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WO2003059337A1 - Medicinal composition containing 2,2-dichloro-12-(4-chlorophenyl)dodecanoic acid - Google Patents

Medicinal composition containing 2,2-dichloro-12-(4-chlorophenyl)dodecanoic acid Download PDF

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WO2003059337A1
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dichloro
chlorophenyl
dodecanoic acid
sodium
mixture
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Shin-Ichiro Kobayashi
Niichiro Takano
Hiroyuki Kawashima
Yasuo Shinoda
Toshio Inagi
Original Assignee
Kowa Company, Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a highly stable pharmaceutical composition containing 2,2-dichloro-12- (4-chlorophenyl) -dodecanoic acid.
  • 2,2-diclo-oral 12- (4-chlorophenyl) -dodecanoic acid normalizes high blood sugar levels without the risk of hypoglycemia and reduces triglycerides, cholesterol, and fibrinogen It has valuable pharmacological properties and is promising as a therapeutic agent for diabetes mellitus (Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-51015). However, since the compound is degraded with time to cause a decrease in the content, improvement in stability in the preparation has been required.
  • An object of the present invention is to provide a highly stable pharmaceutical composition containing 2,2-dichloro-12- (4-chlorophenyl) dodecanoic acid.
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found that a mixture of 2,2-dichloro-12- (4-chloropheninole) -dodecanoic acid and cros-canolemelose sodium is obtained. It has been found that the stability of 2,2-dichloro-12- (4-chlorophenyl) -dodecanoic acid in the mixture is improved when the state is maintained, and the present invention has been completed.
  • the present invention includes a mixture comprising a substance selected from the group consisting of 2,2-dichloro-12- (4-chlorophenyl) dodecanoic acid, a salt thereof, and an ester thereof, and croscarmellose sodium. It provides a pharmaceutical composition. According to a preferred embodiment of the present invention, there is provided a substance selected from the group consisting of 2,2-dichloro-1- (4-chlorophenyl) -dodecanoic acid, a salt thereof, and an ester thereof, and croscarmellose sodium.
  • the present invention provides the above pharmaceutical composition, wherein the composition ratio of the gum is 10: 1 to 1:20.
  • the present invention provides a method for stabilizing a substance selected from the group consisting of 2,2-dichloro-1- (4-chlorophenyl) -dodecanoic acid, a salt thereof, and an ester thereof.
  • An agent is provided, which comprises croscarmellose sodium.
  • the present invention provides a method for stabilizing a substance selected from the group consisting of 2,2-dichroic-12- (4-chlorophenyl) -dodecanoic acid, a salt thereof, and an ester thereof.
  • a mixture comprising sodium croscarmellose and a substance selected from the group consisting of 2,2-dichloro-1- (4-chlorophenyl) -dodecanoic acid, its salts, and esters thereof
  • a stabilization method including a step is provided.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains, as an active ingredient, a substance selected from the group consisting of 2,2-dichloro-12- (4-chlorofu; ⁇ nyl) dodecanoic acid, a salt thereof, and an ester thereof.
  • Salts include alkali metal salts, alkaline earth metal salts, and ammonium salts There are a sodium salt, an alkylammonium salt and the like, for example, a sodium salt, a potassium salt, a magnesium salt, a calcium salt and a tetramethylammonium salt.
  • ester examples include an ester with a C 1 to C 6 aliphatic alcohol, and include, for example, methinole ester, ethynole estenole, propyl esten ole, butyn olester, and isopropyl ester.
  • methinole ester ethynole estenole
  • propyl esten ole propyl esten ole
  • butyn olester examples of the ester
  • isopropyl ester sodium salt of 2,2-dichlo-l2- (4-chlorophenyl) -dodecanoic acid is particularly preferred.
  • 2,2-Dichloro-12- (4-chlorophenyl) -dodecanoic acid can be produced, for example, by the method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. H10-1051015.
