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TW202508595A - 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法 - Google Patents

用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法 Download PDF

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Abstract

本揭示案係關於用於治療RAS相關疾病或病症(例如癌症)之組合療法。特定而言，本揭示案係關於治療有需要個體之RAS相關疾病或病症的方法，其包括向該個體投與治療有效量之RAS(ON)抑制劑與一或多種額外治療劑的組合；包含治療有效量之RAS(ON)抑制劑與一或多種額外治療劑的組合的醫藥組合物；包含該等組合物之套組及其使用方法。

Description

用於RAS相關疾病或病症之組合療法
本揭示案係關於可用於治療異常RAS信號傳導(例如治療RAS成癮癌症)之組合療法。在某些態樣中，本文提供包括包含RAS(ON)抑制劑之治療有效組合的組合物、包含該等組合療法之醫藥組合物及使用其治療具有經調節之RAS活性之疾病或病症的方法。
文獻中已充分確定，RAS蛋白(K-RAS、H-RAS及N-RAS)在RAS基因或其調控因子之突變導致RAS蛋白持續活性之多種RAS相關疾病，諸如癌症、RAS病變及神經病症中起到至關重要的作用且因此成為療法之適當目標。實際上，在美國，所有人類癌症中的約30%係由RAS蛋白突變引起，該等癌症中有許多為致命的。由活化突變、過度表現或上游活化引起之RAS蛋白失調在人類腫瘤中較為常見，且在人類癌症中常常發現RAS之活化突變。舉例而言，在RAS蛋白中密碼子12處之活化突變藉由抑制GTP酶活化蛋白(GAP)依賴性及固有GTP水解速率，明顯使RAS突變蛋白群偏向「開啟」(GTP結合)狀態(RAS(ON))，導致致癌性MAPK信號傳導來起作用。值得注意的是，RAS對GTP展現皮莫耳濃度之親和力，使得RAS即便是在低濃度此核苷酸存在下亦能夠活化。在RAS中密碼子13 (例如G13D)及61 (例如Q61K)處之突變亦引起在一些癌症中之致癌活性。
儘管數十年來針對異常RAS信號傳導進行了廣泛的藥物發現嘗試，但與RAS突變癌症相關之獲得性及適應性抗性機制之存在使得難以達成完全且持久之反應。需要付出額外的努力來發現用於靶向RAS驅動之疾病及病症的額外組合物，包括具有治療劑組合之組合物。
本揭示案提供用於治療RAS相關疾病或病症(例如癌症)之組合物及其用途，該等組合物包含RAS(ON)抑制劑及一或多種額外治療劑。本揭示案至少部分地基於以下觀測結果：RAS相關疾病或病症，諸如癌症，可用i) RAS(ON)抑制劑及ii)一或多種額外治療劑治療。在本文所揭示之多個實施例中，RAS相關疾病或病症(例如癌症)對使用本文所揭示之治療劑之單一療法具有抗性。
在一個態樣中，本揭示案提供一種治療有需要個體之癌症的方法，該方法一般包括向該個體投與治療有效量之組合，該組合包含i) RAS(ON)抑制劑；及ii)一或多種額外治療劑。
在另一態樣中，本揭示案提供一種治療有需要個體之RAS相關疾病或病症的方法，該方法一般包括向該個體投與治療有效量之組合，該組合包含i) RAS(ON)抑制劑；及ii)一或多種額外治療劑。
在另一態樣中，本揭示案提供一種調節細胞中之RAS活性及一或多種標靶蛋白之活性的方法，該方法一般包括向該細胞投與有效量之組合，該組合包含i) RAS(ON)抑制劑；及ii)一或多種額外治療劑，其中該一或多種額外治療劑調節該一或多種標靶蛋白之活性。
在又一態樣中，本揭示案提供一種抑制細胞中之RAS活性及一或多種標靶蛋白之活性的方法，該方法一般包括向該細胞投與有效量之組合，該組合包含i) RAS(ON)抑制劑；及ii)一或多種額外治療劑，其中該一或多種額外治療劑調節該一或多種標靶蛋白之活性。
在上述態樣中之各者中，額外治療劑可為第二種不同的RAS(ON)抑制劑(例如RAS(ON)突變體選擇性抑制劑或RAS(ON)多選擇性抑制劑)。在上述態樣中之各者中，RAS(ON)抑制劑可選自本文所述之RAS(ON)抑制劑，例如章節I(A)中所揭示之彼等RAS(ON)抑制劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑為RAS/MAPK路徑抑制劑、激酶抑制劑、受體酪胺酸激酶抑制劑、PI3K/mTOR路徑抑制劑、DNA損傷反應抑制劑、細胞週期抑制劑、抗細胞凋亡蛋白抑制劑、自噬抑制劑、巨胞飲作用抑制劑、Wnt/β-連環蛋白路徑抑制劑、JAK/STAT路徑抑制劑、表觀遺傳調節劑、免疫療法、法尼基轉移酶抑制劑、TGFβ抑制劑、HSP90抑制劑、GPX4抑制劑、NRF2抑制劑、TEAD抑制劑、NOTCH抑制劑、γ分泌酶抑制劑、刺猬蛋白抑制劑、化學治療劑、蛋白酶體抑制劑或其任何組合。
在一些實施例中，RAS/MAPK路徑抑制劑為RAS(OFF)抑制劑、SOS1抑制劑、SHP2抑制劑、MEK抑制劑、RAF抑制劑、ERK抑制劑、MAPK抑制劑或其任何組合。
在一些實施例中，RAS(OFF)抑制劑係選自本文所描述之RAS(OFF)抑制劑，例如章節I(b)(i)中所揭示之彼等RAS(OFF)抑制劑。
在一些實施例中，SOS1抑制劑為RMC-5845、RMC-4948、RMC-0331、BI-1701963、BI-3406、SDR5、MRTX0902、BAY-293或其任何組合。
在一些實施例中，SHP2抑制劑為SHP099、TNO155、RMC-4550、RMC-4630、JAB-3068、JAB-3312、RLY-1971、ERAS-601、SH3809、PF-07284892、BBP-398或其任何組合。
在一些實施例中，MEK抑制劑為匹馬色替(pimasertib)、司美替尼(selumetinib)、考比替尼(cobimetinib)、曲美替尼(trametinib)、比美替尼(binimetinib)或其任何組合。
在一些實施例中，RAF抑制劑為VS-6766、IK-595、維羅非尼(vemurafenib)、達拉非尼(dabrafenib)及康奈非尼(encorafenib)或其任何組合。
在一些實施例中，ERK抑制劑為ASTX-029、I-75或其組合。
在一些實施例中，MAPK抑制劑為泰普色替(Tilpisertib) (GS-4875)、萘瑪莫德(neflamapidmod) (VX-745)或其組合。
在一些實施例中，激酶抑制劑為PKA抑制劑、FAK抑制劑、ROCK抑制劑、MSK1抑制劑、RSK抑制劑、ALK抑制劑或其任何組合。在一些實施例中，PKA抑制劑為H89。在一些實施例中，FAK抑制劑為BI853520、地法替尼(defactinib)、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718或其任何組合。在一些實施例中，ROCK抑制劑為GSK269962A。在一些實施例中，MSK1抑制劑為SB-747651A、SB 747651A、Ro 320432、CGP 57380、GSK2830371、SR1664、LY-3214996、PFI-4、MSC-2363318A、AS601245或其任何組合。在一些實施例中，RSK抑制劑為BI-D1870、LJH685、SL0101-1、FMK、BRD7389、BIX 02565、LJI308、LJI308-S、LJI308-1、LJH685-S或其任何組合。在一些實施例中，ALK抑制劑為克唑替尼(Crizotinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、阿來替尼(Alectinib)、布加替尼(Brigatinib)、勞拉替尼(Lorlatinib)、恩沙替尼(Ensartinib) (X-396)、TAE684、ASP3026、TPX-0131、LDK378 (色瑞替尼類似物)、CEP-37440；4SC-203、TL-398、PLB1003、TSR-011、CT-707、TPX-0005、AP26113或其任何組合。
在一些實施例中，受體酪胺酸激酶抑制劑為EGFR抑制劑、HER2抑制劑、MET抑制劑、AXL抑制劑、IGFR抑制劑、RET抑制劑、ROS1抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、VEGF抑制劑或其任何組合。
在一些實施例中，EGFR抑制劑為奧西替尼(osimertinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib) (Iressa)、埃羅替尼(erlotinib) (Tarceva)、拉泽替尼(Lazertinib)、阿法替尼(afatinib) (Gilotrif)或其任何組合。在一些實施例中，HER2抑制劑為圖卡替尼(tucatinib)。在一些實施例中，MET抑制劑為克唑替尼(Xalkori)、卡博替尼(Cabozantinib) (Cometriq、Cabometyx)、卡馬替尼(Capmatinib) (Tabrecta)、特泊替尼(Tepotinib) (Tepmetko)、賽沃替尼(Savolitinib) (Volitinib)、奧那妥珠替尼(Onartuzumab) (MetMab)、福替尼(Foretinib) (GSK1363089)、MGCD-265 (安姆伐替尼(Amuvatinib))、SU11274、SU5416或其任何組合。在一些實施例中，AXL抑制劑為貝姆賽替(bemcentib)、BGB324、R428、SGI-7079、TP-0903、BMS-777607、UNC2025、TP-0903或其任何組合。在一些實施例中，IGFR抑制劑為林西替尼(linsitinib)、AXL1717、OSI-906 (林西替尼)、BMS-754807、BI 836845、AZ12253801、PQIP (吡咯并[1,2-a]喹噁啉)、NVP-AEW541或其任何組合。在一些實施例中，RET抑制劑為普拉替尼(pralsetinib)、賽爾帕替尼(selpercatinib) (LOXO-292)、BLU-667、RXDX-105、TPX-0046、GSK3179106、莫立司他(molidustat) (BAY 85-3934)、RPI-1 (Retrophin)或其任何組合。在一些實施例中，ROS1抑制劑為他雷替尼(taletrectinib)、DS-6051b、TPX-0131、GZD824、PF-06463922或其任何組合。在一些實施例中，PDGFR抑制劑為CP-673451、伊馬替尼(imatinib)、尼達尼布(nintedanib) (ofev)、舒尼替尼(sunitinib) (sutent)、帕唑帕尼(pazopanib) (votrient)、瑞戈非尼(regorafenib) (stivarga)、達沙替尼(dasatinib) (sprycel)或其任何組合。在一些實施例中，FGFR為福巴替尼(futibatinib) (TAK-659)、厄達替尼(erdafitinib) (balversa)、英菲替尼(infigratinib) (Truseltiq)、Debio 1347、羅加替尼(rogaratinib) (BAY 1163877)或其任何組合。在一些實施例中，VEGF抑制劑為貝伐珠單抗(bevacizumab)、阿柏西普(aflibercept)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼、帕唑帕尼或其任何組合。
在一些實施例中，PI3K/mTOR路徑抑制劑為PI3K抑制劑、AKT抑制劑、mTOR抑制劑、MNK抑制劑、eIF4抑制劑或其任何組合。
在一些實施例中，PI3K抑制劑為阿博利布(alpelisib)、庫潘尼西(copanlisib)或其組合。在一些實施例中，AKT抑制劑為帕他色替(ipatasertib)、GSK-2141795、Akt-1-1、Akt-1-1,2、1-H-咪唑并[4,5-c]吡啶基衍生物、吲哚-3-甲醇或其衍生物、哌立福新(perifosine)、磷脂醯肌醇醚脂質類似物、曲西立濱(triciribine)或其任何組合。在一些實施例中，mTOR抑制劑為RMC-5552、PI-103、PP242、PP30、Torin 1、FKBP12增強劑、4H-1-苯并哌喃-4-酮衍生物、雷帕黴素(rapamycin) (西羅莫司(sirolimus))、雷帕黴素類似物(rapalog)、替西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、AP23464、AP23841、40-(2-羥乙基)雷帕黴素、40-[3-羥基(羥甲基)甲基丙酸酯]-雷帕黴素(CC1779)、40-表-(四唑基)-雷帕黴素(ABT578)、32-去氧雷帕黴素、16-戊炔基氧基-32(S)-二氫雷帕黴素、含磷雷帕黴素衍生物或其任何組合。在一些實施例中，MNK抑制劑為托米沃色替(tomivosertib) (eFT508)、CGP57380及SEL201或其任何組合。在一些實施例中，eIF4抑制劑為eIF4A抑制劑或eIF4G抑制劑。在一些實施例中，eIF4A抑制劑為佐他替芬(zotatifin) (eFT226)、西維司瓊(silvestrol)、帕特胺(pateamine) A、羅卡酯(rocaglate)或其任何組合。在一些實施例中，eIF4G抑制劑為帕特胺A、馬匹甾醇(hippuristanol)或其任何組合。
在一些實施例中，DNA損傷反應抑制劑為Wee1抑制劑、CHK抑制劑、ATM抑制劑、ATR抑制劑、PARP抑制劑、DNA-PK抑制劑或其任何組合。在一些實施例中，Wee1抑制劑為阿達色替(adavosertib)、AZD1775、ZNL-02-096、MK-1775或其任何組合。在一些實施例中，CHK抑制劑為CHK1或CHK2抑制劑。在一些實施例中，CHK抑制劑為拉布色替(rabusertib)、LY2606368、GDC-0575、MK-8776或其任何組合。在一些實施例中，ATM抑制劑為M4076、AZD0156、KU-60019、VE-821或其任何組合。在一些實施例中，ATR抑制劑為賽拉色替(ceralasertib)、VX-970、AZD6738、BAY 1895344或其任何組合。在一些實施例中，PARP抑制劑為奧拉帕尼(olaparib)、蘆卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、維利帕尼(veliparib) (ABT-888)或其任何組合。在一些實施例中，DNA-PK抑制劑為NU7441、AZD7648、VX-984、M3814、CC-115、SCR7或其任何組合。
在一些實施例中，細胞週期抑制劑為CDK抑制劑、極光激酶抑制劑、PLK抑制劑、KSP抑制劑或其任何組合。在一些實施例中，CDK抑制劑為CDK2抑制劑、CDK4/6抑制劑、CDK7抑制劑或CDK9抑制劑或其任何組合。在一些實施例中，CDK抑制劑為塞利西利(seliciclib)、UCN-01、P1446A-05、PD-0332991、迪納西利(dinaciclib)、P27-00、AT-7519、RGB286638、SCH727965、AZD4573或其任何組合。在一些實施例中，極光激酶抑制劑為帕博西利(palbociclib)、瑞博西利(ribociclib)、阿貝西利(abemaciclib)、阿立色替(alisertib)、達魯色替(danusertib)、巴拉色替(barasertib)、MLN8237或其任何組合。在一些實施例中，PLK抑制劑為伏拉色替(volasertib)、奧瓦色替(onvansertib)、BI 2536、GSK461364或其任何組合。在一些實施例中，KSP抑制劑為SB743921、莫納司瓊(monastrol)、S-三苯甲基-L-半胱胺酸(STLC)、非拉奈司(filanesib) (ARRY-520)、AMG650、BTB-1、K03861、SJ000291942或其任何組合。在一些實施例中，抗細胞凋亡抑制劑為Bcl抑制劑、XIAP抑制劑、存活素抑制劑、Mcl-1抑制劑或FLIP抑制劑或其任何組合。在一些實施例中，Bcl抑制劑為ABT-263、維奈妥拉(Venetoclax) (Venclexta)、那維托克(Navitoclax) (ABT-263)、A-1331852、S63845、AT-101或其任何組合。在一些實施例中，Mcl-1抑制劑為AMG-176、MIK665、S63845或其任何組合。
在一些實施例中，自噬抑制劑為氯喹(chloroquine)、3-甲基腺嘌呤、羥基氯喹、spautin-1、SAR405、巴佛洛黴素(bafilomycin) A1、5-胺基-4-咪唑甲醯胺核糖苷(AICAR)、軟海綿酸、自噬抑制性藻毒素、cAMP類似物、LY204002、N6-巰基嘌呤核糖苷、長春花鹼(vinblastine)、ULK1抑制劑、VPS抑制劑或其任何組合。在一些實施例中，ULK1抑制劑為ULK1/2抑制劑。在一些實施例中，ULK抑制劑為ULK-101、MRT68921、SBI-0206965、MRT67307、MRT68920、MRT68922、MRT199665、LY3009120、多索嗎啡(Dorsomorphin)或其任何組合。在一些實施例中，VPS抑制劑為PIK-III、VPS34-IN1、SAR405、Spautin-1、NSC185058或其任何組合。在一些實施例中，巨胞飲作用抑制劑為EIPA (乙基異丙基阿米洛利(ethylisopropylamiloride))、渥曼青黴素(Wortmannin)、阿米洛利、阿吡莫德(Apilimod)、Dyngo-4a、紅海海綿素(Latrunculin) B或其任何組合。
在一些實施例中，Wnt/β-連環蛋白路徑抑制劑為β-連環蛋白抑制劑、PORCN抑制劑、GSK3抑制劑、CLK抑制劑或其任何組合。在一些實施例中，β-連環蛋白抑制劑為特加維文(tegavivant)、福賽維文(foscenvivant)、PRI-724 (亦稱為ICG-001)、C-82、BC2059或其任何組合。在一些實施例中，PORCN抑制劑為LGK974 (WNT974)、ETC-1922159、CGX1321、CWP232291或其任何組合。在一些實施例中，GSK3抑制劑為替格魯西(Tideglusib)、拉度格魯西(laduviglusib)、LiCl (氯化鋰)、CHIR99021、SB216763、AZD1080、LY2090314或其任何組合。在一些實施例中，CLK抑制劑為SM08502、SM04690、TG003、KH-CB19、T3.5、CX-4945或其任何組合。在一些實施例中，JAK/STAT路徑抑制劑為JAK1抑制劑、JAK2抑制劑、JAK3抑制劑、STAT3抑制劑、STAT5抑制劑或其任何組合。在一些實施例中，JAK抑制劑為魯索替尼(Ruxolitinib)、非達替尼(Fedratinib)、托法替尼(Tofacitinib)、巴瑞替尼(Baricitinib)或其任何組合。在一些實施例中，STAT抑制劑為SD-36、Stattic、S3I-201、OPB-31121、那帕卡辛(Napabucasin) (BBI608)或其任何組合。
在一些實施例中，表觀遺傳調節劑為HDAC抑制劑、BET抑制劑、EZH2抑制劑、Co-REST抑制劑、EP300抑制劑、LSD1抑制劑、PRMT5抑制劑、MAT2A抑制劑、DOTL1抑制劑或其任何組合。在一些實施例中，法尼基轉移酶抑制劑為替比法尼(tipifarnib)、洛那法尼(lonafarnib)、瑞拉帕迪(rilapladib)或其任何組合。在一些實施例中，TGFβ抑制劑為加魯尼色替(galunisertib) (LY2157299)、瓦克托色替(vactosertib) (TEW-7197)、菲索木單抗(Fresolimumab)、雷德木單抗(Lerdelimumab)、曲貝德森(Trabedersen)、薑黃素、白藜蘆醇或其任何組合。在一些實施例中，HSP90抑制劑為格爾德黴素(geldanamycin)或衍生物(例如17-AAG、17-DMAG)、KOS 953、根赤殼菌素或衍生物(例如PU-H71)、SNX-2112、加奈司比(Ganetespib)、AT13387、奧那司比(Onalespib)、蘆米司比(Luminespib)、KW-2478或其任何組合。在一些實施例中，GPX4抑制劑為RSL3、ML162、DPI7、FINO2、MCB-613、CBS9106、ML210、ODSH、TLN232或其任何組合。在一些實施例中，NRF2抑制劑為ML385、鴉膽子苦醇、CDDO-Im、RTA-408、葫蘆巴鹼或其任何組合。在一些實施例中，TEAD抑制劑為VT-107、泛TEAD抑制劑、VT-104、維替泊芬(Verteporfin)、CA3、他汀類(Statin)、K-975、IAG933或其任何組合。在一些實施例中，notch/γ分泌酶抑制劑為尼羅加司他(nirogacestat)。在一些實施例中，刺猬蛋白抑制劑為維莫德吉(Vismodegib)、索尼德吉(Sonidegib)、格拉德吉(Glasdegib)或其任何組合。
在一些實施例中，化學治療劑為FOLFOX、FOLFIRI、5-FU、替吡西(Tipircil)、曲氟尿苷(trifluridine)、TMZ、多西他賽(docetaxel)、吉西他濱、abraxane、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、依托泊苷(etoposide)或其任何組合。
在一些實施例中，免疫療法為免疫檢查點抑制劑、細胞介素抑制劑、細胞介素、疫苗、抗體療法、雙特異性抗體、細胞療法或其任何組合。在一些實施例中，免疫療法描述於表1中。在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含免疫檢查點抑制劑及化學治療劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含COX1/2抑制劑或COX1抑制劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含xCT抑制劑。在一些實施例中，抑制劑xCT抑制劑為SLCA11抑制劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含PPAR促效劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含menin抑制劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含PTEN穩定劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含SGK抑制劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含myc抑制劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含DLL3抑制劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含CCR8抑制劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含Sting促效劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含SCD1抑制劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含GSPT1抑制劑。在一些實施例中，抑制劑為MRT-2359。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含NEK7 調節劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含激素受體調節劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含CTLA-4抑制劑。在一些實施例中，CTLA-4抑制劑為波替西利單抗(botensilimab)。在一些實施例中，組合進一步包含免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為巴替利單抗(balstilimab)。
在一些實施例中，組合包含EGFR抑制劑及派姆單抗(pembrolizumab)。
在一些實施例中，組合包含SHP2抑制劑、免疫檢查點抑制劑及CTLA-4抑制劑。
在一些實施例中，組合進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑及一或多種額外治療劑係同時投與。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑及一或多種額外治療劑係依序投與。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑及一或多種額外治療劑調配於單一組合物中。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑及一或多種額外治療劑調配於分開之組合物中。
具體言之，經審慎考慮，所論述的關於本揭示案之一個實施例的任何限制可適用於本揭示案之任何其他實施例。另外，本揭示案之任何化合物或組合物均可用於本揭示案之任何方法中，且本揭示案之任何方法均可用於產生或利用本揭示案之任何化合物或組合物。
本揭示案一般係關於包含用於治療RAS相關疾病或病症之組合療法的組合物及方法。在特定實施例中，本揭示案提供用於治療具有 RAS突變之癌症之療法。在各實施例中，組合物及方法包含RAS(ON)抑制劑療法(例如RMC-6236、RMC-6291或RMC-9805)。在一些實施例中，本揭示案提供包含RAS(ON)抑制劑療法及一或多種額外治療劑之組合物及方法。在某些態樣中，本揭示案之組合療法協同地增加本文所揭示之活性劑之效力。在某些態樣中，與用本文所揭示之活性劑作為單一療法之治療相比，本揭示案之組合療法為患者提供改良之臨床益處(例如，無進展存活期增加)。 一般方法
除非另有指示，否則本揭示案之實踐將採用細胞培養、分子生物學(包括重組技術)、微生物學、細胞生物學、生物化學及免疫學之習用技術，該等技術在本領域之技術範圍內。此類技術在文獻中全面解釋，諸如Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 第三版(Sambrook等人, 2001) Cold Spring Harbor Press；Oligonucleotide Synthesis (P. Herdewijn編輯, 2004)；Animal Cell Culture (R. I. Freshney)編輯, 1987)；Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.)；Handbook of Experimental Immunology (D. M. Weir及C. C. Blackwell編輯)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. M. Miller及M. P. Calos編輯, 1987)；Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubel等人編輯, 1987)；PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis等人編輯, 1994)；Current Protocols in Immunology (J. E. Coligan等人編輯, 1991)；Short Protocols in Molecular Biology (Wiley及Sons, 1999)；Manual of Clinical Laboratory Immunology (B. Detrick, N. R. Rose, 及J. D. Folds編輯, 2006)；Immunochemical Protocols (J. Pound編輯, 2003)；Lab Manual in Biochemistry: Immunology及Biotechnology (A. Nigam及A. Ayyagari編輯, 2007)；Immunology Methods Manual: The Comprehensive Sourcebook of Techniques (Ivan Lefkovits編輯, 1996)；Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow及D. Lane編輯, 1988)；及其他。 定義
在本申請案中，除非自上下文另有清晰說明，否則(i)術語「一 (a)」及「一 (an)」意謂「一或多」；(ii)術語「或」用於意謂「及/或」，除非明確指示該術語係指替代選擇係唯一的或該替代選擇係相互排斥的，然而，本揭示案支持之定義係指唯一替代選擇及「及/或」；(iii)術語「包含」及「包括」應理解為涵蓋列出之組分或步驟，無論僅呈現該等組分或步驟自身抑或呈現其與一或多種額外組分或步驟之組合；以及(iv)在提供範圍時，端點包括在內。
如本文所使用，術語「約」用於指示一個值包括用於測定該值之裝置或方法的誤差的標準偏差。在某些實施例中，術語「約」係指值之沿任一方向(大於或小於)在所述值的25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更低百分比內的範圍，除非另外規定或自上下文另外顯而易見(例如在該數字將超過可能值之100%時)。
在整個本說明書中，除非上下文另有要求，否則詞語「包含(comprise)」、「包含(comprises)」及「包含(comprising)」應理解為暗指包括所述步驟或要素或者步驟或要素之群，但不排除任何其他步驟或要素或者步驟或要素之群。「由……組成」意謂包括且限於在片語「由……組成」之後的任何事物。因此，片語「由……組成」指示所列示要素係必需或強制性的，且可能不存在其他要素。「基本上由……組成」意謂包括在該片語之後列示之任何要素，且限於不干擾或促成在本揭示案中針對所列示要素指定之活性或作用的其他要素。因此，片語「基本上由……組成」指示所列示要素係必需或強制性的，但其他要素係視情況選用的且視其是否很大地影響所列示要素之活性或作用而定可存在或可不存在。
熟習此項技術者應瞭解，本文所描述之某些抑制劑化合物可以一或多種不同異構形式(例如立體異構物、幾何異構物、阻轉異構物、互變異構物)或同位素形式(例如其中一或多個原子經該原子之不同的同位素取代，諸如氫經氘取代)存在。除非另外指示或自上下文清楚可見，所描繪之結構可理解為表示個別或組合的任何此類異構或同位素形式。
本文所描述之抑制劑化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立體中心)。除非另外指示，否則涵蓋所有立體異構物，諸如鏡像異構物及非鏡像異構物。含有不對稱取代之碳原子的化合物可以光學活性形式或外消旋形式分離。此項技術中已知由光學活性起始物質製備光學活性形式之方法，諸如藉由拆分外消旋混合物或藉由立體選擇性合成来製備。烯烴、C=N雙鍵及類似物之許多幾何異構物亦可存在於本文所描述之化合物中，且所有此類穩定異構物均涵蓋在本揭示案中。本揭示案之化合物的順式及反式幾何異構物已有描述且可以異構物混合物形式或以分開之異構形式分離。
在一些實施例中，本文所描述之一或多種抑制劑化合物可以不同互變異構形式存在。自上下文將清楚可見，除非明確地排除，否則提及該等化合物涵蓋所有此類互變異構形式。在一些實施例中，互變異構形式係由一個單鍵與相鄰雙鍵交換且伴隨質子之遷移得到。在某些實施例中，互變異構形式可為質子轉移互變異構物，該互變異構物係具有與參考形式相同之經驗式及總電荷的異構物質子化狀態。具有質子轉移互變異構形式之部分的實例有酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、醯胺-亞胺酸對、烯胺-亞胺對及環狀形式，在該等環狀形式中，質子可佔據雜環系統之兩個或兩個以上位置，諸如1H-咪唑及3H-咪唑、1H-三唑、2H-三唑及4H-1,2,4-三唑、1H-異吲哚及2H-異吲哚，以及1H-吡唑及2H-吡唑。在一些實施例中，互變異構形式可處於平衡狀態或藉由適當取代而在空間上鎖定於一種形式。在某些實施例中，互變異構形式係由縮醛相互轉化得到。
除非另外規定，否則本文所描述之抑制劑化合物亦意欲包括僅因一或多個同位素富集之原子之存在而不同的化合物。可併入本揭示案之化合物中的例示性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，諸如 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 32P、 33P、 35S、 18F、 36Cl、 123I及 125I。同位素標記之化合物(例如標記 3H及 14C之化合物)可用於化合物或受質組織分佈分析中。氚化(亦即， 3H)及碳-14 (亦即， 14C)同位素因其易於製備及偵測而可用。另外，用較重同位素，諸如氘(亦即， 2H)取代可由於代謝穩定性增強(例如活體內半衰期增加或劑量需求減小)而提供某些治療益處。在一些實施例中，一或多個氫原子經 2H或 3H置換，或者一或多個碳原子經 13C或 14C富集之碳置換。正電子發射同位素，諸如 15O、 13N、 11C及 18F可用於正電子發射斷層掃描(PET)研究中以檢查受質受體佔有情況。同位素標記之化合物的製備為熟習此項技術者所知的。舉例而言，同位素標記之化合物一般可遵循與所揭示的關於本文所描述之本揭示案化合物之程序類似的程序，藉由用同位素標記之試劑取代未同位素標記之試劑製備。
如此項技術中所知，許多化學實體可呈現多種不同的固體形式，諸如非晶形或結晶形式(例如多晶型物、水合物、溶劑合物)。在一些實施例中，抑制劑化合物可以任何此類形式使用，包括任何固體形式。在一些實施例中，化合物可呈水合物形式或溶劑合物形式提供或利用。
熟習此項技術者閱讀本揭示案將理解，抑制劑化合物可呈多種形式中之任一種提供或利用，諸如鹽形式、經保護形式、前藥形式、酯形式、異構形式(例如光學或結構異構物)、同位素形式等。在一些實施例中，提及特定化合物可指該化合物之特定形式。在一些實施例中，提及特定化合物可指呈任何形式之該化合物。在一些實施例中，例如，一種化合物之單一立體異構物的製劑可視為該化合物之不同形式而非該化合物之外消旋混合物；一種化合物之特定鹽可視為與該化合物之另一種鹽不同的形式；含有雙鍵之一種構形異構物((Z)或(E))的製劑可視為與含有該雙鍵之另一種構形異構物((E)或(Z))之製劑不同的形式；一或多個原子之同位素不同於參考製劑中存在之同位素的製劑可視為呈不同形式。
如本文所使用，術語「投與」係指將一種組合物(例如化合物或包括如本文所描述之化合物的製劑)投與個體或系統。投與亦包括向個體投與該化合物之前藥衍生物或類似物或者該化合物或組合物之醫藥學上可接受之鹽，該等物質可在個體體內形成等效量之活性化合物。向動物個體(例如向人類)投與可藉由任何適當的途徑進行。舉例而言，在一些實施例中，投與可為支氣管(包括藉由支氣管滴注)、經頰、經腸、真皮內、動脈內、真皮內、胃內、髓內、肌肉內、鼻內、腹膜內、鞘內、靜脈內、囊內、經黏膜、經鼻、經口、直腸、皮下、舌下、表面、氣管(包括藉由氣管內滴注)、經皮、陰道或玻璃體投與。
如本文所描述，術語「胺基酸」係指具有側鏈、胺基及酸基(例如-CO 2H或-SO 3H)之分子，其中該胺基酸藉由該側鏈、胺基或酸基(例如側鏈)連接至母分子基團。如本文所使用，術語「胺基酸」在最廣泛意義上係指可例如經由形成一或多個肽鍵併入多肽鏈中的任何化合物或物質。在一些實施例中，胺基酸具有通用結構H 2N-C(H)(R)-COOH。在一些實施例中，胺基酸為天然存在之胺基酸。在一些實施例中，胺基酸為合成胺基酸；在一些實施例中，胺基酸為D-胺基酸；在一些實施例中，胺基酸為L-胺基酸。「標準胺基酸」係指天然存在之肽中常見的二十種標準L-胺基酸中之任一種。例示性胺基酸包括丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、視情況經取代之羥基正纈胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、正纈胺酸、鳥胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、吡咯離胺酸、硒代半胱胺酸、絲胺酸、牛磺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸。
如本文所用，「胺基酸取代」係指蛋白質之野生型胺基酸經非野生型胺基酸取代。胺基酸取代可源自基因突變，且可改變蛋白質之一或多種性質(例如可賦予改變之結合親和力或特異性、改變之酶活性、改變之結構或改變之功能)。
術語「組合療法」係指一種治療方法，其包括視情況以一或多種醫藥組合物形式向個體投與至少兩種治療劑，作為治療方案之一部分。舉例而言，組合療法可包括投與單一醫藥組合物，其包括至少兩種治療劑及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。組合療法可包括投與兩種或更多種醫藥組合物，各組合物包括一或多種治療劑及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。該兩種或更多種劑可視情況同時投與(以單一或以分開之組合物形式)或依序投與(以分開之組合物形式)。治療劑可以有效量投與。治療劑可以治療有效量投與。在一些實施例中，一或多種治療劑之有效量在用於組合療法中時可低於相同治療劑在用作單一療法時之治療量，此係例如由於兩種或更多種治療劑組合之累加或協同效應之緣故。
如本文所用，「有效量」、「治療有效」組合或「治療有效」量係指足以引發期望生物反應之量。在本揭示案中，期望生物反應係治療患者(亦即，需要用組合療法治療之個體)之疾病或病症(例如，癌症)，諸如減緩疾病或病症之進展，或減少該患者中該疾病或病症之存在。應理解，本揭示案中提及「患者」係指需要用治療劑之組合(例如，RAS(ON)抑制劑及額外治療劑)治療之患者。向患者投與之第一治療劑及第二治療劑之精確量將視投與模式、疾病或病症之類型及嚴重程度以及個體之特徵而定，諸如一般健康狀況、年齡、性別、體重及藥物耐受性。在一些實施例中，組合之第一治療劑及第二治療劑之有效量不同於作為任一者之單一療法投與之第一治療劑及/或第二治療劑之有效量。在一些實施例中，組合之第一治療劑及第二治療劑之有效量與作為任一者之單一療法投與之第一治療劑及/或第二治療劑之有效量相同。在一些實施例中，第一治療劑及第二治療劑之治療有效組合係指第一治療劑及第二治療劑之量不同於作為單一療法投與之第一治療劑及第二治療劑之治療有效量。在一些實施例中，第一治療劑及第二治療劑之治療有效組合係指第一治療劑及第二治療劑之量與作為單一療法投與之第一治療劑及第二治療劑之一的治療有效量相同。
術語「治療有效量」意謂當根據治療性給藥方案投與罹患或易患疾病、病症或疾患之群體時足以治療該疾病、病症或疾患的量。在一些實施例中，治療有效量為降低該疾病、病症或疾患之一或多種症狀的發生率或嚴重程度或延遲其發作的量。熟習此項技術者應理解，術語「治療有效量」實際上不需要在特定個體中實現所需之成功治療。事實上，治療有效量可為當投與需要該治療患者時在相當大量個體中提供特定所希望之藥理學反應的量。特別需要瞭解的是，特定個體實際上可為「治療有效量」「難治」的。在一些實施例中，提及之治療有效量可指如在一或多個特定組織(例如受疾病、病症或疾患影響之組織)或流體(例如血液、唾液、血清、汗液、淚液、尿液)中所量測的量。熟習此項技術者應理解，在一些實施例中，治療有效量可調配為單一劑量或以單一劑量投與。在一些實施例中，治療有效量可調配為多次劑量，例如調配為給藥方案之一部分，或以多次劑量投與。
如本文所使用，術語「劑型」係指供投與個體之如本文所揭示之抑制劑化合物的物理離散單元。各單元含有預定量之化合物。在一些實施例中，此類量為適於根據給藥方案投與之單位劑量的量(或其整體部分)，該量當投與相關群體(亦即，根據治療給藥方案)時確定與所希望或有益之結果相關。熟習此項技術者應理解，投與特定個體之治療組合物或化合物的總量係由一或多位主治醫師決定且可涉及投與多種劑型。
如本文所使用，術語「給藥方案」係指個別地投與個體之一組單位劑量(典型地超過一個單位劑量)，該等單位劑量典型地間隔一定時間段。在一些實施例中，給定治療化合物具有推薦之給藥方案，其可涉及一或多次劑量。在一些實施例中，給藥方案包括複數次劑量，該等劑量各自彼此間隔相同長度之時間段；在一些實施例中，給藥方案包括複數次劑量及分開個別劑量之至少兩個不同時間段。在一些實施例中，給藥方案內之所有劑量均為相同單位劑量之量。在一些實施例中，給藥方案內之不同劑量為不同量。在一些實施例中，給藥方案包括呈第一劑量之量的第一次劑量，隨後為呈不同於該第一劑量之量的第二劑量之量的一或多次額外劑量。在一些實施例中，給藥方案包括呈第一劑量之量的第一次劑量，隨後為呈與該第一劑量之量相同的第二劑量之量的一或多次額外劑量。在一些實施例中，給藥方案當投與相關群體(亦即，為治療性給藥方案)時，與所希望或有益結果相關。當與RAS(ON)抑制劑組合投與時，該等額外療法(例如非藥物治療或治療劑)中一或多者之劑量可相對於標準單一療法劑量有所降低。在某些實施例中，劑量可根據藥物組合及排列憑經驗確定或可藉由等輻射分析推斷(例如Black等人, Neurology 65:S3-S6 (2005))。
除非另有指示，否則術語「病症」在本揭示案中用於意謂術語疾病、疾患或病恙，且可與該等術語互換使用。
如本文所使用，術語「異構物」意謂本揭示案之任何化合物的任何互變異構物、立體異構物、阻轉異構物、鏡像異構物或非鏡像異構物。應認識到，本揭示案之化合物可具有一或多個對掌性中心或雙鍵，且因此，以立體異構物形式，諸如以雙鍵異構物(亦即，E/Z幾何異構物)或非鏡像異構物(例如鏡像異構物(亦即，(+)或(-))或順/反異構物)形式存在。根據本揭示案，本文所描繪之化學結構涵蓋所有相應立體異構物，亦即，立體異構純(例如幾何異構純、鏡像異構物純或非鏡像異構物純)形式以及鏡像異構物及立體異構物混合物，例如外消旋物。本揭示案化合物之鏡像異構物及立體異構物混合物可典型地藉由熟知方法，諸如對掌性相氣相層析法、對掌性相高效液相層析法、使化合物以對掌性鹽錯合物形式結晶或使化合物在對掌性溶劑中結晶來拆分成其組分鏡像異構物或立體異構物。鏡像異構物及立體異構物亦可由立體異構純或鏡像異構純之中間體、試劑及觸媒，藉由熟知之不對稱合成方法獲得。
如本文所用，術語「抑制劑」係指阻止生物分子(例如蛋白質、核酸)完成或起始反應之化合物。抑制劑可藉由例如競爭性、無競爭性或非競爭性方式抑制反應。關於其結合機制，抑制劑可為不可逆抑制劑或可逆抑制劑。例示性抑制劑包括(但不限於)核酸、DNA、RNA、shRNA、siRNA、蛋白質、蛋白質模擬物、肽、肽模擬物、抗體、小分子、降解劑、化學品、模擬酶結合位點之類似物、受體或其他蛋白質。在一些實施例中，抑制劑為小分子，例如低分子量有機化合物，例如分子量(MW)小於1200道爾頓(Dalton，Da)之有機化合物。在一些實施例中，MW小於1100 Da。在一些實施例中，MW小於1000 Da。在一些實施例中，MW小於900 Da。在一些實施例中，MW小於800 Da。在一些實施例中，MW小於700 Da。在一些實施例中，MW小於600 Da。在一些實施例中，小分子之MW範圍在600 Da與700 Da之間，包括端值。在一些實施例中，小分子之MW範圍在600 Da與800 Da之間，包括端值。小分子抑制劑包括環狀及非環狀化合物。小分子抑制劑包括天然產物、其衍生物及類似物。小分子抑制劑可包括能夠例如與標靶蛋白之胺基酸側鏈形成共價交聯之共價交聯基團。
在一些實施例中，抑制劑為降解劑，例如經設計以選擇性誘導細胞內標靶蛋白降解之分子實體，諸如蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)。蛋白質降解劑(諸如PROTAC)通常由雙功能分子組成，該雙功能分子同時結合於所關注之標靶蛋白及細胞降解機制之組分(諸如E3泛素連接酶)。此雙重結合促進標靶蛋白之泛素化，導致其被蛋白酶體識別且隨後降解。蛋白質降解劑之設計及最佳化可涉及結構修飾、連接子最佳化及功能表徵以增強對標靶蛋白之特異性、效力及選擇性。
