+

WO1992009586A1 - Active oxygen inhibitor - Google Patents

Active oxygen inhibitor Download PDF

Info

Publication number
WO1992009586A1
WO1992009586A1 PCT/JP1991/001659 JP9101659W WO9209586A1 WO 1992009586 A1 WO1992009586 A1 WO 1992009586A1 JP 9101659 W JP9101659 W JP 9101659W WO 9209586 A1 WO9209586 A1 WO 9209586A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
lower alkyl
alkyl group
substituent
phenyl
Prior art date
Application number
PCT/JP1991/001659
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masatoshi Chihiro
Hajime Komatsu
Michiaki Tominaga
Youichi Yabuuchi
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to AU89367/91A priority Critical patent/AU656930C/en
Priority to KR1019920701815A priority patent/KR100195433B1/ko
Priority to EP91920815A priority patent/EP0513387B1/en
Priority to DE69132006T priority patent/DE69132006T2/de
Priority to CA002074933A priority patent/CA2074933C/en
Priority to DK91920815T priority patent/DK0513387T3/da
Publication of WO1992009586A1 publication Critical patent/WO1992009586A1/ja
Priority to US08/444,728 priority patent/US5643932A/en
Priority to US08/482,657 priority patent/US5677319A/en
Priority to HK98103139A priority patent/HK1003938A1/xx
Priority to KR1019980709313A priority patent/KR100249545B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to an active oxygen inhibitor containing an azole derivative as an active ingredient.
  • neutrophils release the above-mentioned cytotoxicity, particularly the main cause of the post-ischemic reperfusion in the heart, brain, kidney, lung, and gastrointestinal tract. From the standpoint of active oxygen, the point is to introduce a new drug that suppresses its release.
  • the present inventors have conducted intensive studies for the above purpose, and as a result, have found that certain azole derivatives exert a very powerful effect on production of active oxygen release, based on these findings. As a result of further research, the present invention has been completed.
  • the present invention relates to an active oxygen inhibitor containing at least one azole derivative represented by the following general formula (1) as an active ingredient.
  • R 1 and R 3 are the same or different and each have a substituent on the phenyl ring as an alkoxy group, a tri-lower alkyl group, a substituted silyloxy group, a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkyl group.
  • A represents a lower alkylene group or a group C—.
  • £ represents 0 or 1.
  • R 8 and R 9 may be the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkanol.
  • An amino or lower alkyl group which may have a lower alkyl group as a group or a substituent, and R 8 and R 9 are nitrogen atoms together with the nitrogen atom to which they are bonded. It may be bonded to each other through or without an elemental atom or an oxygen atom to form a 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic ring, wherein the heterocyclic ring is a substituent.
  • a lower alkanol group, a lower alkanoyloxy group, an alkoxycarbonyl group, a cyano group, or a hydroxyl group as a substituent Lower alkoxycarbonyl group, phenyl Tetrahydroviranoloxy which may have 1 to 4 groups selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a hydroxyl group or a lower alkanoyloxy group, a lower alkyl group and a lower alkanoyloxy group.
  • Aminothiocarbonyloxy group which may have a lower alkyl group which may have a lower alkyl group as a substituent
  • Alkyl group lower alkynyl group, lower alkoxycarbo
  • Funinyl group 1 to 2 nitrogen, oxygen or sulfur atoms
  • a 5- to 15-membered monocyclic, binary or ternary heterocyclic residue (an oxy group or an alkyl
  • R 24 R 23 and R 24 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl.
  • the heterocyclic ring may have a lower alkyl group as a substituent.
  • Lower alkyl group lower alkoxycarbonyl lower alkyl group; lower alkoxycarbonyl group; carbamoyl lower alkyl group; 23-dihydroindenyl which may have an oxo group or a hydroxyl group as a substituent.
  • a phenyl lower alkyl group which may have a lower alkoxy group as a substituent on the phenyl ring or which may have a hydroxyl group as a substituent on the lower alkyl group;
  • a benzoyl group which may have a lower alkoxy group as a substituent;
  • a phenyl lower alkenyl group which may have a lower alkoxy group as a substituent on a phenyl ring;
  • a piperazine ring Piperazinyl lower having a lower alkyl group as a substituent It represents an alkyl group or an adamantyl group.
  • R 3 may represent a hydrogen atom in addition to the above.
  • R 2 is a hydrogen atom, a phenyl group, a halogen atom, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkyl group, an amino lower alkyl group which may have a lower alkyl group as a substituent, or a dihydrobostyryl group Is shown.
  • the compound of the present invention has an activity of suppressing the release of active oxygen from neutrophils or removing active oxygen species. Therefore, it exerts an effect of preventing or reducing the production of lipid peroxide in vivo. Therefore, the compound is useful as an agent for preventing and treating various disorders or diseases caused by excessive generation of the reactive oxygen species, accumulation of lipid peroxide in a living body, or lack of a defense mechanism against the above. . More specifically, the agent of the present invention protects various tissue cells from ischemia and disorders associated with blood reperfusion, for example, gastrointestinal ulcers such as stress ulcers.
  • Therapeutic agent for myocardial infarction ⁇ arrhythmia and other cardiac ischemic diseases Cerebral hemorrhage ⁇ Cerebral infarction ⁇ Therapeutic agent for cerebrovascular diseases such as transient cerebral ischemic attack; Drugs that improve liver and renal function against disorders; or drugs that suppress various cellular disorders that are thought to be caused by reactive oxygen species that are abnormally generated due to causes other than ischemia, such as Behcet's disease and cutaneous vasculitis ⁇ Ulcerative colitis ⁇ Malignant rheumatism ⁇ As a treatment for arthritis, arteriosclerosis, diabetes, etc. It is useful in the pharmaceutical field.
  • R 1 linear that having a hydrogen atom and I through 5 carbon atoms also rather is Ri Oh a group selected from Group consisting of partial tricks like lower alkyl group
  • R 2 Is substituted with a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a lower alkyl or lower alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, or one or more halogen atoms.
  • A is a group selected from the group consisting of a phenylalkyl group and a phenyl group, wherein A is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or a lower group having 1 to 5 carbon atoms. It is a group selected from the group consisting of an alkyl group and a lower alkoxy group.
  • Fibrino 1 ysis fibrino 1 ysis. It has valuable properties for platelet stickiness, ulceration and immunological treatment, preventing thrombosis, arteriosclerosis, gastric ulcer and hypersecretion and It states that it can be used for treatment.
  • the following general formula (A) is a fibrino lysate (fibrino 1 ysis). It has valuable properties for platelet stickiness, ulceration and immunological treatment, preventing thrombosis, arteriosclerosis, gastric ulcer and hypersecretion and It states that it can be used for treatment.
  • RA represents a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • R 1 A and R 2 A each represent a methoxy group or an ethoxy group.
  • R 3 A represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • RA shall be located at the 4th or 6th position on the fuel ring. However, R 1 A and R 2 A must not be a methoxy group at the same time.
  • the thiazole derivative represented by and the salt thereof include those which are similar in chemical structure to the above-mentioned prior art compounds, but do not disclose the compound of the present invention. Further, as shown in the pharmacological test (Table 16) described later, the compound of the present invention has an extremely strong inhibitory effect on the release of active oxygen as compared with the most similar compounds.
  • R 3B Z person (In the formula, R 18 has a phenyl group having 1 to 3 lower alkoxy groups as a substituent on the phenyl ring, a phenyl group having a lower alkyl enedioxy group, or an oxy group. Pyridine, chenyl, carbostyryl, virazyl, pyrrolyl, quinolyl which may have an oxo group, or 3,4-dihydrocarbostyryl Is shown.
  • R 2 B represents a hydrogen atom.
  • R 3 B represents a hydrogen atom.
  • A represents a lower alkylene group or a group C—).
  • R 8 and R 9 may be the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkanol group, an amino lower alkyl group which may have a lower alkyl group as a substituent or a pipette; Indicates a lysinyl lower alkyl group.
  • R 8 and R 9 are bonded to each other via a nitrogen atom or an oxygen atom together with or without a nitrogen atom to which they are bonded to form a 5- or 6-membered saturated or unsaturated ring. May be formed.
  • the heterocyclic ring may have a lower alkenyl group or a lower alkyl group as a substituent.
  • 0 or different represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • m represents 0, 1 or 2.
  • a substituent on the tetrabidrobilanyloxy or thiazolyl ring which may have 1 to 4 groups selected from the group consisting of a lower alkyl group and a lower alkanoyloxy group, which are substituted with a hydroxy group.
  • a phenyl lower alkenyl group which may have a lower alkoxy group as a substituent on a phenyl ring; a lower alky
  • R 1 C shows a certain full et two Le group and this is one to three have a lower an alkoxy group as a substituent on the Fuweniru ring.
  • R 2 e represents a hydrogen atom.
  • R 3 e is
  • R 4 c represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, shows the phenylalanine lower alkyl group or a lower alkoxy-substituted lower alkyl group.
  • R 5 c is ⁇ Mi amino group, a lower alkoxy lower alkyl group a lower alkyl group, two A tro group, a lower alkenyl group, a lower alkanol group, a lower alkenyl group having a halogen atom, a phenyl lower alkoxy group, a halogen atom or a hydroxyl group-substituted lower alkyl group, and n represents 2.).
  • R 1 D in the formula indicates a certain full Yu two Le group and this is one to three have a lower an alkoxy group as a substituent on the phenylalanine ring.
  • R 2D represents a hydrogen atom.
  • R 3D is
  • R 4 D represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 50 represents an amino group, a lower alkoxycarbonyl lower alkoxy group, a nitro group, a lower alkenyloxy group, or a lower alkoxy substitution.
  • a thiazole derivative and a salt thereof represented by the general formula: (E)
  • R 2 E represents a hydrogen atom.
  • R 3 E is a 5- to 15-membered monocyclic, dimeric or ternary heterocyclic residue having 1 to 2 nitrogen, oxygen or sulfur atoms (in which the heterocyclic ring is Oxo group, alkyl group, benzoyl group, lower alkanol group, fishery group, carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkylthio group, etc.
  • R 23 and R 24 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 23 and R 24 are bonded to each other with or without a nitrogen atom or an oxygen atom together with the nitrogen atom to which they are bonded to form a 5- to 6-membered saturated complex ring.
  • the heterocyclic ring may have a lower alkyl group as a substituent.
  • a salt thereof is a salt thereof.
  • R 1 is the same as above
  • R 2 F represents a hydrogen atom
  • R 3 F is a group
  • R 8 F and R 9 F are the same or different and may have a lower alkyl group as a lower alkanol group substituent.
  • a lower alkyl group or a piperidinyl lower alkyl group, and R 8 F and R 9 F are, together with the nitrogen atom to which they are attached, bound to each other via or without a nitrogen or oxygen atom It may be bonded to form a 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic ring, which may have a substituent such as a lower alkanol group or a lower alkyl group.
  • R 4 F is the same as R 4 B except for a hydroxyl group.
  • the thiabool derivative represented by and a salt thereof are preferred compounds.
  • alkoxy group examples include methoxy, ethoxypropoxy, isopropoxy, butoxy, and tert-butyl. Toxi, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, decyloxy, pendecyloxy, dodecyloxy, tridecyloxy tetradecyloxy, pendudecyloxy, hexadesiloxy, hepdecyloxy, etc. To 18 linear or branched alkoxy groups.
  • Examples of the lower alkyl group include a linear or branched C1-C6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl. Can be mentioned.
  • lower alkylthio group examples include straight-chain or branched-chain alkylthio groups having 1 to 6 carbon atoms such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, tert-butylthio, pentylthio, and hexylthio groups.
  • straight-chain or branched-chain alkylthio groups having 1 to 6 carbon atoms such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, tert-butylthio, pentylthio, and hexylthio groups.
  • lower alkylsulfonyl group examples include those having 1 to 6 carbon atoms such as p-methylsulfonyl, ethylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, tert-phthylsulfonyl, pentylsulfonyl, and hexylsulfonyl.
  • Straight-chain or branched alkylsulfonyl groups o
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • Lower alkanol groups include, for example, formyl, base C1-C6 straight-chain or branched straight-chain, such as tyl, propionyl, butyryl, isopyryl, pentanol, tert-butynolecanolebonyl, hexanol, etc. Al-Knyl group.
  • Lower alkoxycarbonyl groups include, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexoxycarbonyl.
  • Examples of the lower alkylenedioxy group which can be exemplified by a straight-chain or branched-chain alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a group include methylenedioxy, ethylenedioxy, and Examples thereof include a linear or branched alkylene dioxy group having 1 to 4 carbon atoms, such as a dimethylene dioxy group and a tetramethylylene dioxy group.
  • alkyl group examples include, in addition to the lower alkyl group, heptic, octyl, nonyl, decyl, pendecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, and heptane.
  • alkyl group examples include, in addition to the lower alkyl group, heptic, octyl, nonyl, decyl, pendecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, and heptane.
  • alkyl group examples include, in addition to the lower alkyl group, heptic, octyl, nonyl, decyl, pendecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexade
  • Lower alkoxycarbonyl lower alkyl groups include, for example, methoxycarbonylmethyl, 3-methoxycarbonylpropyl, ethoxycarbonylmethyl, 4-ethoxycarbonylcarbonyl, and 6-propoxycarbonyl.
  • Xyl, 5 isopropoxy olevonyl pentyl, 1,1 dimethyl 2-, butoxycarbonylethyl, 2 — methyl C1-C6 straight-chain or branched straight-chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as 1-tert-butoxycarbonylpropyl, 2-pentyloxycarbonylethyl, and hexyloxycarbonylmethyl. Examples thereof include a linear or branched alkoxycarbonylalkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a group.
  • Examples of the lower alkyl group of levamoyl include: levamoyl methyl, 2—pot olenoyl, 1 rubamoyl, 3—carnoylpropyl, 4 carbyl, 5—butyl. 'Moylpentyl, 6-capillyl hexyl, 1,1 dimethyl-2, caproluvyl, 2-methyl-3, caprolyl, etc.
  • An example of a functional alkyl group is a rubamoylalkyl group.
  • Examples of the 2,3-dihydroindenyl group which may have an oxo group or Z and a hydroxyl group as a substituent include 1-oxo 7-hydroxy-2,3-dihydro-indenyl, and 1-oxo-one.
  • Alkoxy groups tri-lower alkyl groups, substituted silyloxy groups, lower alkyl groups, hydroxyl groups, lower alkenyloxy groups, lower alkylthio groups, phenyl groups as substituents on the phenyl ring ,
  • R 9 (wherein A, SL, R 8 and R 9 are as defined above), a lower alkanol group, a lower alkanoloxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a cyano group, and a substituent. And has 1 to 4 groups selected from the group consisting of a hydroxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a phenyl lower alkoxy group, and a lower alkyl group substituted with a lower alkanoyloxy group and a lower alkanoyloxy group.
  • Tetrahydrobilanyloxy group amidino group, hydroxysulfonyloxy group, lower alkoxycarbonyl-substituted lower alkoxy group, carboxy-substituted lower alkoxy group, melcapto group, lower alkoxy Substituted lower alkoxy group ', lower alkyl group having a hydroxyl group, lower alkenyl group, amino which may have a lower alkyl group as a substituent O Ca Ruboniruokiji group, this Tonoa luer Mi Roh mosquito Rubo two thio groups having a lower alkyl group as a substituent, a lower alkanoates I-substituted lower alkyl group and a force Rupoki shea group, OR 2 1
  • Kiichi P (R 2 1 and R 2 2 are the same or different dates
  • a group selected from the group consisting of a lower alkylsulfonyloxy group, a lower alkoxy-substituted lower alkoxycarbonyl group, a lower alkenyl group having a halogen atom, and a phenyl lower alkoxy group which may have Examples of the phenyl group having up to 5 phenyl groups or the phenyl group having a lower alkylenedioquine group include, for example, phenyl, 2-methoxyphenyl, and 3-
  • Group or group—C represents one. £ indicates 0 or 1.
  • R 8 and R 9 are the same or different and are each a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a straight variety or branched alkanol group or substituent having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 8 and R 9 are, together with the nitrogen atom to which they are bonded, a nitrogen atom or an oxygen atom, or are bonded to each other without or via an oxygen atom to form a 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic ring. May be formed.
  • the heterocyclic ring may have a substituent as a straight-chain or molecular-chain alkanol group having 1 to 6 carbon atoms. Alternatively, it may be substituted by a straight-chain or molecular-like alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Tetrahydrovinyloxy group which may have 1 to 4 groups selected from the group consisting of alkyl groups and straight-chain or branched-chain alkanoyloxy groups having 2 to 6 carbon atoms, amino A dino group, a hydroxysulfonyloxy group, or a straight-chain or A straight-chain or branched alkoxycarbonylalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, which is a branched ⁇ -alkoxy group; a carboxyalkoxy group wherein the alkoxy moiety is a straight-chain or branched-chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkoxyalkoxy group wherein the alkoxy moiety is a linear or branched chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched chain having 1 to 3 hydroxyl groups and 1 to 6 carbon atoms.
  • Carbonylthio group having an amino group which may have 1 to 2 chain alkyl groups, carbon having 1 to 3 linear or branched chain alkanol groups having 1 to 6 carbon atoms
  • Kiichi P (R 2 1 and R 2 2 are the same or different dates
  • a phenylalkoxy group which is a straight-chain or branched chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy portion, a straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and A straight-chain or branched chain alkoxycarbonylalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which is a straight-chain or branched chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, wherein the alkyl portion is a straight-chain or branched chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a carboxyalkyl group which is a alkyl group; an alkenyl moiety is a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms; a linear or branched alkoxycarbonyl alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms;
  • a xyl group, and Alkoxy moiety alkoxyalkoxy group is a straight-chain or branched TECHNICAL chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, straight-chain or branched having 2 to 6 carbon atoms having one to three Nono androgenic atoms It may have 1 to 5 groups selected from the group consisting of a branched alkenyl group and a linear or branched phenylalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms in a siloxy moiety. Examples thereof include a phenyl group and a phenyl group having a linear or branched alkylenedioxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of the 5- to 15-membered monocyclic, dimeric or ternary heterocyclic ring having 1 to 2 nitrogen, carbon or sulfur atoms include pyrrolidinyl, piberidinyl, and pipera Ginyl, morpholino, pyridyl, 1,2,5,6—tetrahydropyridylcenyl, quinolinole, 1,4-dihydroquinolyl, benzothiazolinole, virazil, pyrimidyl , Pyridazyl chenyl, pyrrolinole, carbostyril, 3,4-dihydrocarbostyril, 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl, indril, isoindril, Indolinyl, benzimidazolinol, benzoxazolyl, imidazolidinyl, isoquinolyl, quinazolidinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl,
  • R 2 3 and R 2 4 are the same or different Tsu a hydrogen atom, or a lower alkyl group. 'R 2 3 and R 2 4 is' together with the nitrogen atom to which they are binding, nitrogen atom also rather binds Do rather together with this which is through the oxygen atom through, 5 of 6 membered saturated ring
  • a heterocyclic ring may be formed.
  • the heterocyclic ring may have a lower alkyl group as a substituent. ), A cyano group, a lower alkyl group having a hydroxyl group, a phenylamino thiocarbonyl group, and an amino lower alkoxycarbonyl group which may have a lower alkyl group as a substituent.
  • the heterocyclic ring having 1 to 3 selected groups is for example, Gibbens [b, e] azepine-1 3 -inole 1-6 -one, 4-oxo-11,4-dihydroquinolyl, 1-oxopyridyl, 2-oxopyridyl, 1 -medium 1,3-dihydrocarbostyril, 1-ethylcarbostyril, 1-butyl-3,4—dihydrocarbostysol, 1—hexylcarbostyril, 1—octadecyl—3,4—dihi Drocarbosty Linole, 3 — oxo 1 4-1 methyl 1, 3, 4 — dihydro 2 H— 1, 4 — benzothia dinyl, 3 — oxo 1 3, 4 — dihydro 2 H— 1, 4 Benzothiazinyl, 1—Benzyru 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl,
  • Kiichi A- N ⁇ (A is the same in the. R 2 3 and
  • R 24 is the same or different and is a hydrogen atom or a carbon number of 1 to 6 Represents a linear or branched alkyl group.
  • R 2 3 and R 2 4 is nitrogen atom to which they are attached, the nitrogen atom is also rather binds Do rather together with this which or via an oxygen atom, form a saturated heterocyclic ring of 5-6 membered ring May be.
  • the heterocyclic ring may have a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent.
  • Examples of the lower alkenyloxy group include linear groups having 2 to 6 carbon atoms such as vinyloxy. Aryloxy, 2-butenyloxy, 3-butenyloxy 1-methylaryloxy, 2-pentenyloxy, and 2-hexenyloxy groups. Or a branched alkenyloxy group.
  • Examples of the lower alkylsulfinyl group include methylsulfinyl, ethylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl, tert-butylsulfinyl, pentinoresphenol and hexylsulfinyl.
  • Examples thereof include a linear or branched alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a benzyl group.
  • Lower alkanoyloxy groups include, for example, formyl Straight- or branched-chain alkaryloxy groups having 1 to 6 carbon atoms, such as oxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutylyloxy, pentanoyloxy, tert-butylcarbonyloxy, hexanoyloxy, etc. No.
  • Examples of the tri-lower alkyl-substituted silyloxy group include trimethylsilyloxy, triethylsilyloxy, triisopropylsilinoleoxy, tributylsilinolexy, tritert-butylsilyloxy, Examples of tri-pentylsilyloxy, trihexylsilinoleoxy, dimethyl, tert-butylsilyloxy and other straight-chain or branched-chain alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms are substituted with 3 alkyl groups. it can.
  • the phenyl lower alkyl group which may have a lower alkoxy group as a substituent on the phenyl group or may have a hydroxyl group as a substituent on the lower alkyl group is Bunzil. , 2 — phenylethyl, 1 phenylethyl, 3 — phenylpropyl, 4 phenylbutyl, 1, 1 dimethylthiol, 2 — phenylinoethyl, 5 — phenylenopentyl, 6 — phenyl Hexyl, 2 — methisolate 3 — phenylpropyl, 2 — methoxybenzyl, 2 — (3 — methoxyphenyl) ethyl, 1 — (4-methoxyphenyl) ethyl, 3 — (2 — ethoxyphenyl ) Propyl, 4- (3-ethoxyphenyl) butyl, 1,1—dimethyl 2- (4-
  • Chain or branched chain alkyl group Ru can be exemplified an alkyl group
  • Benzoyl groups which may have a lower alkoxy group as a substituent on the phenyl ring include benzyl, 2-methoxybenzoyl, 3-methoxybenzoyl and 4- Methoxybenzyl, 2—ethoxybenzyl, 3—ethoxybenzoyl, 4-isopropoxybenzyl, 41-pentyloxybenzoyl, 4-hexyloxybenzoyl, 3 , 4-Dimethoxybenzoyl, 3—Ethoxy-1-4-methoxybenzoyl, 2,3—Dimethoxybenzyl, 3,4—Diethoxybenzoyl, 2,5—Dimethoxy
  • a phenyl-lower alkenyl group which may have a lower alkoxy group as a substituent on the phenyl ring is, for example, cinnamyl, styrene, 4-phenyl-3 — Butenyl, 4-phenyl-2—butenyl, 5-phenyl-4, pentenyl, 5-phenyl-3, pentenyl, 5-phenyl-1,2-pentenyl, 6-phenylenyl-5—hexenyl , 6 — Phenylenol 4 1-hexenyl, 6 — Phenyl 3 — hexenyl, 6 — Phenylenol 2 — Hexenyl, 2 — Methinole 4 — Phenyl 3 — Butenyl, 2 — Methinoresinna Mil, 1-methyl cinnaminol, 2— methoxystyrinol, 3—methyl Toxicinyl, 4—Methoxy
  • phenylalkenyl group which is a straight-chain or branched-chain alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms in the alkenyl moiety which may have 1 to 3 linear or branched alkoxy groups. Wear.
  • Amino which may have a lower alkyl group as a substituents examples include aminomethyl, 2-aminoethyl, 1-aminoethyl, and 3-amino.
  • the ring include piperazinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, pyridinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 2-pyrolinyl, 2-imidazolinyl , Imidazolidinyl, 2 ⁇ virazolidinyl, pyrazolidinyl, 1,2,5,6—tetrahydropyridyl group and the like.
  • heterocyclic group substituted by a lower alkanol group or a lower alkyl group examples include, for example, 4-acetylbiperazinyl, 3-forminolepyrrolidinyl, 2-propioninolepyrrolidinyl, 4-butyrinolepibine Lysinyl, 3-pentanoinolepiperazinyl, 2-hexanoylmorpholino, 4-methylpiperazinyl, 4-ethylbiperazinyl, 3- 3-ethylpyridinyl, 2-propylpyrrolidinyl, 4-butylbi C1-C6 straight-chain or branched alkanol groups or C1-C6 such as peridinyl, 3-pentynolemorpholino, 2-hexylbiperazinyl, 2-acetylpyrrolyl group, etc.
  • phenyl lower alkoxy group examples include benzyloxy, 2—phenylethoxy, 1—phenylethoxy, 3—phenylpropoxy, 4—phenylbutoxy, 1,1—dimethyl Chill 2 — phenylethoxy, 5 — phenylpentoxy, 6 — phenylhexyloxy, 2 — methyl 3 — phenylpropoxy or other alkoxy moiety with 1 to 6 carbon atoms or A phenylalkoxy group which is a branched alkoxy group can be exemplified.
  • Examples of the lower alkyl group substituted with a hydroxyl group or a lower alkanoyloxy group include, for example, hydroxymethyl, 2-hydroxyhydryl, 1-hydroxylethyl, 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl.
  • Pill 4 1 h hydroxybutyl, 1, 1 — dimethyl 2 — hydroxyhexyl, 5, 5, 4 — trihydroxypentyl, 5 — hydroxypentyl, 6 — hydroxydihexyl, 1-hydroxypropyl Mouth pill, 2 — methyl 3-, hydroxypropyl, acetyl-loxymethyl, 2 — propionyloxyxetil, 1 petit-loxyxetil, 3 — acetyloxypropyl, 2, 3, diacetyloxypro Pill, 41-isobutyryloxybutyl, 5 — pentanoyloxypentyl, 6 — tert-Butylcarboxyloxyhexyl, 1,1-dimethyl-2, -hexanoyloxyshetyl, 5,5,4-triacetyloxypentyl, 2-hydroxymethyl such as methyl-3-acetyloxypropyl group or carbon number A straight-chain or branched
  • It has from 1 to 4 groups selected from the group consisting of a hydroxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a phenyl lower alkoxy group, a hydroxyl group and a lower alkanoyloxy group, a substituted lower alkyl group and a lower alkanoyloxy group as a substituent.
  • Examples of the tetra hydrobilanyloxy group include (2—, 3— or 4-1) tetra hydrobilanyloxy, 3, 4, 5—trihydroxy 6—methoxycarbonyl 1 2 — Tetrahydrobilanyloxy, 3, 4, 5 — Tribenziloxy-1 6 — Hydroxymethyl 2 — Tetrahydrobilanyloxy, 3, 4, 5 — Triacetyloxy 16 1 Acetyloxymethyl 2 — Tetrahydrovillani roxy, 3, 4 and 5 — Trihydroxy1 6 — Hydroxymethyl 2 — Tetrahydrobila Loxy, 3 — Hydroxyloxy 2 — Tetrahydrobilanyloxy, 2,4 dihydroxy 3 — Tetrahydrobilanyloxy, 2,3,5-Trihydroxy-1-4 Tetrahydrobilanyloxy , 3-(2,3-dihydroxypropyl) 1-2-tetrahydrobilanyloxy, 6-methoxycarbonyl-2-te 6- (5,5,4—trihydroxypentyl) 1 2—Tetrahydr
  • Examples of the piperazinyl lower alkyl group which may have a lower alkyl group as a substituent on the piperazine ring include (1—piperazinyl) methyl and 2— (1—pipera 1- (1-piperazinyl) ethyl, 3- (1-piperazinyl) propyl, 4- (1-piperazinyl) butyl, 5- (1-piperazinyl) pentyl, 6- (1 — Pipera zinyl) hexyl, 1, 1 — dimethyl 2 — (1 — piperazinyl) ethyl, 2 — methyl 1 3 — (1 -piperazinyl) propyl, (4 — methyl 1 — piperazinyl ) Methyl, 2 — (4-ethyl 1-piperazinyl) ethyl, 1 — (4 — propyl 1 1 — piperazinyl) ethyl, 3 — (4-1 butyl 1-piperazinyl
  • Lower alkoxycarbonyl-substituted lower alkoxy groups include, for example, methoxycarbonyl methoxy, 3-methoxycarbonylpropoxy, ethoxycarbonylmethoxy. 4-ethoxycarbonylbutoxy, 6-propoxycarbonylhexyloxy, 5—Isopropoxycarbonyl pentyloxy, 1,1-dimethyl-2, butoxycarbonyl ethoxy, 2—methyl-3—tert-butoxycarbonylpropoxy, 2-pentyloxycarbonyl ethoxy, hexyloxycarbonyl methoxy
  • Alkoxy moieties such as groups are straight-chain or branched-chain alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, and include straight-chain or molecular chains having 1 to 6 carbon atoms. Alkoxycarbonylalkoxy groups.
  • carboxy-substituted lower alkoxy groups include carbonyloxy, 2-carboxyethoxy, 1-carboxyethoxy, 3-carboxypropoxy, 4-carboxybutoxy, 5-carboxypentyloxy, and 6-carboxy.
  • Examples include a carboxyalkoxy group that is a branched alkoxy group.
  • Lower alkoxy-substituted lower alkoxy groups include, for example, methoxy methoxy, 3—methoxypropoxy, ethoxy methoxy, 41-ethoxy toxic, and 6—propoxy.
  • An alkoxyalkoxy group in which the alkoxy portion of the group or the like is a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms can be given.
  • Examples of the lower alkyl group having a hydroxyl group include, for example, hydroxymethyl, 2-hydroxyhydricyl, 1-hydroxyheptyl, 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, and 4-hydroxypropyl.
  • Examples thereof include a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 3 carbon atoms and having 1 to 3 hydroxyl groups such as isopropyl and 2-methyl-3-hydroxypropyl groups.
  • Examples of the lower alkenyl group include a straight-chain or 2- to 6-carbon group such as vinyl, aryl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methylaryl, 2-pentenyl, 2-hexenyl and the like.
  • a branched alkenyl group can be exemplified.
  • Aminothiocarbonyloxy groups which may have a lower alkyl group as a substituent include, for example, thiocarbamoyloxy, methylaminothiocarbonyloxy, ethylaminothiocarbonyloxy, and Pirua minothiocarbonyloxy, isopropiruaminothiocarbonyloxy, butylaminothiocarbonyloxy, pentylaminothiocarbonyloxy, hexylaminothiocarbonyloxy, dimethylaminothiocarbonyloxy, (N —Ethyl-N-propylamino) thiocarbonyloxy, (N-methyl-N-hexylamino) thiocarbonyloxy or other straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent. Having a amino group which may have 1 to 2 amino acids It can be exemplified groups.
  • Amino carbonylthio groups which may have a lower alkyl group as a substituent include, for example, aminocarbonylthio, methylaminocarbonylthio, ethylaminocarbonylthio, propylamido.
  • substituent such as (N-ethyl-N-propylamino) carborthiol, (N-methyl-1-N-hexylamino) carborylthio group, a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • An example is an amino group having an amino group which may have one or two chain alkyl groups.
  • lower alkanol-substituted lower alkyl groups include, for example, forminomethyl, acetylmethyl, 2-propionylethyl, 1-butylylethyl, and 3-acetylmethyl.
  • 2,3 Diacetylpropyl, 41-isobutylylbutyl 5—Pentanoyl olepentyl, 6—tert—Butylcarbonylhexyl, 1,1-Dimethyl-2, Hexanoylethyl, 5,5,4 1-Triacetylpentyl, 2-methyl-3-acetyl-propyl and other straight-chain or branched-chain alkanol groups having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 3 carbon atoms.
  • a phenyl group which may have 1 to 3 lower alkoxy groups as a substituent on the phenyl ring is, for example, phenyl.
  • Examples of the pyridyl group which may have an oxo group include 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-oxo- 1-3-pyridyl, and 4-oxo- 1-pyridyl. Examples thereof include pyridyl groups having an oxo group, such as 1-oxo-3-pyridyl and 3-oxo-12-pyridyl groups.
  • Examples of the quinolyl group which may have an oxo group include, for example, 2-quinolinyl, 3-quinolinyl, 4-quinolinyl, 5-quinolinol, 6-quinolinyl, 7 —Quino linole, 8 —Quinolyl 2 —Oxo-1 4 quinolyl, 2 —Oxo 1 7 —Quinolyl 2 —Oxo 1 5 —Quinolyl, 2 —Oxo 1 8 —Quinol 4 —Oxo-1-6—A quinolyl group which may have an oxo group such as a quinolyl group is exemplified.
  • a lower alkanoyloxy group, a hydroxysulfonyloxy group, a cyano group, an amidino group, a nitro group, a lower alkylsulfonyl group, and a hydroxyl group as a substituent A tetraalkoxy group, a lower alkoxy group, a lower alkanoyloxy group, a substituted lower alkyl group and a tetraalkyl group having one to four groups selected from a lower alkanoyloxy group.
  • phenyl group having 1 to 3 groups selected from the group consisting of hydroxypyranyloxy groups examples include 2-acetylacenoxyphenyl, 3-acetyloxyphenyl, 4-acetyloxyphenyl, and 2-forminoleoxyf.
  • Enil 3-—propionyloxyfenyl, 4-isobutyryloxyfenyl Le, 2 — pentanoyloxyphenyl, 3 — hexanoyloxyphenyl, 3, 4 — diacetyloxyphenyl 2, 5 — diacetyloxyphenyl, 3, 5 — diacetylyloxyphenyl, 2 , 5 — Diacetyloxyphenyl 3, 4, 5 — Triacetyloxyphenyl, 4-hydroxysulfonyloxyphenyl, 3 — Hydroxysulfonyloxyphenyl, 2 — Hydroxysulfonyloxyphenyl, 4-cyanophenyl , 3 — Cyanophenyl, 2 — Cyanophenyl, 4 — Amidinophenyl, 3 — Amidinophenyl, 2 — Amidinophenyl, 2 — 2-Trophenyl, 3—Nitrophenyl, 4—
  • amino group which may have a lower alkanol group examples include, for example, amino, holminoleamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyryl A chain or branched alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms such as rumino, pentanoinoreamino, tert-butynolecarbonylamino, pentanoylamino, hexanoylamino, etc. Amino groups that may be present can be exemplified.
  • a thiazolyl group having a phenyl group which may have a lower alkoxy group on the phenyl group, a carboxyl group, and a hydroxyl group as a substituent on the thiazolyl ring Selected from the group consisting of a thiazolyl group having a phenyl group which may have a lower alkoxy group on the phenyl group, a carboxyl group, and a hydroxyl group as a substituent on the thiazolyl ring.
  • phenyl group which may have a substituted group examples include, for example, phenyl, 2- (3,4-diethoxyphenyl) 141thiazolylphenyl, [2— (4—me (Toxifenyl) 1-41-thiazolinole) phenyl, [4— (3,4,5—trimethoxyphenyl) 1-2-thiazolinole] phenyl, [5— (3 — Propoxyphenyl) 1 2 — Thiazolyl] phenyl, [2 — (2 — Butoxyphenyl) 14 1-Thiazolyl] phenyl, 2 — Hydroxy 3 — Force Norboxoxyphenyl, 2 — H Droshkifenyl, 3—Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4—Dihydroxyphenyl, 3,5—Dihydroxyphenyl, 2,5—Dihydroxyphenyl, 2,4-Di Hydroxyfenyl, 2, 6 — Di
  • Examples of the piperidinyl lower alkyl group include (1) 2-piperidinyl) methyl, 2- (1-piperidinyl) ethyl, 1- (1-piperidinyl) ethyl, 3— (1-piperidinyl) propyl, 4-one (1-piperidinyl) methyl Dinyl) butyl, 5— (2—piperidinyl) pentyl, 6— (3—piperidinyl) hexyl, 1,1—dimethyl-2— (4-piperidinyl) ethyl, 2—methyl-3— ( 1-piperidinyl) Piperidinylalkyl group in which the alkyl moiety such as propyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkoxycarbonyl group examples include, in addition to the above-mentioned lower alkoxycarbonyl group, heptyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, dexidyloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl , Tridecyloxycarbonyl, tetradecyloxycarbonyl, pendecyloxycarbonyl, hexadesiloxycarbonyl, hepdecyldecyloxycarbonyl, octyldecyloxy. Examples thereof include 1-18 straight-chain or branched alkoxyl groups.
  • amino lower alkoxycarbonyl group which may have a lower alkyl group as a substituent include, for example, amino methoxycarbonyl, 2-amino carbonyl, and 1-amino ethoxy group.
  • phenyl lower alkoxycarbonyl group examples include, for example, benzyloxycarbonyl, 2-phenylethoxycarbonyl, 1-phenylethoxycarbonyl, 3-phenylpropoxycarbonyl, and 4-phenylpropoxycarbonyl.
  • Luponyl, 1,1-dimethyl-2, phenylethoxycarbonyl, 5-phenylpentyloxycarbonyl, 6-phenylhexyloxycarbonyl, 2-methyl-3-propenylcarbonyl, etc. Is a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety of Phenylalkoxycarbonyl group.
  • the lower alkynyl group includes, for example, ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-12-propynyl, 2-pentynyl, 2-hexynyl, and the like. And 6 chain or branched alkynyl groups.
  • Examples of the carboxy-substituted lower alkyl group include carboxymethyl, 2-carboxyethyl, 1-carboxyl, 3-carboxypropyl, 4-carboxybutyl, 5-carboxypentyl, 6-carboxyhexyl, and 1-carboxyhexyl.
  • Examples of carboxyalkyl groups in which the alkyl moiety such as 1,1-dimethyl-12-carboxyethyl and 2-methyl-3-carboxypropyl are a chain or branched chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. it can.
  • lower alkoxycarbonyl lower alkenyl groups examples include 2-methoxycarbonylvinyl, 3-methoxycarbonylvinyl, 2-ethoxycarbonyl, 4-ethoxycarbonyl-2-butenyl, and 6-propoxycarbonyl.
  • 2-Ru 3 Hexenyl, 5 —Sopropoxycarbo 2R 1 1Pentenyl, 1, 1 —Dimethyl 2 —Ptoxoxycarboru 2 2 —Propenyl, 2 —Methinole 1 3 —Tet 1 1-propenyl, 2-pentyloxycarbonylvinyl, 4-hexyloxycarbonyl-1 -butenyl group, etc.
  • the alkenyl moiety is a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, 1 to 1 carbon atoms. And 6 straight-chain or branched-chain alkoxycarbonylalkenyl groups.
  • Examples of the carboxy-substituted lower alkenyl group include 2-carboxyvinyl, 3-carboxyaryl, 4-butoxy-2-butenyl, 6-carboxy-3-hexenyl, and 5-carboxy-1-pentenyl. , 1,1 -dimethyl-2-carboxy 2-propenyl, 2-methinolate 3-carboxy 1-1-propenyl, 5-carboxy 4-pentenyl, 4-carboxy 1-butenyl group, etc.
  • the carboxyalkenyl group in which the alkenyl moiety is a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • nitrogen atom together with the nitrogen atom to which R 2 3 and R 2 4 child Re et are attached nitrogen atom also rather saturated 5-6 membered ring formed by bonding to each other rather than Do and this is then via the oxygen atom or via Examples of the heterocyclic ring include piperazinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl and the like.
  • Examples of the above heterocycle substituted by a lower alkyl group include 4-methylbiperazinyl, 4-ethylbiperazinyl, 3-ethylpyrrolidinyl, 2-propylpyrrolidinyl, and 4-butylbiperidinyl. , 3 —pentylmozoleholino, 2 —hexyl biperazinyl group and the like, and the above-mentioned heterocyclic ring substituted by a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms can be exemplified.
  • a lower alkylsulfonyloxy group for example, methylsulfonyloxy S, ethylsulfonyloxy, propylsulfonyloxy, isopropylsulfonyloxy, butylsulfonyloxy, tert-butylsulfonyloxy, pentylsulfonyloxy, hexylsulfonyloxy, black methylsulfonyl Oxy, bromomethylsulfonyloxy, odomethylsulfonyloxy, trifluoromethylsulfonyloxy, 2—fluoroethylsulfonyloxy, 2,2—diculomethylethylsulfonyloxy, 2, 2, 2 — Tri-fsololeolotylsulfonyloxy, 3 — Chloropropylsulfonyloxy, 4-chlorobutylsulfony
  • lower siloxy-substituted lower alkoxycarbonyl groups include methoxymethoxycarbonyl, 3-methoxypropoxycarbonyl, ethoxymethoxycarbonyl, 4-ethoxybutoxycarbonyl, 6-propoxyhexyloxycarbonyl, 5—Sopropoxypentyloxycarbonyl, 1,1,1-dimethyl-2, butoxyethoxycarbonyl, 2—Methyl-3-, tert-butoxypropyloxycarbonyl, 2-pentyloxyethoxy Alkoxy moieties such as carbonyl and hexoxymethoxycarbonyl groups are straight or branched chain alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, and straight or branched chain alkoxyalkoxy alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms. Can be mentioned.
  • Examples of the pyridyl group which may have an oxo group include, for example, pyridyl, 2-oxopyridyl, 3-oxopyridyl, and 4-oxopyridyl. Examples thereof include a pyridyl group which may have an oxo group such as a lysyl group.
  • Examples of the quinolyl group which may have an oxo group include, for example, 2-oxoquinolyl, 41-oxoquinolyl group and the like. Can be illustrated.
  • Tetrahydrohyranyloxy group Tetrahydrohyranyloxy group, thiazolyl group having a phenyl group which may have a lower alkoxy group on the phenyl ring as a substituent on the thiazolyl ring, carboxyl group, and hydroxyl group
  • a phenyl group which may have a group selected from the group consisting of: a lower alkyl group having a hydroxyl group; and
  • phenyl group having 1 to 3 groups selected from the group consisting of 2-methylthiophenyl, 3-methylthiophenyl, 4-methylthiophenyl, 2-ethylthiophenyl, 3-ethylthiophenyl and 3-ethylthiooff Enyl, 4-ethylthiophene, 4-isopropylthiophene, 4-pentylthiophene, 4-hexylthiophene, 3,4 dimethylthiophene, 3,4 getylthiophene, 2-acetyloxyphenyl, 3-acetyloxyphene Nil, 4 acetyloxyphenyl, 2 — honole Sifenyl, 3—propionyloxyphenyl, 4-isobutylinoleoxyphenyl, 2—pentanoyloxyphenyl, 3—hexanoyloxyphenyl, 3,4—diacetyloxyphenyl, 3,5—dia Cety
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 3 yloxy groups and a group selected from the group consisting of a straight-chain or branched alkanoyloxy group having 2 to 6 carbon atoms Tetrahydrobi may have 1 to 4 Ranikki
  • a phenyl group having 1 to 3 groups selected from the group described below can be exemplified.
  • Lower alkoxy-substituted lower alkyl groups include, for example, methoxymethyl, 3-methoxypropyl, ethoxymethyl, 4-ethoxybutyl, 6-propoxydihexyl, 5-isopropoxypentyl, 1, 1 1 dimethyltin 2 — butoxystil, 2 — methyl 3 — tert. 1-butoxy pill, 2 — pentyloxethyl, hexyloxymethyl, etc. And straight-chain or branched alkoxyalkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, which are straight-chain or branched alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the lower alkynyl group having a halogen atom include 2,2-dibromovinyl, 2-chlorovinyl, 1- phenolic vinyl, 3-hydroxylinole, and 4,4-diene.
  • Chlorine 2 Butenyl, 4, 4, 3 — Trib mouth Maw 3 — Bute Nil, 3 — chloro 1 — methyl aryl, 5 — promo 2 — pentenyl, 5, 6 — difluoro-2- — hexenyl group, etc.
  • 6 straight-chain or branched alkenyl groups are examples of the lower alkynyl group having a halogen atom.
  • phenyl lower alkyl groups include benzyl, 2-phenylethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, and 6-phenylhexyl. , 1, 1-dimethylamino 2-phenylethyl, 2-methyl-3-phenylalkyl in which the alkyl moiety such as phenylpropyl is a straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms
  • the compound of the general formula (1) according to the present invention, in which the group can be mentioned, is produced, for example, by the following method.
  • the reaction between compound (2) and compound (3) is carried out in a suitable solvent. This can be done by medium heating.
  • Solvents used here include, for example, methanol, ethanol, propyl phenol, butanol, 3-methoxyl 1-butanol, Alcohols such as ethyl sorb and methyl sorb, alcohols such as benzene, tonolen, xylene, and 0-aromatic carbons such as dichlorobenzene 7j, elements, getyl ether, and tetrahydro Ethers such as flavonoids, dioxane, diglyme, monogram, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, black mouth form, carbon tetrachloride, etc., dimethylformamid And polar solvents such as trimethyl, dimethyl sulfoxide, trimethyl hexyl methacrylate, and acetonitril, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction is usually completed at room temperature to 150
  • the amount of compound (3) to be used is at least equimolar to compound (2), preferably about equimolar to about 1.5 times the molar amount of compound (2).
  • the reaction between compound (2) and compound (4) can be performed in a suitable solvent in the presence of a basic compound.
  • a suitable solvent examples include lower alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and ethylene glycol.
  • Ethers such as monomethyl ether; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, black form, and carbon tetrachloride; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methyl acetate; Esters such as ethyl acetate, ketones such as aceton and methyl ethyl ketone, acetonitril, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and hexane Examples thereof include polar solvents such as trimethyl methacrylate or a mixed solvent thereof.
  • the basic compound used include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, and hydrogen.
  • Inorganic bases such as sodium fluoride, alkali metals such as sodium metal and potassium metal, and alkali metal alcoholates such as sodium methylate and sodium methylate , Triethylamine, pyridin, N, N-dimethylaminolin, N-methylmorpholine, 41-methylaminopyridine, bicyclo [4,3, 0] None 5 (DBN), 1, 8 — diazabicyclo [5, 4, 0] ⁇ Centesin 7 (DBU), 1, 4 – diazabicyclo [2, 2, 2] octa Organic bases such as (DABCO)
  • the amount of the compound (4) to be used is at least equimolar, preferably about equimolar to about 1.5 times the molar amount of the compound (2).
  • the reaction is usually completed at room temperature to 200, preferably at room temperature to 150, for about 1 to 5 hours.
  • the reaction for converting the compound (5) into the compound (1a) is carried out in a suitable solvent in the presence of an ammonium salt such as ammonia water, ammonium acetate, ammonium chloride, ammonium sulfate and the like. This can be done.
  • an ammonium salt such as ammonia water, ammonium acetate, ammonium chloride, ammonium sulfate and the like.
  • the solvent to be used any of the solvents used for the reaction between the compound (2) and the compound (4) can be used.
  • alkanoic acids such as acetic acid can be exemplified.
  • the amount of ammonia water or ammonium salt used is preferably at least equimolar, preferably from equimolar to 5 times the molar amount of compound (5).
  • the reaction is completed usually at room temperature to 200, preferably at room temperature to 150 at around 1 to 5 hours.
  • reaction between compound (6) and compound (4) is achieved by subjecting the compound to a normal amide bond formation reaction.
  • the carboxylic acid (4) may use an activated compound.
  • the usual amide bond formation reaction conditions can be applied as the amide bond formation reaction.
  • (A) Mixed acid anhydride method that is, a method in which a carboxylic acid (4) is reacted with an alkylhalocarboxylic acid to form a mixed acid anhydride, and the compound (6) is reacted with the mixed acid anhydride.
  • the active amide method that is, the carboxylic acid (4) is converted to an active ester such as p-diphenyl ester, N-hydroxyconoxy imid ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, or the like.
  • Benzoxazoline-2 a method for reacting with compound (6) as an active amide with thione,
  • Carposimid method ie, adding compound (6) to carboxylic acid (4)
  • a dehydrating agent such as dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, etc .
  • E derivatizing (4) into a halide, and reacting with compound (6).
  • carboxylic acid (4) is converted to carboxylic acid by a dehydrating agent such as anhydrous acetic acid.
  • a method of activating the carboxylic acid (4) with a phosphorus compound such as triphenylphosphine or methylchlorophosphine and reacting the activated compound with the compound (6) may be employed.
  • Examples of the alkylhalocarboxylic acid used in the mixed acid anhydride method include methyl chloroformate, methyl bromate, ethyl chloroformate, ethyl ethyl bromate, and chlor. Isobutyl formate and the like.
  • the mixed acid anhydride can be obtained by the usual Schotten-Baummann reaction, and the compound (7) can be converted to the compound (7) by reacting it with the compound (6) without separation. Manufactured.
  • the Schott-Baumann reaction is usually performed in the presence of a basic compound.
  • a compound commonly used in the Schotten-Baumann reaction is used, for example, triethylamine, trimethylylamine, pyridine, dimethylylaniline, Organic bases such as N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, DBN, DBU, DABCO, etc., potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate And inorganic bases such as lithium.
  • the reaction is carried out at about 120 to 100 ° C., preferably at 0 to 50 ° C., and the reaction time is about 5 minutes to 10 hours, preferably 5 minutes to 2 hours.
  • the reaction between the obtained mixed anhydride and compound (6) is preferably performed at a temperature of about 20 ° C to 150 ° C, preferably about 10 minutes to 10 hours at a temperature of 10 ° C to 50 ° C. It takes about 5 minutes to 5 hours.
  • the mixed anhydride method does not require a solvent, but is generally performed in a solvent.
  • any of the solvents commonly used in the mixed acid anhydride method can be used, and specifically, hydrogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane and the like.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc., ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dimethoxetane, methyl acetate, ethyl acetate, etc.
  • Esters of dimethylformol Non-protonic polar solvents such as muamide, dimethyl sulfoxide, trimethyl hexyl methacrylate, and the like.
  • the ratio of the carboxylic acid (4), the alkylhalocarboxylic acid and the compound (6) used in the method is usually at least equimolar. It is preferable to use 1 to 2 times the molar amount of (6).
  • the active ester method or the active amide method described in (Mouth) above is a suitable solvent that does not affect the reaction, for example, Using a solvent similar to the one used for the acid anhydride method, such as 1-methyl-2-pyrrolidone, at 0 to 150 ° C-preferably at 10 to 100 It is carried out by reacting for 0.5 to 75 hours.
  • the ratio of compound (6) to benzoxazoline-2-thioneamide is usually at least equimolar, preferably equimolar to 2 times the molar amount of the former.
  • an appropriate base for example, a base similar to that used in the carboxylic acid halide method described below is used.
  • the carboxylic acid (4) is reacted with a halogenating agent to form a carboxylic acid halide, and the carboxylic acid halide is isolated and purified, or is isolated and purified. Instead, the reaction is carried out by reacting the compound (6).
  • This carboxylic acid halide and the compound (6) Is carried out in a suitable solvent in the presence or absence of a dehydrohalogenating agent.
  • Basic compounds are usually used as dehydrohalogenating agents.
  • sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride Alkali metal alcoholates such as tritium, hydrogenation spheres, silver carbonate, sodium methylate, sodium ethylate, and the like.
  • the compound (6) can also be used as a dehydrohalogenating agent by using an excess amount.
  • the solvent in addition to the solvent used in the above-mentioned Schotten-Baumann reaction, for example, water, methanol, ethanol, and prono. Alcohols, such as phenol, ethanol, pyrethin, acetate, acetate, etc. And a mixed solvent of two or more of the above.
  • the ratio of the compound (6) to the carboxylic acid halide to be used is not particularly limited and may be selected from a wide range, but the latter is usually at least equimolar, preferably at least equimolar to 5 times the former. Used in moles.
  • the reaction temperature is usually about 130 to 180 ° C, preferably about 0 to 150 ° C, and the reaction is completed in 5 minutes to 30 hours.
  • the carboxylic acid halide used is produced by reacting the carboxylic acid (4) with a halogenating agent without a solvent or in a solvent.
  • any solvent can be used as long as it does not adversely affect the reaction.
  • examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, and halogens such as chloroform, methylene chloride, and carbon tetrachloride. Conversion Examples thereof include hydrocarbons, dioxane, tetrahydrofuran, ethers such as methyl ether, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like.
  • halogenating agent a normal halogenating agent capable of changing the hydroxyl group of the carboxy group to a halogen can be used.
  • thionyl chloride, oxalyl chloride, oxychlorine, oxybromide examples include phosphorus chloride and phosphorus pentabromide.
  • the ratio of the carboxylic acid (4) and the halogenating agent to be used is not particularly limited and may be appropriately selected. However, when the reaction is carried out in the absence of a solvent, the latter is usually used in a large excess with respect to the former, and When the reaction is carried out in a solvent, the amount of the latter is usually at least about equimolar, preferably 2 to 4 times the molar amount of the former.
  • the reaction temperature and the reaction time are not particularly limited either, but the reaction is usually carried out at room temperature to about 100 ° C, preferably at 50 to 80 ° C for about 30 minutes to 6 hours.
  • the method for activating the carboxylic acid (4) with a phosphorus compound such as triphenylphosphine, methylchlorophosphophosphate, or getyl cyanophosphate, and reacting the compound (6) with the compound is performed in an appropriate solvent. Done. Any solvent can be used as long as it does not affect the reaction. Specifically, halogenated compounds such as methylene chloride, chloroform-form and dichloroethane can be used.
  • Hydrocarbons aromatic hydrocarbons such as benzene, tonylene, and xylene, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dimethoxetane, and esters such as methyl acetate and ethyl acetate , Jime Chilhol Non-protonic polar solvents such as muamide, dimethyl sulfoxide, and trimethyl hexamyl phosphate are exemplified.
  • the reaction proceeds satisfactorily by using the compound (6) in excess of the theoretical amount, but if necessary, other basic compounds,
  • organic bases such as triethylamine, trimethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, DBN, DBU, and DABCO, potassium carbonate, sodium carbonate, and charcoal.
  • Inorganic bases such as potassium hydrogen oxyoxide and sodium hydrogen carbonate can also be used.
  • the reaction is accomplished by carrying out the reaction at about 0 to 150, preferably at about 0 to 100 ° C, for about 1 to 30 hours.
  • the ratio of the phosphorus compound and the carboxylic acid (4) used to the compound (6) is usually at least about equimolar, and preferably 1 to 3 moles.
  • the reaction for converting the compound (7) into the compound (lb) is 2,4-bis (4-methoxyphenyl) 1-1,3—dithia-1,2,4—diphosphethane—2,4-disulfy Can be produced by reacting in the presence of a sulfurizing agent such as Lawesson's Reagent or phosphorus pentasulfide in the absence of a solvent or in an appropriate solvent.
  • a sulfurizing agent such as Lawesson's Reagent or phosphorus pentasulfide
  • any of the solvents used in the reaction of the compound (2) with the compound (4) in the reaction formula 12 can be used.o
  • the amount of the sulfurizing agent to be used is generally 0.5 to 20 mol, preferably 0.5 to 1.5 mol, per mol of compound (7). Good to do.
  • the reaction is completed usually at 50 to 300 ° C., preferably at around 50 to 250 ° C., for about 1 to 7 hours.
  • Compound (2) as a starting material can be produced, for example, by the method of the following reaction formula 4 or -5.
  • the halogenation reaction of compound (8) can be carried out in a suitable solvent in the presence of a halogenating agent.
  • a halogenating agent used herein include, for example, nitrogen molecules such as bromine and chlorine, copper compounds such as iodine chloride, sulfuryl chloride, cuprous bromide, etc .; Examples thereof include acid imido and ⁇ -chlorosuccinic acid imid.
  • the solvent used include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, chlorophoronelem, and carbon tetrachloride; fatty acids such as acetic acid and propionic acid; and carbon disulfide. Can be exemplified.
  • the amount of the halogenating agent used is based on the compound (8). It is usually used in an equimolar to 10-fold molar amount, preferably in an equimolar to 5-fold molar amount.
  • the reaction is completed usually at about 0 ° to the boiling point of the solvent, preferably at about 0 ° to 100 ° C, usually for about 5 minutes to 20 hours.
  • R 3 ′ may have a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxy group as a substituent on the phenyl ring.
  • a phenyl lower alkyl group which may have a hydroxyl group as a substituent on a lower alkyl group
  • a benzoyl group or a phenyl ring which may have a lower alkoxy group as a substituent on a phenyl ring
  • R 3 other than a phenyl-lower alkenyl group and an adamantyl group which may have a lower alkoxy group as a substituent are shown above.
  • the reaction between compound (9) and compound (10) or (11) is generally called a Friedel-Craftsreaction, which is carried out in an appropriate solvent in the presence of Louis acid. Can be done.
  • any Lewis acid generally used in the reaction can be used.
  • examples include boron fluoride, boron trifluoride, and concentrated sulfuric acid.
  • the solvent used include aromatic hydrocarbons such as carbon disulfide, nitrobenzene, and benzene benzene, dichloromethane, dichloroethane, carbon tetrachloride, and tetrachloride.
  • halogenated hydrocarbons such as loroethane.
  • the amount of compound (10) or (11) to be used is at least equimolar, preferably equimolar to 5 times the molar amount of compound (9). Good.
  • the amount of the Lewis acid to be used is generally 2 to 6 times the molar amount of the compound (9).
  • the reaction is usually completed at about 0 to 120, preferably about 0 to 70 "C, and about 0.5 to 24 hours.
  • CR 1 is the same as above.
  • R 4 represents a lower alkyl group.
  • the reaction between compound (12) and compound (13) can be carried out by reacting in a suitable solvent in the presence of an acid.
  • any solvent can be used as long as it is a solvent used in the reaction of the compound (2) of the above reaction formula 12 with the compound (4).
  • Examples of the acid used include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid.
  • the amount of compound (13) to be used is generally 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (12).
  • reaction formula 1 (Reaction formula 1 7)
  • the reaction for introducing the compound (14) into the compound (3b) can be produced by reacting the compound (14) in a suitable solvent in the presence of a sulfurizing agent.
  • any solvent can be used as long as it is the solvent used in the reaction of the compound (2) of the reaction formula 12 with the compound (4).
  • sulfurizing agent examples include, for example, phosphorus pentasulfide, LawesssonsReagent, and the like.
  • the use ratio of the sulfurizing agent is usually 1 to 10 times, preferably 1 to 2 times the molar amount.
  • R 1 or R 3 has at least one tertiary nitrogen atom and is a 5- to 15-membered monocyclic, binary or ternary heterocyclic residue. Oxidation may result in the oxidation of at least one nitrogen atom of the complex ring residue (N ⁇ 0) can be led to the compound.
  • R 1 or R 3 in the general formula (1) is a phenyl group having at least one lower alkylthio group, it is oxidized under the same conditions to form a lower alkylsulfinyl group or a lower alkyl thio group. It can lead to a phenyl group having at least one killsulfonyl group.
  • the above two groups (at least one of a 5- to 15-membered, binary or ternary heterocyclic residue having at least one tertiary nitrogen atom or a lower alkylthio group) Phenyl group) may be simultaneously oxidized under the oxidizing conditions, but can be easily separated.
  • oxidation reactions can be performed in a suitable solvent in the presence of an oxidizing agent.
  • the solvent used here include water, organic acids such as formic acid, acetic acid, and trifluoroacetic acid; alcohols such as methanol and ethanol; Examples thereof include halogenated hydrocarbons such as phenol and the like, and mixed solvents thereof.
  • the oxidizing agents used are, for example, peracids such as formic acid, peracetic acid, perfluoroacetic acid, perbenzoic acid, m-chloroperbenzoic acid, 0-carbonylperbenzoic acid, and the like. Hydrogen, sodium metaperiodate, bichromic acid, sodium bichromate, potassium bichromate, and other such chromates, permanganate, and permanganate And permanganates such as potassium manganate and sodium permanganate.
  • the amount of oxidizing agent used is usually small relative to the starting material. It is preferable to use at least equimolar, preferably equimolar to 2 times the molar amount.
  • the reaction is completed usually at 0 to 40 ° C, preferably at 0 ° C to around room temperature, for about 1 to 15 hours.
  • R wherein R 1 or R 3 in the general formula (1) is a 5- to 15-membered monocyclic, binomilic or ternary heterocyclic residue having at least one N-oxide group.
  • a high boiling solvent such as tetralin, diphenyl ether, diethyl glycol, dimethyl ether, anhydrous acetic acid, etc.
  • a high boiling solvent such as tetralin, diphenyl ether, diethyl glycol, dimethyl ether, anhydrous acetic acid, etc.
  • it is usually from 100 to 250, preferably from 100 to 2
  • a 5- to 15-membered monocyclic, binary or ternary heterocyclic ring having at least one oxo group is obtained. Can lead to ring residues.
  • R 1 or R 3 has at least one oxo group adjacent to the nitrogen atom of the heterocyclic ring, and is a 5- to 15-membered monocyclic, binomial or ternary heterocyclic group. In the case of a ring residue, reduction can lead to a compound in which at least one oxo group has been changed to a methylene group.
  • the reduction can be carried out, for example, by hydrogenating the catalyst in a suitable solvent in the presence of a catalyst.
  • a solvent that is used, for example, water, acetic acid, METHANOL, E motor Bruno -. Le, i Sopurono, 0 Bruno Lumpur like Anore call class, hexane, a cyclohexane and the like consequent b carbide Hydrogens, ethers such as diethyl glycol, dimethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, and getyl ether; esters such as ethyl acetate and methyl acetate; and non-protocols such as dimethylformamide Examples thereof include a tonic polar solvent and a mixed solvent thereof.
  • the catalyst to be used for example, palladium, noradium-black, palladium monocarbon, platinum, platinum oxide, copper chromite, Raney nickel and the like are used.
  • the amount of the catalyst used is generally about 0.2 to 1 times the amount of the starting compound.
  • the reaction temperature is usually around 120 to 100 ° C, preferably around 0 to 70 ° C, and the hydrogen pressure is usually 1 to 10 atm.
  • the reaction is generally 0.5 to 10 atm. It ends in about 20 hours.
  • a reduction method using a hydride reducing agent is preferably used.
  • the hydride reducing agent to be used include lithium aluminum hydride, sodium borohydride, diborane, and the like.
  • This reduction reaction is usually carried out in a suitable solvent such as water, lower alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, tetrahydrofuran, getyl ether, diethyl ether.
  • a suitable solvent such as water, lower alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, tetrahydrofuran, getyl ether, diethyl ether.
  • ethers such as isopropyl ether and diglyme, and a mixed solvent thereof, the temperature is usually about 160 to 150 ° C, preferably about 30 to 100 ° C, and about 1 to about 100 ° C. It takes about 0 minutes to 10 hours.
  • R 1 or R 3 in the compound (1) is a functional group having at least one lower alkoxy group or lower alkoxy-substituted lower alkoxy group, a dealkylation reaction or dealkoxyalkylation The conversion reaction leads to a phenyl group having at least one hydroxyl group.
  • the dealkylation reaction is carried out by using a suitable solvent such as water, methanol, ethanol, or isoprono.
  • a suitable solvent such as water, methanol, ethanol, or isoprono.
  • a catalytic reduction catalyst such as Ichikoku, at about 0 to 100 at a hydrogen pressure of 1 to 10 atm for about 0.5 to 3 hours, or with an acid such as hydrobromic acid or hydrochloric acid.
  • the compound (1) in which R 1 or R 3 is a hydroxyl group can be obtained.
  • the compound (1) in which R 1 or R 3 is a hydroxyl group can be obtained by hydrolyzing. This hydrolysis is carried out in a suitable solvent in the presence of an acid or a basic compound.
  • the solvent include water, lower alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, and ethers such as dioxane and tetrahydrofuran.
  • Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, black mouth form, carbon tetrachloride, etc., polar solvents such as acetate nitrile, and fatty acids such as acetic acid, etc. Solvents and the like can be mentioned.
  • the acid is, for example, hydrochloric acid.
  • Mineral acids such as sulfuric acid and hydrobromic acid, organic acids such as trifluoroacetic acid, Lewis acids such as boron trifluoride, boron tribromide, and aluminum chloride, sodium iodide, and iodide Iodides such as lithium; mixtures of the above-mentioned Lewis acids and iodides; and basic compounds such as metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and calcium hydroxide. And so on.
  • the reaction proceeds usually at room temperature to 2 hours, preferably at room temperature to 150 ° C., and is generally completed in about 0.5 to 50 hours.
  • R 1 or R 3 in the compound (1) is a phenyl group having at least one hydroxyl group
  • the alkylation reaction reduces the number of lower alkoxy groups or lower alkoxy-substituted lower alkoxy groups. It can lead to a phenyl group having at least one.
  • the alkylation reaction may be performed, for example, in a suitable solvent in the presence of a basic compound in the presence of a dialkyl sulfate such as dimethyl sulfate, diazomethane, or a compound of the general formula
  • R 5 represents a lower alkyl group or a lower alkoxy-substituted lower alkyl group
  • Y represents a halogen atom
  • the reaction can be carried out by reacting with an alkylating agent such as a compound represented by Examples of the catalyst used here include lower alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and ethylene.
  • an alkylating agent such as a compound represented by Examples of the catalyst used here include lower alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and ethylene.
  • Ethers such as glycol monomethyl ether, benzene, toluene, Aromatic hydrocarbons such as styrene, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, ketones such as aceton and methyl ethyl ketone, acetonitril, dimethylformamide, Examples thereof include polar solvents such as dimethyl sulfoxide and hexamyl phosphinate triamide, and a mixed solvent thereof.
  • the basic compound used include sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, and sodium hydrogencarbonate.
  • Inorganic bases such as sodium hydride, alkaline metals such as metallic sodium and metallic alkali, and alkaline metallic alcohols such as sodium methylate and sodium methylate Rates, triethylamine, pyridin, N, N — dimethylylaniline, N — methylmorpholine, 41-methylaminopyridine, DBN, DBU and DABCO And the like.
  • the amount of the alkylating agent to be used is preferably at least equimolar, preferably from equimolar to 5 times the molar amount to the starting compound.
  • the reaction is usually completed at about 0 to 150, preferably at about room temperature to about 100 ° C. for about 0.5 to 20 hours.
  • R 1 or R 3 is at least an alkoxycarbonyl group, a lower alkoxy group-substituted lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxycarbonyl-substituted alkenyl group, or a lower alkoxy group, a lower alkoxy group having a lower alkyl group.
  • a phenyl group or lower alcohol A 5- to 15-membered monocyclic, binary or ternary ring heterocyclic residue having at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom having at least one
  • the hydrolysis reaction can be performed under any of the usual hydrolysis reaction conditions. Specifically, for example, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, In the presence of basic compounds such as barium hydroxide, mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, and nitric acid, and organic acids such as acetic acid and aromatic sulfonic acid, water, methanol, ethanol, and a. Soprono ⁇ . Alcohols such as ethanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, and esters such as dioxane and ethylene glycol dimethyl ether.
  • reaction is carried out in a solvent such as ters and acetic acid or a mixed solvent thereof.
  • a solvent such as ters and acetic acid or a mixed solvent thereof.
  • the reaction proceeds usually at room temperature to 200, preferably at room temperature to around 180, and is generally completed in about 10 minutes to 30 hours.
  • R 1 or R 3 is a phenyl group having at least ⁇ an aramino group which may have one lower alkyl group or lower alkenyl group, R 8 And R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached When forming a heterocyclic ring and having a secondary nitrogen atom, or having at least one secondary nitrogen atom, a 5- to 15-membered monocyclic, binary or ternary heterocyclic residue
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 6-membered saturated heterocyclic ring, wherein the lower alkyl group is substituted on the nitrogen-substituted heterocyclic ring or on the nitrogen atom.
  • the alkylation reaction is carried out in a suitable inert solvent in the presence of a dehalogenating agent in the general formula
  • inert solvent used herein examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, ethers such as tetrahydrofuran, and methyl ether.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform
  • ethers such as tetrahydrofuran
  • methyl ether Benze Aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, trimethyl hexyl phosphate, and acetonitride
  • polar solvents such as linole, acetate, acetic acid, pyridine, and water.
  • dehydrohalogenating agent examples include triethylamine, trimethylamine, pyridine, dimethylaniline, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, 4 1 (1 1 pyrrolidinyl) pyridine, 1, 5 — diazabicyclo [4, 3, 0] nonane 5 (DBN), 1, 8 — diazabicyclo
  • [5,4,0] pentacene 7 (DBU :), 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DABCO), organic base such as sodium acetate, hydrogenation Inorganic bases such as sodium, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like can be mentioned.
  • the amount of the compound (15) to be used relative to the starting material is usually at least equimolar, preferably equimolar to 3 times the molar amount.
  • the reaction is usually carried out at about 120 to 150 ° C, preferably at 0 to 100 ° C, and the reaction is completed in about 5 minutes to 15 hours.
  • R 1 or R 3 has at least one amino group which may have one lower alkyl group, and phenyl group has at least one hydroxyl group.
  • monocyclic 5-1 membered ring which one chromatic even rather small groups or secondary nitrogen atom of the heterocyclic residue binomial ring or ternary ring, R 8 and When R 9 forms a 5- to 6-membered saturated heterocyclic ring with the nitrogen atom to which they are bonded, and has a secondary nitrogen atom, it has a small number of hydroxyl groups or hydroxyl-substituted lower alkyl groups as substituents.
  • a lower alkanol group is formed by a lower alkanoylation reaction.
  • At least one tetrahydrovinyliloxy group can be led to at least one phenyl group.
  • the above three groups a phenyl group having at least one amino group which may have one lower alkyl group, a phenyl group having at least one hydroxyl group or a secondary group
  • a 5- to 15-membered monocyclic, dimeric or ternary cyclic ring residue having at least one nitrogen atom at the same time are simultaneously alkanolized. But this is easily separable c
  • the alkanylation reaction is represented by the general formula
  • R 6 represents a lower alkanol group; Y is the same as described above); and an alkanolizing agent such as a compound represented by the formula: It is performed in the presence or absence, preferably in the presence.
  • suitable solvents include the aforementioned aromatic hydrocarbons, methanol, ethanol, and prono.
  • halogenated hydrocarbons such as black form, methylene chloride, etc., acetone, pyridine and the like can be used.
  • Examples of basic compounds include triethylamine, pyridine, etc. Tertiary amines, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, etc. it can.
  • the ratio of use of the lower alkanoylating agent may be at least equimolar to the starting material, preferably from equimolar to 10-fold molar, and the reaction is usually performed at room temperature to 200. Preferably, it is completed in about 0.5 to 15 hours at room temperature to 150 ° C.
  • R ⁇ represents a benzoyl group; ⁇ represents a halogen atom.
  • the reaction can be performed under the same conditions as in the alkylation reaction.
  • R 1 or R 3 has 1 to 2 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms having at least one carboxy group or at least one carboxy group. 5- to 15-membered monocyclic, binary or ternary ring
  • a heterocyclic residue a phenyl group or a lower alkoxycarbonyl group having at least one alkoxycarbonyl group or a phenyl lower alkoxycarbonyl group by an esterification reaction.
  • the esterification reaction is performed in the presence of a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, methyl alcohol, in the presence of a halogenating agent such as thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, or phosphorus trichloride.
  • a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, methyl alcohol
  • a halogenating agent such as thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, or phosphorus trichloride.
  • Alcohols such as chill alcohol, isopropanol alcohol, benzyl alcohol, etc., usually at 0 to 150 ° C, preferably at 50 to 100 ° C for 1 to 10 hours This can be done by reacting to a certain degree.
  • R 1 or R 3 is
  • the reaction is Te usually 0-1 0 0, and rather is preferred at about 0 to 7 0 e C, and is completed in 1-5 hours ⁇ .
  • R 1 or R 3 is a phenyl group having at least one amide group which may have a lower alkyl group as a substituent, according to the reaction formula Under the same conditions as in the amide bond formation reaction of 13, a phenyl group which may have at least one carboxy group as a substituent in R 1 or R 3 in the general formula (1) It can be obtained by reacting with an amine which may have a lower alkyl group as a substituent.
  • R 1 or R 3 when R 1 or R 3 is a benzoyl group which may have a lower alkoxy group as a substituent on the phenyl group, R 1 or R 3 in the general formula (1) 1 or R 3 has at least one oxo group adjacent to the nitrogen atom of the heterocyclic ring Reduction reaction of a 5- to 15-membered monocyclic, di- or tri-cyclic heterocyclic residue
  • R 1 or R 3 represents a lower alkoxy group as a substituent on the phenyl ring by reduction under the same conditions as in the reduction method using a hydrogenation reducing agent. Substituted on lower alkoxy group which may have It can be led to a compound which is a phenyl lower alkyl group having a hydroxyl group as a group.
  • R 1 ° is an alkoxy group, tri-lower alkyl-substituted silyloxy group, lower Thiazolyl having a phenyl group which may have a lower alkoxy group on phenyl as a substituent on an alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkenyloxy group, a lower alkylthio group, or a thiazolyl ring.
  • Phenyl, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl, hapigen, nitro which may have a group selected from the group consisting of
  • a lower alkanol group, a lower alkanoyloxy group, an alkoxycarbonyl group, a cyano group, a hydroxyl group as a substituent Tetra having one to four groups selected from the group consisting of a lower alkoxycarbonyl group, a phenyl lower alkoxy group, a hydroxy or lower alkanoyloxy group, a substituted lower alkyl group and a lower alkanoyloxy group.
  • R 21 and R 21 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • m and m ′ represent 0 or an integer of 1 to 3.
  • reaction between compound (1c) and compound (19) is, for example, R 8 ⁇
  • R Etc. can be derived.
  • any solvent that is usually used in a Mannich reaction can be used.
  • examples include water, methanol, ethanol, and ethanol.
  • Alcohols such as propanol, alkanoic acids such as acetic acid and propionic acid, acid anhydrides such as acetic anhydride, polar solvents such as acetate and dimethylformamide, or mixed solvents thereof.
  • Examples of the acid used include mineral acids such as hydrochloric acid and hydrofluoric acid, and organic acids such as acetic acid.
  • formaldehyde an aqueous solution containing 20 to 40% by weight of formaldehyde, a trimer, a polypolymer (paraformaldehyde) and the like are usually used.
  • the amount of the compound of the general formula (19) to be used is usually at least equimolar, preferably equimolar to 5 times the molar amount of the compound of the general formula (1c). Good.
  • the formaldehyde is preferably used in an amount at least equimolar to the compound of the general formula (1c), usually in a large excess.
  • the reaction usually proceeds at a temperature of from 0 to 200, preferably at room temperature to about 150, and is completed in about 0.5 to 10 hours.
  • Method (2) is carried out by reacting in the presence of an acid in a suitable solvent or without a solvent.
  • the acids used here include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid, acetic acid, and anhydride.
  • An organic acid such as acetic acid can be exemplified, but acetic anhydride is preferred.
  • the solvent used here any of the solvents used in the above method (2) can be used.
  • the amount of the compound (20) to be used is generally at least equimolar, preferably from equimolar to 5 times the molar amount of the compound of the general formula (1c).
  • the reaction is completed usually at 0 to 150 ° C, preferably at room temperature to around 100 ° C, for about 0.5 to 5 hours.
  • a compound reacting with the compound (19) or (20) may be produced at the same time, but this can be easily separated.
  • the reaction for converting the compound (1c ') to the compound (1d') can be carried out under the same conditions as in the reaction for converting the compound (1c) to the compound (1d) in the above reaction formula.
  • a compound reacting with the compound (19) or (20) may be formed at the same time, but this compound can be easily separated.
  • reaction between (1e ′) and the compound (19) can be carried out under the same conditions as in the reaction between the compound (6) and the compound (4) in the above reaction formula 13.
  • R 1 or R 3 in (1) has at least one oxo group adjacent to the nitrogen atom of the heterocycle, and is a 5- to 5-membered monocyclic, binomial or ternary heterocyclic residue.
  • the reaction can be carried out under the same conditions as the group reduction reaction.
  • the reaction between (1h ′) and compound (19) is carried out in a suitable inert solvent in the presence or absence of a basic compound.
  • suitable inert solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethancroform, ethers such as tetrahydrofuran and getyl ether, benzene, and toluene. , Xylene and other aromatic hydrocarbons, methyl acetate ⁇ esters such as ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric acid triamide, and acetonitril And polar solvents such as acetic acid, acetic acid, pyridine and water.
  • the chlorinated compounds used include, for example, triethylamine, trimethylamine, pyridine, dimethinolearin, N-methylmorpholin, 4-dimethylaminopyridine , 41 (1-pyrrolidinyl) pyridine, 1.5-diazabicyclo [4, 3, 0] nonane 5 (DBN), 1, 8-diazabicyclo [5, 4, 0]
  • Organic bases such as dendecen-7 (DBU), 1,4-diazabic mouth [2,2,2] octane (DABCO), sodium acetate, sodium hydride, carbonate
  • DBU dendecen-7
  • DABCO 1,4-diazabic mouth [2,2,2] octane
  • sodium acetate sodium hydride
  • carbonate examples include inorganic bases such as potassium, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, and sodium hydroxide.
  • the amount of the compound (19) to be used for the compound (1h) or (1h ') is usually at least equimolar, preferably 1 to 3 moles. .
  • the reaction is The reaction is usually carried out at a temperature of about 120 to 180 ° C, preferably at a temperature of 0 to 150 ° C, and the reaction time is completed in about 5 minutes to 15 hours.
  • the reaction proceeds advantageously by adding copper powder and the like.
  • R 1 and X are as defined above.
  • R 1 ° a and R 11 each represent a lower alkoxycarbonyl group.
  • reaction between compound (1j) and compound (21) is carried out in a suitable solvent and in a sealed tube.
  • solvent used here any of the solvents used in the reaction between the compound (2) of the above-mentioned Reaction Formula 11 and the compound (3) can be used.
  • the amount of compound (21) to be used is preferably at least equimolar to compound (1j), usually a large excess.
  • the reaction is usually completed at about 50 to 200 ° C., preferably about 5.0 to 150 ° C., in about 10 to 50 hours. (Reaction formula 1 1 43
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 8 R 9 , R 10 , X, n and Y are the same as above.
  • a ' represents a lower alkylene group o
  • reaction between (1 ′) and compound (19) is carried out in a suitable inert solvent in the presence of a dehydrohalogenating agent.
  • suitable inert solvent include halogenated hydrocarbons such as dicyclomethane and black-mouthed form, and ethers such as tetrahydrofuran and getyl ether.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and hexylmethyl phosphate
  • examples thereof include polar solvents such as amide, acetonitril, acetone, acetic acid, pyridine, and water, or a mixed solvent thereof.
  • the dehydrohalogenating agent used include triethylamine, trimethylamine, pyridin, dimethylaniline, N-methylmorpholin, and 4-methylethylamine.
  • Minopyridine 4-((1-pyrrolidinyl) pyridine, 1,5—diazabicyclo [4,3,0] nonane 5 (DBN), 1,8—diazabic ⁇ Organic bases such as [5,4,0] dedecen-7 (DBU), 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DABCO), sodium acetate, and hydrogenated sodium Inorganic bases such as lime, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like can be mentioned.
  • DBU dedecen-7
  • DABCO 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane
  • sodium acetate sodium Inorganic bases
  • sodium Inorganic bases such as lime, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like can be mentioned.
  • the amount of the compound (19) to be used per (1 £ ') is usually at least equimolar, preferably from equimolar to 3 times mole.
  • the reaction is usually performed at about 20 to 150 ° C.
  • the reaction is preferably performed at 100 ° C., and the reaction time is completed in about 5 minutes and 20 hours.
  • R 1 , R 2 , X and Y are as defined above.
  • R 12 represents a phenyl group which may have a lower alkoxy group as a substituent on the phenyl ring.
  • the reaction of the compound (1 ⁇ ) with the compound (22) and the reaction of the compound (In ′) with the compound (22) are generally carried out in a suitable solvent at ⁇ 70 ° C. to room temperature, preferably in a suitable solvent. — It can be performed at 30 ° C to room temperature in 1 to 6 hours.
  • the solvent used here include ethers such as getyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, hexane, heptane, and the like. Examples thereof include saturated hydrocarbons such as pentane and cyclohexane.
  • the amount of compound (22) to be used is preferably at least equimolar, preferably equimolar to 2 times the molar amount of compound (1n) or (1n ').
  • the reaction for converting the compound (10) to the compound (1p) and the reaction for converting the compound (10 ') to the compound (1p') are carried out in a suitable solvent in the presence of an oxidizing agent.
  • the oxidizing agent used herein include DDQ, pyridinum chromate, pyridinum dichromate, and other pyridinium chromates, and dimethyl sulfoxide doxari.
  • Heavy salts such as norechloride, sodium bichromate, sodium sodium bichromate, and potassium sodium bichromate, permanganate permanganate, permanganate permanganate, and permanganate Examples thereof include permanganate such as sodium.
  • the solvent used include water, organic acids such as formic acid, acetic acid, and trifluoroacetic acid, and solvents such as methanol and ethanol.
  • Alcohols such as alcohols, chloroform, and dichloromethane; ethers such as tetrahydrofuran and dimethyl ether dioxane; dimethylsulfoxide; dimethylformamide; or
  • the oxidizing agent is generally preferably used in a large excess with respect to the starting material.
  • the reaction is usually completed at about 0150 ° C, preferably about 0100, and about 17 hours. (Reaction formula 1 16)
  • R 1 , R 2 , R 3 and X are as defined above.
  • R 13 , R 14 and R 15 each represent a phenyl group or a lower alkyl group.
  • R 16 represents a phenyl lower alkyl group which may have a lower alkyl group as a substituent on the fuel ring.
  • the reaction between the compound (1n) and the compound (23) and the reaction between the compound (1n ') and the compound (23) are referred to as "Witting Reactions".
  • the reaction is performed in a solvent in the presence of a basic compound.
  • the basic compounds used herein include sodium metal, potassium metal, sodium hydride, sodium amide, sodium hydroxide, and sodium hydroxide.
  • Inorganic bases such as lithium, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, etc., sodium monobutoxide, sodium methylate, sodium ethylate
  • Metal alcohols such as, lithium lithium, lithium salts such as n-butyllithium and phenyllithium, pyridin, pyridin, quinoli, trizium
  • Organic bases such as tilamine and N, N-dimethylaniline can be exemplified.
  • any solvent can be used as long as it does not adversely affect the reaction, for example, ethers such as getyl ether, dioxane, tetrahydrochloride, mouth furan, monoglyme, diglyme, etc.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, benzene, ethane, cyclohexane, pyridine, N, N-dimethylani Amines such as phosphorus, Non-protonic polar solvents such as methylformamide, dimethylsulfoxide, and hexamethylphosphate triamide.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, benzene, ethane, cyclohexane, pyridine, N, N-dimethylani Amines such as phosphorus
  • Non-protonic polar solvents such as methylformamide, dimethylsulfoxide, and hexamethylphosphate triamide.
  • the reaction temperature of the reaction is usually about 170 to 150 ° C, preferably about ⁇ 50 to 120 ° C, and generally about 0.5 to 15 hours. Completes the reaction.
  • a ′, Y, R 1 , R 2 , and X are the same as described above.
  • Y 1 represents a halogen atom.
  • R 17 represents a piperazine group which may have a lower alkyl group as a substituent on the piperazine ring.
  • reaction of (26) can be carried out under the same conditions as in the reaction of the compound (1 ′) with the compound (19) of the above-mentioned Reaction Formula 114.
  • R 1 , R 3 , and X are as defined above.
  • R 19 and R 20 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • the compound (1 s) and the reaction is, for example, 1 NH (3 0) of the compound (3 0) (R 1 9 and R 2 ° before
  • R 20 rather than Rishirube by the cell method and the like can and child.
  • Method (1) is for compounds of the general formula (1s),
  • any solvent that is usually used in a Mannich reaction can be used.
  • any solvent that is usually used in a Mannich reaction can be used.
  • water, methanol, ethanol, and Examples thereof include alcohols such as panol, alkanoic acids such as acetic acid and propionic acid, acid anhydrides such as acetic anhydride, polar media such as acetate and dimethylformamide, and mixed solvents thereof.
  • the acid used include mineral acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, and organic acids such as acetic acid.
  • formaldehyde an aqueous solution containing 20 to 40% by weight of formaldehyde, a trimer, a polymer (paraformaldehyde) and the like are usually used.
  • the amount of the compound of the general formula (30) to be used is usually at least equimolar, preferably from equimolar to 5 times the molar amount of the compound of the general formula (1s). Is good.
  • the formaldehyde is preferably used in an amount at least equimolar to the compound of the general formula (1 s), usually a large excess.
  • the reaction proceeds normally at 0 to 200 ° C., preferably at room temperature to around 150 ° C., and is completed in about 0.5 to 10 hours.
  • Method (2) is carried out by reacting in the presence of an acid in a suitable solvent or without a solvent.
  • the acid used here include mineral acids such as hydrochloric acid, hydroiodic acid, and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid and acetic anhydride, and acetic anhydride is preferable.
  • the solvent used here any of the solvents used in the above method (2) can be used.
  • Compound The amount of (31) to be used is usually at least equimolar, preferably from equimolar to 5 times the molar amount of the compound of the general formula (1s).
  • the reaction is completed usually at 0 to 150 ° C., preferably at room temperature to around 100, for about 0.5 to 5 hours.
  • R 1 or R 3 when R 1 or R 3 is a phenyl group having at least one nitro group as a substituent on the phenyl ring, reduction is performed.
  • R 1 or R 3 can be led to a phenyl group having at least one amino group as a substituent on the phenyl ring.
  • the reduction reaction can be carried out under the same reaction conditions as in the catalytic reduction reaction among the reduction reactions of the oxo group in which R 1 or R 3 is adjacent to the nitrogen atom of the heterocyclic ring. It can also be carried out using the following reducing agents.
  • the reducing agent used is, for example, iron, zinc, tin or stannous chloride and an acid such as acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, or iron, ferrous sulfate, zinc or tin and water.
  • an acid such as acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, or iron, ferrous sulfate, zinc or tin and water.
  • alkaline metal oxides such as sodium oxide, metal hydroxides, sulfides such as ammonium sulfide, and mixtures with ammonia water and ammonium salts such as ammonium chloride.
  • the inert solvent used here include water, acetic acid, methanol, ethanol, dioxane and the like.
  • the conditions for the reduction reaction may be appropriately selected depending on the reducing agent used.
  • the temperature is preferably 0 to around room temperature,
  • the reaction is preferably performed for about 0.5 to 10 hours.
  • amount of reducing agent used Is used in an amount at least equimolar to the starting compound, usually from equimolar to 10-fold molar.
  • R 1 or R 3 is a phenyl group having at least one hydroxyl group as a substituent on the fuel ring, at least one hydroxyl group as a substituent one having Te preparative La arsenide de ⁇ furans (2 7) and by Ri compound and this is reacted (1) in R 1 or a substituent on R 3 canvas enyl ring-substituted or unsubstituted Te It can be led to a phenyl group having at least one trivinylamine group.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent such as ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether, and dioxane, in a suitable solvent such as triphenylphosphine, etc., and in an azo compound such as getylazocarboxylate.
  • a suitable solvent such as ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether, and dioxane
  • a suitable solvent such as triphenylphosphine, etc.
  • an azo compound such as getylazocarboxylate.
  • the reaction is usually carried out for about 0 to 100 hours, preferably at about 0 to 70 °, for about 1 to 20 hours.
  • the compound (27) is preferably used at least in an equimolar amount, preferably in an equimolar to 2-fold molar amount, relative to the starting material.
  • R 1 or R 3 has at least one tetra trahydroviranyloxy group having at least one lower alkanoyloxy group as a substituent on the phenyl ring.
  • R 1 or R 3 has at least one hydroxyl group as a substituent on the phenyl ring It can lead to a phenyl group in which at least one of the lahydrobinyloxy groups is substituted.
  • the hydrolysis reaction is suitably performed in the presence of a basic compound. It can be performed in a suitable solvent.
  • the basic compounds used herein include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, sodium methylate, and the like.
  • Examples include alcohol metal alcoholates such as sodium ethylate.
  • Examples of the solvent used include water, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, and tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane.
  • These mixed solvents can be exemplified.
  • the above reaction proceeds usually at about 0 to 200 ° C., preferably at room temperature to about 150 ° C., and is generally completed in about 0.5 to 15 hours.
  • R 1 or R 3 is substituted on the phenyl ring
  • R 18 Y (29) R 18 is a lower alkoxycarbonyl-substituted lower alkyl group, a lower alkenyl group or a substituent. illustrates one Chiokarubamoi Le group and this with a lower alkyl group.
  • Y is the same as above.), or (R 25 S 0 2) 2 0 (3 0) (R 25 is lower with this having a halogen atom R 1 or R 3 is substituted as a substituent on the phenyl ring by a group —OR 18 (R 18 is as defined above) or R 25 S And a phenyl group having at least one of 0 2 — (R 25 is the same as defined above).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in the reaction of the compound (1) with the compound (19) of the above-mentioned reaction formula 114.
  • R 1 or R 3 is a phenyl group having at least one lower quenched oxy group as a substituent on the phenyl ring
  • the Claisen rearrangement is performed.
  • R 1 or R 3 can lead to a phenyl group having at least two hydroxyl groups and lower alkenyl groups as substituents on the phenyl ring.
  • the reaction is carried out by heating in a suitable solvent.
  • the solvent used here include dimethylformamide, tetrahydronaphthalene, 0-dichlorobenzene, N, N-dimethylylaniline, N, N-dimethylylaniline, diphenyl ether, and the like.
  • the high-boiling point solvent include: The reaction is usually completed at 100 to 250 ° C, preferably at 150 to 250 ° C for about 1 to 30 hours.
  • R 1 or R 3 in the compound (1) is a phenyl group having at least one thiocarbamoyloxy group which may have a lower alkyl group as a substituent on the phenyl ring, As a result, at least one of amino carbonylthio groups, which may have a lower alkyl group as a substituent, wherein R 1 or R 3 is a substituent on the phenyl ring. Phenyl group.
  • the reaction is completed in the absence of a solvent, usually at 100 to 250 ° C, preferably at 150 to 250, for about 1 to 10 hours.
  • the above reduction reaction is carried out, for example, by (1) reduction using a catalytic reduction catalyst in a suitable solvent or (2) reduction of a metal in a suitable inert solvent. Or a mixture of a metal salt and an acid or a metal or a metal salt and an alkali metal hydroxide, a sulfide ammonium salt, or the like as a reducing agent. Done.
  • examples of the solvent to be used include water, acetic acid, alcohols such as methanol, ethanol, and impropanol, dichloromethane, and chloroform.
  • Halogenated hydrocarbons such as oral form and dichloroethane, hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, and dimethylene glycol methyl ether Ethers, esters such as ethyl acetate and methyl acetate, non-protonic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and the like, and mixed solvents thereof.
  • the catalytic reduction catalyst used include, for example, palladium-, NO-. Radium black, no. Radical monocarbon, platinum, platinum oxide, copper chromite, Raney nickel and the like.
