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WO1998031669A1 - Nouvelles arylpiperazines derivees de piperidine comme medicaments antidepresseurs - Google Patents

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WO1998031669A1
WO1998031669A1 PCT/FR1998/000068 FR9800068W WO9831669A1 WO 1998031669 A1 WO1998031669 A1 WO 1998031669A1 FR 9800068 W FR9800068 W FR 9800068W WO 9831669 A1 WO9831669 A1 WO 9831669A1
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WO
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formula
mmol
brs
general formula
derivative
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PCT/FR1998/000068
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Serge Halazy
Marie Lamothe
Catherine Jorand-Lebrun
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament
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Publication date
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    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4

Definitions

  • Serotonin or 5-hydroxytryptamine (5-HT) is a neurotransmitter and a neuromodulator of the central nervous system involved in many physiological and pathological processes. Serotonin plays an important role both in the nervous system and in the cardiovascular and gastrointestinal systems. At the central level, serotonin controls functions as varied as sleep, locomotion, food intake, learning and memory, endocrine modulations, sexual behavior, thermoregulation. In the marrow, serotonin plays an important role in the control systems of the afferent peripheral nociceptives (cf. A. Moulignier, Rev. Neurol. (Paris), 150, 3-15, 1994).
  • Serotonin can play an important role in various types of pathological conditions such as certain psychiatric disorders (anxiety, depression, aggression, panic attacks, obsessive compulsive disorders, schizophrenia, tendency to suicide), certain neurodegenerative disorders (dementia of the Alzheimer type, By insonism, Huntington's chorea), anorexia, bulimia, alcohol-related disorders, strokes, pain, migraine or various headaches (R. Glennon, Neurosci. Biobehavioral Reviews, 14, 5 35, 1990).
  • 5HT ⁇ mainly subdivided into 4 main classes (5HT ⁇ , 5 5HT2, 5HT3 and 5HT4) which themselves include subclasses such as for 5HT ⁇ receptors which are mainly divided into 5HT ⁇ A, 5HT] ⁇ , 5HT ⁇ r> (cf. GR Martin , PA Humphrey, Neuropharmacol., 33, 261, 1994; PR Saxena, Exp. Opin. Lnvest. Drugs, 3 (5), 513, 1994).
  • the 5HT ⁇ j receptors themselves contain several receptor subtypes; thus the receptors 5HT ⁇ r) a and 5HT ⁇ j b were cloned and then identified in humans (cf. for example E. Hamel et al., Mol. Pharmacol., 44, 242, 1993; GW Rebec et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 3666.1994). Furthermore, it has recently been demonstrated that the 5HTI B auto-receptors in rodents and 5HT j r) in other species are capable of controlling the release of serotonin in the nerve endings (cf. M. Briley, C. Moret, Cl. Neuropharm.
  • the derivatives of the present invention are distinguished from the prior art not only by their chemical structure which unambiguously differentiates them from the previously described derivatives but also by their original biological profile, in particular as regards their selectivity for the subtypes of serotonin receptors and with regard to their antagonistic activity in particular at the level of the receptors known as 5-HT]) i j or 5-HTi ⁇ human.
  • the present invention relates to derivatives of general formula (I)
  • Rj represents R'j, OR'i, SR'j, NHR'i, COR'i, CHOHR'j, CH 2 R' ⁇ , in which Ri represents an aryl residue chosen from phenyl, naphthyl or pyridyl which can optionally be substituted by one or more groups chosen from a linear or branched alkyl comprising from 1 to 5 carbon atoms, a halogen (Cl, F, Br or I), OH, OR4, SR4, CF 3 , CH 2 CF 3 , NO 2 , CN, COR4, COOR4, NHR4, NHCOR4, NHCOOR4, NHSO2R4, SO2 4 in which R4 represents a linear or branched alkyl chain comprising from 1 to 5 carbon atoms;
  • R 2 represents a halogen (Cl, F, Br), OH, NH 2 , CN, NO 2 , R'2, OR * 2 , SR ' 2 , NHR' 2 , COR ' 2 , CHOHR'2, COOR', NHCOR ' 2 , NHCOOR' 2 , NHSO 2 R'2, OCONHR'2, in which R'2 represents a linear or branched alkyl chain comprising from 1 to 5 carbon atoms, an aryl or an alkyiaryl in which the aryl residue is chosen from phenyl, naphthyl or pyridyl which may optionally be substituted by one or more groups chosen from linear or branched alkyl comprising from 1 to 5 carbon atoms, halogen (Cl, F, Br or I), OH, OR '4, SR', CF 3 , CH 2 CF 3 , N0 2 , CN, COR ' 4 , COOR'4, NHR' 4
  • geometric and optical isomers of the compounds of general formula (I) also form part of the present invention as well as their mixture in racemic form.
  • bioprecursors as used in the present invention applies to compounds whose structure differs from that of the compounds of formula (I) but which, when administered to an animal or to a human being, are converted into the organism into a compound of formula (I).
  • a particularly appreciated class of compounds of formula (I) corresponds to the compounds of formula (la)
  • the compounds of general formula (I) forming part of the present invention are prepared by a general method which consists in condensing a piperidine of general formula (II)
  • this reaction can be carried out by condensation of an amine of formula (II) with a carboxylic acid derivative of formula (III) in which L (which falls within the definition Z ') represents a chlorine, in the presence of an organic or inorganic base such as pyridine, DLPEA, 4-DMAP, DBU, K2CO3, CS2CO3 in an anhydrous polar aprotic solvent such as THF, DME, dichloromethane at a temperature between - 20 ° C and 40 ° C.
  • an organic or inorganic base such as pyridine, DLPEA, 4-DMAP, DBU, K2CO3, CS2CO3
  • an anhydrous polar aprotic solvent such as THF, DME, dichloromethane
  • Another particularly preferred method of preparing the compounds of formula (I) in which the NZ bond represents an amide where Z is defined as above consists in condensing an amine of general formula (II) with a carboxylic acid of formula ( III) in which Z ′ is defined as above (it being understood that L represents OH) by using reagents well known for this type of condensation such as for example DCC, EDCI, PyBOP, HOBT, in a polar anhydrous solvent such as THF, dichloromethane, DME, dichloroethane, in the presence of a base in stoichiometric quantities such as for example triethylamine optionally in the presence of a base in catalytic quantities such as for example 4-DMAP.
  • reagents well known for this type of condensation such as for example DCC, EDCI, PyBOP, HOBT
  • a polar anhydrous solvent such as THF, dichloromethane, DME, dichloroethane
  • the derivatives of general formula (I) in which Z represents (CH2) m O, (CH 2 ) mNH, (CH 2 ) p CONH, (CH 2 ) m NHCONH, (CH 2 ) m OCONH or (CH2) m NHCOO are prepared by condensation of an amine of general formula (II) with an electrophile of general formula (III) in which Z 'represents XZ in which X represents a leaving group such as a halogen (chlorine, bromine or iodine), a O-tosyle, O-mesyl or O-trifluoromethanesulfonyl.
  • This nucleophilic substitution reaction is carried out by methods and techniques well known to those skilled in the art for carrying out this type of transformation using a cyclic amine as a nucleophile.
  • this reaction can be carried out in the presence of an organic or inorganic base such as NaH, t-BuOK, a tertiary amine (Et3N, DiPEA, DBU or 4-DMAP), K2CO3, CS2CO3, in a polar aprotic solvent such as THF, DME, DMF or DMSO, at a temperature between 0 ° C and 80 ° C in the presence or not of catalyst such as Nal, Kl or BU4NI.
  • an organic or inorganic base such as NaH, t-BuOK, a tertiary amine (Et3N, DiPEA, DBU or 4-DMAP), K2CO3, CS2CO3, in a polar aprotic solvent such as THF, DME, DMF or DMSO, at a temperature
  • X ⁇ and X 2 identical or different, each represent a leaving group such as a halogen (in particular chlorine), an O-alkyl group (in particular the group OCCI3), an O-aryl group (in particular O-pyridyl or O-phenyl groups substituted for example by a nitro residue), a succinimide, phthalimide or imidazolyl group.
  • a halogen in particular chlorine
  • an O-alkyl group in particular the group OCCI3
  • O-aryl group in particular O-pyridyl or O-phenyl groups substituted for example by a nitro residue
  • succinimide phthalimide or imidazolyl group.
  • a particularly preferred method for the preparation of derivatives of formula (I) in which Z represents CONH consists in reacting an aromatic piperazine of formula (IV) in which .Ar and R3 are defined as above and Y represents NH with triphosgene, in the presence of a base such as triethylamine in an anhydrous aprotic solvent such as dichioromethane, and. then add a compound of formula (II) in which R] and R 2 are defined as in formula (I).
  • a more particularly preferred method consists in first condensing in a solvent such as dichloromethane and to isolate the intermediate thus formed of general formula (VI).
  • P represents a protected precursor form of the leaving group X whereas p and m are defined as in the general formula (I) and n is an integer between 1 and 8,
  • X and L ' represent a leaving group such that a halogen (Cl, Br or I), a tosylate, a mesylate or a triflate, L represents OH, Cl or, the group "COL" represents the activated form of a carboxylic acid as described above
  • X ⁇ , X2 are defined as in formula (V) and R represents an alkyl residue (for example methyl, ethyl, t-butyl), aryl or arylalkyl (for example benzyl).
  • the derivatives of general formula (I) in which R 2 represents NO2 or in which an aromatic ring is substituted by an NO2 residue can be converted into derivatives of formula (I) in which respectively R2 represents NH2 or an aromatic nucleus is substituted by an NH2 residue in the same position, by the methods and techniques well known for this type of reduction as described for example in "Comprehensive Organic Transformation", p. 412; RC Larock, VCH, 1989, among which mention may be made of atmospheric hydrogenation catalyzed with palladium on carbon, the use of SnCl2, zinc, Raney's Ni or alternatively a rhodium catalyst in the presence of hydrazine.
  • the new compounds of general formula (I) When the new compounds of general formula (I) have one or more asymmetric centers, they can be prepared in the form of a racemic mixture or in the form of enantiomers, either by selective enantion synthesis or by resolution.
  • the compounds of formula (I) having at least one asymmetric center can for example be separated into their enantiomers by the usual techniques such as the formation of diastereomeric pairs by formation of a salt with an optically active acid such as (+ ) -di-p-toluoyl-l-tartaric, (+) - camphorsulfonic acid, (-) - camphorsulfonic acid, (+) - phenylpropionic acid, (-) - phenylpropionic acid, followed by fractional crystallization and regeneration of the free base.
  • the compounds of formula (I) in which R3 is a hydrogen comprising at least one asymmetric center can also be resolved by the formation of diastereomeric amides
  • the reaction mixture is stirred for 24 hours at room temperature, then diluted in dichloromethane, washed twice with water and once with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • the derivative 2A is isolated in the form of the free base after purification by flash chromatography with a mixture of eluents (1-5-95
  • IR fKBr 3700-2300, 1700, 1642, 1580, 1500, 1450.
  • This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate.
  • the derivative 10 is prepared according to the method used for 2A from the following reagents: 5- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenoxy] pentanoic acid (French Patent No. 9512218, 400 mg; 1.28 mmole); 4- (4-fluorobenzoyl) -4-methylpiperidine hydrochloride (French Patent No.
  • IR fKBr 3600-2300, 1650, 1600, 1500, 1450
  • the derivative 15B is prepared according to the method used for 12B from the following reagents: sodium hydroxide (1M in water, 19 ml, 19 mmol); 15A (4.81 g, 17.3 mmol); THF (19 ml).
  • the derivative 15 is prepared according to the method used for 2A from the following reagents: 15B (400 mg; 1.59 mmol); A hydrochloride (424 mg, 1.9 mmol); 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (335 mg; 1.74 mmol); triethylamine (243 ⁇ l; 1.74 mmol); 4- ⁇ N-dimethylaminopyridine (10 mg) in dichloromethane (22 ml).
  • This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate.
  • 16D 5- [N-terf-butoxycarbonyl-5-metl ⁇ oxy-2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenylamino] -l- (4-cyano-4-phenylpiperidin-1-yI) pentan-1-one
  • the 16D derivative is prepared according to the method used for 3_B from the following reagents: 3A (652 mg; 1.87 mmol); DMF (8 ml); NaH (50%, 125 mg, 3.1 1 mmol); 16C (500 mg, 1.56 mmol).
  • 4-fluoro-3-nitrotoluene (7 g, 45 mmol) is diluted under a nitrogen atmosphere in DMF (13 ml) in the presence of potassium carbonate (7.46 g, 54 mmol) and 1-methylpiperazine (6 ml, 54 mmol) for 3 hours.
  • the reaction medium is diluted in dichloromethane and washed twice with water.
  • the derivative 17A is extracted from the organic phase with IN hydrochloric acid, the aqueous phase is washed twice with ethyl acetate and then 30% sodium hydroxide in water is added.
  • Derivative 17A is extracted from the aqueous phase with ethyl acetate. The solution is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • compound 17A (4.29 g, 18.2 mmol) is dissolved in methanol (200 ml) in the presence of palladium (10% in charcoal, 0.97g, 0.91 mmol). The mixture is stirred for 30 min under an initial pressure of 30 Psi. The reaction is filtered through celite and concentrated under reduced pressure.
  • the derivative 17D is prepared according to the method used for 3B from the following reagents: 3A (766 mg; 2.19 mmol); DMF (55 ml); NaH (60%, 130 mg, 3.26 mmol); 17C (500 mg, 1.63 mmol).
  • compound 18A In a Pair vial, compound 18A (5.06 g, 21.1 mmol) is dissolved in methanol (150ml) in the presence of palladium (10% in charcoal, 1.12 g, 1.05 mmol). The mixture is stirred for 30 minutes under an initial pressure of 30 Psi. The reaction is filtered through celite and concentrated under reduced pressure.
  • the 18D derivative is prepared according to the method used for 3B from the following reagents: 3A (699 mg; 2.00 mmol); DMF (50 ml); NaH (60%, 123 mg, 2.00 mmol); 18C (477 mg, 1.54 mmol).
  • 3-Fluoro-4-nitrotoluene (5.0 g, 32 mmol) is diluted under a nitrogen atmosphere in DMF (10 ml) in the presence of potassium carbonate (5.34 g, 39 mmol) and 1-methylpiperazine (4.3 ml, 39 mmol) for 5 minutes.
  • the reaction medium is diluted in dichloromethane and washed twice with water.
  • the derivative 19A is extracted from the organic phase with IN hydrochloric acid, the aqueous phase is washed twice with ethyl acetate and then 30% sodium hydroxide in water is added.
  • the derivative 19A is extracted from the aqueous phase with ethyl acetate.
  • the solution is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the derivative 19D is prepared according to the method used for 3B from the following reagents: 3A (740 mg; 2.1 1 mmol); DMF (54 ml); NaH (60%, 65 mg, 1.6 mmol); 19C (500 mg, 1.63 mmol).
  • the derivatives of the present invention are 5HTIB / I (receptor antagonists) as shown by the binding studies and the antagonism studies of the inhibition of adenylate cyclase (stimulated by forskolin) by an agonist such as serotonin, sumatriptan or 5-CT, studies which have been carried out at the level of human receptors cloned 5HT ⁇ j3 / ⁇ r These human receptors have been cloned according to the sequences published by M. Hamblin and M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40,143 (1991) and Weinshenk et al., Proc. Natl. Acad. Sci 89.3630 (1992).
  • Transient transfection and permanent transfection of the genes for these receptors was carried out in Cos-7 and CHO-Kj cell lines using an electroporator.
