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WO2005117853A1 - 高脂血症治療剤及び糖尿病治療剤 - Google Patents

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WO2005117853A1
WO2005117853A1 PCT/JP2005/009758 JP2005009758W WO2005117853A1 WO 2005117853 A1 WO2005117853 A1 WO 2005117853A1 JP 2005009758 W JP2005009758 W JP 2005009758W WO 2005117853 A1 WO2005117853 A1 WO 2005117853A1
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hmg
coa reductase
reductase inhibitor
salt
therapeutic agent
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PCT/JP2005/009758
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Inventor
Taro Aoki
Junji Yamaguchi
Yusuke Sasaki
Original Assignee
Kowa Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for hyperlipidemia and diabetes, particularly a therapeutic agent for hypertriglyceridemia, which has an excellent lowering effect on both blood cholesterol and blood triglyceride.
  • Hyperlipidemia is a condition in which blood lipoprotein is abnormally increased, and is strongly associated with diseases such as arteriosclerosis and myocardial infarction. It is considered.
  • Various drugs are used for the treatment of hyperlipidemia.
  • HMG-CoA reductase inhibitors such as oral pastatin, simpastatin, pravastatin, flupastatin, atorvastatin, rospastatin, and pitapastatin are the main therapeutic agents. No.
  • pitapastatin ((3R, 5S, 6E) —7— [2-cyclopropyl-14- (4fluorophenyl) 3-quinolyl] —3,5-dihydroxy-16-heptenoic acid) is a strong HMG—CoA It has a reductase inhibitory effect and is known to be useful as a hyperlipidemic agent (Patent Documents 1 to 3).
  • a major component of blood lipoprotein is cholesterol / triglyceride and the like, and hyperlipidemic patients may not only increase blood cholesterol but also increase blood triglyceride. Many. Administration of HMG-CoA reductase inhibitor to hyperlipidemic patients has the effect of lowering blood cholesterol sufficiently. The effect of lowering blood triglycerides is not sufficient. In hyperlipidemia patients who have both high blood cholesterol and blood triglyceride, the method of increasing the dose of HMG CoA reductase inhibitor in order to sufficiently reduce both of them may not be safe. Yes and not recommended.
  • Diabetes is a metabolic disorder centered on glucose metabolism based on an absolute deficiency or relative deficiency of insulin secretion, and its major feature is hyperglycemia. Prolonged hyperglycemia causes complications in various organs, mainly due to vascular disorders. Diabetes is accompanied by elevated blood cholesterol and blood triglycerides Often.
  • 12- (4-chlorophenyl) -2,2-dichlorododecanoic acid or a salt thereof, which is a carboxylic acid compound represented by the formula, is a therapeutic agent for diabetes and improves symptoms of hyperglycemia and hyperinsulinemia It is known that they exhibit a blood cholesterol and blood triglyceride lowering effect that can be achieved only by performing the treatment (Patent Documents 4 to 6).
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 2569746
  • Patent Document 2 US Pat. No. 5,102,888
  • Patent Document 3 European Patent No. 304063
  • Patent Document 4 Japanese Patent No. 3012004
  • Patent Document 5 US Patent No. 968982
  • Patent Document 6 European Patent No. 790824
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for hyperlipidemia and diabetes, particularly a therapeutic agent for hypertriglyceridemia, which has an excellent effect of lowering both blood cholesterol and blood triglyceride.
  • the present invention provides a therapeutic agent for hyperlipidemia comprising an HMG-CoA reductase inhibitor and a conjugate A or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a method for treating hyperlipidemia, which comprises administering an effective amount of an HMG-CoA reductase inhibitor and a compound A or a salt thereof.
  • the present invention also provides the use of an HMG-CoA reductase inhibitor and a conjugate A or a salt thereof for producing a therapeutic agent for hyperlipidemia.
  • the present invention provides a therapeutic agent for diabetes comprising an HMG-CoA reductase inhibitor and a conjugate A or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a method for treating diabetes, which comprises administering an effective amount of an HMG-CoA reductase inhibitor and a conjugate A or a salt thereof.
