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WO1996012713A1 - Nouveaux ethers aromatiques derives de naphtylpiperazine utiles comme medicaments - Google Patents

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Publication number
WO1996012713A1
WO1996012713A1 PCT/FR1995/001409 FR9501409W WO9612713A1 WO 1996012713 A1 WO1996012713 A1 WO 1996012713A1 FR 9501409 W FR9501409 W FR 9501409W WO 9612713 A1 WO9612713 A1 WO 9612713A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
naphthalen
methylpiperazin
yloxy
compound
mmol
Prior art date
Application number
PCT/FR1995/001409
Other languages
English (en)
Inventor
Serge Halazy
Catherine Jorand
Michel Perez
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament filed Critical Pierre Fabre Medicament
Priority to AU38475/95A priority Critical patent/AU3847595A/en
Publication of WO1996012713A1 publication Critical patent/WO1996012713A1/fr

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Definitions

  • the present invention relates to new ethers derived from naphthylpiperazines, as well as to their process of preparation, the pharmaceutical compositions containing them and their use as medicaments.
  • Serotonin or 5-hydroxytryptamine (5-HT) is a neurotransmitter and neuromodulator of the central nervous system involved in many physiological and pathological processes. Serotonin plays an important role both in the nervous system and in the cardiovascular and gastrointestinal systems. At the central level, serotonin controls functions as varied as sleep, locomotion, food intake, learning and memory, endocrine modulations, sexual behavior, thermoregulation. In the marrow, serotonin plays an important role in the control systems of the afferent peripheral nociceptives (cf. A. Moulignier, Rev. Neurol.
  • Serotonin can play an important role in various types of pathological conditions such as certain psychiatric disorders (anxiety, depression, aggressiveness, panic attacks, obsessive compulsive disorders, schizophrenia, tendency to suicide), certain neurodegenerative disorders (dementia of the Alzheimer type, Parkinsonism , Huntington's chorea), anorexia, bulimia, alcoholism-related disorders, strokes, migraine or various headaches (R. Glennon, Neurosci. Biobehavioral Reviews, 14.35, 1990). Numerous recent pharmacological studies have demonstrated the diversity of serotonin receptors as well as their respective involvement in its various modes of action (cf. E. Zifa, G.
  • 5HTj these receptors are subdivided mainly in 4 main classes (5HTj, 5HT2, 5HT3 and 5HT4) which themselves include subclasses such as the 5HTj receptors which are mainly divided into 5HTIA, 5HTJB »5HTJD (cf. GR Martin, PA Humphrey, Neuropharmacol., 3_3_, 261, 1994; PR Saxena, Exp. Opin. Invest. Drugs, 2 (5), 513, 1994) .
  • the 5HTID receptors themselves contain even several receptor subtypes; thus the 5HTiD and 5HTiD ⁇ receptors were cloned and then identified in humans (cf. for example E. Hamel et al., Mol.
  • the compounds according to the present invention are new compounds having a very high affinity and a very good selectivity for the receptors commonly called 5HTj and more particularly for the receptors called 5HTID, according to the new nomenclature recently proposed by P. Humphrey, P. Hartig and D.
  • the compounds of the present invention are powerful and selective ligands for the 5HTj receptors which can act as agonists, partial agonists or antagonists at the level of these receptors, and can therefore find application in the serotonin-related disorders mentioned above.
  • the present invention relates to derivatives of general formula (I)
  • R ⁇ represents a hydrogen or a linear or branched alkyl residue comprising from 1 to 6 carbon atoms.
  • R2 can be in various positions on the aromatic ring to which it is attached represents a substituent such as hydrogen, halogen (fluorine, bromine, chlorine or iodine), a linear or branched alkyl residue comprising from 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy radical (OR4) in which R4 represents a linear or branched alkyl comprising from 1 to 6 carbon atoms, an aromatic residue such as phenyl, benzyl or phenethyl or a cycloalkyl of 4 to 10 carbon atoms.
  • R3 represents a hydrogen, a linear or branched alkyl residue comprising from 1 to 5 carbon atoms or an aromatic residue such as a phenyl.
  • X can be omitted or represent either a linear or branched alkyl chain comprising from 1 to 8 carbon atoms, or an aromatic residue such as a phenyl, a heterocycle or an arylalk which can be variously substituted in various positions by a linear alkyl residue or branched, an alkoxy (OR4), a halogen (chlorine, fluorine, iodine or bromine), an alcohol, an ester (CO2R4), a nitrile, a nitro, a thiol, a thioether (SR4), an amine (NHR4) or an amide (NHCOR4).
  • Y represents a substituent attached to the residue X chosen from a linear or branched alkyl chain comprising from 5 to 8 carbon atoms, a carbonyl (COR5), sulfonylated (SO2R5), oxygenated (OR ⁇ ), amino (NR6R'6) residue, a nitrile (CN), nitro (NO2), hydroxyamine (NHOH) in which R5 represents R4, OR4 or NHR4, R and R '_ represent hydrogen, R4, COR4, CO2R4, CONHR'4, SO2R4 or S ⁇ 2NHR' 4 in which R4 is defined as above and R'4 represents a hydrogen, a linear or branched alkyl comprising from 1 to 6 carbon atoms, an aromatic residue such as a phenyl, benzyl or phenethyl or a cycloalkyl of 4 to 10 atoms of carbon being understood that the group symbolized by O-CH (R3) -XY in the formula (I) can be in various positions on
  • the invention also extends to their salts, solvates, hydrates and bioprecursors acceptable for therapeutic use.
  • the compounds of general formula (I) containing 1 or more asymmetric centers have isomeric forms. The racemates and pure enantiomers of these compounds are also part of the present invention.
  • the salts acceptable for the therapeutic use of naphthylpiperazines of general formula (I) mention will be made of salts formed by addition with organic or mineral acids and for example hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, methanesulfonates, ftimarates, maleates or succinates.
  • Other salts may be useful in the preparation of the compounds of formula (I), for example adducts with creatinine sulfate.
  • bioprecursors as used in the present invention applies to compounds whose structure differs from that of the compounds of formula (I), but which, administered to an animal or to a human being, are converted in the body into a compound of formula (I).
  • the compounds of the present invention are generally prepared by condensation of a naphthylpiperazine derivative of general formula (II)
  • a halogen iodine, bromine or chlorine
  • the preparation of the derivatives of formula (I) by condensation of the derivatives of formula (II) with the derivatives of formula (III) can be carried out, in general, in the presence of an organic base (NaH, KH, E13N, DBU, DBN, DIPEA, t ⁇ uOK) or inorganic (K2CO3, KHCO3, NaHC03, CS2CO3, KOH, NaOH, CaC ⁇ 3- ..) in an anhydrous solvent such as THF, DMF, DMSO, acetone, diethyl ketone, methyl ethyl ketone, acetonitrile or DME at a temperature between 20 ° and 140 ° C, in the presence or not of a salt as catalyst and which can be Kl, BU4NI, Lil, AgBF4, AgCl ⁇ 4 Ag2C03, KF, BU4NF or CsF.
  • an organic base NaH, KH, E13N, DBU, DBN, DIPEA, t
  • hydroxylated naphthylpiperazine derivatives of general formula (II) are prepared from the corresponding hydroxy-naphthylamines (IV)
  • Ri is defined as above and Z represents a chlorine, a bromine, an iodine, a mesylate or a tosylate.
  • This reaction is preferably carried out in a polar anhydrous solvent such as DMF, THF, acetonitrile, n-butanol, chlorobenzene or DMSO, generally at reflux temperature of the solvent used, in the presence or not of a base.
  • organic or inorganic generally used for this type of reaction such as a sodium, potassium, calcium or cesium carbonate.
  • the derivatives of general formula (II) can also be prepared from the intermediates of formula (IV) by reaction with an amino acid of formula (VI)
  • Ri is defined as above in the presence of acetic anhydride, followed by the reduction of the intermediate dicetopiperazine thus formed with, for example, a borane.
  • the compounds of general formula (I) in which Y represents NH2 are particularly appreciated intermediates for the preparation of compounds of formula (I), in which Y represents NHR4, NHCOR4, NHCO2R4, NHCONHR'4, NHSO2R4 or NHSO 2 NR4R ' 4 in which R4 and R'4 are defined as above by the well known methods and techniques for transforming a primary amine into a secondary amine, amide, carbamate, urea, sulfonamide or sulfonurea.
  • a compound according to the invention in the form of a salt, for example a salt by addition with an acid
  • this can be achieved by treating the free base of general formula (I) with an appropriate acid, preferably in equivalent quantity, or with creatinine sulfate in an appropriate solvent.
  • the compounds of formula (I) having at least one asymmetric center can for example be separated into their enantiomers by the usual techniques such as the formation of diastereomeric pairs by formation of a salt with an optically active acid such as the acid (- ) -di-p-toluoyl-l-tartaric, acid (+) - di-p- toluoyl-1-tartaric, acid (+) - camphorsulfonic, acid (-) - camphorsulfonic, acid (+) - phenylpropionic, (-) - phenylpropionic acid, followed by fractional crystallization and regeneration of the free base.
  • an optically active acid such as the acid (- ) -di-p-toluoyl-l-tartaric, acid (+) - di-p- toluoyl-1-tartaric, acid (+) - camphorsulfonic, acid (-) - camphorsulfonic, acid (+)
  • R 1 is a hydrogen comprising at least one asymmetric center
  • R 1 is a hydrogen comprising at least one asymmetric center
  • the fumarate is prepared by adding 0.9 equivalent of fumaric acid to a solution of the compound in hot methanol. The methanol is evaporated and the oil obtained is crystallized from ethyl ether.
  • the fumarate is obtained according to the same method as for 1.
  • Compound _ is prepared according to the same procedure as 1 from the following reagents: 8- (4-methylpiperazine-1-yl) naphthalen-2-ol 1 ⁇ (2.5 g; 10.3 mmol); 5-bromopentanenitrile (3 ml; 26 mmol), potassium carbonate (3.6 g; 26 mmol), potassium iodide (436 mg; 2.6 mmol); methyl ethyl ketone
  • the fumarate is obtained according to the same method as for 1.
  • the crude is purified by flash chromatography with a mixture (90/9/1) of dichloromethane, methanol, ammonia.
  • Difumarate is obtained by adding 1.8 equivalent of fumaric acid to a solution of compound 1 in hot methanol. After evaporation of the methanol, the salt is crystallized from ethyl ether.
  • the fumarate is obtained according to the same method as 1.