  • the HeLa HA7 cell line expressing the human 5HT ⁇ A receptor was obtained from Tulco (Duke Univ., Durham, N.C., USA) and cultivated according to the method of Fargin et al., J. Biol. Chem. 264, 14848 (1989).
  • the incubation media for these binding measurements include 0.4 ml of cell membrane preparation, 0.05 ml of a tritiated ligand [3HJ-80H-DPAT (final concentration: 1 nM) for the 5HTj ⁇ receptor and 0.05 ml of the molecule to be tested (final concentrations from 0.1 nM to 1000 nM) or 10 ⁇ M (final concentration) serotonin (5HTjg and 5HT dd )) or 1 ⁇ M (final concentration) of spiroxatrine (5HT 1A ).
  • the new compounds derived from di-substituted piperidines forming part of the present invention are powerful and selective antagonists of the 5HTJB / IJ) receptors and have the advantage of being particularly selective for the 5HTi ⁇ / ⁇ j) human receptors in particular with respect to 5HTJ, 5HTJ C, 5HT, cq, ⁇ and D receptors.
  • the derivatives of the present invention are further capable of inhibiting the contraction induced by 5-hydroxytryptamine in the rabbit saphenous vein rings and of antagonizing the inhibition induced by 5-carboxamidotryptamine (5CT) at the release level. of serotonin in guinea pig brain slices.
  • 5-carboxamidotryptamine 5CT
  • the present invention also comprises a method for treating such patients, a method which involves the administration of an active dose of a compound corresponding to the general formula (I).
  • the derivatives of the present invention are also capable of controlling the growth and proliferation of glial cells of type Cg transfected by the 5HTJD receptor gene and by the 5HT ⁇ g receptor gene stimulated by a hormonal mediator such as serotonin.
  • a hormonal mediator such as serotonin.
  • the examples of the present invention inhibit the incorporation of labeled thymidine (stimulated with 0.1 ⁇ M sumatriptan) with an IC50 of 10 to 1000 nM (method described by P. Pauwels et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 354, 136, 1996).
  • the derivatives of the present invention therefore also find their utility in the treatment of cancers and other disorders linked to cell proliferation.
  • compositions containing, as active ingredients, a compound of general formula (I) or a physiologically acceptable salt of a compound of formula (I) combined with one or more agents therapeutic, such as, for example antidepressant agents such as tricyclic antidepressants (eg amitryptyline, clomipramine, desipramine, imipramine), monoamine oxidase inhibitors (eg isocarboxazide, moclobemide, phenelzine or tranylcyclopramine) serotonin uptake (e.g.
  • antidepressant agents such as tricyclic antidepressants (eg amitryptyline, clomipramine, desipramine, imipramine), monoamine oxidase inhibitors (eg isocarboxazide, moclobemide, phenelzine or tranylcyclopramine) serotonin uptake (e.g.
  • fluvoxamine fluvoxamine, sertraline, fluoxetine, paroxetine or citalopram
  • serotonin and norepinephrine receptor inhibitors e.g. milnacipran
  • 2- antagonists e.g. mianserine, mirtazapine, setiptiline, idazoxan, effaroxan, fluparoxan.
  • the derivatives of the present invention or their physiologically acceptable salts can also be administered in the form of pharmaceutical compositions, in combination with a 5-HTJ receptor antagonist (such as, for example pindolol, WAY 100135, UH-301 or WAY 100635). This association is also part of the present invention.
  • a 5-HTJ receptor antagonist such as, for example pindolol, WAY 100135, UH-301 or WAY 100635. This association is also part of the present invention.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient a compound of general formula (I) or one of its acceptable salts for pharmaceutical use, mixed or associated with a suitable excipient.
  • These compositions can take, for example, the form of solid, liquid compositions, emulsions, lotions or creams.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • liquid compositions for oral administration solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs can be used pharmaceutically acceptable containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or paraffin oil.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or paraffin oil.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other suitable organic solvents.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers.
  • Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa drink, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 0.001 g and 1 g (preferably between 0.005 g and 0.25 g) per day, preferably orally for an adult with unit doses ranging from 0.1 mg to 500 mg of active substance, preferably from 1 mg to 50 mg.
  • compositions according to the invention illustrate compositions according to the invention [in these examples, the term "active component designates one or more (generally one) of the compounds of formula (I) according to the present invention]: Tablets
  • They can be prepared by direct compression or by passing through wet granulation.
  • the direct compression procedure is preferred, but it may not be suitable in all cases depending on the doses and the physical properties of the active component.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m on a side, it is mixed with the excipients and it is compressed using 6.0 mm punches. Tablets with other mechanical strengths can be prepared by varying the compression weight with the use of appropriate punches.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m and mixed with lactose, starch and pregelatinized starch.
  • the mixed powders are moistened with purified water, they are granulated, dried, sieved and mixed with magnesium stearate.
  • the lubricated granules are put into tablets as for the formulas by direct compression.
  • a coating film can be applied to the tablets using suitable film-forming materials, for example methylcellulose or hydroxypropyl methylcellulose, according to conventional techniques. Sugar tablets can also be coated.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m and mixed with the other substances.
  • the mixture is introduced into hard gelatin capsules No. 2 on an appropriate filling machine.
  • Other dosage units can be prepared by changing the filling weight and, if necessary, changing the size of the capsule.
  • the active component, the buffer, the flavor, the color and the preservative are dissolved in part of the water and the glycerin is added. The remainder of the water is heated to 80 ° C. and the sucrose is dissolved therein and then cooled. The two solutions are combined, the volume is adjusted and mixed. The syrup obtained is clarified by filtration.
  • a suspension of the active component in Witepsol H15 is prepared and introduced into a suitable machine with 1 g suppository molds.
  • Sodium chloride can be added to adjust the tone of the solution and adjust the pH to maximum stability and / or to facilitate the dissolution of the active component by means of a dilute acid or alkali or by adding buffer salts. appropriate.
  • the solution is prepared, clarified and introduced into suitable size vials which are sealed by melting the glass.
  • the liquid for injection can also be sterilized by heating in an autoclave according to one of the acceptable cycles.
  • the solution can also be sterilized by filtration and introduced into a sterile ampoule under aseptic conditions.
  • the solution can be introduced into the ampoules in a gaseous atmosphere.
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and made into fine particles before mixing with lactose for tablets in a high energy mixer.
  • the powder mixture is introduced into hard gelatin capsules No. 3 on an appropriate encapsulating machine.
  • the contents of the cartridges are administered using a powder inhaler.
  • Pressure aerosol with metering valve mg / dose for 1 can micronized active component 0.500 120 mg oleic acid Codex 0.050 12 mg trichlorofluoromethane for pharmaceutical use 22.25 5.34 g dichlorodifluoromethane for pharmaceutical use 60.90 14.62 g
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and put into the state of fine particles.
  • the oleic acid is mixed with the trichlorofluoromethane at a temperature of 10-15 ° C. and the micronized drug is introduced into the solution using a mixer with a high shearing effect.
  • the suspension is introduced in measured quantity into aluminum aerosol cans on which are fixed appropriate metering valves delivering a dose of 85 mg of the suspension, dichlorodifluoromethane is introduced into the cans by injection through the valves.

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Abstract

La présente invention concerne les composés de formule (I) dans laquelle notamment, R1 représente R'1, OR'1, SR'1, NHR'1, COR'1, CHOHR'1, CH2R'1, dans lesquels R'1 represente un reste aryle choisi parmi un phényle, un naphtyle ou un pyridyle; R2 représente un halogène (Cl, F, Br), OH, NH2, CN, NO2, R'2, OR'2, SR'2, NHR'2, COR'2, CHOHR'2, COOR'2, NHCOR'2, NHCOOR'2, NHSO2R'2, OCONHR'2, dans lesquels R'2 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée, un aryle ou un alkylaryle; Z représente CO-(CH2)n-O, CO-(CH2)n-NH, (CH2)m-O, (CH2)m-NH, CO-(CH2)p-CONH-, (CH2)p-CONH, CO-(CH2)p-NHCONH-, (CH2)m-NHCONH, -CO(CH2)p-OCONH-, (CH2)m-OCONH, -CO(CH2)p-NHCOO-, (CH2)m-NHCOO, dans lesquels n représente zéro ou un nombre entier compris entre 1 et 8, m représente un nombre entier compris entre 2 et 8 et p représente un nombre entier compris entre 1 et 8; Ar représente un radical aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle; R3 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. Ces composés sont notamment utiles comme médicaments antidépresseurs.

Description

NOUVELLES ARYLPIPERAZINES DERIVEES DE PIPERIDINE COMME MEDICAMENTS ANTIDEPRESSEURS
La présente invention se rapporte à de nouvelles pipéridines disubstituées dérivées 5 d'aryl pipérazine, ainsi qu'à leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments.
La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est un neurotransmetteur et un neuromodulateur du système nerveux central impliqué dans de nombreux processus 0 physiologiques et pathologiques. La sérotonine joue un rôle important tant au niveau du système nerveux qu'au niveau des systèmes cardiovasculaires et gastrointestinaux. Au niveau central, la sérotonine contrôle des fonctions aussi variées que le sommeil, la locomotion, la prise de nourriture, l'apprentissage et la mémoire, les modulations endocriniennes, le comportement sexuel, la thermorégulation. Dans la moelle, la 5 sérotonine joue un rôle important dans les systèmes de contrôle des afférentes nociceptives périphériques (cf. A. Moulignier, Rev. Neurol. (Paris), 150, 3-15, 1994).
La sérotonine peut jouer un rôle important dans divers types de conditions pathologiques tels que certains désordres psychiatriques (anxiété, dépression, 0 agressivité, attaques de panique, désordres compulsifs obsessionnels, schizophrénie, tendance au suicide), certains désordres neurodégénératifs (démence de type Alzheimer, Par insonisme, chorée de Huntington), l'anorexie, la boulimie, les troubles liés à l'alcoolisme, les accidents vasculaires cérébraux, la douleur, la migraine ou encore les céphalées diverses (R. Glennon, Neurosci. Biobehavioral Reviews, 14, 5 35, 1990).
De nombreuses études pharmacologiques récentes ont mis en évidence la diversité des récepteurs de la sérotonine ainsi que leur implication respective dans ses divers modes d'action (cf. E. Zifa, G. Fillion, Pharm Reviews, 44, 401, 1992 ; S. Langer, N 0 Brunello, G. Racagni, J. Mendlecvicz, ;'Serotonin receptor subtypes: pharmacological significance and clinical implications", Karger Ed. (1992) ; B.E. Léonard, Int. Clin. Psycho-pharmacology, 7, 13-21 (1992) ; R.W. Fuller, J. Clin. Psychiatry, 53, 36-45 (1992) , D.G. Grahame-Smith, Int. Clin. Psychopharmacology, 6, suppl.4, 6-13, (1992). Ces récepteurs sont subdivisés principalement en 4 grandes classes (5HTι , 5 5HT2, 5HT3 et 5HT4) qui comportent elles-mêmes des sous-classes telles que pour les récepteurs 5HTι qui sont divisés principalement en 5HTι A, 5HT]β, 5HTιr> (cf. G.R. Martin, P. A. Humphrey, Neuropharmacol., 33, 261, 1994 ; P.R. Saxena, Exp. Opin. lnvest. Drugs, 3(5), 513, 1994).
0 Les récepteurs 5HTιτj renferment eux-mêmes plusieurs sous-types de récepteurs ; c'est ainsi que les récepteurs 5HTιr)a et 5HTιj b ont été clones puis identifiés chez l'homme (cf. par exemple E. Hamel et coll., Mol. Pharmacol., 44, 242, 1993 ; G.W. Rebec et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 3666,1994). Par ailleurs, il a été démontré récemment que les auto-récepteurs 5HTI B chez les rongeurs et 5HTjr) chez les autres espèces étaient capables de contrôler la libération de sérotonine dans les terminaisons nerveuses (cf. M. Briley, C. Moret, Cl. Neuropharm. 16, 387, 1993 ; B.E. Léonard, Int. Clin. Psychopharmacol., 9,7, 1994) ainsi que la libération d'autres neurotransmetteurs tels que la norépinéphrine, la dopamine ou l'acétylcholine (M. Harrigton, J. Clin. Psychiatry, 53, 10, 1992).
Les composés ayant une activité antagoniste sélective au niveau des récepteurs 5HTI TJ/IB centraux tels que les composés nouveaux décrits dans la présente invention peuvent donc exercer un effet bénéfique sur des sujets souffrant de troubles du système nerveux central. En particulier, de tels composés trouvent leur utilité dans le traitement des troubles de la locomotion, de la dépression, de l'anxiété, des attaques de panique, l'agoraphobie, les désordres compulsifs obsessionnels, les désordres de la mémoire incluant la démence, l'amnésie, et les troubles de l'appétit, les dysfonctionnements sexuels, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson.
Les antagonistes 5HTιrj/iB trouvent également leur utilité dans le traitement des désordres endocriniens tels que l'hyperprolactinémie, le traitement des vasospasmes, de l'hypertension et des désordres gastro-intestinaux dans lesquels interviennent des changements au niveau de la motilité et de la sécrétion.
Les composés selon la présente invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs 5HTij) et 5-HTJB humains et de ce fait trouvent leur utilité, seuls ou en association avec d'autres molécules, comme médicaments et plus particulièrement comme moyens thérapeutiques pour le traitement tant curatif que préventif de désordres liés à la sérotonine.
L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par les brevets EP-0533266, EP-0533267 et EP-0533268, GB-2273930, WO-9415920, GB- 2276160, GB-2276161, GB-2276162, GB-2276163, GB-2276164, GB-2276165, WO-9504729, WO-9506044, WO-9506637, WO-9511243 et F 9408981 qui décrivent des dérivés aromatiques comme antagonistes 5HTιr) et les publications récentes qui décrivent le GR127,935 comme un antagoniste 5HTID (cf. M. Skingle et coll., J. of Psychopharm. 8(1), 14, 1994 ; S. Starkey, M. Skingle, Neuropharmacol., 33, 393, 1994).
Les dérivés de la présente invention se distinguent de l'art antérieur non seulement par leur structure chimique qui les différencie sans ambiguïté des dérivés précédemment décrits mais également par leur profil biologique original, en particulier en ce qui concerne leur sélectivité pour les sous-types de récepteurs de la sérotonine et en ce qui concerne leur activité antagoniste en particulier au niveau des récepteurs connus sous le nom de 5-HT] )ij ou 5-HTi β humains.
La présente invention concerne des dérivés de formule générale (I)
(D dans laquelle,
Rj représente R'j, OR'i , SR'j, NHR'i , COR'i , CHOHR'j, CH2R'ι, dans lesquels Ri représente un reste aryle choisi parmi un phényle, un naphtyle ou un pyridyle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un halogène (Cl, F, Br ou I), OH, OR4, SR4, CF3, CH2CF3, N02, CN, COR4, COOR4, NHR4, NHCOR4, NHCOOR4, NHSO2R4, SO2 4 dans lesquels R4 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone;
R2 représente un halogène (Cl, F, Br), OH, NH2, CN, NO2, R'2, OR* 2, SR'2, NHR'2, COR'2, CHOHR'2, COOR' , NHCOR'2, NHCOOR'2, NHSO2R'2, OCONHR'2, dans lesquels R'2 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un aryl ou un alkyiaryl dans lesquels le reste aryle est choisi parmi un phényle, un naphtyle ou un pyridyle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un halogène (Cl, F, Br ou I), OH, OR'4, SR' , CF3, CH2CF3, N02, CN, COR'4, COOR'4, NHR'4, NHCOR4, NHCOOR'4, NHSO2R4, Sθ2 '4 dans lesquels R'4 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, étant entendu que lorsque K\ représente OR'i , SR'i ou NHR] alors R2 représente obligatoirement R'2, COOR'2, COR'2 ou CHOHR* 2;
Z représente CO-(CH2)n-O, CO-(CH2)n-NH, (CH2)m-O, (CH2)m-NH, CO- (CH2)p-CONH-, (CH2)p-CONH, CO-(CH2)p-NHCONH-, (CH2)m-NHCONH, - CO(CH2)p-OCONH-, (CH2)m-OCONH, -CO(CH2)p-NHCOO-, (CH2)m-NHCOO, dans lesquels n représente zéro ou un nombre entier compris entre 1 et 8. m représente un nombre entier compris entre 2 et 8 et p représente un nombre entier compris entre 1 et 8; Ar représente un radical aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle auquel Z et la pipérazine sont attachés sur des carbones différents et pouvant lui-même être diversement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un alkoxy (OR5 dans lequel R5 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone), ou un halogène (Cl, Br, F ou I);
R3 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,
et leurs sels hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique.