  • the catalyst is preferably used in an amount of about 0.02 to 1 times the amount of the starting material.
  • the reaction temperature is usually around 20 to 150 ° C, preferably around 0 to 100 ° C, and the hydrogen pressure is usually 1 to 10 atm. It will take about 0.5 to 10 hours. Further, an acid such as hydrochloric acid may be added to the reaction.
  • iron, zinc, tin or stannous chloride and a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or iron, ferrous sulfate, zinc or tin and sodium hydroxide
  • Alkali metal hydroxides such as aluminum, sulfides such as ammonium sulfide, ammonia water, salt
  • a mixture with an ammonium salt such as ammonium chloride is used as a reducing agent.
  • the inert solvent used include water, acetic acid, methanol, ethanol, dioxane and the like.
  • the conditions for the above-mentioned reduction reaction may be appropriately selected depending on the reducing agent used.
  • 0 t is preferably used.
  • the reaction is preferably carried out at about room temperature for about 0.5 to 70 hours.
  • the reducing agent is used at least in an equimolar amount, usually in an equimolar to 5-fold molar amount, relative to the starting compound.
  • R 1 or R 3 is a phenyl group having at least one lower alkenyl group as a substituent on the phenyl ring
  • the oxidation of R 1 or R 3 1 or R 3 can be led to a phenyl group having at least one lower alkyl group having two hydroxyl groups as a substituent on the phenyl ring.
  • the reaction can be carried out by reacting with an oxidizing agent in a suitable solvent in the presence of a co-oxidizing agent.
  • solvent used in the reaction with the oxidizing agent examples include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, and getyl ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and quinlene; Chloromethane, dichloroethane, black mouth form, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, esters such as ethyl acetate, water, methanol, ethanol, and alcohol. Examples thereof include alcohols such as ethanol and t-butanol, and mixed solvents thereof.
  • pyridine N-oxide, N-ethyldiyne propylamine N-oxide, 41-methylmorpholine N-oxide, trimethylamine N-oxide, triethyl Organic amide N-oxides such as luminin N-oxide can be exemplified.
  • the oxidizing agent include osmium tetroxide.
  • the amount of the oxidizing agent to be used is usually at least equimolar, preferably equimolar to 5 times the molar amount of the starting compound.
  • the reaction is carried out at a temperature of from 120 to 150, preferably from room temperature to 100 ° C, and is generally completed in about 1 to 15 hours.
  • R 1 or R 3 is a group having at least one lower alkenyl group as a substituent on the phenyl ring
  • oxidation of the phenyl group As a substituent a lower alkanol group can be led to a substituted lower alkyl group or a phenyl group having at least one lower alkenyl group.
  • the reaction can be performed by reacting in a suitable solvent in the presence of an oxidizing agent.
  • the solvent used here include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, and getyl ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; and dichloromethane.
  • Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, dichloroethane, black mouth form, esters such as ethyl acetate, water, methanol, ethanol, isoprono, Examples thereof include alcohols such as t-butanol and mixed solvents thereof.
  • the oxidizing agent include ozone and osmium tetroxide. —Examples include sodium metaperiodate. The reaction is carried out at about 120 to 150, preferably at about 0 to 100, and is generally completed in about 1 to 20 hours.
  • R 1 or R 3 is a phenyl group having at least one formyl-substituted lower alkyl group as a substituent on the phenyl ring
  • reduction by reducing 1 or R 3 can be led to a phenyl group having at least one lower alkyl group having a hydroxyl group as a substituent on the phenyl ring.
  • the reduction may be carried out by subjecting R 1 or R 3 in the general formula (1) to a 5- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic ring having at least one oxo group adjacent to the nitrogen atom of the heterocyclic ring.
  • the reaction can be performed under the same conditions as in the reduction method using a hydride reducing agent.
  • R 1 or R 3 is a phenyl group having at least one nitrile group or a carbamoyl group as a substituent on the phenyl ring or a phenyl group or a substituent.
  • a 5- to 15-membered monocyclic, binary or ternary heterocyclic ring having at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom having at least one tolyl or carbamoyl group When it is a residue, R 1 or R 3 is converted to a phenyl group or a substituent having at least one functional oxy group as a substituent on the phenyl ring by hydrolysis.
  • the hydrolysis reaction is carried out by reacting the compound (1) with R 1 or Can be carried out under the same conditions as in the hydrolysis reaction of a phenyl group in which R 3 has at least one alkoxycarbonyl group.
  • R 1 or R 3 is substituted on the phenyl ring
  • R 8 a to the is a lower alkanoate I le radical
  • R S a has a lower alkyl group and a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alk force Roh I le group substituents
  • hydrolysis is preferred.
  • R 1 or R 3 gaff enyl ring as a location substituent on group one (A) ⁇ - NH- R S a (A, and R 9a are the same as above.)
  • the hydrolysis reaction can be carried out under the same conditions as in the hydrolysis reaction of the phenyl group in which R 1 or R 3 in the compound (1) has at least one lower alkoxycarbonyl group. .
  • R 1 or R 3 when R 1 or R 3 is a phenyl group having at least one lower alkenyl group as a substituent on the phenyl ring, the R 1 or R 3 can lead to a phenyl group having at least one lower alkyl group as a substituent on the phenyl ring.
  • R 1 or R 3 in the general formula (1) is a heterocyclic nitrogen.
  • Catalytic hydrogenation of the reduction reaction of a 5- to 15-membered monocyclic or dimeric or ternary heterocyclic residue having at least one oxy group adjacent to an elemental atom It can be carried out under the same conditions as the reduction law.
  • the carboxyl reaction can be carried out by reacting with carbon dioxide in a suitable solvent without a solvent in the presence of an alkali metal carbonate such as potassium hydrogen carbonate or potassium carbonate.
  • an alkali metal carbonate such as potassium hydrogen carbonate or potassium carbonate.
  • the solvent used herein include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, and getyl ether; ketones such as methylethyl ketone and acetate; water; Examples include pyridin and glycerin.
  • the reaction is usually at 1 to 10 atm, usually at 100 to 250 ° C, preferably at around 100 to 200 ° C, for about 1 to 20 hours. To end.
  • the nitration reaction is carried out under the usual conditions for the nitration reaction of an aromatic compound, for example, in a neat solvent or in a suitable inert solvent. This is performed using an agent.
  • inert solvents include acetic acid, acetic anhydride and concentrated sulfuric acid
  • nitrating agents include fuming nitric acid, concentrated nitric acid, and mixed acids (sulfuric acid, fuming sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic anhydride and nitric acid).
  • alkali metal nitrates such as potassium nitrate and sodium nitrate, and sulfuric acid.
  • the amount of the above-mentioned dithrolating agent to be used may be an equimolar amount or more, usually an excess amount, with respect to the raw material compounds.
  • R 32 Y ( 32 ) R 32 represents an alkyl group, a phenyl lower alkyl group or a lower alkoxy-substituted lower alkyl group.
  • compound (1) is a phenyl group having at least one lower alkenyl group having a halogen atom as a substituent on the R 1 or R 3 phenyl ring
  • a salt group in an appropriate solvent By reacting in the presence of a neutral compound, R 1 or R 3 can lead to a phenyl group having at least one lower alkynyl group as a substituent on the phenyl ring. it can.
  • Solvents used here include, for example, Mono-ter, dioxane, tetrahydrofuran, mono-glyme, diglyme and other ethers, benzene, tonolen, xylene and other aromatic hydrocarbons, n-hexane, heptane, and ⁇ -hexane And other aliphatic hydrocarbons.
  • Examples of the basic compound include alkyllithium such as methyllithium, n-butyllithium, phenyllithium, and lithium diisopropylamine, and aryllithium or lithium amides. Can be exemplified.
  • the reaction temperature is from _80 to 100 ° C, preferably from 180 to 170 ° C, and the reaction is completed in about 0.5 to 15 hours.
  • ⁇ ⁇ In the general formula (1), when R 1 or R 3 is a phenyl group having at least one formyl group as a substituent on the phenyl ring, the phenyl group may be dissolved in a suitable solvent. Doxylamine 0 — By reacting with sulfonate, R 1 or R 3 is converted to a phenyl group having at least one cyano group as a substituent on the phenyl ring. I can guide you.
  • the solvent used here the solvent exemplified in the reaction of the compound of the above-mentioned reaction formula 114 (1 ⁇ with the compound (19)) can be used.
  • the nuclear reaction is usually 0 to 10 It ends at about 0 to 10 hours, preferably at about 0 to 70 ° C.
  • Hydroxylamide 0 The amount of sulfonic acid used is small relative to the starting material. It is preferably at least equimolar, preferably about equimolar to about 2 moles.
  • R 1 or R 3 has at least one halogen atom as a substituent on the phenyl ring.
  • the nuclear reaction can be carried out by reacting with a lower alkyl siloxane such as hexamethylzinloxane in a suitable solvent in the presence of a basic compound.
  • Examples of the solvent used herein include ethers such as getyl ether, dioxane, trahydrofuran, monoglyme, and diglyme; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene. And aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, hexane, cyclohexane and the like.
  • Examples of the basic compound to be used include alkyl lithium such as methyllithium n-butyllithium, phenyllithium, and lithium diisopropylamide, and aryllithium or lithium amides. Can be exemplified.
  • the reaction temperature is
  • the lower alkyl siloxane is used in an amount of at least equimolar, preferably, equimolar to about 2 times the molar amount of the starting material.
  • R 1 or R 3 is a phenyl group having at least one formyl group as a substituent on the phenyl ring
  • the phenyl is obtained by oxidation.
  • O Can lead to a phenyl group having at least one carboxy group on the ring o
  • the nuclear reaction can be carried out in a suitable solvent in the presence of an oxidizing agent.
  • the solvent used here include water, methanol, ethanol, isoprono, phenols such as ethanol, acetate, and methyl ethyl ketone.
  • Ketones carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid, esters such as ethyl acetate, and aromatic hydrocarbons such as benzene, cyclobenzene, tonolenene, and xylene. And hexamethyl phosphoric acid triamide, dimethylformamide, dimethylsulfoxide pyridyl, a mixed solvent thereof and the like.
  • the oxidizing agent include peracids such as formic acid, peracetic acid, perfluoroacetic acid, perbenzoic acid, m-chloroperbenzoic acid, 0-carbon perbenzoic acid, and hydrogen peroxide.
  • the oxidizing agent is usually used in an amount of at least equimolar to the starting material, preferably from equimolar to twice the molar amount.
  • the reaction is usually completed at about 110 to 100 ° C., preferably at about 0 to 50 ° C., and in about 30 minutes to 24 hours.
  • R 1 or R 3 When full Weniru groups R 1 or R 3 is. To one chromatic also substituents on off Weniru ring to rather small the Application Benefits lower alkyl group substituted with Li Ruokishi group with at ⁇ general formula (1), R 1 Or a compound in which R 3 is a phenyl group having at least one hydroxyl group as a substituent on the phenyl ring; PT / JP91 / 01659
  • R 1 or R 3 By reacting with silane hydride, R 1 or R 3 can be converted to a tri-lower alkyl-substituted silyloxy group as a substituent on the phenyl ring.
  • the reaction can be carried out in a suitable solvent in the presence of a basic compound.
  • a suitable solvent any of the solvents used in the reaction of the compound (1 ⁇ ) with the compound (19) of the above-mentioned Reaction Formula 114 can be used.
  • Examples of the basic compound include an organic base such as imidazole.
  • the reaction is usually completed at about 120 to 150 ° C, preferably at about 0 to 100 ° C, for about 5 minutes to about 10 hours.
  • R 1 , R 2 and X are as defined above.
  • R 26 represents a lower alkyl group.
  • a reduction method using a hydride reducing agent is suitably used.
  • the hydride reducing agent used examples thereof include lithium aluminum hydride, sodium borohydride, diborane, and the like, and the amount of use is usually at least equimolar to the starting compound, preferably at least equimolar. The range is from equimolar to 15-fold molar.
  • This reduction reaction is usually carried out in a suitable solvent, for example, water, lower alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, getyl ether, diethyl ether.
  • the temperature is usually about 160 ° C to 150 ° C, preferably 130 ° C to 100 ° C. It takes about 1 to 20 hours.
  • anhydrous water such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, or diglyme is used. It is better to use a solvent.
  • R 1 , R 2 , R 3 and X are as defined above.
  • R 27 is a group 1 ° and n are the same as above.
  • R 29 represents a formyl group representing an alkoxycarbonyl group. ) Or Is
  • R 3 ° represents a 5- to 15-membered monocyclic, dimeric or tertiary heterocyclic residue having 1-2 nitrogen, oxygen or sulfur atoms.
  • R 3 ° represents an oxo group as a substituent , An alkyl group, a benzoyl group, a lower alkanol group, a fishery group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylthio group,
  • R 24 is the same or different and represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 23 and R 24 are bonded to each other via a nitrogen atom or an oxygen atom together with or without the nitrogen atom to which they are bonded to form a 5- to 6-membered saturated heterocyclic ring. It may be done.
  • the heterocyclic ring may have a lower alkyl group as a substituent.
  • R 31 represents a formyl group or a lower alkoxycarbonyl group.
  • p represents 0 or an integer of 1 or 2; ).
  • R 28 is (R 1 ⁇ and n are the same as above.)
  • the reduction of the compound (1X) and the compound (1z) may be carried out in the same manner as in the general formula (1), wherein R 1 or R 3 has at least one oxo group adjacent to the nitrogen atom of the heterocyclic ring.
  • the reaction can be performed under the same conditions as in the reduction method using a hydride reducing agent.
  • reaction formula 1 2 2 [Reaction formula 1 2 2]
  • R 1 , R 2 , X, R 3 . , P, R 23 , R 24 and (RA) are as defined above.
  • the reduction reaction of the compound (1F) or (1H) may be carried out in a manner that R 1 or R 3 in the general formula (1) has at least one oxo group adjacent to a nitrogen atom of the heterocycle. 5.
  • the reaction can be carried out under the same conditions as those for the reduction reaction of a monocyclic, binomial or ternary heterocyclic ring residue.
  • reaction formula 1 2 3
  • R 1 , R 2 , X, P and R 30 are the same as above.
  • R 32 R 33 and R 3. 4 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • the bond at the 2-position and 3-position of the compound (1K) or (1M) indicates a single bond or a double bond.
  • the reaction leading to (1K) or (1M) can be carried out in a suitable solvent in the presence of a catalyst.
  • a catalyst As the solvent used here, the reaction can be carried out under the same conditions as in the reaction of the compound (2) of the reaction formula 11 with the compound (3).
  • P d (0 A c) 2 + C u (0 A c) 2 ⁇ H 2 metal compound such as 0, c androgenic compound such as KI + I 2 is Ru can be exemplified.
  • the amount of the catalyst used is usually based on the compound (1J) or (1L). It is preferred to use 0.1 to equimolar amount.
  • a halide When a halide is used, it is usually used in an amount of 0.0005 to 3 times the molar amount of the compound (1J) or (1L).
  • the reaction is usually room temperature ⁇ 2 5 0 e C, at preferred and rather room temperature ⁇ 2 0 0 ° C, the reaction at usually 5-4 0 hour or so is finished.
  • a metal compound When a metal compound is used as a catalyst, the reaction is preferably performed in an oxygen atmosphere.
  • Can and R 32 represents a lower alkyl group, 2-position of the compound (1 K), 3-position of the binding, it is of the single bond.
  • R 1 , R 2 , R 3 , X and Y are as defined above.
  • R 35 and R 36 represents the R 3 beta.
  • reaction formula 11 The reaction can be performed under the same conditions as in the reaction between compound (2) and compound (3).
  • R ', R 2, RX, R 8 and R 9 are the same in the
  • R 37 is a group (R 1 ° and n are
  • R 38 is the base 1 (R 10. R 8 , R 9 and n are the same as above.)
  • the reaction of compound (1R) or (1T) with compound (19) or (33) is carried out without a solvent or in the presence of a reducing agent in a suitable solvent.
  • the solvents used here are, for example, water, methanol, ethanol, isoprono. Examples thereof include alcohols such as ethanol, ethers such as acetic acid, dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, and diglyme, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene.
  • Reduction methods include formic acid and sodium borohydride.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to 200 ° C, preferably around 50 to 150 ° C.
  • the nuclear reaction is completed in about 1 to 10 hours.
  • the amount of formic acid used is preferably a large excess with respect to the compound of the general formula (1R) or (1T).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 30 to 100 ° C., preferably about 0 to 70 ° C., and the nuclear reaction is performed for about 30 minutes to 2 minutes. It will be completed in about 0 hours.
  • the amount of the reducing agent to be used is generally equimolar to 20-fold molar amount, preferably 1- to 15-fold molar amount, relative to the compound of the general formula (1R) or (1T).
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl ether, diglyme, benzene, and toluene are used as solvents. It is preferable to use aromatic hydrocarbons such as ruthenium and xylene.
  • a catalytic reduction catalyst When a catalytic reduction catalyst is used, it is usually in a hydrogen atmosphere at normal pressure to 20 atm, preferably normal pressure to 10 atm, usually ⁇ 30 to 100 ° C., preferably 0 to 100 ° C. The reaction is completed at a temperature of 60 ° C.
  • the amount of the catalyst to be used is generally 0.1 to 40% by weight, preferably 1 to 20% by weight, based on the compound of the general formula (1R) or (1T). , And the use of compound (19) or (33).
  • the amount is usually at least equimolar, preferably equimolar to large excess with respect to the compound of the general formula (1R) or (IT).
  • R 33 represents a lower alkanol group.
  • R 4 D represents a lower alkenyl group, a lower alkoxycarbonyl-substituted lower alkenyl group, a carboxy-substituted lower alkenyl group or a lower alkenyl group having a halogen atom.
  • R 41 represents a lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl-substituted lower alkyl group or a carboxy-substituted lower alkyl group.
  • the reaction leading to (W) or (1Z) is carried out in the presence of a Wittig reagent and a basic compound in a suitable solvent.
  • a Wittig reagent used here is, for example, a compound of the general formula
  • R 42 represents phenylalanine group
  • R 35 represents a lower alkyl group Ru this Tonoa having lower Al Kokishika carbonyl group as a substituent, mosquitoes carboxyl group or a halo gen atom.
  • Y is the same as above.
  • R 44 represents a lower alkoxy group
  • R 45 represents a lower alkyl group
  • Examples of the basic compound used include sodium metal, potassium metal, sodium hydride, sodium amide, sodium hydroxide, and sodium hydroxide.
  • Inorganic bases such as sodium, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium methylate, sodium ethylate, potassium t Metal alcohols such as butoxide, alkyl and aryllithium or lithium such as methyllithium, n-butyllithium, phenyllithium, lithium diisopropylamide, etc.
  • Examples thereof include organic bases such as thium amides, pyridin, pyridin, quinoline, triethylamine, and N, N-dimethylylaniline.
  • any solvent can be used as long as it does not affect the reaction.
  • Ethers such as toluene, dioxane, tetrahydrofuran, monoglyme, and diglyme; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; n- hexane, heptane, and cyclohexane.
  • Non-protonic polar solvents such as N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexanemethylphosphoric acid triamide, etc.Methanol, ethanol, and isopronol Alcohols and the like.
  • the reaction temperature is usually from 180 ° to 150 ° C, preferably around -80 ° C to 120 ° C, and the reaction is generally completed in about 0.5 to 15 hours. .
  • R 4 ° is a group other than a lower alkenyl group having a halogen atom in the compound (1W) or (1Z)
  • the compound (1W) or (1Z) is replaced with the compound (IX) or (1aa), respectively.
  • the leading reaction is a 5- to 15-membered monocyclic, binocyclic or tricyclic ring in which R 1 or R 3 in the general formula (1) has at least one oxo group adjacent to the nitrogen atom of the heterocyclic ring.
  • the reaction can be performed under the same conditions as in the reduction method using catalytic hydrogenation.
  • reaction that leads the compound (1bb) or (1 cc) to the compound (1 cc) or (1 ff), respectively, can be carried out by heating with nitronin and sulfur in the absence of a solvent. it can.
  • the reaction is usually completed at about 100 to 250 ° C, preferably at about 100 to 200 ° C, for about 1 to 20 hours.
  • the amount of aniline and sulfur to be used is usually 1 to 10 times, preferably 1 to 2 times, the molar amount of the compound (1bb) or (1ee). .
  • reaction that leads compound (1 cc) or (1 ff) to compound (1 dd) or (1 gg), respectively,
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in the hydrolysis reaction of a phenyl group having at least one alkoxycarbonyl group in which R 1 or R 3 is present.
  • the target compound obtained in each of the steps thus obtained can be easily isolated and purified by ordinary separation means.
  • the separation means include a solvent extraction method, a dilution method, a recrystallization method, dynamic chromatography, and preparative thin-layer chromatography.
  • the compounds of the present invention naturally include stereoisomers and optical isomers.
  • the oxazole derivative of the acid represented by the general formula (1) of the present invention can be easily converted to an acid addition salt by reacting with a pharmaceutically acceptable acid, and the present invention relates to this acid. It also includes additive salts.
  • the acid includes, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, acetic acid, oxalic acid, conodic acid, maleic acid, fumaric acid, lingic acid, Organic acids such as tartaric acid, cunic acid, malonic acid, methansulphonic acid and benzoic acid can be mentioned.
  • the compound having an acidic group among the thiazole or nonoxabule derivatives represented by the general formula (1) of the present invention can be easily converted to a salt by reacting a pharmaceutically acceptable basic compound.
  • a pharmaceutically acceptable basic compound examples include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate and the like.
  • the compound of the present invention is generally used in a general pharmaceutical preparation form. The preparations are prepared using commonly used diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, humectants, disintegrants, surfactants and lubricants.
  • this pharmaceutical preparation can be selected according to the purpose of treatment, and typical examples are tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, Suppositories, injections (solutions, suspensions, etc.) Ointments and the like.
  • carriers conventionally known in the art can be used as carriers, for example, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urine, starch and the like.
  • Calcium carbonate kaolin, crystalline cellulose, excipients such as gay acid, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution Liquid, binders such as carboxymethylcellulose, ceramics, methylcellulose, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone, dried starch, sodium alginate, corn Powder, laminarane powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium raurylsulfate, stearic acid Monoglyceride.
  • binders such as carboxymethylcellulose, ceramics, methylcellulose, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone, dried starch, sodium alginate, corn Powder, laminarane powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium raurylsulfate, stearic acid Monoglyceride.
  • Starch Disintegrators for lactose, etc. disintegration inhibitors for sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oils, etc., absorption promoters for quaternary ammonium base, sodium raurylsulfate, etc. , Humectants such as glycerin and starch, adsorbents such as starch, lactose, olein, bentonites, and colloidal gay acid, purified talc, stearates, borates Acid powder, polyethylene Lubricants such as coal may be exemplified.
  • the tablets can be made into tablets coated with a usual coating, if necessary, such as sugar-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets or double tablets or multilayer tablets.
  • carriers conventionally known in this field can be widely used as carriers, such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, and talc.
  • Excipients, binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol, and the like, and disintegrants such as lamina lanthanum can be exemplified.
  • liquids, emulsions and suspensions are preferably sterilized and preferably isotonic with blood and blood, and may be formulated in the form of liquids, emulsions and suspensions.
  • Isostearinol alcohol polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, and the like.
  • a sufficient amount of salt, glucose, or glycerin to prepare an isotonic solution may be included in the pharmaceutical preparation, and a normal dissolution aid, buffer, or the like may be used.
  • Agents, soothing agents and the like may be added.
  • Coloring agents, preservatives, flavors, flavors, sweeteners, and other pharmaceuticals may be included in the pharmaceutical preparation.
  • diluents conventionally known in the art can be used, for example, white petrolatum, no. Raffin, glycerin, cellulose derivative polyethylene glycol, silicone, bentonite and the like can be used.
  • the amount of the compound of the general formula (1) of the present invention or a salt thereof to be contained in the pharmaceutical preparation is not particularly limited and may be appropriately selected from a wide range. Good.
  • the administration method of the above pharmaceutical preparation is not particularly limited, and is administered according to various preparation forms, the age, sex and other conditions of the patient, the degree of the patient's symptoms, and the like.
  • tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules are orally administered.
  • they are intravenously administered alone or mixed with normal replenishers such as glucose and amino acids, and if necessary, intramuscularly, intradermally, or subcutaneously alone. Or intraperitoneally. Suppositories are administered rectally.
  • the dose of the pharmaceutical preparation of the present invention is appropriately selected depending on the usage, age, sex, and other conditions of the patient, the degree of the disease, and the like.
  • the weight should be about 0.2 to 200 mg per kg of body weight. 777763 Example
  • 6- ⁇ -Aminoacetyl-3,4-dihydrocarbostyrinole 1 hydrochloride (3 g) is suspended in 60 ml of tetrahydrofuran, and 7 ml of triethylamine, 3,4- 2.8 mg of dimethoxybenzoyl chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature. After 3 hours, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with methanol, and dried. Recrystallized from methanol to give 2.6 g of 6- [2— (3,4—dimethoxybenzoylamino) acetyl] -13,4-dihydrocarbostyrinole as white needles. hand Obtained.
  • Crystal form white powder (recrystallized from acetone) ffi ⁇
  • Crystal form light brown needles (recrystallized from ethanol)
  • Crystal form orange powder (recrystallized from ethanol / water) mp: 209 -210 'C (decomposition, HC e salt)
  • Crystal form light brown powder (dimethyl formamide do water from Ran ⁇ 3 ⁇ 4 3 £ 3,
  • ⁇ 'crystal form pale 3 ⁇ 4 color powder (recrystallized from ethanol)
  • Crystal form pale yellow powder (from dimethylformamide, rap: 249-250

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

明 細 活性酸素抑制剤 技術分野
本発明は、 ァ ゾール誘導体を有効成分と して含有する 活性酸素抑制剤に関する ものである。
背景技術
好中球は、 生体に於いて侵入した外敵に対し、 遊走反 応、 貧食作用、 活性酸素 02 — の産生、 リ ソ ゾーム酵素 の放出によ って殺菌作用を示し、 生体防御で重要な役割 を担っている と考えられている。 と こ ろが、 こ の生体防 御反応と共に、 各組織の虚血、 及びそれに引き続 く 血液 の再港流時、 或いは急性期の炎症時に於いて組織或いは 好中球が放出する活性酸素が、 細胞を破壊し組織機能に 障害を与える という こ とが、 明 らかにされてきている C B. R. Lucchesi, ァニュ アル レ ビュ ー ォブ フ ァ 一マ コ ロ ジ一 ア ン ド トキシコ ロ ジー （ Ann. Rev. Ph armacol. Toxieol. ), 2 6 , 2 0 1 ( 1 9 8 6 ) ； B. A. Fr eeman et al.， ラ ボラ ト リ ー イ ンべステ ィ ゲー シ ヨ ン ( Labotatory Investigation) ， .4 7， 1 2 ( 1 9 8 2 ) ； E. Braunwald. , R. A. Kloner， ジャ ーナル ォブ ク リ ニカ ル イ ンべステ ィ ゲー シ ヨ ン （ J. Clin. Invest. ), 7 6.， 1 7 1 3 ( 1 9 8 5 ) ； J. L. Romson et al.，サー キユ レ 一 シ ヨ ン （Circulation), 6 7 , 1 0 1 6 ( 1 9 8 3 ) 3 o
髡明の開示
本発明の目的は、 上記の細胞障害、 特に心臓、 脳、 腎 臓、 肺、 消化器管系に於ける虚血再港流後の障害の原因 の主たる ものが、 好中球から放出される活性酸素である という観点に立ち、 その放出を抑制する新しい薬剤を提 洪する点にある。
本髡明者らは、 上記目的から鋭意研究を重ねた結果、 ある種のァゾ一ル誘導体が非常に強力な活性酸素放出抑 制作用を発揮する こ とを見出し、 これらの知見に基づい て更に研究を進めた結果、 本発明を完成するに至った。
即ち、 本発明は、 下記一般式 （ 1 ) で表わされるァゾ ール誘導体の少な く と も一種を有効成分と して含有する 活性酸素を抑制剤に係る。
一般式
R X
( 1 )
N人
R R
〔式中、 R 1 及び R 3 は、 同一又は異なって、 フ エ ニ ル 環上に置換基と してアルコキシ基、 ト リ 低級アルキル基 置換シ リ ルォキシ基、 低級アルキル基、 水酸基、 低級ァ ルケニルォキシ基、 低級アルキルチオ基、 チアブリ ル環 上に置換基と して、 フ エニル環上に低級アルコキシ基を 有する こ とのある フ エ二ル基を有するチアゾ リ ル基、 力 ルポキシル基及び水酸基から成る群から選ばれた基を有 する こ とのある フ ニル基、 低級アルキルスルフ ィ ニル 基、 低級アルキルスルホニル基、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ
, R 8
( A ) N
、 R 9
0
(式中、 Aは低級アルキ レ ン基又は基一 C —を示す。 £ は 0 又は 1 を示す。 R 8 及び R 9 は同一又は異なって水 素原子、 低級アルキル基、 低級アルカ ノ ィ ル基、 置換基 と して低級アルキル基を有する こ とのあるア ミ ノ 低級ァ ルキル基又は ピペ リ ジニル低級アルキル基を示す。 また R 8 及び R 9 は、 これらが結合する窒素原子と共に、 窒 素原子も し く は酸素原子を介し又は介する こ とな く 互い に結合して 5 〜 6 員環の飽和又は不飽和の複素環を形成 して も よい。 該複素環には置換基と して、 低級アルカ ノ ィ ル基又は低級アルキル基を有していて も よ.い。 ） 低級 アルカ ノ ィ ル基、 低級アルカ ノ ィルォキシ基、 アルコキ シカルボニル基、 シァノ 基、 置換基と して水酸基、 低級 アルコキシカルボニル基、 フ エニル低級アルコキシ基、 水酸基又は低級アルカ ノ ィ ルォキシ基置換低級アルキル 基及び低級アルカ ノ ィ ルォキシ基なる群よ り選ばれた基 を 1 〜 4 個有する こ とのあるテ ト ラ ヒ ドロ ビラ二ルォキ シ基、 ア ミ ジノ 基、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ基、 低 級アルコキシカルボニル置換低級アルコキシ基、 カルボ キシ置換低級アルコキシ基、 メ ルカプ ト基、 低級アルコ
キシ置換低級アルコキシ基、 水酸基を有する低級アルキ
ル基、 低級アルケニル基、 置換基と して低級アルキル基
を有する こ とのあるア ミ ノ チォカルボニルォキシ基、 置 換基と して低級アルキル基を有する こ とのあるア ミ ノ カ
ルポ二ルチオ基、 低級アルカノ ィル置換低級アルキル基.
0 R
カルボキシ基、 基— P ( R 2 1及び R 2 2は
II 0 R 2 2
0 同一又は異なって、 水素原子又は低級アルキル基を示 す。 ） 、 フ エニル低級アルコキシカルボニル基、 シク ロ
アルキル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシカルボ
ニル置換低級アルキル基、 カルボキシ置換低級アルキル
基、 低級アルコキシカルボニル置換低級アルケニル基、
カルボキシ置換低級アルケニル基、 ハロゲン原子を有す
る こ とのある低級アルキルスルホニルォキシ基及び低級
アルコキシ置換低級アルコキシカルボニル基、 ハロゲン >; i 原子を有する低級アルケニル基、 及びフ エニル低級アル
コキシ基、 なる群よ り選ばれた基を 1 〜 5個有する こ と
のある フ ヱニル基 ； 低級アルキレンジォキシ基を有する
フ ニニル基 ； 窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1 〜 2
個有する 5 〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三項璟の複素 環残基 （該複素環には置換基と して、 ォキシ基、 アルキ
ル基、 ベンゾィル基、 低級アルカ ノ ィ ル基、 水酸基、 力
ルポキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキ ルチオ
R 2 3
基一 （ A ) £ - N ( A及び ^ は前記に同 じ
R 2 4 R 2 3及び R 2 4は、 同一又は異なって水素原子、 又は低級 アルキルを示す。 R 2 3及び R 2 4は、 これらが結合する窒 素原子と共に、 窒素原子も し く は、 酸素原子を介 し又は 介する こ とな く 、 互いに結合して、 5 — 6 員環の飽和環 と形成しても よい。 該複素環には、 置換基と して低級ァ ルキル基を有していて も よい。 ） シァノ 基、 水酸基を有 する低級アルキル基、 フ ヱニルァ ミ ノ チォカルボニル基 及び置換基と して低級アルキル基を有する こ とのあるァ ミ ノ低級アルコキシカルボニル基なる群よ り選ばれた基 を 1 〜 3個有していて も よい。 ） ； 低級アルキル基 ； 低 級アルコキシカルボニル低級アルキル基 ； 低級アルコキ シカルボニル基 ； カルバモイ ル低級アルキル基 ； 置換基 と してォキソ基又はノ及び水酸基を有する こ とのある 2 3 — ジ ヒ ドロイ ンデニル基 ； フ エニル環上に置換基して 低級アルコキシ基を有する こ とのある又低級アルキル基 上に置換基と して水酸基を有する こ とのある フ エニル低 級アルキル基 ； フ ヱニル環上に置換基と して低級アルコ キシ基を有する こ とのあるベンゾィル基 ； フ エ二ル環上 に置換基と して低級アルコキシ基を有する こ とのある フ ェニル低級アルケニル基 ； ピぺラ ジン環上に置換基と し て低級アルキル基を有する こ とのある ピペラ ジニル低級 アルキル基又はァダマ ンチル基を示す。 R 3 は、 前記の 他に水素原子を示してもよい。 R 2 は、 水素原子、 フエ ニル基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキル基、 置換基と して低級アルキル基を有する こ とのあるア ミ ノ低級アルキル基又はジヒ ドロカル ボスチ リ ル基を示す。
、
い。 X
Figure imgf000009_0001
は硫黄原子又は酸素原子を示す。 〕
で表わされるァゾ一ル誘導体及びその塩。
本発明の化合物は、 好中球からの活性酸素の放出を抑 制し、 又は活性酸素種を除去する活性を有する。 従って 過酸化脂質の生体内生成を防止する作用乃至これを低下 させる作用を発揮する。 よ って、 上記化合物は、 上記活 性酸素種の過剰発生、 過酸化脂質の生体内蓄積、 或いは これらに対する防御機構の欠損に起因する各種障害乃至 疾患の予防及び治療剤と して有用である。 よ り具体的に は、 本発明薬剤は、 虚血、 及び血液再開通に伴う 障害か ら各種組織細胞を保護する よ う な薬剤、 例え.ばス ト レ ス 性潰瘍等の消化器性潰瘍に対する治療剤 ； 心筋梗塞 · 不 整脈等の心臓虚血疾患に対する治療剤 ； 脳出血 · 脳梗塞 · 一過性脳虚血発作等の脳血管疾患に対する治療剤 ； 移 植 · 微少循環不全等に依る障害に対する肝及び腎機能改 善剤 ； 又は、 虚血以外の原因で異常に発生した活性酸素 に依る と考えられる各種細胞障害を抑制する様な薬剤、 例えばべ一チェ ッ ト病 · 皮膚血管炎 · 潰瘍性大腸炎 · 悪 性リ ウマチ · 関節炎 ， 動脈硬化 ， 糖尿病等の治療剤と し て医薬品分野で有用である。
特公昭 4 6 - 1 5 9 3 5号公報には、 下記の一般式
Figure imgf000010_0001
〔式中、 R 1 、 水素原子及び I〜 5個の炭素原子を有す る直鎖状も し く は分技状の低級アルキル基からなる基群 から選択された基であ り、 R 2 は、 1 〜 5個の炭素原子 を有する低級アルキル基、 1 〜 5個の炭素原子を有する 低級アルキルも し く は低級アルコキシ基、 又は 1 個も し く はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフ ェニルアルキル基及びフ エニル基よ りなる基群から選択 された基であ り、 Aは、 水素原子、 ハロゲン.原子、 水酸 基、 及び 1 〜 5個の炭素原子を有する低級アルキル基も し く は低級アルコキシ基よ り なる基群から選択された基 である。 〕
で示される化合物が繊維基溶解 （ f i b r i n o 1 y s i s ) . 血小板粘性 （ p l a t e l e t s t i c k i n e s s ) 、 潰瘍及び免疫学的処理についての価値ある 性質を有し、 血栓症、 動脈硬化症、 胃潰瘍及び分泌過多 症の予防並びに処置に使用できる 旨記載されている。 と こ ろで、 本願の化合物のう ち、 下記一般式 （ A )
Figure imgf000011_0001
G00R3A R2A
〔式中 R A は水素原子又は水酸基を示す。 R 1 A及び R 2 A はそれぞれメ トキシ基又はエ トキシ基を示す。 R 3 Aは水 素原子又は低級アルキル基を示す。 R A はフ エ二ル環上 の 4 位又は 6 位に位置する ものとする。 但し R 1 A及び R 2 Aは同時にメ トキシ基であってはな らない。 〕
で表わされるチアゾ一ル誘導体及びその塩は、 上記先行 技術の化合物と、 化学構造上類似する ものを含むが、 本 発明の化合物の開示はない。 また、 本発明の化合物は、 後記の薬理試験 （第 1 6 表） にも示される よ う に、 最も 類似した化合物に比べても活性酸素放出抑制作用は極め て強い。
本発明の化合物のう ち、 一般式 （ B )
R 2B ■S
(B)
R 3B Z 、人 〔式中 R 1 8はフ ヱニル環上に置換基と して低級アルコキ シ基を 1 〜 3 個有する こ とのある フ ヱニル基、 低級アル キレ ンジォキシ基を有するフ エニル基、 ォキシ基を有す る こ とのある ピリ ジン基、 チェニル基、 カルボスチ リ ル 基、 ビラ ジル基、 ピロ リ ル基、 ォキソ基を有する こ との あるキノ リ ル基又は 3 , 4 — ジ ヒ ドロカルボスチ リ ル基 を示す。 R 2 Bは水素原子を示す。 R 3 Bは
( R 4 Bはアルコキシ基、 ト リ
Figure imgf000012_0001
低級アルキル基置換シ リ ルォキシ基、 低級アルキル基、 水酸基、 低級アルケニルォキシ基、 低級アルキルチオ基 チアゾリ ル環上に置換基と して、 フヱニル璟 ±に低級ァ ルコキシ基を有する こ とのあるフ ェニル基を有するチア ゾリ ル基、 カルボキシル基及び水酸基からなる群から選 ばれた基を有する こ とのある フ エニル基、 低級アルキル スルフ エニル基、 低級アルキルスルホニル基、 ノヽロゲン R 8
原子、 ニ ト ロ基、 基一 （ A ) 、 - N
R 9
0
(式中、 Aは低級アルキ レ ン基又は基一 C—を示す。
£ は 0 又は 1 を示す。 R 8 及び R 9 は同一又は異な つ て水素原子、 低級アルキル基、 低級アルカ ノ ィ ル基、 置 換基 と して低級アルキル基を有する こ とのあ る ア ミ ノ 低 級アルキル基又は ピペ リ ジニル低級アルキル基を示す。 ま た R 8 及び R 9 は、 これ らが結合する窒素原子と共に 窒素原子 も し く は酸素原子を介 し又は介する こ とな く 互 いに結合 して 5 〜 6 員環の飽和又は不飽和の複素環を形 成 して も よい。 該複素環には置換基 と して、 低級アル力 ノ ィ ル基又は低級アルキル基を有 していて も よ い。 ） 、 低級アルカ ノ ィ ル基、 低級アルカ ノ ィ ルォキ シ基、 アル コキシカ ルボニル基、 シァ ノ 基、 置換基と して水酸基、 低級アルコキシカ ルボニル基、 フ ェニル低級アルコキ シ 基、 又は低級アルカ ノ ィ ルォキシ基置換低級アルキル基 及び低級アルカ ノ ィ ルォキ シ基なる群よ り選ばれた基を 1 〜 4 個有する こ とのあるテ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ 基、 ア ミ ジ ノ 基、 ヒ ドロキ シスルホニルォキ シ基、 低級 アルコキシカ ルボニル置換低級アルコキ シ基、 カ ルボキ シ置換低級アル コキシ基、 メ ルカ プ ト 基、 低級アルコ キ シ置換低級アルコキ シ基、 水酸基を有する低級アルキル 基、 低級アルケニル基、 置換基 と して低級アルキル基を 有する こ とのあるア ミ ノ チォカルボニルォキシ基、 置換 基と して低級アルキル基を有する こ とのあるァ ミ ノ カル ボニルチ基、 低級アポキシ基、
基一 P ( R 2 1及び R 2 2は、 同一
Figure imgf000014_0001
0 又は異なって、 水素原子又は低級アルキル基を示す。 ） 、 フ エニル低級アルコキシカルボニル基、 シク 口アルキル 基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシカルボニル置換 低級アルキル基、 カルボキシ置換低級アルキル基、 低級 アルコキシカルボニル置換低級アルケニル基、 カルボキ シ置換低級アルケニル基、 ハロゲン原子を有する こ との ある低級アルキルスルホニルォキシ基及び低級アルコキ シ置換低級アルコキシカルボニル基、 ハロゲン原子を有 する低級アルケニル基、 及びフ ： ニル低級アルコキシ基、 を示す。 mは 0 、 1 又は 2 を示す。 ） 又は、 フ エニル環 上に置換基と して、 低級アルカノ ィルォキシ基、 ヒ ドロ キシスルホニルォキシ基、 シァノ基、 ア ミ ジノ 基、 ニ ト 口基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルホニル基、 置換基と して水酸基、 低級アルコキシカルボニル基、 フ ェニル低級アルコキシ基、 水酸基又は低級アルカ ノ ィ ル ォキシ基置換低級アルキル基及び低級アルカ ノ ィ ルォキ シ基なる群よ り選ばれた基を 1 〜 4 個有する こ とのある テ ト ラ ビ ドロ ビラニルォキシ基、 チアゾ リ ル環上に置換 基と して、 フ ニル環上に低級アルコキシ基を有する こ とのある フ エ二ル基を有するチア ゾリ ル基、 カルボキシ ル基及び水酸基よ り成る群から選ばれた基を有する こ と のある フ エニル基、 水酸基を有する低級アルキル、
0 R 2 1
基— P ( R 2 1及び R 2 2は、 前記に同 じ）
II 0 R 2 2
0
なる群よ り選ばれた基を 1 〜 3 個有する フ ニル基、 低 級アルキ レ ン ジォキシ基を有する フ ヱニル基、 低級アル キル基 ； 低級アルコキシカルボニル低級アルキル基 ； 低 級アルコキシカルボニル基 ； 力ルバモイル低級アルキル 基 ； 置換基と してォキソ基又はノ及び水酸基を有する こ とのある 2 , 3 — ジ ヒ ドロイ ンデニル基 ； フ エ二ル環上 に置換基と して低級アルコキシ基を有する こ とのある又 低級アルキル基上に置換基と して水酸基を有する こ との ある フ ヱニル低級アルキル基 ； フ ヱニル環上に置換基と して低級アルコキシ基を有する こ とのあるベンゾィ ル 基 ； フ ニル環上に置換基と して低級アルコキシ基を有 する こ とのある フ エニル低級アルケニル基 ； ピぺラ ジン 璟上に置換基と して低級アルキル基を有する こ とのある ピペラ ジニル低級アルキル基又はァダマ ンチル基を示す, ただし R 4 Bが低級アルコキシカルボニル基置換低級アル キル基又はカルボキシ置換低級アルキル基を示すとき、 mは 2 を示すものとする。 〕 で表わされるチアゾール誘 導体及びその塩及び一般式 （ C )
R 2 C S
( C )
N人
R 3 C R I C
〔式中 R 1 Cはフヱニル環上に置換基と して低級アルコキ シ基を 1 〜 3 個有する こ とのある フ エ二ル基を示す。 R 2 eは水素原子を示す。 R 3 eは、
Figure imgf000016_0001
(式中 R 4 cは水素原子、 低級アルキル基、 フ エニル低級 アルキル基又は低級アルコキシ置換低級アルキル基を示 す。 R 5 cはァ ミ ノ 基、 低級アルコキシ基低級アルキル基 低級アルキル基、 ニ ト ロ基、 低級アルケニル基、 低級ァ ルカ ノ ィ ル基、 ハロゲン原子を有する低級アルケニル基 フ エニル低級アルコキシ基、 ハロゲン原子又は水酸基置 換低級アルキル基を示す。 n は 2 を示す。 ） を示す。 〕 で表わされるチアゾ一ル誘導体及びその塩及び一般式 ( D )
R 2 D S
( D )
N
R 3 D R 1 D
〔式中 R 1 Dはフ エニル環上に置換基と して低級アルコキ シ基を 1 〜 3個有する こ とのある フ ユ二ル基を示す。 R 2Dは、 水素原子を示す。 R 3Dは、
Figure imgf000017_0001
(式中 R 4 Dは水素原子又は低級アルキル基を示す。 R 50 は、 ア ミ ノ 基、 低級アルコキシカルボ二ル低級アルコキ シ基、 ニ ト ロ基、 低級アルケニルォキシ基、 低級アルコ キシ置換低級アルコキシ基又はメ ルカプ ト基、 低級アル カノ ィ ルォキシ基、 置換基と して低級ァルキル基を有す る こ とのあるァ ミ ノ カルボ二ルチオ基、 置換基と して低 級アルキル基を有する こ とのあるァ ミ ノ チォカルボニル ォキシ基、 カルボキシ置換低級アルコキシ基、 又はハロ ゲン原子を有する こ とのある低級アルキルスルホニルォ キシ基を示す。 ） を示す。 〕 で表わされるチアゾ一ル誘 導体及びその塩、 及び一般式 ( E )
Figure imgf000018_0001
〔式中 R 1 は前記と同 じ。
R 2 Eは、 水素原子を示す。 R 3 Eは窒素原子、 酸素原子又 は硫黄原子を 1 〜 2個有する 5 〜 1 5員環の単環、 二項 環又は三項環の複素環残基 （該複素環には置換素と して ォキソ基、 アルキル基、 ベンゾィル基、 低級アルカノ ィ ル基、 水産基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボ二 ル基低級ァルキルチオ基。 基一 （ A ) £ - N ( Aは前記に同 じ
Figure imgf000018_0002
R 23及び R 24は、 同一又は異なって水素原子、 又は低級 アルキル基を示す。 R 23及び R 24は、 これらが結合する 窒素原子と共に窒素原子も し く は、 酸素原子を介し又は 介する こ とな く 互いに結合して、 5 — 6 員環の飽和の複 素環を形成しても よい。 該複素環には、 置換基と して低 級アルキル基を有していても よい。 ） 、 シァノ基、 水酸 基を有する低級アルキル基、 フ エニルア ミ ノ チォカルボ ニル基及び置換基と して低級アルキル基を有する こ との あるア ミ ノ低級アルコキシカルボニル基、 なる群よ り選 ばれた基を 1 〜 3個有していても よい） を示す。 〕 で表わされるチアゾール誘導体及びその塩
及び一般式 （ F )
Figure imgf000019_0001
〔式中 R 1 は前記と同 じ R 2 Fは水素原子を示す
R 3 Fは基
Figure imgf000019_0002
'(式中 A， £ , 及び mは前記に同 じ R 8 F及び R 9 Fは同 一又は異なって低級アルカ ノ ィ ル基 置換基と して低級 アルキル基を有する こ とのあるァ ミ ノ低級アルキル基又 はピペ リ ジニル低級アルキル基を示す。 また R 8 F及び R 9 Fは、 これらが結合する窒素原子と共に、 窒素原子も し く は酸素原子を介し又は介する こ とな く 互いに結合し て 5 〜 6 員環の飽和又は不飽和の複素環を形成して も よ い。 該複素環には置換基して、 低級アルカ ノ ィ ル基又は 低級アルキル基を有していても よい。 R 4 Fは、 水酸基以 外の前記 R 4 Bに同 じ。 〕
で表わされるチアブール誘導体及びその塩は好ま しい化 合物である。
発明を実施するための最良の形態
本明細書において示される各基は、 よ り具体的にはそ れぞれ次の通り である。
アルコキシ基と しては、 例えば、 メ トキシ、 エ トキシ プロボキシ、 イ ソプロポキシ、 ブ トキシ、 t e r t —ブ トキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォ キシ、 ォクチルォキシ、 ノ ニルォキシ、 デシルォキシ、 ゥ ンデシルォキシ、 ドデジルォキシ、 ト リ デシルォキシ テ ト ラデシルォキシ、 ペン夕デシルォキシ、 へキサデシ ルォキシ、 ヘプ夕デシルォキシ、 ォク タデシルォキシ基 等の炭素数 1 〜 1 8 の直鎖又は分技鎮状アルコキシ基を 例示できる。
低級アルキル基と しては、 例えばメチル、 ェチル， プ 口 ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 t e r t —ブチル、 ぺ ンチル、 へキシル基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎮 状アルキル基を挙げる こ とができる。
低級アルキルチオ基と しては、 例えば、 メ チルチオ、 ェチルチオ、 プロ ピルチォ、 イ ソプロ ピルチオ、 ブチル チォ、 t e r t ーブチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシル チォ基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルキルチ ォ基を例示できる。
低級アルキルスルホニル基と しては、 例え ίまメ チルス ルホニル、 ェチルスルホニル、 イ ソプロ ピルスルホニル、 ブチルスルホニル、 t e r t —フチルスルホニル、 ペン チルスルホニル、 へキシルスルホニル基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルキルスルホ二ル基を例示でき o
ハロゲン原子と しては、 例えば弗素原子、 塩素原子、 臭素原子及び沃素原子が挙げられる。
低級アルカ ノ ィル基と しては、 例えばホル ミ ル、 ァセ チル、 プロ ピオニル、 プチ リ ル、 イ ソ プチ リ ル、 ペ ン 夕 ノ ィ ノレ、 t e r t — ブチノレカノレボニル、 へキサノ ィ ル基 等の炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝直鎖アル力 ノ ィ ル基が 挙げられる。
低級アルコキシカルボニル基と しては、 例えばメ ト キ シカ ルボニル、 エ ト キシカ ルボニル、 プロ ボキシカ ルボ ニル、 イ ソ プロポキシカルボニル、 ブ トキ シカ ルボニル t e r t 一 ブ トキシカルボニル、 ペンチルォキシカ ルボ ニル、 へキ シルォキ シカルボニル基等の炭素数 1 〜 6 の 直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボ二ル基を例示でき る 低級アルキ レ ン ジォキシ基と しては、 メ チ レ ン ジォキ シ、 エチ レ ン ジォキ シ、 ト リ メ チ レ ン ジォキシ、 テ ト ラ メ チ レ ン ジォキシ基等の炭素数 1 〜 4 の直鎖又は分枝鎖 状のアルキ レ ン ジォキシ基か挙げられる。
アルキル基と しては、 前記低級アルキル基に加えて、 ヘプチ ク 、 ォ ク チル、 ノ ニル、 デシル、 ゥ ンデシル、 ド デシル、 ト リ デシル、 テ ト ラデシル、 ペン 夕 デシル、 へ キサデシル、 ヘプ夕 デシル、 ォ ク タデシル基等の炭素数 1 〜 1 8 の直鎖又は分枝鎖状アルキル基が挙げられる。 低級アルコキシカ ルボニル低級アルキル基と しては、 例えばメ ト キシカルボニルメ チル、 3 — メ ト キシカ ルボ ニルプロ ピル、 エ トキシカ ルボニル メ チル、 4 ー ェ ト キ シカ ルボニルブチル、 6 — プロ ポキシカ ルボニルへキシ ル、 5 — イ ソ プロポキシカ ノレボニルペンチル、 1 , 1 一 ジ メ チルー 2 — ブ ト キ シカルボニルェチル、 2 — メ チル 一 3 — t e r t 一ブ トキシカルボニルプロ ピル、 2 —ぺ ンチルォキシカルボニルェチル、 へキシルォキシカルボ ニル メ チル基等のアルキル部分が炭素数 1 〜 6 の直鎖又 は分枝直鎮アルキル基である炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分 枝鎮状アルコキシカルボニルアルキル基を挙げる こ とが できる。
力ルバモイル低級アルキル基と しては、 例えば力ルバ モイ ル メ チル、 2 — 力 ノレノくモイ ノレエチル、 1 一 力 ルバモ ィルェチル、 3 —カルノくモイノレプロ ピル、 4 一カルノく モ ィルブチル、 5 —力ルバ'モイルペンチル、 6 —力ルバモ ィルへキシル、 1 ， 1 一 ジメ チルー 2 —力ルバモイルェ チル、 2 — メチルー 3 —力ルバモイルプロ ピル基等のァ ルキル部分が炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキル 基である力ルバモイルアルキル基を挙げる こ とができる。
置換基と してォキソ基又は Z及び水酸基を有する こ と のある 2， 3 — ジヒ ドロイ ンデニル基と しては、 1 —ォ キソー 7 — ヒ ドロキシー 2， 3 —ジヒ ドロイ ンデニル、 1 一ォキソ 一 6 — ヒ ドロキシー 2 , 3 — ジ ヒ ドロイ ンデ ニル、 1 一ォキソ 一 5 — ヒ ドロキシー 2， 3 — ジ ヒ ドロ イ ンデニル、 1 一ォキソ 一 4 ー ヒ ドロキシー 2 , 3 — ジ ヒ ドロイ ンデニル、 1 一ォキソ 一 2 , 3 — ジ ヒ ドロイ ン デニル、 2 —ォキソ— 2， 3 — ジヒ ドロイ ンデニル、 2 一ォキソ 一 7 — ヒ ドロキシ一 2， 3 — ジヒ ドロイ ンデニ ル基等の置換基と してォキソ基又は Z及び水酸基を有す る こ とのある 2 , 3 — ジ ヒ ド口イ ンデニル基を例示でき る
フ エニル環上に置換基 と して、 アル コキ シ基、 ト リ 低 級アルキル基置換シ リ ルォキ シ基、 低級アルキル基、 水 酸基、 低級アルケニルォキシ基、 低級アルキルチオ基、 フ エニル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルキル スルフ エニル基、 ハロ ゲ ン原子、 ニ ト ロ基、
R 8
基一 （ A ) H 、 — N
R 9 (式中 A、 SL . R 8 及び R 9 は前記に同 じ） 、 低級アル カ ノ ィ ル基、 低級アルカ ノ ィ ルォキシ基、 低級アルコキ シカ ルボニル基、 シァ ノ 基、 置換基と して水酸基、 低級 アルコキシカ ルボニル基、 フ ヱニル低級アルコキ シ基、 又は低級アルカ ノ ィ ルォキ シ基置換低級アルキル基及び 低級アルカ ノ ィ ルォキ シ基なる群よ り選ばれた基を 1 〜 4 個有する こ とのあるテ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ基、 ア ミ ジ ノ 基、 ヒ ドロキ シスルホニルォキ シ基、 低級アル コキ シカ ルボニル置換低級アルコキシ基、 カ ルボキシ置 換低級アルコキシ基、 メ ルカ プ ト基、 低級アルコキシ置 換低級アルコキシ基'、 水酸基を有する低級アルキル基、 低級アルケニル基、 置換基と して低級アルキル基を有す る こ とのあるア ミ ノ チォカ ルボニルォキジ基、 置換基 と して低級アルキル基を有する こ とのあ るア ミ ノ カ ルボ二 ルチオ基、 低級アルカ ノ ィ ル置換低級アルキル基及び力 ルポキ シ基、 O R 2 1
基一 P ( R 2 1及び R 2 2は、 同一又は異なつ
II 0 R 2 2
o て、 水素原子又は低級アルキル基を示す。 ） 、 フエニル 低級アルコキシカルボニル基、 シク ロアルキル基、 低級 アルキニル基、 低級アルコキシカルボニル置換低級アル キル基、 カルボキシ置換低級アルキル基、 低級アルコキ シカルボニル置換低級アルケニル基、 カルボキシ置換低 級アルケニル基、 ノヽロゲン原子を有する こ とのある低級 アルキルスルホニルォキシ基及び低級アルコキシ置換低 級アルコキシカルボニル基、 ハロゲン原子を有する低級 アルケニル基、 及びフ エニル低級アルコキシ基、 からな る群よ り選ば-れた基を 1 〜 5 個有する こ とのある フ エ二 ル基、 又は低級アルキレンジォキン基を有する フ エ二ル 基と しては、 例えばフ エニル、 2 — メ トキシフ エニル、 3 — メ トキシフ エ二ル、 4 ー メ トキシフ エ二.ル、 2 —ェ トキシフ ヱニル、 3 —エ トキシフ エニル、 4 一エ トキシ フエニル、 4 一イ ソプロポキシフ エニル、 3 —ブ トキシ フ エニル、 4 一ペンチルォキシフエニル、 4 一へキシル ォキシフ エニル、 3 ， 4 ージメ トキシフ エ二ル、 3 —ェ トキシー 4 ー メ トキシフ エニル、 2 , 3 — ジメ 卜キシフ ェニル、 3 ， 4 ー ジエ トキシフ エニル、 3 ， 5 — ジメ ト キシフ エニル、 2， 5 — ジメ トキシフ エニル、 2 , 6 - ジメ トキシフ エニル、 3， 4 ， 5 — ト リ メ トキシフ エ二 ル、 3 , 4 — ジペ ン チルォキ シ フ ヱ ニル、 2 — メ チ ル フ ェ ニル、 3 — メ チノレ フ エ ニル、 4 ー メ チル フ ヱ ニル、 2 — ェチル フ エ ニル、 3 — ェチル フ エ ニル、 4 ー ェチル フ ェ ニル、 3 — ブチル フ エ ニル、 4 一 イ ソ プロ ピル フ エ 二 ル、 4 — ペ ン チノレ フ エ ニル、 4 — へキ シル フ ェ ニル、 3 4 ー ジ メ チ ル フ エ ニル、 3 ， 4 ジェチ ル フ エ ニル、 2 ， 5 — ジ メ チノレ フ エ ニル、 2 , 6 — ジ メ チノレ フ エ ニル、 3 4 , 5 — ト リ メ チノレ フ エ ニル、 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ ニル 3 — ヒ ド ロ キ シ フ エ ニル、 4 — ヒ ド ロ キ シ フ エ ニル、 3 4 一 ジ ヒ ド π キ シ フ エ ニル、 3 , 5 — ジ ヒ ド ロ キ シ フ エ ニル、 2 , 5 — ジ ヒ ドロ キ シ フ エ ニル、 2 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ シ フ エ ニル、 2 , 6 — ジ ヒ ド ロ キ シ フ エ ニル、 3 ， 4 , 5 — ト リ ヒ ド ロ キ シ フ エ ニル、 2 — メ チルチオ フ エ ニル、 3 — メ チルチオ フ ヱ ニル、 4 — メ チルチオ フ エ 二 ル、 2 —ェチルチオ フ ヱ ニル、 3 —ェチルチ オ フ エ ニル . 4 — ェチ ルチ オ フ ヱ ニル、 4 一イ ソ プロ ピルチオ フ エ 二 ル、 4 一ペ ン チルチオ フ エ ニル、 4 一 へキ シルチオ フ エ ニル、 3 , 4 — ジ メ チルチオ フ エ ニル、 3 ， 4 ジェチル チォ フ エ ニル、 2 , 5 — ジ メ チルチ オ フ エ ニル、 2 , 6 一 ジ メ チルチオ フ エ ニル、 3 ， 4 ， 5 — ト リ メ チ ルチオ フ エ 二ノレ、 2 — フ ヱ ニル フ エ 二ノレ、 3 — フ エ 二ノレ フ エ 二 ル、 4 — フ エ 二ノレ フ エ ニル、 2 — メ チ ルスノレホニノレ フ エ ニル、 3 — メ チノレス ノレホニル フ エ 二ノレ、 4 ー メ チルス ノレ ホニル フ エ ニル、 2 — ェチ ルス ルホニノレ フ エ ニル、 4 一 イ ソ プロ ピル スノレホニル フ エ ニル、 4 一ペ ン チ ルス ルホ ニルフ エニル、 4 一へキシルスルホニルフ エニル、 3 , 4 — ジメ チルスルホニノレフ エニル、 3 , 4 — ジェチルス ルホニルフ エニル、 2， 5 — ジ メ チルスルホニルフ エ二 ル、 2 , 6 — ビメ チルスゾレホニノレフ エニル、 3 , 4 , 5 一 ト リ メ チルスルホニルフ エニル、 2 — ク ロ 口 フ エニル、 3 — ク ロ 口 フ エニル、 4 一 ク ロ 口 フ エニル、 2 — フルォ 口 フ エニル、 3 — フノレオロ フ ェニル、 4 ー フノレオロ フ ェ ニル、 2 —ブロモフ エニル、 3 — ブロモフ エニル、 4 — ブロモフ エニル、 2 — ョ ー ドフ エ二ノレ、 3 - ョ ー ドフ エ ニル、 4 一 ョー ドフ エニル、 3 , 4 — ジ ク ロ口 フ エニル、 3， 5 — ジク ロ 口 フ エニル、 2， 6 — ジ ク ロ ロ フ エニル、 2， 3 — ジク ロ ロ フ エニル、 2 , 4 — ジ ク ロ ロ フ エニル、 3 , 4 — ジフノレオロ フ ェニル、 3 , 5 — ジブロモフ エ二 ル、 3 , 4， 5 — ト リ ク ロ 口 フ エニル、 2 , 3 , 4 , 5 , 6 —ペンタ フノレオロ フ ェニル、 2 —ニ ト ロ フ エニル、 3 一二 ト ロ フ エニル、 4 一二 ト ロ フ エニル、 3， 4 ー ジニ ト ロフ エニル、 2， 5 — ジニ ト ロ フ エニル、 2 , 6 — ジ ニ ト ロ フ エニル、 3 , 4 , 5 — ト リ ニ ト ロ フ ヱニル、 2 ーァ ミ ノ フ エニル、 3 —ァ ミ ノ フ エニル、 4 —ア ミ ノ フ ェニル、 2 — メ チルァ ミ ノ フ エニル、 3 —ェチルァ ミ ノ フ エニル、 4 —プロ ピルア ミ ノ フ エ二ル、 2 —イ ソプロ ピルア ミ ノ フ エニル、 · 3 —ブチルア ミ ノ フ エニル、 4 - ペンチノレア ミ ノ フ エニル、 2 —へキシルァ ミ ノ フ エニル、 4 ー ジメ チルァ ミ ノ フ エニル、 3 — （N — メ チルー N— ェチルァ ミ ノ ） フ エニル、 3 — ジへキシルァ ミ ノ フ エ二 ル、 2 — （ N — メ チ ル ー N — ァ セチルァ ミ ノ ） フ エ ニル 4 一 （ N — ァ セチルア ミ ノ ） フ エ ニル、 3 — （ N — ァセ チ ルァ ミ ノ ） フ エ ニル、 4 一 （ N — ホル ミ ノレア ミ ノ ） フ ェ ニル、 4 一 （ N — イ ソ プチ リ ルァ ミ ノ ） フ エ ニル、 2 一 （ N — ペ ン タ ノ イ ノレア ミ ノ ） フ エ ニル、 3 , 4 — ジ ( N — ェセチ ルァ ミ ノ ） フ エ ニル、 3， 4 ー ジア ミ ノ フ ェ ニル、 3， 4 , 5 - ト リ ア ミ ノ フ エ ニル、 2， 6 — ジ ア ミ ノ フ ヱ ニル、 2， 5 — ジァ ミ ノ フ エ ニル、 2 — カ ル ノくモイ ノレ フ エ ニル、 3 — カ ノレノくモイ ノレ フ エ 二ノレ、 4 一 力 ノレノくモイ ル フ エ ニル、 2 一 ァ セチノレ フ エ ニル、 3 — ァ セ チ ノレ フ ェ ニル、 4 — ァ セチノレ フ ェ ニル、 2 — ホノレ ミ ノレ フ ェ ニル、 3 — プロ ピオ二ル フ ヱ ニル、 4 — イ ッ ブチ リ ル フ エ ニル、 2 — ペ ン タ ノ ィ ル フ エ ニル、 3 — へキサ ノ ィ ル フ エ ニル、 3， 4 ー ジァセチ ル フ エ ニル、 2 , 5 — ジ ァセチル フ エ ニル、 3 , 4， 5 — ト リ ァ セチ ノレ フ ェ ニル 2 — メ ト キ シ カ ルボニル フ エ ニル、 2 — エ ト キ ン カ ノレボ 二ル フ ヱ ニル、 3 — エ ト キ シカ ノレボニル フ エ ；ル、 4 — エ ト キ シカ ルボニル フ エ ニル、 3 — プロ ボキ シ カ ルボ二 ル フ ヱ ニル、 4 ー ブ ト キ シカ ノレポ二ノレ フ エ 二ノレ、 4 ー ぺ ン チ ルォキ シ カ ルボニル フ エ ニル、 4 一 へキ シルォキ シ 力 ノレボニル フ エ 二ノレ、 3， 4 ー ジエ ト キ シ カ ルボニル フ ェ ニル、 2， 5 — ジエ ト キ シ カ ルボ二ル フ ヱ ニル、 2， 6 — ジエ ト キ シ カ ル ボ二ル フ エ ニル、 3， 4 , 5 — ト リ エ ト キ シ カ ルボニル フ エ ニル、 2 — 力 ノレボキ シ フ ヱ ニル 3 — カ ルボキ シ フ エ ニル、 4 一 カ ルボキ シ フ エ ニル、 3 , 4 ー ジカルボキシフ エニル、 2 , 5 — ジカ ノレボキシフ エ ニル、 2， 6 — ジカルボキシフ ヱニル、 3， 4 , 5 — ト リ カ ルボキシフ エニル、 3， 4 — メ チ レ ン ジォキシフ エ ニル、 3 , 4 —エチ レ ン ジォキシフ エニル、 2， 3 — ト リ メ チ レ ン ジォキシフ エニル、 3， 4 ーテ ト ラ メ チ レ ン ジォキシフ エニル、 3， 5 — ジ— t e r t —ブチルー 4 — ヒ ドロキシフ エ二ノレ、 3 — ヒ ドロキシー 4 一ペンチル ォキシフ エニル、 2 — ヒ ドロキシー 5 — t e r t —ブチ ルフ エニル、 3， 5 — ジ ク ロ ロ ー 4 ーァ ミ ノ フ エニル、 3 — （N—ァセチルァ ミ ノ ） 一 4 — ヒ ドロキシフ エニル. 3 —ア ミ ノ ー 4 ー ヒ ドロキシフ エニル、 3 — （N— メ チ ルー N—ェセチルァ ミ ノ ） 一 4 ー メ トキシフ エ二ル、 3 一二 ト ロ ー 4 一 （ N—ァセチルァ ミ ノ ） フ エニル、 3 — ニ ト ロ 一 4 一 ク ロ 口 フ エニル、 3 — ク ロ ロ ー 4 - メ チル フ エニル、 3 — メ トキシー 4 — ヒ ドロキシフエ二ルー 3 — ヒ ドロキシ一 4 — メ 卜キシフ エニル、 3 — メ トキシー 4 ー ヒ ドロキシー 5 — ョー ドフ エニル、 3 , .4 — ジメ 卜 キシー 5 —ブロモフ エニル、 3 , 5 — ジョ 一 ドー 4 ー ヒ ドロキシフ エニル、 4 — (ジメ チル， t e r t —ブチル シ リ ルォキシ） フ エニル、 3 — （ ト リ ー t e r t ーブチ ルン リ ルォキシ） フ エニル、 — ( ト リ メ チルシ リ ノレオ キシ） フ エニル、 3 —ァ ミ ノ 一 4 一 （ジメ チル， t e r t ーブチルシ リ ルォキ ン） フ エニル、 4 ーァ リ ルォキシ フ エニル、 2 — ビニルォキシフ エニル、 3 — （ 2 —ブテ ニルォキシ） フ エニル、 2 — ( 3 —ブテニルォキシ） フ ェ ニル、 3 — （ 1 ー メ チ ルァ リ ノレオキ シ） フ エ ニル、 4 一 ( 2 — ペ ン テニルォキ シ） フ ヱ ニル、 2 — （ 2 — へキ セニルォキ シ） フ ヱ ニル、 3 — メ チルー 4 — ァ リ ルォキ シ フ エ ニル、 3 — メ ト キ シ ー 4 — ォ ク タ デシルォキ シ フ ェ ニル、 4 — ジ メ チルア ミ ド フ エ ニル、 2 — メ チノレア ミ ド フ エ ニル、 3 — ェチルア ミ ド フ エ 二ル、 4 — プロ ピル ア ミ ド フ エ ニル、 2 — イ ソ プロ ピルア ミ ド フ エ 二ル、 3 — ブチルア ミ ド フ エ ニル、 4 — ペ ン チ ルア ミ ド フ エ ニル 2 — へキ シルア ミ ドフ エ ニル、 3 — ジェチ ルア ミ ド フ エ ニル、 4 — ( N — メ チル 一 N — プロ ピルア ミ ド） フ エ 二 ル、 2 — メ チルスル フ ィ 二ノレ フ エ ニル、 3 — メ チノレス ル フ ィ ニノレ フ エ 二ノレ、 4 ー メ チルスゾレ フ ィ ニノレ フ エ ニル、 2 — ェチ ノレスノレ フ ィ ニソレ フ エ ニル、 3 — ェチ ノレスノレ フ ィ ニル フ エ ニル、 4 ー ェチノレスノレ フ ィ ニル フ エ ニル、 4 — イ ソ プロ ピルスル フ ィ ニル フ エ ニル、 4 一 ペ ン チ ルス ル フ ィ ニル フ エニル、 4 — へキ シルス ル フ ィ 二ノレ フ エ ニル， 3 , 4 — ジ メ チノレス ノレ フ ィ ニル フ エ ニル、 3，. 4 ー ジェ チ ルス ノレ フ ィ ニル フ エ ニル、 2 , 5 — ジ メ チ ノレスノレ フ ィ ニル フ エ ニル、 2 , 6 — ジ メ チノレ フ ノレ フ ィ ニノレ フ エ ニル、 3 , 4， 5 — ト リ メ チルス ル フ ィ ニル フ エ ニル、 3 — ト メ キ シ 一 4 ー メ チ ルスル フ ィ ニル フ エ ニル、 2 — ァ セチ ルォキ シ フ エ ニル、 3 — ァセチルォキ シ フ エ ニル、 4 一 ァ セチ ルォキ シ フ エ ニル、 2 — ホル ミ ルォキ シ フ ヱ ニル、 3 ー フ ロ ピオ二ルォキ シ フ ヱ ニル、 4 一 イ ソ ブチ リ ルォ キ シ フ エ ニル、 2 — ペ ン タ ノ ィ ルォキ シ フ エ ニル、 3 — へキサノ ィ ルォキシフ エニル、 3， 4 ー ジァセチルォキ シフエニル、 2， 5 — ジァセチルォキシフ エニル、 3 , 4， 5 — ト リ アセチルォキシフ エニル 3 , 5 — ビス （ァ セチルァ ミ ノ ） フ ヱニル、 2 —ア ミ ジノ フ エニル、 4 一 ア ミ ジノ フ エニル、 3 —ア ミ ジノ フ エニル、 4 一 （ 4 一 メ チノレ一 1 ー ピペラ ジニル） 一 3 —二 ト ロ フ エニル、 4 ー ヒ ドロキシスルホニルォキシフ エニル、 3 — ヒ ドロキ シスルホニルォキシフ ヱニル、 2 — ヒ ドロキシスルホニ ルォキシフ エニル、 4 ー ヒ ドロキシー 3 — ァセチルア ミ ノ フ エニル、 4 一 （ 2， 3 , 4 , 6 —テ ト ラ ー 0 —ァセ チル一 >S — D — グルコ ピラ ノ シルォキシ） フ エニル、 4 一 （ 5 — D — グルコ ピラ ノ シルォキシ） フ エニル、 4 一 ( 2， 3， 4 , 6 —テ ト ラ 一 0 -ベン ジル一 yS — D — グ ルコ ピラ ノ シルォキシ） フ エニル、 3， 5 — ビス （ジメ チルァ ミ ノ ） フ エニル、 4 一 ク ロ ロ ー 3 —二 ト ロ フ エ二 ル、 4 一 （ 4 ー メ チルー 1 — ピペラ ジニル） 一 3 —二 ト 口 フ エニル、 4 — シァノ フ エニル、 3 —ァセ.チノレア ミ ノ — 4 一 （ 4 一 メ チル一 1 ー ピペラ ジニル） フ ヱニル、 3 一二 ト ロ ー 4 一モルホ リ ノ フ エニル、 4 一 （ 1 ー ピペラ ジニル） 一 3 —二 ト ロ フ エニル、 4 一 （ 1 ー ピペラ ジニ ソレ） 一 3 —二 ト ロフ エ二ソレ、 4 ー ヒ ドロキシー 3 — 力ノレ ボキシフ エニル、 4 一モルホ リ ノ 一 3 —ァ ミ ノ フ エニル、 4 ー ヒ ドロキシー 3 —ァ ミ ノ フ エニル、 4 ー ヒ ドロキシ 一 3 — （ 2 — ジメ チノレア ミ ノ エチルァ ミ ノ ） フ エニル、 4 ー メ トキシー 3 — （ 4 一 ァセチルー 1 ー ピペラ ジニ ル） フ エ ニル、 4 ー メ ト キ シ ー 3 — （ 1 — ピペラ ジニ ル） フ エ ニル、 4 ー メ ト キ シ ー 3 — ( 4 — メ チ ル 一 1 一 ピペ ラ ジニル） フ ヱ ニル、 4 ー メ ト キ シ 一 3 — （ 4 — ェ チノレ 一 1 ー ピペラ ジニル） フ エ ニル、 4 ー ヒ ド ロ キ シ ー 3 — ァ ミ ノ フ エ 二ル、 4 — ヒ ド ロ キ シ 一 3 — 〔 （ 4 — メ チル 一 1 — ピペラ ジニル） メ チル〕 フ エ ニル、 4 ー メ ト キ シ 一 3 — 〔 （ 1 一 ピロ リ ジニル） メ チル〕 フ エ ニル、 3， 5 — ジァ セ チルォキ シ フ エ ニル、 3 — メ ト キ シ ー 5 ー メ ト キ シ カ ルボニル フ エ ニル、 3 — メ ト キ シ 一 5 — 力 ルポキ シ フ エ ニル、 3 — メ ト キ シ ー 5 — 〔 （ 4 一 メ チル 一 1 ー ピペラ ジニル） カ ルボニル〕 フ エ ニル、 3 — メ ト キ シ — 5 — 〔 （ 1 一 ピロ リ ジニル） カ ルボニル〕 フ エ 二 ル、 3 — メ ト キ シ ー 5 — 〔 （ 4 — メ チ ル ー 1 — ピペラ ジ ニル） メ チル〕 フ エ ニル、 3 — ア ミ ノ ー 4 一 カ ルボキ シ フ エ ニル、 3 — カ ノレバモ イ ノレ 一 4 ー ヒ ド ロ キ シ フ エ ニル . 4 ー ヒ ド ロ キ シ 一 3 — ジ メ チルア ミ ド フ エ ニル、 3 — メ ト キ シ カ ルボ二ル ー 4 ー メ ト キ シカ ルボニル メ ト キ シ フ ェ ニル、 4 ー ァ リ ルォキ シ 一 3 — メ ト キ シカ ルボニル フ ェ ニル、 3 — カ ルボキ シ ー 4 一 カ ルボキ シ メ ト キ シ フ エ ニル、 4 ー ヒ ド ロ キ シ ー 4 — ァ リ ノレ 一 3 — メ ト キ シカ ル ボニノレ フ エ ニル、 3 — 力 ノレボキ シ 一 4 — ァ リ ノレオキ シ フ ェ ニル、 4 ー ヒ ドロ キ シ ー 3 — カ ルボキ シ 一 5 — ァ リ ル フ エ ニル、 4 ー メ ノレカ プ ト 一 3 — 力 ノレボキ シ フ エ ニル、 5 — 二 ト ロ ー 4 ー ヒ ド ロ キ シ 一 3 — メ ト キ シカ ルボニル フ エ ニル、 5 — ニ ト ロ 一 3 — メ ト キ シカ ノレボニル フ エ 二 ノレ、 3 — メ トキシカルボ二ルー 4 ー メ ト キシメ トキシフ ェニル、 3 — メ トキシカルボ二ルー 5 —ア ミ ノ フ エニル 3 —カルボキシー 5 —ァ ミ ノ フ エ二ル、 5 — メ トキシカ ルボニル一 3 —ブロモー 2 —ァ ミ ノ フ エニル、 2 — シァ ノ フ エニル、 4 一 シァ ノ フ エニル、 3 — シァ ノ フ エニル 3 — メ トキシカルボニル一 4 ー ヒ ドロキシフ エニル、 3 一カルボキシー 4 ー ヒ ドロキシー 5 — （ 1 ， 1 一 ジメ チ ルー 2 —プロぺニル） フ エニル、 2 — ヒ ドロキシー 3 — カルボキシフ エニル、 3 —カルボキシ一 4 ー ヒ ドロキシ - 5 - ( 2 —イ ソプロぺニル） フ エニル、 3 —カルボキ シ一 4 ー ヒ ドロキシー 5 — メ チルフ エニル、 3 — メ トキ シカルボ二ルー 4 ー メ トキシフ エニル、 3 — メ トキシカ ルボニルー 4 ー ヒ ドロキシー 5 —ア ミ ノ フ エ二ル、 3 — カルボキシ一 4 ー ヒ ドロキシー 5 — プロ ピノレフ ヱニル、 3 —カルボキシ一 4 ー ヒ ドロキシ一 5 —ァ ミ ノ フ エニル、 3 —力ノレボキシ一 4 ー ヒ ドロキシ一 5 — ク ロ 口 フ エニル、 3 —ガルボキシー 6 — ヒ ドロキシフ エニル、 .4 ーェ トキ シフ エニル、 3 , 4 — ジブ トキシフ エ二ル、 3 , 4 — ジ プロ ボキシフ ヱニル、 3 — メ トキシ _ 4 —エ トキシフ エ ニル、 3 —プロポキシ一 4 ー メ トキシフ エ二ル、 3 —ェ トキシー 4 — メ ト キシフ エニル、 3 , 4 — ジデシルォキ シフ エ二ノレ、 2， 4 — ジエ トキシフ エ二ル、 3 —ェ トキ シー 4 一 プロポキシフ エニル、 3 — カルボキシ— 4 ー ヒ ドロキシ 5 —イ ッブチルフ エニル、 3 — 力ノレボキシ一 4 ーァセチルァ ミ ノ フ エニル、 3 —カルボキシー 4 ー ヒ ド 口キシ一 5 — （ 2 — ヒ ドロキシェチル） フ エニル、 3 — カルボキシー 4 一 ア ミ ノ ー 6 — ヒ ド πキ シフ エニル、 3 一 カ ルボキシ一 4 ー ヒ ドロキシー 5 — （ 2 , 3 — ジ ヒ ド ロキシプロ ピル） フ エニル、 3 — 力ノレボキシ一 4 一 ア ミ ノ フ エニル、 3 — カルボキシー 4 — ァセチルォキシフ エ ニル、 3 —ェチノレ一 4 — ヒ ドロキシフ エニル、 3 — カル ボキシ一 5 — ヒ ドロキシフ ヱニル、 4 一 カルボキシ— 3 5 — ジ ヒ ドロキシフ エニル、 3 — カルボキシ一 4 , 6 — ジ ヒ ドロキシフ エニル、 5 — メ ト キシカ ルボ二ルー 3 — ア ミ ノ ー 2 — ヒ ドロキシフ エニル、 2 — ァ リ ルォキ シ一 5 ー メ ト キシカ ルボ二ルフ ヱニル、 3 — カ ルボキシー 6 — メ ト キ シフ ヱニル、 3 — メ トキ シカ ルボニル一 6 — ヒ ドロキ シフ エニル、 3 — 力 ゾレボニノレー 6 — ァ リ ルォキシ フ エニル、 3 — カ ルボキシー 5 —二 ト ロ ー 6 — ヒ ドロキ シフ エ二ル、 3 — カ ルボキ シー 5 —ァ リ ノレー 6 — ヒ ドロ キシフ エニル、 3 — 力 ノレボキシ一 6 — ヒ ドロキシフ エ二 ル、 3 — カ ルボキシ一 5 —ア ミ ノ ー 6 — ヒ ドロキシフ エ ニル、 3 — メ ト キ シカルボ二ルー 4 ー ジ メ チルア ミ ノ チ ォカルボ二ルォキシフ ヱニル、 3 — メ ト キシカルボニル — 4 ー ジ メ チルァ ミ ノ カ ルボ二ルチオフ エニル、 3 — メ ト キシカ ルボ二ルー 4 - ヒ ドロキ.シ— 5 — ( 2， 3 — ジ ヒ ドロキシフ 口 ピル） フ エニル、 3 — メ ト キシカノレポ二 ルー 4 ー ヒ ドロキ シー 5 — ホゾレ ミ ノレメ チノレフ エニル、 3