如本文所用之術語「突變」指示核酸或多肽之任何修飾，其產生改變之核酸或多肽。術語「突變」可包括(例如)多核苷酸中單一或多個殘基之點突變、缺失或插入，其包括基因之蛋白質編碼區內出現的改變以及蛋白質編碼序列(諸如但不限於調控性序列或啟動子序列)之外部區域中的改變，以及擴增或染色體斷裂或易位。在特定實施例中，突變導致編碼蛋白質中之胺基酸取代。
「患者」或「個體」為哺乳動物，例如人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、貓、馬、牛、豬或非人類靈長類動物，諸如猴、黑猩猩、狒狒或恆河猴。
關於個體之術語「預防(prevent)」或「預防(preventing)」係指使疾病或病症不影響該個體。預防包括預防性治療。舉例而言，預防可包括在個體罹患疾病前向該個體投與本文所揭示之化合物，且該投與將使該個體免於罹患該疾病。
如本文所使用，術語「醫藥組合物」係指與醫藥學上可接受之賦形劑一起調配的化合物，諸如本揭示案化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所使用，「醫藥學上可接受之賦形劑」係指在個體體內無毒及無發炎性的任何無活性成分(例如能夠將活性化合物懸浮或溶解之媒劑)。典型賦形劑包括例如：抗黏附劑、抗氧化劑、黏合劑、包衣劑、壓縮助劑、崩解劑、染料(色素)、軟化劑、乳化劑、填充劑(稀釋劑)、成膜劑或包衣劑、調味劑、芳香劑、助流劑(流動增強劑)、潤滑劑、防腐劑、印刷油墨、吸附劑、懸浮劑或分散劑、甜味劑或水合用水。賦形劑包括但不限於：視情況經取代之丁基化羥基甲苯(BHT)、碳酸鈣、磷酸氫鈣、硬脂酸鈣、交聯所甲基纖維素、交聯聚乙烯基吡咯啶酮、檸檬酸、交聯聚維酮、半胱胺酸、乙基纖維素、明膠、視情況經取代之羥丙基纖維素、視情況經取代之羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、麥芽糖醇、甘露糖醇、甲硫胺酸、甲基纖維素、對羥基苯甲酸甲酯、微晶纖維素、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯啶酮、聚維酮、預膠化澱粉、對羥基苯甲酸丙酯、棕櫚酸視黃酯、蟲膠、二氧化矽、羧甲基纖維素鈉、檸檬酸鈉、羥基乙酸澱粉鈉、山梨糖醇、澱粉(玉米澱粉)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化鈦、維生素A、維生素E、維生素C及木糖醇。熟習此項技術者熟知可用作賦形劑之多種試劑及材料。參見例如Ansel等人, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro等人, Remington: The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及Rowe, Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago, Pharmaceutical Press, 2005。在一些實施例中，組合物包括至少兩種不同的醫藥學上可接受之賦形劑。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷之範圍內，適於與人類之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應及類似情形，且與合理效益/風險比相稱的本文所描述之化合物的鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中熟知的。舉例而言，醫藥學上可接受之鹽描述於：Berge等人, J. Pharmaceutical Sciences66:1-19, 1977及 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (P.H. Stahl及C.G. Wermuth編輯), Wiley-VCH, 2008中。該等鹽可在本文所描述之化合物的最終分離及純化期間原位製備，或藉由使游離鹼性基團與適合有機酸反應來分離。
術語「RAS抑制劑」與「RAS之抑制劑」可互換使用，係指靶向(亦即選擇性地結合於或抑制) RAS蛋白之任何抑制劑。
如本文所用，術語「RAS(OFF)抑制劑」係指靶向(亦即選擇性地結合於或抑制) RAS之GDP結合型非活性態之抑制劑(例如選擇性超過RAS之GTP結合型活性態)。對RAS之GDP結合型非活性態之抑制包括(例如)藉由抑制GDP交換成GTP而隔離非活性態，藉此抑制RAS採用活性構形。在某些實施例中，RAS(OFF)抑制劑亦可結合於或抑制RAS之GTP結合型活性態(例如親和力或抑制常數低於對RAS之GDP結合型非活性態之親和力或抑制常數)。RAS(OFF)抑制劑可為突變體選擇性的，諸如對G12C、G12D或G12V突變體具有選擇性。RAS(OFF)抑制劑可對超過一種突變體具有選擇性，或對一或多種突變體及對野生型具有選擇性(在任一情形下，為「泛KRAS(OFF)」抑制劑)。量測RAS(OFF)抑制之方法為此項技術中所已知。
如本文所用，術語「RAS(ON)多選擇性抑制劑」、「RAS 多抑制劑」、「RAS 多(ON)抑制劑」或「RAS(多)抑制劑」係指至少3種RAS同種型，包括在以下位置中之一者處具有錯義突變之變異體的RAS(ON)抑制劑：12、13、59、61或146。在一些實施例中，RAS(ON)多選擇性抑制劑係指在以下位置中之一者處具有錯義突變之至少3種RAS變異體之RAS抑制劑：12、13及61。在非限制性實例中，RMC-6236及RMC-7977為RAS(ON)多選擇性抑制劑。
如本文所用，術語「RAS(ON)突變體選擇性抑制劑」係指一種攜帶錯義突變之變異體之RAS抑制劑。在一非限制性實例中，RMC-6291為 RAS G12C 之RAS(ON)突變體選擇性抑制劑(亦稱為「RAS(ON) G12C選擇性抑制劑」)。在另一非限制性實例中，RMC-9805為 RAS G12D 之RAS(ON)突變體選擇性抑制劑(亦稱為「RAS(ON) G12D選擇性抑制劑」)。
術語「RAS路徑」與「RAS/MAPK路徑」在本文中可互換使用，其係指各種細胞表面生長因子受體下游之信號轉導級聯，其中RAS (及其各種同種型及同種異型)之活化係驅動決定細胞增殖、活化、分化、動員及其他功能性質之多種細胞效應事件的中心事件。SHP2將來自生長因子受體之陽性信號傳遞給RAS活化/去活化循環，該循環由鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF，諸如SOS1)調節，該等因子將GTP裝載至RAS上以產生功能活性GTP結合型RAS以及GTP加速蛋白(GAP，諸如NF1)，該等蛋白藉由將GTP轉化成GDP促進信號之終止。由此循環產生之GTP結合型RAS將必需之陽性信號傳遞至一系列絲胺酸/蘇胺酸激酶(包括RAF及MAP激酶)，自該等激酶發出針對各種之額外信號。
「治療劑」係能夠治療疾病或病症之任何物質，例如化合物或組合物。在一些實施例中，就本揭示案而言可用之治療劑包括RAS抑制劑及癌症化學治療劑。許多此等治療劑為此項技術中所已知且揭示於本文中。
術語「治療(treatment)」(以及「治療(treat)」或「治療(treating)」)在其最廣泛意義上係指部分或完全緩解、改善、減輕、抑制特定疾病、病症或疾患之一或多種症狀、特徵或成因；延遲其發作；降低其嚴重程度；或減少其發生的物質(例如本揭示案之化合物)之任何投與。在一些實施例中，此類治療可投與未展現相關疾病、病症或疾患之體徵的個體或僅展現該疾病、病症或疾患之早期體徵之個體。替代地或另外地，在一些實施例中，治療可投與展現相關疾病、病症或疾患之一或多種確定之體徵的個體。在一些實施例中，治療可用於經診斷為罹患相關疾病、病症或疾患之個體。在一些實施例中，治療可用於已知具有一或多個在統計上與發展相關疾病、病症或疾患之風險增加相關之易感因素的個體。在本文中之任何治療方法中，患者或個體可能需要此類治療。
術語「三複合物」係指具有使得在合成配位體(例如RAS(ON)抑制劑)與兩種在正常生理條件下不相互作用之細胞內蛋白質(所關注之標靶蛋白RAS及細胞中廣泛表現之胞質伴護蛋白親環素A)之間形成高親和力三組分複合物之作用機制。此類三複合物為此項技術中所已知。參見例如WO 2020/132597、WO 2021/091956、WO 2021/091967、WO 2021/091982、WO 2022/060836、WO 2022/235864、WO 2022/235870、WO 2023/060253、WO 2023/133543及WO 2023/240263。
術語「野生型」係指具有在自然界中在「正常」(與突變、患病、改變等相對)狀態或情形中所見之結構或活性的實體。熟習此項技術者應理解，野生型基因及多肽通常以多種不同形式(例如對偶基因)存在。 I. 組合療法
本文提供包含RAS(ON)抑制劑及一或多種治療劑之組合物，其用於治療RAS相關疾病或病症。在某些實施例中，本揭示案之組合物包含兩種或更多種RAS(ON)抑制劑療法。在某些實施例中，本揭示案之組合物包含RAS(ON)抑制劑療法及一種額外治療劑。在某些實施例中，本揭示案之組合物包含RAS(ON)抑制劑療法及兩種額外治療劑。在某些實施例中，本揭示案之組合物包含RAS(ON)抑制劑療法及三種額外治療劑。在某些實施例中，本揭示案之組合物包含RAS(ON)抑制劑療法及四種或更多種額外治療劑。
亦提供醫藥組合物，其包括該等組合或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑。包含治療劑組合之組合物可用於調節RAS之方法(例如，在個體中或在細胞中)及治療RAS相關疾病及病症之方法中，如本文所述。本揭示案尤其提供用於治療或預防RAS相關疾病或病症(例如癌症)之組合物、方法及套組。
如本文所揭示之RAS(ON)抑制劑可在投與此類額外療法中之一或多種之前、之後或同時投與。當組合時，RAS(ON)抑制劑之劑量及該一或多種額外療法(例如非藥物治療或治療劑)之劑量提供治療作用(例如協同或加合治療作用)。如本文所揭示之RAS(ON)抑制劑及額外療法，諸如抗癌劑，可一起投與，諸如以單一醫藥組合物形式投與，或分開投與，且當分開投與時，該投與可同時或依序發生。此類依序投與可在時間上接近或遠離。
本文中之所有參考文獻就所描述之藥劑，包括其中所揭示之化合物或分子結構而言均以引用之方式併入，無論是否如此明確地陳述。 a) RAS(ON) 抑制劑
本揭示案之組合物及方法包括RAS(ON)抑制劑。在某些實施例中，可用於本揭示案中之RAS(ON)抑制劑可在合成配位體與在正常生理條件下不相互作用之以下兩種細胞內蛋白之間形成高親和力三組分複合物或結合物：所關注之標靶蛋白(例如RAS)及細胞中廣泛表現之細胞溶質伴侶蛋白(呈遞蛋白) (例如親環蛋白A)。更具體而言，在一些實施例中，本文所描述之RAS抑制劑藉由驅動在RAS 蛋白與廣泛表現之細胞溶質伴侶蛋白親環蛋白A (CYPA)之間形成高親和力三複合物或結合物來誘導RAS中之新結合口袋。在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑為RAS(ON)多選擇性抑制劑(例如RMC-6236、RMC-7977或GFH547)。在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑為突變體選擇性抑制劑(例如RMC-6291或RMC-9805)。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑係選擇性地結合且抑制RAS之GTP結合型活性態之抑制劑。在某些實施例中，RAS(ON)抑制劑亦可結合或抑制RAS之GDP結合型非活性態(例如親和力或抑制常數低於對RAS之GTP結合型活性態之親和力或抑制常數)。在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑之分子量介於800 Da與1200 Da之間，包括端值。提及術語RAS(ON)抑制劑包括但不限於選自以下中揭示之RAS(ON)抑制劑的任一或多種RAS(ON)抑制劑：WO 2021/091956、WO 2021/091982、WO 2021/091967、WO 2022/060836、WO 2022/235864、WO 2022/235870、WO 2022/251292、WO 2023/133543、WO 2023/015559、WO 2023/025832、WO 2023/060253、WO 2023/133543、WO 2023/240263或PCT申請案序列號PCT/US2023/037057、PCT/US2024/023272、PCT/US2024/023208或WO 2024/067857、WO 2024/060966、WO 2024/017859、WO 2024/008834、WO 2024/008610、WO 2023/ 232776、WO 2023/208005、WO 2023/086341、WO 2023/025832、WO 2023/015559、CN 117720556、CN 117720555、CN 117720554、CN 1177534687、CN 11753685或CN 11753684，各以引用之方式整體併入；或任何此類RAS(ON)抑制劑之組合。測定RAS(ON)抑制之方法為此項技術中所已知。參見例如WO 2021/091956及WO 2022/060836。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑為WO 2021/091982之化合物A647。在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑為WO 2022/060836之化合物A122。在一些實施例中，RAS抑制劑療法包含兩種或更多種RAS(ON)抑制劑。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑為RMC-6236 。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑為RMC-7977 。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑為RMC-6291 。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑為RMC-4998 。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑為RMC-9805 。在非限制性實例中，RAS(ON)抑制劑療法包含RMC-6236及RMC-6291或RMC-6236及RMC-9805。
如熟習此項技術者所了解，RAS(ON)抑制劑之合成以及合成有機化學技術中已知之合成方法或其變化形式係已知的，例如，如WO 2021/091956、WO 2021/091982或WO 2022/060836中所描述。 b) RAS/MAPK 抑制劑
本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種RAS/MAPK路徑抑制劑之組合。RAS/MAPK路徑為各種細胞表面生長因子受體下游之信號轉導級聯，其中RAS (及其各種同種型及同種異型)之活化係驅動決定細胞增殖、活化、分化、動員及其他功能性質之多種細胞效應事件之中心事件。SHP2將來自生長因子受體之陽性信號傳遞給RAS活化/去活化循環，該循環由鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF，諸如SOS1)調節，該等因子將GTP裝載至RAS上以產生功能活性GTP結合型RAS以及GTP加速蛋白(GAP，諸如NF1)，該等蛋白藉由將GTP轉化成GDP促進信號之終止。由此循環產生之GTP結合型RAS將必需之陽性信號傳遞至一系列絲胺酸/蘇胺酸激酶(包括RAF及MAP激酶)，自該等激酶發出針對各種細胞效應功能之額外信號。在一些實施例中，可與RAS(ON)抑制劑組合之治療劑為MAP激酶(MAPK)路徑之抑制劑(或「MAPK路徑抑制劑」)。MAPK路徑抑制劑包括但不限於Cancers (Basel) 2015年9月; 7(3): 1758–1784中描述之一或多種MAPK路徑抑制劑。舉例而言，MAPK抑制劑可選自以下中之一或多種：曲美替尼、比美替尼、司美替尼、考比替尼、LErafAON (NeoPharm)、ISIS 5132；維羅非尼、匹馬色替、TAK733、RO4987655 (CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；AZD6244；瑞法替尼(refametinib) (RDEA 119/BAY 86-9766)；GDC-0973/XL581；AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704)；RO5126766 (Roche，描述於PLoS One. 2014年11月25日;9(11)中)；及GSK1120212 (或JTP-74057，描述於Clin Cancer Res. 2011年3月1日;17(5):989-1000中)。MAPK路徑抑制劑可為PLX8394、LXH254、GDC-5573或LY3009120。MAPK路徑抑制劑可為PI3Kα:RAS破壞劑，諸如BBO-10203。 i) RAS(OFF)抑制劑及RAS(OFF)降解劑
本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種RAS(OFF)抑制劑之組合。已揭示多種突變體敏感性及泛KRAS抑制劑。RAS(OFF)抑制劑可與本文所描述之RAS(ON)抑制劑組合投與或共同調配。RAS(OFF)抑制劑經設計以藉由靶向處於非活性態之RAS蛋白之不同區域，從而防止其活化及下游信號傳導來抑制RAS活性。
在一些實施例中，RAS(OFF)抑制劑為分子量低於700 Da之KRAS(OFF)抑制劑。術語「KRAS(OFF)抑制劑」係指在GDP結合「關閉」位置結合於KRAS之任何RAS(OFF)抑制劑。在一些實施例中，KRAS(OFF)抑制劑對 KRAS G12C 突變具有特異性。KRAS G12C(OFF)抑制劑使用共價結合基團，該等基團容許該等抑制劑選擇性靶向KRAS G12C突變型蛋白，且許多此類抑制劑包含嘧啶核心。KRAS G12C(OFF)抑制劑均靶向KRAS G12C突變型蛋白中之相同半胱胺酸殘基，導致構形發生變化，該變化將蛋白質鎖定為非活性態。KRAS G12C(OFF)抑制劑包括但不限於AMG510 (索托拉西布(sotorasib))、MRTX849 (阿達格拉西布(adagrasib))、MRTX1257、GDC-6036 (迪瓦拉西布(divarasib))、JDQ443 (奧努拉西布(opnurasib))、ERAS-3490、LY3537982 (奧墨拉西布(olomorasib))、BI 1823911、BPI-421286、JAB-3312、JAB-21000、JAB-21822 (格萊拉西布(glecirasib))、D-1553、D3S-001、HBI-2438、HS-10370、MK-1084、YL-15293、BBO-8520 (開啟/關閉抑制劑)、FMC-376 (開啟/關閉抑制劑)、GEC255、BBO-11818及GFH925 (IBI351)。在一些實施例中，KRAS(OFF)抑制劑係選自AMG510及MRTX849。在一些實施例中，KRAS(OFF)抑制劑為AMG510。在一些實施例中，KRAS(OFF)抑制劑係選自BPI-421286、JNJ-74699157 (ARS-3248)、LY3537982、MRTX1257、ARS853、ARS1620或GDC-6036。
在一些實施例中，KRAS(OFF)抑制劑對KRAS G12D突變具有特異性。使用RAS G12C(OFF)抑制劑作為起點，已開發出許多KRAS G12D(OFF)抑制劑，因此共有G12C抑制劑之骨架，與其他化學部分(諸如基於哌嗪之化合物)組合。KRAS G12D(OFF)抑制劑之非限制性實例包括MRTX1133、MRTX282、JAB-22000、ERAS-4、ERAS-5024、HRS-4642、BI-2852、BI-2852、ASP3082、TH-Z827、TH-Z835、QTX-3046、GFH375 (VS-7375)、INCB161734及KD-8。
在一些實施例中，小分子RAS(OFF)抑制劑對 KRAS G12V 突變具有特異性。在一些實施例中，小分子RAS(OFF)抑制劑對 KRAS G13D 突變具有特異性。在一些實施例中，小分子RAS(OFF)抑制劑為泛KRAS(OFF)抑制劑。在一些實施例中，對術語RAS(OFF)抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類RAS(OFF)抑制劑：WO 2024085661、WO 2024083258、WO 2024083256、WO 2024083246、WO 2024083168、WO 2024078555、WO 2024076674、WO 2024076672、WO 2024076670、WO 2024067714、WO 2024067575、WO 2024064335、WO 2024063578、WO 2024063576、WO 2024061370、WO 2024061333、WO 2024061267、WO 2024056063、WO 2024055112、WO 2024054926、WO 2024054647、WO 2024054625、WO 2024051763、WO 2024051721、WO 2024050742、WO 2024050640、WO 2024046406、WO 2024046370、WO 2024045066、WO 2024044667、WO 2024044649、WO 2024044334、WO 2024041621、WO 2024041606、WO 2024041589、WO 2024041573、WO 2024040131、WO 2024040109、WO 2024040080、WO 2024036270、WO 2024034657、WO 2024034593、WO 2024034591、WO 2024034123、WO 2024032747、WO 2024032704、WO 2024032703、WO 2024032702、WO 2024031088、WO 2024030647、WO 2024030633、WO 2024029613、WO 2024022507、WO 2024022444、WO 2024020159、WO 2024019103、WO 2024017859、WO 2024017392、WO 2024015731、WO 2024015262、WO 2024012456、WO 2024009191、WO 2024008179、WO 2024008178、WO 2024008068、WO 2024006445、WO 2024006424、WO 2024002373、WO 2023287896、WO 2023287730、WO 2023284881、WO 2023284730、WO 2023284537、WO 2023283933、WO 2023283213、WO 2023280280、WO 2023280136、WO 2023280026、WO 2023278600、WO 2023274383、WO 2023327324、WO 2023246914、WO 2023246903、WO 2023246777、WO 2023244713、WO 2023244615、WO 2023244604、WO 2023244600、WO 2023244599、WO 2023230190、WO 2023226630、WO 2023225302、WO 2023225252、WO 2023220421、WO 2023219941、WO 2023217148、WO 2023215802、WO 2023215801、WO 2023213269、WO 2023212548、WO 2023208005、WO 2023205719、WO 2023199180、WO 2023198191、WO 2023197984、WO 2023190748、WO 2023185864、WO 2023183755、WO 2023183585、WO 2023179703、WO 2023179629、WO 2023173017、WO 2023173016、WO 2023173014、WO 2023172737、WO 2023171781、WO 2023159087、WO 2023159086、WO 2023154766、WO 2023152255、WO 2023151674、WO 2023151621、WO 2023150394、WO 2023150284、WO 2023143623、WO 2023143605、WO 2023143352、WO 2023143352、WO 2023143312、WO 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2023287730、WO 2023284881、WO 2023284730、WO 2023284537、WO 2023283933、WO 2023283213、WO 2023280280、WO 2023280136、WO 2023280026、WO 2023278600、WO 2023274383、WO 2023327324、WO 2023040989、WO 2023039240、WO 2023039020、WO 2023036282、WO 2023034290、WO 2023030517、WO 2023030495、WO 2023030385、WO 2023025116、WO 2023020523、WO 2023020521、WO 2023020519、WO 2023020518、WO 2023020347、WO 2023018812、WO 2023018810、WO 2023018809、WO 2023018699、WO 2023014979、WO 2023014006、WO 2023004102、WO 2023003417、WO 2023001141、WO 2023001123、WO 2022271658、WO 2022269508、WO 2022266167、WO 2022266069、WO 2022266015、WO 2022265974、WO 2022261154、WO 2022261154、WO 2022251576、WO 2022251296、WO 2022237815、WO 2022232332、WO 2022232331、WO 2022232320、WO 2022232318、WO 2022223037、WO 2022221739、WO 2022221528、WO 2022221386、WO 2022216762 (例如化合物44或化合物66a)、WO 2022212894、WO 2022192794、WO 2022192790、WO 2022188729、WO 2022187411、WO 2022184178、WO 2022173870、WO 2022173678、WO 2022135346、WO 2022133731、WO 2022133038、WO 2022133345、WO 2022132200、WO 2022119748、WO 2022109485、WO 2022109487、WO 2022066805、WO 2022002102、WO 2022002018、WO 2021259331、WO 2021257828、WO 2021252339、WO 2021248095、WO 2021248090、WO 2021248083、WO 2021248082、WO 2021248079、WO 2021248055、WO 2021245051、WO 2021244603、WO 2021239058、WO 2021231526、WO 2021228161、WO 2021219090、WO 2021219090、WO 2021219072、WO 2021218939、WO 2021217019、WO 2021216770、WO 2021215545、WO 2021215544、WO 2021211864、WO 2021190467、WO 2021185233、WO 2021180181、WO 2021175199、2021173923、WO 2021169990、WO 2021169963、WO 2021168193、WO 2021158071、WO 2021155716、WO 2021152149、WO 2021150613、WO 2021147967、WO 2021147965、WO 2021143693、WO 2021142252、WO 2021141628、WO 2021139748、WO 2021139678、WO 2021129824、WO 2021129820、WO 2021127404、WO 2021126816、WO 2021126799、WO 2021124222、WO 2021121371、WO 2021121367、WO 2021121330、WO 2021113595、WO 2021107160、WO 2021106231、WO 2021088458、WO 2021086833、WO 2021085653、WO 2021081212、WO 2021058018、WO 2021057832、WO 2021055728、WO 2021031952、WO 2021027911、WO 2021023247、WO 2020259513、WO 2020259432、WO 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114409653、CN 114380827、CN 114195804、CN 114057776、CN 114057744、CN 114057743、CN 113999226、CN 113980032、CN 113980014、CN 113960193、CN 113929676、CN 113754653、CN 113683616、CN 113563323、CN 113527299、CN 113527294、CN 113527293、CN 113493440、CN 113429405、CN 113248521 、CN 113321654、CN 113087700、CN 113024544、CN 113004269、CN 112920183、CN 112778284、CN 112390818、CN 112390788、CN 112300196、CN 112300194、CN 112300173、CN 112225734、CN 112142735、CN 112110918、CN 112094269、CN 112047937及CN 109574871，或CN 117683051、CN 117645627、CN 117624194、CN 117624190、CN 117586280、CN 117486901、CN 117466917、CN 117462688、CN 117362315、CN 117327102、CN 117327094、CN 117327074、CN 117285590、CN 117263959、CN 117247382、CN 117186095、CN 117164605、CN 116969977、CN 116925075、CN 116891489、CN 116731045、CN 116731044、CN 116554208、CN 116514846、CN 116478184、CN 116478141、CN 116410145、CN 116375742、CN 116354988、CN 116332948、CN 116332938、CN 116327956、CN 116262759、CN 116217592、CN 116199703、CN 116162099、CN 116143806、CN 116143805、CN 116120315、CN 116102559、CN 115960105、CN 115894520、CN 115872979、CN 115850267、CN 115785199、CN 115785124、CN 115785124、CN 115724842、CN 115716840、CN 115703775、CN 115611923、CN 115611898、CN 115583937、CN 115572278、CN 115557949、CN 115521312、CN 115504976、CN 115490709、CN 115466272、CN 115433183、CN 115433179、CN 115403575、CN 115385938、CN 115385937、CN 115385912、CN 115381786、CN 115368383、CN 115368382、CN 115368381、CN 115353506、CN 115322158、CN 115304623、CN 115304602、CN 115197245、CN 115181106、CN 114989195、CN 114989166、CN 114989147、CN 114920741、CN 114920739、CN 114907387、CN 114874234、CN 114874201、CN 114716436、CN 114716435、CN 114685532、CN 114685460、CN 114591319、CN 114539293、CN 114539286、CN 114539246、CN 114437107、CN 114437084、CN 114409653、CN 114380827、CN 114195804、CN 114195788、CN 114057776、CN 114057744、CN 114057743、CN 113999226、CN 113980032、CN 113980014、CN 113929676、CN 113754653、CN 113683616、CN 113563323、CN 113527299、CN 113527294、CN 113527293、CN 113493440、CN 113429405、CN 113248521、CN 113087700、CN 113024544、CN 113004269、CN 112920183、CN 112778284、CN 112390818、CN 112390788、CN 112300196、CN 112300194、CN 112300173、CN 112225734、CN 112142735、CN 112110918、CN 112094269、CN 112047937及CN 109574871，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之RAS化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。
在本文採用RAS(OFF)抑制劑之任何實施例中，可替代性地採用靶向RAS關閉狀態之RAS(OFF)降解劑。此等降解劑為此項技術中所已知。RAS降解劑可見於例如一或多個以下申請案中：WO 2024083258、WO 2024083256、WO 2024055112、WO 2024054625、WO 2024050742、WO 2024044334、WO 2024040080、WO 2024034657、WO 2024034593、WO 2024034591、WO 2024034123、WO 2024029613、WO 2024020159、WO 2024019103、WO 2024017392、WO 2023185864、WO 2023171781、WO 2023141570、WO 2023138524、WO 2023130012、WO 2023116934、WO 2023099620、WO 2023081476、WO 2023077441及CN 115785199，各以引用之方式整體併入本文中。
在一些實施例中，RAS(OFF)抑制劑為基於肽之抑制劑。已開發出基於肽之RAS(OFF)抑制劑，其靶向RAS蛋白之特定區域，諸如轉換II區或RAS-效應子界面。非限制性實例包括K-Ras結合肽(Krpep-2d)、Ras抑制肽(RasIn)及LUNA18 (NCT05012618)。基於肽之RAS(OFF)抑制劑係一類藉由破壞RAS蛋白與其下游效應子或其他信號傳導蛋白之相互作用來靶向RAS蛋白之化合物。此等抑制劑通常經設計以模擬RAS相互作用蛋白或其他RAS效應子(諸如RAF或PI3K)之結合模體。藉由在與此等效應子相同的位點結合於RAS，基於肽之抑制劑可有效地與此等蛋白質競爭，且防止下游信號傳導路徑活化。
基於肽之RAS(OFF)抑制劑可進一步分為兩大類：靶向RAS-效應子界面之彼等抑制劑，及靶向RAS蛋白之其他區域之彼等抑制劑。靶向RAS-效應子界面的基於肽之抑制劑經設計以結合於RAS之轉換區，該等轉換區對於RAS與下游效應子(諸如RAF或PI3K)之相互作用至關重要。此等抑制劑通常含有與在RAS相互作用蛋白或效應子之結合模體中發現的彼等胺基酸殘基相似之胺基酸殘基，且通常經設計以與RAS表面上之關鍵殘基形成氫鍵或其他相互作用。
靶向RAS蛋白之其他區域的基於肽之RAS(OFF)抑制劑通常經設計以破壞對於RAS之活化或信號傳導至關重要之其他相互作用。舉例而言，一些基於肽之抑制劑經設計以結合於RAS之超變區，認為超變區在蛋白質之膜定位及錨定中起作用。藉由與此區域結合，基於肽之抑制劑可防止RAS適當定位至質膜，而此為RAS活化及信號傳導所必需的。
若干種常見模體已鑑別為對於RAS相互作用蛋白及效應子之結合係重要的，且常用於設計基於肽之抑制劑。一個實例為RAF結合結構域(RBD)，其存在於許多RAS相互作用蛋白中，且對於RAS與下游效應子(諸如RAF)之相互作用係重要的。RBD含有保守胺基酸序列(Arg-Xaa-Arg)，該序列對於與RAS結合至關重要，且此模體已併入至若干種經設計以破壞RAS-RAF相互作用的基於肽之抑制劑中。另一實例為PI3K之RAS結合結構域(RBD)，其對於RAS與此下游效應子之相互作用係重要的。PI3K之RBD含有若干個對於與RAS結合至關重要之保守胺基酸殘基(諸如Arg-Arg-Trp)，且此等模體已用於設計靶向RAS-PI3K相互作用之基於肽之抑制劑。基於肽之RAS(OFF)抑制劑中所用之其他常見模體包括其他RAS相互作用蛋白(諸如RalGDS及SOS)之Ras結合結構域(RBD)，以及模擬RAS自身轉換區結構之序列。此等模體通常用於最佳化抑制劑對期望標靶蛋白或相互作用之結合親和力及選擇性。
