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WO2023051812A1 - 含氮杂环衍生物parp抑制剂及其用途 - Google Patents

含氮杂环衍生物parp抑制剂及其用途 Download PDF

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WO2023051812A1
WO2023051812A1 PCT/CN2022/123443 CN2022123443W WO2023051812A1 WO 2023051812 A1 WO2023051812 A1 WO 2023051812A1 CN 2022123443 W CN2022123443 W CN 2022123443W WO 2023051812 A1 WO2023051812 A1 WO 2023051812A1
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alkoxy
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halogenated
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李瑶
张浩亮
陈雷
方林勇
王龙
罗宇峰
唐平明
余彦
张晨
严庞科
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Haisco Pharmaceutical Group Co Ltd
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Haisco Pharmaceutical Group Co Ltd
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicines, and in particular relates to a small molecular compound with PARP-1 inhibitory activity, its stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt, solvate, co-crystal or deuterated product, and its preparation for treating related diseases use in medicines.
  • BRCA1/2 gene is a tumor suppressor gene, which plays an important role in DNA damage repair and normal cell growth.
  • the gene mutation can inhibit the normal repair ability after DNA damage, causing homologous recombination deficiency (HRD), that is, the loss of BRCA function or the mutation or function loss of other homologous recombination-related genes, so that the DNA repair of double-strand breaks cannot be performed.
  • HRD homologous recombination deficiency
  • HRR homologous recombinant repair
  • PARP Poly ADP-ribose polymerase
  • PARP is a DNA repair enzyme that plays a key role in the DNA repair pathway. PARP is activated when DNA is damaged and broken. As a molecular sensor of DNA damage, it has the function of recognizing and binding to the location of DNA breaks, and then activates and catalyzes the poly ADP-ribosylation of receptor proteins to participate in the DNA repair process. PARP plays a key role in the process of DNA single-strand base excision and repair. In HRD tumor cells, DNA double-strand cannot be repaired, and PARP inhibitors block single-strand repair, thereby forming a "synthetic lethal" effect and leading to tumor cell death.
  • PARP inhibitors have a "trap" effect on the PARP protein, causing the PARP protein bound to the damaged DNA to be trapped on the DNA and unable to get up and down, directly causing other DNA repair proteins to be unable to bind, and eventually leading to cell death.
  • PARP inhibitors have been successfully developed, such as olaparib, rucaparib and niraparib, etc.
  • adverse reactions limit their ability to be used in combination with chemotherapy drugs. This may be related to the lack of selectivity of the marketed PARP inhibitors for the PARP family, and these side effects include intestinal toxicity caused by tankyrase inhibition and hematological toxicity caused by PARP-2 inhibition. Therefore, it is of great clinical significance to develop highly selective PARP-1 inhibitors and reduce the related side effects of non-selective PARP inhibitors.
  • the object of the present invention is to provide a PARP-1 inhibitory compound, its stereoisomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt, and its medical application, which has good curative effect, low toxic and side effects, good safety and selectivity. Good, good pharmacokinetics, high bioavailability, and no inhibition of CYP enzymes.
  • the present invention relates to a kind of formula (I), (I-1), (I-2), (II), (II-a), (II-b), (III), (III-a), (III -b), (IV), (IV-a), (IV-b), (V), (VI), (VII) shown in the compound, its stereoisomer, solvate or pharmaceutically acceptable Salt,
  • each X is independently selected from CR x , C(R x ) 2 , O, N or NR x ;
  • Y is selected from N, C, or CH; in certain embodiments, Y is selected from N, C; in certain embodiments, Y is selected from C;
  • X represents a single or double bond, provided that, when When representing a single bond, X is selected from C(R x ) 2 , O or NR x ;
  • v is selected from 1, 2 or 3; in certain embodiments, v is selected from 1, 2; in certain embodiments, v is selected from 1;
  • X 1 , X 2 , X 3 are each independently selected from N or CR x ; in some embodiments, X 1 is selected from N, X 2 , X 3 are selected from CR x ; in some embodiments, X 1 , X 2 , X 3 are selected from N; in certain embodiments, X 1 is selected from N, X 2 is selected from N, X 3 is selected from CR x ; in certain embodiments, X 1 is selected from N, X 2 selected from CR x , X 3 selected from N; in certain embodiments, X 1 , X 2 , X 3 are selected from CR x ; in certain embodiments, X 1 is selected from CR x , X 2 , X 3 is selected from N; in certain embodiments, X 1 is selected from CR x , X 2 , X 3 is selected from N; in certain embodiments, X 1 is selected from CR x , X 2 , X
  • X is selected from O or S; in certain embodiments, X is selected from O; in certain embodiments, X is selected from S;
  • X5 is independently selected from N, C, or CRx ; in certain embodiments, X5 is independently selected from N or CRx ; in certain embodiments, X5 is independently selected from N, C, or CH; in certain embodiments In some embodiments, X is selected from N; in certain embodiments, X is selected from CRx ; in certain embodiments , X is selected from CH; in certain embodiments, X is selected from C;
  • R 1 is selected from halogen, nitro, cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, -(CH 2 ) r -C 3-12 cycloalkyl, -(CH 2 ) r -(3-12 membered heterocycloalkyl), said alkane Base, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl are optionally further selected from 1, 2, 3 selected from D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy group substitution; in certain embodiments, R 1 is selected from halogen, nitro, cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-4 alkyl, C 1-4 Alkoxy, C 2-4 alkenyl, C 2-4 al
  • Each r is independently selected from 0, 1, 2 or 3; in certain embodiments, each r is independently selected from 0, 1; in certain embodiments, r is selected from 0;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from H, D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy Base, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkoxy or C 1-6 alkyl; or R 2 , R 3 and the attached carbon atoms together form a C 3-5 cycloalkyl group, a 4-5 membered heterocycloalkyl group; in certain embodiments, R 2 , R 3 are each independently selected from H, D, halogen, Cyano, amino, hydroxyl, C 1-2 alkyl-OC 1-2 alkyl, hydroxy C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halogenated C 1-4 alkyl, halogenated C 1 -4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkyl, deuterated C
  • each of R 2 and R 3 is independently selected from H, D, and C 1-2 alkyl; or R 2 , R 3 and all The connected carbon atoms together form a C 3-4 cycloalkyl group; in certain embodiments, R 2 , R 3 are each independently selected from H, D;
  • Each R 5 is independently selected from D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl, or deuterated C 1-6 alkoxy; in certain embodiments, each R is independently selected from D, halogen, cyano, amino, Hydroxy, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halogenated C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkyl or deuterated C 1- 4 alkoxy; in certain embodiments, each R is independently selected from D, F, Cl, cyano, amino, hydroxy, C 1-2 alkyl, C 1-2 alkoxy, halo C 1-2 alkyl, haloC 1-2 alkoxy, deuterated C 1-2 alkyl, or deuterated C 1-2 alkoxy; in certain embodiments,
  • p is selected from 0, 1, 2 or 3; in certain embodiments, p is selected from 0, 1 or 2; in certain embodiments, p is selected from 0 or 1; in certain embodiments, p is selected from since 0;
  • Ring B is piperazinyl and q is selected from 1 or 2; in certain embodiments, Ring B is piperazinyl and q is selected from 1; or
  • Ring B is selected from piperidinyl, 4-membered saturated monocyclic heterocycloalkane containing 1-2 nitrogen atoms, 5-membered saturated monocyclic heterocycloalkane containing 1-2 nitrogen atoms, 5-6 membered partially unsaturated monocyclic heterocyclic alkanes, 6-8 membered saturated heterocyclic bridging rings containing 1-4 nitrogen atoms, 5-10 membered saturated heterocyclic rings containing 1-4 nitrogen atoms or A 5-11 membered saturated heterocyclic spirocycle containing 1-4 nitrogen atoms, and q is selected from 0, 1, 2 or 3; in certain embodiments, the B ring is selected from piperidinyl; in certain embodiments In the scheme, ring B is selected from 5-membered saturated monocyclic heterocycloalkane containing 1-2 nitrogen atoms, 6-membered saturated heterocyclic bridging ring containing 1, 2, 3, 4 nitrogen atoms, 1, 2, 3 , 7-membered saturated heterocyclic bridged ring with 4 nitrogen
  • # represents the X 5 position in the B ring; the group where the connection position is not limited can be connected at both ends;
  • Ring A is selected from 5-6 membered monocyclic heteroaryl rings containing 1, 2, 3, 4, 5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, and the heteroaryl ring is further substituted by 1-3 selected from R a
  • ring A is selected from 5 membered monocyclic heteroaryl rings containing 1, 2, 3, 4, 5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms, containing 1, 2, 3, 4, 5
  • a 6-membered monocyclic heteroaryl ring of nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, the heteroaryl ring is further substituted by 1, 2, and 3 substituents selected from R a ;
  • the A ring is selected from A 6-membered monocyclic heteroaryl ring containing 1, 2, 3, 4, 5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms, said heteroaryl ring is further substituted by a substituent selected from R a ; in certain embodiments
  • ring A is selected from 6-membered monocyclic heteroaromatic rings containing 1, 2 nitrogen atoms, and the heteroaryl ring is further substituted by
  • Ring A is selected from 7-10 membered bicyclic heteroaryl rings and 7-10 membered bicyclic aromatic rings containing 1-5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, and the heteroaryl rings and aromatic rings are optionally further surrounded by 1-3 Substituents selected from R b are substituted; in certain embodiments, Ring A is selected from 8-10 membered bicyclic and ring heteroaryl rings containing 1, 2, 3, 4, 5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms, 8 -10-membered bicyclic aromatic ring, said heteroaromatic ring, aromatic ring is optionally further substituted by 1, 2, 3 substituents selected from R b ; in some embodiments, ring A is selected from the group consisting of 1 , 8-membered bicyclic heteroaryl rings containing 2, 3, 4, 5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms, 9-membered bicyclic heteroaryl rings containing 1, 2, 3, 4, 5 nitrogen, oxygen, sulfur atoms Ring, 10-membered bicyclic heteroaryl ring containing 1, 2, 3, 4,
  • heteroaryl, heterocycloalkyl, and cycloalkyl are optionally further selected from 1, 2, and 3 selected from D, halogen, cyano, hydroxyl, amino, -NHC 1-2 alkyl, -N(C 1-2 alkyl) 2 , C 1-2 alkyl, halogenated C 1-2 alkyl, C 1-2 alkoxy, halogenated C 1-2 alkoxy, deuterated C 1 Substituent substitution with -2 alkyl or deuterated C 1-2 alkoxy; In certain embodiments
  • Each R a1 is independently selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, 5-8 membered heteroaryl, C 1-6 alkane Oxygen, C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl or deuterated C 1- 6 alkoxy, the cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl are optionally further 1-3 selected from D, halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, halogenated Substituents of C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkoxy; In some embodiments, each R a1 is independently selected from H, D, C 1-4 alkyl, C 3-6 monocyclic
  • Two R a1 form 4-6 membered heterocycloalkyl together with nitrogen atom; In certain embodiments, two R a1 form 4, 5, 6 membered heterocycloalkyl together with nitrogen atom; In certain embodiments In, two R a1 together with nitrogen atoms form a 5-membered heterocycloalkyl group;
  • LA is selected from a bond, and the carbon atom connected to R3 forms a double bond directly with the linking site of ring B;
  • the above-mentioned heterocycloalkane, heterocycloalkyl, heteroaryl, and heteroaryl rings contain 1, 2, 3, 4, or 5 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur;
  • the heterocycloalkane, heterocycloalkyl, heteroaryl, and heteroaryl rings contain 1, 2, 3, or 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur;
  • the heterocycloalkane, Heterocycloalkyl, heteroaryl, and heteroaryl rings contain 1, 2, and 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur;
  • the heterocycloalkane, heterocycloalkyl, heteroaryl, and heteroaryl rings contain 1, 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • the first technical scheme of the present invention relates to a compound represented by formula (I), (I-1), (I-2), its stereoisomer, solvate or pharmaceutically acceptable Salt,
  • each X is independently selected from CR x , C(R x ) 2 , O, N or NR x ;
  • Y is selected from N, C or CH;
  • X represents a single or double bond, provided that when When representing a single bond, X is selected from C(R x ) 2 , O or NR x ;
  • v is selected from 1, 2 or 3;
  • X 1 , X 2 , X 3 are each independently selected from N or CR x ;
  • X4 is selected from O or S
  • X 5 is independently selected from N, C or CR x , further, X 5 is independently selected from N or CR x ;
  • R 1 is selected from halogen, nitro, cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, -(CH 2 ) r -C 3-12 cycloalkyl, -(CH 2 ) r -(3-12 membered heterocycloalkyl), said alkane radical, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl are optionally further selected from D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1 -6 alkoxy group substitution;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from H, D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy Base, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkoxy or C 1-6 alkyl; or R 2 , R 3 and the connected carbon atom together form a C 3-5 cycloalkyl group, a 4-5 membered heterocycloalkyl group;
  • Ring B is piperazinyl, and q is selected from 1 or 2; or
  • Ring B is selected from piperidinyl, 4-membered saturated monocyclic heterocycloalkane containing 1-2 nitrogen atoms, 5-membered saturated monocyclic heterocycloalkane containing 1-2 nitrogen atoms, 5-6 membered partially unsaturated monocyclic heterocyclic alkanes, 6-8 membered saturated heterocyclic bridging rings containing 1-4 nitrogen atoms, 5-10 membered saturated heterocyclic rings containing 1-4 nitrogen atoms or A 5-11 membered saturated heterocyclic spiro ring containing 1-4 nitrogen atoms, q is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • Each R 5 is independently selected from D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkoxy;
  • Ring A is selected from 5-6 membered monocyclic heteroaryl rings containing 1-5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, and the heteroaryl ring is further substituted by 1-3 substituents selected from R a ; or
  • Ring A is selected from 7-10 membered bicyclic heteroaryl rings and 7-10 membered bicyclic aromatic rings containing 1-5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, and the heteroaryl rings and aromatic rings are optionally further surrounded by 1-3 Substituents selected from R b are substituted;
  • Each R a1 is independently selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, 5-8 membered heteroaryl, C 1-6 alkane Oxygen, C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl or deuterated C 1- 6 alkoxy, the cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl are optionally further 1-3 selected from D, halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, halogenated Substituents of C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkoxy; or, Two R a1 form a 4-6 membered heterocycloalkyl group together with a nitrogen atom;
  • LA is selected from a bond, and the carbon atom connected to R3 forms a double bond directly with the linking site of ring B;
  • heterocycloalkane, heterocycloalkyl, heteroaryl, and heteroaryl rings contain 1-5 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • the second technical scheme of the present invention relates to a compound represented by formula (I), (I-1), (I-2), its stereoisomer, solvate or pharmaceutically acceptable Salt,
  • each X is independently selected from CR x , C(R x ) 2 , O, N or NR x ;
  • Y is selected from N, C or CH;
  • X represents a single or double bond, provided that when When representing a single bond, X is selected from C(R x ) 2 , O or NR x ;
  • v is selected from 1, 2 or 3;
  • X 1 , X 2 , X 3 are each independently selected from N or CR x ;
  • X4 is selected from O or S
  • X 5 is independently selected from N, C or CR x , further X 5 is independently selected from N or CR x ;
  • R 1 is selected from halogen, nitro, cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, -(CH 2 ) r -C 3-12 cycloalkyl, -(CH 2 ) r -(3-12 membered heterocycloalkyl), said alkane radical, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl are optionally further selected from D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1 -6 alkoxy group substitution;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from H, D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy Base, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkoxy or C 1-6 alkyl; or R 2 , R 3 and the connected carbon atom together form a C 3-5 cycloalkyl group, a 4-5 membered heterocycloalkyl group;
  • Ring B is piperazinyl, and q is selected from 1 or 2; or
  • Ring B is selected from piperidinyl, 4-membered saturated monocyclic heterocycloalkane containing 1-2 nitrogen atoms, 5-membered saturated monocyclic heterocycloalkane containing 1-2 nitrogen atoms, 5-6 membered partially unsaturated monocyclic heterocyclic alkanes, 6-8 membered saturated heterocyclic bridging rings containing 1-4 nitrogen atoms, 5-10 membered saturated heterocyclic rings containing 1-4 nitrogen atoms or A 5-11 membered saturated heterocyclic spiro ring containing 1-4 nitrogen atoms, q is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • Each R 5 is independently selected from D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkoxy;
  • Ring A is selected from 5-6 membered monocyclic heteroaryl rings containing 1-5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, and the heteroaryl ring is further substituted by 1-3 substituents selected from R a ; or
  • Ring A is selected from 7-10 membered bicyclic heteroaryl rings and 7-10 membered bicyclic aromatic rings containing 1-5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, and the heteroaryl rings and aromatic rings are optionally further surrounded by 1-3 Substituents selected from R b are substituted;
  • Each R a1 is independently selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, 5-8 membered heteroaryl, C 1-6 alkane Oxygen, C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl or deuterated C 1- 6 alkoxy, the cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl are optionally further 1-3 selected from D, halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, halogenated Substituents of C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkoxy;
  • heterocycloalkane, heterocycloalkyl, heteroaryl, and heteroaryl rings contain 1-5 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • the third technical solution of the present invention relates to a compound represented by formula (I), (I-1), its stereoisomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt,
  • each X is independently selected from CR x , C(R x ) 2 , O, N or NR x ;
  • Y is selected from N, C or CH;
  • X represents a single or double bond, provided that when When representing a single bond, X is selected from C(R x ) 2 , O or NR x ;
  • v is selected from 1, 2 or 3;
  • X 1 , X 2 , X 3 are each independently selected from N or CR x ;
  • X4 is selected from O or S
  • X is independently selected from N or CR x ;
  • R 1 is selected from halogen, nitro, cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, -(CH 2 ) r -C 3-12 cycloalkyl, -(CH 2 ) r -(3-12 membered heterocycloalkyl), said alkane radical, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl are optionally further selected from D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1 -6 alkoxy group substitution;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from H, D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy Base, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkoxy or C 1-6 alkyl; or R 2 , R 3 and the connected carbon atom together form a C 3-5 membered cycloalkyl group, a 4-5 membered heterocycloalkyl group;
  • Each R 5 is independently selected from D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkoxy;
  • Ring B is piperazinyl, and q is selected from 1 or 2; or
  • Ring B is selected from piperidinyl, 4-membered saturated monocyclic heterocycloalkane containing 1-2 nitrogen atoms, 5-membered saturated monocyclic heterocycloalkane containing 1-2 nitrogen atoms, 5-6 membered partially unsaturated monocyclic heterocyclic alkanes, 6-8 membered saturated heterocyclic bridging rings containing 1-4 nitrogen atoms, 5-10 membered saturated heterocyclic rings containing 1-4 nitrogen atoms or A 5-11 membered saturated heterocyclic spiro ring containing 1-4 nitrogen atoms, q is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • Ring A is selected from 5-6 membered monocyclic heteroaryl rings containing 1-5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, and the heteroaryl ring is further substituted by 1-3 substituents selected from R a ; or
  • A is selected from 7-10 membered bicyclic heteroaryl rings and 7-10 membered bicyclic aromatic rings containing 1-5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, and the heteroaryl rings and aromatic rings are optionally further selected from 1-3 Substituents from R b ;
  • Each R a1 is independently selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkane Base-OC 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy , deuterated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkoxy;
  • heterocycloalkane, heterocycloalkyl, heteroaryl, and heteroaryl rings contain 1-5 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • the fourth technical solution of the present invention relates to a compound represented by formula (I), its stereoisomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt,
  • each X is independently selected from CR x , C(R x ) 2 , O, N or NR x ;
  • Y is selected from N, C or CH;
  • X represents a single or double bond, provided that when When representing a single bond, X is selected from C(R x ) 2 , O or NR x ;
  • v is selected from 1, 2 or 3;
  • X 1 , X 2 , X 3 are each independently selected from N or CR x ;
  • X4 is selected from O or S
  • X is independently selected from N or CR x ;
  • R 1 is selected from halogen, nitro, cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, -(CH 2 ) r -C 3-12 cycloalkyl, -(CH 2 ) r -(3-12 membered heterocycloalkyl), said alkane radical, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl are optionally further selected from D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1 -6 alkoxy group substitution;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from H, D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy Base, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkoxy or C 1-6 alkyl; or R 2 , R 3 and the connected carbon atom together form a C 3-5 membered cycloalkyl group, a 4-5 membered heterocycloalkyl group;
  • Each R 5 is independently selected from D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkoxy;
  • Ring B is piperazinyl, and q is selected from 1 or 2; or
  • Ring B is selected from piperidinyl, 5-membered saturated monocyclic heterocycloalkane containing 1-2 nitrogen atoms, 5-6 membered partially unsaturated monocyclic heterocycloalkane containing 1-2 nitrogen atoms, 1-4 A 6-8 membered saturated heterocyclic bridging ring containing 1 nitrogen atoms, a 5-10 membered saturated heterocyclic ring containing 1-4 nitrogen atoms or a 5-11 membered saturated heterocyclic spiro ring containing 1-4 nitrogen atoms Ring, q is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • Ring A is selected from 5-6 membered monocyclic heteroaryl rings containing 1-5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, and the heteroaryl ring is further substituted by 1-3 substituents selected from R a ; or
  • A is selected from 7-10 membered bicyclic heteroaryl rings and 7-10 membered bicyclic aromatic rings containing 1-5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, and the heteroaryl rings and aromatic rings are optionally further selected from 1-3 Substituents from R b ;
  • Each R a1 is independently selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkane Base-OC 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy , deuterated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkoxy;
  • heterocycloalkane, heterocycloalkyl, heteroaryl, and heteroaryl rings contain 1-5 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • the fifth technical scheme of the present invention relates to the compound of formula (I), (I-1), (I-2) described in the present invention, its stereoisomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt, having the formula (II), (II-a), (II-b), (III), (III-a), (III-b), (IV), (IV-a), (IV-b), (V )structure:
  • X is selected from CR x or N;
  • R x is independently selected from H, D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1 -4 alkyl-OC 1-4 alkyl, -(CH 2 ) r -C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -(CH 2 ) r -(4-6 membered monocyclic heterocycloalkyl);
  • X is independently selected from N, C or CH, further X is independently selected from N or CH;
  • LA is selected from a bond, and the carbon atom connected to R3 forms a double bond directly with the linking site of ring B;
  • the sixth technical solution of the present invention relates to the compound of formula (I), (I-1), (I-2) described in the present invention, its stereoisomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt, having the formula (II), (II-a), (II-b), (III), (III-a), (III-b), (IV), (IV-a), (IV-b) structures:
  • X is selected from CR x or N;
  • R x is independently selected from H, D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1 -4 alkyl-OC 1-4 alkyl, -(CH 2 ) r -C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -(CH 2 ) r -(4-6 membered monocyclic heterocycloalkyl);
  • X is independently selected from N or CH;
  • the seventh technical solution of the present invention relates to the compound of formula (I), (I-1), (I-2) described in the present invention, its stereoisomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt, having the formula (II), (II-a), (II-b), (III), (III-a), (III-b) structures:
  • X is selected from CR x or N;
  • R x is independently selected from H, D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1 -4 alkyl-OC 1-4 alkyl, -(CH 2 ) r -C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -(CH 2 ) r -(4-6 membered monocyclic heterocycloalkyl);
  • X is independently selected from N or CH;
  • the eighth technical solution of the present invention relates to the compound of formula (I) described in the present invention, its stereoisomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt, having formula (II), (II-a), (II -b) structure:
  • X is selected from CR x or N;
  • R x is independently selected from H, D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1 -4 alkyl-OC 1-4 alkyl, -(CH 2 ) r -C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -(CH 2 ) r -(4-6 membered monocyclic heterocycloalkyl);
  • X is independently selected from N or CH;
  • the ninth technical solution of the present invention relates to formula (I), (I-1), (I-2), (II), (II-a), (II-b), (III) described in the present invention , (III-a), (III-b), (IV), (IV-a), (IV-b), (V), (VI), (VII) compounds, their stereoisomers, solvates or a pharmaceutically acceptable salt, wherein
  • X, X2 are selected from C;
  • X1 is selected from N;
  • R 1 is selected from ethyl
  • L A is selected from a bond, -NH-, -N(C 1-2 alkyl)-;
  • LA is selected from a bond, and the carbon atom connected to R3 forms a double bond directly with the linking site of ring B;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from H, D, F, Cl, deuterated C 1-2 alkyl or C 1-2 alkyl; or R 2 and R 3 form a C 3- 4- membered cycloalkyl;
  • Each R 5 is independently selected from D, F, Cl, cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-2 alkyl, C 1-2 alkoxy, halogenated C 1-2 alkyl, halo Substituted C 1-2 alkoxy, deuterated C 1-2 alkyl or deuterated C 1-2 alkoxy;
  • Ring A is selected from 7-10 membered bicyclic heteroaryl rings containing 1-5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, and the heteroaryl ring is optionally further surrounded by 1-3 members selected from D, F, Cl, cyano, Hydroxy, amino, C 1-2 alkyl, C 3-4 cycloalkyl, 4-5 membered heterocycloalkyl, halogenated C 1-2 alkyl, halogenated C 1-2 alkoxy, deuterated C Substituent substitution of 1-2 alkyl or deuterated C 1-2 alkoxy;
  • R a is selected from -C(O)N(R a1 ) 2 , -NR a1 C(O)R a1 , 5-6 membered monocyclic heteroaryl groups containing 1-5 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, and the The heteroaryl group is optionally further replaced by 1-3 selected from D, F, Cl, cyano, hydroxyl, amino, C 1-2 alkyl, halogenated C 1-2 alkyl, C 1-2 alkoxy , halogenated C 1-2 alkoxy, deuterated C 1-2 alkyl or substituent deuterated C 1-2 alkoxy;
  • Each R a1 is independently selected from H, D, C 1-2 alkyl, C 3-5 cycloalkyl, 4-5 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, halogenated C 1- 2 alkyl, deuterated C 1-2 alkyl, the cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl are optionally further selected from 1-3 selected from D, F, Cl, cyano, hydroxyl, amino , C 1-2 alkyl, deuterated C 1-2 alkyl or deuterated C 1-2 alkoxy substituents;
  • the tenth technical solution of the present invention relates to formula (I), (I-1), (I-2), (II), (II-a), (II-b), (III) described in the present invention , (III-a), (III-b), (IV), (IV-a), (IV-b), (V), (VI), (VII) compounds, their stereoisomers, solvates or a pharmaceutically acceptable salt, wherein
  • Ring B is piperazinyl, and q is selected from 1 or 2; or
  • Ring B is selected from piperidinyl, 4-membered saturated monocyclic heterocycloalkane containing 1-2 nitrogen atoms, 5-membered saturated monocyclic heterocycloalkane containing 1-2 nitrogen atoms, 5-6 membered partially unsaturated monocyclic heterocyclic alkanes, 6-membered saturated heterocyclic bridged rings containing 1-2 nitrogen atoms, 7-membered saturated heterocyclic bridged rings containing 1-2 nitrogen atoms, 1-2 8-membered saturated heterocyclic bridging rings with nitrogen atoms, 7-membered saturated heterocyclic rings containing 1-2 nitrogen atoms, 8-membered saturated heterocyclic rings containing 1-2 nitrogen atoms, 1-2 9-membered saturated heterocyclic rings containing nitrogen atoms, 10-membered saturated heterocyclic rings containing 1-2 nitrogen atoms, 7-membered saturated heterocyclic spirocyclic rings containing 1-2 nitrogen atoms, 1-2 8-membered saturated heterocyclic spiro
  • the eleventh technical solution of the present invention relates to formula (I), (I-1), (II), (II-a), (II-b), (III), (III-a) described in the present invention ), (III-b), (V), (VI), (VII) compounds, stereoisomers, solvates or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein
  • Ring B is piperazinyl, and q is selected from 1 or 2; or
  • Ring B is selected from piperidinyl, 5-membered saturated monocyclic heterocycloalkane containing 1-2 nitrogen atoms, 5-6 membered partially unsaturated monocyclic heterocycloalkane containing 1-2 nitrogen atoms, 1-2 6-membered saturated heterocyclic bridged ring containing 1-2 nitrogen atoms, 7-membered saturated heterocyclic bridged ring containing 1-2 nitrogen atoms, 8-membered saturated heterocyclic bridged ring containing 1-2 nitrogen atoms, 1-2 nitrogen atoms 7-membered saturated heterocyclic rings containing 1-2 nitrogen atoms, 8-membered saturated heterocyclic rings containing 1-2 nitrogen atoms, 9-membered saturated heterocyclic rings containing 1-2 nitrogen atoms, 1-2 nitrogen atoms 10-membered saturated heterocyclic rings containing nitrogen atoms, 7-membered saturated heterocyclic spirocycles containing 1-2 nitrogen atoms, 8-membered saturated heterocyclic spirocycles containing
  • the twelfth technical solution of the present invention relates to formula (I), (I-1), (I-2), (II), (II-a), (II-b), (III) described in the present invention ), (III-a), (III-b), (IV), (IV-a), (IV-b), (V), (VI), (VII) compounds, their stereoisomers, solvents compound or pharmaceutically acceptable salt, wherein
  • # represents the X 5 position in the B ring; the group where the connection position is not limited can be connected at both ends;
  • the thirteenth technical solution of the present invention relates to formula (I), (I-1), (I-2), (II), (II-a), (II-b), (III) described in the present invention ), (III-a), (III-b), (IV), (IV-a), (IV-b), (V), (VI), (VII) compounds, their stereoisomers, solvents compound or pharmaceutically acceptable salt, wherein
  • # represents the X 5 position in the B ring; the group where the connection position is not limited can be connected at both ends;
  • the fourteenth technical solution of the present invention relates to formula (I), (I-1), (I-2), (II), (II-a), (II-b), (III) described in the present invention ), (III-a), (III-b), (IV), (IV-a), (IV-b), (V), (VI), (VII) compounds, their stereoisomers, solvents compound or pharmaceutically acceptable salt, wherein
  • R 1 is selected from halogen, nitro, cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 Alkyl-OC 1-4 Alkyl, -(CH 2 ) r -C 3-6 Monocyclic Cycloalkyl, -(CH 2 ) r -C 5-9 Spiral Cycloalkyl, -(CH 2 ) r -(4-6 membered monocyclic heterocycloalkyl), -(CH 2 ) r -(5-9 membered spirocyclic heterocycloalkyl), the above mentioned alkyl, alkoxy, alkenyl, Alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl are optionally further replaced by 1-3 groups selected from D, F, Cl, cyano, amino, hydroxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy group replacement;
  • Each R a is independently selected from -C(O)N(R a1 ) 2 , -NR a1 C(O)OR a1 , -NR a1 C(O)R a1 , -NR a1 C(O)N(R a1 ) 2.