— メ ト キ シカノレポ二ルー 4 ー ヒ ドロキシ一 5 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） フ エニル、 3 —エ ト キ ンカ ルボ二ルー 4 ーァセチルァ ミ ノ フ エニル、 3 — メ トキシカ ルボニル 一 5 — ヒ ドロキシフ エニル、 3 — メ ト キシカルボ二ルー 4 ーァセチルア ミ ノ ー 6 — ヒ ドロキシフ エニル、 3 — メ トキシカルボ二ルー 6 — メ トキシフ ヱニル、 4 一プロ ボ キシー 3 —エ トキシフ エニル、 3 — メ トキシカ ルボニル 一 5 —ァ リ ル一 6 — ヒ ドロキシフ エニル、 3 — メ トキシ カルボ二ルー 4 — ( 2 —ブテニルォキシ） フ ヱニル、 3 — メ トキシカ ルボ二ルー 4 — ヒ ドロキシ一 5 — （ ー メ チルー 2 —プロぺニル） フ エニル、 3 — メ トキシカ ルボ 二ルー 4 一 （ 2 —イ ソペンテニルォキシ） フ エニル、 3 ー メ トキシカ ルボ二ルー 4 ー ヒ ドロキシー 5 — （ 1， 1 — ジメ チルー 2 —プロぺニル） フ エニル、 3 — メ トキシ カルボ二ルー 4 一 （ 2 — メ チルー 2 —プロぺニルォキ シ） フ エニル、 3 — メ トキシカゾレボニル一 4 ー ヒ ドロキ シ一 5 — （ 2 — メ チル一 2 —プロぺニル） フ エニル、 5 一 ク ロ ロ ー 4 — ヒ ドロキシー 3 — メ トキシカルボニルフ ェニル、 3 — メ トキシカルボ二ルー 4 ー ヒ ド Pキン一 5 — メ チノレフ エニル、 3， 5 — ジニ ト ロ 一 4 ー ヒ ドロキシ フ エニル、 4 ー ヒ ドロキシ一 3 — ノ ニルォキシカ ルボ二 ルフ エニル、 4 ー ヒ ドロキシー 3 —べン ジルォキシカル ボニルフ エニル、 4 ー ヒ ドロキシー 3 — ( 2 — メ チルー 2 —プロぺニル） 一 5 —べン ジルォキシカ ルボニル、 4 ー ヒ ドロキシ一 3 — （ 2 — メ チル一 2 — プロぺニル） 一 5 一 ノ ニルォキシカルボニルフ エニル、 H 0 0 H 0 0
4 P ' フ エニル、 4 P — フ エニル
Figure imgf000035_0001
4 一 〔 2 — （ 1 — ピベ リ ジニル） ェチルァ ミ ノ 〕 一 3 — カルボキシフ エニル、 4 ー メ トキシー 3 — 力 ゾレボキ シフ ェニル、 2 — メ チルー 4 ー ヒ ドロキシー 5 —力 ノレボキ シ フ エニル、 3 —ェチルー 4 ー ヒ ドロキシー 3 — カ ルボキ シフ エ二ル、 3 — （ 4 —ェチルー 1 ー ピペラ ジニル） 一 4 — ヒ ドロキシフ エニル、 4 — ( 2 — ヒ ドロキシー 3 — カ ルボキシフ エニル） フ エニル、 4 — 〔 2 — （ 3 , 4 — ジェ ト キシフ エ二ル） 一 4 一チア ゾ リ ノレ〕 一 3 — ヒ ドロ キシー 2 —カ ルボキシフ エニル、 4 — ヒ ドロキシー 3 — ヒ ドロキシ メ チルフ エニル、 4 一エ ト キシ一 3 — カ ルボ キシフ エニル、 4 一 n —ブ ト キシ— 3 — n —ブ ト キシカ ノレボニルフ エニル、 4 — n —ブ トキシー 3 —力 ノレボキシ フ エニル、 3 —ァセチルメ チル一 4 — ヒ ドロキシー 3 — カ ルボキシフ エニル、 3 — n —ブチル一 4 ー ヒ ドロキシ 一 3 — 力 ノレボキシフ エニル、 3 —ァ リ ル一 4 ー ヒ ドロキ シー 3 — 力 ノレボキシフ エニル、 3 — ヒ ドロキシ メ チノレー 4 ー ヒ ドロキシー 3 —カ ルボキシフ エニル、 3 — ホノレ ミ ル一 4 ー ヒ ドロキシ一 5 — 力 ゾレボキシフ エニル、 5 — ( 2 —カ ルボキシェチル） 一 4 ー ヒ ドロキシー 3 — カ ル ボキシフ ヱニル、 5 — （ 2 — メ トキシカルボキシェチ ル） 一 4 ー ヒ ドロキシー 3 — カルボキシフ エニル、 5 — メ チルア ミ ノ メ チルー 4 ー ヒ ドロキシ一 3 —カ ルボキシ フ エニル、 5 — （ 2 — カルボキシ ビニル） 一 4 ー ヒ ドロ キシー 3 —カルボキシフ エニル、 5 — ( 2 — メ トキシカ ルポキシ ビニル） 一 4 ー ヒ ドロキシー 3 —カ ルボキシフ ェニル、 5 —ァセチルー 4 — ヒ ドロキシ一 3 —カルボキ シフ エ二ル、 5 — フ エ二ルー 4 ー ヒ ドロキシ一 3 —カ ル ボキシフ エニル、 5 —ブロモー 4 ー ヒ ドロキシー 3 —力 ルボキシフ エニル、 5 — シァ ノ ー 4 ー ヒ ドロキシ一 3 — カルボキシフ エニル、 4 , 5 — ヒ ドロキシー 3 — カ ルボ 午シフ エニル、 5 — メ トキシ一 4 ー ヒ ドロキシー 3 —力 ルポキシフ エニル、 5 —ェチルア ミ ノ ー 4 ー ヒ ドロキシ 一 3 —カルボキシフ エニル、 5 —ァセチルア ミ ノ ー 4 一 ヒ ドロキシー 3 — カルボキシフ ヱニル、 3 , 5 — ジカル ボキシ一 4 ー ヒ ドロキシフ エニル、 4 ー メ キキシー 3 — カ ルボキシフエニル、 4 一エ トキシー 3 — カ ルボキシフ ェニル、 4 一 n —ブ ト キシー 3 —カルボキシフ エニル、 4 — ジメ チルア ミ ノ ー 3 — ヒ ドロキシフ エ二ル、 4 ー ジ メ チルア ミフ ー 3 — ヒ ドロキシメ チルフ エ二ノレ、 4 ー ジ メ チルア ミ ノ ー 3 — メ ト キシカルボキシフ エニル、 4 一 ト リ フルォロ メ チルスルホニルォキシー 3 — メ ト キシカ ルポニルフ エニル、 3 — メ トキシメ トキシカ ルボ二ルー 4 ー メ トキシメ トキシ一 5 — （ 1 —プロプニル） フ エ二 ル、 3 — メ トキシメ ト キシカルボ二ルー 4 — メ トキシメ トキシー 5 —ホル ミ ノレフ ェニル、 3 — メ トキ シメ トキシ カ ルボ二ルー 4 ー メ トキシメ トキシー 5 —ァセチルメ チ ノレフ エニル、 5 — ( 2 — メ チルー 2 — プロぺニル） 一 4 — メ ト キ シ メ ト キシー 3 — メ ト キ シ メ ト キ シカ ルボニル フ エニル基等のフ ヱニル環上に置換基と して炭素数 1 〜 1 8 の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基、 炭素数 1 〜 6 の 直鎖又は分技鎖状アルキル基が 3 個置換したシ リ ルォキ シ基、 炭素数 1 〜 6 の直鎮又は分枝鎖状アルキル基、 水 酸基、 炭素数 2 〜 6 の直鎖又は鎖状アルケニルォキシ基 炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ瀬戸、 フ ェニル基、 炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルキルス ルホニル基、 炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎮状アルキル スルフ ィ ニル基、 ノヽロゲン原子、 ニ ト ロ基、
R 8
基一 （ A ) £ - N
R 9
(式中 Aは炭素数 6 の直鎮又は分枝鎖状アルキ レ ン
0
基又は基— C 一を示す。 £ は 0 又は 1 を示す。 R 8 及び R 9 は同一又は異なって水素原子、 炭素数 1 〜 6 の直鎖 又は分枝鎖状アルキル基、 炭素数 1 〜 6 の直鑪又は分枝 鎮状アルカ ノ ィ ル基又は置換基と して炭素数 1 〜 6 の直 鎖又は分枝鎖状アルキル基を 1 〜 2 個有する こ とのある ァ ミ ノ 基を有する炭素数 1 〜 6 の直鎮又は分枝鎖状アル キル基を示す。 また R 8 及び R 9 は、 これらが結合する 窒素原子と共に、 窒素原子も し く は酸素原子を介 し又は 介する こ とな く 互いに結合して 5 〜 6 員環の飽和又は不 飽和の複素環を形成して も よい。 該複素環には置換基と して、 炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分子鎖状アルカ ノ ィ ル基 又は炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分子鎮状アルキル基が置換 していても よい。 炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アル カ ノ ィル基、 炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルカノ ィル基、 炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ力 ルポ二ル基、 シァノ 基、 置換基と して水酸基、 炭素数 1 〜 6 の直鎮又は分技鎖状アルコキシカルボニル基、 アル コキシ部分が炭素数 1 〜 6 の直鎮又は分枝鎮状アルコキ シ基である フ エニルア コキシ基、 水酸基又は炭素数 2 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルカ ノ ィルォキシ基を 1 〜 3 個有する炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルキル基及 び炭素数 2 〜 6 の直鎮又は分岐鎮状アルカノ ィルォキシ 基になる群よ り選ばれた基を 1 〜 4個有する こ とのある テ ト ラ ヒ ドロ ビラ二ォキシ基、 ア ミ ジノ基、 ヒ ドロキシ スルホニルォキシ基、 アルコキシ部分が炭素数 1 〜 6 の 直鎖又は分岐鏆状アルコキシ基である炭素数 1 〜 6 の直 鎮又は分枝鎖状アルコキシカルボニルアルコキシ基、 ァ ルコキシ部分が炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎮状アルコ キシ基であるカルボキシアルコキシ基、 メルカブ ト基、 アルコキシ部分が炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アル コキシ基であるアルコキシアルコキシ基、 水酸基を 1 〜 3個有する炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、 炭素数 2〜 6 の直鎮又は分技鎖状アルケニル基、 置換基 と して炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を 1 〜 2個有する こ とのあるァ ミ ノ 基を有するチォカルボ二 ルォキシ基、 置換基と して炭素数 1 〜 6 の直鎮又は分子 鎖状アルキル基を 1 〜 2個有する こ とのあるァ ミ ノ 基を 有するカルボ二ルチオ基、 炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分技 鎖状アルカ ノ ィ ル基を 1 〜 3 個有する炭素数 1 〜 6 の直 鎖又は分技鎖状アルキル基及びカルボキシ基、
O R 2 1
基一 P ( R 2 1及び R 2 2は、 同一又は異なつ
O R 2 2
0
て、 水素原子又は炭素数 1 6 の直鎖又は分技鎖状アル キル基を示す。 ） アルコキシ部分の炭素数が 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状ァ ルコキシ基である フ ヱニルアルコキシ基、 炭素数 2 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルキニル基、 アルキル部分が炭素 数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキル基である炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鏆状アルコキシカルボニルアルキル 基、 アルキル部分が炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状ァ ルキル基であるカルボキシアルキル基、 アルケニル部分 が炭素数 2 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルケニル基である 炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル アルケニル基、 アルケニル部分が炭素数 2 〜 6 の直鎖又 は分技鎖状アルケニル基であるカルボキシァルケニル基 ハロゲン原子を 1 〜 3個有する こ とのある炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキルスルホニルォキシ基、 及び アルコキシ部分が炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アル コキシ基であるアルコキシアルコキシカルボニル基、 ノヽ ロゲン原子を 1 〜 3個有する炭素数 2 〜 6 の直鎖又は分 枝鎖状アルケニル基及びシルコキシ部分の炭素数が 1 〜 6個の直鎖又は分枝鎖状フ ヱニルアルコキシ基、 からな る群よ り選ばれた基を 1 〜 5 個有する こ とのある フ エ二 ル基或いは炭素数 1 〜 4 の直鎖又は分枝鎖状のアルキレ ンジォキシ基を有するフ エ二ル基を例示できる。
窒素原子、 炭素原子又は硫黄原子を 1 〜 2個有する 5 〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三項環の複素環残基と し ては、 例えばピロ リ ジニル、 ピベリ ジニル、 ピペラ ジニ ル、 モルホ リ ノ、 ピリ ジル、 1 , 2 , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ドロ ピリ ジルチェニル、 キノ リ ノレ、 1 , 4 ー ジヒ ドロキ ノ リ ル、 ベンゾチアゾリ ノレ、 ビラ ジル、 ピ リ ミ ジル、 ピ リ ダジルチェニル、 ピロ リ ノレ、 カルボスチ リ ル、 3， 4 ージヒ ドロカルボスチ リ ル、 1 , 2 , 3， 4 ーテ ト ラ ヒ ドロキノ リ ル、 イ ン ド リ ル、 イ ソイ ン ド リ ル、 イ ン ドリ ニル、 ベンゾイ ミ ダゾリ ノレ、 ベンゾォキサゾリ ル、 イ ミ ダゾリ ジニル、 イ ソキノ リ ル、 キナゾリ ジニル、 キノ キ サリ ニル、 シンノ リ ニル、 フタラ ジニル、 力ルバゾリ ル、 ア タ リ ジニル、 ク ロマニル、 イ ソイ ン ド リ ニル、 イ ソ ク σマニル、 ピラ ゾリ ル、 イ ミ ダゾリ ル、 ビラ ゾリ ジニル、 フ エノ チアジニル、 ベンゾフ リ ル、 2， 3 — ジ ヒ ドロべ ンゾ 〔 b 〕 フ リ ノレべンゾチェニル、 フエノ キサチイニル、 フ エノ キサジニル、 4 H — ク ロ メニル、 1 H —イ ンダゾ リ ル、 フ エナジニル、 キサンテュル、 チア ン ト レニル、 イ ソイ ン ドリ ニル、 2 —イ ミ ダゾリ ニル、 2 — ピロ リ ニ ル、 フ リ ル、 ォキサゾリ ル、 イ ソォキサゾリ ル、 チアゾ リ ル、 イ ソチア ゾ リ ノレ、 ビラニル、 ビラ ゾ リ ジニル、 2 一 ビラ ゾ リ ニル、 キ ヌ ク リ ジニル、 1 , 4 —ベン ゾォキ サジニル、 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 H— 1 ， 4 一べ ン ゾォ キサジニル、 3， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 H— 1 , 4 一べン ゾ チア ジニル、 1 , 4 一べ ン ゾチア ジニル、 1 ， 2， 3 , 4 ーテ ト ラ ヒ ドロキノ キサ リ ニル、 1 , 3 — ジチア — 2 4 ー ジ ヒ ドロ ナフ タ レニル、 フ エ ナ ン ト リ ジニル、 1 ， 4 — ジチアナフ タ レニル、 ジベンズ 〔 b , e 〕 ァゼピン 6， 1 1 — ジ ヒ ドロ ー 5 H — ジベンズ 〔 b， e 〕 ァゼ ピ ン基等を例示でき る。
ォキ ソ基、 アルキル基、 ベン ゾィ ル基、 低級アルカ ノ ィ ル基、 水酸基、 カ ルボキシ基、 低級アルコキシカ ルボ ニル基、 低級アルキルチオ基、
0 R 2 3
基一 （ A ) _g — N ( A及び ^ は前記に
0 R 2 4 同 じ。 R 2 3及び R 2 4は、 同一又は異な っ て水素原子、 又 は低級アルキル基を示す。 ' R 2 3及び R 2 4は、 'これらが結 合する窒素原子と共に、 窒素原子も し く は、 酸素原子を 介 し介する こ とな く 互いに結合 して、 5〜 6 員環の飽和 の複素環を形成 して も よい。 該複素環には、 置換基と し て低級アルキル基を有 していて も よい。 ） 、 シァ ノ 基、 水酸基を有する低級アルキル基、 フ エニルァ ミ ノ チォカ ルポニル基及び置換基と して低級アルキル基を有する こ とのある ァ ミ ノ 低級アルコキ シカ ルボニル基、 か らな る 群よ り選ばれた基を 1 〜 3 個有する前記複素環と しては 例えばジベンズ 〔 b， e 〕 ァゼピン 一 3 —ィ ノレ一 6 —ォ ン、 4 一ォキソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ドロキノ リ ル、 1 ーォキ ソ ピ リ ジル、 2 —ォキソ ピ リ ジル、 1 — メ チル一 3 , 4 ー ジヒ ドロカルボスチ リ ル、 1 一ェチルカ ルボスチ リ ル、 1 —ブチルー 3 , 4 — ジ ヒ ドロカルボスチ リ ソレ、 1 —へ キシルカルボスチ リ ル、 1 —ォク タデシル— 3 , 4 — ジ ヒ ドロカルボスチ リ ノレ、 3 —ォキソ 一 4 一 メ チル一 3， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 H— 1 , 4 —べン ゾチア ジニル、 3 — ォキソ 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 H— 1 ， 4 一べン ゾチア ジニル、 1 —ベンゾィ ルー 1 ， 2， 3 , 4 ーテ ト ラ ヒ ド 口キノ リ ル、 1 —ォ ク タデシルー 1 ， 2 , 3 , 4 ーテ ト ラ ヒ ドロキノ リ ノレ、 1 一ベンゾィ ルカ ルボスチ リ ル、 4 一べン ゾィルー 3， 4 - ジ ヒ ドロ 一 2 H— 1 , 4 —ベン ゾチアゾ リ ル、 4 — メ チルー 1 , 2， 3 , 4 ー テ ト ラ ヒ ドロキノ キサ リ ニル、 4 一べン ゾィ ルー 1 , 2 , 3， 4 ーテ ト ラ ヒ ドロキノ キサ リ ニル、 1 —ァセチル一 1 ， 2 , 3， 4 ーテ ト ラ ヒ ドロキノ リ ノレ、 1 一ァセチルー 3 , 4 ージ ヒ ドロカルボスチ リ ル、 4 一ァセチルー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 H— 1 ， 4 —ベン ゾチアゾリ ル、 4 一べン ゾ ィ ル一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 H— 1 ， 4 —ベン ゾォキサ ジニル、 4 ーァセチル一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 H— 1 , 4 一べンゾォキサジニル、 4 一ァセチルー 1 ， 2， 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロキノ キサ リ ニル、 1 ー メ チルー 1 , 2 , 3， 4 ーテ ト ラ ヒ ドロキノ リ ル、 7 — ヒ ドロキシー 3， 4 ー ジ ヒ ドロ 力ノレボスチ リ ル、 8 — ヒ ドロキシー 3， 4 ー ジ ヒ ドロ 力 ノレボスチ リ ノレ、 2 — メ チルチオべン ゾチア ゾ リ ル、 3 — ォキ ソ 一 3， 4 - ジ ヒ ドロ ー 2 H — 1 , 一べン ゾォキサジニル、 1 ー ァセチルイ ン ド リ ニル、 2 — ォキソベン ゾイ ミ ダゾ リ ル、 4 一 メ チル一 3， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 H — 1 , 4 一べン ゾォキサジニル、 1 0 — ァ セチルフ エ ノ チア ジニル、 2 —ォキ ソブン ゾチア ゾ リ ル 2 — ォキ ソベン ゾォキサゾ リ ル、 2 — ォキ ソ 一 3 — メ チ ルベン ゾチア ゾ リ ル、 1 ， 3 — ジ メ チルー 2 — ォキ ソベ ン ゾィ ミ ダゾ リ ゾレ、 6 — ヒ ド ロキシー 3 , 4 — ジ メ チル キノ リ ノレ、 4 — ォキ ソ ピ リ ジル、 1 — プロ ピル一 1 , 2 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロキノ リ ル、 4 一ペンチル— 1 ， 2 3 , 4 ーテ ト ラ ヒ ドロキノ キサ リ ル、 1 一 プロノ、0ノ ィ ル 一 1 , 2 , 3， 4 — テ ト ラ ヒ ド口キノ リ ノレ、 1 — ブチ リ ルカルボスチ リ ノレ、 4 —ペン 夕 ノ ィ ルー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 H — 1 ， 4 一べン ゾチアゾ リ ル、 4 一へキサノ ィ ル一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 H — 1 ， 4 —ベ ン ゾォキサジ ニル、 2 —ェチルチオべン ゾォキサゾ リ ル、 .2 — プロ ピ ルチオべン ゾイ ミ ダゾ リ ル、 2 ーブチルチオべン ゾチア ゾ リ ル、 6 —ペンチルォカルボスチ リ ル、 7 —へキシル チォ— 3 , 4 — ジ ヒ ドロ カ ルボスチ リ ル、 2 — カ ルボキ シ ピ リ ジル、 2 — カルボキシ ピ口 リ ル、 2 —エ トキシカ ルボニル ピ リ ジル、 2 — メ トキシカ ルボニル ピロ リ ル、 1 一 メ チル ピ リ ジニゥム、 1 一 メ チル一 1 , 2 , 5 , 6 — テ ト ラ ヒ ドロ ピ リ ジル、 2 — メ ト キシカ ルボニルフ リ ノレ、 2 — カ ルボキシフ リ ル、 2 — ジ メ チルァ ミ ノ カ ルボ ニル ピ リ ジル、 2 —ァセチルピロ リ ル、 2 — ヒ ドロキシ メ チル ピ リ ジル、 2 —エ ト キシカルボ二ルー 4 一メ チル ピ リ ジル、 2 —カルボキシー 4 一メ チル ピ リ ジル、 2 — ( 4 ー メ チルー 1 ー ピペラ ジニル） カルボニル ピ リ ジル 2 — ( 2 —ジメ チルア ミ ノ エ トキシカルボニル） ピ リ ジ ル、 2 — ジメ チルァ ミ ノ メ チル ピ リ ジル、 2 —エ トキシ カルボニルチェニル、 2 — メ チルー Ί 一カルボキシベン ゾフ リ ノレ、 2 —カルボキシチェニル、 4 —エ トキシカル ボ二ルチアゾ リ ル、 4 —カルボキシチア ゾ リ ノレ、 4 — メ チル一 5 —カルボキシチア ゾ リ ル、 3 —カルボキシ ピ リ ジル、 2 , 2 —ジメ チルー 7 —カルボキシー 2， 3 — ジ ヒ ドロべン ゾ 〔 b 〕 フ リ ノレ、 4 一カルボキシ ピ リ ジル、 2 — メチルー 4 一力ルバモイルピ リ ジル、 2， 6 —ジメ チル一 3 —力ルバモイ ルピ リ ジル、 2 —フ エニルア ミ ノ チォカノレボニル ピ リ ジル、 2 — メ チルー 3 —カルボキシ ピ リ ジル、 、 6 — ジメ チルー 3 —カルボキシ ピ リ ジル、 基等のォキ ソ基、 炭素数 i 〜 1 8 の直鎮又は分技鎖状ァ ルキル基、 ブン ゾィ ル基、 炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝 鎖状アルカ ノ ィ ル基、 水酸基、 カルボキシ基、 炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基及び炭 素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状ァルキルチオ基、
0 R 2 3
基一 A— N ^ ( Aは前記に同 じ。 R 2 3及び
\ 0 R 2 4
R 2 4は、 同一又は異なっ て水素原子又は、 炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を示す。 R 2 3及び R 2 4は これらが結合する窒素原子と共に、 窒素原子も し く は、 酸素原子を介し又は介する こ とな く 互いに結合して、 5 〜 6 員環の飽和の複素環を形成しても よい。 該複素環に は、 置換基と して炭素数 1 〜 6 の直鎮又は分技鎖状アル キル基を有していても よい。 ） 、 シァノ 基、 水酸基を 1 〜 3 個有する炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルキル 基、 フ ヱニルア ミ ノ チォカルボニル基及び置換基と して 炭素数 1 〜 6 の直鎮又は分枝鎖状アルキル基を 1 〜 2個 有する こ とのあるア ミ ノ 基を有する炭素数 1 〜 6 の直鎖 又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基、 からなる群から 選ばれた基を 1 〜 3個有する前記複素環を例示する こ と ができ る。
低級アルケニルキシ基と しては、 例えばビニルォキシ. ァ リ ルォキシ、 2 —ブテニルキシ、 3 —ブテニルォキ シ 1 ー メ チルァ リ ルォキシ、 2 —ペンテニルォキシ、 2 — へキセニルォキシ基等の炭素数 2 〜 6 の直鎖.又は分枝鎖 状アルケニルォキシ基を挙げる こ とができ る。
低級アルキルスルフ ィ ニル基と しては、 例えばメ チル スルフ ィ ニル、 ェチルスルフ ィ ニル、 イ ソプロ ピルスル フ ィ ニル、 プチルスルフ ィ ニル、 t e r t ー ブチルスル フ ィ ニル、 ペンチノレスノレフ ィ ニル、 へキシルスルフ ィ 二 ル基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキルスル フ ィ ニル基を例示でき る。
低級アルカ ノ ィルォキシ基と しては、 例えばホル ミ ル ォキシ、 ァセチルォキシ、 プロ ピオニルォキシ、 ブチ リ ルキシ、 イ ソプチ リ ルォキシ、 ペンタ ノ ィルォキシ、 t e r t 一ブチルカルボニルォキシ、 へキサノ ィルォキシ 基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルカルイルォ キシ基が挙げられる。
ト リ低級アルキル基置換シ リ ルォキシ基と しては、 ト リ メ チルシ リ ルォキシ、 卜 リ エチルシ リ ルォキシ、 ト リ イ ソプロ ビルシ リ ノレオキシ、 ト リ ブチルシ リ ノレキシ、 ト リ t e r t —ブチルシ リ ルキシ、 ト リ ペンチルシ リ ルォ キシ、 ト リ へキシルシ リ ノレオキシ、 ジメチル、 t e r t 一プチルシ リ ルォキシ基等の炭素数 1 〜 6 の直鎮又は分 技鎖状アルキル基が 3 個置換したシ リ ルォキシ基を例示 できる。
フ エニル璟上に置換基と して低級アルコキシ基を有す る こ とのある又低級アルキル基上に置換基と して水酸基 を有する こ とのある フ エニル低級アルキル基と しては、 ブンジル、 2 —フ エニルェチル、 1 一フ エニ レエチル、 3 —フ エニルプロ ピル、 4 一 フ エ.ニルブチル、 1 , 1 一 ジメ チゾレ一 2 —フ エニノレエチノレ、 5 — フ エ二ノレペンチル、 6 —フ エ二ルへキシル、 2 — メチゾレー 3 —フ エニルプロ ピル、 2 — メ トキシベン ジル、 2 — ( 3 — ト メ キシフ エ ニル） ェチル、 1 — ( 4 ー メ トキシフ エニル） ェチル、 3 — （ 2 —エ トキシフ エニル） プロ ピル、 4 一 （ 3 —ェ トキシフ エニル） ブチル、 1 , 1 — ジメ チルー 2 — （ 4 —イ ソプロポキシフ エニル） ェチル、 5 — （ 4 一ペンチ ルォキシフ エニル） ペンチル、 6 — ( 4 —へキシルォキ シフ エ二ル） へキ シル、 3 , 4 — ジ メ ト キシベン ジル、 2 , 5 — ジ メ ト キシベン ジル、 2 , 6 — ジ メ ト キ シベン ジル、 3 , 4 , 5 — ト リ メ トキシベン ジル、 1 一 フ エ二 ノレ一 1 — ヒ ドロキシ メ チル、 2 — フ エ二ルー 1 — ヒ ドロ キシェチル、 1 — フ エ二ルー 2 — ヒ ドロキ シェチル、 3 一 フ エ二ルー 1 — ヒ ドロキシプロ ピル、 4 一 フ エ二ノレ一 4 — ヒ ドロキシブチル、 5 — フ エニ ノレー 5 — ヒ ドロキシ ペンチル、 6 — フ エ二ルー 6 — ヒ ドロキ シへキシル、 2 ー メ チノレー 3 — フ エニ ノレー 3 — ヒ ドロキンプロ ピル、 1 一 （ 2 — メ ト キシフ エ二ル） 一 1 ー ヒ ドロキ シメ チル、
2 - ( 3 — メ ト キ シフ エニル） 一 1 ー ヒ ドロキシェチル
3 - ( 2 —エ ト キシフ ヱニル） 一 2 — ヒ ドロキシプロ ピ ル、 4 — ( 3 —エ トキシフ エニル） 一 3 — ヒ ドロキシブ チル、 5 — （ 4 一ペンチルォキシフ エニル） 一 4 ー ヒ ド ロキシペンチル、 6 — （ 4 一へキ シルォキシフ エニル） — 5 — ヒ ドロキシへキシル、 6 — （ 4 一へキ ルォキシ フ エニル） 一 1 ー ヒ ドロキジへキシル、 1 一 3 ， 4 ー ジ メ ト キシフ エニル） 一 1 ー ヒ ドロキシメ チル、 1 — ( 3 4 , 5 — ト リ メ ト キシフ エ二ル） 一 1 ー ヒ ドロキシ メ チ ル基等のフ ェニル環上に置換基と して炭素数 1 〜 6 の直 鎖又は分技鎖状アルコキ シ基を 1 〜 3 個有する こ とのあ る又低級アルキル基上に置換基と して水酸基を有する こ とのある アルキル部分の炭素数が 1 〜 6 の直鎖又は分枝 鎖状アルキル基である フ ヱニルアルキル基を例示でき る フ エニル環上に置換基と して低級アルコキシ基を有す る こ とのあるベン ゾィル基と しては、 ベン ブイ ル、 2 — メ トキシベンゾィ ル、 3 — メ 卜キシベン ゾィ ル、 4 — メ トキシベン ゾィ ル、 2 —エ トキシベン ゾィ ル、 3 —エ ト キシベンゾィル、 4 一イ ソプロポキシベン ゾィ ル、 4 一 ペンチルォキシベンゾィ ル、 4 一へキシルォキシベンゾ ィ ル、 3， 4 ー ジメ トキシベンゾィ ル、 3 —エ ト キン一 4 ー メ ト キシベン ゾィ ル、 2 , 3 — ジメ トキシベン ゾィ ル、 3 , 4 — ジエ トキシベンゾィ ノレ、 2， 5 — ジメ トキ シベン ゾィ ル、 2 , 6 — ジメ トキシベンゾィル、 3 , 5 ー ジメ トキシベンゾィ ル、 3， 4 ー ジペンチルォキジべ ンゾィ ル、 3 , 4 , 5 — ト リ メ トキシベンゾィ ル基等の フ ェニル環上に置換基と して炭素数 1〜 6 の直鎖又は分 枝鎖状アルコ-キシ基を 1 〜 3 個有する こ とのあるべンゾ ィル基を例示でき る。
フ エニル環上に置換基と して低級アルコキシ基を有す る こ とのある フ ヱニル低級アルケニル基と し.ては、 例え ばシンナ ミ ル、 スチ リ ル、 4 一 フ エ二ルー 3 —ブテニル、 4 一 フ エ二ルー 2 —ブテニル、 5 — フ エ二ルー 4 一ペン テニル、 5 — フ エ二ルー 3 —ペンテニル、 5 —フ エニル 一 2 —ペンテニル、 6 — フ エニノレー 5 —へキセニル、 6 — フ エニノレー 4 一へキセニル、 6 — フ エ二ルー 3 —へキ セニル、 6 — フ エニノレー 2 —へキセニル、 2 — メ チノレー 4 — フ エ二ルー 3 —ブテニル、 2 — メ チノレシ ンナ ミ ル、 1 一 メ チルシンナ ミ ノレ、 2 — メ トキシスチ リ ノレ、 3 — メ ト キシ シ ンナ ミ ル、 4 — メ ト キ シスチ リ ル、 2 —ェ ト キ シシ ンナ ミ ル、 3 —ェ トキシスチ リ ル、 4 ーェ トキ シス チ リ ル、 2 — プロ ボキシスチ リ ル、 3 —プロ ポキシスチ リ ル、 4 — プロ ポキシ シ ンナ ミ ル、 3 — （ t e r t — ブ ト キシ） スチ リ ル、 4 一ペンチルォキシシ ンナ ミ ル、 3 一へキシルォキシスチ リ ル、 3 , 4 — ジ メ ト キ シスチ リ ル、 3， 5 — ジ メ ト キ シスチ リ ル、 2 , 6 — ジ メ ト キ シ スチ リ ル、 3 , 4 — ジェ トキ シスチ リ ル、 3， 5 — ジェ ト キシスチ リ ル、 3 , 4 , 5 — ト リ メ ト キ シスチ リ ル、 4 —エ トキシフ エニル— 3 — ブテニル、 4 一 ( 3 - t e r t —ブ ト キシフ エニル） 一 2 —ブテニル、 5 — ( 4 一へキシルォキシフ エニル） — 4 一ペンテニル、 6 一 （ 3， 4 ー ジ メ ト キシフ エ二ル） — 5 —へキセニル、 6 — （ 3 , 4， 5 — ト リ エ トキシフ ヱニル） 一 3 —へキ セニル基等のフ ヱニル環上に置換基と して炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルコキ シ基を 1 〜 3 個有する こ と のあ る アルケニル部分の炭素数が 3〜 6 の直鎖又は分枝 鎮状アルケニル基である フ ヱニルァルケ二ル基を例示で き る。
置換基と して低級アルキル基を有する こ とのあるア ミ ノ 低級アルキル基と しては、 ア ミ ノ メ チル、 2 — ァ ミ ノ ェチル、 1 一ア ミ ノ エチル、 3 —ァ ミ ノ プロ ピル、 4 一 ア ミ ノ ブチル、 5 — ァ ミ ノ ペンチル、 6 — ァ ミ ノ へキシ ル、 1 ， 1 一 ジ メ チルー 2 —ア ミ ノ エチル、 2 — メ チル 一 3 —ァ ミ ノ プロ ピル、 メ チルア ミ ノ メ チル、 1 —ェチ ルア ミ ノ エチル、 2 —プロ ピルア ミ ノ エチル、 3 —イ ソ プロ ピルア ミ ノ プロ ピル、 4 —ブチルア ミ ノ ブチル、 5 —ペンチルァ ミ ノ ペンチル、 6 —へキシルァ ミ ノ へキシ ル、 ジメ チルア ミ ノ メ チル、 （ N —ェチルー N—プロ ピ ルァ ミ ノ ） メチル、 2 — （ N — メ チルー N —へキシルァ ミ ノ ） ェチル基等の置換基と して炭素数 1 〜 6 の連鎖又 は分枝鎖状アルキル基を 1 〜 2個有する こ とのあるァ ミ ノ基を有する炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキル 基を例示できる。
R 8 及び R g がこれらが結合する窒素原子と共に、 窒 素原子も し く は酸素原子を介し又は介する こ とな く 互い に結合して形成する 5 〜 6 員環の飽和又は不飽和の複素 環と しては、 例えば、 ピペラ ジニル、 ピロ リ ジニル、 モ リ ホ リニル、 ピぺ リ ジニル、 ピロ リ ル、 イ ミ ダゾリ ル、 ピラ ゾリ ル、 2 — ピロ リ ニル、 2 —イ ミ ダゾリ ニル、 ィ ミ ダゾリ ジニル、 2 ^ ビラ ゾリ 二ル、 ピラ ゾリ ジニル、 1 ， 2， 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ドロ ピリ ジル基等.を例示でき ο
低級アルカ ノ ィル基又は低級アルキル基が置換した上 記複素璟と しては、 例えば 4 一ァセチルビペラ ジニル、 3 —ホル ミ ノレピロ リ ジニル、 2 —プロ ピオ二ノレピロ リ ジ ニル、 4 ーブチ リ ノレビペ リ ジニル、 3 —ペンタ ノ イノレピ ペラ ジニル、 2 —へキサノ ィルモルホ リ ノ、 4 一 メチル ピペラ ジニル、 4 ーェチルビペラ ジニル、. 3 —ェチルビ π リ ジニル、 2 —プロ ピルピロ リ ジニル、 4 ーブチルビ ペ リ ジニル、 3 —ペンチノレモルホ リ ノ 、 2 —へキシル ビ ペラ ジニル、 2 — ァセチル ピロ リ ル基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルカ ノ ィ ル基又は炭素数 1 〜 6 の 直鎖又は分技鎖状アルキル基が置換した上記複素環を例 示でき る。
フ エニル低級アルコキ シ基と しては、 例えば、 ベン ジ ルォキシ、 2 — フ エニルエ トキシ、 1 — フ エニルェ ト キ シ、 3 — フ エニルプロ ボキ シ、 4 — フ ヱニルブ トキシ、 1 , 1 — ジ メ チルー 2 — フ エニルエ ト キ ン、 5 — フ エ二 ルペンチルォキシ、 6 — フ エ二ルへキシルォキシ、 2 — メ チルー 3 — フ エニルプロ ポキシ基等のアルコキシ部分 の炭素数が 1 〜 6 の直鎮又は分枝鎖状アルコキシ基であ る フ エニルアルコキシ基を例示でき る。
水酸基又は低級アルカ ノ ィ ルォキ シ基置換低級アルキ ル基と しては、 例えばヒ ドロキシ メ チル、 2 — ヒ ドロキ シェチル、 1 — ヒ ドロキシェチル、 3 — ヒ ドロキ シプロ ピル、 2， 3 — ジ ヒ ドロキシプロ ピル、 4 一 h ドロキシ プチル、 1 , 1 — ジメ チルー 2 — ヒ ドロキシェチル、 5 , 5， 4 — ト リ ヒ ドロキシペンチル、 5 — ヒ ドロキシペン チル、 6 — ヒ ドロキジへキシル、 1 ー ヒ ドロキシイ ソプ 口 ピル、 2 — メ チルー 3 — ヒ ドロキシプロ ピル、 ァセチ ルォキ シ メ チル、 2 — プロ ピオニルォキシェチル、 1 一 プチ リ ルォキシェチル、 3 — ァセチルォキ シプロ ピル、 2 , 3 、 ジァセチルォキシプロ ピル、 4 一 イ ソブチ リ ル ォキシブチル、 5 —ペン タ ノ ィ ルォキシペ ンチル、 6 — t e r t —ブチルカルボ二ルォキシへキシル、 1， 1 一 ジメ チルー 2 —へキサノ ィルォキシェチル、 5， 5， 4 ー ト リ アセチルォキシペンチル、 2 —メ チルー 3 —ァセ チルォキシプロ ピル基等の水酸基又は炭素数 2〜 6 の直 鎮又は分枝鎖状アルカノ ィルォキシ基を 1〜 3 個有する 炭素数 1〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキル基を挙げる こ とができる。
置換基と して水酸基、 低級アルコキシカルボニル基、 フ エニル低級アルコキシ基、 水酸基又は低級アルカノ ィ ルォキシ基置換低級アルキル基及び低級アルカ ノ ィルォ キシ基なる群よ り選ばれた基を 1 〜 4個有する こ とのあ るテ トラ ヒ ドロ ビラニルォキシ基と しては、 例えば、 ( 2 —， 3 —又は 4 一） テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ、 3， 4 , 5 — ト リ ヒ ドロキシー 6 — メ トキシカルボニル 一 2 —テ トラ ヒ ドロ ビラニルォキシ、 3， 4 , 5 — ト リ ベン ジルォキシ一 6 — ヒ ドロキシメ チルー 2 —テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ、 3， 4， 5 — ト リ アセチルォキシ 一 6 一ァセチルォキシメ チルー 2 —テ ト ラ ヒ ドロ ビラ二 ルォキシ、 3， 4 , 5 — ト リ ヒ ドロキシ一 6 — ヒ ドロキ シメチルー 2 —テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ、 3 — ヒ ド 口キシー 2 —テ トラ ヒ ドロ ビラニルォキシ、 2， 4 ージ ヒ ドロキシー 3 —テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ、 2 , 3， 5 - ト リ ヒ ドロキシ一 4 ーテ トラ ヒ ドロ ビラニルォキシ、 3 — （ 2， 3 —ジヒ ドロキシプロ ピル） 一 2 —テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ、 6 — メ トキシカルボニル一 2 —テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ、 6 — ( 5 , 5， 4 — ト リ ヒ ドロキシペンチル） 一 2 — テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ 4 一エ ト キシカルボ二ルー 3 —テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォ キシ、 4 , 6 — ジ メ ト キシカ ルボ二ルー 4 — テ ト ラ ヒ ド ロ ビラニルォキシ、 4 , 5， 6 — ト リ メ トキ シカルボ二 ル一 2 — テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ、 2 — プロ ポキシ カ ルボニル _ 3 —テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ、 6 — ブ トキ シカ ルボニル— 4 ーテ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキ シ、 6 —ペンチルォキ シカ ルボ二ルー 2 —テ ト ラ ヒ ドロ ビラ ニルォキシ、 4 一へキシルォキシカ ルボ二ルー 3 —テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ、 3， 4 , 5 , 6 — テ ト ラ ヒ ド 口キシー 2 —テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ、 6 —べン ジ ルォキシ一 2 —テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ、 4 一 ( 2 ー フ ヱニルエ トキシ） 一 3 — テ ト ラ ヒ ドロ ビラ二ルォキ シ、 4， 6 — ジベン ジルォキシ ー 4 ーテ ト ラ ヒ ドロ ビラ ニルォキ シ、 4 , 5 , 6 — ト リ ベン ジルォキシ— 2 — テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ、 2 — ( 3 — フ エニルプロ ボ キシ） 一 3 —テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ、 6 — ( 4 - フ エニルブ トキシ） 一 4 ーテ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ . 6 — （ 5 — フ エ二ルペンチルォキシ） 一 2 — テ ト ラ ヒ ド ロ ビラニルォキシ、 4 一 （ 6 — フ エニルへキシルォキ シ） 一 3 — テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキ シ、 3， 4 , 5 - ト リ ヒ ドロキシ一 6 —ベン ジルォキシ一 2 — テ ト ラ ヒ ド ロ ビラニルォキシ、 6 — ァセチルォキシー 2 — テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキ シ、 4 一 プロ ピオニルォキシー 3 — テ トラ ヒ ドロ ビラニルォキシ、 4， 6 — ジァセチルォキシ — 4 ーテ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ、 4 , 5， 6 — ト リ ァセチルォキシー 2 —テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ、 2 一プチ リ ルォキシ一 3 —テ トラ ヒ ドロ ビラニルォキシ、 6 —ペンタ ノ ィルォキシー 3 —テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォ キシ、 4 一へキサノ ィルォキシー 3 —テ ト ラ ヒ ドロ ビラ ニルォキシ、 3 , 4， 5 — ト リ ヒ ドロキシー 6 —ァセチ ルォキシー 2 —テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ、 6 — ヒ ド 口キシメ チル一 2 —テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ、 4 一 ( 2 — ヒ ドロキシェチル） 一 2 —テ ト ラ ヒ ドロ ビラニル ォキシ、 4， 6 — ビヒ ドロキシメチルー 4 ーテ ト ラ ヒ ド ロ ビラニルォキシ、 4 , 5， 6 — ジヒ ドロキシメチル一 2 —テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ、 2 — （ 3 — ヒ ドロキ シプロ ピル） .一 3 —テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ、 6 — ァセチルォキシェチルー 2 —テ ト ラ ヒ ドロ ビラ二ルォキ シ、 4 一 （ 2 —ァセチルォキシェチル） 一 2 —テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ、 4， 6 - ジァセチルォキシメチル 一 4 ーテ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ、 4， 5 , 6 — ト リ ァセチルォキシメチルー 2 —テ ト ラ ヒ ドロ ビラ二ルォキ シ、 2 — （ 3 —プロ ピオニルォキシプロ ピル） 一 3 —テ トラ ヒ ドロ ビラニルォキシ、 6 — （ 4 —ブチ リ ルォキシ ブチル） 一 4 ーテ トラ ヒ ドロ ビラニルォキシ、 6 — （ 5 — ヒ ドロキシペンチル） 一 2 —テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォ キシ、 4 一 （ 6 —へキサノ ィルォキジへキシル） 一 3 — テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ、 3， 4 , 5 — ト リ ヒ ドロ キシ メ チル一 6 —ァセチルォキシメ チルテ ト ラ ヒ ドロ ピ ラニルォキシ基等の置換基と して水酸基、 炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基、 アルコキ シ部分の炭素数が 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ であ る フ ヱニルアルコキ シ基、 水酸基又は炭素数 2 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルカ ノ ィ ルォキシ基を 1 〜 3 個有 する炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、 及び 炭素数 2 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルカ ノ ィ ルォキシ基 なる群よ り選ばれた基を 1 〜 4 個有する こ とのあるテ ト ラ ヒ ドロ ビラ二ルォキ シ基を例示でき る。
ピペラ ジ ン環上に置換基と して低級アルキル基を有す る こ とのある ピペラ ジニル低級アルキル基と しては、 例 えば、 （ 1 — ピペラ ジニル） メ チル、 2 — （ 1 — ピペラ ジニル） ェチル、 1 一 （ 1 ー ピペラ ジニル） ェチル、 3 ― ( 1 ー ピペラ ジニル） プロ ピル、 4 一 （ 1 ー ピペラ ジ ニル） ブチル、 5 — （ 1 — ピペラ ジニル） ペンチル、 6 - ( 1 — ピペラ ジニル） へキシル、 1 , 1 — ジ メ チルー 2 — ( 1 — ピペラ ジニル） ェチル、 2 — メ チル一 3 — ( 1 ー ピペラ ジニル） プロ ピル、 （ 4 — メ チルー 1 — ピ ペラ ジニル） メ チル、 2 — （ 4 ーェチルー 1 ー ピペラ ジ ニル） ェチル、 1 — ( 4 — プロ ピル一 1 — ピペラ ジニ ル） ェチル、 3 — （ 4 一 プチルー 1 ー ピペラ ジニル） プ 口 ピル、 4 一 （ 4 一ペンチルー 1 — ピペラ ジニル） プチ ル、 5 — ( 4 —へキシルー 1 ー ピペラ ジニル） ペ ンチル， 6 — ( 3 , 4 — ジ メ チル一 1 ー ピペラ ジニル） へキシル， 1 ， 1 一 ジメ チルー （ 3， 4 , 5 — ト リ メチルー 1 — ピ ペラ ジニル） ェチル基等の ピぺラ ジン環上に置換基と し て炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を 1 〜 3 個有する こ とのある低級アルキル基部分の炭素数が 1 〜 6 の直鎮又は分枝鎖状アルキル基である ピペラ ジニルァ ルキル基を例示できる。
低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキシ基と し ては、 例えばメ トキシカルボニルメ トキシ、 3 — メ トキ シカルボニルプロボキシ、 エ トキシカルボニルメ トキシ. 4 —エ トキシカルボニルブ トキシ、 6 —プロポキシカル ボニルへキシルォキシ、 5 —ィ ソプロポキシカルボニル ペンチルォキシ、 1 ， 1 一 ジメ チルー 2 —ブ トキシカル ボニルエ トキシ、 2 — メ チルー 3 — t e r t 一ブ トキシ カルボニルプロポキシ、 2 —ペンチルォキシカルボニル エ トキシ、 へキシルォキシカルボニルメ トキシ基等のァ ルコキシ部分が炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルコ キシ基である炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分子鎖.状アルコキ シカルボニルアルコキシ基を挙げる こ とができる。
カルボキシ置換低級アルコキシ基と しては、 例えば力 ルボキシメ トキシ、 2 —カルボキシエ トキシ、 1 一カル ボキシエ トキシ、 3 —カルボキシプロボキシ、 4 一カル ボキシブ トキシ、 5 —カルボキシペンチルォキシ、 6 — カルボキシへキシルォキシ、 1 , 1 一 ジメ チルー 2 —力 ルボキシエ トキシ、 2 — メ チルー 3 —カルボキシプロボ キシ基等のアルコキシ部分が炭素数 1 〜 6 の直鎮又は分 枝鎖状アルコキシ基である カ ルボキ シアルコキシ基を挙 げる こ とができ る。
低級アルコキシ置換低級アルコキシ基と しては、 例え ばメ ト キ シ メ ト キシ、 3 — メ ト キシプロ ポキシ、 ェ ト キ シ メ ト キシ、 4 一エ トキ シブ トキ シ、 6 — プロ ポキ シへ キ シルォキシ、 5 — イ ソ プロポキ シペンチルォキシ、 1 1 一 ジメ チルー 2 —ブ ト キ シエ トキ ン、 2 — メ チルー 3 一 t e r t 一ブ ト キシプロ ポキシ、 2 —ペ ンチルォキシ エ ト キシ、 へキシルォキシ メ ト キシ基等のアルコキ シ部 分が炭素数 1 〜 6 の直鎮又は分枝鎖状アルコキシ基であ る アルコキシアルコキシ基を挙げる こ とができ る。
水酸基を有する低級アルキル基 と しては、 例えば、 ヒ ドロキシ メ チル、 2 — ヒ ドロ キシェチル、 1 — ヒ ドロキ シェチル、 3 — ヒ ドロキ シプロ ピル、 2 , 3 — ジ ヒ ドロ キ シプロ ピル、 4 ー ヒ ドロキ シブチル、 1 , 1 — ジ メ チ ルー 2 — ヒ ドロキ シェチル、 5 , 5 ， 4 — ト リ ヒ ドロキ シペンチル、 5 — ヒ ドロキ シペンチル、 6 — .ヒ ドロキシ へキ シル、 1 ー ヒ ドロキ シイ ソ プロ ピル、 2 — メ チルー 3 — ヒ ドロキシプロ ピル基等の水酸基を 1 〜 3 個有する 炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示でき る
低級アルケニル基と しては、 例えばビニル、 ァ リ ル、 2 — ブテニル、 3 —ブテニル、 1 — メ チルァ リ ノレ、 2 — ペンテニル、 2 —へキセニル基等の炭素数 2 〜 6 の直鎖 又は分技鎖状アルケニル基を例示でき る。 置換基と して低級アルキル基を有する こ とのあるァ ミ ノ チォカルボニルォキシ基と しては、 例えばチォカルバ モイルォキシ、 メ チルア ミ ノ チォカルボニルォキシ、 ェ チルァ ミ ノ チォカルボニルォキシ、 プロ ピルア ミ ノ チォ カルボニルォキシ、 イ ソプロ ピルア ミ ノ チォカルボニル ォキシ、 ブチルア ミ ノ チォカルボニルォキシ、 ペンチル ア ミ ノ チォカルボニルォキシ、 へキシルア ミ ノチォカル ボニルォキシ、 ジメチルア ミ ノ チォカルボニルォキシ、 ( N—ェチルー N—プロ ピルァ ミ ノ） チォカルボニルォ キシ、 （ N—メチルー N—へキシルァ ミ ノ ） チォカルボ ニルォキシ基等の置換基と して炭素数 1 〜 6 の直鎖又は 分技鎮状アルキル基を 1 〜 2個有するこ とのあるァ ミ ノ 基を有するチォカルボ二ルォキシ基を例示できる。
置換基と して低級アルキル基を有する こ とのあるァ ミ ノ カルボ二ルチオ基と しては、 例えばァ ミ ノ カルボニル チォ、 メ チルァ ミ ノ カルボ二ルチオ、 ェチルァ ミ ノ カル ボニルチオ、 プロ ピルア ミ ノ カルボ二ルチオ、 3 —イ ソ プロ ピルァ ミ ノ カルボ二ルチオ、 ブチルァ ミ ノ カルボ二 ルチオ、 ペンチルァ ミ ノ カルボ二ルチオ、 へキシルア ミ ノ カルボ二ルチオ、 ジメ チルァ ミ ノ カルボ二ルチオ、
( N—ェチルー N—プロ ピルァ ミ ノ） カルボ二ルチオ、 ( N—メ チル一 N—へキシルァ ミ ノ ） カルボ二ルチオ基 等の置換基と して炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アル キル基を 1 〜 2個有する こ とのあるァ ミ ノ 基を有する力 ルポ二ルチオ基を例示できる。 低級アルカ ノ ィ ル置換低級アルキル基と しては、 例え ば、 ホル ミ ノレ メ チル、 ァセチル メ チル、 2 — プロ ピオ二 ルェチル、 1 ー ブチ リ ルェチル、 3 — ァセチルプロ ピル
2 , 3 — ジァセチルプロ ピル、 4 一イ ソブチ リ ルブチル 5 —ペン タ ノ イ ノレペンチル、 6 — t e r t — ブチルカル ボニルへキシル、 1 , 1 一 ジ メ チルー 2 —へキサノ ィ ル ェチル、 5 , 5 ， 4 一 ト リ ァセチルペ ンチル、 2 — メ チ ルー 3 —ァセチルプロ ピル基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖又 は分枝鎖状アルカ ノ ィ ル基を 1 〜 3 個有する炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げる こ とができ る フ エニル環上に置換基と して低級アルコキシ基を 1 〜 3 個有する こ とのある フ ヱニル基と しては、 例えば、 フ ェニル、 2 — メ ト キシフ エ二ル、 3 — メ トキ シフ ヱニル 4 — メ トキシフ エ二ル、 2 —エ ト キシフ エニル、 3 —ェ トキシフ エ二ノレ、 4 一エ ト キ シフ エ二ノレ、 4 一 イ ソ プロ ポキシフ エニル、 4 一ペンチゾレオキシフ エニル、 4 -へ キシルォキシフ エニル、 3 , 4 — ジメ ト キシフ エニル、
3 —エ トキシー 4 ー メ トキシフ エニル、 2 , 3 — ジ メ ト キシフ エニル、 3 ， 4 ー ジエ ト キシフ エニル、 2 , 5 - ジ メ ト キシフ エニル、 2 ， 6 — ジ メ トキシフ エ二ル、 3 一 プロ ボキ シ 一 4 ー メ ト キシフ エ二ル、 3 , 5 — ジ メ ト キシフ エニル、 3 ， 4 ー ジペンチルォキシフ エニル、 3 ,
4 , 5 — ト リ メ 卜 キシフ エニル、 3 — メ トキシー 4 ーェ トキ シフ ヱニル基等のフ ヱニル環上に置換基と して炭素 数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎮状アルコキ シ基を 1 〜 3 個有 する こ とのある フ エ二ル基を例示できる。
ォキソ基を有する こ とのある ピリ ジル基と しては、 2 — ピリ ジル、 3 — ピリ ジル、 4 —ピ リ ジル、 2 —ォキソ 一 3 — ピリ ジル、 4 一ォキソ一 2 — ピ リ ジル、 1 ーォキ ソー 3 — ピ リ ジル、 3 —ォキソ一 2 — ピ リ ジル基等のォ キソ基を有する こ とのある ピ リ ジル基を例示できる。
ォキソ基を有する こ とのあるキノ リ ル基と しては、 例 えば 2 —キノ リ ル、 3 —キノ リ ル、 4 一キノ リ ル、 5 — キノ リ ノレ、 6 —キノ リ ル、 7 —キノ リ ノレ、 8 —キノ リ ル 2 —ォキソ一 4 一キノ リル、 2 —ォキソ一 7 —キノ リ ル. 2 —ォキソ一 5 —キノ リ ル、 2 —ォキソ一 8 —キノ リ ル- 4 —ォキソ一 6 —キノ リ ル基等のォキソ基を有する こ と のあるキノ リ ル基を例示できる。
フ エニル環上に置換基と して、 低級アルカ ノ ィルォキ シ基、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ基、 シァノ 基、 ア ミ ジノ基、 ニ ト ロ基、 低級アルキルスルホニル基及び置換 基と して水酸基、 低級アルコキシカルボニル奉、 フ エ二 ル低級アルコキシ基、 低級アルカ ノ ィルォキシ基置換低 級アルキル基及び低級アルカノ ィルォキシ基なる群よ り 選ばれた基を 1 〜 4個有する こ とのあるテ ト ラ ヒ ドロ ピ ラニルォキシ基なる群よ り選ばれた基を 1 〜 3 個有する フエニル基と しては、 例えば、 2 —ァセチルォキンフ エ ニル、 3 —ァセチルォキシ フ ヱニル、 4 一ァセチルォキ シフエニル、 2 —ホル ミ ノレオキシフ エニル、 3 —プロ ピ ォニルォキシフ エニル、 4 一イ ソブチ リ ルォキシフ エ二 ル、 2 —ペン タ ノ ィ ルォキ シフ エニル、 3 —へキサノ ィ ルォキシフ エニル、 3 , 4 — ジァセチルォキ シフ エニル 2， 5 — ジァセチルォキシフ エニル、 3， 5 — ジァセチ ル,ォキシフ エニル、 2， 5 — ジァセチルォキ シフ エニル 3 , 4 , 5 — ト リ ァセチルォキシフ エニル、 4 ー ヒ ドロ キシスルホニルォキシフ エニル、 3 — ヒ ドロキシスルホ ニルォキシフ エニル、 2 — ヒ ドロキ シスルホニルォキ シ フ エニル、 4 一 シァ ノ フ エニル、 3 — シァ ノ フ エニル、 2 — シァ ノ フ エニル、 4 — ア ミ ジノ フ エニル、 3 — ア ミ ジノ フ エニル、 2 — ア ミ ジノ フ ヱ二ノレ、 2 —二 ト ロ フ エ ニル、 3 —二 ト ロ フ エニル、 4 —ニ ト ロ フ エ二ノレ、 3 , 4 ー ジニ ト ロ フ エニル、 2 , 5 — ジニ ト ロ フ エニル、 2 6 — ジニ ト ロ フ ヱニル、 3 , 4 , 5 — ト リ ニ ト ロ フ エ二 ル、 3 , 5 — ジニ ト ロ 一 4 —ァセチノレオキシフ エニル、 4 ー メ チルスルホニルフ エニル、 2 — メ チルスルホニル フ エ二ノレ、 3 — メ チソレスノレホニノレフ エニル、 2 —ェチル スノレホニルフ エ二ル、 4 ー ィ ソプ π ピルスルす、ニルフ エ ニル、 4 一ペンチノレスノレホニルフ エ二ル、 4 一へキ シル スルホニルフ エニル、 3 , 4 — ジ メ チルスルホニルフ エ ニル、 3， 4 — ジェチルスルホニルフ エニル、 2， 5 — ジ メ チルスルホニルフ エニル、 2 , 6 — ジ メ チルスルホ 二ノレフ エニル、 3， 4， 5 — ト リ メ チルスノレホニノレフ エ ニル、 4 一 （ 2 , 3 , 4 , 6 — テ ト ラ ー 0 — ァセチルー /S — D — グルコ ピラ ノ シルォキシ） フ エニル、 4 一 ( β — D — グルコ ピラ ノ シルォキ シ） フ エニル、 4 — ( 2 , 3， 4 , 6 —テ トラ ー ο —べンジルー — D — グルコ ピ ラ ノ シルォキシ） フ エニル基等のフ エニル環上に置換基 と して、 炭素数 1 〜 6 の連鎖又は分枝鎖状アルカ ノ ィル ォキシ基、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ基、 シァノ基、 ア ミ ジノ基、 ニ ト ロ基、 炭素数 1 〜 6 の連鏆又は分枝鎖 状アルキルスルホニル基及び置換基と して水酸基、 炭素 数 I 〜 6 の連鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基、 アルコキシ部分が炭素薮' 1 〜 6 の直鎮又は分岐状アルコ キシ基である フ エニルアルコキシ基、 炭素数 2 〜 6 の直 鎖又は分技鎖状アルカ ノ ィ ルォキシ基を 1 〜 3個有する 炭素数 1 〜 6 の直鎮又は分岐鎖状アルキル基及び炭素数 2〜 6 の直鎮又は分岐鎖状アルカ ノ ィルォキシ基なる群 よ り選ばれた基を 1 〜 4個有する こ とのあるテ ト ラ ヒ ド ロ ビラニルォキシ基なる群よ り選ばれた基を 1 〜 3 個有 する フエ二ル基を例示できる。
低級アルカノ ィ ル基を有する こ とのあるァ ミ ノ 基と し ては、 例えば、 ァ ミ ノ、 ホル ミ ノレア ミ ノ、 ァセチルア ミ ノ、 プロ ピオニルァ ミ ノ、 ブチ リ ルァ ミ ノ、 イ ソブチ リ ルァ ミ ノ 、 ペンタ ノ ィノレア ミ ノ 、 t e r t —ブチノレカル ボニルァ ミ ノ、 ペンタ ノ ィルァ ミ ノ 、 へキサノ ィ ルア ミ ノ基等の炭素数 1 〜 6 の連鎖又は分枝鎮状アルカ ノ ィル 基を有する こ とのあるァ ミ ノ基を例示できる。
チアゾリ ル環上に置換基と して、 フ エニル璟上に低級 アルコキシ基を有する こ とのある フ エ二ル基を有するチ ァゾリ ル基、 カルボキシル基及び水酸基なる群から選ば れた基を有する こ とのある フ エニル基と しては、 例えば フ エニル、 2 — （ 3、 4 ー ジエ ト キ シフ エニル） 一 4 一 チア ゾ リ ルフ エニル， 〔 2 — （ 4 — メ ト キシフ エニル） 一 4 一チア ゾ リ ノレ〕 フ エニル、 〔 4 — ( 3 , 4， 5 — ト リ メ ト キシフ エ二ル） 一 2 —チア ゾ リ ノレ〕 フ ヱニル、 〔 5 — ( 3 — プロポキシフ エニル） 一 2 — チア ゾ リ ル〕 フ エニル、 〔 2 — （ 2 — ブ ト キシフ エニル） 一 4 一チア ゾ リ ル〕 フ エニル、 2 — ヒ ドロキシー 3 — 力 ノレボキシフ ェニル、 2 — ヒ ドロ シキフ エニル、 3 — ヒ ドロキシフ エ ニル、 4 ー ヒ ドロキシフ ヱニル、 3 , 4 — ジ ヒ ドロキシ フ エニル、 3， 5 — ジ ヒ ドロキシフ エニル、 2 , 5 — ジ ヒ ドロキシフ エニル、 2， 4 ー ジ ヒ ドロキシフ エニル、 2 , 6 — ジ ヒ ドロキシフ エニル、 3 , 4， 5 — ト リ ヒ ド ロキシフ エニル、 2 — カルボキシフ エニル、 3 — カルボ キシフ エニル、 4 — 力 ノレボキシフ エニル、 3 , 4 — ジカ ルボキシフ エニル、 2， 5 — ジカルボキ シフ エニル、 2， 6 — ジカルボキシフ エニル、 3 , 4， 5 — ト リ カ ルボキ シフ エニル、 3 — カ ルボキシー 4 ー ヒ ドロキシフ エニル， 3 一 カ ルボキシ— 6 — ヒ ドロキシフ エニル、 基等のチア ゾ リ ル環上に置換基と して、 フ ヱニル環上に、 炭素数 1 - 6 の直鎮又は分枝鎖状アルコキシ基を 1 〜 3 個有する こ とのある フ エ二ル基を有するチア ゾ リ ル基、 カ ルボキ シル基及び水酸基なる群から選ばれた基を 1 〜 3 個有す る こ とのある フ エ二ル基を例示でき る。
ピペ リ ジニル低級アルキル基と しては、 例えば、 （ 1 ー ピペ リ ジニル） メ チル、 2 — （ 1 ー ピペリ ジニル） ェ チル、 1 — ( 1 — ピベ リ ジニル） ェチル、 3 — （ 1 ー ピ ペ リ ジニル） プロ ピル、 4 一 （ 1 ー ピペリ ジニル） ブチ ル、 5 — （ 2 — ピペ リ ジニル） ペンチル、 6 — （ 3 — ピ ペリ ジニル） へキシル、 1 , 1 — ジメ チルー 2 — （ 4 一 ピベリ ジニル） ェチル、 2 — メチルー 3 — （ 1 — ピペリ ジニル） プロ ピル基等のアルキル部分が炭素数 1 〜 6 の 直鎖又は分枝鎮状アルキル基である ピペ リ ジニルアルキ ル基を挙げる こ とができる。
アルコキシカルボニル基と しては、 前記低級アルコキ シカルボニル基に加えて、 ヘプチルォキシカルボニル、 ォクチルォキシカルボニル、 ノニルォキシカルボニル、 デシルォキシカルボニル、 ゥ ンデジルォキシカルボニル、 ドデシルォキジカルボニル、 ト リ デシルォキシカルボ二 ル、 テ ト ラデシルォキシカルボニル、 ペン夕デシルォキ シカルボニル、 へキサデシルォキシカルボニル、 ヘプ夕 デシルォキシカルボニル、 ォク 夕デシルォキ.シカルボ二 基等の炭素数 1 〜18の直鎮又は、 分枝鎖状アルコキシ力 ルポ二ル基を例示できる。
置換基と して低級アルキル基を有する こ とのあるア ミ ノ低級アルコキシカルボニル基と しては、 例えば、 ア ミ ノ メ トキシカルボニル、 2 —ア ミ ノエ トキシカルボニル、 1 一ア ミ ノ エ トキシカルボニル、 3 —ァ ミ ノ プロポキシ カルボニル、 4 —ア ミ ノ ブ トキシカルボニル、 5 —ア ミ ノ ペンチルォキシカルボニル、 6 —ァ ミ ノ へキシルォキ シカルボニル、 1 ， 1 — ジ メ チル一 2 — ア ミ ノ エ ト キ シ カルボニル、 2 — メ チルー 3 — ア ミ ノ プロ ボキシカ ルボ ニル、 メ チルア ミ ノ メ ト キシカ ルボニル、 1 —ェチルァ ミ ノ エ ト キ シカ ルボニル、 2 — プロ ピルア ミ ノ エ ト キ シ カ ルボニル、 3 — イ ソ プロ ピルア ミ ノ ベロ ポキシカ ルボ ニル、 4 — ブチルア ミ ノ ブ ト キシカルボニル、 5 —ペン チルァ ミ ノ プンチルォキシカ ルボニル、 6 —へキ シルァ ミ ノ へキシルォキシカノレボニル、 ジ メ チルア ミ ノ メ ト キ シカ ルボニル、 2 — ジ メ チルァ ミ ノ エ ト キシカ ルボニル 3 — ジ メ チルァ ミ ノ プロ ポキ シカ ルボニル、 （ N —ェチ ルー Nプロ ピルァ ミ ノ ） メ ト キシカルボニル、 2 — ( N — メ チル— N —へキシルァ ミ ノ ） エ ト キシカ ルボニル基 等の置換基と して炭素数 1 〜 6 の直鎮又は分枝鎖状アル キル基を 1 〜 2 個有する こ とのある ァ ミ ノ 基を有する炭 素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカ ルボニル基 を例示でき る。
フ エニル低級アルコキシカ ルボニル基と しては、 例え ば、 ベン ジルォキシカルボニル、 2 — フ エニルエ ト キシ カルボニル、 1 一 フ エニルエ ト キシカ ノレボニル、 3 — フ ェニルプロ ポキシカ ルボニル、 4 — フ ヱニルプ ト キシカ ルポニル、 1 , 1 一 ジ メ チルー 2 — フ ヱニルエ トキシカ ルボニル、 5 — フ ヱニルペンチルォキシカ ルボニル、 6 — フ エニルへキシルォキ シカ ルボニル、 2 — メ チル— 3 — フ エニルプロ ポキ シカ ルボニル基等のアルコキシ部分 の炭素数が 1 〜 6 の直鎮又は分枝鎖状アルコキシ基であ るフ ヱニルアルコキシカルボ二ル基を例示できる。
低級アルキニル基と しては、 例えば、 ェチニル、 2 — プロ ピニル、 2 —ブチニル、 3 —ブチニル、 1 — メチル 一 2 —プロ ピニル、 2 —ペンチニル、 2 —へキシニル、 基等の炭素数 2〜 6 の連鎖又は分枝鎖状アルキニル基を 例示できる。
カルボキシ置換低級アルキル基と しては、 例えば、 力 ルボキシメチル、 2 —カルボキシェチル、 1 一カルボキ シェチル、 3 —カルボキシプロ ピル、 4 —カルボキシブ チル、 5 —カルボキシペンチル、 6 —カルボキシへキシ ル、 1 , 1 ー ジメチル一 2 —カルボキシェチル、 2 — メ チルー 3 —カルボキシプロ ピル基等のアルキル部分が炭 素数 1 〜 6 の連鎖又は分技鎖状アルキル基であるカルボ キシアルキル基を挙げる こ とができる。
低級アルコキシカルボニル低級アルケニル基と しては、 例えば 2 — メ トキシカルボ二ルビニル、 3 — メ トキシカ ルボニルァ リ ノレ、 2 —エ トキシカルボ二ルビ^ル、 4 一 エ トキシカルボニル— 2 —ブテニル、 6 —プロボキシカ ルポ二ルー 3 —へキセニル、 5 —ィ ソプロポキシカルボ 二ルー 1 一ペンテニル、 1 , 1 — ジメチルー 2 —プ トキ シカルボ二ルー 2 —プロぺニル、 2 —メ チノレ一 3 — t e r t 一ブ トキシカルボニル一 1 一プロぺニル、 2 —ペン チルォキシカルボ二ルビニル、 4 一へキシルォキシカル ボニルー 1 —ブテニル基等のアルケニル部分が炭素数 2 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基である炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アル コキシカ ルボニルアルケニル 基を挙げる こ とができ る。
カルボキシ置換低級アルケニル基と しては、 例えば、 2 — カルボキシ ビニル、 3 — カ ルボキシァ リ ル、 4 一 力 ルボキシ— 2 — ブテニル、 6 — カルボキシ一 3 —へキセ ニル、 5 — カ ルボキシー 1 一ペンテニル、 1 ， 1 ー ジ メ チルー 2 — カ ルボキシー 2 — プロぺニル、 2 — メ チノレー 3 — カ ルボキシ一 1 一 プロぺニル、 5 — カ ルボキシー 4 一ペンテニル、 4 一 カ ルボキシー 1 ー ブテニル基等のァ ルケニル部分が炭素数 2 - 6 の直鎖又は分枝鎖状アルケ ニル基である カルボキシァルケ二ル基を挙げる こ とがで さ 。
R 2 3及び R 2 4がこ れ らが結合する窒素原子と共に、 窒 素原子も し く は酸素原子を介 し又は介する こ とな く 互い に結合 して形成する 5 〜 6 員環の飽和の複素環と しては 例えば、 ピペラ ジニル、 ピロ リ ジニル、 モ リ ホ リ ニル、 ピペ リ ジニル基等を例示でき る。
低級アルキル基が置換した上記複素環と しては、 例え ば 4 ー メ チル ビペラ ジニル、 4 ーェチル ビペラ ジニル、 3 —ェチル ピロ リ ジニル、 2 — プロ ピル ピロ リ ジニル、 4 — ブチル ビペ リ ジニル、 3 —ペンチルモゾレホ リ ノ 、 2 — へキシル ビペラ ジニル基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖又は 分枝鎖状アルキル基が置換 した上記複素環を例示でき る , ハロ ゲン原子を有する こ とのある低級アルキルスルホ ニルォキシ基 と しては、 例えば、 メ チルスルホニルォキ シ、 ェチルスルホニルォキシ、 プロ ピルスルホ二ルォキ シ、 イ ソプロ ピルスルホニルォキシ、 ブチルスルホニル ォキシ、 t e r t ーブチルシルホニルォキシ、 ペンチル スルホニルォキシ、 へキシルスルホニルォキシ、 ク ロ口 メ チルスルホニルォキシ、 プロモメチルスルホニルォキ シ、 ョー ドメチルスルホニルォキシ、 ト リ フルォロ メチ ルスルホニルォキシ、 2 —フルォロェチルスルホニルォ キシ、 2 ， 2 — ジクルォ口ェチルスルホニルォキシ、 2， 2 , 2 — ト リ フソレオロェチルスルホニルォキシ、 3 — ク ロロプロ ピルスルホニルォキシ、 4 一 ク ロ ロブチルスル ホニルォキシ、 3 , 4 —ジク ロロブチルスルホニルォキ シ、 3 —フルォロペンチルスルホニルォキシ、 2， 3 ， 4 一 ト リ フルォロペンチルスルホニルォキシ、 2 , 3 — ジク ロロへキシルスルホニルォキシ、 6 ， 6 —ジブモへ キンルスルホニルォキシ基等のノヽロゲン原子を 1 〜 3個 有する こ とのある炭素数 1 〜 6 の直鎮又は分技鎖状アル キルスルホ二ルォキシ基を例示できる。
低級シルコキシ置換低級アルコキシカルボニル基と し ては、 例えば、 メ トキシメ トキシカルボニル、 3 — メ 卜 キシプロボキシカルボニル、 エ トキシメ トキシカルボ二 ル、 4 一エ トキシブ トキシカルボニル、 6 —プロポキシ へキシルォキシカルボニル、 5 —ィ ソプロボキシペンチ ルォキシカルボニル、 1 , I· 一 ジメ チルー 2 —ブ トキシ エ トキンカルボニル、 2 — メ チル一 3 — t e r t 一ブ ト キシプポキシカルボニル、 2 —ペンチルォキシエ トキシ カルボニル、 へキ シルォキシメ ト キシカ ルボニル基等の アルコキ シ部分が炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アル コキシ基である炭素数 1 〜 6 の直鎖又分技鎖状アルコキ シアルコキシカ ルボ二ル基を挙げる こ とができ る。
フ エニル環上に置換基と して低級アルコキシ基を 1 〜 3 個有する こ とのある フ エニル基と しては、 例えば、 フ ェニル、 2 — メ ト キシフ エニル、 3 — メ トキ シフ エ二ル 4 ー メ ト キシフ エ二ル、 2 —エ ト キシフ エニル、 3 —ェ ト キシフ エニル、 4 —エ ト キシフ エニル、 4 一 イ ソプロ ポキシフ エニル、 3 — ブ ト キシフ エニル、 4 一ペンチル ォキシフ ヱニル、 4 一へキシルォキシフ ヱニル、 3 , 4 ー ジ メ ト キシフ エ二ル、 3 —ェ十 キシー 4 ー メ ト キシフ ェニル、 2， 3 — ジメ トキシフ エ二ル、 3 , 4 — ジエ ト キシフ エニル、 3 , 5 — ジ メ ト キ シフ エ二ル、 2， 5 - ジメ ト キ シフ エ二ル、 2， 6 — ジ メ トキシフ.ェニル、 3 , 4 , 5 — リ ト メ ト キシフ エ二ル、 3 , 4 — ジペンチルォ キシフ ヱニル基等のフ ヱニル環上に置換基と.して炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルコキシ基を 1 〜 3 個有す る こ とのあ る フ ヱ二ル基を例示でき る。
ォキ ソ基を有する こ とのある ピ リ ジル基 と しては、 例 えば、 ピ リ ジル、 2 —ォキ ソ ピ リ ジル、 3 — ォキ ソ ピ リ ジル、 4 一 ォキ ソ ピ リ ジル基等のォキ ソ基を有する こ と のある ピ リ ジル基を例示でき る。
ォキ ソ基を有する こ とのあるキノ リ ル基と しては、 例 えば、 2 — ォキ ソキノ リ ル、 4 一 ォキソキノ リ ル基等を 例示できる。
フ エニル環上に置換基と して低級アルカ ノ ィ ルォキシ 基、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ基、 シァノ 基、 ア ミ ジ ノ基、 ニ ト ロ基、 低級アルキルスルホニル基、 置換基と して水酸基、 低級アルコキシカルボニル基、 フ エニル低 級アルコキシ基、 水酸基、 又は低級アルカノ ィ ルォキシ 基置換低級アルキル基及び低級アルカ ノ ィルォキシ基な る群よ り選ばれた基を 1 〜 4 個有する こ とのあるテ ト ラ ヒ ドロ ヒラニルォキシ基、 チアゾリ ル環上に置換基と し て、 フ エニル環上に低級アルコキシ基を有する こ とのあ るフ エ二ル基を有するチアゾリ ル基、 カルボキシル基、 及び水酸基なる群から選ばれた基を有する こ とのある フ ェニル基、 水酸基を有する低級アルキル基、 及び基
( R 2 1及び R 2 2は前記に同 じ）
Figure imgf000070_0001
なる群よ り選ばれた基を 1 〜 3個有する フ エニル基と し ては、 例えば、 2 — メ チルチオフ エニル、 3 — メチルチ オフ ェニル、 4 ー メ チルチオフ エニル、 2 —ェチルチオ フエニル、 3 —ェチルチオフ エニル、 4 ーェチルチオフ ェニル、 4 一イ ソプロ ピルチオフ エニル、 4 —ペンチル チォフ エニル、 4 一へキシルチオフ エニル、 3， 4 — ジ メ チルチオフ エニル、 3 , 4 — ジェチルチオフ エニル、 2 —ァセチルォキシフ ヱニル、 3 —ァセチルォキシフ エ ニル、 4 一ァセチルォキシフ ェニル、 2 —ホノレ ミ ノレオキ シフ エ二ル、 3 — プロ ピオニルォキシフ エニル、 4 ー ィ ソブチ リ ノレオキシフ ヱニル、 2 —ペン タ ノ イ ノレオキシフ ェニル、 3 —へキサノ ィ ルォキシフ エニル、 3， 4 — ジ ァセチルォキシフ エニル、 3 , 5 — ジァセチルォキシフ ェニル、 2， 5 — ジァセチルォキシフ エニル、 3， 4 , 5 - ト リ アセチルォキシフ エニル— ジ メ チルチオフ エ二 ル、 2 , 6 — ジ メ チルチオフ エニル、 3 , 4 , 5 — ト リ メ チルチオフ エ二ノレ、 2 — フ エ二ノレフ エ二ノレ、 3 — フ エ ニルフ エニル、 4 一 フ エニルフ エ二ノレ、 2 — メ チルスル ホニノレフ エニル、 3 — メ チルスノレホニノレフ エニル、 4 一 メ チルスルホニルフ エニル、 2 —ェチルスルホニルフ エ ニル、 4 — イ ソプロ ピルスホニルフ エニル、 4 一ペンチ ルスノレホニノレフ エニル、 4 —へキシルスルホニルフ エ二 ル、 3， 4 — ジ メ チルスルホニルフ エニル、 2 , 5 — ジ メ チノレスルホニルフ エニル、 2 , 6 — ジ メ チルスルホニ ルフ エニル、 3 , 4 , 5 — ト リ メ チノレスノレホニノレフ エ二 ル、 2 — ア ミ ジノ フ エニル、 4 一ア ミ ジノ フ エニル、 3 — ア ミ ジノ フ エニル、 3 —二 ト ロ フ エニル、 4 ー ヒ ドロ キシスルホニルォキシフ エニル、 3 — ヒ ドロキ シスルホ ニルォキシフ エニル、 2 — ヒ ドロキシスルホニルォキシ フ エニル、 4 — ( 2， 3， 4 , 6 —テ ト ラー 0 — ァセチ ルー 一 D — グルコ ピラ ノ シルォキシ） フ エニル、 4 一 ( 5 — D — グルコ ピラ ノ シルォキシ） フ エニル、 4 一 ( 2， 3 , 4 , 6 —テ ト ラ ー 0 —ベン ジル一 — D — グ ルコ ピラ ノ シルォキシ） フ エニル、 3 , 5 — ビス （ジ メ チルァ ミ ノ ） フ エニル、 2 —二 ト ロ フ エニル、 4 一二 ト 口 フ エニル、 3 ， 4 ー ジニ ト ロ フ エニル、 3 ， 4 , 5 - ト リ ニ ト ロ フ エニル、 3 ， 5 — ジニ ト ロ フ エニル、 2 — シァノ フ エニル、 4 一 シァノ フ エニル、 3 — シァノ フ エ ニル、 3 — （ 2 ， 3 — ジ ヒ ドロキシプロ ピル） フ エニル 3 — （ 2 — ヒ ドロキシェチル） フ エニル、 4 一 （ 2 — ヒ ドロキシー 3 —カルボキシフ エニル） フ エニル、 4 一 C 2 - ( 3 , 4 — ジエ トキシフ エ二ルー 4 一チアゾリ ル〕 フ エニル、 3 — ヒ ドロキシメ チゾレフ エニル、
0 0
H 0 II E t 0 II
4 一 ノ P — フ エニル、 4 一 p 一
H 0 ^ E t 0 ^
フ エニル、 基等のフ ヱニル環上に置換基と して炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルカノ ィルォキシ基、 ヒ ドロ キシスルホニルォキシ基、 シァノ 基、 ア ミ ジノ 基、 ニ ト 口基、 炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルチルチオ基 炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキルスルホニル基 置換基と して水酸基、 炭素数 1 〜 6 の直鎮又は分技鎖状 アルコキシカルボニル基、 アルコキシ部分が炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルコキシ基である フ エニルアル コキシ基、 水酸基又は炭素数 2 〜 6 の直鎖又は分技鎖状 アルカノ ィルォキシ基を 1 〜 3個有する炭素数 1 〜 6 の 直鎖又は分技鎖状アルキル基及び炭素数 2 〜 6 の直鎮又 は分技鎖状アルカ ノ ィルォキシ基なる群よ り選ばれた基 を 1 〜 4個有する こ とのあるテ トラ ヒ ドロ ビラ二ルォキ シ基、 チア ブ リ ル環上に置換基と してフ ニル環上に炭 素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を 1 〜 3 個 有する こ とのある フ エ二ル基を有するチア ゾ リ ル基、 力 ルポキシル基及び水酸基なる群か ら選ばれた基を 1 〜 3 個有する こ とのある フ ニル基、 水酸基を 1 〜 3 個有す る炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状アルキル基、 及び ノ 0 R 2 1
基 - P ( ( R 2 1及び R 2 2は同一又は異な って
II \ 0 R 2 2
0
水素原子又は炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分技鎖状ァルキル 基を示す。 ） なる群よ り選ばれた基を 1 〜 3 個有する フ ェニル基を例示する こ とができ る。
低級アルコキシ置換低級アルキル基と しては、 例えば メ トキ シ メ チル、 3 — メ ト キシプロ ピル、 エ トキシ メ チ ル、 4 一エ トキシブチル、 6 — プロ ボキジへキシル、 5 —イ ソプロ ポキ シペンチル、 1 , 1 一 ジ メ チノレ一 2 — ブ トキシェチル、 2 — メ チルー 3 — t e r t 一.ブ ト キシプ 口 ピル、 2 —ペンチルォキシェチル、 へキ シルォキシ メ チル基等のアルキル部分が炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝 鎖状のアルコキ シ基である炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分子 鎖状アルコキシアルキル基を挙げる こ とができ る。
ハロ ゲン原子を有する低級アル クニル基と しては、 例 えば、 2 ， 2 — ジブロモ ビニル、 2 — ク ロ ロ ビニル、 1 ー フ ノレオロ ビニル、 3 — ョ 一 ドア リ ノレ、 4 ， 4 ー ジ ク ロ ロ ー 2 — ブテニル、 4 , 4 ， 3 — ト リ ブ口 モー 3 — ブテ ニル、 3 — ク ロ ロ ー 1 — メ チルァ リ ノレ、 5 — プロモ一 2 —ペンテニル、 5， 6 — ジフルオロ ー 2 —へキセニル基 等のハ πゲン原子を 1〜 3個有する炭素数 2〜 6 の直鎖 又は分枝鎖状アルケニル基を例示できる。
フ エニル低級アルキル基と しては、 例えばベンジル、 2 — フ エニルェチル、 1 一 フ エニルェチル、 3 — フ エ二 ルプロ ピル、 4 — フ エニルブチル、 5 — フ エニルペンチ ル、 6 — フ エ二ルへキシル、 1， 1 — ジ メ チノレ一 2 — フ ェニルェチル、 2 - メ チルー 3 — フ エニルプロ ピル基等 のアルキル部分が炭素数 1〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アル キル基である フ エニルアルキル基を挙げる こ とができ る 本発明の一般式 （ 1 ) の化合物は、 例えば下記に示す 方法によ り製造される。
〔反応式一 1 〕
2 -T|— X
3 一
Figure imgf000074_0001
C H_Y ぇ
R3
0
(2) CI )
〔式中、 X、 R 1 、 R 2 及び R 3 は前記に同じ。 Yはハ 口ゲン原子を示す。 〕
化合物 （ 2 ) と化合物 （ 3 ) との反応は、 適当な溶媒 中加熱する こ とによ り 行う こ とができ る。 こ こ で使用 さ れる溶媒と しては、 例えば、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 プロ ノくノ ール、 ブ夕 ノ ール、 3 — メ ト キシー 1 —ブタ ノ ール、 ェチルセ口 ソルブ、 メ チルセ 口 ソルブ等のアルコ ール類、 ベンゼン、 ト ノレェン、 キシ レ ン、 0 — ジ ク ロ ロ ベンゼン等の芳香族炭化 7j ,素類、 ジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジォキサ ン、 ジグラ イ ム、 モノ グラ ィ ム等のエーテル類、 ジ ク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ 口 ホルム、 四塩化炭素等のハロ ゲン化炭化水素類、 ジ メ チルホルム ア ミ ド、 ジ メ チルスルホキシ ド、 へキサ メ チル リ ン酸 ト リ ア ミ ド、 ァセ トニ ト リ ル等の極性溶媒等、 又はこれの 混合溶媒等を例示でき る。 該反応は通常室温〜 1 5 0 °C 好ま し く は室温〜 1 0 0 付近にて 1 〜 1 5 時間程度に て終了する。
化合物 （ 3 ) の使用量は、 化合物 （ 2 ) に対 して少な く と も等モル、 好ま し く は等モル〜 1 . 5 倍モル量程度 とするのがよい。
〔反応式一 2〕
Figure imgf000076_0001
(2) (5)
Figure imgf000076_0002
( l a )
〔式中 R 1 、- R 2 、 R 3 及び Yは前記に同 じ。 〕
化合物 （ 2 ) と化合物 （ 4 ) の反応は、 適当な溶媒中 塩基性化合物の存在下行われる こ とができる。 こ こで使 用される溶媒と しては、 例えば、 メ タ ノ ール、 エタノ ー ル、 プロパノ ール等の低級アルコール類、 ジェチルエー テル、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン、 ジォキサン、 エチレ ングリ コールモノ メチルエーテル等のエーテル類、 ジク ロロ メ タ ン、 ク ロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水 素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン等の芳香族炭化水 素類、 酢酸メ チル、 酢酸ェチル等のエステル類、 ァセ ト ン、 メチルェチルケ ト ン等のケ ト ン類、 ァセ トニ ト リ ル, ジメチルホルムア ミ ド、 ジメ チルスルホキシ ド、 へキサ メ チル リ ン酸 ト リ ア ミ ド等の極性溶媒又はこれらの混合 溶媒等を例示でき る。 使用 される塩基性化合物と しては 例えば水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ゥム、 炭酸カ リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸水素力 リ ウム、 水素化ナ ト リ ウム等の無機塩基、 金属ナ ト リ ウ ム、 金属カ リ ウム等のアルカ リ 金属類、 ナ ト リ ウムェチ ラー ト、 ナ ト リ ウムメ チラー ト等のアルカ リ 金属アルコ ラ ー ト類、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ピ リ ジ ン、 N， N— ジ メ チルァ二 リ ン、 N— メ チルモルホ リ ン、 4 一 メ チルア ミ ノ ビ リ ジ ン、 ビシ ク ロ 〔 4 , 3 , 0 〕 ノ ネ ン ー 5 ( D B N ) 、 1 , 8 — ジァザビシク ロ 〔 5 , 4， 0 〕 ゥ ンテセ ン ー 7 ( D B U ) 、 1 , 4 ー ジァザビシ ク ロ 〔 2 , 2， 2 〕 オ ク タ ン （ D A B C O ) 等の有機塩基等を例示でき る
化合物 （ 4 ) の使用量は化合物 （ 2 ) に対して、 少な く と も等モル、 好ま し く は等モル〜 1 . 5 倍モル量程度 がよい。
該反応は、 通常室温〜 2 0 0 てで、 好ま し く は室温〜 1 5 0 て付近にて 1 〜 5 時間程度にて終了する。
化合物 （ 5 ) を化合物 （ 1 a ) に導く 反応は、 適当な 溶媒中、 ア ンモニア水、 酢酸ア ンモニゥ ム、 塩化ア ンモ 二ゥム、 硫酸ア ンモニゥム等のア ンモニゥム塩の存在下. 反応させる こ とによ り行なわれる こ とができる。 使用さ れる溶媒と しては、 前記化合物 （ 2 ) と化合物 （ 4 ) の 反応に用いた溶媒をいずれも使用する こ とができ、 それ に加えて、 酢酸等のアルカ ン酸等も例示できる。 アンモ ニァ水又はアンモニゥム塩の使用量は、 化合物 （ 5 ) に 対して少な く と も等モル、 好ま し く は等モル〜 5 倍モル 量使用するのがよい。 該反応は、 通常室温〜 2 0 0 で、 好ま し く は室温〜 1 5 0 で付近にて 1〜 5 時間程度にて 終了する。
〔反応式— 3 〕
R3 1 -COOH R3
' ·Ι C4) I
R2 — C一 CH— ΝΗ2 >R2 CH-NH
0 « ' Y 0 O上 1
(6) (7)
Figure imgf000078_0001
(l b) 〔式中 R 1 、 R 2 及び R 3 は前記に同じ。 〕
化合物 （ 6 ) と化合物 （ 4 ) の反応は、 通常のア ミ ド 結合生成反応に付すこ とによ り達成される。
この場合、 カルボン酸 （ 4 ) は活性化された化合物を 用いても よい。 ア ミ ド結合生成反応と して通常のア ミ ド 結合生成反応の条件を適用する こ とができる。 例えば、 (ィ） 混合酸無水物法、 すなわちカルボン酸 （ 4 ) にァ ルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物と し、 これに化合物 （ 6 ) を反応させる方法、 （口） 活性エス テル法又は活性ア ミ ド法、 すなわちカルボン酸 （ 4 ) を 例えば p — 二 ト ロ フ エニルエステル、 N—ヒ ドロキシコ ノヽク酸イ ミ ドエステル、 1 ー ヒ ドロキシベンゾ ト リ ァゾ ールエステル等の活性エステル、 又はべンズォキサゾ リ ンー 2 —チオン との活性ア ミ ドと し、 これに化合物 （ 6 ) を反応させる方法、 （ハ） カルポジイ ミ ド法、 すな わちカルボン酸 （ 4 ) に化合物 （ 6 ) を例えばジシク ロ へキシルカルボジイ ミ ド、 カルボニルジイ ミ ダゾール等 の脱水剤の存在下に脱水結合させる方法、 （二） カルボ ン酸ハライ ド法、 すなわちカルボン酸 （ 4 ) をハライ ド 体に誘導し、 これに化合物 （ 6 ) を反応させる方法、 (ホ） その他の方法と してカルボン酸 （ 4 ) を例えば無 水酢酸等の脱水剤によ り、 カルボン酸無水物と し、 これ に化合物 （ 6 ) を反応させる方法、 カルボン酸 （ 4 ) と 例えば低級アルコ ール とのエステルに化合物 （ 6 ) を高 圧高温下に反応させる方法等を挙げる こ とができ る。 ま たカルボン酸 （ 4 ) を ト リ フ エニルホスフィ ンやジェチ ルク ロロホスフエ一 ト等の リ ン化合物で活性化し、 これ に化合別 （ 6 ) を反応させる方法も採用されう る。
混合酸無水物法において使用されるアルキルハロカル ボン酸と しては、 例えばク ロルギ酸メ チル、 ブロムギ酸 メ チル、 ク ロルギ酸ェチル、 ブロムギ酸ェチル、 ク ロル ギ酸イ ソブチル等が挙げられる。 混合酸無水物は通常の シ ョ ッ テン一バウマ ン反応によ り得られ、 これを通常単 離する こ とな く 化合物 （ 6 ) と反応させる こ とによ り化 合物 （ 7 ) が製造される。 シ ョ ッ テ —バウマ ン反応は 通常塩基性化合物の存在下行なわれる。 用いられる塩基 性化合物と してはシ ョ ッ テン一バウマン反応に慣用の化 合物が用いられ、 例えば ト リ ェチルァ ミ ン、 ト リ メ チル ァ ミ ン、 ピ リ ジン、 ジメ チルァニ リ ン、 N— メ チルモル ホ リ ン、 4 ー ジメ チルァ ミ ノ ピ リ ジン、 D B N、 D B U、 D A B C O等の有機塩基、 炭酸カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウ ム、 炭酸水素カ リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム等の無機塩 基が挙げられる。 該反応は一 2 0 〜 1 0 0 °C程度、 好ま し く は 0 〜 5 0 てにおいて行なわれ、 反応時間は 5 分〜 1 0 時間程度、 好ま し く は 5 分〜 2 時間である。 得られ た混合酸無水物と化合物 （ 6 ) との反応は一 2 0 °C〜 1 5 0 で程度、 好ま し く は 1 0 〜 5 0 にて 5 分〜 1 0 時 間程度、 好ま し く は 5 分〜 5 時間程度行われ.る。 混合酸 無水物法は特に溶媒を用いな く ても よいが、 一般に溶媒 中で行われる。 用いられる溶媒は混合酸無水物法に慣用 の溶媒がいずれも使用可能であ り、 具体的には塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口ホルム、 ジ ク ロルェタ ン等のノヽロゲン化炭 化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン等の芳香族炭 化水素類、 ジェチルエーテル、 ジイ ソプロ ピルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジ メ トキシェタ ン等のエーテル類、 酢酸メ チル、 酢酸ェチル等のエステル類、 ジ メ チルホル ムア ミ ド、 ジメ チルスルホキシ ド、 へキサ メ チル リ ン酸 ト リ ア ミ ド等の非プロ ト ン性極性溶媒等が挙げられる。 該法におけるカルボン酸 （ 4 ) 、 アルキルハロカルボン 酸及び化合物 （ 6 ) の使用割合は、 通常少な く と も等モ ルずつ使用されるが、 カルボン酸 （ 4 ) に対してアルキ ルハロカルボン酸及び化合物 （ 6 ) をそれぞれ 1 〜 2 倍 モル用いるのが好ま しい。
上記 （口） の活性エステル法又は活性ア ミ ド法は、 例 えばベンズォキサゾリ ン ー 2 —チオンァ ミ ドを用いる場 合を例に とれば、 反応に影響を与えない適当な溶媒、 例 えば上記混合酸無水物法に用いる ものと同様の溶媒のほ か 1 一 メ チル— 2 — ピロ リ ドン等を用い、 0 〜 1 5 0 °C - 好ま し く は 1 0 〜 1 0 0 てにて、 0 . 5 〜 7 5 時間反応 させる こ とによ り行われる。 この場合、 化合物 （ 6 ) と ベンズォキサゾリ ン— 2 —チオンア ミ ドとの使用割合は. 前者に対 して後者を通常少な く と も等モル、 好ま し く は 等モル〜 2 倍モルとする。 また N— ヒ ドロキ ^コハク酸 イ ミ ドエステルを用いる場合は、 適当な塩基、 例えば後 記カルボン酸ハライ ド法に用いられる ものと同様の塩基 を用いる と反応は有利に進行する。
上記 （ハ） のカルボン酸ハライ ド法は、 カルボン酸 ( 4 ) にハロゲン化剤を反応させて、 カルボン酸ハライ ドと し、 このカルボン酸ハライ ドを単離精製し、 又は単 離精製する こ とな く 、 これに化合物 （ 6 ) を反応させて 行なわれる。 こ のカルボン酸ハライ ドと化合物 （ 6 ) と の反応は、 脱ハロゲン化水素剤の存在下又は非存在下に 適当な溶媒中で行われる。 脱ハロゲン化水素剤と して通 常塩基性化合物が用いられ、 上記ショ ッ テン一バウマン 反応に用いられる塩基性化合物のほか、 水酸化ナ ト リ ウ 厶、 水酸化力 リ ウム、 水素化ナ ト リ ウム、 水素化力 リ ゥ ム、 炭酸銀、 ナ ト リ ウムメ チラー ト、 ナ ト リ ウムェチラ — ト等のアルカ リ金属アルコラー ト等が挙げられる。 な お化合物 （ 6 ) を過剰量用いて脱ハロゲン化水素剤と し て兼用させる こ と もできる。 溶媒と しては前記シ ョ ッ テ ン—バウマン反応に用いられる溶媒の他、 例えば水、 メ タノ一ノレ、 エタ ノ ール、 プロ ノ、。ノ ー ル、. ブ夕ノ ーノレ、 3 ー メ トキシー 1 ーブ夕 ノール、 ェチルセルソルブ、 メ チ ルセ σソルブ等のアルコール類、 ピリ ジン、 アセ ト ン、 ァセ トニ ト リ.ル等、 又はそれらの 2種以上の混合溶媒が 挙げられる。 化合物 （ 6 ) とカルボン酸ハライ ドとの使 用割合は特に限定されず広範囲に選択されるが、 通常前 者に対して後者を少な く とも等モル、 好ま し.く は等モル 〜 5 倍モル用いられる。 反応温度は通常一 3 0 〜 1 8 0 で程度、 好ま し く は約 0 〜 1 5 0 °Cで、 一般に 5分〜 3 0 時間で反応は完結する。 用いられるカルボン酸ハライ ドは、 カルボン酸 （ 4 ) とハロゲン化剤とを無溶媒また は溶媒中にて反応させて製造される。 溶媒と しては、 反 応に悪影響を与えないものであれば使用でき、 例えばべ ンゼン、 トルエン、 キシ レ ン等の芳香族炭化水素類、 ク ロロホルム、 塩化メチレ ン、 四塩化炭素等のハロゲン化 炭化水素類、 ジォキサン、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン、 ジェチ ルエーテル等のエーテル類、 ジメチルホルムア ミ ド、 ジ メ チルスルホキシ ド等が挙げられる。 ハロゲン化剤と し ては、 カルボキシ基の水酸基をハロゲンに変え得る通常 のハロゲン化剤を使用でき、 例えば塩化チォニル、 ォキ ザリ ルク ロ リ ド、 ォキシ塩化 リ ン、 ォキシ臭化 リ ン、 五 塩化 リ ン、 五臭化リ ン等が例示でき る。 カルボン酸 （ 4 ) とハロゲン化剤との使用割合は特に限定されず適宜 選択されるが、 無溶媒下で反応を行な う場合には、 通常 前者に対して、 後者を大過剰量、 また溶媒中で反応を行 なう場合には、 通常前者に対して後者を少な く と も等モ ル量程度、 好ま し く は 2 〜 4 倍モル量を用いる。 その反 応温度及び反応時間も特に限定されないが、 通常室温〜 1 0 0 °C程度、 好ま し く は 5 0 〜 8 0 °Cにて、 3 0 分間 〜 6 時間程度で行なわれる。
カルボン酸 （ 4 ) を ト リ フ エニルホスフィ ンやジェチ ルク ロロホスフエ一 ト、 シァノ リ ン酸ジェチル等の リ ン 化合物で活性化し、 これに化合物 （ 6 ) を反応させる方 法は、 適当な溶媒中で行なわれる。 溶媒と しては反応に 影響を与えないものな らば、 いずれも使用する こ とがで き、 具体的には塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口ホルム、 ジク ロル ェタ ン等のハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トニェン， キシ レ ン等の芳香族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジメ トキシェタ ン等のエーテル類、 酢酸メ チル、 酢酸ェチル等のエステル類、 ジメ チルホル ムア ミ ド、 ジメ チルスルホキシ ド、 へキサ メ チル リ ン酸 ト リ ア ミ ドの非プロ ト ン性極性溶媒等が挙げられる。 該 反応では化合物 （ 6 ) 自体が塩基性化合物と して働く た め、 これを理論量よ り過剰に用いる こ とによって反応は 良好に進行するが、 必要に応じて、 他の塩基性化合物、 例えば、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ト リ メ チルァ ミ ン、 ピ リ ジ ン、 ジメ チルァ ミ ノ ピ リ ジン、 D B N、 D B U、 D A B C O等の有機塩基、 炭酸カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭 酸水素カ リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム等の無機塩基を用 いる こ ともできる。 該反応は約 0〜 1 5 0で、 好ま し く は約 0〜 1 0 0 °Cで、 約 1 〜 3 0時間行なう こ とによ り 達成される。 化合物 （ 6 ) に対する リ ン化合物及びカル ボン酸 （ 4 ) の使用割合は、 それぞれ、 通常少な く とも 等モル量程度、 好ま し く は 1 〜 3倍モル量である。
化合物 （ 7 ) を化合物 （ l b ) に導く 反応は、 2 , 4 — ビス （ 4 ー メ トキシフ エニル） 一 1 ， 3 — ジチア一 2， 4 —ジフ ォ スフ エ タ ン — 2， 4 ー ジサルフ イ ド （ L a w e s s o n ' s R e a g e n t ) 、 五硫化リ ン等の硫 黄化剤の存在下、 無溶媒下又は適当な溶媒中反応させる こ とによ り製造される こ とができる。 こ こで使用される 溶媒と しては、 前記反応式一 2の化合物 （ 2 ) と化合物 ( 4 ) の反応で用いた溶媒をいずれも使用する こ とがで きる o
硫黄化剤の使用量は、 化合物 （ 7 ) に対して、 通常 0. 5〜 2侉モル量、 好ま し く は 0. 5〜 1 . 5倍モル量と するのがよい。
該反応は、 通常 5 0 〜 3 0 0 °C、 好ま し く は 5 0 〜 2 5 0 °C付近にて、 1 〜 7 時間程度にて終了する。
R I
出発原料と しての化合物 （ 2 ) は例えば下記反応式 4 又は— 5 の方法にて製造する こ とができ る。
〔反応式一 4 〕
R2
ハロゲン化 I
Figure imgf000085_0001
0
(8) (2)
〔式中 R 2 、 R 3 及び Υは前記に同 じ。 〕
化合物 （ 8 ) のハロゲン化反応は、 適当な溶媒中、 ハ ロゲン化剤の存在下行なわれる こ とができ る。 こ こ で使 用されるハロゲン化剤と しては、 例えば臭素、 塩素等の ノヽロゲン分子、 塩化ヨ ウ素、 スルフ リ ルク ロ リ ド、 臭化 第 1 銅等の銅化合物、 Ν —プロモコハク酸イ ミ ド、 Ν— ク ロ ロ コハク酸ィ ミ ド等の Ν —ハロゲンィ匕コ ノヽク酸ィ ミ ド等を例示できる。 使用 される溶媒と しては、 例えばジ ク ロ ロ メ タン、 ジク ロ ロェタ ン、 ク ロロホノレム、 四塩化 炭素等のハロゲン化炭化水素類、 酢酸、 プロ ピオ ン酸等 の脂肪酸、 二硫化炭素等を例示できる。