Les isomères géométriques et optiques des composés de formule générale (I) font également partie de la présente invention ainsi que leur mélange sous forme racémique.
Parmi les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) sont inclus les sels obtenus par addition d'acides organiques ou inorganiques tels que les chlorohydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, benzoates, acétates, naphtoates, p-toluènesulfonates, méthanesulfonates, sulphamates, ascorbates, tartrates, citrates, oxalates, maléates, salicylates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, glutaconates.
L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés dont la structure diffère de celle des composés de formule (I) mais qui, administrés à un animal ou à un être humain sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I). Une classe particulièrement appréciée de composés de formule (I) correspond aux composés de formule (la)
Figure imgf000007_0001
(la)
dans laquelle Ri , R2 et Z sont définis comme précédemment et R'5 représente préférentiellement H, R5, OR5 ou Cl dans lesquels R5 est défini comme précédemment.
Une autre classe également particulièrement appréciée de composés de formule (I) correspond aux composés de formule (Ib)
Figure imgf000007_0002
(Ib) dans laquelle Ri , R2 et Z sont définis comme précédemment.
Les composés de formule générale (I) faisant partie de la présente invention sont préparés par une méthode générale qui consiste à condenser une pipéridine de formule générale (II)
Figure imgf000007_0003
(n) dans laquelle Rj et R2 sont définis comme dans la formule (I), avec un électrophile de formule générale (III)
Figure imgf000008_0001
(III)
dans laquelle Ar et R3 sont définis comme précédemment alors que Z' représente un reste précurseur de Z tel que défini dans la formule (I). Le choix des techniques, méthodes, conditions expérimentales, réactifs à mettre en oeuvre pour la préparation des produits de formule générale (I) par condensation des aminés de formule (II) avec des électrophiles de formule (III), ainsi que le choix de Z' vont dépendre essentiellement de la nature de Z dans la définition de la formule (I).
C'est ainsi que lorsque Z représente CO(CH2)nO, CO(CH2)nNH, CO(CH2)pCONH, CO(CH2)pNHCONH, CO(CH2)pOCONH ou CO(CH2)pNHCOO (dans lesquels n est différent de 0), les composés de formule (I) sont préparés par formation d'un amide par condensation d'une aminé de formule (II) avec un dérivé d'acide carboxylique de formule (III) dans laquelle Z' représente respectivement, LCO(CH2)nO, LCO(CH2)nNH, LCO(CH2)pCONH, LCO(CH2)pNHCONH, LCO(CH2)pOCONH ou LCO(CH2)pNHCOO, dans lesquels n et p sont des nombres entiers compris entre 1 et 8, et L représente OH, Cl, ou encore le groupe "LCO" représente une forme activée d'un acide carboxylique propice à la formation d'un amide par condensation avec une aminé.
Cette condensation sera réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour préparer un amide à partir d'une aminé et d'un dérivé d'acide carboxylique. Le choix des méthodes parmi les très nombreuses préalablement décrites sera orienté par la nature des réactifs (II) et (III) en présence.
C'est ainsi, que, à titre d'exemple, cette réaction peut être réalisée par condensation d'une aminé de formule (II) avec un dérivé d'acide carboxylique de formule (III) dans laquelle L (qui entre dans la définition de Z') représente un chlore, en présence d'une base organique ou inorganique telle que la pyridine, la DLPEA, la 4-DMAP, le DBU, K2CO3, CS2CO3 dans un solvant anhydre aprotique polaire tel que le THF, la DME, le dichlorométhane à une température comprise entre - 20°C et 40°C. Une autre méthode particulièrement appréciée de préparation des composés de formule (I) dans laquelle la liaison N-Z représente un amide où Z est défini tel que ci- dessus, consiste à condenser une aminé de formule générale (II) avec un acide carboxylique de formule (III) dans laquelle Z' est défini comme précédemment (étant entendu que L représente OH) en mettant en oeuvre des réactifs bien connus pour ce type de condensation tels que par exemple DCC, EDCI, PyBOP, HOBT, dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le dichlorométhane, la DME, le dichloroéthane, en présence d'une base en quantités stoechiométriques telle que par exemple la triéthylamine éventuellement en présence d'une base en quantités catalytiques telle que par exemple la 4-DMAP.
Les dérivés de formule générale (I) dans laquelle Z représente (CH2)mO, (CH2)mNH, (CH2)pCONH, (CH2)mNHCONH, (CH2)mOCONH ou (CH2)mNHCOO sont préparés par condensation d'une aminé de formule générale (II) avec un électrophile de formule générale (III) dans laquelle Z' représente X-Z dans laquelle X représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un O-tosyle, un O-mésyle ou un O-trifluorométhanesulfonyle.
Cette réaction de substitution nucléophile est réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour réaliser ce type de transformation mettant en oeuvre une aminé cyclique comme nucléophile. Par exemple, cette réaction peut être réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que NaH, t-BuOK, une aminé tertiaire (Et3N, DiPEA, DBU ou 4-DMAP), K2CO3, CS2CO3, dans un solvant aprotique polaire tel que le THF, le DME, le DMF ou le DMSO, à une température comprise entre 0°C et 80°C en présence ou non de catalyseur tel que Nal, Kl ou BU4NI.
Dans le cas particulier des composés de formule générale (I) dans laquelle Z représente CONH ou CO2, une méthode de préparation particulièrement appréciée consiste à condenser une a iné de formule générale (II) définie comme précédemment et un dérivé de pipérazine aromatique de formule générale (IV)
Figure imgf000009_0001
(IV) dans laquelle R3 et Ar sont définis comme dans la formule générale (I) alors que Y représente O ou NH, avec un électrophile de formule générale (V)
o
Figure imgf000010_0001
(V)
dans laquelle X\ et X2, identiques ou différentes, représentent chacun un groupe partant tel qu'un halogène (en particulier le chlore), un groupe O-alkyle (en particulier le groupe OCCI3), un groupe O-aryle (en particulier les groupes O- pyridyle ou O-phényle substitué par exemple par un reste nitro), un groupe succinimide, phtalimide ou imidazolyle.
Les méthodes et techniques choisies pour la mise en oeuvre de la préparation des composés de formule (I) dans laquelle Z représente CONH ou COO par condensation des pipéridines de formule générale (II) et des dérivés aromatiques de formule générale (IV) avec un électrophile de formule générale (V) telles que le choix de l'ordre de la mise en contact des réactifs, les temps de réaction, l'isolation et/ou la purification des intermédiaires, la température des réactions à différentes étapes de la condensation, la nature du ou des solvants, la présence de co-réactifs (tels qu'une base organique comme par exemple une aminé tertiaire telle que la triéthylamine) ou de catalyseurs et le choix du réactif (V) (nature de X] et X ) seront déterminés essentiellement par la nature de (IV) et plus particulièrement par la définition de Y.
C'est ainsi que, une méthode particulièrement appréciée pour la préparation de dérivés de formule (I) dans laquelle Z représente CONH consiste à faire réagir une pipérazine aromatique de formule (IV) dans laquelle .Ar et R3 sont définis comme précédemment et Y représente NH avec du triphosgène, en présence d'une base telle que la triéthylamine dans un solvant anhydre aprotique tel que ie dichiorométhane, et. ajouter ensuite un composé de formule (II) dans laquelle R] et R2 sont définis comme dans la formule (I).
Dans le cas de la préparation de composés de formule (I) dans laquelle Z représente COO, une méthode plus particulièrement appréciée consiste à condenser tout d'abord dans un solvant tel que le dichlorométhane et d'isoler l'intermédiaire ainsi formé de formule générale (VI).
Figure imgf000011_0001
(VI) avant de le condenser avec un nucléophile de formule générale (IV) dans laquelle Y représente un oxygène, en présence d'une base organique ou inorganique telle que NaH, KH, tBuOK, dans un solvant apro tique polaire tel que le THF ou le DMF.
Dans le cas particulier des composés de formule générale (I) dans laquelle Ri , R2, Ar et R3 sont définis comme précédemment mais Z représente (CH2)2-CONH, une méthode de préparation alternative mais particulièrement appréciée consiste à condenser dans un premier temps une aminé cyclique de formule générale (II) avec un accepteur de Michaèl répondant à la formule (VII)
Figure imgf000011_0002
(VII)
dans laquelle R représente un reste alkyle tel q'un éthyle, suivi de l'hydrolyse de la fonction ester de l'intermédiaire ainsi formé (par les méthodes bien connues de l'homme de métier pour hydrolyser un ester en acide tel que par exemple l'utilisation de NaOH ou de LiOH) pour conduire à un dérivé d'acide carboxylique de formule générale (VIII).
Figure imgf000011_0003
(VIII) La condensation d'une amine aromatique de formule générale (IV) dans laquelle Ar et R3 sont définis comme précédemment mais Y représente NH avec un dérivé activé de l'acide carboxylique (VIII), selon les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour réaliser la synthèse d'une amide par condensation d'un acide carboxylique avec une amine telles que celles qui ont été décrites précédemment conduit aux composés de formule (I) dans laquelle Z représente (CH2)2CONH.
Les intermédiaires de synthèse de formule générale (III) sont préparés à partir des pipérazines aromatiques de formule générale (IV) par diverses méthodes et techniques dont le choix dépendra essentiellement de la nature de Z' et qui sont résumées dans le tableau ci-dessous.
Préparation des intermédiaires de formule (M) par condensation d'une piperazine de formule (IV) avec un électrophile
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
dans ce tableau, P représente une forme protégée précurseur du groupe partant X alors que p et m sont définis comme dans la formule générale (I) et n est un nombre entier compris entre 1 et 8, X et L' représentent un groupe partant tel qu'un halogène (Cl, Br ou I), un tosylate, un mésylate ou un triflate, L représente OH, Cl ou, le groupe "COL" représente la forme activée d'un acide carboxylique tel que décrit précédemment, X\, X2 sont définis comme dans la formule (V) et R représente un reste alkyle (par exemple méthyle, éthyle, t-butyle), aryle ou arylalkyle (par exemple benzyle). L'étape complémentaire "A" symbolise la mise en oeuvre, après le couplage de la piperazine aromatique (IV) avec l'électrophile, d'une réaction d'hydrolyse de la fonction ester par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour ce type de transformation alors que l'étape complémentaire symbolisée par "B" met en oeuvre la transformation du groupe protecteur P (dans le produit de condensation entre (IV) et l'électrophile) en groupe partant X qui sera réalisée par différentes techniques et méthodes dépendant de la nature de P et de X. C'est ainsi que, lorsque P représente O-benzyl, la condensation de la piperazine aromatique (IV) avec l'électrophile sera suivie d'une réaction de coupure du groupe benzyle (par exemple par hydrogénation en présence de palladium sur charbon) et d'une réaction de transformation de l'alcool ainsi formé en groupe partant X. Si ce groupe partant est un halogène, cette transformation sera réalisée en utilisant des réactifs et méthodes bien connues pour transformer un alcool en halogène telles que par exemple l'utilisation de SOCl2, POCI3, PCI5, PBr3, SOBr2, Ph3Br2) Ph3I2, PI3, P2I4. Si le groupe partant souhaité est un mésylate, un tosylate ou un triflate, celui-ci sera obtenu par réaction de l'alcool intermédiaire avec respectivement le chlorure de mésyle, le chlorure de tosyle ou l'anhydride triflique en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire, la pyridine ou la 4-DMAP. Si nécessaire, les electrophiles mis en oeuvre pour la préparation des intermédiaires de formule (III) par réaction avec un dérivé de formule (IV) comportant un substituant P peuvent également comprendre des dérivés dans lesquels P représente toute autre forme protégée d'un alcool bien connue de l'homme de l'art et qui sera transformée en alcool libre après la condensation, suivi de la transformation de cet alcool en groupe partant par les méthodes décrites précédemment. L'étape complémentaire "C" symbolise la coupure du reste tert-butoxycarbonyle en milieu acide (par exemple HC1 ou TFA dans l'éther éthylique, le méthanol ou le dichlorométhane).
Les intermédiaires de formule (IV) sont préparés par différentes méthodes et techniques décrites telles que par exemple dans les demandes de brevet de la Demanderesse (FR-2 722 788 et FR 9512218). Les pipéridines 4,4-disubstituées de formule générale (II) dans laquelle Rj et R sont définis comme dans la formule générale (I) sont préparées pour la plupart par différentes méthodes et techniques préalablement décrites dans des publications telles que par exemple J. Pharm. Sci. 61, 1316 (1972), J. Heterocyl. Chem. 23, 73 (1986), Tetrahedron Lett. 37 (8), 1297 (1996), Yaoxue Xuebao 26, 493 (1991) ou dans des demandes de brevets telles que par exemple les 4-benzyl-4-hydroxypipéridines décrites dans le brevet WO 9117156, les 4-anilinopipéridines décrites dans le brevet US 5106983, les 4,4-diarylpipéridines décrites dans le brevet WO 9410989 et les méthodes générales décrites dans les brevets WO 9113872 et WO 9606609.
Dans le cas particulier des intermédiaires de formule (II) dans laquelle R\ représente R'i , COR'] ou CH2R'] et R2 représente un halogène, une méthode de synthèse particulièrement appréciée consiste à traiter un dérivé de formule (II) dans laquelle R\ représente R'i , COR'i ou CH2R'ι et R2 représente OH avec un réactif approprié tel que par exemple le DAST (diethylaminosulfur trifluoride) si R2 représente F dans le produit souhaité (cette réaction sera réalisée dans un solvant polaire aprotique tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre - 20°C et 60°C, en présence éventuelle d'une base telle qu'une amine tertiaire). De même, un dérivé chloré de formule (II) dans laquelle R2 représente Cl peut être préparé par réaction d'un alcool correspondant de formule (III) dans laquelle R2 représente OH avec SOCI2, POCI3 ou (COCl2)2i un dérivé brome analogue (de formule (II), dans laquelle R2 = Br) sera préparé par réaction du même alcool avec PBr . Les intermédiaires de formule (II) dans laquelle Rj représente CHOHR'} sont préparés par réduction, à l'aide d'un hydrure de bore ou d'aluminium (par exemple LiAUi4 ou NaBH_ι) d'un dérivé de formule (II) dans laquelle R\ représente COR'j, et, de même, les dérivés de formule (II) dans laquelle R2 représente CI-^R'i sont accessibles à partir de composés de formule (II) dans laquelle R2 représente COR' \ ou CHOHR' j par réduction au moyen de méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour réaliser ce type de transformation telles que par exemple la réduction de Wolf- Kishner ou la méthode de Barton faisant appel à la réduction de thioesters par Bu3SnH
Les intermédiaires de formule (II) dans laquelle R\ représente R'j ou CH2R'ι et R2 représente NHR'2, sont également accessibles par formation initiale d'une imine entre la 4-pipéridinone comportant un groupe protecteur sur l'azote (tel qu'un BOC par exemple) suivie de la réaction de cet intermédiaire avec un nucléophile organométallique (R'jLi, R'jMgBr, R'jC^Li ou R' jC^MgBr par exemple). Une méthode alternative de préparation des pipéridines de formule (II) particulièrement appréciée lorsque R2 représente CN, NO2, COR'2 ou Cθ2R'2 consiste à condenser un intermédiaire de formule (IX)
Figure imgf000017_0001
(IX)
dans laquelle R| représente préférentiellement R'i , OR'i , SR'\ COR'j et R2 représente CN, NO2, COR'2 ou CO2R2 a ec un électrophile bivalent de formule (X)
Cl \
\
:ι N— P
\ /
(X) dans laquelle P représente un groupe protecteur d'une amine tel que par exemple un BOC ou un TOS qui sera hydrolyse après la condensation. La condensation des intermédiaires de formule (IX) avec les electrophiles de formule (X) sera réalisée de préférence en présence d'une base, organique ou inorganique, dépendant essentiellement de la nature de R] et R2, dans un solvant aprotique anhydre te! que l'éther, le THF, la DME, le DMF ou le DMSO, en condition de transfert de phase à une température entre - 40° et 60°C.
Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention toutes les méthodes qui permettent de transformer un dérivé de formule (I) en un autre dérivé de formule (I) dans laquelle au moins un des substituants R\, R2, Z ou R3 sont différents, par les techniques et méthodes bien connues de l'homme de l'art.
C'est ainsi et à titre d'exemple, que les dérivés de formule générale (I) dans laquelle R2 représente NO2 ou encore dans laquelle un noyau aromatique est substitué par un reste NO2 peuvent être transformés en dérivés de formule (I) dans laquelle respectivement R2 représente NH2 ou encore un noyau aromatique est substitué par un reste NH2 en même position, par les méthodes et techniques bien connues pour ce type de réduction telles que décrites par exemple dans "Comprehensive Organic Transformation", p. 412 ; R. C. Larock, VCH, 1989, parmi lesquelles on peut citer l'hydrogénation atmosphérique catalysée au palladium sur charbon, l'utilisation du SnCl2, de zinc, de Ni de Raney ou encore de catalyseur au rhodium en présence d'hydrazine. De même, les dérivés de formule (I) dans laquelle R2 représente NH2 ou encore dans laquelle un noyau aromatique est substitué par un reste NH2 peuvent être transformé en dérivés de formule (I) dans laquelle respectivement NHR'2, NHCOR'2, NHCO2R', NHSO R' ou un noyau aromatique est substitué par NHR4, NHCOR4, NHCO2R'4, NHSO2R4 par les méthodes bien connues pour alkyler une amine primaire ou pour transformer une amine en amide, carbonate, urée ou sulfonamide.
On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation (introduction et déprotection) des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs appropriés seront donc introduits et enlevés lors de l'étape la plus appropriée pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment.
Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié.
Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative.
Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse enantionsélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par ies techniques habituelles telles que la foπnation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (+)-di-p-toluoyl-l-tartrique, l'acide (+)- camphorsulfonique, l'acide (-)-camphorsulfonique, l'acide (+)-phénylpropionique, l'acide (-)-phénylpropionique, suivie par cristallisation fractionnée et régénération de la base libre. Les composés de formule (I) dans lesquels R3 est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolyses pour libérer l'auxiliaire chiral.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
EXEMPLE 1
Le fumarate de ia (4-cyano-4-phénylpipéridin-l-yl)-/V-[4-méthoxy-3-(4- méthylpipérazin-l-yl)phényl]amide (1)
Figure imgf000019_0001
l: Une solution de triphosgène (240 mg, 0.8 mmole) dans le dichlorométhane (30 ml) est canulée sur une solution de 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)aniline (brevet européen 0533266-A1, 491 mg, 2.2 mmole) et de pyridine (200 ml, 2.4 mmole) dans le dichlorométhane (20 ml) sous atmosphère d'azote et à 0°C. Le bain froid est retiré et le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à température ambiante. Une solution de 4-cyano-4-phénylpipéridine (A, 413 mg, 2.2 mmole) et de pyridine (200 ml, 2.4 mmole) dans le dichlorométhane (10 ml) est ensuite ajoutée. La réaction est agitée 12 heures à température ambiante, puis successivement diluée dans du dichlorométhane, lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le dérivé 1 est isolé sous forme de base libre après purification par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (95-5-1 = M OH-MeOH- CH2C12).
Masse obtenue: 558 mg (61%) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.
JH-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 8.41 (s, IH); 7.35-7.57 (m, 5H); 7.15-6.95 (m, 2H); 6.78 (d, IH, 8.7Hz); 6.54 (s, fumarate); 4.34 (brd, 2H); 3.70 (s, 3H); 3 15-2.8 (m, 6H); 2.61 (brs, 4H); 2.31 (s, 3H); 2.35-2.10 (m, 2H); 2.05-1.80 (bit, 2H).
Analyse élémentaire: C25H3 ]N5θ2 ; C4H4O4 Calculée: C = 63.37 ; H = 6.42 ; N = 12.74 Trouvée: C = 63.45 : H ≈ 6.46 : N = 12.56
IR (TŒΓ): 3800-2400, 1689, 1642, 1521, 1514
Masse (DCI, NH3) : 434 (MH+)
Rf: 0.5 (1-10-90 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2)
EXEMPLE 2
Le fumarate de la l-[3-chloro-2-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényI]-3-[2-oxo-2-(4- cyano-4-phénylpipéridin-l-yl)éthyl]uréylène (2)
Figure imgf000020_0001
2A: le 2-tertbutoxycarbonylamiπo-l-(4-cyano-4-phénylpipéridin-l-yl)ethan-l- one
La Λ-tert-butoxycarbonylglycine (1.8 g; 10.2 mmole) est dissoute dans du dichlorométhane (35 ml) sous atmosphère d'azote en présence du chlorhydrate de A (2.74 g; 12.3 mmole), de triéthylamine (1.57 ml; 1 1.3 mmole), de chlorhydrate de la l-(3-dimethylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (2.16 g ; 1 1.3 mmole) et de 4-N.N- diméthylaminopyridine (30 mg). Le mélange réactionnel est agité 24 heures à température ambiante, puis dilué dans du dichlorométhane, lavé deux fois avec de l'eau et une fois avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, séché sur sulfate de magnésium et concentré. Le dérivé 2A est isolé sous forme de base libre après purification par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-5-95
- NH4OH-MeOH-CH2Cl2).
Masse obtenue: 3.24 g (92%)
ÏH-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 7.7-7.3 (m, 5H); 6.78 (t, IH, 5.5Hz); 4.55 (brd, IH); 4.0 (brd, IH); 3.86 (t, 2H, 5Hz); 3.28 (bit, IH); 2.86 (bit, IH); 2.25-1.75 (m, 4H); 1.39 (s, 9H).
Analyse élémentaire: C19H25N3O3 Calculée: C = 66.45; H = 7.34; N = 12.24 Trouvée: C = 66.13; H = 7.12; N ≈ 12.05
2B: le 2-amino-l-(4-cyano-4-phénylpipéridin-l-yl)ethan-l-one Le dérivé 2A est dissous dans du dichlorométhane (270 ml) sous atmosphère d'azote et l'acide trifluoroacétique (46 ml) est ajouté. La solution est agitée 3 heures à température ambiante, puis le solvant et l'acide sont évaporés. Le résidu huileux est repris dans du dichlorométhane et lavé à l'eau. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont combinées, séchées sur MgSθ4 et concentrées. Le dérivé 2B est utilisé sans autre purification.
Masse obtenue: 1.96 g (84 %)
ÏH-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 7.7-7.35 (m, 5H); 4.60 (brd, IH); 3.95 (brd, IH); 3.6-3.1 (m, 3H); 2.86 (bit, IH); 2.3-1.75 (m, 4H); 1.65 (brs, 2H).
Analyse élémentaire: C14H17N3O; 0.4 H2O Calculée: C ≈ 67.12: H = 7.16: N = 16.77 Trouvée: C = 66.97; H = 7.27; N = 16.37
2 : La 3-chloro-2-(4-méthylpipérazin-l-yl)aniline (Brevet Français n° 9512218; 500 mg; 2.2 mmole) dissoute dans le dichlorométhane (5 ml) en présence de pyridine (178ml; 2.2 mmole) est canulée sur une solution refroidie à 0°C de triphosgéne (216 mg; 0.72 mmole) dans le dichlorométhane (5 ml). Le mélange réactionnel est agité 20 minutes puis ie dérivé 2B (760 mg; 3.1 mmole) dilué dans le dichlorométhane (5 ml) en présence de pyridine (178ml; 2.2 mmole) est ajouté goutte à goutte. La réaction n'évolue plus après quelques heures d'agitation à 0°C. Elle est ensuite diluée dans du dichlorométhane, lavée avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. Le solvant est évaporé et le dérivé 2 est isolé par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-5-95 = NH4OH- MeOH-CH2Cl ).
Masse obtenue: 547 mg (50 %)
Ce composé est dissous dans le methanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.
1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 8.32 (s, IH); 8.02 (dd, IH, 1.3 et 8Hz), 7.64 (brs, IH); 7.6-7.3 (m, 5H); 7.07 (t, IH, 8Hz); 6.88 (dd, IH, 1.3 et 8Hz); 6.56 (s, fumarate); 4.56 (brd, IH); 4.05 (brs, 3H); 3.54 (bit, 2H); 3.32 (m, IH); 3.0-2.55 (m, 8H); 2.38 (s, 3H); 2.3-1.75 (m, 3H).
Analyse élémentaire: C26H31CIN6O2 ; 1.3 C4H4O4 ; 0.3 H2O ; 0.42 Et O Calculée: C = 58.33 ; H = 6.01 ; N = 12.41 Trouvée: C = 58.44 ; H = 6.03 ; N - 12.75
IR fKBr): 3700-2300, 1700, 1642, 1580, 1500, 1450.
Rf: 0.2 (1-3-97 = NH4θH-MeOH-CH2Cl2)
Masse (DCI, NH3) : 495 (MH+)
EXEMPLE 3
Le fumarate de la 5-[3-chloro-2-(4-méthylpipérazin-l-yl)phénylamino]-l-(4- cyano-4-phénylpipéridin-l-yl)pentan-l-one (3)
Figure imgf000022_0001
3A : La 5-bromo-l-(4-cyano-4-phénylpipéridin-l-yl)pentan-l-one
A (2.1 g; 11.3 mmole) est dissous dans le dichlorométhane (23 ml) en présence de triéthylamine (2.35 ml; 17 mmole) sous atmosphère d'azote. La solution est refroidie à 0°C puis le chlorure de 5-bromopentanoyle (1.8 ml; 13.5 mmole) est ajouté. La réaction est immédiate. La solution est diluée dans du dichlorométhane lavée avec une solution demi-saturée en bicarbonate de sodium et séchée sur sulfate de magnésium. Le dérivé 3A est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange 1-5-95 (NH4OH-MeOH-CH2Cl2).
Masse obtenue: 3.58 g (90 %)
ÎH-RMN (200 MHz ; dmso-d6) δ : 7.7-7.2 (m, 5H); 4.60 (brd, IH); 4.07 (brd, IH); 3.56 (t, 2H, 6.7Hz);3.29 (bit, IH); 2.80 (bit, IH); 2.41 (t, 2H, 6.7Hz); 2.3-1.5 (m, 8H).
3B: la 7V-tertbutoxycarbonyl-5-[3-chloro-2-(4-méthylpipérazin-l- yl)phénylamino]-l-(4-cyano-4-phénylpipéridin-l-yl)pentan-l-one
La 7Vr-tertbutoxycarbonyl-3-chloro-2-(4-méthylpipérazin-l-yl)aniline (475 mg; 1.45 mmole) est dissoute dans du DMF (6 ml) à 0°C en présence d'hydrure de sodium (60% dans l'huile; 138 mg; 1.7 mmole) sous atmosphère d'azote. Une solution de 3A (615 mg; 1.75 mmole) dans le DMF (5 ml) est ajoutée goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à température ambiante puis neutralisé avec quelques gouttes d'eau. Le solvant est évaporé. Le résidu huileux est repris dans de l'acétate d'éthyle et lavé deux fois avec de l'eau. La solution est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée. Le dérivé 3B est purifié par chromatographie- éclair avec un mélange d'éluants (1-7-93 = NH4θH-MeOH-CH2Cl2).
Masse obtenue : 718 mg (83 %)
1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 8.41 (imp); 7.65-7.2 (m, 7H); 7.12 (t, IH, 8Hz); 7.08(imp); 4.61 (brd, IH); 4.06 (brs, IH); 4.1-3.7 (m, IH); 3.5-2.6 (m, 7H); 2.90 et 2.74 (s, dmf); 2.38 (bs, 6H); 2.25-1.7 (m, 7H); 1.65-1.2 (m, 13H).
Masse (DCI, NH3) : 594 (MH+)
3: Le dérivé 3 est préparé selon la méthode utilisée pour 2B à partir des réactifs suivants: 3B (683 mg ; 1.1 mmole) ; acide trifluoroacétique (5.2 ml) dans le dichlorométhane (31 ml). Le dérivé 3 est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange 1-3-97 (NH4θH-MeOH-CH Cl2). Masse obtenue: 363 mg (64 %)
Ce composé est dissous dans le methanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.
1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 7.65-7.3 (m, 5H); 6.97 (t, IH, 8Hz); 6.59 (s, fumarate); 6.50(t, 2H, 7Hz); 5.62 (brs, IH); 4.62 (brd, IH); 4.09 (brs, IH); 3.55 (brt, 2H); 3.3 (brt, IH); 3.11 (brs, 2H); 3.0-2.7 (m, 3H); 2.62 (brd, 2H); 2.6-2.3 (m, 7H); 2.25-1.7 (m, 4H); 1.60 (brs, 4H).
Analyse élémentaire: C2gH3ôClN5θ ; C4H4O4 ; 0.07 H2O Calculée: C - 62.99 : H = 6.61 ; N = 11.48 Trouvée: C = 63.27 ; H = 6.61 ; N = 11.36
IR fKBr): 3700-2400, 1716, 1680, 1588
Rf: 0.4 (1-5-95 = NH4θH-MeOH-CH2Cl2)
Masse (DCI, NH3) : 494 (MH+)
EXEMPLE 4
Le fumarate de la l-(4-cyano-4-phénylpipéridin-l-yl)-5-[2-(4-méthylpipérazin- l-yl)phénoxy]pentan-l-onc (4)
Figure imgf000024_0001
4: Le dérivé 4 est préparé selon la méthode utilisée pour 3B à partir des réactifs suivants: 3A (1.36 g ; 3.9 mmole) ; DMF (19 ml); NaH (50%, 187 mg, 3.9 mmole); 2-(4-méthyipipérazin-l-yl)phénol (Brevet Français n° 9408981 , 500 mg, 2.6 mmole). Le dérivé 4 est isolé sous forme de base libre après purification par chromatographie- éclair avec un mélange d'éluants 1-5-95 (NH4θH-MeOH-CH2Cl2).
Masse obtenue: 889 mg (74 %)
Ce composé est dissous dans le methanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.
1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 7.6-7.25 (m, 5H); 7.0-6.8 (m, 4H); 4.62 (brd, IH); 4.10 (brd, IH); 2.97 (brt, 2H); 3.31 (brt, IH); 3.02 (brs, 4H); 2.82 (brt, IH); 2.64 (brs, 4H); 2.50(brt, 2H); 2.34 (s, 3H); 2.3-1.6 (m, 8H).