  • each r is independently selected from 0, 1 or 2;
  • Each R a1 is independently selected from C 1-4 alkyl, C 3-5 cycloalkyl, C 5-9 spirocycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, 5-9 membered spirohetero Cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, C 1-4 alkoxy, C 1-2 alkyl-OC 1-2 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkane Oxygen, deuterated C 1-4 alkyl or deuterated C 1-4 alkoxy, the cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl are optionally further selected from 1-3 selected from D, halogen , C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halogenated C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkyl or deuterated C 1-4 Alkoxy substituent substitution;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from H, D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-2 alkyl-OC 1-2 alkyl, hydroxy C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy Base, halogenated C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkyl, deuterated C 1-4 alkoxy or C 1-4 alkyl; or R 2 , R 3 and the attached carbon atom together form a 3-membered cycloalkyl group, a 4-membered cycloalkyl group, a 5-membered cycloalkyl group, a 4-membered heterocycloalkyl group or a 5-membered heterocycloalkyl group;
  • Each R is independently selected from D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halogenated C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkane Oxygen, deuterated C 1-4 alkyl or deuterated C 1-4 alkoxy;
  • p is selected from 0, 1 or 2;
  • the fifteenth technical solution of the present invention relates to formulas (I), (I-1), (I-2), (II), (II-a), (II-b), (III) described in the present invention ), (III-a), (III-b), (IV), (IV-a), (IV-b), (V), (VI), (VII) compounds, their stereoisomers, solvents compound or pharmaceutically acceptable salt, wherein
  • R 1 is selected from halogen, nitro, cyano, amino, hydroxyl, -SF 5 , C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 Alkyl-OC 1-4 Alkyl, -(CH 2 ) r -C 3-6 Monocyclic Cycloalkyl, -(CH 2 ) r -C 5-9 Spiral Cycloalkyl, -(CH 2 ) r -(4-6 membered monocyclic heterocycloalkyl), -(CH 2 ) r -(5-9 membered spirocyclic heterocycloalkyl), the above mentioned alkyl, alkoxy, alkenyl, Alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl are optionally further replaced by 1-3 groups selected from D, F, Cl, cyano, amino, hydroxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy group replacement;
  • each r is independently selected from 0, 1 or 2;
  • Each R a1 is independently selected from C 1-4 alkyl, C 3-5 cycloalkyl, C 5-9 spirocycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, 5-9 membered spirohetero Cycloalkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-2 alkyl-OC 1-2 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkoxy, deuterated C 1- 4 alkyl or deuterated C 1-4 alkoxy;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from H, D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-2 alkyl-OC 1-2 alkyl, hydroxy C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy Base, halogenated C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkyl, deuterated C 1-4 alkoxy or C 1-4 alkyl; or R 2 , R 3 and the attached carbon atom together form a 3-membered cycloalkyl group, a 4-membered cycloalkyl group, a 5-membered cycloalkyl group, a 4-membered heterocycloalkyl group or a 5-membered heterocycloalkyl group;
  • Each R is independently selected from D, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halogenated C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkane Oxygen, deuterated C 1-4 alkyl or deuterated C 1-4 alkoxy;
  • p is selected from 0, 1 or 2;
  • the sixteenth technical solution of the present invention relates to formulas (I), (I-1), (I-2), (II), (II-a), (II-b), (III) described in the present invention ), (III-a), (III-b), (IV), (IV-a), (IV-b), (V), (VI), (VII) compounds, their stereoisomers, solvents compound or pharmaceutically acceptable salt, wherein
  • R is selected from cyano, C 1-2 alkyl, C 1-2 alkoxy, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, C 1-2 alkyl-OC 1-2 alkyl, -(CH 2 ) r -C 3-4 monocyclic cycloalkyl, -(CH 2 ) r -C 5-7 spiro cyclocycloalkyl, -(CH 2 ) r -(4-membered monocyclic heterocycloalkyl ), -(CH 2 ) r -(5-7 membered spirocyclic heterocycloalkyl), the alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl are optionally further 1-3 group substitutions selected from D, F, Cl, cyano, amino, hydroxyl;
  • Each R a is independently selected from -C(O)N(R a1 ) 2 , -NR a1 C(O)OR a1 , -NR a1 C(O)R a1 , -NR a1 C(O)N(R a1 ) 2.
  • each r is independently selected from 0 or 1;
  • p is selected from 0 or 1;
  • the seventeenth technical solution of the present invention relates to formula (I), (I-1), (I-2), (II), (II-a), (II-b), (III) described in the present invention ), (III-a), (III-b), (IV), (IV-a), (IV-b), (V), (VI), (VII) compounds, their stereoisomers, solvents Compound or pharmaceutically acceptable salt, wherein,
  • R is selected from cyano, C 1-2 alkyl, C 1-2 alkoxy, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, C 1-2 alkyl-OC 1-2 alkyl, -(CH 2 ) r -C 3-4 monocyclic cycloalkyl, -(CH 2 ) r -C 5-7 spiro cyclocycloalkyl, -(CH 2 ) r -(4-membered monocyclic heterocycloalkyl ), -(CH 2 ) r -(5-7 membered spirocyclic heterocycloalkyl), the alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl are optionally further 1-3 group substitutions selected from D, F, Cl, cyano, amino, hydroxyl;
  • each r is independently selected from 0 or 1;
  • p is selected from 0 or 1;
  • the eighteenth technical solution of the present invention relates to the compound of the present invention, its stereoisomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt, wherein, selected from
  • the compound of the present invention has the structure of formula (VI), (VII),
  • R a is selected from -C (O) NHR a1 , -NHC (O) R a1 ;
  • L A is selected from a bond, NH, -N(CH 3 )-;
  • X is independently selected from N, C or CH;
  • Each R a1 is independently selected from C 1-2 alkyl, C 3-5 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, halogenated C 1-2 alkyl or deuterated C 1-2 alkyl,
  • the cycloalkyl group and heteroaryl group are optionally further replaced by 1-3 members selected from D, F, Cl, cyano, hydroxyl, amino, C 1-2 alkyl, deuterated C 1-2 alkyl or deuterium Substituting C 1-2 alkoxy substituents;
  • Each R 4 is independently selected from D, F, Cl, cyano, C 1-2 alkyl, halogenated C 1-2 alkyl or deuterated C 1-2 alkyl; or two on the same carbon atom R 4 forms a 3,4-membered cycloalkyl group together with the attached carbon atom;
  • each R is independently selected from D, F, Cl, cyano, C 1-2 alkyl, haloC 1-2 alkyl, or deuterated C 1-2 alkyl;
  • Ring B is selected from piperidinyl, 6-membered partially unsaturated monocyclic heterocycloalkane containing 1-2 nitrogen atoms, 6-membered saturated heterocyclic bridging ring containing 1-2 nitrogen atoms, 1-2 nitrogen atoms 7-membered saturated heterocyclic bridging rings, 8-membered saturated heterocyclic bridging rings containing 1-2 nitrogen atoms, 8-membered saturated heterocyclic bridging rings containing 1-2 nitrogen atoms, 8-membered saturated heterocyclic bridging rings containing 1-2 nitrogen atoms, 8-membered saturated heterocyclic bridging rings containing 1-2 nitrogen atoms 9-membered saturated heterocyclic rings, 10-membered saturated heterocyclic rings containing 1-2 nitrogen atoms, 7-membered saturated heterocyclic spirocycles containing 1-2 nitrogen atoms, 1-2 nitrogen atoms 8-membered saturated heterocyclic spirocycles, 9-membered saturated heterocyclic spiro
  • Each R a1 is independently selected from methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 D, CHD 2 or CD 3 , the cyclopropyl, cyclobutyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl are optionally further selected from 1-3 selected from D, F, Cl, cyano, hydroxyl, amino, methyl, CH Substituents of 2 F, CHF 2 , CF 3 , -OCH 2 D, -OCHD 2 , -OCD 3 ;
  • p is selected from 0;
  • the twenty-first technical solution of the present invention relates to the compound of the present invention, its stereoisomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt, wherein the compound is selected from one of the following structures:
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation, which contains the compound described in any one of the preceding technical schemes, its stereoisomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt, and pharmaceutically Acceptable Excipients and/or Carriers.
  • the pharmaceutical composition may be in unit dosage form (a unit dosage is also referred to as a "dosage strength").
  • composition or pharmaceutical preparation of the present invention contains 1-1500 mg of the compound described in any one of the preceding schemes, its stereoisomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt, and pharmaceutically acceptable Carriers and/or Excipients.
  • the present invention also provides the compound described in any of the preceding embodiments, its stereoisomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition in the preparation of treatment/prevention of PARP-1 mediated diseases Uses in medicine.
  • diseases mediated by PARP-1 include but are not limited to cancer.
  • the present invention also provides a method for treating diseases in mammals, the method comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of the compound shown in any one of the preceding schemes, its stereoisomer, solvate or pharmaceutically Acceptable salts, the disease is preferably cancer, and the therapeutically effective dose is preferably 1-1500 mg.
  • the mammals of the present invention include humans.
  • Effective amount or “therapeutically effective amount” in the present application refers to the administration of a sufficient amount of the compound disclosed in the present application, which will alleviate to some extent one or more symptoms of the disease or disorder being treated. In some embodiments, the result is reduction and/or alleviation of signs, symptoms or causes of disease, or any other desired alteration of a biological system.
  • an "effective amount” for therapeutic use is the amount of a composition comprising a compound disclosed herein required to provide a clinically significant reduction in disease symptoms.
  • therapeutically effective amounts include, but are not limited to, 1-1500 mg, 1-1400 mg, 1-1300 mg, 1-1200 mg, 1-1000 mg, 1-900 mg, 1-800 mg, 1-700 mg, 1-600 mg, 1-500 mg, 1 -400mg, 1-300mg, 1-250mg, 1-200mg, 1-150mg, 1-125mg, 1-100mg, 1-80mg, 1-60mg, 1-50mg, 1-40mg, 1-25mg, 1-20mg , 5-1500mg, 5-1000mg, 5-900mg, 5-800mg, 5-700mg, 5-600mg, 5-500mg, 5-400mg, 5-300mg, 5-250mg, 5-200mg, 5-150mg, 5 -125mg, 5-100mg, 5-90mg, 5-70mg, 5-80mg, 5-60mg, 5-50mg, 5-40mg, 5-30mg, 5-25mg, 5-20mg, 10-1500mg, 10-1000mg 10-900
  • the pharmaceutical composition or preparation of the present invention contains the above-mentioned therapeutically effective amount of the compound of the present invention or its stereoisomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt;
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation, which comprises a therapeutically effective amount of the compound of the present invention or its stereoisomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt and carrier and/or excipients.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of a unit preparation (the amount of the main drug in the unit preparation is also referred to as "preparation specification").
  • the pharmaceutical composition includes, but is not limited to, 1 mg, 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg ,70mg,75mg,80mg,85mg,90mg,95mg,100mg,110mg,120mg,125mg,130mg,140mg,150mg,160mg,170mg,180mg,190mg,200mg,210mg,220mg,230mg,240mg,250mg,275mg,300mg , 325mg, 350mg, 375mg, 400mg, 425mg, 450mg, 475mg, 500mg, 525mg, 550mg, 575mg, 600mg, 625mg, 650mg, 675mg, 700mg, 725mg, 750
  • a method for treating a disease in a mammal comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of the present invention, a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable Carriers and/or excipients, the therapeutically effective dose is preferably 1-1500 mg, and the disease is preferably cancer.
  • a method for treating a disease in a mammal comprises: administering the compound of the present invention, its stereoisomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt, and a pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient dose, administered to the subject at a daily dose of 1-1500 mg/day, the daily dose may be a single dose or divided doses, in some embodiments, the daily dose includes but not limited to 10-1500 mg/day, 20-1500 mg/day day, 25-1500mg/day, 50-1500mg/day, 75-1500mg/day, 100-1500mg/day, 200-1500mg/day, 10-1000mg/day, 20-1000mg/day, 25-1000mg/day, 50-1000mg/day, 75-1000mg/day, 100-1000mg/day, 200-1000mg/day, 25-800mg/day, 50-800mg/day, 100-800mg/day, 200-800mg/day, 25- 400mg/day, 50-400mg, 20
  • the present invention relates to a kit, which may include a composition in single dose or multi-dose form, the kit comprising a compound of the present invention or a stereoisomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof, a compound of the present invention Or the amount of its stereoisomer, solvate, pharmaceutically acceptable salt is the same as that in the above-mentioned pharmaceutical composition.
  • Preparation specification refers to the weight of the main drug contained in each tube, tablet or other unit preparation.
  • Patent documents such as WO2021013735A1 describe the preparation method of PARP-1 inhibitors.
  • Those skilled in the art can prepare the compounds of the present invention by combining the documents and known organic synthesis techniques.
  • the starting materials are commercially available chemicals and (or) Compounds described in the chemical literature. "Commercially available chemicals” are obtained from formal commercial sources, suppliers include: Titan Technology, Anaiji Chemical, Shanghai Demo, Chengdu Kelon Chemical, Shaoyuan Chemical Technology, Nanjing Yaoshi, WuXi AppTec and Bailingwei Technology, etc. company.
  • references books and monographs in the field detail the synthesis of reactants useful in the preparation of the compounds described herein, or are provided by reference to articles describing such preparations. These reference books and monographs include: “Synthetic Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Inc., New York; S.R. Sandler et al., “Organic Functional Group Preparations,” 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H.O. House, “Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W.A.Benjamin, Inc.
  • the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, nitrogen or halogen involved in the groups and compounds of the present invention include their isotopes, and the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, Nitrogen or halogen is optionally further replaced by one or more of their corresponding isotopes, wherein isotopes of carbon include 12 C, 13 C and 14 C, isotopes of hydrogen include protium (H), deuterium (deuterium, also known as deuterium ), tritium (T, also known as tritium), the isotopes of oxygen include 16 O, 17 O and 18 O, the isotopes of sulfur include 32 S, 33 S, 34 S and 36 S, and the isotopes of nitrogen include 14 N and 15 N, the isotope of fluorine is 19 F, the isotope of chlorine includes 35 Cl and 37 Cl, and the isotope of bromine includes 79 Br and 81 Br.
  • isotopes of carbon include 12 C, 13 C and 14 C
  • Halogen herein refers to F, Cl, Br, I, or isotopes thereof.
  • Halo or halogen substitution refers to being substituted by one or more isotopes selected from F, Cl, Br, I or their isotopes.
  • the number of halogen substituents is any integer between 1 and the upper limit. When the number of halogen substituents is greater than 1, the same or different halogens can be used for substitution. It usually includes 1-5 halogen substitutions, 1-3 halogen substitutions, 1-2 halogen substitutions, and 1 halogen substitution.
  • Deuterium refers to deuterium, an isotope of hydrogen (H).
  • Deuterated or “deuterated” means that the hydrogen atoms on the groups such as alkyl, cycloalkyl, alkylene, aryl, heteroaryl, mercapto, heterocycloalkyl, alkenyl, alkynyl are replaced by at least In the case of a deuterium atom being substituted, the upper limit of the number of deuteriums is equal to the sum of the number of hydrogens that can be substituted by the substituted group.
  • the number of deuteriums is any integer between 1 and the upper limit, for example, 1- 20 deuterium atom substitutions, 1-10 deuterium atom substitutions, 1-6 deuterium atom substitutions, 1-3 deuterium atom substitutions, 1-2 deuterium atom substitutions or 1 deuterium atom substitution.
  • C xy group refers to a group containing x to y carbon atoms, such as "C 1-6 alkyl” refers to an alkyl group containing 1-6 carbon atoms.
  • Alkyl refers to a monovalent linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group. Usually, it is an alkyl group of 1 to 20 carbon atoms, or an alkyl group of 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, or an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms.
  • C 1-6 alkyl For example “C 1-6 alkyl”, “C 1-5 alkyl”, “C 1-4 alkyl”, “C 1-3 alkyl”, “C 1-2 alkyl”, “C 2- 6 alkyl”, “C 2-5 alkyl”, “C 2-4 alkyl”, “C 2-3 alkyl”, “C 3-6 alkyl”, “C 3-5 alkyl”, “C 3-4 alkyl”, “C 4-6 alkyl”, “C 4-5 alkyl", “C 5-6 alkyl” and the like.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl , neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2 ,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2 -ethylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, etc.; said alkyl group can be further substituted by any substituent.
  • Alkylene refers to divalent straight and branched chain saturated alkyl groups. Examples of alkylene include but not limited to methylene, ethylene, etc.; said alkylene may be optionally further substituted by substituents.
  • Haloalkyl refers to the situation in which one or more hydrogens in the alkyl group are replaced by one or more halogen atoms (such as fluorine, chlorine, bromine, iodine or its isotopes), and the upper limit of the number of halogen substituents is equal to that in the alkyl group.
  • the sum of the hydrogen numbers that can be substituted, unless otherwise specified, the number of halogen substituents is any integer between 1 and the upper limit.
  • the alkyl group is substituted by 1-5 halogens or 1-3 halogens or 1-2 halogens or 1 halogen; when the number of halogen substituents is greater than 1, it can be substituted by the same or different halogens; specific examples Including but not limited to -CF 3 , -CH 2 Cl, -CH 2 CF 3 , -CCl 2 , CF 3 and the like.
  • Alkoxy or "alkyloxy” means -O-alkyl.
  • -OC 1-8 alkyl for example -OC 1-8 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -OC 1-4 alkyl or -OC 1-2 alkyl.
  • Specific non-limiting examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, n-hexyloxy, Cyclopropoxy, cyclobutoxy, etc.; said alkoxy may be optionally substituted by a substituent.
  • Haloalkoxy means -O-haloalkyl.
  • -O-halogenated C 1-8 alkyl -O-halogenated C 1-6 alkyl, -O-halogenated C 1-4 alkyl or -O-halogenated C 1-2 alkyl; halogen
  • the upper limit of the number of substituents is equal to the sum of the hydrogen numbers that can be substituted by the substituted group.
  • the number of halogen substituents is any integer between 1 and the upper limit, preferably 1-5 halogen substitutions, 1-3 halogen substitutions, 1-2 halogen substitutions, 1 halogen substitution; when the number of halogen substituents is greater than 1, they can be substituted by the same or different halogens; non-limiting examples include monofluoromethoxy, di Fluoromethoxy, trifluoromethoxy, difluoroethyloxy and the like.
  • Alkynyl means a straight or branched chain hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon triple bond (C ⁇ C), usually containing 2 to 18 carbon atoms, further containing 2 to 8 carbon atoms, further containing 2 to 6 carbon atoms, further comprising 2 to 4 carbon atoms, examples of which include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl Base, 1-methyl-2-propynyl, 4-pentynyl, 3-pentynyl, 1-methyl-2-butynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 2- Heptynyl, 3-heptynyl, 4-heptynyl, 3-octynyl, 3-nonynyl, 4-decynyl, etc.; said alkynyl may be optionally substituted by a substituent.
  • Alkynylene refers to a straight-chain or branched divalent unsaturated hydrocarbon group containing a carbon-carbon triple bond (C ⁇ C), usually containing 2-6 carbon atoms, and further containing 2-4 carbon atoms, not Limiting examples include ethynylene, propynylene, butynylene, which may be optionally substituted with substituents.
  • Cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated, non-aromatic carbocyclic hydrocarbon group containing no ring heteroatoms. Cycloalkyl can be monocyclic, bicyclic or polycyclic, bicyclic or polycyclic can be parallel ring, spiro ring, bridged ring or a combination thereof, bicyclic or polycyclic can include one or more aromatic rings, but the ring system as a whole Not aromatic, the connection site is on the non-aromatic ring.
  • cycloalkyl contains 3 to 20 carbon atoms, further contains 3-8 carbon atoms, and further contains 3-6 carbon atoms; when it is a monocyclic cycloalkyl group, it contains 3-15 carbon atoms, or 3 - 10 carbon atoms, or 3-8 carbon atoms, or 3-6 carbon atoms; when it is a bicyclic or polycyclic cycloalkyl group, it contains 5-12 carbon atoms, or contains 5-11 carbon atoms, or contain 6-10 carbon atoms; non-limiting examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, butenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, etc., cycloalkyl groups may be optionally substituted with substituents.
  • Cycloalkylene refers to a divalent group of cycloalkyl.
  • Aryl or “aromatic ring” refers to a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered aromatic carbocycle, including single-ring aromatic groups and condensed-ring aromatic groups. Preferably 5 to 10 membered aromatic rings, more preferably 5 to 9 membered aromatic rings, further preferably 5 to 8 membered aromatic rings; the aryl ring can be a ring fused to an aryl ring and a non-aryl group (such as heteroaryl, heteroaryl cycloalkyl or cycloalkyl ring), where the aryl ring is the point of attachment, non-limiting examples include phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, The aryl group can optionally be further substituted by any substituent.
  • Heterocycloalkyl or “heterocycloalkane” refers to a saturated or partially unsaturated non-aromatic carbocycle containing 1, 2, 3, 4, 5 heteroatoms selected from N, S, O, P, Si .
  • Heterocycloalkyl can be monocyclic, bicyclic or polycyclic, bicyclic or polycyclic can be bridged ring, parallel ring, spiro ring or a combination thereof, and bicyclic or polycyclic can include one or more aromatic rings or heteroaryl rings , but the ring system as a whole is not aromatic, and the connection site is on the non-aromatic ring.
  • the heterocycloalkyl group is a 3- to 20-membered ring, and when it is a monocyclic heterocycloalkyl group, it is usually a 3- to 15-membered ring, or a 3-10-membered ring, or a 3-8-membered ring, or a 3-6-membered ring ; When it is a bicyclic or polycyclic ring heterocycloalkyl group, it is usually a 5-12-membered ring, or a 5-11-membered ring, or a 6-9-membered ring.
  • the heterocycloalkyl group is a bicyclic or polycyclic ring, at least one of the rings contains at least one heteroatom, which can be a bicyclic or polycyclic ring formed by a heteroatom-containing ring and a heteroatom-free ring, or a heterocyclic ring.
  • heteroaryl ring refers to an aromatic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, S, P, Si and their oxidation states, which can be Monocyclic, bicyclic or polycyclic, bicyclic or polycyclic can be bridged ring, parallel ring, spiro ring and their combination; when it is bicyclic or polycyclic, it can be heteroaryl and aryl condensed, or it can be The fusion of heteroaryl and heteroaryl can also be the fusion of heteroaryl and cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein the heteroaryl is the linking point.
  • Non-limiting examples include furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, purinyl, etc.; said heteroaryl can be optionally substituted by substituents.
  • Aromatic ring refers to an aromatic ring system containing or not containing heteroatoms such as N, S, O, P, Si, etc. Its definition includes aryl and heteroaryl, and the aromatic ring can be optionally substituted by substituents .
  • Heterocycle or “heterocyclyl” means a saturated or unsaturated, aromatic or non-aromatic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O or S and their oxidation states, and its meaning includes hetero Aryl and heterocycloalkyl.
  • Heterocycles include monocyclic heterocycles, bicyclic bridged heterocycles, bicyclic heterocycles and bicyclic spiroheterocycles, or combinations thereof. Typically, it is a 3- to 12-membered heterocycle, or a 5- to 12-membered heterocycle, or a 5- to 7-membered heterocycle.
  • the heterocyclic group can be attached to a heteroatom or a carbon atom, non-limiting examples include oxiranyl, aziridyl, oxetanyl, azetidinyl, 1,3-dioxolane Base, 1,4-dioxolanyl, 1,3-dioxanyl, piperazinyl, azepanyl, pyridyl, furyl, thienyl, pyranyl, N-alkylpyrrole Base, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, imidazolyl, piperidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,3-dithiyl, dihydrofuranyl , dihydropyranyl, dithiapentyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydroimidazoly
  • Spiro ring refers to a polycyclic group that shares one atom (called a spiro atom) between rings and rings, which may contain 0 or more than 1 double bond or triple bond, and may contain 0 to 5 atoms selected from N, O , S, P, Si and their oxidation states of heteroatoms.
  • spiro rings are 5 to 14 membered rings, alternatively 5 to 12 membered rings, alternatively 5 to 10 membered rings.
  • the spiro ring is trispiro three (representing a three-membered ring and a three-membered ring), three spiro four, three spiro five, three spiro six, four four spiro four, four four spiro five, four four spiro six, five five spiro five or five five spiro six.
  • a spirocycle may be a non-limiting example of which includes
  • the spiro ring can be optionally substituted by a substituent.
  • Bicyclic spirocycloalkyl means that both rings forming the spiro are cycloalkyl.
  • Bicyclic spiro heterocycloalkyl means that at least one of the two rings forming a spiro ring is a heterocycloalkyl.
  • “Bound ring” refers to a polycyclic group in which the ring shares two adjacent ring atoms and a chemical bond with the ring, and may contain one or more double bonds or triple bonds, and the ring may contain 0 to 5 members selected from N, S, O, P, Si and heteroatoms in their oxidation states.
  • the ring is a 5 to 20 membered ring, or a 5 to 14 membered ring, or a 5 to 12 membered ring, or a 5 to 10 membered ring.
  • the combined ring is a three-membered ring and a four-membered ring (representing a combined ring formed by a three-membered ring and a four-membered ring. According to the IUPC naming rules, it may be a three-membered ring as the basic ring or a four-membered ring as the basic ring. The same below Li), three and five rings, three and six rings, four and four rings, four and five rings, four and six rings, five and five rings, five and six rings, six and six rings.