在一些實施例中，RAS(OFF)抑制劑為對RAS(OFF)具有特異性之抗體或抗原結合肽。已開發出結合於RAS蛋白特定區域之抗體，該等特定區域為諸如轉換II區或RAS-效應子界面。舉例而言，已開發出一些靶向RAS蛋白轉換區之抗體，該等區域對於此等蛋白質之活化及其與下游效應子之相互作用至關重要。此等抗體與轉換區之結合可防止RAS活化及下游信號傳導所需之構形變化。另一方法涉及使用靶向RAS相互作用蛋白或下游效應子(諸如RAF或PI3K)之抗體。此等抗體與其標靶蛋白之結合可破壞RAS依賴性信號傳導路徑且抑制癌細胞之生長及存活。另外，已開發出一些可誘導RAS蛋白內化及降解、導致其耗竭且抑制下游信號傳導之抗體。舉例而言，已開發出一些識別突變型RAS蛋白之獨特結構且經由泛素-蛋白酶體路徑靶向該等蛋白質以進行降解之抗體。KRAS(OFF)特異性抑制性抗體之非限制性實例包括抗p21ser及K27 (DARPin) (參見例如Khan等人, Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2020年2月;1867(2):118570)。 ii) SOS1抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種SOS1抑制劑之組合。SOS1抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。在一些實施例中，SOS1抑制劑為以下中之一或多者：RMC-5845、RMC-4948、RMC-0331、BI-1701963、BI-3406、SDR5、MRTX-0902及BAY-293。在一些實施例中，對術語SOS1抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類SOS1抑制劑：WO 2023029833、WO 2023041049、WO 2023022497、WO 2022184116、WO 2022170952、WO 2022170917、WO 2022171184、WO 2022170802、WO 2022161461、WO 2022121813、WO 2022028506、WO 2022139304、WO 2021228028、WO 2019122129、CN 115215847、CN 115028644、CN 114685488、CN 111393519，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 iii) SHP抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種SHP抑制劑之組合。SHP抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。在一些實施例中，SHP抑制劑為SHP1之抑制劑。在一些實施例中，SHP抑制劑為SHP2之抑制劑。在一些實施例中，SHP 1抑制劑為SB6299，又稱為DA-4511。在一些實施例中，SHP2抑制劑為以下中之一或多者：SHP099、TNO155、RMC-4550、RMC-4630、JAB-3068、JAB-3312、RLY-1971、ERAS-601、SH3809、PF-07284892或BBP-398。在一些實施例中，對術語SHP2抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類SHP2抑制劑：WO 2023282702、WO 2023280283、WO 2023280237、WO 2023018155、WO 2023011513、WO 2022271966、WO 2022271964、WO 2022271911、WO 2022259157、WO 2022242767、WO 2022241975、WO 2022237676、WO 2022237367、WO 2022237178、WO 2022235822、WO 20222084008、WO 2022135568、WO 2022063190、WO 2022043865、WO 2022042331、WO 2022033430、WO 2022017444、WO 2022007869、WO 2021259077、WO 2021249449、WO 2021249057、WO 2021244659、WO 2021218755、WO 2021176072、WO 2021171261、WO 2021149817、WO 2021148010、WO 2021147879、WO 2021143823、WO 2021143701、WO 2021143680、WO 2021281752、WO 2021121397、WO 2021119525、WO 2021115286、WO 2021110796、WO 2021088945、WO 2021073439、WO 2021061706、WO 2021061515、WO 2021043077、WO 2021033153、WO 2021028362、WO 2021033153、WO 2021028362、WO 2021018287、WO 2020259679、WO 2020249079、WO 2020210384、WO 2020201991、WO 2020181283、WO 2020177653、WO 2020165734、WO 2020165733、WO 2020165732、WO 2020156243、WO 2020156242、WO 2020108590、WO 2020104635、WO 2020094104、WO 2020094018、WO 2020081848、WO 2020073949、WO 2020073945、WO 2020072656、WO 2020065453、WO 2020065452、WO 2020063760、WO 2020061103、WO 2020061101、WO 2020033828、WO 2020033286、WO 2020022323、WO 2019233810、WO 2019213318、WO 2019183367、WO 2019183364、WO 2019182960、WO 2019167000、WO 2019165073、WO 2019158019、WO 2019152454、WO 2019051469、WO 2019051084、WO 2018218133、WO 2018172984、WO 2018160731、WO 2018136265、WO 2018136264、WO 2018130928、WO 2018129402、WO 2018081091、WO 2018057884、WO 2018013597、WO 2017216706、WO 2017211303、WO 2017210134、WO 2017156397、WO 2017100279、WO 2017079723、WO 2017078499、WO 2016203406、WO 2016203405、WO 2016203404、WO 2016196591、WO 2016191328、WO 2015107495、WO 2015107494、WO 2015107493、WO 2014176488、WO 2014113584、CN 115677661、CN 115677660、CN 115611869、CN 115521305、CN 115490697、CN 115466273、CN 115394612、CN 115304613、CN 115304612、CN 115300513、CN 115197225、CN 114957162、CN 114920759、CN 114716448、CN 114671879、CN 114539223、CN 114524772、CN 114213417、CN 114195799、CN 114163457、CN 113896710、CN 113248521、CN 113248449、CN 113135924、CN 113024508、CN 112920131、CN 112823796、CN 112409334、CN 112402385、CN 112174935、111848599、CN 111704611、CN 111393459、CN 111265529、CN 110143949、CN 108113848、US 11179397、US 11044675、US 11034705、US 11033547、US 11001561、US 10988466、US 10954243、US 10934302或US 10858359，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 iv) MEK抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種MEK抑制劑之組合。MEK抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。在一些實施例中，MEK抑制劑為匹馬色替、司美替尼、考比替尼(Cotellic®)、曲美替尼(Mekinist®)及比美替尼(Mektovi®)中之一或多者。在一些實施例中，MEK抑制劑靶向MEK突變，該突變為選自以下之第I類MEK1突變：D67N；P124L；P124S；及L177V。在一些實施例中，MEK突變為選自以下之第II類MEK1突變：ΔE51-Q58；ΔF53-Q58；E203K；L177M；C121S；F53L；K57E；Q56P；及K57N。在一些實施例中，對術語MEK抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類MEK抑制劑：WO 2022221866、WO 2022125941、WO 2022208391、WO 2022015736、WO 2022177557、WO 2021018866、WO 2021069486、WO 2021142144、WO 2021168283、WO 2021234097、WO 2019076947、WO 2018233696、WO 2016188472、WO 2014063024、WO 2013019906、WO 2011047238、WO 2007044515、US 2023032403及CN 115813930，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 v) RAF抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種RAF抑制劑之組合。RAF抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。在一些實施例中，RAF抑制劑為VS-6766。在一些實施例中，RAF抑制劑為BRAF抑制劑。可與RAS(ON)抑制劑組合使用之BRAF抑制劑包括例如Vs6766、IK-595、維羅非尼、達拉非尼及康奈非尼。BRAF可包含第3類BRAF突變。在一些實施例中，第3類BRAF突變係選自人類BRAF中以下胺基酸取代中之一或多者：D287H；P367R；V459L；G466V；G466E；G466A；S467L；G469E；N581S；N581I；D594N；D594G；D594A；D594H；F595L；G596D；G596R及A762E。在一些實施例中，對術語RAF抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類RAF抑制劑：WO 2022226626、WO 2022226261、WO 2019084459、WO 2018203219、WO 2017212442、WO 2015075483、WO 2013134243、WO 2013134298、WO 2011047238、WO 2011025965、WO 2011025947、WO 2011025951、WO 2011025940、WO 2011025938、WO 2010065893、WO 2009016460、WO 2009130015、WO 2009111278、WO 2009111279、WO 2008028141及WO 2006024834，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 vi) ERK抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種ERK抑制劑之組合。ERK抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。在一些實施例中，ERK抑制劑為ERK1/2抑制劑，諸如ERAS-007。在一些實施例中，ERK抑制劑為ERK 5抑制劑。在一些實施例中，ERK抑制劑為ASTX-029或I-75中之一或多者。在一些實施例中，對術語ERK抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類ERK抑制劑：WO 2021110169、WO 2021110168、WO 2021252316、WO 2020102686、WO 2020228817、WO 2020107987、WO 2019233456、WO 2019233457、WO 2016025561、WO 2016192063、WO 2016106029、WO 2016106009、WO 2015051341、WO 2014124230、WO 2014052563、WO 2011041152、WO 200910550、WO 2008153858、CN114315837、CN 115057860及CN 107973783，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 vii) MAPK抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制劑之組合。MAPK抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。在一些實施例中，MAPK抑制劑為p38MAPK抑制劑或MAP3K8抑制劑。在一些實施例中，MAPK抑制劑為泰普色替(GS-4875)及萘瑪莫德(VX-745)中之一或多者。在一些實施例中，對術語MAPK抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類MAPK抑制劑：WO 2016029263、CN 114767674、CN 115850179及CN 1743006，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。
在一些實施例中，可與RAS(ON)抑制劑組合之治療劑為MAP2K4之抑制劑。根據本揭示案可用之MAP2K4抑制劑之一非限制性實例為HRX-0233。 c) 激酶抑制劑
本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種激酶抑制劑之組合。酪胺酸激酶及絲胺酸/蘇胺酸激酶在各種細胞過程(諸如細胞信號傳導、生長及分化)中起關鍵作用。除諸如神經退化性疾病、自體免疫病症及發炎之疾患的療法之外，此項技術中已知之激酶抑制劑已被開發為各種類型之癌症的治療。 i) PKA抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括一或多種蛋白激酶A (PKA)抑制劑。PKA抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。在一些實施例中，PKA抑制劑為H89。在一些實施例中，對術語PKA抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類PKA抑制劑：CN 106620678及CN 114632155，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 ii) FAK抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種黏著斑激酶(FAK)抑制劑之組合。FAK抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。在一些實施例中，FAK抑制劑為以下中之一或多者：BI853520、地法替尼、GSK2256098、PF-00562271及VS-4718。在一些實施例中，對術語FAK抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類FAK抑制劑：WO 2022152315、WO 2021098679、WO 2020135442、WO 2020191448、WO 2012022408、WO 2013134353、WO 2012110774、WO 2010062578、CN 111072571及KR 101691536，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 iii) ROCK抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種Rho關聯之含捲曲螺旋蛋白激酶(ROCK)抑制劑之組合。ROCK抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。在一些實施例中，ROCK抑制劑為GSK269962A。在一些實施例中，對術語ROCK抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類ROCK抑制劑：WO 2023051753、WO 2022237892、WO 2022012409、WO 2021093795、WO 2021214200、WO 2020177292、WO 202011751、WO 2019014304、WO 2019179525、WO 2019089868、WO 2019014300、WO 2018108156、WO 2018009627、WO 2018009625、WO 2018009622、WO 2017123860、WO 2017205709、WO 2016112236、WO 2014068035、WO 2013030367、WO 2012146724、WO 2012067965、WO 2011107608、CN 108129453、CN 108191821、CN 110917352、CN 108558823、CN108047193、CN107973777、CN108047197、CN108129448、CN 115869304及GB202214708，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 iv) MSK1抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種促分裂原及應力活化激酶(MSK1)抑制劑之組合。MSK1抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。在一些實施例中，MSK1抑制劑為以下中之一或多者：SB-747651A、SB 747651A、Ro 320432、CGP 57380、GSK2830371、SR1664、LY-3214996、PFI-4、MSC-2363318A及AS601245。 v) RSK抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種核糖體S6激酶(RSK)抑制劑之組合。RSK1抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。在一些實施例中，RSK抑制劑為以下中之一或多者：BI-D1870、LJH685、SL0101-1、FMK、BRD7389、BIX 02565、LJI308、LJI308-S、LJI308-1及LJH685-S。在一些實施例中，RSK抑制劑為PMD-026。在一些實施例中，對術語RSK抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類RSK抑制劑：WO 2021249558、WO 2020165646、WO 2017141116及CN 113801139，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 vi) ALK抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑之組合。ALK抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。在一些實施例中，ALK抑制劑為以下中之一或多者：克唑替尼(Xalkori)、色瑞替尼(Zykadia)、阿來替尼(Alecensa)、布加替尼(Alunbrig)、勞拉替尼(Lorbrena)、恩沙替尼(X-396)、TAE684、ASP3026、TPX-0131、LDK378 (色瑞替尼類似物)、CEP-37440；4SC-203、TL-398、PLB1003、TSR-011、CT-707、TPX-0005及AP26113。ALK 激酶抑制劑之額外實例描述於WO05016894之實例3-39中。在一些實施例中，對術語ALK抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類ALK抑制劑：WO 2019142095、WO 2019179482、WO 2018130928、WO 2018127184、WO 2017101803、WO 2016192132、WO 2014100431、WO 2012082972、CN 111138492、CN 110526914、CN 109836415、CN 105801603、CN107987056及CN 105878248，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 d) 受體酪胺酸激酶抑制劑
本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種受體酪胺酸激酶抑制劑之組合。受體酪胺酸激酶(RTK)抑制劑係一類結合受體酪胺酸激酶或其配位體且阻斷受體酪胺酸激酶或其配位體活性之分子(例如小分子、抗體及核酸)。RTK係在細胞表面上發現之蛋白質，其在細胞信號傳導及生長中起至關重要之作用，且已開發為針對一系列疾病之治療劑，該等疾病包括癌症、糖尿病及自體免疫病症。在一些實施例中，治療劑可為泛RTK抑制劑，諸如阿法替尼。 i) EGFR抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種EGFR抑制劑之組合。EGFR抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。EGFR抑制劑包括但不限於小分子拮抗劑、抗體抑制劑或特定反義核苷酸或siRNA。EGFR之有用抗體抑制劑包括西妥昔單抗(Erbitux®)、帕尼單抗(panitumumab) (Vectibix®)、紮魯目單抗(zalutumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)及馬妥珠單抗(matuzumab)。其他基於抗體之EGFR抑制劑包括可部分或完全地阻斷天然配位體對EGFR之活化的任何抗EGFR抗體或抗體片段。基於抗體之EGFR抑制劑的非限制性實例包括以下中所描述之EGFR抑制劑：Modjtahedi等人, Br. J. Cancer 1993, 67:247-253；Teramoto等人, Cancer 1996, 77:639-645；Goldstein等人, Clin. Cancer Res. 1995, 1:1311-1318；Huang等人, 1999, Cancer Res. 15:59(8):1935-40；及Yang等人, Cancer Res.1999, 59:1236-1243。EGFR抑制劑可為單株抗體Mab E7.6.3 (Yang, 1999，同上文)或Mab C225 (ATCC登錄號HB-8508)或對其具有結合特異性之抗體或抗體片段。
EGFR之小分子拮抗劑包括吉非替尼(Iressa®)、拉泽替尼、埃羅替尼(Tarceva®)及拉帕替尼(lapatinib) (TykerB®)。參見例如Yan等人, Pharmacogenetics and Pharmacogenomics In Oncology Therapeutic Antibody Development, BioTechniques 2005, 39(4):565-8；及Paez等人, EGFR Mutations In Lung Cancer Correlation With Clinical Response To Gefitinib Therapy, Science 2004, 304(5676):1497-500。在一些實施例中，EGFR抑制劑為奧西替尼(Tagrisso®)。在一些實施例中，EGFR抑制劑為西妥昔單抗、吉非替尼(Iressa)、埃羅替尼(Tarceva)及阿法替尼(Gilotrif)中之一或多者。小分子EGFR抑制劑之額外非限制性實例包括Traxler等人, Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8(12):1599-1625中描述之任何EGFR抑制劑。EGFR抑制劑可為ERAS-801。在一些實施例中，EGFR抑制劑為ERBB抑制劑。在人類中，ERBB家族含有HER1 (EGFR、ERBB1)、HER2 (NEU、ERBB2)、HER3 (ERBB3)及HER (ERBB4)。在一些實施例中，EGFR抑制劑可為博舒替尼(bosutinib)、克唑替尼、達沙替尼、埃羅替尼、吉非替尼、拉帕替尼、帕唑帕尼、魯索替尼、舒尼替尼、維羅非尼、阿布替尼(abrocitinib)、阿西米尼(asciminib)、福巴替尼、依魯替尼(ibrutinib)、伊馬替尼、帕克替尼(pacritinib)或索拉非尼。在一些實施例中，對術語EGFR抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類EGFR抑制劑：WO 2023041071、WO 2023049312、WO 2023020600、WO 2023284747、WO 2022206797、WO 2022258977、WO 2022033416、WO 2022033410、WO 2022105908、WO 2022100641、WO 2022014639、WO 2022007841、WO 2021018009、WO 2021057882、WO 2021252661、WO 2021018003、WO 2021073498、WO 2021238827、WO 2020254547、WO 2020216371、WO 2020147838、WO 2020207483、WO 2020254572、WO 2020001350、WO 2021001351、WO 2019164948、WO 2019218958、WO 2019046775、WO 2019015655、WO 2018121758、WO 2018218963、WO 2017220007、WO 2017205459、WO 2017161937、WO 2016192609、WO 199633980、WO 199630347、WO 199730034、WO 199730044、WO 199738994、WO 199749688、WO 199802434、WO 199738983、WO 199519774、WO 199519970、WO 199713771、WO 199802437、WO 199802438、WO 199732881、WO 199833798、WO 199732880、WO 199732880、WO 199702266、WO 199727199、WO 199807726、WO 1997/34895、WO 199631510、WO 199814449、WO 199814450、WO 199814451、WO 199509847、WO 199719065、WO 199817662、WO 199935146、WO 199935132、WO 199907701、WO 199220642、DE 19629652、EP 682027、EP 837063、EP 0787772、EP 0520722、EP 0566226、CN 115960018、CN 110283162、CN 114044774、CN111973601、CN 111973602及CN113896744，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 ii) HER2抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種HER2抑制劑之組合。HER2抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。在一些實施例中，HER2抑制劑為以下中之一或多者：圖卡替尼、曲妥珠單抗(rastuzumab) (Herceptin)、帕妥珠單抗(pertuzumab) (Perjeta)、拉帕替尼(Tykerb)、阿多-曲妥珠單抗艾坦辛(ado-trastuzumab emtansine) (Kadcyla)及來那替尼(neratinib) (Nerlynx)。HER2抑制劑之非限制性實例包括單株抗體，諸如曲妥珠單抗(trastuzumab) (Herceptin®)及帕妥珠單抗(Perjeta®)；小分子酪胺酸激酶抑制劑，諸如吉非替尼(Iressa®)、埃羅替尼(Tarceva®)、皮利替尼(pilitinib)、CP-654577、CP-724714、卡奈替尼(canertinib) (CI 1033)、HKI-272、拉帕替尼(GW-572016；Tykerb®)、PKI-166、AEE788、BMS-599626、HKI-357、BIBW 2992、ARRY-334543及JNJ-26483327。在一些實施例中，對術語HER2抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類HER2抑制劑：WO 2021156178、WO 2021156180、WO 2021213800、WO 2021088987、WO 2013561183及WO 2013056108，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 iii) MET抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種MET抑制劑之組合。MET抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。在一些實施例中，MET抑制劑為以下中之一或多者：克唑替尼(Xalkori)、卡博替尼(Cometriq、Cabometyx)、卡馬替尼(Tabrecta)、特泊替尼(Tepmetko)、賽沃替尼(Volitinib)、奧那妥珠替尼(MetMab)、福替尼(GSK1363089)、MGCD-265 (安姆伐替尼)、SU11274及SU5416。在一些實施例中，對術語MET抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類MET抑制劑：WO 2022226168、WO 2021222045、WO 2020047184、WO 2020015744、WO 2020244654、WO 2020156453、WO 2019206268、WO 2018077227、WO 2017012539、WO 2016015653、WO 2016012963、WO 2012015677、WO 2011162835、WO 2010089507、WO 2009091374、WO 2009056692、WO 2008051547、WO 2007130468、US 2012237524、CN 103497177、CN 107311983、CN 107382968、CN 110218191及TW201331206，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 iv) AXL抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種AXL抑制劑之組合。AXL抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。AXL係一種屬於TAM受體家族之受體酪胺酸激酶，其亦包括TYRO3及MERTK。在一些實施例中，AXL抑制劑為以下中之一或多者：貝姆賽替、BGB324、R428、SGI-7079、TP-0903、BMS-777607、UNC2025及TP-0903。在一些實施例中，對術語AXL抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類AXL抑制劑：WO 2023045816、WO 2022237843、WO 2022246179、WO 2021012717、WO 2021088787、WO 2021067772、WO 2021239133、WO 2021204713、WO 2020238802、WO 2019039525、WO 2019101178、WO 2019074116、WO 2017146236、WO 2016097918、WO 2015012298、WO 2010005876、WO 2010083465、CN 115073367及JP 2022171109，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 v) IGFR抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種胰島素樣生長因子受體1 (IGF-1R)抑制劑之組合。IGFR抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。已開發出IGFR抑制劑靶向IGFR受體，該受體在癌症進展及轉移中起關鍵作用。在一些實施例中，IGFR抑制劑為以下中之一或多者：林西替尼、AXL1717、OSI-906 (林西替尼)、BMS-754807、BI 836845、AZ12253801、PQIP (吡咯并[1,2-a]喹噁啉)及NVP-AEW541。在一些實施例中，對術語IGFR抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類IGFR抑制劑：WO 2022115946、WO 2022217923、WO 2021203861、WO 2021246413、WO 2020116398、WO 2019046600、WO 2018195250、WO 2018221521、WO 2018204872、WO 2017072196、WO 2016173682、WO 2015162291、WO 2015162292、WO 2010066868、WO 2006069202及CN 112125916，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 vi) RET抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種轉染重排(RET)抑制劑之組合。RET抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。RET在各種細胞過程中起至關重要之作用，包括細胞生長、分化、存活及遷移。RET藉由與其配位體(諸如神經膠細胞株源性神經營養因子(GDNF)家族配位體)結合而活化，此導致促進該等細胞過程之下游信號傳導路徑之活化。在一些實施例中，RET抑制劑為以下中之一或多者：普拉替尼、賽爾帕替尼(LOXO-292)、BLU-667、RXDX-105、TPX-0046、GSK3179106、莫立司他(BAY 85-3934)及RPI-1 (Retrophin)。在一些實施例中，對術語RET抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類RET抑制劑：WO 2021211380、WO 2021057963、WO 2021043209、WO 2021222017、WO 2020035065、WO 2020114487、WO 2020200314、WO 2020200316、WO 2020114494、WO 2018071447、WO 2018213329、WO 2017079140、WO 2014050781、CN 113943285、CN 113683610、CN 113683611、CN 113620944、CN 113620945、CN 113527291、CN 113527292、CN 113527290、CN 113135896、CN 111057075、CN111233899及CN111362923，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 vii) ROS1抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種c-ros致癌基因1 (ROS1)抑制劑之組合。ROS1抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。ROS1係一種屬於胰島素受體家族之受體酪胺酸激酶，且在各種細胞過程中起作用，包括細胞生長、分化、存活及遷移。在一些實施例中，ROS1抑制劑為以下中之一或多者：他雷替尼、DS-6051b、TPX-0131、GZD824及PF-06463922。在一些實施例中，對術語ROS1抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類ROS1抑制劑：WO 2021098703、WO 2020024825及US 2017079972，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 viii) PDGFR抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種血小板源性生長因子受體(PDGFR)抑制劑之組合。PDGFR抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。PDGFR係受體酪胺酸激酶家族，其由兩個成員組成，亦即PDGFRα及PDGFRβ。其藉由與其配位體(諸如血小板源性生長因子(PDGF))結合而活化，從而引起促進細胞生長、增殖及存活之下游信號傳導路徑之活化。在一些實施例中，PDGFR抑制劑為以下中之一或多者：CP-673451、伊馬替尼、尼達尼布(ofev)、舒尼替尼(sutent)、帕唑帕尼(votrient)、瑞戈非尼(stivarga)及達沙替尼(sprycel)。 ix) FGF抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與之組合纖維母細胞生長因子(FGF)抑制劑。FGF抑制劑可與RAS抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。FGFR係受體酪胺酸激酶家族，其由四個成員組成，亦即FGFR1-FGFR4。FGFR藉由與其配位體(纖維母細胞生長因子(FGF))結合而活化，從而引起促進細胞生長、分化及存活之下游信號傳導路徑之活化。在一些實施例中，FGFR抑制劑為FGFR2之抑制劑。在一些實施例中，FGFR抑制劑為FGFR4之抑制劑。在一些實施例中，FGFR抑制劑為以下中之一或多者：福巴替尼(TAK-659)、厄達替尼(balversa)、英菲替尼(Truseltiq)、Debio 1347及羅加替尼(BAY 1163877)。在一些實施例中，對術語FGFR抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類FGFR抑制劑：WO 2022033472、WO 2022152274、WO 2022166469、WO 2022206939、WO 2021037219、WO 2021089005、WO 2021113462、WO 2020185532、WO 2019213544、WO 2020164603、WO 2019154364、WO 2019034076、WO 2019213506、WO 2019223766、WO 2018028438、WO 2018153373、WO 2018121650、WO 2018010514、WO 2017028816、WO 2017118438、WO 2016134320、WO 2015008844、WO 2014172644、WO 2014007951、WO 2013179033、WO 2013087578、WO 2012047699、CN 105906630、CN 115869315、CN 115141176、CN 115043832及CN 115028634，各以引用之方式整體併入本文中。在一些實施例中，FGF路徑抑制劑靶向FGF配位體。此類FGF路徑抑制劑包括FGF配位體捕獲物及抗體。非限制性實例包括FP-1039，其為由與人類IgG1之Fc部分融合之FGFR1的細胞外結構域組成的FGF配位體捕獲物，經設計以隔離FGF配位體且抑制FGF信號傳導；及MFGR1877S，其為靶向FGF配位體之單株抗體，經設計以阻斷FGF介導之信號傳導，包括其中所揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 x) VEGF抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種血管內皮生長因子(VEGF)信號傳導抑制劑之組合。VEGF (血管內皮生長因子)信號傳導抑制劑係一類靶向VEGF及其受體介導之信號傳導路徑之藥物。VEGF在血管生成(自現有血管形成新血管之過程)中起至關重要之作用，且其在許多癌症類型中過度表現，使其成為有吸引力之癌症療法靶標。VEGF抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。在一些實施例中，VEGF抑制劑為特異性結合VEGF之抗體或抗原結合區(例如貝伐珠單抗)，或可溶性VEGF受體或其配位體結合區)，諸如VEGF-TRAP™，及抗VEGF受體劑(例如特異性結合其之抗體或抗原結合區)。在一些實施例中，VEGF抑制劑為以下中之一或多者：貝伐珠單抗、阿柏西普、雷莫蘆單抗、索拉非尼、舒尼替尼及帕唑帕尼。 e) PI3K/mTOR 路徑抑制劑
本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種PI3K-AKT-TOR信號傳導路徑抑制劑之組合。PI3K-AKT-mTOR信號傳導路徑為調控廣泛細胞過程(包括細胞生長、增殖、代謝及存活)之關鍵細胞內路徑。當諸如胰島素或IGF-1之生長因子結合於細胞表面受體且活化磷酸肌醇3-激酶(PI3K)時，起始該路徑。經活化之PI3K接著使磷脂醯肌醇4,5-二磷酸(PIP2)磷酸化以產生磷脂醯肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)，其進而活化AKT。經活化之AKT接著使多種下游標靶磷酸化，包括結節性硬化症複合物(TSC1/TSC2)，從而導致mTOR (雷帕黴素之哺乳動物標靶)複合物1 (mTORC1)之活化。經活化之mTORC1藉由使轉譯起始之關鍵調控因子(諸如S6激酶(S6K)及真核起始因子4E結合蛋白1 (4E-BP1))磷酸化來促進蛋白質合成及細胞生長。 i) PI3K抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種PI3K抑制劑之組合。PI3K抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。PI3K抑制劑包括但不限於渥曼青黴素；WO06/044453中描述之17-羥基渥曼青黴素類似物；4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]嗎啉(亦稱為匹替利昔(pictilisib)或GDC-0941及描述於WO09/036082及WO09/055730中)；2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-側氧基-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(亦稱為BEZ 235或NVP-BEZ 235，且描述於WO06/122806中)；(S)-l-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙-1-酮(描述於WO08/070740中)；LY294002 (2-(4-嗎啉基)-8-苯基-4H-l-苯并哌喃-4-酮(得自Axon Medchem)；PI 103鹽酸鹽(3-[4-(4-嗎啉基吡啶并-[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯酚鹽酸鹽(得自Axon Medchem)；PIK 75 (2-甲基-5-硝基-2-[(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亞甲基]-1-甲基醯肼-苯磺酸單鹽酸鹽) (得自Axon Medchem)；PIK 90 (N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氫-咪唑并[l,2-c]喹唑啉-5-基)-菸鹼醯胺(得自Axon Medchem)；AS-252424 (5-[l-[5-(4-氟-2-羥基-苯基)-呋喃-2-基]-甲-(Z)-亞基]-噻唑啶-2,4-二酮(得自Axon Medchem)；TGX-221 (7-甲基-2-(4-嗎啉基)-9-[1-(苯基胺基)乙基]-4H-吡啶并-[1,2-a]嘧啶-4-酮(得自Axon Medchem)；XL-765；及XL-147。其他PI3K抑制劑包括去甲氧基綠膠黴素(demethoxyviridin)、哌立福新、CAL101、PX-866、BEZ235、SF1126、INK1117、IPI-145、BKM120、XL147、XL765、Palomid 529、GSK1059615、ZSTK474、PWT33597、IC87114、TGI 00-115、CAL263、PI-103、GNE-477、CUDC-907及AEZS-136。在一些實施例中，PI3K抑制劑為阿博利布或庫潘尼西。 ii) AKT抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種AKT抑制劑之組合。AKT抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。AKT抑制劑包括但不限於帕他色替、GSK-2141795、Akt-1-1 (抑制Aktl) (Barnett等人, Biochem. J. 2005, 385(Pt. 2): 399-408)；Akt-1-1,2 (抑制Akl及2) (Barnett等人, Biochem. J. 2005, 385(Pt. 2): 399-408)；API-59CJ-Ome (例如Jin等人, Br. J. Cancer 2004, 91:1808-12)；1-H-咪唑并[4,5-c]吡啶基化合物(例如WO 05/011700)；吲哚-3-甲醇及其衍生物(例如美國專利第6,656,963號；Sarkar及Li J Nutr. 2004, 134(12增刊):3493S-3498S)；哌立福新(例如干擾Akt膜定位；Dasmahapatra等人 Clin. Cancer Res. 2004, 10(15):5242-52)；磷脂醯肌醇醚脂質類似物(例如Gills及Dennis Expert. Opin. Investig. Drugs 2004, 13:787-97)；及曲西立濱(TCN或API-2或NCI標識符：NSC 154020；Yang等人, Cancer Res. 2004, 64:4394-9)。PI3K/AKT抑制劑可包括但不限於Cancers (Basel) 2015 Sep；7(3): 1758–1784中描述之一或多種PI3K/AKT抑制劑。舉例而言，PI3K/AKT抑制劑可選自以下中之一或多種：NVP-BEZ235；BGT226；XL765/SAR245409；SF1126；GDC-0980；PI-103；PF-04691502；PKI-587；及GSK2126458。 iii) mTOR抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種mTOR抑制劑之組合。mTOR抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。mTOR抑制劑包括但不限於ATP競爭性mTORC1/mTORC2抑制劑，例如PI-103、PP242、PP30；Torin 1；FKBP12增強劑；4H-1-苯并哌喃-4-酮衍生物；及雷帕黴素(亦稱為西羅莫司)及其衍生物，包括：替西羅莫司(Torisel®)；依維莫司(Afinitor®；WO94/09010)；地磷莫司(亦稱為地伏莫司(deforolimus)或AP23573)；雷帕黴素類似物，例如WO98/02441及WO01/14387中所揭示之雷帕黴素類似物，例如AP23464及AP23841；40-(2-羥乙基)雷帕黴素；40-[3-羥基(羥甲基)甲基丙酸酯]-雷帕黴素(亦稱為CC1779)；40-表-(四唑基)-雷帕黴素(亦稱為ABT578)；32-去氧雷帕黴素；16-戊炔基氧基-32(S)-二氫雷帕黴素；WO05/005434中揭示之衍生物；美國專利第5,258,389號、第5,118,677號、第5,118,678號、第5,100,883號、第5,151,413號、第5,120,842號及第5,256,790號，以及WO94/090101、WO92/05179、WO93/111130、WO94/02136、WO94/02485、WO95/14023、WO94/02136、WO95/16691、WO96/41807、WO96/41807及WO2018204416中揭示之衍生物；及含磷之雷帕黴素衍生物(例如WO05/016252)。在一些實施例中，mTOR抑制劑為雙重空間抑制劑(參見例如WO2018204416、WO2019212990及WO2019212991)，諸如RMC-5552。 iv) MNK抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種促分裂原活化蛋白激酶相互作用激酶(MNK)抑制劑之組合。MNK抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。MNK蛋白在促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號傳導路徑下游活化，該信號傳導路徑在細胞增殖、分化及存活之調節中起關鍵作用。MNK使eIF4E磷酸化，eIF4E為真核轉譯起始複合物之關鍵組分，其增強特定mRNA之轉譯，包括編碼參與細胞週期調控及腫瘤發生之蛋白質之彼等mRNA。在一些實施例中，MNK抑制劑為托米沃色替(eFT508)、CGP57380及SEL201中之一或多種。在一些實施例中，對術語MNK抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類MNK抑制劑：WO 2021098691、WO 2020108619、WO 2020086713、WO 2018152117、WO 2018228275、WO 2015200481及CN115583942，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 (v) eIF4抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種真核起始因子4A (eIF4A)抑制劑之組合。eIF4A抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。eIF4A係真核轉譯起始複合物之關鍵組分，其中其充當RNA解旋酶以解開mRNA之二級結構且促進核糖體結合。eIF4A為許多癌症相關基因之轉譯所必需，使其成為癌症治療之有吸引力的治療標靶。在一些實施例中，eIF4A抑制劑為佐他替芬(eFT226)、西維司瓊、帕特胺A及羅卡酯中之一或多種。在一些實施例中，對術語eIF4A抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類eIF4A抑制劑：WO 2023034813、WO 2021195128及WO 2017091585，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括一或多種真核起始因子4G (eIF4G)抑制劑。eIF4G抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。eIF4G家族包括參與蛋白質轉譯起始之若干蛋白質。eIF4G充當其他蛋白質(包括eIF4E及eIF4A)之支架以形成eIF4F複合物，該複合物負責結合至mRNA之5'帽且解開mRNA之二級結構以允許核糖體掃描及轉譯起始。在一些實施例中，eIF4G抑制劑為帕特胺A及馬匹甾醇中之一或多種。 f) DNA 損傷反應抑制劑