  • Compound 2 is prepared according to the same procedure as 1 from the following reagents: 8- (4-methylpiperazin-1-yl) naphthalen-2-ol 1 ⁇ (507 mg; 2.1 mmol); 4-bromobutyl acetate (606 ⁇ l; 4.2 mmol); potassium carbonate (725 mg; 5.25 mmol); potassium iodide (35 mg; 0.21 mmol); methyl ethyl ketone (10 ml).
  • the fumarate is obtained according to the same method as 1. Elemental analysis for: C21H28N2O3-C4H4O4
  • the alcohol fumarate obtained is prepared according to the same method as for 1.
  • the ethylamine hydrochloride (1.72 g; 14.05 mmol) is added to a solution of 6-bromohexanoyl chloride (2.15 ml; 14.05 mmol) in dichloromethane (50 ml) at 0 ° C and under a nitrogen atmosphere.
  • the triethylamine (5.9 ml; 42.15 mmol) is then added dropwise to the reaction mixture. This is brought to room temperature and stirred for 5 h. After this time, the dichloromethane is evaporated and the oil obtained is redissolved in ethyl acetate. It is then washed with water and then with a 2N sodium hydroxide solution.
  • the fumarate is obtained according to the same method as for 1.
  • Compound 12 is prepared according to the same procedure as 12 from the following reagents: 8- (4-methylpiperazin-1-yl) naphthalen-2-ol 1 ⁇ (500 mg; 2.1 mmol); 4-nitrobenzyl bromide (450 mg; 2.1 mmol); sodium hydride
  • the crude is purified by flash chromatography with a mixture (97/3/1) of dichloromethane, methanol, ammonia.
  • Compound 14 is prepared according to the same procedure as 12 from the following reagents: 8- (4-methylpiperazine-1-yl) naphthalen-2-ol 1 ⁇ (525 mg;
  • the crude is purified by flash chromatography with a mixture (95/5/1) of dichloromethane, methanol, ammonia.
  • the fumarate is obtained according to the same method as for 1.
  • Compound 15 is prepared according to the same procedure as 1 from the following reagents: 8- (4-methylpiperazine-1-yl) naphthalen-2-ol 1 ⁇ (502 mg; 2.07 mmol); Methyl 3-bromomethylbenzoate (533 mg; 2.3 mmol); sodium hydride (60%; 91 mg; 2.28 mmol); tetrahydrofuran (35 ml).
  • the crude is purified with a mixture (95/5/1) of dichloromethane, methanol, ammonia.
  • Compound 16 is prepared according to the same procedure as 12 from the following reagents: 8- (4-methylpiperazin-1-yl) naphthalen-2-ol J ⁇ (469 mg;
  • the crude is purified by flash chromatography with a mixture (97/3/1) of dichloromethane, methanol, ammonia.
  • the fumarate is obtained according to the same method as for 1.
  • Compound 12 ⁇ is prepared according to the same procedure as 1 ⁇ from the following reagents: 8-amino-naphthalen-3-ol (10 g; 62.2 mmol), 2-chloro-N- (chloroethyl) -N-methylethyl hydrochloride laminate (11.8 g; 61.3 mmol); sodium carbonate (3.32 g; 31.3 mmol); butan-1-ol (200 ml).
  • the crude is purified by flash chromatography with a mixture (95/5/1) of dichloromethane, methanol, ammonia.
  • Compound 18 is prepared according to the same procedure as 11 from the following reagents: 8- (4-methylpiperazin-1-yl) naphthalen-2-ol (1 ⁇ ) (505 mg; 2.09 mmol); 1-bromononane (480 ⁇ l; 2.5 mmol); cesium carbonate (1.02 g; 3.1 mmol); dimethylformamide (20ml).
  • the crude is purified by flash chromatography with a mixture (95/5/1) of dichloromethane, methanol, ammonia.
  • the fumarate is obtained according to the same method as for compound 1.
  • Compound 12 is prepared according to the same procedure as H from the following reagents: 8- (4-methylpiperazin-1-yl) naphthalen-2-ol (1 ⁇ ) (2.208 g; 9.12 mmol); 4, ⁇ -dibromoacetophenone (5.07g; 18.24 mmol); cesium carbonate (8.9 g; 27.4 mmol); dimethylformamide (80 ml).
  • the crude is purified by flash chromatography with a mixture (95/5/1) then (90/9/1) of dichloromethane, methanol, ammonia.
  • the fumarate is obtained according to the same method as for compound 1.
  • the fumarate is obtained according to the same method as for compound 1.
  • N-ethyl-5-bromopentanamide 5-Bromopentanoyl chloride (4ml; 29.9mmol) is added dropwise to a solution of ethylamine (2.2ml; 33mmol) and triethylamine (4.6ml; 33mmol) in dichloromethane (150ml) at 0 ° C. After 15 min, the solution is diluted with water. The phases are then separated and the organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude reaction product is purified by flash chromatography with ethyl acetate.
  • Compound 21 is prepared according to the same procedure as 11 from the following reagents: 8- (4-methylpiperazin-1-yl) naphthalen-2-ol (1 ⁇ ) (500mg; 2.05mmol); 21 ⁇ (640mg; 3.07mmol); cesium carbonate (1.33g; 4.1mmol); dimethylformamide (10 ml).
  • the crude is purified by flash chromatography with a mixture (95/5/1) of dichloromethane, methanol, ammonia.
  • the fumarate is obtained according to the same method as for compound 1.
  • Compound 22 is prepared according to the same procedure as compound 21 ⁇ from the following reagents: Propionyl chloride (140 ⁇ l; 1.6mmol); compound 2 (434mg; 1.33mmol); triethyl lamin (275 ⁇ l; 1.98mmol).
  • Propionyl chloride 140 ⁇ l; 1.6mmol
  • compound 2 434mg; 1.33mmol
  • triethyl lamin 275 ⁇ l; 1.98mmol.
  • the crude reaction product is purified by flash chromatography with a mixture (90/9/1) of dichloromethane, methanol, ammonia.
  • the fumarate is obtained according to the same method as for compound 1.
  • the fumarate is obtained according to the same method as for compound 1.
  • the combined organic phases are washed with a saturated solution of sodium chloride and then dried over magnesium sulfate.
  • the crude reaction product is purified by flash chromatography with a mixture (95/5/1) of dichloromethane, methanol, ammonia.
  • the fumarate is obtained according to the same method as for compound 1.
  • the human 5HTn) ⁇ and 5HTiD ⁇ receptors were cloned according to the sequences published by M. Hamblin and M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 4 ⁇ .143 (1991) and Weinshenk et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 82.3630 (1992). Transient transfection and permanent transfection of the genes for these receptors was carried out in Cos-7 and CHO-Kj cell lines using an electroporator.
  • the HeLa HA7 cell line expressing the human 5HT A receptor was obtained from Tulco (Duke Univ., Durham, NC, USA) and cultivated according to the method of Fargin et al., J. Biol. Chem. 2nd, 14848 (1989).
  • the incubation media for these binding measurements include 0.4 ml of cell membrane preparation, 0.05 ml of a tritiated ligand [[3H] -5CT (final concentration: 2nM) for the 5HTi) ⁇ and 5HT ⁇ o ⁇ and [3H J receptors -8OH-DPAT (final concentration: 1 nM) for the 5HT ⁇ receptor and 0.05 ml of the test molecule (final concentrations from 0.1 nM to 1000 nM) or 10 ⁇ M (final concentration) of serotonin (5HTiD ⁇ and 5HTiD ⁇ ) or 1 ⁇ M (final concentration) of spiroxatrine (5HTIA) -
  • the study of the inhibition of the formation of cyclic AMP (stimulated by forskolin) mediated by the human 5HTij ⁇ ⁇ receptor was carried out in CHO-K1 cells transfected with the receptor according to the technique described previously for the 5HT ⁇ g receptor (P. Pauwels and C. Palmier, Neuropharmacology
  • the new naphthylpiperazine derivatives forming part of this invention are new compounds having a very high affinity and a very good selectivity for the receptors commonly called 5HT ⁇ and more particularly for the receptors called 5HTID, according to the new nomenclature recently proposed by P. Humphrey, P. Hartig and D. Hoyer (TIPS, 14, 233-236, 1993).
  • the compounds of general formula (I) according to the invention are particularly useful for the treatment and prevention of disorders linked to serotonin in the central nervous system and the vascular system. These compounds can therefore be used in the treatment and prevention of depression, obsessive compulsive disorders, bulimia, aggression, alcoholism, smoking, hypertension, nausea, sexual dysfunction , asocial behavior, anxiety, migraine, spasticity, Alzheimer's disease and memory impairment.
  • the present invention also relates to medicaments consisting of at least one compound of formula (I) in the pure state or in the form of a composition in which it is associated with any other pharmacologically compatible product, which may be inert or physiologically active. .
  • the medicaments according to the invention can be used orally, nasally, parenterally, rectally or topically.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • compositions for oral administration there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other organic solvents can be used. suitable.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • the compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 0.001 g and 1 g (preferably between 0.005 g and 0.25 g) per day, preferably orally for an adult with unit doses ranging from 0.1 mg to 500 mg of active substance, preferably from 1 mg to 50 mg. In general, the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
  • the following examples illustrate compositions according to the invention [in these examples, the term "active component" designates one or more
  • They can be prepared by direct compression or by passing through wet granulation.
  • the direct compression procedure is preferred, but it may not be suitable in all cases depending on the doses and the physical properties of the active component.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m on a side, it is mixed with the excipients and it is compressed using 6.0 mm punches. Tablets with other mechanical strengths can be prepared by varying the compression weight with the use of appropriate punches.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m and mixed with lactose, starch and pregelatinized starch.
  • the mixed powders are moistened with purified water, they are granulated, dried, sieved and mixed with magnesium stearate.
  • the lubricated granules are put into tablets as for the formulas by direct compression.
  • a coating film can be applied to the tablets using suitable film-forming materials, for example methylcellulose or hydroxypropyl methylcellulose, according to conventional techniques. Sugar tablets can also be coated.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m and mixed with the other substances.
  • the mixture is introduced into hard gelatin capsules No. 2 on an appropriate filling machine.
  • Other dosage units can be prepared by changing the filling weight and, if necessary, changing the size of the capsule.
  • Syrup mg per 5 ml dose active ingredient 10.0 ssaacccchhaarroossee CCooddeexx 2750.0 glycerin Codex 500.0 buffer) flavor) color) q.s. preservative) distilled water 5.0
  • the active component, the buffer, the flavor, the color and the preservative are dissolved in part of the water and the glycerin is added. The remainder of the water is heated to 80 ° C. and the sucrose is dissolved therein and then cooled. We combine the two solutions, adjust the volume and mix. The syrup obtained is clarified by filtration. Suppositories
  • a suspension of the active component in Witepsol H15 is prepared and introduced into a suitable machine with 1 g suppository molds. Liquid for administration by intravenous injection g / 1 active component 2.0 water for injection Codex supplement to 1000.0
  • Sodium chloride can be added to adjust the tone of the solution and adjust the pH to maximum stability and / or to facilitate the dissolution of the active component by means of a dilute acid or alkali or by adding buffer salts. appropriate.