  • Non-limiting examples of azocyclics include purine, quinoline, isoquinoline, benzopyran, benzofuran, benzothiophene, Said ring can be optionally substituted by substituents.
  • Bridged ring means that two non-adjacent ring atoms are shared between two rings, which may contain one or more double bonds or triple bonds.
  • the bridging ring may contain 0 to 5 heteroatoms selected from N, S, O, P, Si and oxidation states thereof.
  • the bridged ring has 5 to 20 ring atoms, alternatively 5 to 14, alternatively 5 to 12, alternatively 5 to 10 ring atoms.
  • Non-limiting examples of bridged rings include adamantane,
  • Heterocyclic bridged ring means that at least one ring in the bridged ring is a heterocyclic ring.
  • Heterocyclic ring means that at least one ring in the ring is a heterocyclic ring.
  • Heterocyclic spirocycle means that at least one ring in the spirocycle is heterocyclic.
  • substitution refers to arbitrary substitution at positions allowed by chemical theory, and the number of substituents conforms to the rules of chemical bonds, unless otherwise specified.
  • substituents include, but are not limited to: C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 heteroalkyl, C 5-12 aryl, 5-12 membered Heteroaryl, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, C 5-12 aryloxy, thiol, C 1-6 alkylthio, cyano, halogen, C 1-6 alkylthiocarbonyl, C 1 -6 alkylcarbamoyl, N-carbamoyl, nitro, silyl, sulfinyl, sulfonyl, sulfoxide, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, amino , Phosphonic acid, -CO 2 (C 1-6 alkyl)
  • Alkyl optionally substituted by F means that the alkyl group may but not necessarily be substituted by F, and the description includes the case where the alkyl group is substituted by F and the case where the alkyl group is not substituted by F.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means that the compound of the present invention maintains the biological effectiveness and characteristics of the free acid or free base, and the free acid is mixed with a non-toxic inorganic base or organic base, and the free base is mixed with a non-toxic inorganic base or organic base.
  • Non-toxic salts obtained by reacting inorganic or organic acids.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture of one or more compounds described herein, or stereoisomers, solvates, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals thereof, with other constituents, wherein the other constituents comprise physiological/pharmaceutical acceptable carriers and/or excipients.
  • Carrier refers to: does not cause significant irritation to the organism and does not eliminate the biological activity and characteristics of the administered compound, and can change the way the drug enters the body and its distribution in the body, controls the release rate of the drug and releases the drug.
  • Non-limiting examples of systems for delivery to targeted organs include microcapsules and microspheres, nanoparticles, liposomes, and the like.
  • Excipient means: not itself a therapeutic agent, used as a diluent, adjuvant, binder and/or vehicle, added to a pharmaceutical composition to improve its handling or storage properties or to allow or facilitate The compound or pharmaceutical composition is presented in unit dosage form for administration.
  • pharmaceutical excipients can serve various functions and can be described as wetting agents, buffers, suspending agents, lubricants, emulsifiers, disintegrating agents, absorbing agents, preservatives , surfactants, coloring agents, flavoring agents and sweeteners.
  • Examples of pharmaceutically acceptable excipients include, but are not limited to: (1) sugars, such as lactose, glucose, and sucrose; (2) starches, such as corn starch and potato starch; (3) cellulose and its derivatives, such as carboxymethyl Sodium cellulose, ethyl cellulose, cellulose acetate, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, and croscarmellose (such as croscarmellose sodium) (4) tragacanth powder; (5) malt; (6) gelatin; (7) talc; (8) excipients such as cocoa butter and suppository wax; (9) oils such as peanut oil, cottonseed oil, red Flower oil, sesame oil, olive oil, corn oil, and soybean oil; (10) glycols, such as propylene glycol; (11) polyols, such as glycerin, sorbitol, mannitol, and polyethylene glycol; (12) esters, such as oil (13) a
  • Stepoisomer refers to isomers produced by different arrangements of atoms in a molecule in space, including cis-trans isomers, enantiomers and conformational isomers.
  • the compounds of the present invention also include their tautomers.
  • the present invention describes the left side compound whose pyrimidine ring is substituted by OH
  • the right side tautomeric compound is also included.
  • Solvate means a compound of the present invention or a salt thereof formed with a stoichiometric or non-stoichiometric solvent bound by intermolecular non-covalent forces.
  • the solvent is water, it is a hydrate.
  • Co-crystal refers to the crystal formed by the combination of active pharmaceutical ingredient (API) and co-crystal former (CCF) under the action of hydrogen bonding or other non-covalent bonds, wherein the pure state of API and CCF are both solid, and there is a fixed stoichiometric ratio between the components.
  • a co-crystal is a multi-component crystal, including both a binary co-crystal formed between two neutral solids and a multi-element co-crystal formed between a neutral solid and a salt or solvate.
  • Figure 1 is the tumor growth curve of the mouse MDA-MB-436 subcutaneous and in vivo xenograft model.
  • Fig. 2 is the body weight change curve of the mouse MDA-MB-436 subcutaneous and in vivo xenograft model.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectroscopy
  • HPLC HPLC-based high pressure liquid chromatography
  • the thin-layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification of the silica gel plate used in thin-layer chromatography (TLC) is 0.15mm-0.20mm, and the specification of thin-layer chromatography separation and purification products is 0.4mm. -0.5mm;
  • Methyl 5-bromopicolinate 1H (9 g, 41.66 mmol) was dissolved in 40% aqueous methylamine (20 mL), and acetonitrile (5 mL) was added. The reaction was stirred at 40°C for 2 hours. TLC showed that the reaction was complete, the solvent was spin-dried and separated by silica gel column chromatography (100% DCM) to obtain compound 1I (8.9 g, 99%).
  • Step ten
  • Mobile phase A, B composition mobile phase A: acetonitrile; mobile phase B: water (containing 0.1% TFA) b.
  • the flow rate is 15mL/min.
  • Compound 1 (20 mg, 10.2%) was obtained.
  • Mobile phase A, B composition mobile phase A: acetonitrile; mobile phase B: water (containing 0.1% TFA) b.
  • the flow rate is 15mL/min.
  • the retention time is 7.4min.
  • Compound 2 (50 mg, 26.6%) was obtained.
  • Methyl 5-bromopicolinate 1H 500 mg, 2.31 mmol
  • tert-butyl 3,8-diazacyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate 590 mg, 2.78 mmol
  • 1,4 - Dioxane 10mL
  • cesium carbonate 2.26g, 6.94mmol
  • RuPhos-Pd-G3 78mg, 0.09mmol
  • Dissolve 4B (560mg, 1.61mmol) in methanol (5mL), add aqueous methylamine solution (5mL, 40%), react at room temperature for 4 hours, concentrate the suspension, add saturated ammonium chloride solution, use dichloro Extracted with methane, combined the organic phases, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and spin-dried to obtain the title compound 4C (550 mg, 98.6%).
  • Dissolve 8A (590 mg, crude product) in methanol (5 mL), add aqueous methylamine solution (5 mL, 40%), react at room temperature for 4 hours, concentrate the suspension, add saturated ammonium chloride solution, and use dichloromethane After extraction, the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and spin-dried to obtain the title compound 8B (510 mg, crude product).
  • Dissolve 8B (450 mg, crude product) in dichloromethane (5 mL), add trifluoroacetic acid (1 mL), react at room temperature for 1 hour, add water (25 mL) and dichloromethane (10 mL), separate and discard the organic phase, The aqueous phase was spin-dried to obtain the title compound 8C (250 mg, 31.2%, three steps).
  • Dissolve 9A (590mg, crude product) in methanol (5mL), add aqueous methylamine solution (5mL, 40%), react at room temperature for 4 hours, concentrate the suspension, add saturated ammonium chloride solution, use dichloromethane After extraction, the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and spin-dried to obtain the title compound 9B (510 mg, crude product).
  • Dissolve 9B (450 mg, crude product) in dichloromethane (5 mL), add trifluoroacetic acid (1 mL), react at room temperature for 1 hour, add water (25 mL) and dichloromethane (10 mL), separate and discard the organic phase, The aqueous phase was spin-dried to obtain the title compound 9C (250 mg, 31.2%, three steps).
  • cesium carbonate 1.6g, 5.04mmol
  • RuPhos-Pd-G3 210mg,
  • Dissolve 11A (797mg, 2.39mmol) in methanol (5mL), add aqueous methylamine solution (5mL, 40%), react at room temperature for 4 hours, concentrate the suspension, add saturated ammonium chloride solution, use dichloro Extracted with methane, combined the organic phases, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and spin-dried to obtain the title compound 11B (795 mg, 99.9%).
  • Mobile phase A, B composition mobile phase A: acetonitrile; mobile phase B: water (containing 0.1% TFA) b.
  • the flow rate is 15mL/min.
  • Retention time 8.5min.
  • Compound 13 (50 mg, 26.8%) was obtained.
  • Mobile phase A, B composition mobile phase A: acetonitrile; mobile phase B: water (containing 0.1% TFA) b.
  • the flow rate is 15mL/min.
  • Retention time 8.5min.
  • N,N,N',N'-Tetramethylchlorourea hexafluorophosphate (2.90g, 10.35mmol) was added to a solution of dichloromethane (50mL), and N-methylimidazole (1.13g, 13.80mmol) and then stirred for 15min, then sequentially added intermediate 14A (2.10g, 6.90mmol) and 1-methyl-1H-pyrazol-4-amine (0.80g, 8.28mmol), and kept at 25°C for 5 hours.
  • Intermediate 20A (1.80g, 4.69mmol) was added to 4.0mol/L dioxane hydrochloride (30mL) solution, reacted at room temperature for 5 hours, the reaction solution was concentrated to dryness, and isopropanol (5mL) solution and acetic acid were added Ethyl ester (10 mL) solution was stirred for 1 hour and then filtered to obtain intermediate 20B (1.20 g, yield 71.83%).
  • N,N,N',N'-Tetramethylchlorourea hexafluorophosphate (3.89g, 13.87mmol) was added to a solution of dichloromethane (100mL), and N-methylimidazole (1.90g, 23.12mmol) and then stirred for 15min, then sequentially added intermediate 22A (2.00g, 11.56mmol) and cyclopropyl carboxylic acid (0.99g, 11.50mmol), kept at 25°C and reacted for 5 hours.
  • Compound 23A (0.5g, 1.63mmol) was dissolved in 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane solution (10mL), reacted at room temperature for 4 hours, a large amount of solid precipitated, filtered, washed twice with ethyl acetate, and dried Compound 23B (0.3 g, 88.81%) was obtained.
  • Compound 24A (0.52g, 1.63mmol) was dissolved in 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane solution (10mL), reacted at room temperature for 4 hours, a large amount of solid precipitated, filtered, washed twice with ethyl acetate, and dried Compound 24B (0.3 g, 83.18%) was obtained.
  • A deionized water
  • B acetonitrile
  • 1-Methylpyrazole-4-carboxylic acid 30A (2.00g, 15.83mmol) was placed in dichloromethane (30mL) solution, N,N-dimethylformamide (0.5mL) was added, and after nitrogen purging, Cool down to 0-10°C, slowly add oxalyl chloride (2.21 g, 17.41 mmol) dropwise, and react at room temperature for 3 hours after the dropwise addition.
  • 35A (5g, 40.27mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran, nitrogen was replaced three times, dibromomethane (14g, 80.54mmol) was added, the reaction system was cooled to -78°C, methyllithium (80.54mmol) was added dropwise, and React at -78°C for 2h.
  • Mobile phase A, B composition Mobile phase A: acetonitrile; Mobile phase B: water (containing 0.1% ammonium acetate) b. Gradient elution, mobile phase A content from 40%-70%c .Flow rate 12mL/min. Retention time 10.0 min gave 35C (250 mg, 53%).
  • 35C (280mg, 1.13mmol), N-Boc-1,2,5,6-tetrahydropyridine-4-boronic acid pinacol ester (0.52g, 1.69mmol), potassium carbonate (0.31g, 2.26mmol) were sequentially Added to N,N-dimethylformamide (20mL) solution, nitrogen replacement 3 times, added chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-di-isopropoxy-1,1 '-biphenyl)(2-amino-1,1'-biphenyl-2-yl)palladium (II) (44mg, 0.056mmol) and water (51mg, 2.82mmol), nitrogen replacement 3 times, then heating React at 110°C for 4 hours.
  • 35D (300 mg, 0.86 mmol) was added to 4.0 mol/L dioxane hydrochloride (20 mL) solution, reacted at room temperature for 5 hours, the reaction solution was concentrated to dryness, and isopropanol (2 mL) solution and ethyl acetate ( 10 mL) solution, stirred for 1 hour and filtered to obtain intermediate 35E (194 mg, yield 78.68%).
  • PARP-1 Chemiluminescent Detection Kit was purchased from BPS Bioscience. Dilute the histone solution in the kit 5 times with 1X PBS, transfer 25 ⁇ L of histone dilution to a microwell plate, and incubate overnight at 4°C. After the incubation, the plate was washed 3 times with PBST (0.05% Tween-20), 100 ⁇ L of blocking solution was taken into the microwell plate, and incubated at 25° C. for 90 minutes; after the incubation, the plate was washed 3 times with PBST.
  • PBST 0.05% Tween-20
  • the plate was washed 3 times with PBST. Dilute Streptavidin-HRP 50 times with blocking solution, then transfer 25 ⁇ L to a microwell plate, and incubate at 25°C for 30 minutes. After incubation, wash the plate 3 times with PBST, mix ELISA ECL substrate A and substrate B according to 1:1 (v/v), take 50 ⁇ L to the microwell plate, and read the chemiluminescence value.
  • Inhibition% (1-(RLUsample-RLUmin)/(RLUmax-RLUmin)) ⁇ 100% (Formula 1)
  • test results the compound of the present invention has significant inhibitory effect on PARP-1 enzyme activity in vitro, and the IC50 value of the example compound on PARP-1 enzyme activity is less than 100 ⁇ M.
  • the test result of some embodiments is as shown in table 1:
  • the compound of the present invention has significant inhibitory effect on PARP-1 enzyme activity in vitro.
  • Breast tumor cell MDA-MB-436 was purchased from ATCC, the culture medium was Leibovitz's L-15+10% FBS, and it was cultured at 37°C in an incubator without CO 2 .
  • the cells in the exponential growth phase were collected on the first day, and the cell suspension was adjusted to 4000 cells/135 ⁇ L with medium. Add 135 ⁇ L of cell suspension to each well of a 96-well cell culture plate and incubate overnight. On the second day, different concentrations of compounds were added and cultured in an incubator for 7 days.
  • the compound of the present invention has significant inhibitory effect on MDA-MB-436 cells, the IC50 value of the compound to MDA-MB-436 cells is less than 100nM, and the IC50 value of some excellent compounds on MDA-MB-436 cells is less than 10nM, more Excellent compounds have an IC50 value of less than 1nM on MDA-MB-436 cells.
  • the inhibitory rate of the compound on the breast tumor cell MDA-MB-436 cell is greater than 70%, the inhibitory rate of some excellent compounds is greater than 85%, and the inhibitory rate of the more excellent compound is greater than 90%.
  • Table 2 The results of some specific compounds are shown in Table 2.
  • the compound of the present invention has good inhibitory activity on breast tumor cell MDA-MB-436.
  • Both PARP2 and PARP7 chemiluminescence detection kits were purchased from BPS Bioscience. Dilute the histone solution in the kit 5 times with 1X PBS, transfer 25 ⁇ L of histone dilution to a microwell plate, and incubate overnight at 4°C. After the incubation, the plate was washed 3 times with PBST (0.05% Tween-20), 100 ⁇ L of blocking solution was taken into the microwell plate, and incubated at 25° C. for 90 minutes; after the incubation, the plate was washed 3 times with PBST. Take 2.5 ⁇ L of compound 4 diluted in test buffer and 5 ⁇ L of substrate mixed solution to the microwell plate. Take 5 ⁇ L of the diluted PARP enzyme to the microwell plate, and incubate the reaction system at 25°C for 60 minutes.
  • PBST 0.05% Tween-20
  • the plate was washed 3 times with PBST. Dilute Streptavidin-HRP 50 times with blocking solution, then transfer 25 ⁇ L to a microwell plate, and incubate at 25°C for 30 minutes. After incubation, wash the plate 3 times with PBST, mix ELISA ECL substrate A and substrate B according to 1:1 (v/v), take 25 ⁇ L to the microwell plate, and read the chemiluminescence value.
  • Test results Compound 14 of the present invention has weak inhibitory effect on PARP2 enzyme activity in vitro, and its corresponding IC 50 value is 31 nM; compound 14 has weak inhibitory effect on PARP7 enzyme activity in vitro, and its corresponding IC 50 value is 40nM.
  • the specific test results are shown in Table 3.
  • Compound 14 of the present invention has far weaker inhibitory effects on PARP2 and PARP7 enzyme activities than PARP1 in vitro, indicating that it has good PARP1 inhibitory selectivity.
  • Human breast cancer MDA-MB-231 cells purchased from ATCC were placed in DMEM complete medium (supplemented with 10% fetal bovine serum and 1% double antibody) and cultured at 37°C and 5% CO 2 . Cells in the exponential growth phase were collected, and the cell suspension was adjusted to 1500 cells/135 ⁇ L with medium. Add 135 ⁇ L of cell suspension to each well in a 96-well cell culture plate and incubate overnight. On the second day, different concentrations of compounds were added and cultured in an incubator for 7 days.
  • the compounds of the present invention have weak inhibitory activity on BRCA WT cells MDA-MB-231, indicating that they have good cell selectivity.
  • Test animals male SD rats, about 220 g, 6-8 weeks old, 6 rats/compound. purchased from Chengdu Dashuo Experimental Animal Co., Ltd.
  • Vehicle for intravenous administration 5% DMA+5% Solutol+90% Saline; ; Solutol: polyethylene glycol-15-hydroxystearate; Saline: normal saline; MC: methylcellulose)
  • Test animals male ICR mice, 20-25g, 18/compound. purchased from Chengdu Dashuo Experimental Animal Co., Ltd.
  • vehicle for intravenous administration 5% DMA+5% Solutol+90% Saline
  • vehicle for intragastric administration 5% DMSO+30% PEG400+65% (20% SBE-CD)
  • Human breast cancer MDA-MB-436 cells were placed in Leibovitz's L-15 medium (supplemented with 10 ⁇ g/mL insulin, 16 ⁇ g/mL glutathione, 10% fetal bovine serum and 1% double antibody), and cultured at 37°C . Routine digestion with trypsin was performed twice a week for passaging. When the cell saturation is 80%-90% and the number reaches the requirement, the cells are collected, counted and inoculated. Inoculate 0.2mL (10 ⁇ 106 ) MDA-MB-436 cells (plus Matrigel, volume ratio 1:1) subcutaneously into BALB/c nude mice (from Beijing Weitong Lihua Experimental Animal Technology Co., Ltd.
  • group administration began (denoted as Day0).
  • the vehicle group was given 5% DMSO, 30% PEG400 and 65% 20% sulfobutyl- ⁇ -cyclodextrin solution, and the administration group was given compound 14 (Day0-Day10: 1mg/kg; Day11-Day28: 0.1mg/kg ), the dosing frequency is once a day, the dosing cycle is 29 days, and the drug withdrawal observation period is set to 14 days.
  • the tumor diameter was measured twice a week with a vernier caliper.
  • Test results 28 days after the administration, the TGI of the compound 14 group was 121%; the tumors of the animals in the compound 14 group did not grow again after drug withdrawal. The body weight of the animals in the compound 14 group did not decrease significantly.
  • the compound 14 of the present invention has good tumor growth inhibition and tumor regression induction efficacy, and is well tolerated.

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Abstract

式(I)所示的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，或含它们的药物组合物，及其作为PARP-1抑制剂在制备治疗相关疾病的药物中的用途，式(I)所示中各基团如说明书之定义。

Description

含氮杂环衍生物PARP抑制剂及其用途 技术领域
本发明属于药物领域，尤其涉及一种具有PARP-1抑制活性的小分子化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，及其在制备治疗相关疾病的药物中的用途。
背景技术
大约5％的乳腺癌患者与BRCA1/2基因胚系突变相关(BRCA1基因3％，BRCA2基因2％)。BRCA1突变导致的乳腺癌大部分为三阴性乳腺癌(70％)，而BRCA2突变更可能导致雌激素受体阳性乳腺癌(70％)。BRCA1/2基因是抑癌基因，在DNA损伤修复、细胞正常生长等方面均具有重要作用。该基因突变可抑制DNA损伤后正常修复能力，引起同源重组缺陷(homologous recombination deficiency，HRD)，即BRCA功能缺失或其他同源重组相关基因发生突变或功能缺失，使双链断裂的DNA修复不能通过同源重组修复(homologous recombinant repair，HRR)，最终导致癌变。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起关键作用。DNA损伤断裂时会激活PARP，它作为DNA损伤的一种分子感受器，具有识别、结合到DNA断裂位置的功能，进而激活、催化受体蛋白的聚ADP核糖基化作用，参与DNA的修复过程。PARP在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥关键作用。在HRD肿瘤细胞中DNA双链无法修复，PARP抑制剂又阻断单链修复，从而形成“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡。
PARP抑制剂对PARP蛋白有“诱捕”作用，导致与受损DNA结合的PARP蛋白被困在DNA上下不来了，直接造成其他的DNA修复蛋白也结合不上来了，最终导致细胞死亡。目前已有多款PARP抑制剂被成功开发，如奥拉帕利，卢卡帕利和尼拉帕利等，然而不良反应限制了其与化疗药物联合使用的能力。这可能与上市的PARP抑制剂缺少对PARP家族的选择性有关，这些副作用包括端锚聚合酶抑制引起的肠道毒性和PARP-2抑制导致的血液毒性。因此开发高选择性的PARP-1抑制剂，降低非选择性的PARP抑制剂的相关毒副作用具有重要的临床意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种PARP-1抑制的化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，及其医药应用，具有疗效好、毒副作用低、安全性好、选择性好、药代动力学好、生物利用度高、对CYP酶无抑制的优点。
本发明涉及一种式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-a)、(II-b)、(III)、(III-a)、(III-b)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(V)、(VI)、(VII)所示的化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022123443-appb-000001
Figure PCTCN2022123443-appb-000002
每个X各自独立选自CR x、C(R x) 2、O、N或NR x；
Y选自N、C或CH；在某些实施方案中，Y选自N、C；在某些实施方案中，Y选自C；
Figure PCTCN2022123443-appb-000003
表示单键或者双键，条件是，当
Figure PCTCN2022123443-appb-000004
表示单键时，X选自C(R x) 2、O或NR x；
v选自1、2或3；在某些实施方案中，v选自1、2；在某些实施方案中，v选自1；
X 1、X 2、X 3各自独立选自N或CR x；在某些实施方案中，X 1选自N，X 2、X 3选自CR x；在某些实施方案中，X 1、X 2、X 3选自N；在某些实施方案中，X 1选自N，X 2选自N，X 3选自CR x；在某些实施方案中，X 1选自N，X 2选自CR x，X 3选自N；在某些实施方案中，X 1、X 2、X 3选自CR x；在某些实施方案中，X 1选自CR x，X 2、X 3选自N；在某些实施方案中，X 1选自CR x，X 2选自N，X 3选自CR x；在某些实施方案中，X 1选自CR x，X 2选自CR x、X 3选自N；
X 4选自O或者S；在某些实施方案中，X 4选自O；在某些实施方案中，X 4选自S；
X 5独立选自N、C或CR x；在某些实施方案中，X 5选自N或CR x；在某些实施方案中，X 5独立选自N、C或CH；在某些实施方案中，X 5选自N；在某些实施方案中，X 5选自CR x；在某些实施方案中，X 5选自CH；在某些实施方案中，X 5选自C；
每个R x各自独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)；或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R x各自独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、-(CH 2) r-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) r-C 5-7双环螺环环烷基、-(CH 2) r-(4-6元杂环烷基)、-(CH 2) r-(7-9元双环螺环杂环烷基)；或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R x各自独立地选自H、D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、-(CH 2) r-C 3-4单环环烷基、-(CH 2) r-C 5-6双环螺 环环烷基、-(CH 2) r-(4-5元杂环烷基)、-(CH 2) r-(7-8元双环螺环杂环烷基)；或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R x各自独立地选自H、D、F、Cl、氰基、羟基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基；或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R x各自独立地选自H、D、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基；或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R x各自独立地选自H、D，或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R x各自独立地选自H、D；
R 1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的基团取代；在某些实施方案中，R 1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、-(CH 2) r-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) r-C 5-7双环螺环环烷基、-(CH 2) r-(4-6元杂环烷基)、-(CH 2) r-(6-9元双环螺环杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基的基团取代；在某些实施方案中，R 1选自F、Cl、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、C 2-3烯基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、-(CH 2) r-C 3-4单环环烷基、-(CH 2) r-C 5-7双环螺环环烷基、-(CH 2) r-(4-5元杂环烷基)、-(CH 2) r-(6-8元双环螺环杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基的基团取代；在某些实施方案中，R 1选自氰基、C 1-2烷基、C 2-3烯基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 3-4单环环烷基、4-5元杂环烷基，所述的烷基、烯基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基的基团取代；在某些实施方案中，R 1选自氰基、C 1-2烷基、C 2-3烯基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 3-4单环环烷基；
每个r各自独立选自0、1、2或3；在某些实施方案中，每个r各自独立选自0、1；在某些实施方案中，r选自0；
R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基或C 1-6烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-5环烷基、4-5元杂环烷基；在某些实施方案中，R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷 基-O-C 1-2烷基、羟基C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1- 4烷基、氘代C 1-4烷氧基或C 1-4烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-5环烷基、4-5元杂环烷基；在某些实施方案中，R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、羟基C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷氧基或C 1-2烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-4环烷基、4元杂环烷基；在某些实施方案中，R 2、R 3各自独立选自H、D、F、羟基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基或C 1-2烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-4环烷基；在某些实施方案中，R 2、R 3各自独立选自H、D、C 1-2烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-4环烷基在某些实施方案中，R 2、R 3各自独立选自H、D、C 1-2烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-4环烷基；在某些实施方案中，R 2、R 3各自独立选自H、D；
每个R 4各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O、C 3-5环烷基；在某些实施方案中，每个R 4各自独立选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O、C 3-4环烷基；在某些实施方案中，每个R 4各自独立选自D、F、Cl、氰基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成3、4元环烷基；在某些实施方案中，每个R 4各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R 4各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R 4各自独立选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R 4各自独立选自D、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-CH 2CH 2D、-CH 2CHD 2、-CH 2CD 3、-CHDCH 2D、-CHDCHD 2、- CHDCD 3、-CD 2CH 2D、-CD 2CHD 2、-CD 2CD 3；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O；
每个R 5各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基；在某些实施方案中，每个R 5各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基或氘代C 1-4烷氧基；在某些实施方案中，每个R 5各自独立选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷氧基；在某些实施方案中，每个R 5各自独立选自D、F、Cl、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷基；在某些实施方案中，每个R 5各自独立选自D、F、Cl、甲基、乙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-CH 2CH 2D、-CH 2CHD 2、-CH 2CD 3、-CHDCH 2D、-CHDCHD 2、-CHDCD 3、-CD 2CH 2D、-CD 2CHD 2、-CD 2CD 3；
p选自0、1、2或3；在某些实施方案中，p选自0、1或2；在某些实施方案中，p选自0或1；在某些实施方案中，p选自0；
B环为哌嗪基且q选自1或2；在某些实施方案中，B环为哌嗪基且q选自1；或者
B环选自哌啶基、含有1-2个氮原子的4元饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的5元饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的5-6元部分不饱和单环杂环烷、含有1-4个氮原子的6-8元饱和杂环桥环、含有1-4个氮原子的5-10元饱和的杂环并环或者含有1-4个氮原子的5-11元饱和的杂环螺环，且q选自0、1、2或3；在某些实施方案中，B环选自哌啶基；在某些实施方案中，B环选自含有1-2个氮原子的5元饱和单环杂环烷、含有1、2、3、4个氮原子的6元饱和杂环桥环、含有1、2、3、4个氮原子的7元饱和杂环桥环、含有1、2、3、4个氮原子的8元饱和杂环桥环、含有1、2、3、4个氮原子的8元饱和的杂环并环、含有1、2、3、4个氮原子的9元饱和的杂环并环、含有1、2、3、4个氮原子的10元饱和的杂环并环、含有1、2、3、4个氮原子的7元饱和的杂环螺环、含有1、2、3、4个氮原子的8元饱和的杂环螺环、含有1、2、3、4个氮原子的9元饱和的杂环螺环、含有1、2、3、4个氮原子的10元饱和的杂环螺环、含有1、2、3、4个氮原子的11元饱和的杂环螺环，且q选自0、1或2；在某些实施方案中，B环为含有1、2、3、4个氮原子的6元饱和杂环桥环、含有1、2、3、4个氮原子的7元饱和杂环桥环、含有1、2、3、4个氮原子的8元饱和杂环桥环、含有1、2、3、4个氮原子的7元 饱和的杂环螺环、含有1、2、3、4个氮原子的9元饱和的杂环螺环、含有1、2、3、4个氮原子的11元饱和的杂环螺环，且q选自0、1或2；在某些实施方案中，