本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種DNA損傷反應(DDR)抑制劑之組合。DDR路徑為回應於DNA損傷而活化之關鍵細胞路徑，且對於維持基因體穩定性至關重要，由此預防癌症之發展。然而，癌細胞通常在DDR路徑中具有缺陷，此使其對DDR抑制劑更敏感。DDR抑制劑在臨床前研究中已顯示出作為潛在癌症治療劑之前景，尤其與其他藥劑組合時。 i) Wee1抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種Wee1抑制劑之組合。Wee1係一種激酶，其藉由抑制細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)之活性及阻止細胞進展通過G2/M檢查點而在調控細胞週期中起關鍵作用。Wee1在若干癌症類型中過度表現且與腫瘤生長及存活有關。在一些實施例中，Wee1抑制劑為imp7068、阿達色替或ZNL-02-096中之一或多者。在一些實施例中，對術語Wee1抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類Wee1抑制劑：WO 2022011391、WO 2022247641、WO 2021043152、WO 2020221358、WO 2020083404、WO 2020192581、WO 2019085933、WO 2018133829、WO 2015115355、WO 2015183776、WO 2014085216及CN 114831993，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 ii) CHK抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種檢查點激酶(CHK)抑制劑之組合。CHK抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。CHK1激酶係細胞週期及DNA損傷反應路徑之關鍵調控因子。在一些實施例中，CHK抑制劑為CHK1抑制劑。在一些實施例中，CHK抑制劑為CHK2抑制劑。在一些實施例中，CHK1抑制劑為拉布色替、LY2606368、GDC-0575及MK-8776中之一或多種。在一些實施例中，對術語CHK1抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類CHK1抑制劑：WO 2021113661、WO 2021104461、WO 2019012030、WO 2010118390、WO 2008067027、WO 2002070494及TW202126818，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 iii) ATM抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種毛細血管擴張性共濟失調症突變(ATM)抑制劑之組合。ATM抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。ATM在調控複製應激反應及維持基因體穩定性中起作用。在一些實施例中，ATM抑制劑為M4076、AZD0156、KU-60019及VE-821中之一或多種。在一些實施例中，對術語ATM抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類ATM抑制劑：WO 2021197339、WO 2021098734、WO 2021260580、WO 2007026157、WO 2006085067及US 2016113935，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 iv) ATR抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種毛細血管擴張性共濟失調症及Rad3相關(ATR)抑制劑之組合。ATR抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。在一些實施例中，ATR抑制劑為以下中之一或多種：賽拉爾替(ceralaertib)、VE-821、RP-350、AZ20、VX-970、abd110、VX-803及BAY 1895344。在一些實施例中，對術語ATR抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類ATR抑制劑：WO 2023016529、WO 2022237875、WO 2022268025、WO 2021012049、WO 2021023272、WO 2021260579、WO 2021228758、WO 2019050889、WO 2019154365、WO 2019133711、WO 2017059357、WO 2013049859、WO 2007046426、WO 2007015632及CN113797341，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 v) PARP抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑之組合。已鑑別出17個PARP (又稱為端錨聚合酶)家族成員。PARP酶在DNA損傷修復中，尤其在單股DNA斷裂之修復中起關鍵作用。PARP抑制劑阻斷PARP酶之活性，導致DNA損傷累積且最終導致細胞死亡。在一些實施例中，PARP抑制劑為奧拉帕尼、蘆卡帕尼、尼拉帕尼及維利帕尼(ABT-888)中之一或多種。在一些實施例中，對術語PARP抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類PARP抑制劑：WO 2023051812、WO 2023051807、WO 2023051716、WO 2023278592、WO 2022228387、WO 2022022664、WO 2022000946、WO 2022222921、WO 2021163530、WO 2020122034、WO 2020239097、WO 2020142583、WO 2020156577、WO 2020098774、WO 2020196712、WO 2019200382、WO 2018125961、WO 2018205938、WO 2018192576、WO 2018218025、WO 2017032289、WO 2017177838、WO 2017029601、WO 2017088723、WO 2016155655、WO 2015154630、WO 2013097225、WO 2012130166、WO 2011006794、WO 2009046205、WO 2009063244、WO 2008084261、WO 2007138351、WO 2006110816、WO 2005053662、WO 2005012524、CN113698356、CN 113603647、CN 115073544、CN 108938634、CN 104887680、CN 110343088、CN108976236及CN 107629071，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 Vi) DNA-PK抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)抑制劑之組合。DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)係一種絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，其在DNA修復及基因體穩定性維持中起關鍵作用。在一些實施例中，DNA-PK抑制劑為NU7441、AZD7648、VX-984、M3814及CC-115中之一或多種。在一些實施例中，對術語DNA-PK抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類DNA-PK抑制劑：WO 2022187965、WO 2021197159、WO 2021260583、WO 2021204111、WO 2021104277、WO 2021098813、WO 2021022078、WO 2020259613、WO 2019143678、WO 2019143675、WO 2019201283、WO 2015058031、WO 2014159690、WO 2012028233、WO 2009010761、WO 2006032869、WO 2006109084、CN 112574179、CN 112300132及CN 112300126，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 g) 細胞週期抑制劑
本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種細胞週期抑制劑之組合。細胞週期抑制劑靶向參與調控細胞週期之特定蛋白質，細胞週期係細胞分裂及復制其DNA之過程。細胞週期蛋白之非限制性實例包括細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)、極光激酶及polo樣激酶(PLK)。CDK為參與調控細胞週期之激酶家族。CDK抑制劑阻斷此等激酶之活性，導致細胞週期停滯及/或細胞凋亡。極光激酶係絲胺酸/蘇胺酸激酶家族，其在調控有絲分裂中起關鍵作用。極光激酶抑制劑阻斷此等激酶之活性，導致有絲分裂停滯及細胞死亡。PLK為參與調控細胞週期之多個階段的絲胺酸/蘇胺酸激酶家族。PLK抑制劑阻斷此等激酶之活性，導致有絲分裂停滯及/或細胞死亡。 i) CDK抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種CDK抑制劑之組合。CDK抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。細胞週期蛋白依賴性激酶係調控細胞分裂及增殖之蛋白激酶家族。細胞週期進展受細胞週期蛋白及其相關細胞週期蛋白依賴性激酶(諸如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4及CDK6)控制，而其他CDK諸如CDK7、CDK8及CDK9對轉錄至關重要。CDK與細胞週期蛋白結合形成異二聚體複合物，其使絲胺酸及蘇胺酸殘基上之受質磷酸化，進而引發細胞週期轉錄及進展所需之事件。在一些實施例中，CDK抑制劑為CDK2抑制劑。在一些實施例中，CDK抑制劑為CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，CDK抑制劑為CDK7抑制劑。在一些實施例中，CDK抑制劑為CDK9抑制劑。在一些實施例中，CDK抑制劑為帕博西利、瑞博西利、阿貝西利及曲拉西利(trilaciclib)中之一或多種。在一些實施例中，CDK抑制劑為以下中之一或多者：塔托西利(tagtociclib) (PF-07104091)、塞利西利、沃魯西利(voruciclib) P1446A-05、BLU-222、迪納西利、AT-7519、RGB286638及AZD4573。
在一些實施例中，對術語CDK抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類CDK抑制劑：WO 2022166793、WO 2022187611、WO 2022130304、WO 2021227906、WO 2021057867、WO 2020207260、WO 2020138370、WO 2020125513、WO 2020148635、WO 2020215156、WO 2020052627、WO 2017177837、WO 2017162215、WO 2017177836、WO 2016193939、WO 2016014904、WO 2016015598、WO 2016015605、WO 2015181737、WO 2012061156 A1、WO 2012038411、WO 2010020675、WO 2010125004、WO 2007139732、WO 2006024945、CN 114478529、CN 108794496、CN 105294737、CN107652284、KR 20180106188及US 2017152269，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 ii) 極光激酶抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種極光激酶抑制劑之組合。極光激酶抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。極光激酶係絲胺酸/蘇胺酸激酶家族，其在調控細胞分裂及維持基因體穩定性中起關鍵作用。極光激酶家族由三個成員組成：極光 A、極光B及極光C。在一些實施例中，極光激酶抑制劑為帕博西利、瑞博西利及阿貝西利中之一或多種。在一些實施例中，極光激酶抑制劑為阿立色替、達魯色替、巴拉色替及MLN8237中之一或多者。在一些實施例中，對術語極光激酶抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類極光激酶抑制劑：WO 2021110009、WO 2021008338、WO 2020112514、WO 2019129234、WO 2016077161、WO 2013143466、WO 2011103089、WO 2010081881、WO 2010133794、WO 2009134658、WO 2008001886、WO 2007095124、WO 2007003596、WO 2006129064、CN 114276227、CN 108078991、CN 106543155、CN 104211692及CN 104098551，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 iii) PLK抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種polo樣激酶(PLK)抑制劑之組合。PLK抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。PLK為絲胺酸/蘇胺酸激酶家族，其在調控細胞分裂、DNA損傷反應、有絲分裂進展中起關鍵作用，且由四個成員組成：PLK1、PLK2、PLK3及PLK4。在一些實施例中，PLK抑制劑為伏拉色替、奧瓦色替、BI 2536及GSK461364中之一或多者。在一些實施例中，對術語PLK抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類PLK抑制劑：WO 2011012534 A1、WO 2010065134、WO 2009130453、WO 2009042806、WO 2004043936、WO 2007030361、WO 2006021547、CN 115804777及EP 2325185，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 iv) 微管運動蛋白驅動蛋白超家族抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種紡錘體驅動蛋白(KSP)抑制劑之組合。在一些實施例中，本文所描述之組合物可包括一或多種驅動蛋白家族(KIF)抑制劑。在一些實施例中，KSP抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。KSP及KIF係微管運動蛋白驅動蛋白超家族之子集。KSP亦稱為Eg5，係運動蛋白驅動蛋白超家族之成員，其在有絲分裂紡錘體形成及細胞分裂中起關鍵作用。KSP抑制劑藉由破壞紡錘體形成且誘發有絲分裂停滯來選擇性地靶向快速分裂之癌細胞。在一些實施例中，KSP抑制劑為以下中之一或多者：SB743921、莫納司瓊、S-三苯甲基-L-半胱胺酸(STLC)及非拉奈司(ARRY-520)。在一些實施例中，KIF抑制劑為驅動蛋白-8家族微管運動蛋白之抑制劑。在一些實施例中，驅動蛋白-8家族蛋白為KIF18A。在一些實施例中，KIF抑制劑為AMG650、BTB-1、K03861及SJ000291942中之一或多者。在一些實施例中，對術語微管運動蛋白驅動蛋白超家族抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類微管運動蛋白驅動蛋白超家族抑制劑：WO 2015114854、WO 2015114855、WO 2010084186、WO 2006101761、WO 2006110390、WO 2006044825、WO 2006078574、WO 2005060654、WO 2004092147、WO 2004037171、WO 2004058700、WO 2003050064、WO 2003105855、WO 2022037665、WO 2018114804、WO 2017162663、WO 2016207089、WO 2012073375、JP 2014162787、JP 2019189590、JP2013166713及KR 20220145566，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 v) DYRK1抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種雙特異性酪胺酸磷酸化調控激酶1 (DYRK1)抑制劑之組合。DYRK1抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。DYRK1係蛋白激酶之DYRK (雙特異性酪胺酸磷酸化調控激酶)家族之成員。其在各種細胞過程中起重要作用，包括細胞週期調控、神經元發育及轉錄控制。在一些實施例中，DYRK1抑制劑為去氫駱駝蓬碱、INDY、D4476及AZ191中之一或多者。在一些實施例中，對術語DYRK1抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類DYRK1抑制劑：WO 2023277331 A1、WO 2023140846 A1、WO 2017181087 A1，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 h) 抗細胞凋亡蛋白抑制劑
本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種抗細胞凋亡蛋白抑制劑之組合。在一些實施例中，抗細胞凋亡蛋白抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。抗細胞凋亡抑制劑靶向在預防細胞凋亡(程式化細胞死亡之一種形式)中起作用之蛋白質。細胞凋亡係用於消除受損或不需要之細胞之關鍵機制。抗細胞凋亡蛋白係抑制凋亡路徑，從而防止細胞死亡之蛋白質家族。存在若干已知類別之抗細胞凋亡抑制劑，包括Bcl-2抑制劑、XIAP抑制劑、存活素抑制劑、Mcl-1抑制劑及FLIP抑制劑。此等抑制劑藉由結合於特異性抗細胞凋亡蛋白且阻止其活性，從而促進癌細胞中之細胞死亡來起作用。在一些實施例中，本文所描述之組合物可包括一或多種抗細胞凋亡蛋白抑制劑。抗細胞凋亡蛋白抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。在一些實施例中，抗細胞凋亡蛋白抑制劑包括MCL-1抑制劑。MCL-1抑制劑之非限制性實例包括AMG-176、MIK665及S63845。骨髓細胞白血病-1 (MCL-1)蛋白質為B細胞淋巴瘤-2 (BCL-2)蛋白質家族之關鍵抗細胞凋亡成員之一。MCL-1之過度表現與腫瘤進展以及對不僅傳統化學療法而且包括諸如ABT-263之類BCL-2抑制劑在內之靶向治療劑的抗性密切相關。在一些實施例中，抗細胞凋亡蛋白抑制劑包括BCL蛋白抑制劑。BCL蛋白抑制劑之實例包括但不限於維奈妥拉(Venclexta)、那維托克(ABT-263)、A-1331852、S63845及AT-101。 i) 自噬抑制劑
本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種自噬抑制劑之組合。在一些實施例中，自噬抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。自噬抑制劑包括但不限於氯喹、3-甲基腺嘌呤、羥基氯喹(Plaquenil™)、spautin-1、SAR405、巴佛洛黴素A1、5-胺基-4-咪唑甲醯胺核糖苷(AICAR)、軟海綿酸、抑制第2A型或第1型蛋白質磷酸酶之自噬抑制性藻毒素、cAMP類似物及增加cAMP水準之藥物，諸如腺苷、LY204002、N6-巰基嘌呤核糖苷及長春花鹼。此外，亦可使用抑制蛋白質，包括但不限於ATG5 (參與自噬)之表現的反義RNA或siRNA。在一些實施例中，一或多種額外療法包括自噬抑制劑。 a) ULK抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種Unc-51樣激酶(ULK)抑制劑之組合。ULK抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。在一些實施例中，ULK抑制劑為ULK1/2抑制劑。在一些實施例中，ULK抑制劑為以下中之一或多者：ULK-101、MRT68921、SBI-0206965、MRT67307、MRT68920、MRT68922、MRT199665、LY3009120及多索嗎啡。 b) VPS抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種液泡蛋白分選蛋白(VPS)抑制劑之組合。VPS抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。VPS (蛋白係藉由調控自噬體之形成及功能在自噬過程中發揮關鍵作用的蛋白質家族，自噬體為吞噬細胞組分且將其轉運至溶酶體以進行降解的結構。VPS蛋白之失調與各種疾病有關，包括癌症、神經退化性病症及傳染病。在一些實施例中，VPS抑制劑為VPS34抑制劑。在一些實施例中，VPS抑制劑為以下中之一或多者：PIK-III、VPS34-IN1、SAR405、Spautin-1及NSC185058。 c) 巨胞飲作用抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種巨胞飲作用抑制劑之組合。巨胞飲作用抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。巨胞飲作用抑制劑係可阻斷或減少巨胞飲作用過程之化合物。在一些實施例中，巨胞飲作用抑制劑為以下中之一或多者：EIPA (乙基異丙基阿米洛利)、渥曼青黴素、阿米洛利、阿吡莫德、Dyngo-4a及紅海海綿素B。 j) WNT/β- 連環蛋白路徑抑制劑
本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種WNT/β-連環蛋白路徑抑制劑之組合。在一些實施例中，WNT/β-連環蛋白路徑抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。WNT/β-連環蛋白路徑係在發育、組織穩態及疾病中起關鍵作用之重要信號傳導路徑。此路徑之失調與各種癌症有關，使其成為癌症療法之有吸引力之標靶。WNT/β-連環蛋白路徑抑制劑靶向路徑之各種組分，包括WNT配位體、受體及下游效應子。 i) β-連環蛋白抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括一或多種β-連環蛋白抑制劑。β-連環蛋白抑制劑可與RAS抑制劑療法及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。β-連環蛋白係在WNT信號傳導路徑中起重要作用之蛋白質，該路徑調控各種細胞過程，包括細胞增殖、分化及遷移。在正常細胞中，β-連環蛋白水準受破壞複合物嚴格調控，其標記β-連環蛋白之降解情況。然而，在許多癌細胞中，破壞複合物受損，導致β-連環蛋白在細胞核中積累及參與腫瘤生長及轉移之標靶基因活化。在一些實施例中，WNT/β-連環蛋白抑制劑為以下中之一或多者：FOG-001、OMP-131R10、Foxy-5、LGK974、RXC004、ETC-159、OMP-54F28、氯硝柳胺(Niclosamide)、OMP-18R5、OTSA-101、BNC101、DKN-01、舒林酸(Sulindac)、吡維氯銨(Pyrvinium)、E7449、BC2059、PRI-724、SM08502、IWP1、IWP2、IWP3、IWP4、IWP12、IWP L6、C59、GNF-6231、GNF-1331、DK-520、DK-419、IgG-2919、Fz7-21、RHPD-P1、SRI37892、1094-0205、2124-0331、3235-0367、NSC36784、NSC654259、IgG-2919、沙利黴素(Salinomycin)、BMD4702、3289-8625、J01-017a、FJ9、KY-02061、KY-02327、NSC668036、肽Pen-N3、SSTC3、CCT031374、TCS 183、XAV939、AZ1366、G007-LK、MSC2504877、G244-LM、IWR-1、JW74、JW55、K-756、NVP-TNKS656、MN-64、RK-287107、WIKI4、KY1220、KYA1797K、MSAB、PKF115-584、CGP049090、AV-65、PNU-74654、Windorphen、IQ-1 特加維文、福賽維文、PNPB-29、ZW4864、SAH-BCL9、鼠尾草酸、xStAx-VHL、NRX-252114、西妥昔單抗維多汀(Septuximab vedotin)、PF-06647020、LGR5-mc-vc-PAB-MMAE、LGR5-NMS818、CWP232291、PRI-724 (亦稱為ICG-001)、C-82及BC2059。在一些實施例中，對術語β-連環蛋白抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類β-連環蛋白抑制劑：CN 104388427及CN 103830211，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 ii) PORCN抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種豪豬蛋白(PORCN)抑制劑之組合。PORCN抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。PORCN係膜結合O-醯基轉移酶，其藉由介導WNT配位體之棕櫚醯化在WNT信號傳導路徑中起關鍵作用。此棕櫚醯化對於WMT蛋白之分泌及信號傳導活性至關重要。PORCN之抑制導致WNT信號傳導活性降低。在一些實施例中，PORCN抑制劑為以下中之一或多者：LGK974 (WNT974)、ETC-1922159、CGX1321及CWP232291。 iii) GSK3抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種糖原合成酶激酶(GSK3)抑制劑之組合。GSK3抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。GSK3家族由兩種密切相關之絲胺酸/蘇胺酸激酶組成：GSK3α及GSK3β。此等激酶參與許多細胞過程，包括糖原代謝、細胞週期調控及Wnt信號傳導。已研究GSK抑制劑作為各種疾病(包括癌症、糖尿病、阿茲海默氏病及躁鬱症)之潛在治療劑。在一些實施例中，GSK3抑制劑為以下中之一或多者：替格魯西、拉度格魯西、LiCl (氯化鋰)、CHIR99021、SB216763、AZD1080及LY2090314。在一些實施例中，對術語GSK3抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類GSK3抑制劑：WO 2017153834、WO 2014059383、WO 2010012398、WO 2009017455、WO 2003037891、CN 107151235及CN 102258783，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 iv) CLK抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種Cdc2樣激酶(CLK)抑制劑之組合。CLK抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。LK (Cdc2樣激酶)係絲胺酸/蘇胺酸激酶家族，其在前mRNA剪接中，具體而言在選擇性剪接之調控中起關鍵作用。CLK系列有四個成員：CLK1、CLK2、CLK3和CLK4。CLK激酶家族已顯示參與若干疾病，包括癌症、神經退化性病症及病毒感染。在一些實施例中，CLK抑制劑為CLK 2抑制劑。在一些實施例中，CLK2抑制劑為以下中之一或多者：洛瑞維芬(Lorecivivint)、SM08502、SM04690、TG003、KH-CB19、Cmpd-1、T3.5及CX-4945。在一些實施例中，對術語CLK抑制劑之提及包括WO 2020006115中揭示之任何此類CLK抑制劑，其以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 k) JAK/STAT 路徑抑制劑
本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種JAK/STAT路徑抑制劑之組合。在一些實施例中，JAK/STAT路徑抑制劑可與RAS抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。Janus激酶/信號轉導及轉錄活化子(JAK/STAT)路徑為參與許多細胞過程(包括免疫反應、細胞生長及分化)之信號傳導路徑。此路徑之失調與各種疾病有關，包括發炎性病症、癌症及自體免疫性疾病。JAK/STAT路徑之抑制劑可用於治療此等疾病。在一些實施例中，JAK/STAT路徑抑制劑為JAK1、JAK2及/或JAK3之抑制劑。在一些實施例中，JAK抑制劑為以下中之一或多者：魯索替尼(Jakafi®)、帕克替尼(Pacritinib)、非達替尼、托法替尼(Xeljanz®)、阿布羅替尼(Abrocitinib)、菲戈替尼(Filgotinib)、奧拉替尼(Oclacitinib)、培非替尼(Peficitinib)、烏帕替尼(Upadacitinib)、氘克拉伐替尼(Deucravacitinib)、德爾戈西替尼(Delgocitinib)及巴瑞替尼(Olumiant®)。在一些實施例中，對術語JAK抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類JAK抑制劑：WO 2023011301、WO 2023201044、WO 2022143629、WO 2022251434、WO 2022067106、WO 2022033551、WO 2021244323、WO 2021238817、WO 2021238818、WO 2021178991、WO 2021136345、WO 2021190647、WO 2020219639、WO 2020182159、WO 2020155931、WO 2020038457、WO 2020219524、WO 2020173400、WO 2018204233、WO 2018204238、WO 2018169875、WO 2018117152、WO 2017215630、WO 2016070697、WO 2016027195、CN 117815195、CN117815367及CN 115969796，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。
在一些實施例中，JAK/STAT路徑抑制劑為STAT抑制劑。在一些實施例中，STAT抑制劑為STAT3及/或STAT5之抑制劑。在一些實施例中，STAT抑制劑為STAT3降解劑。在一些實施例中，STAT抑制劑為以下中之一或多者：TTI-101、C-188-9、WP1066、VVD-130850、LLL12B、STA-21、SD-36、Stattic、S3I-201、OPB-31121及那帕卡辛(BBI608)。在一些實施例中，對術語STAT抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類STAT抑制劑：WO 2024030628、WO 2023164680、WO 2023192960、WO 2023133336、WO2020206424、WO 2023107706、WO 2021150543、WO 2008151037及CN 109288845，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 l) 表觀遺傳調節劑
本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種表觀遺傳調節劑之組合。表觀遺傳調節劑系一類靶向負責修飾染色質之結構及功能之酶的治療劑，染色質係構成染色體之DNA及蛋白質之複合物。此等酶，包括組蛋白去乙醯酶(HDAC)、組蛋白甲基轉移酶(HMT)及DNA甲基轉移酶(DNMT)，藉由修飾DNA之包裝且影響其讀取及轉錄方式，在基因表現及調控中發揮關鍵作用。表觀遺傳調節劑藉由改變此等酶之活性(藉由抑制或增強其功能)而起作用，從而以特定方式調控基因表現。藉由靶向特定表觀遺傳修飾，諸如乙醯化、甲基化及DNA甲基化，此等療法具有治療廣泛疾病之潛力，包括癌症、發炎性病症及神經病症。 i) HDAC抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑之組合。HDAC抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。存在若干類別之HDAC，包括I類、IIa類、IIb類、III類及IV類。I類HDAC進一步分為HDAC1、HDAC2、HDAC3及HDAC8，而IIa類HDAC包括HDAC4、HDAC5、HDAC7及HDAC9。IIb類HDAC由HDAC6及HDAC10組成，且III類HDAC稱為長壽因子(sirtuin)。HDAC抑制劑可靶向不同類別之HDAC，且其對基因表現之特定效應可視其靶向之HDAC而變化。在一些實施例中，HDAC抑制劑為以下中之一或多者：伏立諾他(Vorinostat) (Zolinza)、羅米地辛(Romidepsin) (Istodax)、貝利司他(Belinostat) (Beleodaq)、帕比司他(Panobinostat) (Farydak)、恩替司他(Entinostat) (MS-275)、丙戊酸(Depakene)、曲古抑菌素A (TSA)、丁酸鈉及莫塞替司他(Mocetinostat) (MGCD0103)。HDAC抑制劑之非限制性實例包括曲古抑菌素、酸鈉、阿匹西坦(apicidan)、辛二醯苯胺氫胺酸、伏立諾他、LBH 589、羅米地辛、ACY-1215及帕比司他。在一些實施例中，對術語HDAC抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類HDAC抑制劑：WO 2022110958、WO 2021252628、WO 2019204550、WO 2018178060、WO 2016126724、WO 2014143666、WO 2013041480及WO 2006120456，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 ii) BET抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種溴結構域和超末端蛋白(BET)抑制劑之組合。BET抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。BET (溴結構域及超末端)蛋白係表觀遺傳閱讀器蛋白家族，其識別且結合於組蛋白上之乙醯化離胺酸殘基，從而導致染色質重塑及基因表現調控。人類中有四種BET蛋白：BRD2、BRD3、BRD4及BRDT。BET抑制劑特異性靶向BET蛋白之溴結構域，抑制其與組蛋白上之乙醯化離胺酸殘基之結合且導致基因表現之改變。BET抑制劑可用於治療癌症及特徵在於基因表現失調之其他疾病。在一些實施例中，BET抑制劑為以下中之一或多者：JQ1、I-BET762、OTX015、RVX-208及CPI-0610。在一些實施例中，對術語BET抑制劑包之提及括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類BET抑制劑：WO 2022046682、WO 2022182857、WO 2021107657、WO 2021107656、WO 2020221006、WO 2020053660、WO 2018097977、WO 2017222977、WO 2017142881、WO 2015075665、WO 2015011084及CN 113264930，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 iii) EZH2抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種Zeste同源物增强子2 (EZH2)抑制劑之組合。EZH2抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。EZH2係組蛋白-離胺酸N-甲基轉移酶，其為多梳蛋白抑制複合物2 (PRC2)家族之成員。EZH2在基因表現調控中起關鍵作用，具體而言，藉由催化組蛋白H3在離胺酸27處之三甲基化(H3K27me3)，引起標靶基因之轉錄抑制。已發現EZH2在若干類型之癌症中過度表現且與腫瘤進展及不良預後相關。在一些實施例中，EZH2抑制劑為以下中之一或多者：他澤司他(Tazemetostat)、GSK2816126及CPI-1205 (利拉美司他(lirametostat))。在一些實施例中，對術語EZH2抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類EZH2抑制劑：WO 2023030299、WO 2022179584、WO 2020224607、WO 2021243060、WO 2021086069、WO 2019206155、WO 2018133795、WO 2018137639、WO 2017184999、WO 2017218953、WO 2016201328、WO 2015195848、WO 2013155317、WO 2013138361及CN 114621191，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 iv) Co-REST抑制劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種Co-REST抑制劑之組合。Co-REST抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。Co-REST係與多種轉錄因子相互作用以調控基因表現之轉錄共抑制蛋白。Co-REST藉由將組蛋白去乙醯酶(HDAC)募集至染色質，引起基因表現之抑制而起作用。已提出抑制Co-REST作為治療各種疾病(包括神經退化性病症及癌症)之潛在治療策略。在一些實施例中，co-REST抑制劑為以下中之一或多者：諾考達唑(Nocodazole)、NSC 1892及漆樹酸。 v) EP300