  • the solution is prepared, clarified and introduced into ampoules of appropriate size which are sealed by melting the glass.
  • the liquid for injection can also be sterilized by heating in an autoclave according to one of the acceptable cycles.
  • the solution can also be sterilized by filtration and introduced into a sterile ampoule under aseptic conditions.
  • the solution can be introduced into the ampoules in a gaseous atmosphere. Inhalation cartridges
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and made into fine particles before mixing with lactose for tablets in a high energy mixer.
  • the powder mixture is introduced into hard gelatin capsules No. 3 on an appropriate encapsulating machine.
  • the contents of the cartridges are administered using a powder inhaler.
  • Pressure aerosol with metering valve mg / dose for 1 can micronized active ingredient 0.500 120 mg oleic acid Codex 0.050 12 mg trichlorofluoromethane for pharmaceutical use 22.25 5.34 g dichlorodifluoromethane for pharmaceutical use 60.90 14.62 g
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and put into the state of fine particles.
  • the oleic acid is mixed with the trichlorofluoromethane at a temperature of 10-15 ° C. and the micronized drug is introduced into the solution using a mixer with a high shearing effect.
  • the suspension is introduced in measured quantity into aluminum aerosol cans on which are fixed appropriate metering valves delivering a dose of 85 mg of the suspension; dichlorodifluoromethane is introduced into the boxes by injection through the valves.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La présente invention concerne des composés répondant à la formule générale (I), tels que définis dans la description, leurs sels, solvates, hydrates et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique. Elle concerne également leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les renfermant ainsi que leur utilisation à titre de médicament.

Description

Nouveaux éthers aromatiques dérivés de naphtylpipérazine utiles comme médicaments La présente invention se rapporte à de nouveaux éthers dérivés de naphtyl- pipérazines, ainsi qu'à leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments. La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est un neurotransmetteur et un neuromodulateur du système nerveux central impliqué dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. La sérotonine joue un rôle important tant au niveau du système nerveux qu'au niveau des systèmes cardiovasculaires et gastrointestinaux. Au niveau central, la sérotonine contrôle des fonctions aussi variées que le sommeil, la locomotion, la prise de nourriture, l'apprentissage et la mémoire, les modulations endocriniennes, le comportement sexuel, la thermorégulation. Dans la moelle, la sérotonine joue un rôle important dans les systèmes de contrôle des afférentes nociceptives périphériques (cf. A. Moulignier, Rev. Neurol. (Paris), 150, 3-15,1994). La sérotonine peut jouer un rôle important dans divers types de conditions pathologiques tels que certains désordres psychiatriques (anxiété, dépression, aggressivité, attaques de panique, désordres compulsifs obsessionnels, schizophrénie, tendance au suicide), certains désordres neurodégénératifs (démence de type Alzheimer, Parkinsonisme, chorée de Huntington), l'anorexie, la boulimie, les troubles liés à l'alcoolisme, les accidents vasculaires cérébraux, la migraine ou encore les céphalées diverses (R. Glennon, Neurosci. Biobehavioral Reviews, 14,35, 1990). De nombreuses études pharmacologiques récentes ont mis en évidence la diversité des récepteurs de la sérotonine ainsi que leur implication respective dans ses divers modes d'action (cf. E. Zifa, G. Fillion, Pharm Reviews, __ , 401, 1992 ; S. Langer, N. Brunello, G. Racagni, J. Mendlecvicz, "Serotonin receptor subtypes: pharmacological significance and clinical implications", Karger Ed. (1992) ; B.E. Léonard, Int. Clin. Psycho- pharmacology, 2, 13-21 (1992) ; R.W. Fuller, J. Clin. Psychiatry, 51, 36- 45 (1992) ; D.G. Grahame-Smith, Int. Clin. Psychopharmacology, _, suppl.4, 6-13,(1992). Ces récepteurs sont subdivisés principalement en 4 grandes classes (5HTj, 5HT2, 5HT3 et 5HT4) qui comportent elles-mêmes des sous-classes telles que les récepteurs 5HTj qui sont divisés principalement en 5HTIA, 5HTJB» 5HTJD (cf. G.R. Martin, P. A. Humphrey, Neuropharmacol., 3_3_, 261, 1994 ; P.R. Saxena, Exp. Opin. Invest. Drugs, 2(5), 513, 1994). Les récepteurs 5HTID renferment eux- mêmes plusieurs sous-types de récepteurs ; c'est ainsi que les récepteurs 5HTiD et 5HTiDβ ont été clones puis identifiés chez l'homme (cf. par exemple E. Hamel et coll., Mol. Pharmacol., 44, 242, 1993 ; G.W. Rebeck et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 21, 3666,1994). Les composés selon la présente invention sont des composés nouveaux ayant une très haute affinité et une très bonne sélectivité pour les récepteurs communément appelés 5HTj et plus particulièrement pour les récepteurs appelés 5HTID, selon la nouvelle nomenclature récemment proposée par P. Humphrey, P. Hartig et D. Hoyer (TIPS, 14, 233-236, 1993) Les médicaments incluant (seuls ou en association avec d'autres agents thérapeutiques) les principes actifs de la présente invention trouvent leur emploi dans le traitement tant curatif que préventif des maladies liées au dysfonctionnement des récepteurs 5HTι incluant les récepteurs 5HTIA> 5HTIDC et 5HTjDβ, à leur dérégulation ou à des modifications de l'activité du ligand endogène (généralement la sérotonine).
Les composés de la présente invention sont des ligands puissants et sélectifs des récepteurs 5HTj qui peuvent agir comme agonistes, agonistes partiels ou antagonistes au niveau de ces récepteurs, et peuvent donc trouver une application dans les désordres liés à la sérotonine mentionnés ci-dessus. La présente invention concerne des dérivés de formule générale (I)
Figure imgf000004_0001
dans laquelle :
R\ représente un hydrogène ou un résidu alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
R2 pouvant être en diverses positions sur le noyau aromatique auquel il est attaché représente un substituant tel qu'un hydrogène, un halogène (fluor, brome, chlore ou iode), un résidu alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alcoxy (OR4) dans lequel R4 représente un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un résidu aromatique tel qu'un phényle, benzyle ou phénéthyle ou un cycloalkyle de 4 à 10 atomes de carbone. R3 représente un hydrogène, un résidu alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un reste aromatique tel qu'un phényle.
X peut être omis ou représenter soit une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, soit un résidu aromatique tel qu'un phényle, un hétérocycle ou un arylalk le pouvant être diversement substitués en diverses positions par un résidu alkyle linéaire ou ramifié, un alcoxy (OR4), un halogène (chlore, fluor, iode ou brome), un alcool, un ester (CO2R4), un nitrile, un nitro, un thiol, un thioéther (SR4), une aminé (NHR4) ou une amide (NHCOR4). Y représente un substituant attaché au résidu X choisi parmi une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 5 à 8 atomes de carbone, un résidu carbonylé (COR5), sulfonylé (SO2R5), oxygéné (ORβ), aminé (NR6R'6), un nitrile (CN), un nitro (NO2), une hydroxy lamine (NHOH) dans lesquels R5 représente R4, OR4 ou NHR4, R et R' _ représentent un hydrogène, R4, COR4, CO2R4, CONHR'4, SO2R4 ou Sθ2NHR'4 dans lesquels R4 est défini comme précédement et R'4 représente un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un résidu aromatique tel qu'un phényle, benzyle ou phénéthyle ou un cycloalkyle de 4 à 10 atomes de carbone étant entendu que le groupe symbolisé par O-CH(R3)-X-Y dans la formule (I) peut être en diverses positions sur le cycle aromatique auquel il est attaché.
L'invention s'étend également à leurs sels, solvates, hydrates et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique. Les composés de formule générale (I) contenant 1 ou plusieurs centres asymétriques présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères purs de ces composés font également partie de la présente invention. Parmi les sels acceptables pour l'usage thérapeutique des naphtylpipérazines de formule générale (I), on citera des sels formés par addition avec des acides organiques ou minéraux et par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les méthanesulfonates, les ftimarates, les maléates ou les succinates. D'autres sels peuvent être utiles dans la préparation des composés de formule (I), par exemple les adduits avec le sulfate de créatinine.
L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés dont la structure diffère de celle des composés de formule (I), mais qui, administrés à un animal ou à un être humain, sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I). Les composés de la présente invention sont généralement préparés par condensation d'un dérivé de naphtylpipérazine de formule générale (II)
Figure imgf000006_0001
dans laquelle R2 est défini comme précédemment et R' j peut être équivalent à Ri ou à un précurseur de Rj (qui sera restauré en fin de synthèse par une réaction appropriée telle que par exemple la coupure d'un groupe protecteur comme l'hydrolyse en milieu acide d'un dérivé de formule (I) dans lequel R' i représente un t-butoxycarbonyle pour donner le dérivé de formule (I) dans lequel Ri représente un hydrogène ou encore la transformation d'un groupe fonctionnel tel qu'une amide (Rj = COCH3 par exemple) en aminé (Ri = CH2CH3) après réduction avec par exemple de l'hydrure de lithium et d'aluminium) avec un dérivé de formule générale (III)
L-CH X-Y ( III ) I dans laquelle X,Y et R3 sont définis comme précédemment et L représente un groupe partant tel qu'un halogène (iode, brome ou chlore), un mesylate, un tosylate ou un triflate.
La préparation des dérivés de formule (I) par condensation des dérivés de formule (II) avec les dérivés de formule (III) peut être réalisée, d'une manière générale, en présence d'une base organique (NaH, KH, E13N, DBU, DBN, DIPEA, tβuOK) ou inorganique (K2CO3, KHCO3, NaHC03, CS2CO3, KOH, NaOH, CaCθ3-..) dans un solvant anhydre tel que le THF, le DMF, le DMSO, l'acétone, la diéthylcétone, la méthyléthylcétone, l'acétonitrile ou le DME à une température comprise entre 20° et 140 °C, en présence ou non d'un sel comme catalyseur et qui peut être Kl, BU4NI , Lil, AgBF4, AgClθ4 Ag2C03, KF, BU4NF ou CsF. Le choix des conditions expérimentales et des réactifs pour réaliser la condensation entre les dérivés de formules (II) et (III) pour obtenir les dérivés de formule (I) est bien évidemment dépendant de la nature des substituants R' 1, R2, X, Y, R3 et L et sera réalisé selon les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier.