  • the present invention also provides the use of an HMG-CoA reductase inhibitor and Compound A or a salt thereof for producing a therapeutic agent for diabetes.
  • the present invention provides a therapeutic agent for hypertriglyceridemia comprising an HMG-CoA reductase inhibitor and a conjugate A or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a method for treating hypertriglyceridemia, which comprises administering an effective amount of an HMG-CoA reductase inhibitor and a compound A or a salt thereof.
  • the present invention provides the use of an HMG-CoA reductase inhibitor and a conjugate A or a salt thereof for producing a therapeutic agent for hypertriglyceridemia.
  • the therapeutic agent of the present invention has an excellent effect of lowering blood cholesterol and blood triglyceride.
  • it is useful for treating lib-type and type-IV hyperlipidemia and diabetes. It is also useful for the treatment of hypertridariceridemia.
  • FIG. 1 is a graph showing a decrease in blood triglyceride by combined administration of Compound A sodium salt and pitapastatin calcium salt.
  • FIG. 2 is a graph showing a decrease in blood triglyceride due to combined administration of Compound A sodium salt and atorvastatin calcium salt.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor used in the present invention has cholesterol synthesis inhibitory activity, is known as a therapeutic agent for hyperlipidemia, and includes all so-called statin compounds. It is. Both the rataton form and the ring-opened form or a salt thereof are included. Includes hydrates and pharmaceutically acceptable solvates of these compounds and their salts.
  • Suitable HMG-CoA reductase inhibitors include, for example, oral pastatin (JP-A-57-163374, US Pat. No. 4,231,938) and simpastatin (JP-A-56-122375, US Pat. No. 4,444,784). Gazette), pravastatin (JP-A-57-2240, U.S. Pat.
  • Examples of the salt of the HMG-CoA reductase inhibitor include an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, an ammonium salt, an alkyl ammonium salt and the like.
  • HMG-CoA reductase inhibitor As the HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin, pitapastatin and salts thereof are preferred, and particularly pitapastatin and salts thereof are preferred.
  • the salt a calcium salt and a sodium salt are particularly preferable.
  • the compound A (12- (4-chlorophenyl) 2,2 dichlorododecanoic acid) and a salt thereof used in the present invention are produced, for example, by the method described in Japanese Patent No. 3012004. It is.
  • Examples of the salt of compound A include an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, an ammonium salt, an alkylammonium salt, and the like. Specific examples include a sodium salt, a potassium salt, a magnesium salt, a calcium salt, and an ammonium salt. Salts, tetramethylammonium salts and the like. As the salt of compound A, a sodium salt and a potassium salt are particularly preferable.
  • the drug of the present invention is used in combination with compound A or a salt thereof and an HMG-CoA reductase inhibitor.
  • compound A or a salt thereof and an HMG-CoA reductase inhibitor for example, as described in Examples described later, in the evaluation using rats, Compared to the case where the sodium salt of compound A and the HMG-CoA reductase inhibitor are administered alone, they have the effect of significantly lowering blood triglycerides.
  • the therapeutic agent of the present invention is effective for treating symptoms associated with hypertriglyceride status in blood, and particularly useful for treating hyperlipidemia and diabetes.
  • the dosage form of the therapeutic agent of the present invention can be appropriately selected depending on the purpose of treatment.
  • these dosage forms which can be any of powders, granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, etc.
  • a pharmaceutically acceptable carrier can be mixed with the above-mentioned medicinal ingredient, and the compound can be produced by a commonly used formulation method known to those skilled in the art.
  • an excipient and, if necessary, a binder, a disintegrating agent, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, a flavoring agent, etc. are added, and then tablets, Granules, powders, capsules and the like can be produced.
  • Such additives include those commonly used in the art.
  • excipients include lactose, sodium salt, glucose, starch, microcrystalline cellulose, silicic acid, and the like.
  • Binders include water, ethanol, propanole, simple syrup, gelatin solution, hydroxypropinoresenolose, methinoresenorelose, ethylcellulose, shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc. Powder, sodium bicarbonate, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, etc .; purified talc, stearate, borax, polyethylene glycol, etc. as lubricants; ⁇ -carotene, yellow iron sesquioxide as colorants. And carmella, and the flavoring agents include sucrose and orange peel.