Analyse élémentaire: C gH36N4θ2 ; O.85C4H4O4 ; 0.76 H20 Calculée: C = 66.35 ; H = 6.95 ; N = 9.60 Trouvée: C = 66.07 : H ≈ 7.04 : N = 9.46
LRfKBr): 3415, 2932, 2871, 1710, 1637.
Masse (DCI, NH3) : 461 (MH+)
Rf: 0.25 (1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2)
EXEMPLE 5
Le fumarate de la l-(4-cyano-4-phénylpipéridin-l-yl)-5-[3-méthyl-2-(4- méthylpipérazin-l-yl)phénoxy]pentan-l-one (5)
Figure imgf000025_0001
5: Le dérivé 5 est préparé selon la méthode utilisée pour 3B à partir des réactifs suivants: 3A (1.27 g ; 3.6 mmole) ; DMF (15 ml); NaH (60%, 145 mg, 3.6 mmole); 3-méthyl-2-(4-méthylpipérazin-l-yl)phénol (Brevet Français n° 9512218 , 500 mg, 2.4 mmole). Le dérivé 5 est isolé sous forme de base libre après purification par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-3-97 = NH4θH-MeOH- CH2C12).
Masse obtenue: 479 mg (41 %)
Ce composé est dissous dans le methanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.
1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 7.6-7.3 (m, 5H); 6.99 (t, IH, 8Hz); 6.79 (brt, 2H, 9Hz); 6.59 (s, fumarate); 4.62 (brd, IH); 4.09 (brd, IH); 3.95 (t, 2H, 6Hz); 3.7-3.1 (m, 2H); 3.0-2.5 (m, 4H); 2.47 (t, 2H, 6Hz); 2.38 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 2.5-1.5 (m, 12H).
Analyse élémentaire: C29H3gN4Û2 ; C4H4O4 ; 0.07 H20 Calculée: C = 67.10 : H ≈ 1.17 : N ≈ 9.48 Trouvée: C = 66.92 ; H ≈ 1.18 ; N = 9.33
IR fKBr): 3200-2200, 1716, 1649, 1580
Masse (DCI, NH3) : 475 (MH+)
Rf: 0.2 (1-4-96 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2)
EXEMPLE 6
Le fumarate de la l-(4-cyano-4-phénylpipéridin-l-yl)-6-[2-(4-méthylpipérazin- l-yl)phénoxy]hexan l-one (6)
Figure imgf000026_0001
6A : La 6-bromo-l-(4-cyano-4-phénylpipéridin-l-yl)hexan-l-one
Le dérivé 6A est préparé selon la méthode utilisée pour 3_A à partir des réactifs suivants: A (667 mg ; 3.6 mmole); triéthylamine (748 ml; 5.3 mmole); chlorure de 6- bromohexanoyle (657 ml; 4.3 mmole) dans le dichlorométhane (10ml). Le dérivé 6A est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange 30-70 (EtOAc-EDP).
Masse obtenue: 1.21 g (93 %)
1H-RMN (200 MHz ; dmso-d6) δ : 7.2-7.3 (m, 5H); 4.60 (brd, IH); 4.07 (brd, IH); 3.53 (t, 2H, 6.7Hz); 3.28 (brt, IH); 2.80 (brt, IH); 2.38 (t, 2H, 6.7Hz); 2.3-1.3 (m, 10H).
6: Le dérivé 6 est préparé selon la méthode utilisée pour 3JB à partir des réactifs suivants: 6A (1.16 g ; 3.2 mmole) ; DMF (15 ml); NaH (50%, 152 mg, 3.2 mmole); 2-(4-méthylpipérazin-l-yl)phénol (Brevet Français n° 9408981, 407 mg, 2.1 mmole). Le dérivé 6 est isolé sous forme de base libre après purification par chromatographie- éclair avec un mélange d'éluants (1-5-95 = NH OH-MeOH-CH Cl2).
Masse obtenue: 497 mg (49 %)
Ce composé est dissous dans le methanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.
]H-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 7.6-7.2 (m, 5H); 7.0-6.7 (m, 4H); 6.56 (s, fumarate); 4.57 (brd, IH); 4.05 (brd, IH); 3.93 (t, 2H, 6Hz); 3.34 (brt, IH); 3.00 (brs, 4H); 2.9-2.5 (m, 5H); 2.5-2.25 (m, 5H); 2.2-1.3 (m, 10H).
Analyse élémentaire: C29H3gN4θ2 ; I. I5C4H4O4 ; 0.34 H2O Calculée: C = 66.36 ; H ≈ 7.06 ; N = 9.21 Trouvée: C = 66.27 ; H ≈ 7.21 ; N = 9.34
LR (KBrV 3700-2300, 1709, 1620, 1500, 1450.
Masse (DCI, NH3) : 475 (MH+)
Rf: 0.3 (1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2) EXEMPLE 7
Le fumarate de la l-[4-hydroxy-4-(4-bromophényl)pipéridin-l-yl]-5-[2-(4- méthylpipérazin-l-yl)phénoxy]pentan-l-one (7)
Figure imgf000028_0001
7: Le dérivé 7 est préparé selon la méthode utilisée pour 2A à partir des réactifs suivants: l'acide 5-[2-(4-méthylpipérazin-l-yl)phénoxy]pentanoïque (Brevet Français n° 9512218, 390 mg; 1.25 mmole); la 4-hydroxy-4-(4-bromophényl)pipéridine (408 mg, 1.6 mmolee); le chlorhydrate de la l-(3-dimethylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (280 mg ; 1.46 mmolee); la triéthylamine (203 ml; 1.46 mmolee); la 4-N, V-diméthylaminopyridine (10 mg) dans le dichlorométhane (15 ml). Le dérivé 7 est isolé sous forme de base libre après purification par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-7-93 ≈ NH4OH-MeOH-CH2Cl2).
Masse obtenue: 271 mg (40%)
Ce composé est dissous dans le methanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.
1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 7.55-7.35 (m, 4H); 7.0-6.75 (m, 4H); 6.56 (s, fumarate); 4.32 (brd, IH); 3.94 (brt, 2H); 3.77 (brd, IH); 3.37 (brt, IH); 2.99 (brs, 4H); 2.88 (brt, IH); 2.59 (brs, 4H); 2.40 (bit, 2H); 2.30 (s, 3H); 2.0-1.45 (m, 8H).
.Analyse élémentaire: C27H36N3O3 ; C4H4O4 Calculée: C = 57.59; H = 6.24; N ≈ 6.50 Trouvée: C = 57.44; H = 6.24; N = 6.36
LR fKBr): 3700-2300, 1700, 1610, 1500, 1450
Masse (DCI, NH3) : 530, 532 (MH+) Rf: 0.3 (1-7-93 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2)
EXEMPLE 8
Le fumarate de la l-(4,4-diphénylpipéridin-l-yI)-5-[2-(4-méthylpipérazin-l- yl)phénoxy]pentan-l-one (8)
Figure imgf000029_0001
8: Le dérivé 8 est préparé selon la méthode utilisée pour 2A à partir des réactifs suivants: l'acide 5-[2-(4-méthylpipérazin-l-yl)phénoxy]pentanoïque (Brevet Français n° 9512218, 400 mg; 1.28 mmole); le chlorhydrate de la 4,4-diphénylpipéridine (446 mg, 1.6 mmole); le chlorhydrate de la l-(3-dimethylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (286 mg ; 1.49 mmole); la triéthylamine (208 ml; 1.49 mmole); la 4-N,N- diméthylaminopyridine (15 mg) dans le dichlorométhane (20 ml). Le dérivé 8 est isolé sous forme de base libre après purification par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2).
Masse obtenue: 330 mg (60%)
Ce composé est dissous dans le methanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.
ÏH-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 7.5-7.1 (m, 10H); 7.0-6.8 (m, 4H); 6.58 (s, fumarate); 3.94 (brt, 2H); 3.45 (brs, 4H); 3.00 (brs, 4H); 2.60 (brs, 4H); 2.5-2.2 (m, 9H); 1.71 (brs, 4H).
Analyse élémentaire: C33H41N3O2 ; C4H4O4 ; 0.75 H2O; 0.15 CH2C12 Calculée: C = 68.19; H = 7.06; N = 6.42 Trouvée: C = 68.22; H = 7.21 ; N = 6.42
IR fKBr): 3600-2300, 1700, 1640, 18500, 1450 Masse (DCI, NH3) : 512 (MH+)
Rf: 0.4 (1-6-94 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2)
EXEMPLE 9
Le fumarate de la l-(4-hydroxy-4-benzylpipéridin-l-yl)-5-[2-(4- méthylpipérazin-l-yl)phénoxy]pentan-l-one (9)
Figure imgf000030_0001
9: Le dérivé 9 est préparé selon la méthode utilisée pour 2A à partir des réactifs suivants: l'acide 5-[2-(4-méthylpipérazin-l-yl)phénoxy]pentanoïque (Brevet Français n° 9512218, 449 mg; 1.53 mmole); la 4-hydroxy-4-benzylpipéridine (350 mg, 1.8 mmole); le chlorhydrate de la l-(3-dimethylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (322 mg ; 1.7 mmole); la triéthylamine (234 ml; 1.7 mmole); la 4-N,N- diméthylaminopyridine (15 mg) dans le dichlorométhane (20 ml). Le dérivé 9 est isolé sous forme de base libre après purification par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-8-92 = NH4θH-MeOH-CH Cl2).
Masse obtenue: 386 mg (54%)
Ce composé est dissous dans le methanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.
]H-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 7.4-7.1 (m, 5H); 7.1-6.8 (m, 4H); 6.60 (s, fumarate); 4.08 (brd, IH); 3.95 (brt, 2H); 3.61 (brd, IH); 3.4-3.15 (m, IH); 3.06 (brs. 4FI); 3.1-2.6 (m, 5H); 2.68 (s, 2H); 2.42 (s, 3H); 2.36 (brt, 2H); 1.70 (brs, 4H); 1.37 (brs, 4H).
Analyse élémentaire: C2gH39N3U3 ; C4H4O4 ; 1.2 H 0 Calculée: C = 63.71; H = 7.39; N = 6.89 Trouvée: C = 63.71; H = 7.58; N = 6.96 m TÇBr): 3600-2300, 1700, 1610, 1520, 1490, 1237
Masse (DCI, NH3) : 466 (MH+)
Rf: 0.4 (1-8-92 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2)
EXEMPLE 10
Le fumarate de la l-[4-(4-fluorobenzoyl)-4-méthyIpipéridin-l-yl]-5-[2-(4- méthylpipérazin-l-yl)phénoxy]pentan-l-one QO)
Figure imgf000031_0001
10: Le dérivé 10 est préparé selon la méthode utilisée pour 2A à partir des réactifs suivants: l'acide 5-[2-(4-méthylpipérazin-l-yl)phénoxy]pentanoïque (Brevet Français n° 9512218, 400 mg; 1.28 mmole); le chlorhydrate de la 4-(4-fluorobenzoyl)-4- méthylpipéridine (Brevet Français n° 95 06825, 420 mg, 1.6 mmole); le chlorhydrate de la l-(3-dimethylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (286 mg ; 1.5 mmole); la triéthylamine (208 ml; 1.5 mmole); la 4-iV,Λ-diméthyiaminopyridine (15 mg) dans le dichlorométhane (25 ml). Le dérivé H) est purifié sous forme de base libre par chromatographie-éclair (1-7-93 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2).
Masse obtenue: 468 mg (73%)
Ce composé est dissous dans le methanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.
ÏH-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 7.81 (dd, 2H, 5.6 et 8.7Hz); 7.27 (t, 2H, 8.8Hz); 7.0-6.8 (m, 4H); 6.56 (s, fumarate); 3.92 (brt, 2H); 3.75-3.4 (m, 2H); 3.3-3.0 (m, 2H); 2.98 (brs, 4H); 2.59 (brs, 4H); 2.33 (bit, 2H); 2.30 (s, 3H); 2.2-1.9 (m, 2H); 1.8-1.3 (m, 6H); 1.37 (s, 3H).
Analyse élémentaire: C29H3 FN3θ2 ; C4H4O4 ; H2O Calculée: C = 62.91; H - 6.95; N = 6.53 Trouvée: C = 62.94; H ≈ 7.04; N = 6.67
IR fKBr): 3600-2300, 1650, 1600, 1500, 1450
Masse (DCI, NH3) : 496 (MH+)
Rf: 0.3 (1-7-93 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2)
EXEMPLE 11
Le fumarate du l-[4-hydroxy-4-phénylpipéridin-l-yl]-5-[2-(4-méthylpipérazin- l-yl)phénoxy]pentane (1.1)
Figure imgf000032_0001
Le dérivé 7 (607 mg; 1.1 mmole) est dissous dans du THF (6 ml) à température ambiante et sous atmosphère d'azote. Le LAH (1 M/THF; 2.28 ml; 2.28 mmole) est ajouté, et la suspension est agitée ό heures . Du LAH (1.15ml; 1.15 mmole) est ajouté et la réaction est agitée pendant 4 jours. Le mélange réactionnel est neutralisé par ajout successif de 105 ml d'eau, 105 ml de NaOH (15% dans l'eau) et 320 ml d'eau. Le précipité blanc est filtré, puis le filtrat est concentré. Le résidu huileux est à nouveau traité avec du LAH (2.28 ml, 2.28 mmole) dans du THF (6 ml) sous atmosphère d'azote et chauffé à 63°C pendant 48 heures, puis neutralisé par ajout successif de 70 ml d'eau, 70 ml de NaOH (15% dans l'eau) et 220 ml d'eau. Le précipité blanc est filtré, puis le filtrat concentré. Le dérivé XJL est purifié sous forme de base libre par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-4.5-95.5 - NH4OH-MeOH-CH2Cl2).
Masse obtenue: 220 mg (43%)
Ce composé est dissous dans le methanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. ÏH-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ : 7.47 (d, 2H, 7.5Hz); 7.33 (t, 2H, 7.5Hz); 7.22 (t, IH, 7Hz); 6.90 (brs, 2H); 6.86 (brs, 2H); 6.53 (s, fumarate); 5.03 (brs, IH, OH); 3.96 (brs, 2H); 2.98 (brs, 6H); 2.8-2.6 (m, 4H); 2.50 (brs, 4H); 2.24 (s, 3H); 2.08 (brt, 2H); 1.75 (brs, 2H); 1.69-1.62 (m, 4H); 1.49 (brs, 2H).
Analyse élémentaire: C27H39N3θ2 ; C4H4O4 ; 0.54 H2O Calculée: C = 66.98; H = 7.78; N = 7.51 Trouvée: C = 66.88; H = 7.96; N = 7.70
Rf: 0.3 (1-6-94 = NH4OH-MeOH-CH2Cl )
EXEMPLE 12
Le fumarate de la l-(4-cyano-4-phénylpipéridin-l-yl)-5-[2-(4-méthylpipérazin- l-yl)phénylamino]pentan-l-one (12)
Figure imgf000033_0001
12A: le N-tertbutoxycarbonyl-5-[2-(4-méthylpipérazin-l-yI)phénylaminolpentanoate d'éthyle
La iV-tertbutoxycarbonyl-2-(4-méthylpipérazin-l-yl)aniline (Brevet Français n° 95012218, 1.92 g, 6.2 mmole) est dissoute dans du DMF (20 ml) à 0°C sous atmosphère d'azote en présence d'hydrure de sodium (50% dans l'huile; 449 mg; 9.4 mmole). Le 5-bromo-pentanoate d'éthyle (1.28 ml, 8.1 mmole) dilué dans du DMF (10 ml) est ajouté goutte à goutte à 0°C. Le bain froid est retiré et la réaction est agitée 5 heures à température ambiante. La suspension est neutralisée avec quelques gouttes d'eau, concentrée puis diluée dans de l'acétate d'éthyle, lavée une fois avec de l'eau et une fois avec une solution aqueuse saturée en NaCl, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le dérivé 12A est purifié par chromatographie- éclair avec un mélange d'éluants (NH4OH-MeOH-CH Cl2 = 0.5-2.5-97.5).