Les dérivés hydroxylés de naphtylpipérazines de formule générale (II) sont préparés à partir des hydroxy-naphtylamines correspondantes (IV)
NH;
Figure imgf000007_0001
par réaction en milieu basique avec un dérivé d'aminé de formule générale (V)
Ri - N (CH2CH2-Z)2 (V)
dans laquelle Ri est défini comme précédemment et Z représente un chlore, un brome, un iode, un mesylate ou un tosylate. Cette réaction est réalisée préférentiellement dans un solvant anhydre polaire tel que le DMF, le THF, l'acétonitrile, le n-butanol, le chlorobenzène ou le DMSO, généralement à température de reflux du solvant utilisé, en présence ou non d'une base organique ou inorganique généralement utilisée pour ce type de réaction telle qu'un carbonate de sodium, de potassium, de calcium ou de césium. Les dérivés de formule générale (II) peuvent également être préparés à partir des intermédiaires de formule (IV) par réaction avec un amino acide de formule (VI)
— COOH
RΓN ( VI )
^ — COOH
dans laquelle Ri est défini comme précédement en présence d'anhydride acétique, suivi de la réduction de la dicetopiperazine intermédiaire ainsi formée avec par exemple un borane.
On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I), il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes ou fonctions sensibles dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation de groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective groups in organic synthesis", T.W. Greene, J. Wiley & Jones, 1981 et "Protecting groups" de P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs adéquats seront donc introduits puis enlevés au niveau des intermédiaires synthétiques les plus appropriés pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment.
Doivent également être considérées comme faisant partie intégrale de la présente invention toutes les méthodes qui permettent de transformer un dérivé de formule (I) en un autre dérivé de formule (I) par les techniques et méthodes bien connues de l'homme de l'art. C'est ainsi, et à titre d'exemple, que les dérivés de formule (I) dans laquelle Y représente un nitrile (CN) peuvent être transformés en dérivés de formule (I) dans laquelle Y représente CH2NH2 par une réaction d'hydrogénation qui peut être effectuée par exemple à l'aide de Nickel de Raney.
De même, un dérivé de formule (I) dans laquelle Y représente un ester (COR5 avec R5 = OR4) peut également être transformé en amide (Y = CONH2) par réaction avec l'ammoniaque en présence de chlorure d'ammonium dans le méthanol ou en alcool ( Y = CH2OH )par réduction suivant les méthodes et techniques bien connues pour ce type de transformation telles que par exemple l'utilisation d'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que l'éther éthylique ou le THF. Les composés de formule générale (I) dans laquelle Y représente NH2 sont des intermédiaires particulièrement bien appréciés pour la préparation de composés de formule (I), dans laquelle Y représente NHR4, NHCOR4, NHCO2R4, NHCONHR'4, NHSO2R4 ou NHSO2NR4R'4 dans lesquels R4 et R'4 sont définis comme précédement par les méthodes et techniques bien connues pour transformer une aminé primaire en aminé secondaire, amide, carbamate, urée, sulfonamide ou sulfonurée.
Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié.
Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative. Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, il peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d' énantiomeres purs que ce soit par synthèse énantioséléctive ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomeres par les techniques habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (-)-di-p-toluoyl-l-tartrique, l'acide (+)-di-p- toluoyl-1-tartrique, l'acide (+)-camphorsulfonique, l'acide (-)- camphorsulfonique, l'acide (+)-phénylpropionique, l'acide (-)- phénylpropionique, suivie par une cristallisation fractionee et la régénération de la base libre. Les composés de formule (I) dans lesquels Ri est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolyses pour libérer l'auxiliaire chiral. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Pour l'IR, les fréquences d'absorbtion sont données en cm_l à leur maximum d'intensité. En ce qui concerne la RMN du proton, les déplacements chimiques sont donnés en ppm et les abréviations suivantes ont été utilisées : m (multiplet), M (Massif), s (singulet), d (doublet), dd (doublet de doublet), t (triplet). EXEMPLE I .fumarate du 5-[8-(4-méthylpipérazin-l-yI)naphtalèn-2- yloxy]pentanoate d'éth le
Figure imgf000010_0001
1Δ : 8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-ol
Le 8-aminonaphtalèn-2-ol (16.1 g; 101 mmol) et le chlorhydrate de la 2- chloro-N-(chloroéthyl)-N-méthyléthananine (19.5 g; 101 mmol) sont portés au reflux du butan-1-ol (300 ml) en présence de carbonate de sodium (5.36 g; 50.5 mmol). Après 48 h, le mélange réactionnel est concentré et adsorbé sur silice avant d'être purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane, méthanol, ammoniaque. Masse obtenue : 11.8 g (Rdt : 48%) IR (KBr) : 3072 (large), 2945, 2812, 1622, 1597 RMN 1H : (DMSO) 2.28 (s,3H); 2.58 (M,4H); 2.96 (M,4H); 6.98-7.05 (m, 2H); 7.16 (dd,lH); 7.37-7.46 ( m,2H); 7.70 (d, lH); 9.66 ( s,lH).
1 : Le 8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-ol 1Δ (519 mg; 2.14 mmol) et le 5-bromopentanoate d'éthyle (850 μl; 5.35 mmol) sont portés au reflux de la méthyléthylcétone (15 ml) en présence de carbonate de potassium (950 mg; 5.35 mmol) et d'iodure de potassium (39 mg; 0.23 mmol). Après 12 h, le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau puis extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont alors rassemblées, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées.
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane, méthanol, ammoniaque. Masse obtenue : 477 mg (Rdt : 60%).
Le fumarate est préparé par addition de 0.9 équivalent d'acide fumarique à une solution du composé dans le méthanol chaud. Le méthanol est évaporé et l'huile obtenue est cristallisée dans l'éther éthylique. Analyse élémentaire pour : C22H30N2O3-C4H4O4
Calculée : C 64.18;H 7.04;N 5.76; Expérimentale : C 64.07;H 7.13;N 5.72 Masse (DCI-NH3) : 371 (MH+), 355, 325, 241
RMN 1H : (DMSO) 1.17 (t,3H); 1.77 (s,3H);2.43 (M,6H); 2.81 (M.4H); 3.05 (M,4H); 4.06 (m,4H); 6.58 (s,2H); 7.08-7.82 (m,6H). Point de fusion : 126-127°C
EXEMPLE 2 : chlorhydrate du 5-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-
2-yloxy]hexanoate d'éthyle
Figure imgf000011_0001
Le composé 2 est préparé suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-ol (1Δ) (659 mg; 2.72 mmol); 6-bromohexanoate d'éthyle (1.2 ml; 6.81 mmol); carbonate de potassium (1.25 g; 6.81 mmol); iodure de potassium (50 mg; 0.30 mmol); méthyléthycétone (25 ml). Masse obtenue : 734 mg (Rdt : 70%) Le chlorohydrate du composé 2 est obtenu par ajout d'une solution de chlorure d'hydrogène dans réther éthylique sur une solution du composé dans le dichlorométhane. Analyse élémentaire pour : C23H32N2O3-HCI
Calculée : C 65.62;H 7.90;N 6.65;C1 8.42; Expérimentale : C 64.95;H 7.87;N 6.52; Cl 8.34 Masse (DCI-NH3) : 385 (MH+)
IR (KBr) : 3458, 2939, 2664, 2586, 1730, 1626, 1597, 1460 RMN 1H : (DMSO) 1.17 (t,3H); 1.47-1.83 (m,6H); 2.35 (t,2H); 2.85 (s,3H); 3.34 (M,8H); 4.09 (m,4H); 7.12-7.36 (m,4H); 7.58 (d,lH); 7.83 (d,lH); 11.17 (M,1H). Point de fusion : 86 °C EXEMPLE 3 : fumarate du 5-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2- yloxy]pentanoate d'isopropyle
Figure imgf000012_0001
2Δ : 5-bromopentanoate d'isopropyle
L'isopropanol (1.4 ml; 15.0 mmol) est ajouté à une solution de chlorure de 5-bromopentanoyle (2 ml; 15 mmol) dans le dichlorométhane (50 ml) à 0°C et sous atmosphère d'azote. La triéthylamine (3.35 ml; 15 mmol) est ensuite additionnée goutte à goutte au mélange réactionnel. Celui-ci est ramené à température ambiante et agité pendant 3 h. Après ce temps, le dichlorométhane est évaporé. L'huile obtenue est diluée avec de l'acétate d'éthyle puis lavée avec de l'eau. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Masse obtenue : 3.2 g (Rdt : 95%) RMN IH (CDCI3) : 1.22 (d,6H); 1.43-1.55 (M,4H); 2.26 (t,2H); 3.40
(t,2H); 5.00 (sept.,lH ).
2 : Le composé 2 est obtenue suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-ol 1Δ (520 mg; 2.15 mmol); 5-bromopentanoate d'isopropyle 2Δ (721 mg; 3.23 mmol); carbonate de potassium (720 mg; 5.2 mmol); iodure de potassium (40 mg;
0.24 mmol); méthyléthylcétone (10 ml).
Masse obtenue : 473 mg (Rdt : 57%)
Le f marate est obtenu suivant la même méthode que pour 1. Analyse élémentaire pour C23H32N2O3-C4H4O4
Calculée : C 64.78;H 7.25;N 5.60; Expérimentale : C 63.41; H 7.15; N
5.34
Masse (DCI/NH3) : 385 (MH+), 382, 365
IR (KBr) . 3445, 1722, 1107 RMN IH : (DMSO) 1.14 (d,6H); 1.76 (M,4H), 2.42 (m,5H), 2.80 (M,4H);
3.05 (M,4H); 4.05 (M,2H); 4.85 (sept., lH); 6.57 (s,2H); 7.07-7.81
(m,6H).
Point de fiision : 128-131 °C
EXEMPLE 4 : 6-[8-(méthylpipérazin-l-yl)naphtalène-2-yloxy]hexanoate d'isopropyle
Figure imgf000013_0001
4Δ : 6-bromohexanoate d'isopropyle
Le composé 4Δ est préparé suivant la même procédure que 2Δ à partir des réactifs suivants : chlorure de 6-bromohexanoyle (2.15 ml; 14.05 mmol); isopropanol (1.3 ml; 14.05 mmol); triéthy lamine (2.9 ml; 14.05 mmol); dichlorométhane (50 ml). Masse obtenue : 2.93 g (Rdt : 88%)
RMN IH (DMSO) : 1.15 (d,6H); 1.24-1.36 (M,4H); 1.78 (q,2H); 2.23 (t,2H); 3.53 (t,2H); 4.86 (sept.,lH).