  • an oral liquid preparation When an oral liquid preparation is prepared, an oral liquid, a syrup, an elixir and the like can be produced by a conventional method by adding a flavoring agent, a buffer, a stabilizer, a preservative and the like.
  • suitable additives include those commonly used in the art, such as sucrose as a flavoring agent, sodium citrate as a buffering agent, tragacanth as a stabilizer, and storage.
  • the agent include paraoxybenzoate.
  • a pH adjuster, a stabilizer, an isotonic agent and the like are added, and a subcutaneous, intramuscular or intravenous injection can be produced by a conventional method.
  • additives include those commonly used in the art, such as sodium phosphate and the like as a pH regulator, sodium pyrosulfite and the like as a stabilizer, and isotonicity.
  • the agent include sodium salt and the like.
  • the form of use of the therapeutic agent of the present invention is not particularly limited.
  • they may be separately administered at intervals. That is, the HMG-CoA reductase inhibitor and Compound A or its salt can be mixed with a pharmaceutically acceptable diluent, excipient, etc. into a single preparation, or both preparations can be formulated separately and set. You may use as. If both drugs are formulated separately, they need not be in the same dosage form.
  • the dose of the therapeutic agent of the present invention is appropriately selected depending on the symptoms.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor is 0.1 to 100 mg / day, preferably 1 to 50 mg / day, Compound A or a salt thereof.
  • a compound A 0.1 to 500 mg / day, preferably 1 to: LOO mg / day may be administered.
  • the administration may be once a day or may be divided into two or more times.
  • mice Thirty-two rats were divided into four groups (eight in each group) so that the total blood cholesterol and blood triglycerides were averaged. That is, a control group, a pitapastatin calcium salt alone (lOmgZkg) group, a compound A sodium salt alone (lmgZkg) group, and a combination group of pitapastatin calcium salt (lOmgZkg) and a compound A sodium salt (lmgZkg).
  • the drug was orally administered once a day (at 4 pm) for 14 days, and a control group was orally administered with 2 mL Zkg of a 0.5% by mass aqueous solution of sodium carboxymethylcellulose.
  • blood was collected after fasting for 18 hours from the last dose, and blood triglycerides were measured.
  • Multi-group comparisons between the control group and the drug-administered group were performed using Barnett's analysis of variance, followed by Dunnett's multiple comparison test. A significance level of less than 5% was determined to be significant.
  • blood triglycerides tended to decrease in the pitapastatin calcium salt alone group and significantly decreased in the compound A sodium salt group in the single administration group compared to the control group ( p ⁇ 0. 05).
  • the effect of lowering blood triglyceride was significantly enhanced (P ⁇ 0.001), and the effect was synergistic.
  • Example 1 Figure 2 and Table 2 show the results of the test, which was divided into four groups, the sodium salt (lmgZkg) combination group.
  • Blood triglycerides tended to decrease in the atorvastatin calcium salt alone group and significantly decreased in the compound A sodium salt group in the single administration group compared to the control group (p ⁇ 0.05). On the other hand, in the combination group of both drugs, the blood triglyceride lowering effect was enhanced (p ⁇ 0.01).