Figure PCTCN2022123443-appb-000005
选自
Figure PCTCN2022123443-appb-000006
Figure PCTCN2022123443-appb-000007
选自
Figure PCTCN2022123443-appb-000008
#表示B环中X 5位置；其中未限定连接位置的基团可以两端任意连接；
L A选自键、-NH-、-NR a1-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基；在某些实施方案中，L A选自-NH-、-NR a1-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基；在某些实施方案中，L A选自-NH-、-N(C 1-4烷基)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-或C 1-4烷基；在某些实施方案中，在某些实施方案中，L A选自-NH-、-N(C 1-2烷基)-、-O-、-S-；在某些实施方案中，L A选自-NH-、-N(CH 3)-、-O-；在某些实施方案中，L A选自-NH-、-N(CH 3)-；在某些实施方案中，L A选自-O-；
A环选自含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳环，所述的杂芳环进一步被1-3个选自R a的取代基取代；在某些实施方案中，A环选自含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳环、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳环，所述的杂芳环进一步被1、2、3个选自R a的取代基取代；在某些实施方案中，A环选自含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳环，所述的杂芳环进一步被1个选自R a的取代基取代；在某些实施方案中，A环选自含有1、2个氮原子的6元单环杂芳环，所述的杂芳环进一步被1个选自R a的取代基取代；在某些实施方案中，A环选自含有2、3、4、5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳环，所述的杂芳环进一步被1个选自R a的取代基取代；或者
A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的7-10元双环杂芳环、7-10元双环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1-3个选自R b的取代基取代；在某些实施方案中，A环选自含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的8-10元双环并环杂芳环、8-10元双环并环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1、2、3个选自R b的取代基取代；在某些实施方案中，A环选自含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的8元双环并环杂芳环、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的9元双环并环杂芳环、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的10元双环并环杂芳环、8元双环并环芳环、9元双环并环芳环、10元双环并环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1个选自R b的取代基取代；在某些实施方案中，A环选自含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的8元双环并环杂芳环、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的9元双环并环杂芳环、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的10元双环并环杂芳环、8元双环并环芳环、9元双环并环芳环、10元双环并环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1个选自R b的取代基取代；
每个R a各自独立选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基的取代基取代；在某些实施方案中，每个R a各自独立选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳基、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳基、含有1、2、3、4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1、2、3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷氧基的取代基取代；在某些实施方案中，每个R a各自独立选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1、2、3、4个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳基、含有1、2个氮、氧、硫原子的4元单环杂环烷基、含有1、2个氮、氧、硫原子的5元单环杂环烷基、含有1、2个氮、氧、硫原子的6元单环杂环烷基、4元单环环烷基、5元单环环烷基、6元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1、2、3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3) 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCF 3、-OCH 2CH 2F、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3、-OCHFCH 2F、-OCHFCHF 2、-OCHFCF 3、-OCF 2CH 2F、-OCF 2CHF 2、-OCF 2CF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-CH 2CH 2D、-CH 2CHD 2、-CH 2CD 3、-CHDCH 2D、-CHDCHD 2、-CHDCD 3、-CD 2CH 2D、-CD 2CHD 2、-CD 2CD 3、-OCHD 2、-OCH 2D、-OCD 3、-OCH 2CH 2D、-OCH 2CHD 2、-OCH 2CD 3、-OCHDCH 2D、-OCHDCHD 2、-OCHDCD 3、-OCD 2CH 2D、-OCD 2CHD 2、-OCD 2CD 3的取代基取代；
每个R b各自独立选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1- 6烷基) 2、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基；在某些实施方 案中，每个R b各自独立选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1- 2烷基) 2、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷氧基；在某些实施方案中，每个R b各自独立选自-C(O)N(R a1) 2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷氧基；在某些实施方案中，每个R b各自独立选自-C(O)N(R a1) 2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基；在某些实施方案中，每个R b各自独立选自-C(O)N(R a1) 2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3) 2、甲基、乙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3；
每个R a1各自独立地选自H、D、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、5-8元杂芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基的取代基取代；在某些实施方案中，每个R a1各自独立地选自H、D、C 1-4烷基、C 3-6单环环烷基、C 5-11双环螺环环烷基、C 6-8双环桥环环烷基、C 7-10双环并环环烷基、4-6元杂环烷基、6-9元双环螺环杂环烷基、C 6-8双环桥环杂环烷基、C 7-10双环并环杂环烷基、5-6元杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基或氘代C 1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被1-3个选自D、卤素、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基或氘代C 1-4烷氧基的取代基取代；在某些实施方案中，每个R a1各自独立地选自C 1-4烷基、C 3-6单环环烷基、C 5-7双环螺环环烷基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基或氘代C 1-4烷基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被1-3个选自D、卤素、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基的取代基取代；在某些实施方案中，每个R a1各自独立地选自C 1-4烷基、C 3-4单环环烷基、5元杂芳基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基或氘代C 1-4烷基，所述的环烷基、杂芳基任选进一步被1-3个选自D、卤素、C 1-4烷基的取代基取代；在某些实施方案中，每个R a1各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、5元杂芳基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、-CH 2F、- CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CH 2CH 2CH 2F、-CH 2CH 2CHF 2、-CH 2CH 2CF 3，所述的环丙基、环丁基、5元杂芳基任选进一步被1-3个选自F、Cl、甲基、乙基、丙基的取代基取代；或者，
两个R a1与氮原子一起形成4-6元杂环烷基；在某些实施方案中，两个R a1与氮原子一起形成4、5、6元杂环烷基；在某些实施方案中，两个R a1与氮原子一起形成5元杂环烷基；
作为选择，L A选自键，R 3所连接的碳原子与环B链接位点直接形成双键；
无特别说明时，以上所述的杂环烷、杂环烷基、杂芳基、杂芳环含有1、2、3、4、5个选自氮、氧、硫的杂原子；在某些实施方案中，所述的杂环烷、杂环烷基、杂芳基、杂芳环含有1、2、3、4个选自氮、氧、硫的杂原子；所述的杂环烷、杂环烷基、杂芳基、杂芳环含有1、2、3个选自氮、氧、硫的杂原子；所述的杂环烷、杂环烷基、杂芳基、杂芳环含有1、2个选自氮、氧、硫的杂原子。
具体而言，本发明的第一技术方案，涉及一种式(I)、(I-1)、(I-2)所示的化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022123443-appb-000009
每个X各自独立的选自CR x、C(R x) 2、O、N或NR x；
Y选自N、C或CH；
Figure PCTCN2022123443-appb-000010
表示单键或者双键，条件是当
Figure PCTCN2022123443-appb-000011
表示单键时，X选自C(R x) 2、O或NR x；
v选自1、2或3；
X 1、X 2、X 3各自独立选自N或CR x；
X 4选自O或者S；
X 5独立选自N、C或CR x，进一步，X 5独立选自N或CR x；
每个R x各自独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)；或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；
R 1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的基团取代；
每个r各自独立选自0、1、2或3；p选自0、1、2或3；
R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基或C 1-6烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-5环烷基、4-5元杂环烷基；
B环为哌嗪基，q选自1或2；或者
B环选自哌啶基、含有1-2个氮原子的4元饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的5元饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的5-6元部分不饱和单环杂环烷、含有1-4个氮原子的6-8元饱和杂环桥环、含有1-4个氮原子的5-10元饱和的杂环并环或者含有1-4个氮原子的5-11元饱和的杂环螺环，q选自0、1、2或3；
每个R 4各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O、C 3-5环烷基；
每个R 5各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基；
L A选自键、-NH-、-NR a1-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基；
A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳环，所述的杂芳环进一步被1-3个选自R a的取代基取代；或者
A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的7-10元双环杂芳环、7-10元双环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1-3个选自R b的取代基取代；
每个R a各自独立的选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基的取代基取代；
每个R b各自独立地选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1- 6烷基) 2、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基；
每个R a1各自独立地选自H、D、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、5-8元杂芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基的取代基取代；或者，两个R a1与氮原子一起形成4-6元杂环烷基；
作为选择，L A选自键，R 3所连接的碳原子与环B链接位点直接形成双键；
无特别说明时，以上所述的杂环烷、杂环烷基、杂芳基、杂芳环含有1-5个选自氮、氧、硫的杂原子。
具体而言，本发明的第二技术方案，涉及一种式(I)、(I-1)、(I-2)所示的化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022123443-appb-000012
每个X各自独立选自CR x、C(R x) 2、O、N或NR x；
Y选自N、C或CH；
Figure PCTCN2022123443-appb-000013
表示单键或者双键，条件是当
Figure PCTCN2022123443-appb-000014
表示单键时，X选自C(R x) 2、O或NR x；
v选自1、2或3；
X 1、X 2、X 3各自独立选自N或CR x；
X 4选自O或者S；
X 5独立选自N、C或CR x，进一步X 5独立选自N或CR x；
每个R x各自独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)；或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；
R 1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的基团取代；
每个r各自独立选自0、1、2或3；p选自0、1、2或3；
R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基或C 1-6烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-5环烷基、4-5元杂环烷基；
B环为哌嗪基，q选自1或2；或者
B环选自哌啶基、含有1-2个氮原子的4元饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的5元饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的5-6元部分不饱和单环杂环烷、含有1-4个氮原子的6-8元饱和杂环桥环、含有1-4个氮原子的5-10元饱和的杂环并环或者含有1-4个氮原子的5-11元饱和的杂环螺环，q选自0、1、2或3；
每个R 4各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成C 3-5环烷基；
每个R 5各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基；
L A选自-NH-、-NR a1-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基；
A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳环，所述的杂芳环进一步被1-3个选自R a的取代基取代；或者
A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的7-10元双环杂芳环、7-10元双环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1-3个选自R b的取代基取代；
每个R a各自独立地选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基的取代基取代；
每个R b各自独立地选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1- 6烷基) 2、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基；
每个R a1各自独立地选自H、D、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、5-8元杂芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基的取代基取代；
无特别说明时，以上所述的杂环烷、杂环烷基、杂芳基、杂芳环含有1-5个选自氮、氧、硫的杂原子。
具体而言，本发明的第三技术方案，涉及一种式(I)、(I-1)所示的化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022123443-appb-000015
每个X各自独立选自CR x、C(R x) 2、O、N或NR x；
Y选自N、C或CH；
Figure PCTCN2022123443-appb-000016
表示单键或者双键，条件是当
Figure PCTCN2022123443-appb-000017
表示单键时，X选自C(R x) 2、O或NR x；
v选自1、2或3；
X 1、X 2、X 3各自独立选自N或CR x；
X 4选自O或者S；
X 5独立选自N或CR x；
每个R x各自独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、 C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)；或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；
R 1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的基团取代；
每个r各自独立选自0、1、2或3；p选自0、1、2或3；
R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基或C 1-6烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-5元环烷基、4-5元杂环烷基；
每个R 4各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O；
每个R 5各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基；
B环为哌嗪基，q选自1或2；或者
B环选自哌啶基、含有1-2个氮原子的4元饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的5元饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的5-6元部分不饱和单环杂环烷、含有1-4个氮原子的6-8元饱和杂环桥环、含有1-4个氮原子的5-10元饱和的杂环并环或者含有1-4个氮原子的5-11元饱和的杂环螺环，q选自0、1、2或3；
L A选自-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基；
A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳环，所述的杂芳环进一步被1-3个选自R a的取代基取代；或者
A选自含有1-5个氮、氧、硫原子的7-10元双环杂芳环、7-10元双环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1-3个选自R b的取代基取代；
R a选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选 进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基；
R b选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基；
每个R a1各自独立地选自H、D、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1- 6烷氧基；
无特别说明时，以上所述的杂环烷、杂环烷基、杂芳基、杂芳环含有1-5个选自氮、氧、硫的杂原子。
具体而言，本发明的第四技术方案，涉及一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022123443-appb-000018
每个X各自独立选自CR x、C(R x) 2、O、N或NR x；
Y选自N、C或CH；
Figure PCTCN2022123443-appb-000019
表示单键或者双键，条件是当
Figure PCTCN2022123443-appb-000020
表示单键时，X选自C(R x) 2、O或NR x；
v选自1、2或3；
X 1、X 2、X 3各自独立选自N或CR x；
X 4选自O或者S；
X 5独立选自N或CR x；
每个R x各自独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)；或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；
R 1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的基团取代；
每个r各自独立选自0、1、2或3；p选自0、1、2或3；
R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基或C 1-6烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-5元环烷基、4-5元杂环烷基；
每个R 4各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O；
每个R 5各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基；
B环为哌嗪基，q选自1或2；或者
B环选自哌啶基、含有1-2个氮原子的5元饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的5-6元部分不饱和单环杂环烷、含有1-4个氮原子的6-8元饱和杂环桥环、含有1-4个氮原子的5-10元饱和的杂环并环或者含有1-4个氮原子的5-11元饱和的杂环螺环，q选自0、1、2或3；
A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳环，所述的杂芳环进一步被1-3个选自R a的取代基取代；或者
A选自含有1-5个氮、氧、硫原子的7-10元双环杂芳环、7-10元双环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1-3个选自R b的取代基取代；
每个R a各自独立选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基；
每个R b各自独立选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1- 6烷基) 2、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基；
每个R a1各自独立地选自H、D、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1- 6烷氧基；
无特别说明时，以上所述的杂环烷、杂环烷基、杂芳基、杂芳环含有1-5个选自氮、氧、硫的杂原子。
本发明的第五技术方案，涉及本发明所述的式(I)、(I-1)、(I-2)化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，具有式(II)、(II-a)、(II-b)、(III)、(III-a)、(III-b)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(V)结构：
Figure PCTCN2022123443-appb-000021
X选自CR x或N；
R x独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-(CH 2) r-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) r-(4-6元单环杂环烷基)；
X 5独立选自N、C或CH，进一步X 5独立选自N或CH；
L A选自键、-NH-、-N(C 1-4烷基)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-或C 1-4烷基；
作为选择，L A选自键，R 3所连接的碳原子与环B链接位点直接形成双键；
其他基团与前文一致。
本发明的第六技术方案，涉及本发明所述的式(I)、(I-1)、(I-2)化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，具有式(II)、(II-a)、(II-b)、(III)、(III-a)、(III-b)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)结构：
Figure PCTCN2022123443-appb-000022
X选自CR x或N；
R x独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-(CH 2) r-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) r-(4-6元单环杂环烷基)；
X 5独立选自N或CH；
L A选自-NH-、-N(C 1-4烷基)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-或C 1-4烷基；
其他基团与前文一致。
本发明的第七技术方案，涉及本发明所述的式(I)、(I-1)、(I-2)化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，具有式(II)、(II-a)、(II-b)、(III)、(III-a)、(III-b)结构：
Figure PCTCN2022123443-appb-000023
X选自CR x或N；
R x独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-(CH 2) r-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) r-(4-6元单环杂环烷基)；
X 5独立选自N或CH；
L A选自-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-或C 1-4烷基；
其他基团与前文一致。
本发明的第八技术方案，涉及本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，具有式(II)、(II-a)、(II-b)结构：
Figure PCTCN2022123443-appb-000024
X选自CR x或N；
R x独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-(CH 2) r-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) r-(4-6元单环杂环烷基)；
X 5独立选自N或CH；
其他基团与前文一致。
本发明的第九技术方案，涉及本发明所述的式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-a)、(II-b)、(III)、(III-a)、(III-b)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(V)、(VI)、(VII)化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中
X、X 2选自C；
X 1选自N；
R 1选自乙基；
L A选自键、-NH-、-N(C 1-2烷基)-；
作为选择，L A选自键，R 3所连接的碳原子与环B链接位点直接形成双键；
R 2、R 3各自独立选自H、D、F、Cl、氘代C 1-2烷基或C 1-2烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-4元环烷基；
每个R 4各自独立选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O、C 3-4环烷基；
每个R 5各自独立选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷氧基；
A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的7-10元双环杂芳环，所述的杂芳环任选进一步被1-3个选自D、F、Cl、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、C 3-4环烷基、4-5元杂环烷基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷氧基的取代基取代；
R a选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)R a1、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被1-3个选自D、F、Cl、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷氧基的取代基取代；
每个R a1各自独立地选自H、D、C 1-2烷基、C 3-5环烷基、4-5元杂环烷基、5-6元杂芳基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被1-3个选自D、F、Cl、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷氧基的取代基取代；
其他基团与前文一致。
本发明的第十技术方案，涉及本发明所述的式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-a)、(II-b)、(III)、(III-a)、(III-b)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(V)、(VI)、(VII)化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中
B环为哌嗪基，q选自1或2；或者
B环选自哌啶基、含有1-2个氮原子的4元饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的5元饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的5-6元部分不饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的6元饱和杂环桥环、含有1-2个氮原子的7元饱和杂环桥环、含有1-2个氮原子的8元饱和杂环桥环、含有1-2个氮原子的7元饱和的杂环并环、含有1-2个氮原子的8元饱和的杂环并环、含有1-2个氮原子的9元饱和的杂环并环、含有1-2个氮原子的10元饱和的杂环并环、含有1-2个氮原子的7元饱和的杂环螺环、含有1-2个氮原子的8元饱和的杂环螺环、含有1-2个氮原子的9元饱和的杂环螺环、含有1-2个氮原子的10元饱和的杂环螺环或含有1-2个氮原子的11元饱和的杂环螺环，q选自0、1、2或3；
其他基团与前文一致。
本发明的第十一技术方案，涉及本发明所述的式(I)、(I-1)、(II)、(II-a)、(II-b)、(III)、(III-a)、(III-b)、(V)、(VI)、(VII)化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中
B环为哌嗪基，q选自1或2；或者
B环选自哌啶基、含有1-2个氮原子的5元饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的5- 6元部分不饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的6元饱和杂环桥环、含有1-2个氮原子的7元饱和杂环桥环、含有1-2个氮原子的8元饱和杂环桥环、含有1-2个氮原子的7元饱和的杂环并环、含有1-2个氮原子的8元饱和的杂环并环、含有1-2个氮原子的9元饱和的杂环并环、含有1-2个氮原子的10元饱和的杂环并环、含有1-2个氮原子的7元饱和的杂环螺环、含有1-2个氮原子的8元饱和的杂环螺环、含有1-2个氮原子的9元饱和的杂环螺环、含有1-2个氮原子的10元饱和的杂环螺环或含有1-2个氮原子的11元饱和的杂环螺环，q选自0、1、2或3；
其他基团与前文一致。
本发明的第十二技术方案，涉及本发明所述的式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-a)、(II-b)、(III)、(III-a)、(III-b)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(V)、(VI)、(VII)化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中
Figure PCTCN2022123443-appb-000025
选自
Figure PCTCN2022123443-appb-000026
或者
Figure PCTCN2022123443-appb-000027
选自
Figure PCTCN2022123443-appb-000028
或者
Figure PCTCN2022123443-appb-000029
Figure PCTCN2022123443-appb-000030
选自
Figure PCTCN2022123443-appb-000031
#表示B环中X 5位置；其中未限定连接位置的基团可以两端任意连接；
其他基团与前文一致。
本发明的第十三技术方案，涉及本发明所述的式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-a)、(II-b)、(III)、(III-a)、(III-b)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(V)、(VI)、(VII)化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中
Figure PCTCN2022123443-appb-000032
选自
Figure PCTCN2022123443-appb-000033
或者
Figure PCTCN2022123443-appb-000034
选自
Figure PCTCN2022123443-appb-000035
或者
Figure PCTCN2022123443-appb-000036
#表示B环中X 5位置；其中未限定连接位置的基团可以两端任意连接；
其他基团与前文一致。
本发明的所述的式(II-2)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，在某些实施方案中，
Figure PCTCN2022123443-appb-000037
选自
Figure PCTCN2022123443-appb-000038
本发明的第十四技术方案，涉及本发明所述的式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-a)、(II-b)、(III)、(III-a)、(III-b)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(V)、(VI)、(VII)化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中
R 1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-(CH 2) r-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) r-C 5-9螺环环烷基、-(CH 2) r-(4-6元单环杂环烷基)、-(CH 2) r-(5-9元螺环杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基的基团取代；
R a各自独立选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-4个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基或氘代C 1-4烷氧基的取代基取代；
每个r各自独立选自0、1或2；
每个R a1各自独立地选自C 1-4烷基、C 3-5环烷基、C 5-9螺环环烷基、4-6元杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、5-6元杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基或氘代C 1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被1-3个选自D、卤素、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基或氘代C 1-4烷氧基的取代基取代；
R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、羟基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基或C 1-4烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、4元杂环烷基或者5元杂环烷基；
每个R 4各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基或氘代C 1-4烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O；
每个R 5各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基或氘代C 1-4烷氧基；
p选自0、1或2；
其他基团与前文一致。
本发明的第十五技术方案，涉及本发明所述的式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-a)、(II-b)、(III)、(III-a)、(III-b)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(V)、(VI)、(VII)化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中
R 1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-(CH 2) r-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) r-C 5-9螺环环烷基、-(CH 2) r-(4-6元单环杂环烷基)、-(CH 2) r-(5-9元螺环杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基的基团取代；
R a各自独立选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-4个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基或氘代C 1-4烷氧基的取代基取代；
每个r各自独立选自0、1或2；
每个R a1各自独立地选自C 1-4烷基、C 3-5环烷基、C 5-9螺环环烷基、4-6元杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基或氘代C 1-4烷氧基；
R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、羟基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基或C 1-4烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、4元杂环烷基或者5元杂环烷基；
每个R 4各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基或氘代C 1-4烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O；
每个R 5各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基或氘代C 1-4烷氧基；
p选自0、1或2；
其他基团与前文一致。
本发明的第十六技术方案，涉及本发明所述的式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-a)、(II-b)、(III)、(III-a)、(III-b)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(V)、(VI)、(VII)化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中
R 1选自氰基、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、-(CH 2) r-C 3-4单环环烷基、-(CH 2) r-C 5-7螺环环烷基、-(CH 2) r-(4元单环杂环烷基)、-(CH 2) r-(5-7元螺环杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基的基团取代；
R a各自独立选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-4个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷氧基的取代基取代；
每个r各自独立选自0或1；
p选自0或1；
其他基团与前文一致。
本发明的第十七技术方案，涉及本发明所述的式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-a)、(II-b)、(III)、(III-a)、(III-b)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(V)、(VI)、(VII)化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，
R 1选自氰基、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、-(CH 2) r-C 3-4单环环烷基、-(CH 2) r-C 5-7螺环环烷基、-(CH 2) r-(4元单环杂环烷基)、-(CH 2) r-(5-7元螺环杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基的基团取代；
R a各自独立选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-4个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷氧基的取代基取代；
每个r各自独立选自0或1；
p选自0或1；
其他基团与前文一致。
本发明的第十八技术方案，涉及本发明所述化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，
Figure PCTCN2022123443-appb-000039
选自
Figure PCTCN2022123443-appb-000040
Figure PCTCN2022123443-appb-000041
或者，
Figure PCTCN2022123443-appb-000042
选自
Figure PCTCN2022123443-appb-000043
其他基团与前文一致。
本发明的第十九技术方案，本发明所述化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，具有式(VI)、(VII)结构，
Figure PCTCN2022123443-appb-000044
R a选自-C(O)NHR a1、-NHC(O)R a1；
L A选自键、NH、-N(CH 3)-；
X 5独立选自N、C或CH；
每个R a1各自独立地选自C 1-2烷基、C 3-5环烷基、5-6元杂芳基、卤代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷基，所述的环烷基、杂芳基任选进一步被1-3个选自D、F、Cl、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷氧基的取代基取代；
每个R 4各自独立选自D、F、Cl、氰基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成3、4元环烷基；
每个R 5各自独立选自D、F、Cl、氰基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷基；
q选自0、1或2；p选自0、1；
B环选自哌啶基、含有1-2个氮原子的6元部分不饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的6元饱和杂环桥环、含有1-2个氮原子的7元饱和杂环桥环、含有1-2个氮原子的8元饱和杂环桥环、含有1-2个氮原子的8元饱和的杂环并环、含有1-2个氮原子的9元饱和的杂环并环、含有1-2个氮原子的10元饱和的杂环并环、含有1-2个氮原子的7元饱和的杂环螺环、含有1-2个氮原子的8元饱和的杂环螺环、含有1-2个氮原子的9元饱和的杂环螺环、含有1-2个氮原子的10元饱和的杂环螺环或含有1-2个氮原子的11元饱和的杂环螺环；
其他基团与前文一致。
本发明的第二十技术方案，本发明所述化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，
每个R a1各自独立地选自甲基、乙基、环丙基、环丁基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2D、CHD 2或CD 3，所述的环丙基、环丁基、吡唑基、咪唑基、噻唑基任选进一步被1-3个选自D、F、Cl、氰基、羟基、氨基、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、-OCH 2D、-OCHD 2、-OCD 3的取代基取代；
Figure PCTCN2022123443-appb-000045
选自
Figure PCTCN2022123443-appb-000046
p选自0；
其他基团与前文一致。
本发明的第二十一技术方案，涉及本发明所述化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下结构之一：
Figure PCTCN2022123443-appb-000047
Figure PCTCN2022123443-appb-000048
其次，本发明还提供了一种药物组合物或药物制剂，其含有前述任一技术方案任意一项所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体。该药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂也被称为“制剂规格”)。
进一步地，本发明的组合物或药物制剂，其中含有1-1500mg的前述任意一项方案所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或辅料。
进一步地，本发明还提供了前述任一实施方案所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐或药物组合物在制备治疗/预防PARP-1介导的疾病的药物中的用途。进一步地，PARP-1介导的疾病包括但不限于癌症。
本发明还提供了一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的前述任意一项方案所示的化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，所述疾病优选为癌症，优选所述治疗有效量为1-1500mg。一些实施方案中，本发明中所述哺乳动物包括人。
本申请中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的化合物的组合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-1500mg、1-1400mg、1-1300mg、1-1200mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、1-500mg、1-400mg、1-300mg、1-250mg、1-200mg、1-150mg、1-125mg、1-100mg、1-80mg、1-60mg、1-50mg、1-40mg、1-25mg、1-20mg、5-1500mg、5-1000mg、5-900mg、5-800mg、5-700mg、5-600mg、5-500mg、5-400mg、5-300mg、5-250mg、5-200mg、5-150mg、5-125mg、5-100mg、5-90mg、5-70mg、5-80mg、5-60mg、5-50mg、5-40mg、5-30mg、5-25mg、5-20mg、10-1500mg、10-1000mg、10-900mg、10-800mg、10-700mg、10-600mg、10-500mg、10-450mg、10-400mg、10-300mg、10-250mg、10-200mg、10-150mg、10-125mg、10-100mg、10-90mg、10-80mg、10-70mg、10-60mg、10-50mg、10-40mg、10-30mg、10-20mg；20-1500mg、20-1000mg、20-900mg、20-800mg、20-700mg、20-600mg、20-500mg、20-400mg、20-350mg、20-300mg、20-250mg、20-200mg、20-150mg、20-125mg、20-100mg、20-90mg、20-80mg、20-70mg、20-60mg、20-50mg、20-40mg、20-30mg；50-1500mg、50-1000mg、50-900mg、50-800mg、50-700mg、50-600mg、50-500mg、50-400mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、50-150mg、50-125mg、50-100mg；100-1500mg、100-1000mg、100-900mg、100-800mg、100-700mg、100-600mg、100-500mg、100-400mg、100-300mg、100-250mg、100-200mg；
在一些实施方案中，本发明的药物组合物或制剂含有上述治疗有效量的本发明化合物或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐；
本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐以及载体和/或赋形剂。该药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”)。在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于1mg、1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg的本发明化合物或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本发明化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选癌症。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法所述方法包括，将药物本发明化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂，以1-1500mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10-1500mg/天、20-1500mg/天、25-1500mg/天、50-1500mg/天、75-1500mg/天、100-1500mg/天、200-1500mg/天、10-1000mg/天、20-1000mg/天、25-1000mg/天、50-1000mg/天、75-1000mg/天、100-1000mg/天、200-1000mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于1mg/天、5mg/天、10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、75mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天、1000mg/天、1200mg/天、1400mg/天、1500mg/天。
本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明化合物或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，本发明化合物或者其立体异构体或、溶剂化物、药学上可接受的盐量与上述药物组合物中其量相同。
本发明中本发明化合物或者其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐的量在每种情况下以游离碱的形式换算。
“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。
合成路线
WO2021013735A1等专利文献中介绍了PARP-1抑制剂的制备方法，本领域技术人员可以结合该文献以及已知的有机合成技术制备本发明的化合物，其起始原料为市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
本领域的参考书和专著，详细介绍了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备方法的文章以供参考。这些参考书和专著包括：“Synthetic Organic Chemistry”,John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler et al.,“Organic Functional Group Preparations,”2nd Ed.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,2nd Ed.,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure”,4th Ed.,Wiley Interscience,New York,1992；Fuhrhop,J.and Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,Second,Revised and Enlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN:3 527-29074-5；Hoffman,R.V.“Organic Chemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”4th Edition(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(editor)“Modern Carbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s 1992Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”7th Edition(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”2nd Edition(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial Organic Chemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,in 8 volumes；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley&Sons,in over 55volumes；and“Chemistry of Functional Groups”John Wiley&Sons,in 73 volumes.