4 : Le composé 4 est préparé suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-ol 1Δ (508 mg; 2.1 mmol); 6-bromohexanoate d'isopropyle (723 mg; 3.05 mmol); carbonate de potassium (717 mg; 5.19 mmol); iodure de potassium (41 mg; 0.25 mmol); méthyléthylcétone (10 ml). Masse obtenue : 466 mg (Rdt : 56 %)
RMN IH (CDCl3) : 1.22 (d,6H); 1.30-1.95 (m,6H); 2.32 (t,2H); 2.42 (s, 3H); 2.71 (M,4H); 3.12 (M,4H); 4.09 (t,2H); 5.00 (sept.JH); 7.06-7.13 (m,2H); 7.25 (dd, lH); 7.47 (m,2H); 7.70 (d, lH). EXEMPLE 5 : fumarate du 6-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2- yloxy]hexanenitrile
Figure imgf000014_0001
Le composé 5 est préparé suivant la même procédure qui pour le composé 1 à partir des réactifs suivants : 8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-ol 1Δ
(488 mg; 2 mmol); 6-bromohexanenitrile (750 mg; 4.26 mmol), carbonate de potassium (690 mg; 5 mmol), iodure de potassium (35 mg; 0.21 mmol); méthyléthylcétone (10 ml).
Masse obtenue : 361 mg (Rdt : 53 %)
Le fumarate est obtenu suivant le même méthode que pour 1.
Analyse élémentaire pour C21H27N3O-C4H4O4
Calculée : C 66.21;H 6.89;N 9.26; Expérimentale : C 66.12;H 6.95; N 9.31
IR(KBr) : 3433, 2936, 2864, 2828, 2473, 1701, 1622, 1597, 1460 RMN IH : (DMSO) 1.58-1.88 (m,6H); 2.45 (s,3H); 2.57 (t,2H); 2.84
(M,4H); 3.08 (M,4H); 4.13 (t,2H); 6.60 (s,2H); 7.10-7.84 (m,6H).
Point de fusion : 160°C
EXEMPLE 6 ; fumarate du 5-[8-(méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-yloxy
Jpentanenitrile
Figure imgf000015_0001
Le composé _ est préparé suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 8-(4-méthylpipérazine-l-yl)naphtalèn-2-ol 1Δ (2.5 g; 10.3 mmol); 5-bromopentanenitrile (3 ml; 26 mmol), carbonate de potassium (3.6 g; 26 mmol), iodure de potassium (436 mg; 2.6 mmol); méthyléthylcétone
(50 ml).
Masse obtenue : 1.8 g (Rdt : 54%)
Le fumarate est obtenu suivant la même méthode que pour 1.
Analyse élémentaire pour C20H25N3O-C4H4O4
Calculée : C 65.59;H 6.65;N 9.56; Expérimentale : C 65.52; H 6.71; N
9.44
Masse (DCI-NH3) : 324 (MH+)
IR (KBr) : 3429, 1680, 1624
RMN IH : (DMSO) 1.85 (M,4H); 2.44 (s,3H); 2.62 (t,2H); 2.82 (M,4H);
3.07 (M,4H); 4.15 (t,2H); 6.59 (s,2H); 7.10-7.84 (m, 6H).
Point de fusion : 182-183°C EXEMPLE 7 ; difumarate de la 5-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn- 2-y loxy] penty lamine
Figure imgf000016_0001
Une solution d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofurane
(1 M; 1.62 ml; 1.62 mmol) est ajoutée lentement à une solution du composé δ (1.05 g; 3.25 mmol) dans le tétrahydrofurane (20 ml) à 0°C et sous atmosphère d'azote. Après 15 mn, le mélange réactionnel est ramené à température ambiante et agité pendant 2 h. Après ce temps, il est hydrolyse avec une solution de soude 1 M puis filtré sur célite. Les sels sont rincés plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases du filtrat sont alors séparées et la phase organique est lavée deux fois avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées.
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane, méthanol, ammoniaque.
Masse obtenue : 527 mg (Rdt : 49%).
Le difumarate est obtenu par addition de 1.8 équivalent d'acide fumarique à une solution du composé 1 dans le méthanol chaud. Après évaporation du méthanol, le sel est cristallisé dans éther éthylique.
Analyse élémentaire pour : C20H29 3O-2C4H4O4.O.5H2O
Calculée : C 59.14;H 6.74;N 7.39; Expérimentale : C 58.95; H 7.11 ; N
7.40
Masse (DCI/NH3) : 328 (MH+)
IR (KBr) : 3431, 2941, 1678, 1624, 1599, 1464
RMN IH : (DMSO) 1.07-1.83 (M,6H); 2.37 (s,3H); 2.71 (M,4H); 2.84
(t,2H); 3.05 (M,4H); 4.11 (t,2H); 6.53 (s,4H); 7.10-7.84 (m,6H).
Point de fusion : 152-154°C EXEMPLE 8 : fumarate de la N-{5-[8-(4-méthylpipérazin-l- y 1) naphtalèn-2-y loxy ] pentyl } méthanesulf onamide
Figure imgf000017_0001
S
Une solution du composé 1 (330 mg; 1.06 mmol) dans le dichlorométhane
(10 ml) contenant de la triéthylamine (220 μl; 1.6 mmol) est refroidie à 0°C sous atmosphère d'azote. Le chlorure de mésyle (100 μl; 1.27 mmol) est ensuite ajouté au mélange réactionnel. Celui-ci est agité 15 mn à 0°C puis il est dilué avec de l'eau. Les phases sont séparées et la phase organique est lavée deux fois avec une solution saturée en chlorure de sodium. Elle est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le brut obtenu est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange
(95/5/1) de dichlorométhane, méthanol, ammoniaque.
Masse obtenue : 300 mg (Rdt : 62%)
Le fumarate est obtenu suivant la même méthode que 1.
Analyse élémentaire pour : C21H31N3O3S-C4H4O4-O.15C4H10O Calculée : C 57.56;H 6.76;N 8.06; Expérimentale : C 57.39;H 7.05; N
8.00
Masse (DCI/NH3) : 406 (MH+)
IR (KBr) : 3429, 2945, 2866, 1624, 1597, 1458
RMN IH : (DMSO) 1.52 (M,4H); 1.79 (M,2H); 2.38 (s,3H);2.74 (M,4H); 2.86 (s,3H); 2.96 (M,6H); 4.08 (t,2H); 6.57 (s,2H); 6.93-7.80 (m,6H).
Point de fusion : 104-106°C EXEMPLE 9 : fumarate de l'acétate de 4-[8-(4-méthylpipérazin-l- yl)naphtalèn-2-yloxy]butyle
Figure imgf000018_0001
Le composé 2 est préparé suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-ol 1Δ (507 mg; 2.1 mmol); acétate de 4-bromobutyle (606 μl; 4.2 mmol); carbonate de potassium (725 mg; 5.25 mmol); iodure de potassium (35 mg; 0.21 mmol); méthyléthylcétone (10 ml).
Masse obtenue : 319 mg (Rdt : 43%)
Le fumarate est obtenu suivant la même méthode que 1. Analyse élémentaire pour : C21H28N2O3-C4H4O4
Calculée : C 63.55;H 6.83;N 5.93; Expérimentale : C 63.63; H 6.88; N
5.92
Masse (DCI/NH3) : 357 (MH+)
IR (KBr) : 3437, 2949, 2833, 2473, 1732, 1251 RMN IH : (DMSO) 1.84 (M,4H); 2.03 (s,3H); 2.44 (S,3H); 2.82 (M,4H);
3.07 (M,4H); 4.11 (M,4H); 6.61 (s,2H); 7.10-7.85 (m,6H).
Point de fusion : 138°C EXEMPLE 10 _ • fumarate du 4-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2- yloxy]butan-l-ol
Figure imgf000019_0001
lu
Quelques gouttes de soude concentrée sont ajoutées à une solution aqueuse de fumarate du composé _ . Cette solution est ensuite extraite trois fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées.
Le fumarate de l'alcool obtenu est préparé suivant la même méthode que pour 1.
Analyse élémentaire pour : C19H26N2O2-C4H4O4 Calculée : C 64.17;H 7.02;N 6.51; Expérimentale : C 63.46; H 6.97; N
6.39
Masse (DCI/NH3) : 314 (MH+)
IR (KBr) : 3406, 2953, 2866, 2687, 1686, 1624
RMN IH : (DMSO) 1.58-1.86 (m,4H); 2.43 (s,3H); 2.82 (M,4H); 3.05 (M,4H); 3.48 (t,2H); 4.10 (t,2H); 6.58 (s,2H); 7.08-7.82 (m,6H).
Point de fusion : 154°C EXEMPLE 11 : fumarate de la N-éthyl-6-[8-(4-méthylpipérazin-l- yl)naphtalèn-2-yloxy]hexanamide
Figure imgf000020_0001
11
HΔ : N-éthyl-6-bromohexanamide
Le chlorhydrate de l'éthylamine (1.72 g; 14.05 mmol) est ajouté à une solution de chlorure de 6-bromohexanoyle (2.15 ml; 14.05 mmol) dans le dichlorométhane (50 ml) à 0°C et sous atmosphère d'azote. La triéthylamine (5.9 ml; 42.15 mmol) est ensuite additionnée goutte à goutte au mélange réactionnel. Celui-ci est ramené à température ambiante et agité pendant 5 h. Après ce temps, le dichlorométhane est évaporé et l'huile obtenue est redissoute dans l'acétate d'éthyle. Elle est ensuite lavée avec de l'eau puis avec une solution de soude 2N. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Masse obtenue : 2.57 g (Rdt : 83%) RMN IH (DMSO) : 0.98 (t,3H); 1.29-1.57 (M,4H); 1.78 (q,2H); 2.03 (t,2H); 3.07 (m,2H); 3.51 (t,2H); 7.76 (M,1H);
H : le 8-(4-méthylpipérazine-l-yl)naphtalèn-2-ol 1Δ (500 mg; 2.07 mmol) et le N-éthyl-6-bromohexanamide HΔ (716 mg; 3.1 mmol) sont agités à température ambiante et sous atmosphère d'azote en présence de carbonate de césium (1 g; 3.1 mmol) dans le diméthylformamide (30 ml). Après 12 h, le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau puis extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées deux fois avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane, méthanol, ammoniaque. Masse obtenue : 530 mg (Rdt : 67%) Le fumarate est obtenu suivant la même méthode que pour 1. Analyse élémentaire pour C23H33N3O2-C4H4O4
Calculée : C 64.91;N 7.46;N 8.41; Expérimentale : C 64.40; H 7.45; N 8.34
Masse (DCI/NH3) : 384 (MH+) IR (KBr) : 3285, 3071, 2937, 2868, 1707, 1645
RMN IH : (DMSO) 0.98 (t,3H); 1.42-1.81 (M,6H); 2.07 (t,2H); 2.42 (s,3H); 2.80 (M,4H); 3.04 (M,6H); 4.07 (t,2H); 6.57 (s,2H); 7.07-7.81 (m,7H).
