WO2006011397A1 - 糖尿病の予防または治療のための薬剤 - Google Patents
糖尿病の予防または治療のための薬剤 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2006011397A1 WO2006011397A1 PCT/JP2005/013287 JP2005013287W WO2006011397A1 WO 2006011397 A1 WO2006011397 A1 WO 2006011397A1 JP 2005013287 W JP2005013287 W JP 2005013287W WO 2006011397 A1 WO2006011397 A1 WO 2006011397A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- diabetes
- dichloro
- prevention
- diabetic
- treatment
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 18
- GHUUBYQTCDQWRA-UHFFFAOYSA-N Pioglitazone hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 GHUUBYQTCDQWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229960002827 pioglitazone hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 16
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 15
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 4
- 206010063547 Diabetic macroangiopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 229960002944 cyclofenil Drugs 0.000 claims description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 2
- GPCJDSXBRMKASP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-12-(4-chlorophenyl)dodecanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)CCCCCCCCCCC1=CC=C(Cl)C=C1 GPCJDSXBRMKASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 15
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 15
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- JXHFHOSKMYEEHT-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CSC(=O)N1 JXHFHOSKMYEEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229940062328 actos Drugs 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- GTQHJCOHNAFHRE-UHFFFAOYSA-N 1,10-dibromodecane Chemical compound BrCCCCCCCCCCBr GTQHJCOHNAFHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 244000005894 Albizia lebbeck Species 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- GVOUFPWUYJWQSK-UHFFFAOYSA-N Cyclofenil Chemical group C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1C=CC(OC(C)=O)=CC=1)=C1CCCCC1 GVOUFPWUYJWQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N cetylpyridinium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004830 cetylpyridinium Drugs 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Definitions
- the present invention relates to a drug for the prevention or treatment of diabetes, and particularly to a drug for the prevention or treatment of diabetes exhibiting excellent blood glucose lowering action.
- Diabetes is a metabolic disease caused by a plurality of causes, and is roughly classified into type 1 due to insulin secretion deficiency or type 2 associated with decreased insulin sensitivity in peripheral tissues.
- Type 2 diabetes has increased rapidly in recent years against the backdrop of environmental factors such as obesity and overeating, with 7.5 million patients in Japan and 150 million patients worldwide, reaching 300 million in 2025. Expected. Glycouria has few subjective symptoms in the early stages, but it is a significant risk factor for arteriosclerosis, and it also has diabetic nephropathy (40% of dialysis patients) and diabetic retinopathy. Diabetes is a cause of complications, and proper treatment and management is necessary. Type 2 diabetes develops with a supply shortage of increased insulin demand due to insulin dysfunction (insulin resistance), which includes exercise, diet, and medication.
- insulin dysfunction insulin dysfunction
- Non-patent Document 1 Non-patent Document 2
- sulfo-urea biguanide
- glitazone drugs are used in clinical practice (Non-patent Document 1, Non-patent Document 2), but these drugs have a glucose lowering effect.
- the blood glucose level is not sufficiently lowered because it is used at a low dose in order to avoid the occurrence of side effects.
- Non-patent Document 3 a new type of diabetes therapeutic agent such as a 2,2-dichloroalkanecarboxylic acid compound has also been developed.
- Non-Patent Document 1 Silvio E. Inzucchi, JAMA, 287, 360-372, 2002 (Silvio E. Inzucchi, JAMA 287, pp 360-372, 2002)
- Non-Patent Document 2 Eric S. Hornboe, JAMA, 287, 373-376, 2002 (Eric S. Holmboe, JAMA 287, pp373-376, 2002)
- Non-Patent Document 3 Kirstin Meyer et al., Yoichi Bian Journal of Ob Medical Chemistry, 33rd pp. 775-787, 1998 (Kirstin Meyer et al, European (Journal of Medicinal Chemistry, 33, pp775—787, 1998)
- An object of the present invention is to provide a drug for the prevention or treatment of diabetes exhibiting an excellent hypoglycemic effect without side effects.
- the present invention relates to the prevention of diabetes comprising 2,2-dichloro-12- (4 black mouth phenol) -dodecanoic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof and pioglitazone hydrochloride as active ingredients. Or it provides drugs for treatment.
- the agent for preventing or treating diabetes of the present invention can be preferably used particularly for preventing or treating type 2 diabetes.
- the medicament for the prevention or treatment of diabetes of the present invention is 2,2-dichloro-12- (4-chlorophenol) -dodecanoic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof and hydrochloric acid.
- Pioglitazone can be administered separately.
- the present invention also relates to the prevention of diabetic complications comprising 2,2-dichloro-12- (4-chlorophenol) -dodecanoic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof and pioglitazone hydrochloride as active ingredients. Or it provides drugs for treatment.
- the agent for preventing or treating diabetic complications of the present invention is preferably used particularly for preventing or treating diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, arteriosclerosis and the like. it can.