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Description

明 細 書
高脂血症治療剤及び糖尿病治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、血中コレステロール及び血中トリグリセリドのいずれに対しても優れた低 下作用を有する高脂血症治療剤及び糖尿病治療剤、特に高トリグリセリド血症治療 剤に関する。
背景技術
[0002] 高脂血症は、血中のリポ蛋白質が異常に増加している症状であり、動脈硬化、心筋 梗塞等の疾患と強く関って 、ることから、その治療は重要であると考えられて 、る。 高脂血症の治療には種々の薬剤が用いられ、現在、口パスタチン、シンパスタチン 、プラバスタチン、フルパスタチン、アトルバスタチン、ロスパスタチン、ピタパスタチン 等の HMG— CoAリダクターゼ阻害剤がその治療剤の中心をなしている。その中でも 、ピタパスタチン（（3R, 5S, 6E)— 7— [2 シクロプロピル一 4— (4 フルオロフェ -ル） 3—キノリル]— 3, 5—ジヒドロキシ一 6—ヘプテン酸）は強い HMG— CoAリ ダクターゼ阻害作用を有し、高脂血症剤として有用であることが知られている（特許 文献 1〜3)。
[0003] 血中リポ蛋白質の主な成分は、コレステロールゃトリグリセリド等であり、高脂血症患 者は、血中コレステロールが増加しているにとどまらず、血中トリグリセリドの増加をも 伴う場合が多い。高脂血症患者に HMG— CoAリダクターゼ阻害剤を投与すると、血 中コレステロールは十分低下する力 血中トリグリセリドの低下作用は十分でない。血 中コレステロール及び血中トリグリセリドの両方が高い高脂血症患者に、両方を十分 に低下させる為に、 HMG CoAリダクターゼ阻害剤の投与量を増加して治療する 方法は、安全性の問題等もあり推奨されていない。
[0004] 一方、糖尿病は、インスリン分泌の絶対的不足、又は相対的な不足に基づく糖代 謝を中心とした代謝異常であり、その大きな特徴は高血糖をきたすことである。高血 糖が長時間持続されることによって、血管障害を主因とする種々の臓器に合併症が 引き起される。糖尿病の場合、血中コレステロールや血中トリグリセリドの上昇を伴う 場合が多い。
[0005] また、下記式（1)
[0006] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0007] で表されるカルボン酸化合物である 12—（4 クロ口フエニル） - 2, 2-ジクロロドデ カン酸又はその塩は、糖尿病治療剤であり、高血糖、高インスリン血症の症状を改善 するのみでなぐ血中コレステロールや血中トリグリセリドの低下作用を示すことが知ら れている（特許文献 4〜6)。
し力しながら、糖尿病治療剤のみでは、血中コレステロール及び血中トリグリセリドの 両方の上昇を十分に抑制できない患者が多く見られる。
特許文献 1：日本特許 2569746号公報
特許文献 2：米国特許第 5102888号公報
特許文献 3：欧州特許 304063号公報
特許文献 4：日本特許第 3012004号
特許文献 5：米国特許第 968982号
特許文献 6：欧州特許第 790824号
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明の目的は、血中コレステロール及び血中トリグリセリドの両方を下げる効果に 優れ、高脂血症治療剤及び糖尿病治療剤、特に高トリグリセリド血症治療剤を提供 することにある。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、斯カる実情に鑑み、鋭意検討した結果、 HMG— CoAリダクターゼ 阻害剤と下記式 (1)
[0010] [化 2]
Figure imgf000005_0001
[0011] で表されるカルボン酸ィ匕合物（以下化合物 Aと記載することがある）又はその塩とを併 用すると、血中コレステロール及び血中トリグリセリドの両方を下げる効果に優れ、高 脂血症及び糖尿病の治療に有用であって、特に高トリグリセリド血症の治療に有用で あることを見出し、本発明を完成した。
[0012] すなわち、本発明は、 HMG— CoAリダクターゼ阻害剤及びィ匕合物 A又はその塩 を有効成分とする高脂血症治療剤を提供するものである。
また、本発明は、 HMG— CoAリダクターゼ阻害剤及びィ匕合物 A又はその塩の有 効量を投与することを特徴とする高脂血症の処置方法を提供するものである。
また、本発明は、高脂血症治療剤製造のための HMG— CoAリダクターゼ阻害剤 及びィ匕合物 A又はその塩の使用を提供するものである。
[0013] また、本発明は、 HMG— CoAリダクターゼ阻害剤及びィ匕合物 A又はその塩を有 効成分とする糖尿病治療剤を提供するものである。
また、本発明は、 HMG— CoAリダクターゼ阻害剤及びィ匕合物 A又はその塩の有 効量を投与することを特徴とする糖尿病の処置方法を提供するものである。
また、本発明は糖尿病治療剤製造のための HMG - CoAリダクターゼ阻害剤及び 化合物 A又はその塩の使用を提供するものである。
[0014] 更に、本発明は、 HMG— CoAリダクターゼ阻害剤及びィ匕合物 A又はその塩を有 効成分とする高トリグリセリド血症治療剤を提供するものである。
