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WO2008139575A1 - 経口投与用製剤 - Google Patents

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WO2008139575A1
WO2008139575A1 PCT/JP2007/059544 JP2007059544W WO2008139575A1 WO 2008139575 A1 WO2008139575 A1 WO 2008139575A1 JP 2007059544 W JP2007059544 W JP 2007059544W WO 2008139575 A1 WO2008139575 A1 WO 2008139575A1
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WO
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preparation
weight
oral administration
disintegrant
crospovidone
Prior art date
Application number
PCT/JP2007/059544
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English (en)
French (fr)
Inventor
Wataru Wakui
Jun Kosaka
Takashi Fukutani
Original Assignee
Ajinomoto Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co., Inc. filed Critical Ajinomoto Co., Inc.
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Priority to PCT/JP2008/058037 priority patent/WO2008136393A1/ja
Priority to PCT/JP2008/058036 priority patent/WO2008136392A1/ja
Priority to PCT/JP2008/058038 priority patent/WO2008136394A1/ja
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    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a preparation for oral administration containing a lactam compound having a specific structure or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the lactam compound represented by the formula is a known compound, and has an effect of enhancing the glucose transport ability of peripheral cells and a hypoglycemic effect. Diabetes, diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macrovascular It has been reported to be useful for the treatment of intestinal disorders, glucose intolerance or obesity '(US Patent Application Publication No. 2 0 0 4/0 0 4 8 8 4 7 and International Publication No. 2 0 0 4/0 6 9 2 5 9 Panflet)).
  • the present inventors have formulated a compound represented by formula (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof by adding a disintegrating agent.
  • a disintegrating agent As a result, we succeeded in obtaining a preparation for oral administration useful for the treatment of diabetes. Furthermore, the present preparation for oral administration was found to be excellent in disintegration and dissolution of active ingredients, and the present invention was completed.
  • this invention provides the formulation for oral administration shown below.
  • a preparation for oral administration comprising the compound represented by (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and further containing at least one disintegrant.
  • the disintegrating agent is at least one selected from the group consisting of carmellose or a salt thereof, carboxymethyl starch sodium, croscarmellose sodium, crospovidone, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • Oral administration formulation of description is at least one selected from the group consisting of carmellose or a salt thereof, carboxymethyl starch sodium, croscarmellose sodium, crospovidone, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • the disintegrant is at least one selected from the group consisting of croscarmellose sodium, a combination of croscarmellose sodium and crospovidone, and a combination of crospovidone and carmellose, (1) The preparation for oral administration described.
  • the disintegrant content is 5% with respect to the total weight of the preparation.
  • the preparation for oral administration according to any one of (1) to (7), which is / 0 or more.
  • the content of the compound represented by the formula (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 30% by weight or more with respect to the total weight of the preparation, (1) to (11) The preparation for oral administration described above.
  • the content of the compound represented by the formula (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 50% by weight or more based on the total weight of the preparation, (1) to (11) The preparation for oral administration described above.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient wherein the compound represented by the formula (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is formulated.
  • a formulation for oral administration comprising at least 5% by weight of said at least one disintegrating agent based on the total weight of the formulation.
  • the content of the compound represented by the formula (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 50% by weight or more based on the total weight of the preparation, and the disintegrant content is included in the total weight of the preparation.
  • the disintegrant is at least one selected from the group consisting of croscarmellose sodium, a combination of croscarmellose sodium and crospovidone, and a combination of crospovidone and canolemellose, (14) or (15) The preparation for oral administration described in (15).
  • the disintegrant is a combination of croscarmellose sodium and crospovidone, the content of which is 25% by weight or more based on the total weight of the preparation.
  • the disintegrating agent is a combination of crospovidone and carmellose, and its content is 35% by weight or more in total with respect to the total weight of the preparation, (14) to (1 The preparation for oral administration according to any one of 6).
  • the formulation for oral administration useful for diabetes treatment etc. is provided. Furthermore, according to a preferred embodiment of the present invention, the compound represented by the formula (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is contained in a high-content and contained in a certain size dosage form, A preparation for oral administration excellent in elution of active ingredients is provided.
  • a preparation for oral administration excellent in storage stability or pio-availability is provided, and further, a preparation for oral administration with less influence of diet on pio-availability is provided. Is done. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the present invention relates to a preparation for oral administration containing a compound represented by formula (A) (hereinafter sometimes referred to as compound (A)) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a compound represented by formula (A) hereinafter sometimes referred to as compound (A)
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the preparation for oral administration of the present invention is characterized by containing the compound (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and further containing a disintegrant.
  • the preparation for oral administration of the present invention may further contain a binder, a lubricant, an excipient and the like as necessary.
  • each component contained in the preparation for oral administration of the present invention will be described.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts in the present invention include acid addition salts such as inorganic acid salts, organic acid salts, and sulfonic acid salts; alkali metal salts, alkaline earth metal salts, metal salts, ammonium salts, and the like.
  • Base addition salts examples of inorganic acid salts include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, and the like.
  • examples of the organic acid salt include carbonate, acetate, benzoate, oxalate, maleate, fumarate, tartrate, and kenate.
  • Examples of the sulfonate include methanesulfonate, benzenesulfonate, and p.toluenesulfonate.
  • alkali metal salt examples include sodium salt, potassium salt, lithium salt and the like.
  • alkaline earth metal salt examples include calcium salt and magnesium salt.
  • metal salt examples include an aluminum salt.
  • 'compound (A) does not take the form of a salt.
  • the compound (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention includes hydrates and solvates thereof.
  • Examples of the crystal form of the compound (A) include the following crystal forms.
  • anhydrous crystal of the compound ( ⁇ ) used in the present invention has an endothermic signal in the range of about 210-250 ° C in the differential scanning calorimetry (DSC), and the endothermic peak temperature is about 228-234 ° C.
  • the anhydrous crystals of compound (A) may contain water as adhering water depending on storage conditions.
  • the amount of water is not always constant depending on drying conditions and storage conditions.
  • the amount of water is usually in the range of about 0-2.5% at room temperature.
  • the anhydrous crystals of compound (A) can be prepared, for example, by dissolving compound (A) in dichloromethane heated (eg, about 60 ° C.) to form a saturated solution, and gradually cooling the resulting saturated solution (eg, 0 ⁇ 10 ° C.) and allowed to stand in a cooled state (for example, 1 to 20 days).
  • the anhydrous crystals of compound (A) can also be produced, for example, by removing the solvate crystals of compound (A) by a method such as heating (eg, 150 to 220 ° C.). it can.
  • solvate crystal for example, an ethyl acetate solvate crystal, an anisolate solvate crystal, or a benzo-tolyl solvate crystal described later can be suitably used.
  • Solvate crystals can be produced according to the method described below. Examples of the solvent removal method include methods such as heating and reduced pressure, and a method using heating is preferred. The heating temperature is usually about 150 to 200 ° C, preferably about 160 to 170 ° C. If the crystallinity is low, The degree of crystallinity can be increased by methods such as heating (for example, approximately 21 C).
  • anhydrous crystals of compound (A) can be obtained, for example, by adding a poor solvent (for example, heptane) to a solution (preferably a saturated solution) obtained by dissolving compound (A) in ethanol at 30 ° C or lower. It can also be produced by adding crystallization.
  • a poor solvent for example, heptane
  • a solution preferably a saturated solution obtained by dissolving compound (A) in ethanol at 30 ° C or lower. It can also be produced by adding crystallization.
  • the hydrate crystal of the compound ( ⁇ ) used in the present invention has an endothermic signal in the range of about 190 to 240 ° C in the differential scanning calorimetry (DSC), and the endothermic peak temperature is about 204. ⁇ 2 10 ° C.
  • the hydrate crystals of compound (A) are relatively easy to enter and exit from the crystallization water, and can further contain water as adhering water even when the crystallization is sufficiently contained. Therefore, the amount of water is not always constant depending on drying conditions and storage conditions.
  • the amount of water is usually about 0 to 12% at room temperature, more preferably about 0 to 7%, and particularly preferably about 3 to 5%.
  • the water content stabilizes at about 3 to 5%.
  • the relative intensity of the peak and the diffraction angle (20) in powder X-ray diffraction change continuously, but this change is reversible. It should be noted that the degree of this change is slight, and it can be said that they all show almost the same pattern, but the crystal structure is stable against changes in the water content.
  • the diffraction angle (20) 9.7, 13.6, 14.0, 16.2, 19.4, 19.9, 20.9, 2
  • the hydrate crystals of compound (A) are, for example, heated water (for example, about 70 to 80 ° C) of compound (A) or alcohols having 1 to 8 carbon atoms (for example, ethanol, water-free ethanol, ptanol). ) To obtain a saturated solution, and the resulting saturated solution is gradually cooled (for example, to 0 to 30 ° C.) and allowed to stand in the cooled state (for example, 1 to 60 days). it can. After cooling the solution containing the compound represented by the formula (A), a poor solvent may be further added.
  • the hydrate crystals of compound (A) can also be produced, for example, by dissolving compound (A) in a good solvent to obtain a saturated solution, and gradually adding a poor solvent to the obtained saturated solution. it can. After adding the poor solvent to the solution containing the compound (A), the solution may be cooled (for example, 0 to 10 ° C.), and is preferably cooled. Furthermore, it is preferable to store the cooled solution in a refrigerator (for example, 1 to 60 days at 0 to 10 ° C.).
  • a good solvent to be used methanol, ethanol, propanol, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, formamide, or the like is preferable.
  • As the poor solvent water, ether, isobutyl acetate and the like are preferable.
  • the hydrate crystals of compound (A) can also be produced, for example, by adding water to an anhydride crystal or a toluene hydrate crystal to form a slurry and transferring it to a hydrate crystal.
  • the hydrate crystals of compound (A) can be obtained, for example, by adding a poor solvent (for example, heptane) to a solution obtained by dissolving compound (A) in ethanol (preferably a saturated solution) at 60 ° C. It can also be produced by adding and crystallization to 10 ° C and cooling to 10 ° C.
  • a poor solvent for example, heptane
  • ethanol preferably a saturated solution
  • the hydrate crystals of compound (A) can also be produced, for example, by removing the appropriate solvate crystals of compound (A) by a method such as heating.
  • the hydrate crystals of the compound (A) having a preferable moisture content are, for example, hydrate crystals from which water has been removed by heating and drying, under normal conditions, preferably under humidified conditions. It can also be suitably produced by storing and absorbing moisture.
  • the hydrate crystals of compound (A) having a preferred moisture content can be hydrated by storing hydrate crystals with a higher moisture content under normal conditions, preferably under low humidity conditions. Therefore, it can be suitably manufactured.
  • a hydrate crystal of the compound (A) having a preferable water content can be suitably produced by heating and drying a hydrate crystal having a higher water content to an appropriate level.
  • Diffraction intensity (20) 5 8, 1 1.6, 18.4, 19.5, 20.5, 21.0, 21.9 and 22.8 have characteristic peaks (apparatus ⁇ ).
  • the water content of the cetyl acetate hydrate crystals of compound ( ⁇ ) is not necessarily constant depending on drying conditions and storage conditions.
  • Ethyl acetate solvate crystals of compound ( ⁇ ) can be obtained, for example, by dissolving compound ( ⁇ ) in heated ethyl acetate (for example, about 50 to 80 ° C) to obtain a saturated solution, and gradually cooling the obtained saturated solution. (For example, up to 0 to 30 ° C.) and allowed to stand in a cooled state (for example, 1 to 7 days).
  • the water content of the compound solvate solvate crystals is not necessarily constant depending on the drying conditions and storage conditions.
  • the solvate crystals of the compound ( ⁇ ) can be produced, for example, by dissolving the compound ( ⁇ ) in a good solvent to obtain a saturated solution, and gradually adding ether to the resulting saturated solution. You can. Moreover, it can also be manufactured by refrigerated storage (for example, 0 to 10 ° ⁇ for 1 to 60 days) after adding anisole.
  • the good solvent used is preferably dimethylformamide.
  • the water content of the benzo-tolyl solvate crystals of compound ( ⁇ ) is not necessarily constant depending on the drying conditions and storage conditions.
  • a benzo-tolyl solvate crystal of compound ( ⁇ ) is obtained by, for example, dissolving a compound ( ⁇ ) in benzonitrile heated (for example, about 70 to 90 ° C) to obtain a saturated solution. Is gradually cooled (for example, to 0 to 10 ° C.) and allowed to stand in the cooled state (for example, for 1 to 30 days).
  • the water content of the tetrahydrofuran hydrate crystals of compound ( ⁇ ) is not necessarily constant depending on the drying conditions and storage conditions.
  • the tetrahydrofuran solvate crystals of compound ( ⁇ ) can be obtained by, for example, dissolving compound ( ⁇ ) in benzonitrile heated (for example, about 55 to 75 ° C) to form a saturated solution, and gradually cooling the obtained saturated solution. (For example, up to 0 to 30 ° C.) and allowed to stand in a cooled state (for example, 1 to 30 days).
  • diffraction angle (20) 5.
  • In powder X-ray diffraction obtained by irradiation with copper ⁇ rays (wavelength; L 1.54 ⁇ ). It has characteristic peaks at 9, 8. 3, 1 1. 8, 14. 5, 18. 5, 21. 3, 22. 9 and 29.6 (device ⁇ ).
  • the water content of the toluene solvate crystals of compound ( ⁇ ) is not always constant depending on the drying conditions and storage conditions.
  • Toluene hydrate crystals of compound ( ⁇ ) are obtained, for example, by adding toluene to a solution (preferably a saturated solution) obtained by dissolving compound ( ⁇ ) in ethanol, followed by cooling crystallization (for example, it can be manufactured by up to 10 ° C.
  • a solution preferably a saturated solution
  • dissolving compound ( ⁇ ) in ethanol For example, it can be manufactured by up to 10 ° C.
  • the above-mentioned anhydrous crystal (1) and hydrate crystal (2) are used. It is preferable to use it.
  • the compound (A) and a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention are preferably particles having an average particle size of 1 to 1000.
  • the average particle diameter is more preferably 5 to 300 m, and still more preferably 10 to 150 m.
  • the average particle size is the median size of the particle size distribution, and the particle size distribution is measured with a laser diffraction Z-scattering particle size distribution measurement device (Horiba LA-920, hereinafter referred to as “device C” in some cases) Can be analyzed.
  • the disintegrant used in the preparation for oral administration of the present invention is not particularly limited.
  • examples include propylcellulose, hydroxypropyl starch, agar for collapsing soil, and tragacanth powder.