ハロゲン化剤の使用量と しては、 化合物 （ 8 ) に対し て、 通常等モル〜 1 0 倍モル量、 好ま し く は等モル〜 5 倍モル量使用するのがよい。 該反応は、 通常 0 ° 〜溶媒の沸点温度、 好ま し く は 0 ° 〜 1 0 0 °C付近にて通常 5 分〜 2 0 時間程度にて終 了する。
〔反応式一 5 〕
OR2
i( ί (10) R2
Υι CCHY
Figure imgf000086_0001
(YCH2 CO) a O II
(9) (11) O
(2 a)
〔式中 R 2 及び Yは前記に同 じ。 は、 ハロゲン原子 を示す。 R 3'は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコ キシカルボニル低級アルキル基、 低級ァルコキシカルボ ニル基、 力ルバモイル低級アルキル基、 フ エニル環上に に置換基と して低級アルコキシ基を有する こ とのある ま た低級アルキル基上に置換基と して水酸基を有する こ と のあるフ エニル低級アルキル基、 フ エニル環上に置換基 と して低級アルコキシ基を有する こ とのあるべンゾィル 基、 フエニル環上に置換基と して低級アルコキシ基を有 する こ とのあるフ ヱニル低級アルケニル基及びァダマ ン チル基以外の前記 R 3 を示す。 〕 化合物 （ 9 ) と化合物 （ 1 0 ) 又は （ 1 1 ) の反応は 一般にフ リ ーデル一 ク ラ フツ反応 （ F r i e d e 1 — C r a f t s r e a c t i o n ) と呼ばれ、 適当な溶媒 中ルイ ス酸の存在下に行われる こ とができ る。 こ こで使 用されるルイ ス酸と しては、 一般に該反応で用いられる ルイ ス酸はいずれも使用可能であるが、 例えば塩化アル ミ ニゥム、 塩化亜鉛、 塩化鉄、 塩化錫、 三臭化ホウ素、 三弗化ホウ素、 濃硫酸等を例示でき る。 使用 される溶媒 と しては、 例えば二硫化炭素、 ニ ト ロベンゼン、 ク ロ 口 ベンゼン等の芳香族炭化水素類、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ジク ロ ロエタ ン、 四塩化炭素、 テ ト ラ ク ロロェタ ン等のハロ ゲン化炭化水素類等を例示でき る。 化合物 （ 1 0 ) 又は ( 1 1 ) の使用量と しては、 化合物 （ 9 ) に対して、 少 な く と も等モル、 好ま し く は等モル〜 5倍モル量使用す るのがよい。 ルイス酸の使用量と しては、 化合物 （ 9 ) に対して、 通常 2〜 6倍モル量とするのがよい。
該反応は、 通常 0〜 1 2 0て、 好ま し く は 0〜 7 0 "C 程度で、 0. 5〜 2 4 時間程度にて終了する。
出発原料と しての化合物 （ 3 ) は例えば下記反応式— 6又は一 7 の方法にて製造する こ とができる。 〔反応式— 6 〕
S
R* CNH2 (13)
Figure imgf000088_0001
(12) S
(3 a)
C R 1 は前記に同 じ。 R 4 は低級アルキル基を示す。 〕 化合物 （ 1 2 ) と化合物 （ 1 3 ) の反応は、 適当な溶 媒中、 酸の存在下反応させるこ とによ り行なわれる こ と ができる。
こ こで使用される溶媒と しては、 前記反応式一 2 の化 合物 （ 2 ) と化合物 （ 4 ) の反応で用いられた溶媒であ ればいずれも使用可能である。
使用される酸と しては、 塩酸、 臭化水素酸.、 硫酸等の 鉱酸を例示できる。
化合物 （ 1 3 ) の使用量は、 化合物 （ 1 2 ) に対して， 通常等モル〜 5 倍モル量、 好ま し く は等モル〜 3 倍モル 量とするのがよい。
該反応は通常室温〜 2 0 0 で、 好ま し く は室温〜 1 5 0 °C付近にて、 1 〜 1 5 時間程度にて終了する。 〔反応式一 7 〕
0 S
II
R1 -CNH2 Rl CNH2
(14) (3b)
〔式中 R 1 は前記に同 じ。 〕
化合物 （ 1 4 ) を化合物 （ 3 b ) に導 く 反応は、 適当 な溶媒中、 硫黄化剤の存在下反応させる こ とによ り製造 される こ とができ る。
こ こ で使用される溶媒と しては、 前記反応式一 2 の化 合物 （ 2 ) と化合物 （ 4 ) の反応で用いられた溶媒であ れば、 いずれも使用可能である。
こ こ で使用される硫黄化剤と しては、 例えば五硫化 リ ン、 L a w e s s o n s R e a g e n t 等を例示で き る。
硫黄化剤の使用割合と しては、 通常 1 〜 1 0 倍モル量 好ま し く は 1 〜 2 倍モル量使用するのがよい。
該反応は、 通常室温〜 1 5 0 で、 好ま し く は室温〜 1 0 0 °C付近にて、 1 0分〜 5 時間程度にて終了する。 〇 一般式 （ 1 ) で、 R 1 又は R 3 が三級の窒素原子を 少な く と も一つ有する 5〜 1 5 員環の単環、 二項環又は 三項環の複素環残基のとき、 酸化する こ とによ り、 該複 素環残基の少な く と も一つの窒素原子がォキシ ド化 （ N → 0 ) された化合物に導く こ とができる。 また一般式 ( 1 ) で R 1 又は R 3 が低級アルキルチオ基を少な く と も一つ有する フ エニル基のとき、 同様の条件で酸化する こ とによ り、 低級アルキルスルフ ィ ニル基又は低級アル キルスルホ二ル基を少な く と も一つ有する フ ヱニル基に 導く こ とができる。
又上記二つの基 （三級の窒素原子を少な く と も一つ有 する 5 〜 1 5 員環、 二項環又は三項環の複素環残基又は 低級アルキルチオ基を少な く と も一つ有する フ エニル 基） が同時に存在する とき、 該酸化条件で同時に酸化さ れる こ とがあるが、 このものは容易に分離可能である。
これら、 酸化反応は、 適当な溶媒中、 酸化剤の存在下 に行なわれる こ とができる。 こ こで使用される溶媒と し ては、 例えば水、 ギ酸、 酢酸、 ト リ フルォロ酢酸等の有 機酸、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール等のアルコール類、 ク ロ 口ホルム、 ジク 口 ロ メ 夕 ン等のハロゲン化炭化水素類又 はこれらの混合溶媒等を例示できる。 使用さ .れる酸化剤 と しては、 例えば過ギ酸、 過酢酸、 過 ト リ フルォロ酢酸、 過安息香酸、 m — ク ロ 口過安息香酸、 0 —カルボニル過 安息香酸等の過酸、 過酸化水素、 メ タ過ヨ ウ素酸ナ ト リ ゥム、 重ク ロム酸、 重ク ロム酸ナ ト リ ウム、 重ク ロム酸 カ リ ウム等の重ク ロム酸塩、 過マンガン酸、 過マ ンガン 酸カ リ ウム、 過マンガン酸ナ ト リ ウム等の過マ ンガン酸 塩等が挙げられる。
酸化剤の使用量と しては、 通常出発原料に対して、 少 な く と も等モル、 好ま し く は等モル〜 2 倍モ ル量使用す るのがよい。 該反応は、 通常 0 〜 4 0 °C、 好ま し く は 0 °C〜室温付近にて、 1 〜 1 5 時間程度にて終了する。 〇 一般式 （ 1 ) の R 1 又は R 3 が、 N —ォキシ ド基を 少な く と も一つ有する 5 〜 1 5 員環の単環、 二項環又は 三項環の複素環残基のとき、 テ ト ラ リ ン、 ジフエニルェ —テル、 ジエチ レ ン グリ コール、 ジメ チルエーテル、 無 水酢酸等の高沸点溶媒中、 通常 1 0 0 〜 2 5 0 で、 好ま し く は 1 0 0 〜 2 0 0 °C付近にて 1 〜 1 0 時間程度反応 させる こ とによ り、 ォキソ基を少な く と も一つ有する 5 〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三項環の複素環残基に導 く こ とができる。
〇 一般式 （ 1 ) の R 1 又は R 3 が複素環の窒素原子に 隣接するォキソ基を少な く と も 1 つ有する 5 〜 1 5 員環 の単環、 二項環又は三項環の複素環残基の とき、 還元す る こ とによ り少な く と も一つのォキソ基がメ チ レ ン基に 変った化合物に導 く こ とができ る。
該還元は、 例えば、 適当な溶媒中触媒の存在下、 触媒 水素添加する こ とによ り行な う こ とができ る。 使用され る溶媒と しては、 例えば水、 酢酸、 メ タ ノ ール、 ェタ ノ —ル、 イ ソプロノ、0ノ ール等のァノレ.コール類、 へキサン、 シク ロへキサン等の炭化水素類、 ジエチ レ ング リ コール ジメ チルエーテル、 ジォキサン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジェチルエーテル等のエーテル類、 酢酸ェチル、 酢酸メ チル等のエステル類、 ジメ チルホルムア ミ ド等の非プロ ト ン性極性溶媒又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。 また使用される触媒と しては、 例えばパラ ジウム、ノ ラ ジゥム—黒、 パラジウム一炭素、 白金、 酸化白金、 亜ク ロム酸銅、 ラネーニッ ケル等が用いられる。 触媒の使用 量と しては、 出発化合物に対して一般に 0 . 0 2〜 1 倍 量程度用いるのがよい。 反応温度は通常一 2 0 〜 1 0 0 で付近、 好ま し く は 0 〜 7 0 °C付近、 水素圧は通常 1 〜 1 0 気圧とするのがよ く 、 該反応は一般に 0 . 5 〜 2 0 時間程度で終了する。 上記接触水素添加によっても行な う こ とができるが、 好ま し く は水素化還元剤を用いる還 元法が好適に利用される。 用いられる水素化還元剤と し ては、 例えば水素化アル ミ ニウム リ チウム、 水素化ホウ 素ナ ト リ ウム、 ジボラ ン等が挙げられ、 その使用量は、 通常出発化合物に対して少な く と も等モル、 好ま し く は 等モル〜 1 5 倍モルの範囲である。 こ の還元反応は、 通 常適当な溶媒、 例えば水、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 ィ ソプロパノ ール等の低級アルコール類、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジェチルエーテル、 ジイ ソプロ ピルエーテル、 ジ グライ ム等のエーテル類やこれらの混合溶媒等を用い、 通常約一 6 0 〜 1 5 0 °C、 好ま し く は— 3 0 〜 1 0 0 °C にて、 約 1 0 分間〜 1 0 時間程度で行なわれる。 なお、 還元剤と して水素化アル ミ ニウム リ チウムゃジボラ ンを 用いた場合には、 ジェチルエーテル、 ジイ ソプロ ピルェ —テル、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン、 ジグライム等の無水の溶 媒を用いるのがよい。 〇 化合物 （ 1 ) で R 1 ま たは R 3 が低級アルコキ シ基 又は低級アルコキ シ置換低級アルコキシ基を少な く と も 一 つ有する フ ユニル基の と き、 脱アルキル化反応又は脱 アル コキ シアルキル化反応する こ と によ り 水酸基を少な く と も一 つ有する フ ヱニル基に導 く こ とができ る。
該脱ア ルキル化反応は、 適当な溶媒、 例えば水、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 イ ソ プロノ、。ノ ール等の低級アル コ —ル類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のエーテル 類、 酢酸等の溶媒又はこ れ らの混合溶媒中で、 パラ ジゥ ム—炭素、 パラ ジウム一黒等の接触還元触媒の存在下に 0 〜 1 0 0 付近にて、 水素圧 1 〜 1 0 気圧で 0 . 5 〜 3 時間程度処理するか、 又は臭化水素酸、 塩酸等の酸 と 水、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 イ ソ プロノ、 'ノ ール等の溶 媒との混合物中で、 3 0 〜 1 5 0 ；、 好ま し く は 5 0 〜 1 2 0 に加熱処理する こ とによ り 、 R 1 又は R 3 が水 酸基であ る化合物 （ 1 ) に導 く こ とができ る。 ま た、 加 水分解する こ と によ つて も R 1 又は R 3 が水酸基である 化合物 （ 1 ) を得る こ とができ る。 こ の加水分解は適当 な溶媒中酸又は塩基性化合物の存在下にて行われる。 溶 媒と しては例えば水、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 イ ソ プ ロパノ ール等の低級アルコ ール類、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のェ一テノレ類、 ジ ク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ 口 ホルム、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、 ァセ ト 二 ト リ ル等の極性溶媒、 酢酸等の脂肪酸等、 こ れ らの混 合溶媒等を挙げる こ とができ る。 酸 と しては例えば塩酸. 硫酸、 臭化水素酸等の鉱酸類、 ト リ フルォロ酢酸等の有 機酸、 三弗化ホウ素、 三臭化ホウ素、 塩化アル ミ ニウム 等のルイス酸、 ヨウ化ナ ト リ ウム、 ヨウ化カ リ ウム等の ヨウ化物、 上記ルイス酸とヨ ウ化物の混合物等を、 また 塩基性化合物と しては例えば水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化 カ リ ウム、 水酸化カルシウム等の金属水酸化物等をそれ ぞれ挙げる こ とができる。 該反応は通常室温〜 2 ひ 0 て . 好ま し く は室温〜 1 5 0 °Cにて好適に進行し、 一般に 0 . 5〜 5 0 時間程度で終了する。
〇 化合物 （ 1 ) で R 1 または R 3 が水酸基を少な く と も一つ有するフ ェニル基のとき、 アルキル化反応する こ とによ り、 低級アルコキシ基又は低級アルコキシ置換低 級アルコキシ基を少な く と も一つ有する フ ヱニル基に導 く こ とができる。 該アルキル化反応と しては、 例えば適 当な溶媒中、 塩基性化合物の存在下硫酸ジメチル等の硫 酸ジアルキルやジァゾメ タ ン、 一般式
R 5 Y ( 1 5 )
〔式中、 R 5 は低級アルキル基又は低級アルコキシ置換 低級アルキル基、 Yはハロゲン原子を示す。 〕
で表わされる化合物等のアルキル化剤と反応する こ とに よ り、 行なわれる こ とができる。 こ こで使用される触媒 と しては、 例えば、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 プロパノ ール等の低級アルコール類、 ジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン、 ジォキサン、 エチ レ ングリ コールモノ メ チルェ一テル等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 キ シ レ ン等の芳香族炭化水素類、 酢酸メ チル、 酢酸ェチル 等のエステル類、 アセ ト ン、 メ チルェチルケ ト ン等のケ ト ン類、 ァセ トニ ト リ ル、 ジ メ チルホルムア ミ ド、 ジ メ チルスルホキシ ド、 へキサメ チル リ ン酸 ト リ ア ミ ド等の 極性溶媒等又はこれ らの混合溶媒等を例示でき る。 使用 される塩基性化合物と しては、 例えば水酸化ナ ト リ ウ ム 水酸化カ リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウ ム、 炭酸 水素ナ ト リ ウム、 炭酸水素カ リ ウム、 水素化ナ ト リ ウム 等の無機塩基、 金属ナ ト リ ウム、 金属カ リ ウム等のアル カ リ 金属類、 ナ ト リ ウムェチラ ー ト、 ナ ト リ ウ ムェチラ ー ト等のアルカ ル金属アルコ ラ ー ト類、 ト リ ェチルア ミ ン、 ピ リ ジ ン、 N , N — ジ メ チルァニ リ ン、 N — メ チル モルホ リ ン、 4 一 メ チルア ミ ノ ビ リ ジ ン、 D B N、 D B U及び D A B C O等の有機塩基等を例示でき る。
アルキル化剤の使用量と しては、 出発化合物に対 して 少な く と も等モル量、 好ま し く は等モル〜 5 倍モル量使 用するのがよい。
該反応は、 通常 0〜 1 5 0 、 好ま し く は室温〜 1 0 0 °C付近にて 0 . 5〜 2 0 時間程度にて反応は終了 する。
〇 化合物 （ 1 ) で R 1 又は R 3 がアルコキシカ ルボ二 ル基、 低級アルコキ シ基置換低級アルコキシカ ルボニル 基、 又は低級アルコキシカルボニル置換アルケニル基、 又は低級アルコキシ力 ルポニル低級アルキル基を少な く と も一つ有する フ エニル基又は低級アル コキ シカ ルボ二 ル基を少な く と も一つ有する窒素原子、 酸素原子又は硫 黄原子を 1 〜 2個有する 5 〜 1 5 員環の単環、 二項環又 は三項環の複素環残基のとき、 加水分解する こ とによ り カルボキシ基、 カルボキシ置換低級アルケニル基、 又は カルボキシ置換低級アルキル基を少な く と も一つ有する フ エニル基又はカルボキシ基を少な く と も一つ有する窒 素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1 〜 2個有する 5 〜 1 5員環の単環、 二項環又は三項環の複素環残基に導く こ とができる。
該加水分解反応は、 通常の加水分解の反応条件をいず れも適用でき、 具体的には例えば炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸 カ リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 水酸化 バリ ウム等の塩基性化合物、 硫酸、 塩酸、 硝酸等の鉱酸、 酢酸、 芳香族スルホ ン酸等の有機酸等の存在下、 水、 メ 夕 ノ ール、 エタ ノ ール、 イ ソプロノヽ。ノ ール等のアルコー ル類、 アセ ト ン、 メ チルェチルケ ト ン等のケ ト ン類、 ジ ォキサン、 エチ レ ングリ コールジメ チルエーテル等のェ
—テル類、 酢酸等の溶媒又はそれらの混合溶媒中にて行 なわれる。 該反応は、 通常室温〜 2 0 0 で、 好ま し く は 室温〜 1 8 0 付近にて進行し、 一般に 1 0 分〜 3 0 時 間程度にて終了する。
〇 化合物 （ 1 ) で、 R 1 又は R 3 が低級アルキル基又 は低級アル力 ノ ィ ル基を 1 個有する こ とのあるアルア ミ ノ基を少な く と も ^有する フ エニル基、 R 8 及び R 3 がこれらが結合する窒素原子と共に 5 〜 6 員環の飽和の 複素環を形成し、 二級の窒素原子を有する とき、 又は二 級の窒素原子を少な く と も一つ有する 5〜 1 5 員環の単 環、 二項環又は三項環の複素環残基の とき、 アルキル化 反応する こ とによ り低級アルキル基を 1 〜 2 個又は低級 アルキル基及び低級アルカ ノ ィ ル基を有するァ ミ ノ 基を 少な く と も一つ有する フ ヱニル基、 R 8 及び R 9 がこれ らが結合する窒素原子と共に 5〜 6 員環の飽和の複素環 を形成し、 窒素原子上に低級アルキル基が置換した複素 環又は窒素原子上に低級アルキル基が置換した窒素原子 を少な く と も一つ有する 5〜 1 5 員環の単環、 二項環又 は三項環の複素環残基に導 く こ とができ る。 該反応で、 上記二つの基 （ア ミ ノ 基を少な く と も一つ有する フ エ二 ル基、 二級の窒素原子を少な く と も一つ有する 5〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三項環の複素環残基又はア ミ ノ 低級アルキル基） が同時に存在する と き、 同時にアルキ ル化される こ とがあるが、 この ものは容易に分離可能で ある。
該アルキル化反応は、 適当な不活性溶媒中、 脱ハロゲ ン化水素剤の存在下一般式
R 5 Y ( 1 5 )
〔式中、 R 5 及び Yは前記に同 じ.。 〕 で表される化合物 と反応させる こ とによ り行われる。
こ こ で使用 される不活性溶媒と しては、 ジ ク ロロ メ 夕 ン、 ク ロ 口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジェチルェ一テル等のエーテル類、 ベンゼ ン、 トルエン、 キシレ ン等の芳香族炭化水素類、 酢酸メ チル、 酢酸ェチル等のエステル類、 ジメ チルホルムア ミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 へキサメチル リ ン酸 ト リ ァ ミ ド、 ァセ トニ ト リ ノレ、 アセ ト ン、 酢酸、 ピ リ ジン、 水 等の極性溶媒等を例示できる。 使用される脱ハロゲン化 水素剤と しては、 例えば ト リ ェチルァ ミ ン、 ト リ メ チル ァ ミ ン、 ピリ ジン、 ジメチルァニリ ン、 N— メ チルモル ホ リ ン、 4 ー ジメチルァ ミ ノ ピリ ジン、 4 一 （ 1 一 ピロ リ ジニル） ピ リ ジン、 1， 5 — ジァザビシク ロ 〔 4， 3 , 0 〕 ノ ネ ンー 5 ( D B N ) 、 1 , 8 — ジァザビシク ロ
〔 5 , 4， 0 〕 ゥ ンデセ ン一 7 ( D B U：) 、 1， 4 ー ジ ァザビシク ロ 〔 2， 2 , 2〕 オク タ ン （ D A B C O ) 、 酢酸ナ ト リ ウム等の有機塩基、 水素化ナ ト リ ウム、 炭酸 カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸水素カ リ ウム、 炭酸水 素ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウム等の 無機塩基が挙げられる。 出発原料に対する化合物 （ 1 5 ) の使用量と しては、 通常少な く と も等モ.ル、 好ま し く は等モル〜 3 倍モルとするのがよい。 該反応は、 通常 一 2 0〜 1 5 0 °C程度、 好ま し く は 0〜 1 0 0 °Cにて行 われ、 反応時間は 5 分〜 1 5 時間程度にて終了する。
〇 化合物 （ 1 ) で、 R 1 又は R 3 が低級アルキル基を 1 個有する こ とのあるァ ミ ノ基を少なく と も一つ有する フ エニル基、 水酸基を少な く と も一つ有するフ エニル基 又は二級の窒素原子を少な く とも一つ有する 5〜 1 5 員 環の単環、 二項環又は三項環の複素環残基、 R 8 及び R 9 がこれらが結合する窒素原子と共に 5〜 6 員環の飽 和の複素環を形成し、 二級の窒素原子を有する とき、 ま た置換基と して水酸基又は水酸基置換低級アルキル基を 少な く と も一つ有するテ ト ラ ヒ ドロ ビラ二ルォキシ基を 少な く と も一つ有する フ ニル基のとき、 低級アルカ ノ ィル化反応する こ とによ り、 低級アルカ ノ ィ ル基を 1 個 又は低級アルカ ノ ィ ル基及び低級アルキル基を有するァ ミ ノ 基を少な く と も一つ有する フ ヱニル基、 低級アル力 ノ ィルォキシ基を少な く と も一つ有する フ ヱニル基又は 窒素原子上に低級アルカ ノ ィ ル基が置換した窒素原子を 少な く と も一つ有する 5〜 1 5 員環の単環、 二項環又は 三項環の複素環残基、 R 8 及び R 3 がこれらが結合する 窒素原子と共に 5〜 6 員環の飽和の複素環を形成し、 窒 素原子上に低級アルカ ノ ィ ル基が置換した複素環又は置 換基と して低級アルカ ノ ィ ルォキシ基又は低級アルカ ノ ィ ルォキシ基置換低級アルキル基を少な く と も一つ有す るテ ト ラ ヒ ドロ ビラ二ルォキシ基を少な く と.も一つ有す る フ エニル基に導く こ とができる。 該反応で上記三つの 基 （低級アルキル基を 1 個有する こ とのあるア ミ ノ 基を 少な く と も一つ有する フ エニル基、 水酸基を少な く と も 一つ有するフ エニル基又は二級の窒素原子を少な く と も 一つ有する 5〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三項環の複 素環残基） が同時に存在する とき、 同時にアルカ ノ ィ ル 化される こ とがあるがこのものは容易に分離可能である c 該アルカ ノ ィル化反応は、 一般式
R 6 Y ( 1 6 )
又は
( R 6 ) 2 0 ( 1 7 )
(各式中、 R 6 は低級アルカノ ィル基を示す。 Yは前記 に同 じ。 ） で表わされる化合物等のアルカ ノ ィル化剤と、 無溶媒又は適当な溶媒中、 塩基性化合物の存在下も し く は不存在下、 好ま し く は存在下に行なわれる。 適当な溶 媒と しては例えば前述芳香族炭化水素類、 メ タ ノ ール、 エタノ ール、 プロノ、。ノ ール等の低級アルコール類、 D M F、 DMS O等の他、 クロ口ホルム、 塩化メ チ レ ン等の ハロゲン化炭化水素類、 アセ ト ン、 ピリ ジン等を使用で きる。 塩基性化合物と しては例えば ト リ ェチルァ ミ ン、 ピリ ジン等の.第三級ァ ミ ン類、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸 化カ リ ウム、 水素化ナ ト リ ウム等を例示できる。 低級ァ ルカ ノ ィ ル化剤の使用割合は、 出発原料に対し等モル量 以上、 好ま し く は等モル〜 1 0倍モルとすればよ く 、 反 応は、 通常室温〜 2 0 0て好ま し く は室温〜 1 5 0 °C下 に 0. 5時間〜 1 5時間程度で完結する。
〇 化合物 （ 1 ) で R 1 又は R 3 が二級の窒素原子を少 な く とも一つ有する 5〜 1 5員環の単環、 二項環又は三 項環の複素環残基の とき、 一般式
R 7 Y ( 1 8 )
(式中、 R τ はベンゾィル基を示す。 Υはハロゲン原子 を示す。 ） で表わされる化合物と反応させる こ とによ り、 O 9
99 窒素原子上にベンゾィ ル基が置換した窒素原子を少な く と も一つ有する 5 〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三項環 の複素環残基に導く こ とができる。
該反応は、 前記アルキル化反応と同様の条件下に行わ 5 れる こ とができ る。
〇 化合物 （ 1 ) で、 R 1 又は R 3 がカルボキシ基を少 な く と も一つ有するフ ヱニル基又はカルボキシ基を少な く と も一つ有する窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1 〜 2個有する 5 〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三項環の
10 複素環残基のとき、 エステル化反応する こ とによ り、 ァ ルコキシカルボニル基又はフ ヱニル低級アルコ シキカル ボニル基を少な く と も一つ有する フ エニル基又は低級ァ ルコキシカルボ二ル基を少な く と も一つ有する窒素原子. 酸素原子又は硫黄原子を 1 〜 2 個有する 5 〜 1 5 員環の
15 単環、 二項環又は三項環の複素環残基に導く こ とができ る
該エステル化反応と しては、 塩酸、 硫酸等の鉱酸、 チ ォニルク ロ リ ド、 ォキシ塩化リ ン、 五塩化リ ン、 三塩化 リ ン等のハロゲ ン化剤の存在下、 メ チルアルコール、 ェ
20 チルアルコ ール、 イ ソ プロ ピルァノレコ ール、 ベン ジルァ ルコール等のアルコール類と、 通常 0 〜 1 5 0 °C . 好ま し く は 5 0 〜 1 0 0 °Cにて、 1 〜 1 0 時間程度反応させ る こ とによ り行なわれる こ とができる。
〇 一般式 （ 1 ) で、 R 1 又は R 3 が隣接する水酸基及
25 びア ミ ノ 基を有するフ ヱニル基の とき、 適当な溶媒中、 塩基性化合物の存在下、 ホスゲン と反応させる こ とによ り、 一般式 （ 1 ) で、 R 1 又は R 3 がベンズォキサゾ一 ルー 2 —オンである化合物に導く こ とができる。 こ こで 使用される塩基性化合物及び溶媒は、 前記反応式一 2の 化合物 （ 2 ) と化合物 （ 4 ) で用いられた塩基性化合物 及び溶媒をいずれも使用可能である。
該反応は、 通常 0〜 1 0 0て、 好ま し く は 0〜 7 0 eC 付近にて、 1 〜 5 時間瑝度にて終了する。
Q 一般式 （ 1 ) で R 1 又は R 3 が置換基と して低級ァ ルキル基を有する こ とのあるア ミ ド基を少な く とも一つ 有する フ ニル基である化合物は、 前記反応式一 3のァ ミ ド結合生成反応と同様の条件下、 一般式 （ 1 ) で R 1 又は R 3 が置換基と してカルボキシ基を少な く と も一つ 有する こ とのあるフ エニル基と置換基と して低級アルキ ル基を有する こ とのあるァ ミ ン と反応させる こ とによ り 得る こ とができる。
〇 一般式 （ 1 ) で R 1 又は R 3 がフ エニル導上に置換 基と して低級アルコキシ基を有する こ とのあるべンゾィ ル基である化合物のとき、 前記一般式 （ 1 ) の R 1 又は R 3 が複素環の窒素原子に隣接するォキソ基を少な く と も一つ有する 5〜 1 5員環の単環、 ニ項璟又は三項環の 複素璟残基の還元反応のう ち水素化還元剤を用いる還元 法と同様の条件下に還元する こ とによ り、 一般式 （ 1 ) で R 1 又は R 3 がフ ヱニル環上に置換基と して低級アル コキシ基を有する こ とのある又低級アルキシ基上に置換 基と して水酸基を有する フ エニル低級アルキル基である 化合物に導 く こ とができる。
〇 一般式 （ 1 ) で R 1 又は R 3 がフ ヱニル環上に置換 基と して低級アルコキシ基を有する こ とのあるべン ジル 基である化合物のとき、 前記一般式 （ 1 ) で R 1 又は R 3 が三級の窒素原子を少な く と も一つ有する 5〜 1 5 員環の単環、 二項又は三項環の複素環残基のと きの酸化 反応の条件のう ち、 反応温度を通常室温〜 2 0 0 、 好 ま し く は室温〜 1 5 0 てにする他は、 同様の条件下にて 反応して、 一般式 （ 1 ) で R 1 又は R 3 がフ エ二ル環上 に置換基と して低級アルコキシ基を有する こ とのあるべ ンゾィ ル基に導 く こ とができ る。
〔反対応一 8 〕
Figure imgf000103_0001
(1 c) (1 d)
〔式中 R 1 、 R 2 及び Xは前記に同 じ。 R 1 °は、 アルコ キシ基、 ト リ 低級アルキル基置換シ リ ルォキシ基、 低級 アルキル基、 水酸基、 低級アルケニルォキシ基、 低級ァ ルキルチオ基、 チアゾリ ル環上に置換基と して、 フ エ二 ル璟上に低級アルコキン基を有する こ とのある フ ェニー ル基を有するチアゾリ ル基、 カルボキシル基及び水酸基 から成る群から選ばれた基を有する こ とのあるフ エニル 低級アルキルスルフ ィ ニル基、 低級アルキルスルホ二ル 基、 ハ πゲン原子、 ニ ト ロ基、
/ R 8
基一 （ A ) _g — N く
\ R 9
(式中、 A、 i 、 R 6 及び R 9 は、 前記に同じ。 ） 低級アルカ ノ ィル基、 低級アルカ ノ ィ ルォキシ基、 アル コキシカルボニル基、 シァノ 基、 置換基と して水酸基、 低級アルコキシカルボニル基、 フ ヱニル低級アルコキシ 基、 水酸又は低級アルカ ノ ィルォキシ基、 置換低級アル キル基及び低級アルカ ノ ィルォキシ基なる群よ り選ばれ た基を 1 〜 4 個有する こ とのあるテ トラ ヒ ドロ ビラニル ォキシ基、 ア ミ ジノ 基、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ基、 低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキシ基、 カル ボキシ置換低級アルコキシ基、 メ ルカプ ト基、 低級アル コキシ置換低級アルキコ シ基、 水酸基を有する低級アル キル基、 低級アルケニル基、 置換基と して低級アルキル 基を有する こ とのあるァ ミ ノ チォカルボニルォキシ基、 置換基と して低級アルキル基を有する こ とのあるァ ミ ノ カルボ二ルチオ基、 低級アルカ ノ ィ ル置換低級アルキル キ、 カルボキシ基、 置換基と して低級アルキル基を有す る こ とのあるァ ミ ノ低級アルコキシカルボニル基
f 'r l
基一 P
II ft 2
o
(R 21及び R 21は、 同一又は異なって水素原子又は低級 アルキル基を示す。 ）
o ο
フ エニル低級アルコ ϋ ϋキンカルボニル基、 シク ロアルキル 基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシボニル置換低級 アルキル基、 カルボキシ置換低級アルキル基、 低級アル コキシカルボニル置換低級アルケニル基、 カルボキシ置 換低級アルケニル基、 置換基と して低級アルキル基を有 する こ とのあるア ミ ノ低級アルコキシ基、 置換基と して 低級アルキル基を有する こ とのあるァ ミ ノ 低級アルコキ シ置換低級アルキル基、 置換基と して低級アルキル基を 有する こ とのあるア ミ ノ低級アルコキシカルボニル置換 低級アルキル基、 ハロゲン原子に有する こ とのある低級 アルキルスルホニルォキシ基及び、 低級アルコキシ基置 換低級アルコキシカルボ二ル基を示す。 m及び m ' は、 0又は 1 〜 3の整数を示す。 〕 。
化合物 （ 1 c ) と化合物 （ 1 9 ) の反応は、 例えば R 8 \
① > N H ( 1 9 ) ( R 8 及び R 9 は前記に R 9 Z
じ。 ） とホルムアルデヒ ドと反応させる方法 〔マ ンニッ ヒ反 o M a n n i c h R e a c t i o n ) 〕 、
R
C H β(Ν ) 2 ( 2 0 ) と反応させる方法
R 等によ り導く こ とができる。
①の方法は、 一般式 （ 1 c ) の化合物、 一般式
( 1 9 ) の化合物及びホルムアルデヒ ドを酸の存在下又 は非存在下、 適当な溶媒中にて反応させる こ とによ り行 われる。 こ こで使用される溶媒と しては、 マ ンニッ ヒ反 応で通常使用される ものであれば、 いずれも使用可能で あるが、 例えば水、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 イ ンプロ パノ ール等のアルコール類、 酢酸、 プロ ピオン酸等のァ ルカ ン酸、 無水酢酸等の酸無水物、 アセ ト ン、 ジメ チル ホルムア ミ ド等の極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等を 例示できる。 使用される酸と しては、 塩酸、 真化水素酸 等の鉱酸、 酢酸等の有機酸等を例示できる。 ホルムアル デヒ ドと しては、 2 0 〜 4 0 重量％ホルムアルデヒ ドを 含む水溶液、.三量体、 ポ リ 重合体 （パラホルムアルデヒ ド） 等が通常使用される。 一般式 （ 1 9 ) の化合物の使 用量と しは、 一般式 （ 1 c ) の化合物に対して通常少な く と も等モル、 好ま し く は等モル〜 5倍モル暈使甩する のがよい。 ホルムアルデヒ ドの使用量と しては、 一般式 ( 1 c ) の化合物に対しても少な く と も等モル、 通常大 過剰量使用するのがよい。 該反応は通常 0 〜 2 0 0 て、 好ま し く は室温〜 1 5 0 で付近にて好適に進行し、 0 . 5〜 1 0 時間程度にて反応は終了する。
②の方法は、 酸の存在下、 適当な溶媒中又は無溶媒下、 反応させる こ とによ り行われる。 こ こで使用される酸と しては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等の鉱酸、 酢酸、 無水 酢酸等の有機酸等を例示でき るが、 好ま し く は、 無水酢 酸がよい。 こ こ で使用される溶媒と しては前記①の方法 で使用される溶媒がいずれも使用可能である。 化合物 ( 2 0 ) の使用量と しては一般式 （ 1 c ) の化合物に対 して通常少な く と も等モル、 好ま し く は等モル〜 5 倍モ ル使用するのがよい。 該反応は、 通常 0 〜 1 5 0 °C、 好 ま し く は室温〜 1 0 0 °C付近にて、 0 . 5 〜 5 時間程度 にて終了する。
該反応で R 1 が基 を示すと
Figure imgf000107_0001
き同時に化合物 （ 1 9 ) 又は （ 2 0 ) と反応した化合物 が生成する こ とがあるがこのものは容易に分離可能であ る o
〔反応式一 9〕
Figure imgf000108_0001
(1 C ) (1 d' )
〔式、 R 2 R 9 、 l m、 m '及び Xは前記に同じ o 3
化合物 （ 1 c ' ) を化合物 （ 1 d ' ) に導 く 反応は、 前記反応式の化合物 （ 1 c ) を化合物 （ 1 d ) に導く 反 応と同様の条件下に行う こ とができる。
該反応で R 3 が基
Figure imgf000109_0001
を示すとき、 同時に化合物 （ 1 9 ) 又は （ 2 0 ) と反応 した化合物が生成する こ とがあるがこ のものは容易に分 離可能である。
〔反応式一 1 0〕
Figure imgf000110_0001
(le) (1 f)
Figure imgf000110_0002
(1 f ) 〔式中、 R 1 、 R 2 、 R 3 、 R 8 、 R 9.、 R 10、 m、 及 び Xは前記に同 じ。 nは 0又は 1 〜 4 の整数を示す。 〕 化合物 （ 1 e ) と化合物 （ 1 9 ) の反応及び化合物
( 1 e ' ) と化合物 （ 1 9 ) の反応は、 前記反応式一 3 の化合物 （ 6 ) と化合物 （ 4 ) の反応と同様の条件に行 われる こ とができ る。
〔反応式一 1 1 〕
Figure imgf000111_0001
(1 f) (1 g)
Figure imgf000111_0002
(1 ί' ) (lg' ) 〔式中、 尺 1 、 R 2 、 R 3 、 R 8 、 R 9 、 R 10、 n及び Xは前記に同 じ。 〕
化合物 （ 1 f ) を （ 1 g ) に導く 反応及び化合物
( I f ' ) を化合物 （ 1 g ' ) に導く 反応は、 前記一般 式
( 1 ) の R 1 又は R 3 が複素環の窒素原子に隣接するォ キソ基を少な く と も 1 つ有する 5 - 1 5員環の単環、 二 項環又は三項環の複素環残基の還元反応と同様の条件下 に行われる こ とができる。
〔反応式一 1 2 〕
Figure imgf000113_0001
(lh) (1 ΐ)
Figure imgf000113_0002
〔式中、 R 1 、 R 2 、 R 8 、 R s 、 R '。、 X及び n は前 記に同 じ。 Y a はハロゲン原子又はハロゲン原子を有す る こ と の あ る 低級ア ルキ ル ス ルホ二ルォキ シ基を示 6
112 す。 〕
化合物 （ l h ) と化合物 （ 1 9 ) の反応及び化合物
( 1 h ' ) と化合物 （ 1 9 ) の反応は、 適当な不活性溶 媒中、 塩基性化合物の存在下又は非存在下に行われる。 こ こで使用される不活性溶媒と しては、 ジク ロロ メ タ ン ク ロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン、 ジェチルエーテル等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン等の芳香族炭化水素類、 酢酸メ チル < 酢酸ェチル等のエステル類、 ジメ チルホルムア ミ ド、 ジ メチルスルホキシ ド、 へキサメチル リ ン酸 ト リ ア ミ ド、 ァセ トニ ト リ ル、 アセ ト ン、 酢酸、 ピリ ジン、 水等の極 性溶媒等を例示できる。 使用される塩化性化合物と して は、 例えば、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ト リ メ チルァ ミ ン、 ピ リ ジン、 ジメ チノレア二 リ ン、 N— メ チルモルホ リ ン、 4 ージメチルァ ミ ノ ピ リ ジン、 4 一 （ 1 — ピロ リ ジニル） ピ リ ジン、 1 . 5 — ジァザビシ ク ロ 〔 4， 3 , 0 〕 ノ ネ ンー 5 (D B N) 、 1 ， 8 — ジァザビシク ロ .〔 5 , 4， 0〕 ゥ ンデセ ン 一 7 (D B U) 、 1 ， 4 一 ジァザビシ ク 口 〔 2 , 2， 2 〕 オ ク タ ン （D A B C O ) , 酢酸ナ ト リ ゥム等の有機塩基， 水素化ナ ト リ ウム， 炭酸カ リ ウム， 炭酸ナ ト リ ウム， 炭酸水素カ リ ウム， 炭酸水素ナ ト リ ウ ム， 水酸化カ リ ウム， 水酸化ナ ト リ ウム等の無機塩基が 挙げられる。 化合物 （ 1 h ) 又は （ 1 h ' ) に対する化 合物 （ 1 9 ) の使用量と しては， 通常少な く と も等モル， 好ま し く は等モル〜 3倍モルとするのがよい。 該反応は， 通常一 2 0 〜 1 8 0 て程度， 好ま し く は 0 〜 1 5 0 °Cに て行われ， 反応時間は 5 分〜 1 5 時間程度にて終了する 該反応は， 触媒と して， 銅粉等を添加する こ とによ り反 応は有利に進行する。
〔反応式一 1 3 〕
Figure imgf000115_0001
(1 j) (Ik)
〔式中、 R 1 及び、 Xは前記に同 じ。 R 1 ° a 及び R 1 1は それぞれ低級アルコキシカルボ二ル基を示す。 〕
化合物 （ 1 j ) と化合物 （ 2 1 ) の反応は， 適当な溶 媒中， 封管中に行われている。 こ こ で使用される溶媒と しては、 前記反応式一 1 の化合物 （ 2 ) と化佘物 （ 3 ) の反応で用いた溶媒をいずれも使用可能である。 化合物 ( 2 1 ) の使用量は、 化合物 （ 1 j ) に対して も少な く と も等モル、 通常大過剰量とするのがよい。 該反応は通 常 5 0 〜 2 0 0 °C、 好ま し く は 5.0 〜 1 5 0 で付近にて 1 0 〜 5 0 時間程度にて終了する。 〔反応式一 1 43
Figure imgf000116_0001
Cl£) Clm)
Figure imgf000116_0002
Clm' )
〔式中、 R 1 、 R 2 、 R 3 、 R 8 R 9 、 R 10、 X、 n 及び Yは前記に同 じ。 A ' は低級アルキレ ン基を示す o 〕 化合物 （ l in と化合物 （ l 9 ) の反応及び化合物
( 1 ' ) と化合物 （ 1 9 ) の反応は、 適当な不活性溶 媒中、 脱ハロゲン化水素剤の存在下に行われる。 こ こで 使用 される不活性溶媒と しては、 ジク ロ ク メ タ ン、 ク ロ 口 ホルム等のハロ ゲン化炭化水素類、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジェチルエーテル等のエーテル類、 ベンゼン、 ト ル ェン、 キシ レ ン等の芳香族炭化水素類、 酢酸メ チル、 酢 酸ェチル等のエステル類、 ジ メ チルホルムア ミ ド、 ジ メ チルスルホキシ ド、 へキサ メ チル リ ン酸 ト リ ア ミ ド、 ァ セ トニ ト リ ル、 アセ ト ン、 酢酸、 ピリ ジン、 水等の極性 溶媒又は、 これ らの混合溶媒等を例示でき る。 使用され る脱ハロゲン化水素剤と しては、 例えば ト リ ェチルア ミ ン、 ト リ メ チルァ ミ ン、 ピ リ ジ ン、 ジ メ チルァニ リ ン、 N— メ チルモルホ リ ン、 4 ー ジ メ チルア ミ ノ ピ リ ジ ン、 4 - ( 1 一 ピロ リ ジニル） ピ リ ジン、 1 , 5 — ジァザビ シク ロ 〔 4， 3， 0 〕 ノ ネ ン 5 ( D B N) 、 1 ， 8 —ジ ァザビシ ク π 〔 5， 4 , 0 〕 ゥ ンデセ ン 一 7 ( D B U ) , 1 , 4 -ジァザビシク ロ 〔 2， 2， 2 〕 オク タ ン （ D A B C O ) 、 酢酸ナ ト リ ウム等の有機塩基， 水素化ナ ト リ ゥム、 炭酸カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸水素力 リ ウ ム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウ ム、 水酸化ナ ト リ ウム等の無機塩基が挙げられる。 化合物 （ 1 η 又は
( 1 £ ' ) に対する化合物 （ 1 9 ) の使用量と しては、 通常少な く と も等モル、 好ま し く は等モル〜 3倍モル と するのがよい。 該反応は、 通常一 2 0〜 1 5 0 °C程度、 好ま しく は 0 1 0 0 °Cにて行なわれ、 反応時間は 5分 2 0 時間程度にて終了する。
〔反応式一 1 5〕
Figure imgf000118_0001
(In) (lo)
c 1
)
Figure imgf000118_0002
Figure imgf000118_0003
OH
(In' ) do' )
Figure imgf000118_0004
0
(Ι ' ) 〔式中、 R 1 、 R 2 、 X及び Yは、 前記に同 じ。 R 12は フ エニル環上に置換基と して低級アルコキシ基を有する こ とのある フ エ二ル基を示す。 〕
化合物 （ 1 η ) と化合物 （ 2 2 ) の反応、 及び化合物 ( I n ' ) と化合物 （ 2 2 ) の反応は、 適当な溶媒中一 般にー 7 0 °C〜室温、 好ま し く は— 3 0 °C〜室温付近に て、 1 〜 6 時間で行われる こ とができ る。 こ こ で使用さ れる溶媒と しては、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジォキ サン、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 へキサン、 ヘプタ ン、 ペンタ ン、 シク ロへキサン等の飽和炭化水素類等を例示 でき る。 化合物 （ 2 2 ) の使用量は、 化合物 （ 1 n ) 又 は （ 1 n ' ) に対して、 少な く と も等モル、 好ま し く は 等モル〜 2倍モル量とするのがよい。 化合物 （ 1 0 ) を化合物 （ 1 p ) に導 く 反応及び化合物 （ 1 0 ' ) を化 合物 （ 1 p ' ) に導く 反応は、 適当な溶媒中、 酸化剤の 存在下で行われる。 こ こで使用される酸化剤 しては、 D D Q、 ピ リ ジニゥ厶ク ロ 口 ク ロ メ イ ト、 ピ リ ジニゥム ジク ロロ ク ロ メ イ ト等のピ リ ジニゥム ク ロム酸塩、 ジメ チルスルホキ ドーォキザリ ノレク ロ リ ド、 重ク ロム酸、 重 ク ロム酸ナ ト リ ウ ム、 重ク ロム酸カ リ ウム等の重ク ロム 酸塩、 過マ ンガン酸過マ ンガンサンカ リ ウム、 過マ ンガ ン酸ナ ト リ ゥム等の過マ ンガン酸塩等を例示でき る。 使 用される溶媒と しては、 例えば水、 ギ酸、 酢酸、 ト リ フ ルォロ酢酸等の有機酸、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール等のァ ルコール類、 ク ロ口ホルム、 ジク ロ ロ メ タ ン等の ロゲ ン炭化水素類、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジェチルェ一テル ジォキサン等のエーテル類、 ジメチルスルホキシ ド、 ジ メチルホルムア ミ ド又はこれらの混合溶媒を例示できる 酸化剤は、 通常出発原料に対して通常大過剰使用するの がよい。 反応は、 通常 0 1 5 0 °C程度、 好ま し く は、 0 1 0 0 で程度にて、 1 7 時簡程度にて終了する。 〔反応式一 1 6 〕
Figure imgf000120_0001
(In) (lq)
Figure imgf000120_0002
(In' ) (1 q' ) 〔式中、 R 1 、 R 2 、 R 3 及び Xは前記に同 じ。 R 13、 R 14及び R 15は、 それぞれフ ヱニル基又は低級アルキル 基を示す。 R 16は、 フ ユニル環上に置換基と して低級ァ ルキル基を有する こ とのあるフ ェニル低級アルキル基を 示す。 〕
化合物 （ 1 n ) と化合物 （ 2 3 ) の反応及び化合物 ( 1 n ' ) と化合物 （ 2 3 ) の反応はゥ イ ツ ティ ヒ （W i t t i n g R e a c t i o n ) と呼ばれる ものであ る。 該反応は、 塩基性化合物の存在下、 溶媒中で行われ る。 こ こ で使用される塩基性化合物と しては、 金属ナ ト リ ウム、 金属カ リ ウム、 水素化ナ ト リ ウム、 ナ ト リ ウム ア ミ ド、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム等の無機塩 基、 カ リ ウム一 t ーブ ト キシ ド、 ナ ト リ ウム メ チラ ー ト ナ ト リ ウムェチラー ト等の金属アルコ ラ一 ト類、 メ チル リ チウ ム、 n—ブチル リ チウ ム、 フ エニル リ チウ ム等の リ チウム塩、 ピ リ ジ ン、 ピぺ リ ジ ン、 キノ リ 、 ト リ ヱ チルァ ミ ン、 N， N— ジメチルァニ リ ン等の有機塩基等 を例示できる。 溶媒と しては、 反応に悪影響を与えない ものであればいずれも使用できるが、 例えばジェチルェ 一テル、 ジォキサン、 テ ト ラ ヒ ド .口 フラ ン、 モノ グライ ム、 ジグライ ム等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レ ン等の芳香族炭化水素類、 n—へキサ ン、 ベン夕 ン、 エブタ ン、 シク ロへキサン等の脂肪族炭化水素類、 ピ リ ジン、 N , N— ジメ チルァニ リ ン等のア ミ ン類、 ジ メ チルホルムア ミ ド、 ジ メ チルスルホキシ ド、 へキサメ チル リ ン酸 ト リ ア ミ ド等の非プロ ト ン性極性溶媒等が挙 げられる。 一般式 （ 2 3 ) の化合物の使用量は、 一般式
( 1 n ) 又は （ 1 n ' ) の化合物に対して通常少な く と も等モル量程度、 好ま し く は、 等モル〜 5 倍モル量程度 とするのがよい。 該反応の反応温度は、 通常一 7 0 〜 1 5 0 °C程度、 好ま し く は— 5 0 〜 1 2 0 °C付近とする のがよ く 、 一般に 0 . 5 〜 1 5 時閭程度で該反応は完結 する。
〔反応式一 1 7 〕
0 R2 R1 NH2 II I + Y
Y— A' -C-CH-Y' X
(24) (3)
Υ-
Figure imgf000122_0001
(25) )
〔式中、 A ' 、 Y、 R 1 、 R 2 、 Xは前記に同 じ。 Y 一 はハロゲン原子を示す。 R 17は、 ピぺラ ジン環上に置換 基と して 低級アルキル基を有するこ とのある ピペラ ジ 二ル基を示 す。 〕
化合物 （ 2 4 ) と化合物 （ 3 ) の反応は、 前記反応式 一 1 の化合物 （ 2 ) と化合物 （ 3 ) の反応と同様の条件 下に行われる こ とができ る。 化合物 （ 2 5 ) と化合物
( 2 6 ) の反応は前記反応式一 1 4 の化合物 （ 1 ' ) と化合物 （ 1 9 ) の反応と同様の条件下に行われる こ と ができ る。
〔反応式一 1 8 〕
R3
Figure imgf000123_0001
(Is) (1 t)
〔式中、 R 1 、 R 3 、 及び Xは前記に同 じ。 R 1 9及び R 20は同一又は異なって、 水素原子又は低級アルキル基 を示す。 〕 化合物 （ 1 s ) と化合物 （ 3 0 ) の反応は 例えば ① N H ( 3 0 ) ( R 1 9及び R 2 °は前
Figure imgf000123_0002
記に同 じ。 ） とホルムアルデヒ ドと反応させる方法 〔マ ンニッ ヒ反応 （M a n n i c h R e a c t i o n ) 〕
/ R 19
② C H 2 ( N ) 2 ( 3 1 ) と反応さ等にさ
R 20 せる方法等によ り導 く こ とができる。
①の方法は、 一般式 （ 1 s ) の化合物、 一般式
( 3 0 ) の化合物及びホルムアルデヒ ドを酸の存在下又 は非存在下、 適当な溶媒中にて反応させる こ とによ り行 われる。 こ こ で使用される溶媒と しては、 マ ンニッ ヒ反 応で通常使用される ものであれば、 いずれも使用可能で あるが、 例えば水、 メ タノ ール、 エタ ノ ール、 イ ンプロ パノ ール等のアルコール類、 酢酸、 プロ ピオン酸等のァ ルカ ン酸、 無水酢酸等の酸無水物、 アセ ト ン、 ジメチル ホルムア ミ ド等の極性媒体等又はこれらの混合溶媒等を 例示できる。 使用される酸と しては、 塩酸、 臭化水素酸 等の鉱酸酢酸等の有機酸等を例示できる。 ホルムアルデ ヒ ドと しては、 2 0〜 4 0 重量％ホルムアルデヒ ドを含 む水溶液、 三量体、 ポ リ重合体 （パラホルムアルデヒ ド） 等が通常使用される。 一般式 （ 3 0 ) の化合物の使 用量と しては、 一般式 （ 1 s ) の化合物に対しても通常 少な く と も等モル、 好ま し く は等モル〜 5 倍モル量使用 するのがよい。 ホルムアルデヒ ドの使用量と しては、 一 般式 （ 1 s ) の化合物に対して少な く と も等モル、 通常 大過剰量使用するのがよい。 該反応は、 通常 0〜 2 0 0 °C、 好ま し く は室温〜 1 5 0 て付近にて好適に進行し、 0 . 5〜 1 0 時間程度にて反応は終了する。
②の方法は、 酸の存在下、 適当な溶媒中又は無溶媒下、 反応させる こ とによ り行われる。 こ こで使用される酸と しては、 塩酸、 奥化水素酸、 硫酸等の鉱酸、 酢酸、 無水 酢酸等の有機酸等を例示できるが、 好ま し く は無水酢酸 がよい。 こ こで使用される溶媒と しては、 前記①の方法 で使用される溶媒がいずれも使用可能である。 化合物 ( 3 1 ) の使用量と しては一般式 （ 1 s ) の化合物に対 して通常少な く と も等モル、 好ま し く は等モル〜 5 倍モ ル使用するのがよい。 該反応は、 通常 0 〜 1 5 0 °C、 好 ま し く は室温〜 1 0 0 て付近にて、 0 . 5 〜 5 時間程度 にて終了する。
0—般式 （ 1 ) で R 1 又は R 3 がフ エニル環上に置換基 と してニ ト ロ基を少な く と も一つ有する フ ヱニル基のと き、 還元する こ とによ り一般式 （ 1 ) で R 1 又は R 3 が フ エニル環上に置換基と してア ミ ノ 基を少な く と も一つ 有する フ エニル基に導く こ とができ る。 該還元反応は、 前記 R 1 又は R 3 が複素環の窒素原子に隣接するォキソ 基の還元反応のう ち接触還元反応の還元と同様の反応条 件下に行う こ とができ る。 また下記に示す還元剤を用い て行う こ と もでき る。 用いられる還元剤と しては、 例え ば鉄、 亜鉛、 錫も し く は塩化第一錫と酢酸、 塩酸、 硫酸 等の酸、 又は鉄、 硫酸第一鉄、 亜鉛も し く は錫と水酸化 ナ ト リ ゥム等のアル力 リ 金属水酸化物、 硫化ア ンモニゥ ム等の硫化物、 アンモニア水、 塩化ア ンモニゥム等のァ ンモニゥム塩との混合物等を挙げる こ とができ る。 こ こ で使用される不活性溶媒と しては、 例えば水、 酢酸、 メ 夕 ノ ール、 エタ ノ ール、 ジォキサン等を例示でき る。 該 還元反応の条件と しては用い られる還元剤によ って適宣 選択すればよ く 、 例えば塩化第一錫と塩酸とを還元剤と して用いる場合、 有利には 0 〜室温付近、 0 . 5 〜 1 0 時間程度反応を行う のがよい。 還元剤の使用量と して は、 原料化合物に対しても少な く とも等モル量、 通常は 等モル〜 1 0 倍モル量用いられる。
0化合物 （ 1 ) で、 R 1 又は R 3 がフ ユニル環上に置換 基と して水酸基を少な く と も一つ有する フ エニル基のと き、 置換基と して水酸基を少な く と も一つ有するテ ト ラ ヒ ド σフラ ン （ 2 7 ) と反応させる こ とによ り化合物 ( 1 ) で R 1 又は R 3 がフ エニル環上に置換基と し て置換又は無置換のテ ト 'ラ ビラ二ルォキシ基を少な く と も一つ有する フ ヱニル基に導く こ とができる。 該反応は， テ トラ ヒ ドロフラ ン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン等 のエーテル類等の適当な溶媒中、 ト リ フ エニルホスフ ィ ン等の リ ン化合物、 ジェチルァゾカルボキシ レイ ト等の ァゾ化合物の存在下、 通常 0 〜 1 0 0 Τ：、 好ま し く は 0 〜 7 0 で付近にて、 1 〜 2 0 時間程度反応させる こ とに よ り得る こ とができる。 化合物 （ 2 7 ) は、 出発原料に 対して、 少な く と も等モル好ま しく は等モル〜 2 倍モル 量使用するのがよい。
0化合物 （ 1 ) で R 1 又は R 3 がフ ヱニル環上に置換基 と して低級アルカ ノ ィルォキシ基を少な く と も一つ有す るテ トラ ヒ ドロ ビラニルォキシ基が少な く と も一つ置換 したフ ニニル基のとき、 加水分解する こ とによ り化合物 ( 1 ) で R 1 又は R 3 がフ ヱニル環上に置換基と して水 酸基を少な く と も一つ有するテ ト ラ ヒ ドロ ビラ二ルォキ シ基が少な く と も一つ置換したフ エニル基に導く こ とが できる。 該加水分解反応は、 塩基性化合物の存在下、 適 当な溶媒中で行われる こ とができる。 こ こで使用される 塩基性化合物と しては、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 水酸化バ リ ウム、 ナ ト リ ウムメ チラー ト、 ナ ト リ ウムェチラー ト等のアル カ リ 金属アルコラ一 ト類等を例示できる。 また使用され る溶媒と しては、 水、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 イ ソプ ロパノ ール等アルコール類、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジォ キサン、 ジメ トキシェタ ン等のエーテル類、 ク ロ πホル ム、 ジク ロ ロ メ タ ン、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水 素類、 ジメ チルホルムア ミ ド、 ジメ チルスルホキシ ド、 へキサメ チル リ ン酸 ト リ ア ミ ド等ゃこれらの混合溶媒等 を例示でき る。 上記反応は、 通常 0 〜 2 0 0 °C程度、 好 ま し く は室温〜 1 5 0 て程度にて好適に進行し、 一般に 0 . 5 〜 1 5 時間程度で完結する。
0化合物 （ 1 ) で R 1 又は R 3 がフ ニル環上に置換基 と して水酸基を少な く と も一つ有する フ エニル基のとき Y S 0 3 H ( 2 8 ) ( Yは前記に同 じ。 ） を反応される こ とによ り、 R 1 又は R 3 がフ ヱニル環上に置換基と し てヒ ドロキシスルホニルォキシ基を少な く と も一つ有す る フ エニル基に導く こ とができ る。 該反応は、 前記反応 式一 1 4 化合物 （ 1 ） と化合物 .（ 1 9 ) の反応と同様 の条件下に行われる こ とができ る。 但し、 化合物 （ 2 8 ) の使用量は、 出発原料に対して、 通常大過剰量用い るのがよい。
0化合物 （ 1 ) で、 R 1 又は R 3 がフ ヱニル環上に置換 基と して水酸基を少な く と も一つ有する フエニル基のと き、 R 18 Y ( 2 9 ) ( R 18は、 低級アルコキシカルボ二 ル置換低級アルキル基、 低級アルケニル基又は置換基と して低級アルキル基を有する こ とのあるチォカルバモイ ル基を示す。 Yは前記に同 じ。 ） 又は （ R 25 S 02 ) 2 0 ( 3 0 ) (R 25はハロゲン原子を有する こ とのある低 級アルキル基を示す。 ） を反応させる こ とによ り R 1 又 は R 3 がフ エニル環上に置換基と して基— O R 18 (R 18 は前記に同 じ。 ） 又は R 25 S 02 — ( R 25は前記と同 じ。 ） を少な く と も一つ有する フ エニル基に導く こ とが できる。 該反応は、 前記反応式一 1 4 の化合物 （ 1 ίΠ と化合物 （ 1 9 ) の反応と同様の条件下に行われる こ と ができる。
0化合物 （ 1 ) で R 1 又は R 3 がフ ヱニル環上に置換基 と して低級ケルケ二ルォキシ基を少な く と も一つ有する フ エニル基のとき、 ク ライゼン転位させる こ とによ り、 R 1 又は R 3 がフ ヱニル環上に置換基と して水酸基及び 低級アルケニル基を少な く と も二つ有する フ エニル基に 導く こ とができる。 該反応は、 適当な溶媒中、 加熱する こ とによ り行われる。 こ こで使用される溶媒と しては、 ジメチルホルムア ミ ド、 テ ト ラ ヒ ドロナフタ レ ン、 0 — ジク ロロベンゼン、 N， N— ジメ チルァニ リ ン、 N， N ー ジェチルァニ リ ン、 ジフ ヱニルエーテル等の高沸点溶 媒を例示できる。 該反応は通常 1 0 0〜 2 5 0 °C . 好ま し く は 1 5 0〜 2 5 0 °Cにて 1 〜 3 0 時間程度で終了す る
ο化合物 （ 1 ) で R 1 又は R 3 がフ ニル環上に置換基 と して低級アルキル基を有する こ とのあるチォカルバモ ィルォキシ基を少な く と も一つ有する フ エニル基のとき 加熱する こ とによ り、 R 1 又は R 3 がフ ヱニル環上に置 換基と して、 置換基と して低級アルキル基を有する こ と のあるァ ミ ノ カルボ二ルチオ基を少な く と も一つ有する フ エニル基に導 く こ とができる。 該反応は、 無溶媒下、 通常 1 0 0〜 2 5 0 °C、 好ま し く は 1 5 0〜 2 5 0 に て 1 〜 1 0 時間程度で終了する。
0化合物 （ 1 ) で 1 又は R 3 がフ エニル環上に置換基 と して低級アルキル基を有する こ とのあるァ ミ ノ カルボ 二ルチオ基を少な く と も一つ有する フ エニル基のとき、 前記化合物 （ 1 ) で R 1 又は R 3 が低級アルコキシカル ボニル基を少な く と も一つ有する フ エニル基の加水分解 反応と同様の条件下に加水分解する こ とによ り、 R 1 又 は R 3 がフ ヱニル環上に置換基と してメ ルカプ ト基を少 な く と も一つ有するフ Xニル基に導 く こ とができる。 0化合物 （ 1 ) で R 1 又は R 3 がフ ヱニル環上に置換基 と してニ ト ロ基を少な く と も一つ有する フ エニル基のと き、 還元する こ とによ り R 1 又は R 3 がフ エニル環上に 置換基と してア ミ ノ 基を少な く と も一つ有するフ Xニル 基に導く こ とができ る。
上記還元反応は、 例えば①適当な溶媒中接触還元触媒 を用いて還元するか又は②適当な不活性溶媒中、 金属も し く は金属塩と酸又は金属も し く は金属塩とアル力 リ 金 属水酸化物、 硫化物アンモニゥム塩等との混合物等を還 元剤と して用いて還元する こ とによ り行われる。
①の還元触媒を用いる場合、 使用される溶媒と しては 例えば水、 酢酸、 メ タ ノ ール、 エタノ ール、 イ ンプロパ ノ ール等のアルコール類、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ口ホル ム、 ジク ロロェタ ン等のハロゲン化炭化水素類、 へキサ ン、 シクロへキサン等の炭化水素類、 ジォキサン、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジェチルエーテル、 ジェチレ ングリ コ 一ルジメ チルェ一テル等のエーテル類、 酢酸ェチル、 酢 酸メチル等のエステル類、 N , N—ジメ チルホルムア ミ ド等の非プロ ト ン性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等 が挙げられる。 使用される接触還元触媒と しては、 例え ばパラ ジウム-、 ノ、。ラ ジウム一黒， ノ、。ラ ジウム一炭素、 白 金、 酸化白金、 亜ク ロム酸銅、 ラネーニッ ケル等が挙げ られる。 触媒は、 出発原料に対して一般に 0 . 0 2 〜 1 倍量程度用いるのがよい。 反応温度は、 通常一 2 0 〜 1 5 0 °C付近、 好ま し く は 0 〜 1 0 0 °C付近、 水素圧は通 常 1 〜 1 0 気圧とするのがよ く 、 該反応は一般に 0 . 5 〜 1 0 時間程度で終了する。 また該反応には塩酸等の酸 を添加しても よい。
また②方法を用いる場合、 鉄、 亜鉛、 錫も し く は塩化 第一錫と塩酸、 硫酸等の鉱酸、 又は鉄、 硫酸第一鉄、 亜 鉛も し く は錫と水酸化ナ ト リ ウム等のアルカ リ 金属水酸 化物、 硫化アンモニゥム等の硫化物、 ア ンモニア水、 塩 化ア ンモニゥム等のアンモニゥム塩との混合物が還元剤 と して用いられる。 使用される不活性溶媒と しては、 例 えば水、 酢酸、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 ジォキサン等 を例示でき る。 上記還元反応の条件と しては、 用いられ る還元剤によ って適宣選択すればよ く 、 例えば塩化第一 錫と塩酸とを還元剤と して用いる場合、 有利には 0 t：〜 室温付近、 0 . 5 〜 7 0 時間程度反応を行う のがよい。 還元剤は、 原料化合物に対して少な く と も等モル量、 通 常等モル〜 5 倍モル量用いられる。
0化合物 （ 1 ) で、 R 1 又は R 3 がフ ヱニル環上に置換 基と して低級アルケニル基を少な く と も一つ有する フ エ ニル基の とき、 酸化する こ とによ り、 R 1 又は R 3 がフ ェニル環上に置換基と して水酸基を二個有する低級アル キル基を少な く と も一つ有する フ エニル基に導 く こ とが でき る。
該反応は、 適当な溶媒中、 共酸化剤の存在下に酸化剤 と反応される こ とによ り行われる こ とができ る。
酸化剤との反応で用いられる溶媒と しては、 例えばジ ォキサン、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン、 ジェチルエーテル等の エーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 キン レ ン等の芳香族 炭化水素類、 ジ ク ロ ロ メ タ ン、 ジク ロ ロェタ ン、 ク ロ 口 ホルム、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、 酢酸ェ チル等のエステル類、 水、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 ィ ンプロ ノ ノ ール、 t —ブ夕 ノ ール等のアルコール類や之 等の混合溶媒等が挙げられる。 使用される共酸化剤と し ては、 例えばピリ ジン N —ォキシ ド、 N —ェチルジイ ン プロ ピルア ミ ン N —ォキシ ド、 4 一 メ チルモルホ リ ン N —ォキシ ド、 ト リ メ チルァ ミ ン N —ォキシ ド、 ト リ ェチ ルァ ミ ン N —ォキシ ド等の有機ァ ミ ン N —ォキシ ド類等 を例示できる。 また酸化剤と しては、 例えば四酸化ォス ミ ゥム等を例示できる。 酸化剤の使用量と しては、 原料 化合物に対しても通常少な く とも等モ ル量、 好ま し く は 等モル〜 5 倍モル量とするのがよい。 該反応は、 一 2 0 〜 1 5 0 で、 好ま し く は室温〜 1 0 0 °Cで行われ、 一般 に 1 〜 1 5 時間程度で終了する。
0化合物 （ 1 ) で R 1 又は R 3 がフ エニル環上に置換基 と して低級アルケニル基を少な く と も一つ有する基のと き、 酸化する こ とによ り、 フ エニル璟上に置換基と して 低級アルカ ノ ィル基置換低級アルキル基又は低級アル力 ノ ィルを少な く と も一つ有する フ エニル基に導く こ とが できる。 該反応は、 酸化剤の存在下、 適当な溶媒中反応 される こ とによ り行われる こ とができる。 こ で使用さ れる溶媒と しては、 例えばジォキサン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジェチルエーテル等のエーテル類、 ベンゼン、 ト ルェン、 キシレ ン等の芳香族炭化水素類、 ジク ロロ メ タ ン、 ジク ロロェタ ン、 ク ロ 口ホルム、 四塩化炭素等のハ ロゲン化炭化水素類、 酢酸ェチル等のエステル類、 水、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 イ ソプロノ、'ノ ーノレ、 t ーブタ ノ ール等のアルコール類や之等の混合溶媒等が挙げられ る。 酸化剤と しては、 例えばオゾン、 四酸化オス ミ ウム —メ タ過沃素酸ナ ト リ ウム等を例示でき る。 該反応は一 2 0〜 1 5 0 て、 好ま し く は 0 で〜 1 0 0 て付近にて行 われ、 一般に 1 〜 2 0 時間程度で終了する。
0化合物 （ 1 ) で R 1 又は R 3 がフ ヱニル環上に置換基 と してホル ミ ル置換低級アルキル基を少な く と も一つ有 する フ エニル基のとき、 還元する こ とによる R 1 又は R 3 がフ エニル環上に置換基と して水酸基を有する低級 アルキル基を少な く と も一つ有する フ Xニル基に導 く こ とができ る。 該還元は、 一般式 （ 1 ) の R 1 又は R 3 が 複素環の窒素原子に隣接するォキソ基を少な く と も一つ 有する 5〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三項環の複素環 残基の還元反応のう ち、 水素化還元剤を用いる還元法と 同様の条件下に行われる こ とができ る。
0化合物 （ 1 ) で R 1 又は R 3 がフ ヱニル環上に置換基 と して二 ト リ ル基又は力ルバモイ ル基を少な く と も一つ 有する フ エニル基又は置換基と してニ ト リ ル基又はカル バモイル基を少な く と も 1 個有する窒素原子、 酸素原子 又は硫黄原子を 1 〜 2個有する 5〜 1 5 員環の単環、 二 項環又は三項環の複素環残基の とき、 加水分解する こ と によ り、 R 1 又は R 3 がフ エニル環上に置換基と して力 ルポキシ基を少な く と も一つ有する フ エニル基又は置換 基と してカルボキシル基を少な く と も 1 個有する窒素原 子、 酸素原子又は硫黄原子を 1 〜 2 個有する 5〜 1 5 員 環の単環、 二項環又は三項環の複素環残基に導く こ とが でき る。 該加水分解反応は、 前記化合物 （ 1 ) で R 1 又 は R 3 がアルコキシカルボ二ル基を少な く とも一つ有す る フ ニニル基の加水分解反応と同様の条件下に行われる こ とができる。
0化合物 （ 1 ) で、 R 1 又は R 3 がフ エニル環上に置換
Z R "
基と して基一 （A) ^ — N \
R "
( A及び は前記に同じ。 R 8 aは低級アルカ ノ ィ ル基を 示す。 R S aは、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アル力 ノ ィル基置換基と して低級アルキル基を有する こ とのあ るァ ミ ノ低級アルキル基又はピペリ ジニル低級アルキル 基を示す。 ） を少な く と も一つ有するフ エニル基のとき、 加水分解する とよい。 R 1 又は R 3 がフ エニル環上に置 換基と して基一 （A) ^ — N H— R S a (A、 及び R 9a は前記に同 じ。 ） を少な く と も一つ有する フ ヱニル基に 導く こ とができる。 該加水分解反応は、 前記化合物 （ 1 ) で R 1 又は R 3 が低級アルコキシカルボニル基を少 な く と も一つ有するフ ニル基の加水分解反応と同様の 条件下に行われる こ とができる。
0化合物 （ 1 ) で、 R 1 又は R 3 がフ ヱニル環上に置換 基と して低級アルケニル基を少な く と も一つ有する フ エ ニル基のとき、 還元する こ とによ り、 R 1 又は R 3 がフ ェニル環上に置換基と して低級アルキル基を少な く と も 一つ有する フエニル基に導く こ とができる。
該還元は、 一般式 （ 1 ) の R 1 又は R 3 が複素環の窒 素原子に隣接するォキシ基を少な く と も 1 つ有する 5 〜 1 5 員環の単環又は二項環又は三項環の複素環残基の還 元反応のう ち、 接触水素添加を用いる還元法と同様の条 件下に行われる こ とができ る。
0化合物 （ 1 ) で R 1 又は R 3 がフ ヱニル環上に水酸基 を少な く と も一つ有する フ エニル基のとき、 カルボキシ ル反応する こ とによ り、 R 1 又は R 3 がフ ヱニル環上に 水酸基とカルボキシル基を少な く と も二つ有する フ エ二 ル基に導く こ とができ る。
該カルボキシル反応は、 炭酸水素カ リ ウム、 炭酸カ リ ゥム等のアルカ リ 金属炭酸塩の存在下、 適当な溶媒中は 無溶媒下二酸化炭素と反応させる こ とによ り行われる こ とができる。 こ こで使用される溶媒と しては、 例えば、 ジォキサン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジェチルエーテル等 のエーテル類、 メ チルェチルケ ト ン、 アセ ト ン等のケ ト ン類、 水、 ピ リ ジン、 グリ セ リ ン等を例示でき る。 該反 応は、 通常 1 〜 1 0 気圧で、 通常 1 0 0 〜 2 5 0 °C、 好 ま し く は、 1 0 0 〜 2 0 0 °C付近にて、 1 〜 2 0 時間程 度にて終了する。
0化合物 （ 1 ) で、 R 1 又は R 3 が置換又は未置換フ エ ニル基のとき、 ニ ト ロ化する こ とによ り、 R 1 又は R 3 がフ エニル環上にニ ト ロ基を少な く と も一つ有する フ エ ニル基に導く こ とができ る。
該ニ ト ロ反応は、 通常の芳香族化合物のニ ト ロ化反応条 件下で例えば無溶媒も し く は適当な不活性溶媒中二 ト ロ 化剤を用いて行われる。 不活性溶媒と しては例えば酢酸 無水酢酸、 濃硫酸等を、 またニ ト ロ化剤と しては例えば 発煙硝酸、 濃硝酸、 混酸 （硫酸、 発煙硫酸、 リ ン酸又は 無水酢酸と硝酸） 、 硝酸カ リ ウム、 硝酸ナ ト リ ウム等の アルカ リ 金属硝酸塩と硫酸等を夫々例示できる。 上記二 ト ロ化剤の使用量は、 原料化合物に対し等モル以上、 通 常過剰量とすればよ く 、 反応は有利には 0て〜室温付近 で、 1〜 4 時間で実施される。
〇化合物 （ 1 ) で、 R 1 又は R 3 がフ ヱニル環上に置 換基と してカルボキシル基を少な く と も一つ有する フ エ ニル基のとき、 R 32Y ( 3 2 ) (R 32は、 アルキル基フ ェニル低級アルキル基、 又は低級アルコキシ置換低級ァ ルキル基を示す。 ） を反応させる こ とによ り R 1 又は R 3 がフエニル環上に置換基と して、 基 C O O R 32 (R 32は、 前記に同じ。 ） を少な く と も一つ有するフ エニル 基に導く こ とができる。 核反応は、 前記反応式一 1 4 の 化合物 （ 1 n と化合物 （ 1 9 ) の反応と同拳の条件下 に行われる こ とができる。
〇化合物 （ 1 ) で、 R 1又は R 3フ エニル環上に置換 基と してハロゲン原子を有する低級アルケニル基を少な く と も一つ有する フ ニニル基のとき、 適当な溶媒中、 塩 基性化合物の存在下反応する こ とによ り、 R 1又は R3 がフ エニル環上に置換基と して低級アルキニル基を少な く と も一つ有する フ エ二ル基を導く こ とができ る。
こ こで使用される溶媒と しては、 例えば、 ジェチルェ 一テル、 ジォキサン、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン、 モノ グライ ム、 ジグライム等のエーテル類、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレ ン等の芳香族炭化水素類、 n —へキサン、 ヘプ夕 ン、 シク πへキサン等の脂肪族炭化水素類等を例示でき る。 塩基性化合物と しては、 メ チル リ チウム、 n —プチ ル リ チウム、 フ エニル リ チウム、 リ チウムジイ ソプロ ピ ルア ミ ド等のアルキル及びァ リ ール リ チウム又は リ チウ ムア ミ ド類等を例示でき る。
反応温度は _ 8 0 〜 1 0 0 °C、 好ま し く は、 一 8 0 で 一 7 0 °C付近にて、 0 . 5 〜 1 5 時間程度で終了する。 〇一般式 （ 1 ) で、 R 1 又は R 3 がフ ヱニル環上に置 換基と してホル ミ ル基を少な く と も一つ有する フ Xニル 基のとき、 適当な溶媒中、 ヒ ドロキシルア ミ レ ー 0 — ス ルホン酸と反応させる こ とによ り R 1又は R 3がフ エ二 ル環上に置換基と してシァ ノ基を少な く と も一つ有する フ エニル基に導 く こ とができ る。 こ こで使用される溶媒 と しては、 前記反応式一 1 4 の化合物 （ 1 ゝ と化合物 ( 1 9 ) の反応で例示した溶媒を使用する こ とができる 核反応は通常 0 〜 1 0 0 °C好ま し く は 0 〜 7 0 C付近に て、 1 〜 1 0 時間程度にて終了する。 ヒ ドロキシルア ミ レー 0 — スルホ ン酸の使用量と しては、 出発原料に対し て少な く と も等モル、 好ま し く は等モル〜 2 倍モル程度 とするのがよい。
〇一般式 （ 1 ) で R 1 又は R 3 がフ ヱニル環上に置換 基と してハロゲン原子を少な く と も一つ有する フ ニル 基のとき、 ノヽロゲン化反応する こ とによ り R l 又は R 3 がフ ユニル環上に置換基と して水酸基を少な く と も一つ 有する フエニル基に導く こ とができる。
核反応は、 適当な溶媒中、 塩基性化合物の存在下、 へ キサメ チルジンロキサン等の低級アルキルシロキサン類 と反応させる こ とによ り行なわれる こ とができる。
こ こで使用される溶媒と しては、 例えば、 ジェチルェ 一テル、 ジォキサン、 ト ラ ヒ ドロフラ ン、 モノ グライ ム、 ジグライム等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レ ン等の芳香族炭化水素類、 n —へキサン、 へブタ ン、 シク ロへキサン等の脂肪族炭化水素類等を例示でき る。 使用される塩基性化合物と しては、 メ チル リ チウム n—ブチル リ チウム、 フ エニル リ チウム、 リ チウムジィ ソプロ ピルア ミ ド等のアルキル及びァ リ ール リ チウム又 は リ チウムア ミ ド類等を例示できる。 反応温度は
一 8 0 ° 〜 1 0 0 °C、 好ま し く は、 一 8 0 ° 〜 7 0 。C付 近にて、 0 . 5 〜 1 5 時間程度にて終了する。. 低級アル キルシロキサン類の使用量と しては、 出発原料に対して. 少な く と も等モル、 好ま し く は、 等モル〜 2 倍モル程度 使用するのがよい。
〇一般式 （ 1 ) で R 1 又は R 3 がフ ヱニル環上に置換 基と してホル ミ ル基を少な く と も一つ有する フ ニル基 のとき、 酸化する こ とによ り フ エニル環上にカルボキシ 基を少な く と も一つ有する フ エニル基に導く こ とができ る o 核反応は、 適当な溶媒中、 酸化剤の存在下に行なわれ る こ とができる。 こ こ で使用 される溶媒と しては、 水、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 イ ソプロノ、'ノ ール等のァノレコ ール類、 ァセ ト レ、 メ チルェチルケ ト レ等のケ ト ン類、 酢酸、 プロ ピオン酸等のカルボン酸類、 酢酸ェチル等の エステル類、 ベ ン ゼ ン、 ク ロ口ベ ン ゼ ン、 ト ノレェ ン、 キ シ レ ン等の芳香族炭化水素類、 へキサメ チル リ ン酸 ト リ ア ミ ド、 ジメチルホルムア ミ ド、 ジメ チルスムホキシ ド ピ リ ジ レ等又はこれらの混合溶媒等を例示でき る。 酸化 剤と しては、 例えば過ギ酸、 過酢酸、 過 ト リ フルォロ酢 酸、 過安息香酸、 m — ク ロ 口過安息香酸、 0 —カルボ二 ル過安息香酸等の過酸、 過酸化水素、 メ タ過沃素酸ナ ト リ ウム、 重ク ロム酸、 重ク ロム酸ナ ト リ ウム、 重ク ロム 酸カ リ ウム等の重ク ロム酸塩、 過マ ンガン酸、 過マ ンガ ン酸カ リ ウム、 過マ ンガン酸ナ ト リ ウム等の過マ ンガン 酸塩、 四酢酸鉛等の鉛塩酸化銀等が挙げられる。 酸化剤 は、 通常出発原料に対して少な く と も等モル、 好ま し く は等モ ル〜 2 倍モ ル量使用するのがよい。
該反応は、 通常一 1 0 〜 1 0 0 °C、 好ま し く は 0 〜 5 0 で付近にて、 3 0 分〜 2 4 時間程度にて終了する。
〇一般式 （ 1 ) で R 1又は R 3が.フ ヱニル環上に置換 基と して ト リ 低級アルキル基置換シ リ ルォキシ基を少な く と も一つ有する フ ヱニル基のとき、 R 1又は R 3がフ ェニル環上に置換基と して水酸基を少な く と も一つ有す る フ エニル基である化合物に、 ト リ低級アルキルハロゲ P T/JP91/01659
138 ン化シラ ン と反応させる こ とによ り、 R 1又は R 3がフ ェニル環上に置換基と して ト リ 低級アルキル基置換シ リ ルォキシ基に導く こ とができる。
該反応は、 適当な溶媒中、 塩基性化合物の存在下に行 なわれる こ とができ る。 こ こで使用される溶媒と しては 前記反応式一 1 4 の化合物 （ 1 ^ ) と化合物 （ 1 9 ) の 反応で使用 した溶媒をいずれも使用可能である。
塩基性化合物と しては、 イ ミ ダゾ一ル等の有機塩基を 例示できる。 該反応は通常一 2 0 〜 1 5 0 °C、 好ま し く は 0 〜 1 0 0 °Cにて、 5 分〜 1 0 時間程度にて終了する < ト リ低級アルキルハロゲン化シラ ンの使用量と しては， 出発原料に対して少な く と も等モル、 好ま しく は等モル 〜 3 倍モル量使用するのがよい。
[反応式一 1 9 ]
Figure imgf000140_0001
[式中、 R 1 、 R 2 及び Xは前記に同 じ。 R 26は、 低級 アルキル基を示す。 ]
化合物 （ 1 U ) の還元反応は、 水素化還元剤を用いる還 元法が好適に利用される。 用いられる水素化還元剤と し ては、 例えば水素化アル ミ ニウ ム リ チウ ム、 水素化ホウ 素ナ ト リ ウム、 ジボラ ン等が挙げられ、 その使用量は、 通常出発化合物に対 して少な く と も等モル、 好ま し く は 等モル〜 1 5 倍モルの範囲である。 こ の還元反応は、 通 常適当な溶媒、 例えば水、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 ィ ソプロパノ ーノレと う の低級アルコール類、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジェチルエーテル、 ジイ ソプロ ピルエーテル、 ジ グラ イ ム等のエーテル類、 や こ れ らの混合溶媒を用い 通常約一 6 0 ° 〜 1 5 0 °C、 好ま し く は、 一 3 0 〜 1 0 0 °Cにて、 約 1 〜 2 0 時間程度で行なわれる。 なお還元 剤 と して水素化アル ミ ニゥム リ チウ ムゃジボラ ンを用い た場合には、 ジェチルエーテル、 ジイ ソ プロ ピルエーテ ル、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジグラ イ ム等の無水の溶媒を 用いるのがよい。
[反応式一 2 0 ]
Figure imgf000142_0001
R '
(lx) (ly)
Figure imgf000142_0002
(lz) (1A)
[式中 R 1 、 R 2 、 R 3 及び Xは前記に同 じ
R 27は基
Figure imgf000142_0003
1 °及び nは前記に同 じ。 R 29はホル ミ ル基はアルコキシ カルボ二ル基を示す。 ） 又は、 は、
Figure imgf000143_0001
窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1 - 2個有する 5 〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三項環の複素環残基を示す R 3°は置換基と して、 ォキソ基、 アルキル基、 ベンゾィ ル基、 低級アルカ ノ ィル基、 水産基、 カルボキシ基、 低 級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルチオ基、
ノ R 23
基— A— ( Aは前記に同 じ。 R 23及び
R 24
R 24は同一又は異なって水素原子、 又は低級アルキル基 を示す。 R 23及び R 24は、 これらが結合する窒素原子と 共に窒素原子も し く は、 酸素原子を介して又は介する こ とな く 互いに結合して、 5 〜 6 員環の飽和の複素環を形 成して も よい。 該複素環には、 置換基と して低級アルキ ル基を有して も よい。 ） 、 シァノ基、 水酸基を有する低 級アルキル基、 フ エニルァ ミ ノ チォカルボニル基及び置 換基と して低級アルキル基を有する こ とのあるア ミ ノ 低 級アルコキシカルボニル基から成る群よ り選ばれた基を 1 〜 3 個有して も よい。 ）
R 31はホル ミ ル基又は低級アルコキシカルボ二ル基を 示す。 p は 0 又は 1 、 2 の整数を示す。 ） を示す。 R 28 は、 ( R 1 <}及び n は前記に同じ。 ）
Figure imgf000144_0001
又は基
Figure imgf000144_0002
R 3 D及び P は前記に同じ。 ） を示す。 ]
化合物 （ 1 X ) 及び化合物 （ 1 z ) の還元は、 前記一 般式 （ 1 ) の R 1 又は R 3 が複素環の窒素原子に隣接す るォキソ基を少な く と も一つ有する 5〜 1 5 員環の単環 二項環又は三項環の複素環残基の還元反応のう ち、 水素 化還元剤を用いる還元法と同様の条件下に行なわれる こ とができる。
[反応式一 2 1 ]
Figure imgf000145_0001
(IB) (1C)
r:i
Figure imgf000145_0002
[式中、 R 1 、 R 2 、 R 3 、 X、 R 3°、 p及び は
ZR23
前記に同 じ。 R 3 ま、 基—N ( R 23及び R 24は前記 ヽ R24
に同 じ。 ） 又は、 置換基と して低級アルキル基を有する こ とのあるア ミ ノ低級アルコキシ基を示す。 ]
化合物 （ 1 D ) と化合物 （ 3 1 ) の反応は、 前記反応 式一 3 の化合物 （ 6 ) と化合物 （ 4 ) の反応と同様の条 件下に行なわれる こ とができ る。 [反応式一 2 2 ]
(
Figure imgf000146_0001
(1F) (1G)
Figure imgf000146_0002
[式中 R 1 、 R 2 、 X、 R 3。、 P、 R 23、 R 24及び（ RA) は前記に同 じ。 ] 化合物 （ 1 F ) 又は （ 1 H ) の還元反応は、 前記一般 式 （ 1 ) の R 1 又は R 3 が複素環の窒素原子に隣接する ォキソ基を少な く と も一つ有する 5〜 1 5.員環の単環、 二項環又は三項環の複素環残基の還元反応と同様の条件 下に行なわれる こ とができる。 [反応式一 2 3 ]
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000147_0002
[式中 R 1 、 R 2 、 X、 P及び R 30は前記に同 じ。 R 32 R 33及び R 3.4はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基を 示す。 化合物 （ 1 K) 又は （ 1 M) の 2位 3位の結合は 一重結合又は二重結合を示す。 ]
化合物 （ 1 J ) 又は （ 1 L ) をそれぞれ化合物
( 1 K ) 又は （ 1 M ) に導く 反応は、 適当な溶媒中、 触 媒の存在下に行なわれる こ とが出来る。 こ こで使用され る溶媒と しては、 前記反応式一 1 の化合物 （ 2 ) と化合 物 （ 3 ) の反応と同様の条件下に行なわれる こ とができ る。 使用される触媒と しては、 P d ( 0 A c ) 2 + C u ( 0 A c ) 2 · H 2 0等の金属化合物、 K I + I 2 等のハ ロゲン化物が例示でき る。 触媒の使用量は、 金属化合物 を用いる ときは通常化合物 （ 1 J ) 又は （ 1 L ) に対し て、 0 . 1 〜等モル量用いるのがよい。 ハロゲン化物を 用いる ときは、 通常化合物 （ 1 J ) 又は （ 1 L ) に対し て、 通常 0 . 0 0 5〜 3 倍モル量使用するのがよい。 該 反応は、 通常室温〜 2 5 0 eC、 好ま し く は室温〜 2 0 0 °Cにて、 通常 5〜 4 0 時間程度にて反応は終了する。 金 属化合物を触媒と して用いる場合には、 酸素雰囲気下で 反応を行なう のがよい。 R 32が低級アルキル基を示すと き、 化合物 （ 1 K ) の 2位、 3 位の結合は、 一重結合を 示すものとする。
[反応式一 2 4 ]
Figure imgf000148_0001
[式中 R 1 、 R 2 、 R 3 、 X及び Yは前記に同 じ。 R 35 及び R 36はそれぞれ前記 R 3 βを示す。 ]
化合物 （ 1 W) と化合物 （ 3 2 ) の反応及び化合物 ( 1 Ρ ) と化合物 （ 3 2 ) の反応は、 前記反応式一 1 の 化合物 （ 2 ) と化合物 （ 3 ) の反応と同様の条件下に行 なわれる こ とができ る。
[反応式一 2 5 ]
Rl
Figure imgf000149_0001
[式中 R '、 R 2、 R X、 R 8及び R 9は前記に同
R10)n
じ。 R 37は基 ( R 1 °及び nは前記に
じ。 ） 又は基 ( R A、 R 3 °及び pは
Figure imgf000149_0002
は前記に同 じ。 ） を示す。 R 38は基
Figure imgf000150_0001
1 ( R 10. R 8、 R 9及び nは前記に同じ。 )
又は、 基
Figure imgf000150_0002
(R 3°、 R 23、 R 24、 R A及び Pは前記に同 じ。 ） を示 す。 ]
上記反応で化合物 （ 1 R ) 又は （ 1 T ) の R 37が を示すときは、 化合物 （ 1 9 )
Figure imgf000150_0003
と反応し、 R 37が基
Figure imgf000150_0004
を示すときは、 化合物 （ 3 3 ) と反応する ものとする。
化合物 （ 1 R ) 又は （ 1 T ) と化合物 （ 1 9 ) 又は ( 3 3 ) の反応は、 無溶媒又は適当な溶媒中還元剤の存 在下に行なわれる。 こ こで使用される溶媒と しては、 例 えば水、 メ タノ ール、 エタ ノ ール、 イ ソプロノ、。ノ ール等 のアルコール類、 酢酸、 ジォキサン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジェチルエーテル、 ジグライム等のエーテル類、 ベ ンゼン、 トルエン、 キジ レ ン等の芳香族炭化水素類等を 例示できる。 還元法と しては、 蟻酸、 水素化硼素ナ ト リ ゥム、 水素化シァ ノ硼素ナ ト リ ウム、 水素化アル ミ ニゥ ム リ チウム等の水素化還元剤を用いる方法、 パラ ジウム 黒、 パラ ジウム炭素、 酸化白金、 白金黒、 ラネ ーニ ッ ケ ル等の接触還元触媒を用いる接触還元法等を例示でき る 還元剤と して蟻酸を用いる場合、 反応温度は通常室温〜 2 0 0 °C, 好ま し く は 5 0 〜 1 5 0 て付近が適当であ り 核反応は 1 〜 1 0 時間程度にて終了する。 蟻酸の使用量 と しては、 一般式 （ 1 R ) 又は （ 1 T ) の化合物に対し て大過剰量とするのがよい。 また水素化還元剤を使用す る場合、 反応温度は通常— 3 0 〜 1 0 0 °C、 好ま し く は 0〜 7 0 °C程度が適当であ り、 核反応は 3 0 分〜 2 0 時 間程度にて完結する。 還元剤の使用量と しては、 一般式 ( 1 R ) 又は （ 1 T ) の化合物に対して通常等モル〜 2 0 倍モル、 好ま し く は 1 〜 1 5 倍モルとするのがよい。 特に還元剤と して水素化アル ミ ニウム リ チウムを使用す る場合、 溶媒と してジォキサン、 テ ト ラ ヒ ド π フ ラ ン、 ジェチルェ一テル、 ジグライ ム等のエーテル類、 ベンゼ ン、 ト ルエ ン、 キシ レ ン等の芳香族炭化水素類等を使用 するのが好ま しい。 接触還元触媒を用いる場合には、 通 常常圧〜 2 0 気圧、 好ま し く は常圧〜 1 0 気圧の水素雰 囲気中、 通常— 3 0 〜 1 0 0 °C、 好ま し く は 0 〜 6 0 °C の温度で反応は終了する。 触媒の使用量と しては、 一般 式 （ 1 R ) 又は （ 1 T ) の化合物に対して通常 0 . 1 〜 4 0 重量％、 好ま し く は 1 〜 2 0 重量％ とするのがよい, また化合物 （ 1 9 ) 又は （ 3 3 ) の使用.量と しては、 一 般式 （ 1 R ) 又は （ I T) の化合物に対して通常少な く とも等モル量、 好ま し く は等モル〜大過剰量とするのが よい。
[反応式一 2 6 ]
0)r
Figure imgf000152_0001
[式中 R 1 、 R 2 、 R 3 、 R 1 G、 n、 及び Xは前記に同 じ。 R 33は低級アルカ ノ ィル基を示す。 R 4 Dは、 低級ァ ルケニル基、 低級アルコキシカルボニル置換低級アルケ ニル基、 カルボキシ置換低級アルケニル基又はハロゲン 原子を有する低級アルケニル基を示す。 R 41は低級アル キル基、 低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル基 又はカルボキシ置換低級アルキル基を示す。 ]
化合物 （ I V) 又は （ 1 Y) をそれぞれ化合物 （ 1
W) 又は （ 1 Z ) に導く 反応は、 ウイ ッ テイ ツ ヒ試薬及 び塩基性化合物の存在下、 適当な溶媒中で行なわれる。 こ こ で使用 される ウ イ ッ テ ィ ッ ヒ試薬と しては、 例えば 一般式
( R 42) 3P - C H - R 43Y - (A)
[式中 R 42はフ エニル基、 R 35は置換基と して低級アル コキシカ ルボニル基、 カ ルボキシル基又はハロ ゲン原子 を有する こ とのあ る低級アルキル基を示す。 Yは前記に 同 じ。 ]
で表わされる リ ン化合物、 一般式
0
个
( R 44)2P C H 2C 00 R 45 ( B )
[式中 R 44は低級アルコキ シ基、 R 45は低級アルキル基 を示す。 ]
で表わされる リ ン化合物等が挙げ られる。 用い られる塩 基性化合物 と しては、 金属ナ ト リ ウム、 金属カ リ ウム、 水素化ナ ト リ ウム、 ナ ト リ ウ ムア ミ ド、 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化カ リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム、 炭酸カ リ ウ ム、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム等の無機塩基、 ナ ト リ ウ ム メ チラ ー ト、 ナ ト リ ウムェチラ ー ト、 カ リ ウ ム t 一ブ ト キシ ド等 の金属アルコ ラ一 卜類、 メ チル リ チウム、 n —プチル リ チウム、 フ エニル リ チウム、 リ チウ ム ジイ ソ プロ ピルァ ミ ド等のアルキル及びァ リ ール リ チウム又は リ チウムァ ミ ド類、 ピ リ ジ ン、 ピぺ リ ジ ン、 キノ リ ン、 ト リ ェチル ァ ミ ン、 N， N— ジ メ チルァニ リ ン と う の有機塩基等を 例示でき る。 溶媒と しては、 反応に影響を与えない もの であればいずれも使用でき るが、 例えばジェチルェ一テ ル、 ジォキサン、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン、 モノ グライム、 ジグライム等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レ ン等の芳香族炭化水素類、 n —へキサン、 ヘプタ ン、 シク ロへキサン等の脂肪族炭化水素類、 ピ リ ジン、 N，
N— ジメチルホルムア ミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 へ キサメチル リ ン酸 ト リ ア ミ ド等の非プロ ト ン性極性溶媒 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 イ ソプロ ノくノ ール等のアルコ ール類等が挙げられる。 反応温度は、 通常一 8 0 ° 〜 1 5 0で、 好ま し く は— 8 0〜 1 2 0 °C付近とするのが よ く 、 一般に 0. 5〜 1 5時間程度で反応は終了する。 化合物 （ 1 W ) 又は （ 1 Z ) で R 4 °がハロゲン原子を 有する低級アルケニル基以外の基のとき、 化合物 （ 1 W) 又は （ 1 Z ) をそれぞれ化合物 （ I X) 又は （ 1 a a ) に導く 反応は、 前記一般式 （ 1 ) の R 1 又は R 3 が 複素環の窒素原子に隣接するォキソ基を少な く と も一つ 有する 5〜 1 5員環の単環、 二項環又は三項環の複素環 残基の還元反応のう ち、 接触水素添加を用いる還元法と 同様の条件下に行なわれる こ とができる。
[反応式一 2 7 ]
Figure imgf000155_0001
[式中、 R R R 3 、 X、 (R A)、 R 3。及び pは 前記に同 じ。 ]
化合物 （ l b b ) 又は （ 1 c c ) をそれぞれ化合物 ( 1 c c ) 又は （ 1 f f ) に導 く 反応は、 無溶媒中、 了 ニ リ ン及び硫黄と加熱する こ とによ り行なわれる こ とが でき る。
該反応は、 通常 1 0 0〜 2 5 0 °C、 好ま し く は 1 0 0 〜 2 0 0 °C付近にて、 1 〜 2 0 時間程度にて終了する。
ァニ リ ン及び硫黄の使用量は、 化合物 （ 1 b b ) 又は ( 1 e e ) に対して、 通常 1 〜 1 0倍モル量、 好ま し ぐ は 1 〜 2倍モル量使甩するのがよい。
化合物 （ 1 c c ) 又は （ 1 f f ) をそれぞれ化合物 ( 1 d d ) 又は （ 1 g g ) に導く 反応は、 前記化合物 ( 1 ) で R 1又は R 3がアルコキシカルボ二ル基 少な く とも一つ有する フ ニニル基の加水分解反応と同様の条 件下に行なわれる こ とができる。
斯く して得られる各々 の行程での目的物は、 通常の分 離手段によ り容易に単離精製する こ とができる。 該分離 手段と しては例えば溶媒抽出法、 希釈法、 再結晶法、 力 ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー、 プレパラティ ブ薄層ク ロマ ト グラ フィ 一等を例示できる。
尚本発明の化合物は、 立体異性体、 光学異性体も当然 に包含する ものである。
本発明の一般式 （ 1 ) で表わされる酸をォキサゾール 誘導体は、 医薬的に許容される酸を作用させる こ とによ り容易に酸付加塩とする こ とができ、 本発明はこ の酸付 加塩をも包含する。 上記において、 酸と しては、 例えば 塩酸、 硫酸、 リ ン酸、 臭化水素酸等の無機酸、 酢酸、 シ ユウ酸、 コノヽク酸、 マ レイ ン酸、 フマール酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 マロ ン酸、 メ タ ンスルホ ン酸、 安息 香酸等の有機酸を挙げる こ とができる。
また本発明の一般式 （ 1 ) で表わされるチアゾ一ル又 はノ キサブール誘導体のう ち酸性基を有する化合物は、 医薬的に許容される塩基性化合物を作用させる こ とによ り容易に塩を形成させる こ とができる。 該塩基性化合物 と しては、 例えば水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 水酸化力ルシゥム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸水素力 リ ウム 等を挙げる こ とができる。 本発明の化合物は、 通常一般的な医薬製剤 形態で用 いられる。 製剤は通常使用 される充填剤、 増量剤、 結合 剤、 付湿剤、 崩壊剤、 表面活性剤、 滑沢剤等の希釈剤あ るいは賦形剤を用いて調整される。 こ の医薬製剤 と して は各種の形態が治療目的に応じて選択でき、 その代表的 な もの と して錠剤、 丸剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤、 カ プセル剤、 坐剤、 注射剤 （液剤、 懸濁剤等） 軟膏剤等が挙げられる。 錠剤の形態に成形する に際 して は、 担体 と して こ の分野で従来公知の ものを広 く 使用で き、 例えば乳糖、 白糖、 塩化ナ ト リ ウム、 ブ ドウ糖、 尿 素、 デンプン、 炭酸カルシウム、 カオ リ ン、 結晶セル口 ース、 ゲイ酸等の賦形剤、 水、 エタ ノ ール、 プロパノ ー ル、 単シロ ッ プ、 ブ ドウ糖液、 デンプン液、 ゼラ チ ン溶 液、 カ ルボキシ メ チルセルロ ース、 セ ラ ッ ク、 メ チルセ ルロ ース、 リ ン酸カ リ ウム、 ポ リ ビニル ピロ リ ド ン等の 結合剤、 乾燥デンプン、 アルギン酸ナ ト リ ウム、 カ ンテ ン末、 ラ ミ ナラ ン末、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム、 炭酸カ ルシ ゥム、 ポ リ オキシエチ レ ン ソル ビタ ン脂肪酸エステル類. ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウ ム、 ステア リ ン酸モノ グ リ セ リ ド. デンプン、 乳糖等の崩壊剤、 白糖、 ステア リ ン、 カ カ オ バタ ー、 水素添加油等の崩壊抑制剤、 第 4 級ア ンモニゥ ム塩基、 ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウ ム等の吸収促進剤、 グ リ セ リ ン、 デンプン等の保湿剤、 デンプン、 乳糖、 力オ リ ン、 ベン ト ナイ ト、 コ ロ イ ド状ゲイ酸等の吸着剤、 精製 タル ク、 ステア リ ン酸塩、 ホウ酸末、 ポ リ エチ レ ン グ リ コール等の滑沢剤等が例示できる。 さ らに錠剤は必要に 応じ通常の剤皮を施した錠剤、 例えば糖衣錠、 腸溶被錠 フィ ルムコーティ ング錠あるいは二重錠、 多層錠とする こ とができる。 丸剤の形態に成形するに際しては、 担体 と してこの分野で従来公知のものを広く 使用でき、 例え ばブ ドウ糖、 乳糖、 デンプン、 カカオ脂、 硬化植物油、 カオ リ ン、 タルク等の賦形剤、 アラ ビアゴム末、 ト ラガ ン ト末、 ゼラチン、 エタ ノ ール等の結合剤、 ラ ミ ナラ ン カ ンテン等の崩壊剤等が例示できる。 坐剤の形態に成形 するに際しては、 担体 ト シテ従来公知のものを広く 使用 でき、 例えばポ リ エチレ ングリ コール、 カカオ脂、 高級 アルコール、 高級アルコ ールのエステル類、 ゼラチ ン、 半合成グリ セライ ド等を挙げる こ とができる。 注射剤と して調製される場合には、 液剤、 乳剤及び懸濁剤は殺菌 され、 かっ血液と等張であるのが好ま し く 、 これら液剤、 乳剤及び懸濁剤の形態に製剤するに際しては、 希釈剤と してこの分野において慣用されている ものをすベて使用 でき、 例えば、 水、 乳酸水溶液、 エチルアルコール、 プ ロ ピレングリ コール、 エ トキシ化イ ソステア リ ノレアルコ ール、 ポ リ オキシ化イ ソステア リ ノレアルコール、 ポ リ オ キシエチ レ ンソルビタ ン脂肪酸エステル類等を挙げる こ とができる。 なお、 この場合等張性の溶液を調製するに 充分な量の食塩、 ブ ドウ糖あるいはグリ セ リ ンを医薬製 剤中に含有せしめてもよ く 、 また通常の溶解捕助剤、 緩 衝剤、 無痛化剤等を添加 しても よい。 更に必要に応じて 着色剤、 保存剤、 香料、 風味剤、 甘味剤等や他の医薬品 を医薬製剤中に含有せしめてもよい。 ペース ト、 ク リ ー ム及びゲルの形態に製剤するに際しては、 希釈剤と して こ の分野で従来公知のものを広 く 使用でき、 例えば白色 ワセ リ ン、 ノ、。ラ フ ィ ン、 グ リ セ リ ン、 セルロース誘導体 ポ リ エチ レ ン グ リ コール、 シ リ コ ン、 ベン ト ナイ ト等を 使用でき る。
本発明の一般式 （ 1 ) の化合物又はその塩を医薬製剤 中に含有させるべき量は、 特に限定されず広範囲に適宜 選択されるが、 通常医薬製剤中 1 〜 7 0 重量％ とするの がよい。
上記の医薬製剤の投与方法は特に制限はな く 、 各種製 剤形態、 患者の年齢、 性別その他の条件、 患者の症状の 程度等に応じ'た方法で投与される。 例えば錠剤、 丸剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤及びカプセル剤の場合には 経口投与される。 また注射剤の場合には単独であるいは ブ ドウ糖、 ア ミ ノ 酸等の通常の補液と混合 して静脈内投 与され、 更には必要に応じて単独で筋肉内、 皮内、 皮下 も し く は腹腔内投与される。 坐剤の場合には直腸内投与 される。
本発明の医薬製剤の投与量は用法、 患者の年齢、 性別 その他の条件、 疾患の程度等によ り適宜選択されるが、 通常有効成分である一般式 （ 1 ) の化合物の量は 1 日当 り体重 1 kg当 り約 0 . 2 〜 2 0 0 mgとするのがよい。 777763 実施例
以 6538 91下、 参考例、 実施例、 製剤例及び薬理試験を挙げて 本発明をよ り具体的に説明する。
参考例 1
3 , 4 — ジ メ ト キシベンゾニ ト リ ゾレ 2 5 g、 チォァセ トア ミ ド 2 3 gを 1 0 %塩酸 D M F 1 2 0 m l に溶解し. 3時間 9 0 °Cにて加熱した。 更に、 1 3 0てにて 5 時間 反応後、 溶媒を留去し、 残留物をジェチルエーテル 1 0 0 m 1 で 2回洗浄した。 同様に水 1 0 0 m 1 で洗浄後、 結晶を濾取、 乾燥した。 メ タノ ールよ り再結晶する こ と によ り 3， 4 — ジメ トキシチォベンズア ミ ド 1 8. 7 g を淡褐色柱状晶と して得た。
m p : 1 7 0〜 1 7 5 °C (分解） 。
NMR ( C D C ^ 3 ) d :
3. 9 4 ( 3 H , s )
Figure imgf000160_0001
参考例 2
3 , 4， 5 — ト リ メ トキシベンズア ミ ド 5 0 O mgをべ ンゼン 1 5 m 1 に懸濁し、 五硫化 リ ン 5 2 6 nigを加え、 3 0分加熱還流した。 溶媒を留去し、 残留物に 1 0 %水 酸化ナ ト リ ウ ム 5 m l 、 水 5 m l を加え、 3 0 分懸濁撹 拌した。 反応溶液を濾過し、 得られる固体を少量の水、 ェ夕 ノ アルで洗浄し乾燥した。 3 , 4 , 5 — ト リ メ トキ シチォベンズア ミ ド 3 3 O mgを黄色粉末と して得た。
m p ： 1 8 2 . 5 〜 1 8 4 で。
参考例 3
3 ' ， 5 ' — ジァセチルォキシァセ ト フ エ ノ ン 4 gを 二硫化炭素 7 5 m l に懸濁し、 室温にて臭素 0 . 9 0 m 1 の二硫化炭素 2 5 m 1 溶液を約 1 時間かけて滴下した, 滴下しながら、 時々約 5 0 °Cに加熱し、 反応が始ま る と . 再び室温に戻して撹拌した。 滴下後室温度で 1 時間撹拌 した。 反応終了後、 溶媒を留去して、 3 ' , 5 ' ー ジァ セチノレオキシ 一 2 — ブロモアセ ト フ エ ノ ン 5 . 5 3 g を 褐色結晶と して得た。
m p : 6 1 〜 6 2 °C。
参考例 4
ク ロ ロアセチルク ロ リ ド 5 . 4 7 gをジ ク ロ ロ メ タ ン 2 0 m 1 に溶かし、 氷冷下、 細砕した塩化アル ミ ニウム 6 . 4 6 g を加えた。 3 0 分撹拌した後、 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 H — 1 , 4 一べン ゾチア ジ ン 一 3 ( 4 H ) 一 才 ン 2 gを加え、 氷冷下、 4 時間、 更に室温にて一晩撹拌 した。 反応混合物を氷水に移 して析出 した結晶を濾取し. 水洗、 乾燥して、 6 — 一 ク ロ ロアセチル 3， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 H— 1 , 4 -ベン ゾチア ジ ン 一 3 — オ ン 3 . 0 3 gを得た。 NMR ( D M S 0 - d 6 ) δ ：
3 . 5 5 ( 2 H, s ) 、
5 . 1 0 ( 2 H, s ) .