- the medicament for the prevention or treatment of diabetic complications of the present invention is 2,2-dichloro-12- (4 cyclophenyl) -dodecanoic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof and hydrochloric acid.
- Pioglita Zon can be administered separately.
- the present invention also relates to a method for preventing or treating diabetes, and 2,2-dichloro-12- (4 black mouth file) is used for a patient who is or is likely to have diabetes.
- -A method for preventing or treating glycouria comprising administering dodecanoic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof and pioglitazone hydrochloride.
- the method for preventing or treating diabetes of the present invention is preferably used particularly for type 2 diabetes.
- the present invention also relates to a method for preventing or treating diabetic complications, which may be used for patients who have or are likely to have diabetic complications.
- Phenyl)-A method for preventing or treating diabetic complications comprising administering dodecanoic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof and pioglitazone hydrochloride.
- the method for preventing or treating diabetic complications of the present invention can be preferably used particularly for diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, arteriosclerosis and the like.
- 2,2-Dichloro-12- (4-chlorophenol) -dodecanoic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof used in the present invention is disclosed in, for example, US Pat. No. 5,968,982, JP-T-10-510515.
- 1, 10 dibromodecane and 4 chlorophenol magnesium bromide were reacted to form 1-bromo-10- (4 chlorophenol) monodecane, and then in the presence of lithium diisopropylamide (LDA).
- LDA lithium diisopropylamide
- the pharmacologically acceptable salt thereof can be produced by a usual method.
- Examples of the salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; organic salt salts such as ammonium salt and trialkylamine salt Is mentioned.
- alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
- alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
- organic salt salts such as ammonium salt and trialkylamine salt Is mentioned.
- sodium salt is particularly preferable.
- pioglitazone hydrochloride used in the present invention is (5- ⁇ 4 -— [2- (5-ethyl 2-pyridyl) ethoxy] benzyl ⁇ 2,4-thiazolidinedione hydrochloride (5- [4- [2 -(5-Ethy ⁇ 2- pyridyl) ethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione hydrochloride)))
- it is sold by Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. under the trade name Actos (trademark) in Japan and the United States and Europe, and its power can be refined and used.
- the drug of the present invention comprises 2,2-dichloro-12- (4-chlorophenol) -dodecanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and pioglitazone hydrochloride in a mass ratio of 80: 1-1: 200, especially 4: 1-
- the drug of the present invention may be mixed with additives usually used in the manufacture of pharmaceuticals.
- Additives include excipients, extenders, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, preservatives, emulsifiers, stabilizers, and the like.
- excipients or extenders examples include starches, latatoses, sucrose, and mannitol.
- Examples of the disintegrating agent include agar, calcium carbonate, potato or tapio force dampening, alginic acid, specific complex silicates, and the like.
- binder examples include carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polybulurpyrrolidone, sucrose and gum arabic.
- Examples of the lubricant include talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate, or a mixture thereof.
- Examples of the diluent include lactose and corn starch.
- Examples of the buffer include organic acids such as citrate, phosphoric acid, tartaric acid and lactic acid, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydroxides and alkalis such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and triethanol. And amines such as amine, diethanolamine and diisopropanolamine.
- Examples of the preservative include noraoxybenzoic acid esters, salt benzalkol and the like.
- Examples of the emulsifier include anionic surfactants such as calcium stearate, magnesium stearate, and sodium lauryl sulfate, salt benzalcoum, and benzet chloride.
- anionic surfactants such as calcium stearate, magnesium stearate, and sodium lauryl sulfate, salt benzalcoum, and benzet chloride.
- Cationic surfactants such as yuum and salt cetyl pyridinium, glyceryl monostearate, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester,
- Nonionic surfactants such as polyoxyethylene alkyl ether are listed.
- Examples of the stabilizer include sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyl-sol, edetic acid and the like.
- the drug of the present invention can be made into various dosage forms depending on the usage, for example, tablet, capsule, granule, film coating agent and the like.
- the drug of the present invention can be orally administered separately at intervals in addition to the two active ingredients being orally administered simultaneously as the same preparation or as separate preparations.
- the drug of the present invention can be a combination drug containing 2,2-dichloro-12- (4-chlorophenol) -dodecanoic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof and pioglitazone hydrochloride. And also includes drugs containing 2,2-dichloro-12- (4-cloalphylphenol) -dodecanoic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof and drugs containing pioglitazone hydrochloride It can also be a pharmaceutical knock or kit.
- the dose of the drug of the present invention is appropriately selected depending on the patient's weight, age, sex, symptoms, etc.
- 2,2-dichloro-12- (4-clonal phthalate) ) -Dodecanoic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof should be administered at 1 to 80 mg, preferably 1 to 40 mg per day.
- pioglitazone hydrochloride may be administered in an amount of 1 to 200 mg, preferably 10 to 45 mg per day.
