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WO1998031677A1 - Nouvelles amines aromatiques derivees d'amines cycliques utiles comme medicaments - Google Patents

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WO1998031677A1
WO1998031677A1 PCT/FR1998/000069 FR9800069W WO9831677A1 WO 1998031677 A1 WO1998031677 A1 WO 1998031677A1 FR 9800069 W FR9800069 W FR 9800069W WO 9831677 A1 WO9831677 A1 WO 9831677A1
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mmol
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carbon atoms
linear
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PCT/FR1998/000069
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Marie Lamothe
Serge Halazy
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Pierre Fabre Medicament
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    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to new aromatic amines derived from cyclic amines, as well as to their process of preparation, the pharmaceutical compositions containing them and their use as medicaments.
  • Serotonin or 5-hydroxytryptamine (5-HT) is a neurotransmitter and a neuromodulator of the central nervous system involved in many physiological and pathological processes. Serotonin plays an important role both in the nervous system and in the cardiovascular and gastrointestinal systems. At the central level, serotonin controls functions as varied as sleep, locomotion, food intake, learning and memory, endocrine modulations, sexual behavior, thermoregulation. In the marrow, serotonin plays an important role in the control systems of the afferent peripheral nociceptives (cf. A. Moulignier, Rev. Neurol. (Paris), 150, 3-15,1994).
  • Serotonin can play an important role in various types of pathological conditions such as certain psychiatric disorders (anxiety, depression, aggression, panic attacks, obsessive compulsive disorders, schizophrenia, tendency to suicide), certain neurodegenerative disorders (dementia of the Alzheimer type, Parkinsonism , Huntington's chorea), anorexia, bulimia, alcoholism-related disorders, stroke, pain, migraine or various headaches (R. Glennon, Neurosci. Biobehavioral Reviews,
  • 5HT receptors are subdivided mainly in 4 main classes (5HT ⁇ , 5HT2, HT3 and 5HT4) which themselves include subclasses such as for 5HT receptors] which are mainly divided into 5HT IA, 5HTi ⁇ , 5HT ⁇ ; p (cf. GR Martin, PA Humphrey, Neuropharmacol., 33, 261, 1994; PR Saxena, Exp. X
  • 5HTID receptors themselves contain several receptor subtypes; thus the 5HT ⁇ r j) ⁇ and 5HT ⁇ 3 ⁇ receptors were cloned and then identified in humans (cf. for example E. Hamel et al., Mol. Pharmacol., 44, 242, 1993; GW Rebeck et al. ., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 9_1, 3666.1994). Furthermore, it has recently been demonstrated that the HTIB autoreceptors in rodents and 5HTi) in other species are capable of controlling the release of serotonin in the nerve endings (cf. M. Briley, C. Moret, Cl. Neuropharm.
  • Compounds with selective agonist activity or partial agonist at receptors 5HTJB / ID you ls W hat are the new compounds described in this invention can have a beneficial stress on subjects with central or peripheral disorders associated with these receptors. In particular, such compounds find their utility in the treatment of pain, various headaches and migraine.
  • ⁇ ⁇ D / ⁇ - Q receptors such as the new compounds described in the present invention can therefore exert a beneficial effect on subjects suffering from disorders of the central nervous system.
  • such compounds find their utility in the treatment of disorders of locomotion, depression, anxiety, panic attacks, agoraphobia, obsessive compulsive disorders, memory disorders including dementia, amnesia, and appetite disorders, sexual dysfunctions, Alzheimer's disease, Parkinson's disease.
  • the antagonists 5HTI ⁇ J) / IB also find their utility in the treatment of endocrine disorders such as hyperprolactinemia, the treatment of vasospasms, hypertension and gastrointestinal disorders in which there are changes in motility and secretion.
  • the compounds according to the present invention are partial agonists or selective antagonists of the human 5HTID and 5-HT] B receptors and therefore find their utility, alone or in combination with other molecules, as medicaments and more particularly as therapeutic means. for both curative and preventive treatment of serotonin-related disorders.
  • the derivatives of the present invention are distinguished from the prior art not only by their chemical structure which unambiguously differentiates them from the derivatives described above but also by their original biological profile, in particular as regards their selectivity for the subtypes of serotonin receptors and with regard to their intrinsic activity in particular at the level of the receptors known as 5-HTi £) ⁇ or 5-HTI B humans.
  • the present invention relates to derivatives of general formula (I)
  • K ⁇ represents an amino residue chosen from one of the substituents (i) to (v)
  • R4 and R5, which are identical or different, represent H or a linear or branched alkyl residue comprising from 1 to 6 carbon atoms
  • Q represents O, NH or CHL
  • m represents an integer between 2 and 4
  • R2 represents H, Cl, OH, OMe or CH3, it being understood that R ⁇ is linked to the phenyl residue in ortho or meta position relative to the substituent linked via ⁇ 2, whereas R2 can appear in any other position on the aromatic ring to which it is attached,
  • R3 represents an aryl or alkylaryl residue (benzyl, phenethyl, phenylpropyl) in which the aromatic nucleus is chosen from a phenyl, a naphthyl, a pyridyl, a tetrahydronaphthyl which may possibly be substituted by one or more groups chosen from a linear or branched alkyl comprising from 1 to 5 carbon atoms, a halogen (Cl, F, Br or I), OH, OR 7 , SR 7 , CF3, CH 2 CF 3 , NO 2 , CN, COR7, COOR7, NHR7, NHCOR7, NHCOOR7, NHSO2R7, SO2R7 in which R7 represents a linear or branched alkyl chain comprising from 1 to 5 carbon
  • geometric and optical isomers of the compounds of general formula (I) also form part of the present invention as well as their mixture in racemic form.
  • physiologically acceptable salts of the compounds of general formula (I) are included the salts obtained by the addition of organic or inorganic acids such as chlorohydrates, hydrobromides, sulfates, phosphates, benzoates, acetates, naphthoates, p-toluenesulfonates, methanesulfonates, sulphamates , ascorbates, tartrates, citrates, oxalates, maleates, salicylates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, glutaconates.
  • organic or inorganic acids such as chlorohydrates, hydrobromides, sulfates, phosphates, benzoates, acetates, naphthoates, p-toluenesulfonates, methanesulfonates, sulphamates , ascorbates, tartrates, citrates, oxalates, maleates, salicylates, fumarate
  • bioprecursors as used in the present invention applies to compounds whose structure differs from that of the compounds of formula (I) but which, when administered to an animal or to a human being, are converted into the organism into a compound of formula (I).
  • a particularly appreciated class of compounds of formula (I) corresponds to the compounds of formula (la)
  • R ⁇ , R3, X, Y, Z1, Z2 and n are defined as in formula (I).
  • the compounds of general formula (I) are prepared by condensation of a cyclic amine of general formula (II)
  • R ⁇ , R2, Z ⁇ , Z2 and n are defined as in formula (I) and L represents a leaving group.
  • L represents a leaving group.
  • the condensation of (I) with (III) represents a nucleophilic substitution reaction which will preferably be ”Carried out with an intermediate of formula (III) in which Z ⁇ represents a halogen (chlorine, bromine or iodine), an O-mesyl, an O-tosyl or an O-trifluoromethanesulfonyl, in a polar anhydrous solvent such as for example the THF, diethylketone, DMF, DMSO, at a temperature between 0 ° and 80 ° C, in the presence of an organic or inorganic base such as for example K2CO3, CS2CO3, NaH, tBuOK, a tertiary amine (Et3N, DiPEA, DBU or 4-DMAP) in the possible presence of a salt such as Nal, BU4NI, AgBF4 or AgCl ⁇ 4.
  • a halogen chlorine, bromine or iodine
  • an O-mesyl an O-to
  • this reaction can be carried out by condensation of an amine of formula (II) with a carboxylic acid derivative of formula (III) in which L represents chlorine, in the presence of an organic or inorganic base such as pyridine, DIPEA, 4-DMAP, DBU, K2CO3, CS2CO3 in a polar aprotic anhydrous solvent such as THF, DME, dichloromethane at a temperature between - 20 ° C and 40 ° C.
  • an organic or inorganic base such as pyridine, DIPEA, 4-DMAP, DBU, K2CO3, CS2CO3
  • a polar aprotic anhydrous solvent such as THF, DME, dichloromethane
  • Another particularly appreciated method of preparing the compounds of formula (I) in which Zi represents CO consists in condensing an amine of formula (II) with a carboxylic acid of formula (III) in which L represents OH by using well reactants known for this type of condensation such as for example DCC, EDCI, PyBOP, HOBT, in a polar anhydrous solvent such as THF, dichloromethane, DME, dichloroethane, in the presence of a base in stoichiometric amounts such as for example triethylamine optionally in the presence of a base in catalytic amounts such as for example 4-DMAP.
  • a polar anhydrous solvent such as THF, dichloromethane, DME, dichloroethane
  • a particularly appreciated preparation method consists in condensing an amine of general formula (II) defined as above and an aromatic amine derivative of formula general (IV) %
  • a halogen in particular chlorine
  • an O-alkyl group in particular the group OCCI3
  • O-aryl group in particular the O-pyridyl or O-phenyl groups substituted for example by a nitro residue
  • succinimide phthalimide or imidazolyl group.
  • a more particularly preferred method consists in first condensing a cyclic amine of formula (II) with triphosgene in the presence of triethylamine in a solvent such as dichloromethane and to isolate the intermediate thus formed of general formula (VI).
  • the intermediates of general formula (III) are prepared by alkylation of an aromatic amine of formula (IV) with an electrophile whose nature will depend on the definition of Z1.
  • the intermediates of formula (III) in which Z ⁇ represents CH2 will be prepared by condensation of a derivative of formula (IV) in which R ⁇ and R2 are defined as above and Z2 represents O or NHBOC, with a electrophile of formula (VI)
  • L represents a leaving group such as a halogen (chlorine, bromine or iodine), a mesylate, a triflate or a tosylate and P represents a protected form of a leaving group in a polar aprotic solvent , in the presence of an organic or inorganic base, at a temperature between - 10 and 80 ° C, followed by the transformation of P into a leaving group (defined as L in formula (III)), which will be carried out by different techniques and methods depending on the nature of P and L.
  • the desired leaving group is a mesylate, a tosylate or a triflate
  • this will be obtained by reaction of the intermediate alcohol with respectively mesyl chloride, tosyl chloride or triflic anhydride in the presence of a base such than a tertiary amine, pyridine or 4-DMAP.
  • the electrophiles used for the preparation of the intermediates of formula (III) by reaction with a derivative of formula (IV) comprising a substituent P can also include derivatives in which P represents any other protected form of a good alcohol known to a person skilled in the art and which will be transformed into free alcohol after the condensation, followed by the transformation of this alcohol into a leaving group by the methods described above.
  • R ' represents a linear or branched alkyl comprising from 1 to 5 carbon atoms or a benzyl and L represents a leaving group such as a halogen (Cl, Br or I), a mesylate, a tosylate or a triflate 44 by the methods described for the condensation of (IV) or (VI), followed by the transformation of the ester function (R'OCO) into carboxylic acid (LCO) by the methods and techniques well known to those skilled in the art art to achieve this type of transformation.
  • a halogen Cl, Br or I
  • R'OCO ester function
  • LCO carboxylic acid
  • aromatic amines of general formula (IV) are prepared by different methods and techniques, the choice of which will essentially depend on the nature of Ri.
  • R ⁇ represents a piperidine
  • the intermediates of formula (IV) are accessible by a series of reactions illustrated in the following diagram.
  • P represents a protective group and R2 is defined as above.
  • a more particularly preferred method of preparing the compounds (IVi) from the (VIII) according to the above scheme consists in using a protective group P which will be cut simultaneously with the step of reduction by hydrogen on palladium. This is how precursors (VIII) will be used in which P represents a benzyl residue or else the group "P-Z2" represents N (benzyl) 2.
  • P represents a protective group such as benzyl or the group PZ2 can represent N (benzyl) 2 and in these cases the final deprotection step will implement a reduction such as for example hydrogenation on palladium.
  • P represents a protective group such as benzyl or the group PZ2 can represent N (benzyl) 2 and in these cases the final deprotection step will implement a reduction such as for example hydrogenation on palladium.
  • proline as a starting product to introduce the pyrrolidine motif makes it possible to selectively prepare one or the other of the enantiomers of intermediates (IVii) whose asymmetric center will come from proline (D or L) chosen as product of departure.
  • the intermediates of formula (IV) in which R ⁇ represents a propargyl amine residue (iv) are prepared by forming an aromatic-alkyne bond according to the following scheme
  • m, R4, R5 and L are defined as above, in the presence of an organic or inorganic base such as CS2CO3 or NaH, in a polar aprotic solvent such as THF, DMF or DMSO at a temperature between 0 ° C and 80 ° C followed by the transformation of the remainder Z3 into Z2H.
  • an organic or inorganic base such as CS2CO3 or NaH
  • a polar aprotic solvent such as THF, DMF or DMSO
  • intermediates of formula (IViii) in which Z2 represents O are prepared by condensation of the precursors of formula (IX) in which Z3 represents Br with an electrophile of formula (X) followed by the reaction of the product thus formed with butyl lithium in THF at -70 ° C, addition of B (OiPr) 3 and oxidation of the boronate thus formed with hydrogen peroxide or N-methyl morpholine N-oxide.
  • the intermediates of formula (IViii) in which Z2 represents NH are prepared by condensation of the precursors of formula (IX) in which Z3 represents NO2 with an electrophile of formula (X), followed by the reduction of the product thus formed by the methods and techniques well known to those skilled in the art for reducing a nitro-aromatic to aniline such as for example the use of Raney nickel or SnCl 2 .
  • the derivatives of formula (I) in which R2 represents OH can also be prepared by demethylation of an analogous derivative of formula (I) in which R2 represents OCH3 using reagents and methods suitable for this type of reaction such as for example AICI3 , BBr3 or BeCl2 (cf. Tetrahedron, 52,13623,1996).
  • the derivatives of formula (I) in which Z ⁇ represents CH2 can also be prepared by reduction of an analogous derivative of formula (I) in which Z ⁇ represents CO using reagents and methods suitable for this type of reaction such as for example LAH or BH3.
  • a compound according to the invention in the form of a salt, for example a salt by addition with an acid
  • this can be achieved by treating the free base of general formula (I) with an appropriate acid, preferably in equivalent quantity, or with creatinine sulfate in an appropriate solvent.
  • an appropriate acid preferably in equivalent quantity
  • creatinine sulfate in an appropriate solvent.