  • a compound selected from the group consisting of carmellose or a salt thereof, strong lupoxymethyl starch sodium, crossed lumellose sodium, crospovidone, and low-substituted hydroxypropylcellulose is preferable.
  • carboxymethyl starch sodium, croscarmellose sodium, crospovidone also preferred are compounds selected from the group consisting of low substituted hydroxypropylcellulose.
  • the “low-substituted hydroxypropyl cellulose” is a hydroxypropyl ether of cellulose obtained by etherifying a very small part of the hydroxyl group of the bilanose ring of cellulose with propylene oxide.
  • Low-substituted hydroxypropylcellulose is a compound that contains 5.0 to 16.0% by weight of hydroxyproposyl group when the dried product is quantified (Japanese Pharmacopoeia No. 13 Revision D- 8 8 5 to D, 8 8 8 and the 2nd Amendment of the US Pharmacopoeia 2nd 3rd page 2 2 5 3 to 2 2 5 4).
  • the disintegrating agent used in the present invention may be used alone or in combination of two or more.
  • two or more types are used in combination, a combination of up to three types is preferable, and a combination of two types is particularly preferable.
  • At least one type is preferably an ionic disintegrating agent.
  • an ionic disintegrant and a nonionic disintegrant may be combined, or two or more different ionic disintegrants may be combined.
  • the ionic disintegrant is a disintegrant having a ionic dissociation group in the molecule, and examples thereof include sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, carmellose sodium, carmellose calcium and the like.
  • At least one disintegrating agent is a cross-linking type disintegrating agent.
  • a cross-linking type disintegrating agent and a non-cross-linking type disintegrating agent may be combined, or two or more different types of cross-linking type disintegrating agents may be combined.
  • the crosslinking type disintegrant is a disintegrating agent that is a crosslinked polymer, and examples thereof include croscarmellose sodium and crospovidone.
  • a disintegrating agent used in the present invention a combination of croscarmellose sodium and crospovidone, a yarn combination of carboxymethyl starch sodium and crospovidone, A combination of rum and canole melose, a combination of croscarmellose sodium and low-substituted hydroxypropyl cellulose, and the like. Also, for example, a combination of carmellose and crospovidone.
  • the disintegrating agent used in the present invention preferably includes croscarmellose sodium, and croscarmellose sodium is used alone. Or in combination with croscarmellose sodium and crospovidone.
  • the binder that can be used in the preparation for oral administration of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable substance and can attach or fix a drug.
  • the binding agent include ethyl senorelose, polyvinyl alcohol, sucrose, gelatin, pullulan, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl senorelose, methylcellulose, crystalline cellulose, polyvinylidene / leviloridone, mac Mouth gall (polyethylene glycol), gum arabic, dextran, starch paste, etc.
  • the lubricant that can be used in the preparation for oral administration of the present invention is not particularly limited as long as it is usually used in the preparation.
  • lubricants include stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc, waxes, sucrose fatty acid esters, sodium stearyl fumarate, DL-mouth cin, sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate, macrogol, etc. Is mentioned. These lubricants may be used alone or in combination of two or more.
  • the preparation for oral administration of the present invention may further contain an excipient as a carrier for the preparation for oral administration.
  • Excipients that can be used are not particularly limited as long as they are those usually used in pharmaceutical preparations.
  • examples include starch, gelatin, light anhydrous caustic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate, magnesium oxide, calcium phosphate, calcium carbonate, calcium sulfate, calcium hydrogen phosphate, titanium oxide, macrogol, and tartaric acid.
  • excipients may be used alone or in combination of two or more.
  • the preparation for oral administration of the present invention may be coated by a method known per se using a coating base for the purpose of masking taste, improving light stability, improving appearance or enteric properties.
  • a coating base include sugar coating base, water-soluble film coating base, and enteric film coating base.
  • sugar coating base include sucrose, and one or more kinds selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic, pullulan, carnauba wax and the like may be used in combination.
  • water-soluble film coating bases examples include hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HP MC) (also known as hypromellose), ethinoresenorelose, and hydroxykichinenoresenore.
  • Cenorelose polymers such as loin, methinorech drokichetinoresenorelose, etc .; polyvinylacetanoresylylaminoacetate, aminoalkyl metaaterate copolymer E (eudragit E (registered trademark)), polyvinylpyrrolidone Synthetic polymers such as; polysaccharides such as pullulan.
  • Enteric film coating bases include, for example, hydroxypropylmethylenosenorelose phthalate, hydroxypropinoremethinoresenorerose acetate succinate, canolepoxymethylethyl senorelose, and cellulose acetate phthalenolate.
  • These coating bases may be used alone or in combination of two or more at an appropriate ratio. Two or more coating bases may be sequentially coated.
  • the preparation for oral administration of the present invention can contain other additives usually used in preparations for oral administration within a range not impairing the object of the present invention.
  • coloring agents such as tar dye, titanium oxide, yellow ferric oxide, ferric oxide, ferric chloride, medicinal charcoal, licorice extract, kraft powder, copper chlorophyllin sodium, lipoflavin, riboflavin sodium phosphate;
  • Flavoring agents such as acids, adipic acid, ascorbic acid, menthol; monostearic acid, glycerin, polysorbates (eg polysorbate 60, polysorbate 65, polysorbate 80), sodium lauryl sulfate, sucrose fatty acid ester,
  • Surfactants such as polyoxyethylene hardened castor oil (for example, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60), triethyl taenoate and the like can be mentioned.
  • Each of these additives may be used alone or in combination of two or more.
  • the preparation for oral administration of the present invention can ingest a relatively large amount of the active ingredient in a single administration, and is further required to be small and easy to drink. Therefore, the content of compound (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation for oral administration is preferably at least 30% by weight based on the total weight of the preparation for oral administration. More preferably, it is 40% by weight or more, more preferably 50% by weight or more.
  • “content of compound (A)” refers to the amount of active substance in the preparation, and in the case of hydrate or solvate, the amount of water or It means an amount that does not include the amount of solvent.
  • the amount of the product (A) means that when the compound (A) forms a pharmaceutically acceptable salt, the amount does not include the weight of the acid component and the base component that form a pair, In the case of a hydrate or solvate, it means an amount that does not include the amount of water or solvent. In the case of film-coated tablets, “total weight of the preparation for oral administration” or “total weight of the preparation” means the total weight of the uncoated tablet before coating.
  • the preparation for oral administration of the present invention has a high content of the active ingredient, it is preferable to have a relatively high content of a disintegrant in order to obtain the desired disintegration property and dissolution of the active ingredient.
  • the content of the disintegrant in the preparation for oral administration can be appropriately adjusted according to the desired disintegration or dissolution property, but is preferably 5% by weight or more based on the total weight of the preparation for oral administration. More preferably, it is 15% by weight or more, and further preferably 25% by weight or more.
  • croscarmellose sodium when used alone, its content is preferably 1% by weight or more, more preferably 5% by weight or more, and even more preferably 15% by weight or more.
  • the total content is 1 weight. It is preferably at least 5% by weight, more preferably at least 25% by weight.
  • the weight ratio of croscarmellose to crospovidone is preferably 9: 1 to 1: 9, more preferably 8: 2 to 5: 5, and even more preferably 7: 3 to 6: 4. is there.
  • the total content is preferably 5% by weight or more, more preferably 15% by weight or more, and even more preferably 35% by weight or more. It is.
  • the weight ratio of crospovidone to carmellose is preferably 1: 9 to 9: 1, more preferably 1: 9 to 5: 5, and still more preferably 2: 8 to 4: 6.
  • the content of the binder in the preparation for oral administration can be appropriately adjusted and is not particularly limited.
  • the content of the binder is preferably 50% by weight or less, more preferably 10% by weight or less, still more preferably 5% by weight or less, particularly preferably 3% by weight based on the total weight of the preparation for oral administration. % By weight or less.
  • the content of the lubricant in the preparation for oral administration can be appropriately adjusted and is not particularly limited.
  • the content of the lubricant is preferably 3% by weight or less, more preferably 1% by weight or less, based on the total weight of the preparation for oral administration.
  • the content of the excipient in the preparation for oral administration may be appropriately adjusted within a range not impairing the object of the present invention.
  • the preparation for oral administration of the present invention is a film-coated tablet
  • the content of the coating base in the preparation for oral administration is not particularly limited as long as it does not impair the object of the present invention.
  • total formulation weight means the total weight of the uncoated tablet part before coating. To express the formulation weight after film coating, it is expressed as “total formulation weight (film After coating) ".
  • the preferred content value relative to the total formulation weight (after film coating) is 90 to 100% of the preferred content value relative to the total formulation weight (uncoated tablet), more preferably 9 3 ⁇ 9 7% value. That is, more specifically, in the preparation of the present invention, the compound (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a disintegrant, etc.
  • the content (%) is 90 to 100% of the preferable content (%) with respect to the total formulation weight (uncoated part) of each component in the preparation of the present invention described above or below, more preferably 9 3 to 9 7% value.
  • the content of compound (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably 50% by weight (in the case of a hydrate, the content of water is also 52% by weight when included in the content)
  • Croscarmellose sodium is preferred 1 8% by weight is preferred.
  • compound (A) Of the preparation to the total weight, compound (A) or from 45 to 5.5 wt% of a pharmaceutically acceptable salt thereof, croscarmellose sodium ⁇ beam 15 to 20 weight 0/0 and crospovidone as disintegrants 5
  • Preparation for oral administration containing ⁇ 10% by weight the content of compound (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably 50% by weight (in the case of a hydrate, the amount of water contained is 52% by weight). is not preferred), croscarmellose sodium 18 weight 0 /.
  • Crospovidone is preferably 8 wt 0/0.
  • compound (A) or a pharmaceutically 5 acceptable 45-55 weight 0/0 salt a 25-35 weight 0/0 ⁇ Pi Kurosupobido down the carmellose as collapse ⁇ A preparation for oral administration containing 10% by weight.
  • the content of compound (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably 50% by weight (in the case of a hydrate, the amount of water contained is also 52% by weight when included in the content).
  • Carmelo one scan is 30 weight 0/0
  • crospovidone is preferably 8 wt%.
  • the form of the preparation for oral administration of the present invention includes tablets (including sugar-coated tablets, coated tablets, dry-coated tablets, sublingual tablets, intraoral patches, orally disintegrating tablets), pills, capsules (hard capsules, soft capsules, Microcapsules), powders, granules, fine granules, and troches. Of these, tablets are preferred.
  • the shape of the tablet is not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the content of the active ingredient per tablet. For example, circular, couplet, opal or oblong. Among them, a circular tablet having a diameter of 6 to 2 ⁇ is preferable, and a circular tablet having a diameter of 6 to 9.5 mm ⁇ is more preferable.
  • the average content per tablet of compound (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably 1 to 800 mg, more preferably 1 to 600 mg, and even more preferably. Haha! ⁇ 400 mg, with 1-200 mg being particularly preferred. More specifically, it is preferably 1 mg, 10 mg, 100 mg, 200 mg, or 40 Omg. Take a relatively large amount of active ingredient, especially in a single dose Therefore, the average content per tablet of compound (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably 100 to 40 O mg, more specifically 1 OO mg, 2 It is preferably 0 O mg or 40 O mg. 4. Dissolution rate of oral preparations
  • the preparation for oral administration of the present invention has a high content of the compound (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a high elution rate can be obtained by selecting. That is, according to a preferred embodiment of the present invention, the preparation for oral administration of the present invention uses a paddle method at 37 ° C. and 50 rotations per minute using a pH 6.8 phosphate buffer as a test solution. When the elution test is carried out, the elution rate after 30 minutes is preferably 70% or more, more preferably 80% or more.
  • dissolution rate refers to the dissolution rate of the active ingredient from the preparation for oral administration.
  • the “amount of active ingredient contained in the preparation” is the amount of active ingredient contained in the preparation before the dissolution test, and remains in the test preparation at the time of dissolution rate measurement. It is not the amount of active ingredients.
  • the indicated amount may be used as the amount of the active ingredient contained in the preparation.
  • the preparation for oral administration of the present invention is a film-coated tablet
  • the uncoated tablet or the film-coated tablet containing the compound (A) to be coated or a pharmaceutically acceptable salt thereof is the above. It is preferable that the dissolution rate is exhibited, but it is particularly preferable that the film-coated tablet exhibits the dissolution rate described above. 5. Manufacturing method for oral administration
  • the preparation for oral administration of the present invention can be produced by a general granulation method.
  • it can be produced by the following method.
  • the mixed powder obtained in 1) above is granulated using purified water which may contain lower alcohols such as ethanol, methanol, isopropanol, methylene chloride, or a mixture of these in an appropriate amount, and dried. And get a granulated product.
  • purified water which may contain lower alcohols such as ethanol, methanol, isopropanol, methylene chloride, or a mixture of these in an appropriate amount, and dried. And get a granulated product.
  • the granulated product obtained in 2) above can be formed into a desired form to obtain a preparation for oral administration.
  • the obtained granulated product may be used as a granule / fine granule as it is, and encapsulated in a capsule.
  • the uncoated tablet obtained in 3) above is mixed with a film coating base and a lower alcohol such as ethanol, methanol, isopropanol, methyl chloride, water, or a solution obtained by appropriately mixing these. Coat with mixture and dry to obtain film-coated tablets.
  • a film coating base such as ethanol, methanol, isopropanol, methyl chloride, water, or a solution obtained by appropriately mixing these.
  • the mixed powder obtained in 1) above may be directly encapsulated in a capsule to form a capsule.
  • the mixed powder obtained in the above 1) may be directly mixed with a lubricant as necessary, and tableted by a commercially available tableting machine to form tablets.
  • the preparation for oral administration of the present invention thus obtained is useful as a hypoglycemic agent because it has an effect of enhancing the glucose transport ability of peripheral cells and a hypoglycemic effect. It is also useful for the treatment of diabetes, diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy, impaired glucose tolerance, or obesity.
  • treatment is used in a broad sense including the prevention of diabetes. However, “treatment” is preferably a narrowly defined treatment that does not include prevention.
  • the preparation for oral administration of the present invention has a high content of compound (A) which is an active ingredient or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and Excellent disintegration and dissolution of active ingredients.
  • compound (A) which is an active ingredient or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • Excellent disintegration and dissolution of active ingredients if a film coating base containing a colorant is used, it can be stably stored for a long time even under non-light-shielding conditions by using a film-coated tablet.