- administration may be performed once a day or divided into two or more times.
- the distribution of each measurement item is homogeneous in each group by performing multi-variable block assignment with the highest importance on plasma glucose concentration using the measured values of plasma glucose concentration, body weight, insulin concentration, and tridalylide concentration. It was carried out to become.
- Drug administration is 2,2-dichloro-12- (4 black mouth phenol)-sodium dodecanoate monotherapy group, once a day from the day after blood collection for the grouping until the 14th day 2, Sodium 2-dichloro-12- (4-chlorophenyl) -dodecanoate (3 mg / kg: 0.10 to 0.12 mg / body (individual)) was orally administered alone. Further, pioglitazone hydrochloride (15 mg / kg: 0.44 to 0.65 mg / body (individual)) was orally administered once a day from the day after blood collection to the 14th day in the group receiving pioglitazone hydrochloride alone.
- 2,2-dichloro-12- (4 black mouth phenol) -sodium dodecanoate and pioglitazone hydrochloride were administered once a day from the day after blood collection until the 14th day, 2,2-dichloro-12 -(4-chlorophenol) -sodium dodecanoate (3 mg / kg: 0.10 to 0.13 mg / body (individual)) and pioglitazone hydrochloride (15 mg / kg: 0.49 to 0.63 mg / body (individual)) orally Administered.
- Table 1 shows plasma plasma on the 14th day after administration of 2,2-dichloro-12- (4-chlorophenol) -sodium dodecanoate alone, pioglitazone hydrochloride alone, and both medications Indicates the glucose concentration.
- Plasma glucose concentration (mg / dl) is the average of 6 mice in each group Expressed with quasi-deviation.
- the decrease rate is (control group plasma glucose concentration average value for each group plasma glucose concentration average value) / (control group plasma glucose concentration average value) xl
- the relative index is expressed as (average plasma glucose concentration for each group) / (average plasma glucose concentration for control group)! /.
- the combined administration of both drugs can reduce the plasma glucose concentration to the normal value, and the relative index (0.65) is smaller than the product of the relative indices of each single administration group (0.74).
- the relative index 655 is smaller than the product of the relative indices of each single administration group (0.74).
- the plasma dalcose concentration is expressed as the mean value standard deviation of 6 mice in each group.
- the agent for preventing or treating diabetes according to the present invention exhibits an excellent hypoglycemic effect without side effects and is useful for the prevention or treatment of diabetes and diabetic complications.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、2,2-ジクロロ-12-（4－クロロフェニル）-ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩と塩酸ピオグリタゾンとを有効成分とする糖尿病の予防または治療のための薬剤を提供するものである。また、本発明は、糖尿病を予防または治療するための方法であって、糖尿病になっている又はなる恐れのある患者に、2,2-ジクロロ-12-（4－クロロフェニル）-ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩と塩酸ピオグリタゾンとを投与することを含む、糖尿病を予防または治療するための方法を提供する。
Description
糖尿病の予防または治療のための薬剤
技術分野
[0001] 本発明は糖尿病の予防または治療のための薬剤、特に優れた血糖低下作用を示 す糖尿病の予防または治療のための薬剤に関する。
背景技術
[0002] 糖尿病は複数の原因により生じる代謝疾患であり、インスリン分泌不全による 1型あ るいは末梢組織におけるインスリン感受性低下に伴う 2型に大別される。 2型糖尿病 は肥満や過食などの環境因子を背景として近年急増しており、日本で 740万人、世 界では 1億 5千万人の患者がおり、 2025年には 3億人に達すると予想されている。糖 尿病は初期にお 、ては自覚症状が少な!、が、動脈硬化疾患の重大な危険因子であ り、又、糖尿病性腎症 (透析患者の 4割を占める)や糖尿病性網膜症といった糖尿病 合併症の原因となっており、適正な治療'管理が必要である。 2型糖尿病はインスリン の作用不全 (インスリン抵抗性）によるインスリン需要増大に対する供給不足をもって 発症し、その治療には運動療法、食事療法、および薬物療法が行われる。