  • the new compounds of general formula (I) When the new compounds of general formula (I) have one or more asymmetric centers, they can be prepared in the form of a racemic mixture or in the form of enantiomers, either by selective enantion synthesis or by resolution.
  • the compounds of formula (I) having at least one asymmetric center can for example be separated into their enantiomers by the usual techniques such as the formation of diastereomeric pairs by formation of a salt with an optically active acid such as acid (+ ) -di - /?
  • the 2-methoxy-5-nitroaniline (7 g; 41.6 mmol) is dissolved in dioxane (270 ml) under a nitrogen atmosphere in the presence of di-tert-butyldicarbonate (18.1 g; 83 mmol) and heated to 95 ° C. for 18 hours. The solvent is evaporated and the derivative IA is purified by flash chromatography with dichloromethane.
  • a solution of triphosgene (420 mg, 1.4 mmol) in dichloromethane (10 ml) is cannulated on a solution of I ⁇ (1.33 g, 4.3 mmol) and TEA (600 ⁇ l, 4.3 mmol) in dichloromethane (10 ml) nitrogen atmosphere and at 0 ° C.
  • the cold bath is removed and the reaction mixture is stirred for 30 minutes at room temperature.
  • a solution of 4- (2,3-dimethylphenyl) piperazine (1.23 g, 6.5 mmol) and TEA (600 ⁇ l, 4.3 mmol) in dichloromethane (10 ml) is then added.
  • the reaction is stirred for 12 hours at room temperature, then successively diluted in dichloromethane, washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated.
  • This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate.
  • the reaction medium is stirred for one hour.
  • the N-phenyltrifluoromethanesulfonimide (19 g, 53 mmol) is then added.
  • the mixture is brought to room temperature, diluted in dichloromethane and washed successively twice with a saturated solution of sodium chloride and once with a saturated solution of sodium carbonate.
  • the aqueous phase is extracted twice with dichloromethane.
  • the organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the 2C derivative is purified by flash chromatography with 2 to 3% methanol and 0.5% ammonia in dichloromethane.
  • IH-RM ⁇ (200 MHz, dmso-d 6 ) ⁇ : 5.91 (m, 1H); 2.98 (m, 2H); 2.59 (t, 2H, 5.7 Hz); 2.39 (m, 2H); 2.25 (s, 3H).
  • the 2D compound (2.28 g, 5.74 mmol) is diluted in 60 ml of glacial acetic acid and 60 ml of ethanol in the presence of palladium hydroxide in catalytic amount. The mixture is stirred for five hours under a pressure of 50 Psi. The solution is filtered through celite, neutralized with a 4N sodium hydroxide solution then diluted in dichloromethane and washed with a saturated solution of sodium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The 2E derivative is purified by flash chromatography with a gradient of 5 to 10% of methanol and 1% of ammonia in dichloromethane.
  • This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate.
  • the solution is washed successively twice with a 0 ° C solution of 0.1 ⁇ hydrochloric acid and twice with a 0 ° C solution of 0.5 ⁇ sodium hydroxide.
  • the aqueous phase is extracted twice with dichloromethane.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure.
  • the 3A derivative is used without further purification in the rest of the synthesis.
  • the aluminum and lithium hydride (1.84 g, 48.3 mmol) is suspended in 150 ml of anhydrous ethyl ether under an argon atmosphere at -45 ° C.
  • Compound 3_A (10.39 g, 40.2 mmol) diluted in 50 ml of anhydrous ethyl ether is added to the reaction medium while maintaining the temperature at -35 ° C.
  • the mixture is brought back to a temperature of + 5 ° C. and then again cooled to -35 ° C.
  • a potassium bisulfate solution (2.7M in water; 15 ml) is then added very slowly to the reaction medium.
  • the mixture is brought to room temperature and stirred for one hour. It is then filtered on celite and then concentrated under reduced pressure.
  • the 3JB derivative is purified by flash chromatography with dichloromethane.
  • compound 2B (11.5g, 30.1 mmol) is dissolved in 300 ml of anhydrous THF, cooled to -78 ° C, then two equivalents of / ert-BuLi (1.7M in pentane; 39 ml, 66.2 mmol) are added dropwise.
  • the halogen-lithium exchange carried out the compound 3B (9g, 45.1 mmol) diluted in 10 ml of anhydrous THF is added slowly using a syringe. The orange solution turns pale yellow.
  • carbon sulfide (2.42 ml, 40 mmol), previously dried over calcium sulfate, is added.
  • methyl iodide (2.81 ml, 45.1 mmol) is added. The mixture is brought to room temperature and stirred for two hours. The red solution is then diluted in dichloromethane and washed with water and then with a saturated solution of sodium chloride. The aqueous phase is extracted twice with dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The 3C derivative is purified by flash chromatography with a gradient of 1 to 7% ethyl acetate in petroleum ether.
  • the 3D compound (2.17 g, 4.46 mmol) is diluted in 39 ml of anhydrous THF.
  • the mixture is stirred and cooled to -78 ° C.
  • a solution of aluminum hydride and lithium (1M in THF; 17.8 ml, 17.8 mmol) is added to the reaction medium. This is then brought to room temperature and then heated to 60 ° C for 7 hours.
  • hydrated sodium sulfate is added slowly to the mixture. This is filtered through celite and then concentrated under reduced pressure. The product obtained is used without further purification in the rest of the synthesis.
  • 3F 4-methoxy-3 - [(2S) 1-methylpyrrolidine-2-ylmethyl] aniline
  • compound 3F is prepared according to the procedure described for compound 2E from the following reagents: compound 3E (1.80g, 4.5 mmol) , 40 ml of pure acetic acid, 40 ml of ethanol, a palladium hydroxide spatula. The mixture is stirred on the Parr apparatus for 5 hours under a pressure of 45 Psi.
  • the 3F derivative is purified by flash chromatography with a gradient of 3 to 7% of methanol and 0.5% of ammonia in dichloromethane.
  • Compound 3 is prepared according to the procedure described for compound 2 from the following reagents: compound 3F (657 mg, 3 mmol), l- (2,3-dimethylphenyl) desalified piperazine (850 mg; 4.5 mmol), triphosgene ( 292 mg, 1 mmol, triethylamine (830 ⁇ l; 6 mmol), dichloromethane (20 ml) Derivative 3 is purified by flash chromatography with a mixture of 5% methanol and 0.5% ammonia in dichloromethane.
  • This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate.
  • IR fKBr 3420, 2950-2690, 1644, 1505, 1235, 729
  • Derivative 4 is prepared in the same way as 3 from 2B and (D) Boc-Proline. The results obtained are presented in the following table:
  • Derivative 5 is prepared in the same way as 3 by formation of the urea bond from the intermediate 3F and 4-phenethylpiperidine.
  • Derivative 6 is prepared in the same way as 2 by formation of the urea bond from the intermediate 2E and 4-phenethylpiperidine.
  • Derivative 7 is prepared in the same way as I by formation of the urea bond from the intermediate YD and 4-phenethylpiperidine.
  • Derivative 8 is prepared by alkylation of 2- (4-methylpiperidin-1-yl) phenol (itself prepared by palladium coupling of 2-bromophenol with trifluoromethane sulfonate of 1-methyl-1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl followed by catalytic hydrogenation of the double bond introduced) with 5-bromo-1- (4-cyano-4-phenylpiperidin-1-yl) pentan-1 -one.
  • Derivative 9 is prepared by alkylation of 2- (4-methylpiperidin-1-yl) phenol with 5-bromo-1- (4-phenylpiperidin-1-yl) pentan-1-one.
  • the derivative 10 is prepared by alkylation of 2- (4-methylpiperidin-1-yl) phenol with 2-bromo-1 - [4- (2, 3-dimethylphenyl) piperazin-1-yl-jethan-1-one.
  • Compound 2 is prepared according to the same protocol used to synthesize derivative i by replacing l- (2,3-dimethylphenyl) piperazine with phenethylpiperazine.
  • Compound 13 is prepared according to the procedure described for compound 2 from the following reagents: compound 13A (290mg, 1.29 mmol), 1-phenethylpiperazine (368mg; 1.93 mmol), triphosgene (126mg, 0.42 mmol), triethylamine ( 360 ⁇ l; 2.60 mmol), dichloromethane (10 ml). Derivative 13 is purified by flash chromatography with a mixture of 15% methanol and 1% ammonia in dichloromethane. Mass obtained: 170 mg (30%)
  • Compound 14A is prepared according to the procedure described for compound 11A from the following reagents: aniline 2A (4.99 g, 24.7 mmol); (BOQ2O (5.38 g, 24.7 mmol); Toluene (620 ml).
  • Derivative 14B is purified by flash chromatography with a mixture of 3% methanol and 0.5% ammonia in dichloromethane.
  • ⁇ -RMN 400 MHz, dmso-d 6 ) ⁇ : 11.25 (brs, IH); 10.29 (brs, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.4-7.2 (m, 7H); 6.88 (d, 1H, 8.5Hz); 4.25 (brd, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.58 (brd, 2H); 3.34 (brs, 2H); 3.15-2.95 (m, 6H); 2.73 (s, 3H); 2.71 (s, 3H); 2.65-2.45 (m, 4H); 1.89 (brs, 2H).
  • 16A In a Parr flask, compound 14B (1.83 g, 6.04 mmol) is dissolved in methanol (90 ml) in the presence of palladium (5% in carbon, 1.28 g, 0.6 mmol). The mixture is stirred for 24 hours under a pressure of 30 Psi. The reaction is filtered through celite and concentrated under reduced pressure. The 16A derivative is purified by flash chromatography with 5% methanol and 1% ammonia in dichloromethane.
  • Compound 16 is prepared according to the procedure described for compound ⁇ from the following reagents: 1-Phenylpiperidine (450 mg, 2.8 mmol); 16A (572 g, 1.86 mmol); THF (40 ml); n-Buthyllitium (1.6 M in THF, 3.76 ml, 2.5 mmol).
  • the derivatives of the present invention are partial agonists or HTIB / ID receptor antagonists as shown by the binding studies and the antagonism studies of the inhibition of adenylate cyclase (stimulated by forskolin) by an agonist such as serotonin, su atriptan or 5-CT, studies which have been carried out at the level of human receptors cloned 5HTJB / I).
  • human receptors were cloned according to the sequences published by M. Hamblin and M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40,143 (1991) and Weinshenk et al., Proc Natl. Acad. Sci 89.3630 (1992).
  • Transient transfection and permanent transfection of the genes for these receptors was carried out in Cos-7 and CHO-Kj cell lines using an electroporator.
  • the HeLa HA7 cell line expressing the human 5HTI receptor was obtained from Tulco (Duke Univ., Durham, N.C., USA) and cultivated according to the method of Fargin et al., J. Biol. Chem. 264.14848 (1989).
  • the incubation media for these binding measurements include 0.4 ml of cell membrane preparation, 0.05 ml of a tritiated ligand [3HJ-8OH-DPAT (final concentration: 1 nM) for the 5HT ⁇ ⁇ receptor and 0.05 ml of the molecule to be tested (final concentrations from 0.1 nM to 1000 nM) or 10 ⁇ M (final concentration) serotonin (5HT ⁇ g and 5HTID) or 1 ⁇ M (final concentration) of spiroxatrine (5HT 1 A ).
  • the new compounds forming part of the present invention are powerful and selective antagonists of the 5HTIB / ID receptors and have the advantage of being particularly selective for the 5HTIB / IJ) human receptors in particular with respect to the 5HT ⁇ , 5HT] ⁇ receptors, 5HT2, cq, ct2 and D 2 .
  • the derivatives of the present invention are further capable of inhibiting the contraction induced by 5-hydroxytryptamine in the rabbit saphenous vein rings and of antagonizing the inhibition induced by 5-carboxamidotryptamine (5CT) at the release level. of serotonin in guinea pig brain slices.
  • 5-carboxamidotryptamine 5CT
  • the present invention also comprises a method for treating such patients, a method which involves the administration of an active dose of a compound corresponding to the general formula (I).
  • the derivatives of the present invention are also capable of controlling the growth and proliferation of type C glial cells transfected by the 5HTi> receptor gene and by the 5HTJB receptor gene stimulated by a hormonal mediator such as serotonin.
  • a hormonal mediator such as serotonin.
  • the examples of the present invention inhibit the incorporation of labeled thymidine (stimulated with 0.1 ⁇ M sumatriptan) with an IC50 of 10 to 1000 nM (method described by P. Pauwels et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol., 354,136,1996).
  • the M derivatives of the present invention therefore also find their utility in the treatment of cancers and other disorders linked to cell proliferation.
  • compositions containing, as active ingredients, a compound of general formula (I) or a physiologically acceptable salt of a compound of formula (I) combined with one or more agents therapeutic, such as, for example antidepressant agents such as tricyclic antidepressants (eg amitryptyline, clomipramine, desipramine, imipramine), monoamine oxidase inhibitors (eg isocarboxazide, moclobemide, phenelzine or tranylcyclopramine) serotonin uptake (for example fluvoxamine, sertraline, fluoxetine, paroxetine or citalopram), serotonin and norepinephrine receptor inhibitors (for example milnacipran), or 02 antagonists (for example mianserine, mirtazapine, setiptiline, idazoxan , effaroxan, fluparoxan).
  • agents therapeutic such as, for example antidepressant agents such as tricyclic antidepressants (e
  • the derivatives of the present invention or their physiologically acceptable salts can also be administered in the form of pharmaceutical compositions, in combination with a 5-HT ⁇ ⁇ receptor antagonist (such as, for example pindolol, WAY 100135, UH-301 or WAY 100635). This association is also part of the present invention.
  • a 5-HT ⁇ ⁇ receptor antagonist such as, for example pindolol, WAY 100135, UH-301 or WAY 100635.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient a compound of general formula (I) or one of its acceptable salts for pharmaceutical use, mixed or associated with a suitable excipient.
  • These compositions can take, for example, the form of solid, liquid compositions, emulsions, lotions or creams.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • liquid compositions for oral administration solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs can be used pharmaceutically acceptable containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or paraffin oil.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or paraffin oil.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other suitable organic solvents.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers.
  • Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 0.001 g and 1 g (preferably between 0.005 g and 0.25 g) per day, preferably orally for an adult with unit doses ranging from 0.1 mg to 500 mg of active substance, preferably from 1 mg to 50 mg.
  • compositions according to the invention illustrate compositions according to the invention [in these examples, the term "active component designates one or more (generally one) of the compounds of formula (I) according to the present invention]: Tablets
  • They can be prepared by direct compression or by passing through wet granulation.