更に、本発明は、 HMG— CoAリダクターゼ阻害剤及びィ匕合物 A又はその塩の有 効量を投与することを特徴とする高トリグリセリド血症の処置方法を提供するものであ る。
更に、本発明は、高トリグリセリド血症治療剤製造のための HMG— CoAリダクタ一 ゼ阻害剤及びィ匕合物 A又はその塩の使用を提供するものである。
発明の効果
[0015] 本発明の治療剤は、血中コレステロール及び血中トリグリセリドを下げる効果に優れ 、特に lib型及び IV型高脂血症治療及び糖尿病治療に有用である。また、高トリダリ セリド血症治療にも有用である。
図面の簡単な説明
[0016] [図 1]図 1は、化合物 Aナトリウム塩とピタパスタチンカルシウム塩との併用投与による 血中トリグリセリドの低下を示す図である。
[図 2]図 2は、化合物 Aナトリウム塩とアトルバスタチンカルシウム塩との併用投与によ る血中トリグリセリドの低下を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0017] 本発明で使用する HMG— CoAリダクターゼ阻害剤は、コレステロール合成阻害活 性を有し、高脂血症治療剤として知られて!/、る所謂スタチン系化合物をすベて包含 するものである。それらのラタトン体及び開環体又はその塩のいずれも包含される。こ れらの化合物及びその塩の水和物や医薬品として許容される溶媒和物を包含する。 好適な HMG— CoAリダクターゼ阻害剤としては、例えば、口パスタチン (特開昭 57 163374号公報、米国特許第 4231938号公報）、シンパスタチン (特開昭 56— 1 22375号公報、米国特許第 4444784号公報）、プラバスタチン（特開昭 57— 2240 号公報、米国特許第 4346227号公報）、フルパスタチン (特表昭 60— 500015号公 報、米国特許第 4739073号公報）、アトルバスタチン (特開平 3— 58967号公報、米 国特許第 4681893号公報、第 5273995号公報）、ロスパスタチン (特開平 5— 178 841号公報、米国特許第 5260440号公報）、ピタノくスタチン（日本特許 2569746号 公報、米国特許第 5102888号公報、欧州特許 304063号公報)及びそれらの塩等 が挙げられる。
HMG— CoAリダクターゼ阻害剤の塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属 塩、アンモ-ゥム塩、アルキルアンモ-ゥム塩等が挙げられる。
HMG— CoAリダクターゼ阻害剤としては、アトルバスタチン及びピタパスタチン及 びそれらの塩が好ましぐ特にピタパスタチン及びその塩が好ましい。塩としては、特 にカルシウム塩、ナトリウム塩が好ましい。
[0018] 本発明で使用する化合物 A (12—（4ークロロフヱ-ル） 2, 2 ジクロロドデカン 酸)及びその塩は、例えば、 日本特許第 3012004号明細書に記載の方法で製造さ れる。
化合物 Aの塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、ァ ルキルアンモ-ゥム塩等が挙げられ、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネ シゥム塩、カルシウム塩、アンモニゥム塩、テトラメチルアンモ-ゥム塩等が例示される 。化合物 Aの塩としては、特にナトリウム塩、カリウム塩が好ましい。
[0019] 本発明の薬剤は、化合物 A又はその塩と HMG— CoAリダクターゼ阻害剤とを組み 合わせて用いるものであり、例えば、後記実施例に示すように、ラットを用いた評価に おいて、化合物 Aのナトリウム塩と HMG— CoAリダクターゼ阻害剤をそれぞれ単独 で投与した場合と比較して、血中トリグリセリドを顕著に低下させる作用を有している。
[0020] 従って、本発明の治療剤は、血中の高トリグリセリド状態を伴った症状の治療に有 効であって、特に高脂血症並びに糖尿病の治療に有用である。
[0021] 本発明の治療剤の投与形態は、治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、散剤、 顆粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等のいずれでもよぐこれらの 投与形態は、前記薬効成分に薬学的に許容される担体を配合し、当業者に公知慣 用の製剤方法により製造できる。
[0022] 経口用固形製剤を調製する場合は、賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢 剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセ ル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使 用されているものでよぐ例えば、賦形剤としては、乳糖、塩ィ匕ナトリウム、ブドウ糖、 デンプン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノ 一ノレ、単シロップ、ゼラチン液、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセノレロース、ェ チルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビュルピロリドン等を、崩壊剤とし てはカンテン末、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ ド等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール 等を、着色剤としては、 β—カロチン、黄色三二酸化鉄、カルメラ等を、矯味剤として は白糖、橙皮等を例示できる。