[0003] 薬物療法としては、スルフォ-ルゥレア剤、ビグアナイド剤、グリタゾン系薬剤などが 臨床の現場で用いられているが (非特許文献 1、非特許文献 2)、これらの薬剤は血 糖低下作用が十分でないか、副作用の発現を回避するために低用量で用いられる ため血糖値が十分に低下しな ヽと 、つた欠点がある。
[0004] また最近では、 2,2-ジクロロアルカンカルボン酸化合物のような新しいタイプの糖尿 病治療薬も開発されている (非特許文献 3)。
非特許文献 1：シルビオ E. インズツチ、 JAMA、第 287卷、第 360〜372頁、 200 2年（Silvio E. Inzucchi, JAMA 287, pp360- 372, 2002)
非特許文献 2 :エリック S ホルンボェ、 JAMA、第 287卷、第 373〜376頁、 2002 年（Eric S. Holmboe, JAMA 287, pp373- 376, 2002)
非特許文献 3 :カースチン メイヤー等、ョ一口ビアン ジャーナル ォブ メディシナ ル ケミストリー、第 33卷、第 775〜787頁、 1998年（Kirstin Meyer et al, European
Journal of Medicinal Chemistry, 33, pp775— 787, 1998)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明は、副作用等がなく優れた血糖低下作用を示す糖尿病の予防または治療 のための薬剤を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、斯カる実情に鑑み、鋭意研究した結果、 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロ 口フエ-ル) -ドデカン酸、またはその薬理学的に許容しうる塩とグリタゾン系薬剤の一 種である塩酸ピオグリタゾン（5— {4 [2—（5 ェチルー 2 ピリジル)エトキシ]ベン ジル }ー2, 4—チアゾリジンジオンの塩酸塩（5-[4-[2-(5-Ethy卜 2-pyridyl)ethoxy] be nzyl] thiazolidine- 2,4- dione hydrochloride) )を併用すると、優れた血糖低下作用を 示すことを見出し、本発明を完成した。
[0007] すなわち、本発明は、 2,2-ジクロロ- 12- (4 クロ口フエ-ル） -ドデカン酸またはその 薬理学的に許容しうる塩と塩酸ピオグリタゾンとを有効成分とする糖尿病の予防また は治療のための薬剤を提供するものである。
[0008] 本発明の糖尿病の予防または治療のための薬剤は、特に 2型糖尿病の予防または 治療に対して好ましく使用できる。
[0009] また、本発明の糖尿病の予防または治療のための薬剤は、 2,2-ジクロロ- 12- (4—ク ロロフヱ-ル) -ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩と塩酸ピオグリタゾンと を別々に投与できることを特徴とする。
[0010] また、本発明は 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロロフヱ-ル） -ドデカン酸またはその薬理学 的に許容しうる塩と塩酸ピオグリタゾンとを有効成分とする糖尿病合併症の予防また は治療のための薬剤を提供するものである。
[0011] また、本発明の糖尿病合併症の予防または治療のための薬剤は、特に、糖尿病性 腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、動脈硬化等の予防または治療に対し て好ましく使用できる。
[0012] また、本発明の糖尿病合併症の予防または治療のための薬剤は、 2,2-ジクロロ- 12- ( 4 クロ口フエニル) -ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩と塩酸ピオグリタ
ゾンとを別々に投与できることを特徴とする。
[0013] また、本発明は糖尿病を予防または治療するための方法であって、糖尿病になつ ている又はなる恐れのある患者に、 2,2-ジクロロ- 12- (4 クロ口フエ-ル) -ドデカン酸 またはその薬理学的に許容しうる塩と塩酸ピオグリタゾンとを投与することを含む、糖 尿病を予防または治療するための方法を提供する。
[0014] また、本発明の糖尿病を予防または治療するための方法は、特に 2型糖尿病に対 して好ましく使用でさる。
[0015] また、本発明は糖尿病合併症を予防または治療するための方法であって、糖尿病 合併症になっている又はなる恐れのある患者に、 2,2-ジクロロ- 12- (4 クロ口フエ二 ル) -ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩と塩酸ピオグリタゾンとを投与す ることを含む、糖尿病合併症を予防または治療するための方法を提供する。
[0016] また、本発明の糖尿病合併症を予防または治療するための方法は、特に、糖尿病 性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、動脈硬化等に対して好ましく使用で きる。
発明を実施するための最良の形態
[0017] 本発明で用いる 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロロフヱ-ル） -ドデカン酸またはその薬理 学的に許容しうる塩は、例えば米国特許第 5,968,982号、特表平 10— 510515号公報（ 国際公開番号: W096Z15784号）に記載された方法で製造することができる。す なわち、 1, 10 ジブロモデカンと 4 クロ口フエ-ルマグネシウムブロミドを反応して 1 —ブロモー 10— (4 クロ口フエ-ル）一デカンとした後、リチウムジイソプロピルアミド（ LDA)の存在下でジクロロ酢酸と反応することで、 2, 2-ジクロロ- 12- (4 クロ口フエ- ル) -ドデカン酸を製造することができる。また、その薬理学的に許容しうる塩は、通常 の方法によって製造することができる。
[0018] 当該塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネ シゥム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモ-ゥム塩、トリアルキルアミン塩等の有機塩 基塩等が挙げられる。これらの塩の中でも、特にナトリウム塩が好ましい。
[0019] また、本発明で用いる塩酸ピオグリタゾンは、（5— {4— [2— (5 ェチル 2 ピリ ジル)エトキシ]ベンジル } 2, 4—チアゾリジンジオンの塩酸塩 (5-[4-[2-(5-Ethy卜 2-
pyridyl)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione hydrochloride) )として、 f列えば米国特 許第 4,687,777号、特開昭 61— 267580号公報に記載された方法で製造することがで きる。また、武田薬品工業株式会社から日 '米'欧でァクトス (商標）（Actos (商標)）の 商品名で売られており、それ力も精製して用いることもできる。さらに、 SIGMA-ALDRI