  • the direct compression procedure is preferred, but it may not be suitable in all cases depending on the doses and the physical properties of the active component.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m on a side, it is mixed with the excipients and it is compressed using 6.0 mm punches. Tablets with other mechanical strengths can be prepared by varying the compression weight with the use of appropriate punches.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m and mixed with lactose, starch and pregelatinized starch.
  • the mixed powders are moistened with purified water, they are granulated, dried, sieved and mixed with magnesium stearate.
  • the lubricated granules are put into tablets as for the formulas by direct compression.
  • a coating film can be applied to the tablets using suitable film-forming materials, for example methylcellulose or hydroxy-propyl-methyl-cellulose, according to conventional techniques. Sugar tablets can also be coated.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m and mixed with the other substances.
  • the mixture is introduced into hard gelatin capsules No. 2 on an appropriate filling machine.
  • Other dosage units can be prepared by changing the filling weight and, if necessary, changing the size of the capsule.
  • active ingredient 10.0 sucrose Codex 2750.0 glycerin Codex 500.0 buffer) flavor) color) q.s. preservative) distilled water 5.0
  • the active component, the buffer, the flavor, the color and the preservative are dissolved in part of the water and the glycerin is added. The remainder of the water is heated to 80 ° C. and the sucrose is dissolved therein and then cooled. The two solutions are combined, the volume is adjusted and mixed. The syrup obtained is clarified by filtration.
  • a suspension of the active component in Witepsol H15 is prepared and introduced into a suitable machine with 1 g suppository molds. Liquid for administration by intravenous injection g 1 active component 2.0 water for injection Codex supplement to 1000.0
  • Sodium chloride can be added to adjust the tone of the solution and adjust the pH to maximum stability and / or to facilitate the dissolution of the active component by means of a dilute acid or alkali or by adding buffer salts. appropriate.
  • the solution is prepared, clarified and introduced into suitable size vials which are sealed by melting the glass.
  • the liquid for injection can also be sterilized by heating in an autoclave according to one of the acceptable cycles.
  • the solution can also be sterilized by filtration and introduced into a sterile ampoule under aseptic conditions.
  • the solution can be introduced into the ampoules in a gaseous atmosphere.
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and made into fine particles before mixing with lactose for tablets in a high energy mixer.
  • the powder mixture is introduced into hard gelatin capsules No. 3 on an appropriate encapsulating machine.
  • the contents of the cartridges are administered using a powder inhaler.
  • Pressure aerosol with metering valve mg / dose for 1 can of micronized active ingredient 0.500 120 mg oleic acid Codex 0.050 12 mg trichlorofluoromethane for pharmaceutical use 22.25 5.34 g dichlorodifluoromethane for pharmaceutical use 60.90 14.62 g
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and put into the state of fine particles.
  • Oleic acid is mixed with trichlorofluoromethane at a temperature of 10-15 ° C and introduced into the solution using a high mixer. Ht shear effect the micronized drug.
  • the suspension is introduced in measured quantity into aluminum aerosol cans on which are fixed appropriate metering valves delivering a dose of 85 mg of the suspension; dichlorodifluoromethane is introduced into the boxes by injection through the valves.

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Abstract

Selon l'invention répondant à la formule (I) dans laquelle notamment, R1 représente un reste aminé choisi parmi un des substituants (i) à (v), dans lesquels R4 et R5 identiques ou différents, représentent H ou un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, Q représente O, NH, CH2 ou NCH3 et m représente un nombre entier compris entre 2 et 4; R2 représente H, Cl, OH, OMe ou CH3; X-Y représente N-CH2, N-CH2CH2, CR6-CH2, C=CH; Z1 représente CH2 ou CO; Z2 représente O ou NH et n représente zéro ou un nombre entier compris entre 1 et 6, COR'3 ou CHOHR'3, dans lesquels R'3 représente un reste aryle ou alkylaryle. Les composés selon l'invention sont notamment utiles comme médicaments antidépresseurs.

Description

Nouvelles aminés aromatiques dérivées d'aminés cycliques utiles comme médicaments
La présente invention se rapporte à de nouvelles aminés aromatiques dérivées d'aminés cycliques, ainsi qu'à leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments.
La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est un neurotransmetteur et un neuromodulateur du système nerveux central impliqué dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. La sérotonine joue un rôle important tant au niveau du système nerveux qu'au niveau des systèmes cardiovasculaires et gastrointestinaux. Au niveau central, la sérotonine contrôle des fonctions aussi variées que le sommeil, la locomotion, la prise de nourriture, l'apprentissage et la mémoire, les modulations endocriniennes, le comportement sexuel, la thermorégulation. Dans la moelle, la sérotonine joue un rôle important dans les systèmes de contrôle des afférentes nociceptives périphériques (cf. A. Moulignier, Rev. Neurol. (Paris), 150, 3-15,1994).
La sérotonine peut jouer un rôle important dans divers types de conditions pathologiques tels que certains désordres psychiatriques (anxiété, dépression, agressivité, attaques de panique, désordres compulsifs obsessionnels, schizophrénie, tendance au suicide), certains désordres neurodégénératifs (démence de type Alzheimer, Parkinsonisme, chorée de Huntington), l'anorexie, la boulimie, les troubles liés à l'alcoolisme, les accidents vasculaires cérébraux, la douleur, la migraine ou encore les céphalées diverses (R. Glennon, Neurosci. Biobehavioral Reviews, |4, 35, 1990).
De nombreuses études pharmacologiques récentes ont mis en évidence la diversité des récepteurs de la sérotonine ainsi que leur implication respective dans ses divers modes d'action (cf. E. Zifa, G. Fillion, Pharm Reviews, 44, 401, 1992 ; S. Langer, N. Brunello, G. Racagni, J. Mendlecvicz, "Serotonin receptor subtypes: pharmacological significance and clinical implications", Karger Ed. (1992) ; B.E. Léonard, Int. Clin. Psycho-pharmacology, 7, 13-21 (1992) ; R.W. Fuller, J. Clin. Psychiatry, 53, 36-45 (1992) ; D.G. Grahame-Smith, Int. Clin. Psychopharmacology, 6, suppl.4, 6-13, (1992). Ces récepteurs sont subdivisés principalement en 4 grandes classes (5HTι , 5HT2, HT3 et 5HT4) qui comportent elles-mêmes des sous-classes telles que pour les récepteurs 5HT] qui sont divisés principalement en 5HT I A, 5HTiβ, 5HTι;p (cf. G.R. Martin, P. A. Humphrey, Neuropharmacol., 33, 261, 1994 ; P.R. Saxena, Exp. X
Opin. Invest. Drugs, 3(5), 513, 1994). Les récepteurs 5HTID renferment eux-mêmes plusieurs sous-types de récepteurs ; c'est ainsi que les récepteurs 5HTιrj)α et 5HTι 3β ont été clones puis identifiés chez l'homme (cf. par exemple E. Hamel et coll., Mol. Pharmacol., 44, 242, 1993 ; G.W. Rebeck et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 9_1, 3666,1994). Par ailleurs, il a été démontré récemment que les autorécepteurs HTIB chez les rongeurs et 5HTi ) chez les autres espèces étaient capables de contrôler la libération de sérotonine dans les terminaisons nerveuses (cf. M. Briley, C. Moret, Cl. Neuropharm. 16, 387, 1993 ; B.E. Léonard, Int. Clin. Psychopharmacol., 9,7, 1994) ainsi que la libération d'autres neurotransmetteurs tels que la norépinéphrine, la dopamine ou l'acétylcholine (M. Harrigton, J. Clin. Psychiatry, 53, 10, 1992).
Les composés ayant une activité agoniste ou agoniste partielle sélective au niveau des récepteurs 5HTJB/ID tels Que les composés nouveaux décrits dans la présente invention peuvent exercer un effort bénéfique sur des sujets souffrant de troubles centraux ou périphériques liés à ces récepteurs. En particulier, de tels composés trouvent leur utilité dans le traitement de la douleur, des céphalées diverses et de la migraine.
Les composés ayant une activité antagoniste sélective au niveau des récepteurs 5B.Υ\D/\-Q centraux tels que les composés nouveaux décrits dans la présente invention peuvent donc exercer un effet bénéfique sur des sujets souffrant de troubles du système nerveux central. En particulier, de tels composés trouvent leur utilité dans le traitement des troubles de la locomotion, de la dépression, de l'anxiété, des attaques de panique, l'agoraphobie, les désordres compulsifs obsessionnels, les désordres de la mémoire incluant la démence, l'amnésie, et les troubles de l'appétit, les dysfonctionnements sexuels, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson. Les antagonistes 5HTIΓJ)/IB trouvent également leur utilité dans le traitement des désordres endocriniens tels que rhyperprolactinémie, le traitement des vasospasmes, de l'hypertension et des désordres gastro-intestinaux dans lesquels interviennent des changements au niveau de la motilité et de la sécrétion.
Les composés selon la présente invention sont des agonistes partiels ou des antagonistes sélectifs des récepteurs 5HTID et 5-HT]B humains et de ce fait trouvent leur utilité, seuls ou en association avec d'autres molécules, comme médicaments et plus particulièrement comme moyens thérapeutiques pour le traitement tant curatif que préventif de désordres liés à la sérotonine. L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par les brevets EP-0533266, EP-0533267 et EP-0533268, GB-2273930, WO-9415920, GB- 2276160, GB-2276161, GB-2276162, GB-2276163, GB-2276164, GB-2276165, WO-9504729, WO-9506044, WO-9506637, WO-9511243 et F 9408981 qui décrivent des dérivés aromatiques comme antagonistes 5HTID et les publications récentes qui décrivent le GR127,935 comme un antagoniste 5HTi£> (cf. M. Skingle et coll., J. of Psychopharm. 8(1), 14, 1994 ; S. Starkey, M. Skingle, Neuropharmacol., 33, 393, 1994).
Les dérivés de la présente invention se distinguent de l'art antérieur non seulement par leur structure chimique qui les différencie sans ambiguïté des dérivés précédemment décrits mais également par leur profil biologique original, en particulier en ce qui concerne leur sélectivité pour les sous-types de récepteurs de la sérotonine et en ce qui concerne leur activité intrinsèque en particulier au niveau des récepteurs connus sous le nom de 5-HTi£)β ou 5-HTI B humains.
La présente invention concerne des dérivés de formule générale (I)
Figure imgf000005_0001
(i) Dans laquelle,
K\ représente un reste aminé choisi parmi un des substituants (i) à (v)
Figure imgf000005_0002
— Q— (CH2)m— NR4R5 (iii)
Figure imgf000006_0001
^CH=CH — CH2 — NR4R£ (v)
dans lesquels R4 et R5 identiques ou différents, représentent H ou un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, Q représente O, NH ou CHL, et m représente un nombre entier compris entre 2 et 4
R2 représente H, Cl, OH, OMe ou CH3, étant entendu que R\ est lié au résidu phényl en position ortho ou meta par rapport au substituant lié via ∑2, alors que R2 peut figurer en toute autre position sur le cycle aromatique auquel il est attaché, X-Y représente N-CH2, N-CH2CH2, CR6-CH2, C=CH, Z\ représente CH2 ou CO,
∑2 représente O ou NH et n représente zéro ou un nombre entier compris entre 1 et 6; étant entendu que lorsque Z\ représente CH2 alors n est différent de zéro R3 représente un reste aryle ou alkylaryle (benzyle, phénéthyle, phénylpropyle) dans lesquels le noyau aromatique est choisi parmi un phényle, un naphtyle, un pyridyle, un tétrahydronaphtyle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyl linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un halogène (Cl, F, Br ou I), OH, OR7, SR7, CF3, CH2CF3, NO2, CN, COR7, COOR7, NHR7, NHCOR7, NHCOOR7, NHSO2R7, SO2R7 dans lesquels R7 représente une chaine alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, et, dans le cas particulier où X-Y représente CRg-CH2, R3 peut également représenter OR'3, SR'3, NHR'3, COR'3, CHOHR'3, alors que dans le cas particulier où X-Y représente C=CH, R3 peut également représenter COR'3 ou CHOHR'3, dans lesquels R'3 représente un reste aryle ou alkylaryle (benzyle, phénéthyle, phénylpropyle) dans lesquels le noyau aromatique est choisi parmi un phényle, un naphtyle, un pyridyle, un tétrahydronaphtyle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyl linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un halogène (Cl, F, Br ou I), OH, OR7, SR7, CF3, CH2CF3, NO2, CN, COR7, COOR7, NHR7, NHCOR7, NHCOOR7, NHSO2R7, SO2 7 dans lesquels R7 représente un hydrogène ou une chaine alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, R représente H ou un résidu choisi parmi un halogène (Cl, F, Br), OH, CN, NO , R'ό, OR'6, NHR'6, COR'6, CHOHR'6, r
COOR'6, NHCOR'ô, NHCOOR'6, NHSO2R'6, OCONHR'6 dans lesquels R'6 représente une chaine alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un reste aryle ou alkylaryle dans lesquels le noyau aromatique est choisi parmi un phényle, un naphtyle ou pyridyle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un halogène (Cl, F, Br ou I), OH, ORg, SRg, CF3, CH2CF3, NO2, CN, CORg, COORg, NHR8, NHCORg, NHCOORg, NHSO2R8, SO2Rg dans lesquels Rg représente une chaine alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R3 représente OR'3, SR3 ou NHR'3, alors Rg représente obligatoirement un substituant carboné et différent de CN. leurs sels hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique.
Les isomères géométriques et optiques des composés de formule générale (I) font également partie de la présente invention ainsi que leur mélange sous forme racémique.
Parmi les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) sont inclus les sels obtenus par addition d'acides organiques ou inorganiques tels que les chlorohydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, benzoates, acétates, naphtoates, p-toluènesulfonates, méthanesulfonates, sulphamates, ascorbates, tartrates, citrates, oxalates, maléates, salicylates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, glutaconates.
L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés dont la structure diffère de celle des composés de formule (I) mais qui, administrés à un animal ou à un être humain sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I).
Une classe particulièrement appréciée de composés de formule (I) correspond aux composés de formule (la)
Figure imgf000007_0001
t dans laquelle R\, R2, R3, X et Y sont définis comme dans la formule générale (I).
Une autre classe particulièrement appréciée de composés de formule (I) correspond aux composés de formule (Ib)
Figure imgf000008_0001
dans laquelle R\, R3, X, Y, Z1 , Z2 et n sont définis comme dans la formule (I).