  • Sachs can also be easily manufactured by those skilled in the art by ordinary means.
  • the croscarmellose sodium used in the present invention is a crosslinked polymer of sodium carboxymethyl cellulose, and is commercially available, for example, akudisol (manufactured by Asahi Kasei Corporation). Croscarmellose sodium is commonly used in the art as an excipient, disintegrant, or disintegrant, and is readily available to those skilled in the art.
  • the ratio is not particularly limited.
  • the ratio of the above substance to croscarmellose sodium is preferably 10: 1 to 1:20, and more preferably 2: 1 to 1:15. Particularly preferred.
  • one or two or more pharmaceutical additives usually used for the production of a medicament can be added to the pharmaceutical composition of the present invention, if desired.
  • additives for pharmaceuticals include excipients, binders, disintegrants, lubricants and the like.
  • Excipients include, for example, lactose, sucrose, starches, crystalline cellulose, sucrose, mannitol, xylitol, hydrogenated oil, light caffeic anhydride, calcium hydrogen phosphate, and the like. It is preferably from 10 to 95% by weight, more preferably from 30 to 90% by weight, particularly preferably from 60 to 90% by weight, based on the total amount. You.
  • binder examples include methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, alpha-monostarch, polyvinylpyrrolidone, polybutyl alcohol, gelatin, pullulan, and the like. It is preferably from 1 to 10% by weight, more preferably from 2 to 8% by weight, particularly preferably from 3 to 6% by weight, based on the total weight.
  • Disintegrators include, for example, carmellose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, corn starch, sodium carboxymethyl starch, and the like, in an amount of 2 to 25% by weight based on the total weight of the composition. Is more preferable, more preferably 3 to 15% by weight, and particularly preferably 4 to 10% by weight.
  • the lubricant for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc and the like can be mentioned, and the compounding amount is preferably from 0.01 to 5.0% by weight, more preferably from 0.01 to 5.0% by weight based on the total weight of the composition. Is from 0.1 to 2.0% by weight, particularly preferably from 0.5 to 1.0% by weight.
  • the compounding amount of the substance selected from the group consisting of 2,2-dichloro mouth-12_ (4-chlorophenyl) -dodecanoic acid, a salt thereof, and an ester thereof is as follows.
  • the content is preferably 0.1 to 30% by weight, more preferably 0.1 to 20% by weight, and particularly preferably 0.1 to 10% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the amount of croscarmellose sodium is preferably 0.1 to 30% by weight, more preferably 0.1 to 20% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. Yes, particularly preferably 0.1 to 15% by weight.
  • the pharmaceutical composition comprises a predetermined amount of a substance selected from the group consisting of 2,2-dichloro-12- (4-chlorophenyl) -dodecanoic acid, a salt thereof, and an ester thereof, and croscarmellose sodium, for example. It can be prepared by mixing with a mold mixer. If necessary, a mixture may be produced by adding a pharmaceutical additive such as an excipient, a disintegrant, or a binder when preparing the mixture. After subjecting the mixture to appropriate formulation operations such as powdering or granulation as necessary, the appropriate procedures available to those skilled in the art Pharmaceutical thread compositions such as tablets or capsules can be produced by the steps.
  • the above mixture may be used as it is, but if necessary, an appropriate pharmaceutical additive may be added to the mixture, and tablets or tablets may be prepared using ordinary means available to those skilled in the art.
  • Capsules and the like may be manufactured.
  • a tablet can be prepared by adding a pharmaceutical additive such as an excipient or a binder to the above mixture, by a wet granule compression method (wet method), a direct powder compression method (dry method), or the like.
  • Capsules can be prepared by pulverizing or granulating the above mixture, and filling the mixture into gelatin capsules, HPMC (hydroxymethylpyrmethylcellulose) capsules, or the like.
  • the form of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it is a solid preparation, and may be any of tablets, capsules, powders, granules, chewables, film-coated tablets, dragees and the like.