CH社 (商品名： Pioglitazone hydrochloride)より購入することも可能である。
[0020] 本発明の薬剤は、 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロ口フエ-ル） -ドデカン酸またはその薬 理学的に許容しうる塩と塩酸ピオグリタゾンとが質量比で、 80 : 1〜1 : 200、特に 4 : 1〜
1： 45の範囲であることが好まし!/、。
[0021] 本発明の薬剤には、有効成分の他に、医薬の製造に通常用いられる添加物を配 合することができる。添加物としては、賦形剤、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希 釈剤、緩衝剤、防腐剤、乳化剤、安定化剤等が挙げられる。
[0022] 賦形剤又は増量剤としては、例えば、デンプン類、ラタトース、ショ糖、マン-トール
、および珪酸等が挙げられる。
[0023] 崩壊剤としては、例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオ力デンプ ン、アルギン酸、特定の複合珪酸塩等が挙げられる。
[0024] 結合剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、 ポリビュルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴム等が挙げられる。
[0025] 滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシゥ ム、固形ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、又はその混合物等が挙 げられる。
[0026] 希釈剤としては、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン等が挙げられる。
[0027] 緩衝剤としては、例えば、クェン酸、リン酸、酒石酸、乳酸等の有機酸、塩酸等の無 機酸、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等の水酸ィ匕アルカリ、トリエタノールァミン、ジ エタノールァミン、ジイソプロパノールァミン等のアミン類等が挙げられる。
[0028] 防腐剤としては、例えば、ノラオキシ安息香酸エステル類、塩ィ匕ベンザルコ -ゥム 等が挙げられる。
[0029] 乳化剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリ ル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、塩化べンゼト
ユウム、塩ィ匕セチルピリジ-ゥム等の陽イオン性界面活性剤、モノステアリン酸グリセ リル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソ ルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンァ ルキルエーテル等の非イオン性界面活性剤等が挙げられる。
[0030] 安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒド ロキシトルエン、ブチルヒドロキシァ-ソール、ェデト酸等が挙げられる。
[0031] 本発明の薬剤は、用法に応じて種々の剤形とすることができ、例えば、錠剤、カブ セル剤、顆粒剤、フィルムコーティング剤等とすることができる。
[0032] 本発明の薬剤は、二つの有効成分を同一の製剤あるいは別々の製剤として同時に 経口投与する以外にも、間隔を置いて別々〖こ経口投与することもできる。
したがって、本発明の薬剤は、 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロロフヱ-ル） -ドデカン酸また はその薬理学的に許容しうる塩と塩酸ピオグリタゾンを配合した配合剤とすることが可 能であり、また、 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロ口フエ-ル） -ドデカン酸またはその薬理学 的に許容しうる塩を含有する薬剤と塩酸ピオグリタゾンを含有する薬剤とを含む医薬 ノ ック又はキットとすることも可能である。
[0033] 本発明の薬剤の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって適宜選択さ れるが、通常成人の場合、 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロ口フエ-ル) -ドデカン酸またはそ の薬理学的に許容しうる塩は 1日当たり、 l〜80mg、好ましくは l〜40mg投与するの が良い。また、塩酸ピオグリタゾンは 1日当たり、 1〜200 mg、好ましくは 10〜45 mg投 与するのが良い。さらに、投与は、 1日 1回、あるいは 2回以上に分けて投与してもよい
[0034] 以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する力 本発明はこれらの実施 例に限定されるものではない。
実施例
[0035] 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロロフヱ-ル) -ドデカン酸ナトリウム（上記方法にて合成した ものを用いた)および塩酸ピオグリタゾン (市販品のァクトス (商標）を精製 (抽出溶媒： メタノール、再結晶溶媒：エタノール)したものを用いた)それぞれ単独投与及び併用
投与における血糖低下作用を以下の方法で測定した (Metabolism, 48, pp34-40, 199 9, Journal of Medicinal Chemistry, 44, pp2601- 2611, 2001)。また、試験動物は、ジャ クソン'ラボラトリー (米国)で開発され、肥満、高脂血症、高インスリン血症及びインスリ ン抵抗性モデルとして知られている C57BL/KsJ db/dbマウス (Journal of Clinical Inves tigation, 85, pp962— 967, 1990)を用いた。
[0036] 7週齢の db/dbマウスの眼窩静脈叢力 へノ リン処理毛細管を用いて採血し、遠心 分離後に血漿を採取して血漿グルコース濃度 (グルコース CII テストヮコー（和光純 薬工業株式会社) )、インスリン濃度 (レビスインスリンキット：マウス用 T ( (株)シバヤ ギ)）およびトリダリセライド濃度（トリグリセライド Έ—テストヮコー (和光純薬工業株式 会社)）を測定して群分けを行った。群分けは、血漿グルコース濃度、体重、インスリ ン濃度、トリダリセライド濃度の測定値を用いて、血漿グルコース濃度を最も重視した 多変数によるブロック化割付を行うことで、各測定項目の分布が各群均質になるよう に実施した。
[0037] 薬物投与は 2,2-ジクロロ- 12- (4 クロ口フエ-ル) -ドデカン酸ナトリウム単独投与群 へは、群分けのための採血翌日から 14日目まで 1日 1回 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロロフ ヱ-ル）-ドデカン酸ナトリウム（3 mg/kg: 0.10〜0.12 mg/body (個体））を単独で経口 投与した。また、塩酸ピオグリタゾン単独投与群へも上記採血翌日から 14日目まで 1 日 1回塩酸ピオグリタゾン（15 mg/kg： 0.44〜0.65 mg/body (個体） )を単独で経口投 与した。一方、 2,2-ジクロロ- 12- (4 クロ口フエ-ル) -ドデカン酸ナトリウムおよび塩酸 ピオグリタゾンの併用投与群へは上記採血翌日から 14日目まで 1日 1回 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロロフヱ-ル）-ドデカン酸ナトリウム（3 mg/kg: 0.10〜0.13 mg/body (個体） )および塩酸ピオグリタゾン（15 mg/kg : 0.49〜0.63 mg/body (個体））をそれぞれ経口 投与した。