通过美国化学会化学文摘社制备的已知化学物质的索引，可以选择性地识别特定和类似的反应物，这些索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线获得。已知但在目录中不可商购的化学品可选地由定制化学合成工厂制备，其中许多标准化学供应工厂(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。制备和选择本文所述化合物的药用盐的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002.
术语
在本发明未特殊说明的情况下，本发明的术语具有以下含义：
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(氘，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
“卤素”在本文中是指F、Cl、Br、I或者它们的同位素。
“卤代”或“卤素取代”是指被一个以上选自F、Cl、Br、I或者它们的同位素取代，卤素取代基数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代。通常包括1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代、1个卤素取代的情形。
“氘”是指氢(H)的同位素氘。
“氘代”或“氘代物”是指烷基、环烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、巯基、杂环烷基、烯基、炔基等基团上的氢原子被至少一个氘原子取代的情形，氘代的数量上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，氘代数量为1至该上限之间的任意整数，例如1-20个氘原子取代、1-10个氘原子取代、1-6个氘原子取代、1-3个氘原子取代、1-2个氘原子取代或1个氘原子取代。
“C x-y”基团是指包含x至y个碳原子的基团，比如“C 1-6烷基”指包含1-6个碳原子的烷基。
“烷基”是指一价的直链或支链饱和脂肪族烃基。通常为1至20个碳原子的烷基，或者1至8个碳原子的烷基，或者1至6个碳原子的烷基，或者1至4个碳原子的烷基。例如“C 1-6烷基”、“C 1-5烷基”、“C 1-4烷基”、“C 1-3烷基”、“C 1-2烷基”、“C 2-6烷基”、“C 2-5 烷基”、“C 2-4烷基”、“C 2-3烷基”、“C 3-6烷基”、“C 3-5烷基”、“C 3-4烷基”、“C 4-6烷基”、“C 4-5烷基”、“C 5-6烷基”等。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等；所述的烷基可以进一步被任意取代基取代。
“亚烷基”是指二价的直链和支链饱和烷基。亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基等；所述的亚烷基可以任选进一步被的取代基所取代。
“卤代烷基”是指烷基中的一个或多个氢被一个或多个卤素原子(如氟、氯、溴、碘或其同位素)替代的情形，卤素取代基的数量的上限等于烷基中可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数。通常烷基被1-5个卤素取代或者1-3卤素取代或者1-2个卤素取代或1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代；具体示例包括但不限于-CF 3、-CH 2Cl、-CH 2CF 3、-CCl 2、CF 3等。
“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。例如-O-C 1-8烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 1-4烷基或-O-C 1-2烷基。具体的非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基等；所述的烷氧基可以任选被取代基取代。
“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基。例如-O-卤代C 1-8烷基、-O-卤代C 1-6烷基、-O-卤代C 1-4烷基或-O-卤代C 1-2烷基；卤素取代基的数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代、1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代；非限制性实施例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙基氧基等。
“烯基”是指包含至少一个碳碳双键(C＝C)的直链烃基或支链烃基，通常包含2至18个碳原子，如2至8个碳原子，进一步如2至6个碳原子，再进一步如2至4个碳原子，其示例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛 烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任选进一步被取代基取代。
“亚烯基”是指直链或支链的、含有至少一个碳碳双键(C＝C)的二价不饱和烃基，除非特殊说明，亚炔基含有2-6个碳原子，优选含有2-4个碳原子，非限制性实施例包括亚乙炔基，所述的亚烯基可以任选地被取代基取代。
“炔基”是指含有至少一个碳碳三键(C≡C)的直链烃基或支链烃基，通常包含2至18个碳原子，进一步包含2至8个碳原子，进一步包含2至6个碳原子，再进一步包含2至4个的碳原子，其示例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任选地被取代基取代。
“亚炔基”是指直链或支链的、含有碳碳三键(C≡C)的二价不饱和烃基，通常包含2-6个碳原子，进一步包含2-4个碳原子，非限制性实施例包括亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基，所述的亚炔基可以任选地被取代基取代。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和的、不含环杂原子的、非芳香性的碳环烃基。环烷基可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是并环、螺环、桥环或其组合形式，双环或多环中可以包括一个及以上的芳环，但环系统整体不具有芳香性，连接位点在非芳香环上。通常环烷基含有3至20个碳原子，进一步含有3-8个碳原子，更进一步含有3-6个碳原子；当为单环环烷基时，含有3-15个碳原子，或者3-10个碳原子，或者3-8个碳原子，或者3-6个碳原子；当为双环或多环环烷基时，含有5-12个碳原子，或者含有5-11个碳原子，或者含有6-10个碳原子；非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、丁烯基、环戊烯基、环己烯基、
Figure PCTCN2022123443-appb-000049
Figure PCTCN2022123443-appb-000050
等，环烷基可以任选地被取代基取代。
“亚环烷基”是指环烷基的二价基团。
“芳基”或“芳环”是指取代的或未取代的5至15元具有芳香性的碳环，包括单环芳香基和稠环芳香基。优选5至10元芳香环，进一步优选5至9元芳香环，进一步优选5至8元芳香环；芳基环可以是稠合于芳基环和非芳基的环(比如杂芳基、杂环烷基或环烷基环)上，其中芳基环为连接位点，非限制性实施例包含苯基、萘基、蒽基、菲基、
Figure PCTCN2022123443-appb-000051
Figure PCTCN2022123443-appb-000052
所述的芳基可以任选进一步被任意取代基所取代。
“杂环烷基”或“杂环烷”是指包含1、2、3、4、5个选自N、S、O、P、Si杂原子的饱和或部分不饱和的非芳香性碳环。杂环烷基可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是桥环、并环、螺环或其组合形式，双环或多环中可以包括一个及以上的芳环或杂芳环，但环系统整体不具有芳香性，连接位点在非芳香环上。通常杂环烷基为3至20元环，当为单环杂环烷基时，通常为3至15元环，或者3-10元环，或者3-8元环，或者3-6元环；当为双环或多环环杂环烷基时，通常为5-12元环，或者5-11元环，或者6-9元环。其中的杂原子N、S、P包括其氧化态C＝O、N-O、S＝O、S(＝O) 2、P＝O、P(＝O) 2。杂环烷基为双环或多环时，至少其中的一个环中包含至少一个杂原子，可以是含杂原子的环与不含杂原子的环形成的二环或多环，也可以是含杂原子的环与含杂原子的环形成的二环或多环；当与其他基团连接时，可以是杂原子或碳原子处作为连接点；杂环烷基的非限制性实施例包括氮杂环丁基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、氧杂环丁基、吡喃基、氮杂环戊烯基、氮杂环己烯基、氧杂环戊烯基、氧杂环己烯基等，杂环烷基可以任选地被取代基取代。
“杂芳环”或“杂芳基”未特殊说明时，是指包含1至4个选自N、O、S、P、Si及其氧化态的杂原子且具有芳香性的环，可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是桥环、并环、螺环以及它们的组合形式；当为双环或多环时，可以是杂芳基与芳基稠和，也可以是杂芳基与杂芳基的稠和，还可以是杂芳基与环烷基或者杂环烷基稠和，其中杂芳基为连接位点。非限制性实施例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、嘌呤基、
Figure PCTCN2022123443-appb-000053
Figure PCTCN2022123443-appb-000054
等；所述的杂芳基可以任选被取代基所取代。
“芳香环”是指含或不含N、S、O、P、Si等杂原子的具有芳香性的环系统，其定义包括芳基和杂芳基，芳香环可以任选被取代基所取代。
“杂环”或“杂环基”是指饱和或不饱和的、芳香或者非芳香的、包含1至4个选自N、O或S及其氧化态的杂原子的环，其含义包括杂芳基和杂环烷基。杂环包括单环杂环、双环桥杂环、双环并杂环和双环螺杂环或其组合形式。通常为3至12元杂环或者5至12元杂环，或者5至7元杂环。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、哌嗪基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、噁唑基、二氢噁唑基、四氢噁唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基、
Figure PCTCN2022123443-appb-000055
Figure PCTCN2022123443-appb-000056
等，杂环可以任选被取代基所取代。
“螺环”是指环与环之间共用一个原子(称螺原子)的多环基团，其可以包含0或1个以上的双键或三键，可以含有0至5个选自N、O、S、P、Si及其氧化态的杂原子。通常螺环为5至14元环，或者5至12元环，或者5至10元环。通常螺环为三螺三(表示三元环螺三元环)、三螺四、三螺五、三螺六、四螺四、四螺五、四螺六、五螺五或者五螺六。螺环可以是螺环的其非限定性实例包括
Figure PCTCN2022123443-appb-000057
，所述的螺环可以任选被取代基所取代。
“双环螺环环烷基”是指形成螺环的两个环均为环烷基。
“双环螺环杂环烷基”是指形成螺环的两个环至少其中一个环为杂环烷基。
“并环”是指环与环共享毗邻的两个环原子和一个化学键的多环基团，可以含有一个或多个双键或三键，并环可以含0至5个选自N、S、O、P、Si及其氧化态的杂原子。 通常并环为5至20元环，或者5至14元环，或者5至12元环，或者5至10元环。通常并环为三并四环(表示三元环与四元环形成的并环，根据IUPC命名规则有可能是三元环作为基本环也可能是四元环作为基本环的并环，以下同理)、三并五环、三并六环，四并四环、四并五环、四并六环、五并五环、五并六环、六并六环。并环的非限定性实例包括嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并吡喃、苯并呋喃、苯并噻吩、
Figure PCTCN2022123443-appb-000058
所述的并环可以任选被取代基所取代。
“桥环”是指两个环之间共享两个不相邻的环原子，可以含有1个或多个双键或三键。桥环可以含0至5个选自N、S、O、P、Si及其氧化态的杂原子。通常桥环的环原子为5至20个，或者5至14个，或者5至12个，或者5至10个。桥环的非限定性实例包括金刚烷、
Figure PCTCN2022123443-appb-000059
“杂环桥环”指桥环中至少一个环是杂环。
“杂环并环”指并环中至少一个环是杂环。
“杂环螺环”指螺环中至少一个环是杂环。
“取代”或“取代基”在未特殊说明时，是指在化学理论允许的位置发生任意取代，取代基个数符合化学键规则。示例性的取代基包括但不限于：C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔 基、C 3-8杂烷基、C 5-12芳基、5-12元杂芳基、羟基、C 1-6烷氧基、C 5-12芳氧基、硫醇基、C 1-6烷硫基、氰基、卤素、C 1-6烷硫代羰基、C 1-6烷氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、硝基、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氨基、膦酸、-CO 2(C 1-6烷基)，-OC(＝O)(C 1-6烷基)，-OCO 2(C 1-6烷基)，-C(＝O)NH 2，-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2，-OC(＝O)NH(C 1-6烷基)，-NHC(＝O)(C 1-6烷基)，-N(C 1-6烷基)C(＝O)(C 1-6烷基)，-NHCO 2(C 1-6烷基)，-NHC(＝O)N(C 1-6烷基) 2，-HC(＝O)NH(C 1-6烷基)，-NHC(＝O)NH 2，-NHSO 2(C 1-6烷基)，-SO 2N(C 1-6烷基) 2，-SO 2NH(C 1-6烷基)，-SO 2NH 2，-SO 2C 1-6烷基等。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，与其他组成成分的混合物，其中其他组分包含生理学/药学上可接受的载体和/赋形剂。
“载体”指的是：不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性，并能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，非限制性的实例包括微囊与微球、纳米粒、脂质体等。
“赋形剂”指的是：其本身并非治疗剂，用作稀释剂、辅料、粘合剂和/或媒介物，用于添加至药物组合物中以改善其处置或储存性质或允许或促进化合物或药物组合物形成用于给药的单位剂型。如本领域技术人员所已知的，药用赋形剂可提供各种功能且可描述为润湿剂、缓冲剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。药用赋形剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢 氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液(Ringer’ssolution)；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用于药物制剂中的无毒相容物质。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
本发明的化合物还包括其互变异构体，例如当本发明阐述嘧啶环被OH取代的左侧化合物时，也同时包括右侧的互变异构体化合物。
Figure PCTCN2022123443-appb-000060
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐与分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂形成的物质。当溶剂为水时，则为水合物。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
附图说明
图1为小鼠MDA-MB-436皮下体内移植瘤模型的肿瘤生长曲线。
图2为小鼠MDA-MB-436皮下体内移植瘤模型的体重变化曲线。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明的内容进行详细描述。实施例中未注明具体条件的，按照常规条件的实验方法进行。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不能理解为本发明的内容仅限于所举实例。本领域常规技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
检测方法
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
实施例1
5-(5-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物1)
5-(5-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)-N-methylpicolinamide
Figure PCTCN2022123443-appb-000061
第一步：
将6-甲基-5-硝基烟酸乙酯1A(10g，47.6mmol)和二氧化硒(21.14g，190.5mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)中，100℃回流过夜，反应结束后用垫有硅藻土的漏斗过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土，滤液浓缩，所得残留物硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂比例：乙酸乙酯:石油醚＝0％～40％)，得化合物1B(10.104g，94.7％)，黄色油状物。
LCMS(ESI)m/z＝225.1[M+1] +
第二步：
将氢化钠(2.695g，112.3mmol)溶于无水四氢呋喃(100ml)中，0℃搅拌，滴加三乙基2-丁基丙烯酯(28.3g，112.3mmol)，滴加完成后保持0℃搅拌20min，升温至40℃搅拌10min，转移至干冰乙醇浴中，将化合物1B(10.48g，46.8mmol)溶于无水四氢呋喃(100ml)中，滴加入反应瓶中，保持干冰乙醇浴，搅拌1h，反应完成后加入饱和氯化铵溶液(100ml)淬灭，加入乙酸乙酯(200ml)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯(200ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残留物硅胶柱色谱纯化(洗脱剂比例：乙酸乙酯:石油醚＝0～10％)，得化合物1C(11.57g，76.8％)，两种异构体的混合物，黄色油状物。
LC-MS(ESI)m/z＝323.1[M+1] +
第三步：
将化合物1C(11.57g，35.9mmol)溶于乙醇(50ml)中，加入10％钯碳催化剂(1g)，氢气置换三次，室温搅拌过夜，用垫有硅藻土的漏斗过滤，用无水乙醇洗涤硅藻土，滤液浓缩，所得残留物中加入4M盐酸-二氧六环溶液(60ml)，室温搅拌1h，浓缩，所得残留物中加入乙酸乙酯(50ml)，搅拌，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得化合物1D(4.28g，42.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.39(s,1H),8.62(d,1H),7.75(s,1H),4.38–4.29(m,2H),3.24(dd,1H),2.97(dd,1H),2.62–2.53(m,1H),1.83–1.64(m,1H),1.55–1.35(m,1H),1.33(dd,3H),0.94(t,3H).
第四步：
将化合物1D(4.28g，17.3mmol)和2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(4.309g，19.0mmol)溶于二氧六环(86ml)中，100℃回流反应3.5h，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液(40ml)和乙酸乙酯(120ml)，分离有机相，水相用乙酸乙酯(120ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残留物硅胶柱色谱纯化(洗脱剂比例：乙酸乙酯:石油醚＝0～50％)，得化合物1E(3.375g，79.5％)。
LC-MS(ESI)m/z＝247.1[M+1] +
第五步：
将化合物1E(3.375g，13.72mmol)溶于无水四氢呋喃(150ml)中，-78℃搅拌。分批加入氢化锂铝(1.564g，41.16mmol)，-78℃搅拌20min，升温至-40℃，搅拌20min，反应结束后，加入1M盐酸，调节体系pH至中性，减压蒸馏除去溶剂，所得残留物中加入甲醇/二氯甲烷(1:10)100ml，溶解残留物，超声震荡10min，过滤，收集滤液，滤饼重新 用甲醇/二氯甲烷(1:10)100ml溶解，重复这一过程8次，合并滤液，浓缩，得化合物1F(2.8g，100％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.37(d,1H),7.72(d,1H),7.62(d,1H),5.44(t,1H),4.61(d,2H),2.57–2.51(m,2H),1.18(t,3H).
第六步：
将1F(100mg，0.49mmol)加入到二氯甲烷(2.5mL)中，加入DMF(1mL)助溶，在0℃下滴加氯化亚砜(350mg，2.94mmol)，室温下反应1小时，LCMS检测原料反应完全，直接旋干得标题化合物1G(109mg，粗品)用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝223.1、225.1[M+H] +.
第七步：
将5-溴吡啶甲酸甲酯1H(9g，41.66mmol)溶于40％甲胺水溶液(20mL)中，加入乙腈(5mL)。40℃搅拌反应2小时。TLC显示反应完全，旋干溶剂，硅胶色谱柱分离(100％DCM)，得化合物1I(8.9g，99％)。
LC-MS(ESI):m/z＝215.1，217.0[M+H] +.
第八步：
将5-溴-N-甲基吡啶酰胺1I(8.9g，41.6mmol)溶于二氧六环(100mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(27.4g，125.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(7.7g，62.8mmol)，80℃搅拌反应2小时。反应完后旋干溶剂，使用硅胶色谱柱分离(PE：EA＝1：1)得产物1J(12g，91％)。
LC-MS(ESI):m/z＝315.1,317.0[M+H] +.
第九步：
将1J(1.7g，5.39mmol)，六氢吡咯并[3，4-C]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.14g，5.39mmol)溶于无水1,4-二氧六环(25mL)中，加入碳酸铯(3.51g，10.78mmol)，RuPhos-Pd-G2(0.42g，0.54mmol)。氮气保护后100℃搅拌反应4小时。过滤反应液，用乙酸乙酯洗涤固体。滤液旋干溶剂后使用硅胶色谱柱分离(PE：EA＝1：2)得化合物1K(900mg，37.4％)。
LC-MS(ESI)m/z＝447.3[M+1] +
第十步：
将1K(900mg，2.0mmol)溶于5mL甲醇，加入盐酸二氧六环(10mL,4mol/L)，室温搅拌反应2小时。旋干溶剂得粗品，乙酸乙酯打浆纯化得化合物1L(800mg)，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)m/z＝247.3[M+1] +
第十一步：
将1G(100mg，0.45mmol),化合物1L(160mg，0.57mmol)溶于2mL无水DMF中，加入DIEA(1mL)和碘化钾(100mg，0.60mmol)，80℃搅拌反应3小时。反应结束后旋干溶剂，用制备HPLC纯化。制备HPLC分离方法：1.仪器：waters2767制备液相；色谱柱:SunFire@PrepC18(19mm×250mm)2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％TFA)b.梯度洗脱，流动相A含量从5％-50％c.流量15mL/min。d洗脱时间20min。保留时间8.0min。得化合物1(20mg，10.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.81(s,1H),8.36(s,1H),8.31(q,1H),7.96(d,1H),7.82(d,1H),7.72(s,1H),7.59–7.54(m,1H),7.06(dd,1H),3.69(s,2H),3.63–3.50(m,2H),3.21(dd,2H),2.96(s,2H),2.78(d,3H),2.62(s,2H),2.58–2.52(m,4H),1.17(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝433.2[M+H] +
实施例2
5-(6-((7-乙基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物2)
5-(6-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)-N-methylpicolinamide
Figure PCTCN2022123443-appb-000062
第一步：
将1J(800mg,2.54mmol)，3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯(580mg，2.54mmol)溶于无水1,4-二氧六环(13mL)中，加入碳酸铯(1.66g，5.08mmol)，RuPhos-Pd-G2(200mg，0.25mmol)。氮气保护后100℃搅拌反应4小时。过滤，用乙酸乙酯洗涤固 体。滤液旋干溶剂后使用硅胶色谱柱分离(PE：EA＝1：2)得化合物2A(530mg，48.2％)。
LC-MS(ESI)m/z＝433.2[M+1] +
第二步：
将化合物2A(530mg)溶于5mL甲醇，加入盐酸二氧六环(10mL，4mol/L)，室温搅拌反应2小时。旋干溶剂得粗品，乙酸乙酯打浆纯化得化合物2B(500mg)，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)m/z＝233.3[M+1] +
第三步：
将1G(100mg，0.45mmol)，化合物2B(160mg，0.57mmol)溶于无水DMF(2mL)中，加入DIEA(1mL)和碘化钾(100mg，0.60mmol)，80℃搅拌反应3小时。反应结束后旋干溶剂，制备HPLC纯化。制备HPLC分离方法：1.仪器：waters2767制备液相；色谱柱:SunFire@PrepC18(19mm×250mm)2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％TFA)b.梯度洗脱，流动相A含量从5％-50％c.流量15mL/min。d洗脱时间20min。保留时间7.4min。得化合物2(50mg，26.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.38(d,1H),8.35(q,1H),8.12(d,1H),7.89(d,1H),7.72(s,1H),7.67–7.63(m,1H),7.21(dd,1H),3.73(d,2H),3.63(d,4H),3.44(d,2H),2.80(d,3H),2.57(d,1H),2.53(d,2H),1.84(s,7H),1.63(d,1H),1.17(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝419.2[M+H] +
实施例3
5-(8-((7-乙基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-3-基)甲基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物3)
5-(8-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-N-methylpicolinamide
Figure PCTCN2022123443-appb-000063
第一步：
将1J(1.04g，3.3mmol)，3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(700mg，3.3mmol)溶于无水1,4-二氧六环(13mL)中，加入碳酸铯(2.15g，6.6mmol)，RuPhos-Pd-G2(260mg，0.33mmol)。氮气保护后100℃搅拌反应4h。过滤，用乙酸乙酯洗涤固体。滤液旋干溶剂后使用硅胶色谱柱分离(PE：EA＝1：2)得化合物3A(550mg，37.3％)。
LC-MS(ESI)m/z＝447.3[M+1] +
第二步：
将3A(550mg，1.23mmol)溶于甲醇(5mL)，加入盐酸二氧六环(10ml,4mol/L)，室温搅拌反应2小时。旋干溶剂得粗品，乙酸乙酯打浆纯化得化合物3B(500mg)，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)m/z＝247.2[M+1] +
第三步：
将1G(100mg，0.45mmol)，5-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-N-甲基吡啶酰胺盐酸盐(140mg，0.49mmol)溶于无水DMF(2mL)中，加入DIEA(1mL)和碘化钾(100mg，0.60mmol)，80℃搅拌反应3小时。反应结束后旋干溶剂，用制备HPLC纯化。制备HPLC分离方法：1.仪器：waters2767制备液相；色谱柱:SunFire@PrepC18(19mm×250mm)2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％TFA)b.梯度洗脱，流动相A含量从5％-50％c.流量15mL/min。d洗脱时间20min。保留时间7.2min。得化合物3(50mg，25.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.15(s,1H),10.13(s,1H),8.61(s,1H),8.40(d,1H),8.24(s,1H),7.87(d,2H),7.81(s,1H),7.38(d,1H),4.43(s,2H),4.12(s,2H),3.89(d,3H),3.23(d,3H),2.79(d,3H),2.58(q,2H),2.39(s,2H),2.07(s,2H),1.20(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝433.1[M+H] +
实施例4
5-(3-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物4)
5-(3-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N-methylpicolinamide
Figure PCTCN2022123443-appb-000064
第一步：
将5-溴吡啶甲酸甲酯1H(500mg，2.31mmol)，3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(590mg，2.78mmol)溶解到1,4-二氧六环(10mL)中，加入碳酸铯(2.26g，6.94mmol)和RuPhos-Pd-G3(78mg，0.09mmol)，氮气保护下，100℃反应过夜，之后加水(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，硅胶色谱柱分离(PE:EA＝1:0～1:1)，得到标题化合物4B(560mg，69.7％)为黄色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝348.1[M+H] +.
第二步：
将4B(560mg，1.61mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入甲胺水溶液(5mL，40％)溶液，室温下反应4小时，将悬浊液浓缩，加入饱和氯化铵溶液，使用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干得到标题化合物4C(550mg，98.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝347.2[M+H] +.
第三步：
将4C(300mg，0.87mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下反应2小时，旋干得到标题化合物4D(240mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝247.1[M+H] +.
第四步：
将化合物1G(50mg，0.22mmol)、4D(66mg，0.27mmol)溶解于无水乙腈(5mL)中，加入碘化钾(4mg，0.02mmol)和DIPEA(144mg，1.12mmol)，经氮气置换后，于80℃下反应2小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物4(67mg，69.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.84(s,1H),8.33(d,1H),8.32–8.27(m,1H),8.15(d,1H),7.79(d,1H),7.73(s,1H),7.65–7.60(m,1H),7.28(dd,1H),4.45(s,2H),3.51(s,2H),2.78(d,3H),2.57–2.51(m,4H overlapped with solvent DMSO peak),2.42–2.35(m,2H),2.09–2.01(m,2H),1.96–1.86(m,2H),1.18(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝433.2[M+H] +.
实施例5
5-(5-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-2,5-二氮杂环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物5)
5-(5-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-N-methylpicolinamide
Figure PCTCN2022123443-appb-000065
第一步：
将5-溴吡啶甲酸甲酯1H(500mg，2.31mmol)，2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(551mg，2.78mmol)溶解到1,4-二氧六环(10mL)中，加入碳酸铯(2.26g，6.94mmol)和RuPhos-Pd-G3(78mg，0.09mmol)，氮气保护下100℃反应过夜，之后加水(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，硅胶色谱柱分离(PE:EA＝1:0～1:1)，得到标题化合物5A(710mg，92.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝334.1[M+H] +.
第二步：
将5A(710mg，2.13mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入甲胺水溶液(5mL，40％)溶液，室温下反应4小时，将悬浊液浓缩，加入饱和氯化铵溶液，使用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干得到标题化合物5B(700mg，98.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝333.2[M+H] +.
第三步：
将5B(450mg，1.36mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下反应两个小时，旋干得到标题化合物5C(360mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝223.1[M+H] +.