D'une manière générale, les composés de formule générale (I) sont préparés par condensation d'une aminé cyclique de formule générale (II)
Figure imgf000008_0002
dans laquelle R3, X et Y sont définis dans la formule générale (I), avec un électrophile de formule générale (III)
Figure imgf000008_0003
dans laquelle R\, R2, Z\, Z2 et n sont définis comme dans la formule (I) et L représente un groupe partant. Le choix de la nature de L ainsi que le choix des conditions expérimentales pour réaliser la condensation des aminés cycliques de formule (II) avec un intermédiaire de formule (III) pour préparer les dérivés de formule (I) de la présente invention seront fixés essentiellement par la nature Z\ . C'est ainsi que, dans le cas où Z\ représente CH2, la condensation de (I) avec (III) représente une réaction de substitution nucléophile qui sera préférentiellement » réalisée avec un intermédiaire de formule (III) dans laquelle Z\ représente un halogène (chlore, brome ou iode), un O-mésyl, un O-tosyl ou un O- trifluorométhanesulfonyl, dans un solvant anhydre polaire tel que par exemple le THF, la diéthylcétone, la DMF, le DMSO, à une température comprise entre O° et 80°C, en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple K2CO3, CS2CO3, NaH, tBuOK, une aminé tertiaire (Et3N, DiPEA, DBU ou 4- DMAP) en présence éventuelle d'un sel tel que Nal, BU4NI, AgBF4 ou AgClθ4.
Lorsque Zi représente CO, la condensation d'une aminé cyclique de formule (II) sera réalisée avec un dérivé d'acide carboxylique de formule (III) dans laquelle L représente OH, Cl ou encore le groupe "LCO" représente une forme activée d'un acide carboxylique propice à la formation d'une amide par condensation avec une aminé. Cette condensation sera réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour préparer une amide à partir d'une aminé et d'un dérivé d'acide carboxylique.
Le choix des méthodes parmi les très nombreuses préalablement décrites sera orienté par la nature des réactifs (II) et (III) en présence. C'est ainsi, que, à titre d'exemple, cette réaction peut être réalisée par condensation d'une aminé de formule (II) avec un dérivé d'acide carboxylique de formule (III) dans laquelle L représente un chlore, en présence d'une base organique ou inorganique telle que la pyridine, la DIPEA, la 4- DMAP, le DBU, K2CO3, CS2CO3 dans un solvant anhydre aprotique polaire tel que le THF, la DME, le dichlorométhane à une température comprise entre - 20°C et 40°C. Une autre méthode particulièrement appréciée de préparation des composés de formule (I) dans laquelle Zi représente CO consiste à condenser une aminé de formule (II) avec un acide carboxylique de formule (III) dans laquelle L représente OH en mettant en oeuvre des réactifs bien connus pour ce type de condensation tels que par exemple DCC, EDCI, PyBOP, HOBT, dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le dichlorométhane, la DME, le dichloroéthane, en présence d'une base en quantités stoechiométriques telle que par exemple la triéthylamine éventuellement en présence d'une base en quantités catalytiques telle que par exemple la 4-DMAP.
Dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle Z\ représente CO et n représente zéro une méthode de préparation particulièrement appréciée consiste à condenser une aminé de formule générale (II) définie comme précédemment et un dérivé d'aminé aromatique de formule générale (IV) %
Figure imgf000010_0001
dans laquelle R\, R2 et Z2 sont définis comme dans la formule générale (I) avec un électrophile de formule générale (V)
Figure imgf000010_0002
dans laquelle X\ et X2, identiques ou différentes, représentent chacun un groupe partant tel qu'un halogène (en particulier le chlore), un groupe O-alkyle (en particulier le groupe OCCI3), un groupe O-aryle (en particulier les groupes O- pyridyle ou O-phényle substitué par exemple par un reste nitro), un groupe succinimide, phtalimide ou imidazolyle.
Les méthodes et techniques choisies pour la mise en oeuvre de la préparation des composés de formule (I) dans laquelle Zj représente CO et n = zéro par condensation des aminés cycliques de formule générale (II) et des dérivés aromatiques de formule générale (IV) avec un électrophile de formule générale (V) telles que le choix de l'ordre de la mise en contact des réactifs, les temps de réaction, l'isolation et/ou la purification des intermédiaires, la température des réactions à différentes étapes de la condensation, la nature du ou des solvants, la présence de co- réactifs (tels qu'une base organique comme par exemple une amine tertiaire telle que la triéthylamine) ou de catalyseurs et le choix du réactif (V) (nature de Xj et X2) seront déterminés essentiellement par la nature de (IV) et plus particulièrement par la définition de Y.
C'est ainsi que, une méthode particulièrement appréciée pour la préparation de dérivés de formule (I) dans laquelle Z\ représente CO et n = zéro consiste à faire réagir une amine aromatique de formule (IV) dans laquelle R\, R2 et Z2 sont définis comme précédemment avec du triphosgène, en présence d'une base telle que la triéthylamine dans un solvant anhydre aprotique tel que le dichlorométhane, et ajouter ensuite un composé de formule (II) dans laquelle R3, X et Y sont définis comme dans la formule (I). Dans le cas de la préparation de composés de formule (I) dans laquelle Z\ représente CO, n = zéro et Z représente O, une méthode plus particulièrement appréciée consiste à condenser tout d'abord une amine cyclique de formule (II) avec du triphosgène en présence de triéthylamine dans un solvant tel que le dichlorométhane et d'isoler l'intermédiaire ainsi formé de formule générale (VI).
Figure imgf000011_0001
avant de le condenser avec un nucléophile de formule générale (IV) dans laquelle Y représente un oxygène, en présence d'une base organique ou inorganique telle que NaH, KH, tBuOK, dans un solvant aprotique polaire tel que le THF ou le DMF.
Les intermédiaires de formule générale (III) sont préparés par alkylation d'une amine aromatique de formule (IV) avec un électrophile dont la nature dépendra de la définition de Z1. C'est ainsi que les intermédiaires de formule (III) dans laquelle Z\ représente CH2 seront préparés par condensation d'un dérivé de formule (IV) dans laquelle R\ et R2 sont définis comme précédemment et Z2 représente O ou NHBOC, avec un électrophile de formule (VI)
P— (CH2)n+1— L (VI)
dans laquelle n est défini comme précédemment, L représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un mésylate, un triflate ou un tosylate et P représente une forme protégée d'un groupe partant dans un solvant aprotique polaire, en présence d'une base organique ou inorganique, à une température comprise entre - 10 et 80°C, suivi de la tranformation de P en groupe partant (défini comme L dans la formule (III)), qui sera réalisée par diffférentes techniques et méthodes dépendant de la nature de P et de L.
C'est ainsi que, lorsque P représente O-benzyle, la condensation de l'aminé aromatique (IV) avec l'électrophile sera suivie d'une réaction de coupure du groupe benzyle (par exemple par hydrogénation en présence de palladium sur charbon) et d'une réaction de transformation de l'alcool ainsi formé en groupe partant Z. Si ce groupe partant est un halogène, cette transformation sera réalisée en utilisant des réactifs et méthodes bien connues pour transformer un alcool en halogène telles que par exemple l'utilisation de SOCI2, POCI3, PCI5, PBr3, SOBr2, PlvjPB , PI13PI2, PI3, P2I4. Si le groupe partant souhaité est un mésylate, un tosylate ou un triflate, celui-ci sera obtenu par réaction de l'alcool intermédiaire avec respectivement le chlorure de mésyle, le chlorure de tosyle ou l'anhydride triflique en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire, la pyridine ou la 4-DMAP. Si nécessaire, les électrophiles mis en oeuvre pour la préparation des intermédiaires de formule (III) par réaction avec un dérivé de formule (IV) comportant un substituant P peuvent également comprendre des dérivés dans lesquels P représente toute autre forme protégée d'un alcool bien connue de l'homme de l'art et qui sera transformée en alcool libre après la condensation, suivi de la transformation de cet alcool en groupe partant par les méthodes décrites précédemment.
Il est bien entendu que la méthode décrite ci-dessus pour préparer des intermédiaires de formule (III) dans laquelle Z2 représente NH mettant en oeuvre un précurseur de formule (IV) dans laquelle Z2 représente NHBOC sera suivie de l'hydrolyse en milieu acide du groupe tert-butoxycarbonyl en utilisant par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide trifluoroacétique dans l'éther ethylique, le méthanol ou le dichlorométhane. De même, il faut également considérer comme faisant partie de la présente invention le procédé de synthèse de dérivés de formule (I) dans laquelle Z2 représente NH qui consiste à condenser un intermédiaire de formule (III) dans laquelle Z2 représente NHBOC (obtenu tel que décrit ci-dessus) avec une amine cyclique de formule (II), par les méthodes et techniques décrites précédemment, suivi de la coupure du groupe tbutoxycarbonyl en milieu acide.
Les intermédiaires de formule (III) dans laquelle Z\ représente CO sont préparés par condensation d'un dérivé de formule (IV) dans laquelle R\ et R2 sont définis comme précédemment et Z2 représente O ou NHBOC, avec un électrophile de formule (VII)
Figure imgf000012_0001
dans laquelle n est défini comme précédemment, R' représente un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un benzyle et L représente un groupe partant tel qu'un halogène (Cl, Br ou I), un mésylate, un tosylate ou un triflate 44 par les méthodes décrites pour la condensation de (IV) ou (VI), suivi de la transformation de la fonction ester (R'OCO) en acide carboxylique (LCO) par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour réaliser ce type de transformation.
Les aminés aromatiques de formule générale (IV) sont préparées par différentes méthodes et techniques dont le choix dépendra essentiellement de la nature de Ri . C'est ainsi que, dans le cas particulier où R\ représente une pipéridine, les intermédiaires de formule (IV) sont accessibles par une suite de réactions illustrée dans le schéma suivant.
1) tBuLi,ZnBr2
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0003
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0004
Dans cette suite de réaction P représente un groupe protecteur et R2 est défini comme précédemment. Une méthode plus particulièrement appréciée de préparations des composés (IVi) à partir des (VIII) selon le schéma ci-dessus consiste à utiliser un groupe protecteur P qui sera coupé simultanément avec l'étape de réduction par l'hydrogène sur palladium. C'est ainsi que l'on utilisera des précurseurs (VIII) dans lesquels P représente un reste benzyl ou encore le groupe "P-Z2" représente N(benzyl)2.
Les aminés aromatiques de formule (IV) dans laquelle R\ représente un reste (ii) sont préparés par une suite de réaction faisant appel à l'intermédiaire (VIII) et à la proline comme produit de départ, ainsi qu'il est illustré dans le schéma suivant. Kl
Figure imgf000014_0001
(IVii, R4 = Me) (IVii)
Dans ce schéma, P représente un groupe protecteur tel qu'un benzyle ou encore le groupe PZ2 peut représenter N(benzyle)2 et dans ces cas l'étape finale de déprotection mettra en oeuvre une réduction telle que par exemple une hydrogénation sur palladium. L'utilisation de la proline comme produit de départ pour introduire le motif pyrrolidine permet de préparer sélectivement l'un ou l'autre des énantiomères des intermédiaires (IVii) dont le centre asymétrique sera issu de la proline (D ou L) choisie comme produit de départ. Les intermédiaires de formule (IV) dans laquelle R\ représente un reste amine propargylique (iv) sont préparés par formation d'une liaison aromatique-alcyne selon le schéma suivant
Figure imgf000015_0001
Les intermédiaires de formule (IViv) tels que décrits précédemment permettent l'accès aux dérivés éthyléniques (IVv) et aux dérivés de type (IViii) dans lesquels Q représente CH2 et m représente 2 selon le schéma suivant :
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000015_0004
0Vv) (Z) GViii)
Enfin, les intermédiaires de formule (IViii) dans lesquels Q représente NH ou O sont préparés par condensation d'un phénol ou d'une aniline de formule générale (IX)
Figure imgf000015_0005
dans laquelle Q représente O ou NH, R est défini comme précédemment et Z3 représente NO2 ou Br, avec un électrophile de formule (X)
Figure imgf000016_0001
dans laquelle m, R4, R5 et L sont définis comme précédemment, en présence d'une base organique ou inorganique comme CS2CO3 ou NaH, dans un solvant aprotique polaire tel que le THF, le DMF ou le DMSO à une température comprise entre 0°C et 80°C suivie de la transformation du reste Z3 en Z2H. C'est ainsi que les intermédiaires de formule (IViii) dans laquelle Z2 représente O sont préparés par condensation des précurseurs de formule (IX) dans laquelle Z3 représente Br avec un électrophile de formule (X) suivie de la réaction du produit ainsi formé avec du butyl- lithium dans du THF à - 70°C, addition de B(OiPr)3 et oxydation du boronate ainsi formé avec de l'eau oxygénée ou la N-méthyl morpholine N-oxyde.
Les intermédiaires de formule (IViii) dans laquelle Z2 représente NH sont préparés par condensation des précurseurs de formule (IX) dans laquelle Z3 représente NO2 avec un électrophile de formule (X), suivi de la réduction du produit ainsi formé par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour réduire un nitro- aromatique en aniline telles que par exemple l'utilisation de Nickel de Raney ou de SnCl2.
Dans le cas particulier des intermédiaires de formule (IViii) dans laquelle Q représente NH, une méthode de synthèse alternative mais particulièrement appréciée consiste à condenser, à l'aide de catalyseurs au palladium, des aminés de formule (XI)
H2N (CH2)m-NR4R5 (XI)
dans laquelle m, R4 et R5 sont définis comme précédemment, avec des dérivées aromatiques de formule (XII)
Figure imgf000016_0002
dans laquelle Z2 et R2 sont définis comme précédemment, par les méthodes et techniques telles que décrites par Hartwig et coll. (J. Amer. Chem. Soc, ϋ8, 7217,
1996) ou Buchwald et coll. (J. Amer. Chem. Soc, 118, 7215, 1996).
Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention toutes les méthodes qui permettent de transformer un dérivé de formule (I) en un autre dérivé de formule (I) dans laquelle au moins une des variables Ri , R2, R3, Z\, X ou Y sont différents par les techniques et méthodes bien connues de l'homme de l'art. C'est ainsi et à titre d'exemple que les dérivés de formule (I) dans laquelle R2 est différent de (iv) ou (v) et X-Y représente CH2CH2 sont accessibles par hydrogénation de pipéridines insaturées de formule (I) dans laquelle X-Y représente C=CH, en utilisant de l'hydrogène sous pression atmosphérique et du platine ou du palladium sur charbon. Les dérivés de formule (I) dans laquelle R2 représente OH peuvent être également préparés par déméthylation d'un dérivé analogue de formule (I) dans laquelle R2 représente OCH3 en utilisant des réactifs et méthodes appropriés pour ce type de réaction tels que par exemple AICI3, BBr3 ou BeCl2 (cf. Tetrahedron, 52,13623,1996). A titre d'exemple complémentaire, les dérivés de formule (I) dans laquelle Z\ représente CH2 peuvent être également préparés par réduction d'un dérivé analogue de formule (I) dans laquelle Z\ représente CO en utilisant des réactifs et méthodes appropriés pour ce type de réaction tels que par exemple LAH ou BH3.