  • a mixture comprising croscarmellose sodium and a substance selected from the group consisting of 2,2-dichloro-12- (4-chlorophenyl) -dodecanoic acid, its salts, and its esters, as described above, It may be mixed by any of the dry method and the wet method.
  • a kneaded product is preferably obtained by adding a binding solution such as water, ethanol and isopropanol in an amount of 10 to 40% by weight to the mixture and uniformly kneading the mixture. After vacuum-drying the obtained kneaded product, it is sized, if necessary, and mixed with magnesium stearate or the like to prepare tablets or capsules by the above method.
  • the pharmaceutical composition of the present invention produced as described above has good storage stability at high temperatures.
  • 2,2-dichloro-1-one after storage at 60 ° C for 2 weeks The residual rate of sodium 2_ (4-chlorophenyl) -dodecanoate is 90% or more, and in the case of capsules, 2,2-dichloro-12- after storage for 1 week at 60 ° C
  • the residual ratio of (4-chlorophenyl) sodium dodecanoate is 85% or more.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is useful as a therapeutic agent for diabetic diseases, and is generally used as sodium 2,2-dichloro-12- (4-chlorophenyl) -dodecanoate. Usually, 1 to 600 mg / day can be administered once to several times.
  • Example 1 The present invention will be specifically described with reference to the following examples, but the present invention is not limited to the following examples.
  • Example 1
  • 2,2-dichroic acid 12- (4-ethylenic phenol) sodium dodecanoate 10.0 g, lactose 111.50 g, hydroxypropylcellulose 48.0 g, cross power Lumerose sodium (trade name) 120 g Og was mixed with a Shinagawa-type mixing stirrer for 10 minutes, and purified water was added and kneaded at 400 OmL. Thereafter, the kneaded material was vacuum-dried at 60 ° C for 4 hours, sized using a speed mill, and mixed with magnesium stearate (12.0 g) using a V-type mixer. One tablet was made into a tablet at 134. Omg using a tableting machine 19TU.
  • Example 2 The amount of croscarmellose sodium was changed, and a tablet was prepared as 80.Omg per tablet in the same manner as in Example 2. Comparative Example 1 In the same manner as in Example 1 except that croscarmellose sodium was replaced with the same disintegrant, low-substituted hydroxypropylcellulose, one tablet was formed into a tablet at 134.Omg. Comparative Example 2
  • Comparative Example 3 The tablets obtained in Comparative Example 1 were placed in a glass bottle, and the air in the bottle was replaced with nitrogen. Comparative Example 3
  • Comparative Example 1 in which low-substituted hydroxypropylcellulose, a disintegrant, was used in place of croscarmellose sodium, showed stable stability of sodium 2,2-dichloro-1- (4-chlorophenyl) -dodecanoate. Satisfactory stability was not obtained even with poor storage properties, storage with oxygen removed and replaced with nitrogen (Comparative Example 2), and corn starch blending with the ability to retain moisture (Comparative Example 3). .
  • Examples 1 to 5 containing croscarmellose sodium were stable after storage at 60 ° C for 2 weeks.
  • a capsule of 250 mg was prepared in the same manner as in Example 6 except that croscarmellose sodium was used. Comparative Example 5
  • Comparative Example 6 The capsule obtained in Comparative Example 4 was placed in a glass bottle, and the air in the bottle was replaced with nitrogen. Comparative Example 6
  • a 250 mg Omg capsule was prepared in the same manner as in Example 6 except that croscarmellose sodium was replaced with the same disintegrant, low-substituted hydroxypropylcellulose, as in Example 6. Comparative Example 7
  • Example 6 As in the comparative test of the tablets, the capsules obtained in Example 6 and Comparative Examples 4 to 7 were each stored at 60 ° C for 1 week after the 2,2-dichloro-opening. The residual amount of sodium 12- (4-chlorophenyl) -dodecanoate was measured. The results are shown in Table 2. Table 2
  • Example 6 containing croscarmellose sodium was more stable than the capsules of other comparative examples even after storage for 1 week at 60 ° C. .