Masse obtenue: 1.91 g (73 %) JH-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 7.21 (brs, IH); 7.15-6.95 (m, 3H); 4.05 (brs, 2H); 3.85-3.6 (m, IH); 3.30 (brs, IH); 3.02 (brs, 2H); 2.70 (brs, 2H), 2.45 (brs, 2H); 2.40 (brs, 2H); 2.25 (brs, 2H); 2.21 (s, 3H); 1.70-1.1 (m, 16H).
12B: l'acide N-tertbutoxycarbonyI-5-[2-(4-méthyIpipérazin-l-yl)phénylamino] pentanoique.
Le dérivé 12A (3.1 g, 7.4 mmole) est dissous dans du THF (8 ml). Une solution de soude (1M dans l'eau, 8.1 ml, 8.1 mmole) est ajoutée et la réaction est chauffée à 50°C pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante puis neutralisé par ajout d'acide chlorhydrique (IN dans l'eau, 8.1 ml, 8.1 mmole). Les solvants sont évaporés. Le résidu semi-solide est trituré dans un peu d'éthanol et filtré. Le filtrat est concentré pour donner une mousse. Le dérivé 12B est utilisé sans autre purification pour la suite des synthèses.
Masse obtenue : 2.88 g
1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 7.21 (brs, IH); 7.15-6.95 (m, 3H); 3.9-3.1 (m, 3H); 3.02 (brs, 2H); 2.70 (brs, 2H); 2.45 (brs, 2H); 2.40 (brs, 2H); 2.21 (s, 3H); 2.15 (brs, 2H); 1.6-1.2 (m, 13H).
12C: La /V-tertbutoxycarbonyI-l-(4-cyano-4-phénylpipéridin-l-yI)-5-[2-(4- méthylpipérazin-l-yl)phénylamino]pentan-l-one
Le dérivé 12C est préparé selon la méthode utilisée pour 2A à partir des réactifs suivants: 12B (600mg ; 1.5 mmole); le chlorhydrate de A (408 mg, 1.8 mmole); le chlorhydrate de la l-(3-dimethylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (322 mg ; 1.7 mmole); la triéthylamine (234 ml; 1.7 mmole); la 4-Λ /V-diméthylaminopyridine (10 mg) dans le dichlorométhane (21 ml). Le dérivé 12C est isolé sous forme de base libre après purification par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-4-96 = NH4θH-MeOH-CH2Cl ).
Masse obtenue: 892 mg
iH-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 7.6-7.3 (m, 6H); 7.20 (brs, IH); 7.15-6.9 (m, 2H); 4.59 (brd, IH); 4.03 (brd, IH); 3.85-3.6 (m, IH); 3.45-3.15 (m, IH); 3.03 (brs, 3H); 2.85-2.7 (m, 3H); 2.5-2.2 (m, 6H); 2.21 (s, 3H); 2.25-2.05 (m, 2H); 2.05-1.9 (m, 2H); 1.9-1.75 (m, 2H); 1.6-1.2 (m, 11H). 12 : Le dérivé 12C (890 mg ; 1.6 mmole) est dissous dans le dichlorométhane (44 ml) à 0°C sous atmosphère d'azote. L'acide trifluoroacétique (7.5 ml) est ajouté, le bain froid est retiré et le mélange réactionnel est agité jusqu'à disparition du produit de départ. La solution est neutralisée avec de la soude ( 1 M dans l'eau) puis ramenée à pH légèrement basique (environ 8). La phase aqueuse est extraite deux fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé. Le résidu huileux est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-5-95 = M OH-MeOH- CH2C12).
Masse obtenue: 623 mg (85 %)
*H-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 7.65-7.3 (m, 5H); 7.0-6.85 (m, 2H); 6.6-6.5 (m, 2H); 4.73 (brs, IH); 4.62 (brd, IH); 4.08 (brd, IH); 3.4-3.2 (m, IH); 3.15-3.0 (m, 2H); 2.85-2.7 (m, 3H); 2.6-2.3 (m, 6H); 2.21 (s, 3H); 2.14 (brd, 2H); 2.01 (brt, 2H); 1.86 (brt, 2H); 1.61 (brs, 4H).
Analyse élémentaire: C gH37N5Û ; 0.3 H O Calculée: C = 72.32 ; H = 8.15 ; N = 15.06 Trouvée: C = 72.46 ; H = 8.1 1 ; N = 14.74
EXEMPLE 13
Le fumarate du 4-cyano-4-phénylpipéιïdin-l-yloate de 8-(4-méthylpipérazin-l- yl)naphtalèn-2-yle (13)
Figure imgf000035_0001
13A: la l-chloroformyl-4-cyano-4-phénylpipéridine Le triphosgéne (829 mg, 2.8 mmole) est dissous à 0°C sous atmosphère d'azote dans le dichlorométhane (26 ml). L'aminé A dissoute dans du dichlorométhane (26 ml) en présence de triéthylamine (1.18 ml, 8.5 mmole) est ajoutée goutte à goutte pendant 40 minutes. La réaction est agitée 2 heures puis diluée dans du dichlorométhane, lavée trois fois avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée. Le dérivé 13A est isolé sous foπne de base libre après purification par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (6-94 = EDP-EtOAc).
Masse obtenue: 513 mg (24%)
ÏH-RMN (200 MHz, dmso-dô) δ : 7.65-7.3 (m, 5H); 4.45-4.25 (m, IH); 3.55-3.4 (m, IH); 3.4-3.15 (m, IH); 3.15-3.0 (m, IH); 2.45-2.25 (m, IH); 2.25-2.05 (m, 3H).
3: Le 8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-ol (Brevet Européen n° 05 33266-A1, 332 mg, 1.37 mmole) est dissous dans du THF (20 ml) à 0°C sous atmosphère d'azote en présence d'hydrure de sodium (50%) dans l'huile; 109 mg; 2.7 mmole). Le dérivé 13A (513 mg, 2.06 mmole) dilué dans du THF (10 ml) est ajouté goutte à goutte à 0°C. Le bain froid est retiré et la réaction est agitée 4 heures à température ambiante. La suspension est neutralisée avec quelques gouttes d'eau, concentrée puis diluée dans de l'acétate d'éthyle, lavée une fois avec de l'eau et une fois avec une solution saturée de NaCl, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le dérivé 13 est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (NH4OH- MeOH-CH2Cl2 = 1-5-95).
Masse obtenue: 512 mg (82 %)
Ce composé est dissous dans le methanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.
1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 7.93 (d, IH, 8.8Hz); 7.79 (d, IH, 1.7Hz); 7.63 (brt, 3H); 7.49 (t, 2H, 7.8 Hz); 7.43 (brt, 2H); 7.37 (dd, IH, 2.3 et 8.9 Hz); 7.18 (d, IH, 7.4 Hz); 6.60 (s, fumarate); 4.47 (brd, IH); 4.27 (brd, IH); 3.39 (brs, IH); 3.22 (brs, IH); 3.04 (brs, 4H); 2.74 (brs, 4H); 2.38 (s, 3H); 2.25-2.0 (m, 4H).
Analyse élémentaire: C28H30N4O2 ; C4H4O4 Calculée: C = 67.35; H ≈ 6.01; N = 9.80 Trouvée: C = 67.45; H = 6.11; N = 9.82
IR fKBr): 3600-2300, 1703, 1550, 1540, 1490, 1470, 1400.
Rf: 0.5 (1-10-90 = NH4OH-MeOH-CH2Cl ) EXEMPLE 14
Le fumarate de la l-(4-cyano-4-phénylpipéridin-l-yl)-2-[8-(4-méthylpipérazin- l-yl)naphtalèn-2-yloxy]éthanone (14)
Figure imgf000037_0001
14A: la 2-chIoro-l-(4-cyano-4-phénylpipéridin-l-yl)éthanone
Le chlorhydrate de A (1.5 g, 6.7 mmole) est dissous dans de la méthy éthyl cétone (25 ml) sous atmosphère d'azote à 0°C en présence carbonate de calcium (2.02 g, 20.2 mmole). Le chlorure de 2-chloroéthanoyle (536 ml ; 6.7 mmole) est ajouté goutte à goutte. Le mélange est agité 2 heures à température ambiante, puis filtré et concentré. Le dérivé 14A est isolé sous forme de base libre après purification par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (60-40 = EDP-EtOAc).
Masse obtenue: 887 mg (50%)
JH-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 7.55 (d, 2H, 9Hz); 7.46 (t, 2H, 7.5Hz); 7.39 (t, IH, 7.5Hz); 4.55 (brd, IH); 4.48 (s, 2H); 4.04 (brd, IH); 3.35 (brt, IH); 2.91 (brt, IH); 2.25-1.85 (m, 4H).
H: Le 8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2-ol (Brevet Européen n° 05 33266-A1, 392 mg, 1.62 mmoie) est dissous dans du DMF (8 ml) en présence de chlorure de 14A (426 mg ; 1.62 mmole) et de carbonate de césium (1.3 g ; 2.5 mmole) sous atmosphère d'azote. Le mélange est agité 24 heures à température ambiante, puis dilué dans de l'acétate d'éthyle, lavé trois fois avec de l'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré. Le dérivé !_4 est isolé sous forme de base libre après purification par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-7-93 = NH4OH- MeOH-CH2Cl2).
Masse obtenue: 618 mg (81 %) Ce composé est dissous dans le methanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.
^-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 7.82 (d, IH, 9.0Hz); 7.54 (d, IH, 8.2Hz); 7.51 (d, 2H, 7.6Hz); 7.44 (t, 2H, 7.5Hz); 7.38 (t, IH, 7.2Hz); 7.31 (d, IH, 2.3Hz); 7.28 (t, IH, 7.8Hz); 7.21 (dd, IH, 2.5 et 8.9Hz); 7.09 (d, IH, 7.3Hz); 6.60 (s, fumarate); 5.08 (s, 2H); 4.75 (brd, IH); 4.58 (brd, IH); 3.42 (brt, IH); 3.1-2.85 (m, 5H); 2.85- 2.55 (m, 4H); 2.32 (s, 3H); 2.23 (brt, 2H); 2.12 (brt, IH); 1.88 (brt, IH).
Analyse élémentaire: C29H32N4θ2 ; I.2C4H4O4; 0.3 H2O Calculée: C = 66.20; H ≈ 6.15; N = 9.14 Trouvée: C = 65.97; H = 6.29; N = 9.25
LR fKBr): 3600-2300, 1670, 1650, 1600, 1500, 1450.
Rf: 0.5 (1-10-90 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2)
EXEMPLE 15
Le fumarate de la 2-[2-(4-méthylpipérazin-l-yl)phcnoxy]-l-(4-cyano-4- phény!pipéridin-l-yl)ethan-l-one (15)
Figure imgf000038_0001
15A: le 2-[2-(4-méthylpipérazin-l-yl)phénoxy]ethanoate d'éthyle
Le dérivé 15A est préparé selon la méthode utilisée pour 3_B à partir des réactifs suivants: 2-chloroéthanoate d'éthyle (3.39 g, 27.7 mmol) ; DMF (130 ml); NaH (60%, 1.27 g, 32.0 mmol); 3-méthyl-2-(4-méthylpipérazin-l-yl)phénol (Brevet Français n° 9512218 , 4.1 g, 21.3 mmol). Le dérivé 15A est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-5-95 = NH4θH-MeOH- CH2C12). Masse obtenue: 3.20 g (53 %)
JH-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ : 7.0-6.75 (m, 4H); 4.75 (s, 2H); 4.17 (q, 2H, 6.8Hz); 3.00 (brs, 4H); 2.45 (brs, 4H); 2.21 (s, 3H); 1.22 (t, 3H, 6.8Hz).
15B: l'acide 2-[2-(4-méthylpipérazin-l-yl)phénoxy]éthanoïque
Le dérivé 15B est préparé selon la méthode utilisée pour 12B à partir des réactifs suivants: la soude (1M dans l'eau, 19 ml, 19 mmol); 15A (4.81 g, 17.3 mmol); THF (19 ml).
Masse obtenue: 4.25 g (90 %)
ÏH-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ : 7.0-6.75 (m, 4H); 4.58 (s, 2H); 3.07 (brs, 4H); 2.66 (brs, 4H); 2.32 (s, 3H).
15: Le dérivé 15 est préparé selon la méthode utilisée pour 2A à partir des réactifs suivants: 15B (400mg ; 1.59 mmol); le chlorhydrate de A (424 mg, 1.9 mmol); le chlorhydrate de la l-(3-dimethylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (335 mg ; 1.74 mmol); la triéthylamine (243 μl; 1.74 mmol); la 4-Λ N-diméthylaminopyridine (10 mg) dans le dichlorométhane (22 ml). Le dérivé 15 est isolé sous forme de base libre après purification par chromatographie-éclair (1-5-95 = NH4θH-MeOH-CH2Cl2).
Masse obtenue: 500 mg (75 %)
Ce composé est dissous dans le methanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.
H-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ : 7.6-7.3 (m, 5H); 6.90 (brs, 4H); 6.57 (s, fumarate); 4.89 (AB, 2H); 4.56 (brd, IH); 4.05 (brd, IH); 3.37 (brt, IH); 3.04 (brs, 4H); 2.90 (brt, IH); 2.54 (brs, 4H); 2.26 (s, 3H); 2.35-2.1 (m, 3H); 1.90 (brt, IH).
Analyse élémentaire: C25H3QN4O ; 1.2 C4H4O4 ; 0.19 H 0 Calculée: C = 64.16; H ≈ 6.29; N = 10.04 Trouvée: C = 64.18; H = 6.38; N = 10.19
Masse (DCI, NH3) : 419 (MH+)
Rf: 0.2 (1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2Cl ) EXEMPLE 16
Le fumarate de la 5-[5-méthoxy-2-(4-méthylpipérazin-l-yl)phénylamiπo]-l-(4- cyano-4-phénylpipéridin-l-yl)pentan-l-one (16)
Figure imgf000040_0001
16A: La 4-(4-méthylpipérazin-l-yl)-3-nitroanisole
Le 4-chloro-3-nitroanisole (5 g, 26.7 mmol) est chauffé à 100°C sous atmosphère d'azote dans le DMF (8 ml) en présence de carbonate de potassium (4.42 g, 32 mmol) et 1-méthylpipérazine (3.5 ml, 32 mmol) pendant 30 heures. Le milieu réactionnel est refroidi, dilué dans du dichlorométhane et lavé deux fois à l'eau. Le dérivé 16A est extrait de la phase organique avec 100 ml d'acide chlorhydrique IN, la phase aqueuse est lavée deux fois avec de l'acétate d'éthyle puis 30 ml de soude à 30% dans l'eau sont ajoutés. Le dérivé 16A est extrait de la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. La solution est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée.
Masse obtenue: 2.70 g (40 %)
1H-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ : 7.35-7.4 (m, 2H); 7.19 (dd, IH, 3 et 9 Hz); 3.78 (s, 3H); 2.88 (brt, 4H); 2.39 (brs, 4H); 2.20 (s, 3H).
16B: La 5-uιéthoxy-2-(4-méthylpipérazin-l-yl)aniIine
Dans un flacon de Parr, le composé 16A (4.77 g, 19 mmol) est dissous dans de l'éthanol (150 ml) en présence de palladium (5% dans le charbon, 2 g, 0.95 mmol). Le mélange est agité pendant 30 min sous une pression initiale de 30 Psi. La réaction est filtrée sur célite et concentrée sous pression réduite.