[0023] 経口用液体製剤を調製する場合は、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を加え て常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。そのよう な添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよぐ例えば矯味剤と しては白糖等が、緩衝剤としてはクェン酸ナトリウム等力 安定化剤としてはトラガント 等力、保存剤としてはパラォキシ安息香酸エステル等が挙げられる。
[0024] 注射剤を調製する場合は、 pH調節剤、安定化剤、等張化剤等を添加し、常法によ り皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。そのような添加剤としては、 当該分野で一般的に使用されているものでよぐ例えば pH調節剤としては、リン酸ナ トリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム等が、等張化剤としては、塩ィ匕ナ トリウム、等が例示できる。
[0025] 本発明の治療剤の使用形態は特に限定されず、両薬剤を同時に投与すること以外 に、間隔を置いて別々に投与してもよい。すなわち、 HMG— CoAリダクターゼ阻害 剤及び化合物 A又はその塩は、製剤学的に許容される希釈剤、賦形剤等と混合して 単一製剤とするか、両薬剤を別々に製剤化してセットとして使用してもよい。両薬剤を 別々に製剤化する場合には、両製剤は同一の剤形としなくてもよい。
[0026] 本発明の治療剤の投与量は、症状により適宜選択される力 HMG— CoAリダクタ ーゼ阻害剤は、 1日当たり 0. 1〜： L00mg、好ましくは l〜50mg、化合物 A又はその 塩は、化合物 Aとして 1日当たり 0. l〜500mg、好ましくは 1〜： LOOmg投与するのが よい。また、投与は、 1日 1回でもよいが、 2回以上に分けて投与してもよい。
実施例
[0027] 以下に、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実 施例に限定されるものでな 、。
[0028] 実施例 1
化合物 Aナトリウム塩とピタパスタチンカルシウム塩との併用投与よる血中トリグリセリ ドに対する低下作用を以下の方法で測定した。
[0029] 1.供試動物及び飼育環境
Wistar系雄性ラット (日本医科学実験動物 (株)） 6週齢を供試した。実験期間を通 じて、明暗サイクル (室内光による明るい期間：午前 7時〜午後 7時)、温度 23± 3°C 、湿度 55 ± 15%に維持された飼育室で飼育し、固形飼料 (CE— 2 ;日本クレア (株） )及び水道水を自由摂取させた。 [0030] 2.薬物調製
ピタパスタチンカルシウム塩、化合物 Aナトリウム塩は、カルボキシメチルセルロース ナトリウム (岩井ィ匕学薬品 (株))の 0. 5%質量水溶液に懸濁し、投与量が 2mLZkgに なるように調製した。ピタノくスタチンカルシウム塩は 9. 43質量0 /0の水分を含むため、 投与量の 1. 1質量倍を秤量して補正した。懸濁液は遮光ビンにて冷蔵 (4°C)保存し 、調製は 7日ごとに行った。
[0031] 3.試験方法
ラット 32匹を血中総コレステロール及び血中トリグリセリドが平均化されるように 4群（ 各群 8例）に分けた。すなわち、対照群、ピタパスタチンカルシウム塩単独（lOmgZk g)群、化合物 Aナトリウム塩単独（lmgZkg)群、ピタパスタチンカルシウム塩（lOmg Zkg)と化合物 Aナトリウム塩（lmgZkg)との併用群。薬物は、 1日 1回（午後 4時） 1 4日間反復経口投与し、対照群にはカルボキシメチルセルロースナトリウム 0. 5質量％ 水溶液 2mLZkgを経口投与した。いずれの群も最終投与より 18時間絶食した後に 採血を行い、血中トリグリセリドを測定した。
[0032] 4.統計解析及びデータ処理法
対照群と薬物投与群間の多群比較は、 Bartlettの分散分析の後、 Dunnettの多 重比較検定を用いて行!、、危険率 5%未満を有意差ありと判定した。
[0033] 5.試験結果
図 1及び表 1に示すように、血中トリグリセリドは、対照群に対して、単独投与群にお いて、ピタパスタチンカルシウム塩単独群では低下傾向、化合物 Aナトリウム塩単独 群では有意に低下した (p<0. 05)。一方、両薬物併用群では、血中トリグリセリド低 下作用が大幅に増強され (Pく 0. 001)、その効果は相乗的であった。
[0034] [表 1] ピタパスタチンと化合 Aとの併用
Figure imgf000010_0001
[0035] 実施例 2
化合物 Aナトリウム塩とアトルバスタチンカルシウム塩との併用投与による血中トリグ リセリドに対する低下作用を、実施例 1と同様にして測定した。