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種E1A結合蛋白p300 (EP300)抑制劑之組合。EP300抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。EP300係參與調控眾多細胞過程之轉錄共活化子，該等過程包括染色質重塑、DNA損傷反應及細胞週期進展。EP300充當組蛋白乙醯轉移酶，催化乙醯基轉移至組蛋白上之離胺酸殘基，此導致染色質結構及基因表現之變化。EP300活性與諸如癌症、心血管及神經病症之疾病相關聯。在一些實施例中，EP300抑制劑為C646、A-485、NU9056及L002中之一或多者。在一些實施例中，對術語EP300抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類EP300抑制劑：WO 2021213521及WO 2016044694，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 vi) LSD1
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種離胺酸特異性去甲基酶1 (LSD1)抑制劑之組合。LSD1抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。LSD1係經由組蛋白修飾在調控基因表現中起關鍵作用之酶。其特異性地自組蛋白3上之離胺酸4移除甲基，從而導致基因抑制。LSD1之失調與多種疾病有關，包括癌症及神經退化性病症。在一些實施例中，LSD1抑制劑為以下中之一或多者：GSK2879552、IMG-7289、ORY-1001、IMG-8419、SP-2577、CC-90011、HCI-2509及INCB059872。在一些實施例中，對術語LSD1抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類LSD1抑制劑：WO 2021095840、WO 2021175079、WO 2021058024、WO 2020047198、WO 2020052649、WO 2020015745、WO 2020052647、WO 2018137644、WO 2017184934、WO 2017027678、WO 2017116558、WO 2017149463、WO 2016161282、WO 2015123465、WO 2015123424、WO 2013057322、WO 2013057320、WO 2012135113、CN 114805261、CN 111072610 CN107174584、CN 110478352、CN 106432248及CN 106045881，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 vii) PRMT5
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種蛋白精胺酸甲基轉移酶5 (PRMT5)抑制劑之組合。PRMT5抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。PRMT5係PRMT家族之成員，其催化甲基自S-腺苷甲硫胺酸(SAM)轉移至標靶蛋白中精胺酸殘基之氮原子。PRMT5參與各種生物過程，包括基因表現調控、信號轉導及DNA修復。在一些實施例中，PRMT5抑制劑為以下中之一或多者：TNG908、TNG462、AMG193、GSK591、EPZ015666、TC-E 5003及MS023。在一些實施例中，對術語PRMT5抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類PRMT5抑制劑：WO 2023001133、WO 2022206964、WO 2022153161、WO 2021068953、WO 2021088992、WO 2020259478、WO 2020205660、WO 2020250123、WO 2020033288、WO 2019102494、WO 2019112719、WO 2019180631、WO 2018065365、WO 2017153186、WO 2017212385、WO 2017032840、WO 2016022605、WO2014100695、WO 2014145214、WO 2014100719、CN 111825656、CN 114558014、CN 11304554及CN 112778275，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 viii) MAT2A
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種甲硫胺酸腺苷轉移酶2A (MAT2A)抑制劑之組合。MAT2A抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。MAT2A係一種催化S-腺苷甲硫胺酸(SAM)產生之酶，該SAM為許多生物過程(包括DNA甲基化、蛋白質甲基化及多胺合成)中之重要輔因子。升高之MAT2A表現與各種癌症相關。在一些實施例中，MAT2A抑制劑為以下中之一或多者：環白胺酸及2-羥基-4-甲基硫丁酸。在一些實施例中，對術語MAT2A抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類MAT2A抑制劑：WO 2022256808、WO 2022256806、WO 2019191470及CN 115716831，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 ix) DOT1L
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種端粒沉默干擾體1樣(DOT1L)抑制劑之組合。DOT1L抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。DOT1L係一種組蛋白甲基轉移酶，其催化組蛋白H3上之離胺酸79之甲基化。此修飾與轉錄延伸相關且對於維持基因表現程式很重要。DOT1L家族包括參與表觀遺傳調控及轉錄控制之酶，且其失調與各種疾病(包括癌症)相關。在一些實施例中，DOT1L抑制劑為以下中之一或多者：EPZ-5676 (匹美司他(pinometostat))及EPZ-004777。在一些實施例中，對術語DOT1L抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類DOT1L抑制劑：WO 2016090271、WO 2014100662及CN 108997480，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 iix) UBA1
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種泛素活化酶抑制劑(例如UBA1抑制劑)之組合。UBA1抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。UBA1，亦稱為泛素活化酶1，係參與泛素化過程之關鍵酶，泛素化過程係蛋白質降解及調控之基本細胞機制。泛素化涉及泛素分子與標靶蛋白之共價連接，標記其由蛋白酶體降解或調節其在細胞內之活性、定位或相互作用。已開發若干抑制劑來調節UBA1活性，目的在於破壞患病細胞中之泛素化介導之過程。此等抑制劑包括(但不限於)基於腺苷之抑制劑，其通常與ATP競爭結合UBA1之活性位點，從而防止泛素(例如PYR-41及MLN7243)之活化；共價抑制劑，其與UBA1之活性位點中之特定胺基酸殘基形成不可逆鍵，從而抑制其活性(例如TAK-243 (以前稱為MLN4924))；別構抑制劑，其結合於UBA1上不同於活性位點之位點，從而誘導抑制其催化活性之構形變化(例如化合物2i)；及基於片段之抑制劑，其係基於結合於UBA1之較小分子片段而設計。在一些實施例中，UBA1抑制劑為PYR-41、MLN7243及TAK-243中之一或多者。在一些實施例中，對術語UBA1抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類UBA1抑制劑：WO 2016069393 A1、WO 2016069392 A1及JP 2013237627 A2，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。 m) 可用於組合療法之額外治療劑
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種法尼基轉移酶抑制劑之組合。法尼基轉移酶抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。法尼基轉移酶抑制劑(FTI)係一類靶向法尼基轉移酶之藥物，該酶在稱為蛋白質異戊二烯化之過程中起作用。蛋白質異戊二烯化係活化參與信號轉導、細胞生長及分化之某些蛋白質之過程中的重要步驟。在一些實施例中，法尼基轉移酶抑制劑為替比法尼、洛那法尼及瑞拉帕迪中之一或多者。在一些實施例中，對術語法尼基轉移酶抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類法尼基轉移酶抑制劑：WO 2010057028、WO 2007042465、WO 200136395、WO 200064891、WO 200042849、WO 199938862、WO 199928315、WO 199829390、WO 199426723、CN 107312000、CN 107365310、KR 100375421、KR 100388790，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種酪蛋白激酶抑制劑以及本文所揭示之RAS(ON)抑制劑之組合。在一些實施例中，酪蛋白抑制劑為SR-3029，其係強效且ATP競爭性CK1δ及CK1ε抑制劑。
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括一或多種FLT3抑制劑與本文所揭示之RAS(ON)抑制劑的組合。FLT3 (Fms樣酪胺酸激酶3)，亦稱為CD135，係一種受體酪胺酸激酶(RTK)，其在調節造血中起關鍵作用，造血係形成血球之過程。其主要在骨髓中之造血幹細胞(HSC)及祖細胞上表現，其中其控制細胞增殖、存活及分化。在一些實施例中，FLT3抑制劑包括但不限於米托妥林(midostaurin)、吉特替尼(gilteritinib)、索拉非尼、奎扎替尼(quizartinib)、克雷諾拉尼(crenolanib)、普納替尼(ponatinib)及奎扎替尼(quizartinib)。
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種一或多種TGFβ路徑抑制劑之組合。在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括一或多種TGFβ抑制劑。TGFβ抑制劑可與RAS抑制劑療法及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。TGFβ (轉型生長因子β)係參與各種細胞過程(包括細胞生長、分化、細胞凋亡及免疫反應)之多功能細胞介素。TGFβ信號傳導路徑之失調與各種疾病有關，包括癌症、纖維化及自體免疫病症。在一些實施例中，TGFβ抑制劑為加魯尼色替(LY2157299)及瓦克托色替(TEW-7197)中之一或多者。在一些實施例中，TGFβ抑制劑為以下中之一或多者：加魯尼色替、LY2157299、菲索木單抗、雷德木單抗、曲貝德森、薑黃素、白藜蘆醇及小干擾RNA (siRNA)以沉默TGFβ 受體表現。在一些實施例中，對術語TGFβ抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類TGFβ抑制劑：WO 2023043473、WO 2020104648、WO 2020128850、WO 2016140884、WO 2007018818、WO 2004024159、WO 200226935、WO 2002062753、WO 2002062776及JP 2012087076，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種HSP90抑制劑之組合。HSP90抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。HSP90，亦稱為熱休克蛋白90，為一種分子伴侶，其在調控參與各種細胞過程(包括細胞週期進展、信號轉導及細胞凋亡)之大量客戶蛋白質折疊、穩定性及活性中起關鍵作用。在一些實施例中，HSP90抑制劑為以下中之一或多者：格爾德黴素及其衍生物(例如17-AAG、17-DMAG)、KOS 953、根赤殼菌素及其衍生物(例如PU-H71)、SNX-2112、加奈司比、AT13387、奧那司比、蘆米司比及KW-2478。在一些實施例中，對術語HSP90抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類HSP90抑制劑：WO 2021137665、WO 2018200534、WO 2017151425、WO 2015200514、WO 2013053833、WO 2013009657、WO 2013119985、WO 2012138894、WO 2011044394、WO 2009097578、WO 2008115719、CN 105237533及CN 104030904，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種麩胱甘肽過氧化物酶4 (GPX4)抑制劑之組合。GPX4抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。GPX4係一種抗氧化酶，其在保護細胞免受氧化應力誘導之細胞死亡中起關鍵作用。GPX4催化脂質氫過氧化物還原成其相應醇且充當鐵死亡(一種由脂質過氧化驅動之受調控細胞亡形式)之調控劑。在一些實施例中，GPX4抑制劑為以下中之一或多者：RSL3、ML162、DPI7、FINO2、MCB-613、CBS9106、ML210、ODSH及TLN232。在一些實施例中，對術語GPX4抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類GPX4抑制劑：WO 2021132592、US 2021244715及KR 20220115536，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種NRF2抑制劑之組合。NRF2抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。NRF2為調控參與細胞抗氧化反應、解毒及其他細胞保護路徑之基因表現的轉錄因子。其在針對氧化應力及其他形式之細胞損傷之細胞防禦機制中起關鍵作用。在一些實施例中，NRF2抑制劑為以下中之一或多者：ML385、鴉膽子苦醇、CDDO-Im、RTA-408及葫蘆巴鹼。在一些實施例中，對術語NRF2抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類NRF2抑制劑：WO 2023051088、WO 2021202720、KR 2022013610及CN 107519168，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種TEA結構域(TEAD)抑制劑之組合。TEAD抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。TEAD係轉錄因子家族，其在胚胎髮育及組織穩態期間調控基因表現中起關鍵作用。TEAD家族之四個成員(TEAD1-4)係轉錄共活化子，其經由其保守TEA結構域結合於DNA且與其他轉錄因子相互作用以活化靶基因之表現。在一些實施例中，TEAD抑制劑為以下中之一或多者：VT-107、泛TEAD、VT-104、維替泊芬、CA3、IAG933、K-975及他汀類(參見例如Chapeau, Emilie及Schmelzle, Tobias (2023) IAG933, an oral selective YAP1-TAZ/pan-TEAD protein-protein interaction inhibitor (PPIi) with pre-clinical activity in monotherapy and combinations with MAPK inhibitors. Nature Cancer)。在一些實施例中，對術語TEAD抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類TEAD抑制劑：WO 2023280254、WO 2023031781、WO 2022258040、WO 2020070181 WO 2018185266及WO 2017064277，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種NOTCH/γ分泌酶抑制劑之組合。NOTCH/γ分泌酶抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。在一些實施例中，NOTCH/γ分泌酶抑制劑為尼羅加司他。在一些實施例中，對術語NOTCH/γ分泌酶抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類NOTCH/γ分泌酶抑制劑：WO 2020208572、WO 2017200969、WO 2014047390、WO 2014047372、WO 2011041336、WO 2010090954、WO 2009008980、WO 2009087130、WO 2007110335、CN 103664904、CN 105560244及KR 20200077480，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。
在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種刺猬蛋白抑制劑之組合。刺猬蛋白抑制劑可與RAS(ON)抑制劑及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。刺猬(Hh)蛋白家族為分泌型信號傳導分子，其在成人之胚胎髮育及組織穩態中起關鍵作用。Hh信號傳導路徑參與調控細胞生長、分化及存活。在一些實施例中，刺猬蛋白抑制劑為維莫德吉(Erivedge)、索尼德吉(Odomzo)及格拉德吉(Daurismo)中之一或多者。在一些實施例中，對術語刺猬蛋白抑制劑之提及包括以下專利申請案中之任一者中所揭示的任何此類刺猬蛋白抑制劑：WO 2011063309及CN 107163028，各以引用之方式整體併入本文中，包括其中揭示之化合物結構，其以引用之方式明確併入本文中。
本文所描述之組合物及方法可包括RAS(ON)抑制劑(例如RMC-6236、RMC-6291及/或RMC-9805)與一或多種NFkB路徑抑制劑之組合。在一些實施例中，本文所描述之組合物及方法可包括一或多種NFkB抑制劑。NFkB抑制劑可與RAS抑制劑療法及/或本文所描述之任何額外治療劑組合投與或共同調配。NF-κB (NFκB)係參與調控各種細胞過程(包括發炎、免疫、細胞存活及增殖)之轉錄因子家族。NFkB抑制劑之非限制性實例包括硼替佐米 (Velcade)、薑黃素、小白菊內酯(Parthenolide)、IKK抑制劑(例如IKK-16、BAY 11-7082)、白藜蘆醇、穿心蓮內酯及蛋白酶體抑制劑(例如MG132、乳胞素)。
在一些實施例中，額外療法係投與副作用限制劑(例如意欲減少治療副作用之發生或嚴重程度的藥劑)。舉例而言，在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑亦可與治療噁心之治療劑組合使用。可用於治療噁心之藥劑的實例包括：屈大麻酚(dronabinol)、格拉司瓊(granisetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、昂丹司瓊(ondansetron)及丙氯拉嗪(prochlorperazine)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，一或多種額外療法包括非藥物治療(例如手術或放射療法)。在一些實施例中，一或多種額外療法包括治療劑(例如作為抗血管生成劑、信號轉導抑制劑、抗增生劑、糖分解抑制劑或自噬抑制劑之化合物或生物製劑)。在一些實施例中，一或多種額外療法包括非藥物治療(例如手術或放射療法)及治療劑(例如作為抗血管生成劑、信號轉導抑制劑、抗增生劑、糖分解抑制劑或自噬抑制劑之化合物或生物製劑)。
非藥物治療之實例包括但不限於放射療法、冷療法、高溫處理、手術(例如手術切除腫瘤組織)及T細胞授受性轉移(ACT)療法。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑可作為術後輔助療法使用。在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑可作為術前新輔助療法使用。
放射療法可用於在個體(例如哺乳動物(例如人類))中抑制異常細胞生長或治療過度增生性病症，諸如癌症。投與放射療法之技術係此項技術中已知的。放射療法可經由若干方法之一或方法組合投與，包括但不限於外射束療法、內放射療法、植入放射、立體定向放射手術、全身放射療法、放射療法及持久或短暫地插種近接療法。如本文所使用，術語「近接療法」係指藉由插入體內腫瘤或其他增生性組織疾病部位處或附近的空間上限定之放射性物質遞送的輻射療法。該術語意欲但不限於包括暴露於放射性同位素(例如At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32及Lu之放射性同位素)。用作本揭示案之細胞調理劑的適合放射源包括固體及液體。作為非限制性實例，放射源可為放射性核素，諸如I-125、I-131、Yb-169、作為固體來源之Ir-192、作為固體來源之I-125，或發射光子之其他放射性核素、β粒子、γ放射或其他治療射線。放射性物質亦可為由任何放射性核素溶液製造之流體，例如I-125或I-131之溶液，或放射性流體可使用含有諸如Au-198或Y-90之類固體放射性核素小粒子之適合流體的漿液製備。此外，放射性核素可包埋於凝膠或放射性微球中。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑可使異常細胞對放射治療變得敏感，以達到殺滅或抑制此類細胞之生長的目的。因此，本揭示案進一步係關於一種用於使哺乳動物體內之異常細胞對放射治療敏感之方法，該方法包括向該哺乳動物投與一定量本揭示案之化合物，該量有效使異常細胞對放射治療敏感。該方法中化合物之量可根據用於確定本文所描述之該等化合物之有效量的方式確定。在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑可用作放射療法之後的輔助療法或用作放射療法之前的新輔助療法。
在一些實施例中，非藥物治療為T細胞授受性轉移(ACT)療法。在一些實施例中，該T細胞為活化T細胞。該T細胞可修飾成表現嵌合抗原受體(CAR)。CAR修飾之T (CAR-T)細胞可藉由此項技術中已知之任何方法產生。舉例而言，CAR-T細胞可藉由將編碼CAR之適合表現載體引入T細胞中來產生。在對T細胞進行擴增及基因修飾之前，自個體獲得T細胞之來源。T細胞可自多種來源獲得，包括末梢血單核細胞、骨髓、淋巴結組織、臍帶血、胸腺組織、來自感染部位之組織、腹水、胸腔積液、脾組織及腫瘤。在本揭示案之某些實施例中，可使用此項技術中可獲得的多種T細胞株。在一些實施例中，T細胞為自體T細胞。在將T細胞基因修飾成表現所需蛋白質(例如CAR)之前或之後，該等T細胞可一般使用如例如以下美國專利中所描述之方法進行活化及擴增：6,352,694；6,534,055；6,905,680；6,692,964；5,858,358；6,887,466；6,905,681；7,144,575；7,067,318；7,172,869；7,232,566；7,175,843；7,572,631；5,883,223；6,905,874；6,797,514；及6,867,041。
在一些實施例中，用於組合療法之治療劑可為類固醇。因此，在一些實施例中，一或多種額外療法包括類固醇。適合類固醇可包括但不限於21-乙醯氧基孕烯醇酮(acetoxypregnenolone)、阿氯米松(alclometasone)、阿爾孕酮(algestone)、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、氯普賴松(chloroprednisone)、氯倍他索(clobetasol)、氯可托龍(clocortolone)、氯潑尼醇(cloprednol)、皮質酮(corticosterone)、可的松(cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、地奈德(desonide)、去羥米松(desoximetasone)、地塞米松(dexamethasone)、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龍(diflucortolone)、二氟孕甾丁酯(difuprednate)、甘草次酸(enoxolone)、氟紮可特(fluazacort)、氟氯奈德(fiucloronide)、氟米松 (flumethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、氟西奈德(fluocinolone acetonide)、醋酸氟輕鬆(fluocinonide)、氟可丁丁酯(fluocortin butyl)、氟可龍(fluocortolone)、氟米龍(氟metholone)、醋酸氟培龍(fluperolone acetate)、醋酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)、氟潑尼龍(fluprednisolone)、氟氫縮松(flurandrenolide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、福莫可他(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、丙酸鹵倍他索(halobetasol propionate)、鹵米松(halometasone)、氫化可的松(hydrocortisone)、依碳酸氯替潑諾(loteprednol etabonate)、馬潑尼酮(mazipredone)、甲羥松(medrysone)、甲普賴松(meprednisone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、糠酸莫米他松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、潑尼卡酯(prednicarbate)、普賴蘇濃(prednisolone)、25-二乙基胺基乙酸普賴蘇濃、普賴蘇濃磷酸鈉、普賴松(prednisone)、普賴蘇濃戊酸酯(prednival)、潑尼立定(prednylidene)、利美索龍(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龍(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、苯曲安奈德(triamcinolone benetonide)、己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)，及其鹽或衍生物。
可與如本文所揭示之RAS(ON)抑制劑一起用於組合療法中的治療劑之其他實例包括以下專利中所描述之化合物：美國專利第6,258,812號、第6,630,500號、第6,515,004號、第6,713,485號、第5,521,184號、第5,770,599號、第5,747,498號、第5,990,141號、第6,235,764號及第8,623,885號，以及國際專利申請案WO01/37820、WO01/32651、WO02/68406、WO02/66470、WO02/55501、WO04/05279、WO04/07481、WO04/07458、WO04/09784、WO02/59110、WO99/45009、WO00/59509、WO99/61422、WO00/12089及WO00/02871。
額外治療劑可為用於治療癌症或其相關症狀的生物製劑(例如細胞介素(例如干擾素或介白素，諸如IL-2))。生物製劑係此項技術中已知的。在一些實施例中，生物製劑係基於免疫球蛋白之生物製劑，例如使目標促效以刺激抗癌反應或拮抗對於癌症很重要之抗原的單株抗體(例如人類化抗體、完全人類抗體、Fc融合蛋白或其功能片段)。亦包括抗體-藥物結合物。
額外治療劑可為免疫調節劑。舉例而言，額外治療劑可為T細胞檢查點抑制劑。在一個實施例中，檢查點抑制劑為抑制劑性抗體(例如單特異性抗體，諸如單株抗體)。該抗體可為例如人類化或完全人類抗體。在一些實施例中，檢查點抑制劑為融合蛋白，例如Fc-受體融合蛋白。在一些實施例中，檢查點抑制劑為與檢查點蛋白質相互作用的藥劑，諸如抗體。在一些實施例中，檢查點抑制劑為與檢查點蛋白質之配位體相互作用的藥劑，諸如抗體。在一些實施例中，檢查點抑制劑為CTLA-4之抑制劑(例如抑制性抗體或小分子抑制劑) (例如抗CTLA-4 抗體或融合蛋白)。在一些實施例中，檢查點抑制劑為PD-1抑制劑或拮抗劑(例如抑制性抗體或小分子抑制劑)。在一些實施例中，檢查點抑制劑為PD-L1抑制劑或拮抗劑(例如抑制性抗體或小分子抑制劑)。在一些實施例中，檢查點抑制劑為PD-L2抑制劑或拮抗劑(例如抑制性抗體或Fc融合物或小分子抑制劑) (例如PD-L2/Ig融合蛋白)。在一些實施例中，檢查點抑制劑為B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配位體或其組合之抑制劑或拮抗劑(例如抑制性抗體或小分子抑制劑)。在一些實施例中，檢查點抑制劑為派姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、PDR001 (NVS)、REGN2810 (Sanofi/Regeneron)、PD-L1抗體諸如阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、匹地利珠單抗(pidilizumab)、JNJ-63723283 (JNJ)、BGB-A317 (BeiGene & Celgene)或Preusser, M.等人(2015) Nat. Rev. Neurol.中所揭示之檢查點抑制劑，包括但不限於伊匹單抗(ipilimumab)、曲美目單抗(tremelimumab)、納武單抗、派姆單抗、AMP224、AMP514/ MEDI0680、BMS936559、MEDl4736、MPDL3280A、MSB0010718C、BMS986016、IMP321、利瑞魯單抗(lirilumab)、IPH2101、1-7F9及KW-6002。免疫調節劑之非限制性實例包括表1中鑑別之標靶。 表1：例示性免疫調節標靶
標靶 生物功能
CTLA-4 抑制性受體
PD-1 抑制性受體
PD-L1 PD-1之配位體
LAG-3 抑制性受體
B7.1 共刺激分子
B7-H3 抑制性配位體
B7-H4 抑制性配位體
TIM3 抑制性受體
VISTA 抑制性受體
CD137 共刺激分子
OX-40 共刺激受體
CD40促效劑 共刺激分子
CD40促效劑 + FLT3配位體 共刺激分子
CD27 共刺激受體
CCR4 共刺激受體
GITR 共刺激受體
NKG2D 活化受體
KIR 共刺激受體
NKG2A 抑制性受體
ENPP1 抑制性受體
TIGIT 抑制性受體
A2aR 抑制性受體
CD73 抑制性受體
CD39 抑制性受體
PVRIG 抑制性受體
IDO 抑制酶
CSF1R 抑制性受體
LIF 抑制性細胞介素
CD47 抑制性受體
SIRPa 抑制性受體
IL-2 效應細胞介素
IL-15 效應細胞介素
IL-12 效應細胞介素
TREM2 受體
TGFb 多功能細胞介素
CD73/TGFb捕獲物 多功能細胞介素
針對KRAS MUT、間皮素或PRAME之TCR-T細胞 細胞療法
mRNA癌症疫苗 疫苗
BiTE 雙特異性T細胞銜接體
雙重EP2/EP4抑制劑 E-前列腺素受體
γδ T細胞 細胞療法
NK細胞 細胞療法
CTLA4，細胞毒性T淋巴球相關抗原4；LAG3，淋巴球活化基因3；PD-1，程式化細胞死亡蛋白1；PD-L1，PD-1配位體；TIM3，T細胞膜蛋白3；VISTA，含有V域免疫球蛋白(Ig)之T細胞活化抑制子；KIR，殺手IgG樣受體，APC (抗原呈遞細胞)；TREM2 (在骨髓樣細胞上表現之觸發受體2)；TGF-b (轉化生長因子β)
額外治療劑可為抗TIGIT抗體，諸如MBSA43、BMS-986207、MK-7684、COM902、AB154、MTIG7192A或OMP-313M32 (艾替利單抗(etigilimab))。
額外治療劑可為治療癌症或其相關症狀之藥劑(例如細胞毒性劑、非肽小分子或可用於治療癌症或其相關症狀之其他化合物，統稱為「抗癌劑」)。抗癌劑可為例如化學治療劑或靶向治療劑。此類藥劑係此項技術中已知的。
抗癌劑包括有絲分裂抑制劑、插入性抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、烷化劑、抗代謝物、葉酸類似物、嘧啶類似物、嘌呤類似物及相關抑制劑、長春花生物鹼(vinca alkaloid)、表鬼臼毒素、抗生素、L-天冬醯胺酶、拓撲異構酶抑制劑、干擾素、鉑配位錯合物、蒽二酮取代之尿素、甲基肼衍生物、腎上腺皮質抑制劑、腎上腺皮質類固醇、黃體素、雌激素、抗雌激素、雄激素、抗雄激素及促性腺激素釋放激素類似物。其他抗癌劑包括甲醯四氫葉酸(leucovorin，LV)、伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱(capecitabine)、太平洋紫杉醇及多西他賽。在一些實施例中，一或多種額外療法包括兩種或兩種以上抗癌劑。該兩種或兩種以上抗癌劑可用於混合液中以組合投與或分開投與。組合抗癌劑之適合給藥方案係此項技術中已知的且描述於例如Saltz等人, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol.18:233a (1999)，及Douillard等人, Lancet355(9209):1041-1047 (2000)中。
抗癌劑之其他非限制性實例包括Gleevec® (甲磺酸伊馬替尼(Imatinib Mesylate))；Kyprolis® (卡非佐米(carfilzomib))；Velcade® (硼替佐米(bortezomib))；Casodex (比卡魯胺(bicalutamide))；Iressa® (吉非替尼(gefitinib))；烷化劑，諸如噻替哌(thiotepa)及環磷醯胺；烷基磺酸酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan) ；氮雜環丙烷，諸如苯佐替哌(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)及烏瑞替哌(uredopa)；乙烯亞胺及甲基蜜胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙烯蜜胺、三乙烯磷醯胺、三乙烯硫代磷醯胺及三羥甲基蜜胺；多聚乙醯(尤其是布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(camptothecin) (包括合成類似物拓撲替康(topotecan))；苔蘚抑素(bryostatin)；卡利他汀 (callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻素(cryptophycin) (特別是念珠藻素1及念珠藻素8)；海兔毒素(dolastatin)；倍癌黴素 (duocarmycin) (包括合成類似物、KW-2189及CB1-TM1)；伊斯羅賓(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇A (sarcodictyin A)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、膽磷醯胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲氮芥(mechlorethamine)、氧化甲氮芥鹽酸鹽(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、烏拉莫司汀(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷諾莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如烯二炔類抗生素(例如刺孢黴素(calicheamicin)，諸如刺孢黴素γll及刺孢黴素ωll (參見例如 Agnew, Chem. Intl. Ed Engl.33:183-186 (1994))；達內黴素(dynemicin)，諸如達內黴素A；雙膦酸鹽，諸如氯屈膦酸鹽(clodronate)；埃斯波黴素(esperamicin)；新制癌菌素發色團(neocarzinostatin chromophore)及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、氮雜絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycin)、放線菌素C(cactinomycin)、刺孢黴素(calicheamicin)、卡拉比星(carabicin)、卡米諾黴素(caminomycin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycins)、放線菌素D(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、阿德力黴素(adriamycin)(多柔比星)、N-嗎啉基多柔比星、氰基(N-嗎啉基)多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星、去氧多柔比星、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如胺甲喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸(denopterin)、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-硫唑嘧啶、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，諸如卡普睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺素，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸(frolinic acid)；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；阿莫司汀(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；伊達曲沙(edatraxate)；地磷醯胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟米星(elfomithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；艾普塞隆(epothilone)，諸如艾普塞隆B；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidamine)；類美登醇(maytansinoid)，諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；尼曲吖啶(nitracrine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；比柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK®多醣複合物(JHS Natural Products, Eugene, OR)；雷佐生(razoxane)；根瘤菌素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；單端孢黴烯(trichothecene)，諸如T- 2毒素、疣孢黴素A (verracurin A)、漆斑菌素A (roridin A)及蛇形菌素(anguidine)；烏拉坦(urethane)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托肽(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside) (「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替哌；類紫杉醇(taxoid)，例如Taxol® (太平洋紫杉醇)、Abraxane® (不含聚氧乙烯氫化蓖麻油、經白蛋白工程改造的太平洋紫杉醇之奈米粒子調配物)及Taxotere® (多西他賽)；苯丁酸氮芥(chloranbucil)；他莫昔芬(tamoxifen) (Nolvadex™)；拉洛昔芬(raloxifene)；芳香酶抑制性4(5)-咪唑；4-羥基他莫昔芬；曲沃昔芬(trioxifene)；科沃昔芬(keoxifene)；LY 117018；奧那斯酮(onapristone)；托瑞米芬(toremifene) (Fareston®)；氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)；苯丁酸氮芥；Gemzar®吉西他賓(gemcitabine)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；鉑配位錯合物，諸如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及卡鉑(carboplatin)；長春花鹼(vinblastine)；鉑；依託泊苷(etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼(vincristine)；Navelbine®(長春瑞賓(vinorelbine))；能滅瘤(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；伊立替康(irinotecan) (例如CPT-11)；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視黃醇，諸如視黃酸；埃斯波黴素(esperamicins)；卡培他濱(例如Xeloda®)；及上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