7 . 6 5 - 7 . 4 5 ( 3 H, m ) .
1 0 . 7 6 ( 1 H, s ) o
参考例 5
3 , 4 — ジメ トキシ安息香酸 2 gをメ タ ノ ール 8 0 m 1 に溶解し、 ナ ト リ ウムメ トキシ ド 6 0 O fflgを加え、 3 0分撹拌した。 溶媒を留去し、 残留物を D M F 5 0 m 1 に溶かし、 これに 6 — な 一 ク ロロアセチル一 3 , 4 — ジ ヒ ドカルボスチ リ ル 2. 4 6 gを加え 1 4 0 Cにて 2 時 間撹拌した。 溶媒を留去し、 水を加え析出する結晶を濾 取、 乾燥した。 6 — 〔 2 — （ 3 , 4 — ジメ トキシベンゾ ィルォキシ） ァセチル〕 一 3， 4 ー ジヒ ドロカルボスチ リ ル 4 . 8 gを白色粉末と して得た。
m p : 2 1 5〜 2 1 6。C。
参考例 6
6 — α —ア ミ ノ アセチルー 3， 4 ー ジヒ ドロカルボス チ リ ノレ · 1 塩酸塩 3 gをテ トラ ヒ ドロ フラ ン 6 0 m l に 懸濁させ、 ト リ ェチルァ ミ ン 7 m l 、 3， 4 ー ジメ トキ シベンゾイルク ロ リ ド 2 . 8 mgを加え、 室温にて撹拌し た。 3 時間後析出 した結晶を濾取し、 メ タ ノ ールで洗浄 し、 乾燥した。 メ タ ノ ールよ り再結晶 し 6 — 〔 2 — ( 3 , 4 — ジメ トキシベンゾィルァ ミ ノ ） ァセチル〕 一 3 , 4 ー ジヒ ドロカルボスチ リ ノレ 2 . 6 gを白色針状晶と して 得た。
m p : 2 4 6 〜 2 4 7 。C。
参考例 7〜 3 8
参考例 1 又は 2 と同様に して適当な出発原料を用いて 第 1 表の化合物を得た。
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000165_0001
C
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000167_0001
991 df/JDd
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
参考例 3 9 〜 6 0
参考例 3 又は 4 と同様に して適当な出発原料を用いて 第 2 表の化合物を得た。
2
参考^ R2 R3 Y 物 性
結晶形：白色粉末状 （ァセトンより再結晶） ffi〇
39 H Cfi mp； 210-212'C (分解）
結晶形：淡黄色プリズム状（舴 ェチル
R 一 n—へキサンより與^晶）
40 H 3 B r
Qcn mp '.85' 86·。
2 Η
41 H B r γ
、N02
X COi
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000177_0001
H
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000179_0001
参考例 6 1
1 ， 3 — ジク ロ ロアセ ドン 1 . 5セ及び 3， 4 ー ジメ トキシチォベンズア ミ ド 2. 3 gをエタ ノ ール 1 0 に懸濁し、 3時間加熱完了する。 溶媒を留去して、 得ら れる残渣をシ リ カ ゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶出 液 ； ジ ク ロ ロ メ タ ン） にて精製して、 1 . 8 6 gの 2 —
( 3， 4 ー ジメ ト キシフ エ二ル） 一 4 一 ク ロ ロ メ チルチ ァゾ一ルを得た。
無色粘稠油
NMR ( C D C i 3 ) d :
3. 9 4 ( 3 H , s ) 、
3. 9 9 ( 3 H s ) .
4. 7 4 ( 2 H s ) 、
6 9 0 ( 1 H d , J = 8. 3 H z ) 、
7 2 4 ( 1 H s ) 、
7 4 6 ( 1 H d d , J = 2. 1 H z ,
8 3 H z ) 、
7 5 3 ( 1 H d , J = 2. 1 H z )
参考例 6 2 〜 7 0
参考例 1 又は 2 と同様に して適当な出発原料を用いて 第 3 表の化合物を得た。 第 3表
R' -C-NH:
I
S
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000182_0001
参考例 7 1 〜 7 4
参考例 3 又は 4 と同様に して適当な出発原料を用いて 第 4 表の化合物を得た。 第 4表
0 R'
R' -C-CH-Y
Figure imgf000183_0001
参考例 7 5〜 7 7
参考例 1又は 2 と同様にして適当な出発原料を用いて 第 5表の化合物を得た。
第 5表
R1 -C-CH,
I
s
Figure imgf000184_0001
1
183 参考例 7 8 〜 9 7 '
参考例 3 又は 4 と同様に して適当な出発原料を用いて 第 6 表の化合物を得た。
第 6表
0 R2
II I
Rs -C-CH-Y
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000186_0001
Figure imgf000187_0001
NM R U参考例 7 8 の化合物
NM R ( C D C ) 5 p p m ;
2 . 6 5 ( 3 H， s )
4 . 6 5 ( 2 H , s )
7 . 9 8 - 8 . 1 6 ( 5 H, m )
NM R 2)参考例 7 9 の化合物
N M R ( C D C ) δ ρ ρ m ；
4 . 0 6 ( 3 Η , s )
4 5 7 ( 2 Η s )
8 9 1 ( 1 Η t， J 9 H z ) 8 9 8 ( 1 Η， tt， J 9 H z ) 9 0 5 ( 1 Η , tt， J 9 H z ) NM R 3)参考例 8 0 の化合物
NM R ( C D C ) (5 p p m ； 4 . 0 0 ( 3 H , s )
4 . 4 2 ( 2 H , s )
7 . 7 6 ( 1 H , J = 8 . 0 H z )
8 . 1 1 ( 1 H, d d， J = 1 . l H z， J = 8 . 0 H z )
8 . 3 2 ( 1 H, d d， J = 1 . 1 H z , J = 8 . 0 H z )
NM R 4)参考例 8 1 の化合物
M R ( C D C ) δ p p m ；
3 . 8 8 ( 3 H, s )
4 . 5 2 ( 2 H , s ) 5 . 6 2 ( 2 H , b r s )
8. 4 0 ( 1 H , d， J = 1 . 8 H z ) 8， 4 2 ( 1 H， d , J = 1 . 8 H z ) NMR 5)参考例 8 2の化合物
N M R ( C D C 3 ) 5 p p m ;
4 . 4 5 ( 2 H , s )
7. 6 5 ( 1 H， m )
7. 6 7 ( 1 H , m )
8 . 2 1 ( 1 H， m )
8 . 2 8 ( 1 H , m )
NMR 6)参考例 8 3 の化合物 '
N M R ( C D C ) 5 p p m ;
2. 2 7 ( 3 H , s )
2. · 6 2 ( 3 H， s )
3. 9 4 ( 3 H， s )
4 . 4 3 ( 2 H , s )
8. 3 0 ( 1 H， s )
8. 4 8 ( 1 H , s )
NMR 7)参考例 8 4 の化合物
NM R ( C D C ) ά p p m ；
2. 3 4 ( 3 H， s )
3. 9 4 ( 3 H， s )
4 . 5 2 ( 2 H , s )
7. 8 9 ( 1 H， m )
7. 9 7 ( 1 H， m ) 8 . 4 3 ( 1 H， m )
NM R 8)参考例 8 5 の化合物
N M R ( C D C ) δ p p m ；
2 . 3 9 ( 3 H, s )
3 . 9 6 ( 3 H s )
4 . 4 6 ( 2 H s )
7 . 2 1 ( 1 H d , J = 8 . 6 H z )
8 . 2 9 ( 1 H d d， J = 2 . 0 H z ) J = 8 . 6 H z )
8 . 5 8 ( 1 H， d， J = 2 . 0 H z ) N M R 9)参考例 8 6 の化合物
N M R ( C D C ） d p p m ；
3 . 9 4 ( 3 H , s )
4 . 5 4 ( 2 H, s )
7 . 0 9 ( 2 H， d， J = 8 . 7 H z ) 8 . 1 5 ( 1 H， d d , J = 2 . 0 H z , J = 8 . 7 H z )
1 2 . 1 1 ( 1 H, s )
N M R 10) 参考例 8 7 の化合物
NMR ( C D C ) δ p p m ； 4 . 0 0 ( 3 H， s )
4 . 6 4 ( 2 H, s )
8 . 7 6 ( 2 H, d， J = 2 . 2 H z ) 8 . 8 5 ( 1 H , d， J = 2 . 2 H z ) 1 2 . 5 0 ( 1 H, b r s ) NMR 11) 参考例 9 3 の化合物
N M R ( C D C ) 5 p p m ；
1 . 2 7 ( 3 H t ， J = 7. 5 H z )
2. 6 8 ( 2 H t ， J = 7. 5 H z )
4 . 6 7 ( 3 H s )
5. 7 3 ( 1 H s )
6. 8 5 ( 1 H d , J = 8. 4 H z )
7. 7 5 ( 1 H d d , J = 2. 3 H z
8. 4 H z )
7. 8 2 ( 1 H d， J = 2. 3 H z ) NMR 12) 参考例 9 6 の化合物
NMR ( C D C i 3 ) 6 p p m ;
3. 9 1 ( 3 H , s )
4 . 4 8 ( 2 H , s )
7. 3 5 ( 1 H , m )
7. 7 1 ( 1 H, m )
1 0. 4 8 ( 1 H， b r s )
NMR 13) 参考例 9 7の化合物
NMR (D M S O - d e ) 5 p p m ；
5. 0 4 ( 2 H , s )
7. 5 6 ( 1 H , b r s )
8 . 1 0 - 8 . 3 9 ( 3 H , m) 参考例 9 8 1 1 6
参考例 3 又は 4 と同様に して適当な出発原料を用いて 第 7 表の化合物を得た。
第 7表
0 R!
1 I
R3 -C-CH-Y 参老例 R2 3 Y †l3 晶 开 融占 C)
(再拮晶灘 (塩の形態）
CH:,
98 H CI 職'"
(一）
COOCHn
CH3
99 〃 臓 '5)
C驅 3 OH
C2HS 褐色固体
100 /, 匿',1
(-)
COOCHa
0
101 // 醒1"
〃
COOCH3
ΙΓ\Γ\. 白色針状晶
102 〃 臓1"
/ OH (一） C00CH3
Br 白色針状晶
(エタノール）
103 〃 107-108
(-)
COOCHn
Figure imgf000193_0001
Figure imgf000194_0001
参考例 98 - 102、 105-113 及び 115-116 の化合物の NMRデ一夕
N M R 14) ： 参考例 9 8 の化合物
'H-NMRCCDC ) <5： 2.59(3H, s), 4.00(3H, s), 4.64
(2H, s), 6.90(1H, s), 8.25(1H, s) 11.12C1H, s)
N M R 15) ： 参考例 9 9 の化合物
■H-NMRCCDC ) δ ； 2.33(3H, s), 3.96(3H， s)， 4.62
(2H, s), 6.79(1H. d, J = 8.1Hz), 7.80(1H, d, J=8.1Hz),
11.40(lH， s)
N M R 16) ： 参考例 1 0 0 の化合物
Figure imgf000195_0001
δ ； 1.25(3H. t, J = 7.5Hz), 2.73(2H.
• q, J = 7.5Hz), 4.00(3H, s) 4.67
(2H, s), 7.98(1H, d, J=l.71Hz) 8.35(1H, d, J = l.7Hz), 11.66 (1H. s)
N M R 17) ： 参考例 1 0 1 の化合物
•H-NMRCCDCls) δ ； 4.06(3H, s), 4.68(2H, s), 4.75
(2H, s), 7.74(1H, dd, J = 2.01Hz, 6.7Hz), 8.06(1H, dd, J = 2. OHz, 6.7Hz)， 8.19(1H, d, J = 2.3Hz), 8.55C1H, d, J=2.3Hz),
12.04(1H, s) NMR 185 ： 参考例 1 0 2 の化合物
Figure imgf000196_0001
δ ； 3.99(3H, s), 4.75(2H, s)
7.00C1H, t, J = 7.8Hz), 7.56C1H, d , J = 7.8Hz)， 7.99C1H, dd, J = l.8Hz, 7.8Hz), 8.03C2H, d. J=8.5Hz)
(1.43C1H, s), 7.74C2H, d,
J=8.5Hz)
NM R 19) ： 参考例 I 0 4 の化合物
Figure imgf000196_0002
δ ； 3.92(3Η, s), 4.28(2Η, s), 6.90
CIH, dd， J = 2.1Hz, 3.3Hz), 6.95(1H, dd, =J=2.1Hz, 3.3Hz),
9.90(1H， brs)
NM R 205 ： 参考例 1 0 5 の化合物
Figure imgf000196_0003
δ ； 3.95(3H, s), 4.42C2H, s), .
7.26C1H, d, . J = 3.76Hz), 7.34
(1H, d, J=3.7Hz)
NM R 215 ： 参考例 1 0 6 の化合物
^-N RCCDC ) δ ； 1.47C3H, t, J = 7.1Hz), 2.61
(3H, s), 4.46C2H, q, J = 7.1Hz), 5.00(2H, s), 8.21(2H,ni)
NMR 22) ： 参考例 1 0 7 の化合物
隨（CDCl 3) δ ； 1.40C3H, t， J=7.1Hz),
4.36C2H, s), 4.38(2H, q， J = 7.1Hz), 7.74(1H, d， J = 4. OHz).
7.78C1H, d, J=4. OHz) N R 23 ： 参考例 1 0 8 の化合物
^-NMRCCDCU) δ ； 4.10(3H. s), 4.92(2H, s),
9.41-10.01(3H, m)
d, J = 4. OHz), 7.78(1H， d, J = 4. OHz) N M R 2 ： 參考例 1 0 9 の化合物
'H-NM CDMSO-de) δ ； 5.05(2Η, s), 8.20(1Ηζ, dd,
J=l.6Hz, 5. OHz), 8.42(1H. dd, J = 0.9Hz, 1.6Hz)， 9.01(1H, dd, J=0.9Hz, 5. OHz)
N M R 25) ： 参考例 1 1 0 の化合物
'H-N RCDMSO-de) δ ； 2.73(3H, s), 5.03(2H, s)
8.17(1H. brs), 8.26(1H, drs), 8.44(1H, d， J = 2.1Hz).8.54(1H, d, J=2.1Hz)
N M R 26) ： 参考例 1 1 1 の化合物
Figure imgf000197_0001
δ ； 4.01 (3Η, s) , 4.88(2Η, s) , 8.15
(1Η， dd, J = 0.76Hz, 8.1Hz),
8.45C1H. dd, J = 2.1Hz, 8.1), 9.13C1H, m)
N M R 275 ： 参考例 1 1 2 の化合物
'H-NMRCCDCls) δ ； 1.45(3H, t, J=7.1Hz), 4.52
(2H, q， J = 7.1Hz), 4.78(2H, s)， 8. 9(1H, d， J = 8.1Hz),
8.96C1H, dd,， J=l.9 Hz, 8.1Hz), 9.55(1H, d, J=l-9Hz) N M R 28 } ： 参考例 1 1 3の化合物
Figure imgf000198_0001
δ ； 2.77(3H, s), 5.08(2H, s),
8.11(lH,d, J = 5.7Hz),8.25(lH, s) 8.96C1H, d, J=5.7Hz)
NMR 29) ： 参考例 1 1 4 の化合物
Figure imgf000198_0002
δ ； 4.11(3H, s), 4.76(2H, s), 7.60
(1H, dd, J = 4.8Hz, 7.9Hz), 8.12C1H, dd, J = l.5Hz， 7.9Hz).8.76(1H, dd, J = l.5Hz, 4.8Hz)
NMR 30) ： 参考例 I I 5の化合物
Figure imgf000198_0003
δ ； 2.82(3H, s) .2.87(3H, s) ,
5.20C2H s), 8.09C1H, brs), 8.42 (IH, (1H. brs), 9. OlClH, s)
実施例 1
3 ' , 4 ジ ヒ ドロキシ一 2 —ク ロ ロアセ ト フ エ ノ ン 3 6 7 mgと 3 , 4 — ジメ ト キシチォベンズア ミ ド 4 3 0 mgをエタ ノ ール 2 0 に懸濁し 3時間加熱還流した。 冷後、 析出した結晶を濾取しエタノ ールで洗浄、 乾燥し た。 エタノ ールから再結晶し 2 — （ 3， 4 ー ジメ トキシ フ エニル） 一 4 一 （ 3 , 4 —ジ ヒ ドロキシフ エニル） チ ァゾール塩酸 1 6 0 mgを黄色針状晶と して得た。
m p : 1 4 6〜 1 4 8。C。
実施例 2〜 1 3 6
実施例 1 と同様にして、 適当な出発原料を用いて第 8 表及び第 9表の化合物を得た。 第 8 表
Figure imgf000199_0001
実施例 2の化合物
R， = 2 =H
Figure imgf000199_0002
3 結晶形：黄色プリズム状 （メタノールより再結晶） mp ： 182-183 *C (分解， JL/4F e C β 2 塩） 実施例 3の化合物
Figure imgf000199_0003
結晶形：淡褐色粉末状 （ジメチルホルムアミ ドより
再 ¾Ba)
mp ： 300て以上 実施例 4の化合物
R R2 =H
Figure imgf000200_0001
锆晶形：無色針状 （ジェチルエーテル一 n—へキサン より再结 BBノ
mp ： 59-60 eC 実施例 5の化合物
Figure imgf000200_0002
結晶形：淡黄色プリズム状 （エタノールより再結晶） mp ： 172-173 eC 実施例 6の化合物
R
Figure imgf000200_0003
結晶形：淡褐色針状 （エタノールより再锆晶）
mD ： 88-89 CHCC ^) CTJP91/01
199
¾施例 7の化合物
Figure imgf000201_0001
0 R 結晶形：褐色粉末状 （酢酸ェチルより再結晶),
mp ： 140- 141 *C 実施例 8の化合物
Figure imgf000201_0002
結晶形：淡黄色板状 （ェタノールより再結晶）
rap ： 129- 130 *C 実施例 9の化合物
Figure imgf000201_0003
結晶形：無色針状 （メタノール一酢酸ェチルより
冉 s¾Baノ
m p ： 188- 189 #C 奘施洌 10の化合物
Figure imgf000202_0001
锆晶形：淡褐色針状 （δ乍酸ェチルより再結晶） mp ： 129- 130 'C 実施例 11の化合物
Figure imgf000202_0002
結晶形：淡録色柱状 （メタノ.ールより再结晶） mp ： 135- 136 'C 実施阿 12の化合物
R1
Figure imgf000202_0003
锆晶形：無色針状 （ジェチルエーテル一 n—へキサン
より再結 QQ )
m p ： 57. 5 - 58. 5で mm 13の化合物
R
Figure imgf000203_0001
結晶形：'白色針状 （ジェチルエーテル一 n—へキサン より再結晶）
m p ： 91. 5-92V 実施例 14の化合物
Figure imgf000203_0002
： 5形：淡褐色板状 （メタノールより再锆晶） mp : 206-207-C (分解） 実施例 15の化合物
Figure imgf000203_0003
結晶形：橙色粉末伏 （エタノール一水より再锆晶） mp ： 209 -210 'C (分解、 H C e塩）
実施^ 16の化合物
Figure imgf000204_0001
結晶形.：無色針状 （ジェチルエーテル— π—へキサン
より +¾·？ OBH)
mp ： 83-84 *C 実施例 17の化合物
Figure imgf000204_0002
結晶形：無色針状 （ジェチルエーテル一 n—へキサン
. より再结晶）
•m p ： 76-78*C 実施例 18の化合物
Figure imgf000204_0003
結晶形：褐色粉末状 （ジメチルホルムアミ ドー 7Jより mp： 30 CTC以上 T/JP91/01659
203
¾施例; L 9の化合物
Figure imgf000205_0001
結晶形-:黄色粉末状 （ジォキサン一水より再結晶）
mp ： 280-281 'C 実施例 20の化合物
Figure imgf000205_0002
結晶形：黄色粉末状 （ジメチルホルムアミ ドー水
より再結晶）
m p ： 262— 263て 実施例 21の化合物 H
Figure imgf000205_0003
結晶形：淡赀色粉末状 酸ェチルより再結晶）
m p ： 180 - 181 'C (分解） 突施 if'i22の化合物
Figure imgf000206_0001
锆晶形：黄色ブリズム状 （エタノールょり再結晶） m p ： 124- 126 *C (H C S塩） 実施例 23'の化合物
H
Figure imgf000206_0002
结晶形：黄色針状 （酢酸ェチルージェチルエーテル
より再
mp ： 128 - 129 *C (HCS · 1/2H2 0塩） 実施例 24の化合物
Figure imgf000206_0003
结晶形：淡褐色粉末伏 （ジメチルホルムァミ ドー水 より冉 ί¾ Ε£3,
m p ： 187— 188で JP91 1 9
205
n 25の化合物
Figure imgf000207_0001
結晶形：黄色粉末状 （エタノールより再結晶）
mp ： 248-249 *C (HCS塩） 実施例 26の化合物
Figure imgf000207_0002
結晶形-: 白色針状 （エタノールより再結晶）
•m p ： 205-206 'C 実施例 27の化合物
Figure imgf000207_0003
Ιέ'晶形：淡 ¾色粉末状 （エタノールより再結晶）
m p ： 156- 158 *C (HCQ塩） 実施例 28の化合物
R
Figure imgf000208_0001
結晶形：淡褐色針扰 （ジメチルホルムアミ 'ドょり
再结 SH)
mp : 282-284eC (分解） 実施例 29の化合物
Figure imgf000208_0002
結晶形：無色針状 （ジメチルホルムアミ ドより再結晶） m p ： 199-200 'C
9
207
施 ίί¾30の化合物
Figure imgf000209_0001
結晶形：無色プリズム状 （酢酸ェチルより再結晶）
mp ： 1 ο 3— 16^5. つ C 実施例 31の化合物
Figure imgf000209_0002
.結晶形：淡黄色板状 （ π—へキサンより再結晶）
m p ： 98— 99で
実施例 32の化合物
Figure imgf000210_0001
結晶形：淡黄色粉末状 （ジメチルホルムアミ ドより rap : 249— 250で
実施例 33の化合物
Figure imgf000210_0002
：
i a≡形：白色針状 （エタノールより再結晶）
mp ： 149-150 eC
¾施^ 34の化合物
Figure imgf000211_0001
結晶形： 白色針状 （メタノールより再結晶） m P ： 160— 161で 実施例 35の化合物
Figure imgf000211_0002
結晶形：淡黄色粉末状 （ジメチルホルムァミ ドー水 d-り再結 BBノ
m p ： 143. 5— 144て '
荬施例 36の化合物
Figure imgf000212_0001
結晶形':白色粉末状'（エタノールより再結晶） mp： 94 - 95 eC 実施例 37の化合物
Figure imgf000212_0002
結晶形：淡褐色針状 （エタノールより再結晶） mp ： 151-152 eC
荬施 38の化合物
Figure imgf000213_0001
結晶形：白色針状 （石油エーテルより再結晶） mp ： 67— 68 ·〇·
実施例 39の化合物
Figure imgf000213_0002
Figure imgf000213_0003
結晶形：白色針状 （メタノールより再結晶） m p ： 122-123 'C
miii例 40の化合物
Figure imgf000214_0001
結晶形：淡黄色粉末状 （ェタノ一ルより再结晶） mp： 152. 5-153. 5*C
実施例 41の化合物
R
Figure imgf000214_0002
結晶形：淡黄色プリズム状 （エタノール一水より mp ： 83— 84。C
実施例 42の化合物
Figure imgf000215_0001
結晶形：黄色粉末状 （エタノールより再結晶） m p ： 69 - 70*C
実施例 43の化合物
Figure imgf000215_0002
結晶形：無色針状 （酢酸ェチルより再結晶） m p ： 1 74. 5 - 1 75. 5'C
実施^ 44の化合物
Figure imgf000216_0001
結晶形：無色針状 （エタノールより再結晶） m p .: 147. 5-148. 5'C
実施例 45の化合物
R
Figure imgf000216_0002
結晶形：淡黄色針状 （メタノールより再結晶） mp ： 151 -152 *C
CT/JP91/01659
215
¾施例 46の化合物
Figure imgf000217_0001
結晶形：無色板状 （ジェチルエーテル一石油エーテル
より再结 BB)
mp： 150 - 152eC 実施例 47の化合物
R
Figure imgf000217_0002
結晶形：白色粉末状 （酢酸ェチルー η—へキサンより mp： 126-127 eC
実施例 48の化合物
R
Figure imgf000218_0001
C H- 结晶形：黄色粉末状 （エタノールージェチルエーテル より
Figure imgf000218_0002
mp ： 124-126 'C (H C δ 実施例 49の化合物
Figure imgf000218_0003
結晶形：白色粉末伏 （ジメチルホルムアミ ドより 再結晶）
mp ： 263-265'C T/JP91/01659
217
実施例 50の化台物
Figure imgf000219_0001
結晶形：無色プリズム状 （ジメチルホルムァ ドー水
より ffeaa)
mp : 249 -250eC (分解） 実施例 51の化合物
R
Figure imgf000219_0002
結晶形：淡褐色プリズム状 （ジメチルホルムアミ ド
より再 Ι¾ΒΗ)
m p ： 225- 226*C
爽 ^ 52の化合物
R
Figure imgf000220_0001
結晶形：淡褐色針状 （ジメチルホルムァミ ドより
• ¾ "结 SSゾ
rap ： 250-251'C 実施例 53の化合物
Figure imgf000220_0002
結晶形：白色粉末状 （ジメチルホルムァミ ドょり 再結 SSソ
m p ： 145.— 146で
Figure imgf000221_0001
結晶形：淡褐色針状 （ジメチルホルムァミ ド- メタノールより再結晶） mp： 182-183 "C 実施例 55の化合物
Figure imgf000221_0002
結晶形：淡褐色プリズム状 （ジメチルホルムアミ ドー
メタノールより再結晶） mp： 184— 185eC 220
実施例 56の化合物
Figure imgf000222_0001
結晶形：白色プリズム状 （ジォキサンより再結晶) mp： 233-234°C 実施例 57の化合物
R
Figure imgf000222_0002
結晶形：淡褐色粒状 （エタノールより再結晶） mp： 178-17 °C 実施例 58の化合物
R
Figure imgf000223_0001
結晶形：.淡褐色粉末状 （エタノール -水より再結晶） mp ： 159-161 eC (HC δ 実施例 59の化合物
R
Figure imgf000223_0002
結晶形： 白色粉末状 （ジメチルホルムアミ ドより 冉結 BBノ
m p ： 300で以上 実施例 60の化合物
Figure imgf000224_0001
結晶形：淡褐色粉末状 （ジメチルホルムァミ ドょり mp： 215-216eC 実施例 61の化合物
Figure imgf000224_0002
形：無色針状 （ァセトニトリ'ルより再結晶） mp : 156-157eC ¾施例 62の化合物
R
Figure imgf000225_0001
結晶形：淡黄色粉末状 （エタノールより再結晶） mp： 128- 130eC (HCe塩）
実施例 63の化合物
R， =
Figure imgf000225_0002
結晶形：無色針状 （酢酸ェチルより再結晶) · mp ： 155-156 eC 224
実施例 64の化合物
R1 =
Figure imgf000226_0001
锆晶形：淡黄色針拔 （ジメチルホルムアミ ドー 7jより nip： 206— 208で
実施例 65の化合物
R
Figure imgf000226_0002
锆晶形：淡褐色針状 （ジメチルホルムアミ ドより
再結 BS)
mp： 168— 169。C 実施例 66の化合物
、 2 =H CH3
Figure imgf000227_0001
H 結晶形：白色粉末状 （エタノールより再結晶） mp： 1 1-19'2eC 実施例 67の化合物
R
Figure imgf000227_0002
Figure imgf000227_0003
結晶形：白色粉末状 （ジメチルホル アミ ドー メタノールより再锆晶） mp： 226— 227て 226
実施冽 68の化合物
Figure imgf000228_0001
锆晶形：淡褐色針状'（ジメチルホルムアミ ドー水
eCり再结 BU)
mD ： 227— 228で 実施例 69の化合物
-R
Figure imgf000228_0002
Figure imgf000228_0003
結晶形： 白色粉末状 （メタノールより再結晶） mp : 271-272eC ^施则 70の化合物
Figure imgf000229_0001
結晶形：黄色粉末状 （メタノールより再結晶） mp： 165-16'7°C (分解、 2HCe-¾) 実施例 71の化合物
Figure imgf000229_0002
CH- 結晶形： 白色粉末状 （ジェチルエーテル一石油エーテル より再結晶）
mp : 114-115 eC 228
荚施例 72の化合物
Figure imgf000230_0001
l#晶形：白色粉末状 '(エタノール一 η—へキサンより mp： 229-230 eC 実施例 73の化合物
Figure imgf000230_0002
OH
Figure imgf000230_0003
锆晶形：橙色板状 （エタノールより再結晶）
mp： 192 - 1 2. 5°C 実施^ 74の化合物
Figure imgf000231_0001
結晶形：淡黄色プリズム状 （エタノール一 n—へキサン より再結晶）
mp： 196- 1 7*C 実施例 75の化合物
Figure imgf000231_0002
結晶形：淡 ¾色粉末状 （ジメチルホルム了 ドより mp ： 203-204'C 実施例 76の化合物
R2 =H
H3
Figure imgf000232_0001
^晶形：白色粉末状 '（ジェチルエーテルより再結晶） m p ： l l l— l l z 'C 実施例 77の化合物
H
Figure imgf000232_0002
結晶形：黄色針状 （ァセトニトリルより再锆晶） rap ： 21 -220. 5V 荬施例 78の化合物
、 R; H
Figure imgf000233_0001
結晶形：淡褐色粉末状 （ァセトニトリルより再結晶） mp ： 172. 5- 173. 5V 実施例 79の化合物
Figure imgf000233_0002
結晶形：淡黄色粉末状 （エタノール一 π—^ ^キサン より再結晶）
.mp ： 203 -204 "C 爽施例 80の化合物
Figure imgf000234_0001
N02
Figure imgf000234_0002
-結晶形：黄色針状 （エタノールより冉锆晶） mp： 177 - 178で 実施例 81の化合物
t
Figure imgf000234_0003
Figure imgf000234_0004
結晶形：淡黄色粉末状 （ァセトニトリルより再玆晶） mp： 224-225°C - 一 突施例 82の化合物
R 、 R: H
Figure imgf000235_0001
Figure imgf000235_0002
結 BBTI ' C (エタノール一水より再結晶） m p： 12 26で 実施例 83の化合物
R 、 R: H
Figure imgf000235_0003
Figure imgf000235_0004
結晶形：黄色プリズム状 （酢酸ェチルー π—へキサン り冉結 BBソ
mp : 147-148°C 234
¾施^ 84の化合物
R
Figure imgf000236_0001
結晶形：淡黄色粉末状（ィソプロパクールょり再結晶） rap： 202-204*C (H.B r塩） - 実施例 85の化合物
Figure imgf000236_0002
锆晶形：褐色扳伏 （酢酸ェチルより再结晶）
mp： 131-132eC
実施例 86の化合物
Figure imgf000237_0001
R3 -』
結晶形：無色針状 （ェタノールょり再結晶） m p： 147-149 'C 爽施例 87の化合物
R 一 C02 C2 H,
Figure imgf000237_0002
R3 =-CH: 結晶形:'白色粉末状 （エタノール一水より再^晶） mp： 147-148'C (HCCi^)
236
実施例 88の化合物
Figure imgf000238_0001
3 =-CH2 C02 C2 H5 結晶形：白色ブリズム状（ェタノールょり'再結晶） mp： 11 -120Ό (HC2塩） 実施^ 89の化合物
Figure imgf000238_0002
R3 =-CH2 CONHz 結晶形：白色粉末状（ェタノールより再結晶') mp： 198-2001C (分解. H C 6塩）
¾施例 90の化合物
Figure imgf000239_0001
結晶形 :'白色粉末状 （エタノール一水より再結晶） mp： 118-11 °C 実施例 91の化合物
Figure imgf000239_0002
= ΝΗ· 晶形：黄色柱状 （エタノールより再結晶） mp： 176— 177で
実施洌 92の化合物
R，
Figure imgf000239_0003
結晶形：淡褐色針状 （エタノールより再锆晶） mp： 184- 185eC 238
実施例 93の化合物
R
Figure imgf000240_0001
結晶形：黄色粉末状 （エタノ―ルより再結晶） rrip： 255-258eC (分解、 H B r塩） 実施例 94の化合物
R r 一
Figure imgf000240_0002
Figure imgf000240_0003
锆晶形：淡褐色針状 （D M Fより再锆晶）
HI D ： 235— 236。C 実施例 95の化合物
R' I I 、
R2 =H 、 〇 R3 =
Figure imgf000241_0001
ω 結晶形：淡褐色粉末状 （ジメチルホルムアミ ドより 再! ¾BQ)
mp： 236-237eC 実施例 96の化合物
Figure imgf000241_0002
結晶形：白色粉末状 （メタノールより再結晶） mp： 235-236'C 240
奕施^ 97の化合物
Figure imgf000242_0001
Figure imgf000242_0002
結晶形：無色プリズ 状 （S酸ェチルより再結晶） mp： 19S-199で 実施洌 98の化合物
Figure imgf000242_0003
转晶形：淡褐色プリズム状 （エタノールージェチルェ' テルより再結晶） mp： 1AS-149V (HC6¾) 実施例 99の化合物
Figure imgf000242_0004
結晶形：黄色針状 （エタノールより再結晶）
mp ： 226-228eC (HB r塩） 実施例 100の化合物
Figure imgf000243_0001
結晶形： '暗緑色針状 （エタノールより再結晶） mp： 154-155eC (HB r塩） 実施例 101の化合物
Figure imgf000243_0002
CH3 CH3
Figure imgf000243_0003
結晶形：淡褐色針状 （エタノールより再結晶） mp： 128-12 CC
242
実施例 102の化合物
Figure imgf000244_0001
Figure imgf000244_0002
CH-
( タノールより再結晶う mp： 170 71で 実施例 103の化合物
Figure imgf000244_0003
結晶形：黄色針状 （クロ口ホル厶ーエタノールより
Figure imgf000244_0004
mp : 149-150 "C 86
PCT/JP91/01659
243
実施例 104の化合物
Figure imgf000245_0001
結晶形：淡紫色板状 （エタノールより再結晶）
mp： 167-169eC (分解）
実施例 105の化合物
Figure imgf000245_0002
結晶形：赤色粉末状 （エタノールより再結晶）
mp： 1'84-186°C (分解）
244
実施例 106の化合物
Figure imgf000246_0001
結晶形：褐色針状 （エタノールょり再结晶） mp : 221-224eC 実施例 107の化合物
Figure imgf000246_0002
NMR (DMSO-ds ) δ ： -- 10.5 (2Η, brs ) 、 8.18 (iH, d , J=1.7Hz ) 、 8.09 (iHf s ) 、 7.96 (1H, dd, J=8.5Hz. I.7Hz) 7.71 (iH. d , J-8.5HZ') 、 7.5-7.65 (2H, JD ) 、 7.09 (IH. d , J=8.4Hz ) 、 3.86 (3H, s ) 、 3.83 (3H. s ) 245
実施例 108の化合物
Figure imgf000247_0001
結晶形：無色プリズム状 （エタノールより再結晶） mp : 216-217eC
実施例 109の化合物
Figure imgf000247_0002
結晶形：淡黄色プリズム状 （ジメチルホルムァ ドより mp： 263-264eC 実施例 110の化合物
Figure imgf000248_0001
Figure imgf000248_0002
結晶形：橙色針状 （ジメチルホルムァミ.ドより再結晶） mp： 30CTC以上
実施例 111の化合物
Figure imgf000248_0003
Figure imgf000248_0004
锆晶形：淡黄色板状 （ジメチルホルムァミ ドょり
冉 l&sa)
mp： 231-232eC ¾施例 112の化合物
R， CH3 H
Figure imgf000249_0001
Figure imgf000249_0002
結晶形：淡褐色粉末状 （ジォキサンより再結晶） mp : 272. 5-273. 5eC 実施例 113の化合物
R F R 2 ― H
Figure imgf000249_0003
結晶形：淡黄色プリズム状 （ジォキサンより再結晶） mp： 242-243 'C 248
mm 114の化合物
Figure imgf000250_0001
结晶形：淡黄色針状 （ジォキサンより再結晶） rap： 236— 237で
実施例 115の化合物
Figure imgf000250_0002
结晶形：淡褐色プリズム状 （ジメチルホルムアミ,ドより mp： 255-256eC m i 16の化合物
I = COCH3 、 R2 =Η 、
R3 =
Η
、 結晶形 ：淡黄色柱状 （ジメチルホルムアミ ドより
¾■結日 a)
m p - 264. 5-265eC ' 実施例 1 17の化合物
C02 H 、 R2 =H 、
Figure imgf000251_0001
¾BB形 ：淡黄 ί 粉末状 （ジメチルホルムァミ ドより m p： 30CTC以上 m 118の化合物
Figure imgf000252_0001
結晶形：淡黄色針状 （ジメチルホルムァミ ドより
B曰aヽ
mp ： 264-265 eC 実施洌 119の化合物
Figure imgf000252_0002
結晶形：無色針状 （ァセトニトリルより再結晶） mp ： 209-210 eC i 2 oの化合物
Figure imgf000253_0001
結晶形：淡黄色粉末状 （ジメチルホルムアミ ドより • 再結晶）
mp ： 300。C以上 実施例 121の化合物
Figure imgf000253_0002
結晶形： 白色粉末状 （ジメチルホルムアミ ドー 7_Kより 再結 BS
mp ： 284-286 eC m 122の化 物
R1 == / W B R2 =H
Figure imgf000254_0001
結.晶形：無色針状 （ジォキサン一水より再結晶） mp ： 252-253 °C * 実施例 123の化合物
Figure imgf000254_0002
結晶形：淡綠色粉末状 （エタノール—水より再锆晶） mp ： 256-258 °C (H C β塩） 実施例 124の化合物
Figure imgf000255_0001
結晶形：無色針状 （ジォキサンより再結晶）
mp ： 191一 19 '2で
実施例 125の化合物
Figure imgf000255_0002
Figure imgf000255_0003
結晶形：無色プリズム状 （ジォキサン一水より再結晶） mp ： 178- 179 °C 実施例 126の化合物
R 1 =一し H 2— f ~ ϋし ϋ 3 、
R2
Figure imgf000256_0001
〇 o 結晶形：白色粉末状 （ジメ ωチルホルムァミ ドょり 冉; feiaaノ
mp ： 185-186 eC CHC2 ±g)
実施例 127の化合物
Figure imgf000256_0002
0
R2
Figure imgf000256_0003
結晶形：淡褐色針状 （クロ口ホルム一エタソールより mp ： 249-251 eC 実施例 130の化合物
Figure imgf000257_0001
結晶形： 白色粉末状 （ジメチルホルムアミ ドより 再結 BS)
mp ： 30 CTC以上 実施例 131の化合物
Figure imgf000257_0002
結晶形：白色粉末状 （エタノールより再結晶） mp ： 127— 128。C 笑施例 132の化合物
Figure imgf000258_0001
Figure imgf000258_0002
結晶形：無色柱状 （石油エーテルージェチルエーテル より再 ¾BS)
mp ： 141 -142 eC · 実施例 133の化合物
Figure imgf000258_0003
結晶形：淡黄色粉末状 （エタノールより再結晶） mp ： 157— 167で （分解、 H C e塩）
•NMR (CD C δ 3 ) δ ：
3.80 (3Η. s ) 、 3.87 (3H, s ) 、 7.06 (iH, d J -8.5Hz ) 、 7.56 (Hi, dd. J=2.1Hz.8.5Hz ) 、 7.65-7.82 (2H, oi ) 、 8.31 (Hi t , J=6.7Hz ) 8.46 (ill. d , J=7.9IIz ) 、 8.65-8.82(2», in ) l 34の化合物
Figure imgf000259_0001
結晶形：淡黄色粉末状 （メタノールより再結晶） · mv ： 270-271 °C (分解、 1/3 F e C δ 2 実施例 135の化合物
Figure imgf000259_0002
：黄色粉末状 （ジメチルホルムアミ ドー水より 再お BS)
m D ： 182- 183 "C
表
R3八 Ν/^1
実施例 1 36の化合物
R1 = Z XV- 0 C H3 、
=^0 CH3
■η 2 一 ττ
XI -、 ϋ 3 = ϊ'
J^. k
人。
H 結日日形 ，-淡褐色粉末状 （エタノー -ルより再結晶）
"m'p ： 191-192 °C
実施例 1 3 7
6 — 〔 2 — （ 3 ， 4 —ジメ トキシベンゾィルォキシ） ァセチル〕 一 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロカルボスチ リ ル 2 gを酢 酸 2 5 に溶解し、 酢酸ア ン モニゥ ム 2 g を加え、
1 3 0 でにて 3 時間加熱攪拌した。 溶媒を留去し、 残留 物をエタ ノ ールに溶解し、 活性炭処理後エタ ノ ールよ り 再結晶 して、 2 — （ 3 ， 4 ー ジメ トキシフ エ二ル） 一 4 - ( 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ 力 ノレボスチ リ ル ー 6 — ィ ル） ォキ サゾール 1 2 0 mgを淡褐色針状晶と して得た。
m p : 1 9 1 〜 1 9 2 。C。
実施例 1 3 8
6 — 〔 2 — ( 3 , 4 —ジメ トキシベン ブイ ルァ ミ ノ ） ァセチル〕 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ カ ルボス チ リ ノレ 5 0 0 mg と 2 ， 4 一 ビス （ 4 — メ トキシフ エ二ル） 一 1 , 3 —ジ チア一 2 ， 4 ー ジ フ ォ ス フ エ タ ン 一 2， 4 一ジスル フ ィ ト （ L a w e s s o n ' s R e a g e n t ) を粉末で 混ぜ、 2 0 0 °Cに加熱攪拌した。 3 時間後、 反応を終了 した。 残査をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ーに付 し （ ジ ク ロ ロ メ タ ン ： メ タ ノ ー ル = 4 9 ： 1 ； V / V ) 、 溶出部よ り得られた固体をエタ ノ ールから再結晶 し 2 — ( 3 ， 4 — ジ メ ト キ シ フ エ ニル） 一 5 — （ 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ カ ルボスチ リ ノレ _ 6 — ィ ノレ） チア ゾー ル 9 8 mgを白 色粉末と して得た。
m p : 2 3 5 〜 2 3 6 ° ( 。
実施例 1 3 8 と同様に して適当な出発原料を用いて前 記実施例 1 〜 9 5、 9 7〜 1 3 5 の各化合物を得た。 実施例 1 3 9
2 — ( ピ リ ジン一 3 —ィ ル） 一 4 一フ エ二ルチアゾー ル 1 gをジク ロロメ タ ン 5 に溶解し室温にて m— ク ロロ過安息香酸 9 0 O mgを加え同温にて 2 時間攪拌した 反応溶液を炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液で洗浄し乾燥した 溶媒を留去し得られた残留物を酢酸ェチルよ り再結晶 し 3 - ( 4 — フ ヱニルチア ゾ一ルー 2 —ィ ル） ピ リ ジン一 N—ォキシ ド 3 0 6 mgを褐色粉末と して得た。
m p : 1 4 0〜 1 4 1 °C。
実施例 1 4 0
3 — （ 4 —フ エ二ルチアゾーノレ一 2 —ィ ノレ） ピ リ ジ ン 一 N—才キシ ド 2 . 8 gを無水酢酸 2 に溶解し、 6 時間加熱還流した。 溶媒を留去し得られる残留物をアン モニゥム水で処理しジク ロロ メ タ ンで抽出 した。 水洗、 乾燥、 溶媒を留去し得られた残留物に少量のジク ロロ メ タ ンを加え析出する結晶を濾取した。 メ タ ノ ールよ り再 結晶したこ とにら り 2 — （ 2 —ォキソ ピ リ ジン一 3 —ィ ル） 一 4 —フ ヱニルチアゾ一ル 6 0 を淡褐色板状晶と して得た。
m p : 2 0 6〜 2 0 7 °C (分解） 。
実施例 1 4 1
水素化 リ チウムアル ミ ニウム 1 0 3 をテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン 5 に懸濁し、 2 — ( 3， 4 ー ジメ トキシフ エ ニル） 一 4 一 （ 3 , 4 — ジ ヒ ドロカルボスチ リ ノレ一 6 — ィル） チアゾール 1 gを少量ずつ加え 9 0 てにて 3 時間 加熱攪拌した。 次いで氷冷下、 0 . 3 の水を加え攪拌 の後、 濾過し、 得られた残留物をジク ロロ メ タ ンで抽出 し水洗、 乾燥、 溶媒留去した。 残留物を活性炭処理の後 メ タ ノ ール—塩酸で塩酸塩と した後、 エタ ノ ールから再 結晶して 2 — （ 3， 4 ー ジメ トキシフ エ二ル） 一 4 一 ( 1 , 2， 3， 4 ーテ ト ラ ヒ ドロキノ リ ン一 6 —ィ ル） チアゾール塩酸塩 4 6 5 mgを淡褐色粉末と して得た。
m p : 1 5 6〜 1 5 8 0C。
実施例 1 4 2
2 - ( 3， 4 ー ジメ トキシフ エニル） 一 4 — ( 3， 4 ー ジ ヒ ドロ カルボスチ リ ルー 6 —ィ ル） チアゾール 5 0 0 mgを酢酸 4 、 臭化水素酸 2 に懸濁し、 6 時間 加熱還流した。 冷後、 析出 した結晶を濾取し乾燥した。 エタ ノ ールよ り再結晶する こ とによ り 6 7 ミ リ グラムの 2 — （ 3， 4 ー ジ ヒ ドロキシフ エニル） 一 4 一 （ 3， 4 ー ジヒ ドロカルボスチ リ ノレー 6 —ィル） チアゾールを黄 色粉末と して得た。
m p : 2 5 5〜 2 5 8 °C (分解） 。
実施例 1 4 3
2 — ( 3， 4 ー ジメ トキシフ エ二ル） 一 4 一 （ 3， 4 ー ジヒ ドロ ー 2 H — 1 , 4 —ベンゾチアジン一 3 ( 4 H ) オン 一 6 —ィ ル） チアゾール 0 . 5 7 g を D M F 2 0 に溶かし、 氷冷下、 6 0 %水素化ナ ト リ ウム 0 . 0 6 5 g を加え、 3 0 分攪拌した。 ヨ ウ化メ チル 0 . 1 8 を加えて 0 °C〜室温でー晚攪拌した。 溶液を 濃縮し、 水を加えて析出 した結晶を濾取し、 水洗、 乾燥 した。 D M F —水から再結晶する と、 2 — ( 3 , 4 —ジ メ トキシフ エニル） 一 4 一 （ 4 ー メチルー 2 H— 1 ， 4 一べンゾチアジン一 3 ( 4 H) —オン一 6 —ィル） チア ゾール 0 . 3 2 gを淡黄色粉末と して得た。
m p ： 1 4 3 . 5〜 1 4 4 。C。
実施例 1 4 3 と同様に して適当な出発原料を用いて、 前記実施例 1 1 、 2 9 、 3 6 、 4 2 、 4 8 、 6 1 、 6 2 ， 7 1 、 7 5 、 7 8 、 1 0 2 、 1 2 3 の各化合物を得た。 実施例 1 4 4
2 — ( 3 , 4 — ジメ トキシフ エ二ル） 一 4 一 （ 1 , 2， 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロキノ リ ン一 6 —ィル） チアゾ一ル 1 gをピリ ジン 1 0 に溶かし、 0 ででべンゾイルク 口 リ ド 0 . 4 4 gを加えて 5 時間攪拌した。 溶液を濃縮し、 エタノ ールを加え、 水を加えて析出 した結晶を濾取し、 エタノ ールから再結晶して、 2 — （ 3 ， 4 ー ジメ トキシ フ エニルフ エニル） 一 4 一 （ 1 一べンゾィ ルー 1 ， 2， 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロキノ リ ン一 6 —ィ ル） チアゾール 0 . 7 gを淡黄色粉末と して得た。
m p ： 1 5 2 . 5 〜 1 5 3 . 5 で。
実施例 1 4 5
2 - ( 3 ， 4 ー ジメ トキシフ エ二ル） 一 4 一 （ 3 —ァ ミ ノ ー 4 ー ヒ ドロキシフ エニル） チアゾール 3 0 O mgを テ トラ ヒ ドロフラ ン 2 に懸濁し、 室温にて ト リ ェチ 1
263
ルァ ミ ン 0 . 4 を加え、 同温にて 3 0 分攪拌した。 こ れに フ ォ ス ゲン 1 0 O mgを吹き込み 2 時間攪拌した。 溶媒を留去しジェチルエーテルで洗浄後、 結晶を濾取し た。 これをメ タ ノ ールよ り再結晶する こ とによ り 2 — ( 3 ， 4 ー ジメ ト キ シ フ ヱ ニル） 一 4 一 （ベ ン ズォキサ ゾールー 2 —ォ ンー 5 —ィ ル） チアゾール 5 O mgを白色 粉末と して得た o
m ρ ： 2 7 1 〜 2 7 2 。C。
実施例 1 4 6
2 - ( 3 , 4 — ジ メ ト キ シ フ エ 二ル） 一 4 一 （ 1 ， 2 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ド ロ キ ノ リ ン一 6 — ィ ル） チア ゾー ル 1 gを無水酢酸 1 0 と ピ リ ジ ン 1 0 に溶かして、 室 温で一晩攪拌した。 反応溶液を濃縮し水を加えて析出 し た結晶を濾取し、 水洗、 乾燥した。 エタ ノ ールから再結 曰 して、 0 . 3 l g の 2 — ( 3 ， 4 ー ジ メ ト キ シ フ エ 二 ル） — 4 一 ( 1 —ァセチルー 1 ， 2 , 3 ， 4 —テ ト ラ ヒ ド ロ キ ノ リ ンー 6 —ィ ル） チアゾ一ルを無色針晶と して 得た。
m p ： 1 4 7 5 1 4 8 . 5 °C
実施例 1 4 6 と同様に して適当な出発原料を用いて、 前記実施例 5 7 、 6 3 、 6 6 、 7 6 、 7 7 及び 8 1 の各 化合物を得た。
実施例 1 4 7
2 - ( 4 一エ ト キ ン カ ノレボニノレ フ エ ニル） 一 4 一 （ 3 ー ジ ヒ ドロ 力 ノレボスチ リ ノレ ー 6 — ィ ノレ） チア ブー ル 2 . 0 5 gを 1 0 %水酸化カ リ ウム水溶液 2 とエタ ノ ール 5 0 に懸濁し、 5 時間還流した。 エタノ ールを 留去し、 冷却下、 濃塩酸を加えて酸性に し （PH I ) 、 結 晶を濾取した。 ジメチルホルムア ミ ドから再結晶して、 0 . 7 O gの 2 — ( 4 —カ ルボキ シフ エニル） 一 4 一 ( 3 , 4 ー ジヒ ドロカルボスチ リ ルー 6 —ィル） チアゾ ールを淡黄色粉末と して得た。
m p ： 3 0 0 °C以上。
実施例 1 4 8
2 — （ 4 —カ ルボキ シフ エニル） 一 4 — ( 3， 4 ー ジ ヒ ドロカルボスチ リ ノレー 6 —ィル） チアゾール 0 . 6 2 gをォキザリ ルク ロ リ ド 2 0 に懸濁し、 1 時間加熱還 流した。 ォキザリ ルク σ リ ドを留去し、 氷冷下アセ ト ン に懸濁しア ンモニア水を加えて、 室温にも どして一晚攪 拌した。 水を加えて析出 した結晶を濾取し、 水洗、 乾燥 した。 ジメ チルホルムア ミ ドから再結晶 して 0 . 2 9 g の 2 — ( 4 —力 ノレバモイ ノレフ ェニル） 一 4 一 （ 3 , 4 — ジ ヒ ドロカルボスチ リ ルー 6 —ィ ル） チアゾ一ルを淡黄 色粉末と して得た。
m p : 3 0 0 °C以上。
実施例 1 4 9
2 - ( 3 —メ ト キ シ ー 4 —メ チルチオ フ エニル） 一 4 一 （ 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ 力 ノレボスチ リ ノレ ー 6 — ィ ノレ） チア ゾール 3 . 4 0 gをク ロ口ホルム一エタ ノ ール 1 5 0 τηβ に懸濁し、 水冷下、 メタ ク ロ口過安息香酸 （ 8 0 % ) 1 . 9 7 gを少しずつ加え、 1 時間攪拌し、 室温に戻し て一晩攪拌した。 炭酸ナ ト リ ウム水溶液を加えて、 ク ロ 口ホルムで 3 回抽出 し、 飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を 硫酸マ グネ シウ ムで乾燥し、 留去し、 得られる結晶をジ メ チルホルムア ミ ドから再結晶 して 0 . 5 0 の 2 — ( 3 — メ ト キシ一 4 ー メ チルスルフ ィ ニルフ エニル） 一 4 - ( 3 ， 4 — ジ ヒ ドロ カ ルボスチ リ ノレー 6 — ィ ル） チ ァゾールを淡黄色針状晶と して得た。
m p : 2 6 4 〜 2 6 5 。C。
実施例 1 4 9 と同様に して適当な出発原料を用いて前 記実施例 4 5 の化合物を得た。
実施例 1 5 0
2 - ( 3 — メ トキシー 4 ー メ チルスルフ ィ ニルフ エ二 ル） 一 4 一 （ 3 ， 4 — ジ ヒ ドロカルボスチ リ ルー 6 — ィ ル） チア ゾール 2 . 9 g を ク ロ ロ ホノレム一エタ ノ ール 1 0 懸濁し、 冷却下 m—ク ロ口過安息香酸 （ 8 0 % ) 1 . 7 2 gを少しずつ加え 1 時間攪拌後室温に戻して一 晚攪拌した。 結晶を濾取し、 エタ ノ ール、 ジェチルエー テルで洗浄し、 乾燥した。 ジメ チルホルムア ミ ドー水か ら再結晶 して、 0 . 5 0 g の 2 — ( 3 —メ ト キシ— 4 - メ チルスルホニルフ エニル） 一 4 一 （ 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ カルボスチ リ ルー 6 —ィ ル） チアゾールを白色粉末と し て得た。
m p : 2 8 4 〜 2 8 6 0C。
実施例 1 5 1 2 — （ 3 , 4 — ジメ トキシベンゾィノレ） 一 4'一 （ 3 , 4 ージヒ ドロキシカルボスチ リ ル一 6 —ィル） チアゾ一 ル 1 0 O mgをク ロ口ホルム に溶解し、 室温にて水素 化ホウ素ナ ト リ ウムを加え、 同温にて 1 時間攪拌した。 溶媒を留去し、 ク ロ口ホルムで抽出、 水洗、 乾燥し、 続 いて溶媒を留去した。 得られた残留物をシ リ カゲルカラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶出液 ； ク ロ口ホルム ： メ タノ ール 9 9 ： 1 ) にて精製後、 酢酸ェチルよ り再結晶 して, 5 2 mgの 2 — 〔 1 一 （ 3 ， 4 —ジメ トキシフ エ二ル） ― 1 ー ヒ ドロキシメ チル〕 一 4 — ( 3 , 4 — ジ ヒ ドロキシ カルボスチ リ ルー 6 —ィル） チアゾールを淡褐色プリ ブ 厶状晶と して得た。
m p : 1 8 8〜 1 8 9 0C。
実施例 1 5 2
2 - ( 3 , 4 — ジメ トキシベンジル） 一 4 一 （ 3 , 4 — ジヒ ドロキシカノレボスチ リ ノレー 6 —ィノレ） チアブール 2 gを酢酸 5 に懸濁し、 C r 0 3 1 . 2 gを加え、 7 0 〜 8 0 °Cにて、 3 時間攪拌した。 次に活性化マグネ シゥムシ リ ゲー ト （フ ロ リ ジール、 商標名、 和光純薬ェ 業㈱製） 2 gを加え室温にて 1 時間攪拌した。 反応終了 後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をク ロ 口ホルム ： メ タ ノ ール = 4 ： 1 混液に懸濁し、 濾過し、 濾液を留去し、 得られた残渣をシ リ カゲルカ ラムクロマ ト グラ フ ィ ー (溶出液 ； ク ロ口ホルム ： メ タノ ール = 1 9 9 ： 1 ) に て精製後、 ク ロ 口ホルム一エタノ ールよ り再結晶 して、 3 0 0 mgの 2 — （ 3 ， 4 ー ジメ トキシベンゾィ ル） 一 4 - ( 3 , 4 — ジ ヒ ドロキシカルボスチ リ ノレー 6 —ィル） チアゾールを淡褐色針状晶と して得た。
m p : 2 4 9 〜 2 5 1 。C。
実施例 1 5 4 〜 2 3 4
前記実施例 1 及び 1 3 8 と同様に して適当な出発原料 を用いて下記第 1 0 表に示す化合物を得る。
第 1 0表
R S
R3八 N R T? 1
実施例 154の化合物
Figure imgf000270_0001
結晶形：黄色粉末状 （ジォキサンより再結晶） mp ： 196. 5 - 197 °C 実施例 155の化合物
Figure imgf000270_0002
結晶形：淡褐色針状 （メタノールより再結晶） mp ： 133- 135°C 形態：遊離 実旌 ill 56の化合物
Figure imgf000271_0001
結晶形：淡黄色粉末状 （エタノール一水より再結晶） mp ： 198 - 200.°C 形態： 2 H C 塩 実施例 157の化合物
Figure imgf000271_0002
結晶形：無色針状 （ジォキサンより再結晶）
mp ： 185- 186°C . 形態：遊離 実施.例 158の化合物
、
Figure imgf000272_0001
0
ί! 、 、 '
R2 =— COCH2 CH3 結晶形：白色粉末状 （ェタノ —ルより再結晶） mp ： 121 - 123.。C 形態：遊離 実施例 159の化合物
Figure imgf000272_0002
0
R2
Figure imgf000272_0003
|[ 0 結晶形：白色粉末状 （ジォキサン一水より再結晶） mp ： 255-256 °C 形態：遊離 実施例 160の化合物
Ri H2 ) 2 CH3 、
Figure imgf000273_0001
2 =H 、 R3 = I
H . 結晶形： 白色粉末状 （ジォキサシより再結晶） mp ： 164- 165 eC 形態 •遊離
実施例 161の化合物
R1
2
Figure imgf000273_0002
結晶形：無色針状 （ジォキサンより再結晶）
mp ： 203-204 °C 形態：遊離 実施.例 162の化合物
Figure imgf000274_0001
H 2 =H 、 R3 = -Ό N 0
H _
- 結晶形：無色針状 （ェ.タノ一 -ルより再結晶）
m p ： 125. 5- 126. 5 V 形態：遊離 実施例 163の化合物
R
Figure imgf000274_0002
結晶形：無色針状 （エタノールより再結晶） - mp ： 170- 171 °C 形態，-遊離 実施例 164の化合物
R 1
R2
Figure imgf000275_0001
結晶形：白色粉末状 （.ジォキサンより再結晶） mp ： 203 - 204 °C 形態 遊離 実施例 165の化合物
Ri
Figure imgf000275_0002
2 =H 、 3 = 1 1
、N人 0 H 結晶形：無色針状 .（ジォキサンより再結晶） rap ： 1 7 9 - 181 °C 形態：遊離 実施例 166の化合物
Figure imgf000276_0001
.、
R2
Figure imgf000276_0002
- 結晶形：淡黄色プリズ.ム状 （ジォキサンより再結晶） mp ： 250-251 °C 形態 1遊離 実施例 167の化合物 1
R2
Figure imgf000276_0003
結晶形：白色針状 （ジォキサン一水より再結晶） mp ： 188-189 °C 形態：遊離 実施例 168の化合物
Figure imgf000277_0001
結晶形：淡黄色針状 （.ジォキサン一水より再結晶） mp ： 189- 190 eC 形態：遊離 実施例 169の化合物
Figure imgf000277_0002
Figure imgf000277_0003
結晶形：淡褐色プリズム状 （酢酸ェチルより再結晶） mp ： 171- 172 °C 形態：遊離 実施例 170の化合物
II
o o
Xv 一 XX 、 -Lv
結晶形-'無色針状 （ェタノールより再結晶） mp ： 125 - 126 形態：遊離 実施例 171の化合物 I I
Figure imgf000278_0001
0
II
ぐ C 0 CH3
R 0 〉···' 0 H
HO OH 結晶形：無色針状 （ェタノ- -ルより再結晶) rap ： 195-197 eC 形態：遊離 実施例 172の化合物
Figure imgf000279_0001
Figure imgf000279_0002
NH 結晶形：淡黄色粉末状.（エタノール-水より再結晶） mp ： 96 - 97 °C 形態： H C ^塩 実施例 173の化合物
Figure imgf000279_0003
Figure imgf000279_0004
結晶形：淡褐色粉末状 （エタノールより再結晶） mp ： 138- 139 °C 形態： 2塩酸塩 実施例 174の化合物
Figure imgf000280_0001
0
Figure imgf000280_0002
結晶形：淡黄色粉末状
mp ： 248-249 °C 形態：遊離 実施例 175の化合物
Figure imgf000280_0003
Figure imgf000280_0004
NH C CH3 結晶形：淡黄色板状 （エタノールより再結晶) mp ： 195- 196 °C 形態：遊離 1659
279
実施例 176の化合物
Figure imgf000281_0001
Figure imgf000281_0002
結晶形：白色粉末状 （酢酸ェチルより再結晶
mp ： 180- 181 eC 形態：遊離 実施例 177の化合物
Figure imgf000281_0003
Figure imgf000281_0004
結晶形：淡黄色プリズム状 （ジォキサンより再結晶） mp ： 254-255 °C 形態：遊離 実施例 178の化合物
Figure imgf000282_0001
結晶形：褐色粉末状 （エタノールージェチルエーテルよ
. .り再結晶）
mp ： 164- 165 °C 形態： 2塩酸塩 実施例 179の化合物
Figure imgf000282_0002
Figure imgf000282_0003
結晶形：淡黄色針状 （エタノールより再結晶）
rap ： 138- 139 °C 形態：遊離
} 実施例 180の化合物
Figure imgf000283_0001
Figure imgf000283_0002
結晶形：黄色針状 （エタノールより再結晶） mp ： 117 - 118°C 形態： 2塩酸塩 実施例 181の化合物
Figure imgf000283_0003
Figure imgf000283_0004
結晶形：無色針状 （エタノールより再結晶） mp ： 168- 170 °C 形態： 3塩酸塩 実施例 182の化合物
Figure imgf000284_0001
結晶形：白色プリズム状 （トルエンより再結晶） mp ： 175- 176 °C c形態：遊離
H
実施例 183の化合物 o
c
Figure imgf000284_0002
3
Figure imgf000284_0003
CH3 CO 0 C CH3 結晶形：白色粉末状 （酢酸ェチルー n—へキサンより再 結 S3
mp ： 180— 181で 形態：遊離 実施例 184の化合物
Figure imgf000285_0001
枯 B曰形 白色針状 （メ.タノ ルより再結晶） m p ： 38— 140。C 形態：遊離
実施例 185の化合物
Figure imgf000285_0002
0 結晶形：黄色粉末状 （エタノ ルー水より再結晶） mp ： 175- 176 °C 形態：遊離 実施例 186の化合物
R1 、
Figure imgf000286_0001
Figure imgf000286_0002
NHC CH3 結晶形：淡黄色針状 （エタノール一ジェチルエーテルよ り "J¾"?^BBノ
mp ： 138- 140 °C 形態
実施例 187の化合物
R'1 = 、
Figure imgf000286_0003
Figure imgf000286_0004
結晶形：橙色針状 （酢酸ェチルー 11 -へキサンより再結 曰
BB
mp ： 119- 120 eC 形態 ：遊離 実施例 188の化合物
Figure imgf000287_0001
Figure imgf000287_0002
結晶形：褐色プリズム状 （エタノールより再結晶） mp ： 202 - 203.°C 形態：塩酸塩 実施例 189の化合物
Figure imgf000287_0003
Figure imgf000287_0004
結晶形：黄色針状 （ジォキサン一水より再結晶） mp ： 142- 143 °C 形態 実施例 190の化合物
Figure imgf000288_0001
結晶形： έ色針状 （メタノールより再結晶） mp ： 194-195 rc 形態：遊離 実施例 191の化合物
Figure imgf000288_0002
Figure imgf000288_0003
結晶形：無色針状 （エタノール一水より再锆晶） mp ： 173-175 CC 形態：塩酸塩 実施例 192の化合物
Figure imgf000289_0001
Figure imgf000289_0002
結晶形：淡黄色針状 （エタノールより再結晶） mp ： 98- 99 °C . 形態：遊離 実施例 193の化合物
Figure imgf000289_0003
Figure imgf000289_0004
結晶形：無色針状 （エタノールより再結晶） m p ： 95 - 96 °C 形態：遊離 実施例 194の化合物
Figure imgf000290_0001
Figure imgf000290_0002
結晶形：黄色針状 （ジォキサン一水より再結晶） mp ： 145-146. 5V 形態： 実施例 195の化合物
Figure imgf000290_0003
Figure imgf000290_0004
結晶形：無色針状 （エタノールより再結晶) mp : 114-114. 5°C " 形態： 実施例 196の化合物
Figure imgf000291_0001
Figure imgf000291_0002
結晶形：黄色粉末状 （エタノールより再結晶）
mp ： 1 58 - 180.°C (分解） 形態： 2塩酸塩 NMR (DMS 0— ds ) δ ：
1.28-1.5 (6Η, m ) 、 4.02-4.25 (4Η' m ) 、
7.10 (1H, d, J=8.3Hz) 、 7.19 (1H, d, J = 8.5Hz) , 7.46-7.63 (2H, m ) 、 7.83-7.97 (2H, m ) 、 8.12 C1H, d, J=2Hz) 実施例 197の化合物
Figure imgf000291_0003
Figure imgf000291_0004
結晶形：淡緑色粉末状 （エタノール -水より再結晶） m p ： 230 °C (分解） 形態：塩酸塩 .
実施例 II 198の化合物 t 0 C Ha 、
Figure imgf000292_0001
R2 =H 、 R3
結晶形：無色針状 （ェタノールより再結晶） mp ： 244°C (分解:） 形態：塩酸塩 実施例 199の化合物.