Masse obtenue: 3.74 g (89%) 1H-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ : 6.80 (d, IH, 8.5 Hz); 6.25 (d, IH, 2.9 Hz); 6 09 (dd, IH, 2.9 et 8.5 Hz); 4.76 (s, 2H); 3.62 (s, 3H); 2.71 (brt, 4H); 2.45 (brs, 4H);
2.22 (s, 3H).
16C: La N-tert-butoxycarbonyl-5-méthoxy-2-(4-méthylpipérazin-l-yl)aniline
Le dérivé 16B (3.74 g ; 17 mmol) est dissous dans le toluène (60 ml) sous atmosphère d'azote en présence de di tert-butyldicarbonate (4.43 g; 20 mmol) et chauffé à 100°C pendant 20 heures. Le solvant est évaporé et le dérivé 16C est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (0.3-3-97 = NH4OH- MeOH-CH2Cl ).
Masse obtenue: 4.46 g (85%)
1H-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ : 7.85 (s, IH); 7.53 (d, IH, 2.7 Hz); 7.15 (d, IH, 8.7 Hz); 6.55 (dd, IH, 2.7 et 8.7 Hz); 3.70 (s, 3H); 2.71 (brt, 4H); 2.45 (brs, 4H);
2.23 (s, 3H); 1.48 (s, 9H).
16D: la 5-[ N-terf-butoxycarbonyl-5-métlιoxy-2-(4-méthylpipérazin-l- yl)phénylamino]-l-(4-cyano-4-phénylpipéridin-l-yI)pentan-l-one Le dérivé 16D est préparé selon la méthode utilisée pour 3_B à partir des réactifs suivants: 3A (652 mg ; 1.87 mmol) ; DMF (8 ml); NaH (50%, 125 mg, 3.1 1 mmol); 16C (500 mg, 1.56 mmol). Le dérivé 16D est purifié par chromatographie-éclair (0.5- 5-95 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2).
Masse obtenue: 948 mg (86 %)
1_6: Le dérivé 16 est préparé selon la méthode utilisée pour 2 à partir des réactifs suivants: 16D (945 mg ; 1.33 mmol) ; dichlorométhane (9 ml); Acide trifluoroacétique (4.5 mi). Le dérivé 16 est purifié par chromatographie-éclair (0.4-4- 96 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2).
Masse obtenue: 778 mg (96%)
Ce composé est dissous dans le methanol et traité avec de l'acide chlorhydrique pour donner le chlorhydrate correspondant.
*H-RMN (400 MHz, dmso-dό) δ : 10.70 (brs, IH); 7.54 (d, 2H, 7 6 Hz); 7 46 (t, 2H, 7.4 Hz); 7.38 (t, IH, 7.2Hz); 7.00 (brs, IH); 6.35 (brs, 2H); 4.61 (brd, IH); 4.08 (brd, IH); 3.70 (s, 3H); 3.49 (brd, 2H); 3.35-3.15 (m, 3H); 3.21 (brs, 2H); 3.00 (brd, 4H); 2.9-2.85 (m, 4H); 2.43 (brs, 2H); 2.15 (brd, 2H); 2.02 (brt, IH); 1.85 (brt, IH); 1.62 (brs, 4H).
Analyse élémentaire: C29H39N5θ2 ; 1.8 HC1 ; 0.65 CF3CO2H; 0.43 H O Calculée: C = 57.82 ; H = 6.64 ; N = 11.13 ; Cl = 10.14 Trouvée: C = 57.65 ; H = 6.90 ; N = 1 1.13; Cl ≈ 10.23
Masse (DCI, NH3) : 490 (MH+)
EXEMPLE 17
Le fumarate de la 5-[5-méthyl-2-(4-méthylpipérazin-l-yl)phénylamino]-l-(4- cyano-4-phénylpipéridin-l-yl)pentan-l-one (17)
Figure imgf000042_0001
17A: Le 4-(4-méthylpipérazin-l-yl)-3-nitrotoluène
Le 4-fluoro-3-nitrotoluène (7 g, 45 mmol) est dilué sous atmosphère d'azote dans le DMF (13 ml) en présence de carbonate de potassium (7.46 g, 54 mmol) et 1- méthylpipérazine (6 ml, 54 mmol) pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est dilué dans du dichlorométhane et lavé deux fois à l'eau. Le dérivé 17A est extrait de la phase organique avec de l'acide chlorhydrique IN, la phase aqueuse est lavée deux fois avec de l'acétate d'éthyle puis de la soude à 30% dans l'eau est ajoutée. Le dérivé 17A est extrait de la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. La solution est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée.
Masse obtenue: 8.64 g (81 %)
1H-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ : 7.60 (brs, IH); 7.40 (dd, IH, 1.6 et 8.4 Hz); 7.23 (d, IH, 8.4Hz); 2.92 (brt, 4H); 2.40 (brt, 4H); 2.25 (s, 3H); 2.20 (s, 3H). 17B: La 5-méthyl-2-(4-méthylpipérazin-l-yl)aniline
Dans un flacon de Pair, le composé 17A (4.29 g, 18.2 mmol) est dissous dans du methanol (200 ml) en présence de palladium (10% dans le charbon, 0.97g, 0.91 mmol). Le mélange est agité pendant 30 min sous une pression initiale de 30 Psi. La réaction est filtrée sur célite et concentrée sous pression réduite.
Masse obtenue: 3.47 g (93%)
JH-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ : 6.95 (d, IH, 8 Hz); 6.47 (d, IH, 1.4 Hz); 6.09 (dd, IH, 1.4 et 8 Hz); 4.60 (brs, 2H); 2.73 (brs, 4H); 2.45 (brs, 4H); 2.21 (s, 3H); 2.12 (s, 3H).
17C: La N-tert-butoxycarbonyl-5-méthyl-2-(4-méthyIpipérazin-l-yI)aniIine
Le dérivé 17B (6.63 g ; 32 mmol) est dissous dans le toluène (800 ml) sous atmosphère d'azote en présence de di tert-butyldicarbonate (10.74 g; 48 mmol) et chauffé à 80°C pendant 20 heures. Le solvant est évaporé et le dérivé 17C est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (1-5-95 = M-LjOH-MeOH- CH2C12).
Masse obtenue: 9.09 g (92%)
ÏH-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ : 7.73 (s, IH); 7.68 (s, IH); 7.07 (d, IH, 8 Hz); 6.80 (d, IH, 8 Hz); 2.73 (brt, 4H); 2.46 (brs, 4H); 2.24 (s, 3H); 2.23 (s, 3H); 1.47 (s, 9H).
17D: la 5-[ N-tert-butoxycarbonyI-5-rnéthyl-2-(4-méthylpipérazin-l- yl)phénylamino]-l-(4-cyano-4-phénylpipéridin-l-yl)pentan-l-one
Le dérivé 17D est préparé selon la méthode utilisée pour 3B à partir des réactifs suivants: 3A (766 mg ; 2.19 mmol) ; DMF (55 ml); NaH (60%, 130 mg, 3.26 mmol); 17C (500 mg, 1.63 mmol). Le dérivé 17D est purifié par chromatographie-éclair (1-4- 96 = NH4θH-MeOH-CH2Cl2).
Masse obtenue: 842 mg (90 %)
17: Le dérivé 17 est préparé selon la méthode utilisée pour j_2 à partir des réactifs suivants: 17D (834 mg ; 1.45 mmol) ; dichlorométhane (40 ml); Acide trifluoroacétique (6.8 ml). Le dérivé 17 est purifié par chromatographie-éclair (1-3-97 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2). Masse obtenue: 575 mg (83%)
Ce composé est dissous dans le methanol et traité avec de l'acide trifluoroacétique pour donner le trifluoroacétate correspondant.
JH-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ : 9.69 (brs, IH); 7.54 (d, 2H, 7.6 Hz); 7.46 (t, 2H, 7.4 Hz); 7.38 (t, IH, 7.2Hz); 6.86 (d, IH, 7.8Hz); 6.45 (s, IH); 6.42 (d, IH, 7.8Hz); 4.61 (brd, IH); 4.08 (brd, IH); 3.48 (brd, 2H); 3.35-3.15 (m, 3H); 3.15-2.95 (m, 4H); 2.95-2.75 (m, 6H); 2.43 (brs, 2H); 2.19 (s, 3H); 2.15 (brd, 2H); 2.02 (brt, IH); 1.85 (brt, IH); 1.62 (brs, 4H).
EXEMPLE 18
Le fumarate de la 5-[5-fluoro-2-(4-méthylpipérazin-l-yl)phénylamino]-l-(4- cyano-4-phénylpipéridin-l-yl)pentan-l-one (18)
Figure imgf000044_0001
18A: Le 5-fluoro-2-(4-méthylpipérazin-l-yl)nitrobenzène Le 2,5-difluoronitrobenzène (4.37 g, 27.5 mmol) est dilué sous atmosphère d'azote et à 0°C dans le DMF (8 ml) en présence de carbonate de potassium (4.55 g, 33.0 mmol) et 1-méthylpipérazine (3.65 ml, 33.0 mmol) pendant 20 minutes. Le milieu réactionnel est dilué dans du dichlorométhane et lavé deux fois à l'eau. Le dérivé 18A est extrait de la phase organique avec de l'acide chlorhydrique IN, la phase aqueuse est lavée deux fois avec de l'acétate d'éthyle puis de la soude à 30% dans l'eau est ajoutée. Le dérivé 18A est extrait de la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. La solution est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée.
Masse obtenue: 5.06 g (77 %)
1H-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ : 7.80 (dd, IH, 3 et 8.4 Hz); 7.51 (ddd, IH, 3 et 8 et 9 Hz Hz); 7.43 (dd, IH, 5 et 9 Hz); 2.93 (brt, 4H); 2.40 (brt, 4H); 2.20 (s, 3H). 18B: La 5-fluoro-2-(4-méthylpipérazin-l-yl)aniline
Dans un flacon de Pair, le composé 18A (5.06 g, 21.1 mmol) est dissous dans du methanol (150ml) en présence de palladium (10% dans le charbon, 1.12 g, 1.05 mmol). Le mélange est agité pendant 30 minutes sous une pression initiale de 30 Psi. La réaction est filtrée sur célite et concentrée sous pression réduite.
Masse obtenue: 4.01 g (90%)
iH-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ : 6.87 (dd, IH, 6.1 et 8.6 Hz); 6.43 (dd, IH, 3.0 et 11.1 Hz); 6.27 (td, IH, 2.9 et 8.7 Hz); 5.00 (brs, 2H); 2.74 (brs, 4H); 2.46 (brs, 4H); 2.22 (s, 3H).
18C: L N-tert-butoxycarbonyl-5-fluoro-2-(4-méthylpipérazin-l-yl)aniline Le dérivé 18B (1.94 g ; 9.27 mmol) est dissous dans le toluène (230 ml) sous atmosphère d'azote en présence de di tert-butyldicarbonate (2.42 g; 11.1 mmol) et chauffé à 80°C pendant 48 heures. Le solvant est évaporé et le dérivé 18C est purifié par chromatographie-éclair (1-3-97 = NH4θH-MeOH-CH2Cl2).
Masse obtenue: 1.22 g (42%)
1H-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ : 7.90 (s, IH); 7.69 fdd, IH, 2.9 et 1 1.2 Hz); 7.26 (dd, IH, 6.0 et 8.8 Hz); 6.81 (td, IH, 3 et 5.6 Hz); 2.75 (brt, 4H); 2.48 (brs, 4H); 2.24 (s, 3H); 1.48 (s, 9H).
18D: la 5-[ N-tert-butoxycarbonyl-5-méthyl-2-(4-méthyipipέrazin-l- yl)phénylamino]-l-(4-cyano-4-phénylpipéridin-l-yl)pentan-l-one
Le dérivé 18D est préparé selon la méthode utilisée pour 3B à partir des réactifs suivants: 3A (699 mg ; 2.00 mmol) ; DMF (50 ml); NaH (60%, 123 mg, 2.00 mmol); 18C (477 mg, 1.54 mmol). Le dérivé 18D est purifié par chromatographie-éclair (1-3- 97 = NH4OH-MeOH-CH Cl2).
Masse obtenue: 227 mg (25 %)
18: Le dérivé 18 est préparé selon la méthode utilisée pour 1_2 à partir des réactifs suivants: 18D (220 mg ; 0.38 mmol) ; dichlorométhane (10 ml); Acide trifluoroacétique (1.7 ml). Le dérivé 18 est purifié par chromatographie-éclair (0.5-3- 97 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2). Masse obtenue: 129 mg (71%)
ÏH-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ : 7.54 (d, 2H, 7.7Hz); 7.4 (t, 2H, 7.8 Hz); 7.38 (t, IH, 7.2 Hz); 6.93 (dd, IH, 6.2 et 8.5 Hz); 6.34 (dd, IH, 2.8 et 1 1.8 Hz); 6.27 (td, IH, 2.8 et 8.6 Hz); 5.07 (brt, IH); 4.62 (brd, IH); 4.08 (brd, IH); 3.30 (brt, IH); 3.09 (brs, 2H); 2.81 (brt, IH); 2.67 (brs, 4H); 2.50 (brs, 2H); 2.43 (brs, 4H); 2.21 (s, 3H); 2.15 (brd, 2H); 2.02 (brt, IH); 1.85 (brt, IH); 1.60 (brs, 4H).
EXEMPLE 19
Le fumarate de la 5-[4-méthyl-2-(4-méthylpipérazin-l-yl)phénylamino]-l-(4- cyano-4-phénylpipéridin-l-yl)pentan-l-one (19)
Figure imgf000046_0001
19A: Le 3-(4-méthylpipérazin-l-yl)-4-nitrotoluène
Le 3-fluoro-4-nitrotoluène (5.0 g, 32 mmol) est dilué sous atmosphère d'azote dans le DMF (10 ml) en présence de carbonate de potassium (5.34 g, 39 mmol) et 1- méthylpipérazine (4.3 ml, 39 mmol) pendant 5 minutes. Le milieu réactionnel est dilué dans du dichlorométhane et lavé deux fois à l'eau. Le dérivé 19A est extrait de la phase organique avec de l'acide chlorhydrique IN, la phase aqueuse est lavée deux fois avec de l'acétate d'éthyle puis de la soude à 30% dans l'eau est ajoutée. Le dérivé 19A est extrait de la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. La solution est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée.
Masse obtenue: 6.89 g (90 %)
ÏH-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ : 7.71 (d, IH, 8.3 Hz); 7.10 (s, IH); 6.89 (d, IH 8.4 Hz); 2.97 (brt, 4H); 2.42 (brt, 4H); 2.35 (s, 3H); 2.21 (s, 3H).
19B: La 4-méthyl-2-(4-méthylpipérazin-l-yl)aniline
Dans un flacon de Parr, le composé 19A (6.8 g, 29 mmol) est dissous dans du methanol (220 ml) en présence de palladium (10% dans le charbon, 1.53 g, 1.44 mmol). Le mélange est agité pendant 30 min sous une pression initiale de 30 Psi. La réaction est filtrée sur célite et concentrée sous pression réduite.
Masse obtenue: 5.59 g (94%)
1H-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ : 6.69 (s, 2H); 6.65-6.50 (m, 3H); 4.45 (brs, 2H); 2.77 (brs, 4H); 2.46 (brs, 4H); 2.22 (s, 3H); 2.14 (s, 3H).