On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation (introduction et déprotection) des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Thie e Verlag, 1994. Les groupes protecteurs appropriés seront donc introduits et enlevés lors de l'étape la plus appropriée pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment.
Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié. Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative.
Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse enantionsélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (+)-di-/?-toluoyl-l-tartrique, l'acide (+)- camphorsulfonique, l'acide (-)-camphorsulfonique, l'acide (+)-phénylpropionique, l'acide (-)-phénylpropionique, suivie par cristallisation fractionnée et régénération de la base libre. Les composés de formule (I) dans lesquels R4 est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolyses pour libérer l'auxiliaire chiral.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
EXEMPLE 1
Le fumarate de la [4-(2,3-diméthylphényl)pipérazin-l-yl]-N-[3-(2- diméthylaminoéthylamino)-4-rnéthoxyphényl]amide Q)
Figure imgf000018_0001
IA : N-tert-butoxycarbonyl-2-méthoxy-5-nitroaniline
La 2-méthoxy-5-nitroaniline (7 g ; 41.6 mmoles) est dissoute dans le dioxane (270 ml) sous atmosphère d'azote en présence de di-tert-butyldicarbonate (18.1 g ; 83 mmoles) et chauffée à 95°C pendant 18 heures. Le solvant est évaporé et le dérivé IA est purifié par chromatographie-éclair avec du dichlorométhane.
Masse obtenue: 9.67 g (86%)
1H-RMΝ (200 MHz, dmso-d6) δ : 8.69 (d, IH, 2.9Hz); 8.48 (brs, IH); 7.98 (dd, IH, 2.9 et 9.1Hz); 7.21 (d, IH, 9.1Hz); 3.94 (s, 3H); 1.49 (s, 9H).
Rf: 0.55 (CH2C12)
IB : N-tert-butoxycarbonyl-N-(2-diméthylaminoéthyl)-2-méthoxy-5-nitroaniline Le dérivé iA (9.9 g; 37 mmoles) est dissous dans du DMF (150 ml) à 0°C en présence d'hydrure de sodium (50 % dans l'huile; 2.1 g; 44 mmoles) sous atmosphère d'azote. Dans un deuxième ballon le chlorhydrate du l-chloro-2-diméthylaminoéthane
(6.4 g; 44 mmoles) est désalifié dans le DMF (150 ml) à 0°C à l'aide d'hydrure de sodium (50% dans l'huile; 2.1 g; 44 mmoles) sous atmosphère d'azote. Les deux mélanges réactionnels sont ramenés à température ambiante, puis le dérivé chloré est cannulé sur le dérivé A. La suspension est agitée 24 heures à température ambiante puis neutralisée avec quelques gouttes d'eau. Le solvant est évaporé. Le résidu huileux est repris dans de l'acétate d'éthyle et lavé deux fois avec de l'eau. La solution est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée. Le dérivé IB est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-5-95 = ΝH4θH-MeOH-
CH2C12).
Masse obtenue : 6.47 g (59 %)
!H-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 8.19 (dd, IH, 2.8 et 9Hz); 8.1 (brs, IH); 7.25 (d, IH, 9.1Hz); 3.91 (s, 3H); 3.9-3.3 (m, 2H); 2.26 (brt, 2H); 2.08 (s, 6H); 1.6-1.2 (m, 9H).
Masse (DCI, NH3) : 340 (MH+)
1C: 3-[N-tert-butoxycarbonyl-N-(2-diméthylaminoéthyl)amino]-4-méthoxyaniline Le dérivé IB (2 g ; 5.9 mmoles) est dissous dans l'éthanol (20 ml) sous atmosphère d'azote en présence d'une quantité catalytique de Nickel de Raney. L'hydrazine hydratée (1.5 ml) est ajoutée goutte à goutte. La réaction est exothermique. Le mélange réactionnel est agité quelques heures puis filtré. Le solvant est évaporé et le dérivé 1Ç est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2).
Masse obtenue: 1.34 g (73 %)
1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 6.71 (d, IH, 8.4Hz); 6.5-6.3 (m, 2H); 4.65 (brs, 2H); 3.62 (s, 3H); 3.7-3.1 (m, 2H); 2.4-2.2 (m, 2H); 2.08 (s, 6H); 1.6-1.2 (m, 9H).
1D: 4-(2,3-diméthylphényl)pipérazin-l-yl)-N-{3-[N-tert-butoxycarbonyl-N-(2- diméthylaminoéthyl)amino]-4-méthoxyphényl } amide
Une solution de triphosgène (420 mg, 1.4 mmole) dans le dichlorométhane (10 ml) est canulée sur une solution de IÇ (1.33 g, 4.3 mmoles) et de TEA (600 μl, 4.3 mmol) dans le dichlorométhane (10 ml) sous atmosphère d'azote et à 0°C. Le bain froid est retiré et le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à température ambiante. Une solution de 4-(2,3-diméthylphényl)pipérazine (1.23 g, 6.5 mmoles) et de TEA (600 μl, 4.3 mmoles) dans le dichlorométhane (10 ml) est ensuite ajoutée. La réaction est agitée 12 heures à température ambiante, puis successivement diluée dans du dichlorométhane, lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le dérivé YD est isolé sous forme de base libre après purification par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (95-5-1 = ΝPLjOH-MeOH- CH2C12).
Masse obtenue: 1.21 g (53%)
1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ: 8.44 (s, IH); 7.5-6.8 (m, 6H); 3.71 (s, 3H); 3.56 (brs, 4H); 3.8-3.2 (m, 2H); 2.77 (brs, 4H); 2.26 (brt, 2H); 2.19 (s, 3H); 2.17 (s, 3H); 2.09 (s, 6H); 1.5-1.2 (m, 9H).
i: Le dérivé YD (1.2 g, 2.3 mmoles) est dissous dans du dichlorométhane (65 ml) sous atmosphère d'azote et l'acide trifluoroacétique (44 ml) est ajouté. La solution est agitée 24 heures à température ambiante, puis le solvant et l'acide sont évaporés. Le résidu huileux est repris dans du dichlorométhane et lavé à l'eau. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont combinées, séchées sur MgSO et concentrées. Le dérivé I est isolé sous forme de base libre après purification par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (92-8-1 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2). >
Masse obtenue: 870 mg (89 %)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.
H-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 8.28 (s, IH); 7.07 (t, IH, 7.6Hz); 6.9 (brs, 2H); 6.8-6.6 (m, 3H); 6.58 (s, fumarate); 3.74 (s, 3H); 3.59 (brs, 4H); 3.17 (brt, 2H, 6Hz); 2.95-2.65 (m, 6H); 2.39 (s, 6H); 2.24 (s, 3H); 2.21 (s, 3H).
Analyse élémentaire: C24H35N5O2 ; 0.9 C4H4O4 ; 0.4 H2O Calculée: C = 61.70 ; H = 7.39 ; N = 13.04 Trouvée: C = 61.77 ; H = 7.41 ; N = 12.97
IR rKBr): 3356, 2945, 1650, 1612, 1522, 1234
Masse (DCI, NH3) : 426 (MH+)
Rf: 0.4 (1-10-90 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2)
EXEMPLE 2
Le fumarate de la [4-(2,3-diméthylphényl)pipérazin-l-yl]-N-[4-méthoxy-3-(4- méthylpipéridin-l-yl)phényl]amide (2)
Figure imgf000021_0001
2A: la 3-bromo-4-méthoxy aniline
Le 3-bromo-4-méthoxy-l-nitrobenzène (7.1 g ; 31 mmoles) est dissous dans l'éthanol (103 ml) sous atmosphère d'azote en présence d'une quantité catalytique de Nickel de Raney. L'hydrazine hydratée (7.7 ml) est ajoutée goutte à goutte. La réaction est exothermique. Le mélange réactionnel est agité quelques heures puis filtré. Le solvant est évaporé et le dérivé 2A est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (40-60 = EDP-EtOAc).
Masse obtenue: 5.9 g (95 %)
1H-RMN Ï200 MHz, dmso-d6) δ : 6.83 (d, IH, 8.9Hz); 6.81 (d, IH, 2.5Hz); 6.54 (dd, IH, 8.7 et 2.6 Hz); 4.88 (s, 2H); 3.70 (s, 3H).
Analyse élémentaire: C7H BrNO Calculée: C = 41.61 ; H = 3.99 ; N = 6.93 Trouvée: C = 41.77 ; H = 4.00 ; N = 6.95
IR fKBrV 3450-3300, 3000-2800 (faible), 1631, 1495, 1274, 800.
2B: la N,N-dibenzyl-3-bromo-4-méthoxy-aniline
Le composé 2A (7.43g, 36.8 mmoles) est mis en solution dans 74 ml de DMF en présence de 5 équivalents de carbonate de potassium (25.4g, 184 mmoles). Le bromure de benzyle (21.9 ml, 184 mmoles) est additionné au mélange réactionnel. Celui-ci est ensuite chauffé à 80°C pendant deux heures. Le mélange est filtré, concentré puis dilué dans du dichlorométhane et lavé successivement avec de l'eau, une solution saturée en chlorure de sodium et une solution saturée en chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite deux fois avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le dérivé 2B est purifiée par chromatographie-éclair avec un gradient de 10 à 50% de dichlorométhane dans l'éther de pétrole, puis par recristallisation dans un mélange d'éther ethylique et d'éther de pétrole.
Masse obtenue: 9.53 g (68%)
iH-RMΝ (200 MHz, dmso-d6) δ : 7.40-7.20 (m, 10H); 6.90 (d, IH, 8.8 Hz); 6.87 (d, IH, 2.6 Hz); 6.66 (dd, IH, 9 et 3 Hz); 4.64 (s, 4H); 3.69 (s, 3H).
Analyse élémentaire: C2iH2()BrΝO Calculée: C ≈ 65.98 ; H = 5.27 ; N = 3.66 Trouvée: C = 65.96 ; H = 5.28 ; N = 3.68
IR (KBrV. 3100-2830 (faible), 1605, 1504, 1282, 743. 2Ç : le trifluorométhanesulfonate de 1 -méthy 1- 1,2,3, 6-tétrahydropyridin-4-yle Dans un ballon bicol, sous atmosphère d'azote, la diisopropylamine (5.5 ml, 39 mmoles) est diluée dans 177 ml de THF anhydre et refroidie à -78°C. Le n- butyllithium (1.6M dans l'hexane; 25.4 ml, 41 mmoles) est ajouté goutte à goutte. Après agitation du mélange pendant une heure à -78°C, la N-méthyl pipéridone (4.4 ml, 35 mmoles) est ajoutée. Le milieu réactionnel est agité pendant une heure. La N- phényltrifluorométhanesulfonimide (19 g, 53 mmoles) est ensuite additionnée. Après quinze minutes d'agitation à -78°C, le mélange est ramené à température ambiante, dilué dans du dichlorométhane et lavé successivement deux fois avec une solution saturée en chlorure de sodium et une fois avec une solution saturée en carbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite deux fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le dérivé 2Ç est purifiée par chromatographie- éclair avec 2 à 3% de méthanol et 0,5% d'ammoniaque dans le dichlorométhane.
Masse obtenue: 6.37g (73%)
IH-RMΝ (200 MHz, dmso-d6) δ : 5.91 (m, IH); 2.98 (m, 2H); 2.59 (t, 2H, 5.7 Hz); 2.39 (m, 2H); 2.25 (s, 3H).
IR fKBrV. 2948-2793, 1697, 1419, 1213, 875.
2D: la N,N-dibenzyl-4-méthoxy-3-(l-méthyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)aniline Sous atmosphère inerte d'Argon, le composé 2B (3g, 7.85 mmoles) est mis en solution dans 79 ml de THF anhydre et ref oidi à -78°C. Deux équivalents de tert- BuLi (1.7M dans le pentane; 10.2 ml, 17.3 mmoles) sont additionnés goutte à goutte à cette température. L'échange halogène-lithium effectué, le bromure de zinc (1M dans le THF; 8.7 ml, 8.7 mmoles) est ajouté à -78°C puis le mélange est ramené à température ambiante. Le composé 2Ç (1.93g, 7.85 mmoles), dilué dans 1 ml de THF anhydre et le tétrakis(triphénylphosphine)-palladium (453mg, 0.4 mmole) sont alors ajoutés. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à 60°C pendant trois heures puis dilué dans du dichlorométhane et lavé deux fois avec une solution saturée en chlorure d'ammonium puis une solution saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le dérivé 2JD est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient de 2 à 5% de méthanol et 0,5%o d'ammoniaque dans le dichlorométhane.
Masse obtenue: 2.35 g (75%) II
1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 7.35-7.15 (m, 10H); 6.69 (d, IH, 8.7 Hz); 6.60 (dd, IH, 7.8 et 2.9 Hz); 6.54 (d, IH, 3Hz); 5.6 (m, IH); 4.52 (s, 4H); 3.69 (s, 3H); 3.02 (m, 2H); 2.67 (m, 4H); 2.36 (s,3H).
Analyse élémentaire: C27H30N2O; 0.22 CH2CI2 Calculée: C ≈ 78.36 ; H = 7.35 ; N = 6.71 Trouvée: C = 78.45 ; H = 7.25 ; N = 6.47
IR fKBrV 3050-2780, 1605, 1504, 1234, 734.
2E: la 4-méthoxy-3-(l-méthylpipéridin-4-yl)aniline
Dans un flacon de Pair, le composé 2D (2.28g, 5.74 mmoles) est dilué dans 60 ml d'acide acétique glacial et 60 ml d'éthanol en présence d'hydroxyde de Palladium en quantité catalytique. Le mélange est agité pendant cinq heures sous une pression de 50 Psi. La solution est filtrée sur célite, neutralisée avec une solution de soude 4N puis diluée dans du dichlorométhane et lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le dérivé 2E est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient de 5 à 10% de méthanol et 1% d'ammoniaque dans le dichlorométhane.