  • the pharmaceutical composition which is excellent in stability containing 2,2- dichloro- mouth 12- (4-cyclo- mouth phenyl) dodecanoic acid is provided.

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Description

明 細 書
2， 2—ジクロロー 1 2—（4—クロロフヱ二ル）一ドデカン酸含有医薬組成物 技術分野
本発明は、 2， 2—ジクロロ一 1 2— ( 4—クロロフヱニル）一ドデカン酸を含 有する安定性に優れた医薬組成物に関する。 背景技術
2， 2—ジクロ口 _ 1 2—（4—クロロフヱニル）一ドデカン酸は、 低血糖症の 危険性を伴わずに高い血糖レベルを正常化させるとともに、 トリグリセライド、 コレステロール、 及ぴフイブリノーゲンを低下させるなどの価値ある薬理学的性 質を有し、 真正糖尿病の治療薬として有望である （特表平 1 0— 5 1 0 5 1 5号 公報） 。 しかしながら、 該化合物は経時的に分解し含量低下を引き起こすため、 製剤中での安定性の改善が求められていた。
水分や酸素による不安定化の防止策として、 一般的にはワックスコーティング を薬物に施したり、 水分を保持する性質をもつトウモロコシデンプンを配合する 方法や、 窒素置換して保存する方法等が挙げられる。 しかしながら、 該化合物に ワックスコ一ティングを施すと薬物の溶出遅延が生じるという問題があり、 また 水分を十分に保持できる量のトウモロコシデンプンを配合しても十分な効果が 得られず、 打錠時の成形性も悪化するなどの問題がある。 また、 窒素置換による 保存方法でも安定化効果に乏しく、 製造工程が煩雑になるので好ましくない。 従 つて、 該化合物の安定性を改善するための手段の開発が求められている。 発明の開示
本発明の課題は、 2， 2—ジクロロー 1 2—（4ークロロフヱニル）ードデカン 酸を含有する安定性に優れた医薬組成物を提供することにある。 本発明者らは、 上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、 2， 2—ジクロ ロー 1 2 _ ( 4—クロ口フエ二ノレ）一ドデカン酸とクロスカノレメロースナトリウ ムとを混合物状態で維持すると、 該混合物中における 2， 2—ジクロロー 1 2— ( 4ークロロフヱ二ル）一ドデカン酸の安定性が向上することを見出し、 本発明を 完成するに至った。
すなわち、 本発明は、 2， 2—ジクロロー 1 2—（4一クロ口フエニル）ードデ カン酸、 その塩、 及びそのエステルから成る群から選択される物質とクロスカル メロースナトリウムとを含む混合物を含む医薬組成物を提供するものである。 本発明の好ましい態様によれば、 2， 2—ジクロ口一 1 2— ( 4—クロ口フエ ニル）一ドデカン酸、 その塩、 及びそのエステルから成る群から選択される物質 とクロスカルメロースナトリゥムの配合比が 1 0 ： 1〜 1 ： 2 0である上記の医 薬組成物が提供される。
別の観点からは、 本発明により、 2， 2—ジクロ口一 1 2— ( 4—クロ口フエ 二ル）一ドデカン酸、 その塩、 及ぴそのエステルから成る群から選択される物質 の安定化剤であって、 クロスカルメロースナトリゥムを含む安定化剤が提供され る。
さらに別の観点からは、 本発明により、 2， 2—ジクロ口 _ 1 2—（4一クロ 口フヱニル）一ドデカン酸、 その塩、 及びそのエステルから成る群から選択され る物質の安定化方法であって、 2， 2—ジクロ口一 1 2—（4—クロロフヱニル） —ドデカン酸、 その塩、 及びそのエステルから成る群から選択される物質とクロ スカルメロースナトリウムとを含む混合物を調製する工程を含む安定化方法が 提供される。 発明を実施するための最良の形態