実施例 1におけるピタパスタチンカルシウム塩の代わりに、アトルバスタチンカルシ ゥム塩を用い、対照群、アトルバスタチンカルシウム塩（50mgZkg)群、化合物 Aナト リウム塩（lmgZkg)群及びアトルバスタチンカルシウム塩（50mgZkg)と化合物 A ナトリウム塩（lmgZkg)の併用群の 4群に分け、試験を行った結果を図 2及び表 2に 示す。
[0036] 血中トリグリセリドは、対照群に対して、単独投与群において、アトルバスタチンカル シゥム塩単独群では低下傾向、化合物 Aナトリウム塩単独群では有意に低下した (p < 0. 05)。一方、両薬物併用群では、血中トリグリセリド低下作用が増強された (pく 0. 01)。
[0037] [表 2] アトルバスタチンと化合物 Aとの併用
血中トリグリセリ ド低下率 （％) 対照群 0
了トルバスタチン C a 50rag/kg 7
化合物 A N a lmg/kg 2 5

Claims

請求の範囲
HMG— CoAリダクターゼ阻害剤及び下記式（1)：
[化 1]
Figure imgf000011_0001
で示されるカルボン酸ィヒ合物又はその塩を有効成分とする高脂血症治療剤。
[2] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤が口パスタチン、シンパスタチン、プラバスタチン、 フルパスタチン、アトルバスタチン、ロスパスタチン、ピタパスタチン及びそれらの塩か ら選ばれるものである請求項 1記載の高脂血症治療剤。
[3] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、ピタパスタチン及びそれらの 塩から選ばれるものである請求項 2記載の高脂血症治療剤。
[4] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤がピタノスタチン又はその塩である請求項 3記載 の高脂血症治療剤。
[5] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤及び下記式（1)：
[化 2]
Figure imgf000011_0002
で示されるカルボン酸ィ匕合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする高脂 血症の処置方法。
[6] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤が口パスタチン、シンパスタチン、プラバスタチン、 フルパスタチン、アトルバスタチン、ロスパスタチン、ピタパスタチン及びそれらの塩か ら選ばれるものである請求項 5記載の高脂血症の処置方法。
[7] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、ピタパスタチン及びそれらの 塩力 選ばれるものである請求項 6記載の高脂血症の処置方法。 HMG— CoAリダクターゼ阻害剤がピタノスタチン又はその塩である請求項 7記載 の高脂血症の処置方法。
高脂血症治療剤製造のための、 HMG— Co Aリダクターゼ阻害剤及び下記式（ 1 )
[化 3]
Figure imgf000012_0001
で示されるカルボン酸ィ匕合物又はその塩の使用。
[10] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤が口パスタチン、シンパスタチン、プラバスタチン、 フルパスタチン、アトルバスタチン、ロスパスタチン、ピタパスタチン及びそれらの塩か ら選ばれるものである請求項 9記載の使用。
[11] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、ピタパスタチン及びそれらの 塩力も選ばれるものである請求 10記載の使用。
[12] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤がピタノスタチン又はその塩である請求項 11記 載の使用。
[13] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤及び下記式（1)：
[化 4]
Figure imgf000012_0002
で示されるカルボン酸化合物又はその塩を有効成分とする糖尿病治療剤。
[14] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤が口パスタチン、シンパスタチン、プラバスタチン、 フルパスタチン、アトルバスタチン、ロスパスタチン、ピタパスタチン及びそれらの塩か ら選ばれるものである請求項 13記載の糖尿病治療剤。
[15] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、ピタパスタチン及びそれらの 塩力も選ばれるものである請求項 14の糖尿病治療剤。
[16] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤がピタパスタチン又はその塩である請求項 15記 載の糖尿病治療剤。
[17] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤及び下記式（1)：
[化 5]
Figure imgf000013_0001