Masse obtenue: 607 mg (49%)
iH-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 6.68 (d, IH, 8.5 Hz), 6.59 (d, IH, 2.7Hz ); 6.50 (dd, IH, 8.5 et 2.8 Hz); 3.74 (s, 3H); 3.38 (brs, 2H); 2.90 (m, 4H); 2.33 (s, 3H); 1.75 (m, 4H).
2: Le triphosgène (273 mg, 0.91 mmole) est dissous sous atmosphère d'azote dans du dichlorométhane (19 ml) et refroidi à 0°C. Le composé 2E (607 mg, 2.78 mmoles) mis en solution à 0°C dans du dichlorométhane (19 ml) en présence d'un équivalent de triéthylamine (390μl, 2.78 mmoles) est ajouté goutte à goutte. La solution est agitée à 0°C pendant vingt minutes puis le bain froid est retiré. La l-(2,3- diméthylphényl)pipérazine (786.7mg, 4.14 mmoles) diluée dans du dichlorométhane (19 ml) avec un équivalent de triéthylamine (390μl, 2.78 mmoles) est alors ajoutée. Après deux heures d'agitation le milieu réactionnel est dilué dans du dichlorométhane et lavé avec de l'eau puis avec une solution saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le dérivé 2 est ensuite purifié par chromatographie-éclair avec un mélange de 5% de méthanol et 0,5% d'ammoniaque dans le dichlorométhane.
Masse obtenue: 876 mg (69%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.
1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 8.40 (s, IH); 7.30 (dd, IH, 8.8 Hz); 7.23 (d, IH); 6.85 (m, 3H); 6.49 (s, 2H, fumarate); 3.71 (s, 3H); 3.55 (brs, 4H); 2.76 (m, 2H); 2.45 (m, 8H); 2.18 (m, 9H); 1.71 (m, 3H).
Analyse élémentaire: C26H36N4O2; 0.4 H2O; C4H4O4 Calculée: C = 64.36 ; H = 7.34 ; N = 10.01 Trouvée: C = 64.48 : H = 7.46 : N = 9.92
IR rKBrV. 3397, 2950-2837, 1638, 1502, 1236, 983.
Masse (DCI, NH3) : 437 (MH+)
EXEMPLE 3
Le fumarate de la [4-(2,3-diméthylphényl)pipérazin-l-yl]-N-{4-méthoxy-3-[(2S) 1- méthylpyrrolidin-2-ylméthyl]phényl } amide
Figure imgf000025_0001
3 A: la (2S) l-tert-butoxycarbonyl-2-(N-méthyl-N-méthoxycarboxamido) pyrrolidine Le chlorhydrate de N O-diméthylhydroxylamine (5.44 g, 55.75 mmoles) est mis en solution, sous atmosphère d'azote, dans 26 ml de dichlorométhane et refroidi à 0°C. La N-méthylpipéridine (7.8 ml, 64.1 1 mmoles) est alors ajoutée. Dans un autre ballon, l\ sous atmosphère d'azote, la (L) BOC-proline (12g, 55.75 mmoles) est mise en solution dans 185 ml de dichlorométhane et 39 ml de THF anhydres à -20°C et la N- méthylpipéridine (7.45 ml, 61.32 mmoles) est ajoutée rapidement de façon à revenir à une température de -12°C. Le chloroformiate de méthyle (4.18 ml, 61.32 mmoles) est ensuite additionné rapidement au mélange ainsi que, deux minutes plus tard, la solution de NO-diméthylhydroxylamine préparée précédemment. Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante et agité pendant quatre heures. La solution est lavée successivement deux fois avec une solution à 0°C d'acide chlorhydrique 0.1Ν et deux fois avec une solution à 0°C d'hydroxyde de sodium 0.5Ν. La phase aqueuse est extraite deux fois avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le dérivé 3A est utilisé sans autre purification dans la suite de la synthèse.
Masse obtenue: 10.8g (75%)
1H-RMN (200 MHz, dmso-dô): Mélange de deux diastéréoisomères Isomère majoritaire: δ: 4.56 (m, IH); 3.67 (s, 3H); 3.31 (m, 2H); 3.10 (s, 3H); 2.17 (m, IH); 1.77 (m, 3H); 1.31 (s, 9H). Isomère minoritaire: δ: 4.56 (m, IH); 3.70 (s, 3H); 3.31 (m, 2H); 3.09 (s, 3H); 2.17 (m, IH); 1.77 (m, 3H); 1.38 (s, 9H).
3B: la (2S) l-tert-butoxycarbonyl-2-formylpyrrolidine
L'hydrure d'aluminium et de lithium (1.84g, 48.3 mmoles) est mis en suspension dans 150 ml d'éther ethylique anhydre sous atmosphère d'Argon à -45°C. Le composé 3_A (10.39g, 40.2 mmoles) dilué dans 50 ml d'éther ethylique anhydre est additionné au milieu réactionnel tout en maintenant la température à -35°C. L'addition terminée, le mélange est ramené à une température de +5°C puis à nouveau refroidi à -35°C. Une solution de bisulfate de potassium (2.7M dans l'eau; 15 ml) est alors ajoutée très lentement au milieu réactionnel. Le mélange est ramené à température ambiante et agité pendant une heure. Il est ensuite filtré sur célite puis concentré sous pression réduite. Le dérivé 3JB est purifié par chromatographie-éclair avec du dichlorométhane.
Masse obtenue: 6.6g (82%)
H-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 9.39 (s, 4H); 4.01 (m, IH); 3.32 (s, 2H); 2.03- 1.71 (m, 4H); 1.34 (d, 9H). 3Ç: la (2S) N-tert-butoxycarbonyl-2-[l-(5-dibenzylamino-2-méthoxyphényl)-l- (méthylsulfonylthiocarboxyoxy)méthyl]pyrrolidine
Sous atmosphère d'azote, le composé 2B (11.5g, 30.1 mmoles) est mis en solution dans 300 ml de THF anhydre, refroidi à -78°C, puis deux équivalents de /ert-BuLi (1.7M dans le pentane; 39 ml, 66.2 mmoles) sont additionnés goutte à goutte. L'échange halogène-lithium réalisé, le composé 3B (9g, 45.1 mmoles) dilué dans 10 ml de THF anhydre est ajouté lentement à l'aide d'une seringue. La solution orange devient jaune pâle. Après dix minutes d'agitation à -78°C, le sulfure de carbone (2.42 ml, 40 mmoles), préalablement séché sur sulfate de calcium, est additionné. Trente minutes après, l'iodure de méthyle (2.81 ml, 45.1 mmoles) est ajouté. Le mélange est ramené à température ambiante et agité pendant deux heures. La solution rouge est ensuite diluée dans le dichlorométhane et lavée avec de l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase aqueuse est extraite deux fois avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le dérivé 3Ç est purifié par chromatographie- éclair avec un gradient de 1 à 7% d'acétate d'éthyle dans l'éther de pétrole.
Masse obtenue: 4.28g (24%)
1H-RMΝ (200 MHz, dmso-d6) δ : 7.34-7.20 (m, 10H); 6.80 (d, IH, 8.9 Hz); 6.63 (m, 2H); 4.59 (s, 4H); 4.13 (m, IH); 3.64 (s, 3H); 3.30-2.95 (m, 4H); 2.45 (s, 3H); 1.56-1.30 (m, 13H).
IR CKBΓV. 3100-2820, 1692, 1512, 1223, 1058, 736.
3D: la N,N-dibenzyl-4-méthoxy-3-[(2S) l-tert-butoxycarbonylpyrrolidine-2- ylméthyl] aniline
Le composé 3Ç (3.85g, 6.5 mmoles) est mis en solution dans 217 ml de toluène, sous atmosphère inerte d'azote. Le mélange est porté au reflux du toluène. L'hydrure de tri fl-butylétain (182mg, 1.1 mmole) et l'AIBΝ (8,12 ml, 30.2 mmoles) sont ajoutés en trois fois à partir du premier reflux, par intervalle d'une heure. Le reflux est maintenu pendant une heure et demie après le dernier ajout puis le milieu réactionnel est ramené à température ambiante et agité pendant toute une nuit. Le mélange est concentré sous pression réduite. Le dérivé 3_D est purifié par chromatographies-éclair avec un gradient de 3 à 10% d'acétate d'éthyle dans l'éther de pétrole.
Masse obtenue: 2.23g (71%) H
1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 7.34-7.19 (m, 10H); 6.72 (d, IH, J=8.8 Hz); 6.51 (m, 2H); 4.53 (s, 4H); 3.77 (brs, IH); 3.62 (s, 3H); 3.14 (m, 2H); 2.78 (m, IH); 2.34 (m, IH); 1.24 (brs, 13H).
Analyse élémentaire: Cτ ιHτaN2θ , 0.2 H2 l2 Calculée: C = 74.41 ; H = 7.68 ; N = 5.56 Trouvée: C = 74.24 ; H = 7.32 ; N = 5.57
IR (KBr 3200-2750, 1690, 1505, 1453, 1393, 1362
Masse (DCI, NH3) : 487 (MH+)
3E: la N,N-dibenzyl-4-méthoxy-3-[(2S) l-méthylpyrrolidine-2-ylméthyl]aniline
Sous atmosphère d'azote, le composé 3D (2.17g, 4.46 mmoles) est dilué dans 39 ml de THF anhydre. Le mélange est agité et refroidi à -78°C. Une solution d'hydrure d'aluminium et de lithium (1M dans le THF; 17.8 ml, 17.8 mmoles) est additionnée au milieu réactionnel. Celui-ci est ensuite ramené à température ambiante puis chauffé à 60°C pendant 7 heures. Lorsque la réaction est complète, du sulfate de sodium hydraté est ajouté lentement au mélange. Celui-ci est filtré sur célite puis concentré sous pression réduite. Le produit obtenu est utilisé sans autre purification dans la suite de la synthèse.
Masse obtenue: 1.70g (95%)
!H-RMΝ (200 MHz, dmso-d6) δ : 7.35-7.16 (m, 10H); 6.69 (d, IH, 8.3 Hz); 6.50 (m, 2H); 4.56 (s, 4H); 3.62 (s, 3H); 2.73 (m, 2H); 2.16 (s, 3H); 2.10-1.90 (m, 3H); 1.45-1.15 (m, 4H).
Analyse élémentaire: C27H32N2O; 0.05 CH2CI2 Calculée: C = 80.26 : H ≈ 7.99 ; N = 6.92 Trouvée: C = 80.09 ; H ≈ 7.87 ; N = 6.87
IR (KBr : 3100-2750, 1505, 1229, 735
Masse (DCI, NH3) : 487 (MH+)
Pouvoir rotatoire: rj24 = -33.7 (c = 1.18 g%ml, MeOH) v\
3F: la 4-méthoxy-3-[(2S) l-méthylpyrrolidine-2-ylméthyl]aniline Le composé 3F est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 2E à partir des réactifs suivants: composé 3E (1.80g, 4.5 mmoles), 40 ml d'acide acétique pur, 40 ml d'éthanol, une spatule d'hydroxyde de Palladium. Le mélange est agité sur l'appareil de Parr pendant 5 heures sous une pression de 45 Psi. Le dérivé 3F est purifiée par chromatographie-éclair avec un gradient de 3 à 7% de méthanol et 0.5% d'ammoniaque dans le dichlorométhane.
Masse obtenue: 712mg (71%)
1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 6.63 (d, IH, 8.3 Hz); 6.38 (m, IH); 6.34 (d, IH, 2.8 Hz); 4.51 (brs, IH); 3.63 (s, 3H); 2.85 (m, 2H); 2.25 (s, 3H); 2.24-1.98 (m, 3H); 1.64-1.39 (m, 4H).
IR fKBrV. 3440-3200, 3000-2770, 1621, 1502, 1233, 805.
Analyse élémentaire: C13H20N2O; 0.08 CH2C12 Calculée: C = 69.18 ; H = 9.22 ; N = 11.82 Trouvée: C = 69.30 ; H = 9.22 ; N = 1 1.82
3: Le composé 3 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 2 à partir des réactifs suivants: composé 3F (657mg, 3 mmoles), l-(2,3- diméthylphényl)pipérazine désalifiée (850mg; 4.5 mmoles), triphosgène (292mg, 1 mmole, triéthylamine (830 μl; 6 mmoles), dichlorométhane (20 ml). Le dérivé 3 est purifiée par chromatographie-éclair avec un mélange de 5% de méthanol et 0.5% d'ammoniaque dans le dichlorométhane.
Masse obtenue: 1.22 g (90 %)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.
1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 8.41 (s, IH); 7.30 (m, 2H); 7.10-6.84 (m, 4H); 6.53 (s, 2H, fumarate); 3.75 (s, 3H); 3.58 (brs, 4H); 3.25-2.98 (m,4H); 2.79 (brs, 7H); 2.19 (m, 7H); 1.65 (m, 4H).
Analyse élémentaire: C26H36N4O2; 0.5 H2O; 0.9 C4H4O4 Calculée: C ≈ 64.63 ; H = 7.44 ; N = 10.19 n
Trouvée: C = 64.66 ; H = 7.51 ; N = 10.25
IR fKBr): 3420, 2950-2690, 1644, 1505, 1235, 729
Masse (DCI, NH3) : 437 (MH+)
Pouvoir rotatoire: αrj24 = -11 (c = 0.279 g%ml, MeOH)
EXEMPLE 4
Le fumarate de la [4-(2,3-diméthylphényl)pipérazin-l-yl]-N-{4-méthoxy-3-[(2R) 1- méthylpyrrolidin-2-ylméthyl] phényl } amide (4)
Figure imgf000030_0001
Le dérivé 4 est préparé de la même façon que 3 à partir de 2B et de la (D) Boc-Proline. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau suivant:
1°)
Figure imgf000031_0001
4: Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.
1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 8.42 (s, IH); 7.4-7.25 (m, 2H); 7.06 (brt, IH); 7.0-6.8 (m, 3H); 6.54 (s, fumarate); 3.76 (s, 3H); 3.59 (brs, 4H); 3.4-2.5 (m, 12H); 2.23 (s, 3H); 2.17 (s, 3H); 1.9-1.5 (m, 4H).
Analyse élémentaire: C26H36N4O2; 1.1 H2O; 0.2 C4H4O4 Calculée: C = 64.30 ; H = 7.24 ; N = 9.87 Trouvée: C = 64 40 ; H = 7.61 ; N = 9.88
IR (K v): 3420, 2950-2690, 1644, 1505, 1235, 729
Masse (DCI, NH3) : 437 (MH+)
Pouvoir rotatoire: αD 26 = +10.7 (c ≈ 0.377 g%ml, MeOH) EXEMPLES 5 à 10
Figure imgf000032_0001
Le dérivé 5 est préparé de la même façon que 3 par formation da la liaison urée à partir de l'intermédiaire 3F et de la 4-phènéthylpipéridine.