本発明の医薬組成物は、 有効成分として 2， 2—ジクロロー 1 2— ( 4—クロ ロフ; ^ニル）ードデカン酸、 その塩、 及びそのエステルから成る群から選択され る物質を含有する。 塩としては、 アルカリ金属塩、 アルカリ土類金属塩、 アンモ ニゥム塩及ぴアルキルアンモニゥム塩等があり、 例えばナトリウム塩、 カリウム 塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩又はテトラメチルアンモニゥム塩等が挙げら れる。 エステルとしては、 例えば C 1 〜C 6の脂肪族アルコールとのエステルが あり、 例えばメチノレエステル、 ェチノレエステノレ、 プロピルエステノレ、 ブチノレエス テル及びイソプロピルエステル等が挙げられる。 上記物質の中でも、 特に 2， 2 ージクロ口一 1 2 _ ( 4—クロロフヱ二ル）一ドデカン酸のナトリゥム塩が好ま しい。
2， 2—ジクロロー 1 2—（4—クロロフヱ二ル）一ドデカン酸は、 例えば特表 平 1 0— 5 1 0 5 1 5号公報に記載された方法で製造することができ、 塩又はェ ステルも通常の手段により当業者が容易に製造可能である。
本発明に用いるクロスカルメロースナトリゥムは、 カルポキシメチルセルロー スナトリウムの架橋重合物であり、 例えばァクジゾル （旭化成株式会社製） 等が 市販されている。 クロスカルメロースナトリウムは賦形剤、 崩壌剤、 又は崩壌補 助剤として当業界で汎用されており、 当業者に容易に入手可能である。
2 , 2—ジクロロ _ 1 2— ( 4—クロ口フエニル）一ドデカン酸、 その塩、 及ぴ そのエステルから成る群から選択される物質とクロスカルメロースナトリゥム とを含む混合物における両者の配合比は特に限定されないが、 例えば、 上記物質 とクロスカルメロースナトリゥムとの比が 1 0 ： 1〜1 ： 2 0であることが好ま しく、 2 ： 1〜1 ： 1 5であることが特に好ましい。
さらに本発明の医薬組成物には、 上記の成分の他に、 医薬の製造に通常用いら れる製剤用添加物の 1種又は 2種以上を所望に応じて添加することが可能であ る。 そのような製剤用添加物として、 例えば、 賦形剤、 結合剤、 崩壌剤、 滑沢剤 等が挙げられる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、 白糖、デンプン類、結晶セルロース、 ショ糖、 マンニトール、 キシリ トール、 硬化油、 軽質無水ケィ酸、 リン酸水素カルシウム 等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して 1 0〜9 5重量％が好ましく、 より好ましくは 3 0〜 9 0重量％であり、 特に好ましくは 6 0〜 9 0重量％であ る。
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 アルファ一化デンプン、 ポリビニルピロ リ ドン、 ポリ ビュルアルコール、 ゼラチン、 プルラン等が挙げられ、 その配合量 は、 組成物全重量に対して 1〜 1 0重量％が好ましく、 より好ましくは 2〜8重 量％であり、 特に好ましくは 3〜 6重量％である。