で示されるカルボン酸ィ匕合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする糖尿 病の処置方法。
[18] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤が口パスタチン、シンパスタチン、プラバスタチン、 フルパスタチン、アトルバスタチン、ロスパスタチン、ピタパスタチン及びそれらの塩か ら選ばれるものである請求項 17記載の糖尿病の処置方法。
[19] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、ピタパスタチン及びそれらの 塩力 選ばれるものである請求項 18記載の糖尿病の処置方法。
[20] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤がピタパスタチン又はその塩である請求項 19記 載の糖尿病の処置方法。
[21] 糖尿病治療薬製造のための、 HMG— CoAリダクターゼ阻害剤及び下記式（1)：
[化 6]
Figure imgf000013_0002
で示されるカルボン酸ィ匕合物又はその塩の使用。
[22] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤が口パスタチン、シンパスタチン、プラバスタチン、 フルパスタチン、アトルバスタチン、ロスパスタチン、ピタパスタチン及びそれらの塩か ら選ばれるものである請求項 21記載の使用。
[23] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、ピタパスタチン及びそれらの 塩力も選ばれるものである請求項 22記載の使用。
[24] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤がピタノ スタチン又はその塩である請求項 23記 載の使用。
[25] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤及び下記式（1)：
[化 7]
Figure imgf000014_0001
で示されるカルボン酸ィ匕合物又はその塩を有効成分とする高トリグリセリド血症治療 剤。
[26] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤が口パスタチン、シンパスタチン、プラバスタチン、 フルパスタチン、アトルバスタチン、ロスパスタチン、ピタパスタチン及びそれらの塩か ら選ばれるものである請求項 25記載の高トリグリセリド血症治療剤。
[27] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、ピタパスタチン及びそれらの 塩力も選ばれるものである請求項 26記載の高トリグリセリド血症治療剤。
[28] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤がピタノ スタチンである請求項 27記載の高トリダリ セリド血症治療剤。
[29] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤及び下記式（1)：
[化 8]
Figure imgf000014_0002
で示されるカルボン酸ィ匕合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする高トリ グリセリド血症の処置方法。
[30] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤が口パスタチン、シンパスタチン、プラバスタチン、 フルパスタチン、アトルバスタチン、ロスパスタチン、ピタパスタチン及びそれらの塩か ら選ばれるものである請求項 29記載の高トリグリセリド血症の処置方法。
[31] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、ピタパスタチン及びそれらの 塩力 選ばれるものである請求項 30記載の高トリグリセリド血症の処置方法。
[32] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤がピタノスタチン又はその塩である請求項 31記 載の高トリグリセリド血症の処置方法。
[33] 高トリグリセリド血症治療剤製造のための、 HMG— CoAリダクターゼ阻害剤及び下 記式（1) :
[化 9]
Figure imgf000015_0001
で示されるカルボン酸ィ匕合物又はその塩の使用。
[34] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤が口パスタチン、シンパスタチン、プラバスタチン、 フルパスタチン、アトルバスタチン、ロスパスタチン、ピタパスタチン及びそれらの塩か ら選ばれるものである請求項 33記載の使用。
[35] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、ピタパスタチン及びそれらの 塩力も選ばれるものである請求項 34記載の使用。
[36] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤がピタパスタチンである請求項 35記載の使用。
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