抗癌劑之額外非限制實例包括曲妥珠單抗(曲妥珠單抗) (Herceptin®)、貝伐珠單抗(bevacizumab) (Avastin®)、西妥昔單抗(cetuximab) (Erbitux®)、利妥昔單抗(rituximab) (Rituxan®)、Taxol®、Arimidex®、ABVD、勒欓鹼(avicine)、阿巴伏單抗(abagovomab)、吖啶甲醯胺(acridine carboxamide)、阿德木單抗(adecatumumab)、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(demethoxygeldanamycin)、阿法拉丁(alpharadin)、艾沃昔布(alvocidib)、3-胺基吡啶-2-甲醛硫代半卡巴腙(thiosemicarbazone)、胺萘非特(amonafide)、蒽二酮(anthracenedione)、抗CD22免疫毒素、抗腫瘤藥(例如細胞週期非特異性抗腫瘤劑及其他本文所描述之抗腫瘤劑)、抗腫瘤發生草藥、阿帕齊醌(apaziquone)、阿替莫德(atiprimod)、硫唑嘌呤(azathioprine)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、BIBW 2992、比立考達(biricodar)、溴他立辛(brostallicin)、苔蘚抑素(bryostatin)、丁硫胺酸亞碸亞胺(buthionine sulfoximine)、CBV(化學療法)、海綿誘癌素(calyculin)、二氯乙酸、盤皮海綿內酯(discodermolide)、依沙蘆星(elsamitrucin)、依諾他濱(enocitabine)、艾日布林(eribulin)、依沙替康(exatecan)、依昔舒林(exisulind)、彌羅松酚(ferruginol)、呋咯地辛(forodesine)、磷雌酚(fosfestrol)、ICE化學療法方案、IT-101、伊美克(imexon)、咪喹莫特(imiquimod)、吲哚并咔唑(indolocarbazole)、伊洛福芬(irofulven)、蘭尼奎達(laniquidar)、拉洛他賽(larotaxel)、雷利米得(lenalidomide)、甲硫蒽酮(lucanthone)、勒托替康(lurtotecan)、馬磷醯胺(mafosfamide)、米托唑胺(mitozolomide)、萘克沙朵(nafoxidine)、奈達鉑(nedaplatin)、奧拉帕尼(olaparib)、奧他賽(ortataxel)、PAC-1、木瓜、匹杉瓊(pixantrone)、蛋白酶體抑制劑、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、瑞喹莫德(resiquimod)、魯比替康(rubitecan)、SN-38、鹽孢菌素A (salinosporamide A)、沙帕他濱(sapacitabine)、Stanford V、苦馬豆素(swainsonine)、他拉泊芬(talaporfin)、他立喹達(tariquidar)、替加氟-尿嘧啶(tegafur-uracil)、替莫達(temodar)、替西他賽(tesetaxel)、四硝酸三鉑(triplatin tetranitrate)、參(2-氯乙基)胺、曲沙他濱(troxacitabine)、烏拉莫司汀(uramustine)、伐地美生(vadimezan)、長春氟寧(vinflunine)、ZD6126及唑喹達(zosuquidar)。
抗癌劑之其他非限制性實例包括天然產品，諸如長春花生物鹼類(例如長春花鹼、長春新鹼及長春瑞賓)、表鬼臼毒素(例如依託泊苷及替尼泊苷)、抗生素(例如放線菌素D (dactinomycin/actinomycin D)、道諾黴素及伊達比星)、蒽環黴素(anthracycline)、米托蒽醌、博來黴素(bleomycins)、光神黴素(plicamycin) (米拉黴素(mithramycin))、絲裂黴素、酶(例如L-天冬醯胺酶，其全身性代謝L-天冬醯胺且除去自身不能合成天冬醯胺之細胞)、抗血小板劑、抗增生/抗有絲分裂烷化劑如氮芥(例如甲氮芥、環磷醯胺及類似物美法侖(melphalan)及苯丁酸氮芥)、乙烯亞胺及甲基蜜胺(例如六甲基蜜胺及噻替哌)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亞硝基脲(例如卡莫司汀(BCNU)及類似物，及鏈佐星(streptozocin))、四氮烯-氮烯唑胺(trazenes-dacarbazinine) (DTIC)、抗增生/抗有絲分裂抗代謝物(諸如葉酸類似物)、嘧啶類似物(例如氟尿嘧啶、氮尿苷及阿糖胞苷)、嘌呤類似物及相關抑制劑 (例如巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁及2-氯去氧腺苷)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)及來曲唑(letrozole))及鉑配位錯合物(例如順鉑及卡鉑)、丙卡巴肼(procarbazine)、羥基脲、米托坦、胺魯米特、DNA結合劑(例如Zalypsis®)、PI3K抑制劑諸如PI3K δ抑制劑 (例如GS-1101及TGR-1202)、PI3K δ及γ抑制劑(例如CAL-130)、庫潘尼西、阿博利布(alpelisib)及艾代拉里斯(idelalisib)；多激酶抑制劑(例如TG02及索拉非尼)、激素(例如雌激素)及激素促效劑，諸如促黃體激素釋放激素(LHRH)促效劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林(leuprolide)及曲普瑞林(triptorelin))、BAFF中和抗體(例如LY2127399)、IKK抑制劑、p38MAPK抑制劑、抗IL-6 (例如CNT0328)、端粒酶抑制劑(例如GRN 163L)、細胞表面單株抗體(例如抗CD38 (HUMAX-CD38))、抗CSl (例如埃羅妥珠單抗(elotuzumab))、P13K/Akt抑制劑(例如哌立福新(perifosine))、PKC抑制劑(例如恩紮妥林(enzastaurin))、FTI (例如Zarnestra™)、抗CD138 (例如BT062)、Torcl/2特異性激酶抑制劑(例如INK128)、ER/UPR靶向劑(例如MKC-3946)及cFMS抑制劑(例如ARRY-382)。
在一些實施例中，抗癌劑係選自甲氮芥、喜樹鹼、異環磷醯胺、他莫昔芬、雷洛昔芬、吉西他賓、Navelbine®、索拉非尼或前述之任何類似物或衍生物變體。在一些實施例中，抗癌劑為JAB-3312。
在一些實施例中，抗癌劑為PD-1或PD-L1拮抗劑。
在一些實施例中，額外治療劑包括ALK抑制劑、HER2抑制劑、EGFR抑制劑、IGF-1R抑制劑、MEK抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、TOR抑制劑、MCL-1抑制劑、BCL-2抑制劑、SHP2抑制劑、蛋白酶體抑制劑及免疫調節療法，諸如免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，治療劑可為泛RTK抑制劑，諸如阿法替尼。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：MEK抑制劑、HER2抑制劑、SHP2抑制劑、CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、SOS1抑制劑及PD-L1抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：MEK抑制劑、SHP2抑制劑及PD-L1抑制劑。參見例如Hallin等人, Cancer Discovery, DOI: 10.1158/2159-8290 (2019年10月28日)及Canon等人, Nature, 575:217(2019)。在一些實施例中，本揭示案之RAS(ON)抑制劑係與MEK抑制劑及SOS1抑制劑組合使用。在一些實施例中，本揭示案之RAS(ON)抑制劑係與PD-L1抑制劑及SOS1抑制劑組合使用。在一些實施例中，本揭示案之RAS(ON)抑制劑係與PD-L1抑制劑及SHP2抑制劑組合使用。在一些實施例中，本揭示案之RAS(ON)抑制劑係與MEK抑制劑及SHP2抑制劑組合使用。在一些實施例中，癌症為結腸直腸癌，且治療包括投與本揭示案之Ras抑制劑與第二或第三治療劑之組合。
蛋白酶體抑制劑包括但不限於卡非佐米(Kyprolis®)、硼替佐米(Velcade®)及奧普佐米(oprozomib)。
免疫療法包括但不限於單株抗體、免疫調節性醯亞胺(IMiD)、GITR促效劑、基因工程改造之T細胞(例如CAR-T細胞)、雙特異性抗體(例如BiTE)以及抗PD-1劑、抗PD-L1劑、抗CTLA4劑、抗LAGl劑及抗OX40劑。
免疫調節劑(IMiD)為一類含有醯亞胺基之免疫調節藥物(調節免疫反應之藥物)。IMiD類藥物包括沙立度胺(thalidomide)及其類似物(來那度胺(lenalidomide)、泊馬度胺(pomalidomide)及阿普司特(apremilast))。
例示性抗PD-1抗體及其使用方法描述於Goldberg等人, Blood 2007, 110(1):186-192；Thompson等人, Clin. Cancer Res. 2007, 13(6):1757-1761；及WO06/121168 A1)中，且在本文別處亦有描述。
GITR促效劑包括但不限於GITR融合蛋白及抗GITR抗體(例如二價抗GITR抗體)，諸如美國專利第6,111,090號、美國專利第8,586,023號、WO2010/003118及WO2011/090754中所述之GITR融合蛋白；或例如美國專利第7,025,962號、EP 1947183、美國專利第7,812,135號；美國專利第8,388,967號；美國專利第8,591,886號；美國專利第7,618,632號、EP 1866339及WO2011/028683、WO2013/039954、WO05/007190、WO07/133822、WO05/055808、WO99/40196、WO01/03720、WO99/20758、WO06/083289、WO05/115451及WO2011/051726中所述之抗GITR抗體。
可與RAS(ON)抑制劑組合使用之治療劑的另一實例為抗血管生成劑。抗血管生成劑包括但不限於活體外合成製備之化學組合物、抗體、抗原結合區、放射性核種以及其組合及結合物。抗血管生成劑可為促效劑、拮抗劑、別構調節劑、毒素，或更通常可用於抑制或刺激其目標(例如受體或酶活化或抑制)，且由此促進細胞死亡或使細胞生長停滯。在一些實施例中，一或多種額外療法包括抗血管生成劑。
抗血管生成劑可為MMP-2 (基質金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9 (基質金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-II (環加氧酶11)抑制劑。抗血管生成劑之非限制性實例包括雷帕黴素、替西羅莫司(CCI-779)、依維莫司(RAD001)、索拉非尼、舒尼替尼及貝伐珠單抗(bevacizumab)。有用COX-II抑制劑之實例包括阿來昔布(alecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)及羅非昔布(rofecoxib)。有用的基質金屬蛋白酶抑制劑之實例描述於WO96/33172、WO96/27583、WO98/07697、WO98/03516、WO98/34918、WO98/34915、WO98/33768、WO98/30566、WO90/05719、WO99/52910、WO99/52889、WO99/29667、WO99007675、EP0606046、EP0780386、EP1786785、EP1181017、EP0818442、EP1004578及US20090012085，以及美國專利第5,863,949號及第5,861,510號中。較佳之MMP-2及MMP-9抑制劑為具有極低或不具有MMP-1抑制活性之抑制劑。更佳為相對於其他基質金屬蛋白酶(亦即，MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP- 7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及MMP-13)選擇性抑制MMP-2或AMP-9之抑制劑。MMP抑制劑之一些具體實例有AG-3340、RO 32-3555及RS 13-0830。
其他例示性抗血管生成劑包括激酶結構域KDR (激酶結構域受體)抑制劑(例如特異性結合至激酶結構域受體之抗體及抗原結合區)、EGFR抑制劑(例如特異性結合至EGFR之抗體或抗原結合區)，諸如Vectibix® (帕尼單抗(panitumumab))、埃羅替尼(Tarceva®)、抗Angl劑及抗Ang2劑(例如特異性結合至Angl及Ang2或其受體，例如Tie2/Tek之抗體或抗原結合區)，及抗Tie2激酶抑制劑(例如特異性結合至Tie2激酶之抗體或抗原結合區)。其他抗血管生成劑包括坎帕斯(Campath)、IL-8、B-FGF、Tek拮抗劑(US2003/0162712；US6,413,932)、抗TWEAK劑(例如特異性結合之抗體或抗原結合區，或可溶性TWEAK受體拮抗劑；參見US6,727,225)、拮抗整合素與其配位體之結合的ADAM解整合素結構域(US 2002/0042368)、特異性結合之抗eph受體或抗蝶素抗體或抗原結合區(美國專利第5,981,245號、第5,728,813號、第5,969,110號、第 6,596,852號、第6,232,447號、第6,057,124號及其專利家族成員)，及抗PDGF-BB拮抗劑(例如特異性結合之抗體或抗原結合區)，以及特異性結合至PDGF-BB配位體之抗體或抗原結合區，及PDGFR激酶抑制劑(例如特異性結合至PDGFR激酶之抗體或抗原結合區)。額外抗血管生成劑包括：SD-7784 (Pfizer, USA)；西侖吉肽(cilengitide) (Merck KGaA, Germany, EPO 0770622)；哌加他尼八鈉(pegaptanib octasodium) (Gilead Sciences, USA)；阿法他汀(Alphastatin) (BioActa, UK)；M-PGA (Celgene, USA, US 5712291)；伊洛馬司他(ilomastat) (Arriva, USA, US5892112)；恩沙尼(emaxanib) (Pfizer, USA, US 5792783)；瓦他拉尼(vatalanib)(Novartis, Switzerland)；2-甲氧基雌二醇(EntreMed, USA)；TLC ELL-12 (Elan, Ireland)；乙酸阿奈可他(anecortave acetate) (Alcon, USA)；α-D148 Mab (Amgen, USA)；CEP-7055 (Cephalon, USA)；抗Vn Mab (Crucell, Netherlands)、DAC抗血管生成劑(ConjuChem, Canada)；安格西丁(Angiocidin) (InKine Pharmaceutical, USA)；KM-2550 (Kyowa Hakko, Japan)；SU-0879 (Pfizer, USA)；CGP-79787 (Novartis, Switzerland, EP 0970070)；ARGENT技術(Ariad, USA)；YIGSR-Stealth (Johnson & Johnson, USA)；纖維蛋白原-E片段(BioActa, UK)；血管形成抑制劑 (Trigen, UK)；TBC-1635 (Encysive Pharmaceuticals, USA)；SC-236 (Pfizer, USA)；ABT-567 (Abbott, USA)；米塔斯他汀(Metastatin) (EntreMed, USA)；絲抑蛋白(maspin) (Sosei, Japan)；2-甲氧基雌二醇(Oncology Sciences Corporation, USA)；ER-68203-00 (IV AX, USA)；BeneFin (Lane Labs, USA)；Tz-93 (Tsumura, Japan)；TAN-1120 (Takeda, Japan)；FR-111142 (Fujisawa, Japan, JP 02233610)；血小板因子4 (RepliGen, USA, EP 407122)；血管內皮生長因子拮抗劑(Borean, Denmark)；貝伐珠單抗(pINN) (Genentech, USA)；血管生成抑制劑(SUGEN, USA)；XL 784 (Exelixis, USA)；XL 647 (Exelixis, USA)；第二代α5β3整合素MAb (Applied Molecular Evolution, USA及Medlmmune, USA)；鹽酸恩紮妥林(enzastaurin hydrochloride) (Lilly, USA)；CEP 7055 (Cephalon, USA及Sanofi-Synthelabo, France)；BC 1 (Genoa Institute of Cancer Research, Italy)；rBPI 21及BPI源性抗血管生成劑(XOMA, USA)；PI 88 (Progen, Australia)；西侖吉肽(Merck KGaA, German；Munich Technical University, Germany, Scripps Clinic and Research Foundation, USA)；AVE 8062 (Ajinomoto, Japan)；AS 1404 (Cancer Research Laboratory, New Zealand)；SG 292, (Telios, USA)；內皮抑素(Endostatin) (Boston Childrens Hospital, USA)；ATN 161 (Attenuon, USA)；2-甲氧基雌二醇(Boston Childrens Hospital, USA)；ZD 6474 (AstraZeneca, UK)；ZD 6126 (Angiogene Pharmaceuticals, UK)；PPI 2458 (Praecis, USA)；AZD 9935 (AstraZeneca, UK)；AZD 2171, (AstraZeneca, UK)；瓦他拉尼(pINN) (Novartis, Switzerland及Schering AG, Germany)；組織因子路徑抑制劑(EntreMed, USA)；哌加他尼(Pinn) (Gilead Sciences, USA)；束骨薑黃醇(xanthorrhizol) (Yonsei University, South Korea)；基於基因的VEGF-2疫苗(Scripps Clinic and Research Foundation, USA)；SPV5.2, (Supratek, Canada)；SDX 103 (University of California, San Diego, USA)；PX 478 (ProlX, USA)；METASTATIN (EntreMed, USA)；肌鈣蛋白I (Harvard University, USA)；SU 6668 (SUGEN, USA)；OXI 4503 (OXiGENE, USA)；o-胍(Dimensional Pharmaceuticals, USA)；莫妥拉明C (motuporamine C) (British Columbia University, Canada)；CDP 791 (Celltech Group, UK)；阿替莫德(atiprimod) (pINN) (GlaxoSmithKline, UK)；E 7820 (Eisai, Japan)；CYC 381 (Harvard University, USA)；AE 941 (Aeterna, Canada)；血管生成疫苗 (EntreMed, USA)；尿激酶纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑 (Dendreon, USA)；奧穀法奈(oglufanide) (pINN) (Melmotte, USA)；HIF-lα抑制劑 (Xenova, UK)；CEP 5214 (Cephalon, USA)；BAY RES 2622 (Bayer, Germany)；安古西丁 (InKine, USA)；A6 (Angstrom, USA)；KR 31372 (Korea Research Institute of Chemical Technology, South Korea)；GW 2286 (GlaxoSmithKline, UK)；EHT 0101 (ExonHit, France)；CP 868596 (Pfizer, USA)；CP 564959 (OSI, USA)；CP 547632 (Pfizer, USA)；786034 (GlaxoSmithKline, UK)；KRN 633 (Kirin Brewery, Japan)；藥物遞送系統，眼內2-甲氧基雌二醇；安格尼斯(anginex)(Maastricht University, Netherlands，及Minnesota University, USA)；ABT 510 (Abbott, USA)；AAL 993 (Novartis, Switzerland)；VEGI (ProteomTech, USA)；腫瘤壞死因子-α抑制劑；SU 11248 (Pfizer, USA及 SUGEN USA)；ABT 518 (Abbott, USA)；YH16 (Yantai Rongchang, China)；S-3APG (Boston Childrens Hospital, USA及EntreMed, USA)；MAb, KDR (ImClone Systems, USA)；MAb, α5β (Protein Design, USA)；KDR激酶抑制劑 (Celltech Group, UK及Johnson & Johnson, USA)；GFB 116 (South Florida University, USA及Yale University, USA)；CS 706 (Sankyo, Japan)；考布他汀(combretastatin) A4前藥(Arizona State University, USA)；軟骨素酶AC (IBEX, Canada)；BAY RES 2690 (Bayer, Germany)；AGM 1470 (Harvard University, USA, Takeda, Japan，及TAP, USA)；AG 13925 (Agouron, USA)；四硫鉬酸鹽(University of Michigan, USA)；GCS 100 (Wayne State University, USA) ；CV 247 (Ivy Medical, UK)；CKD 732 (Chong Kun Dang, South Korea)；伊索拉定(irsogladine) (Nippon Shinyaku, Japan)；RG 13577 (Aventis, France)；WX 360 (Wilex, Germany)；角鯊胺(Genaera, USA)；RPI 4610 (Sirna, USA)；肝素酶抑制劑(InSight, Israel)；KL 3106 (Kolon, South Korea)；和厚樸酚(Honokiol) (Emory University, USA)；ZK CDK (Schering AG, Germany)；ZK Angio (Schering AG, Germany)；ZK 229561 (Novartis, Switzerland，及Schering AG, Germany)；XMP 300 (XOMA, USA)；VGA 1102 (Taisho, Japan)；VE-鈣黏蛋白-2拮抗劑(ImClone Systems, USA)；血管抑制因子(Vasostatin) (National Institutes of Health, USA)；Flk-1 (ImClone Systems, USA)；TZ 93 (Tsumura, Japan)；TumStatin (Beth Israel Hospital, USA)；截短之可溶性FLT1 (血管內皮生長因子受體1) (Merck & Co, USA)；Tie-2配位體(Regeneron, USA)；及凝血栓蛋白1抑制劑 (Allegheny Health, Education and Research Foundation, USA)。
可與如本文所揭示之RAS(ON)抑制劑組合使用的治療劑的其他實例包括特異性結合並抑制生長因子活性之藥劑(例如抗體、抗原結合區或可溶性受體)，諸如肝細胞生長因子(HGF，亦稱為離散因子(Scatter Factor))之拮抗劑，以及特異性結合受體c-Met之抗體或抗原結合區。
可與RAS(ON)抑制劑組合使用的治療劑之另一實例為抗贅瘤劑。在一些實施例中，一或多種額外療法包括抗腫瘤劑。抗腫瘤劑之非限制性實例包括醋孟南(acemannan)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿曲諾英(alitretinoin)、六甲蜜胺、胺磷汀(amifostine)、胺基乙醯丙酸、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、阿那曲唑(anastrozole)、安塞爾(ancer)、安塞司亭(ancestim)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化砷、BAM-002 (Novelos)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、溴尿苷(broxuridine)、卡培他濱、西莫白介素(celmoleukin)、西曲瑞克(cetrorelix)、克拉屈濱(cladribine)、克黴唑(clotrimazole)、阿糖胞苷烷磷酯(cytarabine ocfosfate)、DA 3030 (Dong-A)、達克珠單抗(daclizumab)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地洛瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、地拉齊普(dilazep)、多西他賽、多可沙諾(docosanol)、度骨化醇(doxercalciferol)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、溴麥角環肽(溴criptine)、卡莫司汀、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、HIT雙氯芬酸、干擾素α、道諾黴素、多柔比星、維A酸(tretinoin)、依地福新(edelfosine)、依決洛單抗(edrecolomab)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、乙嘧替氟(emitefur)、表柔比星(epirubicin)、貝他依伯汀(epoetin beta)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依西美坦(exemestane)、依昔舒林(exisulind)、法屈唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、福美坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、硝酸鎵、吉西他賓(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab zogamicin)、吉美拉西(gimeracil)/奧特拉西(oteracil)/替加氟(tegafur)組合、格力考品(glycopine)、戈舍瑞林、庚鉑(heptaplatin)、人絨毛膜促性腺素、人胎兒甲胎蛋白、伊班膦酸(ibandronic acid)、伊達比星(idarubicin)、咪喹莫特(imiquimod)、干擾素α、天然干擾素α、干擾素α-2、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-Nl、干擾素α-n3、複合干擾素-1、天然干擾素α、干擾素β、干擾素β-la、干擾素β-lb、干擾素γ、天然干擾素γ-la、干擾素γ-lb、介白素-1 β、碘苄胍(iobenguane)、伊立替康、伊索拉定(irsogladine)、蘭瑞肽(lanreotide)、LC 9018 (Yakult)、來氟米特(leflunomide)、來格司亭(lenograstim)、硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)、來曲唑、白血球α干擾素、亮丙瑞林、左旋咪唑(levamisole) + 氟尿嘧啶、利阿唑(liarozole)、洛鉑(lobaplatin)、氯尼達明(lonidamine)、洛伐他汀(lovastatin)、馬索羅酚(masoprocol)、美拉胂醇(melarsoprol)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米非司酮(mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、錯配雙股RNA、米托胍腙、二溴衛矛醇、米托蒽醌、莫拉司亭(molgramostim)、那法瑞林(nafarelin)、納洛酮(naloxone) + 噴他佐辛(pentazocine)、那托司亭(nartograstim)、奈達鉑、尼魯胺、那可丁(noscapine)、新穎促紅細胞生成蛋白、NSC 631570奧曲肽(octreotide)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙特隆(osaterone)、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕米膦酸(pamidronic acid)、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇干擾素α-2b、戊聚糖聚硫酸鈉(pentosan polysulfate sodium)、噴司他丁、畢西巴尼(picibanil)、比柔比星、兔抗胸腺細胞多株抗體、聚乙二醇干擾素α-2a、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲賽(raltitrexed)、rasburiembodiment、羥乙膦酸錸Re 186、RII異維A醯胺 (retinamide)、利妥昔單抗(rituximab)、羅莫肽(romurtide)、來昔決南釤(153 Sm)(samarium lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、索納明(sonermin)、氯化鍶-89、舒拉明(suramin)、他索那明(tasonermin)、他紮羅汀(tazarotene)、替加氟、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)、沙立度胺、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺素α (thyrotropin alfa)、拓撲替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗-碘131 (tositumomab-iodine 131)、曲妥珠單抗、曲奧舒凡(treosulfan)、維A酸、曲洛司坦(trilostane)、三甲曲沙(trimetrexate)、曲普瑞林(triptorelin)、天然腫瘤壞死因子α、烏苯美司、膀胱癌疫苗、Maruyama疫苗、黑色素瘤溶解產物疫苗、戊柔比星(valrubicin)、維替泊芬(verteporfin)、長春瑞賓、維魯利秦(virulizin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)或唑來膦酸；阿倍瑞克(abarelix)；AE 941 (Aeterna)、胺莫司汀(ambamustine)、反義寡核苷酸、bcl-2 (Genta)、APC 8015 (Dendreon)、地西他濱(decitabine)、去胺基格魯米特(dexaminoglutethimide)、地吖醌(diaziquone)、EL 532 (Elan)、EM 800 (Endorecherche)、恩尿嘧啶(eniluracil)、依他硝唑(etanidazole)、芬維A胺(fenretinide)、非格司亭(filgrastim) SD01 (Amgen)、氟維司群(fulvestrant)、加洛他濱(galocitabine)、胃泌素17免疫原、HLA-B7基因療法(Vical)、顆粒球巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor)、組織胺二鹽酸鹽、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊洛馬司他(ilomastat)、IM 862 (Cytran)、介白素-2、伊普昔芬(iproxifene)、LDI 200 (Milkhaus)、勒瑞斯亭(leridistim)、林妥珠單抗(lintuzumab)、CA 125 MAb (Biomira)、癌症MAb (Japan Pharmaceutical Development)、HER-2及Fc MAb (Medarex)、獨特型105AD7 MAb (CRC Technology)、獨特型CEA MAb (Trilex)、LYM-1-碘131 MAb (Techni clone)、多形性上皮黏蛋白-釔90 MAb (Antisoma)、馬立馬斯他(marimastat)、美諾立爾(menogaril)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、MX 6 (Galderma)、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、P 30蛋白、培維索孟(pegvisomant)、培美曲塞(pemetrexed)、泊非黴素(porfiromycin)、普啉司他(prinomastat)、RL 0903 (Shire)、魯比特康(rubitecan)、賽特鉑(satraplatin)、苯乙酸鈉、斯帕福斯酸(sparfosic acid)、SRL 172 (SR Pharma)、SU 5416 (SUGEN)、TA 077 (Tanabe)、四硫代鉬酸鹽、塞班斯汀(thaliblastine)、血小板生成素、錫乙基初紅紫素(tin ethyl etiopurpurin)、替拉紮明(tirapazamine)、癌症疫苗(Biomira)、黑色素瘤疫苗(New York University)、黑色素瘤疫苗(Sloan Kettering Institute)、黑色素瘤腫瘤溶解產物疫苗(New York Medical College)、病毒黑色素瘤細胞溶解產物疫苗(Royal Newcastle Hospital)或戊司泊達(valspodar)。
可與RAS(ON)抑制劑組合使用之治療劑的額外實例包括伊匹單抗(Yervoy®)；曲美目單抗；加利昔單抗(galiximab)；納武單抗，亦稱為BMS-936558 (Opdivo®)；派姆單抗(Keytruda®)；阿維魯單抗(Bavencio®)；AMP224；BMS-936559；MPDL3280A，亦稱為RG7446；MEDI-570；AMG557；MGA271；IMP321；BMS-663513；PF-05082566；CDX-1127；抗OX40 (Providence Health Services)；huMAbOX40L；阿特昔普 (atacicept)；CP-870893；魯卡木單抗(lucatumumab)；達西珠單抗(dacetuzumab)；莫羅單抗(muromonab)-CD3；易普木單抗(ipilumumab)；MEDI4736 (Imfinzi®)；MSB0010718C；AMP 224；阿達木單抗(adalimumab)(Humira®)；ado-曲妥珠單抗美坦新(阿多-曲妥珠單抗艾坦辛) (Kadcyla®)；阿柏西普(Eylea®)；阿侖單抗(alemtuzumab) (Campath®)；巴利昔單抗(basiliximab) (Simulect®)；貝利木單抗(belimumab) (Benlysta®)；巴利昔單抗(basiliximab) (Simulect®)；貝利木單抗(Benlysta®)；維布妥昔單抗(brentuximab vedotin) (Adcetris®)；卡那津單抗(canakinumab) (Ilaris®)；聚乙二醇結合賽妥珠單抗(certolizumab pegol) (Cimzia®)；達克珠單抗(Zenapax®)；達雷木單抗(daratumumab) (Darzalex®)；地諾單抗(denosumab) (Prolia®)；依庫珠單抗(eculizumab) (Soliris®)；依法利珠單抗(efalizumab) (Raptiva®)；吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin) (Mylotarg®)；戈利木單抗(golimumab) (Simponi®)；替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan) (Zevalin®)；英夫利昔單抗(infliximab) (Remicade®)；莫維珠單抗(motavizumab) (Numax®)；那他株單抗(natalizumab) (Tysabri®)；奧濱尤妥珠單抗(obinutuzumab) (Gazyva®)；奧法木單抗(ofatumumab) (Arzerra®)；奧馬珠單抗(omalizumab) (Xolair®)；帕利珠單抗(palivizumab) (Synagis®)；帕妥珠單抗(帕妥珠單抗) (Perjeta®)；帕妥珠單抗(Perjeta®)；蘭尼單抗(ranibizumab)(Lucentis®)；瑞西巴庫單抗(raxibacumab) (Abthrax®)；托珠單抗(tocilizumab)(Actemra®)；托西莫單抗(tositumomab)；托西莫單抗-i-131；托西莫單抗及托西莫單抗-i-131 (Bexxar®)；優特克單抗(ustekinumab) (Stelara®)；AMG 102；AMG 386；AMG 479；AMG 655；AMG 706；AMG 745；及AMG 951。
本揭示案提供醫藥組合物，該等醫藥組合物包括一或多種RAS(ON)抑制劑與一或多種本文所揭示之治療劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合作為活性劑，以及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，醫藥組合物中之活性劑為適於在治療方案中投與之單位劑量之量，當向相關群體投與時顯示統計顯著之達成預定治療作用之概率。在一些實施例中，醫藥組合物可經專門調配以供以固體或液體形式投與，包括適於以下方式投與者：經口投與，例如灌服劑(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑(例如旨在經頰、舌下及全身吸收者)、大丸劑、粉劑、顆粒、供施加至舌部之糊劑；非經腸投與，例如藉由皮下、肌內、靜脈內或硬膜外注射，如例如無菌溶液或懸浮液，或持續釋放調配物；外用施加，例如施加至皮膚、肺或口腔之乳霜、軟膏劑或控制釋放貼劑或噴霧；陰道內或直腸內，例如子宮托、乳霜或泡沫劑；舌下；經眼；經皮；或經鼻、經肺及投與至其他黏膜表面。
除非有明確相反說明，否則本文所描述之組合療法無論是否明確說明，皆可依鹽形式，例如醫藥學上可接受之鹽形式提供或利用。
RAS(ON)抑制劑可具有可離子化基團，以能夠製備成醫藥學上可接受之鹽。此等鹽可為涉及無機酸或有機酸之酸加成鹽，或在RAS(ON)抑制劑呈酸性形式之情況下，該等鹽可自無機鹼或有機鹼製備。在一些實施例中，化合物係製備為醫藥學上可接受之鹽形式或以醫藥學上可接受之鹽形式使用，該等醫藥學上可接受之鹽形式係作為醫藥學上可接受之酸或鹼之加成產物製備。適宜醫藥學上可接受之酸及鹼為此項技術中所熟知，諸如鹽酸、硫酸、氫溴酸、乙酸、乳酸、檸檬酸或酒石酸，用於形成酸加成鹽；及氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化銨、咖啡因、各種胺及其類似物，用於形成鹼式鹽。用於製備適當鹽之方法係此項技術中公認的。
代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2視情況經取代之羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似物，以及無毒銨、四級銨及胺陽離子，包括(但不限於)銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺及其類似物。
為用作個體之治療，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽可調配為醫藥組合物或獸醫學組合物。視欲治療之個體、投與模式及所需之治療類型，例如預防、防治或治療而定，化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以與此等參數相符之方式調配。此類技術之彙總可參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Lippincott Williams & Wilkins, (2005)；及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，編輯J. Swarbrick及J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York，各以引用的方式併入本文中。
組合物可分別根據習用混合、製粒或包覆方法製備，且本發明之醫藥組合物以重量或體積計可含有約0.1%至約99%、約5%至約90%或約1%至約20%之本揭示案化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以佔組合物(諸如醫藥組合物)之總重量總計1重量%-95重量%之量存在。
組合物可以適於以下投與之劑型提供：經關節內、經口、非經腸(例如靜脈內、肌肉內)、直腸、皮膚、皮下、表面、經皮、舌下、經鼻、陰道、囊內、尿道內、鞘內、硬膜外、耳或眼投與，或藉由注射、吸入或與鼻、泌尿生殖器、生殖器或口腔黏膜直接接觸。因此，該醫藥組合物可呈例如錠劑、膠囊、丸劑、粉末、顆粒、懸浮液、乳液、溶液、凝膠(包括水凝膠)、糊劑、軟膏、乳霜、硬膏劑、藥水、滲透遞送裝置、栓劑、灌腸劑、注射劑、植入物、噴霧劑、適於離子電滲遞送之製劑或氣霧劑。該等組合物可根據習用醫藥實踐調配。
調配物可以適於全身投與或者表面或局部投與之方式製備。全身調配物包括設計用於注射(例如肌肉內、靜脈內或皮下注射)之調配物或可製備用於經皮、經黏膜或經口投與。調配物一般將包括稀釋劑，以及在一些情況下，包括佐劑、緩衝劑、防腐劑及類似物。化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可以脂質體組合物或以微乳液形式投與。