崩壊剤としては、 例えば、 カルメロースカルシウム、 低置換度ヒドロキシプロ ピルセルロース、 トゥモロコシデンプン、 カルボキシメチルスターチナトリウム 等が挙げられ、その配合量は、組成物全重量に対して 2〜 2 5重量％が好ましく、 より好ましくは 3〜1 5重量％であり、 特に好ましくは 4〜1 0重量％である。 滑沢剤としては、 例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシゥ ム、 タルク等が挙げられ、 その配合量は、 組成物全重量に対して 0 . 0 1〜5 . 0重量％が好ましく、 より好ましくは 0 . 1〜2 . 0重量％であり、 特に好まし くは 0 . 5〜1 . 0重量％である。
上記の製剤用添加物を用いる場合、 2， 2—ジクロ口— 1 2 _ ( 4—クロロフ ェニル）一ドデカン酸、 その塩、 及ぴそのエステルから成る群から選択される物 質の配合量は、 医薬糸且成物全重量に対して 0 . 1〜 3 0重量％が好ましく、 より 好ましくは 0 . 1〜 2 0重量％であり、 特に好ましくは 0 . 1〜1 0重量％であ る。 上記の製剤用添加物を用いる場合、 クロスカルメロースナトリウムの配合量 は、 医薬組成物全重量に対して 0 . 1〜 3 0重量％が好ましく、 より好ましくは 0 . 1〜2 0重量％であり、 特に好ましくは 0 . 1〜1 5重量％である。
本医薬組成物は、 所定量の 2， 2—ジクロロー 1 2—（4ークロロフヱニル）一 ドデカン酸、 その塩、 及ぴそのエステルから成る群から選択される物質とクロス カルメロースナトリウムとを、 例えば V型混合機等により混合することにより調 製できる。 必要に応じて、 上記混合物の調製の際に賦形剤、 崩壊剤、 結合剤など の製剤用添加物を加えて混合物を製造してもよい。 この混合物に必要に応じて粉 末化又は造粒などの適宜の製剤化操作を施した後、 当業者に利用可能な適宜の手 段により錠剤又は力プセル剤などの医薬用糸且成物を製造することができる。
上記の医薬組成物の調製にあたり、 上記の混合物をそのまま用いてもよいが、 該混合物に必要に応じて適宜の製剤用添加物を加え、 当業者に利用可能な通常の 手段を用いて錠剤又はカプセル剤などを製造してもよい。 例えば、 錠剤は、 上記 混合物に賦形剤や結合剤などの製剤用添加物を加えて湿式顆粒圧縮法 （湿式法） や直接粉末圧縮法 （乾式法） 等により調製できる。 また、 カプセル剤は、 上記の 混合物を粉末化又は顆粒化した後、 ゼラチンカプセルや H P MC (ヒドロキシプ 口ピルメチルセルロース） カプセル等に充填することにより調製できる。 本発明 の医薬組成物の形態は固形剤であれば特に限定はされず、錠剤、カプセル剤の他、 散剤、 顆粒剤、 チユアブル剤、 フィルムコーティング錠、 糖衣錠等のいずれであ つてもよレヽ。
上記の 2， 2—ジクロロ— 1 2—（4—クロ口フエ二ル）一ドデカン酸、その塩、 及びそのエステルから成る群から選択される物質とクロスカルメロースナトリ ゥムとを含む混合物は、 乾式法または湿式法のいずれの方式で混合したものでも よい。 例えば、 湿式法の場合は該混合物に対して 1 0〜4 0重量％の水、 ェタノ ール及びイソプロパノール等の結合液を加えて均一に練合した練合物であるこ とが好ましい。 得られた練合物を真空乾燥した後、 必要に応じて整粒し、 ステア リン酸マグネシウムなどを混合して上記方法にて錠剤またはカプセル剤を調製 することができる。
上記のようにして製造される本発明の医薬組成物は、 高温下での保存安定性が よく、 例えば錠剤の場合、 6 0 °Cの条件下で 2週間保存後の 2， 2—ジクロロー 1 2 _ ( 4—クロ口フエニル）一ドデカン酸ナトリゥムの残存率は、 9 0 %以上、 カプセル剤の場合、 6 0 °Cの条件下で 1週間保存した後の 2， 2—ジクロロー 1 2—（4ークロロフヱニル）一ドデカン酸ナトリゥムの残存率は、 8 5 %以上であ る。