Point de fusion : 111-112°C
EXEMPLE 12 : fumarate de la l-(7-benzyloxynaphtalèn-l-yl)-4- méthylpipérazine
Figure imgf000021_0001
12
Une solution de 8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-ol 1Δ (324 mg; 1.34 mmol) dans le tétrahydrofurane (5 ml) est cannulée sur une suspension d'hydrure de sodium (60%; 59 mg; 1.47 mmol) dans le tétrahydrofurane (5 ml) à 0°C et sous atmosphère d'azote. Avant l'addition du bromure de benzyle (175 μl; 1.47 mmol), le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant
30 mn. Il est ensuite agité pendant 12 h à température ambiante. Après ce temps, il est dilué avec de l'eau et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont alors lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange
(95/5/1) de dichlorométhane, méthanol, ammoniaque. Masse obtenue : 189 mg (Rdt : 42%)
Le fumarate est obtenu suivant la même méthode que pour 1.
Analyse élémentaire pour : C22H24N2O-C4H4O4
Calculée : C 69.63;H 6.29;N 6.15; Expérimentale : C 68.73; H 6.28; N
6.12
Masse (DCI/NH3) : 333 (MH+), 241
IR(KBr) : 3431, 3030, 2841 , 2498, 1701, 1599
RMN IH : (DMSO) 2.51 (s,3H); 2.94 (M,4H); 3.56 (M,4H); 5.28 (s,2H);
6.55 (s,2H); 7.08-7.85 (m.l lH).
Point de fusion : 218°C
EXEMPLE 13 : fumarate de la l-méthyl-4-[7-(4- nitrobenzyloxy)naphtalèn-l-yl]pipérazine
Figure imgf000022_0001
12
Le composé 12 est préparé suivant la même procédure que 12 à partir des réactifs suivants : 8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-ol 1Δ (500 mg; 2.1 mmol); bromure de 4-nitrobenzyle (450 mg; 2.1 mmol); hydrure de sodium
(60%; 90 mg; 2.27 mmol); tétrahydrofurane (10 ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (97/3/1) de dichlorométhane, méthanol, ammoniaque.
Masse obtenue : 413 mg (Rdt : 52%) Le fumarate est obtenu avec la même méthode que pour 1.
Analyse élémentaire pour : C22H23N3O3-C4H4O4
Calculée : C 63.28; H 5.51; N 8.51 Expérimentale : C 62.23;. 5.58; N 8.59
Masse (DCI/NH3) : 378 (MH+), 361, 348, 241 RMN IH : (DMSO) 2.38 (s,3H); 2.67 (M,4H); 2.95 (M,4H); 5.46 (s,2H);
6.59 (s,2H); 7.07-8.30 (m,10H).
Point de fusion : 228°C
EXEMPLE 14 .fumarate du 4-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2- yloxyméthyï]benzoate de méthyle
Figure imgf000023_0001
14
Le composé 14 est préparé suivant la même procédure que 12 à partir des réactifs suivants : 8-(4-méthylpipérazine-l-yl)naphtalèn-2-ol 1Δ (525 mg;
2.17 mmol); 4-bromométhylbenzoate de méthyle (550 mg; 2.40 mmol); hydrure de sodium (60%; 95 mg. 2.40 mmol); tétrahydrofurane (30 ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane, méthanol, ammoniaque.
Masse obtenue : 479 mg (Rdt : 57%)
Le fumarate est obtenu suivant la même méthode que pour 1.
Analyse élémentaire pour : C24H26 2O3-C4H4O4
Calculée : C 66.39;H 5.97;. 5.53; Expérimentale : C 66.16; H 5.93; N
5.39
Masse (DCI/NH3) : 392 (MH+), 243
IR (KBr) : 3418, 2953, 2829, 2471, 1716, 1597
RMN IH : (DMSO) 2.36 (s,3H); 2.64 (M,4H); 2.93 (M,4H); 3.83 (s,3H);
5.36 (s,2H); 6.57 (s,2H); 7.04-8.00 (m,10H).
Point de fusion : 172-173°C EXEMPLE 15 : fumarate du 3-[8-(méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2- yloxyméthyljbenzoate de méthyle
Figure imgf000024_0001
15
Le composé 15 est préparé suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 8-(4-méthylpipérazine-l-yl)naphtalèn-2-ol 1Δ (502 mg; 2.07 mmol); 3-bromométhylbenzoate de méthyle (533 mg; 2.3 mmol); hydrure de sodium (60%; 91 mg; 2.28 mmol); tétrahydrofurane (35 ml).
Le brut est purifié avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane, méthanol, ammoniaque.
Masse obtenue : 364 mg (Rdt : 45%) Le fumarate est obtenu suivant la même méthode que pour 1.
Analyse élémentaire pour : C24H26N2O3-I .5C4H4O4
Calculée : C 63.82;H 5.71 ;N 4.96; Expérimentale : C 63.65; H 5.90; N
5.09
Masse (DCI/NH3) : 391 (MH+) IR (KBr) : 3447, 2953, 2835, 2598, 1713, 1622, 1595
RMN IH (DMSO) : 2.41 (s,3H); 2.71 (M,4H); 2.95 (M,4H); 3.87 (s,3H);
5.39 (s,2H); 6.60 (s,3H); 7.07-7.94 (m,9H); 8.11 (s,lH).
Point de fusion : 180°C (déc.) EXEMPLE 16 : fumarate du 2-[8-(4-méthyl-piρérazin-l-yl)naphtalèn-2- yloxyjacétate d'éthyle
Figure imgf000025_0001
1__
Le composé 16. est préparé suivant la même procédure que 12 à partir des réactifs suivants : 8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-ol JΔ (469 mg;
1.94 mmol); bromoacetate d'éthyle (235 μl; 2.13 mmol); tétrahydrofurane
(12 ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (97/3/1) de dichlorométhane, méthanol, ammoniaque.
Masse obtenue : 475 mg (Rdt : 75%)
Le fumarate est obtenu suivant la même méthode que pour 1.
Analyse élémentaire pour : C19H24N2O3-C4H4O4
Calculée : C 62.15;H 6.35;N 6.30; Expérimentale : C 61.75; H 6.40; N
6.26
Masse (DCI/NH3) : 329 (MH+), 315, 241
IR (KBr) : 3441, 2932, 2685, 1738, 1686
RMN IH : (DMSO) 1.25 (t,3H); 2.41 (s,3H); 2.75 (M,4H); 3.02 (M,4H);
4.20 (q,2H); 4.92 (s,2H); 6.60 (s,2H); 7.10-7.33 (m,4H); 7.56 (d,lH); 7.84
(d, lH).
Point de fusion : 156°C EXEMPLE 17 : fumarate de l'acétate de 4-[8-(méthylpipérazin-l- yl)naphtalèn-3-yloxy]butyle
Figure imgf000026_0001
12
17A : 8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-3-ol
Le composé 12Δ est préparé suivant la même procédure que 1Δ à partir des réactifs suivants : 8-amino-naphtalèn-3-ol (10 g; 62.2 mmol), hydrochlorure de la 2-chloro-N-(chloroéthyl)-N-méthyléthy lamine (11.8 g; 61.3 mmol); carbonate de sodium (3.32 g; 31.3 mmol); butan-1-ol (200 ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (96/4/1) de dichlorométhane, méthanol, ammoniaque. Masse obtenue : 5.63 g (Rdt : 37%)
RMN IH (DMSO) : 2.27 (s,3H); 2.57 (M,4H); 2.97 (M,4H); 6.83-7.36
(m,5H); 7.93 (d,lH); 9.66 (M,1H).
12 : Le composé 12 est préparé suivant la même procédure que H à partir des réactifs suivants : 8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-3-ol 17A (580 mg; 2.4 mmol); 4-bromobutylacétate (690 μl; 4.8 mmol), carbonate de césium (1.56 g; 4.8 mmol); diméthylformamide (40 ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane, méthanol, ammoniaque.
Masse obtenue : 657 mg (Rdt : 77%) Le fumarate est préparé suivant la même procédure que 1.
Analyse élémentaire pour : C21H28N2O3-C4H4O4
Calculée : C 63.55;H 6.83;N 5.93; Expérimentale : C 63.34; H 6.88; N
5.85 IR (KBr) : 3437, 2955, 2581, 1736, 1701, 1624, 1250
RMN IH : (DMSO) 1.81 (M,4H); 2.02 (s,3H); 2.44 (s,3H); 2.82 (M,4H);
3.08 (M,4H); 4.11 (M,4H);6.60 (s,2H); 6.98 (d,lH); 7.13-7.53 (m,4H);
8.00 (d,lH).
Point de fusion : 134°C
EXEMPLE 18 : fumarate du l-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2- yloxy]nonane
Figure imgf000027_0001
18
Le composé 18 est préparé suivant la même procédure que 11 à partir des réactifs suivants : 8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-ol (1Δ) (505 mg; 2.09 mmol); 1-bromononane (480 μl; 2.5 mmol); carbonate de césium (1.02 g; 3.1 mmol); diméthylformamide (20ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane, méthanol, ammoniaque.
Masse obtenue : 505 mg (Rdt : 66%).
Le fumarate est obtenu suivant la même méthode que pour le composé 1.
Analyse élémentaire pour : C24H36N2O-C4H4O4
Calculée : C 69.39;H 8.32;N 5.78; Expérimentale : C 69.10;H 8.33;N 5.76
Masse (DCI-NH3) : 369 (MH+).
IR (KBr) : 3427,2928,2855,1686,1624,1458 RMN IH (DMSO) : .84 (m,3H); 1.25 (M,12H); 1.73 (m,2H); 2.37 (s,3H); 2.73 (M,4H); 3.28 (M,4H); 4.07 (t,6.3 Hz,2H); 6.57 (s,2H);7.06-7.37 (m,4H); 7.50 (d,8.1 Hz,lH); 7.77 (d,8.9 Hz,lH).