投与開始 14日目の薬物投与 2時間後に眼窩静脈叢から採血し、その血漿を採取し て血漿グルコース濃度を測定した。
[0038] 表 1に 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロロフヱ-ル） -ドデカン酸ナトリウム単独投与群、塩 酸ピオグリタゾン単独投与群、および両薬物併用投与群の投与後 14日目の血漿グ ルコース濃度を示す。血漿グルコース濃度 (mg/dl)は各群マウス 6匹の平均値士標
準偏差で表している。また、低下率は (コントロール群血漿グルコース濃度平均値 各群血漿グルコース濃度平均値) / (コントロール群血漿グルコース濃度平均値) xl
00で、相対指数は (各群血漿グルコース濃度平均値) / (コントロール群血漿ダルコ ース濃度平均値)で表して!/、る。
[0039] 結果として、 2,2-ジクロロ- 12- (4 クロ口フエ-ル) -ドデカン酸ナトリウム単独投与お よび塩酸ピオグリタゾン単独投与では、血漿グルコース濃度の低下作用は弱ぐ本モ デルマウスに対し正常マウスに位置づけられる db/+mマウスの血漿グルコース濃度 (1
87 ± 16)まで低下することはな力つた。
一方、両薬物併用投与では、血漿グルコース濃度正常値まで低下することができ、 その相対指数 (0.65)は、各単独投与群の相対指数の積 (0.74)よりも小さぐ併用によ る相乗効果が認められた。
[0040] [表 1]
血漿ダルコース濃度は各群マウス 6匹の平均値士標準偏差で表して!/、る。 産業上の利用性
本発明の糖尿病の予防または治療のための薬剤は、副作用等がなく優れた血糖 低下作用を示し、糖尿病および糖尿病合併症の予防または治療に有用である。
Claims
[1] 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロロフヱ-ル） -ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる 塩と塩酸ピオグリタゾンとを有効成分とする糖尿病の予防または治療のための薬剤。
[2] 前記糖尿病は 2型糖尿病である、請求項 1に記載の糖尿病の予防または治療のた めの薬剤。
[3] 前記 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロ口フエニル) -ドデカン酸またはその薬理学的に許容し うる塩と前記塩酸ピオグリタゾンとを別々に投与することを特徴とする、請求項 1に記 載の糖尿病の予防または治療のための薬剤。
[4] 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロロフヱ-ル） -ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる 塩と塩酸ピオグリタゾンとを有効成分とする糖尿病合併症の予防または治療のための 薬剤。
[5] 前記糖尿病合併症は、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、動 脈硬化力 選ばれる、請求項 4に記載の糖尿病合併症の予防または治療のための 薬剤。
[6] 前記 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロ口フエニル) -ドデカン酸またはその薬理学的に許容し うる塩と前記塩酸ピオグリタゾンとを別々に投与することを特徴とする、請求項 4に記 載の糖尿病合併症の予防または治療のための薬剤。
[7] 糖尿病を予防または治療するための方法であって、糖尿病になっている又はなる 恐れのある患者に、 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロ口フエ-ル） -ドデカン酸またはその薬 理学的に許容しうる塩と塩酸ピオグリタゾンとを投与することを含む、方法。
[8] 前記糖尿病は 2型糖尿病である、請求項 7に記載の方法。
[9] 糖尿病合併症を予防または治療するための方法であって、糖尿病合併症になって いる又はなる恐れのある患者に、 2,2-ジクロロ- 12- (4—クロ口フエ-ル) -ドデカン酸ま たはその薬理学的に許容しうる塩と塩酸ピオグリタゾンとを投与することを含む、方法
[10] 前記糖尿病合併症は糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、動脈 硬化から選ばれる、請求項 9に記載の方法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05766417A EP1772149A1 (en) | 2004-07-27 | 2005-07-20 | Drug for prevention or treatment of diabetes |
| JP2006529235A JPWO2006011397A1 (ja) | 2004-07-27 | 2005-07-20 | 糖尿病の予防または治療のための薬剤 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59150504P | 2004-07-27 | 2004-07-27 | |
| US60/591,505 | 2004-07-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2006011397A1 true WO2006011397A1 (ja) | 2006-02-02 |
Family
ID=35786147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP2005/013287 WO2006011397A1 (ja) | 2004-07-27 | 2005-07-20 | 糖尿病の予防または治療のための薬剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1772149A1 (ja) |
| JP (1) | JPWO2006011397A1 (ja) |
| TW (1) | TW200616644A (ja) |
| WO (1) | WO2006011397A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2180787B1 (en) | 2007-08-01 | 2013-10-30 | University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education | Nitro oleic acid modulation of type ii diabetes |
| ES2692291T3 (es) | 2008-05-01 | 2018-12-03 | Complexa Inc. | Ácidos grasos vinil sustituidos |
| WO2009155439A2 (en) | 2008-06-19 | 2009-12-23 | University Of Utah Research Foundation | Use of nitrated lipids for treatment of side effects of toxic medical therapies |