  • the dosage of the preparation for oral administration of the present invention is defined by the amount of the active ingredient of the compound (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the dose of compound (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is within the range of an effective amount of compound (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as an effect of enhancing sugar transport and an effect of lowering blood glucose. Usually, it is about 0.001 to about 1000 mg per kg of body weight per day, although it varies depending on the target disease, administration subject, administration method, and symptoms. '
  • compound (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof per day per kg of body weight From about 0.01 to: 1 O Omg, preferably 0.05 to 50 mg, more preferably 0.1 to 1 Omg.
  • Compound (A) hydrate (water content of about 4%) is used as Compound (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient of the preparation for oral administration of the present invention. did.
  • Compound (A) hydrate (water content about 4%) was prepared, for example, according to the method shown in the following Reference Example.
  • Acetonitrile was distilled off under reduced pressure, followed by extraction with ethyl acetate, and the organic layer was washed with an aqueous sodium bicarbonate solution (6.9 wt%) and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the concentrated solution and concentrated under reduced pressure twice, and then ethyl acetate was added so that the liquid volume became about HOmL. After raising the temperature to 55 ° C, add 18 mg of seed crystals of the title compound (for example, obtained in the same manner as this method without using seed crystals), hold at 55 ° C for 1 hour, and then add heptane (5% 2-propanol Contained) 123 mL was added dropwise over 1 hour.
  • heptane 5% 2-propanol Contained
  • the obtained crystals can be dried to an appropriate degree or stored under appropriate humidity conditions to obtain compound (A) hydrate crystals (water content of about 4%).
  • Toluene and seed crystals (for example, obtained in the same manner as in Reference Example 2) are added to ethanol in which compound (A compound) is dissolved, and water is added to a toluene hydrate crystal obtained in a slurry state. The crystals were converted with stirring. Further, the crystals were dissolved in a mixed solvent of ethanol and water under heating, cooled, and water and seed crystals (for example, obtained in the same manner as in Reference Example 2) were added. The precipitated crystals were dried to an appropriate degree to obtain Compound (A) hydrate crystals (water content of about 4%).
  • a preparation for oral administration having the composition shown in Example 1 of Table 1 was prepared.
  • a fluid bed granulator flow coater type 1, Freund Sangyo Co., Ltd.
  • magnesium stearate is added to the obtained granules so as to be 0.5% by weight and tableted to obtain 20 Omg uncoated tablets per tablet. Obtained.
  • Example 1 Corn starch 7.5%, (Examples 2, 7, 11, 16) Crospovidone 7.5%, (Example 3) Milk whey 15.5%, Corn starch 6.5%, Carboxy Sodium methylstarch 12.5% (Examples 4, 8, 9, 10) Croscarmellose sodium 17.5%, (Example 5) Lactose 19.5%, Croscarmellose sodium 17.5%, Crospovidone 7.5%, (Example 6) Lactose 24.5%, Crospovidone 7'5%, Strong lupoxymethyl starch sodium 12.5%, (Example 12) Partially alpha-ized starch 34.5%, (Examples 13, 14, and 15) Partially alpha-ized starch 14.5% (Example 17) Low-substituted hydroxypropylcellulose 24.5%
  • a preparation for oral administration having the composition shown in Example 18 of Table 2 was prepared.
  • each component is rounded off to the first decimal place for notation of only the integer part and rounded to the first decimal place for notation to the first decimal place.
  • Example 18 Lactose 6.5%, Croscarmellose sodium 17.5%, Crospovidone 7.5%, (Example 19) Lactose 1.5%, Corn starch 0.5%, Crospovidone 7.5 (Example 20) Croscarmellose sodium 17.5% [Example 21]
  • a preparation for oral administration having the composition shown in Example 21 of Table 3 was prepared as follows.
  • a stirring granulator High Speed Mixer FS-5 type; Fukae Patech Co., Ltd.
  • Magnesium hestearate was added to 0.5% by weight and mixed, and then tableted with a rotary tableting machine (HT-AP15SS-U type; Hata Iron Works Co., Ltd.), diameter 8mm, thickness 4mm.
  • a rotary tableting machine (HT-AP15SS-U type; Hata Iron Works Co., Ltd.), diameter 8mm, thickness 4mm.
  • a formulation for oral administration (20 OmgZ tablet uncoated tablet and coated tablet thereof) having the composition shown in Example 22 in Table 3 was prepared in the same manner as in Example 21.
  • Example 21 Compound (A) (moisture value 4.5%) 52.3%, lactose 5.8%, corn starch 3.5%, croscarmellose sodium 17.5%, crospovidone 7.5 (Example 22) Lactose 53.3%, Croscarmellose sodium 17.5%, Crospovidone 7.5%
  • the moisture content (%) in the table is calculated including its moisture weight.
  • Example 23 Compound ( ⁇ ) (water content 4%) 5.2%, lactose 52.8%, corn Rocco starch 3.5%, croscarmellose sodium 17.5%, crospovidone 7.5%, (Example 24) Compound (A) (water content 4%) 5.2%, 3 ⁇ 4 sugar 47.8%, Crospovidone 7.5%, (Example 25) Compound (A) (moisture value 4%) 5.2%, partially alpha-ized starch 63.8%, croscarmellose sodium 17.5%, (Example 26) Lactose 57.5%, Corn starch 3.5%, Crosscarmellose sodium 17.5%, Crospovidone 7.5%, (Example 2 7) Lactose 52.5%, Crospovidone 7.5 (Example 28) Partially alpha-ized starch 68.5%, croscarmellose sodium 17.5%
  • JP 2 solution Japanese Pharmacopoeia 14th revised general test method disruption test solution 2
  • JP 1st liquid Japanese Pharmacopoeia 14th Revised General Test Method Disintegration Test 1st liquid
  • the oral administration product of the present invention is used.
  • JP2007 / 059544 The agent was found to exhibit high dissolution properties Industrial applicability
  • the preparation for oral administration of the present invention comprises a compound (A) having an action of enhancing the glucose transport ability of peripheral cells and a blood clot lowering action or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It is useful for the treatment of diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy, impaired glucose tolerance or obesity.

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Abstract

本発明は、糖尿病治療に有用な経口投与用製剤を提供することを課題とする。本発明は、特定構造を有するラクタム化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、さらに少なくとも１種の崩壊剤を含有する経口投与用製剤を提供することにより上記課題を解決する。

Description

経口投与用製剤 技術分野
本発明は、 特定構造を有するラクタム化合物またはその製薬学的に許容される 塩を有効成分として含有する経口投与用製剤に関する。 明 背景技術
式 ( A)
田 書
Figure imgf000002_0001
( A )
で表されるラクタム化合物は公知化合物であり、 末梢細胞の糖輸送能力増強作用、 血糖降下作用を有し、 糖尿病、 糖尿病性末梢神経障害、 糖尿病性腎症、 糖尿病性 網膜症、 糖尿病性大血管症、 耐糖能異常または肥満症の治療に有用であることが 報告されている '（米国特許出願公開第 2 0 0 4 / 0 0 4 8 8 4 7号明細書及び国 際公開第 2 0 0 4 / 0 6 9 2 5 9号パンフレツト参照） 。
しかしながら、 上記化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む経口投与 用製剤の具体的な処方については十分に検討されていない。 発明の開示
このような状況の中で糖尿病治療等に有用な経口投与用製剤の開発が求められ ている。 特に単回投与で比較的多量の有効成分を摂取することができ、 小型で飲 みやすい製剤の開発が望まれている。
本発明者らは、 上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、 式 （A) で 表される化合物またはその製薬学的に許容される塩に崩壌剤を加えて製剤化する ことによって、 糖尿病治療に有用な経口投与用製剤を得ることに成功した。 さら に、 得られた経口投与用製剤が崩壌性及び有効成分の溶出性に優れていることを 見出し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は以下に示す経口投与用製剤を提供するものである。
(1) 式 （A)
Figure imgf000003_0001
(A) で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、 さらに少なくとも 1種の崩壊剤を含有することを特徴とする経口投与用製剤。
(2) 崩壌剤が、 カルメロースまたはその塩、 カルボキシメチルスターチナト リウム、 クロスカルメロースナトリウム、 クロスポビドン、 及ぴ低置換度ヒ ドロ キシプロピルセルロースからなる群から選択された少なく とも 1種である、 (1) 記載の経口投与製剤。
(3) 崩壊剤が、 カルポキシメチルスターチナトリウム、 クロスカルメロース ナトリウム、 クロスポビドン、 及ぴ低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロースから なる群から選択された少なくとも 1種である、 （1) 記載の経口投与製剤。
(4) 崩壌剤として少なく とも 2種の崩壊剤を含有することを特徴とする (1) 〜 （3) の何れかに記載の経口投与製剤。
(5) 少なくとも 1種の崩壊剤がイオン性崩壌剤である、 （4) 記載の経口投 与用製剤。
(6) 少なくとも 1種の崩壊剤が架橋型崩壌剤である、 （4) 記載の経口投与 製剤。
(7) 崩壌剤が、 クロスカルメロースナトリウム、 クロスカルメロースナトリ ゥムとクロスポビドンとの組み合わせ、 及びクロスポビドンとカルメロースとの 組み合わせからなる群から選択された少なくとも 1種である、 （1) 記載の経口 投与用製剤。
(8) 崩壊剤の含有量が製剤総重量に対して 5重量。 /0以上である、 （1) 〜 (7) の何れかに記載の経口投与用製剤。
(9) 崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであって、 その含有量が製剤総 重量に対して 1 5重量％以上である、 （1) 記載の経口投与用製剤。
(10) 崩壌剤がクロスカルメロースナトリゥムとクロスポビドンとの組み合 わせであって、 その含有量が製剤総重量に対して合計で 25重量％以上である、 (1) 記載の経口投与用製剤。
(1 1) 崩壌剤がクロスポビドンとカルメロースとの組み合わせであって、 そ の含有量が製剤総重量に対して合計で 35重量％以上である、 （1) 記載の経口 投与用製剤。
(12) 式 （A) で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の含有 量が製剤総重量に対して 30重量％以上である、 （1) 〜 （11) の何れかに記 載の経口投与用製剤。
(13) 式 （A) で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の含有 量が製剤総重量に対して 50重量％以上である、 （1) 〜 (11) の何れかに記 載の経口投与用製剤。
(14) 式 （A)
Figure imgf000005_0001
(A)