Point de fusion : 142°C
EXEMPLE 19 : fumarate du α-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2- yloxy]-4-bromoacétophénone
Figure imgf000028_0001
12
Le composé 12 est préparé suivant la même procédure que H à partir des réactifs suivants : 8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-ol (1Δ) (2.208 g; 9.12 mmol); 4,α-dibromoacétophénone (5.07g; 18.24 mmol); carbonate de césium (8.9 g; 27.4 mmol); diméthylformamide (80 ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane, méthanol, ammoniaque.
Masse obtenue : 2.82 g (Rdt : 70%).
Le fumarate est obtenu suivant la même méthode que pour le composé 1.
Analyse élémentaire pour : C23H23BrN2θ2-0.7C4H4θ4-0.2 H2O Calculée : C 59.11;H 5.04;N 5.34; Expérimentale : C 59.28;H 4.95;N 5.29.
Masse (DCI-NH3) : 439 (MH+),361,243.
IR (KBr) : 3426,3053,2833,1697,1568 RMN IH (DMSO) : 2.16 (s,3H); 2.33 (M,4H); 2.89 (M,4H); 5.74 (s,2H); 6.62 (s,1.4H); 7.04-7.31 (m,4H); 7.54 (d,8 Hz,lH); 7.84 (m,3H); 8.05 (d,8.5 Hz,2H).
Point de fusion : 185°C
EXEMPLE 20 : fumarate du N-biphényl-α-[8-(4-méthylpipérazin-l- yl)naphtalèn-2-yloxy]acétamide
Figure imgf000029_0001
2Q
2ÛΔ : 2-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-yloxy]acétate de méthyle Le composé 2QΔ est préparé suivant la même procédure que 12 à partir des réactifs suivants : 8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-ol 1Δ (1.527g;6.31mmol); bromoacetate de méthyle (630μl;6.4mmol); hydrure de sodium (60%;280mg; 6.9mmol), tétrahydrofurane (50 ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (97/3/1) de dichlorométhane, méthanol, ammoniaque.
Masse obtenue : 1.21 g (Rdt : 64%).
RMN IH (DMSO) : 2.43 (s,3H); 2.71 (M,4H); 3.11 (M,4H); 3.83 (s,3H); 4.79 (s,2H); 7.11 (d,7.2 Hz.lH); 7.20 (dd, 2.6 et 9.0 Hz,lH); 7.31 (d,7.6 Hz, lH); 4.47 (m,2H); 7.75 (d,8.9 Hz,lH).
2Û : Le composé 2fîΔ est porté au reflux d'une solution de soude (160 mg, 4 mmol) dans un mélange méthanol/eau (10ml + 10ml). Après 12 h, le mélange est refroidi , acidifié avec une solution 5M d'acide chlorhydrique puis évaporé à sec. Le solide obtenu est dissous dans la pyridine (10ml) puis le chlorure de thionyle (95μl;1.3mmol) est ajouté goutte à goutte à 0°C. Le mélange réactionnel, ramené à température ambiante est agité pendant 2h avant l'ajout du 4-aminobiphényle (220mg;1.3mmol). Il est ensuite chauffé à 80°C pendant plusieurs jours.
Le brut réactionnel, après évaporation de la pyridine est directement imprégné sur silice puis chromatographie avec un mélange 98/2/0.5 puis 95/5/1 de dichlorométhane, méthanol, ammoniaque.
Masse obtenue : 185 mg (Rdt : 31 %).
Le fumarate est obtenu suivant la même méthode que pour le composé 1.
Analyse élémentaire pour : C29H29N3O2-I .5 C4H4O4-O.25 H2O Calculée : C 66.71 ;H 5.68;N 6.67; Expérimentale : C 66.62;H 5.72;N 7.04.
Masse (DCI-NH3) : 452(MH+).
IR (KBr) : 3397,3030,2835, 1686, 1597, 1508
RMN IH (DMSO) : 2.22 (s,3H); 2.57 (M,4H); 2.94 (M.4H); 4.86 (s,2H); 6.57 (s,2H); 7.04-8.07 (m, 15H); 10.38 (s, lH).
Point de fusion : 124°C
EXEMPLE 21 : fumarate du N-éthyl-5-[8-(4-méthylpipérazin-l- yl)naphtalèn-2-yloxy]pentanamide
Figure imgf000030_0001
21Δ_: N-éthyl-5-bromopentanamide Le chlorure de 5-bromopentanoyle (4ml;29.9mmol) est ajouté goutte à goutte à une solution d'éthylamine (2.2ml;33mmol) et de triéthylamine (4.6ml;33mmol) dans le dichlorométhane (150ml) à 0°C. Après 15 mn, la solution est diluée avec de l'eau. Les phases sont ensuite séparées et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec de l'acétate d'éthyle.
Masse obtenue : 6.2g (Rdt quantitatif).
RMN IH (CDCI3) : 1.14 (t,7.3Hz,3H); 1.85 (M,4H); 2.20 (t,7.3 Hz,2H); 3.29 (qd,7.3 et 1.5 Hz,2H); 3.42 (t,6.3 Hz,2H); 5.57 (M, 1H).
21 : Le composé 21 est préparé suivant la même procédure que 11 à partir des réactifs suivants : 8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-ol (1Δ) (500mg;2.05mmol); 21Δ (640mg;3.07mmol); carbonate de césium (1.33g;4.1mmol); diméthylformamide (10 ml).
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane, méthanol, ammoniaque.
Masse obtenue : 640 mg (Rdt : 85 %).
Le fumarate est obtenu suivant la même méthode que pour le composé 1.
Analyse élémentaire pour : C22H31N3O2-C4H4O4 Calculée : C 64.31 ;H 7.26;N 8.65; Expérimentale : C 64.09;H 7.23;N 8.60.
Masse (DCI-NH3) : 370 (MH+).
IR (KBr) : 3289,3063,2936,2872,1707,1639, 1458
RMN IH (DMSO) : 1.00 (t, 7.15 Hz,3H); 1.72 (m,4H); 2.14 (t, 6.5 Hz, 2H); 2.42 (s,3H); 2.80 (M,4H); 3.06 (M,6H); 4.09 (td, 2H); 6.59 (s,2H); 7.10 (d,7.7 Hz,lH); 7.15 (dd,2.4 et 8.9 Hz,lH); 7.26 (t,7.5 Hz); 7.39 (d,2.3 Hz,lH); 7.53 (d, 8.0 Hz,lH); 7.80 (d, 8.9 Hz, 2H).
Point de fusion : 102°C EXEMPLE 22 : fumarate du N-{5-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-
2-yloxy]pentyl}propanamide
Figure imgf000032_0001
22
Le composé 22 est préparé suivant la même procédure que le composé 21Δ à partir des réactifs suivants : Chlorure de propionyle (140μl;1.6mmol); composé 2 (434mg; 1.33mmol); triéthy lamine (275μl; 1.98mmol). Le brut réactionnel est purifié par chomatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane, méthanol, ammoniaque.
Masse obtenue : 459 mg (Rdt : 90%)
Le fumarate est obtenu suivant la même méthode que pour le composé 1.
Analyse élémentaire pour : C23H33N3O2-C4H4O4
Calculée : C 64.91;H 7.46;N 8.41 ; Expérimentale : C 64.39;H 7.60;N 8.33. Masse (DCI-NH3) : 384 (MH+).
IR (KBr) : 3302,3074,2941 ,2870, 1709, 1655, 1589
RMN IH (DMSO) : .97 (t,7.7 Hz,3H); 1.46 (M,4H); 1.78 (m,2H); 2.07 (q,7.6 Hz,2H); 2.39 (s,3H); 2.76 (M,4H); 3.05 (M,6H); 4.07 (t,6.2 Hz,2H); 6.58 (s,2H); 7.09 (d,7.8 Hz, lH); 7.13 (dd,2.4 et 8.9 Hz,lH); 7.25 (t,7.5 Hz, lH); 7.38 (d,2.3 Hz, lH); 7.52 (d,7.9 Hz, lH); 7.76 (M, 1H); 7.78 (d,8.9 Hz,lH).
Point de fusion : 122°C EXEMPLE 23 : fumarate du N-{5-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-
2-yloxy]pentyl}benzamide
Figure imgf000033_0001
22 Le composé 22 est préparé suivant la même procédure que le composé 21Δ à partir des réactifs suivants : Chlorure de benzoyle (90μl;0.76mmol); composé 2 (208mg;0.64mmol); triéthylamine (132μl;0.95mmol); dichlorométhane (10ml). Le brut réactionnel est purifié par chomatographie- éclair avec un mélange (90/9/1) de dichloromémane,méώanol, ammoniaque.
Masse obtenue : 267 mg (Rdt : 97%).
Le fumarate est obtenu suivant la même méthode que pour le composé 1.
Analyse élémentaire pour : C27H33N3O2-C4H4O4-O.5H2O
Calculée : C 66.89;H 6.88;N 7.55; Expérimentale : C 66.73;H 6.67;N 7.48.
Masse (DCI-NH3) : 432 (MH+).
IR (KBr) : 3358,2939,1707,1626
RMN IH (DMSO) : 1.57 (M,4H); 1.83 (M,2H); 2.38 (s,3H); 2.76 (M,4H); 3.04 (M,4H); 3.30 (m, 2H); 4.11 (t,6.2 Hz,lH); 6.59 (s,2H); 7.10 (d,7.9 Hz,lH); 7.15 (dd,2.4 et 8.9 Hz,lH); 7.26 (t,7.9 Hz,lH); 7.39-7.55 (m,5H); 7.78-7.86 (m,3H); 8.49 (td,lH).
Point de fusion : 70 °C (amorphe) EXEMPLE 24 : fumarate du N-éthyl-α-[8-(4-méthylpipérazin-l- yl)naphtalèn-2-yloxy]acétamide
Figure imgf000034_0001
24 Une solution de triméthylaluminium (2M dans le toluène;2.5ml;5mmol) est ajoutée goutte à goutte à une solution de chlorhydrate d'éthy lamine (408mg;5mmol) dans le dichlorométhane (10ml) à -10°C. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 20mn puis lh à température ambiante. Une solution du composé 22Δ dans le dichlorométhane (10ml) est ensuite cannulée sur le mélange qui est alors porté au reflux. Après 12h, il est ramené à température ambiante avant l'addition d'une solution 3M d'hydroxyde de sodium. Les phases sont séparées et la phase aqueuse extraite deux fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium. Le brut réactionnel est purifié par chomatographie- éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane, méthanol, ammoniaque.
Masse obtenue : 598 mg (Rdt : 73%).
Le fumarate est obtenu suivant la même méthode que pour le composé 1.
Analyse élémentaire pour : C19H25N3O2-C4H4O4 Calculée : C 62.29;H 6.59;N 9.47; Expérimentale : C 62.25;H 6.70;N 9.50.