| US20140024713A1 (en) | 2008-06-19 | 2014-01-23 | University Of Utah Research Foundation | Use of nitrated lipids for treatment of side effects of toxic medical therapies |
| WO2011014261A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Fatty acids as anti-inflammatory agents |
| CA2781276A1 (en) | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Complexa, Inc. | Heteroatom containing substituted fatty acids |
| JP2013534930A (ja) * | 2010-06-28 | 2013-09-09 | コンプレクサ，インコーポレイテッド | 糖尿病を治療するための多成分調剤 |
| EP2744491B1 (en) | 2011-08-19 | 2020-07-29 | The University of Utah Research Foundation | Combination therapy with nitrated lipids and inhibitors of the renin-angiotensin-aldosterone system |
| SI3303339T1 (sl) | 2015-07-07 | 2021-05-31 | H. Lundbeck A/S | Zaviralci PDE9 z imidazo triazinonskim ogrodjem in imidazo pirazinonskim ogrodjem za zdravljenje perifernih bolezni |
| KR20180098222A (ko) | 2015-10-02 | 2018-09-03 | 컴플렉사, 인코포레이티드 | 활성화된 지방산의 치료학적 유효량을 이용한 질환의 예방, 치료 및 역행 |
| KR20210014662A (ko) | 2018-05-25 | 2021-02-09 | 이마라 인크. | 6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-3-테트라히드로피란-4-일-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온의 일수화물 및 결정형 |
| WO2020047311A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Imara Inc. | Pde9 inhibitors for treating sickle cell disease |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996015784A2 (de) * | 1994-11-09 | 1996-05-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | 2,2-dichloralkancarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung diese enthaltende arzneimittel, und ihre verwendung zur behandlung der insulinresistenz |
| WO1998057634A1 (en) * | 1997-06-18 | 1998-12-23 | Smithkline Beecham Plc | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin |
| WO2001035941A2 (en) * | 1999-11-16 | 2001-05-25 | Smithkline Beecham P.L.C. | Novel composition based on a thiazolidinedione and metformin and use |
| WO2002094285A1 (fr) * | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Flamel Technologies | Forme pharmaceutique orale antidiabetique 'une prise par jour' comprenant une biguanide et au moins un autre principe actif |
| WO2002096357A2 (en) * | 2001-05-30 | 2002-12-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
| WO2003037864A1 (fr) * | 2001-10-29 | 2003-05-08 | Japan Tobacco Inc. | Compose indolique, et utilisation a des fins therapeutiques |
| WO2003059337A1 (en) * | 2002-01-16 | 2003-07-24 | Kowa Company, Ltd. | Medicinal composition containing 2,2-dichloro-12-(4-chlorophenyl)dodecanoic acid |
| WO2003072532A1 (fr) * | 2002-02-28 | 2003-09-04 | Japan Tobacco Inc. | Compose d'esters et ses utilisation en medecine |
-
2005
- 2005-07-20 WO PCT/JP2005/013287 patent/WO2006011397A1/ja not_active Application Discontinuation
- 2005-07-20 JP JP2006529235A patent/JPWO2006011397A1/ja active Pending
- 2005-07-20 EP EP05766417A patent/EP1772149A1/en not_active Withdrawn
- 2005-07-25 TW TW094125157A patent/TW200616644A/zh unknown
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996015784A2 (de) * | 1994-11-09 | 1996-05-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | 2,2-dichloralkancarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung diese enthaltende arzneimittel, und ihre verwendung zur behandlung der insulinresistenz |
| WO1998057634A1 (en) * | 1997-06-18 | 1998-12-23 | Smithkline Beecham Plc | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin |