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する 経口投与用製剤であって、 式 （A) で表される化合物またはその製薬学的に許容 される塩を製剤総重量に対して 30重量％以上含有し、 かつ、 カルメロースまた はその塩、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 クロスカルメロースナトリ ウ ム、 クロスポビドン、 及び低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロースからなる群か ら選択された少なくとも 1種の崩壌剤を製剤総重量に対して 5重量％以上含有す ることを特徴とする経口投与用製剤。
(1 5) 式 （A) で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の含有 量が製剤総重量に対して 50重量％以上であり、 崩壊剤の含有量が製剤総重量に 対して 1 5重量％以上である、 （14) 記載の経口投与用製剤。
(16) 崩壊剤が、 クロスカルメロースナトリウム、 クロスカルメロースナト リゥムとクロスポビドンとの組み合わせ、 及ぴクロスポビドンとカノレメロースと の組み合わせからなる群から選択された少なくとも 1種である、 （14) または (1 5) 記載の経口投与用製剤。
(1 7) 崩壌剤がクロスカルメロースナトリウムであって、 その含有量が製剤 総重量に対して 15重量％以上である、 （14) 〜 （16) の何れかに記載の経 口投与用製剤。
(1 8) 崩壊剤がクロスカルメロースナトリゥムとクロスポビドンとの組み合 わせであって、 その含有量が製剤総重量に対して合計で 25重量％以上である、
(14) 〜 （16) の何れかに記載の経口投与用製剤。
(1 9) 崩壌剤がクロスポビドンとカルメロースとの組み合わせであって、 そ の含有量が製剤総重量に対して合計で 3 5重量％以上である、 （14) 〜 （1 6) の何れかに記載の経口投与用製剤。
(20) 製剤総重量に対して、 式 （A) で表される化合物ま'たはその製薬学的に 許容される塩を 45〜55重量％、 崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム を 1 5〜20重量％含有する、 （1) 記載の経口投与用製剤。
(21) 製剤総重量に対して、 式 （A) で表される化合物またはその製薬学的 に許容される塩を 50重量％、 崩壌剤としてクロスカルメロースナトリゥムを 1 8重量％含有する、 （1) 記載の経口投与用製剤。
(22) 製剤総重量に対して、 式 （A) で表される化合物またはその製薬学的 に許容される塩を 45〜55重量。 /0、 崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウ ムを 1 5〜 20重量0 /0及ぴクロスポビドンを 5〜 10重量0 /0含有する、 （1) 記 載の経口投与用製剤。
(23) 製剤総重量に対して、 式 （A) で表される化合物またはその製薬学的 に許容される塩を 50重量0 /0、 崩壊剤としてクロスカルメロースナトリゥムを 1 8重量％及びクロスポビドンを 8重量％含有する、 （1) 記載の経口投与用製剤。 (24) 製剤総重量に対して、 式 （A) で表される化合物またはその製薬学的 に許容される塩を 45〜55重量％、 崩壊剤としてカルメロースを 25〜35重 量％及ぴクロスポビドンを 5〜10重量％含有する、 （1) 記載の経口投与用製 剤。
(25) 製剤総重量に対して、 式 （A) で表される化合物またはその製薬学的 に許容される塩を 50重量％、 崩壊剤としてカルメロースを 30重量％及びクロ スポビドンを 8重量％含有する、 （1) 記載の経口投与用製剤。
(26) 試験液として pH6. 8のリン酸塩緩衝液を用いて 37 °C、 毎分 50 回転のパドル法による溶出試験を行った際に、 30分後に 70%以上の溶出率を 示すものである、 （1) 〜 （25) の何れかに記載の経口投与用製剤。
(27) 試験液として pH6. 8のリン酸塩緩衝液を用いて 37 °C、 毎分 50 回転のパドル法による溶出試験を行った際に、 30分後に 80.%以上の溶出率を 示すものである、 （1) ~ (25) の何れかに記載の経口投与用製剤。
(28) 錠剤の形態である、 （1) 〜 （27) の何れかに記載の経口投与用製 剤。 ( 2 9 ) 式 （A) で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の錠剤 1錠当たりの平均的な質量が 1 0 0〜4 0 O m gである、 （2 8 ) 記載の経口投 与用製剤。
( 3 0 ) フィルムコーティング錠である、 （1 ) 〜 （2 9 ) の何れかに記載の 経口投与用製剤。
( 3 1 ) 血糖降下剤である、 （1 ) 〜 （3 0 ) の何れかに記載の経口投与用製 剤。
本発明によれば、 糖尿病治療等に有用な経口投与用製剤が提供される。 さらに 本発明の好ましい態様によれば、 式 （A) で表される化合物またはその製薬学的 に許容される塩を高含量で有しながら、 一定の大きさの剤形におさまり、 崩壌性 及ぴ有効成分の溶出性に優れた経口投与用製剤が提供される。
又、 本発明の好ましい態様によれば、 保存安定性あるいはパイオアべイラビリ ティにも優れた経口投与用製剤が提供され、 更には、 パイォアベイラビリティに 対する食事の影響の少ない経口投与用製剤が提供される。 発明を実施するための最良の形態
本発明は、 式 （A) で表される化合物 （以下、 化合物 （A) ということがあ る。 ） またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する経口投与用 製剤に関する。 以下、 本発明の経口投与用製剤について、 含有成分、 組成比、 形 態、 溶出率、 製造方法及ぴ用途の観点から詳細に説明する。
1 . 経口投与用製剤の含有成分
まず、 本発明の経口投与用製剤の含有成分について説明する。
本発明の経口投与用製剤は、 化合物 （A) またはその製薬学的に許容される塩 を有効成分として含有し、 さらに崩壊剤を含有することを特徴としている。 本発 明の経口投与用製剤には、 さらに必要に応じて、 結合剤、 滑沢剤、 賦形剤などを 含有することもできる。 以下、 本発明の経口投与用製剤に含有される各成分につ いて述べる。 ( a ) 化合物 （A) およびその製薬学的に許容される塩
まず、 本発明の経口投与用製剤に有効成分として含有される化合物 （A) およ びその製薬学的に許容される塩について説明する。
に用いられる化合物 （A) は、 式 （A)
Figure imgf000008_0001
( A )
で表される化合物、 すなわち、 （1R，8R，10R)- 9- (2-ヒ ドロキシァセチル )-8-フエ ニル -2,5,9-トリァザトリシクロ [8.4.0.03'7]テトラデ力- 3(7)-ェン -6-オン (以下、 化合物 （A) と称することもある。 ) である。 上記化合物 (A) またはその製 薬学的に許容される塩は、 米国特許出願公開第 2 0 0 4 / 0 0 4 8 8 4 7号明細 書、 国際公開第 2 0 0 4 / 0 6 9 2 5 9号パンフレット、 国際公開第 0 2 Z 4 4 1 8 0号パンフレツトに記載された方法またはそれに準じる方法に従って製造す ることができる。
本発明において製薬学的に許容される塩としては、 無機酸塩、 有機酸塩、 スル ホン酸塩などの酸付加塩；アルカリ金属塩、 アルカリ土類金属塩、 金属塩、 アン モニゥム塩などの塩基付加塩が挙げられる。 無機酸塩としては、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩などが挙げられる。 有機酸塩としては、 例えば、 炭酸塩、 酢酸塩、 安息香酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸 塩、 クェン酸塩などが挙げられる。 スルホン酸塩としては、 例えば、 メタンスル ホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p .トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。 アルカリ金属塩としては、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 リチウム塩など が挙げられる。 アルカリ土類金属塩としては、 例えば、 カルシウム塩、 マグネシ ゥム塩などが挙げられる。 金属塩としては、 例えば、 アルミニウム塩などが挙げ 'られる。 但し、 本発明において、'化合物 （A) は、 塩の形態をとらないことが好ましい。 本発明に用いられる化合物 （A) またはその製薬学的に許容される塩には、 そ れらの水和物、 溶媒和物も含まれる。
化合物 （A) の結晶型としては、 例えば次の結晶型が挙げられる。
(1) 無水物結晶
本発明に用いられる化合物 （A) の無水物結晶は、 銅の 線 （波長; = 1. 54オングストローム） の照射で得られる粉末 X線回折において、 回折角度 （2 Θ ) = 1 2. 4、 2 1. 8および 26. 3に、 より具体的には回折角度 （2 0) = 1 1.. 4、 1 2. 4、 1 5. 3、 1 9. 1、 20. 2、 20. 8、 2 1. 8、 23. 6および 26. 3に特徴的なピークを有する （日本フィリップス株式会社 (現在、 スぺタトリス株式会社） X， P ERT— MPDを用いて測定、 以下 「装 置 Α」 と示す場合がある） 。 また、 本発明に用いられる化合物 （Α) の無水物結 晶は、 示差走查熱量測定 （DS C) において、 約 2 10〜250°Cの範囲に吸熱 シグナルを有し、 吸熱ピーク温度は約 228〜234°Cである。
化合物 （A) の無水物結晶は、 保存条件等により付着水として水分を含有しう る。 その水分量は、 乾燥条件、 保存条件などにより必ずしも一定ではない。 水分 量は、 通常、 室温下、 約 0〜 2. 5%の範囲である。
化合物 （A) の無水物結晶は、 例えば、 化合物 （A) を加熱 （例えば、 約 6 0°C) したジクロロメタンに溶解して飽和溶液とし、 得られた飽和溶液を徐々に 冷却 （例えば、 0〜1 0°Cまで） し、 冷却した状態で放置 （例えば、 1〜20 日） することにより製造することができる。 また、 化合物 （A) の無水物結晶は、 例えば、 化合物 （A) の溶媒和物結晶を加熱 （例えば、 1 50〜220°C) など の方法により脱溶媒することによつて製造することもできる。 溶媒和物結晶とし ては、 例えば、 後述する酢酸ェチル和物結晶、 ァニソ一ル和物結晶、 ベンゾ-ト リル和物結晶などを好適に用いることができる。 溶媒和物結晶は、 後述する方法 に従って製造することができる。 脱溶媒方法としては、 例えば、 加熱、 減圧など の方法が挙げられ、 加熱による方法が好ましい。 加熱温度としては、 通常約 1 5 0〜200°C、 好ましくは約 1 60〜 1 70°Cである。 結晶化度が低い場合は、 加熱 （例えば、 約 21ひ。 C) などの方法により、 結晶化度を上げることができる。 さらに、 化合物 （A) の無水物結晶は、 例えば、 化合物 （A) をエタノールに 溶解して得られた溶液 （好ましくは飽和溶液） に貧溶媒 （例えば、 ヘプタンな ど） を 30°C以下で添加して起晶させ、 製造することもできる。
(2) 水和物結晶
本発明に用いられる化合物 （A) の水和物結晶は、 銅の Κο;線 （波長： = 1. 54オングストローム） の照射で得られる粉末 X線回折において、 回折強度 （2 Θ) = 13. 6、 16. 1〜16. 2および 27. 4に特徴的なピークを有する (株式会社リガク R I NT2100 S (および同装置用の温湿度アタッチメン ト） を用いて測定、 以下 「装置 Β」 と示す場合がある） 。 また、 本発明に用いら れる化合物 （Α) の水和物結晶は、 示差走査熱量測定 （DSC) において、 約 1 90〜240°Cの範囲に吸熱シグナルを有し、 吸熱ピーク温度は約 204〜2 1 0°Cである。
化合物 （A) の水和物結晶は、 比較的結晶水の出入りが容易であり、 又、 十分 に結晶水を含有した状態であってもさらに付着水として更に水分を含有すること ができる。 よって、 その水分量は、 乾燥条件、 保存条件などにより必ずしも一定 ではない。 水分量は、 通常、 室温下、 約 0〜 12%であり、 より好ましくは約 0 〜 7%の範囲であり、 特に約 3〜5%が好ましい。 また、 室温下、 相対湿度約 4 0〜 80%において、 水分量が約 3〜5%付近で安定化する。 水分量が変化する と、 粉末 X線回折におけるピークの相対強度、 回折角度 （20) などは連続的に 変化するが、 この変化は可逆的である。 なおこの変化の程度はわずかなものであ り、 いずれもほぼ同じパターンを示しているといえ、 結晶構造は水分量の変化に 対し安定である。
化合物 （A) の水和物結晶は、 水分量が約 0〜 5%である場合に、 粉末 X線回 折において、 回折角度 （2 Θ) = 9. 7〜9. 8、 13. 6、 16. 1〜16. 2、 19. 4〜1 9. 6、 20. 8〜20. 9、 22. 5〜22. 6および 27. 4に特徴的なピークを示す （装置 Bを用いて測定） 。 より具体的には、 水分量が 約 3〜 5%である場合に、 回折角度 （2 Θ) = 9. 8、 13. 6、 1 6. 1、 1 9. 6、 20. 8、 22. 6および 27. 4に特徴的なピークを有する （装置 B を用いて測定） 。 また、 例えば水分量が約 0%である場合には回折角度 （20) = 9. 7、 13. 6、 14. 0、 16. 2、 19. 4、 1 9. 9、 20. 9、 2
2. 5および 27. 4に特徴的なピークを有する （装置 Bを用いて測定） 。
化合物 （A) の水和物結晶は、 例えば、 化合物 （A) を加熱 （例えば、 約 70 〜80°C) した水または炭素数 1〜8のアルコール類 （例えば、 エタノール、 無 水エタノール、 プタノール） に溶解して飽和溶液とし、 得られた飽和溶液を徐々 に冷却 （例えば、 0〜30°Cまで） し、 冷却した状態で放置 （例えば、 1〜60 日） することにより製造することができる。 式 （A) で表される化合物を含有す る溶液を冷却した後、 さらに貧溶媒を添加してもよい。
また、 化合物 （A) の水和物結晶は、 例えば、 化合物 （A) を良溶媒に溶解し て飽和溶液とし、 得られた飽和溶液に徐々に貧溶媒を添加することにより製造す ることもできる。 化合物 （A) を含有する溶液に貧溶媒を添加した後、 溶液を冷 却 （例えば、 0〜10°C) してもよく、 冷却するのが好ましい。 さらに、 冷却し た溶液を冷蔵保存 （例えば、 0〜10°Cで 1〜60日） するのが好ましい。 用い られる良溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ジメチルスル ホキシド、 ジメチルホルムアミ ドまたはホルムアミ ドなどが好ましい。 貧溶媒と しては、 水、 エーテル、 酢酸イソブチルなどが好ましい。
さらに、 化合物 （A) の水和物結晶は、 例えば、 無水物結晶あるいはトルエン 和物結晶、 に水を加えてスラリーにして水和物結晶に転移させることによつても 製造することができる。
また、 化合物 （A) の水和物結晶は、 例えば、 化合物 （A) をエタノールに溶 解して得られた溶液 （好 しくは飽和溶液） に貧溶媒 （例えば、 ヘプタンなど） を 60°Cで添加して起晶させ、 10°Cまで冷却晶析することによつても製造する ことができる。
さらに、 化合物 （A) の水和物結晶は、 例えば、 化合物 （A) の適当な溶媒和 物結晶を加熱などの方法により脱溶媒することによって製造することもできうる。 また、 好ましい含水率を有する化合物 （A) の水和物結晶は、 例えば、 加熱乾 燥等により水を除いた水和物結晶に、 通常の条件下で、 好ましくは加湿条件下で、 保存して吸湿を行わせることによつても、 好適に製造することができる。
あるいは、 好ましい含水率を有する化合物 （A) の水和物結晶は、 含水率のよ り高い水和物結晶を通常の条件化で、 好ましくは低湿度条件下で、 保存して放湿 をさせることによつても、 好適に製造することができる。
あるいは、 好ましい含水率を有する化合物 （A) の水和物結晶は、 含水率のよ り高い水和物結晶を適当な程度まで加熱乾燥することにより、 好適に製造するこ とができる。
(3) 酢酸ェチル和物結晶
本発明に用いられる化合物 （A) 'の酢酸ェチル和物結晶は、 銅の Κα線 （波長 1 = 1. 54オングス トローム） の照射で得られる粉末 X線回折において、 回折 強度 （20) = 5. 8、 1 1. 6、 18. 4、 19. 5、 20. 5、 21. 0、 21. 9および 22. 8に特徴的なピークを有する （装置 Β) 。
化合物 （Α) の酢酸ェチル和物結晶の水分量は、 乾燥条件、 保存条件などによ り必ずしも一定ではない。
化合物 （Α) の酢酸ェチル和物結晶は、 例えば、 化合物 （Α) を加熱 （例えば、 約 50〜 80 °C) した酢酸ェチルに溶解して飽和溶液とし、 得られた飽和溶液を 徐々に冷却 （例えば、 0〜30°Cまで） し、 冷却した状態で放置 （例えば、 1〜 7日） することにより製造することができる。
(4) ァニソ一ル和物結晶
本発明に用いられる化合物 （A) のァニソ一ル和物結晶は、 銅の Κα線 （波長 λ = 1. 54オングス トローム） の照射で得られる粉末 X線回折において、 回折 角度 （20) = 5. 8、 1 1. 6、 18. 4、 19. 3、 20. 4、 21. 0、 21. 8および 22. 8に特徴的なピークを有する （装置 Β；) 。
化合物 （Α) のァ-ソ一ル和物結晶の水分量は、 乾燥条件、 保存条件などによ り必ずしも一定ではない。
化合物 （Α) のァ-ソ一ル和物結晶は、 例えば、 化合物 （Α) を良溶媒に溶解 して飽和溶液とし、 得られた飽和溶液に徐々にァ-ソールを添加し、 製造するこ とができる。 また、 ァニソール添加後、 冷蔵保存 （例えば、 0〜10°〇で1〜6 0日） することにより製造することもできる。 用いられる良溶媒としてはジメチ ルホルムアミ ドが好ましい。 ( 5 ) ベンゾニトリル和物結晶
本発明に用いられる化合物 （A) のべンゾニトリル和物結晶は、 銅の Κα線 (波長； 1 = 1. 54オングス トローム） の照射で得られる粉末 X線回折において、 回折強度 （2 Θ) = 6. 2、 1 2. 4、 1 7. 6、 18. 2、 20. 2、 20. 4、 20. 8、 21. 3および 24. 2に特徴的なピークを有する （装置 Β) 。 化合物 （Α) のべンゾ-トリル和物結晶の水分量は、 乾燥条件、 保存条件など ' により必ずしも一定ではない。
化合物 （Α) のべンゾ-トリル和物結晶は、 例えば、 化合物 （Α) を加熱 （例 えば、 約 70〜90°C) したべンゾニトリルに溶解して飽和溶液とし、 得られた 飽和溶液を徐々に冷却 （例えば、 0〜10°Cまで） し、 冷却した状態で放置 （例 えば、 1〜30日） することにより製造することができる。
(6) テトラヒドロフラン和物結晶
本発明に用いられる化合物 （A) のテトラヒ ドロフラン和物結晶は、 銅の Κα 線 （波長；1 = 1. 54オングス トローム） の照射で得られる粉末 X線回折におい て、 回折角度 （20) = 7. 1、 14. 4、 19. 9、 21. 3、 22. 5およ び 23. 7に特徴的なピークを有する （装置 Α) 。 .