第四步：
将1G(50mg，0.22mmol)、5C(60mg，0.27mmol)溶解于无水乙腈(5mL)中，加入碘化钾(4mg，0.02mmol)和DIPEA(144mg，1.12mmol)，经氮气置换后，于80℃下反应2小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物5(60mg，53.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.74(s,1H),8.36(d,1H),8.27(q,1H),7.95(d,1H),7.80(d,1H),7.72(s,1H),7.60(s,1H),7.06(dd,1H),4.56(s,1H),3.80(s,2H),3.63(s,1H),3.49–3.41(m,1H),3.37–3.31(m,1H),2.88–2.81(m,1H),2.78(d,3H),2.58–2.51(m,3H),2.02–1.95(m,1H),1.86–1.80(m,1H),1.17(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝419.2[M+H] +.
实施例6
5-((1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)氮杂环丁基-3-基)氨基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物6)
5-((1-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)azetidin-3-yl)amino)-N-methylpicolinamide
Figure PCTCN2022123443-appb-000066
第一步：
将化合物1H(1.0g，4.63mmol)，1-叔丁氧羰基-3-胺基环丁胺(0.8g，4.63mmol)和碳酸钾(1.9g，13.89mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，再加入氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.36g，0.46mmol)，氮气保护，微波加热到95℃，反应2小时，反应液浓缩后，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到目标化合物6A(1.0g，70.30％)。
LC-MS(ESI):m/z＝308.3[M+H] +
第二步：
将化合物6A(1.0g，3.15mmol)溶于4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(20mL)，室温反应4小时，有大量的固体析出，过滤，并用乙酸乙酯洗两次，干燥得到化合物6B(0.5g，71.20％)。
LC-MS(ESI):m/z＝208.3[M+H] +
第三步：
将化合物6B(0.1g，0.45mmol)，中间体1G(0.1g，0.45mmol)和碘化钾(0.1g，0.69mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，再加入N,N-二异丙基乙胺(1mL)，加热到80℃，反应3小时，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物6C(0.1g，60.28％)。
LC-MS(ESI):m/z＝394.2[M+H] +
第四步：
将化合物6C(0.1g，0.25mmol)溶于甲醇(5mL)中，再加入甲胺水溶液(2mL)，室温反应5小时，浓缩后，C-18反相柱层析纯化(乙腈：水＝30：70)得到化合物6(8mg，4.25％)。
LC-MS(ESI):m/z＝393.3[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,2H),8.36–8.26(m,2H),7.89(d,1H),7.76–7.70(m,2H),7.55(s,1H),6.93–6.90(m,2H),4.13–4.08(m,1H),3.70–3.65(m,4H),2.95(t,2H),2.76(d,3H),2.57–2.52(m,2H),1.18(t,3H).
实施例7
5-((1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物7)
5-((1-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-N-methylpicolinamide
Figure PCTCN2022123443-appb-000067
第一步：
将化合物1H(1.0g，4.63mmol)，3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.8g，4.63mmol)和碳酸钾(1.9g，13.89mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，再加入氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.36g，0.46mmol)，氮气保护，微波加热到95℃，反应2小时，反应液浓缩后，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到目标化合物7A(1.1g，77.30％)。
LC-MS(ESI):m/z＝322.3[M+H] +
第二步：
将化合物7A(1.0g，3.11mmol)溶于4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(20mL)，室温反应4小时，有大量的固体析出，过滤，并用乙酸乙酯洗两次，干燥得到化合物7B(0.5g，72.66％)。
LC-MS(ESI):m/z＝222.1[M+H] +
第三步：
将化合物7B(0.1g，0.45mmol)，中间体1G(0.1g，0.45mmol)和碘化钾(0.1g，0.69mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，再加入N,N-二异丙基乙胺(1mL)，加热到80℃，反应3小时，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物7C(0.12g，65.28％)。
LC-MS(ESI):m/z＝408.5[M+H] +
第四步：
将化合物7C(0.1g，0.25mmol)溶于甲醇(5mL)中，再加入甲胺水溶液(2mL)，室温反应5小时，浓缩后，C-18反相柱层析纯化(乙腈：水＝30：70)得到化合物7(40mg，39.36％)。
LC-MS(ESI):m/z＝407.5[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.60(d,1H),8.00–7.83(m,4H),7.08–7.04(m,1H),4.62(s,2H),4.38(s,1H),3.93–3.36(m,4H),2.92(s,3H),2.65–2.71(m,3H),2.15(s,1H),1.28(t,3H).
实施例8
5-(6-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-2,6-二氮螺环[3.3]庚烷-2-基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物8)
5-(6-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)-N-methylpicolinamide
Figure PCTCN2022123443-appb-000068
第一步：
将5-溴吡啶甲酸甲酯1H(500mg，2.31mmol)，2,6-二氮螺环[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(562mg，2.31mmol)溶解到甲苯(10mL)中，加入碳酸铯(3.0g，9.24mmol)、三乙胺、BINAP(863mg，1.39mmol)和Pd 2(dba) 3(635mg，0.69mmol)，氮气保护下100℃反应过夜，之后加水(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，使用无水Na 2SO 4干燥，过滤旋干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝1:0～1:1)，得到标题化合物8A(590mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝334.1[M+H] +.
第二步：
将8A(590mg，粗品)溶解于甲醇(5mL)中，加入甲胺水溶液(5mL，40％)溶液，室温下反应4小时，将悬浊液浓缩，加入饱和氯化铵溶液，使用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干得到标题化合物8B(510mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝333.2[M+H] +.
第三步：
将8B(450mg，粗品)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温下反应1小时，加入水(25mL)和二氯甲烷(10mL)，分离弃去有机相,将水相旋干得到标题化合物8C(250mg，31.2％,三步)。
LC-MS(ESI):m/z＝233.1[M+H] +.
第四步：
将1G(100mg，0.45mmol)、8C(156mg，0.45mmol)溶解于无水乙腈(5mL)中，加入碘化钾(8mg，0.05mmol)和DIPEA(290mg，2.25mmol)，经氮气置换后，于80℃下反应2小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物8(112mg，59.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝419.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.81(s,1H),8.34(d,1H),8.30(q,1H),7.80(d,1H),7.75(d,1H),7.73(s,1H),7.55(s,1H),6.87(dd,1H),4.06(s,4H),3.66(s,2H),3.37(s,4H),2.77(d,3H),2.58–2.52(m,2H),1.18(t,3H).
实施例9
5-(6-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-2,6-二氮螺环[3.4]辛烷-2-基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物9)
5-(6-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-yl)-N-methylpicolinamide
Figure PCTCN2022123443-appb-000069
第一步：
将5-溴吡啶甲酸甲酯1H(500mg，2.31mmol)，2,6-二氮螺环[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(562mg，2.31mmol)溶解到甲苯(10mL)中，加入碳酸铯(3.0g，9.24mmol)、三乙胺、BINAP(863mg，1.39mmol)和Pd 2(dba) 3(635mg，0.69mmol),氮气保护下100℃反应过夜，之后加水(15mL)淬灭,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，使用无水Na 2SO 4 干燥，过滤旋干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝1:0～1:1)，得到标题化合物9A(590mg，粗品)为黄色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝348.1[M+H] +.
第二步：
将9A(590mg，粗品)溶解于甲醇(5mL)中，加入甲胺水溶液(5mL，40％)溶液,室温下反应4小时，将悬浊液浓缩，加入饱和氯化铵溶液，使用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干得到标题化合物9B(510mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝347.2[M+H] +.
第三步：
将9B(450mg，粗品)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温下反应1小时，加入水(25mL)和二氯甲烷(10mL)，分离弃去有机相，将水相旋干得到标题化合物9C(250mg，31.2％，三步)。
LC-MS(ESI):m/z＝247.1[M+H] +.
第四步：
将1G(50mg，0.22mmol)、9C(65mg，0.26mmol)溶解于无水乙腈(5mL)中，加入碘化钾(4mg，0.02mmol)和DIPEA(142mg，1.10mmol),经氮气置换后，于80℃下反应2小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物9(65mg，68.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝433.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.81(s,1H),8.38(d,1H),8.31(q,1H),7.79(d,1H),7.76–7.72(m,2H),7.60(s,1H),6.86(dd,1H),3.96–3.84(m,4H),3.71(s,2H),2.80–2.74(m,5H),2.62–2.56(m,2H),2.56–2.52(m,2H),2.09(t,2H),1.18(t,3H).
实施例10
5-(2-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-2,6-二氮螺环[3.4]辛烷-6-基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物10)
5-(2-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-N-methylpicolinamide
Figure PCTCN2022123443-appb-000070
第一步：
在氮气保护下，将化合物5-溴吡啶甲酸甲酯1H(1.20g，5.55mmol)、2,6-二氮螺环[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(1.42g，6.67mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.53g，1.67mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(2.08g，3.33mmol)与碳酸铯(7.22g，22.2mmol)一起加至反应瓶中，加入甲苯(50mL)后升温至100℃反应过夜。TLC监测反应完毕后，将反应液经硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗净，有机相浓缩后所得残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:1至1:10)得到黄色固体10A(1.37g，49.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝348.2[M+H] +
第二步：
化合物10A(1.37g，3.95mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入甲胺水溶液(20mL)后于室温下反应过夜，LCMS监测反应完毕后直接浓缩，不经纯化直接投入下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝347.1[M+H] +
第三步：
化合物10B(500mg，crude)溶于干燥二氯甲烷(16mL)，于室温下加入三氟乙酸(4mL)，加完保持室温反应3小时。TLC监测反应结束后，反应液用水(10mL×4)洗，所得水相用乙酸乙酯(5mL×1)反洗。水相冻干后得化合物10C(140mg，39.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝247.2[M+H] +
第四步：
化合物1G(100mg，0.448mmol)、10C(121mg，0.493mmol)、N,N-二异丙基乙胺(292mg，2.24mmol)、碘化钾(7.42mg，0.0448mmol)全部加至反应试管中，加入干燥乙腈(5mL)后升温至80℃反应约5小时。TLC监测反应结束后加入水(5mL)，用乙酸乙酯(3mL×10)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，所得粗品经厚制硅胶板(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇＝10:1:1)分离纯化得白色固体化合物10(86mg，44％)。
LC-MS(ESI):m/z＝433.3[M+H] +
1H NMR(400MHz,Chloroform-d):δ12.37(s,1H),8.45(d,1H),7.99(d,1H),7.84(s,1H),7.78(d,1H),7.73(q,1H),7.68(d,1H),6.79(dd,1H),3.77(s,2H),3.54–3.44(m,3H),3.36(t,2H),3.30(s,3H),2.98(d,3H),2.74(q,2H),2.23(t,2H),1.31(t,3H).
实施例11
5-(3-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物11)
5-(3-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-N-methylpicolinamide
Figure PCTCN2022123443-appb-000071
第一步：
将5-溴吡啶甲酸甲酯1H(544mg，2.52mmol)，3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-3-羧酸叔丁酯(551mg，2.78mmol)溶解到1,4-二氧六环(25mL)中，加入碳酸铯(1.6g，5.04mmol)和RuPhos-Pd-G3(210mg，0.25mmol)，氮气保护下100℃反应过夜,之后加水(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝1:0～1:1)，得到标题化合物11A(797mg，94.9％)为淡黄色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝334.1[M+H] +.
第二步：
将11A(797mg，2.39mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入甲胺水溶液(5mL，40％)溶液，室温下反应4小时，将悬浊液浓缩，加入饱和氯化铵溶液，使用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干得到标题化合物11B(795mg，99.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝333.2[M+H] +.
第三步：
将11B(790mg，1.36mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下反应两个小时，旋干得到标题化合物11C(780mg，粗品).
LC-MS(ESI):m/z＝223.1[M+H] +.
第四步：
将1G(50mg，0.22mmol)、11C(60mg，0.27mmol)溶解于无水乙腈(5mL)中，加入碘化钾(4mg，0.02mmol)和DIPEA(144mg，1.12mmol)，经氮气置换后，于80℃下反应2小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物11(56mg，60.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.72(s,1H),8.31(d,1H),8.07(d,1H),7.82(d,1H),7.78(d,1H),7.68(d,1H),7.43(d,1H),6.98(dd,1H),4.41(d,2H),3.59(s,2H),3.08(d,2H),2.86–2.75(m,5H),2.65–2.55(m,1H),2.55–2.51(m,2H),2.00–1.95(m,1H),1.17(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝419.2[M+H] +.
实施例12
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛基-7-基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物12)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)-4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-N-methylpicolinamide
Figure PCTCN2022123443-appb-000072
第一步：
在氮气保护下，将5-溴吡啶甲酸甲酯1H(1.5g，6.94mmol)加入烧瓶中，加入1,4-二氧六环(10mL)。然后加入4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(1.8g，8.33mmol)，碳酸铯(4.5g，13.8mmol)，Ru Phos Pd G3(230mg，0.28mmol)，升温至100℃，并在此温度下反应过夜。LCMS检测原料反应完全。用水进行淬灭，乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥浓缩过柱(PE:EA＝1:0～0:1)得到标题化合物12A(1.47g，61.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝348.1[M+H] +.
第二步：
将化合物12A(1.2g，3.45mmol)加入烧瓶中，加入甲胺水溶液(12mL)和甲醇(12mL)，室温下反应过夜，LCMS检测原料反应完全。直接浓缩过柱(PE:EA＝1:0～0:1)得到标题化合物12B(1.15g，95.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝347.1[M+H] +.
第三步：
将化合物12B(1.1g，3.17mmol)加入烧瓶中，加入三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(9mL)，室温下反应2h，LCMS检测原料反应完全。直接浓缩得到标题化合物12C(1.0g，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝247.2[M+H] +.
第四步：
在氮气保护下，将化合物12C(60mg，粗品)加入烧瓶中，加入乙腈(2.0mL)。然后加入7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮1G(37.7mg，0.17mmol)，碘化钾(5.0mg，0.03mmol)，DIEA(131.8mg，1.02mmol)。升温至80℃，并在此温度下反应2小时。LCMS检测原料反应完全，有产物生成。用水进行淬灭，乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥浓缩过柱(PE:EA＝1:0～0:1)得到标题化合物12(42mg，57.5％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.74(s,1H),8.47(d,1H),8.14(d,1H),8.07(d,1H),7.86(s,1H),7.78(q,1H),7.65(s,1H),7.19(dd,1H),4.04(s,2H),3.34(t,2H),3.18(s,2H),3.08(t,2H),3.01(d,3H),2.77–2.70(m,2H),1.32(t,3H),0.88(d,2H),0.71(d,2H).
LC-MS(ESI):m/z＝433.2[M+H] +.
实施例13
5-(1-[(7-乙基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-3-基)甲基]哌啶-4-基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物13)
5-(1-[(7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl]piperidin-4-yl)-N-methylpyridine-2-carboxamide
Figure PCTCN2022123443-appb-000073
第一步：
将1H(0.7g，3.24mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1g，3.24mmol)，氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基- 2'，4'，6'-三异丙基-1，1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(RuPhos-Pd-G2，260mg，0.32mmol)，碳酸钾(0.6g，4.44mmol)溶于无水DMF(30ml)中，氮气保护，100℃反应3小时。LCMS检测。反应结束后旋干溶剂，Flash硅胶柱分离(PE:EA 0-100％10CV,70％)得化合物13A(1g)。
LC-MS(ESI):m/z＝319.2[M+H] +.
第二步：
将13A(0.3g，0.94mmol)溶于10mL甲醇中，加入钯碳(0.4g)，氢气球置换，室温搅拌反应1小时。LCMS检测。反应结束后过滤，旋干溶剂得化合物13B(0.25g)，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝321.2[M+H] +.
第三步：
将13B(0.25g，0.78mmol)溶于水(1mL)和二氧六环(5mL)中，加入氢氧化钠，80℃搅拌反应2小时。TLC显示反应完全。加入0.5M盐酸调节pH至3，乙酸乙酯萃取2遍，浓缩得化合物13C(0.25g)，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝307.1[M+H] +.
第四步：
将13C(0.35g，1.14mmol)，甲胺的THF溶液(2M，1mL)，二异丙基乙胺(0.44g，3.42mmol)溶于反应瓶中，加入2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，0.65g，1.71mmol)。40℃搅拌反应4小时。LCMS检测。反应结束后乙酸乙酯/水萃取，有机相水洗3遍，浓缩得化合物13D(300mg)，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝320.3[M+H] +.
第五步：
将13D(0.36g，1.14mmol)溶于甲醇(2ml)和盐酸-二氧六环(4M，10ml)中，室温搅拌反应1.5小时。LCMS检测反应结束后旋干溶剂，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝220.2[M+H] +.
第六步：
将13E(100mg，0.46mmol)，1G(100mg，0.46mmol)溶于无水DMF中，加入1mL三乙胺，100mg碘化钾，80℃搅拌反应2小时。LC-MS检测。反应结束后旋干送HPLC制备。制备HPLC分离方法：1.仪器：waters2767制备液相；色谱柱:SunFire@PrepC18(19mm×250mm)2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％TFA)b.梯度洗脱，流动相A 含量从5％-50％c.流量15mL/min。d洗脱时间20min。保留时间8.5min。得化合物13(50mg，26.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),9.61(s,1H),8.67(q,2H),8.56(s,1H),8.51(d,1H),8.00(d,1H),7.81(s,2H),7.78(s,1H),4.52(d,3H),3.21–3.07(m,1H),2.81(d,3H),2.58(q,3H),2.33(s,1H),2.08(d,1H),1.20(t,4H).
LC-MS(ESI):m/z＝406.1[M+H] +.
实施例14
1'-((7-乙基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-3-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3，4'-联吡啶]-6-甲酰胺(化合物14)
1'-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)-N-methyl-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridine]-6-carboxamide
Figure PCTCN2022123443-appb-000074
第一步：
将13A(0.3g，0.94mmol)溶于二氧六环(5ml)和水(1mL)中，加入氢氧化钠(0.5g，12.5mmol)，60℃搅拌反应2小时,LCMS检测。反应结束后用0.5M盐酸调节pH至3，乙酸乙酯萃取2遍，浓缩得化合物14A(0.3g)，用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝305.1[M+H] +.
第二步：
将14A(0.35g，1.14mmol),甲胺的四氢呋喃溶液(2M，1.5mL)，二异丙基乙胺(0.44g，3.42mmol)溶于反应瓶中，加入2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，0.65g，1.71mmol)40℃搅拌反应4小时,LCMS检测。反应结束后乙酸乙酯/水萃取，有机相水洗3遍，浓缩得化合物14B(300mg)，用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝318.2[M+H] +.
第三步：
将14B(0.36g，1.14mmol)溶于甲醇(2mL)和盐酸-二氧六环中(4M，10mL)，室温搅拌反应1.5小时。LCMS检测反应结束后旋干溶剂得14C，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝218.2[M+H] +.
第四步：
将14C(100mg，0.46mmol)，1G(100mg，0.46mmol)，三乙胺(0.7g，6.9mmol)，碘化钾(100mg，0.69mmol)溶于无水DMF中，80℃搅拌反应2小时，LCMS检测。反应结束后旋干DMF，送HPLC制备。制备HPLC分离方法：1.仪器：waters2767制备液相；色谱柱:SunFire@PrepC18(19mm×250mm)2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％TFA)b.梯度洗脱，流动相A含量从5％-50％c.流量15mL/min。d洗脱时间20min。保留时间8.5min。得化合物14(20mg，10.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.69(d,2H),8.43(s,1H),8.00(s,2H),7.77(s,1H),7.65(s,1H),6.42(s,1H),3.73(s,2H),3.17(s,1H),2.82(d,4H),2.69(d,2H),2.64–2.51(m,4H),1.19(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝404.1[M+H] +.
实施例15
5-(2-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物15)
5-(2-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-yl)-N-methylpicolinamide
Figure PCTCN2022123443-appb-000075
第一步：
将化合物1F(0.4g，1.96mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三乙胺(0.4g，3.92mmol)，再加入甲磺酰氯(0.27g，2.35mmol)，室温反应2小时，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到15A(0.22g，39.76％)。
LC-MS(ESI):m/z＝283.1[M+H] +
第二步：
将化合物1H(1.0g，4.63mmol)，2-叔丁氧羰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(1.05g，4.63mmol)和碳酸钾(1.9g，13.89mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，再加入氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.36g，0.46mmol)，氮气保护，加热到120℃，反应8小时，反应液浓缩后，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到目标化合物15B(1.2g，71.71％)。
LC-MS(ESI):m/z＝362.2[M+H] +
第三步：
将化合物15B(0.1g，0.28mmol)溶于5mL甲醇中，再加入甲胺水溶液(0.11mL)，室温反应5小时，浓缩后，得到化合物15C(0.09g，89.17％)。
LC-MS(ESI):m/z＝361.1[M+H] +
第四步：
将化合物15C(0.1g，0.28mmol)溶于4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(1.4mL)，室温反应4小时，TLC(二氯甲烷：甲醇＝20:1)显示原料反应完全，有大量的固体析出，过滤，并用乙酸乙酯洗两次，干燥得到化合物15D(0.06g，82.31％)。
第五步：
将化合物15D(0.05g，0.19mmol)，15A(0.05g，0.18mmol)和碘化钾(0.1g，0.69mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，再加入N,N-二异丙基乙胺(1mL)，加热到80℃，反应3小时，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物15(0.03g，37.32％)。
LC-MS(ESI):m/z＝447.5[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.43(d,1H),8.14(d,1H),8.03(d,1H),7.79–7.69(m,2H),7.21–7.18(m,1H),4.10(s,2H),3.35–3.20(m,8H),3.00(d,3H),2.66(d,2H),2.04(s,4H),1.28(t,3H).
实施例16
乙基-7-((3-(6-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)吡啶-3-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-8-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物16)
3-ethyl-7-((3-(6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridin-3-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
Figure PCTCN2022123443-appb-000076
第一步：
将化合物1H(2.0g，9.26mmol)，水合肼(2.9g，46.3mmol)溶于甲醇(50mL)，25℃反应2小时，TLC显示原料反应完全(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，浓缩，加50mL水有大量固体析出，过滤，干燥得到目标化合物16A(1.9g，94.97％)。
第二步：
将化合物16A(1g，4.63mmol)和三乙胺(1.4g，13.89mmol)加入到二氯甲烷(15mL)中，25℃下滴加乙酸酐(0.51g，5.09mmol)，反应搅拌1.5小时，然后将反应液倾倒到冰水中，滤出固体并用水洗涤，干燥后得到化合物16B(1.1g，92.06％)。
第三步：
将化合物16B(1g，3.87mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后加入三乙胺(2.6g，25.70mmol)和对甲苯磺酰氯(0.9g，4.72mmol)，反应在室温下搅拌1.5h，TLC检测反应完全，加入饱和碳酸氢钠并用二氯甲烷萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得化合物16C(0.8g，87.19％)。
LC-MS(ESI):m/z＝241.1[M+H] +
第四步：
将化合物16C(0.8g，3.33mmol)，3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.71g，3.33mmol)，碳酸钾(1.38g，9.99mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，氮气保护，再加入(氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II))(0.26g，0.33mmol)，氮气保护，120℃反应8h，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得化合物16D(0.8g，64.68％)。
LC-MS(ESI):m/z＝372.4[M+H] +
第五步：
将化合物16D(0.5g，1.35mmol)溶于4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(5mL)，室温反应4小时，TLC(二氯甲烷：甲醇＝20:1)显示原料反应完全，有大量的固体析出，过滤，并用乙酸乙酯洗两次，干燥得到化合物16E(0.28g，76.44％)。
第六步：
将化合物16E(0.13g，0.49mmol)，1G(0.1g，0.49mmol)，碘化钾(0.12g，0.73mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.95g，7.35mmol)溶于无水DMF(2mL)中，80℃搅拌反应3h，LC-MS监测反应。反应结束后旋干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到化合物16(0.05g，22.30％)。
LC-MS(ESI):m/z＝458.5[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.44(d,1H),8.31(d,1H),7.91(d,1H),7.75(s,2H),7.35–7.30(m,1H),3.72(s,2H),3.60(d,2H),3.35(s,2H),3.06(d,2H),2.59–2.52(m,5H),2.10–2.01(m,2H),1.71(d,2H),1.24(s,1H),1.18(t,3H).
实施例17：
5-((1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物17)
5-((1-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)amino)-N-methylpicolinamide
Figure PCTCN2022123443-appb-000077
第一步：
将5-溴吡啶-2-羧酸甲酯1H(2.00g，9.26mmol),1-Boc-4-氨基哌啶(2.23g，11.11mmol),碳酸铯(6.03g，18.52mmol),和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.54g，0.93mmol)依次加入到干燥的甲苯(150mL)溶液中，氮气置换3次后，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.42g，0.46mmol)，再次氮气置换3次后升温至100℃反应18小时。反应完成后过滤，滤液浓缩至干得粗产品，经柱层析(DCM:MeOH(v/v)＝100-10:1)纯化，得中间体17B(2.80g，90.15％)。
LC-MS(ESI):m/z＝336.2[M+H] +
第二步：
将中间体17B(2.50g，7.45mmol)加入到乙腈(50mL)溶液中，再加入40％的甲胺水溶液(50mL)，温控在30℃搅拌过夜，浓缩反应液，柱层析纯化(DCM:MeOH(v/v)＝100-10:1)，得中间体17C(2.23g，89.51％)。
LC-MS(ESI):m/z＝335.1[M+H] +
第三步：
将中间体17C(2.60g，7.77mmol)溶于二氯甲烷溶液中(20mL)，温控在30℃缓慢滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(2mol/L，20mL)溶液。搅拌5小时后过滤，滤饼用石油醚洗涤。得中间体17D(2.23g，83.51％)。
LC-MS(ESI):m/z＝236.2[M+H] +
第四步：
将化合物17D(310mg，0.9mmol)，1G(200mg，0.9mmol)加入到乙腈溶液中(20mL)再加入碘化钾(15mg，0.09mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1mL)升温至80℃反应2小时。浓缩至干，加入甲醇溶解，反相柱(C18spherical 20-35nm 100A 120g；水:乙腈(v/v)＝98:2-70:30)分离纯化得化合物17(154mg，36.68％)。
LC-MS(ESI):m/z＝421.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.17(s,1H),9.81(s,1H),8.54(d,1H),8.26(dd,1H),8.05–7.69(m,4H),7.06(dd,1H),6.60(s,1H),4.48(s,3H),3.63–3.11(m,3H),2.76(d,3H),2.63–2.54(m,2H),2.26–1.48(m,4H),1.20(t,3H).
实施例18和19
(S)-5-((1-((7-乙基-6-氧-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-甲基吡啶酰胺和(R)-5-((1-((7-乙基-6-氧-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物18和化合物19)
(S)-5-((1-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-N-methylpicolinamide and(R)-5-((1-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-N-methylpicolinamide
Figure PCTCN2022123443-appb-000078
手性制备：
将化合物7(190mg)经手性拆分得到化合物18(55mg)和化合物19(55mg)。
制备方法:
仪器:Waters 150MGM；柱:Chiralpak Column；流动相:A,CO 2B,乙醇和乙腈(0.1％NH 3·H 2O)；梯度:60％B梯度洗脱；流速:100mL/min；柱温:35℃；波长:220nm；循环时间:3.8min；样品制备:样品浓度2mg/mL，乙腈溶液；进样:每次1.5ml。分离后，通过旋转蒸发仪浴温40℃下干燥馏分得到P1(保留时间：0.961分钟，化合物18)和P2(保留时间：1.734分钟，化合物19)。
化合物18：LC-MS(ESI):m/z＝407.0[M+H] +
化合物19：LC-MS(ESI):m/z＝407.1[M+H] +
实施例20
1'-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺(化合物20)
1'-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridine]-6-carboxamide
Figure PCTCN2022123443-appb-000079
第一步：
将N,N,N',N'-四甲基氯代脲六氟磷酸酯(2.90g，10.35mmol)加入到二氯甲烷(50mL)溶液中，缓慢加入N-甲基咪唑(1.13g，13.80mmol)后搅拌15min，再依次加入中间体14A(2.10g，6.90mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺(0.80g，8.28mmol)，保温再25℃反应5小时。反应完全后，用水(50mL×3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩至干，残余物经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝100％-85％)得中间体20A(2.10g，收率79.94％)。
LC-MS(ESI):m/z＝384.1[M+H] +
第二步：
将中间体20A(1.80g，4.69mmol)加入到4.0mol/L的盐酸二氧六环(30mL)溶液中，室温反应5小时，反应液浓缩至干，加入异丙醇(5mL)溶液和乙酸乙酯(10mL)溶液，搅拌1小时后过滤得中间体20B(1.20g，收率71.83％)。
LC-MS(ESI):m/z＝284.1[M+H] +
第三步：
将化合物20B(530mg，1.49mmol)，1G(300mg，1.35mmol)加入到乙腈(50mL)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合溶液中再加入碘化钾(220mg，1.35mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.50mL)升温至80℃反应2小时。反应完成后浓缩至干，旋干后用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％氨水的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝5％～50％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃)；得到标题化合物20(210mg，收率33.13％，保留时间约为5.40min)。
LC-MS(ESI):m/z＝470.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.82(s,1H),10.82(s,1H),8.75(t,1H),8.42(d,1H),8.12–8.01(m,3H),7.74(d,2H),7.65(d,1H),6.46(d,1H),3.78(d,5H),3.18(d,2H),2.73(t,2H),2.62–2.52(m,4H),1.19(t,3H).