| WO2001035941A2 (en) * | 1999-11-16 | 2001-05-25 | Smithkline Beecham P.L.C. | Novel composition based on a thiazolidinedione and metformin and use |
| WO2002094285A1 (fr) * | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Flamel Technologies | Forme pharmaceutique orale antidiabetique 'une prise par jour' comprenant une biguanide et au moins un autre principe actif |
| WO2002096357A2 (en) * | 2001-05-30 | 2002-12-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
| WO2003037864A1 (fr) * | 2001-10-29 | 2003-05-08 | Japan Tobacco Inc. | Compose indolique, et utilisation a des fins therapeutiques |
| WO2003059337A1 (en) * | 2002-01-16 | 2003-07-24 | Kowa Company, Ltd. | Medicinal composition containing 2,2-dichloro-12-(4-chlorophenyl)dodecanoic acid |
| WO2003072532A1 (fr) * | 2002-02-28 | 2003-09-04 | Japan Tobacco Inc. | Compose d'esters et ses utilisation en medecine |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MEYER K. ET AL.: "omega-Substituted lkyl carboxylic acids as antidiabetic and lipid-lowering agents.", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 33, no. 10, 1998, pages 775 - 787, XP004160039 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1772149A1 (en) | 2007-04-11 |
| JPWO2006011397A1 (ja) | 2008-05-01 |
| TW200616644A (en) | 2006-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4938905B2 (ja) | 選択的ｓ１ｐ１レセプターアゴニストの投与法 | |
| JP2019011343A (ja) | 選択的ｓ１ｐ１レセプターアゴニストを含む薬学的合剤 | |
| WO2006011397A1 (ja) | 糖尿病の予防または治療のための薬剤 | |
| WO2005049043A1 (en) | Combination therapy comprising metformin and anticonvulsant agents | |
| JPWO2004002473A1 (ja) | 血糖コントロール用医薬組成物 | |
| JP2007513173A (ja) | ロシグリタゾンを用いる乾癬の治療 | |
| KR19990064262A (ko) | 당뇨병성 합병증의 예방·치료제 | |
| TW202000209A (zh) | 新穿心蓮內酯之組成物用於血糖調降之應用 | |
| JP4534039B2 (ja) | 糖代謝促進剤並びに肥満及び糖尿病治療薬のスクリーニング方法 | |
| KR102512518B1 (ko) | 페마피브레이트를 함유하는 의약 | |
| WO2005117855A1 (ja) | 糖尿病の予防または治療のための薬剤 | |
| WO2005112944A1 (ja) | 糖尿病の予防または治療のための薬剤 | |
| US20060025478A1 (en) | Medicine for prevention or treatment of diabetes | |
| WO2011002012A1 (ja) | Sglt1阻害薬とインスリン抵抗性改善薬を組み合わせてなる医薬 | |
| KR100709531B1 (ko) | 당뇨병성 합병증의 예방 또는 진전저지용 의약조성물 | |
| CN1976696B (zh) | 用于预防或治疗脂质代谢异常的医药组合物 | |
| JP2835547B2 (ja) | 糖尿病治療剤 | |
| EP1526894B1 (en) | Use of a ppar-alpha agonist to treat weight gain associated with a ppar-gamma agonist treatment | |
| JP2024518426A (ja) | 投与レジメン | |
| JP5707137B2 (ja) | レバミピドの骨粗鬆症治療用途 | |
| TW202000210A (zh) | 新穿心蓮內酯之組成物用於改善肝功能之應用 | |
| WO2007123126A1 (ja) | 慢性心不全における運動耐容能低下の改善剤 | |
| TW202000211A (zh) | 新穿心蓮內酯之組成物用於改善腎功能之應用 | |
| EP1990053A1 (en) | Pharmaceutical composition for enhancing adiponectin production | |
| WO2005117853A1 (ja) | 高脂血症治療剤及び糖尿病治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AK | Designated states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW |
|
| AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG |
|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application | ||
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2006529235 Country of ref document: JP |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2005766417 Country of ref document: EP |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| WWP | Wipo information: published in national office |
Ref document number: 2005766417 Country of ref document: EP |
|
| WWW | Wipo information: withdrawn in national office |
Ref document number: 2005766417 Country of ref document: EP |