Le dérivé 6 est préparé de la même façon que 2 par formation da la liaison urée à partir de l'intermédiaire 2E et de la 4-phènéthylpipéridine.
Le dérivé 7 est préparé de la même façon que I par formation da la liaison urée à partir de l'intermédiaire YD et de la 4-phènéthylpipéridine.
Le dérivé 8 est préparé par alkylation du 2-(4-méthylpipéridin-l-yl)phénol (lui-même préparé par couplage au palladium du 2-bromophénol avec le trifluorométhane sulfonate du l-méthyl-l,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yle suivit de l'hydrogénation catalytique de la double liaison introduite) avec la 5-bromo-l-(4- cyano-4-phénylpipéridin- 1 -yl)pentan- 1 -one.
Le dérivé 9 est préparé par alkylation du 2-(4-méthylpipéridin-l-yl)phénol avec la 5-bromo-l-(4-phénylpipéridin-l-yl)pentan-l-one.
Le dérivé 10 est préparé par alkylation du 2-(4-méthylpipéridin-l-yl)phénol avec la 2-bromo- 1 - [4-(2, 3 -diméthylphényl)piperazin- 1 -yljéthan- 1 -one.
EXEMPLE 11
Le chlorhydrate de la (4-phènéthylpipérazin-l-yl)-N-[4-méthoxy-3-(4- méthylpipéridin-l-yl)phényl]amide (11)
Figure imgf000033_0001
11A : N-ter/-butoxycarbonyl-4-méthoxy-3-(4-méthyIpipéridin-l-yl)aniline Le dérivé 2E (530 mg ; 2.4 mmol) est dissous dans le toluène (60 ml) sous atmosphère d'azote en présence de di tert-butyldicarbonate (524 mg; 2.4 mmol) et chauffé à 80°C pendant 7 heures. Le solvant est évaporé et le dérivé 11A est purifié par chromatographie-éclair (1-3-97 = ΝH4θH-MeOH-CH Cl2).
Masse obtenue: 324 mg (42%) 1H-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ : 9.05 (brs, IH); 7.3-7.2 (m, 2H); 6.82 (d, IH, 8.9Hz); 3.71 (s, 3H); 2.84 (brd, 2H); 2.75 (tt, IH, 4Hz et 12Hz); 2.17 (s, 3H); 1.91 (brt, 2H); 1.7-1.5 (m, 4H); 1.46 (s, 9H).
11: Le dérivé 11A (319 mg; 0.99 mmol) est dissous dans du THF (5 ml) sous atmosphère d'azote, puis refroidi à 0°C. Du w-Butyllithium (740 μl; 1.2 mmol) est ajouté goutte à goutte. Le solution est agitée 25 minutes à 0°C puis ramenée lentement à température ambiante. La 1-phènéthylpipérazine (188 mg, 1 mmol) dissoute sous atmosphère d'azote dans du THF (5 ml) est ajoutée, puis le mélange réactionnel est porté au reflux du THF pendant 15 hrs. La solution est refroidie à 25°C puis neutralisée lentement par addition de quelques gouttes d'eau. Le solvant est évaporé sous vide. Le résidu huileux est repri dans du dichlorométhane, lavé une fois avec une solution aqueuse saturée en NaCl et une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré. Le dérivé 11 est purifié par chromatographie-éclair (1-10-90 = NH4θH-MeOH-CH2Cl2). Masse obtenue: 120 mg (52%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide chlorhydrique pour donner le chlorhydrate correspondant.
iH-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ : 11.74 (brs, IH); 10.61 (brs, IH); 8.74 (s, IH); 7.45-7.35 (m, 7H); 6.90 (d, IH, 8.9Hz); 4.25 (brd, 2H); 3.76 (s, 3H); 3.57 (brd, 2H); 3.35 (brs, 4H); 3.08 (brs, 8H); 2.8-2.65 (m, 4H); 1.89 (brs, 4H).
Analyse élémentaire: C26H36N4O2 ; 2.5 HC1 ; 0.96 H2O Calculée: C = 59.59 ; H = 7.38 ; N = 10.69 Trouvée: C = 59.49 ; H = 7.46 ; N = 10.45
IR (KBr): 3411, 2955, 2700-2400, 1659, 1530, 1495.
Masse (DCI, NH3) : 437 (MH+)
Rf: 0.21 (0.5-10-90 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2) EXEMPLE 12
Le chlorhydrate de la (4-phènéthyIpipérazin-l-yl)-N-[3-(2- di éthylaminoéthyIamino)-4-méthoxyphényl]amide (12)
Figure imgf000035_0001
2: Le composé 2 est préparé selon le même protocole utilisé pour synthétiser le dérivé i en remplaçant la l-(2,3-diméthylphényl)pipérazine par la phènéthylpipérazine.
Masse obtenue: 511 mg
Rendement pour les deux dernières étapes (formation de la liaison urée et déprotection de l'aniline): 68 %
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide chlorhydrique pour donner le chlorhydrate correspondant.
IH-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ : 11.37 (brs, IH); 10.23 (brs, IH); 8.64 (s, IH); 7.45-7.35 (m, 5H); 6.89 (brs, IH); 6.8-6.7 (m, 2H); 5.29 (m, IH); 4.27 (brd, 2H); 3.74 (s, 3H); 3.57 (brd, 2H); 3.5-3.2 (m, 8H); 3.2-3.0 (m, 4H); 2.8 (m, 6H).
Analyse élémentaire: C24H35N5O2 ; 2.5 HC1 ; 0.96 H2O Calculée: C = 53.89 : H = 7.16 : N = 13.09 Trouvée: C = 53.58 ; H = 7.17 ; N = 12.88
Masse (DCI, NH3) : 426 (MH+)
Rf: 0.22 (1-10-90 = NH OH-MeOH-CH2Cl2) 3 ^ EXEMPLE 13
Le chlorhydrate de la (4-phènéthyIpipérazin-l-yl)-N-{3-[(2- diméthylaminoéthyl)méthylamino]-4-méthoxyphényI}amide Q3)
Figure imgf000036_0001
13A: 3-[N-méthyl-N-(2-diméthylamino)éthyl]-4-méthoxyaniline
Le dérivé 1Ç (1.89 g, 6.10 mmol) est dissous dans du THF anhydre (30 ml) à température ambiante et sous atmosphère d'azote. L'hydrure de lithium et d'aluminium (1M dans le THF; 12.2 ml, 12.2 mmol) est ajouté lentement et la réaction est agitée à 50°C pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est neutralisé par ajout successifs de 460 μl d'eau, 460 μl de NaOH (15% dans l'eau) et de 1.38 ml d'eau. Les sels d'aluminium précipitent et sont retirés par filtration. Le filtrat est concentré et le dérivé 13A est purifié par chromatographie-éclair (1-14-86 = M OH-MeOH- CH2C12).
Masse obtenue: 41 1 mg (30%)
1H-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ : 6.58 (d, IH, 8.4Hz); 6.17 (d, IH, 1.9Hz); 6.05 (dd, IH, 1.9 et 8.4Hz); 4.51 (brs, 2H); 3.62 (s, 3H); 3.05 (brt, 2H); 2.64 (s, 3H); 2.33 (brt, 2H); 2.11 (s, 6H).
13: Le composé 13 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 2 à partir des réactifs suivants: composé 13A (290mg, 1.29 mmol), 1-phènéthylpipérazine (368mg; 1.93 mmol), triphosgène (126mg, 0.42 mmol), triéthylamine (360 μl; 2.60 mmol), dichlorométhane (10 ml). Le dérivé 13 est purifiée par chromatographie- éclair avec un mélange de 15% de méthanol et 1% d'ammoniaque dans le dichlorométhane. Masse obtenue: 170 mg (30%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide chlorhydrique pour donner le chlorhydrate correspondant.
1H-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ : 11.33 (brs, IH); 10.17 (brs, IH); 8.74 (s, IH); 7.40-7.20 (m, 6H); 7.12 (d, IH, 8.6Hz); 6.88 (d, IH, 8.8Hz); 5.26 (brd, 2H); 3.78 (s, 3H + Et2O); 3.58 (brd, 2H); 3.4-3.2 (m, 8H); 3.2-3.0 (m, 4H); 2.81 (s, 3H); 2.80 (s, 3H); 2.71 (s, 3H); 1.03 (d, Et2O).
Analyse élémentaire: C25H37N5O2 ; 2.5 HC1 ; 2.3 H O; 0.3 Et2O Calculée: C = 52.94 ; H = 7.99 ; N = 11.78 ; Cl = 14.91 Trouvée: C = 52.64 ; H = 7.72 ; N = 1 1.93 ; Cl = 14.75
Masse (DCI, NH3) : 440 (MH+)
Rf: 0.62 (1-20-80 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2)
EXEMPLE 14
Le chlorhydrate de la (4-phènéthylpipérazin-l-yI)-N-[3-(3-diméthylaminoprop- l-ynyl)-4-méthoxyphényI]amide Q4)
Figure imgf000037_0001
14A: N-tert-butoxycarbonyl-3-bromo-4-méthoxyaniline
Le composé 14A est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 11A à partir des réactifs suivants: aniline 2A (4.99 g, 24.7 mmol); (BOQ2O (5.38 g, 24.7 mmol); Toluène (620 ml).
Masse obtenue: 7.46 g (100%) )4
1H-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ : 9.30 (s, IH); 7.73 (s, IH); 7.35 (brd, IH); 7.02 (brd, IH); 3.78 (s, 3H); 1.46 (s, 9H).
14B: N-tert-butoxycarbonyl-3-(3-diméthylaminoprop-l-ynyl)-4-méthoxyaniline Dans un premier ballon, le composé 14A (5.38 g, 17.8 mmol) est dissous dans du THF (15 ml) sous atmosphère d'azote et à température ambiante. Le tetrakistriphénylphosphine palladium(O) (1.02 g, 0.89 mmol) est ajouté. Dans un deuxième ballon, l'iodure de cuivre (341 mg, 1.79 mmol) est ajouté à température ambiante et sous atmosphère d'azote à un solution de 3-diméthylaminopropyne (3.25 ml, 30.2 mmol) dans le THF (15ml). Lorsque le cuivre est dissous, cette solution est transférée dans le premier ballon. Le mélange réactionnel est alors porté au reflux du THF et agité pendant 22 heures, puis il est refroidi à température ambiante et concentré. Le dérivé 14B est purifiée par chromatographie-éclair avec un mélange de 3% de méthanol et 0.5% d'ammoniaque dans le dichlorométhane.
Masse obtenue: 3.36 g (61%)
1H-RMΝ (400 MHz, dmso-d6) δ : 9.29 (s, IH); 7.48 (s, IH); 7.35 (brd, IH); 6.93 (d, IH, 9Hz); 3.74 (s, 3H); 3.43 (s, 2H); 2.23 (s, 6H); 1.46 (s, 9H).
14: Le composé H est préparé suivant la procédure décrite pour le composé U à partir des réactifs suivants: 1 -Phènéthylpipérazine (936 mg, 4.92 mmol); 14B (1.5 g, 4.9 mmol); THF (50 ml); «-Buthyllitium (1.6 M dans le THF, 3.7 ml, 5.9 mmol).
Masse obtenue: 1.14 g f55%1
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide chlorhydrique pour donner le chlorhydrate correspondant.
1H-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ : 11.27 (brs, IH); 10.93 (brs, IH); 8.93 (s, IH); 7.64 (d, IH, 2.5Hz); 7.48 (dd, IH, 2.5 et 9 Hz); 7.4-7.3 (m, 2H); 7.3-7.2 (m, 3H); 7.02 (d, IH, 9Hz); 4.31 (s, 3H); 4.26 (brd, IH); 3.80 (s, 3H); 3.58 (brs, 2H); 3.35 (brs, 4H); 3.15-2.95 (m, 4H); 2.84 (s, 6H).
Analyse élémentaire: C25H32N4O2 ; 2.2 HC1 ; 0.55 H O Calculée: C = 59.96 ; H ≈ 6.88 ; N = 11.19 Trouvée: C = 59.97 ; H = 7.02 ; N = 10.95
Masse (DCI, NH3) : 421 (MH+) Rf: 0.17 (1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2)
EXEMPLE 15
Le chlorhydrate de la (4-phènéthyIpipérazin-l-yl)-N-[3-(3- diméthylaminopropyl)-4-méthoxyphényI] amide Q5)
Figure imgf000039_0001
15: Dans un flacon de Parr, le composé H (400 mg, 0.95 mmol) est dissous dans du méthanol (23 ml) en présence d'hydroxyde de palladium (20% dans le charbon, 277 mg, 0.39 mmol). Le mélange est agité pendant cinq heures sous une pression de 30 Psi. La réaction est filtrée sur célite et concentrée sous pression réduite. Le dérivé 15 est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient de 5 à 7% de méthanol et 1% d'ammoniaque dans le dichlorométhane.
Masse obtenue: 220 mg (54%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide chlorhydrique pour donner le chlorhydrate correspondant.
^-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ : 11.25 (brs, IH); 10.29 (brs, IH); 8.72 (s, IH); 7.4-7.2 (m, 7H); 6.88 (d, IH, 8.5Hz); 4.25 (brd, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.58 (brd, 2H); 3.34 (brs, 2H); 3.15-2.95 (m, 6H); 2.73 (s, 3H); 2.71 (s, 3H); 2.65-2.45 (m, 4H); 1.89 (brs, 2H).
Analyse élémentaire: C25H36N4O2 ; 2.2 HC1 ; 1.7 H2O Calculée: C = 59.48 : H = 7.63 ; N = 11.10 ; Cl = 15.45 Trouvée: C ≈ 59.59 : H = 7.49 ; N = 11.1 1 ; Cl = 15.65
Masse (DCI, NH3) : 425 (MH+) EXEMPLE 16
Le chlorhydrate de la (4-phénylpipéridin-l-yl)-Λ^-[3-(3-diméthyla inopropyl)-
4-méthoxyphényljamide Q6)
Figure imgf000040_0001
16A: Dans un flacon de Parr, le composé 14B (1.83 g, 6.04 mmol) est dissous dans du méthanol (90 ml) en présence de palladium (5% dans le charbon, 1.28 g, 0.6 mmol). Le mélange est agité pendant 24 heures sous une pression de 30 Psi. La réaction est filtrée sur célite et concentrée sous pression réduite. Le dérivé 16A est purifié par chromatographie-éclair avec 5% de méthanol et 1% d'ammoniaque dans le dichlorométhane.