為進行注射，可將調配物製備為習用形式，如液體溶液或懸浮液，或適於在注射之前於液體中製備為溶液或懸浮液之固體形式，或乳液形式。適合賦形劑包括例如水、生理食鹽水、右旋糖、甘油及類似物。此等組合物亦可含有一定量無毒輔助物質，諸如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑及類似物，諸如乙酸鈉、去水山梨糖醇單月桂酸酯等等。
亦已設計出各種持續釋放藥物系統。參見例如美國專利第5,624,677號。
全身投與亦可包括相對無創之方法，諸如使用栓劑、經皮貼片、經黏膜遞送及鼻內投與。經口投與亦適於本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。此項技術中應瞭解，適合形式包括糖漿、膠囊及錠劑。
本文所描述之每種化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以此項技術中已知之多種方式調配。舉例而言，組合療法中之第一藥劑及第二藥劑可一起或分開調配。本文亦描述組合療法之其他模式。
個別或分開調配之藥劑可一起包裝為套組形式。非限制性實例包括但不限於含有例如兩粒丸劑、一粒丸劑及粉末、栓劑或在小瓶中之液體、兩種表面乳霜等的套組。該套組可包括有助於將單位劑量投與個體的視情況選用之組件，諸如用於使粉末形式復原之小瓶、注射用注射器、定製IV遞送系統、吸入器等。另外，單位劑量套組可含有關於該等組合物之製備及投與的說明書。該套組可製造為用於一名個體之一次性單位劑量、用於特定個體之多次使用(在恆定劑量下，或其中個別化合物或其醫藥學上可接受之鹽的效力可隨治療進展而變化)；或該套組可含有適於投與多名個體之多次劑量(「整體包裝」)。該等套組組件可組裝於紙盒、泡罩包裝、瓶、管及類似物中。
供口服使用之調配物包括含活性成分與無毒醫藥學上可接受之賦形劑之混合物的錠劑。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑或填充劑(例如蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露糖醇、微晶纖維素、包括馬鈴薯澱粉之澱粉、碳酸鈣、氯化鈉、乳糖、磷酸鈣、硫酸鈣或磷酸鈉)；製粒劑及崩解劑(例如纖維素衍生物，包括微晶纖維素、包括馬鈴薯澱粉之澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、褐藻酸鹽或褐藻酸)；黏合劑(例如蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、阿拉伯膠、褐藻酸、褐藻酸鈉、明膠、澱粉、預膠化澱粉、微晶纖維素、矽酸鎂鋁、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、視情況經取代之羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮或聚乙二醇)；及潤滑劑、助流劑及抗黏著劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸、二氧化矽、氫化植物油或滑石)。其他醫藥學上可接受之賦形劑可為著色劑、調味劑、塑化劑、保濕劑、緩衝劑及類似物。
兩種或兩種以上化合物可一起混合於錠劑、膠囊或其他媒劑中，或可隔開。在一個實例中，第一化合物係包含在錠劑之內側上，且第二化合物係在外側上，由此使該第二化合物之絕大部分在第一化合物釋放之前釋放。
供口服使用之調配物亦可以咀嚼錠形式提供，或以硬明膠膠囊形式提供，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如馬鈴薯澱粉、乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或以軟明膠膠囊形式提供，其中活性成分與水或油介質，例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。粉末、顆粒及細圓粒可使用以上關於錠劑及膠囊所提及之成分，以習用方式，使用例如混合器、流體床裝置或噴霧乾燥設備製備。
溶出或擴散控制性釋放可藉由適當地包覆化合物之錠劑、膠囊、細圓粒或顆粒狀調配物，或藉由將該化合物或其醫藥學上可接受之鹽併入適當基質中來實現。控制釋放包衣可包括一或多種以上提及之包覆物質，例如蟲膠、蜂蠟、糖蠟(glycowax)、蓖麻蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、乙基纖維素、丙烯酸系樹脂、dl-聚乳酸、乙酸丁酸纖維素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2視情況經取代之羥基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝膠、1,3丁二醇、乙二醇甲基丙烯酸酯或聚乙二醇。在控制釋放基質調配物中，基質材料亦可包括例如水合甲基纖維素、巴西棕櫚蠟及硬脂醇、卡波普(carbopol) 934、矽酮、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯或鹵化氟碳化合物。
供經口投與的可併入本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及組合物的液體形式包括水溶液、經適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液及經諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油之類食用油調味之乳液，以及酏劑及類似醫藥媒劑。
一般而言，當投與人類時，任何本揭示案化合物或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑量將視該化合物之性質而定，且可容易地由熟習此項技術者確定。劑量可為例如每天約0.001 mg至約2000 mg、每天約1 mg至約1000 mg、每天約5 mg至約500 mg、每天約100 mg至約1500 mg、每天約500 mg至約1500 mg、每天約500 mg至約2000 mg或其中衍生之任何範圍。在某些實施例中，RMC-6236可以每天約10 mg至500 mg之間的劑量投與。在某些實施例中，RMC-6236可以每天約200 mg至400 mg之間的劑量投與。在某些實施例中，RMC-6236可以每天約300 mg之劑量投與。在某些實施例中，RMC-6291可以每天約50 mg至800 mg之間的劑量投與。在某些實施例中，RMC-6291可以每天約200 mg至600 mg之間的劑量投與。在某些實施例中，RMC-6291可以每天約400 mg (例如每天200 mg兩次)之劑量投與。在某些實施例中，RMC-9805可以每天約150 mg至2000 mg之間的劑量投與。在某些實施例中，RMC-9805可以每天約1000 mg至1400 mg之間的劑量投與。
在一些實施例中，醫藥組合物可進一步包括具有抗增殖(例如抗癌)活性之額外化合物。視投與模式而定，化合物或其醫藥學上可接受之鹽將調配成適合組合物以便於遞送。組合療法中之每種化合物或其醫藥學上可接受之鹽均可以此項技術中已知之多種方式調配。舉例而言，組合療法中之第一藥劑及第二藥劑可一起或分開調配。合意地，該第一及第二藥劑係一起調配以便同時或接近同時地投與該等藥劑。
應理解，本揭示案之化合物及醫藥組合物可經調配且用於組合療法中，亦即，該等化合物及醫藥組合物可與一或多種其他所需治療劑或醫療程序一起調配物或在投與該一或多種其他所需治療劑或醫療程序之同時、之前或之後投與。用於組合方案中的各療法(治療劑或程序)之特定組合應考慮所需治療劑或程序與待實現之所需治療效果的相容性。還應理解，所採用之療法可針對相同病症實現所需作用，或其可實現不同作用(例如控制任何不良作用)。
如本文所描述，組合療法中各藥物之投與可獨立地為每日一至四次，持續一天至一年，且甚至可持續個體之一生。可指示長期(chronic/long-term)投與。
在一態樣中，本揭示案係針對治療特徵在於異常RAS活性之疾病或病症(例如癌症或RAS病變)之方法。在一些實施例中，該疾病或病症為癌症(例如具有一或多種引起異常RAS活性之RAS突變之癌症)。非癌性RAS相關疾病或病症之非限制性實例示於表2中。在各實施例中，該方法一般包括向個體投與治療有效量之RAS(ON)抑制劑與一或多種治療劑的組合。適宜RAS(ON)抑制劑及額外治療劑描述於上文中。 表2：例示性RAS相關非癌性適應症
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本揭示案亦提供一種治療有需要個體之癌症的方法，其中該癌症包括RAS突變。在一個實施例中，RAS(ON)抑制劑之添加協同地增加一或多種額外治療劑之活性。用於確定兩種或更多種治療劑是否展現出協同作用之任何方法均可用於確定組合之協同效應，諸如本文所描述之方法。
已開發出若干種數學模型以確定兩種化合物是否協同作用，亦即超出單純的累加效應。舉例而言，Loewe相加性(Loewe (1928) Physiol. 27: 47-187), Bliss獨立性(Bliss (1939) Ann. Appl. Biol. 26: 585-615)、最高單劑(Highest Single Agent)、ZIP (Yadav等人(2015) Comput Struct Biotech J 13: 504-513)及other models (Chou及Talalay (1984) Adv Enzyme Regul 22: 27-55. #6382953；及Greco等人 (1995) Pharmacol Rev 47(2): 331-85. #7568331)係醫藥業中熟知之模型，且可用於計算「協同評分」，該評分指示是否偵測到協同及此協同之量級。確定兩種化合物之協同之額外模型可見於下文實例中。
一般而言，數學模型使用自單劑值獲得的資料以確定組合之預測累加效應，將其與組合之觀測效應進行比較。若觀測效應大於預測效應，則認為組合係協同的。舉例而言，Bliss獨立性模型將所觀測到之組合反應(Yo)與預測組合反應(Yp)進行比較，該預測組合反應係基於假定藥物-藥物相互作用無效應而獲得的。通常，若Yo大於Yp，則稱組合效應係協同的。
在一些實施例中，如本文所用之「協同效應」係指RAS(ON)抑制劑與一或多種額外治療劑之組合引起的例如任何有益或期望結果，包括如本文所述之活體外結果以及臨床結果或終點，其大於單獨投與RAS(ON)抑制劑或額外治療劑時觀測到之效應之總和。
RAS(ON)抑制劑及一或多種額外治療劑可同時或依序投與。RAS(ON)抑制劑及一或多種額外治療劑可作為單一調配物或以分開之調配物投與。在一些實施例中，在第一時間段內投與RAS(ON)抑制劑；且在第二時間段內投與一或多種額外治療劑，其中該第一時間段與該第二時間段不重疊，且該第一時間段係在該第二時間段之前；及在第二時間段內投與一或多種額外治療劑及RAS(ON)抑制劑，其中該第一時間段與該第二時間段不重疊，且該第一時間段係在該第二時間段之前。
在一些實施例中，癌症為結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胰臟癌、闌尾癌、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、小腸癌、壺腹癌、生殖細胞癌、子宮頸癌、未知原發部位之癌症、子宮內膜癌、食管胃癌、GI神經內分泌癌、卵巢癌、性索基質瘤癌、肝膽癌症或膀胱癌。在一些實施例中，癌症為闌尾癌、子宮內膜癌或黑色素瘤。在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌。在一些實施例中，癌症為胰臟癌。
在一些實施例中，組合療法可用於治療眾多癌症，諸如星形細胞癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食管癌、胃癌、頭頸癌、肝細胞癌、喉癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、前列腺癌及甲狀腺癌及肉瘤。其他癌症包括例如：心臟癌，例如：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；肺癌，例如：支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤性錯構瘤、間皮瘤；胃腸癌，例如：食管癌(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟癌(導管腺癌、胰島瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、脂肪瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道癌，例如：腎癌(腺癌、威爾姆氏腫瘤 (腎胚細胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱及尿道癌(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睪丸癌(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；肝癌，例如：肝腫瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；膽道癌，例如：膽囊癌、壺腹癌、膽管癌；骨癌，例如：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤英氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤 脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤；神經系統癌症，例如：顱骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、畸形性骨炎)、腦脊膜癌(腦脊髓膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦癌(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤(松果體瘤)、多形性膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、1型神經纖維瘤病、腦脊髓膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；婦科癌症，例如：子宮癌(子宮內膜癌、子宮癌、子宮體內膜癌)、子宮頸癌(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢癌(卵巢癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、顆粒-卵泡膜細胞腫瘤、塞萊二氏細胞腫瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、惡性胚胎瘤、惡性畸胎瘤)、陰門癌(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道癌(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)、輸卵管癌(癌)；造血系統癌症，例如：血液癌(骨髓性白血病(急性及慢性)、急性淋巴母細胞性骨髓增生性贅瘤)、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)；皮膚癌，例如：惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發育異常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；及腎上腺癌，例如：神經母細胞瘤。
在一些實施例中，癌症包括RAS突變，諸如本文所描述之RAS突變。在一些實施例中，突變係選自：以下KRAS突變體：G12D、G12V、G12C、G13D、G12R、G12A、G12S、A146T、G13C、K117N、A146V、G12F、L19F、Q22K、V14I、A59T、A146P、G13R、G12L或G13V，以及其組合；以下HRAS突變體：G13R、G12S、G12D、G13V、G13D、G12C、K117N、A59T、G12V、G13C、G13S、A18V、D119N、G13N、A146T、A66T、G12A、A146V、G12N或G12R，以及其組合；及以下NRAS突變體：G12D、G13R、G13D、G12S、G12C、G12V、G12A、G13V、G12R、P185S、G13C、A146T、G60E、A59D、E132K、E49K、T50I、A146V或A59T，以及其組合；或前述任一者之組合。在一些實施例中，癌症包括選自由G12C、G12D、G13C、G12V、G13D、G12R及G12S組成之群的KRAS突變。在一些實施例中，癌症包括G12C之NRAS突變。在一些實施例中，癌症包括選自由G12C、G13C、G12A、G12D、G13D、G12S、G13S、G12V及G13V組成之群的RAS突變。在一些實施例中，癌症包括至少兩種選自由G12C、G13C、G12A、G12D、G13D、G12S、G13S、G12V及G13V組成之群的RAS突變。
在一些實施例中，本揭示案之化合物結合於或抑制超過一種RAS突變體。在一些實施例中，化合物可抑制KRAS G12D與KRAS G12V兩者。在一些實施例中，化合物可結合於或抑制KRAS G12V與KRAS G12S兩者。在一些實施例中，除RAS突變體外，本揭示案之化合物結合於或抑制野生型RAS。在一些實施例中，除一或多種額外RAS突變外，本揭示案之化合物結合於或抑制RAsamp (例如K-、H-或NRAsamp及KRAS G12D、G12V、G12C、G13D、G12R、G12A、G12S、A146T、G13C、K117N、A146V、G12F、L19F、Q22K、V14I、A59T、A146P、G13R、G12L或G13V；K-、H-或NRAsamp及HRAS、G13R、G12S、G12D、G13V、G13D、G12C、K117N、A59T、G12V、G13C、G13S、A18V、D119N、G13N、A146T、A66T、G12A、A146V、G12N或G12R；或K-、H-或NRAsamp及NRAS G12D、G13R、G13D、G12S、G12C、G12V、G12A、G13V、G12R、P185S、G13C、A146T、G60E、A59D、E132K、E49K、T50I、A146V或A59T)。
在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌，且RAS突變包括KRAS突變，諸如KRAS G12C、KRAS G12V或KRAS G12D。在一些實施例中，癌症為結腸直腸癌，且RAS突變包括KRAS突變，諸如KRAS G12C、KRAS G12V或KRAS G12D。在一些實施例中，癌症為胰臟癌，且RAS突變包括NRAS突變，諸如NRAS G12D。在一些實施例中，癌症為黑色素瘤。
在一些實施例中，癌症包括RAS突變及STK11LoF、KEAP1、EPHA5或NF1突變。在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌且包括KRAS G12C突變。在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌且包括KRAS G12C突變及STK11LoF突變。在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌且包括KRAS G12C突變及STK11LoF突變。在一些實施例中，癌症包括KRAS G13C RAS突變及STK11LoF、KEAP1、EPHA5或NF1突變。在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌且包括KRAS G12D突變。在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌且包括KRAS G12V突變。在一些實施例中，癌症為結腸直腸癌且包括KRAS G12C突變。在一些實施例中，癌症為胰臟癌且包括KRAS G12D突變。在一些實施例中，癌症為胰臟癌且包括KRAS G12V突變。在一些實施例中，癌症為子宮內膜癌且包括KRAS G12C突變。在一些實施例中，癌症為胃癌且包括KRAS G12C突變。
熟習此項技術者已知用於偵測KRAS、HRAS或NRAS核苷酸序列中之突變之方法。此等方法包括(但不限於)聚合酶鏈式反應-限制性片段長度多型性(PCR-RFLP)分析、聚合酶鏈式反應-單股構形多型性(PCR-SSCP)分析、即時PCR分析、PCR定序、突變對偶基因特異性PCR擴增(MASA)分析、直接定序、引子延伸反應、電泳、寡核苷酸連接分析、雜交分析、TaqMan分析、SNP基因分型分析、高解析度熔解分析及微陣列分析。在一些實施例中，藉由即時PCR評估樣品之G12C KRAS、HRAS或NRAS突變。在即時PCR中，使用對KRAS、HRAS或NRAS G12C突變具有特異性之螢光探針。當存在突變時，該探針結合且偵測到螢光。在一些實施例中，使用KRAS、HRAS或NRAS基因中特定區域(例如外顯子2或外顯子3)之直接定序方法鑑別KRAS、HRAS或NRAS G12C突變。此技術將鑑別所定序區域中所有可能的突變。
熟習此項技術者已知用於偵測KRAS、HRAS或NRAS蛋白中之突變之方法。該等方法包括(但不限於)使用對突變蛋白質具有特異性之結合劑(例如抗體)、蛋白質電泳及西方墨點法(Western blotting)以及直接肽定序偵測KRAS、HRAS或NRAS突變體。其他方法包括ctDNA量測(例如Cescon等人, Nature Cancer 1:276-290 (2020))，及利用高靈敏度診斷分析(利用CE-IVD標記物)，例如如Domagala等人, Pol J Pathol 3: 145-164 (2012) (其係以全文引用的方式併入本文中)中所闡述，包括TheraScreen PCR；AmoyDx；PNAClamp；RealQuality；EntroGen；LightMix；StripAssay；Hybcell plexA；Devyser；Surveyor；Cobas；及TheraScreen Pyro。亦參見例如WO 2020/106640。
用於確定腫瘤或癌症是否包括G12C或其他KRAS、HRAS或NRAS突變之方法可使用多種樣品。在一些實施例中，自患有腫瘤或癌症之個體獲取樣品。在一些實施例中，樣品為新鮮腫瘤/癌症樣品。在一些實施例中，樣品為冷凍腫瘤/癌症樣品。在一些實施例中，樣品為(CTC)樣品。在一些實施例中，將樣品加工成細胞溶解物。在一些實施例中，將樣品加工成DNA或RNA。
在本文所描述之任何方法之一些實施例中，在用本發明之組合物或方法治療之前，用化學療法、靶向抗癌劑、放射療法及手術中之一或多者治療患者，且視情況先前治療不成功；及/或患者已接受手術且視情況該手術不成功；及/或患者已經基於鉑之化學治療劑治療，且視情況先前已確定患者對該基於鉑之化學治療劑治療無反應；及/或患者已經激酶抑制劑治療，且視情況該激酶抑制劑之先前治療不成功；及/或用一或多種其他治療劑治療患者。
在多個實施例中，本揭示案提供一種治療個體癌症之方法，其包括向該個體投與RAS(ON)抑制劑與如本文所描述之一或多種治療劑之組合，其中該個體患有一或多種對治療具有抗性或無反應之腫瘤。在多個實施例中，個體患有一或多種對選自由以下組成之群的一或多種治療具有抗性或無反應之腫瘤：手術、放射、化學療法、生物劑、小分子、基於細胞之療法、激素療法及免疫療法。在多個實施例中，治療為標準照護療法、一線療法、二線療法或三線療法。在多個實施例中，個體患有在一或多種治療期間進展之一或多種腫瘤，其中該等治療為標準照護療法、一線療法、二線療法或三線療法。
一線療法定義為向未接受任何先前治療之患有癌症之個體投與的治療。二線療法定義為向已接受先前一線療法，但在一線治療期間未經歷疾病進展之患有癌症之個體投與的治療。三線療法定義為向已接受先前一線及二線治療，但在二線治療期間已經歷疾病進展之患有癌症之個體投與的治療。每一特定類型之癌症均具有一線、二線及三線療法。針對癌症類型之一線、二線及三線療法為此項技術中所已知。另外，FDA批准之藥物標籤將指示特定藥物是否經批准作為一線、二線或三線療法。
文獻中所公開之若干種準則及定義可用於確定一或多種治療對患有癌症之個體的腫瘤之效應。基於此等準則，當腫瘤在治療期間改善、保持不變或惡化時，將該等腫瘤分別定義為「有反應」、「穩定」或「進行性」的。
文獻中所公開之常用準則之實例包括實體腫瘤反應評估準則(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)、修訂版實體腫瘤反應評估準則(mRECIST)、實體腫瘤PET反應準則(PERCIST)、Choi準則、Lugano反應準則、歐洲肝臟研究協會(European Association for the Study of the Liver，EASL)準則、肝癌反應評估準則(Response Evaluation Criteria in the Cancer of the Liver，RECICL)及腫瘤反應WHO準則。
在多個實施例中，本揭示案提供一種治療個體之癌症的方法，該方法包括向個體投與本揭示案之組合療法，其中個體不能耐受標準照護療法、一線療法、二線療法或三線療法。在多個實施例中，本揭示案提供一種治療個體癌症之方法，該方法包括向個體投與如本文所描述之組合療法，其中個體在手術切除原發性腫瘤後經歷腫瘤復發。在多個實施例中，本揭示案提供一種治療個體癌症之方法，該方法包括向個體投與如本文所描述之組合療法，其中個體患有無法手術移除之腫瘤。在多個實施例中，本揭示案提供一種治療個體癌症之方法，該方法包括向個體投與如本文所描述之組合療法，其中該個體沒有可用的治療選項。
若干種用於治療癌症之療法(例如化學療法)具有細胞毒性且引起顯著副作用及毒性，該等副作用及毒性與不良結果及對治療之不良反應相關。在投與此類治療之前，臨床醫師依靠若干種評價工具來幫助確定患有癌症之個體經歷治療相關毒性及不良事件之風險。基於此等評價之結果，若確定患有癌症之個體經歷療法相關毒性及不良事件之風險增加而導致結果不良，則認為該個體對該療法不耐受。用於確定療法不耐受性之常用評價工具之實例包括Karnofsky體能狀態(Karnofsky Performance Status，KPS)、美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOG PS)、定時起立走動(Timed Get Up and Go，TUG)、簡易身體表現功能量表(Short Physical Performance Battery，SPPB)、老年綜合評價(Comprehensive Geriatric Assessment，CGA)、癌症及衰老研究組(Cancer Aging Research Group，CARG)評分及高齡患者化學療法風險評價量表(Chemotherapy Risk Assessment Scale for High-Age Patients，CRASH)。
在一些實施例中，個體之癌症進展得以減少或預防。可藉由若干已確立方法中之任一或多者來評估癌症(例如本文所描述之癌症)之疾病進展。熟習此項技術者可藉由直接觀測來監測個體，以評估該個體所展現出之症狀如何因應於治療(例如本文所揭示之治療方法)而變化(例如症狀減少或不存在)。亦可藉由MRI、CT掃描或PET分析來檢查個體，以確定腫瘤是否已轉移或腫瘤大小是否已發生變化(例如因應於治療(例如本文所描述之治療方法)而減小)。視情況，可經由生檢或手術自個體中提取細胞，或可自個體之血液中分離腫瘤DNA，且可進行定量生物化學分析以評價相對癌症負荷且確定可能涉及抗性之特定突變之存在或出現。基於此等分析之結果，熟習此項技術者可在隨後幾輪治療中開出更高/更低之劑量或更高/更低頻率之治療投用。
在多個實施例中，本揭示案提供一種治療個體癌症之方法，其包括向個體投與如本文所揭示之組合療法。在多個實施例中，投與減小腫瘤大小或抑制腫瘤生長。在多個實施例中，投與誘導腫瘤細胞死亡、凋亡或壞死。
預期本文方法減小個體體內之腫瘤大小或腫瘤負荷，或減少個體體內之轉移。在多個實施例中，該等方法將腫瘤大小減小10%、20%、30%或更多。在多個實施例中，該等方法將腫瘤大小減小約或至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%或約100%，或包括位於此等值之間的所有值及範圍。
在一態樣中，本揭示案提供用於治療個體之RAS相關病症之方法，其中該RAS相關病症之病理學部分地經由RAS/MAPK路徑中之信號傳導增加介導。在多個實施例中，該方法一般包括向個體投與治療有效量之如本文所揭示之組合療法。在一些實施例中，RAS相關病症為RAS病變。RAS病變係一組由RAS/MAPK信號傳導路徑相關基因中之突變引起的遺傳性病症。RAS病變之特徵在於一系列臨床特徵，且可影響多個器官系統，包括心血管系統、肌肉骨骼系統、神經系統及皮膚系統。
在一些實施例中，該等方法包括治療選自以下之RAS病變：努南症候群、克斯提洛氏症候群、心臟面部皮膚症候群、1型神經纖維瘤病及雷吉士症候群(Legius syndrome)。儘管每一RAS病變均具有獨特特徵，但其均共有某些相似性，諸如面部畸形、心臟異常、發育遲緩及某些癌症之風險增加。
RAS病變通常經由臨床評估、遺傳測試及影像學研究之組合來診斷。RAS病變之治療及管控視而定病症之具體類型及嚴重程度而定，但可包括藥劑、手術及支持療法，諸如物理及職業療法。
視所治療之疾患而定，本文所描述之化合物可與本文所揭示之藥劑或其他適合藥劑組合使用。因此，在一些實施例中，本揭示案之一或多種化合物將與本文所描述之其他療法共投與。當用於組合療法中時，本文所描述之化合物可與第二藥劑同時或分開投與。此組合投與可包括以同一劑型同時投與兩種藥劑、以獨立劑型同時投與及分開投與。亦即，本文所描述之化合物及本文所描述之任何藥劑可一起調配成同一劑型且同時投與。或者，RAS(ON)抑制劑及本文所描述之任何療法可同時投與，其中兩種藥劑係存在於分開之調配物中。在另一個替代方案中，本揭示案之化合物可先投與且隨後投與本文所描述之任何療法，或反之亦然。在分開投與方案之一些實施例中，RAS(ON)抑制劑及本文所描述之任何療法係間隔數分鐘或間隔數小時或間隔數天投與。
在本文所描述之任何方法的一些實施例中，第一療法(例如RAS(ON)抑制劑)及一或多種額外療法係同時投與或以任一次序依序地投與。第一治療劑可在投與該一或多種額外療法之前或之後立即、至多1小時、至多2小時、至多3小時、至多4小時、至多5小時、至多6小時、至多7小時、至多8小時、至多9小時、至多10小時、至多11小時、至多12小時、至多13小時、14小時、至多16小時、至多17小時、至多18小時、至多19小時、至多20小時、至多21小時、至多22小時、至多23小時、至多24小時或至多1-7天、1-14天、1-21天或1-30天投與。
本揭示案之特徵亦在於套組，其包括(a)包括本文所描述之藥劑(例如RAS(ON)抑制劑)的醫藥組合物及(b)帶有關於執行本文所描述之任何方法之說明的包裝插頁。在一些實施例中，套組包括(a)包括本文所描述之藥劑(例如RAS(ON)抑制劑)的醫藥組合物、(b)一或多種額外療法(例如非藥物治療或治療劑)及(c)帶有關於執行本文所描述之任何方法之說明的包裝插頁。
由於本揭示案之一個態樣涵蓋用可分開投與的醫藥活性化合物之組合治療疾病或其相關症狀，故本揭示案進一步係關於以套組形式組合分開之醫藥組合物。該套組可包含兩種分開之醫藥組合物：本揭示案之化合物及一或多種額外療法。該套組可包含用於容納該等分開之組合物至容器，諸如分裝瓶或分裝箔包裝。容器之額外實例包括注射器、盒及袋。在一些實施例中，套組可包含關於分開之組分之使用的指導。當該等分開之組分較佳地以不同劑型投與(例如經口或非經腸投與)、當以不同劑量間隔投與時，或當處方健康護理人員希望調定該組合中之個別組分時，該套組形式係特別有利的。 實施例
實施例1：一種治療有需要個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與本文所揭示之RAS(ON)抑制劑及EGFR抑制劑之治療有效組合。
實施例2：實施例1之方法，其中該RAS(ON)抑制劑為RAS 多(ON)抑制劑。
實施例3：實施例1或2之方法，其中該RAS(ON)抑制劑為化合物RMC-6236或RMC-7977。
實施例4：實施例1-3中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑為埃羅替尼、吉非替尼、奧希替尼(Osimertinib)、達克替尼(dacomitinib)、阿法替尼或抗EGFR抗體。
實施例5：實施例1-4中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑為埃羅替尼、吉非替尼、奧希替尼、達克替尼或阿法替尼。
實施例6：實施例1-4中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑為包含帕尼單抗(panitumumab)或西妥昔單抗之抗EGFR抗體。
實施例7：實施例1-4或6中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑為西妥昔單抗。
實施例8：實施例1-7中任一項之方法，其中該癌症包含RAS突變。
實施例9：實施例8之方法，其中該RAS突變為KRAS突變。
實施例10：實施例之方法，其中該RAS突變為KRAS G12X突變。
實施例11：實施例10之方法，其中該KRAS G12X突變為KRAS G12C或KRAS G12D突變。
實施例12：實施例8-11中任一項之方法，其中該治療有效組合進一步包含RAS(ON)突變體選擇性抑制劑(例如RAS(ON) G12C選擇性抑制劑或RAS(ON) G12D選擇性抑制劑)。
實施例13. 實施例1-12中任一項之方法，其中該癌症為結腸直腸癌或胰導管腺癌。
實施例14：一種治療有需要個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與本文所揭示之RAS(ON)抑制劑及EGFR抑制劑之治療有效組合。
實施例15：實施例14之方法，其中該RAS(ON)抑制劑為RAS(ON) G12C選擇性抑制劑。
實施例16：實施例14或15之方法，其中該RAS(ON)抑制劑為RMC-6291或RMC-4998。
實施例17：實施例14-16中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑為埃羅替尼、吉非替尼、奧希替尼、達克替尼、阿法替尼或抗EGFR抗體。
實施例18：實施例14-17中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑為埃羅替尼、吉非替尼、奧希替尼、達克替尼或阿法替尼。
實施例19：實施例14-17中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑為包含帕尼單抗或西妥昔單抗之抗EGFR抗體。
實施例20：實施例14-17或19中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑為西妥昔單抗。
實施例21：實施例14-20中任一項之方法，其中該癌症包含RAS突變。
實施例22：實施例21之方法，其中該RAS突變為KRAS突變。
實施例23：實施例22之方法，其中該KRAS突變為KRAS G12C突變。
實施例24. 實施例14-23中任一項之方法，其中該癌症為結腸直腸癌。
實施例25：一種治療有需要個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與本文所揭示之RAS(ON)抑制劑、化學治療劑及視情況抗VEGF之治療有效組合。
實施例26：實施例1之方法，其中該RAS(ON)抑制劑為RAS(ON)多選擇性抑制劑及/或RAS(ON) G12C選擇性抑制劑。
實施例27：實施例25或26之方法，其中該RAS(ON)多選擇性抑制劑為化合物RMC-6236或RMC-7977。
實施例29：實施例25或26之方法，其中該RAS(ON) G12C選擇性抑制劑為RMC-6291或RMC-4998。
實施例28：實施例25-29中任一項之方法，其中該化學療法為吉西他濱、太平洋紫杉醇、順鉑、5-氟尿嘧啶(flurouracil)、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel)、甲醯四氫葉酸鈣(亞葉酸)、氟尿嘧啶、伊立替康鹽酸鹽(irinotecan hydrochloride)、奧沙利鉑、卡鉑、培美曲塞或其組合。
實施例29：實施例28中任一項之方法，其中該化學療法為吉西他濱及白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Abraxane)。
實施例30：實施例28中任一項之方法，其中該化學療法為甲醯四氫葉酸鈣(亞葉酸)、氟尿嘧啶、伊立替康及奧沙利鉑。
實施例31：實施例25-30中任一項之方法，其中該癌症包含RAS突變。
實施例32：實施例31之方法，其中該RAS突變為KRAS突變。
實施例33：實施例32之方法，其中該RAS突變為KRAS G12X突變。
實施例34：實施例33之方法，其中該KRAS G12X突變為KRAS G12C或KRAS G12D突變。
實施例35：實施例32-34中任一項之方法，其中該治療有效組合進一步包含RAS(ON)突變體選擇性抑制劑(例如RAS(ON) G12D選擇性抑制劑)。
實施例36. 實施例28-35中任一項之方法，其中該癌症為結腸直腸癌、胰導管腺癌或非小細胞肺癌。
實施例37：實施例25之方法，其中該RAS(ON)抑制劑為RMC-6236且該化學治療劑為吉西他濱及白蛋白結合型太平洋紫杉醇或甲醯四氫葉酸鈣(亞葉酸)、氟尿嘧啶、伊立替康及奧沙利鉑。
實施例38：實施例之37方法，其中該癌症為胰導管腺癌。
實施例39：實施例38之方法，其中該癌症包含KRAS突變(例如KRAS對偶基因擴增)。
實施例40：一種治療有需要個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與本文所揭示之RAS(ON)抑制劑及PD-1/PD-L1抑制劑之治療有效組合。
實施例41：實施例40之方法，其中該RAS(ON)抑制劑為RAS(ON)多選擇性抑制劑及/或RAS(ON) G12C選擇性抑制劑。
實施例42：實施例40或41之方法，其中該RAS(ON)抑制劑為RMC-6236或RMC-7977。
實施例43：實施例40或41之方法，其中該RAS(ON) G12C選擇性抑制劑為RMC-6291或RMC-4998 。
實施例44：實施例40-43中任一項之方法，其中該PD-1/PD-L1抑制劑為PD-1抑制劑。
實施例45：實施例40-44中任一項之方法，其中該PD-1抑制劑為納武單抗、派姆單抗、西米普利單抗(cemiplimab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)或其生物類似藥。
實施例46：實施例40-45中任一項之方法，其中該PD-1抑制劑為派姆單抗。
實施例47：實施例40-46中任一項之方法，其中該PD-1/PD-L1抑制劑為PD-L1抑制劑。
實施例48：實施例47之方法，其中該PD-L1抑制劑為阿特珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗或其生物類似藥。
實施例49：實施例40-48中任一項之方法，其中該癌症包含RAS突變。
實施例50：實施例49之方法，其中該RAS突變為KRAS突變。
實施例51：實施例50之方法，其中該RAS突變為KRAS G12X突變。
實施例52：實施例51之方法，其中該KRAS G12X突變為KRAS G12C或KRAS G12D突變。
實施例53：實施例45-52中任一項之方法，其中該治療有效組合進一步包含RAS(ON)突變體選擇性抑制劑(例如RAS(ON) G12D選擇性抑制劑)。
實施例54. 實施例40-53中任一項之方法，其中該癌症為結腸直腸癌、胰導管腺癌或非小細胞肺癌。
實施例55：一種治療有需要個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與第一RAS(ON)抑制劑及第二RAS(ON)抑制劑之治療有效組合，其中該第一RAS(ON)抑制劑及該第二RAS(ON)抑制劑為不同化合物。
實施例56：實施例55之方法，其中該第一RAS(ON)抑制劑為RAS(ON)多選擇性抑制劑。
實施例57：實施例55或56之方法，其中該第二RAS(ON)抑制劑為RAS(ON) G12C選擇性抑制劑。
實施例58：實施例55-57中之一項的方法，其中該RAS(ON)抑制劑為RMC-6236。
實施例59：實施例55-58中任一項之方法，其中該RAS G12C(ON)抑制劑為RMC-6291。
實施例60：實施例55-59中任一項之方法，其中該癌症包含RAS突變。
實施例61：實施例60之方法，其中該RAS突變為KRAS突變。
實施例62：實施例61之方法，其中該RAS突變為KRAS G12X突變。
實施例63：實施例62之方法，其中該KRAS G12X突變為KRAS G12C或KRAS G12D突變。
實施例64. 實施例55-63中任一項之方法，其中該癌症為結腸直腸癌、胰導管腺癌或非小細胞肺癌。
實施例65：實施例55-64中任一項之方法，其中該癌症對該RAS(ON) G12C選擇性抑制劑具有抗性或已發展出抗性。
實施例66：實施例65之方法，其中該RAS(ON) G12C選擇性抑制劑及該RAS(ON)多選擇性抑制劑之組合有效治療該抗性癌症。
實施例67：一種治療有需要個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與本文所揭示之RAS(ON)抑制劑及mTOR抑制劑之治療有效組合。
實施例68：實施例67之方法，其中該RAS(ON)抑制劑為RMC-6236或RMC-7977。
實施例69：實施例67或68之方法，其中該mTOR抑制劑為RMC-5552。
實施例70：實施例67-69中任一項之方法，其中該癌症包含RAS突變。
實施例71：實施例70之方法，其中該RAS突變為KRAS突變。
實施例72：實施例71之方法，其中該RAS突變為KRAS G12R突變。
實施例73：實施例67-72中任一項之方法，其中該癌症為結腸直腸癌、胰導管腺癌或非小細胞肺癌。
實施例74：一種治療有需要個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與本文所揭示之RAS(ON)抑制劑及PI3K抑制劑之治療有效組合。
實施例75：實施例74之方法，其中該RAS(ON)抑制劑為RMC-6236或RMC-7977。
實施例76：實施例74-75中任一項之方法，其中該癌症包含RAS突變。
實施例77：實施例76之方法，其中該RAS突變為KRAS突變。
實施例78：實施例77之方法，其中該RAS突變為KRAS G12C突變。
實施例79：實施例78之方法，其中該癌症對G12C突變體選擇性抑制劑具有抗性。
實施例80：實施例74-79中任一項之方法，其中該癌症為結腸直腸癌、胰導管腺癌或非小細胞肺癌。
實施例81：一種治療有需要個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與本文所揭示之RAS(ON)抑制劑及a YAP/TAZ-TEAD路徑抑制劑之治療有效組合。
實施例82：實施例74之方法，其中該RAS(ON)抑制劑為RMC-6236或RMC-7977。
實施例83：實施例81或82之方法，其中該YAP/TAZ-TEAD路徑抑制劑為泛TEAD抑制劑。
實施例84：實施例81-83中任一項之方法，其中該TEAD抑制劑為VT-107、VT-104、維替泊芬、CA3、他汀類、K-975或IAG933中之一或多者。
實施例85：實施例81-84中任一項之方法，其中該癌症包含RAS突變。
實施例86：實施例85之方法，其中該RAS突變為KRAS突變。
實施例87：實施例81-86中任一項之方法，其中該癌症為結腸直腸癌、胰導管腺癌或非小細胞肺癌。