化合物 （Α) のテトラヒドロフラン和物結晶の水分量は、 乾燥条件、 保存条件 などにより必ずしも一定ではない。
化合物 （Α) のテトラヒドロフラン和物結晶は、 例えば、 化合物 （Α) を加熱 (例えば、 約 55〜 75°C) したべンゾニトリルに溶解して飽和溶液とし、 得ら れた飽和溶液を徐々に冷却 （例えば、 0〜30°Cまで） し、 冷却した状態で放置 (例えば、 1〜30日） することにより製造することができる。
(7) トルエン和物結晶 本発明に用いられる化合物 （A) のトルエン和物結晶は、 銅の Κα線 （波長； L = 1. 54オングストローム） の照射で得られる粉末 X線回折において、 回折角 度 （20) = 5. 9、 8. 3、 1 1. 8、 14. 5、 18. 5、 21. 3, 22. 9 および 29. 6に特徴的なピークを有する （装置 Α) 。
化合物 （Α) のトルエン和物結晶の水分量は、 乾燥条件、 保存条件などにより 必ずしも一定ではない。
化合物 （Α) のトルエン和物結晶は、 例えば、 化合物 （Α) をエタノールに溶 解して得られた溶液 （好ましくは飽和溶液） にトルエンを添加して起晶させた後、 冷却晶析 （例えば、 10°Cまで） することにより製造することができる。 本発明の経口投与用製剤や該製剤の製造においては、 これらの結晶形の中でも、 高い保存安定性を有することから、 上記 （1) の無水物結晶、 （2) の水和物結 晶を用いることが好ましい。
本発明に使用される化合物 （A) およびその製薬学的に許容される塩は、 平均 粒子径 1〜1000 の粒子であることが好ましい。 平均粒子径として、 より 好ましくは 5〜 300 m、 さらに好ましくは 10〜 150 mである。 なお、 平均粒子径は粒度分布のメジアン径であり、 粒度分布は、 レーザ回折 Z散乱式粒 度分布測定装置 （堀場製作所 LA— 920、 以下 「装置 C」 と示す場合がある） に より測定、 解析することができる。
(b) 崩壊剤
本発明の経口投与用製剤に用いられる崩壊剤は、 特に限定されないが、 例えば、 カルメロースまたはその塩、 カノレポキシメチノレスターチナトリウム、 クロス力ノレ メロースナトリウム、 クロスポビドン、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルスターチ、 崩壌用寒天、 トラガント末等が挙げられる。 中で もカルメロースまたはその塩、 力ルポキシメチルスターチナトリウム、 クロス力 ルメロースナトリウム、 クロスポビドン、 及び低置換度ヒ ドロキシプロピルセル ロースからなる群から選択される化合物であることが好ましい。 また、 カルボキ シメチルスターチナトリウム、 クロスカルメロースナトリゥム、 クロスポビドン、 及ぴ低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される化合物も 又好ましい。 ここで 「低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース」 は、 セルロース のビラノース環が有する水酸基の極一部をプロピレンォキサイ ドでエーテル化し たセルロースのヒ ドロキシプロピルエーテルである。 低置換度ヒ ドロキシプロピ ルセルロースはその乾燥したものを定量するとき、 ヒ ドロキシプロポシル基を 5 . 0〜1 6 . 0重量％含む化合物である （日本薬局方第 1 3改正 D— 8 8 5〜D， 8 8 8、 及ぴ米国薬局方第 2 3改正第 2 2 5 3〜 2 2 5 4ページ参照） 。
本発明に用いられる崩壌剤は、 1種類で使用してもよく、 2種以上を組み合わ せて使用してもよい。 2種以上を組み合わせて使用する場合、 3種以内の組み合 わせが好ましく、 特に 2種の組み合わせが好ましい。
2種以上を併用する場合は、 少なくとも 1種はイオン性崩壌剤であることが好 ましい。 この場合、 イオン性崩壌剤と非イオン性崩壊剤とを組み合わせてもよい し、 異なる 2種以上のイオン性崩壊剤を組み合わせてもよい。
ここでィォン性崩壌剤とは、 ィォン性解離基を分子内に有する崩壊剤であり、 例えばカルボキシメチルスターチナトリウム、 クロスカルメロースナトリウム、 カルメロースナトリゥム、 カルメロースカルシウム等が挙げられる。
また、 2種以上の崩壌剤を併用する場合は、 少なく とも 1種は架橋型崩壌剤で あることも好ましい。 この場合、 架橋型崩壌剤と非架橋型崩壊剤とを組み合わせ てもよいし、 異なる 2種以上の架橋型崩壌剤を組み合わせてもよい。
ここで架橋型崩壊剤とは、 架橋重合物である崩壌剤であり、 例えばクロスカル メロースナトリウム、 クロスポビドン等が挙げられる。
本発明に用いられる崩壌剤として、 より具体的には、 クロスカルメロースナト リゥムとクロスポビドンとの組み合わせ、 カルポキシメチルスターチナトリゥム とクロスポビドンとの糸且み合わせ、 クロスカノレメロースナトリゥムとカノレメロー スとの組み合わせ、 クロスカルメロースナトリウムと低置換度ヒ ドロキシプロピ ルセルロースとの組み合わせ、 などが挙げられる。 また、 例えば、 カルメロース とクロスポビドンとの組み合わせ、 なども挙げられる。
これらの中でも、 本発明に用いられる崩壌剤としては、 クロスカルメロースナ トリゥムが含まれていることが好ましく、 クロスカルメロースナトリゥムを単独 で、 または、 クロスカルメロースナトリウムとクロスポビドンとの組み合わせで 使用することが好ましい。
( c ) 結合剤
本発明の経口投与用製剤に使用できる結合剤は、 製薬学上許容できる物質であ つて、 薬物を付着または固定できるものであればよく特に限定されない。 結合剤 としては、 例えば、 ェチルセノレロース、 ポリビニノレアルコ一ノレ、 スクロース、 ゼ ラチン、 プルラン、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピル セノレロース、 メチルセルロース、 結晶セルロース、 ポリビ二/レビロリ ドン、 マク 口ゴール (ポリエチレングリコール) 、 アラビアゴム、 デキストラン、 でんぷん 糊、 などが挙げられる。
'これらの結合剤は、 1種類で使用してもよく、 2種以上を組み合わせて使用し てもよい。 ( d ) 滑沢剤
' 本発明の経口投与用製剤に使用できる滑沢剤としては、 製剤に通常使用されて いるものであれば特に限定されない。 滑沢剤としては、 例えば、 ステアリン酸、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 ワックス類、 蔗 糖脂肪酸エステル、 フマル酸ステアリルナトリウム、 D L—口イシン、 ラウリル 硫酸ナトリウム、 ラウリル硫酸マグネシウム、 マクロゴール、 などが挙げられる。 これらの滑沢剤は、 1種類で使用してもよく、 2種以上を組み合わせて使用し てもよい。
( e ) 賦形剤
本発明の経口投与用製剤には、 経口投与用製剤の担体として、 さらに賦形剤を 含有することができる。 使用できる賦形剤は、 製剤に通常使用されているもので あれば特に限定されない。 例えば、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 マン-トール、 ソル ビトール、 エリスリ トール、 麦芽糖、 マルチトース、 コーンスターチ （トウモロ コシデンプン) 、 小麦粉、 部分 α化デンプン、 デキストリン、 カルボキシメチル デンプン、 ゼラチン、 軽質無水ケィ酸、 合成ケィ酸アルミニウム、 メタケイ酸ァ ルミン酸マグネシウム、 酸化マグネシウム、 リン酸カルシウム、 炭酸カルシウム 硫酸カルシウム、 リン酸水素カルシウム、 酸化チタン、 マクロゴール、 酒石酸、 などが挙げられる。
これらの賦形剤は、 1種類で使用してもよく、 2種以上を組み合わせて使用し てもよい。
( f ) その他
本発明の経口投与用製剤には、 味のマスキング、 光安定性の向上、 外観の向上 あるいは腸溶性などの目的のため、 コーティング基剤を用いて自体公知の方法で コーティングしてもよい。 そのコーティング基剤としては、 糖衣基剤、 水溶性フ イルムコーティング基剤、 腸溶性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。 糖衣基剤としては、 例えば、 白糖が挙げられ、 さらにタルク、 沈降炭酸カルシ ゥム、 ゼラチン、 アラビアゴム、 プルラン、 カルナバロウなどから選ばれる 1種 または 2種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、 例えば、 ヒ ドロキシプロピルセル ロース （H P C) 、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース （H P MC ) (別名 ： ヒプロメロ一ス) 、 ェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 メチノレヒ ドロキシェチノレセノレロースなどのセノレロース系高分子；ポリビニルァセターノレジ ェチルァミノァセテ一ト、 アミノアルキルメタアタリ レートコポリマー E (オイ ドラギット E (登録商標） ） 、 ポリビニルピロリ ドンなどの合成高分子； プルラ ンなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、 例えば、 ヒ ドロキシプロピルメチ ノレセノレロースフタレート、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロースァセテ一トサク シネート、 カノレポキシメチルェチルセノレロース、 酢酸フタノレ酸セルロースなどの セル口"ス系高分子； メタアクリル酸コポリマー L (オイ ドラギット L (登録商 標） ) 、 メタァクリル酸コポリマー L D (オイ ドラギット L—3 0 D 5 5 (登録 商標） ） メタアクリル酸コポリマー S (オイ ドラギット S (登録商標） ） などの アクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。 これらのコーティング基剤は、 1種類で使用してもよく、 2種以上を適宜の割 合で混合して使用してもよい。 また 2種以上のコーティング基剤を順次コーティ ングしてもよい。
本発明の経口投与用製剤には、 その他、 本発明の目的を損なわない範囲で通常 経口投与用製剤に使用される添加剤を含有することができる。 例えば、 タール色 素、 酸化チタン、 黄色三二酸化鉄、 三二酸化鉄、 酸化鉄、 塩化第二鉄、 薬用炭、 カンゾゥエキス、 ケィヒ末、 銅クロロフィリンナトリウム、 リポフラビン、 リン 酸リボフラビンナトリウムなどの着色剤； クェン酸、 アジピン酸、 ァスコルビン 酸、 メントールなどの矯味矯臭剤；モノステアリン酸、 グリセリン、 ポリソルべ ート類 （例えばポリソルベート 6 0、 ポリソルベート 6 5、 ポリソルベート 8 0 ) 、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン硬 化ヒマシ油類 （例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 6 0 ) 、 タエン酸トリエ チルなどの界面活性剤等が挙げられる。
これらの添加剤は、 それぞれ 1種類で使用してもよく、 2種以上を組み合わせ て使用してもよい。
2 . 含有成分の組成比
本発明の経口投与用製剤は、 単回投与で比較的多量の有効成分を摂取できるこ とが望ましく、 さらに小型で飲みやすいことが求められている。 このことから、 経口投与用製剤中の化合物 （A) またはその製薬学的に許容される塩の含有量は、 経口投与用製剤の総重量に対して.3 0重量％以上であることが好ましく、 より好 ましくは 4 0重量％以上、 さらに好ましくは 5 0重量％以上である。 なお、 特に 断らない限り本明細書において 「化合物 （A) の含有量」 などというときは、 製 剤中の活性本体の量であって、 水和物または溶媒和物の場合、 その水分量または 溶媒量を含まない量を意味する。 「(1R，8R,10R 9· (2-ヒドロキシァセチル )_8- フエニル -2,5,9-トリァザトリシクロ [8.4.0.03'7]テトラデカ -3(7)-ェン -6-オンまた はその製薬学的に許容される塩の含有量」 、 「式 （Α) で表される化合物または その製薬学的に許容される塩の含有量」 、 あるいは 「化合物 （Α) またはその製 薬学的に許容される塩の含有量」 などというときも製剤中の活性本体である化合 物 （A) の量であって、 化合物 （A) が製薬学的に許容される塩を形成している 場合には対をなす酸成分や塩基成分等の重量を含まない量を意味し、 又、 水和物 または溶媒和物の場合にも、 その水分量または溶媒量を含まない量を意味する。 また、 フィルムコーティング錠の場合に 「経口投与用製剤の総重量」 或いは 「製剤総重量」 というときは、 コーティングを施す前の素錠部の総重量を意味す る。
本発明の経口投与用製剤は有効成分を高含量で有することから、 所望の崩壊性 及び有効成分の溶出性を得るため崩壊剤を比較的高含量で有することが好ましい。 経口投与用製剤中の崩壊剤の含有量は、 所望の崩壊性または溶出性に応じて適宜 調整可能であるが、 経口投与用製剤の総重量に対して 5重量％以上であることが 好ましく、 より好ましくは 1 5重量％以上、 さらに好ましくは 2 5重量％以上で ある。
例えば、 クロスカルメロースナトリウムを単独で使用する場合、 その含有量は 1重量％以上であることが好ましく、 より好ましくは 5重量％以上、 さらに好ま しくは 1 5重量％以上である。
クロスカルメロースナトリゥムとクロスポビドンとを組み合わせて使用する場 合、 その含有量は合計で 1重量。 以上であることが好ましく、 より好ましくは 5 重量％以上、 さらに好ましくは 2 5重量％以上である。 この場合、 クロスカルメ ロースとクロスポビドンとの重量比は、 9 ： 1〜1 ： 9であることが好ましく、 より好ましくは 8 ： 2〜5 ： 5、 さらに好ましくは 7 ： 3〜6 ： 4である。
また、 クロスポビドンとカルメロースとを組み合わせて使用する場合、 その含 有量は合計で 5重量％以上であることが好ましく、 より好まじくは 1 5重量％以 上、 さらに好ましくは 3 5重量％以上である。 この場合、 クロスポビドンとカル メロースの重量比は、 1 ： 9〜9 ： 1であることが好ましく、 より好ましくは 1 ： 9〜5 ： 5、 さらに好ましくは 2 ： 8〜4 ： 6である。
経口投与用製剤中の結合剤の含有量は、 適宜調整可能であり特に限定されない。 結合剤の含有量は、 経口投与用製剤の総重量に対して、 5 0重量％以下が好まし く、 より好ましくは 1 0重量％以下、 さらに好ましくは 5重量％以下、 特に好ま しくは 3重量％以下である。 経口投与用製剤中の滑沢剤の含有量は、 適宜調整可能であり特に限定されない。 滑沢剤の含有量は、 好ましくは、 経口投与用製剤の総重量に対して、 3重量％以 下、 より好ましくは 1重量％以下である。
経口投与用製剤中の賦形剤の含有量は、 本発明の目的を損なわない範囲で適宜 調整すればよい。
その他の添加剤の含有量は、 本発明の目的を損なわない範囲で適宜調整すれば よい。