本発明の医薬組成物は、 糖尿病疾患の治療剤として有用であり、 一般的には 2 , 2—ジクロロ一 1 2— ( 4—クロ口フエ二ル）一ドデカン酸ナトリゥムとして、 通常 l〜600mg/日を 1回〜数回に分けて投与することができる。 実施例
以下の実施例により本発明を具体的に説明するが、 本発明は下記の実施例によ つて限定されるものではない。 実施例 1
2， 2—ジクロ口一 12—（4一クロ口フエ二ル）一ドデカン酸ナトリウム 10. 0g、 乳糖 1 1 50. 0g、 ヒドロキシプロピルセルロース 48. 0g、 クロス力 ルメロースナトリゥム （商品名 ：ァクジゾル， 旭化成 （株） 製） 120. Og を 品川式混合攪拌機にて 10分混合し、 精製水を 400. OmL入れ練合した。 そ の後、 練合物を 60°C条件下で 4時間真空乾燥し、 スピードミルにて整粒し、 ス テアリン酸マグネシウム 12. 0 gとを V型混合機にて混合し、 菊水回転式打 錠機 1 9TUにて 1錠 1 34. Omgとして錠剤化した。 実施例 2
2， 2—ジクロロー 1 2—（p—クロ口フエニル） 一ドデカン酸ナトリゥム 10. 0g、 乳糖 1058. 0g、 クロスカルメロースナトリウム （商品名：ァクジゾル， 旭化成） 120. Ogを V形混合機にて 10分混合した後、 ステアリン酸マグネ シゥム 1 2. 0 g入れ引き続き V型混合機にて混合し、 菊水回転式打錠機 1 9 TUにて 1錠 120. Omgとして錠剤化した。 実施例 3〜実施例 5
クロスカルメロースナトリゥムの配合量をかえて、 実施例 2と同様に 1錠 80. Omgとして錠剤化した。 比較例 1 クロスカルメロースナトリゥムに代えて同じ崩壊剤である低置換度ヒ ドロキ シプロピルセルロースを用いて実施例 1と同様に 1錠 134. Omgとして錠剤化 した。 比較例 2
比較例 1で得られた錠剤をガラス瓶に入れ、 瓶内の空気を窒素置換した。 比較例 3
比較例 1に更にトウモロコシデンプンを加えて同様に 1錠 134. Omgとして 錠剤化した。 比較試験及びその結果
実施例 1〜実施例 5、 比較例 1〜比較例 3で得られた錠剤をそれぞれガラス瓶 に入れ密栓し 60 °Cの条件下で 2週間保存した。 2週間保存後の 2， 2—ジクロ ロー 1 2—（4—クロ口フエ二ル）一ドデカン酸ナトリゥムの含量を HPLC 法によ り測定した。 その結果を表 1に示す。 表 1
実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 比較例 比較例 比較例 1 2 3 4 5 1 2 3
2, 2 -シ'クロ口- 12- (4-
1.0 1.0 5.0 5.0 5.0 1.0 1.0 1.0 ク叩フエニル)-ドデカン酸ナトリウム
クロスカルメ Π-スナトリウム 12.0 12.0 4.0 8.0 12.0
低置換度ヒト' πキシ
12.0 12.0 12.0 フ°ロヒ'ルセルロ—ス
トウモロコシ亍 *ンフ。ン 12.0 乳糖 115.0 105.8 70.2 66.2 62.2 115.0 115.0 103.0 ヒ 口キシフ '口ピルセル口-ス 4.8 4.8 4.8 4.8 ステアリン酸マク'ネシゥム 1.2 1.2 0.8 0.8 0.8 1.2 1.2 1.2 合計（mg) 134.0 120.0 80.0 80.0 80.0 134.0 134.0 134.0