實施例88：一種治療有需要個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與本文所揭示之RAS(ON)抑制劑及CDK4/6抑制劑之治療有效組合。
實施例89：實施例88之方法，其中該RAS(ON)抑制劑為RMC-6236或RMC-7977。
實施例90：實施例88或89之方法，其中該CDK4/6抑制劑為帕博西利。
實施例91：實施例88-90中任一項之方法，其中該方法進一步包括投與CD40促效劑及/或PD-1/PD-L1抑制劑。
實施例92：實施例91之方法，其中該CD40促效劑為CP-870,893、APX005M、賽魯單抗(selicrelumab) (亦稱為CP-870,893)、ADC-1013及CDX-1140中之一或多者。
實施例93：實施例88-92中任一項之方法，其中該癌症包含RAS突變。
實施例94：實施例93之方法，其中該RAS突變為KRAS突變。
實施例95：實施例88-94中任一項之方法，其中該癌症為結腸直腸癌、胰導管腺癌或非小細胞肺癌。
實施例96：一種治療有需要個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之組合，該組合包含i) RAS(ON)抑制劑；及ii)一或多種額外治療劑。
實施例97：一種治療有需要個體之RAS相關疾病或病症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之組合，該組合包含i) RAS(ON)抑制劑；及ii)一或多種額外治療劑。
實施例98：一種抑制細胞中之RAS活性及一或多種標靶蛋白之活性的方法，該方法包括向該細胞投與有效量之組合，該組合包含i) RAS(ON)抑制劑；及ii)一或多種額外治療劑，其中該一或多種額外治療劑調節該一或多種標靶蛋白之活性。
實施例99：實施例96至98中任一項之方法，其中該RAS(ON)抑制劑係選自章節I(A)中所述之RAS(ON)抑制劑。
實施例100：實施例96至98中任一項之方法，其中該一或多種額外治療劑為RAS/MAPK路徑抑制劑、激酶抑制劑、受體酪胺酸激酶抑制劑、PI3K/mTOR路徑抑制劑、DNA損傷反應抑制劑、細胞週期抑制劑、抗細胞凋亡蛋白抑制劑、自噬抑制劑、巨胞飲作用抑制劑、Wnt/β-連環蛋白路徑抑制劑、JAK/STAT路徑抑制劑、表觀遺傳調節劑、免疫療法、法尼基轉移酶抑制劑、TGFβ抑制劑、HSP90抑制劑、GPX4抑制劑、NRF2抑制劑、TEAD抑制劑、NOTCH抑制劑、γ分泌酶抑制劑、刺猬蛋白抑制劑、化學治療劑、蛋白酶體抑制劑或其任何組合。
實施例101：實施例100之方法，其中該RAS/MAPK路徑抑制劑為RAS(OFF)抑制劑、SOS1抑制劑、SHP2抑制劑、MEK抑制劑、RAF抑制劑、ERK抑制劑、MAPK抑制劑或其任何組合。
實施例102：實施例101之方法，其中該RAS(OFF)抑制劑係選自章節I(b)(i)中所述之RAS(OFF)抑制劑。
實施例103：實施例102之方法，其中該SOS1抑制劑為章節I(b)(ii)中所描述之SOS1抑制劑(例如RMC-5845、RMC-4948、RMC-0331、BI-1701963、BI-3406、SDR5、MRTX0902、BAY-293、其任何組合)。
實施例104：實施例101之方法，其中該SHP抑制劑為章節I(b)(iii)中所描述之SHP抑制劑(例如SHP099、TNO155、RMC-4550、RMC-4630、JAB-3068、JAB-3312、RLY-1971、ERAS-601、SH3809、PF-07284892、BBP-398或其任何組合)。
實施例105：實施例101之方法，其中該MEK抑制劑為章節I(b)(iv)中所描述之MEK抑制劑(例如匹馬色替、司美替尼、考比替尼、曲美替尼、比美替尼或其任何組合)。
實施例106：實施例101之方法，其中該RAF抑制劑為章節I(b)(v) 中所描述之RAF抑制劑(例如VS-6766、IK-595、維羅非尼、達拉非尼及康奈非尼或其任何組合)。
實施例107：實施例101之方法，其中該ERK抑制劑為章節I(b)(vi)中所描述之ERK抑制劑(例如ASTX-029、I-75或其組合)。
實施例108：實施例101之方法，其中該MAPK抑制劑為章節I(b)(vii)中所描述之MAPK抑制劑(例如泰普色替(GS-4875)、萘瑪莫德(VX-745)或其組合)。
實施例109：實施例100之方法，其中該激酶抑制劑為PKA抑制劑、FAK抑制劑、ROCK抑制劑、MSK1抑制劑、RSK抑制劑、ALK抑制劑或其任何組合。
實施例110：實施例109之方法，其中該PKA抑制劑為章節I(c)(i)中所描述之PKA抑制劑(例如H89)。
實施例111：實施例110之方法，其中該FAK抑制劑為章節I(c)(ii)中所描述之FAK抑制劑(例如BI853520、地法替尼、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718或其任何組合)。
實施例112：實施例109之方法，其中該ROCK抑制劑為章節I(b)(iii)中所描述之ROCK抑制劑(例如GSK269962A)。
實施例113：實施例109之方法，其中該MSK1抑制劑為章節I(c)(iv)中所描述之MSK1抑制劑(例如SB-747651A、SB 747651A、Ro 320432、CGP 57380、GSK2830371、SR1664、LY-3214996、PFI-4、MSC-2363318A、AS601245或其任何組合)。
實施例114：實施例109之方法，其中該RSK抑制劑為章節I(c)(v)中所描述之RSK抑制劑(例如BI-D1870、LJH685、SL0101-1、FMK、BRD7389、BIX 02565、LJI308、LJI308-S、LJI308-1、LJH685-S或其任何組合)。
實施例115：實施例115之方法，其中該ALK抑制劑為章節I(c)(vi)中所描述之ALK抑制劑(例如克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、布加替尼、勞拉替尼、恩沙替尼(X-396)、TAE684、ASP3026、TPX-0131、LDK378 (色瑞替尼類似物)、CEP-37440；4SC-203、TL-398、PLB1003、TSR-011、CT-707、TPX-0005、AP26113或其任何組合)。
實施例116：實施例100之方法，其中該受體酪胺酸激酶抑制劑為EGFR抑制劑、HER2抑制劑、MET抑制劑、AXL抑制劑、IGFR抑制劑、RET抑制劑、ROS1抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、VEGF抑制劑或其任何組合。
實施例117：實施例116之方法，其中該EGFR抑制劑為章節I(d)(i)中所描述之EGFR抑制劑(例如奧西替尼、西妥昔單抗、吉非替尼(Iressa)、埃羅替尼(Tarceva)、拉泽替尼、阿法替尼(Gilotrif)或其任何組合)。
實施例118：實施例116之方法，其中該HER2抑制劑為章節I(d)(ii)中所描述之HER抑制劑(例如圖卡替尼)。
實施例119：實施例116之方法，其中該MET抑制劑為章節I(d)(iii)中所描述之MET抑制劑(例如克唑替尼(Xalkori)、卡博替尼(Cometriq、Cabometyx)、卡馬替尼(Tabrecta)、特泊替尼(Tepmetko)、賽沃替尼(Volitinib)、奧那妥珠替尼(MetMab)、福替尼(GSK1363089)、MGCD-265 (安姆伐替尼)、SU11274、SU5416或其任何組合)。
實施例120：實施例116之方法，其中該AXL抑制劑為章節I(d)(iv)中所描述之ALK抑制劑(例如貝姆賽替、BGB324、R428、SGI-7079、TP-0903、BMS-777607、UNC2025、TP-0903或其任何組合)。
實施例121：實施例116之方法，其中該IGFR抑制劑為章節I(d)(v)中所描述之IGFR抑制劑(例如林西替尼、AXL1717、OSI-906 (林西替尼)、BMS-754807、BI 836845、AZ12253801、PQIP (吡咯并[1,2-a]喹噁啉)、NVP-AEW541或其任何組合)。
實施例122：實施例116之方法，其中該RET抑制劑為章節I(d)(vi)中所描述之RET抑制劑(例如普拉替尼、賽爾帕替尼(LOXO-292)、BLU-667、RXDX-105、TPX-0046、GSK3179106、莫立司他(BAY 85-3934)、RPI-1 (Retrophin)或其任何組合)。
實施例123：實施例116之方法，其中該ROS1抑制劑為章節I(d)(vii)中所描述之ROS1抑制劑(例如他雷替尼、DS-6051b、TPX-0131、GZD824、PF-06463922或其任何組合)。
實施例124：實施例116之方法，其中該PDGFR抑制劑為章節I(d)(viii)中所描述之PDGFR抑制劑(例如CP-673451、伊馬替尼、尼達尼布(ofev)、舒尼替尼(sutent)、帕唑帕尼(votrient)、瑞戈非尼(stivarga)、達沙替尼(sprycel)或其任何組合)。
實施例125：實施例116之方法，其中該FGF為章節I(d)(ix)中所描述之FGF抑制劑(例如福巴替尼(TAK-659)、厄達替尼(balversa)、英菲替尼(Truseltiq)、Debio 1347、羅加替尼(BAY 1163877)或其任何組合)。
實施例126：實施例116之方法，其中該VEGF抑制劑為章節I(d)(x)中所描述之VEGF抑制劑(例如貝伐珠單抗、阿柏西普、雷莫蘆單抗、索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼或其任何組合。
實施例127：實施例100之方法，其中該PI3K/mTOR路徑抑制劑為PI3K抑制劑、AKT抑制劑、mTOR抑制劑、MNK抑制劑、eIF4抑制劑或其任何組合。
實施例128：實施例127之方法，其中該PI3K抑制劑為章節I(e)(i)中所描述之PI3K抑制劑(例如阿博利布、庫潘尼西或其組合)。
實施例129：實施例128之方法，其中該AKT抑制劑為章節I(e)(ii)中所描述之AKT抑制劑(例如帕他色替、GSK-2141795、Akt-1-1、Akt-1-1,2、1-H-咪唑并[4,5-c]吡啶基衍生物、吲哚-3-甲醇或其衍生物、哌立福新、磷脂醯肌醇醚脂質類似物、曲西立濱或其任何組合)。
實施例130：實施例127之方法，其中該mTOR抑制劑為章節I(e)(iii)中所描述之mTOR抑制劑(例如RMC-5552、PI-103、PP242、PP30、Torin 1、FKBP12增強劑、4H-1-苯并哌喃-4-酮衍生物、雷帕黴素(西羅莫司)、雷帕黴素類似物、替西羅莫司、依維莫司、地磷莫司、AP23464、AP23841、40-(2-羥乙基)雷帕黴素、40-[3-羥基(羥甲基)甲基丙酸酯]-雷帕黴素(CC1779)、40-表-(四唑基)-雷帕黴素(ABT578)、32-去氧雷帕黴素、16-戊炔基氧基-32(S)-二氫雷帕黴素、含磷雷帕黴素衍生物或其任何組合)。
實施例131：實施例127之方法，其中該MNK抑制劑為章節I(e)(iv)中所描述之MNK抑制劑(例如托米沃色替(eFT508)、CGP57380及SEL201或其任何組合)。
實施例132：實施例127之方法，其中該eIF4抑制劑為eIF4A抑制劑或eIF4G抑制劑。
實施例133：實施例127之方法，其中該eIF4A抑制劑為章節I(e)(v)中所描述之elF4A抑制劑(例如佐他替芬(eFT226)、西維司瓊、帕特胺A、羅卡酯或其任何組合)。
實施例132之方法，其中該eIF4G抑制劑為帕特胺A、馬匹甾醇或其任何組合。
實施例134：實施例100之方法，其中該DNA損傷反應抑制劑為Wee1抑制劑、CHK抑制劑、ATM抑制劑、ATR抑制劑、PARP抑制劑、DNA-PK抑制劑或其任何組合。
實施例135：實施例134之方法，其中該Wee1抑制劑為章節I(f)(i)中所描述之Wee1抑制劑(例如阿達色替、AZD1775、ZNL-02-096、MK-1775或其任何組合。
實施例136：實施例134之方法，其中該CHK抑制劑為CHK1或CHK2抑制劑。
實施例137：實施例136之方法，其中該CHK抑制劑為章節I(f)(ii)中所描述之CHK抑制劑(例如拉布色替、LY2606368、GDC-0575、MK-8776或其任何組合)。
實施例138：實施例137之方法，其中該ATM抑制劑為章節I(f)(iii)中所描述之ATM抑制劑(例如M4076、AZD0156、KU-60019、VE-821或其任何組合。
實施例139：實施例134之方法，其中該ATR抑制劑為章節I(f)(iv)中所描述之ATR抑制劑(例如賽拉色替、VX-970、AZD6738、BAY 1895344或其任何組合)。
實施例140：實施例134之方法，其中該PARP抑制劑為章節I(f)(v)中所描述之PARP抑制劑(例如奧拉帕尼、蘆卡帕尼、尼拉帕尼、維利帕尼(ABT-888)或其任何組合)。
實施例141：實施例134之方法，其中該DNA-PK抑制劑為章節I(f)(vi)中所描述之DNA-PK抑制劑(例如NU7441、AZD7648、VX-984、M3814、CC-115、SCR7或其任何組合。
實施例142：實施例100之方法，其中該細胞週期抑制劑為CDK抑制劑、極光激酶抑制劑、PLK抑制劑、KSP抑制劑或其任何組合。
實施例143：實施例142之方法，其中該CDK抑制劑為CDK2抑制劑、CDK4/6抑制劑、CDK7抑制劑或CDK9抑制劑或其任何組合。
實施例144：實施例143之方法，其中該CDK抑制劑為章節I(g)(i)中所描述之CDK抑制劑(例如塞利西利、UCN-01、P1446A-05、PD-0332991、迪納西利、P27-00、AT-7519、RGB286638、SCH727965、AZD4573或其任何組合。
實施例145：實施例142之方法，其中該極光激酶抑制劑為章節I(g)(ii)中所描述之極光激酶抑制劑(例如帕博西利、瑞博西利、阿貝西利、阿立色替、達魯色替、巴拉色替、MLN8237或其任何組合)。
實施例146：實施例142之方法，其中該PLK抑制劑為章節I(g)(iii)中所描述之PLK抑制劑(例如伏拉色替、奧瓦色替、BI 2536、GSK461364或其任何組合)。
實施例147：實施例142之方法，其中該KSP抑制劑為章節I(g)(iv)中所描述之KSP抑制劑(例如SB743921、莫納司瓊、S-三苯甲基-L-半胱胺酸(STLC)、非拉奈司(ARRY-520)、AMG650、BTB-1、K03861、SJ000291942或其任何組合)。
實施例148：實施例100之方法，其中該抗細胞凋亡抑制劑為Bcl抑制劑、XIAP抑制劑、存活素抑制劑、Mcl-1抑制劑或FLIP抑制劑或其任何組合。
實施例149：實施例148之方法，其中該Bcl抑制劑為章節I(g)(v)中所描述之BCL抑制劑(例如ABT-263、維奈妥拉(Venclexta)、那維托克 (ABT-263)、A-1331852、S63845、AT-101或其任何組合)。
實施例150：實施例148之方法，其中該Mcl-1抑制劑為章節I(g)(vi)中所描述之Mcl-1抑制劑(例如AMG-176、MIK665、S63845或其任何組合)。
實施例151：實施例100之方法，其中該自噬抑制劑為氯喹、3-甲基腺嘌呤、羥基氯喹、spautin-1、SAR405、巴佛洛黴素A1、5-胺基-4-咪唑甲醯胺核糖苷(AICAR)、軟海綿酸、自噬抑制性藻毒素、cAMP類似物、LY204002、N6-巰基嘌呤核糖苷、長春花鹼、ULK1抑制劑、VPS抑制劑或其任何組合。
實施例152：實施例151之方法，其中該ULK1抑制劑為ULK1/2抑制劑。
實施例153：實施例151之方法，其中該ULK抑制劑為章節I(h)(i)(a)中所描述之ULK抑制劑(例如ULK-101、MRT68921、SBI-0206965、MRT67307、MRT68920、MRT68922、MRT199665、LY3009120、多索嗎啡或其任何組合。
實施例154：實施例151之方法，其中該VPS抑制劑為章節I(h)(i)(b)中所描述之VPS抑制劑(例如PIK-III、VPS34-IN1、SAR405、Spautin-1、NSC185058或其任何組合)。
實施例155：實施例100之方法，其中該巨胞飲作用抑制劑為章節I(h)(i)(c)中所描述之巨胞飲作用抑制劑(例如EIPA (乙基異丙基阿米洛利)、渥曼青黴素、阿米洛利、阿吡莫德、Dyngo-4a、紅海海綿素B或其任何組合)。
實施例156：實施例100之方法，其中該Wnt/β-連環蛋白路徑抑制劑為β-連環蛋白抑制劑、PORCN抑制劑、GSK3抑制劑、CLK抑制劑或其任何組合。
如請求項之方法63，其中該β-連環蛋白抑制劑為章節I(j)(i)中所描述之β-連環蛋白抑制劑(例如特加維文、福賽維文、PRI-724 (亦稱為ICG-001)、C-82、BC2059或其任何組合)。
實施例157：實施例156之方法，其中該PORCN抑制劑為章節I(j)(ii)中所描述之PORCN抑制劑(例如LGK974 (WNT974)、ETC-1922159、CGX1321、CWP232291或其任何組合)。
實施例158：實施例156之方法，其中該GSK3抑制劑為章節I(j)(iii)中所描述之GSK3抑制劑(例如替格魯西、拉度格魯西、LiCl (氯化鋰)、CHIR99021、SB216763、AZD1080、LY2090314或其任何組合)。
實施例159：實施例156之方法，其中該CLK抑制劑為章節I(j)(iv)中所描述之CLK抑制劑(例如SM08502、SM04690、TG003、KH-CB19、T3.5、CX-4945或其任何組合)。
實施例160：實施例100之方法，其中該JAK/STAT路徑抑制劑為JAK1抑制劑、JAK2抑制劑、JAK3抑制劑、STAT3抑制劑、STAT5抑制劑或其任何組合。
實施例160：實施例160之方法，其中該JAK抑制劑為魯索替尼、非達替尼、托法替尼、巴瑞替尼或其任何組合。
實施例161：實施例160之方法，其中該STAT抑制劑為SD-36、Stattic、S3I-201、OPB-31121、那帕卡辛(BBI608)或其任何組合。
實施例162：實施例100之方法，其中該表觀遺傳調節劑為HDAC抑制劑、BET抑制劑、EZH2抑制劑、Co-REST抑制劑、EP300抑制劑、LSD1抑制劑、PRMT5抑制劑、MAT2A抑制劑、DOTL1抑制劑或其任何組合。
實施例163：實施例100之方法，其中該法尼基轉移酶抑制劑為替比法尼、洛那法尼、瑞拉帕迪或其任何組合。
實施例164：實施例100之方法，其中該TGFβ抑制劑為加魯尼色替(LY2157299)、瓦克托色替(TEW-7197)、菲索木單抗、雷德木單抗、曲貝德森、薑黃素、白藜蘆醇或其任何組合。
實施例165：實施例100之方法，其中該HSP90抑制劑為格爾德黴素或衍生物(例如17-AAG、17-DMAG)、KOS 953、根赤殼菌素或衍生物(例如PU-H71)、SNX-2112、加奈司比、AT13387、奧那司比、蘆米司比、KW-2478或其任何組合。
實施例166：實施例100之方法，其中該GPX4抑制劑為RSL3、ML162、DPI7、FINO2、MCB-613、CBS9106、ML210、ODSH、TLN232或其任何組合。
實施例167：實施例100之方法，其中該NRF2抑制劑為ML385、鴉膽子苦醇、CDDO-Im、RTA-408、葫蘆巴鹼或其任何組合。
實施例168：實施例100之方法，其中該TEAD抑制劑為VT-107、泛TEAD抑制劑、K-975、IAG933、VT-104、維替泊芬、CA3、他汀類或其任何組合。
實施例169：實施例100之方法，其中該notch/γ分泌酶抑制劑為尼羅加司他。
實施例170：實施例100之方法，其中該刺猬蛋白抑制劑為維莫德吉、索尼德吉、格拉德吉或其任何組合。
實施例171：實施例100之方法，其中該化學治療劑為FOLFOX、FOLFIRI、5-FU、替吡西、曲氟尿苷、TMZ、多西他賽、吉西他濱、abraxane、太平洋紫杉醇、順鉑、卡鉑、依托泊苷或其任何組合。
實施例172：實施例100之方法，其中該免疫療法為免疫檢查點抑制劑、細胞介素抑制劑、細胞介素、疫苗、抗體療法、雙特異性抗體、細胞療法或其任何組合。
實施例173：實施例172之方法，其中該免疫療法描述於表1中。
實施例174：實施例96至98中任一項之方法，其中該一或多種額外治療劑包含免疫檢查點抑制劑及化學治療劑。
實施例175：實施例96至98中任一項之方法，其中該一或多種額外治療劑包含COX1/2抑制劑或COX1抑制劑。
實施例176：實施例96至98中任一項之方法，其中該一或多種額外治療劑包含xCT抑制劑。
實施例177：實施例176之方法，其中該抑制劑xCT抑制劑為SLCA11抑制劑。
實施例178：實施例96至98中任一項之方法，其中該一或多種額外治療劑包含PPAR促效劑。
實施例179：實施例96至98中任一項之方法，其中該一或多種額外治療劑包含menin抑制劑。
實施例180：實施例96至98中任一項之方法，其中該一或多種額外治療劑包含PTEN穩定劑。
實施例181：實施例96至98中任一項之方法，其中該一或多種額外治療劑包含SGK抑制劑。
實施例182：實施例96至98中任一項之方法，其中該一或多種額外治療劑包含myc抑制劑。
實施例183：實施例96至98中任一項之方法，其中該一或多種額外治療劑包含DLL3抑制劑。
實施例184：實施例96至98中任一項之方法，其中該一或多種額外治療劑包含CCR8抑制劑。
實施例185：實施例96至98中任一項之方法，其中該一或多種額外治療劑包含Sting促效劑。
實施例186：實施例96至98中任一項之方法，其中該一或多種額外治療劑包含SCD1抑制劑。
實施例187：實施例96至98中任一項之方法，其中該一或多種額外治療劑包含GSPT1抑制劑。
實施例188：實施例182或187之方法，其中該抑制劑為MRT-2359。
實施例189：實施例96至98中任一項之方法，其中該一或多種額外治療劑包含NEK7調節劑。
實施例190：實施例96至98中任一項之方法，其中該一或多種額外治療劑包含激素受體調節劑。
實施例191：實施例96至98中任一項之方法，其中該一或多種額外治療劑包含CTLA-4抑制劑。
實施例192：實施例191之方法，其中該CTLA-4抑制劑為波替西利單抗。
實施例193：實施例192之方法，其中該組合進一步包含免疫檢查點抑制劑。
實施例194：實施例193之方法，其中該免疫檢查點抑制劑為巴替利單抗。
實施例195：實施例96至98中任一項之方法，其中該組合包含EGFR抑制劑及pembro。
實施例196：實施例96至98中任一項之方法，其中該組合包含SHP2抑制劑、免疫檢查點抑制劑及CTLA-4抑制劑。
實施例197：實施例96至196中任一項之方法，其中該組合進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例198：實施例197之醫藥組合物。
實施例199：實施例198之醫藥組合物，其用於治療RAS相關疾病或病症(例如癌症)之方法，該方法包括向有需要個體投與該醫藥組合物。
實施例200：實施例96至199中任一項之方法，其中該RAS(ON)抑制劑及該一或多種額外治療劑係同時投與。
實施例201：實施例96至199中任一項之方法，其中該RAS(ON)抑制劑及該一或多種額外治療劑係依序投與。
實施例202：實施例96至199中任一項之方法，其中該RAS(ON)抑制劑及該一或多種額外治療劑調配於單一組合物中。
實施例203：實施例96至199中任一項之方法，其中該RAS(ON)抑制劑及該一或多種額外治療劑調配於分開之組合物中。
實施例203：實施例96至203中任一項之方法，其中該RAS相關疾病或病症為癌症，或該細胞為癌細胞。
實施例204：實施例203之方法，其中該癌症為星形細胞癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食管癌、胃癌、頭頸癌、肝細胞癌、喉癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、前列腺癌及甲狀腺癌及肉瘤。其他癌症包括例如：心臟癌，例如：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；肺癌，例如：支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤性錯構瘤、間皮瘤；胃腸癌，例如：食管癌(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟癌(導管腺癌、胰島瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、脂肪瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道癌，例如：腎癌(腺癌、威爾姆氏腫瘤 (腎胚細胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱及尿道癌(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睪丸癌(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；肝癌，例如：肝腫瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；膽道癌，例如：膽囊癌、壺腹癌、膽管癌；骨癌，例如：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤英氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤 脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤；神經系統癌症，例如：顱骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、畸形性骨炎)、腦脊膜癌(腦脊髓膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦癌(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤(松果體瘤)、多形性膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、1型神經纖維瘤病、腦脊髓膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；婦科癌症，例如：子宮癌(子宮內膜癌、子宮癌、子宮體內膜癌)、子宮頸癌(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢癌(卵巢癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、顆粒-卵泡膜細胞腫瘤、塞萊二氏細胞腫瘤、惡性胚胎瘤、惡性畸胎瘤)、陰門癌(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道癌(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)、輸卵管癌(癌)；造血系統癌症，例如：血液癌(骨髓性白血病(急性及慢性)、急性淋巴母細胞性骨髓增生性贅瘤)、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群)、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)；皮膚癌，例如：惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發育異常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；及腎上腺癌，例如：神經母細胞瘤。
實施例205：實施例204之方法，其中該癌症為肺癌(例如NSCLC)或胃癌(例如PDAC或CRC)。
實施例206：實施例96至205中任一項之方法，其中相對於接受用該RAS(ON)抑制劑或該額外治療劑之單一療法之個體或個體群體的無進展存活期，該個體具有增加之無進展存活期。
實施例207：實施例96至205中任一項之方法，其中相對於接受用該RAS(ON)抑制劑或該額外治療劑之單一療法之個體或個體群體的無復發存活，該個體具有增加之無復發存活概率。
實施例208：實施例96至205中任一項之方法，其中相對於接受用該RAS(ON)抑制劑或該額外治療劑之單一療法之個體或個體群體的抗腫瘤活性，該個體具有增加之抗腫瘤活性。
實施例209：根據實施例1至208中任一項之方法，其中該一或多種額外治療劑協同地增加該等癌細胞對該RAS(ON)抑制劑之敏感性。
實施例210：根據實施例1至208中任一項之方法，其中該RAS(ON)抑制劑協同地增加該等癌細胞對該一或多種額外治療劑之敏感性。 實例
本揭示案將藉由以下實例及合成實例進一步說明，該等實例不應解釋為將本揭示案之範疇或精神限制於本文所描述之特定程序。應瞭解，提供的實例旨在說明某些實施例且不打算藉此限制本揭示案之範疇。還應瞭解，亦可在不脫離本揭示案之精神或所附申請專利範圍之範疇的情況下，訴諸於熟習此項技術者可想到的各種其他實施例、其修改及等效物。 實例1. 用RAS(ON)抑制劑雙聯體改善之反應及延長之持久性。
RMC-6291及6236之組合在NSCLC模型(包括難以治療之共突變模型)中提供改良之反應及延長之持久性(圖1及圖2)。RMC-6291 + RMC-6236在臨床可轉化劑量下在CRC之KRAS G12CPDX模型中展示出明顯的組合益處。在此等模型中，在30 mg/kg或100 mg/kg下將RMC-6236添加至RMC-6291展示在深度及反應持久性方面相當之顯著組合益處(圖3)。RMC-6239單一療法顯示與化學療法相當的針對EGFR突變體PDAC之活性，且當與GEM +Abraxane或FOLFIRINOX組合時，顯示引起活性及持久性增加之組合益處(圖4)。 實例2. RAS(ON) 多選擇性抑制劑阻斷 KRAS G12X 突變體癌症中之下游MAPK及PI3K路徑活化。
RAS(ON)多選擇性抑制劑RMC-7977在不同RAS突變體中以不同方式抑制PI3K活性。RMC-7977之RAS抑制完全抑制PI3K活性KRAS WT及KRAS G12D，在KRAS G12C及KRAS G12V中具有中等抑制作用，且在KRAS G12R株系中無作用。RMC-7977僅在KRAS G12D突變體PDAC株系中抑制PIP3水準，而在KRAS G12R突變體PDAC株系中不抑制PIP3水準(圖5)。RAS(ON)多選擇性抑制劑RMC-7977靶向KRAS G12D細胞中之下游MAPK及PI3K信號傳導。RMC-7977降低KRAS G12D及KRAS G12R突變細胞株中之pERK (MAPK信號傳導)水準。MEK抑制劑降低KRAS G12D及KRAS G12R突變細胞株中之pERK (MAPK信號傳導)水準(圖6)。用RAS(ON)多選擇性抑制劑RMC-7977直接抑制RAS抑制同基因及突變KRAS G12D株系中之PI3K及MAPK活性，但不抑制KRAS G12R株系中之PI3K及MAPK活性，因此提供RAS(ON)多重選擇性抑制劑加PI3K路徑抑制劑之組合在KRAS G12R突變體癌症中的基本原理。
RMC-9805與阿貝西利組合顯著延長PDAC模型中之存活期(圖7)。 其他實施例
儘管已結合本揭示案之具體實施例描述本揭示案，但應瞭解，其能夠進一步修改且本申請案意欲涵蓋一般遵循本揭示案之原理且包括在本揭示案所屬領域內之已知或常規實踐範圍內的與本揭示案之背離的本揭示案之任何變化、使用或改編，且可應用於上文所述之基本特徵且在申請專利範圍之範疇內。其他實施例在申請專利範圍內。
圖1以圖表方式描繪在 KRAS G12C NSCLC異種移植物模型中RMC-6291加RMC-6236組合雙聯體克服抗性且延長持久性。在標題為「改善之反應」之圖中，所測試之各條件自左至右顯示RMC-6291 100或200 #mg/kg po qd、RMC-6236 25 mg/kg po qd及組合。 圖2顯示RMC-6291加RMC-6236組合療法在 KRAS G12C NSCLC異種移植物模型中誘導細胞凋亡、驅動持久腫瘤消退及預防抗性。 圖3顯示RMC-6291加RMC-6236在 KRAS G12C PDX模型中提供組合益處。 圖4以圖表方式描繪PDAC KRAS AMP 模型中RMC-6236加化學療法之組合益處。 圖5顯示RMC-7977之RAS抑制完全抑制PI3K活性KRAS WT及KRAS G12D，在KRAS G12C及KRAS G12V中具有中等抑制作用，且在KRAS G12R株系(左)中無作用，且RMC-7977僅在KRAS G12D突變體PDAC株系抑制PIP3水準，但在KRAS G12R突變體PDAC株系中不抑制PIP3水準(右)。 圖6顯示RMC-7977降低KRAS G12D及KRAS G12R突變體細胞株(左)中之pERK (MAPK信號傳導)水準，且MEK抑制劑降低KRAS G12D及KRAS G12R突變體細胞株兩者中之pERK (MAPK信號傳導)水準(右)。 圖7顯示RMC-9805與阿貝西尼之組合在PDAC之免疫勝任模型中驅動持久完全反應。

Claims (32)

  1. 一種治療有需要個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之組合，該組合包含i) RAS(ON)抑制劑；及ii)一或多種額外治療劑。
  2. 一種治療有需要個體之RAS相關疾病或病症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之組合，該組合包含i) RAS(ON)抑制劑；及ii)一或多種額外治療劑。
  3. 一種抑制細胞中之RAS活性及一或多種標靶蛋白之活性的方法，該方法包括向該細胞投與有效量之組合，該組合包含i) RAS(ON)抑制劑；及ii)一或多種額外治療劑，其中該一或多種額外治療劑調節該一或多種標靶蛋白之活性。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該RAS(ON)抑制劑係選自章節I(A)中所述之RAS(ON)抑制劑。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該一或多種額外治療劑為RAS/MAPK路徑抑制劑、激酶抑制劑、受體酪胺酸激酶抑制劑、PI3K/mTOR路徑抑制劑、DNA損傷反應抑制劑、細胞週期抑制劑、抗細胞凋亡蛋白抑制劑、自噬抑制劑、巨胞飲作用抑制劑、Wnt/β-連環蛋白路徑抑制劑、JAK/STAT路徑抑制劑、表觀遺傳調節劑、免疫療法、法尼基轉移酶抑制劑、TGFβ抑制劑、HSP90抑制劑、GPX4抑制劑、NRF2抑制劑、TEAD抑制劑、NOTCH抑制劑、γ分泌酶抑制劑、刺猬蛋白抑制劑、化學治療劑、蛋白酶體抑制劑或其任何組合。
  6. 如請求項5之方法，其中該RAS/MAPK路徑抑制劑為RAS(OFF)抑制劑、SOS1抑制劑、SHP2抑制劑、MEK抑制劑、RAF抑制劑、ERK抑制劑、MAPK抑制劑或其任何組合。
  7. 如請求項6之方法，其中該RAS(OFF)抑制劑係選自章節I(b)(i)中所述之RAS(OFF)抑制劑。
  8. 如請求項5之方法，其中該激酶抑制劑為PKA抑制劑、FAK抑制劑、ROCK抑制劑、MSK1抑制劑、RSK抑制劑、ALK抑制劑或其任何組合。
  9. 如請求項5之方法，其中該受體酪胺酸激酶抑制劑為EGFR抑制劑、HER2抑制劑、MET抑制劑、AXL抑制劑、IGFR抑制劑、RET抑制劑、ROS1抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、VEGF抑制劑或其任何組合。
  10. 如請求項5之方法，其中該PI3K/mTOR路徑抑制劑為PI3K抑制劑、AKT抑制劑、mTOR抑制劑、MNK抑制劑、eIF4抑制劑或其任何組合。
  11. 如請求項10之方法，其中該eIF4抑制劑為eIF4A抑制劑或eIF4G抑制劑。
  12. 如請求項5之方法，其中該DNA損傷反應抑制劑為Wee1抑制劑、CHK抑制劑、ATM抑制劑、ATR抑制劑、PARP抑制劑、DNA-PK抑制劑或其任何組合。
  13. 如請求項5之方法，其中該細胞週期抑制劑為CDK抑制劑、極光激酶抑制劑、PLK抑制劑、KSP抑制劑或其任何組合。
  14. 如請求項13之方法，其中該CDK抑制劑為CDK2抑制劑、CDK4/6抑制劑、CDK7抑制劑或CDK9抑制劑或其任何組合。
  15. 如請求項5之方法，其中該等抗細胞凋亡抑制劑為Bcl抑制劑、XIAP抑制劑、存活素抑制劑、Mcl-1抑制劑或FLIP抑制劑或其任何組合。
  16. 如請求項15之方法，其中該ULK1抑制劑為ULK1/2抑制劑。
  17. 如請求項5之方法，其中該Wnt/β-連環蛋白路徑抑制劑為β-連環蛋白抑制劑、PORCN抑制劑、GSK3抑制劑、CLK抑制劑或其任何組合。
  18. 如請求項5之方法，其中該JAK/STAT路徑抑制劑為JAK1抑制劑、JAK2抑制劑、JAK3抑制劑、STAT3抑制劑、STAT5抑制劑或其任何組合。
  19. 如請求項5之方法，其中該表觀遺傳調節劑為HDAC抑制劑、BET抑制劑、EZH2抑制劑、Co-REST抑制劑、EP300抑制劑、LSD1抑制劑、PRMT5抑制劑、MAT2A抑制劑、DOTL1抑制劑或其任何組合。
  20. 如請求項5之方法，其中該免疫療法為免疫檢查點抑制劑、細胞介素抑制劑、細胞介素、疫苗、抗體療法、雙特異性抗體、細胞療法或其任何組合。
  21. 如請求項20之方法，其中該免疫療法描述於表1中。
  22. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該一或多種額外治療劑包含免疫檢查點抑制劑及化學治療劑。
  23. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該組合包含EGFR抑制劑及pembro。
  24. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該組合包含SHP2抑制劑、免疫檢查點抑制劑及CTLA-4抑制劑。
  25. 如請求項1至24中任一項之方法，其中該組合進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該癌症為星形細胞癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食管癌、胃癌、頭頸癌、肝細胞癌、喉癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、前列腺癌及甲狀腺癌及肉瘤。其他癌症包括例如：心臟癌，例如：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；肺癌，例如：支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤性錯構瘤、間皮瘤；胃腸癌，例如：食管癌(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟癌(導管腺癌、胰島瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、脂肪瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道癌，例如：腎癌(腺癌、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor) (腎胚細胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱及尿道癌(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睪丸癌(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；肝癌，例如：肝腫瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；膽道癌，例如：膽囊癌、壺腹癌、膽管癌；骨癌，例如：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤英氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤 脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤；神經系統癌症，例如：顱骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、畸形性骨炎)、腦脊膜癌(腦脊髓膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦癌(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤(松果體瘤)、多形性膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、1型神經纖維瘤病、腦脊髓膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；婦科癌症，例如：子宮癌(子宮內膜癌、子宮癌、子宮體內膜癌)、子宮頸癌(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢癌(卵巢癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、顆粒-卵泡膜細胞腫瘤、塞萊二氏細胞腫瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、惡性胚胎瘤、惡性畸胎瘤)、陰門癌(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道癌(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)、輸卵管癌(癌)；造血系統癌症，例如：血液癌(骨髓性白血病(急性及慢性)、急性淋巴母細胞性骨髓增生性贅瘤)、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)；皮膚癌，例如：惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發育異常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；及腎上腺癌，例如：神經母細胞瘤。
  27. 如請求項26之方法，其中該癌症為肺癌(例如NSCLC)或胃癌(例如PDAC或CRC)。
  28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中相對於接受用該RAS(ON)抑制劑之單一療法或該一或多種額外治療劑之單一療法之個體或個體群體的無進展存活期，該個體具有增加之無進展存活期。
  29. 如請求項1至27中任一項之方法，其中相對於接受用該RAS(ON)抑制劑之單一療法或該一或多種額外治療劑之單一療法之個體或個體群體的無復發存活概率，該個體具有增加之無復發存活概率。
  30. 如請求項1至27中任一項之方法，其中相對於接受用該RAS(ON)抑制劑之單一療法或該一或多種額外治療劑之單一療法之個體或個體群體的抗腫瘤活性，該個體具有增加之抗腫瘤活性。
  31. 如請求項1至27中任一項之方法，其中該一或多種額外治療劑協同地增加該等癌細胞對該RAS(ON)抑制劑之敏感性。
  32. 如請求項1至27中任一項之方法，其中該RAS(ON)抑制劑協同地增加該等癌細胞對該一或多種額外治療劑之敏感性。
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