また、 本発明の経口投与用製剤をフィルムコーティング錠とする場合には、 経 口投与用製剤中のコーティング基剤の含有量は、 本発明の目的を損なわない範囲 であれば特に限定されないが、 好ましくは、 コーティングの対象となる素錠部 2 0 0重量部に対して 1〜2 0重量部、 より好ましくは 1〜1 0重量部、 さらに好 ましくは 2〜8重量部、 特に好ましくは 3〜 7重量部である。
なお、 前述の通り 「製剤総重量」 は、 コーティングを施す前の素錠部の総重量 を意味するが、 フィルムコーティングを施した後の製剤重量を表すために、 それ を 「製剤総重量 （フィルムコーティング後） 」 と称することがある。 各製剤含有 成分に関して、 製剤総重量 （フィルムコーティング後） に対する好ましい含有率 の値は、 その製剤総重量 （素錠） に対する好ましい含有率値の 9 0〜1 0 0 %値、 より好ましくは 9 3〜9 7 %値である。 つまり、 より具体的には、 本発明製剤に おいて、 化合物 （A) またはその製薬学的に許容される塩、 崩壌剤等、 各含有成 分の製剤総重量 （フィルムコーティング後） に対する好ましい含有率 （％) は、 上記あるいは下記の、 本発明製剤における各含有成分の製剤総重量 （素錠部） に 対する好ましい含有率 （％) の 9 0〜 1 0 0 %値、 より好ましくは 9 3〜 9 7 % 値である。
より具体的な好ましい組成の例として以下が挙げられる。
製剤総重量に対して化合物 （A) またはその製薬学的に許容される塩を 4 5〜 5 5重量％、 崩壌剤としてクロスカルメロースナトリゥムを 1 5〜 2 0重量0 /0含 有する経口投与用製剤。 ここで化合物 （A) またはその製薬学的に許容される塩 の含有量は 5 0重量％が好ましく （なお、 水和物の場合にその含有する水分量も 含有量に含めると 5 2重量％が好ましい） 、 クロスカルメロースナトリウムは 1 8重量％が好ましい。
製剤総重量に対して、 化合物 （A) またはその製薬学的に許容される塩を 45 〜5.5重量％、 崩壊剤としてクロスカルメロースナトリゥムを 15〜20重量0 /0 及びクロスポビドンを 5~10重量％含有する経口投与用製剤。 ここで、 化合物 (A) またはその製薬学的に許容される塩の含有量は 50重量％が好ましく （な お、 水和物の場合にその含有する水分量も含有量に含めると 52重量％が好まし い） 、 クロスカルメロースナトリウムは 18重量0 /。、 クロスポビドンは 8重量0 /0 が好ましい。
製剤総重量に対して、 化合物 （A) またはその製薬学的に許容される塩を 45 〜 55重量0 /0、 崩壌剤としてカルメロースを 25〜 35重量0 /0及ぴクロスポビド ンを 5〜10重量％含有する経口投与用製剤。 ここで、 化合物 （A) またはその 製薬学的に許容される塩の含有量は 50重量％が好ましく （なお、 水和物の場合 にその含有する水分量も含有量に含めると 52重量％が好ましい） 、 カルメロ一 スは 30重量0 /0、 クロスポビドンは 8重量％が好ましい。
3. 経口投与用製剤の形態
本発明の経口投与用製剤の形態は、 錠剤 （糖衣錠、 コーティング錠、 有核錠、 舌下錠、 口腔内貼付錠、 口腔内崩壊錠を含む） 、 丸剤、 カプセル剤 （ハードカブ セル、 ソフトカプセル、 マイクロカプセルを含む） 、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 ト ローチ剤などが挙げられる。 中でも錠剤が好ましい。 錠剤の形状は、 特に限定さ れず、 1錠当りの有効成分の含量などによって適宜選択することができる。 例え ば、 円形、 カプレット形、 オーパル形またはォブロング形などが挙げられる。 中 でも、 直径 6〜2 Οπιπιφの円形錠が好ましく、 直径 6〜9. 5 mm ψの円形錠 であることがより好ましい。
錠剤の場合、 化合物 （A) またはその製薬学的に許容される塩の 1錠当りの平 均的な含量は、 1〜 800 m gであることが好ましく、 より好ましくは 1〜 60 0mg、 さらに好ましくは:！〜 400 m gであり、 1〜 200 m gが特に好まし い。 より具体的には、 lmg、 10mg、 100mg、 200mg、 または 40 Omgであることが好ましい。 特に単回投与で比較的多量の有効成分を摂取する ことができることから、 化合物 （A) またはその製薬学的に許容される塩の 1錠 当りの平均的な含量は 1 0 0〜4 0 O m gが好ましく、 より具体的には 1 O O m g、 2 0 O m g , または 4 0 O m gであることが好ましい。 4 . 経口投与用製剤の溶出率
本発明の好ましい態様によれば、 本発明の経口投与用製剤は、 化合物 （A) ま たはその製薬学的に許容される塩を高含量で有するが、 含有される崩壊剤の種類 や比率を選択することにより高い溶出率を得ることができる。 すなわち、 本発明 の好ましい態様によれば、 本発明の経口投与用製剤は、 試験液として p H 6 . 8 のリン酸塩緩衝液を用いて 3 7 °C、 毎分 5 0回転のパドル法による溶出試験を行 つた際に、 3 0分後に好ましくは 7 0 %以上、 より好ましくは 8 0 %以上の溶出 率を示すことができる。 ここで 「溶出率」 とは、 経口投与用製剤からの有効成分 の溶出率をいい、 [ (試験液中に溶出した有効成分量） / (製剤に含有されてい る有効成分の量） ] X 1 0 0 (%) で求められる数値である。 ここで、 「製 剤に含有されている有効成分の量」 とは、 溶出試験前の製剤に含有されている有 効成分量であり、 溶出率測定時点において被検製剤中に残存している有効成分量 ではない。 なお、 含有有効成分についての表示量を有する製剤においては、 その 表示量を製剤に含有されている有効成分の量として用いることができる場合があ る。
本発明の経口投与用製剤をフィルムコーティング錠とする場合には、 コーティ ングの対象となる化合物 （A) またはその製薬学的に許容される塩を含有する素 錠、 あるいはフィルムコーティング錠が上記の溶出率を示すことが好ましいが、 特にフィルムコーティング錠が上記の溶出率を示すことが好ましい。 5 . 経口投与用製剤の製造方法
本発明の経口投与用製剤は、 一般の造粒法によって製造できる。 例えば、 以下 に示す方法で製造することができる。
1 ) 化合物 （A) またはその製薬学的に許容される塩およぴ崩壌剤、 必要に応じ て、 結合剤、 賦形剤、 着色剤、 矯味矯臭剤、 界面活性剤などの添加剤を混合し、 混合末を得る。 ' '
2 ) 上記 1 ) で得られた混合末をエタノール、 メタノール、 イソプロパノールな どの低級アルコール類、 塩化メチレン、 又はこれらを適量で混合した溶液を含ん でいてもよい精製水を用いて造粒し、 乾燥し、 造粒物を得る。
上記 2 ) で得られた造粒物を所望の形態に成形し、 経口投与用製剤を得ること ができる。 例えば得られた造粒物をそのまま顆粒 ·細粒剤として、 カプセルに内 包させてカプセル剤として用いてもよい。
本発明の経口投与用製剤を錠剤の形態とする場合は、 さらに次に示す方法によ り錠剤化する。
3 ) 上記 2 ) で得られた造粒物、 必要に応じて滑沢剤を混合し、 市販の打錠機に より打錠して錠剤化する。
4 ) 所望により、 上記 3 ) で得られた素錠を、 フィルムコーティング基剤と、 ェ タノール、 メタノール、 イソプロパノールなどの低級アルコール類、 塩化メチレ ン、 水、 又はこれらを適当で混合した溶液との混合物でコーティングし、 乾燥し、 フィルムコーティング錠を得る。
又、 カプセル剤化に関して、 上記 1 ) で得られた混合末を直接カプセルに内包 させてカプセル剤としてもよい。
又、 綻剤化に関して、 上記 1 ) で得られた混合末を直接、 必要に応じて滑沢剤 を混合して、 市販の打錠機により打錠して錠剤化してもよい。
6 . 経口投与用製剤の用途
このようにして得られる本発明の経口投与用製剤は、 末梢細胞の糖輸送能力増 強作用、 血糖降下作用を有していることから、 血糖降下剤として有用である。 ま た、 糖尿病、 糖尿病性末梢神経障害、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性 大血管症、 耐糖能異常、 または肥満症の治療に有用である。 なお、 本明細書にお いて 「治療」 とは、 糖尿病の予防をも含む広い意味で用いられる。 ただし、 「治 療」 は、 好ましくは予防を含まない狭義の治療である。
本発明の好ましい態様によれば、 本発明の経口投与用製剤は、 有効成分である 化合物 （A) またはその製薬学的に許容される塩を高含量で有しており、 しかも 崩壌性及び有効成分の溶出性に優れている。 また、 着色剤を含むフィルムコーテ ィング基剤を用いれば、 フィルムコーティング錠とすることにより非遮光下でも 長期間安定に保存することができる。
本発明の経口投与用製剤の投与量は、 化合物 （A) またはその製薬学的に許容 される塩の活性成分量で規定される。 化合物 （A) またはその製薬学的に許容さ れる塩の投与量は、 化合物 （A) またはその製薬学的に許容される塩の糖輸送增 強作用、 血糖降下作用などの有効量の範囲内であればよく、 対象疾患、 投与対象、 投与方法、 症状などによっても異なるが、 通常、 体重 l k g当たり、 1日につき、 約 0. 001〜約 1000 m gである。 '
'より具体的には、 例えば、 糖尿病の治療の目的で、 糖尿病患者に、 経口的に投 与する場合、 体重 l k g当たり、 1日につき、 化合物 （A) またはその製薬学的 に許容される塩を約 0. 01〜： l O Omg、 好ましくは 0. 05〜50mg、 よ り好ましくは、 0. 1〜 1 Omg投与する。 非経口的に投与する場合、 体重 1 k g当たり、 1日につき、 化合物 （A) またはその製薬学的に許容される塩を約 0. 001〜50mg、 好ましくは 0. 005〜20mg、 より好ましくは、 0. 0 1〜1 Omg投与する。 実施例
以下、 実施例により、 本発明を具体的に説明する。 但し、 本発明はこれらの実 施例に限定されるものではない。 本実施例においては、 本発明の経口投与用製剤の有効成分である化合物 （A) またはその製薬学的に許容される塩として、 化合物 （A) 水和物 （水分値約 4% ) を使用した。 化合物 （A) 水和物 （水分値約 4%) は例えば以下の参考例に示 した方法に準じて調製した。
[参考例 1 ]
化合物 （A) (化学名 ：（1R,8R，10R)- 9- (2-ヒ ドロキシァセチル )-8-フヱニル- 2，5，9-トリァザトリシクロ [8.4.0.03'7]テトラデ力- 3(7)-ェン -6-オン） の調製 く工程 1 > 4ーヒ ドロキシ一 2—ォキソ一 2， 5—ジヒ ドロ一 1 H—ピロール 一 3—力ルボン酸 メチノレエステノレの合成
攪拌機を備えた 150L反応槽に、 酢酸メチル 29.3L、 マロン酸モノェチルエス テルモノカリ ウム塩 4500g (26.44mol) 、 グリシンェチルエステル塩酸塩 3690g (26.44mol) を加えた。 洗い込みに酢酸メチル 2.25L を使用した。 この 混合物を 32°Cに昇温後ジシクロへキシルカルポジイミ ド 5490g (含量 99.4%, 26.45mol) を酢酸メチル 2.51L に溶解させたものを 1時間 1 9分かけて加えた。 洗い込みに酢酸メチル 0.90L を使用した。 30°Cで 20 時間攪拌後析出した固体 を遠心分離機で分離し、 30°Cの酢酸メチル 18L で洗浄した。 ろ過液を液量が 27.3L になるまで減圧濃縮後、 メタノール 22.5L を加え、 液量が 13.5L になる まで減圧濃縮した。 さらにメタノール 22.5Lを加え、 液量が 15Lになるまで減 圧濃縮後メタノール 31.06L を加えた。 この溶液に 60°Cで 28%ナトリゥムメ ト キシド /メタノール溶液 5.48L (26.98mol) を加え、 メタノール 10.62L で洗い 込んだ。 64°Cで 5時間攪拌後 30°Cに冷却、 2M塩酸 15.96L (31.89mol) を添加 した。 30°Cで 16時間攪拌後析出した固体を遠心分離機で分離し、 30°Cのメタノ ール水溶液 (70%v/v) 21.31Lで洗浄した。 得られた湿固体を 60°Cで 19時間減圧 乾燥し、 表題化合物 3487gを得た。 .
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 3.63(s, 3H, methyl ester), 3.84(s, 2H, 5- CH2).
ESI-MS: m/z 158(M+H) +, 156(M-H)-
<工程 2 > 4一 [ ( 1 R , 2 R ) 一 2—アミノシクロへキシルァミノ]一 3—ピ 口リン一 2—オン塩酸塩の合成
ジメチルホルムアミ ド 4.5Lに工程 1で得られた化合物 600gを加え、 ジメチ ルホルムアミ ド 0.3Lで洗い込んだ。 この混合物を 100°Cに昇温後水 103mLを 滴下し 1 0分間攪拌した。 この操作を 5バッチ行い各反応液を、 5°Cに冷却した ジメチルホルムアミ ド 6. OIL に加えていき 4ーヒ ドロキシ一 2—ォキソ一 3— ピロリンのジメチルホルムアミ ド溶液を得た。 各バッチともジメチルホルムアミ ド 0.605Lで洗い込んだ。
(1R,2R)-1，2-ジアミノシクロへキサン 2180g (I9.09mol) をジメチルホルム アミ ド 7.5Lに溶解し 6°Cに冷却後 6M塩酸 3.18L (19.09mol) を 6〜： 18°Cで添 加した。 ここに上記で得た 4ーヒ ドロキシ一 2—ォキソ一 3—ピロリン溶液のう ち 18L を滴下した。 表題化合物の種結晶 （例えば、 種結晶を用いずに本法と同 様にして得られる） 11.45g (含量 88.4%) を添加後残りの溶液 17L を滴下した。 洗い込みにジメチルホルムァミ ド 0.6L を使用した。 6°Cで 1時間攪拌後トルェ ン 21.04L を 4 5分間で滴下しさらに 2 1時間攪拌した。 析出した固体を遠心分 離機で分離し、 10°Cのジメチルホルムアミ ドートルエン混合溶液 （容積比 50 : 50) 12Lで洗浄、 続いてトルエン 12Lで洗浄した。 得られた湿固体を 60°Cで 16時間減圧乾燥し、 表題化合物 3924gを得た。
1H NMR (400MHz, DMSO"d6): δ 1.2l(m, 3H， cyclohexyl), 1.44(m, 1H, cyclohexyl), 1.67(m, 2H, cyclohexyl), 1.93(m, 1H, cyclohexyl), 2.05(m, 1H, cyclohexyl), 2.90(m, 1H， 2， -H), 3.08(m, 1H, 1， -H), 3.79(dd, 2H, J=16.7， 43.5Hz, 5-CH2), 4.58(s, 1H, 3'H)， 6.67(brs, 1H, NH), 6.89(m, 1H, NH)， 8.23(brs, 2H， NH2)
13C NMRdOOMHz, DMSO-d6): δ 23.2， 23.7， 29.0, 30.6, 45.9, 53.4, 55.3, 86.6， 163.4, 176.7.