R1 3 、
Figure imgf000292_0002
= _ "VCH3
結晶形：無色針状 （ェタノールより再結晶） mp ： 111— 112て 形態：遊離 実施例 200の化^物
Figure imgf000293_0001
結晶形：無色棒状 （ジォキサンより再結晶）
mp ： 228-229.eC 形態：遊離 実施例 201の化合物
R1 = 、
Figure imgf000293_0002
Figure imgf000293_0003
結晶形：白色粉末状 （エタノール一水より再結晶） mp ： 186- 188 °C 形態： 2塩酸塩 実施例 202の化合物
Figure imgf000294_0001
Figure imgf000294_0002
晶形:黄色針状 （メタノール一酢酸ェチルより再結
Era
m Ό 70 - 171 °C 形態 :遊離
実施例 203の化合物
Figure imgf000294_0003
Figure imgf000294_0004
結晶形：白色粉末状 （酢酸ェチル—n—へキサンより再
f5 BH)
mp ： 112 - 113CC 形態：遊離 実施例 204の化合物
Figure imgf000295_0001
Figure imgf000295_0002
結晶形：白色粉末状 （.エタノールより再結晶） mp ： 150- 154 °C (分解） 形態： 2塩酸塩 実施例 205の化合物
Figure imgf000295_0003
Figure imgf000295_0004
結晶形：白色粉末状 （メタノール—酢酸ェチルより再結
B、
mp ： 206-208 °C 形態： 3塩酸塩 実施例 206の化合物
Figure imgf000296_0001
Figure imgf000296_0002
晶形：白色粉末状 （エタノールより再結晶） m p 155- 158°C (分解） 形態： 3塩酸塩 実施例 207の化合物
Figure imgf000296_0003
Figure imgf000296_0004
晶形：白色粉末状 （エタノールより再結晶） m p 241 -244で 形態： 3 酸 T/JP91/01659
295
実施例 208の化合物
Figure imgf000297_0001
結晶形：黄色粉末状 （エタノールより再結晶）
mp ： 156- 162 °C 形態： 2塩酸塩 実施例 209の化合物
Figure imgf000297_0002
- CH3
Figure imgf000297_0003
結晶形：黄色粉末状 （エタノールより再結晶）
mp ： 178- 190 °C 形態： 3塩酸塩
NMR (DMS 0 - d6 ) δ ：
2.83 (3Η, brs ) 、 3.28-3.82 (8H, i ) 、
3.85 (3H, s ) s 3.91 (3H, s ) 、 7 11 (2H, d， J=8.4Hz) 、 7.52-7.68 (2H, m ) 、 7.87 (1H, s )
7.98 (1H, dd, J=2.0Hz , 8； 5Hz ) 、 8.30 (1H, d, J = 2.0Hz) 実施例 210の化合物
Figure imgf000298_0001
Figure imgf000298_0002
結晶形：白色粉末状 （.エタノールより再結晶） mp ： 188-192 eC (分解） 形態： 2塩酸塩 実施例 211の化合物
Figure imgf000298_0003
Figure imgf000298_0004
結晶形：黄色針状 （酢酸ェチルーエタノールより
再結日曰ノ
mp ： 166-170 eC 形態： 3塩酸塩 実施例 212の化合物
R1 = 、 R2 =H 、
〇
〇 o o
R3 =
π
CH2 M o . 結 B曰 / ：黄色粉末状 （.ェタノールより再結晶） m p ： 167- 171 °C 形態： 2塩酸塩 実施例 2 13の化合物 t
II
、
Figure imgf000299_0001
II
0 ίδΒΒプ ：白色針状 （エタノールより再結晶）
m p ： 137 - 138°C '形態：遊離 実施例 214の化合物
RI 、
Figure imgf000300_0001
0 C H3
Figure imgf000300_0002
結晶形：無色プリズム状 （酢酸ェチルより再結晶） mp ： 121 -122 °C 形態：遊離 実施例 215の化合物
R1 、
Figure imgf000300_0003
結晶形：無色針状 （エタノールより再結晶）
mp ： 176- 177 °C 形態：遊離 実施例 216の化合物
Figure imgf000301_0001
結晶形：白色粉末状 （酢酸ェチルより再結晶） mp ： 185- 186 eC 形態：塩酸塩 実施例 217の化合物
Figure imgf000301_0002
結晶形：白色粒状 （ジイソプロビルエーテルより 冉結 BSノ
mp ： 113- 114 °C 形態：遊離 実施例 218の化合物
Figure imgf000302_0001
結晶形：白色粉末状 （酢酸ェチルより再結晶） 'rap ： 212-214.V 形態： 2塩酸塩 実施例 219の化合物
Figure imgf000302_0002
結晶形：白色板状 （エタノールより再結晶） rap ： 126-128eC 形態：遊離 実施例 220の化合物
Figure imgf000303_0001
結晶形：淡黄色針状 （エタノールより再锆晶） mp ： 97-98 °C . 形態 :
実施例 221の化合物
Figure imgf000303_0002
結晶形： 白色針状 （ェタノ ルより再結晶） mp ： 161— 164で 形態：塩酸塩 実施例 222の化合物
Figure imgf000304_0001
R2 =- C 02 C2 H: R3 =一 C02 C2 H, 結晶形：黄色針状 （酢酸ェチルー n—へキサンより再結 m p 3 34V 形態：遊離
実施例 223の化合物
Figure imgf000304_0002
結晶形：黄色粉末状 （ジメチルホルムアミ ドより
再結日日ノ
mp : 270-279 °C (分解） 形態：遊離
NM (DMS 0 - d B ) δ ： '
1.39 (3Η, t, J-6.8Hz) 、 1. 0 (3Η, t, J =6.8Hz) 4.00-4.35 C4H, m ) 、 7.13 (1H, d, J=8.4Hz) 、 7.16 (1H, d, J =2. OHO 、 7.68 (1H, dd, J=2.0Hz 8.4Hz ) 、 11. 7 (2H, brs ) 実施例 224の化合物
Figure imgf000305_0001
R3 =一 CH2 N N-CH3
結晶形：淡褐色粉末状 （エタノールより再結晶） mp ： 188-2 10°C (分解） 形態： 2塩酸塩 NMR (DMS 0 - d.6 ) δ ：
2.82 (3H, s ) , 3.25-3.78 (8Η, m ) 、
3.85 (3H, s ) , 3.88 (3Η, s ) 、 4.49 (2H, brs ) 7.09 (1H, d,
Figure imgf000305_0002
、 7.44-7.60 (2H, m ) 、 7.92 (1H, s ) 実施例 225の化合物
Figure imgf000305_0003
結晶形：黄色粉末状 （アセトンより再結晶）
mp : 114- 115 °C 形態 ：塩酸塩 実施例 226の化合物
一 TT
R1 = 11 、
Figure imgf000306_0001
OH
I 。じ
R3 = - CH V- 0 CH3
結 B日ノ ：淡褐色粉末状 （ジェチルエ- -テルより再結晶） m ： 122 - 123 形態-'遊離
実施例 227の化合物
II
Figure imgf000306_0002
Figure imgf000306_0003
?5BB开 ：白色粉末状 （酢酸ェチルー n一へキサン
より冉結 s日ノ
m p ： 128-129 °C 形態：遊離 実施例 228の化合物
Figure imgf000307_0001
Figure imgf000307_0002
結晶形：暗黄色粉末状 （ジメチルホルムアミ ドー水
- . より再 ISBB)
mp ： 285-290 eC (分解） 形態：遊離 実施例 229の化合物
Figure imgf000307_0003
0
Figure imgf000307_0004
0 結晶形：無色プリズム状 （酢酸ェチルより再結晶） mp ： 130- 131 °C 形態：遊離 実施例 230の化合物
Figure imgf000308_0001
O
Figure imgf000308_0002
結晶形：淡褐色粉末状 （ジメチルホルムアミ ド- エタノールより再結晶） mp : 256-257 eC 形態： 実施例 2 の化合物
Figure imgf000308_0003
結晶形：淡黄色粉末状
mp ： 94-95 eC 形態：遊離 実施例 2 2の化合物
Figure imgf000309_0001
実施例 233の化合物
Figure imgf000309_0002
結晶形：無色プリズム状 （塩化メチレン一エタノールよ
^0再結 BS)
mp ： 195- 196 °C 形態：遊離 実施例 234の化合物 3
Figure imgf000309_0003
R2 =H R3 実施例 2 3 5
4 一 （ 3 ， 5 — ジニ ト ロ フ エ二ル） 一 2 — （ 3 ， 4 - ジメ トキジフ エニル） チアゾール 5 . 9 g及び塩化第 1 錫 · 2水和物 2 4 . 4 gの濃塩酸 9 0 ^溶液を室温にて 2 時間攪拌する。 冷後、 析出する結晶を濾取し、 ェタ ノ 一ルー水よ り再結晶して、 4 — ( 3 ， 5 — ジァ ミ ノ フ エ ニル） 一 2 — （ 3 , 4 — ジメ トキシフ エ二ル） チアゾー ル · 2塩酸塩 3 . 7 3 gを得る。
m p : 1 9 8 〜 2 0 0 oC
淡黄色粉末状
実施例 2 3 5 と同様に して適当な出発原料を用いて、 前記実施例 5 5 、 9 1 、 1 0 4 、 1 8 1 、 1 9 1 、
1 9 6 、 1 9 7 、 1 9 8 、 2 0 8 、 2 3 2 の化合物を得
Q o
実施例 2 3 6
4 一 （ 4 ー ヒ ドロキフ エニル） 一 2 — （ 3 , 4 — ジェ トキシフ エニル） チアゾール 1 . 5 g、 2、 .3 、 4 、 6 ーテ トラ ー 0 —ァセチルー 一 D —グルコ ビラ ノ ース 1 . 4 g及び ト リ フ エニルホスフ ィ ン 1 . 3 gをテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 4 5 に溶解し、 0 °Cにてジェチルアブジ カルボキシレー ト 0 . 9 gのテ ト ラ ヒ ドロフラ ン
Figure imgf000310_0001
溶 液を少量ずつ加え、 室温にて 1 4 時間攪拌する。 溶媒を 留去して得られた残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ 一 （溶出液 ： ジク ロロ メ タ ン） にて精製する。 酢酸 ェチルー n —へキサンよ り再結晶して、 1 . 5 2 gの 4 ― 〔 4 一 （ 2， 3 , 4 , 6 —テ ト ラ ー 0 —ァセチルー 一 D — グルコ ピラ ノ シルォキシ） フ エニル〕 一 2 — ( 3 4 ー ジェ トキシフ ヱニル） チアゾールを得る。
m ρ ： 1 8 0〜 1 8 1 。C
白色粉末状
実施例 2 3 6 と同様に して適当な出発原料を用いて、 前記実施例 1 7 1 及び 1 8 4 の化合物を得る。
実施例 2 3 7
. 4 一 〔 4 — ( 2， 3 , 4， 6 —テ ト ラ — 0 —ァセチル 一 ；8 — D — グルコ ピラ ノ シルォキシ） フ エニル〕 — 2 — ( 3， 4 — ジ トキシフ エ二ル） チアゾール 0 . 1 5 g を メ タ ノ ール一 ジク ロ ロ メ タ ン （ 2 ： 1 ) 混合溶媒 に 懸濁し、 これにナ ト リ ウム メ チラー トを触媒量加え、 室 温して 2 時間攪拌する。 溶媒を留去後、 メ タ ノ ールよ り 再結晶 して、 7 1 mgの 4 一 〔 4 一 （ ー D — グ リ コ ビラ ノ シルォキシ） フ エニル〕 一 2 — ( 3， 4 ー ジエ トキシ フ エニル） チアゾールを得る。
m p : 1 3 8〜 1 4 0。C
白色針状
実施例 2 3 8
室温にて ピ リ ジン 4 0 にク ロ ロスルホン酸 2 miを滴 下し、 5 0 てにて 1 2 時間攪拌する。 4 — ( 4 ー ヒ ドロ キシフ エ二ルー 2 — （ 3 , 4 — ジ ト メ キシフ エニル） チ ァゾール 0 . 3 3 gを加えて、 更に 5 0 °Cにて 6 時間攪 拌する。 その後室温にて一晚攪拌する。 反応液を減圧乾 /JP91/01659
310 固し、 残渣に水を加えて結晶を濾取する。 得られた 4 一 ( 4 ー ヒ ドロキシスルホニルォキシフ エニル） 一 2 — ( 3 , 4 ー ジメ トキシフ エ二ル） チアゾールピ リ ジゥム 塩をメ タノ ール 3 に懸濁し、 0 . 1 N水酸化カ リ ウム 水溶液 を加えて、 室温にて一晩攪拌する。 反応液を 濃縮し、 得られた残渣を水に溶解し、 イオン交換樹脂 ( D 0 w e X 5 0 w x 8 ) 0 . 5 gで処理し、 濾液を 濃縮して、 4 一 （ 4 — ヒ ドロキシスルホニルォキシフ エ ニル） 一 2 — （ 3 , 4 — ジ ト メ キシフ エニル） チアゾー ル 0 . 0 4 gを得る。
m p : 2 4 8 〜 2 4 9 。C
淡黄色粉末
実施例 2 3 9
4 — ( 4 — ヒ ドロキシフ エニル） 一 2 — （ 3 , 4 — ジ ト メ キシフ エニル） チアゾール 0 . 5 g、 ノ ラホルムァ ルデヒ ド 1 g及び N— メ チルビペラ ジン 0 . 5 gをエタ ノ ール 2 5 に懸濁し、 8 時間加熱還流する。 反応液を 減圧留去後、 得られた残渣をシリ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フィ ー （溶出液 ： ジク ロロ メ タ ン ： メ タノ ール = 4 9 ： 1 ； V / V ) にて精製する。 エタ ノ ール 1 0 τηβに溶 解し、 塩化水素ガス飽和エタ ノ ール 0 . 5 を加えて、 放置する。 析出する結晶を濾取、 乾燥後エタノ ールよ り 再結晶して、 0 . 2 gの 4 一 〔 4 ー ヒ ドロキシー 3 — ( 4 ーメチルー 1 ー ピペラ ジニルメチル） フ エニル〕 一 2 - ( 3 , 4 — ジ ト メ キンフ エニル） チアゾール 3塩酸 塩を得る。
m p ： 1 7 8〜 1 9 0 °C
黄色粉末状
N M R ( D M S 0 - d 6 ) (5
2 . 3 8 - 3 . 8 2 ( 8 H b r s ) ,
3 2 8 - 3 . 8 2 ( 8 H m )
3 8 5 ( 3 H , s )
3 9 1 ( 3 H， s )
1 1 ( 2 H， d， J = 8 . 4 H z ) ,
7 5 2 - 7 . 6 8 ( 2 H , m )
7 8 7 ( 1 H， s )
7 9 8 ( 1 H， d d , J = 2 . 0 H z ,
8 5 H z )
8 3 0 ( 1 H , d , J = 2 . 0 H z ) o
実施例 2 4 0
4 一 （ 3 - メ 卜 キ シ— 5 —カ ルボキシフ ヱニル） 一 2 - ( 3 , 4 ー ジェ ト キシフ エ二ル） チア ゾール 1 . 5 g N— メ チル ビペラ ジ ン 0 . 4 g及びジェチルシア ノ ホス ホネー ト 0 . 7 gのジ メ チルホルムア ミ ド溶液 2 0 を 氷冷攪拌下、 ト リ ェチ ク ァ ミ ン 0 . 6 を加え、 室温に て 1 4時間攪拌する。 溶媒を留去 し、 得 られた残渣に、 ジ ク ロ o メ タ ン 8 0 及び水 3 0 を加え、 分液する。 ジ ク ロ ロ メ タ ン層を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液 2 0 及び飽和食塩水 2 0 ^で洗浄する。 乾燥後、 溶媒を留 去して得られた残 -渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ 586
312 ィ 一 （溶出液 ； ジク ロ ロ メ タ ン ： メ タノ ール = 2 0 0 ： 3 ； V X V ) にて精製する。 酢酸ェチルに溶解し、 塩酸 一エタ ノ ールを加えて析出する結晶を濾取、 乾燥後、 酢 酸ェチルよ り再結晶 して 1 . 2 gの 4 一 〔 3 — メ トキシ 5 - 5 - ( 4 — メチルー 1 ー ピペラ ジニルカルボニル） フ ェニル一 2 — ( 3 , 4 — ジエ トキシフ エニル） チアゾー ル塩酸塩 1 . 2 gを得る。
白色粉末状
m p : 1 8 5 - 1 8 6 °C
ひ 実施例 2 4 0 と同様にして適当な出発原料を用いて、 前記実施例 1 2 0、 2 1 7及び 2 3 3 の化合物を得る。 実施例 2 4 1
4 — 〔 3 — メ トキシ一 5 — （ 4 — メ チルー 1 ー ピペラ ジニルカルボニル） フ エニル〕 — 2 — （ 3， 4 ー ジエ ト キシフ エニル） チアゾール 0 . 4 gをテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン 2 0 77^に溶解し、 水素化アル ミ ニウム リ チウム 3 2 mg を少量ずつ加え、 0 てにて 3 0 分間室温にて.2 時間攪拌 する。 1 0 %水酸化ナ ト リ ウム水溶液 0 . 0 5 m£及び水 0 . を加え、 更に室温にて 2 0 分攪拌する。 反応液 を濾過後、 濾液を濃縮して得られた残渣をシ リ カゲル力 ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶出液 ： ジク ロロ メ タ ン ： メ 夕 ノ ール = 9 9 ： 1 ； V / V ) にて精製する。 酢酸ェチ ルに溶解し、 塩酸一エタ ノ ールを加えて、 析出する結晶 を瀘取、 乾燥後、 酢酸ェチルよ り再結晶 して、 4 0 mg© 4 一 〔 3 — メ トキシー 5 — （ 4 ー メチルー 1 — ピペラ ジ ニルメ チル） フ ェニル〕 一 2 — （ 3 , 4 — ジェ ト キシフ ェニル） チアゾール 2塩酸塩を得る。
白色粉末状
m p ： 2 1 2 一 2 1 4 。C
実施例 2 4 1 と同様に して適当な出発原料を用いて、 前記実施例 2 0 9 の化合物を得る。
実施例 2 4 2
4 — ( 4 — ク π π — 3 —二 卜 α フ ェニル） — 2 - （ 3 4 — ジエ トキンフ エニル） チアゾール 1 g及びモルホ リ ン 6 3 6 mgの ジ メ チルホルムア ミ ド 2 Q m£及び ジ メ チル スルホキシ ド 2 0 溶液を 1 5 0 Vにて 2 〜 3 . 5 時間 加熱還流する。 反応液を減圧留去後 、 残渣を氷水に移 し 炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液を加え、 ジ ク ロ ロ メ タ ンにて 3 回抽出する-。 食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムで 乾燥する。 溶媒を留去して得られた残渣をシ リ カゲル力 ラム ク ロマ ト グラ フ ィ 一にて精製後、 醉酸ェチノレー n — へキサンで再結 曰 して、 1 . 0 3 g の 4 一 （. 4 一モルホ リ ノ 一 3 —ニ ト ロ フ ヱニル） 一 2 ( 3 , 4 ー ジェ トキ シフ エニル） チァゾールを得る。
橙色針状晶
m p ： 1 1 9 - 1 2 0 °C
実施例 2 4 2 と同様に して適当な出発原料を用いて、 前記実施例 1 7 3 、 1 8 0 、 1 8 8 及び 1 8 9 の化合物 を得る。 実施例 2 4 3
4 , 5 — ジエ トキシカルボ二ルー 2 — （ 3， 4 ー ジェ トキシフエ二ル） チアゾ一ル 1 gをエタノ ール に懸 濁し、 ヒ ドラ ジン水和物 2 を加え、 封管にて 1 3 0 。C 4 8 時間加熱する。 冷後、 析出する結晶を濾取する。 ェ タノ 一ルで洗浄し、 乾燥後、 ジメチルホルムア ミ ドよ り 再結晶して、 2 2 0 mgの 2 — ( 3 , 4 — ジェ トキシフ エ ニル） 一 5， 6 — ジヒ ドロチアゾロ 〔 4， 5 — d〕 ピ リ ダジン一 4， 7 — ジオンを得る。
m p ： 2 7 0 — 2 7 9 °C (分解）
黄色粉末状
NM R ( D M S 0 - d 6 ) δ ：
1 . 3 9 ( 3 Η, t， J = 6 . 8 H z ) ,
1 . 4 0 ( 3 H , t， J = 6 . 8 H z ) ,
4 . 0 0 - 4 . 3 5 ( 4 H, m )
7 . 1 3 ( 1 H， d， J = 8 . 4 H z ) ，
7. 6 1 ( 1 H, d , J = 2 . 0 H z ) .,
7 . 6 8 ( 1 H， d d , J = 2. 0 H z，
8 . 4 H z ) ,
1 1 . 9 7 ( 2 H, b r s ) 0
実施例 2 4 4
2 - ( 3 , 4 — ジメ トキシフ エ二ル） 一 4 一 ク ロロ メ チルチアゾ一ル 8 6 0 mg及び N— メチルビペラ ジン 3 2 0 mgをジメ チルホルムア ミ ド 1 に溶解し、 水素化ナ ト リ ウム 1 3 0 mgを加え、 室温にて 1 4 時間攪拌する。 溶媒を留去して得られた残渣をク ロ 口ホルムに抽出する 水洗、 乾燥後、 溶媒を留去する。 得られた残渣をェタ ノ ールに溶解し、 塩化水素ガス飽和エタ ノ ールを加え放置 する。 析出する結晶を濾取し、 少量のエタ ノ ールで洗浄 乾燥する。 エタ ノ ールよ り再結晶 して、 8 2 0 mgの 2 — ( 3 ， 4 — ジメ トキシフ エ二ル） 一 4 — ( 4 ー メ チルビ ペラ ジニルメ チル） チア ゾ一ルを得る。
m p ： 1 8 8 — 2 1 0 °C (分解）
淡褐色粉末状
実施例 2 4 4 と同様に して適当な出発原料を用いて、 前記実施例 2 0 9 、 2 1 2 、 2 1 8 の化合物を得る。 実施例 2 4 5
1 — ブロモー 3 ， 4 —ジ メ トキシベンゼ ン 2 . 4 g よ り調製したグリ ニャ ール試薬のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン溶液 6 0 を氷冷攪拌し、 これに 2 — （ 3 ， 4 ー ジエ トキシ フ エニル） 一 4 — ホル ミ ルチア ゾール 3 g のテ ト ラ ヒ ド 口 フラ ン溶液 2 0 を加え、 同温にて 1 時間.室温にて 3 時間攪拌する。 飽和塩化ア ンモニゥム水 1 0 を加え、 溶媒を留去する。 得られた残渣をク ロ πホルム 1 0 0 τηβ で抽出する。 水 2 0 mi , 飽和食塩水 2 0 で洗浄後、 乾 燥する。 溶媒を留去して得られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク πマ ト グラ フ ィ ー （溶出液 ： ジク ロ ロ メ タ ン ： ァセ ト ン = 9 9 ： 1 ； V / V ) にて精製する。 ジェチルェ一 テルよ り再結晶 して、 2 . 2 gの 2 — ( 3 , 4 - ジエ ト キシフ エニル） 一 4 — 〔 1 — ヒ ドロキシ一 1 — ( 3 , 4 ージメ トキシフ エニル） メ チル〕 チアブールを得る。 m p ： 1 2 2 - 1 2 3 °C
淡褐色粉末状
実施例 2 4 5 と同様にして適当な出発原料を用いて、 前記実施例 1 2 8 の化合物を得る。
実施例 2 4 6
2 — （ 3 , 4 — ジエ トキンフ エニル） 一 4 一 〔 1 — ヒ ドロキシ一 1 _ ( 3， 4 ー ジメ トキシフ エ二ル） メ チ ル〕 チアゾ一ル 1 5 0 nigをク ロ口ホルム 2 に溶解し 二酸化マ ンガン 1 gを加え、 2 時間加熱還流する。 反応 液を濾過し、 濾液を濃縮する。 酢酸ェチルー n —へキサ ンよ り再結晶して、 9 8 mgの 2 — （ 3 ， 4 ー ジエ トキシ フ エニル） 一 4 一 （ 3 ， 4 — ジエ トキシベンゾィル） チ ァブールを得る。
m p : 1 2 8 - 1 2 9 °C
白色粉末状
実施例 2 4 6 と同様に して適当な出発原料.を用いて、 前記実施例 1 2 7 の化合物を得る。
実施例 2 4 7
ベンジル ト リ フ エニルホスホニゥムク ロ リ ド 2 . 6 g のテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン 1 懸濁液を一 5 0 。Cにて攪拌 下、 n —ブチル リ チウム 4 . を少量ずつ滴下する。 一度室温まで昇温後、 再び一 5 0 °Cにて 2 — ( 3 , 4 — ジエ トキシフ エ二ル） 一 4 一ホル ミ ルチアゾ一ル 2 gの テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン溶液 1 を加え、 同温にて 3 0 分、 室温にて 1 4 時間攪拌する。 水 1 0 τηβ、 酢酸ェチル 4 0 を加え、 分液抽出する。 乾燥後溶媒を留去して得られ た残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ーにて精製 して、 シス体 ： ト ラ ンス体 = 1 ： 1 の混合物と して 2 — ( 3 ， 4 ー ジエ トキシフ エニル） 一 4 ースチ リ ルチアゾ ール 2 g を得る。
m p ： 9 4 - 9 5 °C
淡黄色粉末状
実施例 2 4 7 と同様に して適当な出発原料を用いて、 前記実施例 1 2 9 及び 1 3 5 の化合物を得る。
実施例 2 4 8
前記実施例 1 4 2 と同様に して適当な出発原料を用い て、 前記実施例 1 5 5 、 1 6 9 、 1 7 5 、 1 8 2 、
1 9 0 、 1 9 6 、 2 0 1 、 2 0 8 、 2 0 9 、 2 1 0 、 2 1 1 、 2 1 9 、 2 2 0 、 2 2 8 及び 2 3 3 の化合物を得 る 0
実施例 2 4 9
前記実施例 1 4 3 と同様にして適当な出発原料を用い て、 前記実施例 1 7 2 、 1 7 8 、 1 8 0 、 1 8 1 、
1 8 6 、 2 0 1 、 2 0 6 、 2 0 7 、 2 0 9 、 2 1 0 、 2
1 1 、 2 1 6 及び 2 3 4 の化合物を得る。
実施例 2 5 0
前記実施例 1 5 1 と同様に して適当な出発原料を用い て、 前記実施例 2 2 6 の化合物を得る。 実施例 2 5 1
前記実施例 1 5 2 と同様にして適当な出発原料を用い て、 前記実施例 2 2 7 の化合物を得る。
実施例 2 5 2
前記実施例 1 4 6 と同様にして適当な出発原料を用い て、 前記実施例 1 5 9、 1 7 5、 1 8 6、 2 0 2 及び 2
0 3 の化合物を得る。
実施例 2 5 3〜 3 5 1
前記実施例 1 及び 1 3 8 と同様に して適当な出発原料 を用いて、 下記第 1 1 表に示す化合物を得る。
第 1 1 表
R S
λ
R ,八 Nx R1
実施例 253の化合物
1 = 0 C2 H5 、
. N ~に 0 C2 E5 2 C02 H
Figure imgf000321_0001
結晶形： 白色粉末状 （メタノール- -クロロホルムより再
Figure imgf000321_0002
m'p ： 219. 3-220. 3°C 形態：遊離
実施例 254の化合物
Figure imgf000322_0001
Figure imgf000322_0002
結晶形：白色針状 （エタノールより再結晶）
m p ： 137 - 138.eC 形態：遊離 実施例 255の化合物
Figure imgf000322_0003
結晶形：無色針状 （ジイソプロビルエーテルより再結晶) mp ： 96-97 eC 形態：遊離 実施例 256の化合物
Figure imgf000323_0001
結晶形： 白色粉末状 （ジイソプロビルエーテルより再結
曰 ヽ
HBジ
mp ： 86— 87。C 形態：遊離
実施例 257の化合物
2 C 02 H
Figure imgf000323_0002
結晶形：淡褐色拉状 （ジィソプ口ビルエーテルより再結
曰 ヽ
B曰
mp ： 199-200 °C 形態：遊離 実施例 258の化合物
Figure imgf000324_0001
結晶形：無色プリズム状 （ジクロロメタン一ェ夕ノ一ノレ
• より再 l¾Bヨリ
mp ： 195-196°C 形態：遊離 実施例 259の化合物
Figure imgf000324_0002
Figure imgf000324_0003
C02 H
結晶形：白色粉末状 （ジェチル i一テル一 n -へキサン より冉結 BBノ
mp ： 131 - 131. 8°C 形態 ··遊離 実施例 260の化合物
Figure imgf000325_0001
結晶形：無色プリズム状 （ジィソプロビルエーテルより 結 B曰ノ
mp : 118- 1 19 °C 形態：遊離
実施例 261の化合物
Figure imgf000325_0002
結晶形： 白色針状 （酢酸ェチルより再結晶）
mp ： 159- 160 °C 形態：遊離 324
実施例 262の化合物
し H2
Figure imgf000326_0001
結晶形：白色針状 （エタノールより再結晶）
mp ： 156 - 157.°C 形態：遊離 実施例 263の化合物
Figure imgf000326_0002
結晶形：淡褐色粉末状 （ジォキサン—エタノールより再 結 B曰)
mp ： 283-285 eC 形態：遊離 実施例 264の化合物
Figure imgf000327_0001
結晶形：黄色針状 （ジクロロメタン一エタノールより再 mp : 194- 195 °C 形態：遊離 実施例 265の化合物
Figure imgf000327_0002
結晶形：黄色粉末状 （ェタノ ノレ一クロロホルムより再 結 BBノ
mp ： 150. 4 - 152 °C 形態：遊離 326
実施例 266の化合物
Figure imgf000328_0001
結晶形：白色針状 （エタノールより再結晶） m p ： 82 - 83 °C . 実施例 267の化合物
Figure imgf000328_0002
結晶形.'白色針状 （酢酸ェチルより再結晶） mp ： 134-135 °C 形態：遊離 実施^ 268の化合物
R1 = O C2 H5 、
、 ~ C2 H5
C 02 CH3
R2 =H 、 R3 =
NH2 結晶形：白色針状 （メタノールより再結晶） mp ： 139. 8 - 1 1 eC 形態：遊離 実施例 269の化合物
R1 、
Figure imgf000329_0001
C 02 H
R2 =H . R3 =
N 02 結晶形：褐色粉末状 （メタノールより再結晶） mp ： 247 - 248 °C 形態：遊離 328
実施.例 270の化合物
Figure imgf000330_0001
結晶形：白色粉末状 （ジェチルエーテル一 π—へキサン
- .より
mp ： 95. 8 - 97. 4eC 形態 '.遊離 実施例 271の化合物
Figure imgf000330_0002
結晶形：白色粉末状 （メタノー）レークロロホルムより再 結 BH
rap ： 248-258 eC (分解） 形態： 2塩酸塩 実施例 272の化合物
Figure imgf000331_0001
： B
： B曰形：淡黄色針状 （メタノールより再結晶） m p ： 6. 6 ,18. 2°C 形態：遊離 実施例 273の化合物
Figure imgf000331_0002
結晶形：白色針状 （エタノールより再結晶） mp ： 128. 6- 129. 2°C 形態：遊離 実施例 274の化合物
Figure imgf000332_0001
Figure imgf000332_0002
結晶形：白色プリズム状 （エタノールより再結晶） mp ： 128. 2- 1.29eC 形態：遊離 実施例 275の化合物
Figure imgf000332_0003
結晶形：淡褐色粒状 （酢酸ェチルー n—へキサンより再 結 BBノ
m p ： 164 - 165°C 形態：遊離 実施例 276の化合物
Figure imgf000333_0001
結晶形：白色針状 （酢酸ェチルより再結晶）
mp ： 1 7 - 1 8?C 形態：遊離 実施例 277の化合物
CH
Figure imgf000333_0002
結晶形：白色針状 （酢酸ェチルー n -へキサンより再锆
BB
mp ： 184- 185 °C 形態：遊離 332
実施例 278の化合物
Figure imgf000334_0001
結晶形：白色針状 （酢酸ェチルより再結晶）
mp ： 211 -212.eC 形態：遊離 実施例 279の化合物
Figure imgf000334_0002
Figure imgf000334_0003
結晶形：白色プリズム状 （トルエンージェチルエーテル より再結 BHノ
mp ： 100. 6- 101. 4て 形態：遊離 実施例 280の化合物
Figure imgf000335_0001
結晶形：淡褐色粉末状 （エタノールークロロホルムより
- . 再？ ¾BS)
mp ： 138. 6- 140. 6 °C 形態：遊離 実施例 281の化合物
Figure imgf000335_0002
結晶形：淡桃色針状 （エタノールより再結晶）
mp ： 192- 192. 8°C 形態：遊離 334
実施例 282の化合物
R1
Figure imgf000336_0001
結晶形：白色粉末状 （エタノールより再結晶） mp : 208. 6— 2.11. 6 C 形態：遊離 実施例 283の化合物
Figure imgf000336_0002
結晶形：白色針状 （メタノールより再結晶） mp ： 135-136°C 形態：遊離 実施例 284の化合物
Figure imgf000337_0001
結晶形：白色粉末状 （エタノールより再結晶） mp.： 179- 180°C 形態：遊離 実施例 285の化合物
Figure imgf000337_0002
結晶形：白色粉末状 （エタノールより再結晶） mp ： 215-216 °C 形態：遊離 実施例 286の化合物
Figure imgf000338_0001
結晶形：淡緑色針状 （メタノールより再結晶） m.p ： 194-196.eC 形態：遊離 実施例 287の化合物
Figure imgf000338_0002
結晶形：白色粉末状 （ジォキサンより再結晶） mp : 272-273°C 形態：遊離 実施例 288の化合物
Figure imgf000339_0001
結晶形：白色粉末状 （エタノールより再結晶) mp ： 140. 2— 1.41. 6 °C 形態： 実施例 289の化合物
R1 3
Figure imgf000339_0002
2 =H R1 〃 N - OH
結晶形：白色粉末状 （エタノールより再結晶） mp ： 177. 6- 178. 8eC 形態：遊離 冥施例 290のィ t台物
Figure imgf000340_0001
結晶形：白色針状 （エタノ- -ルより再結晶） m p ： 201. 5-2.03. 4°C 形態：遊離 実施例 291の化合物
R1 = 0 (CH2 ) 9 C H 3 、
Figure imgf000340_0002
(CH2 ) g し lis
R2
Figure imgf000340_0003
結晶形 ··白色粉末状 （ェタノ —ルより再結晶 ) mp ： 120. 2- 121. 6 V 形態：遊離 実施例 292の化合物
Figure imgf000341_0001
結晶形：灰色針状 （エタノールより再結晶） m p ： 224. 5-2.26. 5 形態： 実施例 293の化合物
Figure imgf000341_0002
結晶形：白色粉末状 （エタノールより再結晶） mp ： 176- 176. 6°C ' 形態：遊離 実施例 2 4の化合物
Figure imgf000342_0001
結晶形：白色粉末状 （エタノールより再結晶) mi) ： 168. 4— 1.68. 6て 形態：遊離 実施例 295の化合物
Figure imgf000342_0002
結晶形：白色針状 （メタノールより再結晶） mp ： 180-181 °C 形態：遊離 実施例 296の化合物
Figure imgf000343_0001
結晶形：白色粉末状 （酢酸ェチルより再結晶） mp : 271-273rc 形態：遊離 実施例 297の化合物
Figure imgf000343_0002
H 2 OH 結晶形：淡黄色粉末状 （酢酸ェチルより再結晶） mp ： 170- 171 °C 形態：遊離 実施例 298の化合物
R2
Figure imgf000344_0001
結晶形：濃黄色粉末状 （エタノール—酢酸ェチルより再
Figure imgf000344_0002
mp : 239-243eC (分解） 形態：遊離 実施例 299の化合物
Figure imgf000344_0003
結晶形：白色針状 （酢酸ェチルより再結晶）
mp ： 199-200 °C 形態：遊離 実施例 300の化合物
Figure imgf000345_0001
結晶形：黄色針状 （酢酸ェチルより再結晶） m D ： 228 - 229.eC 形態：遊離 実施例 301の化合物
Figure imgf000345_0002
結晶形：白色針状 （酢酸ェチルより再結晶） mp ： 178- 179 °C 形 ϋ :遊離 実施例 302の化合物
晶
Figure imgf000346_0001
結晶形：黄色針状 （酢酸ェチルー n -へキサンより再結 mp ： 138- 140 °C 形態 実施例 303の化合物
Figure imgf000346_0002
結晶形：淡黄色粉末状 （ェタノールより再結晶） mp ： 203. 2-203. 8。C 形態：遊離
Figure imgf000347_0001
Q n yiの仆 物
Ri = 、
Figure imgf000347_0002
2 =CH3 、 R3 = -
結晶形： έ色針状 （S乍酸ェチルより再結晶） mp ： 252-253.eC 形態：遊離 実施例 305の化合物
R1
Figure imgf000347_0003
形態：遊離
NMR： 54) 実施例 306の化合物
Figure imgf000348_0001
結晶形：淡褐色扳状 （酢酸ェチルより再結晶） m p ： 233 - 234.eC 形態 実施例 307の化合物
Figure imgf000348_0002
ゥ CH3 結晶形：淡褐色粉末状 （エタノールより再結晶） mp ： 185. 8-187V ' 形態：遊離 実施例 308の化合物
R
R2
Figure imgf000349_0001
結晶形：黄色粉末状 （エタノールー n—へキサン一水よ
)
mp : 239-240. 4 eC 形態：遊離 実施例 309の化合物
R1
Rs
Figure imgf000349_0002
形態：遊離
NMR： 55 実施例 310の化合物
Figure imgf000350_0001
結晶形：淡黄色針状 （メタノールより再結晶） mp ： 132. 8 - 134 °C 形態：遊離 実施例 311の化合物 5 、
Figure imgf000350_0002
0 CH2 CH=CH2
Figure imgf000350_0003
結晶形：白色針状 （酢酸ェチルより再結晶） mp ： 92. 8— 94で 形 ：遊離 実施例 312の化合物
R1 = OC2 H5 、
C2 H5
Figure imgf000351_0001
2 = H 、 R3
C02 H 結 BB形 ：白色粉末状 （酢酸ェチルより再結晶） m p ： 237. 4-238. 5°C 形態：遊離 実施例 3 13の化合物
R = - V- OC2 H5 、
C2 H5
OH
R2
Figure imgf000351_0002
結 B日形 ：白色針状 （エタノールより再結晶） m p ： 151. 8-152. 5¾ 形態：遊離 350
実施'例 314の化合物
R1 CH2
R2
Figure imgf000352_0001
結晶形：白色粉末状 （エタノー より再結晶） mp ： 194-195.. 2。C 形態：遊離 実施例 315の化合物
R1 = V- 0 C2 H5 、
OH
N02
R2 =H 、 R3 =
C 02 H 結晶形：淡褐色粉末状 （酢酸より再結晶） mp ： 252. 8-253. 8"C 形態：遊離 実施例 316の化合物
し Ιί2
Figure imgf000353_0001
結晶形：白色粉末状 （エタノールより再結晶） mp ： 251. 6— 2.52 °C 形態：遊離 実施例 317の化合物
Figure imgf000353_0002
Figure imgf000353_0003
結晶形：黄色粉末状 （エタノールより再結晶） mp ： 230-234. 5°C ' 形態：遊離 実施例 318の化合物
Figure imgf000354_0001
結晶形：白色粉末状 （ジォキサンより再結晶） mv ： 270-27 ire 形態：遊離 実施例 319の化合物
Figure imgf000354_0002
結晶形：黄色粉末状 （ァセ卜ンより再結晶） mp： 163 - 168で 形態： 2塩酸塩 実施例 320の化合物
Figure imgf000355_0001
結晶形：灰色粉末状 （エタノールより再結晶） mp ： 264-266 !C (分解） 形態：塩酸塩 実施例 321の化合物
Figure imgf000355_0002
結晶形：白色粉末状 （メタノールより再結晶） mp： 170-171 °C 形愈：遊離 実施例 322の化合物
Figure imgf000356_0001
S 形態：遊離
NM :31) 実施例 323の化合物
(CH3 )
Figure imgf000356_0002
0 結晶形：黄色粉末状 （エタノールより再結晶） mp ： 108- 109 °C 形態：遊離 実施例 324の化合物
Figure imgf000357_0001
I 、 0 H
形態：遊離 .
NMR :¾2} 実施例 325の化合物
R1 = 0 C2 H5
C2 H5 I c 02 CH3
R2 =H 、 R3 - - OH
CH2 CHO 形態：遊離
NMR :33) 她 !) 3 0 1し a寸ク J
Figure imgf000358_0001
結晶形：淡褐色針状 （ジェチルエーテルより再結晶） mp ： 113 - 114 形態：遊離 実施例 327の化合物
R1 = - 0 C2 H5 、
^=^0 C2 H5 し 02 し 2 H
一 NHCOCHg
形態：遊離
NMR：34) 実施例 328の化合物
R1
2
Figure imgf000359_0001
結晶形： 白色針状 （ジクロロメタン一エタノールより再 結 0a)
mp ： 139- 140 °C 形態：遊離 実施例： 329の化合物
R1 = ~ OH 、
02 C H3
OH
R2 =H 、 R3 = - OH
形態 .·塩酸塩
NMR：¾5) 施例 330の化合物
R1
Figure imgf000360_0001
形態：遊離
NMR :36) ·
実施例 331の化合物
R1 = - V- 0 C2 H5 、
0 C 2 Η5
Figure imgf000360_0002
形態：遊離
NMR :37) 実施例 332の化合物
R1
2 Hg
Figure imgf000361_0001
形態：遊離
NMR :38) 実施例 333の化合物
R1 = V- 0 C2 H5 、
C2 H5
0 CH 3
R2
Figure imgf000361_0002
形態：遊離
NMR :39) 実施例 334の化合物
■n 11 一― 、
Figure imgf000362_0001
形態：遊離
NMR :40) 実施例 335の化合物 、
Figure imgf000362_0002
形態：遊離
NMR -Λ\) 実施例 336の化合物 1 = - 0 CH3 、
C2 H5
C O 2 C丄 F丄" 3
2 =H 、 R3 = — OH
、 形態：遊離
NMR Ά2) 圭 ϋ^· ¾ 7の ト AftiTj
5¾/ΠΒΐ ϋ - l ン 1し口切
R1 = 、
Figure imgf000363_0001
形態：遊離
NMR：43) 実施例 338の化合物
、
0 C2 H5
0。 C R2 OH
Figure imgf000364_0001
形態：遊離
NMR :44) . 実施例 339の化合物
RI 、
Figure imgf000364_0002
R2 =H 、 3 = - OH
形態：遊離
NMR :45) 実施例 340の化合物
R1 ) 2 し Xi 3 、
Figure imgf000365_0001
C N
R2 =H , 3 = ~T 形態：遊離
NMR :46) 実施例 341の化合物
Figure imgf000365_0002
形態：遊離
NMR 実施例 342の化合物
Figure imgf000366_0001
形態：遊離
NMR :48) 実施例 343の化合物
H CHCH3
Figure imgf000366_0002
結晶形：白色針状 （エタノールより再結晶）
mp ： 103- 104 °C 形 ：遊離 実施例 344の化合物
R = 0 C
ヽ c2 H5
R2
Figure imgf000367_0001
1 、 CH3
結晶形：無色不定形 . 形態：遊離
NMR :-49)' 実施例 345の化合物
R1
R2
Figure imgf000367_0002
形態：遊離
NMR ： 50) 366
実施.例 346の化合物
Figure imgf000368_0001
C Ha Π H
Figure imgf000368_0002
形態：遊離 .
NMR :51).
実施例 347の化合物
R1 = -- <2 " 0 H5
、 0 C 2 Η5
R2 CH2
Figure imgf000368_0003
CH3 形態：遊離
NMR : 52) 実施例 348の化合物
RI 5
Figure imgf000369_0001
C 02 CH3
R2 =H 、 R3 = 一 OH
C H 2 し = し H2
1 、
CH3
結晶形：白色粉末状 （ユタノールより再結晶） mp ： 85-86 eC 形態：遊離 実施例 349の化合物
R1 = 0 C2 H5 、
^"^O C2 H5 nゥ
R2
Figure imgf000369_0002
結晶形：白色粉末状 （エタノールより再結晶） mp ： 178- 179 °C 形態：遊離 実施例 350の化合物
R1
R2
Figure imgf000370_0001
結晶形：淡褐色板状 （エタノールより再結晶） ra p ： 149 ~ 150 TO 形態 .·遊離 実施例 351の化合物 1 = - 0 C H3 、
C2 H5
OH
R2 =H 、 R3 =
C 02 CH3 形態：遊離
NMR :53) 実施例 3 0 5、 3 0 9、 3 2 2、 3 2 4、 3 2 5、 3 2 7、 3 2 9 — 3 4 2、 3 4 4 — 3 4 7及び 3 5 1 の化 合物の NMRデータ。
NMR ： 3 1 ) 実施例 3 2 2の化合物 ：
NMR ( C D C 3 ) 5 :
1 4 9 ( 3 H , t , J = 5. 6 H z )
1 5 2 ( 3 H , t , J = 5. 6 H z )
3 0 8 ( 3 H , s )
3 4 3 ( 3 H , s )
3 4 9 ( 3 H , s )
3 6 7 ( 3 H , s )
4 1 0 - 4. 3 0 ( 4 H， m )
6 9 2 ( 1 H d , J = 6. 7 H z )
7 1 1 ( 1 H d , J = 6. 7 H z )
7 4 7 ( 1 H s )
7 5 2 ( 1 H d d， J = 1 . 7 H z，
6 7 H z )
7 6 1 ( 1 H d， J = 1 . H z )
8 2 0 ( 1 H d d , J = 1 8 H z，
6 4 H z )
8 5 6 ( 1 H d， J = 1 . 8 H z )
NMR 3 2 ) 実施例 3 2 4 の化合物 ：
NMR ( C D C i 3 ) <5 :
1 . 5 0 ( 3 H， t , J = 6. 9 H z )
1 . 5 2 ( 3 H , t， J = 6. 9 H z ) 2 2 5 - 2. 4 0 ( 1 H， m)
2 5 9 ( 1 H, d, J = 5. 3 H z ) 2 8 6 - 3. 1 4 ( 2 H m)
3 4 5 - 3. 8 0 ( 2 H m)
4 0 1 ( 3 H, s )
4 0 1 ( 1 H， b r s )
4 1 0 - 4. 3 0 ( 4 H m)
6. 9 3 ( 1 H， d , J = 8 3 H z )
7. 3 2 ( 1 H , s )
7. 5 4 ( 1 H， d d , J = 2. 1 H z ,
8. 3 H z )
7. 5 9 ( 1 H d , J = 2. 1 H z )
8. 0 2 ( 1 H d , J = 2. 2 H z ) 8. 3 4 ( 1 H d , J = 2. 2 H z ) 1 1. 4 0 ( 1 H s )
NMR ： 3 3 ) 実施例 3 2 5の化合物 ：
NMR ( C D C £ 3 ) 6 ：
1. 5 0 ( 3 H， t , J = 7. 0 H z )
1 5 2 ( 3 H， t , J = 7. 0 H z )
33 8 2 ( 2 H， d , J = 1. 8 H z ) 4 0 1 ( 3 H, s )
4 1 0 - 4. 3 0 ( 4 H, m)
6 9 2 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ) 7 3 3 ( 1 H， s )
7. 5 4 ( 1 H， d d , J = 2. l H z， 8. 4 H z )
7. 5 9 ( 1 H， d , J = 2 1 Η ζ )
8. 0 2 ( 1 H , d , J = 2 2 Η ζ ) 8. 3 9 ( 1 H , d , J = 2 2 Η ζ ) 9. 8 1 ( 1 H , t , J = 1 8 Η ζ )
1 1 . 2 0 ( 1 H , s )
NMR : 3 4 ) 実施例 3 2 7の化合物 ： NMR ( C D C ) δ ：
I . 4 0 - 1 . 6 0 ( 9 Η, m)
2. 2 6 ( 3 H , s
3. 1 6 ( 2 H q , J = 7. 0 Η ζ )
4. 2 3 ( 2 H q， J = 7. 0 Η ζ ) 4. 4 4 ( 2 H q， J = 7. 1 Η ζ )
6. 9 3 ( 1 H d， J = 8. 4 Η ζ ) 7. 4 0 ( 1 H s )
7. 5 4 ( 1 H d d， J = 2. 1 H z
8. 4 H z )
7. 6 4 ( 1 H， d , J = 2. 1 H z )
8. 1 4 ( 1 H， d d , J = 2. 2 H z 8. 8 H z )
8. 6 6 ( 1 H, d , J = 2. 2 H z ) 8. 8 0 ( 1 H， d ， J = 8. 8 H z )
I I . 2 0 ( 1 H , s )
NMR ： 3 5 ) 実施例 3 2 9の化合物 ：
NMR ( D M S 0 - d 6 ) <5 ： 3. 9 7 ( 3 H s )
6 , 8 2 ( 1 H d， J = 8. 2 H z )
7. 1 6 ( 1 H d , J = 8. 9 H z ) 7. 3 2 ( 1 H d d , J = 2. 1 H z， 8. 2 H z )
7. 4 7 ( 1 H d , J = 2. 1 H z )
7. 8 0 ( 1 H s )
8. 1 1 ( 1 H d d, J = 2. 4 H z , 8. 9 H z )
8 , 3 8 ( l H， d , J = 2 4 H z )
1 0. 8 5 ( 1 H, b r s )
NMR : 3 6 ) 実施例 3 3 0の.化合物 ：
NMR C C D C 3 ) δ ：
1. 3 5 - 1. 6 0 ( 6 H, m)
3. 9 4 ( 3 H, s )
4. 1 0 - 4. 3 0 ( 4 H， m)
5. 7 3 ( 1 H, s )
6. 9 0 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z )
7. 0 3 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) 7. 3 0 ( 1 H, s )
7. 4 8 - 7. 6 5 ( 2 H, m )
8. 1 3 ( 1 H， d d， J = 2. 3 H z , 8. 8 H z )
8. 4 1 ( 1 H, d, J = 2. 3 H z ) N M R : 3 7 ) 実施例 3 3 1 の化合物 ： NMR ( C D C i 3 ) 5 :
1 . 4 6 ( 6 H, t , J = 7. 0 H z )
3. 9 2 ( 3 H , s )
4. 0 7 - 4. 2 1 ( 4 H, m)
6. 9 0 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z )
7. 1 5 ( 1 H， b r s )
7. 2 7 - 7. 4 9 ( 2 H, m)
7. 5 7 ( 1 H, d , J = 2. 1 H z )
7. 7 4 ( 1 H , m )
8. 1 6 ( 1 H, s )
NMR : 3 8 ) 実施例 3 3 2の化合物 ： NMR C C D C ） 5 :
1 . 5 0 ( 3 H , t , J = 6. 9 H z )
I . 5 1 ( 3 H， t , J = 6. 9 H z ) 3. 9 3 ( 3 H , s )
4. 1 1 - 4. 2 4 ( 4 H , m )
6. 9 5 ( 1 H， d , J = 8. 2 H z ) 7. 4 4 - 7. 4 9 ( 3 H, m)
8. 3 4 ( 1 H， s )
8. 4 0 ( 1 H, s )
I I . 1 9 ( 1 H， s )
NMR ： 3 9 ) 実施例 3 3 3の化合物 ：
NMR ( C D C 3 ) (5 :
1 . 4 9 ( 3 H, t , J = 7. 0 H z ) 1 . 5 1 ( 3 H, t , J = 7. 0 H z ) 3 9 3 ( 3 H, s )
4 0 2 ( 3 H, s )
4 1 0 - 4. 2 9 ( 4 H， m )
6 9 5 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z )
0 5 ( 1 H d , J = 8. 7 H z )
7 5 5 ( 1 H d d, J = 2. 0 H z , 8 3 H z )
6 4 ( 1 H d , J = 2. 0 H z )
7. 8 6 ( 1 H s )
8. 0 0 ( 1 H d d , J = 2. 3 H z ,
8. 7 H z )
9. 0 5 ( 1 H d , J = 2. 3 H z )
NMR ： 4 0 ) 実施例 3 3 4の化合物 ：
NMR C C D C ）
1 . 0 0 ( 3 H, t， J = 7. 3 H z )
1 . 0 1 ( 3 H, t， J = 7. 3 H z ) 1 . 5 1 - 1. 5 8 ( 4 H, m)
1 . 8 1 - 1. 9 0 ( 4 H , m)
4. 0 1 ( 3 H， s )
4. 0 3 - 4. 1 7 ( 4 H, m)
6. 9 5 ( 1 H， d, J = 8. 3 H z ) 7. 0 9 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z )
7. 3 3 ( 1 H, s )
7. 5 2 ( 1 H, d d, J = 2. 1 H z ,
8. 3 H z ) 6 0 ( 1 H, d , J = 2. 1 H z )
8 0 6 ( 1 H, d d， J = 2. 3 H z , 8 7 H z )
8 4 4 ( 1 H, d , J = 2. 3 H z )
N M R 4 1 ) 実施例 3 3 5 の化合物 ：
NMR C D C ） <ϊ :
1 . 0 7 ( 3 Η , t , J = 7. 4 Η ζ )
1 0 9 ( 3 Η , t , J = 7. 4 Η ζ ) 1 8 3 - 1 . 9 6 ( 4 Η， m )
4 0 0 - 4. 1 3 ( 4 Η, m )
4 0 1 ( 3 Η , s )
6 99 55 (( 11 ΗΗ d， J = 8. 4 Η ζ )
0 9 ( 1 Η d , J = 8 . 8 Η ζ )
7. 33 22 (( 11 ΗΗ s )
7. 5 2 ( 1 Η d d , J = 2. 2 Η ζ ,
8 . 4 Η ζ )
7. 6 0 ( 1 Η d , J = 2. 2 Η ζ ) .
8. 0 8 ( 1 Η d d , J = 2. 2 Η ζ , 8 . 8 Η ζ )
8. 4 5 ( 1 Η d， J = 2. 2 Η ζ )
1 0. 8 6 ( 1 Η， s )
Ν Μ R ： 4 2 ) 実施例 3 3 6 の化合物 ：
NMR C D C ）
1 . 5 4 ( 3 H, t , J = 7. 0 Η ζ ) 3. 9 4 ( 3 Η , s ) 4 0 1 ( 3 H, s )
4 2 6 ( 2 H, q , J = 7 . 0 H z ) 6 9 5 ( 1 H， d， J = 8 . 4 H z ) 7 0 9 ( 1 H， d， J = 8 . 6 H z )
3 2 ( 1 H, s )
7 5 4 ( 1 H， d d , J = 2 0 H z 8 4 H z )
7 . 6 0 ( 1 H d , 3 = 2 . 0 H z )
8 . 0 9 ( 1 H d d , J = 2 . 2 H z , 8 . 6 H z )
8 . 4 5 ( 1 H, d , J = 2 2 H z )
1 0 . 8 6 ( 1 H, s )
NMR ： 4 3 ) 実施例 3 3 7 の化合物 ：
NM R ( C D C 3 ) 5 ：
0 . 8 8 ( 6 H, t , J = 6 . 4 H z )
1 . 2 7 ( 2 8 H， b r s )
1 . 4 0 - 1 . 6 3 ( 4 H, m )
1 . 7 8 - 1 . 9 1 ( 4 H, m)
3 . 9 9 ( 3 H, s )
4 . 0 1 - 4 . 1 5 ( 4 H, m )
6 . 9 3 ( 1 H， d , J = 8 . 4 H z ) 7 . 0 8 ( 1 H， d , J = 8 . 6 H z )
7 . 3 0 ( 1 H， s )
7 . 5 1 ( 1 H, d d , J = 2 . 2 H z， 8 . 4 H z ) 7 . 5 9 ( 1 H， d , J = 2 . 2 H z )
8 . 0 7 ( 1 H , d d , J = 2 . 2 H z 8 . 6 H z )
8 . 4 3 ( 1 H , d , J = 2 . 2 H z )
1 0 . 8 6 ( 1 H , s )
N M R : 4 4 ) 実施例 3 3 8 の化合物 ：
N M R ( C D C ) δ ：
1 . 4 5 ( 3 H， t , J = 7 . 0 H z )
1 . 6 2 ( 3 H , t , J = 7 . 0 H z )
4 . 0 1 ( 3 H , s )
4 . 0 9 ( 2 H , q , J = 7 . 0 H z )
4 . 2 2 ( 2 H， q , J = 7 . 0 H z )
6 . 5 5 ( 1 H , d， J = 2 . 4 H z )
6 . 6 1 ( 1 H， d d , J = 2 . 4 H z 8 . 8 H z )
7 . 0 8 ( 1 H , d， J = 8 . 8 H z )
7 . 3 7 ( 1 H， s )
8 . 1 0 ( 1 H， d d , J = 2 . 4 H z 8 . 8 H z )
8 . 4 6 ( 1 H， d， J = 8 . 8 H z )
8 4 9 ( 1 H , d , J = 2 . 4 H z )
1 0 . 8 4 ( 1 H , s )
N M R : 4 5 ) 実施例 3 3 9 の化合物 ：
N M R ( C D C 3 ) 6 ：
1 . 0 7 ( 3 H , t , J = 7 . 5 H z ) 1. 5 0 ( 3 H , t , J = 6. 8 H z ) 1. 8 0 - 2. 1 0 ( 2 H , m)
4. 0 0 ( 3 H， s )
4. 1 2 - 4. 4 7 ( 4 H, m)
6. 9 5 ( l H， d， J = 8. 4 H z )
7. 0 9 ( 1 H， d, J = 8. 6 H z ) 7. 3 1 - 7. 4 9 ( 1 H, m)
7. 5 0 - 7. 7 7 ( 2 H， m)
8. 1 3 - 8. 2 7 ( 1 H， m)
8. 4 5 ( 1 H, s )
1 0. 8 6 ( 1 H , s )
NMR : 4 6 ) 実施例 3 4 0の化合物 ：
NMR ( C D C ） 5 :
1. 0 7 C 3 H, t , J = 7. 4 H z ) 1. 5 2 ( 3 H, t , J = 7. 0 H z )
1. 8 5 - 1 . 9 6 ( 2 H, m)
4. 0 4 ( 2 H, t， J = 6. 7 H z ). 4. 2 5 ( 2 H， q , J = 7. 0 H z ) 6. 9 5 ( 1 H， d， J = 8. 3 H z ) 7. 4 9 - 7. 6 3 ( 5 H, m)
8. 1 6 - 8. 2 0 ( 1 H, m)
8. 3 4 ( 1 H， s )
NMR ： 4 7 ) 実施例 3 4 1 の化合物 ：
NMR (C D C ） d :
1 . 0 5 ( 3 H, t , J = 7. 1 H z ) 1 . 4 3 ( 3 H , t , J = 7. 0 H z )
1 . 4 6 ( 3 H, t , J = 7. 0 H z ) 4. 0 2 - 4. 2 2 ( 6 H， m )
6. 8 7 ( 1 H, d ， J = 8 . 4 H z )
7. 3 4 - 7. 4 9 ( 3 H, m)
7. 5 8 - 7. 6 2 ( 2 H， m)
7. 6 3 - 7. 7 4 ( 1 H , m )
NMR : 4 8 ) 実施例 3 4 2の化合物 ：
N M R ( C D C 3 ) δ ：
1 . 5 0 ( 3 H , t , J = 7. 0 Η ζ )
1 . 5 2 ( 3 H , t , J = 7. 0 Η ζ )
3. 5 4 ( 2 H， d ， J = 6. 6 Η ζ )
3. 9 2 ( 3 H , s )
4. 1 2 - 4. 2 6 ( 4 Η, m )
5. 0 9 - 5 . 1 8 ( 2 Η, m )
6. 0 9 - 6. 1 2 ( 1 Η , m )
6. 9 6 ( 1 H， d , J = 8. 3 Η ζ )
7. 4 5 ( 1 H , d , J = 2. 0 Η ζ )
7. 4 9 ( 1 H， d d， J = 2. 0 Η ζ
8. 3 H z )
5 4 ( 1 H , s )
7. 8 4 ( 1 H, d ， J = 2. 2 Η ζ )
8. 2 8 ( 1 H， d , J = 2. 2 Η ζ )
1 2. 8 4 ( 1 H , s )
N M R : 4 9 ) 実施例 3 4 4 の化合物 ： NMR ( C D C 3 ) 5 :
1 . 4 2 ( 3 H， d , J = 7. 0 H z ) 1. 5 0 ( 3 H, t , J = 7. 0 H z )
1 . 5 2 ( 3 H, t , J = 7. 0 H z ) 4. 0 0 ( 3 H, s )
4. 1 0 - 4. 3 3 ( 4 H， m)
5. 0 7 - 5. 2 3 ( 2 H , m)
6. 0 3 - 6. 2 5 ( 1 H, m)
6. 9 3 ( 1 H， d , J = 8. 3 H z ) 7. 3 1 ( 1 H, s )
7. 5 0 - 7. 6 6 ( 2 H, m)
7. 9 4 ( 1 H, d , J = 2. 2 H z )
8. 3 3 ( 1 H， d, J = 2. 3 H z ) 1 1 . 2 6 ( 1 H， s )
NMR : 5 0 ) 実施例 3 4 5の化合物 ：
NMR ( C D C ） 5 :
1 . 4 9 ( 3 H, t , J = 7. 0 H z ) 1. 5 1 ( 3 H, t , J = 7. 0 H z ) 1. 7 8 ( 6 H, d , J = 6. 7 H z ) 3. 9 3 ( 3 H , s )
4. 1 0 - 4. 3 0 ( 4 H, m)
4. 6 8 ( 2 H, d, J = 6. 3 H z )
5. 4 2 - 5. 6 2 ( 1 H, m)
6. 9 2 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ) 7. 0 4 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ) 3 4 ( 1 H s )
7 5 2 ( 1 H d d , J = 2 1 H z 8 3 H z )
7 6 1 ( 1 H d , J = 2. 0 H z ) 8 1 0 ( 1 H d d， J = 2. 4 H z 8 7 H z )
8 3 6 ( 1 H d， J = 2. 3 H z )
N M R 5 1 ) 実施例 3 4 6 の化合物 ：
NMR C D C ） 5 :
1 . 4 9 ( 3 H , t , J = 7. 0 H z ) に 4 9 ( 3 H， t , J = 7. 0 H z )
3. 9 8 ( 3 H , s )
4. 0 5 - 4. 3 0 ( 4 H, m)
5. 0 】 ( 1 H , d d , J = 1 . 2 H z
5 . 8 H z )
5. 0 8 ( 1 H , s )
6. 2 3 - 6. 4 3 ( 1 H, m)
6. 9 2 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z )
3 0 ( 1 H s )
7. 5 4 ( 1 H d d , J = 2. 1 H z
8. 3 H z )
7. 6 1 ( 1 H d , J = 2. 0 H z )
8. 1 0 ( 1 H d , J = 2 , 2 H z ) 8. 3 4 ( 1 H d , J = 2. 2 H z )
1 1 6 0 ( 1 H , s ) NMR ： 5 2 ) 実施例 3 4 7の化合物 ： NMR ( C D C i 3 ) 5 :
1 . 4 9 ( 3 H， t , J = 6. 9 H z )
1 5 1 ( 3 H, t , J = 6. 9 H z ) 1 8 7 ( 3 H, s )
3 9 4 ( 3 H, s )
4 1 0 - 4. 3 0 ( 4 H, m)
4 5 6 ( 2 H, s )
5 0 3 ( 1 H b r s )
5 2 2 ( 1 H b r s )
6 9 1 ( 1 H d , J = 8. 4 H z ) 7 0 2 ( 1 H d , J = 8. 8 H z )
3 4 ( 1 H s )
5 2 ( 1 H: d d , J = 2. 1 H z ,
4 H z )
6 1 ( 1 H, d , J = 2. 1 H z )
8. 1 0 ( 1 H, d d , J = 2. 4 H z , 8. 8 H z )
8. 3 9 ( 1 H， d , J = 2. 4 H z )
NMR ： 5 3 ) 実施例 3 5 1 の化合物 ：
NMR ( C D C ） 5 :
1 . 5 3 ( 3 H, t， J = 7. 0 H z )
3. 9 2 ( 3 H， s )
3. 9 5 ( 3 H, s )
4. 2 1 ( 2 H, q , J = 7. 0 H z ) 6. 9 5 ( 1 H , d， J = 8. 4 H z )
7. 0 5 ( 1 H , d， J = 8. 6 H z ) 7. 4 5 ( 1 H， d , J = 2. 1 H z )
7. 5 2 ( 1 H, d d， J = 2. 1 H z
8. 4 H z )
7. 6 4 ( 1 H， s )
7. 9 5 ( 1 H， d d , J = 2. 1 H z
8. 6 H z )
8. 3 9 ( 1 H， d , J = 2. 1 H z ) 1 2. 6 6 ( 1 H ， s )
NMR : 5 4 ) 実施例 3 0 5 の化合物 ：
N M R ( D M S 0 - d 6 ) δ ：
1 . 3 8 ( 3 H , t , J = 7. O H z )
1 . 4 0 ( 3 H, t , J = 6. 9 H z ) 4. 0 7 - 4. 2 7 ( 4 H， m )
6 . 8 1 ( 2 H , s )
7. 0 8 ( 1 H , q , J = 8. 3 H z )
7. 4 8 - 7. 5 8 ( 2 H, m)
8 . 0 4 ( 1 H , s )
1 4. 7 7 ( 2 H , s )
NMR : 5 5 ) 実施例 3 0 9 の化合物 ：
N M R ( C D C z ) δ ：
1 . 5 0 ( 3 H, t , J = 7. 0 Η ζ ) 1 . 5 1 ( 3 H, t , J = 7. 0 Η ζ ) 4. 1 0 - 4. 3 3 ( 4 Η， m ) 6. 4 4 ( 1 H d d， J = 2. 5 H z ,
8. 5 H z )
6. 5 2 ( 1 H ， d， J = 2. 5 H z )
6. 9 3 ( 1 H ， d , J = 9. 0 H z )
7. 2 9 ( 1 H , s )
7. 4 2 - 7. 5 7 ( 3 H， m )
実施例 3 5 2
2 - ( 3， 4 — ジエ トキシフ エ二ル） 一 4 一 （ 4 ー ヒ ドロキシー 3 —メ トキシカルボ二ルフ ヱニル） チアゾ一 ノレ l g及び炭酸カ リ ウム 0. 3 5 gをジメ チルホルムァ ミ ド 1 に懸濁 し、 室温にて 3 0分攪拌する。 これに プロモ酢酸メ チル 0. 4 6 gを加え、 同温にて 4時間攪 拌する。 溶媒を留去し、 残渣をジク ロロメ タ ン 4 0 J ^で 抽出する。 水 1 及び飽和食塩水 1 で洗浄、 硫酸 マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去する。 得られた残渣 をジイ ソプロ ピルエーテルで再結晶 して、 1. l gの 2 一 （ 3， 4 ー ジエ トキシフ エ二ル） 一 4 一 （·4 ーメ トキ シカルボニルメ トキシー 3 —メ トキシカルボニルフエ二 ル） チアゾールを得る。
無色針状
m p . 9 6 - 9 7 °C
実施例 3 5 2 と同様に して適当な出発原料を用いて前 記実施例 1、 6、 2 3、 2 6〜 8 1、 9 2 、 9 4〜 9 6 、 1 0 1〜 ： 1 0 8、 1 1 2、 1 1 5、 1 1 8、 1 2 1、
1 2 4、 1 2 5〜 1 2 8、 1 3 0〜 1 3 3 、 1 3 5、 1 3 6、 1 5 4 〜 1 6 5、 1 6 7〜 2 2 7、 2 2 9〜 2 3 4、 2 5 3〜 2 7 3、 2 7 5〜 3 0 7、 3 0 9〜 3 1 6、 3 1 8〜 3 2 8、 3 3 0〜 3 5 1 の化合物を得 0
実施例 3 5 3
2 — （ 3， 4 ー ジェ ト キシフ ヱニル） 一 4 一 （ 4 — ァ リ ルォキシ一 3 — メ 卜 キシカルボ二ルフ ヱニル） チア ゾ 一ノレ 1 g の 0 — ジク ロ 口ベ ンゼン 2 5 m 溶液を 1 5 時間 加熱還流する。 反応終了後、 溶媒を留去して得られた残 渣を ジイ ソ プロ ピルェ一テルよ り再結晶 して、 l g の 2 - ( 3 , 4 — ジェ ト キ シフ エニル） 一 4 一 （ 3 — メ ト キ シ カ ノレポニル 一 4 一ヒ ド ロ キ シ ー 5 — ァ リ ノレ フ エ ニル） チア ゾールを得る。
無色プリ ズム状
m p . 1 1 8 - 1 1 9 °C
実施例 3 5 3 と同様に して適当な出発原料を用いて前 記実施例 2 6 2、 2 7 5、 2 7 7、 3 1 6、 .3 4 2、 3 4 4、 3 4 6、 3 4 8 の化合物を得る。
実施例 3 5 4
2 - （ 3， 4 —ジェ ト キシフ エ二ル） 一 4 — ( 4 — ジ メ チルア ミ ノ チォカルボニルォキシ — 3 — メ ト キ シカル ボニルフ ヱニル） チアゾール 4 . 9 gを無溶媒 1 7 0 °C にて 5 時間加熱攪拌する。 シ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グ ラ フ ィ ー （溶出液 ： ジク ロ ロ メ タ ン） よ り 精製後、 エタ ノ ールよ り再結晶 して、 2 . 8 3 g の 2 — （ 3， 4 —ジ エ トキシフ エニル） 一 4 一 （ 4 ー ジメ チルァ ミ ノ カルボ 二ルチオ一 3 —メ トキシカルボ二ルフ ヱニル） チアゾ一 ルを得る。
黄色粉末状
m p . 1 0 8 - 1 0 9 °C
実施例 3 5 5 '
2 — （ 3 ， 4 — ジェ ト キシフ エニル一 4 一 （ 4 ー ジメ チルァ ミ ノ カルボ二ルチオ— 3 —メ ト キシカルボニルフ ェニノレ） チアゾ一ゾレ 2 5 0 m のエタノ ーゾレ 5 溶液に、 1 0 %水酸化カ リ ウム 1 m£を加え、 8 時間加熱還流する < 溶媒を留去して、 得られた残渣を熱酢酸ェチル 4 で 抽出する。 1 0 %塩酸にて酸性と した後、 水 5 τ^、 飽和 食塩水 1 で洗浄、 乾燥する。 溶媒を留去して得られ た残渣をジォキサン一エタノ ールより再結晶して 1 3 0 mgの 2 — （ 3 ， 4 ー ジエ トキシフ エニル） 一 4 — ( 4 - メ ルカ プ ト 一 2 —カルボキシフ エニル） チアゾールを得 な o - 淡褐色粉末状
m p . 2 8 3 - 2 8 5 °C
実施例 3 5 6
2 — （ 3 ， 4 ー ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 （ 3 — メ ト キシカソレボニルー 4 — ヒ ドロキシー 4 ーァ リ ルフ エ二 ル） チア ゾ一ル 1 g のメ タ ノ ール 2 0 及びテ ト ラ ヒ ド 口 フラ ン 2 溶液に四酸化オス ミ ウム （ 4 %水溶液） 0 . 5 及び 4 一メ チルモルホ リ ン N —ォキシ ド 1 . 2 2 gを加え室温にて 4 時間攪拌後、 溶媒を留去する。 得 られた残渣をジク ロ ロメ タ ン 5 及び水 2 5 m で分液 後、 飽和食塩水 2 で洗浄、 乾燥する。 溶媒を留去 し て得られた残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラ フ ィ 一 (溶出液 ： ジク ロ ロメ タ ン一メ タ ノ ール = 1 9 9 ： 1 に て精製して、 8 6 O mgの 2 — （ 3， 4 ー ジエ トキシフ エ ニル） 一 4 一 〔 3 ー メ トキシカルボ二ルー 4 ー ヒ ドロキ シー 5 - （ 2， 3 ー ジ ヒ ドロキシプロ ピル） フ ヱニル〕 チァゾールを得る
1 H - N M R ( C D C ) δ ：
1 . 5 0 ( 3 H ， t , J = 6 . 9 H z )
1 . 5 2 ( 3 H ， t , J = 6 . 9 H z )
2 . 2 5 - 2 . 4 0 ( 1 H， m )
2 . 5 9 ( 1 H ， d， J = 5 . 3 H z )
2 . 8 6 - 3 . 1 4 ( 2 H， m )
3 . 4 5 - 3 . 8 0 ( 2 H， m )
4 . 0 1 ( 3 H s )
4 . 0 1 ( 1 H b r s )
4 . 1 0 — 4 . 3 0 ( 4 H , m )
6 . 9 3 ( 1 H d， J = 8 . 3 H z )
7 . 3 2 ( 1 H s )
7 . 5 4 ( 1 H d d , J = 2 . 1 H z ,
8 . 3 H z )
7 . 5 9 ( 1 H d， J = 2 . 1 H z )
8 . 0 2 ( 1 H d , 5 = 2 . 2 H z ) 8. 3 4 ( 1 H, d , J - 2. 2 H z )
1 1. 4 0 ( 1 H， s )
実施例 3 5 7
2 — （ 3， 4 ー ジエ ト キシフ エニル） 一 4 一 （ 3 —メ トキシカゾレポ二ルー 4 ー ヒ ドロキシー 5 —ァ リ ノレフ エ二 ル） チアゾ一ル 2 gのテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 1 0 0 m£及び 水 1 5 m£の溶液に四酸化オス ミ ウム （ 4 %水溶液） 2. 5 m£及びメ タ過沃素酸ナ ト リ ウム 3. 9 gを加え室 温にて 1 4時間攪拌する。 反応終了後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をジク ロロメ タ ン 6 及び水 3 Q miで分 液抽出する。 乾燥後、 溶媒を留去して得られた残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶出液 ： ジク ロ ロ メ タ ン） にて精製して、 1. 3 3 gの 2 — （ 3 , 4 — ジ エ トキシフエニル） 一 4 — ( 3 —メ トキシカルボ二ルー 4 ー ヒ ドロキシ一 5 —ホル ミ ルメ チゾレフ エ二ノレ） チアゾ —ルを得る。
^ - NMR ( C D C £ 3 ) δ ：
1. 5 0 ( 3 Η , t , J = 7. 0 H z )
1. 5 2 ( 3 Η , t , J = 7. Ο Η ζ )
3. 8 2 ( 2 Η, d , J = l . 8 H z )
4 , 0 1 ( 3 Η , s )
4. 1 0 - 4. 3 0 ( 4 Η , m )
6. 9 2 ( 1 Η, d , 1 = 8 . 4 H z )
7. 3 3 ( 1 Η， s )
7. 5 4 ( 1 Η, d d , J = 2. 1 H z , 8 . 4 H z )
7 . 5 9 ( 1 H , d 2 . 1 H z )
8 . 0 2 ( 1 H， d ， J 2 . 2 H z )
8 . 3 9 ( 1 H , d， J 2 · 2 H z )
9 . 8 1 ( 1 H， t 8 H z )
1 1 . 2 0 ( 1 H， s )
実施例 3 5 8
2 — ( 3 , 4 一 ジェ ト キシフ ヱニル） 一 4 — ( 3 — メ ト キシカルボニル— 4 ー ヒ ドロキシ 一 5 — ホル ミ ノレメ チ ルフ エニル） チアゾ一ル 1 . 3 2 のメ タ ノ ーノレ 3 0 ?)1 溶 液に氷冷攪拌下、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム 1 1 l mgを加 え、 同温にて 3 0 分攪拌する。 反応終了後、 溶媒を留去 して得 られた残渣をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ - (溶出後 ： ジ ク ロ ロ メ タ ン ： n —へキサ ン = 4 : 1 ) にて精製する。 ジェチルエーテルよ り 再結晶 して、 5 7 0 m の 2 — （ 3， 4 ー ジェ ト キシフ ヱニル） 一 4 一 〔 3 — メ 卜 キ シカルボ二ルー 4 ー ヒ ドロキシー 5 — ( 2 — ヒ ドロ キシェチル） フ ヱニル〕 チア ゾールを得る。 淡褐色針状
m p . 1 1 3〜 1 1 4 °C
実施例 3 5 9
3 — 〔 2 - （ 3 , 4 ー ジエ ト キシフ エニル） 一チア ゾ 一ノレ一 4 ー ィ ノレ〕 一 6 ーァセチルァ ミ ノ安息香酸力 リ ゥ ム塩 1 g の水 5 0 ra£及び 3 0 %水酸化カ リ ウム 1 Q m£'溶 液を 8 時間加熱還流する。 反応終了後、 溶媒を留去 して 得られた残渣を 1 0 %塩酸にて弱酸性と し、 酢酸ェチル 8 Ο τ^で抽出する。 飽和食塩水 2 0 ^で洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去する。 酢酸ェチルよ り再結晶して 1 6 8 mgの 2 — （ 3， 4 ー ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 （ 3 —カル ボキシ一 4 ーァ ミ ノ フ エニル） チアゾールを得る。
黄色針状
m ρ . 2 2 8〜 2 2 9。C
実施例 3 5 9 と同様に適当な出発原料を用いて前記実 施例 2 9 8 の化合物を得る。
実施例 3 6 0
2 - ( 3 , 4 ー ジエトキシフ エニル） 一 4 一 （ 2， 4 ー ジ ヒ ドロキシフ エニル） チァゾ一ノレ 1 . 5 gのァセ ト ン 4 溶液に炭酸カ リ ウム 2 gを加え、 一 7 8 °C冷却 下、 ドライアイス 4 0 gを加え、 封管する。 1 5 0 でに て 1 8 時間攪拌する。 溶媒を留去後、 得られた残渣を酢 酸ェチル 1 0 及び 1 0 %塩酸で弱酸性にし分液抽出 する。 飽和食塩水 3 にて洗浄後、 乾燥する。 溶媒を 留去して得られた残渣にジク ロ ロ メ タ ン 4 を加え不 溶物を濾取、 少量のジク ロ ロ メ タ ンで洗净、 乾燥する。 酢酸ェチルよ り再結晶 して 2 4 1 m の 2 — （ 3 , 4 — ジ エ トキシフ エ二ル） — 4 一 （ 3 —カルボキシー 4， 6 — ジ ヒ ドロキジフ エニル） チア ゾ一ルを得る。
淡褐色板状
m ρ . 2 3 3 - 2 3 4 °C
実施例 3 6 0 と同様にして適当な出発原料を用いて前 記実施例 1 9 0、 2 6 2、 2 7 5、 2 7 6、 2 7 7、 2 7 8、 2 8 2、 2 8 4〜 2 8 6、 2 8 8〜 2 9 3、 2 9 5、 2 9 7、 2 9 9、 3 0 4、 3 0 5 及び 3 0 8 の 化合物を得る。
実施例 3 6 1
2 — ( 3， 4 —ジエ トキシフ エ二ル） 一 4 一 （ 3 —ェ チルー 4 ー ヒ ドロキシフ エニル） チア ゾール 1 g、 パラ ホルムアルデヒ ド 1 g及び塩酸ジメ チル リ ア ミ ン 1 . 1 g のエタ ノ ール 2 0 m£懸濁液を 1 0 0 °Cにて 4 時間加熱 攪拌する。 溶媒を留去して得られた残渣に水 2 0 及び 酢酸ェチル 3 を加え分液抽出する。 齚酸ェチル層を 再び 1 0 %塩酸 （ 2 0 X 3 ) にて抽出する。 水層をあ わせて 1 0 %水酸化ナ ト リ ウムにて塩基性と し ジク ロ 口 メ タ ンにて抽出する。 飽和食塩水 2 0 m で洗浄、 乾燥後 溶媒を留去する。 得られた残渣をシ リ カゲルカラムク ロ マ ト グラ フ ィ ー （溶出液 ； ジク ロ ロ メ タ ン ： メ タ ノ ール = 4 9 ： 1 ) にて精製する。 ァセ ト ンに溶力、.し、 塩酸一 メ タ ノ ールを加え加熱する。 析出する結晶を濾取、 乾燥 する。 アセ ト ンよ り再結晶 して、 1 1 7 mgの 2 — ( 3， 4 —ジエ ト キシ フ エ二ル） 一 4 一 （ 3 —ェチル一 4 — ヒ ドロキシ フ エニル） ― 5 — ジメ チルア ミ ノ メ チルチア ゾ ール 2 塩酸塩を得る。
黄色粉末状
m p . 1 6 3 - 1 6 8 °C
実施例 3 6 2 2 - ( 3 , 4 ー ジエ ト キシフ エニル） 一 4 一 （ 3 — シ ァノ フ エニル） チアゾール 1 6 gのエタ ノ ール 1 2 0 mi 及び 4 0 %水酸化ナ ト リ ウム水溶液 9 0 ί ^溶液を 1 5 時 間加熱還流する。 反応液に水を加え、 濃塩酸で酸性と し 酢酸ェチル （ 2 0 0 X 3 ) で抽出する。 水洗 （ 1 0 0 ^ X 3 ) 後、 溶媒を留去する。 得られた残渣をエタノ ー ルよ り再結晶して、 7 g の 2 — （ 3， 4 ー ジエ トキシフ ェニル） 一 4 — ( 3 —カルボキシフ エニル） チア ゾール を得る。
淡桃色針状
m p . 1 9 2 - 1 9 2 . 8 °C
実施例 3 6 3
2 - ( 3， 4 — ジエ ト キシフ エ二ル） 一 4 一 （ 3 —力 ルボキシー 4 ー ヒ ドロキシー 5 —ァ リ ノレフ ェニ ン） チア ゾール 2 5 O mgのメ タ ノ ール 1 O mT溶液に 5 % P d — C を触媒量加え水素雰囲気下室温にて 6 時間攪拌する。 反 応終了後、 反応液を濾去 し、 瀘液を濃縮、 残.留物をエタ ノールよ り再結晶 して、 1 9 3 呢の 2 — （ 3， 4 — ジェ トキシフ エ二ル） — 4 一 （ 3 —カルボキシー 4 ー ヒ ドロ キシ一 5 —プロ ピルフ エニル） チアゾールを得る。
白色粉末状
m p . 1 7 9 - 1 8 0 °C
実施例 3 6 3 と同様に して適当な出発原料を用いて前 記実施例 2 9 5、 3 0 2 、 3 1 9 の化合物を得る。
実施例 3 6 4 2 — （ 3， 4 ー ジエ トキシフ エニル） 一 4 — ( 3 —力 ルボキシー 4 — ヒ ドロキシフ エニル） チアゾール 1 の 無水酢酸 溶液を 1 0 0 °Cにて 4 時間加熱攪拌する。 溶媒を留去後、 得られた残渣を酢酸ェチル 5 0 こ溶解 し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム 1 を加え、 分液する。 齚酸ェチル層を 1 0 %塩酸で酸性と し、 飽和食塩水 1 0 で洗浄後、 乾燥、 溶媒を留去する。 酢酸ェチルよ り再 曰曰 して、 4 5 m の 2 — （ 3， 4 ー ジェ 卜 キシフ エ二 ル） 一 4 — ( 3 —カルボキシー 4 一ァセチルォキシフ ヱ ニル） チアゾールを得る。
白色針状
m p . 1 7 8 - 1 7 9 °C
実施例 3 6 5
2 — （ 3 —'メ トキシカルボ二ルー 4 ー ヒ ドロキシフ エ ニル） 一 4 — ( 3 , 4 ー ジ ヒ ドロキシフ エニル） チアゾ ール 1 . 2 gのジメ チルホルムア ミ ド 2 溶液にヨ ウ 化工チル 1 . 2 g及び炭酸カ リ ウム 1 . 5 gを加え、 室 温にて 1 4 時間攪拌する。 溶媒を留去 し、 得られた残渣 にク ロ 口ホルム 4 0 m£及び水 4 を加え、 1 0 %塩酸 で酸性と し、 分液する。 飽和食塩水 2 0 / ^で洗浄、 乾燥 後、 溶媒を留去 して得られた残渣をシ リ カゲルカラムク 口マ ト グラ フィ ー （溶出液 ； ジク ロ ロメ タ ン ： n —へキ サ ン = 3 ： 1 ) にて精製して、 4 0 0 mgの 2 — ( 3 —メ ト キシカルボ二ノレ一 4 ー ヒ ドロキシフ エ二ノレ） 一 4 一 ( 3， 4 — ジェ トキシフ ヱニル） チアゾールを得る。 N M R ( C D C £ 3 J " *
1 3 5 1. 6 0 C 6 U H 1 m
3 . 9 4 ( 3 H , o
4. 1 0 4. 3 \J j XXI
5 . 7 3 ( 1 H , ノ
6 . 9 0 ( 1 H, Cl J ― O . ΰ Π Ζ ノ
7. 0 3 ( 1 H , A T ― 0 O ΓΤ „ Λ
Q J ― o . <5 H Z ノ
7 3 0 ( 1 H , •s リ
7 · 4 8 7 . 6 5 ( 2 H m)
8 . 1 3 ( 1 H , d d , J = 2 . 3 H z
8 . 8 H z )
8 . 4 1 ( 1 H , d J = 2 . 3 H z )
実施例 3 p
Ό 5 と同様に して適当な出発原料を用いて前 記実施例 1 6 2 3 2 6 8 1 9 2 9 4 9 6
1 0 1 1 0 8 1 1 2 1 1 5 1 1 8 1 2 1
1 2 4 1 2 5 1 2 8 1 3 0 1 3 3 1 3 5
1 3 6 1 5 4 1 6 5 1 6 7 2 2 7 .2 2 9
2 3 4 2 5 3 2 7 3 2 7 5 3 0 7 3 0 9
3 1 6 3 1 8 3 2 8 3 3 0 3 5 1 の化合物を得 る o
実施例 3 6 6
実施例 1 4 7 と同様に して適当な出発原料を用いて前 記実施例 2 5 3 2 5 7 2 5 9 2 6 卜 2 6 3
2 6 7 2 6 9 2 7 1 2 7 5 2 7 8 2 8 1
2 8 2 2 8 4 2 9 6 2 9 7 3 0 1 3 0 3 3 0 6、 3 0 8、 3 1 2、 3 1 4〜 3 1 8、 3 2 0 の化 合物を得る。
実施例 3 6 7
実施例 1 4 8 と同様に して適当な出発原料を用いて前 記実施例 2 5 8 の化合物を得る。
実施例 3 6 8
実施例 2 3 5 と同様に して適当な出発原料を用いて前 記実施例 2 6 8、 2 7 1、 2 7 2、 2 8 3、 2 8 5、
2 9 8、 3 0 0、 3 1 0、 3 2 0 の化合物を得る。
実施例 3 6 7〜 3 7 4
実施例 1 及び 1 3 8 と同様に して適当な出発原料を用 いて第 1 2 表の化合物を得る。
S
第 R 3八 N R • 1
1
2
実施例 3 6 7の化合物
表
Figure imgf000398_0001
Figure imgf000398_0002
結晶形：淡褐色針状 （酢酸ェチルー π - 再 m p ： 9 2— 9 3。C 形態：遊難
実施例 368の化合物
Figure imgf000399_0001
結晶形： 白色針状 （エタノールより再結晶）
mp ： 256. 8-2.57. 0 °C 形態：
実施例 369の化合物
Figure imgf000399_0002
02 H 、
H
結晶形： 白色粉末状 （酢酸ェチルーエタノールより再結
曰 ヽ
BBノ
mp ： 236. 6-238. 0 °C 形態：遊離 実施例 370の化合物
Figure imgf000400_0001
結晶形：淡黄色針状 （エタノールより再結晶) mp : 197. 8-1.99. 3°C 形態：
実施例 371の化合物
Figure imgf000400_0002
2 =H 3 =
N入 C 02 H 、 結晶形：白色粉末状 （エタノールより再結晶） mp ： 182-184 CC 形態：遊離 ' 実施例 372の化合物
Figure imgf000401_0001
結晶形：萆色粉末状 （アセトンージェチルエーテルより 再 曰 B)
mp ： 111 - 114.°C
形態： 3塩酸塩， 1/2 水和物 実施例 373の化合物
R， = 5
Figure imgf000401_0002
R2 =H R3 =
N^C 02 C H3
H 形態：遊離
N MR :56) 実施例 374の化合物
Figure imgf000402_0001
2 =H R3 =
is N入 C 02 C2 Hs 形態：遊離
NMR： 57)
56) N R ( D M S 0 - d e ) δ
1 . 3 7 ( 3 H , tt ,, JJ == 66 9 H z )
1 . 3 9 ( 3 H， tt ，， JJ == 66 9 H z )
3. 8 2 ( 3 H s )
4 . 1 3 ( 4 H m )
7. 0 9 ( 1 H dd，， JJ == 88 . 4 H z )
7. 3 0 ( 1 H m)
7. 4 8 ( 1 H d d J = 2. 0 H z，
8. 4 H z )
7. 5 8 ( 2 H m )
7. 7 1 ( 1 H s )
1 2. 1 0 ( 1 H , b r s )
57) NMR ( C D C i 3 ) (5 :
1 . 1 - 1 . 5 4 ( 9 H , m)
4. 0 7 - 4 . 2 6 ( 6 H , m )
6 . 9 2 ( 1 H, d , J = 8 . 4 H z )
7. 4 9 ( 1 H， d d , J = 2. 0 H z，
8. 4 H z )
7. 6 3 ( 1 H , d， J = 2. 0 H z )
7. 8 6 - 8. 0 5 ( 2 H , m)
8. 2 0 ( 1 H， s )
8. 4 4 ( 1 H， d d， J 1 . 0 H z ,
7. 7 H z )
実施例 3 7 5
実施例 1 4 7 と同様に して適当な出発原料を用いて前 記実施例 3 6 8 〜 3 7 1 の化合物を得る。
実施例 3 7 6
実施例 3 6 3 と同様にして適当な出発原料を用いて前 記実施例 3 6 8 の化合物を得る。
実施例 3 7 7
実施例 3 6 5 と同様にして適当な出発原料を用いて前 記実施例 3 6 7〜 3 7 4 の化合物を得る。
実施例 1 及び 1 3 8 と同様に して、 適当な と出発原料 を用いて第 1 3 表の実施例 3 7 8 — 4 5 2 の化合物を得 た。
Figure imgf000405_0001
第 1 3表の続き
Figure imgf000406_0001
第 1 3表の続き
Figure imgf000407_0001
第 1 3表の続き
Figure imgf000408_0001
第 1 3表の続き
Figure imgf000409_0001
第 1 3表の铳き
Figure imgf000410_0001
第 1 3表の続き
Figure imgf000411_0001
第 1 3表の続き
Figure imgf000412_0001
第 1 3表の続き
Figure imgf000413_0001
第 1 3表の铳き
R l R2 R3 結日 s形 融点 ）
(再結晶溶媒） (塩の形態）
薩 s。）
425 (-）
Figure imgf000414_0001
丄 淡掲色粒状 271-273
426 〃
(タヌチ職 F) (-)
Figure imgf000414_0002
黄色粉末状 260-261
427 〃 〃
(酹酸工チル） (-)
Figure imgf000414_0003
COOH
428 〃 〃
C=CH
COOH
429 〃 第 1 3表の続き
Figure imgf000415_0001
第 1 3表の続き
Figure imgf000416_0001
第 1 3表の続き
Figure imgf000417_0001
第 1 3表の続き 参考 R 1 R2 Rs fesB形 融点（て）
(再锆晶溶媒） (塩の形態）
/OCsHs
淡褐色針状 93-94
445 - OC H
(エタノール） (-)
Figure imgf000418_0001
144-145 淡褐色プ'職 腿' 2' to
1 0 CH3 (タ ト
COOCHo タク ΠΠメタン） (-)
C匪 褐色油伏 臓",
447 〃 〃 - (^- 0CH20CH3 (―)
Figure imgf000418_0002
1
無色油伏 . 隱"'
448 〃 〃 (-）
CH=CHCH3
白色固体 隱 55'
449 〃 - - 0CH20CH3