Masse obtenue: 1.36 g (73%)
1H-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ : 9.02 (s, IH); 7.20 (brs, 2H); 6.81 (d, IH, 8.6Hz);
3.71 (s, 3H); 2.47 (brt, 2H); 2.19 (t, 2H, 7.1Hz); 2.1 1 (s, 6H); 1.59 (p, 2H, 7.4Hz);
1.45 (s, 9H).
16: Le composé 16 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé ϋ à partir des réactifs suivants: 1-Phénylpipéridine (450 mg, 2.8 mmol); 16A (572 g, 1.86 mmol); THF (40 ml); n-Buthyllitium (1.6 M dans le THF, 3.76 ml, 2.5 mmol).
Masse obtenue: 160 mg (22%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. 3^
IH-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ : 8.31 (brs, IH); 7.35-7.15 (m, 7H); 6.83 (d, IH, 8.4Hz); 6.52 (s, fumarate); 4.25 (brd, 2H); 3.73 (s, 3H); 2.83 (brt, 2H); 2.72 (brt, IH); 2.6-2.45 (m, 4H); 2.41 (s, 6H); 1.85-1.65 (m, 4H); 1.65-1.45 (m, 2H).
Analyse élémentaire: C24H33N3O2 ; C4H4O4; 0.33 H2O Calculée: C = 65.73 ; H = 7.29 ; N = 8.21 Trouvée: C = 65.95 ; H = 7.33 ; N = 8.15
Masse (DCI, NH3) : 396 (MH+)
Rf: 0.4 (1-6-94 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2)
Les dérivés de la présente invention sont des agonistes partiels ou des antagonistes des récepteurs HTIB/ID comme le montrent les études de liaison et les études d'antagonisme de l'inhibition de l'adénylate cyclase (stimulée par la forskoline) par un agoniste tel que la sérotonine, le su atriptan ou la 5-CT, études qui ont été réalisées au niveau des récepteurs humains clones 5HTJB/I ). Ces récepteurs humains ont été clones selon les séquences publiées par M. Hamblin et M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40,143 (1991) et Weinshenk et coll., Proc Natl. Acad. Sci 89,3630 (1992).
La transfection transitoire et la transfection permanente des gènes de ces récepteurs a été réalisée dans des lignées cellulaires Cos-7 et CHO-Kj en utilisant un électroporateur.
La lignée cellulaire HeLa HA7 exprimant le récepteur 5HTI humain a été obtenue de Tulco (Duke Univ., Durham, N.C., USA) et cultivée selon la méthode de Fargin et coll., J. Biol. Chem. 264,14848 (1989).
L'étude de la liaison des dérivés de la présente invention avec les récepteurs 5HTJ B et 5HTιj) et 5HTJA humains a été réalisée selon la méthode décrite par P. Pauwels et C. Palmier (Neuropharmacology, 33,67,1994).
Les milieux d'incubation pour ces mesures de liaison comprennent 0.4 ml de préparation de membrane cellulaire, 0.05 ml d'un ligand tritié [3HJ-8OH-DPAT (concentration finale : 1 nM) pour le récepteur 5HTι ^ et 0.05 ml de la molécule à tester (concentrations finales de 0.1 nM à 1 000 nM) ou 10 μM (concentration finale) de sérotonine (5HTιg et 5HTID) ou 1 μM (concentration finale) de spiroxatrine (5HT1 A).
L'étude de l'inhibition de la formation d'AMP cyclique (stimulée par la forskoline) médiée par les récepteurs 5HTιg et 5HTιrj humains a été réalisée dans des cellules transfectées par le récepteur selon une technique décrite préalablement (P. Pauwels et C. Palmier, Neuropharmacology, 33,67,1994; Cell. Pharmacol. 2,183, 1995; Cell. Pharmacol. 2,49,1995; Eur. J. of Pharmacol. (Mol. Pharm.) 290.95.1995).
Les nouveaux composés faisant partie de la présente invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs 5HTIB/ID et présentent l'avantage d'être particulièrement sélectifs pour les récepteurs 5HTIB/IJ) humains en particulier par rapport aux récepteurs 5HTι , 5HT]Ç, 5HT2, cq, ct2 et D2.
Les dérivés de la présente invention sont en outre capables d'inhiber la contraction induite par la 5-hydroxytryptamine dans les anneaux de veine saphène de lapin et d'antagoniser l'inhibition induite par la 5-carboxamidotryptamine (5CT) au niveau de la libération de sérotonine dans les tranches de cerveau de cobaye. Ces deux modèles pharmacologiques sont généralement reconnus comme particulièrement pertinents dans la caractérisation fonctionnelle des récepteurs 5HTιrj)/iB et > dans le cas des produits de la présente invention, permettent de mettre en évidence leur activité agoniste partiel ou antagoniste au niveau de ces récepteurs.
Ces propriétés des antagonistes 5HTJ]3/IB revendiqués dans la présente invention les rendent particulièrement intéressants et utiles pour le traitement des patients souffrant de désordres au niveau du système nerveux central. De ce fait, la présente invention comprend également une méthode pour traiter de tels patients, méthode qui met en oeuvre l'administration d'une dose active d'un composé répondant à la formule générale (I).
Par ailleurs, les dérivés de la présente invention sont également capables de contrôler la croissance et la prolifération de cellules gliales de type C transfectées par le gène du récepteur 5HTi > et par le gène du récepteur 5HTJB stimulées par un médiateur hormonal tel que la sérotonine. A titre d'exemple, les exemples de la présente invention inhibent l'incorporation de thymidine marquée (stimulée par 0.1 μM de sumatriptan) avec une CI50 de 10 à 1000 nM (méthode décrite par P. Pauwels et coll., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 354,136,1996). A ce titre, les M dérivés de la présente invention trouvent donc également leur utilité dans le traitement de cancers et autres désordres liés à la prolifération cellulaire.
Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention les compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé de formule générale (I) ou un sel physiologiquement acceptable d'un composé de formule (I) associé à un ou plusieurs agents thérapeutiques, tels que, par exemple des agents antidépresseurs comme les antidépresseurs tricycliques (par exemple amitryptyline, clomipramine, desipramine, imipramine), les inhibiteurs de mono-amine oxydase (par exemple isocarboxazide, moclobemide, phenelzine ou tranylcyclopramine), les inhibiteurs de re-uptake de sérotonine (par exemple fluvoxamine, sertraline, fluoxetine, paroxetine ou citalopram), les inhibiteurs de re- uptake de sérotonine et nor-adrénaline (par exemple le milnacipran), ou les antagonistes 02 (par exemple mianserine, mirtazapine, setiptiline, idazoxan, effaroxan, fluparoxan).
Les dérivés de la présente invention ou leurs sels physiologiquement acceptables peuvent également être administrés sous forme de compositions pharmaceutiques, en association avec un antagoniste du récepteur 5-HTι ^ (tel que, par exemple le pindolol, le WAY 100135, le UH-301 ou le WAY 100635). Cette association fait également partie de la présente invention.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale (I) ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0, 1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention] : Comprimés
On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif.
A - Par compression directe mg pour 1 comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B.P.C. 89,5 stéarate de magnésium 0.5
100,0
On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés.
B - Granulation au mouillé mg pour un comprimé composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de mais prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 5
Poids à la compression 100,0
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre. »
Capsules mg pour une capsule composant actif 10,0
*amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex 0.5
Poids de remplissage 100,0
*une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni.
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n°2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule.
mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon ) arôme ) colorant ) q.s. préservateur ) eau distillée 5,0
On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80°C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration.
Suppositoires
Composant actif 10,0 mg *Witepsol H15 complément à 1,0 g
*Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne. ,„
On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g. Liquide pour administration par injection intraveineuse g 1 composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1000,0
On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse.
Cartouches pour inhalation g/cartouche composant actif micronisé 1,0 lactose Codex 39,0
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n°3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre.
Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour 1 boite composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15°C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut Ht effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluoromethane est introduit dans les boites par injection au travers des valves.

Claims

REVENDICATIONS
1. Les dérivés de formule générale (I)
Figure imgf000049_0001
(i)
Dans laquelle,
R\ représente un reste aminé choisi parmi un des substituants (i) à (v) :
Figure imgf000049_0002
Q — (CH2)m — NR4R5 (ϋî)
Figure imgf000049_0003
(v) ^CH=CH — CH2 — NR4R5 H dans lesquels R4 et R5 identiques ou différents, représentent H ou un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, Q représente O, NH, CH2 ou NCH3 et m représente un nombre entier compris entre 2 et 4 R2 représente H, Cl, OH, OMe ou CH3, étant entendu que R\ est lié au résidu phényl en position ortho ou meta par rapport au substituant lié via Z2, alors que
R2 peut figurer en toute autre position sur le cycle aromatique auquel il est attaché,
X-Y représente N-CH2, N-CH2CH2, CR6-CH2, C=CH, Z\ représente CH2 ou CO, Z2 représente O ou NH et n représente zéro ou un nombre entier compris entre
1 et 6; étant entendu que lorsque Zi représente CH2 alors n est différent de zéro R3 représente un reste aryle ou alkylaryle (benzyle, phénéthyle, phénylpropyle) dans lesquels le noyau aromatique est choisi parmi un phényle, un naphtyle, un pyridyle, un tétrahydronaphtyle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyl linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un halogène (Cl, F, Br ou I), OH, OR7, SR7, CF3, CH2CF3, NO2, CN, COR7, COOR7, NHR7, NHCOR7, NHCOOR7, NHSO2R7, O2R7 dans lesquels R7 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, et, dans le cas particulier où X- Y représente CR -CH2, R3 peut également représenter OR3, SR'3, NHR'3,
COR'3, CHOHR'3, alors que dans le cas particulier où X-Y représente C=CH, R3 peut également représenter COR'3 ou CHOHR'3, dans lesquels R'3 représente un reste aryle ou alkylaryle (benzyle, phénéthyle, phénylpropyle) dans lesquels le noyau aromatique est choisi parmi un phényle, un naphtyle, un pyridyle, un tétrahydronaphtyle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyl linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un halogène (Cl, F, Br ou I), OH, OR7, SR7, CF3, CH2CF3, NO2, CN, COR7, COOR7, NHR7, NHCOR7, NHCOOR7, NHSO2R7, SO2R7 dans lesquels R7 représente un hydrogène ou une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, Rç" représente H ou un résidu choisi parmi un halogène (Cl, F, Br), OH, CN, NO2, R'ό, OR'ό, NHR'6, COR'ό, CHOHR'ô, COOR'6, NHCOR'6, NHCOOR'6, NHSO2R'6, OCONHR'6 dans lesquels R' représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un reste aryle ou alkylaryle dans lesquels le noyau aromatique est choisi parmi un phényle, un naphtyle ou pyridyle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs groupes choisi?- parmi un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un halogène (Cl, F, Br ou I), OH, ORg, SR8, CF3, CH2CF3, NO2, CN, CORg, COORg, ^
NHRg, NHCORg, NHCOORg, NHSO2 8, SO2R8 dans lesquels Rg représente une chaine alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R3 représente OR'3, SR'3 ou NHR'3, alors R représente obligatoirement un substituant carboné et différent de CN.
leurs sels hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique.
Les composés de formule générale (I) pouvant se présenter sous la forme d'isomères géométriques et optiques ainsi que leur mélange, notamment sous forme racémique.
Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils correspondent à la formule (la)
Figure imgf000051_0001
dans laquelle Ri , R2, R3, X et Y sont définis comme dans la formule générale (D-
Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils correspondent à la formule (Ib)
Figure imgf000051_0002
dans laquelle R\, R3, X, Y, Z\, Z2 et n sont définis comme dans la formule (I).
4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que X-Y représente N-CH2 ou CH-CH2.
5. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R3 représente un phényl, un naphtyl, un phénéthyl ou un phényl propyl dans lesquels le noyau aromatique est éventuellement substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi CH3, OCH3, F, Cl, CF3 ou CN.
6. Composés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que R2 représente H, OCH3 ouOH.
7. Composés selon l'une des revendications de 1 à 6 à l'état de sels acceptables pour l'usage thérapeutique caractérisés en ce que ces sels sont des chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, méthanesulfonates, fumarates, maléates, succinates, phosphates, acétates, benzoates, naphtoates, p-toluènesulfonates, sulfamates, ascorbates, tartrates, citrates, salicylates, lactates, glutarates ou glutaconates.
8. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il implique la condensation d'une amine cyclique de formule générale (II)
Figure imgf000052_0001
dans laquelle R3, X et Y sont définis dans la formule générale (I), avec un électrophile de formule générale (III)
Figure imgf000052_0002
?Λ dans laquelle R\, R2, Zi , Z2 et n sont définis comme dans la formule (I) et L représente un groupe partant tel qu'un brome, un chlore, un iode, un mésylate, un triflate ou un tosylate lorsque Z\ représente CH2 ou Cl, OH ou toute forme activé d'un acide carboxylique propice à la formation d'une amide par condensation avec une amine lorsque Zi représente CO, par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art.
Procédé de préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle Z\ représente CO et n représente zéro caractérisé en ce que l'on condense une amine cyclique de formule (II) définie comme précédemment et une amine aromatique de formule (IV)
Figure imgf000053_0001
dans laquelle R\, R2 et Z2 sont définis comme dans la formule générale (I) avec un électrophile de formule générale (V)
Figure imgf000053_0002
dans laquelle X\ et X2 représentent un groupe partant tel que par exemple Cl ou OCCI3 en présence éventuelle d'une base inorganique ou organique telle qu'une amine tertiaire, dans un solvant aprotique polaire.
10. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 7, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable comme médicaments.
1 1. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 7, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif de la dépression et des désordres ou troubles compulsifs obsessionnels. 5
12. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 7 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif de l'anxiété et des attaques de panique, de la schizophrénie, de l'agressivité, de la boulimie, de l'alcoolisme, de la douleur et des maladies neurodégénératives comme les maladies de Parkinson ou d'Alzheimer.
13. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 7 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif des cancers.
14. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 10 à 13 caractérisées en ce qu'elles contiennent, en outre, au moins un second principe actif associé, doté de propriétés antidépressives, en particulier, le
MILNACIPRAN et/ou un antagoniste 5HTJA..
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