19C: La N-tert-butoxycarbonyl-4-méthyl-2-(4-méthylpipérazin-l-yl)aniline Le dérivé 19B (5.0 g ; 24 mmol) est dissous dans le toluène (600 ml) sous atmosphère d'azote en présence de di tert-butyldicarbonate (8.0 g; 37 mmol) et chauffé à 80°C pendant 20 heures. Le solvant est évaporé et le dérivé 19C est purifié par chromatographie-éclair (1-3-97 = NH4θH-MeOH-CH2Cl2).
Masse obtenue: 7.07 g (93%)
1H-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ : 6.7-6.6 (m, 2H); 7.01 (s, IH); 6.86 (d, IH, 8 Hz); 2.76 (brt, 4H); 2.47 (brs, 4H); 2.23 (s, 6H); 1.46 (s, 9H).
19D: la 5-[ N-tert-butoxycarbonyl-4-méthyl-2-(4-méthylpipérazin-l- yl)phényIamino]-l-(4-cyano-4-phénylpipéridin-l-yl)pentan-l-one
Le dérivé 19D est préparé selon la méthode utilisée pour 3B à partir des réactifs suivants: 3A (740 mg ; 2.1 1 mmol) ; DMF (54 ml); NaH (60%, 65 mg, 1.6 mmol); 19C (500 mg, 1.63 mmol). Le dérivé 19D est purifié par chromatographie-éclair (0.75-3-97 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2).
Masse obtenue: 606 mg (65 %)
19: Le dérivé 9 est préparé selon la méthode utilisée pour 12 à paπir des réactifs suivants: 19D (589 mg ; 1.02 mmol) ; dichlorométhane (30 ml); Acide trifluoroacétique (5.1 ml). Le dérivé 19 est purifié par chromatographie-éclair (1-3-97 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2).
Masse obtenue: 426 mg (88%)
Ce composé est dissous dans le methanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. 1H-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ : 7.54 (d, 2H, 7.6 Hz); 7.45 (t, 2H, 7.2 Hz); 7.37 (t, IH, 7.2 Hz); 6.80-6.65 (m, 2H); 6.59 (s, fumarate); 6.48 (d, IH, 8 Hz); 4.61 (brd, IH); 4.08 (brd, IH); 3.29 (brt, IH); 3.04 (brs, 2H); 2.79 (brs, 5H); 2.63 (brs, 3H); 2.50 (brs, 2H); 2.42 (brs, 2H); 2.31 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 2.2-2.05 (m, 2H); 2.00 (brt, IH); 1.88 (brt, IH); 1.59 (brs, 4H).
Analyse élémentaire: C29H39N5O ; 1.1 C4H4O4 ; 0.34 H2O Calculée: C = 66.71; H = 7.27; N = 1 1.65 Trouvée: C = 66.96; H = 7.25; N = 11.70
Rf: 0.41 (1-6-94 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2)
Les dérivés de la présente invention sont des antagonistes des récepteurs 5HTIB/I £) comme le montrent les études de liaison et les études d'antagonisme de l'inhibition de l'adénylate cyclase (stimulée par la forskoline) par un agoniste tel que la sérotonine, le sumatriptan ou la 5-CT, études qui ont été réalisées au niveau des récepteurs humains clones 5HTιj3/ιr Ces récepteurs humains ont été clones selon les séquences publiées par M. Hamblin et M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40,143 (1991) et Weinshenk et coll., Proc. Natl. Acad. Sci 89,3630 (1992).
La transfection transitoire et la transfection permanente des gènes de ces récepteurs a été réalisée dans des lignées cellulaires Cos-7 et CHO-Kj en utilisant un électroporateur.
La lignée cellulaire HeLa HA7 exprimant le récepteur 5HTι A humain a été obtenue de Tulco (Duke Univ., Durham, N.C., USA) et cultivée selon la méthode de Fargin et coll., J. Biol. Chem. 264, 14848 (1989).
L'étude de la liaison des dérivés de la présente invention avec les récepteurs 5HT I B et 5HT|rj et 5HTι ^ humains a été réalisée selon la méthode décrite par P. Pauwels et C. Palmier (Neuropharmacology, 33,67,1994).
Les milieux d'incubation pour ces mesures de liaison comprennent 0.4 ml de préparation de membrane cellulaire, 0.05 ml d'un ligand tritié [3HJ-80H-DPAT (concentration finale : 1 nM) pour le récepteur 5HTj^ et 0.05 ml de la molécule à tester (concentrations finales de 0.1 nM à 1 000 nM) ou 10 μM (concentration finale) de sérotonine (5HTjg et 5HTjj)) ou 1 μM (concentration finale) de spiroxatrine (5HT1A).
L'étude de l'inhibition de la formation d'AMP cyclique (stimulée par la forskoline) médiée par les récepteurs 5HTjg et 5HT r) humains a été réalisée dans des cellules transfectées par le récepteur selon une technique décrite préalablement (P. Pauwels et C. Palmier, Neuropharmacology, 33,67,1994; Cell. Pharmacol. 2,183,1995; Cell. Pharmacol. 2,49,1995; Eur. J. of Pharmacol. (Mol. Pharm.) 290,95,1995).
Les nouveaux composés dérivés de pipéridines di-substituées faisant partie de la présente invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs 5HTJB/IJ) et présentent l'avantage d'être particulièrement sélectifs pour les récepteurs 5HTiβ/ιj) humains en particulier par rapport aux récepteurs 5HTJ , 5HTJ C, 5HT , cq, α et D .
Les dérivés de la présente invention sont en outre capables d'inhiber la contraction induite par la 5-hydroxytryptamine dans les anneaux de veine saphène de lapin et d'antagoniser l'inhibition induite par la 5-carboxamidotryptamine (5CT) au niveau de la libération de sérotonine dans les tranches de cerveau de cobaye. Ces deux modèles pharmacologiques sont généralement reconnus comme particulièrement pertinents dans la caractérisation fonctionnelle des récepteurs 5HTI >/I B et > dans le cas des produits de la présente invention, permettent de mettre en évidence leur activité antagoniste au niveau de ces récepteurs.
Ces propriétés des antagonistes 5HTjr_)/iB revendiqués dans la présente invention les rendent particulièrement intéressants et utiles pour le traitement des patients souffrant de désordres au niveau du système nerveux central. De ce fait, la présente invention comprend également une méthode pour traiter de tels patients, méthode qui met en oeuvre l'administration d'une dose active d'un composé répondant à la formule générale (I).
Par ailleurs, les dérivés de la présente invention sont également capables de contrôler la croissance et la prolifération de cellules gliales de type Cg transfectées par le gène du récepteur 5HTJD et par le gène du récepteur 5HTι g stimulées par un médiateur hormonal tei que la sérotonine. A titre d'exemple, les exemples de la présente invention inhibent l'incorporation de thymidine marquée (stimulée par 0.1 μM de sumatriptan) avec une CI50 de 10 à 1000 nM (méthode décrite par P. Pauwels et coll., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, 354,136, 1996). A ce titre, les dérivés de la présente invention trouvent donc également leur utilité dans le traitement de cancers et autres désordres liés à la prolifération cellulaire.
Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention les compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé de formule générale (I) ou un sel physiologiquement acceptable d'un composé de formule (I) associé à un ou plusieurs agents thérapeutiques, tels que, par exemple des agents antidépresseurs comme les antidépresseurs tricycliques (par exemple amitryptyline, clomipramine, desipramine, imipramine), les inhibiteurs de mono-amine oxydase (par exemple isocarboxazide, moclobemide, phenelzine ou tranylcyclopramine), les inhibiteurs de re-uptake de sérotonine (par exemple fluvoxamine, sertraline, fluoxetine, paroxetine ou citalopram), les inhibiteurs de re- uptake de sérotonine et nor-adrénaline (par exemple le milnacipran), ou les antagonistes a2 (par exemple mianserine, mirtazapine, setiptiline, idazoxan, effaroxan, fluparoxan).
Les dérivés de la présente invention ou leurs sels physiologiquement acceptables peuvent également être administrés sous forme de compositions pharmaceutiques, en association avec un antagoniste du récepteur 5-HTJ (tel que, par exemple le pindolol, le WAY 100135, le UH-301 ou le WAY 100635). Cette association fait également partie de la présente invention.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale (I) ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beuire de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention]: Comprimés
On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif.
A - Par compression directe mg pour 1 comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B.P.C. 89,5 stéarate de magnésium 0£
100,0
On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés.
B - Granulation au mouillé mg pour un comprimé composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 0.5
Poids à la compression 100,0
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou rhydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre. Capsules
mg pour une capsule composant actif 10,0
*amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex 0.5
Poids de remplissage 100,0
*une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni.
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n°2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule.
Sirop mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon ) arôme ) colorant ) q.s. préservateur ) eau distillée 5,0
On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80°C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration. Suppositoires
Composant actif 10,0 mg
*Witepsol H15 complément à 1,0 g ""Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne.
On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g.
Liquide pour administration par injection intraveineuse g 1 composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1000,0
On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse.
Cartouches pour inhalation g/cartouche composant actif micronisé 1,0 lactose Codex 39,0
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n°3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre. Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour 1 boite composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15°C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension , le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boites par injection au travers des valves.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés répondant à la formule générale (I) ;
Figure imgf000056_0001
(I) dans laquelle,
Rj représente ], OR'i, SR'j, NHR'j, COR'}, CHOHR' CH2R'ι, dans lesquels R'j représente un reste aryle choisi parmi un phényle, un naphtyle ou un pyridyle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un halogène (Cl, F, Br ou I), OH, OR4, SR4, CF3, CH CF3, N0 ,
CN, COR4, COOR4, NHR4, NHCOR4, NHCOOR4, NHSO2R4, SO2R4 dans lesquels R4 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone;
R2 représente un halogène (Cl, F, Br), OH, NH2, CN, NO2, R'2, OR'2, SR'2,
NHR'2, COR'2) CHOHR'2, COOR'2, NHCOR'2, NHCOOR'2, NHSO2R'2, OCONHR'2, dans lesquels R'2 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un aryl ou un alkylaryl dans lesquels le reste aryle est choisi parmi un phényle, un naphtyle ou un pyridyle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un halogène (Cl, F, Br ou I), OH, OR'4, SR'4, CF3, CH2CF , NO , CN, COR'4, COOR' , NHR'4, NHCOR'4, NHCOOR'4, NHS02R'4, SO2R'4 dans lesquels R'4 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R\ représente OR'i, SR'] ou NHR'i alors
R représente obligatoirement R'2, COOR'2, COR'2 ou CHOHR'2;
Z représente CO-(CH2)n-0, CO-(CH2)n-NH, (CH2)m-0, (CH2)m- H, CO- (CH2)p-CONH-, (CH2)p-CONH, CO-(CH2)p-NHCONH-, (CH2)m-NHCONH, - CO(CH2)p-OCONH-, (CH2)m-OCONH, -CO(CH2)p-NHCOO-, (CH2)m-
NHCOO, dans lesquels n représente zéro ou un nombre entier compris entre 1 et 8, m représente un nombre entier compris entre 2 et 8 et p représente un nombre entier compris entre 1 et 8; Ar représente un radical aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle auquel Z et la piperazine sont attachés sur des carbones différents et pouvant lui-même être diversement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un alkoxy (OR5 dans lequel R5 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone), ou un halogène (Cl, Br, F ou
D;
R3 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,
et leurs sels hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique,
Les isomères géométriques et optiques des composés de formule générale (I) faisant également partie de la présente invention ainsi que leurs mélanges en particulier sous forme racémique.
2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils correspondent à la formule (la)
Figure imgf000057_0001
(la)
dans laquelle Ri , R2 et Z sont définis comme dans la formule (I) et R'5 représente H, OCH3, CH3 ou Cl.
3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils correspondent à la formule (Ib)
Figure imgf000058_0001
(Ib) dans laquelle R\, R2 et Z sont définis comme dans la formule générale (I).
4. Composés selon l'une des revendications 1 a 3, caractérisés en ce que R3 représente un méthyle.
5. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que Z représente CO(CH2)nO ou CO(CH2)nNH.
6. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que Z représente (CH2)mO ou (CH2)mNH.
7. Composés selon l'une des revendications 5 à 6, caractérisés en ce que R\ représente R' \ ou CH2 ' 1.
8. Composés selon l'une des revendications 6 à 7, caractérisés en ce que 2 représente CN, OH, OR'2 ou R'2.
9. Composés selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que R2 représente NH2 ou NHR'2.
10. Composés selon l'une des revendications 1 à 9 à l'état de sels acceptables pour l'usage thérapeutique caractérisés en ce que ces sels sont des chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, méthanesulfonates, fumarates, maléates, succinates, phosphates, acétates, benzoates, naphtoates, p-toluenesulfonates, sulfamates, ascorbates, tartrates, citrates, salicylates, lactates, glutarates ou glutaconates.
1. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle Z représente CO(CH2)nO, CO(CH2)nNH, CO(CH2)pCONH, CO(CH2)pNHCONH, CO(CH2)pOCONH ou CO(CH2)pNHCOO (dans lesquels n est différent de zéro) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense une pipéridine de formule générale (II)
Figure imgf000059_0001
(n)
dans laquelle R\ et R2 sont définis comme dans la formule générale (I), avec un électrophile de formule générale (III)
Figure imgf000059_0002
(ni)
dans laquelle Ar et R3 sont définis comme dans la formule générale (I) et Z' représente respectivement soit LCO(CH2)nO, LCO(CH2)nNH, LCO(CH2)pCONH, LCO(CH2)pNHCONH, LCO(CH2)pOCONH ou
LCO(CH2)pNHCOO dans lesquels n et p sont des nombres entiers compris entre 1 et 8, et L représente OH, Cl ou encore le groupe "LCO" représente une forme activée d'un acide carboxylique, pour préparer un amide par condensation d'une amine avec un acide carboxylique ou un de ses dérivés.
12. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle Z représente (CH2)mO, (CH2)mNH, (CH2)pCONH, (CH2)mNHCONH, (CH2)mOCONH ou (CH2)mNHCOO caractérisé en ce que l'on condense une pipéridine de formule (II) telle que définie dans la revendication 1 1 avec un électrophile de formule (III) dans laquelle Ar et R3 sont définis comme dans la revendication 1 et Z' représente X-Z dans laquelle X représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un O-tosyle, un O-mésyle ou un O- trifluorométhanesulfonyle, en présence d'une base organique ou inorganique dans un solvant aprotique polaire.
13. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle Z représente COO ou CONH caractérisé en ce que l'on condense une pipéridine de formule
(II) telle que définie dans la revendication 11 et un dérivé de piperazine aromatique de formule générale (IV)
Figure imgf000060_0001
(IV) dans laquelle R3 et Ar sont définis comme dans la revendication 1 alors que Y représente O ou NH, avec un électrophile de formule générale (V)
Figure imgf000060_0002
(V) dans laquelle Xj et X représentent un groupe partant tel que par exemple Cl ou
OCCI3, en présence éventuelle d'une base inorganique ou organique telle qu'une amine tertiaire, dans un solvant aprotique polaire.
14. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 10, en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
15. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 14, pour le traitement tant curatif que préventif de la dépression et des désordres ou troubles compulsifs obsessionnels.
16. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 14, pour le traitement tant curatif que préventif de l'anxiété et des attaques de panique, de la schizophrénie, de l'agressivité, de la boulimie, de l'alcoolisme, de la douleur et des maladies neurodégénératives comme les maladies de Parkinson ou d'Alzheimer
17. Compositions selon la revendication 14, pour le traitement tant curatif que préventif des cancers.
18. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 14 à 17, caractérisées en ce qu'elles contiennent, en outre, au moins un second principe actif associé, doté de propriétés antidépressives, en particulier, le MΓLNACIPRAN et/ou un antagoniste 5HT i A-
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