COOCH 第 1 3表の続き
Figure imgf000419_0001
実施例 4 5 3，
4 一 〔 2 — （ 3 , 4 —ジェ トキシ フ ヱニル） 一 4 一 チアゾール〕 一 1 一 メチルピ リ ジゥム · アイオダィ ド 5 4 0 nigのメ タノ ール 6 0 溶液に 0 °Cにて水素化ホウ素 ナ ト リ ウム 9 4 nigを加え、 室温にて、 1 5 時間攪拌する 反応終了後、 反応液を濃縮して得られた残渣に酢酸ェチ ル I 0 0 を加え水 5 0 で洗浄する。 酢酸ェチル層を 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 濃縮する。 ジェチルエーテル にて再結晶して、 3 0 0 mgの 2 — （ 3， 4 ー ジエ トキシ フ エニル） 一 4 一 （ 1 ー メチルー 1 , 2 , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ドロ ピ リ ジン一 4 一ィル） チアゾールを得た。
淡褐色粉末状
m p : 8 1 . 2 - 8 3 . 6 eC
実施例 4 5 4 ,
2 — （ 3 , 4 — ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 （ 2 — ェ トキシカルボ二ルー 6 — ピ リ ジル） チアゾール
1 . 9 2 gのテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 1 5 Οϋ 液に 0 °Cに て水素化リ チウムアル ミ ニウム 2 0 0 mgを加え、 ァルゴ ンガス雰囲気下、 2 時間攪拌する。 反応液に飽和硫酸ナ ト リ ウム溶液 1 を加え、 0 °Cにて 3 0 分攪拌後、 セラ ィ ト濾過する。 濾液を濃縮して得られた残渣をシ リ カゲ ルカラムク ロマ ト グラ フ ィ ーよ り精製後、 酢酸ェチルー n —へキサンよ り再結晶 して、 3 6 0 mgの 2 — （ 3 , 4 ー ジェ トキフ エニル） 一 4 一 （ 2 — ヒ ドロキシメ チルー 6 — ピ リ ジル） チアゾールを得た。 白色針状
m p ： 1 0 9 - 1 1 3 °C
実施例 4 5 4 と同様に して適当な出発原料を用いて 実施例 4 1 2 , 4 2 3 , 4 4 2 の化合物を得た。
実施例 4 5 5
2 — ( 3 ， 4 —ジェ トキシフ エ二ル） 一 4 — ( 2 — カルボキシー 6 — ピ リ ジル） チアゾール 1 g、 塩酸ジメ チルァ ミ ン 2 4 5 mg、 及びシアノ リ ン酸ジェチル 5 1 5 mgのジメ チルホルムア ミ ド 1 5 溶液に、 室温にて ト リ ェチルァ ミ ン 1 . 1 3 を滴下し、 同温度にて 3 時間攪 拌する。 つづいて、 反応液に水 2 を加え、 ジグロ ロ メ タ ン 5 で 3 回抽出する。 ジク ロ ロ メ タ ン層を硫酸 ナ ト リ ウムで乾燥後、 濃縮して、 得られた残渣を n —へ キサン一酢酸ェチルー ジク ロ ロ メ タ ンにて再結晶 して、 8 0 0 11^の 2 — （ 3 , 4 —ジェ トキフ エニル） 一 4 — ( 2 — ジ メ チルア ミ ノ カルボ二ルー 6 — ピ リ ジル） チア ゾールを得た。 白色針状
m p ： 1 6 3 . 2 - 1 6 4 . 1 °C
実施例 4 5 5 と同様に して適当な出発原料を用いて 実施例 3 7 9 ， 4 0 0 及び 4 0 1 の化合物を得た。
実施例 4 5 6
アルゴンガス雰囲気下、 水素化リ チウム . アル ミ ニゥ ム 7 O mgをジェチルエーテル 1 中に懸濁した懸濁液 中に室温で 2 — （ 3 ， 4 ー ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 ( 2 — ジメチルア ミ ノ カルボ二ルー 6 — ピ リ ジル） チア ゾ一ル 7 3 0 mgをテ ト ラ ヒ ドロ ヒ ドロ フ ラ ン 1 5 £に溶 解した溶液を還流する よう に滴下し、 さ らに 1 時間 3 0 分還流を続けた。 得られた反応混合物に水 5 を加え ジク ロ ロ メ タ ン 5 0 ?^づつで 3 回抽出 し、 ジク ロロ メ タ ン層を濃縮後、 残留物をシ リ カゲル薄層ク ロマ ト グラ フ ィ 一にて精製後、 エタ ノ ール溶液に濃塩酸を加えて塩酸 塩と し、 ジェチルェ一テルとエタノ ールの混合溶媒から 再結晶して 2 — ( 3， 4 — ジェ トキシフ エ二ル） 一 4 一 ( 2 — ジメチルア ミ ノ メチルー 6 — ピ リ ジル） チアゾ一 ル 2塩酸塩の 6 0 mgを黄色粉末と して得た。
m p ·- 1 9 5 °C (分解）
実施例 4 5 7
2 — （ 3 , 4 — ジエ トキシフ エ二ル） 一 4 一 （ 3 —メ トキシカルボ二ルー 4 ー ヒ ドロキシフ ヱニル） チアゾ一 ル 1 0 gをジク ロロ メ タ ン 1 0 に溶解した溶液に無 水 ト リ フルォロ メ タ ンスルホン酸 8 . 5 gを加え、 氷冷 攪拌下 ト リ エチルァ ミ ン を滴下した。 反応混合物を 室温にて 2 時間攪拌後、 水 4 07 ^を加えて分液し、 有機 層を乾燥後、 溶媒を留去し、 残留物をエタノ ールよ り再 結晶して 2 — （ 3， 4 -ジエ トキシフ エ二ル） 一 4 一 ( 3 — メ トキシカルボ二ルー 4 一 ト リ フルォロ メ タ ンス ルホニルォキシフ エニル） チアブール 1 2 . 7 gを白色 粉末と して得た。
m p : 1 1 2 - 1 1 3 °C 実施例 4 5 8
2 — （ 3， 4 —ジエ トキシフ エ二ル） 一 4 一 （ 3 —力 ルポキシー 4 ー メ トキシメ トキシフ エニル） チアゾ一ル 6 0 0 mgをジメ チルホルムア ミ ド 5 に溶解し、 こ の溶 液中に水素化ナ ト リ ウム 5 6 mg、 1 —プロモノ ナ ン
2 9 0 mgを加え、 室温に 1 4 時間攪拌した。 溶媒を留去 し、 残留物にジク ロ ロ メ タ ン 8 0 、 1 0 %水酸化ナ ト リ ウム水溶物 3 を加えた後、 分液しジク ロ ロ メ タ ン 溶出部を飽和食塩水 2 で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を留 去した。 得られた残留物をシ リ カゲル · カ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ 一に付し、 ジク ロ ロ メ タ ン層よ り 2 — （ 3 , 4 ー ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 （ 3 — ノ ニルォキシカル ボニルー 4 ー メ トキシメ トキシフ エ二ル） チアゾ一ル 3 4 0 mgを無色油状物と して得た。 物性 ： N M R 6 1 ) 実施 4 5 8 と同様に して適当な原料を用いて前記実施 例 3 8 2〜 3 8 5， 3 9 0 , 3 9 8 , 4 0 4 , 4 0 7， 4 1 5 , 4 4 3 , 4 4 4， 4 4 5 , 4 4 7〜 4 5 0 及び 4 5 2 の化合物を得た。
実施例 4 5 9
2 — （ 3 , 4 — ジエ ト キ シフ エニル） 一 4 一 ク ロ ロ メ チルチアゾール 2 0 0 mg. 2 —ァセチルビロール 7 3 mg. ヨ ウ化ナ ト リ ウム 2 0 0 rag、 水酸化ナ ト リ ウム 2 0 0 mg をジメ チルホルムア ミ ド 2 、 水 0 . 2 の混合溶媒に 溶解し、 8 0 °Cにて 4 時間攪拌した。 反応混合物から溶 媒を留去し、 残留物にジ ク ロ ロ メ タ ン 3 0 ^、 水 2 を加えた後、 分液し、 有機層を飽和食塩水 1 5 ^で洗浄 し乾燥した後、 溶媒を留去し残留物をメ タノ ールから再 結晶して 2 — （ 3 , 4 — ジェ トキシフ ヱ二ル） — 4 一 ( 2 —ァセチルー 1 一 ピロ リ ル） メ チルチアブール 6 0 mgを白色針状結晶と して得た。
m p : 1 2 3 - 1 2 4 °C
実施例 4 6 0
2 — （ 3， 4 ー ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 （ 3 — メ トキシカルボ二ルー 4 一 ト リ フルォロ メ チルスルホニル ォキシフエニル） チアゾール l g、 1 一 （ 2 —ア ミ ノ エ チル） ピぺリ ジン 0 . 7 3 gをジメ チルスルホキシ ド 5 に溶解し、 8 0 °Cにて 5 時間攪拌した。 反応混合物に 酢酸ェチル 4 0 、 水 2 を加えて分液し、 有機層を 飽和食塩水 1 で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残留物をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔溶出液 ： ジク ロ ロ メ タ ン ： メ タ ノ ール （ 4 9 ： 1 V / V ) 〕 にて精製後、 ジェチルェ一テルに溶解し、 塩酸一 メ タノ ールにて塩酸塩と し、 ジェチルェ一テルよ り再結 晶 して 2 — （ 3 , 4 — ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 { 3 ー メ トキシカルボ二ルー 4 一 〔 2 — （ 1 ー ピベ リ ジ二 ル） ェチルァ ミ ノ 〕 フ エ二ル } チアゾ一ル ' 2塩酸塩 3 3 0 mgを黄色粉末と して得た。
m p ： 9 3 - 9 4 °C
実施例 4 6 0 と同様に して適当な出発原料を用いて前 記実施例 3 8 9， 4 0 3 , 4 3 3 , 4 3 4 及び 4 4 2 の 化合物を得た。
実施例 4 6 1
2 - ( 3 , 4 — ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 （ 3 —ノ ニルォキシカルボ二ルー 4 ー メ ト キシメ ト キシフ エ二 ル） チア ゾール 3 4 0 mgをエタ ノ ール 2 0 に溶解し、 1 0 %塩酸 2 7^を加ぇて 2 0 分間還流した。 溶媒を留去 し、 残留物にジク ロ ロ メ タ ン 4 0 τηβ, 水 2 を加えて 分液し、 有機層を飽和食塩水 1 で洗净後、 乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残留物をエタ ノ ールよ り再結 曰
ΗΒ して 2 — （ 3 ， 4 —ジェ トキシフ エ二ル） 一 4 ( 3
— ノ ニルォキシカ ノレボニル一 4 一 ヒ ドロキシフ エニル） チアブール 2 4 5 mgを白色粉末と して得た。
m p ： 6 7 - 6 8 。C
実施例 4 6 1 と同様に して適当な出発原料を用いて、 前記実施例 3 7 9 ， 3 8 0 , 3 8 2 - 3 8 5 , 3 9 5 ,
3 9 6 , 4 1 1 , 4 1 2 , 4 1 7 ， 4 2 1 〜 4 3 5 ，
4 4 5 及び 4 5 1 の化合物を得た。
実施例 4 6 2
2 — ( 3 , 4 —ジェ ト キシフ エ二ル） 4 一 （ 3 - メ トキシカ ルボ二ルー 4 ー ヒ ドロキシー 5 ァ リ ルフ エ二 ル） チア ゾール 1 g、 酢酸パラ ジウム
〔 P d ( O A c ) 2 〕 5 0 mg及び酢酸銅
C C u ( 0 A c ) 2 · Η 2 Ο〕 2 3 0 mgをメ タ ノ ール
5 0 と水 5 の混合溶媒に懸濁し、 この懸濁液を酸素 雰囲気下 5 0 °Cにて 6 時間攪拌後、 酢酸パラ ジウ ム 5 0 mgを追加し 1 0 時間後、 さ らに酢酸パラ ジウム 5 0 mgを 追加した。 1 4 時間後、 反応混合物中の原料固形物質が 視覚的に消失した後、 反応混合物を濾過し、 得られた濾 液を濃縮した。 残留物をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ 一 〔溶出液 ： ジク ロ ロ メ タ ン一へキサン （ l : l v / V ) 〕 に付して精製後、 メ タ ノ ールー ジク ロ ロ メ タ ン よ り再結晶する こ とによ り 2 — （ 3 , 4 —ジエ トキシフ ェニル） 一 4 一 （ 2 —メ チルー 7 —と してメ トキシカボ 二ルー 5 —べンゾフ リ ル） チアブール 2 3 0 mgを得た。 淡褐色プリ ズム状
m p ： 1 4 4 - 1 4 5 °C, NMR 62
実施例 4 6 3
2 - ( 3， 4 ー ジエ トキシフ エニル） _ 4 一 〔 3 —メ トキシメ トキシメ トキシカルボ二ルー 4 ー メ トキシメ ト キシー 5 — （ 2 —メチルー 2 プロぺニル） フ エニル〕 チ ァゾール 1 gをメ タノ ール 2 0 に溶解し、 氷冷攪拌下、 オゾンを吹き込んだ。 1 時間後、 メチルスルフ ィ ド
0 . 5 7^を加え、 同温度にて 3 0 分間攪拌した。 反応混 合物から溶媒を留去し、 得られた残留物にジク ロロ メ 夕 ン 5 0 および水に 2 5 を加え、 次いで有機層を分液 し飽和食塩 1
Figure imgf000426_0001
で洗浄した。 乾燥後溶媒を留去し、 シ リ カゲル ' カラムク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔溶出液 ： ジク ロ ロ メ タ ン ： n—へキサン = 2 ： 3 V / V ) にて精製して 2 — （ 3， 4 ー ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 （ 3 —メ ト キシメ トォキシカルボ二ルー 4 ー メ トキシメ トキシ一」 ーァセチルメ チルフ エニル） チアブール 5 0 O gを無色 油状物と して得た。
物性 ： NMR 64)
実施例 4 6 3 と同様に して適当な出発原料を用いて前 記実施例 4 5 0 の化合物を得た。
実施例 4 6 4
2 — （ 3 , 4 —ジエ トキ シフ エニル） 一 4 — ( 3 — メ トキシ メ トキシカ ルボ二ルー 4 ー メ トキシ メ ト キシー 5 ーァセチルメ チルフ エニル） チアゾール 2 2 O mgをエタ ノ ール 1 5 に溶解し、 1 0 %塩酸 1 ^を加えて 2時間 加熱還流した。 次に溶媒を留去し、 得られた残留物に酢 酸ェチル 2 0 および水 1 0 を加えて分液した有機層 を飽和食塩水 1 O m で洗浄後、 乾燥し溶媒を留去した。 残留物をシ リ カ ゲル ' カ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔溶出 液 ： ク ロ 口 ホルム一メ タ ノ ール （ 9 9 ： 1 V / V ) 〕 に て精製した後、 n —へキサン—酢酸ェチル混合溶媒から 再結晶する こ とによ り、 2 — （ 3 , 4 — ジエ トキ ンフ エ ニル） 一 4 一 （ 3 — 力 ノレボキシ一 4 ー ヒ ドロキシー 5 — ァセチルメ チルフ エニル） チア ゾール gを白色粉末と して得た。
実施例 4 6 7 と同様に して適当な出発原料を用いて、 前記実施例 3 7 9 - 3 8 5 , 3 8 9 , 3 9 1 , 3 9 4〜 3 9 6 , 3 9 9 , 4 0 3 , 4 1 1 〜 4 1 4， 4 1 6 〜 4 1 8， 4 2 1 〜 4 3 5 , 4 4 5及び 4 5 1 の化合物を得 た。 実施例 4 6 5
2 — （ 3 , 4 —ジエ トキシフ エニル） 一 4 — 〔 3 —力 ルボキシー 4 ー ヒ ドロキシー 5 — （ 2 — メ チルー 2 —ブ ロぺニル） フ エニル〕 チアゾール 2 gを 0 — ジク ロ口べ ンゼン 4 0 に加熱溶解し、 これにョー ド約 1 0 mgとョ ゥ化カ リ I . 5 g (乳鉢で摺り潰したもの） を加え、 1 4 時間加熱還流した。 反応混合物に水 3 を加えて 分液し、 酢酸ェチル 3 を加え、 飽和食塩水 2 Q m£で 洗浄後、 乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残留物をシ リ カゲル一力ラムク ロマ トグラ フ ィ ー 〔溶出液 ： ジク ロ ロメ タ ン〕 にて精製後、 ジイ ソプロ ピルエーテルよ り再 曰
HHして 2 ( 3 , 4 — ジェ トキシフ ヱニル） 一 4 一
( 2， 2 —ジメチルー 7 —カルボキシー 2 , 3 —ジヒ ド 口べンゾフラ ン一 5 —ィル） チアゾール 1 g 白色粉末状 晶と して得た。
m ρ ： 1 0 6 - 1 0 7 °C
実施例 4 6 6
2 — （ 3 , 4 — ジエ トキンフ エニル） 一 4 一 〔 3 — メ トキシメ トキシカルボ二ルー 4 ー メ トキシメ トキシー 5 一 （ 1 一プロぺニル） フ エニル〕 チアゾール 3 . 7 gを テ ト ロ ヒ ドロ フラ ン 1 0 と水 4 Ο τ^の混合溶媒に溶 解し、 この溶液に四酸化オス ミ ウム （ O s 04 ) 1 0 0 mgおよび過ョゥ素酸ナ ト リ ウム （ N a I 0 4 ) 5 . 6 g を加え室温にて 1 4 時間攪拌した。 反応混合物を濾過し、 濾液を 1 Z 3 容量になる まで濃縮し、 酢酸ェチル 1 0 0 を加えて分液し、 飽和食塩水 4 0 で洗浄 し、 乾燥後 溶媒を留去した。 得られた残留物をシ リ カ ゲル ' カ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶出液 ： ジ ク ロ ロ メ タ ン） にて精 製 して、 2 — （ 3， 4 ー ジエ トキシフ エニル） 4 一 ( 3 ー メ ト キシ メ ト キシカ ルボ二ルー 4 ー メ ト キシメ ト キシ 一 5 — ホル ミ ルフ ヱニル） チア ゾール （化合物 A )
6 0 0 mg、 およ び 2 — （ 3 , 4 — ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 〔 3 — メ ト キシ メ ト キシカ ルボ二ルー 4 ー メ ト キ シ メ トキシー 5 — （ 1 , 2 — ジ ヒ ドロキシプロ ピル） フ ヱニル〕 チア ゾ一ル （化合物 B ) 1 . 2 8 g を得た。
得られた 2 — （ 3 , 4 — ジェ トキシ フ ヱニル） 一 4 —
〔 3 — メ ト キシ メ トキシカルボ二ルー 4 ー メ ト キシ メ ト キシー 5 — （ 1 , 2 —ジ ヒ ドロキシプロ ピル） フ エ二 ル〕 チア ゾ 7"ル （化合物 B ) をメ タ ノ ール 4 0 に溶解 し、 過ョ ー ド酸ナ ト リ ウ ム （ N a I 04 ) 5 g、 水 1 0 を加えて室温にて 1 4 時間攪拌後、 反応混合物か ら溶媒を留去 した。 残留物に酢酸ェチル 8 0 および水 4 を加えて分液 し、 飽和食塩水 2 で洗浄 し、 乾 燥後溶媒を留去した。 こ こで得られた残留物 と、 先に得 られた 2 — （ 3 , 4 — ジエ トキシフ エニル） ー 4 一 ( 3 ー メ トキシ メ ト キシカ ルボ二ルー 4 ー メ ト キ シ メ ト キシ 一 5 — ホル ミ ルフ エニル） チア ゾール （化合物 A )
6 O O mgとを合せてエタ ノ ールよ り再結晶 して 2 — （ 3 , 4 ー ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 （ 3 — メ ト キシ メ ト キ シカ ルボ二ルー 4 ー メ ト キシメ ト キシー 5 —ホル ミ ノレフ P T/JP91/01659
428 ヱニル） チアゾ一ル 1 . 6 gを白色針状晶と して得た。 m p ： 1 1 3 - 1 1 4 °C
実施例 4 6 6 と同様にして、 適当な出発原料を用いて 前記実施例 4 1 7 の化合物を得た。
実施例 1 及び 1 3 8 と同様に して適当な出発原料を用 いて第 1 4 表の実施例 4 6 7 - 5 0 9 の化合物を得た。
第 14表
八
R3 N R'
Figure imgf000431_0001
101659
430
第 1 4表の続き
Figure imgf000432_0001
第 1 4 表の続き 参考 R' 結晶开- 融点（て）
(再結晶溶媒） (塩の形態） 無色油状 MR7"
478 - 、ト 0 H ~ 0CH20CH3 (-）
COOCH,
CH2CH0 無色油状 NMR7"
479 〃 〃 (-）
C00CH3
CHO 無色油状 腿",
480 〃 0CH20CH3 (-)
COOCHs
CHO
黄色粒状 179-181
481 〃
(ジク ππ ン-: t-テル） (-) C00CH3
CH2顧 3
無色油状 画'"
482 n 〃 ~ OCHiOCH,
(-） COOCH.,
ClhOH 黄色固体 薩'"
483 〃 (一）
COOCH,
Figure imgf000434_0001
第 1 4 表の続き 参考 R 1 R2 R3 結晶形 融点（で）
(再結晶溶媒） (塩の形態）
CH3
ノ OC 白色針状 152-154
490 -ί V oc H S COOCH, (エタノール） (-）
黄色粉末状 172. 4- 175. 6
491 〃 (エタノール） (HBr)
Figure imgf000435_0001
CN
黄色 末状 237.2-238
492 (エタノール） (一）
画 2
493 〃 〃 rx 隱",
N CH, (一） 画 2 272-277
灰色粉末状
494 〃 〃 (エタノール
ージ婦ム了ミ (0
黄色粉末状 215-215. 8
COOCHa
495 (エタノール） (一） P /JP91/01659
434
第 1 4 表の続き 参考 R' R: R3 fesB形 融点 m
,τττα EJ0f X*:ノ の 能） 黄色粉末伏 204-205.4
496 0C2H5 H (エタノール） (HBr)
無色油状 匿'"
497 〃
白色プリズム状 101.3-103
498 〃 (胙酸ェチル (-) ー且ーへキサン）
Figure imgf000436_0001
薩 白色粉末状 107-110
499 tr - ~^-N(CH3)z (ァセ卜ン） (一）
C0OCH3
黄色油伏 NMR7"
500 〃 〃 蒙 3)2
Figure imgf000436_0002
501 -f ~ OCH
c画肌 第 1 4 表の続き
Figure imgf000437_0001
第 1 4表の続き
Figure imgf000438_0001
実施例 5 1 0
2 - ( 3 , 4 — ジエ トキシフ エ二ル） 一 4 一 （ 3 — メ トキシカルボ二ルー 4 ー メ トキシメ トキシー 5 — ホノレ ミ ノレ フ エ 二ノレ） チアゾール 5 0 0 mgをメ タ ノ ール 3 0 に 溶解し， 3 0 %メ チルァ ミ ン溶液 3 を加え， 室温にて 1 4 時間攪拌した。 更に 7 0 °Cにて 1 時間攪拌し， 氷冷 攪拌下で水素化ホウ素ナ ト リ ウム 5 3 0 を加え， 室温 にて 3 時間攪拌した。 反応混合物から溶媒を留去し， 得 られた残留物に酢酸ェチル 4 0 τηβ, 水 2 0 を加えて分 液し， 有機層を飽和食塩水 1 で洗い， 乾燥後， 溶媒 を留去した。 得られた残留物をシ リ カゲル一 ク ロマ ト グ ラ フ ィ 一 に付し 〔溶出液 ： ジク ロ ロ メ タ ン一 メ タ ノ ール ( 4 9 ： 1 V Ζ ν ) 〕 ， 溶出部よ り 1 5 0 gの 2 — （ 3 4 ー ジェ トキシフ エニル） 一 4 一 （ 3 — メ トキシカルボ 二ル ー 4 ー メ トキシメ トキシー 5 — メ チルァ ミ ノ メ チル フ エ ニル） チァゾ一ルを得た。
無色油状
物性 ： Ν Μ R 73 )
実施例 5 1 0 と同様に して適当な出発原料を用いて前 記実施例 4 0 2 の化合物を得た。 実施例 5 1 1
2 — （ 3 , 4 — ジエ トキンフ エニル） 一 4 一 （ 3 — メ トキシカルボ二ルー 4 ー ヒ ドロキシー 5 —ホル ミ ゾレフ エ ニル） チアゾ一ル 3 0 O mgをメ タ ノ ール 2 に懸濁攪 拌し， 0 °Cにて水素化ホウ素ナ ト リ ウム 2 6 . 5 mgを加 え， 室温にて 1 時間攪拌した。 水素化ホウ素ナ ト リ ウム 2 6 . 5 mgを追加し， 同温にて更に 1 時間攪拌した。 反 応混合物よ り溶媒を留去し， 得られた残留物にジク ロロ メ タ ン 3 0 ^, 水 を加えて分液し， 有機層を飽和 食塩水 1 で洗い， 乾燥後， 溶媒を留去し， 3 0 0 mg の 2 — （ 3， 4 ー ジエ トキシフ エニル） ー 4 一 （ 3 — メ トキシカルボ二ルー 4 ー ヒ ドロキシ一 5 — ヒ ドロキシメ チルフ エニル） チアゾールを得た。
黄色固体
物性 ： N MR 74)
実施例 5 1 1 と同様にして適当な出発原料を用いて前 記実施例 3 9 7， 4 1 2 , 4 2 3 , 4 4 5 及び 4 9 8 の 化合物を得た。 実施例 5 1 2
2 — （ 3， 4 ー ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 （ 3 — メ トキシメ トキシカ ルボ二ルー 4 ー メ トキシメ トキシー 5 一ホル ミ ゾレフ エニル） チアゾール 5 0 O m を新 し く 調製 したウ イ テ ツ ヒ試薬 （ ト リ ェチルホスホノ アセテー ト 2 7 0 ； 水素化ナ ト リ ゥム 4 8 呢） のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン溶液 2 0 に加え， 室温にて 4 時間攪拌した。 反応 混合物から溶媒を留去し， 得られた残留物に酢酸ェチル 2 0 i , 水 1 を加えて分液し， 飽和食塩水 1 Q で 洗浄， 乾燥後， 溶媒を留去した。 得られた残留物をエタ ノ ールよ り再結晶し， 3 8 0 mgの 2 — ( 3 , 4 — ジエ ト キシフ ヱニル） 一 4 一 〔 3 — メ トキシメ トキシカルボ二 ルー 4 ー メ トキシメ トキシー 5 — （ 2 —エ トキシカルボ 二ルビニル） フ エニル〕 チアゾ一ルを得た。
黄色粉末状
m ρ . 9 4 - 9 6 °C
実施例 5 1 2 と同様に して適当な出発原料を用いて前 記実施例 4 7 8 , 4 8 5 , 4 8 6 , 5 0 1 及び 5 0 2 の 化合物を得た。 実施例 5 1 3
メ チル ト リ フ エニルホスホニゥムブロマイ ド 5 3 5 mg をテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン に懸濁攪拌し， — 5 °Cにて カ リ ウム t 一,ブ トキシ ド 1 9 0 mgを加え， 同温にて 1 時 間攪拌した。 これに 2 — （ 3 , 4 — ジエ トキシフ エ二 ル） 4 一 （ 3 — メ トキシカルボ二ルー 4 ー メ トキシメ ト キシー 5 — ホゾレ ミ ノレフ エニル） チアゾール 5 0 0 mgを加 え， 同温にて 2 時間， 室温にも どして 1 時間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチル 3 水 2 を加えて分液 し， 有機層を飽和食塩水 2 0 7 ^で洗浄， 乾燥後， 溶媒を 留去した。 得られた残留物をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶出液 ： ジク ロ ロ メ タ ン一 A一 へキサン = 2 ： 1 V / V ) にて精製して 2 4 0 mgの 2 — （ 3， 4 — ジエ トキシフ エ二ル） 一 4 一 （ 3 — メ トキシメ トキシカ ルボニノレ ー 4 ー ヒ ド ロキシー 5 — ビニノレ フ エ ニル） チア ゾ一ル （A) 及び 1 2 O mgの 2 — （ 3 , 4 — ジエ トキシ フ エニル） 一 4 一 （ 3 — メ トキシメ トキシカルボ二ルー 4 ー メ トキシメ トキシー 5 — ビニルフ エニル） チアゾ一 ル （ B ) を得た。 化合物 （A) の NMRデータ ；
-晴（CDC") δ ： 1.49(3H, t, J=7. OHz),
1.51(3H, t， J = 7. OHz), 3.58(3H， s)， 3.95(3H, s)，
4.15(2H, q, J = 7. OHz), 4.22(2H, q, J = 7. OHz),
5.08(2H, s)， 5.43C1H, dd, J = l.1， 11. IHz),
5.89(1H， dd, J = 17.7Hz)， 6.92(1H， d, J = 8.4Hz)，
7.17(1H, dd, J=ll.1, 17.7Hz), 7.43(1H, S),
7.54C1H, dd, J=2.1, 8.4Hz), 7.6K1H, d， J=2. IHz),
8.29C2H, d, J = l.3Hz). 化合物 （ B ) の NMRデータ ；
^-NMRCCDC ) δ ： 1.49(3H, t, J=7. OHz),
1.51(3H， t, J = 7. OHz), 3.58 (3H, s), 3.59(3H, s)， 4.15(2H, q, J=7. OHz), 4.22(2H， q， J=7. OHz),
5.10C2H, s)， 5.43(1H， dd, J = l.1， 11. IHz),
5.5K2H, s), 5.89(1H， dd, J = l.1, 17. IHz),
6.92(1H， d， J = 8.4Hz), 7.18(1H， dd, J = ll.1， 17.7Hz), 7.43(1H, s), 7.54(1H, dd, J=2.1， 8.4Hz),
7.61(1H， d， J =2. IHz), 8.29(2H, d， J = l.3Hz). 実施例 5 1 4
2 - ( 3 , 4 ジエ ト キシフ エ二ル） 一 4 一 〔 3 — メ ト キシメ ト キシカ ルボ二ルー 4 ー メ トキシ メ ト キシー 5 —
( 2 -ェ トキシカ ルボ二ル ビニル） フ ヱニル〕 チア ゾ一 ル 3 5 0 mgをエタ ノ ール 1 0 に溶解し， 1 0 %塩酸 0 . 2 を加え， 6 0 °Cにて 1 時間加熱攪拌した。 これ に 1 0 %水酸化ナ ト リ ウ ム 1 を加え， 4 時間加熱還流 した。 反応混合物から溶媒を留去し， 得られた残留物に 水 1 5 を加え， 1 0 %塩酸で弱酸性に して熱い酢酸ェ チル 4 0 にて抽出 し， 飽和食塩水 1 5 で洗浄し乾燥 後溶媒を留去した。 残留物を酢酸ェチルよ り再結晶 し 1 7 0 の 2 - ( 3， 4 ー ジエ ト キシフ エニル） 一 4 一
〔 3 — カ ルボキシー 4 ー ヒ ドロキシー 5 — （ 2 —カ ルボ キシ ビニル） フ エニル〕 チア ゾールを得た。
黄色粉末状
m p ： 2 6 0 - 2 6 1 °C 実施例 5 1 5
2 — ( 3 , 4 — ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 （ 3 — メ トキシカ ルボ二ルー 4 ー メ ト キシ メ ト キシー 5 — メ チル ア ミ ノ メ チルフ エニル） チア ブール 1 5 0 mgをメ タ ノ 一 ル 2 0 ?^に溶解し， 1 0 %を塩酸 0 . 2 を加えて 6 0 °Cにて 3 0 分間攪拌した。 次いで 1 0 %水酸化ナ ト リ ウ ム 2 を加えて 1 時間加熱還流した。 反応混合物を 1 0 %塩酸で中性に し， 溶媒を留去した。 残留物にエタ ノ ー ルを加え不溶物を濾取， 水で洗浄し乾燥した。 ジメチル ホルムア ミ ドよ り再結晶 し， 3 5 mgの 2 — ( 3 ， 4 —ジ エ トキシフ エニル） 4 — ( 3 —カルボキシー 4 ー ヒ ドロ キシー 5 — メチルァ ミ ノ メチルフ エニル） チアゾ一ルを 得た。
淡褐色粒状
m p : 2 7 1 - 2 7 3 °C 実施例 5 1 6
2 — （ 3 ， 4 ー ジエ トキンフ エニル） 一 4 — ( 4 ーシ 了ノ ー 2 —ピ リ ジル） チアゾ一ル 5 0 0 m , エタノ ール 2 ひ 7 ^及び 4 %水酸化ナ ト リ ウム水溶液 1 7 τη の混合物 を 1 6時間加熱還流した。 反応混合物を放冷後， 水 2 0 0 を加え， ジク ロ ロ メ タ ン 8 で 2 回抽出後， 水層を濃塩酸で酸性 （ ρ Η 3 ) と し， 酢酸ェチル 1 5 0 で 3 回抽出 した。 酢酸ェチル層を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後， 濃縮して得られた残留物を酢酸ェチルにて 再結晶して， 2 9 0 mgの 2 — （ 3， 4 —ジエ トキシフ エ ニル） 一 4 一 （ 4 一カルボキシー 2—ピ リ ジル） チアゾ —ルを得た。
白色針状晶
m p . 2 3 6 . 2 - 2 3 7 . 2 V 実施例 5 1 7
2 — ( 3 , 4 ー ジエ トキンフ エニル） 一 4 一 （ 3 —メ ト キシカ ルボ二ルー 4 ー ヒ ドロキシフ ェニル） チア ゾー ル 4 . 0 2 g のジ メ チルホルムア ミ ド 6 0 の懸濁液に 室溘下， イ ミ ダゾ—ル 5 . 2 3 g , 丄ー ブチルジ メ チル ク ロ ロ シラ ン 4 . 8 5 g を順次加え， 同温にて 4 時間攪 拌した。 反応混合物に氷水 1 0 Q 酢酸ェチル 2 0 0 m を加え, 有機層を分取し， 水 1 0 0 m 飽和食塩水 5 0 にて順次洗浄後， 無水硫酸マグネシゥムにて乾燥， 溶媒を留去後， 得られた残留物をシ リ 力 ゲルク ロマ ト グ ラ フ ィ 一 〔溶出液 ： n —へキサ ン ： 酢酸ェチル = 1 0 ： 1 ) にて精製し， 5 . 1 4 の 2 — （ 3 , 4 — ジェ ト キ シフ エニル） 一 4 — ( 3 — メ トキシカ ルポ二ルー 4 - t 一ブチルジメ タノレシ リ ゾレオキシフ エ二ル） チア ゾールを 得た。
無色油状物
物性 実施例 5 1 8
2 - ( 3 , 4 — ジエ トキシフ エニル） 一 4 — ( 3 —メ ト キシカ ルボ二ルー 4 一 t ー ブチルジ メ チルシ リ ルォキ シフ エニル） チア ゾール 5 . 4 3 g のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 1 0 0 溶液に氷冷下， 水素化 リ チウムアル ミ ニウム 5 4 8 mgを加え， 同温にて 7 時間攪拌した。 反応混合物 に水 1 . 1 , 硫酸ナ ト リ ウム 3 g を加え， セラ イ ト濾 過し， 溶媒を留去後， 酢酸ェチル 2 0 水 5 を 加えた後， 5 N塩酸にて中和後， 不溶物を濾去， 濾液を JP9101659
444
分液した後， 有機層を水 5 0 にて洗浄し無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥後, 溶媒を留去した。 得られた残留物 をシ リ カゲル . カ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶出液 ： A 一へキサン ： 酢酸ェチル = 1 0 ： 1 V / V ) にて精製し た後， 酢酸ェチル - A一へキサンから再結晶 し， 1 . 2 3 gの 2 — （ 3， 4 — ジエ トキシフ エ二ル） 一 4 一 （ 3 ー ヒ ドロキシメチルー 4 一 t 一ブチルジメ チ リ ノレシ リ ル ォキシフ エニル） チアゾールを得た。
白色プ リ ズム晶
m p . 1 0 1 . 3 - 1 0 3 °C
実施例 5 1 8 と同様にして適当な出発原料を用いて前 記実施例 3 9 7 , 4 1 2， 4 2 3 , 4 4 5 及び 4 8 3 の 化合物を得た。 実施例 5 1 9
実施例 1 及び 1 3 8 と同様にして適当な出発原料を用 いて下記の化合物を得た。
2 — （ 3， 4 ー ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 〔 3 —力 ルポキシー 4 ー ヒ ドロキシー 5 — （ 1 一イ ソブテニル） フ エニル〕 チアゾール
物性 ： iH-NMI DMSO-ih) δ ：
1.38(3H, t， J = 6.9Hz), 1.40(3H, t, J = 6.9Hz)， 1.86(3H, s), 1.95(3H， s)， 4.12(2H, q, J = 6.9Hz) 4.15C2H, q， J = 6.9Hz), 6.33(1H, brs)， 7.09 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.48-7.62(2H, m)，
7.93(1H, s)， 7.95(1H, d, J = 2. IHz),
8.3K1H, d， J = 2.1Hz). 実施例 5 2 0
実施例 1 及び 1 3 8 と同様に して適当な出発原料を用 いて下記の化合物を得た。
〇 4 一 〔 2 — （ 3 , 4 — ジエ トキシフ エ二ル） 一 4 一 チアゾ リ ル〕 ピ リ ジニゥムー 1 —ォキシ ド 物性 ： -NMIKDMSO- d6) δ ：
1.35(3H, t, J = 6.9Hz)， 1.37(3H, t, J = 6.9Hz), 4.07(4H， in), 7.07(1H, d， J = 8.3Hz),
7.5.2(1H， dd, J = 2. OHz, 8.3Hz),
7.58(1H, d， J = 2.0Hz), 8.03(2H, d, J = 7.2Hz)，
8.29(2H, d， J = 7.2Hz), 8.33(1H, s).
〇 2 — （ 3， 4 ー ジエ トキシフ エニル） ( 2 一 シァノ ー 4 — ピ リ ジニゥム） チアブール 物性 ： 'H-NMIKDMSO- d6) δ ：
1.36(3H, t, J = 6.9Hz), 1.38(3H, t， J = 6.9Hz)， 4.08-4.23(4H, m), 7.08(1H, d， J = 8.3Hz),
7.55-7.61(2H,m), 8.32(1H, dd, J = l.3Hz, 5.2Hz)
8.64(2H, s), 8.84(1H， d， J = 5.2Hz). JP91/01659
446 実施 4 1 7 , 4 2 3， 4 2 5 , 4 4 4， 4 4 6〜 4 4 9 , 4 5 2 , 4 6 7 , 4 7 0 , 4 7 1 , 4 7 8〜 4 8 0 , 4 8 2 , 4 8 3， 4 8 5 , 4 8 6 , 4 9 3 , 4 9 7 , 5 0 0， 5 0 7〜 5 0 9 の化合物の NM Rデータ CNMR 58つ 〜NMR 82 ) ：
NMR 58) 実施例 4 1 7 の化合物
^-NMRCD SO-de) (J ： 1.38(3H, t, J=7. OHz),
1.40(3H, t， J=7. OHz), 2.22(3H, s)，
3.87(2H, s)， 4.08(2H, q, J=7. OHz),
4.16(2H， q， J = 7. OHz), 7.10(1H, d, J = 8.2Hz),
7.48-7.60(2H, m), 7.99(1H, s)，
8.08(1H， d, J=2.3Hz), 8.38 (1H, d, J=2.3Hz). NMR 59) ： 実施例 4 2 3の化合物
Figure imgf000448_0001
(5 ： 1.38(3H, t, J = 6.9Hz): 1.40(3H, t, J = 6.9Hz), 4.11 (2H, q, J = 6.9Hz), 4.15(2H， q, J = 6.9Hz), 4.60(2H, s)，
7.08(1H, d, J = 8.9Hz〉， 7, 45-7.63(2H， m), 7.77(1H, s), 8.06(1H， d， J=2.2Hz)，
8.34(1H, d, J=2.2Hz).
NMR 60) ： 実施例 4 2 5 の化合物
^-NMRCCDC ) 5 ： 1.48(3H, t, J=7.0Hz), 1.50(3H, t, J=7. OHz), 2.78(2H, t, J = 6.7Hz), 3.09(2H, t, J=6.7Hz)， 4, 07-4.30(4H, m), 6.9K1H, d， J = 8.3Hz), 7.52(1H， d， J = 8.3Hz), 7.60(1H, brs), 8.02(1H, brs), 8.38(1H, brs), N M R 61 ) 実施例 4 4 4 の化合物
Figure imgf000449_0001
(5 ： 0.08-1.00(3H, m)，
1.00-1.67(18H, m)， 1.67-1.95(2H, m)，
3.54(3H, s)， 4.16(2H, q, J = 7. OHz),
4.23(2H, q, J = 7. OHz), 4.35 (2H, t, J = 6.6Hz),
5.30(2H, s)， 6.92(1H, d, J = 8.4Hz)，
7.27(1H， d, J = 8.7Hz)， 7.36(1H, s)，
7.53(1H, dd, J=2. OHz, 8.4Hz),
7.62(1H， d， J = 2. OHz),
8.08(1H, dd, J=2.3Hz, 8.7Hz),
8.35(1H, J=2.3Hz).
N M R 6 2 ) ： 実施例 4 4 6 の化合物
Figure imgf000449_0002
7. OHz), 1.52(3H, t, J=7. OHz), 2.55(3H, d, J=0.9Hz), 4.04(3H, s), 4.16(2H, q， J = 7. OHz),
4.23(2H, q, J = 7. OHz), 6.50(1H, d, J = l. OHz), 6.93(1H, d, J=8.4Hz), 7.45(1H, s),
7.55(1H, dd, J=2. IHz, 8.4Hz)，
7.64(1H, d, J=2.1Hz), 8.34(1H, d, J = l.8Hz), 8.42(1H, d, J=l.8Hz). NMR 6 3 ) 実施例 4 4 7 の化合物
HMRCCDC ) 5 ： 1.49(3H, t, J = 7. OHz),
1, 51(3H， t, J = 7. OHz), 1.78(3H， s)，
3.54(2H, s)， 3.59(3H, s)，
4.16(2H, q, J = 7. OHz), 4.22(2H, q, J = 7. OHz),
4.71 (1H, brs), 4.90(1H， brs), 5.09 (2H, s),
5.51(2H， s)， 6.92C1H, d, J = 8.4Hz),
7.40(1H, s)， 7.53(1H, dd, J = 2.1Hz, 8.4Hz)，
7.6K1H, d, J=2. IHz), 7.98(1H， d， J = 2.4Hz),
8.34(1H, d, J=2.4Hz).
NMR 64 ) 実施例 4 4 8 の化合物
Figure imgf000450_0001
(5 ： 1.49(3H, t, J = 7. OHz),
1.5K3H, t, J = 7. OHz), 2.24(3H， s)，
3.56(3H, s)， 3.59(3H, s)， 3.95(2H， s)，
4.16C2H, q, J = 7. OHz), 4.22(2H, q, J = 7. OHz)
5.09(2H, s), 5.50(2H, s)，
6.92(1H, d, J = 8.4Hz)， 7.42(IH, s)，
7.52(1H， dd, J = 2. IHz, 8.4Hz)，
7.60C1H, d, J=2.1Hz), 8.01 (IH, d, J=2.3Hz),
8.39(1H, d, J=2.3Hz).
NMR 6 ) ： 実施例 4 4 9 の化合物
^-NMRCCDCls) 5 ： 1.50(3H, t, J = 7. OHz), 1.51(3H， t， J=7. OHz), 1.97(3H, dd, J = l.6Hz， 6.6Hz)， 3.58(3H, s)，
3.59(3H, s), 4.16(2H， q， J = 7. OHz),
4.22(2H， q， J = 7. OHz), 5.09(2H, s)， 5.50(2H,
6.38(1H, dq, J = 15.9Hz, 6.6Hz)，
6.83(1H, d, J = 15.9Hz)， 6.93(1H， d, J = 8.4Hz)
7.42(1H, s), 7.55(1H, dd, J = 2.1Hz, 8.4Hz)， 7.61(1H, d, J = 2.1Hz), 8.23(1H， d, J = 2.2Hz)， 8.27(1H, d, J=2.2Hz). N M R 66) ： 実施例 4 5 0 の化合物
Figure imgf000451_0001
6.3Ηζλ 1.22(1.5H, d, J = 6.3Hz)， 1.43 - 1.57(6H, m), 3.59(3H， s), 3.62(3H, s), 4.05-4.36(4H, m); 5.07-5.28(2H, m)， 5.30(2H, s), 5.50(2H, s), 6.93(1H, d, J = 8.4Hz), 7.45(1H, s),
7.54(1H， dd, J=2. IHz, 8.4Hz), 7.6K1H, d， J: 2.1Hz),
8.21(0.5H, d， J = 2.3Hz),
8.32(0.5H, d, J = 2.3Hz)， 8.48(1H， m)，
(立体異性体の混合物）
NMR 67) ： 実施例 4 6 7 の化合物
•H-NMRCCDCU) (5 ： 1.49(3H, t, J = 7. OHz), 1.50C3H, t, J = 7. OHz), 3.49(3H, s),
4.17(2H, q, J = 7. OHz), 4.19(2H, q, J = 7. OHz) 5.28 (2H, s), 5.40(2H， s),
6.91(1H， d, J=8.4Hz), 7.22-7.70(9H， m),
8.08(1H, dd, J=2.4Hz, 8.7Hz),
8.40(1H, d， J=2.4Hz).
NM R 68 ) 実施例 4 7 0 の化合物
Figure imgf000452_0001
o ： 1.44-1.67C12H, m), 4.04(3H， s)， 4.10-4.33(8H, m),
6.92(2H, d, J=8.4Hz)， 7.37(1H， s)，
7.46(1H, s)， 7.52-7.63C3H, m)，
7.66(1H， d, J=2. OHz), 7.75(2H, d, J = 8.4Ηζλ
8.08 (2H, d， J = 8.4Hz), 8.20(1H, d, J=2.2Hz), 8.46(1H, d, J=2.2Hz)， 11.43C1H, s). NMR 69) 実施例 4 7 1 の化合物
Figure imgf000452_0002
7. OHz),
1. · 53(3H, t， J = 7. OHz), 2.42(3H, s)，
3.96C3H, s)， 4.17(2H， q, J = 7. OHz),
4.23C2H, q, J = 7. OHz), 6.94(1H, d， J = 8.4Hz), 7.54(1H, dd, J=2. lHz， 8.4Hz)，
7.59(1H, s)， 7.60(1H, d, J=2.1Hz),
8.76(1H, d, J=2.3Hz), 8.80(1H, d, J=2.3Hz).
NM R 70) ： 実施例 4 7 8 の化合物
'H-NMRCCDCls) δ ： 1.49(3Η, t, J=7. OHz), 1.5K3H, t， J = 7, OHz), 3.59(3H, s),
3.59(2H, d, J = 6.3Hz)， 3.94(3H， s)，
4.16(2H, q， J = 7. OHz), 4.22(2H, q, J = 7. OHz),
5.08(2H, s)， 5.07-5.17(1H， m)，
5.17-5.27(1H， m)， 5.96-6.16(1H， ra)，
6.92(1H, d, J = 8.4Hz)， 7.40(1H, s),
7.54(1H, dd， J = 2. IHz, 8.4Hz),
7.60 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.98(1H, d, J = 2.4Hz), 8.27(1H, d, J=2.4Hz).
N M R 7 1 ) 実施例 4 7 9 の化合物
^-NMRCCDC ) 5 ： 1.48(3H, t, J = 7. OHz),
1.5K3H, t， J = 7. OHz), 3.55(3H, s)，
3.89(2H， d, J = l.7Hz), 3.94(3H, s)，
4.15(2H, q， J = 7. OHz), 4.2K2H, q, J = 7. OHz),
5.09(2H, s), 6.91(1H, d， J = 8.4Hz), 7.43(1H,
7.52(1H, dd， J = 2.1Hz, 8.4Hz)，
7.59 (1H, d, J = 2.1Hz), 8.04(1H, d, J = 2.3Hz),
8.36(1H, d， J = 2.3Hz)， 9.79(1H, t， J-l.7Hz).
N M R 72) 実施例 4 8 0 の化合物
Figure imgf000453_0001
5 ： 1.50(3H, t, J = 7. OHz),
1.52(3H, t， J = 7. OHz), 3.60(3H, s),
3.98(3H， s)， 4.16(2H, q， J = 7. OHz),
4.23(2H, q, J=7. OHz), 5.22 (2H, s)， 6.92(1H, d, J = 8.4Hz), 7.50(1H, s)，
7.54(1H， dd, J=2. IHz, 8.4Hz)，
7.60(1H, d, J=2.1Hz), 8.57(1H， d， J=2.5Hz)
8.73C1H, d， J=2.5Hz), 10.50(1H, s).
NMR 3 ) 実施例 4 8 2 の化合物
'H-NMRCCDC ) (J ： 1.49(1H, t, J = 7. OHz),
1.5K3H, t， J=7. OHz), 2.50(3H, s)，
3.60(3H, s)， 3.92(2H, s)， 3.94 (3H, s),
4.15C2H, q, J = 7. OHz), 4.22(2H， q， J = 7. OHz),
5.12(2H， s)， 6.92(1H， d, J = 8.4Hz),
7.44(1H, s)， 7.54(1H, dd, J=2. IHz, 8.4Hz),
7.60(1H, d， J=2.1Hz), 8.13(1H, d, J=2.4Hz),
8.37(1H， d， J=2.4Hz).
NMR 7 ) 実施例 4 8 3 の化合物
Figure imgf000454_0001
OHz),
1.52(3H, t， J=7. OHz), 2.41(1H, t， J = 6.6Hz),
4.0K3H, s)， 4.16(2H, q, J=7. OHz),
4.23 (2H, q， J=7. OHz), 4.82(2H, d, J = 6.6Hz), 6.93(1H， d， J = 8.4Hz), 7.34(1H, s)，
7.55(1H, dd, J=2. OHz, 8.4Hz),
7.60(1H, d， J=2. OHz), 8.10(1H, d， J=2.3Hz),
8.40 (IH, d, J=2.3Hz)， 11.38(1H, s). NMR 75) 実施例 4 8 5 の化合物
Figure imgf000455_0001
5 ： 1.49(3H, t, J = 7. OHz),
1.5K3H, t， J = 7. OHz), 3.58(3H, s)，
3.95(3H, s)， 4.15(2H, q, J = 7. OHz),
4.22(2H, q， J = 7. OHz), 5.08(2H, s)，
5.43(1H, dd, J=l.1Hz, 11. lHz)，
5.89(1H, dd, J=l. IHz, 17.7Hz),
6.92(1H, d， J = 8.4Hz)，
7.17(1H, dd, J = ll. IHz, 17. IHz),
7.43(1H， s)， 7.54(1H， dd, J = 2. lHz， 8.4Hz),
7.61(1H， d， J = 2. IHz), 8.27 (2H, d, J = l.3Hz),
NMR 6 ) 実施例 4 8 6の化合物
'H-NMRCCDCls) 5 ： 1.49(3H， t， J=7.0Hz)，
1.51(3H, t, J=7. OHz), 3.58(3H, s)，
3.59(3H， s)， 4.15(2H, q, J = 7. OHz),
4.22(2H， q, J = 7. OHz), 5.10(2H, s>，
5.43(1H, dd, J=l.1Hz, 11.1Hz), 5.51 (2H, s)
5.89(1H, dd, J=l. IHz, 17.7Hz)，
6.92(1H， d， J = 8.4Hz)，
7.18(1H, dd, J=ll.1Hz, 17.7Hz),
7.43(1H, s), 7.54(1H, dd, J=2.1Hz, 8.4Hz),
7.61(1H, d, J:2.1Hz), 8.29(2H, d， J = l.3Hz), NMR 77) ： 実施例 4 9 3 の化合物 1H-NM (DMSO-d6) 5 ： 1.35(3H, t, J=6.9Hz)
1.37C3H, t, J=6.9Hz), 2.72(3H, s),
4.1K4H, m), 7.09(1H, d， J=9. OHz),
7.57(1H, dd, J=2.2Hz, 9. OHz),
7.60(1H, d， J=2.2Hz)， 7.89(1H， brs),
8.22(1H， brs), 8.44(1H, s)，
8.70(1H, d， J=2. OHz), 9.27(1H, d, J=2. OHz). NMR 7 8 ) 実施例 4 9 7の化合物
Figure imgf000456_0001
5 ： 0.24C6H, s),
1.03(9H, s)， 1.49C3H, t， J = 7. OHz),
1.51(3H, t, J=7. OHz), 3.91(3H， s),
4.15(2H, q， J=7. OHz), 4.22(2H, q, J = 7. OHz),
6.9K1H, d, J = 8.3Hz), 6.95(1H, d, J = 8.5Hz),
7.34(1H, s)， 7.5K1H, dd, J = 2. OHz, 8.3Hz),
7.62(1H， d, J=2. OHz),
8.03(1H, dd, J=2.4Hz， 8.5Hz)， 8.34(1H， d， J=2.4Hz).
NMR 79 ) 実施例 5 0 0 の化合物
Figure imgf000456_0002
7. OHz),
1.5K3H, t, J = 7. OHz), 2.9K6H, s)，
3.94(3H, s), 4.15(2H， q, J = 7. OHz),
4*22(2H， q, J=7. OHz), 6.91(1H, d, J=8.4Hz), 6.99(1H, d, J = 8.8Hz), 7.28(1H， s)
7.52(1H, dd, J = 2. OHz, 8.4Hz)， 7.62(1H， d, J = 2. OHz),
7.97(1H, dd, J = 2.2Hz, 8.8Hz),
8.25(1H, d, J = 2.2Hz).
NMR 80 実施例 5 0 7 の化合物
Figure imgf000457_0001
5 ： 1.49(3H, t, J = 7. OHz),
1.5K3H, t， J = 6.9Hz), 2.63(3H, s),
4.10-4.27(4H, m), 6.89 (1H, d， J = 8.4Hz),
7.48(1H， dd, J=2. IHz, 8.4Hz),
7.59-7.64(3H,m), 7.74(lH, s),
8.53(1H, d， J = 5.2Hz). NMR 81 ： 実施例 5 0 8 の化合物
!H-NM (CDC13) δ ： 1.45(3H, t, J=7. OHz), 1.49(3H, t, J = 7. OHz), 4.09(2H, q， J = 7. OHz) 4.17(2H, q, J = 7. OHz), 6.89(1H, d， J = 8.4Hz) 7.25-7.32(1H, m), 7.42-7.46(2H, m), 7.49(1H， dd, J = 2.2Hz, 8.4Hz), 7.6K1H, d， J = 2.2Hz)， 7.81(1H， s),
8.08-8.15(3H, m),
8.57(1H, dd, J = 0.6Hz, 5. OHz), 9.20(1H, dd, J = 0.6Hz, 1.5Hz), 12.11(1H， brs). NMR 8 2 ) 実施例 5 0 9 の化合物
Figure imgf000458_0001
(J ： 1.47(3H, t, J = 7. OHz),
1.50C3H, t, J=7. OHz), 3.81(3H， s)，
4.10-4.24(4H， m), 6.93(1H, d, J = 8.4Hz)，
7.46-7.55(3H, m)，
8.00(1H, dd, J = l.6Hz, 7.8Hz),
8.2K1H, s)8.74-8.76(lH, m). 実施例 5 2 1
実施例 1 及び 1 4 7 と同様に して各々下記の出発原料 を用いて， それぞれ下記の目的化合物を得る。
〇 5 —エ トキシカルボ二ルー 2 — （ ひ ーブロモアセチ ル） ピラ ジン及び 3 , 4 —ジェ トキシチォベンズア ミ ドを用いて， 実施例 1 と同様にして， 反応した後， 実 施例 1 4 7 と同様にして加水分解して， 2 — （ 3， 4 ージェ トキシフ ヱニル） 一 4 一 （ 5 —カルボキシー 2 一 ビラジル） チアゾールを得る。
〇 4 一エ トキシカルボ二ルー 2 — —ブロモアセチ ル） ピ リ ミ ジン及び 3， 4 ー ジエ トキシチォベンズァ ミ ドを用いて， 実施例 1 と同様にして， 反応した後， 実施例 1 4 7 と同様にして加水分解して， 2—— （ 3 , 4 ージエ トキシフ エニル） 一 4 一 （ 4 —カルボキシ一 2 — ピ リ ミ ジル） チアゾ一ルを得る。
〇 5 —エ トキシカルボ二ルー 2 — （ α—ブロモアセチ ル） ピ リ ミ ジン及び 3 , 4 — ジェ トキシチォベンズァ ミ ドを用いて， 実施例 1 と同様に して， 反応した後， 実施例 1 4 7 と同様に して加水分解して， 2 — （ 3， 4 — ジェ トキシフ ヱニル） 一 4 一 （ 5 —カルボキシー 2 — ピ リ ミ ジル） チアゾールを得る。
〇 6 —エ トキシカゾレボ二ルー 2 — （ひ ーブロモアセチ ル） ピラ ジン及び 3 , 4 — ジェ トキシチォベンズア ミ ドを用いて， 実施例 1 と同様に して， 反応した後， 実 施例 1 4 7 と同様に して加水分解して， 2 — （ 3 , 4 ー ジエ トキシフ エニル） — 4 一 （ 6 —カルボキシー 2 一 ビラ ジル） チアゾールを得る。
〇 4 一エ トキシカノレポ二ルー 2 — ( 一ブロモアセチ ル） ピロール及び 3 , 4 — ジェ トキシチォベンズア ミ ドを用いて， 実施例 1 と同様に して， 反応した後， 実 施例 1 4 7 と同様に して加水分解して， 2 — ( 3， 4 ー ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 （ 4 一力ノレボキシ一 2 一 ピロ リ ル） チアゾールを得る。
〇 4 一エ トキシカノレボニルー 2 — （ α —ブロモアセチ ル） フ ラ ン及び 3 , 4 — ジェ トキシチォベンズア ミ ドを 用いて， 実施例 1 と同様に して， 反応した後， 実施例 1 4 7 と同様に して加水分解して， 2 — （ 3 , 4 — ジ エ トキシフ ヱニル） 一 4 — ( 4 一カルボキシー 2 — フ リ ル） チアゾールを得る。
〇 5 —エ トキシカルボ二ルー 3 — （ひ ーブロモアセチ ル） フ ラ ン及び 3， 4 ー ジェ トキシチォベンズア ミ ド を用いて， 実施例 1 と同様に して， 反応した後， 実施 例 1 4 7 と同様にして加水分解して， 2 — （ 3 , 4 — ジエ トキシフ エ二ル） 一 4 一 （ 5 —カルボキシ一 3 — ラ リ ル） チアゾールを得る。
〇 4 一エ トキシカルボ二ルー 2 — （ ーブロモアセチ ル） チオフ ヱ ン及び 3 , 4 —ジエ トキンチォベンズァ ミ ドを用いて， 実施例 1 と同様に して， 反応した後， 実施例 1 4 7 と同様にして加水分解して， 2 — （ 3， 4 ー ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 （ 4 一カルボキシー 2 —チェニル） チアゾールを得る。
〇 5 —エ トキシカルボ二ルー 3 — （ α—ブロモアセチ ル） チォフ ェ ン及び 3 , 4 — ジェ トキシチォベンズァ ミ ドを用いて， 実施例 1 と同様に して， 反応した後， 実施例 1 4 7 と同様にして加水分解して， 2 — （ 3 , 4 ー ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 （ 5 —カルボキシ— 3 —チェニル） チアブールを得る。
〇 5 —エ トキシカルボニル— 2 — （ ーブロモアセチ ル） チアゾール及び 3 , 4 —ジェ トキシチォベンズァ ミ ドを用いて， 実施例 1 と同様に して， 反応した後， 実施例 1 4 7 と同様にして加水分解して， 2 — （ 3 , 4 ージエ トキシフ エニル） 一 4 一 （ 5 —カルボキシ一 2 —チアゾリ ル） チアゾールを得る。 製剤例 1
2 — （ 3 , 4 — ジ メ トキシ 0 mg フ エニル） 一 4 一 （ 3 , 4
ー ジ ヒ ドロキ シカ ルボスチ
リ ル一 6 —ィ ノレ） チア ゾール
デンプン 1 3 2 mg マ グネ シウムステア レー ト 1 8 tag 乳 糖 4 D mg 計 2 0 0 mg 常法によ り、 1 錠中に上記組成を含有する錠剤を製造 した。
製剤例 2
2 — （ 3 , 4 — ジメ トキシ 5 0 0 mg フ エニル） 一 4 一 （ 2 —才
キ ソ 一べン ゾォキサゾ―ル
一 5 — ィ ル） チア ゾール
ポ リ エチ レ ン グ リ コ ール 0 . 3 g
(分子量 ： 4 0 0 0 )
塩化ナ ト リ ウム 0 . 9 g ポ リ オキ シエチ レ ン ソノレ ビタ ン 0 . 4 g モノ ォ レー ト
メ タ重亜硫酸ナ ト リ ウ ム O . l g チ メ ルーノ、'ラベン 0 . 1 8 g プロ ピノレーノ、0ラベン 0 . 0 2 g 注射用蒸留水 1 0 0 ^
上記パラベン類、 メ タ重亜硫酸ナ ト リ ウム及び塩化ナ ト リ ウムを攪拌しながら 8 0 °Cで上記の蒸留水に溶解し た。 得られた溶液を 4 0 °Cまで冷却し、 本発明化合物、 ポ リ エチ レ ングリ コール及びポリ オキシェンチレ ンソル ビタ ンモノ ォ レー トを順次溶解させ、 次にぞの溶液に注 射用蒸留水を加えて最終の容量に調整し、 適当なフ ィ ル ターペーパーを用いて減菌濾過して ずつア ンプルに 分注し、 注射剤を調製した。
薬理試験
下記方法によ り、 本発明化合物の薬理試験を行った。 (1) ヒ ト好中球からの 02 _ 生成に対する作用
ヒ ト好中球は、 M. M a r k e r t らの方法 〔メ ソ ッ ド ' イ ン ' ェンザィモロ ジ一 M e t h o d s i n E n z ym o 1 o g y, 1 0 5 : 3 5 8 - 3 6 5 , 1 9 8 4〕 に従い調製した。 即ち、 健常成人よ り得た抗凝固 処理全血に、 デキス トラ ン -低張処理を施し、 白血球細 胞を得た。 この白血球細胞を更にフ イ コール一パッ ク ( F i c o 1 1 一 P a q u e ) による密度勾配遠心法で 好中球分画を得た。
02 - 生成については、 B . N . C r o n s t e i n らの方法 〔ジャーナル ' ォブ ' ェクスペリ メ ンタル ' メ ディ スン （ J . E x p . M e d . ) , 1 5_ &， 1 1 6 0 一 1 1 7 7 ( 1 9 8 3 ) 〕 に準じ、 フ エ リ シ ト ク ローム C ( f e r r i c y t o c h r o m e C ) 法によ り調 ベた。 即ち、 へぺス緩衝ハ ン ク ス （ H e p e s — B u f f e r e d H a n k s ' ) ( p H 7. 4 ) 溶液中に於 レ、て、 1 . 3 //7^フ ェ リ シ ト ク ロ 一ム 0 ( 6 1" 1" 1 c y t o c h r o m e C ) 及び 5 〃 g z ?^サイ ト カ ラ シ ン B c y t o c h a l a s i n B ) 存在下、 3 7 て、 1 X 1 0 "6 c e 1 1 の好中球を 3 X 1 0 _7Mの N— フ オ ノレ ミ ノレ 一 L— メ チォ二ノレ 一 L一 口 イ シル ー L一 フ エ 二ルァ ラ ニ ン （N— F o r m y l — L— M e t h i o — n y l - L - L e u c y l - L - P h e n y l a 1 a n i n e , ί M L P ) によ り刺激し、 4分間に還元された フ エ ロ シ ト ク ロ ー ム C ( f e r r o c y t o c h r o m e C ) の量を分光光度計を用いて 5 5 0 n mの波長で 吸光度を測定し、 2 5. 1 g Z スー パ ーオキサイ ド デイ ス ム夕一で （ s u p e r o x i d e d i s m u t a s e , S O D ) 存在下での吸光度との差を 02 - 生産 量と した。 被験薬物は、 ジメ チルスル フ ォ キサイ ド （ D M S 0 ) に溶解し、 f M L P添加前に好中球に加え、 3 7 °C、 2 0分間プレイ ンキュペー ト した。 02 - 生成の 抑制作用は溶媒 （ D M S 0 ) のみを添加 した ものと比較 し、 ％抑制率を算出 し、 5 0 %抑制濃度 （ I C ") で表 した。
供試化合物
1 . 2 - ( 3 — ピ リ ジル） 一 4 — フ エ二ルチアゾ一ル 1 Z 4塩化第 1 鉄塩 2 . 2 — （ 3， 4 ー ジメ トキシフ エ二ル） 一 4 —フ エ二 ルチアゾ一ル
3 . 2 , 4 ー ジ （ 3 — ピ リ ジル） チアゾール
4 . 2 — （ 3 — ピ リ ジル） 一 4 —メ チルー 5 —エ トキシ カルボ二ルチア ゾール塩酸塩
5 . 2 — ( 2， 4 ー ジメ トキシフ エニル） 一 4 一 （ 3，
4 ー ジ ヒ ドロ カ ルボスチ リ ブレ一 6 —ィ ル） チアゾ一 ル
6 . 2 — （ 2 — ピ リ ドン一 3 —ィ ル） 一 4 一 フ エニルチ ァ ゾ一ル
7 . 2 — （ 3 , 4 — ジメ トキシフ エ二ル） 一 4 一 （ 3，
4 ー ジ ヒ ドロ 力ルポスチ リ ルー 6 —ィ ル） チア ゾー ル
8 . 2 — （ 3， 4 ー ジメ トキシフ エ二ル） 一 4 一 （ 3 , 4 ー ジヒ ドロキシフ エニル） チアゾール塩酸塩
9 . 2 — （ 4 — ピ リ ジル） 一 4 一 （ 3， 4 ー ジ ヒ ドロキ シフ エニル） チア ゾール塩酸塩
1 0 . 2 — （ 3 —チェニル） 一 4 一 （ 3 , 4 — ジ ヒ ドロ キシフ エニル） チア ゾール
1 1 . 2 — （ 2 —チェニル） 一 4 一 （ 3 , 4 — ジ ヒ ドロ キシフ エニル） チア ゾール
1 2 . 2 — （ 4 一ォキソ一 1， 4 ー ジ ヒ ドロキノ リ ン一
3 —ィ ル） ー 4 一 （ 3， 4 ー ジ ヒ ドロキシフ エ二 ル） チア ゾール
1 3 . 2 — （ピラ ジ ン一 2 —ィ ル） 一 4 一 （ 3， 4 ー ジ ヒ ドロキシフ エニル） チア ゾ一ル
1 4 . 2 — （ 3 , 4 — ジ ヒ ドロキシフ エニル） 一 4 一
( 3 , 4 ー ジ ヒ ドロカルボスチ リ ノレー 6 —ィ ル） チ ァ ゾール臭化水素酸塩
1 5 . 2 — （力 ノレボスチ リ ノレ一 3 —ィ ル） 一 4 一 （ 3 , 4 ー ジ ヒ ドロキシフ エニル） チアゾ一ル
1 6 . 2 — （ ピロ一ルー 2 —ィ ル） 一 4 一 （ 3 , 4 —ジ ヒ ドロキシフ ヱニル） チア ゾ一ル
1 7 . 2 — （ 3 , 4 — ジ メ ト キシフ エ二ル） 一 4 一 （ 4 ー メ チルー 2 H — 1 ， 4 一べン ゾチア ジ ン一 3 ( 4
H ) 一オ ン一 6 — ィ ル） チア ゾール
1 8 . 2 — （ 3， 4 ー ジ メ ト キシフ エ二ル） 一 4 一 （ 3 ー ヒ ドロキシー 4 一ペンチルォキシフ エニル） チア ゾ一ル .
1 9 . 2 — （ 3， 4 ー ジメ ト キシフ エ二ル） 一 4 一 （ 4 ー メ チルスルホニルフ エニル） チア ゾール
2 0 , 2 —フ エ二ルー 4 一 （ 3， 4 ー ジ ヒ ドロキシフ エ ニル） チアゾ一ル塩酸塩
1 . 2 — （ 3 , 4， 5 — ト リ メ トキシフ エニル） 一 4 一 （ 3， 4 ー ジ ヒ ドロキシフ エニル） チア ゾール塩 酸塩
2 . 2 — （ 3 , 4 —メ チ レ ン ジォキシフ エ ニル） 一 4 一 （ 3 , 4 — ジ ヒ ドロキシフ エニル） チア ゾール 3 . 2 - ( 3， 4 ー ジ メ トキシフ エ二ル） 一 4 一 （力 ノレボスチ リ ルー 6 —ィ ル） チア ゾ一ル 4 . 2 — （ 3， 4 ー ジメ トキシフ エ二ル） 一 4 一 （ 7 ー ヒ ドロキシー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ力ノレボスチ リ ゾレー 6 —ィ ル） チア ゾール
5 . 2 — （ 3， 4 ー ジメ トキシフ エ二ル） ー 4 一 （ 2 一ォキシイ ン ドーノレ一 5 —ィ ル） チアゾール
6 . 2 — （ 3 , 4 — ジ ヒ ドロカルボスチ リ ル一 6 —ィ ル） 一 4 — ( 3， 4 ー ジ ヒ ドロキシフ エニル） チア ゾール塩酸
7. 2 — ( 3， 4 ジメ トキシフ エニル） 一 4 — ( 3 — ォキソ一 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 H— 1 , 4 一べンゾ キサジ ン一 6 —ィ ル） チアゾ一ル
8 . 2 — （ 3， 4 ー ジメ トキシフ エ二ル） 一 4 一 （ 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 H— 1 , 4 一ベンゾキサジ ン一 6 一ィ ル） チアゾール塩酸塩
9 . 2 — （ 3， 4 — ジメ トキシフ エ二ル） 一 4 一 （ 2 一ォキソベンズィ ミ ダゾールー 5 —ィ ル） チア ゾー ル
0 , 2 — ( 3 , 4 — ジメ トキシフ エ二ル） 一 4 一 （ 3 一ォキ ソ一 4 ー メチルー 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一' 2 H— 1， 4 一ベン ゾキサジン一 6 —ィ ル） チアゾール1 . 2 — （ 3， 4 ー ジメ トキシフ エ二ル） 一 4 一 （ 1 0 —ァセチルフ エ ノ チア ジ ン一 2 —ィル） チア ブー ル
. 2， 4 ー ジ （ 3， 4 ー ジメ トキシフ エ二ル） チア ゾール 3 3 . 2 - （ 3 ， 4 ー ジ メ トキシフ エ二ル） 一 4 一 ( 3 ーァセチルァ ミ ノ ー 4 ー ヒ ドロキシフ エニル） チア ゾ一ル
3 4 . 2 - （ 3 ， 4 ー ジ メ ト キシフ エ二ル） 一 4 一 ( 3 4 ー ジ ヒ ドロ 力ルボスチ リ ルー 7 — ィ ル） チア ゾー ル
3 5 . 2 - ( 3 , 4 ー ジ メ ト キシフ ヱニル） 一 4 一 （ 2 一ォキ ソベン ゾチア ゾールー 6 — ィ ル） チア ゾール 3 6 . 2 - ( 3 , 4 — ジ メ トキシフ エニル） 一 4 — ( 2 一ォキ ソベン ゾォキサゾ一ルー 5 — ィ ル） チア ゾ一 ル
3 7 . 2 — ( 3 , 4 ー ジ メ ト キシフ エ二ル） ー 4 一 （ 3 —ァ ミ ノ — 4 — ヒ ドロキシフ エニル） チア ゾ一ル ¬
Z ¾πι酷 *ίπι
3 8 . 2 - ( 3 , 4 ー ジ メ ト キシフ エ二ル） 一 4 一 （ 1 ー メ チルー 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 力 ノレボスチ リ ノレ一 7 — ィ ル） チア ゾ一ル
3 9 . 2 - ( 3 , 4 ー ジ メ トキシフ エ二ル） 一 4 一 （ 3
5 — ジ ヒ ドロキシフ エ二ル） チア ゾール
4 0 . 2 - ( 3 , 4 ー ジ メ ト キシフ エ二ル） 一 4 一 ( 2
5 — ジ ヒ ドロキシフ エニル） チア ゾール
4 1 . 2 — （ 3 ， 4 ー ジ メ トキシフ エ二ル） 一 4 一 ( 2
6 — ジ ヒ ドロキシフ エニル） チア ブール
4 2 . 2 - （ 3 ， 4 ー ジ メ トキシフ エ二ル） 一 4 一 （ 2 一ォキ ソ一 3 — メ チルベン ゾチア ゾールー 6 — ィ ル） チアゾール
4 3 . 2 — （ 3 , 4 —ジメ トキシフ エ二ル） 一 4 一 （ 3 一二 ト ロ ー 4 ーァセチルァ ミ ノ フ エニル） チア ゾー ル
4 4 . 2 — （ 3， 4 ー ジメ トキシフ エニル） 一 4 一 （ 1
3 一ジメ チルー 2 —ォキソベンゾィ ミ ダゾールー 5 一ィ ル） チア ゾール
4 5 . 2 — （ 3， 4 ー ジメ トキシフ エ二ル） 一 4 — ( 2 ,
4 ー ジ ヒ ドロキシフ エニル） チアゾ一ル
4 6 . 2 — （ 3 , 4 — ジメ トキシフ エ二ル） 一 4 — ( 3 一二 ト ロ ー 4 一ク ロ 口 フ エニル） チアゾ一ノレ
4 7 . 2 - ( 3 ^ 4 —ジメ トキ.シフ エニル） 一 5 — ( 3 ,
4 ー ジ ヒ ドロカルボスチ リ ルー 6 —ィ ル） チアゾ一 ル
4 8 . 2 — （ 3， 4 ー ジメ トキシフ エ二ル） 一 4 一 （ 3 ,
4 一ジァセチルァ ミ ノ フ エニル） チア ブール
4 9 . 2 — ( 3 , 4 — ジメ トキシフ エ二ル） 一 4 一 （ 2 一ォキソ一 3 — メチルベンゾォキサゾ一ルー 5 —ィ ル） チ了ゾ一ル
5 0 . 2 — （ 3 , 4 — ジメ トキシフ エ二ル） 一 4 一 （ 3 一二 ト ロ フ エニル） チアゾール
5 1 . 2 — （ 3， 4 ー ジメ トキシフ エ二ル） ー 4 一 （ 3 , 5 — ジア ミ ノ ー 4 ー ヒ ドロキシフ エニル） チアゾ一 ル
5 2 . 2 — （ 3， 4 ー ジメ トキシフ エ二ル） 一 4 一 （ 3 , 5 — ジニ ト ロ 一 4 — ヒ ドロキシフ エニル） チア ゾー ル
5 3 . 2 — （ 3 —メ ト キシー 4 ー メ チルチオフ エニル） 一 4 一 （ 3， 4 ー ジ ヒ ドロ カ ルボスチ リ ノレー 6 — ィ ル） チア ゾ一ル
5 4 . 2 — （ 3 —メ トキシー 4 ー メ チルスルフ ィ ニルフ ェニル） 一 4 一 （ 3 , 4 — ジ ヒ ドロ カ ルボスチ リ ル 一 6 — ィ ル） チア ゾール
5 5 . 2 — （ 3， 4 ー ジ メ ト キシフ エ二ル） 一 4 一 （ 2 —ォキ ソベン ゾォキサブール— 6 —ィ ル） チア ゾ一 ル
5 6 . 2 — （ 3 — ピ リ ジル） 一 4 一 （ 4 一フ ルオロ フ ェ ニル） チア ゾ一ル ' 1 3 F e C ^ 2 塩
5 7 . 2 — （ 3 , 4 —ジメ ト キシフ エ二ル） — 4 — ( 2 3 —ジォキ ソ ー 1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロキノ キサ リ ン一 6 — ィ ル） チア ゾール
5 8 . 2 — ( 3 , 4 — ジ メ トキシベン ゾィ ル） 一 4 一
( 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ カルボスチ リ ノレー 6 — ィ ル） チ ァ ゾ一ル
5 9 . 2 — （ 3 , 4 — ジエ ト キシフ エニル） ー 4 一 （ 3 4 — ジ ヒ ドロ 力 ノレボスチ リ ノレー 6 — ィ ノレ） チア ゾ一 ル
6 0 . 2 — （ 3 , 4 — ジメ トキシフ エ二ル） 一 4 一 （ 2 一ピ リ ジル） チア ゾール塩酸塩
6 1 . 4 — （ 3 , 5 — ジ ヒ ドロキシフ エ二ル） 一 2 — ( 3 , 4 — ジエ トキンフ エニル） チアゾール
6 2 . 4 — （ 3 —カルボキシ一 4 ー ヒ ドロキシ.フ エ二 ル） — 2 — ( 3 , 4 ー ジエ トキシフ エニル） チア ゾ ール
6 3 . 4 — （ 4 ー ヒ ドロキシスルホニルォキシフ エ二 ノレ） 一 2 — （ 3， 4 ー ジ メ トキシフ エ二ル） チア ゾ 一ル
6 4 . 4 一 （ 4 ー ヒ ドロキシフ エ二ル） 一 2 — （ 3， 4 ー ジエ トキシフ エニル） チア ゾール
6 5 . 4 — （ 3 —ァセチルァ ミ ノ 一 4 ー ヒ ドロキジフ エ ニル） 一 2 — （ 3， 4 ー ジエ トキシフ エニル） チア ゾ一ル
6 6 . 4 — （ 4 ー ヒ ドロキシー 3 —ァ ミ ノ フ エ二ル） 一
2 — （ 3 , 4 — ジエ トキンフ エニル） チアゾ一ル ' 2 塩酸塩
6 7 . 4 — （ 4 一シァノ フ エニル） 一 2 - ( 3 , 4 — ジ エ トキシフ エニル） チアゾール
6 8 . 4 — （ 3 , 4 — ジ ヒ ドロカルボスチ リ ルー 6 —ィ ル） 一 2 — （ 4 ー メ トキシー 3 —プロ ポキシフ エ二 ル） チ了 ゾ一ル
6 9 . 4 — （ 4 一ア ミ ジノ フ エニル） 一 2 — ( 3 , 4 — ジェ トキシフ ヱニル） チアゾール塩酸塩
7 0 . 4 — （ 2， 4， 6 — ト リ ヒ ドロキシフ エニル） 一
2 - ( 3 , 4 ー ジ メ トキシフ エ二ル） チアゾール 7 1 , 4 — （ 3 , 5 — ジァ ミ ノ フ エニル） 一 2 — （ 3， 4 ー ジ メ ト キシフ エ二ル） チア ゾール 2.塩酸塩2 . 4 — ( 4 —ァ ミ ノ フ エ二ル） 一 2 - ( 3 , 4 —ジ エ ト キシフ ヱニル） チア ゾ一ル塩酸塩
3 . 4 — 〔 1 ー ヒ ドロキ シー 1 一 （ 3 , 4 — ジメ ト キ シフ エニル） メ チル〕 一 2 — （ 3 , 4 — ジエ ト キシ フ エニル） チア ゾ一ル
4 . 4 — 〔 4 —メ トキシ— 3 — （ 4 ーェチルー 1 ー ピ ペラ ジニル） フ エニル〕 一 2 — （ 3 , 4 — ジ ヒ ドロ キシフ エニル） チア ブール ' 3 塩酸塩
5 . 4 — （ 4 一 ク ロ 口 フ エニル） 一 2 — （ 3， 4 ー ジ エ トキシフ ヱニル） チア ゾール
6 . 4 — ( 3， 4 —ジァセチルォキシフ エ二ル） — 2 一 （ 3 — ピ リ ジル） チア ゾール
7 . メ チル 4 — 〔 2 — （ 3， 4 ー ジメ トキシフ エ二 ル） チア ゾールー 4 一ィ ル〕 フ エ二ルー ；5 — D— グ ルコ ピラ ノ シ ドウ 口 ネー ト
8 . 2 — ( 3 , 4 — ジエ ト キシフ エニル） ー 4 一 〔 4 一 （ 2 , 3， 4， 6 —テ ト ラ ー 0—ァセチルー 3 — D—グルコ ピラ ノ シルォキシ） フ エニル〕 チア ゾー ル
9 . 4 — （ 3， 5 — ジァセチルォキシフ エニル） 一 2 一 （ 3 , 4 — ジエ ト キシフ エニル） チア ゾール0 . 4 — （ 4 ー ヒ ドロキ シー 3 — メ ト キシカ ルボニル フ エニル） 一 2 — （ 3 , 4 —ジエ ト キシフ エニル） チア ゾ一ル 1 . 4 一 （ 4 ー メ トキシカルボニルメ トキシー 3 — メ トキシカルボニルフ エニル） 一 2 — （ 3 , 4 — ジェ トキシフ ヱニル） チアゾール
2 . 4 — ( 4 — ヒ ドロキシー 3 —力ルノ《モイ ルフ エ二 ル） 一 2 — （ 3 , 4 — ジエ トキシフ エニル） チアゾ 一ル
3 . 4 — （ 3 —カルボキシー 4 ー ヒ ドロキシー 5 —ァ リ ルフ エニル） 一 2 — （ 3 , 4 — ジエ トキシフ エ二 ル） チアゾ一ル
4 . 4 — { 3 —カルボキシー 4 ー ヒ ドロキシー 5 —
( 2 — メチルー 2 — プロぺニル） フ エ二ル} 一 2 — ( 3 , 4 — ジエ トキシフ エニル） チアゾール
5 . 4 — （ 3 —カルボキシー 4 ー ヒ ドロキシー 5 — メ チルフ エニル） 一 2 — （ 3 , 4 —ジエ トキンフ エ二 ル） チアゾ一ル
6 . 4 — ( 3 — メ トキシカルボ二ルー 4 ー ヒ ドロキシ フ エニル） 一 2 — （ 3 — メ トキシー 4 一エ トキシフ ェニル） チアゾール
7 . 4 — （ 3 —カルボキシフ エニル） 一 2 — （ 3， 4 ー ジエ トキシフ エニル） チア ゾール
8 . 4 — （ 3 —カルボキシー 4 ー ヒ ドロキシフ エ二 ル） 一 2 — （ 3 —メ トキシー 4 一エ トキシフ エ二 ル） チア ゾール
9 . 4 — （ 3 —ア ミ ノ ー 4 ー ヒ ドロキシ一 5 — メ トキ シカルボニルフ エニル） 一 2 — （ 3， 4 ー ジェ トキ シフ エニル） チア ゾ一ル
9 0 . 4 — （ 3 —カルボキシー 4 ー ヒ ドロキシー 5 — プ ' 口 ピ ノレ フ ェ ニ ノレ ） 一 2 — ( 3 , 4 — ジェ ト キシフ エ ニル） チア ゾ一ル
9 1 . 4 一 （ 3 —カルボキシー 6 ー ヒ ドロキ シ フ エ二 ル） 一 2 — （ 3 , 4 — ジエ トキシフ ヱニル） チア ゾ ―ル
9 2 . 4 — ( 3 —カ ルボキシー 4 ー ヒ ドロキシフ エ二 ル） 一 2 — （ 3 —エ ト キシー 4 ー メ ト キ シフ エ二 ル） チア ゾール
9 3 . 4 — （ 3 — カルボキ シー 4 ー ヒ ドロキシー 5 — ィ ソブチルフ エニル） 一 2 — ( 3， 4 ー ジエ ト キシフ ェニル） チア ゾ一ル
9 4 . 4 一 { 3 — カ ルボキシー 4 — ヒ ドロキシー 5 — ( 2 — ヒ ドロキシェチル） フ ェニル } 一 2 - ( 3 ,
4 ー ジェ ト キシフ ヱニル） チ了 ゾ一ノレ
9 5 . 4 — （ 3 — カ ルボキシー 4 一了 ミ ノ ー 6 — ヒ ドロ キシフ エニル） 一 2 — （ 3 , 4 ー ジェ ト キ シフ エ二 ル） チア ゾール
9 6 . 4 — （ 3 —カルボキシー 4 ー ァ ミ ノ フ エニル） 一 2 — （ 3 , 4 — ジエ トキシフ ェニル） チア ゾール 9 7 . 4 — （ 3 — 力 ノレボキシ一 4 ーァセチルォキシフ エ ニル） 一 2 — （ 3， 4 ー ジェ トキシフ エ二ル） 一 2 一 （ 3 , 4 — ジエ ト キシフ エニル） チア ゾール
9 8 . 4 — （ 3 —ェチルー 4 ー ヒ ドロキシフ ヱニル） 一 2 — ( 3 , 4 ー ジエ トキシフ エニル） チアゾール
9 9 . 4 一 （ 3 —力ゾレボキシー 4 ー ヒ ドロキシフ エ二 ル） 一 2 — （ 3 , 4 — ジエ トキシフ エニル） 一 5 — メ チルチアブール
1 0 0 . 4 — （ 3 —カルボキシー 4， 6 — ジ ヒ ドロキシ フ エニル） 一 2 — ( 3， 4 ー ジエ トキシフ エニル） チア ゾール
1 0 1 . 4 — ( 3 — メ トキシカルボ二ルー 5 —二 ト ロ ー 6 — ヒ ドロキシフ エニル） 一 2 — （ 3 , 4 — ジエ ト キシフ エニル） チア ゾ一ル
1 0 2 . 4 一 （ 3 — メ トキシカルボ二ルー 5 —ア ミ ノ ー 6 — ヒ ドロキシフ エニル） 一 2 — （ 3 , 4 — ジエ ト キシフ エニル） チアゾール
1 0 3 . 4 — ( 3 —カルボキシー 5 —ァ リ ル一 6 — ヒ ド ロキシフ エニル） 一 2 — （ 3 , 4 — ジエ トキンフ エ ニル） チアゾ一ル
1 0 4 . 4 — ( 3 —カルボキン一 6 — ヒ ドロキシフ ェニ ル） 一 2 — （ 3 —エ トキシ一 4 ー メ トキシフ エ二 ル） チアブール
1 0 5 . 4 一 （ 3 —カルボキシー 4 ー ヒ ドロキシフ エ二 ル） 一 2 — ( 3 , 4 — ジメ トキシフ エ二ル） チア ゾ —ル （特公昭 4 6 - 1 5 9 3 5 号公報に記載の実施 例 3 の化合物）
0 6 . 4 — （ 3 —カルボキシー 4 ー ヒ ドロキシフ エ二 ル） 一 2 — フ エ二ルチアゾ一ル （特公昭 4 6 — 1 5 9 3 5 号公報に記載の実施例 2 の化合物）
1 0 7 . 4 一 （ 3 —力ルポキシ一 4 — メ ト キ シフ エ二 ル） 一 2 — フ エ二ルチア ゾ一ル （特公昭 4 6 - 1 5
9 3 5 号公報の実施例 4 の化合物）
1 0 8 . 4 — （ 3 —カルボキシー 4 ー メ ト キシフ エ二 ル） 一 2 —べン ジルチア ゾール （特公昭 4 6 - 1 5
9 3 5 号公報の実施例 9 の化合物）
1 0 9 . 4 — （ 3 —力 ノレボキシフ エニル） 一 2 — （ 4 一 ク ロ 口 フ エニル） チア ゾ一ル （特公昭 4 6 — 1 5 9 3 5 号公報に含まれる化合物）
1 1 0 . 4 — （ 3 —カ ルボキシー 5 — ヒ ドロキシフ エ二 ル） 一 2 — （ 3 , 4 — ジエ ト キシフ エニル） チア ゾ
—ル （特公昭 4 6 - 1 5 9 3 5 号公報に含ま れる化 合物）
1 1 1 . 4 一 （ 3 —カルボキシー 4 ー ヒ ドロキ シフ エ二 ル） 一 2 — ( 3 , 4 一 ジブ ト キシフ ヱニル） チア ゾ —ル （特公昭 4 6 — 1 5 9 3 5 号公報に含まれる化 合物）
1 1 2 . 4 - ( 3 — カ ルボキシー 6 — メ ト キ シフ エ二 ル） 一 2 — （ 3， 4 ー ジエ ト キ シフ エニル） チア ゾ ール （特公昭 4 6 - 1 5 9 3 5 号公報に含まれる化 合物）
1 3 . 4 一 （ 2 — ヒ ドロキシー 3 —ア ミ ノ ー 5 —カ ル ボキシフ エニル） 一 2 — （ 3 , 4 — ジエ ト キシフ エ ニル） チア ゾ一ル · 塩酸塩 1 1 4 . 4 一 （ 2 — ヒ ドロキシー 3 —プロ ピル一 5 —力 ルボキシフ エニル） 一 2 — ( 3 , 4 ー ジエ トキシフ ェニル） チアゾール
1 1 5 . 4 - ( 6 —カルボキシー 2 — ピ リ ジル） 一 2 — ( 3， 4 ー ジエ トキシフ エニル） チアゾール
1 1 6 . 2 — （ 3 , 4 —ジエ トキシフ エニル） 一 4 ー フ ェニルチア ゾール
1 1 7. 2 — （ 3 , 4 —ジエ トキジフ エニル） 一 4 一 { 3 —メ トキシカルボ二ルー 4 一 〔 2 — （ 1 ー ピぺ リ ジニル） ェチルァ ミ ノ 〕 フ エ二ル } チア ゾール 2 塩酸塩
1 1 8 . 2 — （ 3， 4 ー ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 〔 4 ー ヒ ドロキシー 3 — （ 2 — ジメ チルァ ミ ノ エ ト キンカ ルボニル） フ エニル〕 チア ゾ一ル 3塩酸塩 1 1 9 . 2 — （ 3， 4 ー ジエ トキ ン フ エニル） 一 4 一 ( 2 —カルボキシー 5 — ピロ リ ル） チア ゾール 1 2 0 . 2 — （ 3， 4 ー ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 ( 4 ー ヒ ドロキシー 3 — n—ノ ニルォキシカルボ二 ルフ エニル） チアゾール
1 2 1 . 2 — （ 3， 4 ー ジエ トキシフ エニル） 一 4 一
( 2—メ トキンカルボ二ルー 5 —フ リ ル） チア ゾー ル
1 2 2. 2 — ( 3 , 4 — ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 ( 2 —カルボキシー 5 —フ リ ル） チア ゾール
1 2 3 . 2 — （ 3 , 4 — ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 ( 2 — ジメ チルァ ミ ノ カルボ二ルー 6 — ピ リ ジル） チア ゾール
1 2 4 . 2 — （ 3， 4 ー ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 ( 2 — ァセチルー 1 一 ピロ リ ル） チ メ ルチア ゾール 1 2 5 . 2 — ( 3 , 4 — ジエ ト キシフ エ二ル） 一 4 一
( 3 — カ ルボキシー 4 ー メ トキシフ エニル） チア ゾ 一ル
1 2 6 . 2 — ( 3， 4 ー ジエ ト キシフ エニル） 一 4 一 ( 3 — カルボキシー 4 — ヒ ドロキシー 5 —ェチルフ ェニル） チア ゾ一ル
1 2 7 . 2 — （ 3 , 4 — ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 ( 2 — ヒ ドロキシ メ タル一 6 — ピロ リ ジル） チアゾ 一ル
1 2 8 . 2 —. （ 3 , 4 —ジエ トキ シフ エニル） 一 4 一 〔 2 — （ 4 一 メ タル一 1 ー ピペラ ジニル） カ ルボ二 ル） — 6 — ピ リ ジル〕 チア ゾ一ル
1 2 9 . 2 - ( 3 , 4 —ジエ トキシフ エ二ル） 一 4 一 ( 2 —カ ルボキシー 5 —チェニル） チア ゾール
1 3 0 . 2 — （ 3 , 4 — ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 ( 2 — メ チルー 7 —カ ルボキシー 5 —ベン ゾフ リ ル） チア ゾール
1 3 1 . 2 — （ 3 , 4 —ジエ ト キシフ エニル） 一 4 一
( 4 —エ トキ シカ ルボ二ルー 2 —チア ゾ リ ル） チア ゾ一ル
1 3 2 . 2 — （ 3， 4 ー ジエ ト キシフ エニル） 一 4 一 ( 4 一力ルポキシー 2 —チア ゾリ ル） チアゾ一ル 1 3 3 . 2 — （ 3， 4 ー ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 ( 4 ー ヒ ドロキシー 3 — ヒ ドロキシメ タルフ エ二 ル） チアゾール
1 3 4 . 2 — （ 3， 4 ー ジエ トキシフ エニル） 一 4 一
( 4 一エ トキシー 3 —カルボキシフ エニル） チア ゾ 一ル
1 3 5 . 2 — （ 3， 4 ー ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 ( 3 —カルボキシー 5 — ピ リ ジル） チア ブール， 塩 酸塩
1 3 6 . 2 — （ 3， 4 ー ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 ( 3 一 n—ブ トキシカルボ二ルー 4 一 n—ブ トキシ フ エニル） チアゾール
1 3 7. 2 — （ 3 , 4 —ジエ トキシフ エ二ル） 一 4 一 ( 3 —カルボキシー 4 一 一ブ トキンフ エニル） チ ァゾ一ル
1 3 8 . 2 — （ 3， 4 ー ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 ( 3 —カルボキシー 4 一 n —プロポキシフ エニル） チア ゾ一ル
1 3 9 . 2 — （ 3 , 4 — ジエ トキシフ エニル） 一 4 一
( 2 . 2 —ジメ チル— 7 —カルボキシー 2 . 3 — ジ ヒ ドロべンゾフラ ン一 5 —ィ ル） チア ゾール
1 4 0 . 2 — （ 3 , 4 — ジェ 卜キシフ エニル） 一 4 一
〔 3 —カルボキシー 4 ー ヒ ドロキシー 5 — （ 1 ープ ロぺニル） フ エニル〕 チアゾ一ル 1 4 1 . 2 - ( 3 , 4 ジエ ト キシフ エ二ル） 一 4 一
( 2 — チ メ ル一 3 カルボキシー 5 — ピ リ ジル） チ ァ ゾ一ル
1 4 2 . 2 - ( 3 , 4 ジエ ト キシフ エ二ル） 一 4 一
( 3 — カルボキシ 4 ー ヒ ドロキシ一 5 — ホル ミ ル フ エニル） チア ゾ ル
1 4 3 . 2 - ( 3 , 4 ジェ ト キシフ エニル） 一 4 一
( 3 — カ ルボキシ 6 — ピ リ ジル） チア ゾ一ル
1 4 4 . 2 - ( 3 , 4 ジェ トキシフ ヱニル） 一 4 —
( 2 — カルボキシ 5 — ピ リ ジル） チア ゾ一ル
1 4 5 . 2 - ( 3 , 4 ジエ ト キシフ エ二ル） 一 4 一
( 3 — カ ルボキシ 4 ー ヒ ドロキー 5 —ブロモフ エ ニル） チア ゾール
1 4 6 . 2 - （ 3， 4 ジエ トキシフ エ二ル） 一 4 — ( 3 — カ ルボキシ 4 ー ジ メ チルァ ミ ノ フ エニル） チア ゾール
1 4 7 . 2 - ( 3 , 4 ー ジエ ト キシフ エニル） 一 4 一 ( 3 — 力 ノレボキシ一 4 — ヒ ドロキシー 5 — ビニルフ ェニル） チア ゾール
結果を第 1 5 表に示す。 さ らに、 本願発明化合物のう ち、 試供化合物 Ν(λ 6 2 , 8 7， 8 8， 9 1 , 9 2 および 1 0 4 と先行技術の化合物との比較試験結果を第 1 6 表 に示す。 478
第 1 5 表
供試化合物 Iし 5 0 供試化合物 I C5 o
(No.) (No.) (^M)
1 1 21 0. 5
2 0. 08 22 0. 3
3 1 23 0. 4
4 0. 5 24 0. 3
5 0. 3 25 1
6 0. 7 26 0. 8
7 0. 3 27 1
8 0. 05 28 1
9 0. 5 29 0. 07
10 0. 4 30 0. 05
11 0. 3 31 0， 1
12 1 32 0. 08
13 0. 4 33 0. 04
14 1 34 1
' 15 0, 3 35 0. 05.