Masse (DCI-NH3) : 328 (MH + ).
IR (KBr) : 3420,2976, 1662,1597 RMN IH (DMSO) : 1.06 (t,7.1 Hz,3H); 2.43 (s,3H); 2.79 (M,4H); 3.11 (M,4H); 3.18 (m,2H); 4.61 (s,2H); 6.61 (s,2H); 7.12 (d,7.1 Hz, IH); 7.23- 7.37 (m,3H); 7.56 (d,8 Hz.lH); 7.85 (d,8.9 Hz,lH); 8.23 td.lH).
Point de fusion : 83 °C (amorphe)
RESULTATS BIOLOGIQUES
Les récepteurs humains 5HTn)α et 5HTiDβ ont été clones selon les séquences publiées par M. Hamblin et M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 4Û.143 (1991) et Weinshenk et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. 82,3630 (1992). La transfection transitoire et la transfection permanente des gènes de ces récepteurs a été réalisée dans des lignées cellulaires Cos-7 et CHO-Kj en utilisant un électroporateur. La lignée cellulaire HeLa HA7 exprimant le récepteur 5HT A humain a été obtenue de Tulco (Duke Univ., Durham, N.C., USA) et cultivée selon la méthode de Fargin et coll., J. Biol. Chem. 2èâ, 14848 (1989). L'étude de la liaison des dérivés de la présente invention avec les récepteurs 5HTι _>α, 5HTiDβ et 5HTIA humains a été réalisée selon la méthode décrite par P. Pauwels et C. Palmier (Neuropharmacology, 22,67, 1994). Les milieux d'incubation pour ces mesures de liaison comprennent 0.4 ml de préparation de membrane cellulaire, 0.05ml d'un ligand tritié [[3H]-5CT (concentration finale : 2nM) pour les récepteurs 5HTi )α et 5HTιoβ et [3H J-8OH-DPAT (concentration finale : 1 nM) pour le récepteur 5HTι et 0.05 ml de la molécule à tester (concentrations finales de 0.1 nM à 1000 nM) ou 10 μM (concentration finale) de sérotonine (5HTiDα et 5HTiDβ) ou 1 μM (concentration fmale) de spiroxatrine (5HTIA)- L'étude de l'inhibition de la formation d'AMP cyclique (stimulée par la forskoline) médiée par le récepteur 5HTij}β humain a été réalisée dans les cellules CHO-K1 transfectées par le récepteur selon la technique décrite préalablement pour le récepteur 5HTιg (P. Pauwels et C. Palmier, Neuropharmacology, 22,67, 1994). RESULTATS OBTENUS
Ki(nM)
Exemples 5HTιDα 5HTιDβ 5HTιA
1 0.2 0.2 4.3
2 0.36 0.35 13
3 0.34 0.26 6.4
8 0.3 0.12 6.1
9 0.22 0.1 8.6
11 0.44 0.17 13.6
16 0.86 0.86 16.4
Les nouveaux dérivés de naphtylpiperazines faisant partie de cette invention sont des composés nouveaux ayant une très haute affinité et une très bonne sélectivité pour les récepteurs communément appelés 5HTι et plus particulièrement pour les récepteurs appelés 5HTID, selon la nouvelle nomenclature récemment proposée par P. Humphrey, P. Hartig et D. Hoyer (TIPS, 14, 233-236, 1993).
En thérapeutique humaine, les composés de formule générale (I) selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et la prévention des désordres liés à la sérotonine au niveau du système nerveux central et du système vasculaire. Ces composés peuvent donc être utilisés dans le traitement et la prévention de la dépression, des désordres compulsifs obsessionnels, de la boulimie, de l'agressivité, de l'alcoolisme, du tabagisme, de l'hypertension, de la nausée, du dysfonctionnement sexuel, du comportement asocial, de l'anxiété, de la migraine, de la spasticité, de la maladie d'Alzheimer et des troubles de la mémoire. La présente invention concerne également les médicaments constitués par au moins un composé de formule (I) à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceu- tiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, nasale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylène glycol, un polyéthylène glycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, emulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylène glycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0, 1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif" désigne un ou plusieurs
(généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention] :
Comprimés
On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif.
A - Par compression directe mg pour 1 comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B.P.C. 89,5 stéarate de magnésium 0r5
100,0
On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés.
B - Granulation au mouillé mg pour un comprimé composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 0.5
Poids à la compression 100,0
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou rhydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre.
mg pour une capsule composant actif 10,0
* amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex 0.5
Poids de remplissage 100,0
*une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni.
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n°2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule. Sirop mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 ssaacccchhaarroossee CCooddeexx 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon ) arôme ) colorant ) q.s. préservateur ) eau distillée 5,0
On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80°C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration. Suppositoires
Composant actif 10,0 mg * Witepsol H15 complément à 1,0 g
* Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne.
On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g. Liquide pour administration par injection intraveineuse g/1 composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1000,0
On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare là solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse. Cartouches pour inhalation
g/cartouche composant actif micronisé 1 ,0 lactose Codex 39,0
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n°3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre. Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour 1 boîte composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15°C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boîtes par injection au travers des valves.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000042_0001
dans laquelle Ri représente un hydrogène ou un résidu alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,
R2 pouvant être en diverses positions sur le noyau aromatique auquel il est attaché représente un substituant tel qu'un hydrogène, un halogène (fluor, brome, chlore ou iode), un résidu alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alcoxy (OR4) dans lequel R4 représente un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un résidu aromatique tel qu'un phényle, benzyle ou phénéthyle ou un cycloalkyle de 4 à 10 atomes de carbone, R3 représente un hydrogène, un résidu alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un reste aromatique tel qu'un phényle,
X peut être omis ou représenter soit une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, soit un résidu aromatique tel qu'un phényle, un hétérocycle ou un arylalkyle pouvant être diversement substitués en diverses positions par un résidu alkyle linéaire ou ramifié, un alcoxy (OR4), un halogène (chlore, fluor, iode ou brome), un alcool, un ester (CO2R4), un nitrile, un nitro, un thiol, un thioéther (SR4), une aminé (NHR4) ou une amide (NHCOR4), Y représente un substituant attaché au résidu X choisi parmi une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 5 à 8 atomes de carbone, un résidu carbonylé (COR5), sulfonylé (SO2R5), oxygéné (OR ), aminé (NRόR'é), un nitrile (CN), un nitro (NO2), une hydroxylamine (NHOH) dans lesquels R5 représente R4, OR4 ou NHR4, R6 et R'g représentent un hydrogène, R4, COR4, CO2R4, CONHR'4, SO2R4 ou Sθ2NHR'4 dans lesquels R4 est défini comme precédement et R'4 représente un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un résidu aromatique tel qu'un phényle, benzyle ou phénéthyle ou un cycloalkyle de 4 à 10 atomes de carbone, étant entendu que le groupe symbolisé par O-CH(R3)-X-Y dans la formule (I) peut être en diverses positions sur le cycle aromatique auquel il est attaché, leurs sels, solvates, hydrates et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique.
2. Un composé de formule (I) selon la revendication 1 , sélectionné parmi: 5- [8-(4-méthylpipérazin- 1 -y l)naphtalèn-2-y loxy jpentanoate d ' éthy le ,
5-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-yloxy]hexanoate d'éthyle,
5-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-yloxy]pentanoate d'isopropyle,
6-[8-(méthylpipérazin-l-yl)naphtalène-2-yloxy]hexanoate d'isopropyle, 6-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-yloxy]hexanenitrile,
5-[8-(méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-yloxy]pentanenitrile,
5-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-yloxy]pentylamine,
N-{5-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-yloxy]pentyl} méthanesulfonamide , Acétate de 4-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-yloxy]butyle,
4-[8-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)naphtalèn-2-yloxy]butan- 1 -ol,
N-éthyl-6-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-yloxy]hexanamide,
1 -(7-benzyloxynaphtalèn- 1 -yl)-4-méthylpipérazine, l-méthyl-4-[7-(4-nitrobenzyloxy)naphtalèn-l-yl]pipérazine, 4-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-yloxyméthyl]benzoate de méthyle,
3-[8-(méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-yloxyméthyl]benzoate de méthyle,
2-[8-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)naphtalèn-2-yloxy]acétate d'éthyle, Acétate de 4-[8-(méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-3-yloxy]butyle, l-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-yloxy]nonane, α-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-yloxy]-4-bromoacétophénone, N-biphényl-α-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-yloxy]acétamide, N-éthyl-5-[8-(4-méthy lpipérazin- 1 -yl)naphtalèn-2-y loxy]pentanamide , N-{5-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-yloxy] pentyl}propanamide,
N-{5-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-yloxy]pentyl}benzamide, N-éthyl-α-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-yloxy]acétamide.
3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Ri représente un hydrogène ou un méthyle.
4. Composés selon la revendication 1 caractérisés en que que R2 et R3 représentent un hydrogène.
5. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X représente une chaine alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 8 atomes de carbone.
6. Composés selon la revendication 1 caractérisés en que que X représente un aromatique tel qu'un phényle.
7. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Y représente COR5 ou NHSO2R4. 8. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ia.
Figure imgf000044_0001
Composés selon l'une des revendications 1 à 8 à l'état de sels acceptables pour l'usage thérapeutique caractérisés en ce que ces sels sont choisis parmi un chlorhydrate, un bromhydrate, sulfate, méthanesulfonate, fumarate, maléate ou succinate.
10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule (II)
Figure imgf000045_0001
dans laquelle R2 est défini comme précédemment et R'i peut être équivalent à Ri (ou à un précurseur de Ri qui sera restauré en fin de synthèse par une réaction appropriée) avec un dérivé de formule générale (III)
L-CH X-Y ( III ) I
dans laquelle X, Y, R3 sont définis comme précédemment et L représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, iode ou brome), un mesylate, un tosylate ou un triflate.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on convertit un composé de formule (I) ou un sel ou un dérivé comportant un groupe protecteur d'un tel composé, en un autre composé de formule
(D.
12. Combinaisons pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 9, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, comme médicaments.
13. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 9, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif des désordres liés à la sérotonine.
14. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 9, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif de la migraine, de l'algie vasculaire de la face et des céphalées chroniques vasculaires.
15. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 9, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif de la dépression, des désordres compulsifs obsessionnels, de l'anxiété et des attaques de panique.
16. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 9, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif de la schizophrénie, de la spasticité, de l'agressivité et/ou de l'alcoolisme et/ou du comportement asocial, des désordres alimentaires tels que la boulimie et l'anorexie, des dysfonctionnements sexuels.
17. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 9, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif et des maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer.
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