ESI-MS: m/z 196(M+H) +, 194(M-H)- く工程 3 > (lR,8R，10R)-8-フエニル -2，5，9'トリァザトリシク口 [8.4.0.03,7]テト ラデ力- 3(7)'ェン -6-オンの合成 '
メタノール 150mL に工程 2で得られる化合物 27.8g (含量 89.8%， 107.7mmol ) 、 28%ナ ト リ ゥムメ トキシ ド /メ タ ノ ール溶液 20.7mL (I02.1mmol) 、 酢酸ナトリウム 442mg (5.4mmol) を加え 3 0分間攪拌した。 この混合物にベンズアルデヒ ド 12.0mL (ll8.5mmol) を加え 60°Cで 1 4時間 加熱攪拌後液量約 130mLまで減圧濃縮した。 析出した塩化ナトリゥムを濾過、 メタノール 42.4mLで洗浄し、 濾過液を液量約 lOOmLまで減圧濃縮した。 2 - プロパノール計 260mLを加え減圧濃縮する操作を 3回に分けて行った後液量を 約 llOmL に調整した。 得られた液を 50°Cで 1 時間保持し、 約 4 時間かけて 10°Cまで冷却し、 さらに 10°Cで約 10 時間保持した。 析出した固体を濾過、 10°Cに冷却した 2—プロパノール 84.9rnLで洗浄した。 得られた湿固体を 60°C で減圧乾燥し、 表題化合物 21.40g (含量 88.3%) を得た。
1H NMR (300MHz, DMS0-d6): δ 0.50'3.40(10H,m), 3.69(lH,d,J=16.0Hz), 3.84(lH,d,J=16.0Hz), 4.79(lH,s), 6.32(lH，s)， 6.75(lH,s)， 7.10-7.30(5H,m).
ESI-MS: m/z 284 (M+H) + く工程 4 > (lR，8R，10R)-5,9-ビス（2-ァセ トキシァセチル) -8-フエエル- 2，5，9-ト リアザトリシクロ [8.4.0.03,7]テトラデ力- 3(7)-ェン -6-オンの合成
ァセ トニ ト リル i30mL に 10°Cでァセ トキシァセチルクロライ ド 17.1mL ( l59.1mmol) 、 続いて工程 3で得られた化合物 19.50g (含量 92.3%， 63.5mmol) を加えた。 ここにァセトニトリル 50mLに溶解したトリエチルアミ ン 24mL (172.2mmol) を 10〜： 13°Cで 1時間で滴下した。 10°Cで 3時間攪拌後 水 108mL を加え反応を停止した。 減圧下でァセトニトリルを留去後酢酸ェチル で抽出、 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液 （6.9wt%) で洗浄し減圧濃縮した。 濃縮液に酢酸ェチルを加え減圧濃縮することを 2回繰り返した後、 液量が約 HOmL になるように酢酸ェチルを加えた。 55°Cに昇温後表題化合物の種結晶 (例えば、 種結晶を用いずに本法と同様にして得られる） 18mgを添加、 55°Cで 1時間保持後、 ヘプタン （5% 2—プロパノール含有） 123mL を 1時間で滴下し た。 55°Cで 1時間保持し約 4.5時間かけて 10°Cまで冷却し、 さらに 10°Cで約 8 時間保持した。 析出した固体を濾過、 10°Cに冷却した酢酸ェチルーヘプタン混 合溶液 （容積比 40： 60) 36mL で洗浄した。 得られた湿固体を 60°Cで減圧乾 燥し、 表題化合物 24.12g (含量 97.0%) を得た。
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) S:0.76(lH，br-dd), 1.14(lH,br-dd), 1.23(lH,br-dd), 1.34(lH,br-d), 1.58(2H,br-dx2), 2.08(lH,br-d), 2.10(3H,s), 2.15(3H，s), 2.59(lH,br-dd), 2.90(1 H,ddd), 4.19(lH,ddd), 4.35(lH，d)， 4.41(lH,d), 4.77(lH,d), 5.17(lH,d), 5.17(2H,s)， 5.78(lH,br-s), 7.37(lH,dd), 7.41 (4H,m).
13C NMR(100MHz, MeOH-d4) 6:29.18, 35.09, 48.91, 56.50, 59.05, 61.04, 63.74, 64.89, 95.22, 128.92, 129.27， 129.82, 138.53, 159.77, 167.85, 169.04, 171.71， 172.30， 172.39.
ESI-MS: m/z 484(M+H)+, 482(M-H)' く工程 5 > (1R,8R,10R)- 9- (2-ヒ ドロキシァセチル )-8-フエニル -2,5,9-トリア ザトリシクロ [8.4.0.03'7]テトラデ力- 3(7)-ェン -6-オン （化合物 （A) ) の合成 エタノール 86mL に工程 4で得られた化合物 22.16g (含量 97.0%， 44.5mmol) 、 28%ナトリゥムメトキシド /メタノール溶液 1.6mL (8.0mmol) を 加え 25°Cで 1時間攪拌した。 減圧濃縮後エタノールを加え溶液重量が 58.4gに なるように調整した。 50°Cに昇温後水 109.7mL を 1時間で滴下し表題化合物の 種結晶 (例えば、 種結晶を用いずに本法と同様にして得られる） 15mg を添加し た。 1時間かけて 40°Cまで冷却し 40°Cで 1時間保持後、 水 54.8mLを 1時間で 滴下した。 40°Cで 1 時間保持し 3時間かけて 10°Cまで冷却し、 さらに 10°Cで 5.2 時間保持した。 析出した固体を濾過、 10°Cに冷却したエタノール一水混合溶 液 （容積比 25： 75) 30.1mL で洗浄した。 得られた湿固体を 60°Cで減圧乾燥 し、 表題化合物 14.33gを得た。
1H NMR (300MHz, DMSOd6): δ 0.50-2.72(9H,m), 3.75-4.05(4H,m), 4.42(lH,m), 4.72(lH,m), 5.54(lH,s), 6.74(lH,s), 6.80(lH,s), 7.22"7.37(5H,m). ESI-MS: m/z 342(M+H) +
[参考例 2 ]
化合物 （A) の結晶の製造
(1R,8R, 10R)- 9- (2-ヒ ドロキシァセチル )-8_フエニル -2,5,9-トリァザトリシク 口 [8.4.0.03'7]テトラデ力- 3(7)-ェン -6-オン （化合物 （A) ) 約 1 0 0 0 m gを約 8 0 °Cまで加熱した水約 1 6 5 mL に溶解した。 その後、 2日間冷蔵保存し （約 0〜1 0 °C) 、 析出した結晶を桐山ロートを用いて吸引ろ過し、 採取した。 その 結晶を約 6 0 °Cで一晩真空乾燥し、 約 5 6 O m gの結晶を得た。
必要に応じて、 得られた結晶を適当な程度まで乾燥したり、 あるいは適当な湿 度条件下で保存したりすることで化合物 （A) 水和物結晶 （水分値約 4 %) を得 ることができる
[参考例 3 ]
化合物 （A) の水和物結晶の製造
(1R,8R,10R)- 9- (2-ヒ ドロキシァセチル )-8-フエニル -2,5,9-トリァザトリシク 口 [8.4.0.03'7]テトラデ力- 3(7)-ェン -6-オン （化合物 （A) ) を溶解させたェタノ ールに、 トルエン、 種結晶 （例えば参考例 2と同様にして得られる） を加えて得 られたトルエン和物結晶に水を加えてスラリ一状態で攪拌して結晶変換を行った。 さらにこの結晶を、 エタノール、 水の混合溶媒に加熱下溶解させ、 冷却し、 水と 種結晶 （例えば参考例 2と同様にして得られる） を加えた。 析出した結晶を適当 な程度まで乾燥することで化合物 （A) 水和物結晶 （水分値約 4%) を得た。
[実施例 1 ]
表 1の実施例 1に示す組成を有する経口投与用製剤を調製した。
(1) 化合物 （A) 水和物結晶 （水分値 4%) 1 56 g、 乳糖 51 g、 コーンス ターチ （トウモロコシデンプン） 22. 5 g、 結晶セノレロース 30 g、 クロス力 ルメロースナトリウム （ァクジゾル （Ac-Di-Sol) ) 3 O gを流動層造粒機 （フ ローコーター 1型、 フロイント産業 （株） ） 中で混合した後、 ヒ ドロキシプロピ ルセルロース （HPC) 9 gを含有する総重量 180 gの水溶液を加えて流動層 造粒し、 乾燥して、 造 fe顆粒を得た。
(2) 得られた顆粒を整粒したのち、 得られた顆粒に対しステアリン酸マグネシ ゥムを 0. 5重量％となるように添加して打錠し、 1錠あたり 20 Omgの素錠 を得た。
(3) 水 42. 5重量部、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース （HPMC) 4. 5重量部、 ポリエチレングリコール 6000 (PEG6000、 マクロゴール 6
000) 0. 9重量部、 酸化チタン 0. 3重量部、 タルク 0. 3重量部、 黄色三 二酸化鉄 0. 04重量部を混合してコーティング液を得た。
(4) (2) で得られた 20 Omgの素錠に、 （3) で得られたコーティング液 を、 フィルムコーティング装置 （ハイコーター . ミニ型、 フロイント産業 (株） ） を用いてスプレー、 乾燥し、 コーティング錠 （コーティング錠重量： 2 06 m g Z錠） を得た。
[実施例 2〜17]
表 1の実施例 2から 17に示す組成を有する経口投与用製剤 （20 OmgZ錠 の素錠とそのコーティング錠） を、 実施例 1と同様にして調製した。
く表 1 >
Figure imgf000031_0001
'結 IS IH：旭化成 ir¾Diぽ製、 商品名 ΐお
0 lWn-スナトリウム： FMCBioPolymer^商品名 Ac~D Sol
· 9aWビドジ： BASF製、 商品名： Wド
'キ Αスタ ナトリウム： DM 製、 商品名 Primoisl
· 脑-ス：五 槊品製、 商品 300 - 低 換度ヒド 0キシフ 'II匕' ス：信越化学工業製 商品名し- HPC
UMD- m:Si ^商品 £CG"505 ^
各成分のき Sは 整数部分のみの表記については 下第 1 ίΰを四捨五入し、 小数点以下第 1位までの表記については小数点以下第 2位を四捨五入し 。 化合物（Α)について表中の §fiS C%)はその水分識も含めて 3¾W£
なお、 各成分の含量に関して、 表 1中整数部分のみの表記になっているものの 一部について、 以下に小数点以下第 1位までの表記を行う ：
(実施例 1) トウモロコシデンプン 7. 5%、 （実施例 2、 7、 11、 16) クロスポビドン 7. 5%、 （実施例 3) 乳糠 15. 5%、 トウモロコシデンプン 6. 5%、 カルボキシメチルスターチナトリウム 12. 5%、 （実施例 4、 8、 9、 10) クロスカルメロースナトリウム 17. 5%、 （実施例 5) 乳糖 19. 5%、 クロスカルメ ロースナトリ ウム 17. 5%、 クロスポビドン 7. 5%、 (実施例 6 ) 乳糖 24. 5 %、 クロスポビドン 7 · ' 5 %、 力ルポキシメチルスタ ーチナトリウム 12. 5 %、 (実施例 12) 部分アルファ一化デンプン 34. 5%、 （実施例 13、 14、 15) 部分アルファ一化デンプン 14. 5%、 （実 施例 17) 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース 24. 5 %
[実施例 18 ]
表 2の実施例 18に示す組成を有する経口投与用製剤を調製した。
(1) 化合物 （A) 水和物結晶 （水分値 4%) 156 g、 乳糖 19. 5 g、 コー ンスターチ 9 g、 結晶セノレロース 30 g、 クロスカルメロースナトリ ウム 52. 5 g、 クロスポビドン 22. 5 g、 ヒ ドロキシプロピルセノレロース 9 gを攪拌造 粒機 （ハイスピードミキサー · ミニ型、 深江パゥテック （株） ） 中で混合した後、 結合液として水 200 gを加え攪拌造粒を行った。 得られた造粒物を乾燥して造 粒顆粒を得た。
(2) 得られた顆粒を、 実施例 1の工程 （2) と同様にして 20 OmgZ錠の素 錠とした後、 実施例 1の工程 （3) 〜 （4) と同様にして、 コーティング錠 （コ 一ティング錠重量： 206mgZ錠） とした。
[実施例 19〜 20 ] ·
表 2の実施例 19から 20に示す組成を有する経口投与用製剤を実施例 18と 同様にして調製した。 ただし、 結合剤：結合液 （ヒ ドロキシプロピルセルロー ス ：水） の重量比率を、 9 ： 200から以下のように変更した。 実施例 19
実施例 20
く表 2〉
Figure imgf000033_0001
※副原料の; (-カ-、 ク'レ-ドについては表 1と同様の物を使用した。
※各成分の含量は、 整数部分のみの表記については小数点以下第 1位を四捨五入し、 小数点以下第 1位までの表記については小数点以下第 2位を四捨五入した。
※化合物 （Α) について表中の含量 (%) はその水分重量も含めて求めた。
なお、 各成分の含量に関して、 表 2中整数部分のみの表記になっているものの 一部について、 以下に小数点以下第 1位までの表記を行う ：
(実施例 18) 乳糖 6. 5%、 クロスカルメロースナトリウム 17. 5%、 ク ロスポビドン 7. 5%、 （実施例 19) 乳糖 1. 5%、 トウモロコシデンプン 0. 5%、 クロスポビドン 7. 5%、 （実施例 20) クロスカルメロースナトリ ウム 1 7. 5% [実施例 21 ]
表 3の実施例 21に示す組成を有する経口投与用製剤を、 以下のようにして調 製した。
(1) 化合物 （A) 水和物結晶 （水分値 4. 5%) 680. 6 g、 乳糖 73. 4 g、 トウモロコシデンプン 45 · 5 g、 結晶セルロース 130 g、 クロスカルメ ロースナトリウム 227. 5 g、 クロスポビドン 97. 5 g、 ヒ ドロキシプロピ ルセルロース 39. 0 gを攪拌造粒機 （ハイスピードミキサー F S— 5型； 深 江パゥテック （株） ) にて十分に攪拌した後、 水 650 gを加え、 攪拌造粒を行 い造拉物を得た。