实施例21
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物21)
5-(4-(((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)amino)piperidin-1-yl)-N-methylpicolinamide
Figure PCTCN2022123443-appb-000080
第一步：
将5-溴吡啶-2-羧酸甲酯1H(2.00g，9.29mmol)，4-叔丁氧羰基氨基哌啶(2.23g，11.15mmol)，碳酸铯(6.05g，18.58mmol)依次加入到1,4-二氧六环(250mL)溶液中，氮气置换3次后，加入4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.54g，0.93mmol)和三二亚苄基丙酮二钯(0.43g，0.46mmol)，再次氮气置换3次后，升温至100℃反应4小时。反应完成后过滤。滤液浓缩至干，残余物经硅胶柱纯化(二氯甲烷:甲醇＝100％-90％)，得化合物21A(2.90g，收率93.07％)。
LC-MS(ESI):m/z＝336.2[M+H] +
第二步：
将中间体21A(2.90g，8.65mmol)加入到乙腈(40mL)溶液中，再加入40％的甲胺水溶液(20mL)，30℃下反应5小时，反应完全后浓缩至干，得粗产品21B(2.30g，收率79.51％)。
LC-MS(ESI):m/z＝335.2[M+H] +
第三步：
将中间体21B(2.30g，6.88mmol)加入到4.0mol/L的盐酸二氧六环(30mL)溶液中，室温反应5小时，反应液浓缩至干，加入异丙醇(5mL)溶液和乙酸乙酯(10mL)溶液，搅拌1小时后过滤得中间体21C(1.74g，收率82.33％)。
LC-MS(ESI):m/z＝235.2[M+H] +
第四步：
将化合物21C(170mg，0.55mmol)，1G(100mg，0.45mmol)加入到乙腈(10mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合溶液中再加入碘化钾(75mg，0.45mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.50mL)升温至80℃反应2小时。反应完成后浓缩至干，旋干后用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％氨水的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝5％～50％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃)；得到标题化合物21(30mg，收率15.85％，保留时间约为5.5min)。
LC-MS(ESI):m/z＝421.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.80(s,1H),8.42(s,1H),8.35(d,1H),8.25(d,1H),7.80(d,1H),7.73(s,1H),7.65(s,1H),7.38(dd,1H),3.84(d,4H),2.92(t,2H),2.78(d,3H),2.69-2.61(m,2H),2.55(d,2H),1.92(d,2H),1.37(dd,2H),1.18(t,3H).
实施例22
N-(1'-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)环丙甲酰胺(化合物22)
N-(1'-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridin]-6-yl)cyclopropanecarboxamide
Figure PCTCN2022123443-appb-000081
第一步：
将N,N,N',N'-四甲基氯代脲六氟磷酸酯(3.89g，13.87mmol)加入到二氯甲烷(100mL)溶液中，缓慢加入N-甲基咪唑(1.90g，23.12mmol)后搅拌15min，再依次加入中间体22A(2.00g，11.56mmol)和环丙基羧酸(0.99g，11.50mmol)，保温再25℃反应5小时。反应完全后，用水(50mL×3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩至干，残余物经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝100％-85％)得中间体22B(2.70g，收率96.88％)。
LC-MS(ESI):m/z＝243.0[M+H] +
第二步：
将中间体22B(3.00g，12.44mmol)，N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(5.77g，18.66mmol)，碳酸钾(3.44g，24.88mmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中，氮气置换3次后，加入氯(2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(0.97g，1.24mmol)，再次氮气置换3次后，升温至110℃反应4小时。反应完成后降温至室温，过滤，浓缩反应液至干，所得残余物经硅胶柱纯化(二氯甲烷:甲醇＝100％-90％)，得化合物22C(4.10g，收率95.97％)。
LC-MS(ESI):m/z＝344.2[M+H] +
第三步：
将中间体22C(3.50g，10.19mmol)加入到4.0mol/L的盐酸二氧六环(30mL)溶液中，室温反应5小时，反应液浓缩至干，加入异丙醇(5mL)溶液和乙酸乙酯(20mL)溶液，搅拌1小时后过滤得中间体22D(2.20g，收率88.74％)。
LC-MS(ESI):m/z＝244.2[M+H] +
第四步：
将化合物22D(83mg，0.26mmol)，1G(50mg，0.22mmol)加入到乙腈(15mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合溶液中再加入碘化钾(37mg，0.22mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.50mL)升温至80℃反应2小时。反应完成后浓缩至干，旋干后用液相制备柱分 离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％氨水的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝5％～50％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃)；得到标题化合物22(10mg，收率10.58％，保留时间约为4.70min)。
LC-MS(ESI):m/z＝430.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.80(s,1H),10.76(s,1H),8.39(dd,2H),8.02(d,1H),7.88–7.69(m,2H),7.64(d,1H),6.28–6.13(m,1H),3.71(s,2H),3.11(dd,2H),2.68(t,2H),2.55(td,4H),2.10–1.95(m,1H),1.19(t,3H),0.87–0.71(m,4H).
实施例23
5-(3-(((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物23)
5-(3-(((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)amino)azetidin-1-yl)-N-methylpicolinamide
Figure PCTCN2022123443-appb-000082
第一步：
将化合物1H(1.0g，4.63mmol)，吖丁啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.8g，4.63mmol)和碳酸钾(1.9g，13.89mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，再加入氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.36g，0.46mmol)，氮气保护，加热到120℃，反应5小时，反应液浓缩后，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到目标化合物23A(1.1g，77.30％)。
LC-MS(ESI):m/z＝308.3[M+H] +
第二步：
将化合物23A(0.5g，1.63mmol)溶于4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(10mL)，室温反应4小时，有大量的固体析出，过滤，并用乙酸乙酯洗两次，干燥得到化合物23B(0.3g，88.81％)。
LC-MS(ESI):m/z＝208.3[M+H] +
第三步：
将化合物23B(0.11g，0.49mmol)，1G(0.1g，0.49mmol)和碘化钾(0.12g，0.73mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，再加入N,N-二异丙基乙胺(1.22mL)，加热到80℃，反应3小时，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物23C(0.05g，25.94％)。
LC-MS(ESI):m/z＝394.2[M+H] +
第四步：
将化合物23C(0.1g，0.25mmol)溶于甲醇(3mL)中，再加入甲胺水溶液(1mL)，室温反应5小时，浓缩后，C-18反相柱层析纯化(乙腈：水＝30：70)得到化合物23(50mg，4.25％)。
LC-MS(ESI):m/z＝393.3[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.50(d,1H),7.88–7.81(m,2H),7.79–7.72(m,2H),6.86(dd,1H),4.23(t,2H),3.97–3.89(m,3H),3.76(dd,2H),2.92(s,3H),2.66(q,2H),1.28(t,3H).
实施例24
5-((1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物24)
5-((1-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-N-methylpicolinamide
Figure PCTCN2022123443-appb-000083
第一步：
将化合物6A(0.01g，0.033mmol)，碘化钾(5mg，0.033mmol)和碳酸钾(0.014g，0.099mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，室温反应16小时，反应液浓缩后，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到目标化合物24A(0.01g，94.29％)。
LC-MS(ESI):m/z＝322.3[M+H] +
第二步：
将化合物24A(0.52g，1.63mmol)溶于4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(10mL)，室温反应4小时，有大量的固体析出，过滤，并用乙酸乙酯洗两次，干燥得到化合物24B(0.3g，83.18％)。
第三步：
将化合物24B(0.11g，0.49mmol),1G(0.11g，0.49mmol)和碘化钾(0.12g，0.73mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，再加入N,N-二异丙基乙胺(1.22mL)，加热到80℃，反应3小时，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物24C(0.05g，25.04％)。
LC-MS(ESI):m/z＝408.5[M+H] +
第四步：
将化合物24C(0.05g，0.12mmol)溶于甲醇(5mL)中，再加入甲胺水溶液(2mL)，室温反应5小时，浓缩后，C-18反相柱层析纯化(乙腈：水＝30：70)得到化合物24(20mg，19.90％)。
LC-MS(ESI):m/z＝407.5[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.47(d,1H),8.15(s,1H),8.08(d,1H),7.89(d,1H),7.82(s,1H),7.71(s,1H),7.16(dd,1H),4.43(t,1H),4.02–3.83(m,4H),3.43(dd,2H),3.04(s,3H),2.92(s,3H),2.73–2.60(m,2H),1.28(t,3H).
实施例25：
N-环丙基-1'-((7-乙基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-3-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3，4'-联吡啶]-6-甲酰胺(化合物25)
N-cyclopropyl-1'-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridine]-6-carboxamide
Figure PCTCN2022123443-appb-000084
第一步：
将14A(0.5g，1.64mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后加入二异丙基乙胺(1.27g，9.84mmol)，2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(0.75g，1.97mmol)在室温下搅拌半小时后，将环丙胺(0.14g，2.46mmol)加入并继续搅拌1小时。加水稀释，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，饱和食盐水洗(50mL×3)，无水硫酸钠干燥浓缩后柱层析得到产物25A(0.3g，53％)。
LCMS m/z＝344.3[M+1] +
第二步：
将25A(0.30g，0.87mmol)溶解在二氯甲烷(8mL)中然后加入三氟乙酸(3.06g，26.84mmol)。并将混合物在室温下搅拌3小时。反应结束后减压浓缩得到粗产品25B(0.22g)。
LCMS m/z＝244.1[M+1] +
第三步：
将25B(0.1g，0.41mmol)溶于乙腈(6mL)溶液中加入1G(0.091g，0.41mmol)，碘化钾(0.014g，0.082mmol)在80℃下搅拌6小时。旋干后用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％氨水的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝10％～70％，洗脱时间15min，保留时间10min，流速12mL/min，柱温：30℃)；得到标题化合物25(62mg，产率35％)。
LCMS m/z＝430.1[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.81(s,1H),8.82–8.58(m,2H),8.41(d,1H),8.01–7.87(m,2H),7.75(s,1H),7.64(d,1H),6.51–6.32(m,1H),3.72(s,2H),3.16(q,2H),2.94–2.84(m,1H),2.71(t,2H),2.60–2.51(m,4H),1.18(t,3H),0.73–0.63(m,4H).
实施例26：
1'-((7-乙基-6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-3-基)甲基)-N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3，4'-联吡啶]-6-甲酰胺(化合物26)
1'-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)-N-((1R,2S)-2-fluorocyclopropyl)-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridine]-6-carboxamide
Figure PCTCN2022123443-appb-000085
第一步：
将14A(0.5g，1.64mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入(1R，2S)-2-氟环丙烷-1-胺，4-甲基苯-1-磺酸(0.81g，3.28mmol)，1-甲基-1H-咪唑(0.27g，3.28mmol)，[氯(二甲基氨基)亚甲基]-二甲基氮烷六氟磷酸盐(0.55g，1.97mmol)。并将混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩后柱层析纯化得到产物26A(0.23g，39％)。
LCMS m/z＝362.1[M+1] +
第二步：
将化合物26A(0.23g，0.64mmol)溶解在二氯甲烷(8mL)中，加入三氟乙酸(3.06g，26.84mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。减压浓缩得到粗产品26B(0.2g)。
LCMS m/z＝262.2[M+1] +
第三步：
将化合物26B(0.17g，0.65mmol)，1G(0.17g，0.78mmol)，二异丙基乙胺(0.34g，2.6mmol)，碘化钾(0.011mg，0.065mmol)溶解于乙腈(10mL)中，在80℃下搅拌6小时。旋干后用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％氨水的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝10％～70％，洗脱时间15min，保留时间10.5min，流速12mL/min，柱温：30℃；得到标题化合物26(49mg，产率17％)。
LCMS M/Z(ESI)：m/z＝448.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.79(s,1H),8.73–8.69(m,1H),8.65(d,1H),8.41(d,1H),8.04–7.96(m,2H),7.75(s,1H),7.64(d,1H),6.42(d,1H),4.96–4.59(m,1H),3.72(s,2H),3.35–3.20(m,2H),3.16(q,2H),2.71(t,2H),2.56(t,2H),2.53(d,1H),1.44–1.30(m,1H),1.28–1.22(m,1H),1.18(t,3H).
实施例27
3-乙基-7-((4-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物27)
3-ethyl-7-((4-(2-methylimidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
Figure PCTCN2022123443-appb-000086
第一步：
将27A(0.5g，2.36mmol)，N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.88g，2.83mmol)，碳酸钾(0.65g，4.72mmol)依次加入到1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)溶液中，氮气置换3次后，加入氯(2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(0.18g，0.23mmol)，再次氮气置换3次后，升温至100℃反应4小时。反应完成后降温至室温，浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝50:1)，得化合物27B(0.6g，80.87％)。
LC-MS(ESI):m/z＝315.3[M+H] +
第二步：
将化合物27B(0.5g，0.63mol)溶于甲醇(5mL)溶液中，缓慢滴加至4mol/L的盐酸 甲醇(5mL)溶液中，30℃下搅拌过夜。反应完成后，将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯(10mL)，再加入三乙胺(1mL)继续搅拌1小时，浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得化合物27C(0.25g，73.38％)。
第三步：
将化合物27C(0.2g，0.93mmol)，中间体1G(0.21g，0.93mmol)，碘化钾(0.15g，0.93mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.62mL)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合溶液中再加入升温至80℃反应2小时。反应完成浓缩后，C-18反相柱层析纯化(乙腈：水＝30：70)得到化合物27(50mg，13.42％)。
LC-MS(ESI):m/z＝401.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.86(s,1H),8.50(s,1H),8.42(s,1H),7.82(s,1H),7.76(s,1H),7.66(s,1H),6.75(s,1H),3.74(s,2H),3.18(s,2H),2.73(s,2H),2.59–2.52(m,4H),2.39(s,3H),1.19(t,3H).
实施例28
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)亚甲基)哌啶-1-基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物28)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methylene)piperidin-1-yl)-N-methylpicolinamide
Figure PCTCN2022123443-appb-000087
第一步：
将中间体1G(5g，22.45mmol)加入到亚磷酸三乙酯(50mL)中搅拌，在油浴下升温至150℃，原料逐渐溶解，LCMS和TLC监测反应完全后冷却，减压浓缩得到粗品(8g)，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝325.1[M+H] +.
第二步：
将NaH(2.96g，74.07mmol)加入到DMF(10mL)中搅拌，于0℃下滴加28A(8g，24.69mmol，含亚磷酸三乙酯)的DMF溶液(50mL)，持续搅拌30分钟，然后将4-氧哌 啶-1-羧酸叔丁酯(9.8g，49.38mmol)溶于DMF(20mL)滴加到反应中，4小时后加水(300mL)淬灭，使用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，并用无水硫酸钠干燥有机相，过滤后将其浓缩，用硅胶色谱柱(EA:PE＝0～100％)分离得到标题化合物28B(4.4g,两步收率53.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝370.2[M+H] +.
第三步：
将28B(1.2g，3.25mmol)溶解于二氯甲烷(12mL)中，滴加三氟乙酸(4mL)，搅拌2小时后浓缩，使用C18反向柱(5‰NH 3·H 2O/H 2O:MeOH)分离得到标题化合物28C(600mg，68.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝270.1[M+H] +.
第四步：
将28C(600mg，2.22mmol)溶于二甲基亚砜(6mL)中，加入DIPEA(1.4g，11.1mmol)和5-氟吡啶甲酸甲酯(689mg，4.44mmol)，于120℃下反应4小时，之后加水(60mL)稀释，使用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，并用无水硫酸钠干燥有机相，过滤后将其浓缩，用硅胶色谱柱分离(DCM:MeOH＝1:10)得到标题化合物28D(800mg，89.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝405.3[M+H] +.
第五步：
将28D(200mg，0.50mmol)加入到1:1的甲醇和甲胺水溶液(10mL)中，反应搅拌4小时后，浓缩后取100mg制备HPLC纯化，制备HPLC分离方法：1.仪器：waters2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)b.梯度洗脱，流动相A含量从5％-50％c.流量12mL/min。d洗脱时间20min。制备液浓缩冻干得到化合物28(40mg，40.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.78(s,1H),8.39–8.32(m,2H),8.30(d,1H),7.84(d,1H),7.73(s,1H),7.54(d,1H),7.42(dd,1H),6.48(s,1H),3.52(dt,4H),2.79(d,3H),2.60(t,2H),2.58–2.51(m,4H,overlapped with solvent DMSO peak),1.18(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝404.2[M+H] +.
实施例29
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌啶-1-基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物29)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperidin-1-yl)-N-methylpicolinamide
Figure PCTCN2022123443-appb-000088
第一步：
将化合物28(100mg，0.25mmol)溶解到甲醇(10mL)中，加入钯碳(30mg，10％)，在氢气环境下反应搅拌12小时后，过滤浓缩后HPLC制备纯化，制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)b.梯度洗脱，流动相A含量从5％-50％c.流量12mL/min。d洗脱时间20min。制备液浓缩冻干得到化合物29(45mg，44.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.80(s,1H),8.37–8.29(m,2H),8.24(d,1H),7.80(d,1H),7.73(s,1H),7.44(d,1H),7.36(dd,1H),3.90(d,2H),2.84–2.73(m,5H),2.66(d,2H),2.57–2.51(m,2H),1.87–1.73(m,1H),1.72–1.62(m,2H),1.37–1.23(m,2H),1.18(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝406.2[M+H] +.
实施例30
N-(1'-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氢吡啶-[3,4'-联吡啶]-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物30)
N-(1'-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridin]-6-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure PCTCN2022123443-appb-000089
第一步：
将1-甲基吡唑-4-甲酸30A(2.00g，15.83mmol)置于二氯甲烷(30mL)溶液中，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，氮气吹扫后，降温至0-10℃，缓慢滴加草酰氯(2.21g，17.41mmol)，滴加完毕后室温反应3小时。将反应液浓缩至干，加入二氯甲烷(30mL)后再次浓缩至干，再用二氯甲烷(10mL)稀释后，温控在0-10℃滴加至5-溴-2-氨基吡啶(2.74g， 15.83mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，反应30分钟后，反应完加入水(50mL×3)洗涤，有机相浓缩，残余物经硅胶柱纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-15％)得化合物30B(3.4g，收率：76.40％)
LC-MS(ESI):m/z＝282.1[M+H] +
第二步：
将中间体30B(2.60g，9.25mmol)，N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(3.43g，11.10mmol)，碳酸钾(2.56g，18.5mmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，氮气置换3次后，加入氯(2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(0.72g，0.93mmol)和水(0.42g，23.13mmol)，再次氮气置换3次后，升温至110℃反应4小时。反应完成后降温至室温，过滤，浓缩反应液至干，所得残余物经硅胶柱纯化(二氯甲烷:甲醇＝100％-90％)，得化合物30C(3.40g，收率:95.86％)。
LC-MS(ESI):m/z＝384.1[M+H] +
第三步：
将中间体30C(2.60g，6.78mmol)加入到甲醇(30mL)溶液中，缓慢滴加4.0mol/L的盐酸二氧六环溶液(30mL)，室温反应5小时，反应液浓缩至干，加入异丙醇(5mL)溶液和乙酸乙酯(20mL)溶液，搅拌1小时后过滤得中间体30D(2.37g，收率98.13％)。
LC-MS(ESI):m/z＝284.1[M+H] +
第四步：
将中间体30D(760mg，2.12mmol)，1G(500mg，1.93mmol),碘化钾(0.32g，1.93mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.60mL)加入到乙腈(20mL)和N,N-二甲基甲酰胺(4mL)的混合溶液中再加入升温至80℃反应2小时。反应完成后浓缩至10mL，加入水(30mL)搅拌1小时后过滤，滤饼用水(10mL)洗涤，得化合物粗品，再经乙腈(30mL)回流2小时后，冷却至室温过滤，得化合物30(320mg，35.31％)。
LC-MS(ESI):m/z＝470.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.81(s,1H),10.47(s,1H),8.42(q,3H),8.16–8.11(m,2H),7.87–7.75(m,2H),7.67–7.63(m,1H),6.23(s,1H),3.88(s,3H),3.72(s,2H),3.13(d,2H),2.70(t,2H),2.59–2.51(m,4H),1.19(t,3H).
实施例31
N-环丙基-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)亚甲基)哌啶-1-基)吡啶酰胺(化合物31)
N-cyclopropyl-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methylene)piperidin-1-yl)picolinamide
Figure PCTCN2022123443-appb-000090
第一步：
将28D(100mg，0.26mmol)加入到环丙胺(1mL)中，于58℃下封管反应24小时，反应完毕后浓缩后HPLC制备纯化，制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)2.样品用0.45μm滤头过滤,制成样品液。3.制备色谱条件:：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％TFA)b.梯度洗脱,流动相A含量从5％-50％c.流量12mL/min。d洗脱时间20min。制备液加入NaHCO 3调节pH至7～8,然后使用DCM萃取后浓缩得到化合物31(50mg，47.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.78(s,1H),8.35(d,1H),8.31(d,1H),8.27(d,1H),7.84(d,1H),7.73(s,1H),7.56–7.50(m,1H),7.43(dd,1H),6.48(s,1H),3.51(dt,4H),2.90–2.79(m,1H),2.60(t,2H),2.57–2.51(m,4H),1.18(t,3H),0.71–0.58(m,4H).
LC-MS(ESI):m/z＝430.2[M+H] +.
实施例32
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)亚甲基)哌啶-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺(化合物32)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methylene)piperidin-1-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)picolinamide
Figure PCTCN2022123443-appb-000091
第一步：
将28D(500mg，1.24mmol)溶于甲醇(2.5mL)中，滴加氢氧化锂一水合物(260mg，6.18mmol)的水溶液(2.5mL)，在室温下反应1h，LCMS监测反应完成后，旋去有机相，使用1N的盐酸调节pH至6～7，将析出的产物滤出后得到标题化合物32A(450mg，93.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝391.1[M+H] +.
第二步：
将32A(100mg，0.26mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(68mg，0.51mmol)、HATU(195mg，0.51mmol)和DIPEA(165mg，1.28mmol)加入到DMF(5mL)中，在室温下搅拌过夜，HPLC制备纯化，制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)2.样品用0.45μm滤头过滤,制成样品液。3.制备色谱条件:：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％TFA)b.梯度洗脱,流动相A含量从5％-50％c.流量12mL/min。d洗脱时间20min。制备液加入NaHCO 3调节pH至7～8，然后使用二氯甲烷萃取后浓缩得到化合物32(30mg，24.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.79(s,1H),10.47(s,1H),8.37–8.33(m,2H),8.02(s,1H),7.92(d,1H),7.73(s,1H),7.70–7.68(m,1H),7.54(d,1H),7.48(dd,1H),6.50(s,1H),3.81(s,3H),3.56(dt,4H),2.62(t,2H),2.58–2.52(m,4H),1.19(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝470.2[M+H] +.
实施例33
3-乙基-7-((4-(2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物33)
3-ethyl-7-((4-(2-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
Figure PCTCN2022123443-appb-000092
第一步：
将33A(280mg，1.05mmol)，N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.49g，1.58mmol)，碳酸钾(0.29g，2.10mmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，氮气置换3次后，加入氯(2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(41mg，0.053mmol)和水(47mg，2.63mmol)，再次氮气置换3次后，升温至110℃反应4小时。反应完成后降温至室温，加入乙酸乙酯(100mL)搅拌15分钟后，过滤。滤液用水(200mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩至干，残余物经硅胶柱纯化(甲醇:二氯甲烷(v/v)＝0:1～1:10)，得化合物33B(350mg，收率90.49％)。
LC-MS(ESI):m/z＝369.50[M+H] +
第二步：
将33B(320mg，0.87mmol)加入到4.0mol/L的盐酸二氧六环(20mL)溶液中，室温反应5小时，反应液浓缩至干，加入异丙醇(2mL)溶液和乙酸乙酯(10mL)溶液，搅拌1小时后过滤得中间体33C(225mg，收率84.88％)。
LC-MS(ESI):m/z＝269.30[M+H] +
第三步：
将33C(130mg，0.43mmol)，1G(100mg，0.39mmol)加入到乙腈(20mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合溶液中再加入碘化钾(65mg，0.39mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.00mL)升温至80℃反应2小时。反应完成后浓缩至干，残余物经反向柱(C18spherical20-35nm 100A 120g；乙腈：水(v/v)＝5％-60％)分离纯化，得到标题化合物33(55mg，收率31.03％)。
LC-MS(ESI):m/z＝455.30[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.84(s,1H),9.19(s,1H),8.60(d,2H),8.42(d,1H),7.76(s,1H),7.65(d,1H),6.86(d,1H),3.74(s,2H),3.20(d,2H),2.74(t,2H),2.54(d,4H),1.19(t,3H).
实施例34
3-乙基-7-((4-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物34)
3-ethyl-7-((4-(2-ethylimidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
Figure PCTCN2022123443-appb-000093
第一步：
将34A(200mg，0.88mmol)，N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.41g，1.32mmol)，碳酸钾(0.24g，1.76mmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，氮气置换3次后，加入氯(2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(34mg，0.044mmol)和水(40mg，2.20mmol)，再次氮气置换3次后，升温至110℃反应4小时。反应完成后降温至室温，加入乙酸乙酯(100mL)搅拌15分钟后，过滤。滤液用水(200mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩至干，残余物经硅胶柱纯化(甲醇:二氯甲烷(v/v)＝0:1～1:10)，得化合物34B(220mg，收率76.12％)。
LC-MS(ESI):m/z＝329.40[M+H] +
第二步：
将34B(220mg，0.69mmol)加入到4.0mol/L的盐酸二氧六环(20mL)溶液中，室温反应5小时，反应液浓缩至干，加入异丙醇(2mL)溶液和乙酸乙酯(10mL)溶液，搅拌1小时后过滤得中间体34C(94mg，收率51.46％)。
LC-MS(ESI):m/z＝229.30[M+H] +
第三步：
将34C(94mg，0.37mmol)，1G(95mg，0.37mmol)加入到乙腈(20mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合溶液中再加入碘化钾(55mg，0.37mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.00mL)升温至80℃反应2小时。反应完成后浓缩至干，残余物经反向柱(C18spherical20-35nm 100A 120g；乙腈：水(v/v)＝5％-60％)分离纯化，得到标题化合物34(45mg，收率32.37％)。
LC-MS(ESI):m/z＝415.20[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.84(s,1H),8.88(t,1H),8.49(d,1H),8.42(d,1H),7.84(s,1H),7.76(s,1H),7.66(d,1H),6.75(d,1H),3.73(s,2H),3.17(d,2H),2.81–2.68(m,4H),2.55(td,4H),1.23(dt,6H).