60°C- 2週後の残存率 (%) 93.7 93.9 96.3 97.2 97.8 84.9 88.3 87.8 クロスカルメロースナトリウムの代わりに、 崩壌剤である低置換度ヒ ドロキシ プロピルセルロースを使用した比較例 1は、 2， 2—ジクロ口一 1 2—（4—ク ロロフヱニル）一ドデカン酸ナトリゥムの安定性が悪く、 更に酸素を除去し窒素 置換しての保存 （比較例 2) や、 水分を保持する能力を持つトウモロコシデンプ ンの配合 （比較例 3) も満足のいく安定性は得られなかった。
それらに比べて、 クロスカルメロースナトリゥムを配合した実施例 1〜実施例 5は、 60°Cの条件下で 2週間保存後も安定であった。 実施例 6
2， 2—ジクロロ一 1 2—（4—クロ口フエニル）一ドデカン酸ナトリウム 1. 0g、 マンニトーノレ 21 1. 5g、 タノレク 25. 0g、 クロスカノレメロースナトリ ゥム 1 2. 5gを V型混合機にて 10分混合し混合末を得た。その混合末 250. Omgを HPMCカプセル （サイズ 1号） にカプセル充填機を用いて充填しカプセル 剤とした。 比較例 4
実施例 6からクロスカルメロースナトリゥムを除いて実施例 6と同様に 25 0. Omgのカプセル剤とした。 比較例 5
比較例 4で得られたカプセル剤をガラス瓶に入れ、 瓶内の空気を窒素置換した。 比較例 6
クロスカルメロースナトリゥムに代えて同じ崩壌剤である低置換度ヒ ドロキ シプロピルセルロースを用いて実施例 6と同様に 250. Omgのカプセル剤と し / o 比較例 7
クロスカルメロースナトリゥムに代えて同じ崩壊剤であるカルポキシメチル スターチナトリゥムを用いて実施例 6と同様に 2 5 0 . O m gのカプセノレ剤とし た。 比較試験と結果
先の錠剤の比較試験と同様に、 実施例 6、 比較例 4〜 7で得たカプセル剤をそ れぞれ 6 0 °Cの条件下で 1週間保存した後の 2， 2—ジクロ口 _ 1 2 _ ( 4—ク ロロフヱニル）一ドデカン酸ナトリ ゥムの残存量を測定した。 その結果を表 2に 示す。 表 2
Figure imgf000010_0001
錠剤の結果と同様、 クロスカルメロースナトリゥムを配合した実施例 6のカプ セル剤は他の比較例のカプセル剤と比べて 6 0 °Cの条件下で 1週間保存後でも 安定であった。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 2， 2—ジクロ口一 1 2—（4一クロ口フエニル）ードデカン 酸を含有する安定性の優れた医薬組成物が提供される。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 2， 2—ジクロ口一 1 2 _ ( 4—クロ口フエニル）ードデカン酸、 その塩、 及 ぴそのエステルから成る群から選択される物質とクロスカルメロースナトリウ ムとを含む混合物を含む医薬組成物。
2 . 2， 2—ジクロ口一 1 2— ( 4—クロ口フエニル）—ドデカン酸、 その塩、 及 びそのエステルから成る群から選択される物質とクロスカルメロースナトリウ ムの配合比が 1 0 ： 1〜1 ： 2 0である請求項 1に記載の医薬組成物。
3 . 2 , 2—ジクロ口一 1 2— ( 4—クロ口フエ二ノレ）一ドデカン酸、 その塩、 及 びそのエステルから成る群から選択される物質の安定化剤であって、 クロスカル メロースナトリゥムを含む安定化剤。
4 . 2 , 2—ジクロロー 1 2— ( 4—クロ口フエ二ル）一ドデカン酸、 その塩、 及 ぴそのエステルから成る群から選択される物質の安定化方法であって、 2， 2 - ジクロロー 1 2—（4一クロ口フエニル）一ドデカン酸、 その塩、 及ぴそのエステ ルから成る群から選択される物質とクロスカルメロースナトリゥムとを含む混 合物を調製する工程を含む安定化方法。
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