(2) 上記 （1) の様にして得られた造粒物を乾燥 （フローコーター 1 5型； フロイント産業 （株） ） し、 造粒顆粒を得た。 得られた顆粒を篩い分けし、 篩上 分をスピードミル （スピードミル ND30型； 岡田精ェ （株） ） で整粒したのち、 篩下分と混合機 （V型混合機 V-10.型； （株） 徳寿工作所） で混合し、 850 μ m以下の顆粒とした。 そこヘステアリン酸マグネシウムを 0. 5重量％となるよ うに加えて混合した後、 ロータリー打錠機 （HT-AP15SS-U型； 畑鉄工所㈱） で 打錠し、 直径 8mm、 厚さ約 4mm、 重量 200 m gの化合物 （A) を 10 Om g含有する素錠を得た。
(3) ヒ ドロキシプロピルメチノレセルロース 2910 252 g、 マクロゴーノレ 6000 54 g、 タルク 27 g、 酸化チタン 27 g、 三二酸化鉄 3 · 6 gを含 有する総重量 2936 gの水性分散液をコーティング液として調製した。
(4) (2) で得られた素錠に (3) で得られたコーティング液をフィルムコー ティング装置 （ハイコーター 48型； フロイント産業 （株） ） を用いてスプレ 一、 乾燥し、 コーティング錠 （コーティング錠重量： 210mgZ錠） を得た。 [実施例 22] ( 10 m g含有錠）
表 3の実施例 22に示す組成を有する経口投与用製剤 （20 OmgZ錠の素錠 とそのコーティング錠） を、 実施例 21と同様にして調製した。
Figure imgf000035_0001
なお、 各成分の含量に関して、 表 3中整数部分のみの表記になっているものの -部について、 以下に小数点以下第 1位までの表記を行う ： (実施例 21) 化合物 （A) (水分値 4. 5%) 52. 3%、 乳糖 5. 8 %、 トウモロコシデンプン 3. 5%、 クロスカルメロースナトリウム 1 7. 5%、 ク ロスポビドン 7. 5%、 （実施例 22) 乳糖 53. 3%、 クロスカルメロースナ トリウム 1 7. 5 %、 クロスポビドン 7. 5 %
[実施例 23〜28] (1 Omg含有錠と lmg含有錠）
表 4の実施例 23から 28に示す組成を有する経口投与用製剤 （20 Omg/ 锭の素錠とそのコーティング錠） を、 実施例 1あるいは実施例 18と同様にして 調製した。
<表 4〉
Figure imgf000036_0001
※副原料の) (- δ-、 ク'レ-ドについては表 1と罔様の物を使用した。
※各成分の含量は、 整数部分のみの表記については小数点以下第 1位を四捨五入し、
小数点以下第 1位までの表記については小数点以下第 2位を四捨五入し 。
※化合物 （Α) について表中の含蜃 （％) はその水分重量ち含めて求め 。
なお、 各成分の含量に関して、 表 4中整数部分のみの表記になっているものの 一部について、 以下に小数点以下第 1位までの表記を行う ：
(実施例 23) 化合物 （Α) (水分値 4%) 5. 2%、 乳糖 52. 8%、 トウモ ロコシデンプン 3. 5%、 クロスカルメロースナトリウム 17. 5%、 クロスポ ビドン 7. 5 %、 （実施例 24 ) 化合物 （ A) (水分値 4 %) 5. 2 %、 ¾糖 47. 8%、 クロスポビドン 7. 5%、 （実施例 25) 化合物 （A) (水分値 4%)5. 2%、 部分アルファ一化デンプン 63. 8%、 クロスカルメロースナトリウム 1 7. 5%、 （実施例 26) 乳糖 57. 5 %、 トウモロコシデンプン 3. 5 %、 ク ロスカルメロースナトリウム 1 7. 5%、 クロスポビドン 7. 5%、 （実施例 2 7 ) 乳糖 52. 5 %、 クロスポビドン 7. 5 %、 （実施例 28 ) 部分アルファ一 化デンプン 68. 5%、 クロスカルメロースナトリウム 17. 5%
[実施例 29〜 32、 比較例 1 ]
表 5の実施例 29から 32及び比較例 1に示す組成を有する経口投与用製剤 (20 Omg/錠の素錠とそのコーティング錠） を、 実施例 18と同様にして調 製した。
<表 5〉
Figure imgf000037_0001
※副原料のメ-力-、 ク'レ-ドについては表 1と同様の物を使用した。
※化合物 (A)について表中の含量 （％) はその水分重量も含めて求めた。 [試験例 1 ]
上記実施例及ぴ比較例で得られた錠剤 （素錠及びコーティング錠） の溶出性評 価を日本薬局方第 14改正一般試験法溶出試験法に準じて行つた。
被検体 （1錠） について、 37°Cで第 2法 （パドル法） 、 毎分 50回転により、 p H 6. 8のリン酸緩衝液 90 OmL を溶出液 （試験液） として用いて、 1 5 分、 30分、 60分後の溶出液中の有効成分量を紫外部吸収検出器付高速液体ク 口マトグラフィ一 （HPLC、 測定波長 274 nm) を用いて定量し、 以下の式 により溶出率を求めた。
[ (試験液中に溶出した有効成分量） / (製剤に含有されている有効成分の 量） ] X 100 (%)
なお、 p H 6. 8のリン酸緩衝液としては日本薬局方第 14改正一般試験法崩 壊試験第 2液 （J P 2液） を用いた。
また、 pHl. 2の溶液を溶出液として用いて、 上記と同様にして溶出率を求 めた。 この際、 pHl. 2の溶液としては日本薬局方第 14改正一般試験法崩壌 試験第 1液 （J P 1液） を用いた。
代表的な結果を表 6に示す。 く表 6〉
Figure imgf000038_0001
表 6に示したとおり、 本発明の好ましい態様によれば、 本発明の経口投与用製 JP2007/059544 剤は高い溶出性を示すことがわかった 産業上の利用可能性
本発明の経口投与用製剤は、 末梢細胞の糖輸送能力増強作用および血糠降下作 用を有する化合物 （A) またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含 むものであり、 糖尿病、 糖尿病性末梢神経障害、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症 、 糖尿病性大血管症、 耐糖能異常または肥満症の治療等に有用である。

Claims

式 (A)
Figure imgf000040_0001
求
の
( A )
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、 さらに少なくとも 1種の崩壊剤を含有することを特徴とする経口投与用製剤。
2 . 崩壌剤が、 カルメロースまたはその塩、 カルボキシメチルスターチナトリ ゥム、 クロスカルメロースナトリウム、 クロスポビドン、 及び低置換度ヒドロキ シプロピルセルロースからなる群から選択された少なくとも 1種である、 請求の 範囲第 1項記載の経口投与製剤。
3 . 崩壌剤が、 カルポキシメチルスターチナトリウム、 クロスカルメロースナ トリウム、 クロスポビドン、 及ぴ低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロースからな る群から選択された少なくとも 1種である、 請求の範囲第 1項記載の経口投与製 剤。
4 . 崩壌剤として少なくとも 2種の崩壊剤を含有することを特徴とする請求の 範囲第 1項〜第 3項の何れかに記載の経口投与製剤。
5 . 少なくとも 1種の崩壌剤がイオン性崩壊剤である、 請求の範囲第 4項記載 の経口投与用製剤。
6 . 少な'くとも 1種の崩壌剤が架橋型崩壊剤である、 請求の範囲第 4項記載の 経口投与製剤。
7 . 崩壊剤が、 クロスカルメロースナトリウム、 クロスカルメロースナトリウ ムとクロスポビドンとの組み合わせ、 及びクロスポビドンとカルメロースとの組 み合わせからなる群から選択された少なくとも 1種である、 請求の範囲第 1項記 載の経口投与用製剤。
8 . 崩壊剤の含有量が製剤総重量に対して 5重量％以上である、 請求の範囲第
1項〜第 7項の何れかに記載の経口投与用製剤。
9 . 崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであって、 その含有量が製剤総重 量に対して 1 5重量％以上である、 請求の範囲第 1項記載の経口投与用製剤。
1 0 . 崩壊剤がクロスカルメロースナトリゥムとクロスポビドンとの組み合わ せであって、 その含有量が製剤総重量に対して合計で 2 5重量％以上である、 請 求の範囲第 1項記載の経口投与用製剤。
1 1 . 崩壊剤がクロスポビドンとカルメロースとの組み合わせであって、 その 含有量が製剤総重量に対して合計で 3 5重量％以上である、 請求の範囲第 1項記 載の経口投与用製剤。
1 2 . 式 （A) で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の含有量 が製剤総重量に対して 3 0重量％以上である、 請求の範囲第 1項〜第 1 1項の何 れかに記載の経口投与用製剤。
1 3 . 式 （A) で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の含有量 が製剤総重量に対して 5 0重量'％以上である、 請求の範囲第 1項〜第 1 1項の何 れかに記載の経口投与用製剤。
1 4 . 式 （A)
Figure imgf000041_0001
( A )
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する 経口投与用製剤であって、 式 （A) で表される化合物またはその製薬学的に許容 される塩を製剤総重量に対して 3 0重量％以上含有し、 かつ、 カルメロースまた はその塩、 カルポキシメチルスターチナトリウム、 クロスカルメロースナトリウ ム、 クロスポビドン、 及ぴ低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群か ら選択された少なくとも 1種の崩壊剤を製剤総重量に対して 5重量％以上含有す ることを特徴とする経口投与用製剤。
1 5 . 式 （A) で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の含有量 が製剤総重量に対して 5 0重量％以上であり、 崩壊剤の含有量が製剤総重量に対 して 1 5重量％以上である、 請求の範囲第 1 4項記載の経口投与用製剤。
1 6 . 崩壌剤が、 クロスカルメロースナトリウム、 クロスカルメロースナトリ ゥムとクロスポビドンとの組み合わせ、 及びクロスポビドンとカルメロースとの 組み合わせからなる群から選択された少なくとも 1種である、 請求の範囲第 1 4 項または第 1 5項記載の経口投与用製剤。
1 7 . 崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであって、 その含有量が製剤総 重量に対して 1 5重量％以上である、 請求の範囲第 1 4項〜第 1 6項の何れかに 記載の経口投与用製剤。
1 8 . 崩壌剤がクロスカルメロースナトリゥムとクロスポビドンとの組み合わ せであって、 その含有量が製剤総重量に対して合計で 2 5重量％以上である、 請 求の範囲第 1 4項〜第 1 6項の何れかに記載の経口投与用製剤。
1 9 . 崩壊剤がクロスポビドンとカルメロースとの組み合わせであって、 その 含有量が製剤総重量に対して合計で 3 5重量％以上である、 請求の範囲第 1 4項
〜第 1 6項の何れかに記載の経口投与用製剤。
2 0 . 製剤総重量に対して、 式 （A) で表される化合物またはその製薬学的に 許容される塩を 4 5〜5 5重量0 /0、 崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム を 1 5〜2 0重量％含有する、 請求の範囲第 1項記載の経口投与用製剤。
2 1 . 製剤総重量に対して、 式 （A) で表される化合物またはその製薬学的に 許容される塩を 5 0重量0 /。、 崩壊剤としてクロスカルメロースナトリゥムを 1 8 重量％含有する、 請求の範囲第 1項記載の経口投与用製剤。
2 2 . 製剤総重量に対して、 式 （A) で表される化合物またはその製薬学的に 許容される塩を 4 5〜5 5重量0 /0、 崩壌剤としてクロスカルメロースナトリウム を 15〜20重量％及ぴクロスポビドンを 5〜 10重量。/0含有する、 請求の範囲 第 1項記載の経口投与用製剤。
23. 製剤総重量に対して、 式 （A) で表される化合物またはその製薬学的に 許容される塩を 50重量％、 崩壊剤としてクロスカルメロースナトリゥムを 18 重量％及びクロスポビドンを 8重量％含有する、 請求の範囲第 1項記載の経口投 与用製剤。
24. 製剤総重量に対して、 式 （A) で表される化合物またはその製薬学的に 許容される塩を 45〜55重量％、 崩壊剤としてカルメロースを 25〜35重 量％及びクロスポビドンを 5〜10重量。 /0含有する、 請求の範囲第 1項記載の経 口投与用製剤。
25. 製剤総重量に対して、 式 （A) で表される化合物またはその製薬学的に 許容される塩を 50重量％、 崩壊剤としてカルメロースを 30重量％及びクロス ポビドンを 8重量％含有する、 請求の範囲第 1項記載の経口投与用製剤。
26. 試験液として pH6. 8のリン酸塩緩衝液を用いて 37 °C、 毎分 50回 転のパドル法による溶出試験を行った際に、 30分後に 70%以上の溶出率を示 すものである、 請求の範囲第 1項〜第 25項の何れかに記載の経口投与用製剤。
27. 試験液として; H6. 8のリン酸塩緩衝液を用いて 37 °C、 毎分 50回 転のパドル法による溶出試験を行った際に、 30分後に 80%以上の溶出率を示 すものである、 請求の範囲第 1項〜第 25項の何れかに記載の経口投与用製剤。
28. 錠剤の形態である、 請求の範囲第 1項〜第 27項の何れかに記載の経口 投与用製剤。
29. 式 （A) で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の錠剤 1 錠当たりの平均的な質量が 100〜400mgである、 請求の範囲第 28項記载 の経口投与用製剤。
30. フィルムコーティング錠である、 請求の範囲第 1項〜第 29項の何れか に記載の経口投与用製剤。
31. 血糖降下剤である、 請求の範囲第 1項〜第 30項の何れかに記載の経口 投与用製剤。
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