实施例35
7-((4-(2-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物35)
7-((4-(2-(difluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl)-3-ethyl-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
Figure PCTCN2022123443-appb-000094
第一步：
将35A(5g，40.27mmol)溶于无水的四氢呋喃中，置换氮气三次，加入二溴甲烷(14g，80.54mmol)，将反应体系冷却至-78℃，滴加甲基锂(80.54mmol)，在-78℃下反应2h。反应结束在0℃下加氯化铵饱和溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后残留物柱层析快速分离纯化(洗脱剂比例：EA/PE＝0％～20％)得化合物35B(5.01g，72％)。
LC-MS(ESI):m/z＝173.2[M+1] +
第二步：
将35B(1g，5.78mmol)、5-溴吡嗪-2-胺(0.33g，1.90mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(5mL)加至封管内，与100℃下搅拌16h。反应完毕后直接将反应体系送制备，制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)b.梯度洗脱，流动相A含量从40％-70％c.流量12mL/min。保留时间10.0min得到35C(250mg，53％)。
LC-MS(ESI):m/z＝248.0[M+1] +
第三步：
将35C(280mg,1.13mmol)，N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.52g，1.69mmol)，碳酸钾(0.31g，2.26mmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，氮气置换3次后，加入氯(2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(44mg，0.056mmol)和水(51mg，2.82mmol)，再次氮气置换3次后，升温至110℃反应4小时。反应完成后降温至室温，加入乙酸乙酯(100mL)搅拌15分钟后，过滤。滤液用水(200mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩至干，残余物经硅胶柱纯化(甲醇:二氯甲烷(v/v)＝0:1～1:10)，得化合物35D(300mg，收率75.78％)。
LC-MS(ESI):m/z＝351.40[M+H] +
第四步：
将35D(300mg，0.86mmol)加入到4.0mol/L的盐酸二氧六环(20mL)溶液中，室温反应5小时，反应液浓缩至干，加入异丙醇(2mL)溶液和乙酸乙酯(10mL)溶液，搅拌1小时后过滤得中间体35E(194mg，收率78.68％)。
LC-MS(ESI):m/z＝251.30[M+H] +
第五步：
将35E(110mg，0.43mmol)，1G(100mg，0.39mmol)加入到乙腈(20mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合溶液中再加入碘化钾(65mg，0.39mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.00mL)升温至80℃反应2小时。反应完成后浓缩至干，残余物经反向柱(C18spherical20-35nm 100A 120g；乙腈：水(v/v)＝5％-60％)分离纯化，得到标题化合物35(58mg，收率34.07％)。
LC-MS(ESI):m/z＝437.20[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.84(s,1H),9.11(t,1H),8.60(d,1H),8.42(d,1H),8.36(d,1H),7.76(d,1H),7.66(d,1H),7.23(t,1H),6.83(s,1H),3.74(s,2H),3.19(d,2H),2.74(t,2H),2.59–2.52(m,4H),1.19(t,3H).
生物测试
1、PARP-1酶活性测试实验
PARP-1化学荧光检测试剂盒购自BPS Bioscience。将试剂盒中的组蛋白溶液用1X PBS稀释5倍，取25μL组蛋白稀释液至微孔板中，于4℃孵育过夜。孵育结束后，PBST(0.05％Tween-20)洗板3次，取100μL封闭液至微孔板中，于25℃孵育90分钟；孵育结束后，PBST洗板3次。取测试缓冲液稀释的不同浓度的化合物2.5μL和12.5μL底物混合溶液(1.25μL10X PARP测试缓冲液；1.25μL10X PARP测试混合液；2.5μL Activated DNA，7.5μL双蒸水)至微孔板。将PARP-1酶稀释到2ng/μL，取10μL至微孔板，反应体系于25℃孵育60分钟；
孵育结束后，PBST洗板3次。将Streptavidin-HRP用封闭液稀释50倍，然后取25μL至微孔板，于25℃孵育30分钟。孵育结束后，PBST洗板3次，按照1:1(v/v)混匀ELISA ECL底物A和底物B，取50μL至微孔板，读取化学发光值。
根据式1计算抑制率，其中RLUsample为化合物孔读值，RLUmax为溶剂对照孔读值，RLUmin为不含PARP-1酶对照孔读值，使用GraphPad Prism软件通过四参数(log(inhibitor)vs.response--Variable slope)进行曲线拟合并计算IC50值。
Inhibition％＝(1-(RLUsample-RLUmin)/(RLUmax-RLUmin))×100％(式1)
测试结果：本发明化合物在体外对PARP-1酶活性具有显著抑制作用，实施例化合物对PARP-1酶活的IC50值小于100μM。其中，部分实施例的测试结果如表1所示：
表1 PARP-1酶活
化合物 IC 50(nM)
化合物1 0.8
化合物3 1.6
化合物6 0.51
化合物7 2.8
化合物8 0.78
化合物13 0.79
化合物14 0.59
化合物19 0.36
化合物20 0.26
化合物22 0.31
化合物24 0.66
化合物25 0.36
化合物26 0.41
化合物27 0.41
化合物28 0.33
化合物29 0.95
化合物30 0.26
化合物32 0.19
化合物33 0.71
结论：本发明化合物在体外对PARP-1酶活性具有显著抑制作用。
2、MDA-MB-436细胞活性测试实验
乳腺瘤细胞MDA-MB-436，购置于ATCC，培养基为Leibovitz's L-15+10％FBS，培养于37℃,无CO 2孵箱中。第一天收集处于指数生长期的细胞，用培养基将细胞悬液调整到4000个/135μL。每孔加135μL细胞悬液于96-孔细胞培养板，孵育过夜。第二天，加入不同浓度的化合物，置于孵箱中培养孵育7天。培养结束后，按照CellTiter-Glo试剂盒(Promega，G7573)操作说明，每孔加入75μL预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用Envision2104读板仪(PerkinElmer)测定萤光信号值。抑制率使用式(1)计算，其中RLU compound为药物处理组的读数，RLU control为溶剂对照组的平均值，RLU blank为无细胞孔平均值。应用GraphPad Prism软件，计算IC 50值。
Inh.％＝(1–(RLU compound–RLU blank)/(RLU control–RLU blank))×100％(式1)
测试结果：本发明化合物对MDA-MB-436细胞具有显著抑制作用，化合物对MDA-MB-436细胞的IC50值小于100nM，部分优异的化合物对MDA-MB-436细胞的IC50值小于10nM，更优异的化合物对MDA-MB-436细胞的IC50值小于1nM。化合物的对乳腺瘤细胞MDA-MB-436细胞的抑制率大于70％，部分优异的化合物抑制率大于85％，更优异的化合物抑制率大于90％。部分具体化合物结果如表2所示。
表2 MDA-MB-436细胞活性
化合物 IC 50(nM) Max inh.％10μM
14 3.2 89.1
20 0.7 91.85
22 2.2 89.07
26 1.0 90.91
30 0.7 91.85
32 13.8 99.1
33 1.9 77.6
结论：本发明化合物对乳腺瘤细胞MDA-MB-436具有较好的抑制活性。
3、PARP2与PARP7酶活性测试实验
PARP2与PARP7化学荧光检测试剂盒均购自BPS Bioscience。将试剂盒中的组蛋白溶液用1X PBS稀释5倍，取25μL组蛋白稀释液至微孔板中，于4℃孵育过夜。孵育结束后，PBST(0.05％Tween-20)洗板3次，取100μL封闭液至微孔板中，于25℃孵育90分钟；孵育结束后，PBST洗板3次。取2.5μL测试缓冲液稀释的化合物4和5μL底物混合溶液至微孔板。取5μL稀释后的PARP酶至微孔板，反应体系于25℃孵育60分钟。
孵育结束后，PBST洗板3次。将Streptavidin-HRP用封闭液稀释50倍，然后取25μL至微孔板，于25℃孵育30分钟。孵育结束后，PBST洗板3次，按照1:1(v/v)混匀ELISA ECL底物A和底物B，取25μL至微孔板，读取化学发光值。
根据公式[(1-(RLU sample-RLU min)/(RLU max-RLU min))×100％]计算抑制率，其中RLU sample为化合物孔读值，RLU max为溶剂对照孔读值，RLU min为不含PARP1酶对照孔读值，使用GraphPad Prism软件通过四参数(log(inhibitor)vs.response--Variable slope)进行曲线拟合并计算IC 50值。
测试结果：本发明的化合物14在体外对PARP2酶活性的抑制作用较弱，其对应的IC 50值为31nM；化合物14在体外对PARP7酶活性的抑制作用较弱，其对应的IC 50值为40nM。具体的测试结果如表3所示。
表3 PARP2与PARP7酶活
化合物 PARP酶 IC 50(nM)
14 PARP2 31
14 PARP7 40
结论：本发明的化合物14在体外对PARP2与PARP7酶活性的抑制作用远弱于对PARP1的抑制作用，表明其具有良好的PARP1抑制选择性。
4、MDA-MB-231细胞增殖抑制测试
购自ATCC的人乳腺癌MDA-MB-231细胞置于DMEM完全培养基(添加10％胎牛血清与1％双抗)中，在37℃、5％CO 2条件下培养。收集处于指数生长期的细胞，用培养基将细胞悬液调整到1500个/135μL。每孔加135μL细胞悬液于96孔细胞培养板，孵育过夜。第二天，加入不同浓度的化合物，置于孵箱中培养孵育7天。培养结束后，按照CellTiter-Glo试剂盒(Promega，Cat#G7573)操作说明，每孔加入75μL预先融化并平衡至室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用Envision 2104读板仪(PerkinElmer)测定萤光信号值。按公式[(1–(RLU compound–RLU blank)/(RLU control–RLU blank))×100％]计算细胞增殖抑制率。使用GraphPad Prism软件通过四参数非线性拟合获得IC 50值。
表4 MDA-MB-231细胞抑制活性
化合物 IC 50(μM) Max inh.％10μM
14 21.8 59.16
结论：本发明化合物对BRCA WT细胞MDA-MB-231抑制活性弱，表明其具有良好的细胞选择性。
5、各种属药代动力学测试
5.1大鼠药代动力学测试
5.1.1试验动物：雄性SD大鼠，220g左右，6～8周龄，6只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
5.1.2试验设计：试验当天，6只SD大鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表5.给药信息
Figure PCTCN2022123443-appb-000095
注：静脉给药溶媒:5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：5％DMSO+30％PEG400+65％(20％SBE-CD) (DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；MC：甲基纤维素)
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.15ml，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
表6.测试化合物在大鼠血浆中的药代动力学参数
Figure PCTCN2022123443-appb-000096
-：不适用。
5.2小鼠药代动力学测试
5.2.1试验动物：雄性ICR小鼠，20～25g，18只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
5.2.2试验设计：试验当天，18只ICR小鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表7.给药信息
Figure PCTCN2022123443-appb-000097
注：静脉给药溶媒:5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：5％DMSO+30％PEG400+65％(20％SBE-CD)
(DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；MC：甲基纤维素)
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.06mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为:0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
表8.测试化合物在小鼠血浆中的药代动力学参数
Figure PCTCN2022123443-appb-000098
-：不适用。
结论：化合物14具有良好的大、小鼠体内药代动力特征。
5、小鼠MDA-MB-436皮下体内移植瘤模型
人乳腺癌MDA-MB-436细胞置于Leibovitz's L-15培养基(添加10μg/mL胰岛素、16μg/mL谷胱甘肽、10％胎牛血清和1％双抗)，在37℃条件下培养。一周两次用胰酶进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量达到要求时，收取细胞，计数后接种。将0.2mL(10×10 6个)MDA-MB-436细胞(加基质胶，体积比为1:1)皮下接种于BALB/c裸小鼠(来源于北京维通利华实验动物技术有限公司)的右后背，肿瘤平均体积达到约180mm 3时开始分组给药(记为Day0)。溶媒组给予5％DMSO、30％PEG400与65％的20％磺丁基-β-环糊精溶液，给药组给予化合物14(Day0-Day10:1mg/kg；Day11-Day28:0.1mg/kg)，给药频率为每天一次，给药周期为29天，设置停药观察期14天。分组后开始每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径，肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5×a×b 2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物14的抑瘤疗效用TGI(％)＝[1–(某处理组给药结束时平均瘤体积–该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积–溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％进行评价。肿瘤生长曲线与动物体重变化曲线分别如图1与图2所示。
测试结果：给药28天后，给予化合物14组的TGI为121％；停药后给予化合物14组的动物肿瘤未再次生长。给予化合物14组的动物体重无明显降低。
结论：在小鼠MDA-MB-436皮下体内移植瘤模型中，本发明的化合物14具有良好的肿瘤生长抑制以及诱导肿瘤消退的药效，且耐受性良好。

Claims (16)

  1. 一种式(I)、(I-1)、(I-2)所示的化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2022123443-appb-100001
    每个X各自独立的选自CR x、C(R x) 2、O、N或NR x；
    Y选自N、C或CH；
    Figure PCTCN2022123443-appb-100002
    表示单键或者双键，条件是当
    Figure PCTCN2022123443-appb-100003
    表示单键时，X选自C(R x) 2、O或NR x；
    v选自1、2或3；
    X 1、X 2、X 3各自独立选自N或CR x；
    X 4选自O或者S；
    X 5独立选自N、C或CR x；
    每个R x各自独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)；或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；
    R 1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)，所述 的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的基团取代；
    每个r各自独立选自0、1、2或3；p选自0、1、2或3；
    R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基或C 1-6烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-5环烷基、4-5元杂环烷基；
    B环为哌嗪基，q选自1或2；或者
    B环选自哌啶基、含有1-2个氮原子的4元饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的5元饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的5-6元部分不饱和单环杂环烷、含有1-4个氮原子的6-8元饱和杂环桥环、含有1-4个氮原子的5-10元饱和的杂环并环或者含有1-4个氮原子的5-11元饱和的杂环螺环，q选自0、1、2或3；
    每个R 4各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O、C 3-5环烷基；
    每个R 5各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基；
    L A选自键、-NH-、-NR a1-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基；
    A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳环，所述的杂芳环进一步被1-3个选自R a的取代基取代；或者
    A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的7-10元双环杂芳环、7-10元双环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1-3个选自R b的取代基取代；
    每个R a各自独立的选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基的取代基取代；
    每个R b各自独立的选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1- 6烷基) 2、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基；
    每个R a1各自独立地选自H、D、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、5-8元杂芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基的取代基取代；或者，两个R a1与氮原子一起形成4-6元杂环烷基；
    作为选择，L A选自键，R 3所连接的碳原子与环B链接位点直接形成双键；
    无特别说明时，以上所述的杂环烷、杂环烷基、杂芳基、杂芳环含有1-5个选自氮、氧、硫的杂原子。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，具有式(II)、(II-a)、(II-b)、(III)、(III-a)、(III-b)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(V)结构：
    Figure PCTCN2022123443-appb-100004
    Figure PCTCN2022123443-appb-100005
    X选自CR x或N；
    R x独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-(CH 2) r-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) r-(4-6元单环杂环烷基)；
    X 5独立选自N、C或CH；
    L A选自键、-NH-、-N(C 1-4烷基)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-或C 1-4烷基；
    作为选择，L A选自键，R 3所连接的碳原子与环B链接位点直接形成双键。
  3. 根据权利要求2所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中
    X、X 2选自C；
    X 1选自N；
    R 1选自乙基；
    L A选自键、-NH-、-N(C 1-2烷基)-；
    作为选择，L A选自键，R 3所连接的碳原子与环B链接位点直接形成双键；
    R 2、R 3各自独立选自H、D、F、Cl、氘代C 1-2烷基或C 1-2烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-4元环烷基；
    每个R 4各自独立选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O、C 3-4环烷基；
    每个R 5各自独立选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷氧基；
    A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的7-10元双环杂芳环，所述的杂芳环任选进一步被1-3个选自D、F、Cl、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、C 3-4环烷基、4-5元杂环烷基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷氧基的取代基取代；
    R a选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)R a1、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被1-3个选自D、F、Cl、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、 卤代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷氧基的取代基取代；
    每个R a1各自独立地选自H、D、C 1-2烷基、C 3-5环烷基、4-5元杂环烷基、5-6元杂芳基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被1-3个选自D、F、Cl、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷氧基的取代基取代。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中
    B环为哌嗪基，q选自1或2；或者
    B环选自哌啶基、含有1-2个氮原子的4元饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的5元饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的5-6元部分不饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的6元饱和杂环桥环、含有1-2个氮原子的7元饱和杂环桥环、含有1-2个氮原子的8元饱和杂环桥环、含有1-2个氮原子的7元饱和的杂环并环、含有1-2个氮原子的8元饱和的杂环并环、含有1-2个氮原子的9元饱和的杂环并环、含有1-2个氮原子的10元饱和的杂环并环、含有1-2个氮原子的7元饱和的杂环螺环、含有1-2个氮原子的8元饱和的杂环螺环、含有1-2个氮原子的9元饱和的杂环螺环、含有1-2个氮原子的10元饱和的杂环螺环或含有1-2个氮原子的11元饱和的杂环螺环，q选自0、1、2或3。
  5. 根据权利要求1任一项所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中
    Figure PCTCN2022123443-appb-100006
    选自
    Figure PCTCN2022123443-appb-100007
    Figure PCTCN2022123443-appb-100008
    Figure PCTCN2022123443-appb-100009
    选自
    Figure PCTCN2022123443-appb-100010
    #表示B环中X 5位置，未限定连接位置的基团可以两端任意连接。
  6. 根据权利要求1-2任一项所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中
    R 1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-(CH 2) r-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) r-C 5-9螺环环烷基、-(CH 2) r-(4-6元单环杂环烷基)、-(CH 2) r-(5-9元螺环杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基的基团取代；
    R a各自独立选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-4个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基或氘代C 1-4烷氧基的取代基取代；
    每个r各自独立选自0、1或2；
    每个R a1各自独立地选自C 1-4烷基、C 3-5环烷基、C 5-9螺环环烷基、4-6元杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、5-6元杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基或氘代C 1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被1-3个选自D、卤素、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基或氘代C 1-4烷氧基的取代基取代；
    R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、羟基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基或C 1-4烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、4元杂环烷基或者5元杂环烷基；
    每个R 4各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基或氘代C 1-4烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O；
    每个R 5各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基或氘代C 1-4烷氧基；
    p选自0、1或2。
  7. 根据权利要求1-2任一项所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，
    R 1选自氰基、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、-(CH 2) r-C 3-4单环环烷基、-(CH 2) r-C 5-7螺环环烷基、-(CH 2) r-(4元单环杂环烷基)、-(CH 2) r-(5-7元螺环杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基的基团取代；
    R a各自独立选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-4个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷氧基的取代基取代；
    每个r各自独立选自0或1；
    p选自0或1。
  8. 根据权利要求1或2所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，
    Figure PCTCN2022123443-appb-100011
    选自
    Figure PCTCN2022123443-appb-100012
  9. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，具有式(VI)、(VII)结构
    Figure PCTCN2022123443-appb-100013
    R a选自-C(O)NHR a1、-NHC(O)R a1；
    L A选自键、NH、-N(CH 3)-；
    X 5独立选自N、C或CH；
    每个R a1各自独立地选自C 1-2烷基、C 3-5环烷基、5-6元杂芳基、卤代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷基，所述的环烷基、杂芳基任选进一步被1-3个选自D、F、Cl、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷氧基的取代基取代；
    每个R 4各自独立选自D、F、Cl、氰基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成3、4元环烷基；
    每个R 5各自独立选自D、F、Cl、氰基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷基；
    q选自0、1或2；p选自0、1；
    B环选自哌啶基、含有1-2个氮原子的6元部分不饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的6元饱和杂环桥环、含有1-2个氮原子的7元饱和杂环桥环、含有1-2个氮原子的8元饱和杂环桥环、含有1-2个氮原子的8元饱和的杂环并环、含有1-2个氮原子的9元饱和的杂环并环、含有1-2个氮原子的10元饱和的杂环并环、含有1-2个氮原子的7元饱和的杂环螺环、含有1-2个氮原子的8元饱和的杂环螺环、含有1-2个氮原子的9元饱和的杂环螺环、含有1-2个氮原子的10元饱和的杂环螺环或含有1-2个氮原子的11元饱和的杂环螺环。
  10. 根据权利要求9所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中
    每个R a1各自独立地选自甲基、乙基、环丙基、环丁基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2D、CHD 2或CD 3，所述的环丙基、环丁基、吡唑基、咪唑基、噻唑基任选进一步被1-3个选自D、F、Cl、氰基、羟基、氨基、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、-OCH 2D、-OCHD 2、-OCD 3的取代基取代；
    Figure PCTCN2022123443-appb-100014
    选自
    Figure PCTCN2022123443-appb-100015
    Figure PCTCN2022123443-appb-100016
    p选自0。
  11. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下结构之一：
    Figure PCTCN2022123443-appb-100017
    Figure PCTCN2022123443-appb-100018
  12. 一种药物组合物或药物制剂，其特征在于，含有权利要求1-11任意一项所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体。
  13. 根据权利要求12所述的药物组合物或药物制剂，其中含有1-1500mg的权利要求1-11任意一项所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或辅料
  14. 权利要求1-11任意一项所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，或者权利要求12所述的组合物在制备治疗/预防PARP-1介导的疾病的药物中的用途。
  15. 根据权利要求14所述的用途，其中，PARP-1介导的疾病为癌症。
  16. 一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的权利要求1-11任意一项所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，所述治疗有效量优选为1-1500mg，所述疾病优选为癌症。
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Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11795173B1 (en) 2022-04-28 2023-10-24 Xinthera, Inc. Substituted pyridines as PARP1 inhibitors
US11802128B2 (en) 2021-10-01 2023-10-31 Xinthera, Inc. Azetidine and pyrrolidine PARP1 inhibitors and uses thereof
WO2023232069A1 (zh) * 2022-06-02 2023-12-07 成都苑东生物制药股份有限公司 一种氮杂喹啉酮类衍生物、其制备方法及用途
WO2024046420A1 (zh) * 2022-08-31 2024-03-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合二环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
US11939329B2 (en) 2022-01-21 2024-03-26 Xinthera, Inc. PARP1 inhibitors and uses thereof
WO2024067694A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 中国医药研究开发中心有限公司 含氮杂环类化合物及其医药用途
WO2024067691A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 中国医药研究开发中心有限公司 含氮杂环类化合物及其医药用途
WO2024082654A1 (zh) * 2022-10-20 2024-04-25 上海海和药物研究开发股份有限公司 具有parp1抑制活性的化合物及其用途
WO2024083211A1 (zh) * 2022-10-20 2024-04-25 成都赜灵生物医药科技有限公司 并杂环类氘代化合物及其用途
WO2024083218A1 (zh) * 2022-10-20 2024-04-25 成都赜灵生物医药科技有限公司 取代四氢吡啶类化合物及其用途
WO2024083201A1 (zh) * 2022-10-20 2024-04-25 成都赜灵生物医药科技有限公司 并杂环类化合物及其用途
US12054479B1 (en) 2022-03-14 2024-08-06 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds
WO2024179547A1 (en) * 2023-03-01 2024-09-06 Impact Therapeutics (Shanghai) , Inc. Substituted nitrogen-containing tricyclic compounds as parp inhibitors and the use thereof
WO2024188265A1 (zh) * 2023-03-13 2024-09-19 江苏豪森药业集团有限公司 哌啶烯类化合物在制备治疗癌症的药物中的应用
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2024240108A1 (zh) * 2023-05-19 2024-11-28 上海海和药物研究开发股份有限公司 一种芳基脲类parp1抑制剂、其制备方法及用途
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009053373A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as parp inhibitors
CN102341394A (zh) * 2009-01-23 2012-02-01 武田药品工业株式会社 聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制剂
WO2021013735A1 (en) 2019-07-19 2021-01-28 Astrazeneca Ab Parp1 inhibitors
WO2022225934A1 (en) * 2021-04-19 2022-10-27 Xinthera, Inc. Parp1 inhibitors and uses thereof
WO2022222921A1 (zh) * 2021-04-22 2022-10-27 微境生物医药科技(上海)有限公司 含哌嗪结构的parp抑制剂、其制备方法及医药用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009053373A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as parp inhibitors
CN102341394A (zh) * 2009-01-23 2012-02-01 武田药品工业株式会社 聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制剂
WO2021013735A1 (en) 2019-07-19 2021-01-28 Astrazeneca Ab Parp1 inhibitors
WO2022225934A1 (en) * 2021-04-19 2022-10-27 Xinthera, Inc. Parp1 inhibitors and uses thereof
WO2022222921A1 (zh) * 2021-04-22 2022-10-27 微境生物医药科技(上海)有限公司 含哌嗪结构的parp抑制剂、其制备方法及医药用途

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Chemistry of Functional Groups", vol. 73, JOHN WILEY & SONS
"Organic Reactions", 1942, JOHN WILEY & SONS
FUHRHOPJ. AND PENZLIN G: "Revised and Enlarged Edition", vol. 3, 1994, JOHN WILEY & SONS, article "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", pages: 527 - 29074
H. O. HOUSE: "Modern Synthetic Reactions", 1972, W. A. BENJAMIN, INC.
HOFFMAN, R.V.: "Organic Chemistry, An Intermediate Text", 1996, OXFORD UNIVERSITY PRESS
LAROCK, R. C.: "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopaedia", 1999, JOHN WILEY & SONS
PATAI, S., PATAI'S 1992 GUIDE TO THE CHEMISTRY OF FUNCTIONAL GROUPS, 1992
S. R. SANDLER ET AL.: "Organic Functional Group Preparations", 1983, JOHN WILEY & SONS, INC.
SOLOMONS, T. W. G.: "Modern Carbonyl Chemistry", 2000, JOHN WILEY & SONS
STOWELL, J.C.: "Intermediate Organic Chemistry", 1993, WILEY-INTERSCIENCE

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11802128B2 (en) 2021-10-01 2023-10-31 Xinthera, Inc. Azetidine and pyrrolidine PARP1 inhibitors and uses thereof
US11939329B2 (en) 2022-01-21 2024-03-26 Xinthera, Inc. PARP1 inhibitors and uses thereof
US12384780B2 (en) 2022-01-21 2025-08-12 Xinthera, Inc. PARP1 inhibitors and uses thereof
US12054479B1 (en) 2022-03-14 2024-08-06 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds
US12421241B2 (en) 2022-04-28 2025-09-23 Xinthera, Inc. Substituted pyridines as PARP1 inhibitors
US11795173B1 (en) 2022-04-28 2023-10-24 Xinthera, Inc. Substituted pyridines as PARP1 inhibitors
US12006322B2 (en) 2022-04-28 2024-06-11 Xin Thera, Inc. Substituted pyridines as PARP1 inhibitors
WO2023232069A1 (zh) * 2022-06-02 2023-12-07 成都苑东生物制药股份有限公司 一种氮杂喹啉酮类衍生物、其制备方法及用途
WO2024046420A1 (zh) * 2022-08-31 2024-03-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合二环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN119365468A (zh) * 2022-08-31 2025-01-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合二环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2024067694A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 中国医药研究开发中心有限公司 含氮杂环类化合物及其医药用途
WO2024067691A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 中国医药研究开发中心有限公司 含氮杂环类化合物及其医药用途
WO2024083201A1 (zh) * 2022-10-20 2024-04-25 成都赜灵生物医药科技有限公司 并杂环类化合物及其用途
WO2024083218A1 (zh) * 2022-10-20 2024-04-25 成都赜灵生物医药科技有限公司 取代四氢吡啶类化合物及其用途
WO2024083211A1 (zh) * 2022-10-20 2024-04-25 成都赜灵生物医药科技有限公司 并杂环类氘代化合物及其用途
WO2024082654A1 (zh) * 2022-10-20 2024-04-25 上海海和药物研究开发股份有限公司 具有parp1抑制活性的化合物及其用途
WO2024179547A1 (en) * 2023-03-01 2024-09-06 Impact Therapeutics (Shanghai) , Inc. Substituted nitrogen-containing tricyclic compounds as parp inhibitors and the use thereof
WO2024188265A1 (zh) * 2023-03-13 2024-09-19 江苏豪森药业集团有限公司 哌啶烯类化合物在制备治疗癌症的药物中的应用
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2024240108A1 (zh) * 2023-05-19 2024-11-28 上海海和药物研究开发股份有限公司 一种芳基脲类parp1抑制剂、其制备方法及用途
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

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