16 0. 5 36 0. 03
17 0. 3 37 0. 07
18 1 38 0. 5
19 0. 5 39 0. 01
20 0. 4 40 0. 03 第 1 5 表 （続き）
供試化合物 I C ς o 供試化合物 I C 5 o
(No A*- AT (No 、 \ 1
1 0 2 61 0 003
A 2 0 08 62 0. 01 n 4 *d 63 0 03 リ . U *i 64 n 04
*± n U · リ リ 1 丄
A 7 丄 1 · 7 n n 7
A 8 1 68 n n 8
4 Q 0 07 69 n I ン n u nリ . Λ 7 n n ク
5 I 0 Ω 71 0 2
52 0 2 72 0 2
53 0. 4 73 0. 2
54 0. 8 74 0. 3
55 0. 07 75 0. 6
56 1 76 0. 6
57 0. 3 77 0. 8
58 1. 0 78 1
59 0. 08 79 0. 0013
60 0. 05 80 0. 01 第 1 5 表 （続き）
供試化合物 I C5 o 供試化合物 I C5 o
(No ) ( M) (No ) (μΜ
8 I 0 026 Q 5 0 0087
82 0 06 96 0 023
83 0 04 97 0 1 n n 2 98 n 083 n n 8 Q Q 0 79
86 0 033 100 0. 048 87 0. 00-48 101 0. 01
88 0. 1 102 0. 06
8 0. 007 103 0. 094
90 0. 008 104 0. 03
91 0. 023 113 0. 025
92 0. 02 114 0. 1
93 0. 012 115 0. 08
94 0. 18
第 1 5 表 （続き）
Figure imgf000483_0001
第 I 6 表
Figure imgf000484_0001
N E ：効杲なしの意味
( 2 ) ラ ッ ト心臓の冠動脈閉鎖—再灌流時に於ける心室 性不整脈発生に対する作用。
この試験には雄性 S Dラ ッ ト （ 7 — 1 0 週， 2 5 0 — 3 5 0 g ) を用いた。 供試化合物は、 生理食塩水に溶解 した溶液状態で 3 3 ^ Z kgの割合で投与した。 ベン ト ベルビタール麻酔、 人工呼吸下に開胸し、 左冠動脈前下 行枝を絹糸で 1 0 分間結紮し、 次いで再港流、 1 0 分間 観察した。 標準四肢第 : I誘導心電図は記録した心室性不 整脈の発生を調べた。 供試化合物は冠結紮 5 分前に l mg kg静脈内投与した。
対照と しての生理食塩水投与群と、 前記供試化合物投 与群とについての結果を第 1 7表に示す。
第 1 7 表
Figure imgf000485_0001
( 3 ) 腎臓の虚血再漼流腎障害に対する作用
この試験には、 体重 2 5 0 g前後の S D雄性ラ ッ トを
1 8 時間絶食させた後、 用いた。 供試化合物は 2 0 %又 は 4 0 % D M F に溶解した溶液状態で、 1 kgの割合 で投与した。 ラ ッ トの右腎臓を摘出 し、 左腎動脈血を 6 ひ分間遮断した後、 血流を再開通させた。 供試化合物は 血流再開通 1 5 分前に、 3 mg/kg静脈投与し、 血流再開 通の 2 4 時間、 4 8 時間後にラ ッ 卜 よ り採血し、 血漿ク レアチニン （mg/ 1 0 0 m£) を和光純薬工業㈱製ク レア チニン一テス トによ り測定し、 rm e a n 土 S E J を算 結果を第 1 8 表に示す。
第 1 8 表
Figure imgf000486_0001
( ) ラ ッ ト心臓の冠動脈閉鎖一再港流液に依る心筋壌 死に対する作用
この試験には雄性 S Dラ ッ ト （ 7 — 1 0週， 2 5 0 — 3 5 0 ) を用い、 心筋壊死の指標と して組織内ク レア チンホスホキナーゼ （ C P K ) 活性を用いた。
供試化合物は、 少量の 1 N N a 0 Hで溶解後、 生理 食塩水で稀釈し 1 Z kgの割合で投与した。 ベン トバル ビタール麻酔、 人工呼吸下に開胸し、 左冠動脈前下行技 を絹糸で 1 2分間結紮し、 次いで再港流した。 その後閉 胸し麻酔よ り覚醒させた。 再灌流の 2 時間後に麻酔下、 心臓を摘出 し、 虚血部位のみをホモゲナイズしそこ に含 まれる C P Kの活性を測定した。 供試化合物は、 冠結紮 5 分前に 6 mgZkg静脈内投与した。
対照と しての N a O H生理食塩水投与群と、 化合物投 与群とについての結果を第 1 9 表に示す。
第 1 9 表
Figure imgf000487_0001
※ ： p く 0.05 2WAY ANOVA ANALISYS
(対照群と比較）
n ： 試験例数
組織内 C P K活性の低下が有意に抑制されていたこ と から、 本薬物は心臓の虚血再港流に伴う細胞障害を抑制 した と考え られた。

Claims

1 . 一般式
請
Figure imgf000488_0001
3A R 2A 〔式中 R A は水素原子又は水酸基を示面す。 R 1A及び R 2A はそれぞれメ トキシ基又はエ トキシ基を示す。 R 3 Aは水 素原子又は低級アルキル基を示す。 RA Hフエ二ル環上 の 4位又は 6位に位置する ものとする。 但し R 1A及び R 2Aは同時にメ トキシ基であってはならない。 〕
で表されるチアゾール誘導体又はその塩。
2. —般式
Figure imgf000488_0002
〔式中 R 1 BHフ エニル環上に置換基と して低級アルコキ シ基を 1 〜 3個有する こ とのある フ ニル基、 低級アル キレ ンジォキシ基を有する フ エニル基、 ォキソ基を有す る こ とのある ピ リ ジル基、 チェニル基、 カルボスチ リ ル 基、 ビラ ジル基、 ピロ リ ル基、 ォキソ基を有する こ との あるキノ リ ル基又は 3 , 4 — ジヒ ドロカルボスチ リ ル基 を示す。 R 2 Bは水素原子を示す。 R 3 Bは
( 3R 4 Bはアルコキシ基、 ト リ
Figure imgf000489_0001
低級アルキル基置換シ リ ルォキシ基， 低級アルキル基、 水酸基、 低級アルケニルォキシ基、 低級アルキルチオ基 チアゾリ ル環上に置換基と して、 フ ェニル環上に低級ァ ルコキシ基を有する こ とのある フ ェニル基を有するチア ゾ リ ル基、 カルボキシル基及び水酸基から成る群から選 ばれた基を有する こ とのあるフ エニル基、 低級アルキル ス ル フ ィ ニル基、 低級ア ルキル ス ルホ二ノレ基、 ノヽ ロ ゲ ン
R 8
原子、 ニ ト ロ基、 基— （ A ) £ - N
R 9
0
II
(式中、 Aは低級ア ルキ レ ン基又は基一 C一を示す。 Ά は 0 又は 1 を示す。 R 8 及び R 9 は同一又は異なって水 素原子、 低級アルキル基、 低級ァル カ ノ ィ ル基、 置換基 と して低級アルキル基を有する こ とのあるァ ミ ノ 低級ァ ルキル基又は ピペ リ ジニル低級ァルキル基を示す。 また R 8 及び R 9 は、 これらが結合する窒素原子と共に、 窒 素原子も し く は酸素原子を介し又は会する こ とな く 互い に結合して 5 〜 6 員環の飽和又は不飽和の複素環を形成 してもよい。 該複素環には置換基と して、 低級アルカ ノ ィル基又は低級アルキル基を有していても よい。 ） 、 低 級アルカ ノ ィル基、 低級アルカ ノ ィルォキシ基、 アルコ キシカルボニル基、 シァノ基、 置換基と して水酸基、 低 級アルコキシカルボニル基、 フ ェニル低級アルコキシ基. 水酸基、 又は低級アルカ ノ ィルォキシ基置換低級アルキ ル基及び低級アルカ ノ ィルォキシ基なる群よ り選ばれた 基を 1 〜 4 個有する こ とのあるテ トラ ヒ ドロ ビラニルォ キシ基、 ア ミ ジノ 基、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ基、 低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキシ基、 カル ボキシ置換低級アルコキシ基、 メ ルカプ ト基、 低級アル コキシ置換低級アルコキシ基、 水酸基を有する低級アル キル基、 低級アルケニル基、 置換基と して低級アルキル 基を有する こ とのあるァ ミ ノ チォカルボニルォキシ基、 置換基と して低級アルキル基を有する こ とのあるア ミ ノ カルボ二ルチオ基、 低級アルカ ノ ィル置換低級アルキル 基、 カルボキシ基、 置換基と して低級アルキル基を有す る こ とのあるァ ミ ノ 低級アルコキシカルボ二ノレ基、 基一 O R 2 1
P ( R 2 1及び R 2 2は、 同一又は異なって水素原
2 2
||[[ O R
0
子又は低級アルキル基を示す。 ） 、 フ エニル低級アルコ キシカルボニル基、 シク ロアルキル基、 低級アルキニル 基、 低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル基、 力 ルボキシ置換低級アルキル基、 低級アルコキシカルボ二 ル置換低級アルケニル基、 カ ルボキシ置換低級アルケニ ル基、 置換基と して低級アルキル基を有する こ とのある ァ ミ ノ 低級アルコキシ基、 置換基と して低級アルキル基 を有する こ とのある ァ ミ ノ 低級アルコキ シ置換低級アル キル基、 置換基と して低級アルキル基を有する こ とのあ るァ ミ ノ 低級アルコキシカ ルボニル置換低級アルキル基 ハロ ゲン原子を有する こ とのある低級アルキルスルホ二 ルォキシ基及び低級アルコキ シ置換低級アルコキシカ ル ボニル基を示す。 mは 0、 1 又は 2 を示す。 ） 又は、 フ ェニル環上に置換基と して、 低級アルカ ノ ィ ルォキシ基 ヒ ドロキシスルホニルォキ シ基、 シァ ノ 基、 ア ミ ジ ノ 基 ニ ト ロ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルホ二 ル基、 置換基と して水酸基、 低級アルコキシカ ルボニル 基、 フ ニル低級アルコキシ基、 水酸基又は低級アル力 ノ ィ ルォキ シ基置換低級アルキル基及び低級アルカ ノ ィ ルォキ ン基なる群よ り選ばれた基を 1 〜 4 個有する こ と のあ る テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキ シ基、 チア ゾ リ ル環上 に置換基 と して、 フ エニル環上に低級アル コキ シ基を有 する こ とのある フ ヱニル基を有するチア ゾ リ ル基.、 カ ル ボキ シル基及び水酸基か らなる群か ら選ばれた基を有す る こ とのある フ エニル基、 水酸基を有する低級アルキル 基、 0 R
基一 P ( R 2 1及び R 2 2は前記に同 じ） なる群よ
II 2 2
II O R
0
り選ばれた基を 1 〜 3個有する フ ニル基、 低級アルキ レ ンジォキシ基を有するフ エニル基、 低級アルキル基 ； 低級アルコキシカルボニル低級アルキル基 ； 低級アルコ キシカルボニル基 ； 力ルバモイル低級アルキル基 ； 置換 基と してォキソ基又は/及び水酸基を有する こ とのある 2 , 3 —ジヒ ドロイ ンデニル基 ； フ ヱニル環上に置換基 と して低級アルコキシ基を有する こ とのある又低級アル キル基上に置換基と して水酸基を有する こ とのある フ エ ニル低級アルキル基 ； フ エニル環上に置換基と して低級 アルコキシ基を有する こ とのあるベンゾィル基 ； フ エ二 ル環上に置換基と して低級アルコキシ基を有する こ との ある フ エニル低級アルケニル基 ； ピぺラ ジン環上に置換 基と して低級アルキル基を有する こ とのある ピペラ ジニ ル低級アルキル基又はァダマンチル基を示す。. ただし R 4 Bの少な く とも 1 つがカルボキシル基、 低級アルコキシ カルボニル基置換低級アルキル基又はカルボキシ置換低 級アルキル基を示すとき、 mは 2 を示すものとする。 〕 で表されるチアゾール誘導体及びその塩。
3 . 一般式
Figure imgf000493_0001
〔式中 R l cはフ ニル環上に置換基と して低級アルコキ シ基を 1 〜 3 個有する こ とのある フ ヱニル基を示す。 R 2 eは水素原子を示す。 R 3 eは、
Figure imgf000493_0002
(式中 R 4 cは水素原子、 低級アルキル基、 フ エニル低級 アルキル基、 又は低級アルコキシ置換低級アルキル基を 示す。 R 5 εはァ ミ ノ 基、 低級アルコキシ基置換低級アル キル基、 アルキル基、 ニ ト ロ基、 低級アルケニル基、 低 級アルカ ノ ィ ル基、 ハロゲンを有する低級アルケニル基 フ エニル低級アルコキシ基、 ハロゲン原子又は水酸基置 換低級アルキル基を示す。 η は 2 を示す。 ） を示す。 〕 で表されるチア ゾール誘導体及びその塩。
4 . 一般式
Figure imgf000494_0001
〔式中 R 1 Dはフ ニル環上に置換基と して低級アルコキ シ基を 1 3 個有する こ とのある フ エ二ル基を示す。 R 2 Dは、 水素原子を示す。 R 3 Dは、
Figure imgf000494_0002
(式中 R 4 Dは水素原子又は低級アルキル基を示す。 R 5 D は、 ア ミ ノ基、 低級アルコキシカルボニル低級アルコキ シ基、 ニ トロ基、 低級アルケニルォキシ基、 低級アルコ キシ置換低級アルコキシ基、 メ ルカプ ト基、 低級アル力 ノ ィルォキシ基、 置換基と して低級アルキル基を有する こ とのあるア ミ ノ カルボ二ルチオ基、 置換基と して低級 アルキル基を有する こ とのあるア ミ ノチォカルボニルォ キシ基、 カルボキシ置換低級アルコキシ基、 又はハロゲ ン原子を有する こ とのある低級アルキルスルホ二ゥムォ キシ基を示す。 ） を示す。 〕 で表わされるチアブール誘 導体及びその塩。
5 . —般式
Figure imgf000495_0001
R 3 E R
〔式中、 R 1 は、 フ エ二ル環上に置換基と してアルコキ シ基、 ト リ 低級ァルキル基置換シ リ ルォキシ基、 低級ァ ルキル基、 水酸基 、 低級アルケニルォキシ基、 低級アル キルチオ基 、 チァゾリ ル環上に置換基と して、 フ ユニル 環上に低級アルコキシ基を有する こ とのある フ ヱ二ノレ基 を有するチァゾ リ ル基、 カルボキ シル基及び水酸基から 成る群カヽ ら選ばれた基を有する こ とのある フ エ二ノレ基、 低級アルキルスルフ ィ ニル基、 低級アルキルスルホ二ル 基、 ハロ ゲン原子 、 ニ ト o基、
R 8
基一 （ A ) £ - N
ヽ S
0
(式中、 Aは低級アルキ レ ン基又は基一 C一を示す。 H は 0 又は 1 を示す 。 R 8 及び R 9 は同一又は異なって水 素原子、 低級アルキル基、 低級アルカ ノ ィ ル基、 置換基 と して低級アルキル基を有する こ とのあるア ミ ノ酸低級 アルキル基、 又は ピペ リ ジニル低級アルキル基を示す。 ま た R 8 及び R s は、 これらが結合する窒素原子と共に 窒素原子も し く は酸素原子を介し又は介する こ とな く 互 いに結合して 5 〜 6 員環の飽和又は不飽和の複素環を形 成してもよい。 該複素環には置換基と して、 低級アル力 ノ ィ ル基又は低級アルキル基を有していても よい。 ） 、 低級アルカ ノ ィル基、 低級アルカノ ィルォキシ基、 低級 アルコキシカルボニル基、 シァノ基、 置換基と して水酸 基、 低級アルコキシカルボニル基、 フ エニル低級アルコ キシ基、 水酸基又は低級アルカノ ィ ルォキシ基置換低級 アルキル基及び低級アルカ ノ ィルォキシ基なる群よ り選 ばれた基を 1 〜 4個有する こ とのあるテ トラ ヒ ド π ビラ ニルォキシ基、 ア ミ ジノ 基、 ヒ ドロキシスルホニルォキ シ基、 低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキシ基、 カルボキシ置換低級アルコキシ基、 メ ルカプ ト基、 低級 アルコキシ置換低級アルコキシ基、 水酸基を有する低級 アルキル基、 低級アルケニル基、 置換基と して低級アル キル基を有する こ とのあるァ ミ ノ チォカルボ二.ルォキシ 基、 置換基と して低級アルキル基を有する こ とのあるァ ミ ノ カルボ二ルチオ基、 低級アルカ ノ ィル置換低級アル O R 2 1
キル基、 カルボキシ基、 基— P < ( R 2 1及び R 2 2
II O R 2 2
0 は、 同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示 す。 ） 、 フ ヱニル低級アルコキシカルボニル基、 低級ァ ルキニル基、 低級アルコキシカルボニル置換低級アルキ ル基、 カルボキシ置換低級アルキル基、 低級アルコキシ カルボニル置換低級アルケニル基、 カルボキシ置換低級 アルケニル基、 ハロゲン原子を有する こ とのある低級ァ ルキルスルホニルォキシ基及び低級アルコキシ置換低級 アルコキシカルボニル基、 ハロゲン原子を有する低級ァ ルケニル基、 及びフ ヱニル低級アルコキシ基からなる群 よ り選ばれた基を 1 〜 5 個有する こ とのある フ ニル基 ； 低級アルキ レ ン ジォキシ基を有する フ ヱニル基 ； 窒素 原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1 〜 2 個有する 5 〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三項環の複素環残基 （該複素環 には置換基と して、 ォキソ基、 アルキル基、 ベンゾィ ル 基、 低級アルカ ノ ィ ル基、 水酸基、 アルボキシ基、 低級 アルコキシカルボニル基、 低級アルキルチオ基、 基— A
R 2 3
— Nf z ( Aは前記に同 じ。 R 2 3及び R 2 4は、 同一又 は異なって水素原子、 又は低級アルキル基を示す。 R 2 3 及び R 2 4は、 これらが結合する窒素原子と共に、 窒素原 子も し く は、 酸素原子を介し又は介する こ とな く 互いに 結合 して、 5 〜 6 員環の飽和の複素環を形成しても よい, 該複素環には、 置換基と して低級アルキル基を有してい てもよい。 ） 、 シァ ノ 基、 水酸基を有する低級アルキル 基、 フ ヱニルア ミ ノ チォカルボニル基及び置換基と して 低級アルキル基を有する こ とのあるア ミ ノ低級アルコキ シカルボニル基、 なる群よ り選ばれた基を 1 〜 3個有し ていても よい。 ） ； 低級アルキル基 ； 低級アルコキシ力 ルボニル低級アルキル基 ； 低級アルコキシカルボニル 基 ； 力ルバモイル低級アルキル基 ； 置換基と してォキソ 基又は Z及び水酸基を有するこ とのある 2， 3 — ジ ヒ ド ロイ ンデニル基 ； フ ヱニル環上に置換基と して低級アル コキシ基を有する こ とのある又低級アルキル基上に置換 基と して水酸基を有する こ とのある フ エニル低級アルキ ル基 ； フ エニル環上に置換基と して低級アルコキシ基を 有する こ とのあるベンゾィ ル基 ； フ エニル璟上に置換基 と して低級アルコキシ基を有する こ とのある フ エニル低 級アルケニル基 ； ピぺラ ジン環上に置換基と して低級ァ ルキル基を有する こ とのある ピペラ ジニル低級アルキル 基又はァダマンチル基を示す。
R 2 Eは水素原子を示す。 R 3 Eは窒素原子、 酸素原子又 は硫黄原子を 1 〜 2個有する 5〜 1 5 員環の単環、 二項 環又は三項環の複素環残基 （該複素環には置換基と して、 ォキソ基、 アルキル基、 ベンゾィ ル基、 低級アルカ ノ ィ ル基、 水酸基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボ二
R 2 3
ル基、 低級アルキルチオ基、 基— A— N ( Aは前
R 2 4 記に同 じ。 R 2 3及び R 2 4は、 同一又は異なって水素原子 又は低級アルキル基を示す。 R 2 3及び R 2 4は、 これらが 結合する窒素原子と共に、 窒素原子も し く は、 酸素原子 を介し又は介する こ とな く 互いに結合して、 5〜 6 員璟 の飽和の複素環を形成してもよい。 該複素環には、 置換 基と して低級アルキル基を有していてもよい。 ） 、 シァ ノ 基、 水酸基を有する低級アルキル基、 フ ニルァ ミ ノ チォカルボニル基及び置換基と して低級アルキル基を有 する こ とのあるァ ミ ノ低級アルコキシカ ルボニル基、 な る群よ り選ばれた基を 1 〜 3 個有していて も よい） を示 す。 〕
で表されるチアブール誘導体またはその塩。
6 . 一般式
Figure imgf000499_0001
〔式中、 R 1 は前記に同 じ。 R 2 Fは水素原子を示す。 R
R 8 F
( A ) — N
3 Fは、 基一 R 9 F
( R 4 F) m
(式中 A、 !L 及び mは 、 前記に同 じ。 R 8 F及び R 9 Fは 同一又は異なって低級ァルカ ノ ィ ル基、 置換基と して低 級アルキル基を有する こ とのあるァ ミ ノ 低級アルキル基 又はピペ リ ジニル低級ァルキル基を示す。 ま た R 8 F及び R 9 Fは、 これらが結合する窒素原子と共に、 窒素原子も し く は酸素原子を介し又は介する こ とな く 互いに結合 し て 5 〜 6 員環の飽和又は不飽和の複素環を形成して も よ い。 該複素環には置換基と して、 低級アルカ ノ ィ ル基又 は低級アルキル基を有していて も よい。 R 4 Fは、 水酸基 以外の前記 R 4 Bに同じ。 〕
で表されるチアゾ一ル誘導体又はその塩。
7 . R 1 Bがフ エニル環上に置換基と して低級アルコキシ 基を 1 〜 3個有する こ とのあるフ ヱニル基又は低級をァ ルキレ ンジォキシ基を有する フ エニル基である請求の範 囲第 2 項記載のチアゾール誘導体又はその塩。
8 . R 1 Bがォキソ基を有する こ とのある ピ リ ジル基、 チ ェニル基， 、 カルボスチ リ ル基、 ビラ ジル基、 ピロ リ ル 基、 ォキソ基を有する こ とのあるキノ リ ル基又は 3 , 4 ー ジヒ ドロカルボスチ リ ル基である請求の範囲第 2項記 載のチアゾール誘導体又はその塩。
9 . R が
Figure imgf000500_0001
である請求の範囲第 7項記載のチアゾール誘導体又はそ の塩。
1 0 . R 3 8が
Figure imgf000500_0002
(式中、 R 4 B及び mは前記に同 じ。 ） である請求の範囲第 8 項記載のチア ゾ一ル誘導体又はそ の塩。
1 1 . R 3 Bがフ ヱニル環上に置換基と して、 低級アル力 ノ ィ ルォキ シ基、 ヒ ドロキ シスルホニルォキ シ基、 シァ ノ 基、 ア ミ ジ ノ 基、 ニ ト ロ基、 低級アルキルチオ基、 低 級アルキルスルホニル基、 置換基と して水酸基、 低級ァ ルコキ シカ ルボニル基、 フ エニル低級アルコキ シ基、 水 酸基は低級アル力 ノ ィ ルォキシ基置換低級アルキル基及 び低級ア ルカ ノ ィ ルォキ シ基な る群よ り 選ばれた基を 1 〜 4 個有する こ とのある テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキ シ基 チア ゾ リ ル環上に置換基 と して、 フ エニル環上に低級ァ ル コキ シ基を有する こ とのある フ ヱニル基を有する チア ゾ リ ル基、 カ ルボキ シル基及び水酸基からな る群から選 ばれた基を有する こ とのあ る フ エニル基、 水酸基を有す
O R 2 1
る低級アルキル基、 基— P ： ( R 2 1及び R 2 2は前
II 0 R 2 2
0
記に同 じ） か らな る群よ り 選ばれた基を 1 〜 3 個有する フ ェニル基であ る請求の範囲第 7 項又は 8 項記載のチァ ゾール誘導体又はその塩。
1 2 . R 3 Bが低級アルキ レ ン ジォキシ基を有する フ エ二 ル基、 低級アルキル基 ； 低級アルコキ シカ ルボ二ル低級 アルキル基 ； 低級アルコキ シカ ルボニル ： カ ルノくモイ ル 低級アルキル基 ； 置換基 と してォキ ソ基又は Z及び水酸 基を有する こ とのある 2 , 3 — ジ ヒ ドロ イ ンデニル基 ； フエニル環上に置換基と して低級アルコキシ基を有する こ とのある又低級アルキル基上に置換基と して水酸基を 有する こ とのある フ ヱニル低級アルキル基 ； フ ヱニル環 上に置換基と して低級アルコキシ基を有する こ とのある ベンゾィル基 ； フ ヱニル環上に置換基と して低級アルコ キシ基を有する こ とのある フエニル低級アルケニル基 ； ピぺラ ジン環上に置換基と して低級アルキル基を有する こ とのある ピペラ ジニル低級アルキル基又はァダマンチ ル基である請求の範囲第 7項又は第 8 項記載のチアゾ一 ル誘導体又はその塩。
I 3 . R 4 Bが水酸基、 アルボキシ基、 低級アルケニル基 又は低級アルキル基である請求の範囲第 5 項又は第 6 項 記載のチアブール誘導体又はその塩。
1 4 . R 4 Bがアルコキシ基、 ト リ 低級アルキル基置換シ リ ルォキシ基、 低級アルケニルォキシ基、 低級アルキル チォ基、 チアゾリ ル環上に置換基と して、 フ エ二ル環上 に低級アルコキシ基を有する こ とのあるフ エ二ル基を有 するチアゾリ ル基、 カルボキシル基及び水酸基からなる 群から選ばれた基を有する こ とのある フ エニル基、 低級 アルキルスルフ ィ ニル基、 低級アルキルスルホニル基、
R 8 ハロゲン原子、 ニ ト ロ基、 基— （ A ) £ 一 Nぐ
R 9
0
(式中、 Aは低級アルキレ ン基又は基一 C 一を示す。 は 0又は 1 を示す。 R 8 及び R 9 は同一又は異なって水 素原子、 低級アルキル基、 低級アルカ ノ ィ ル基、 置換基 と して低級アルキル基を有する こ とのある ァ ミ ノ 低級ァ ルキル基又は ピペ リ ジニル低級アルキル基を示す。 ま た R 8 及び R 9 は、 これらが結合する窒素原子と共に、 窒 素原子も し く は酸素原子を介 し又は介する こ とな く 互い に結合 して 5 〜 6 員環の飽和又は不飽和の複素環を形成 して も よい。 該複素環には置換基 と して、 低級アルカ ノ ィ ル基又は低級アルキル基を有 していて も よい。 ） 、 低 級アルカ ノ ィ ル基、 低級アルカ ノ ィ ルォキ シ基、 アルコ キシカ ルボニル基、 シァ ノ 基、 置換基と して水酸基、 低 級アルコキシカ ノレボニル、 フ ヱニル低級アルコキシ基、 水酸基、 又は低級アルカ ノ ィ ルォキ シ基置換低級アルキ ル基及び低級アルカ ノ ィ ルォキ シ基なる群よ り選ばれた 基を 1 〜 4 個有する こ とのあるテ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォ キ シ基、 ア ミ ジ ノ 基、 ヒ ドロキ シスルホニルォキ シ基、 低級アルコキシカ ルボニル置換低級アルコキシ基、 ア ル ボキ シ置換低級アルコキ シ基、 メ ルカ プ ト 基.、 低級アル コキ シ置換低級アル コキ シ基、 水酸基を有する低級アル キル基、 置換基 と して低級アルキル基を有する こ とのあ る ア ミ ノ チォカ ルボニルォキシ基、 置換基 と して低級ァ ルキル基を有する こ とのあるァ ミ ノ カ ルボ二ルチオ基、 低級アルカ ノ ィ ル置換低級アルキル基、 置換基と して低 級アルキル基を有する こ とのある ァ ミ ノ 低級アルコキ シ 0 R 2 1
カルボニル基、 基— P ( R 2 1及び R 2 2は
0 R 2 2
又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す。 ） 、 フ ェニル低級アルコキシカルボニル基、 シクロアルキル 基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシカルボニル置換 低級アルキル基、 カルボキシ置換低級アルキル基、 低級 アルコキシカルボニル置換低級アルケニル基、 カルボキ シ置換低級アルケニル基、 置換基と して低級アルキル基 を有する こ とのあるア ミ ノ低級アルコキシ基、 置換基と して低級アルキル基を有する こ とのあるァ ミ ノ 低級アル コキシ置換低級アルキル基、 置換基と して低級アルキル 基を有する こ とのあるァ ミ ノ低級アルコキシカルボニル 置換低級アルキル基、 ハロゲン原子を有する-こ とのある 低級アルキルスルホニルォキシ基及び低級アルコキシ置 換低級アルコキシカルボニル基である請求の範囲第 5項 又は第 6項記載のチアゾール誘導体又はその塩。
1 5 . R 4 eが水素原子である請求の範囲第 3 項記載のチ ァゾール誘導体又はその塩。
1 6 . R 4 Cが低級アルキル基、 フ ヱニル低級アルキル基、 又は低級アルコキシ置換低級アルキル基である請求の範 囲第 3 項記載のチアゾール誘導体又はその塩。
1 7 . R 1 がフ エニル環上に置換基と してアルコキシ基 ト リ 低級アルキル基置換シ リ ルォキ シ基、 低級アルキル 基、 水酸基、 低級アルケニルォキシ基、 低級アルキルチ ォ基、 チア ゾリ ル環上に置換基と して、 フ ニル環上に 低級アルコキシ基を有する こ とのある フ エ二ル基を有す るチア ゾリ ル基、 カルボキシル基及び水酸基からなる群 から選ばれた基を有する こ とのある フ ニル基、 低級ァ ルキルスルフ ィ ニル基、 低級アルキルスルホニル基、 ノヽ ロ ゲ ン原子、 ニ ト ロ基、
R 8
基一 （ A ) £ - Ν <Τ
R 9
0
(式中、 Aは低級アルキ レ ン基又は基一 C —を示す。 H は 0 又は 1 を示す。 R 8 及び R 9 は同一又は異なって水 素原子、 低級アルキル基、 低級アルカ ノ ィ ル基、 置換基 と して低級アルキル基を有する こ とのあるァ ミ ノ 低級ァ ルキル基又は ピペ リ ジニル低級アルキル基を示す。 また R 8 及び R 3 は、 これらが結合する窒素原子と共に、 窒 素原子も し く は酸素原子を介し又は介する こ とな く 互い に結合 して 5 〜 6 員環の飽和又は不飽和の複素環を形成 して も よい。 該複素環には置換基と して、 低級アルカ ノ ィ ル基又は低級アルキル基を有していて も よい。 ） 、 低 級アルカ ノ ィ ル基、 低級アルカ ノ ィ ルォキシ基、 アルコ キシカルボニル基、 シァノ 基、 置換基と して水酸基、 低 級アルコキシカルボニル基、 フ ヱニル低級アルコキシ基 水酸基又は低級アルカ ノ ィルォキシ基置換低級アルキル 基及び低級アルカ ノ ィルォキシ基なる群よ り選ばれた基 を 1 〜 4個有する こ とのあるテ ト ラ ヒ ドロ ビラ二ルォキ シ基、 ア ミ ジノ基、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ基、 低 級アルコキシカルボニル置換低級アルコキシ基、 カルボ キシ置換低級アルコキシ基、 メ ルカプ ト基、 低級アルコ キシ置換低級アルコキシ基、 水酸基を有する低級アルキ ル基、 低級アルケニル基、 置換基と して低級アルキル基 を有する こ とのあるァ ミ ノ チォカルボニルォキシ基、 置 換基と して低級アルキル基を有する こ とのあるア ミ ノ カ ルポ二ルチオ基、 低級アルカノ ィル置換低級アルキル基
O R 2 1
カルボキシ基、 基一 P ( R 2 1及び R 2 2は， 同一
II 2 2
O R
0
又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す。 ） 、 フ エニル低級アルコキシ力ルボニル基、 低級アルキニル 基、 低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル基、 力 ルポキシ置換低級アルキル基、 低級アルコキシ力ルボ二 ル置換低級アルケニル基、 カルボキシ置換低級アルケニ ル基、 ハロゲン原子を有する こ とのある低級アルキルス ルホニルォキシ基、 低級アルコキシ置換低級アルコキシ カルボニル基、 ハロゲン原子を有する低級アルケニル基、 及びフ エニル低級アルコキシ基、 からなる群よ り選ばれ た基を 1 〜 5 個有する こ とのあるフ エニル基 ； 低級アル キレ ンジォキシ基を有する フ エニル基 ； である請求の範 囲第 5項記載のチアゾール誘導体又はその塩。
1 8 . 窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1 〜 2 個有す る 5 〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三項環の複素璟残基 (該複素環には置換基と して、 ォキソ基、 アルキル基、 ベン ゾィ ル基、 低級アルカ ノ ィ ル基、 水酸基、 カルボキ シ基、 低級アルコキシカルボニル基低級アルキルチオ基
R 23
基一 A— N （ Aは前記に同 じ。 R 23及び R 24は、
R 24
同一又は異なって水素原子、 又は低級アルキル基を示す R 23及び R 24は、 これらが結合する窒素原子と共に、 窒 素原子も し く は、 酸素原子を介し又は介する こ とな く 互 いに結合 して、 5 〜 6 員環の飽和の複素環を形成しても よい。 該複素環には、 置換基と して低級アルキル基を有 していて も よい。 ） 、 シァ ノ 基、 水酸基を有する低級ァ ルキル基、 フ ヱニルア ミ ノ チォカルボニル基及び置換基 と して低級アルキル基を有する こ とのあるア ミ ノ 低級ァ ルコキシカルボニル基、 なる群よ り選ばれた基を 1 〜 3 個有していて もよい） である請求の範囲第 5 項記載のチ ァゾ一ル誘導体又はその塩。
1 9 . R 1 が低級アルキル基 ； 低級アルコキシカルボ二 ル低級アルキル基 ； 低級アルコキシカルボニル基 ； 力ル バモイ ル低級アルキル基 ； 置換基と してォキソ基又は Z 及び水酸基を有する こ とのある 2 , 3 — ジ ヒ ドロイ ンデ ニル基 ； フ ヱニル環上に置換基と して低級アルコキシ基 を有する こ とのある又は低級アルキル基上に置換基と し て水酸基を有する こ とのある フ ヱニル低級アルキル基 ； フ エニル環上に置換基と して低級アルコキシ基を有する こ とのあるベン ゾィル基 ； フ エニル環上に置換基と して 低級アルコキシ基を有する こ とのある フ ェニル低級アル ケニル基 ； ピぺラ ジン環上に置換基と して低級アルキル 基を有する こ とのある ピペラ ジニル低級アルキル基又は ァダマ ンチル基である請求の範囲第 5 項記載のチアゾー ル誘導体又はその塩。
2 0 . R 1 がアルコキシ基又は Z及び水酸基を 1 〜 3 個 有する こ とのある フ ヱニル基である請求の範囲第 1 7 項 記載のチアゾ一ル誘導体又はその塩。
2 1 . 複素環残基が、 ピロ リ ジニル、 ピベ リ ジニル、 ピ ペラ ジニル、 モルホ リ ノ 、 ピ リ ジル、 1 ， 2 , 5 , 6 - テ ト ラ ヒ ドロ ピ リ ジル、 チ ェニル、 キ リ ノ ノレ、 1 ， 4 一 ジ ヒ ドロキノ リ ル、 ベン ゾチアゾリ ル、 ピラ ジル、 ピ リ ミ ジル、 ピ リ ダジルチ ェ二ル、 ピロ リ ル、 カルボスチ リ ル、 3， 4 —ジ ヒ ドロ カ ルボスチ リ ノレ、 1 ， 2， 3 , 4 ーテ ト ラ ヒ ドロキノ リ ノレ、 イ ン ド リ ル、 イ ソイ ン ド リ ノレ、 イ ン ド リ ニル、 ベ ンゾィ ミ ダゾ リ ル、 ベン ゾォキサゾ リ ル、 イ ミ ダゾ リ ジニル、 イ ソキノ リ ル、 キナゾリ ジ二ル、 キノ キサ リ ニル、 シン ノ リ ニル、 フタラ ジニル、 力ルバ ゾリ ノレ、 ァ ク リ ジニル、 ク ロマ二-ル、 イ ソ イ ン ド リ ニル、 イ ソ ク ロマニル、 ピラ ゾ リ ル、 イ ミ ダゾリ ル、 ピラ ゾリ ジニル、 フ エ ノ チアジニル、 ベンゾフ リ ル、 2 , 3 — ジ ヒ ドロべン ゾ 〔 b 〕 フ リ ル、 ベン ゾチェニル、 フ エ ノ キ サチイニル、 フ エ ノ キサジニル、 4 H— ク ロ メ ニル、 1 H— イ ンダゾ リ ル、 フ エ ナジニル、 キサ ンテニル、 チア ン ト レニル、 イ ソイ ン ド リ ニル、 2 —イ ミ ダゾリ ニル、 2 — ピロ リ ニル、 フ リ ル、 ォキサゾ リ ル、 イ ソ ォキサゾ リ ル、 チア ゾ リ ル、 イ ソチア ゾ リ ル、 ビラニル、 ビラ ゾ リ ジニル、 2 — ビラ ゾ リ ニル、 キ ヌ ク リ ジニル、 1 , 4 一べ ン ゾォキサジニル、 3， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 H _ 1 ， 4 —ベ ン ゾォキサジニル、 3， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 H — 1 4 —ベ ン ゾチア ジニル、 1 , 4 一べン ゾチア ジニル、 1 2 , 3， 4 ー テ ト ラ ヒ ドロキノ キサ リ ニル、 1 ， 3 — ジ チア 一 2， 4 ー ジ ヒ ドロ ナフ タ レニル、 フ エ ナ ン ト リ ジ ニル、 1 ， 4 — ジチアナフ 夕 レニル、 ジベンズ 〔 b， e 〕 ァゼピン、 6， 1 1 ー ジ ヒ ドロ 一 5 H — ジベ ン ズ C b , e 〕 ァゼピン基である請求の範囲第 1 8 項記載の チア ゾ一ル誘導体又はその塩。
2 2 . R 1 が低級がアルコキ シ基を 1 〜 3 個有する こ と のあ る フ エニル基であ る請求の範囲第 2 0 項記載のチア ゾール誘導体又はその塩。
2 3 . R 3 Eの複素環残基が、 ピロ リ ジニル、 ピベ リ ジ二 ル、 ピペラ ジニル、 モルホ リ ノ 、 ピ リ ジル、 1 , 2 , 5 ； 6 — テ ト ラ ヒ ドロ ピ リ ジル、 チ ェニル、 キ リ ノ ル、 1 , 4 — ジ ヒ ドロキノ リ ノレ、 ベン ゾチア ブ リ ル、 ビラ ジル、 ピ リ ミ ジル、 ピ リ ダジルチ ェニル、 ピロ リ ノレ、 力 ノレボス チ リ ノレ、 3 , 4 — ジ ヒ ドロ カルボスチ リ ノレ、 1 , 2， 3 , 4 ー テ ト ラ ヒ ドロキノ リ ノレ、 イ ン ド リ ル、 イ ソ イ ン ド リ ル、 イ ン ド リ ニル、 ベン ゾイ ミ ダゾ リ ル、 ベ ン ゾォキサ ゾ リ ル、 イ ミ ダゾ リ ジニル、 イ ソキノ リ ル、 キナゾ リ ジ ニル、 キノ キサ リ ニル、 シ ン ノ リ ニル、 フ タ ラ ジニル、 カルゾくゾ リ ノレ、 ァ ク リ ジニル、 ク ロマニル、 イ ソイ ン ド リ ニル、 イ ソ ク ロマニル、 ピラ ゾ リ ル、 イ ミ ダゾリ ル、 ビラ ゾリ ジニル、 フ エ ノ チア ジニル、 ベン ゾフ リ ル、 2 , 3 — ジ ヒ ドロべンゾ 〔 b 〕 フ リ ル、 ベンゾチェニル、 フ エ ノ キサチイニル、 フ エ ノ キサジニル、 4 H — ク ロ メ 二 ル、 1 H—イ ン ダゾ リ ル、 フ エナジニル、 キサンテニル、 チア ン ト レニル、 イ ソイ ン ド リ ニル、 2 — イ ミ ダゾ リ ニ ル、 2 — ピ口 リ ニル、 フ リ ル、 ォキサゾリ ル、 イ ソォキ サゾ リ ル、 チア ゾ リ ル、 イ ソチアゾリ ル、 ビラニル、 ピ ラ ゾ リ ジニル、 2 — ビラ ゾリ ニル、 キ ヌ ク リ ジニル、 1 ， 4 一べン ゾォキサジニル、 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 H— 1 , 4 一べン ゾォキサジニル、 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 H— 1 ， 4 —ベン ゾチア ジニル、 1 ， 4 —ベン ゾチア ジニル、 1 , 2， 3 , 4 ーテ ト ラ ヒ ドロキノ キサ リ ニル、 1 ， 3 — ジ チア 一 2， 4 — ジ ヒ ドロナフ タ レニル、 フ エナ ン ト リ ジ ニル、 1 , 4 — ジチアナフ 夕 レニル、 ジベンズ 〔 b， e 〕 ァゼピン、 6 , 1 1 ー ジ ヒ ドロ ー 5 H — ジベンズ 〔 b， e 〕 ァゼピン基である請求の範囲第 2 2 項記載の チアゾ一ル誘導体又はその塩。
2 4 . 複素環が ピ リ ジル基である請求の範囲第 2 3 項記 載のチア ゾ一ル誘導体又はその塩。
2 5 . R 1 がフ エニル環上に置換基と してアルコキシ基、 ト リ 低級アルキル基置換シ リ ルォキシ基、 低級アルキル 基、 水酸基、 低級アルケニルォキシ基、 低級アルキルチ ォ基、 チアゾリ ル環上に置換基と して、 フ ニル環上に 低級アルコキシ基を有する こ とのある フ エ二ル基を有す るチアゾ リ ル基、 カルボキシル基、 及び水酸基からなる 群から選ばれた基を有する こ とのある フ エニル基、 低級 アルキルスルフ ィ ニル基、 低級アルキルスルホニル基、 ノヽロゲン原子、 ニ ト ロ基、
R 8
基一 ( A ) £ - N i
R 9
0
II
(式中、 Aは低級アルキ レ ン基又は基— C — を示す。 H は 0 又は 1 を示す。 R 8 及び R 3 は同一又は異な って水 素原子、 低級アルキル基、 低級アルカ ノ ィ ル基、 置換基 と して低級アルキル基を有する こ とのあるァ ミ ノ低級ァ ルキル基又はピペ リ ジニル低級アルキル基を示す。 また R 8 及び R 9 は、 これらが結合する窒素原子と共に、 窒 素原子も し く は酸素原子を介 し又は介する こ とな く 互い に結合 して 5 〜 6 員環の飽和又は不飽和の複素環を形成 して も よい。 該複素環には置換基と して、 低級アルカ ノ ィ ル基又は低級アルキル基を有 していても よい。 ） 、 低 級アルカ ノ ィ ル基、 低級アルカ ノ ィ ルォキシ基、 アルコ キシカルボニル基、 シァノ 基、 置換基と して水酸基、 低 級アルコキシカルボ二ル棊、 フ ェニル低級アルコキシ基. 水酸基又は低級アル力 ノ ィ ルォキシ基置換低級アルキル 基及び低級アル力 ノ ィ ルォキシ基なる群よ り選ばれた基 を 1 〜 4 個有する こ とのあるテ ト ラ ヒ ドロ ビラ二ルォキ シ基、 ア ミ ジノ 基、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ基、 低 級アルコキシカルボ ！ル置換低級アルコキシ基、 カルボ キシ置換低級アルコキシ基、 メ ルカプ ト基、 低級アルコ キシ置換低級アルコキシ基、 水酸基を有する低級アルキ ル基、 低級アルケニル基、 置換基と して低級アルキル基
o :
を有する こ とのあるア ミ ノ チォカルボニルォキシ基、 置 換基と して低級アルキル基を有する こ とのあるア ミ ノ カ ルポ二ルチオ基、 低級アルカノ ィル置換低級アルキル基
O R 2 1
カルボキシ基、 基— P ( R 2 1及び R 2 2は， 同一
0 R 2 2 又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す。 ） 、 フ ェニル低級アルコキシカ ルボニル基、 低級アルキニル 基、 低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル基、 力 ルボキシ置換低級アルキル基、 低級アルコキシ力ルボ二 ル置換低級アルケニル基、 カルボキン置換低級ァルケ二 ル基、 ハロゲン原子を有する こ とのある低級アルキルス ルホニルォキシ基、 低級アルコキシ置換低級アルコキシ カルボニル基、 ハロゲン原子を有する低級アルケニル基 及びフ エニル低級アルコキシ基、 からなる群よ り選ばれ た基を 1 〜 5 個有する こ とのある フ エニル基 ； 低級アル キ レ ンジォキシ基を有する フ エニル基 ； である請求の範 囲第 6 項記載のチアブール誘導体又はその塩。
2 6 . R 1 窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1 〜 2個 有する 5 〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三項環の複素環 残基 （該複素環には置換基と して、 ォキソ基、 アルキル 基、 ベンゾィ ル基、 低級アルカ ノ ィ ル基、 水酸基、 カル ボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基低級アルキルチ ォ基、
R 2 3
基一 A — N ( Aは前記に同 じ。 R 2 3及び R 2 4は同
R 2 4 一又は異なって水素原子、 又は低級アルキル基を示す。 1¾ 2 3及び 1¾ 2 4は、 これらが結合する窒素原子と共に、 窒 素原子も し く は、 酸素原子を介 し又は介する こ とな く 互 いに結合して、 5 〜 6 員環の飽和の複素環を形成して も よい。 該複素環には、 置換基と して低級アルキル基を有 していて も よい。 ） 、 シァノ 基、 水酸基を有する低級ァ ルキル基、 フ ヱニルア ミ ノ チォカルボニル基及び置換基 と して低級アルキル基を有する こ とのあるア ミ ノ 低級ァ ルコキシカルボニル基、 なる群よ り選ばれた基を 1 〜 3 個有していて も よい） である請求の範囲第 6 項記載のチ ァゾール誘導体又はその塩。
2 7 . R 1 が低級アルキル基 ； 低級アルコキシカ ルボ二 ル低級アルキル基 ； 低級アルコキシ力ルボニル基 ； 力 ル バモイ ル低級アルキル基 ； 置換基と してォキソ基又は Z 及び水酸基を有する こ とのある 2 , 3 —ジ ヒ ドロイ ンデ ニル基 ； フ エニル環上に置換基と して低級アルコキシ基 を有する こ とのある又は低級アルキル基上に置換基と し て水酸基を有する こ とのある フ エニル低級アルキル基 ； フ エニル環上に置換基と して低級アルユキシ基を有する こ とのあるベン ゾィ ル基 ； フエニル環上に置換基と して 低級アルコキシ基を有する こ とのある フ エニル低級アル ケニル基 ； ピペラ ジ ン環上に置換基と して低級アルキル 基を有する こ とのある ピペラ ジニル低級アルキル基又は ァダマ ンチル基である請求の範囲第 6 項記載のチア ゾ一 ル誘導体又はその塩。
2 8 . R 1 がアルコキシ基又は/及び水酸基を 1 〜 3 個 有する こ とのある フ ヱニル基である請求の範囲第 2 5 項 記載のチア ゾール誘導体又はその塩。
2 9 . 複素環残基が、 ピロ リ ジニル、 ピベ リ ジニル、 ピ ペラ ジニル、 モルホ リ ノ 、 ピ リ ジル、 1 ， 2， 5 , 6 — テ ト ラ ヒ ドロ ピ リ ジル、 チ ェニル、 キ リ ノ ノレ、 1 ， 4 一 ジ ヒ ドロキノ リ ノレ、 ベンゾチア ゾリ ル、 ビラ ジル、 ピ リ ミ ジル、 ピ リ ダジルチヱニル、 ピロ リ ル、 カルボスチ リ ル、 3 , 4 — ジ ヒ ドロカルボスチ リ ル、 1 ， 2， 3 , 4 ーテ ト ラ ヒ ドロキノ リ ル、 イ ン ド リ ル、 イ ソイ ン ド リ ル、 イ ン ド リ ニル、 ベン ゾイ ミ ダゾ リ ル、 ベンゾォキサゾ リ ル、 イ ミ ダゾ リ ジニル、 イ ソキノ リ ノレ、 キナゾリ ジニル、 キノ キサ リ ニル、 シ ン ノ リ ニル、 フ タ ラ ジニル、 カルノく ブリ ル、 ァ ク リ ジニル、 ク ロマニル、 イ ソ イ ン ド リ ニル、 イ ソ ク σマニル、 ビラ ゾ リ ソレ、 ィ ミ ダゾ リ ノレ、 ビラ ゾ リ ジニル、 フ エ ノ チア ジニル、 ベン ゾフ リ ノレ、 2 , 3 — ジ ヒ ドロべン ゾ 〔 b 〕 フ リ ル、 ベンゾチ ェ二ル、 フ エ ノ キ サチイニル、 フ エ ノ キサジニル、 4 H — ク ロ メ ニル、 1 H —イ ンダゾ リ ノレ、 フ エ ナジニル、 キサンテニル、 チア ン ト レ ニノレ、 イ ソ ィ ン ド リ ニノレ、 2 — イ ミ ダゾ リ ニル、 2 — ピロ リ ニル、 フ リ ル、 ォキサゾ リ ル、 イ ソォキサゾ リ ル、 チア ゾ リ ル、 イ ソチア ゾ リ ル、 ビラニル、 ビラ ゾ リ ジニル、 2 — ビラ ゾ リ ニル、 キ ヌ ク リ ジニル、 1 , 4 一ベ ン ゾォキサジニル、 3， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 H — 1 ， 4 一べン ゾォキサジニル、 3， 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 H — 1 4 — ベ ン ゾチア ジ二ル、 1 ， 4 一べン ゾチア ジニル、 1
2 , 3 , 4 — テ ト ラ ヒ ドロキノ キサ リ ニル、 1 ， 3 — ジ チア 一 2 , 4 — ジ ヒ ドロナフ 夕 レニル、 フ エ ナ ン ト リ ジ ニル、 1 , 4 — ジチアナフ タ レニル、 ジベ ンズ 〔 b， e 〕 ァゼ ピ ン、 6 , 1 1 ー ジ ヒ ドロ ー 5 H — ジベ ンズ
〔 b , e 〕 ァ ゼ ピ ン基であ る請求の範囲第 2 6 項記載の チア ゾール誘導体又はその塩。
3 0 . R 1 が低級がアルコキ シ基を 1 〜 3 個有する こ と のある フ ェニル基であ る請求の範囲第 2 8 項記載のチア ゾール誘導体又はその塩。
3 1 . —般式
R 0
( G )
八 N
R R 1
〔式中、 R 1 及び R 3 は、 同一又は異なって、 フ エニル 環上に置換基と してアルコキシ基、 ト リ 低級アルキル基 置換シ リ ルォキシ基， 低級アルキル基、 水酸基、 低級ァ ルケニルォキン基、 低級アルキルチオ基、 チアゾリ ル璟 上に置換基と して、 フ ニル環上に低級アルコキシ基を 有する こ とのあるフエ二ル基を有するチアゾ リ ル基、 力 ルポキシル基及び水酸基から成る群から選ばれた基を有 する こ とのある フ ヱニル基、 低級アルキルスルフ ィ ニル 基、 低級アルキルスルホニル基、 ハロ ゲン原子、 ニ ト ロ 基、
R 8
基一 （ A ) £ - N
R 9
0
(式中、 Aは低級アルキレ ン基又は基— C —を示す。 £ は 0 又は 1 を示す。 R 8 及び R 9 は同一又は異なって水 素原子、 低級アルキル基、 低級アルカ ノ ィ ル基、 置換基 と して低級アルキル基を有する こ とのあるア ミ ノ 低級ァ ルキル基又はピペ リ ジニル低級アルキル基を示す。 また R 8 及び R 9 は、 これらが結合する窒素原子と共に、 窒 素原子も し く は酸素原子を介し又は介する こ とな く 互い に結合 して 5 〜 6 員環の飽和又は不飽和の複素環を形成 して も よ い。 該複素環には置換基と して、 低級アルカ ノ ィ ル基又は低級アルキル基を有 していて も よい。 ） 、 低 級アルカ ノ ィ ル基、 低級アルカ ノ ィ ルォキシ基、 ア ルコ キシカ ルボニル基、 シァ ノ 基、 置換基と して水酸基、 低 級アルコキ シカ ルボニル基、 フ エニル低級アルコキ シ基 水酸基、 又は低級アルカ ノ ィ ルォキシ基置換低級アルキ ル基及び低級アル力 ノ ィ ルォキシ基な る群よ り 選ばれた 基を 1 〜 4 個有する こ とのあるテ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォ キ シ基、 ア ミ ジ ノ 基、 ヒ ドロ キシスルホニルォキ シ基、 低級アルコキシカ ルボニル置換低級アル コ キ シ基、 カ ル ボキ シ置換低級ア ルコキ シ基、 メ ルカ プ ト基、 低級アル コキシ置換低級アルコキ シ基、 水酸基を有する低級アル キル基、 低級アルケニル基、 置換基 と して低級アルキル 基を有する こ とのある ァ ミ ノ チォカ ルボニルォキ ン基、 置換基と して低級アルキル基を有する こ とのあるァ ミ ノ カ ルボ二ルチオ基、 低級アル力 ノ ィ ル置換低級アルキル
O R 2 1
基、 カ ルボキシ基、 基— P T ( R 2 1及び R 2 2は、
II O R 2 2
0
同一又は異な っ て水素原子又は低級アルキル基を示す。 ) 、 フ ヱニル低級アル コキ シカ ルボニル基、 シ ク ロ アル キル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキ シカ ルボニル 置換低級アルキル基、 カ ルボキシ置換低級アルキル基、 低級アル コキシカ ルボニル置換低級アルケニル基、 カル ボキシ置換低級アルケニル基、 ハロ ゲ ン原子を有する こ とのある低級アルキルスルホニルォキシ基及び低級ァル コキシ置換低級アルコキシカルボニル基、 ハロゲン原子 を有する低級アルケニル基、 及びフ エニル低級アルコキ シ基、 なる群よ り選ばれた基を 1 〜 5 個有する こ とのあ る フ エニル基 ； 低級アルキレ ンジォキシ基を有する フ エ ニル基 ； 窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1 〜 2個有 する 5 〜 1 5員環の単環、 二項環又は三項環の複素環残 基 （該複素環には置換基と して、 ォキソ基、 アルキル基 ベンゾィル基、 低級アルカノ ィ ル基、 水酸基、 カルボキ シ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルチオ
R 2 3
基、 基一 A— N ( Aは前記に同じ。 R 2 3及び R 2 4
R 2 4 は、 同一又は異なって水素原子、 又は低級アルキル基を 示す。 尺 2 3及び尺 2 4は、 これらが結合する窒素原子と共 に、 窒素原子も し く は、 酸素原子を介し又は介する こ と な く 互いに結合して、 5 〜 6 員環の飽和の複素環を形成 しても よい。 該複素環には、 置換基と して低.級アルキル 基を有していても よい。 ） 、 シァノ 基、 水酸基を有する 低級アルキル基、 フ エニルア ミ ノチォカルボニル基及び 置換基と して低級アルキル基を有する こ とのあるア ミ ノ 低級アルコキシ力ルボニル基、 なる群よ り選ばれた基を 1 〜 3個有していてもよい） ； 低級アルキル基 ； 低級ァ ルコキシカルボ二ル低級アルキル基 ； 低級アルコキシ力 ルポニル基 ； 力ルバモイ ル低級アルキル基 ； 置換基と し てォキソ基又は Z及び水酸基を有する こ とのある 2， 3 — ジ ヒ ドロイ ンデニル基 ； フ ヱニル環上に置換基と して 低級アルコキシ基を有する こ とのある又低級アルキル基 上に置換基と して水酸基を有する こ とのある フ エニル低 級アルキル基 ； フ ヱニル環上に置換基と して低級アルコ キシ基を有する こ とのあるベン ゾィ ル基 ； フ エ二ル環上 に置換基と して低級アルコキシ基を有する こ とのある フ ェニル低級アルケニル基 ； ピぺラ ジン環上に置換基と し て低級アルキル基を有する こ とのある ピペラ ジニル低級 アルキル基又はァダマ ンチル基を示す。 R 3 は、 前記の 他に水素原子を示しても よい。 R 2 は、 水素原子、 フ エ ニル基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキル基、 置換基と して低級アルキル基を有する こ とのあるア ミ ノ 低級アルキル基又はジ ヒ ドロカルボス チ リ ル基を示す。
また R 2 及び R 3 は、 結合して、 基 1、
を形成してもよい
Figure imgf000519_0001
Xは硫黄原子又は酸素原子を示す。 〕
で表されるァゾール誘導体及びその塩
3 2 . 一般式
Figure imgf000520_0001
〔式中、 R 1 は前記に同 じ。 R 2H及び R 3 Hは、 結合して
を形成する。 〕 基
Figure imgf000520_0002
で表されるァゾ一ル誘導体及びその塩。
3 3 . 2 — ( 3， 4 — ジエ ト キンフ エニル） 一 4 ー （ 3 — カ ルボキシ一 4 — ヒ ド πキシフ エニル） チ-ァ ゾ一ル
3 4 . 2 - ( 3， 4 — ジエ トキ ンフ エニル） ー 4 一 〔 3 — カ ルボキシ一 4 — ヒ ドロキシ— 5 — ( 2 — メ チル一 2 — プロべニル） フ エニル〕 チアゾール
3 5 . 2 — ( 3 , 4 — ジェ ト キシフ エ二ル） 一 4 — ( 3 — 力ノレボキシ一 4 — ヒ ドロキシ一 5 — メ チルフ エニル） チア ブール
3 6 . 2 — ( 3 ， 4 — ジエ トキシフ エ二ル） 一 4 一 （ 2 一カ ルボキシ— 6 — ピ リ ジル） チア ブール
3 7 . —般式
Figure imgf000521_0001
R 1
〔式中、 R 1 及び R 3 は、 同一又は異な って、 フ エニル 環上に置換基と してアルコキシ基、 ト リ 低級アルキル基 置換シ リ ルォキ シ基， 低級アルキル基、 水酸基、 低級ァ ルケニルォキシ基、 低級アルキルチオ基、 チア ブ リ ル環 上に置換基 と して、 フ エニル環上に低級アル コキシ基を 有する こ とのあ る フ エ二ル基を有するチア ゾ リ ル基、 力 ルポキシル基及び水酸基か ら成る群から選ばれた基を有 する こ とのある フ エニル基、 低級アルキルスルフ ィ ニル 基、 低級アルキルスルホニル基、 ノヽロ ゲ ン原.子、 ニ ト ロ 基、
R 8
( A ) £ - N
R 9
0
(式中、 Αは低級アルキ レ ン基又は基一 C 一 を示す。 は 0 又は 1 を示す。 R 8 及び R 3 は同一又は異な っ て水 素原子、 低級アルキル基、 低級アルカ ノ ィ ル基、 置換基 と して低級アルキル基を有する こ とのあ る ァ ミ ノ 低級ァ ルキル基、 又はピペリ ジニル低級アルキル基を示す。 ま た R 8 及び R 9 は、 これらが結合する窒素原子と共に、 窒素原子も し く は酸素原子を介し又は介する こ とな く 互 いに結合して 5 〜 6 員環の飽和又は不飽和の複素環を形 成しても よい。 該複素環には置換基と して、 低級アル力 ノ ィル基又は低級アルキル基を有していてもよい。 ） 、 低級アルカ ノ ィ ル基、 低級アルカノ ィルォキシ基、 アル コキシカルボニル基、 シァノ基、 置換基と して水酸基、
o :
低級アルコキシカルボニル基、 フ ヱニル低級アルコキシ 基、 水酸基、 又は低級アルカ ノ ィ ルォキシ基置換低級ァ ルキル基及び低級アルカ ノ ィルォキシ基なる群よ り選ば れた基を 1 〜 4個有する こ とのあるテ ト ラ ヒ ドロ ビラ二 ルォキシ基、 ア ミ ジノ 基、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ 基、 低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキシ基、 カルボキシ置換低級アルコキシ基、 メ ルカプ ト基、 低級 アルコキシ置換低級アルコキシ基、 水酸基を有する低級 アルキル基、 低級アルケニル基、 置換基と して低級アル キル基を有する こ どのあるァ ミ ノ チォカルボニルォキシ 基、 置換基と して低級アルキル基を有する こ とのあるァ ミ ノ カルボ二ルチオ基、 低級アルカノ ィル置換低級ァル
O R 2 1
キル基、 カルボキシ基、 基一 P ( R 2 1及び R 2 2
0 R 2 2 は、 同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示 す。 ） 、 フ ヱニル低級アルコキシカルボニル基、 シク ロ アルキル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシカルボ ニル置換低級アルキル基、 カ ルボキ シ置換低級アルキル 基、 低級アルコキシカ ルボニル置換低級アルケニル基、 カ ルボキ シ置換低級アルケニル基、 ハロ ゲ ン原子を有す る こ とのある低級ア ルキルスルホニルォキシ基及び低級 アルコキ シ置換低級アル コキシカ ルボニル基、 ハロ ゲ ン 原子を有する低級アルケニル基、 及びフ エニル低級アル コキ シ基か らな る群よ り 選ばれた基を 1 〜 5 個有する こ とのある フ ヱニル基 ； 低級ア ルキ レ ン ジォキ シ基を有す る フ ニル基 ； 窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1 〜 2 個有する 5 〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三項環の複 素環残基 （該複素環には置換基 と して、 ォキ ソ基、 アル キル基、 ベン ゾィ ル基、 低級アルカ ノ ィ ル基、 水酸基、 カ ルボキシ基、 低級アルコキ シカ ルボニル基、 低級アル • R 2 3
キルチオ基— A — N ( Aは前記に同 じ。 R 2 3及び
R 2 4
R 2 4は、 同一又は異な っ て水素原子、 又は低級アルキル 基を示す。 R 2 3及び R 2 4は、 こ れ らが'結合す.る窒素原子 と共に、 窒素原子も し く は、 酸素原子を介 し又は介する こ とな く 互いち結合 して、 5 〜 6 員環の飽和の複素環を 形成 して も よい。 該複素環には、 置換基 と して低級ア ル キル基を有 して も よい。 ） 、 シァ ノ 基、 水酸基を有する 低級アルキル基、 フ エニルア ミ ノ チォカ ルボニル基及び 置換基 と して低級アルキル基を有する こ とのあ るァ ミ ノ 低級アル コキ シカ ルボニル基、 なる群よ り 選ばれた基を 1 〜 3 個有 していて も よい。 ） ； 低級アルキル基 ； 低級 アルコキシカルボニル低級アルキル基 ； 低級アルコキシ 力ルボニル基 ； 力ルバモイル低級アルキル基 ； 置換基と してォキソ基又は Z及び水酸基を有する こ とのある 2， 3 — ジヒ ドロイ ンデニル基 ； フ エニル環上に置換基と し て低級アルコキシ基を有する こ とのある又低級アルキル 基上に置換基と して水酸基を有する こ とのある フ エニル 低級アルキル基 ； フ ニル環上に置換基と して低級アル コキシ基を有する こ とのあるベンゾィル基 ； フ エニル環 上に置換基と して低級アルコキシ基を有する こ とのある フ エニル低級アルケニル基 ； ピぺラ ジン環上に置換基と して低級アルキル基を有する こ とのある ピペラ ジニル低 級アルキル基又はァダマンチル基を示す。 R 3 は、 前記 の他に水素原子を示しても よい。 R 2 は、 水素原子、 フ 工ニル基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキル基、 置換基と して低級アルキル基を有する こ とのあるア ミ ノ 低級アルキル基又はジ ヒ ドロ力ルボス チ リ ル基を示す。
また R 2 及び R 3 は、 結合して、 基 _ 〕、
0
N H
又は基 を形成してもよい
Figure imgf000524_0001
0
Xは硫黄原子又は酸素原子を示す。 〕 で表されるァゾール誘導体及びその塩を含有する こ とを 特徴とする活性酸素抑制剤。
3 8 . —般式
Figure imgf000525_0001
〔式中 R A は水素原子又は水酸基を示す。 尺 及び尺 はそれぞれメ トキシ基又はエ トキシ基を示す。 R 3 Aは水 素原子又は低級アルキル基を示す。 R A はフ エ二ル環上 の 4 位又は 6 位に位置する ものとする。 但し R 1 A及び R
2 Aは同時にメ トキシ基であってはな らない。 〕
で表されるチアゾール誘導体又はその塩。 を含有する こ とを特徵とする請求の範囲第 3 7 項記載の活牲酸素抑制 剤。
3 9 . —般式
Figure imgf000525_0002
〔式中 R 1 Bはフ エニル環上に置換基と して低級アルコキ シ基を 1 〜 3 個有する こ とのある フ ニル基、 低級アル キレンジォキシ基を有する フ エ二ル基、 ォキソ基を有す る こ とのある ピ リ ジル基、 チェニル基、 カルボスチ リ ル 基、 ビラ ジル基、 ピロ リ ル基、 ォキソ基を有する こ との あるキノ リ ル基又は 3， 4 — ジヒ ドロ力ノレボスチ リ ル基 を示す。 R 2 Bは水素原子を示す。 R 3 Bは
Figure imgf000526_0001
( R 4 Bはアルコキシ基、 ト リ 低級アルキル基置換シ リ ル ォキシ基、 低級アルキル基、 水酸基、 低級アルケニルォ キシ基、 低級アルキルチオ基、 チアゾリ ル環上に置換基 と して、 フ エニル環上に低級アルコキシ基を有する こ と のある フ ェニル基を有するチアゾリ ル基、 カルボキシル 基及び水酸基から成る群から選ばれた基を有する こ との ある フ エニル基、 低級アルキルスルフ ィ ニル 基、 低級アルキルスルホニル基、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ
R 8
基、 基— （ A ) £ - N
R 9
0
II
(式中、 Aは低級アルキ レ ン基又は基一 C —を示す。 は 0 又は 1 を示す。 R 8 及び R 9 は同一又は異なって水 素原子、 低級アルキル基、 低級アルカ ノ ィ ル基、 置換基 と して低級アルキル基を有する こ とのある ア ミ ノ 低級ァ ルキル基、 又は ピペ リ ジニル低級アルキル基を示す。 ま た R 8 及び R 9 は、 こ れ らが結合する窒素原子と共に、 窒素原子も し く は酸素原子を介 し又は介する こ とな く 互 いに結合 して 5 〜 6 員環の飽和又は不飽和の複素環を形 成 して も よい。 該複素環には置換基と して、 低級アル力 ノ ィ ル基又は低級アルキル基を有 していて も よい。 ） 、 低級アルカ ノ ィ ル基、 低級アルカ ノ ィ ルォキ シ基、 アル コキ シカ ルボニル基、 シァ ノ 基、 置換基 と して水酸基、 低級アル コキ シカ ルボニル基、 フ エニル低級アル コキ シ 基、 水酸基、 又は低級アルカ ノ ィ ルォキ シ基置換低級ァ ルキル基及び低級アル力 ノ ィ ルォキシ基なる群よ り選ば れた基を 1 〜 4 個有する こ とのある テ ト ラ ヒ ドロ ビラ二 ルォキ シ基、 ア ミ ジ ノ 基、 ヒ ドロキ シスルホニルォキシ 基、 低級アル コキ シカ ルボニル置換低級アル コキシ基、 カ ルボキ シ置換低級アルコキ シ基、 メ ルカ プ.ト基、 低級 アル コキシ置換低級アルコキ シ基、 水酸基を有する低級 アルキル基、 低級アルケニル基、 置換基と して低級アル キル基を有する こ とのあ る ア ミ ノ チォカ ルボニルォキシ 基、 置換基と して低級ア ルキル基を有する こ とのあるァ ミ ノ カ ルボ二ルチオ基、 低級アルカ ノ ィ ル置換低級アル
O R 2 1
キル基、 カ ルボキシ基、 基一 P ( R 2 1及び R 2 2
II 2 2
O R
0
は、 同一又は異な っ て水素原子又は低級アルキル基を示 す。 ） 、 フ エニル低級アルコキシカルボニル基、 シク 口 アルキル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシカルボ ニル置換低級アルキル基、 カルボキシ置換低級アルキル 基、 低級アルコキシカルボニル置換低級アルケニル基、 カルボキシ置換低級アルケニル基、 ハロゲン原子を有す る こ とのある低級アルキルスルホニルォキシ基及び低級 アルコキシ置換低級アルコキシカルボニル基、 ハロゲン 原子を有する低級アルケニル基、 及びフ エニル低級アル コキシ基を示す。 mは 0、 1 又は 2 を示す。 ） 又は、 フ ェニル環上に置換基と して、 低級アルカ ノ ィルォキシ基 ヒ ド πキシスルホニルォキン基、 シァノ基、 ア ミ ジノ 基. ニ ト ロ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルホ二 ル基、 置換基と して水酸基、 低級アルコキシカルボニル 基、 フ ニル低級アルコキシ基、 水酸基又は低級アル力 ノ ィ ルォキシ基置換低級アルキル基及び低級ァルカ ノ ィ ルォキシ基なる群よ り選ばれた基を 1 〜 4個有する こ と のあるテ トラ ヒ ドロ ビラニルォキシ基、 チア.ゾリ ル環上 に置換基と して、 フ ヱニル環上に低級アルコキシ基を有 する こ とのある フ ヱニル基を有するチアゾリ ル基、 カル ボキシル基及び水酸基よ り成る群から選ばれた基を有す る こ とのある フ Xニル基、 水酸基を有する低級アルキル
O R 2 1
基、 基— P ( R 2 1及び R 2 2は前記に同 じ） 。
II O R 2 2
0
なる群よ り選ばれた基を 1 〜 3 個有する フ エニル基、 低 級アルキレ ンジォキシ基を有する フ ヱニル基、 低級アル キル基 ； 低級アルコキシカ ルボニル低級アルキル基 ； 低 級アルコキ シカ ルボニル基 ； カ ルノくモイ ル低級アルキル 基 ； 置換基 と してォキソ基又は /及び水酸基を有する こ とのある 2 ， 3 — ジ ヒ ドロ イ ンデニル基 ； フ エ二ル環上 に置換基 と して低級アルコキシ基を有する こ とのあ る 又 低級アルキル基上に置換基 と して水酸基を有する こ と の ある フ ヱニル低級アルキル基 ： フ ヱニル環上に置換基 と して低級アルコキシ基を有する こ とのあるベ ン ゾィ ル 基 ； フ エニル環上に置換基と して低級アル コキ シ基を有 する こ とのある フ ヱニル低級アルケニル基 ； ピぺラ ジ ン 環上に置換基 と して低級アルキル基を有する こ とのあ る ピペラ ジニル低級ア ルキル基又はァ ダマ ンチル基を示す ただ し R 4 Bの少な く と も 1 つがカ ルボキシル基、 低級ァ ル コキ シカ ルボニル基置換低級アルキル基又はカ ルボキ シ置換低級ア ルキル基を示す と き、 mは 2 を示す もの と する。 〕 で表さ れる チア ゾール誘導体及びその塩を含有 する こ とを特徴とする請求の範囲第 3 7 項記載の活性酸 素抑制剤。
4 0 . 一般式
R 〇
( C )
入 N
R R 1 c
〔式中 R 1 Cはフ ユニル環上に置換基 と して低級アルコ キ シ基を 1 〜 3 個有する こ とのある フ 二ル基を示す。 R 2 εは水素原子を示す。 R 3 eは、
Figure imgf000530_0001
(式中 R 4 cは水素原子、 低級アルキル基、 フ ニニル低級 アルキル基又は低級アルコキシ置換低級アルキル基を示 す。 R 5 cはア ミ ノ基、 低級アルコキシ基置換低級アルキ ル基、 低級アルキル基、 ニ ト ロ基、 低級アルケニル基、 低級アルカ ノ ィ ル基、 ハロゲンを有する低級アルケニル 基、 フ ヱニル低級アルコキシ基、 ハロゲン原子又は水酸 基置換低級ア ルキル基を示す。 n は 2 を示す。）を示 す。 〕
で表されるチアゾール誘導体及びその塩を含有する こ と を特徵とする請求の範囲第 3 7項記載の活性酸素抑制剤 ( 4 1 . 一般式
(D)
Figure imgf000530_0002
〔式中 R 1 Dはフ ヱニル環上に置換基と して低級アルコキ シ基を 1 〜 3 個有する こ とのある フ エ二ル基を示す。
R 2 Dは、 水素原子を示す。 R 3 Dは、
Figure imgf000531_0001
(式中 R 4 Dは水素原子又は低級アルキル基を示す。 R 5 D は、 ア ミ ノ 基、 低級アルコキシカルボニル低級アルコキ シ基、 ニ ト ロ基、 低級アルケニルォキシ基、 低級アルコ キシ置換低級アルコキシ基、 メ ルカプ ト基、 低級アル力 ノ ィ ルォキシ基、 置換基と して低級アルキル基を有する こ とのあるア ミ ノ カルボ二ルチオ基、 置換基と して低級 アルキル基を有する こ とのあるァ ミ ノ チォカルボニルォ キシ基、 カルボキシ置換低級アルコキシ基、 .又はハロゲ ン原子を有する こ とのある低級アルキルスルホ二ゥムォ キシ基を示す。 ） を示す。 〕
で表されるチア ゾール誘導体及びその塩を含有する こ と を特徵とする請求の範囲第 3 7項記載の活性酸素抑制剤 ( 4 2 般式
Figure imgf000532_0001
R 3 E R
〔式中、 R 1 は、 同一又は異なって、 フ エニル環上に置 換基と してアルコキシ基、 ト リ 低級アルキル基置換シ リ ルォキシ基、 低級アルキル基、 水酸基、 低級アルケニル ォキシ基、 低級アルキルチオ基、 チアゾリ ル環上に置換 基と して、 フエニル環上に低級アルコキシ基を有する こ とのある フ エ二ル基を有するチアゾリ ル基、 カルボキシ ル基及び水酸基から成る群から選ばれた基を有する こ と のある フ エニル基、 低級アルキルスルフ ィ ニル基、 低級 アルキルスルホニル基、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ基、
R 8
基一 （ A ) £ - N
R 9
0
'II
(式中、 Aは低級アルキ レ ン基又は基一 C一を示す。 ί は 0 又は 1 を示す。 R 8 及び R 9 は同一又は異なって水 素原子、 低級アルキル基、 低級アルカノ ィル基、 置換基 と して低級アルキル基を有する こ とのあるァ ミ ノ酸低級 アルキル基、 又はピペリ ジニル低級アルキル基を示す。 また 8 及び R 9 は、 これらが結合する窒素原子と共に、 窒素原子も し く は酸素原子を介し又は介する こ とな く 互 いに結合 して 5 〜 6 員環の飽和又は不飽和の複素環を形 成して も よい。 該複素環には置換基と して、 低級アル力 ノ ィル基又は低級アルキル基を有していて も よい。 ） 、 低級アルカ ノ ィル基、 低級アルカ ノ ィルォキシ基、 低級 アルコキシカルボニル基、 シァノ基、 置換基と して水酸 基、 低級アルコキシカルボニル基、 フ ヱニル低級アルコ キシ基、 水酸基又は低級アルカ ノ ィルォキジ基置換低級 アルキル基及び低級アルカ ノ ィ ルォキシ基なる群よ り選 ばれた基を 1 〜 4 個有する こ とのあるテ ト ラ ヒ ドロ ビラ ニルォキシ基、 ア ミ ジノ 基、 ヒ ドロキシスルホ'二ルォキ シ基、 低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキシ基 カルボキシ置換低級アルコキシ基、 メ ルカプ ト基、 低級 アルコキシ置換低級アルコキシ基、 水酸基を有する低級 アルキル基、 低級アルケニル基、 置換基と して低級アル キル基を有する こ とのあるァ ミ ノ チォカルボニルォキシ 基、 置換基と して低級アルキル基を有する こ とのあるァ ミ ノ カルボ二ルチオ基、 低級アルカ ノ ィ ル置換低級アル
O R 2 1
キル基、 カルボキシ基、 基一 P ( R 2 1及び R 2 2
1 O R 2 2
0
は、 同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示 す。 ） 、 フ エニル低級アルコキシカルボニル基、 シク ロ アルキル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシカルボ ニル置換低級アルキル基、 カルボキシ置換低級アルキル 基、 低級アルコキシカルボニル置換低級アルケニル基、 カルボキシ置換低級アルケニル基、 ハロゲン原子を有す る こ とのある低級アルキルスルホニルォキシ基及び低級 アルコキシ置換低級アルコキシカルボニル基、 ハロゲン 原子を有する低級アルケニル基、 及びフ エニル低級アル コキシ基、 なる群よ り選ばれた基を 1 〜 5 個有する こ と のある フエニル基 ； 低級アルキレ ンジォキシ基を有する フ エニル基 ； 窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1 〜 2 個有する 5 〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三項環の複素 璟残基 （該複素環には置換基と して、 ォキソ基、 アルキ ル基、 ベンゾィル基、 低級アルカノ ィル基、 水酸基、 力 ルポキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキ
R 2 3
ルチオ基一 A— N —ぐ （ Aは前記に同 じ。 R 2 3及び
R 2 4
R 2 4は、 同一又は異なって水素原子、 又は低級アルキル 基を示す。 R 2 3及び R 2 4は、 これらが結合する窒素原子 と共に、 窒素原子も し く は、 酸素原子を介し又は介する こ とな く 互いに結合して、 5 〜 6 員環の飽和の複素環を 形成しても よい。 該複素環には、 置換基と して低級アル キル基を有していても よい。 ) 、 シァノ基、 水酸基を有 する低級アルキル基、 フ エニルア ミ ノ チォカルボニル基 及び置換基として低級アルキル基を有する こ とのあるァ ミ ノ 低級アルコキシカルボニル基、 なる群よ り選ばれた 基を 1 〜 3 個有していても よい。 ） ； 低級アルキル基 ； 低級アルコキシカルボニル低級アルキル基 ； 低級ァルコ キシカルボニル基 ； 力ルバモイル低級アルキル基 ； 置換 基と してォキソ基又は/及び水酸基を有する こ とのある 2 ， 3 — ジ ヒ ドロイ ンデニル基 ； フ エニル環上に置換基 と して低級アルコキシ基を有する こ とのある又低級アル キル基上に置換基と して水酸基を有する こ とのある フ エ ニル低級アルキル基 ； フ エニル環上に置換基と して低級 アルコキシ基を有する こ とのあるベンゾィ ル基 ； フ エ二 ル環上に置換基と して低級アルコキシ基を有する こ との ある フ ヱニル低級アルケニル基 ； ピぺラ ジン環上に置換 基と して低級アルキル基を有する こ とのある ピペラ ジニ ル低級アルキル基又はァダマ ンチル基を示す。
R 2 Eは水素原子を示す。 R 3 Eは窒素原子、 酸素原子又 は硫黄原子を 1 〜 2個有する 5 〜 1 5 員環の単環、 二項 環又は三項環の複素環残基 （該複素環には置換基と して. ォキソ基、 アルキル基、 ベンゾィル基、 低級アルカ ノ ィ ル基、 水酸基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボ二
R 2 3
ル基、 低級アルキルチオ基、 基一 A— N （ Aは前
R 2 4
記に同 じ。 R 2 3及び R 2 4は、 同一又は異なって水素原子. 又は低級アルキル基を示す。 R 2 3及び R 2 4は、 これらが 結合する窒素原子と共に、 窒素原子も し く は、 酸素原子 を介し又は介する こ とな く 互いに結合 して、 5 〜 6 員環 の飽和の複素環を形成して も よい。 該複素環には、 置換 基と して低級アルキル基を有していて も よい。 ） 、 シァ ノ 基、 水酸基を有する低級アルキル基、 フ ユニルァ ミ ノ チォカルボニル基及び置換基と して低級アルキル基を有 する こ とのある了 ミ ノ 低級アルコキシカルボニル基、 な る群よ り選ばれた基を 1 〜 3個有していても よい） を示 す。 〕
で表されるチアゾ一ル誘導体またはその塩を含有する こ とを特徵とする請求の範囲第 3 7項記載の活性酸素抑制 剤。
4 3 . —般式
Figure imgf000536_0001
R 3 F R
〔式中、 R 1 は、 同一又は異なって、 フ エニル環上に置 換基と してアルコキシ基、 ト リ低級アルキル基置換シ リ ルォキシ基， 低級アルキル基、 水酸基、 低級アルケニル ォキシ基、 低級アルキルチオ基、 チアゾリ ル環上に置換 基と して、 フ エニル環上に低級アルコキシ基を有する こ とのある フ エ二ル基を有するチアゾリ ル基、 カルボキシ ル基及び水酸基から成る群から選ばれた基を有する こ と のある フ エニル基、 低級アルキルスルフィ ニル基、 低級 アルキルスルホニル基、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ基、
R 8
基一 （A ) £ - N
— R 8
0
. II
(式中、 Aは低級アルキレ ン基又は基一 C—を示す。 ^ は 0 又は I を示す。 R 8 及び R 9 は同一又は異なって水 素原子、 低級アルキル基、 低級アルカ ノ ィル基、 置換基 と して低級アルキル基を有する こ とのあるァ ミ ノ 低級ァ ルキル基、 又は ピペ リ ジニル低級アルキル基を示す。 ま た R 8 及び R 9 は、 これらが結合する窒素原子と共に、 窒素原子も し く は酸素原子を介し又は介する こ とな く 互 いに結合して 5 〜 6 員環の飽和又は不飽和の複素環を形 成して も よい。 該複素環には置換基と して、 低級アル力 ノ ィル基又は低級アルキル基を有していても よい。 ） 、 低級アルカ ノ ィル基、 低級アルカ ノ ィルォキシ基、 アル コキシカルボニル基、 シァノ 基、 置換基と して水酸基、 低級アルコキシカルボニル基、 フ ヱニル低級アルコキシ 基、 水酸基又は低級アルカ ノ ィ ルォキシ基置換低級アル キル基及び低級アルカ ノ ィルォキシ基なる群よ り選ばれ た基を 1 〜 4個有する こ とのあるテ ト ラ ヒ ドロ ビラニル ォキシ基、 ア ミ ジノ 基、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ基. 低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキシ基、 カル ボキシ置換低級アルコキシ基、 メ ルカプ ト基、 低級アル コキシ置換低級アルコキシ基、 水酸基を有する低級アル キル基、 低級アルケニル基、 置換基と して低級アルキル 基を有する こ とのあるア ミ ノ チォカルボニルォキシ基、 置換基と して低級アルキル基を有する こ とのあるア ミ ノ カルボ二ルチオ基、 低級アルカ ノ ィル置換低級アルキル
O R 2 1
基、 カルボキシ基、 基一 P ： ( R 2 1及び R 2 2は、
1 O R 2 2
0 同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す。 ) 、 フエニル低級アルコキシカルボニル基、 シク ロアル キル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシカルボニル 置換低級アルキル基、 カルボキシ置換低級アルキル基、 低級アルコキシカルボニル置換低級アルケニル基、 カル ボキシ置換低級アルケニル基、 ハロゲン原子を有する こ とのある低級アルキルスルホニルォキシ基及び低級アル コキシ置換低級アルコキシカルボニル基、 ハロゲン原子 を有する低級アルケニル基、 及びフ エニル低級アルコキ シ基なる群よ り選ばれた基を 1 〜 5 個有する こ とのある フ エニル基 ； 低級アルキレ ンジォキシ基を有する フ エ二 ル基 ； 窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1 〜 2個有す る 5 〜 1 5 員環の単環、 二項環又は三項環の複素環残基 (該複素環には置換基と して、 ォキソ基、 アルキル基、 ベンゾィル基、 低級アルカ ノ ィル基、 水酸基、 カルボキ シ基、 低級アルコキシ力ルポニル基、 低級アルキルチオ
R 2 3
基、 基一 （ A ) £ - N ( A及び ^ は前記に同 じ
R 2 4
R 2 3及び R 2 4は、 同一又は異なって水素原子、 又は低級 アルキル基を示す。 R 2 3及び R 2 4は、 これらが結合する 窒素原子と と共に、 窒素原子も し く は、 酸素原子を介し 又は介する こ とな く 互レ、に結合して、 5 〜 6 員環の飽和 又は不飽和の複素環を形成しても よい。 該複素環には、 置換基と して低級アルキル基を有していても よい。 ） 、 シァノ基、 水酸基を有する低級アルキル基、 フ エニルァ ミ ノ チォカルボニル基及び置換基と して低級アルキル基 を有する こ とのあるァ ミ ノ 低級アルコキシカルボニル基 なる群よ り選ばれた基を 1 〜 3個有していて も よい） 低 級アルキル基 ； 低級アルコキシカルボニル低級アルキル 基 ； 低級アルコキシカルボニル基 ； 力ルバモイル低級ァ ルキル基 ； 置換基と してォキソ基又は 及び水酸基を有 する こ とのある 2， 3 — ジ ヒ ドロイ ンデニル基 ； フ エ二 ル環上に置換基と して低級アルコキシ基を有する こ との ある又低級アルキル基上に置換基と して水酸基を有する こ とのある フ エニル低級アルキル基 ； フ エニル環上に置 換基と して低級アルコキシ基を有する こ とのあるべンゾ ィ ル基 ； フ エニル環上に置換基と して低級アルコキシ基 を有する こ とのある フ ヱニル低級アルケニル基 ； ピペラ ジ ン環上に置換基と して低級アルキル基を有する こ との ある ピペラ ジニル低級アルキル基又はァダマ ンチル基を 示す。
R 2 Fは水素原子を示す。 R 3 Fは、 基
Figure imgf000539_0001
(式中 A、 £、 及び mは前記に同 じ。
R 8 F及び R 9 Fは同一又は異なって低級アルカ ノ ィ ル基、 置換基と して低級アルキル基を有する こ とのあるア ミ ノ 低級アルキル基又はピペ リ ジニル低級アルキル基を示す また R 8 F及び R S Fは、 これらが結合する窒素原子と と共 に、 窒素原子も し く は、 酸素原子を介し又は介する こ と な く 互いに結合して、 5 〜 6 員環の飽和又は不飽和の複 素環を形成しても よい。 該複素環には置換基と して、 低 級アルカノ ィル基又は低級アルキル基を有していても よ い。 R 4 Fは、 水酸基以外の前記 R 4 Bに同 じ。 〕
で表されるチアゾ一ル誘導体又はその塩を含有する こ と を特徵とする請求の範囲第 3 7項記載の活性酸素抑制剤 c 4 4 . Xが硫黄原子である請求の範囲第 3 7項記載の活 性酸素抑制剤。
4 5 . Xが酸素原子である請求の範囲第 3 7項.記載の活 性酸素抑制剤。
4 6 . R 2 が水素原子である請求の範囲第 4 4 条記載の 活性酸素抑制剤。
4 7. R 2 がフ エニル基、 ハロゲン原子、 低級アルコヰ シカルボニル基、 低級アルキル基、 置換基と して低級ァ ルキル基を有する こ とのあるァ ミ ノ低級アルキル基又は ジヒ ドロカルボスチ リ ル基である請求の範囲第 4 4 項記 載の活性酸素抑制剤。
4 8 . R 2 及び R 3 が、 結合 して
基
Figure imgf000541_0001
を形成している請求の範囲第 4 4 項記載の活性酸素抑制 剤。
4 9 . 2 — （ 3 , 4 — ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 （ 3 一カルボキシ一 4 一 ヒ ドロキシフ ヱニル） チアゾールを 含有する こ とを特徴とする活性酸素抑制剤。
5 0 . 2 — （ 3 , 4 — ジエ トキシフ エ二ル） 一 〔 3 —力 ルボキシー 4.ー ヒ ドロキシ一 5 — （ 2 — メ チルー 2 —プ 口べニル） フ ヱニル〕 チアゾ一ルを含有する こ とを特徴 とする活性酸素抑制剤。
5 1 . 2 — （ 3 , 4 —ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 （ 3 一カルボキシー 4 一 ヒ ドロキシー 5 — メ チノレフ エニル） チアゾールを含有する こ とを特徴とする活性酸素抑制剤 , 5 2 . 2 — （ 3 , 4 — ジエ トキシフ エニル） 一 4 一 （ 2 —カルボキシー 6 — ピ リ ジル） チアゾールを含有する こ とを特徴とする活性酸素抑制剤。
5 3 . 一般式 （ 2 )
R 2
R 3 — C一 C H— Y ( 2 )
II
ο
〔式中、 R 3 は、 フ エニル環上に置換基と してアルコキ シ基、 ト リ低級アルキル基置換シ リ ルォキシ基， 低級ァ ルキル基、 水酸基、 低級アルケニルォキシ基、 低級アル キルチオ基、 チアゾリ ル環上に置換基と して、 フエニル 環上に低級アルコキシ基を有する こ とのある フ ヱニル基 を有するチアゾリ ル基、 カルボキシル基及び水酸基から 成る群から選ばれた基を有する こ とのある フ エニル基、 低級アルキルスルフ ィ ニル基、 低級アルキルスルホニル
R 8 基、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ基、 基一 （A ) £ - N
R
0
(式中、 Aは低級アルキレ ン基又は基一 C一を示す。 ί は 0又は 1 を示す。 R 8 及び R 9 は同一又は異なって水 素原子、 低級アルキル基、 低級アルカ ノ ィル基、 置換基 と して低級アルキル基を有する こ とのあるァ ミ ノ低級ァ ルキル基、 又はピペ リ ジニル低級アルキル基を示す。 ま た R 8 及び R s は、 これらが結合する窒素原子と共に、 窒素原子も し く は酸素原子を介し又は介する こ とな く 互 いに結合して 5 〜 6 員環の飽和又は不飽和の複素環を形 成してもよい。 該複素環には置換基と して、 低級アル力 ノ ィル基又は低級アルキル基を有していても よい。 ） 、 低級アルカ ノ ィル基、 低級アルカ ノ ィルォキシ基、 アル コキシカルボニル基、 シァノ基、 置換基と して水酸基、 低級アルコキシカルボニル基、 フ ヱニル低級アルコキシ 基、 水酸基又は低級アルカ ノ ィルォキシ基置換低級アル キル基及び低級アルカ ノ ィルォキシ基なる群よ り選ばれ た基を 1 〜 4 個有する こ とのあるテ ト ラ ヒ ドロ ビラニル ォキシ基、 ア ミ ジノ 基、 ヒ ドロキシスルホニルォキシ基 低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキシ基、 力ル ボキシ置換低級アルコキシ基、 メ ルカプ ト基、 低級アル コキシ置換低級アルコキシ基、 水酸基を有する低級アル キル基、 低級アルケニル基、 置換基と して低級アルキル 基を有する こ とのあるァ ミ ノ チォカルボニルォキシ基、 置換基と して低級アルキル基を有する こ とのあるア ミ ノ カルボ二ルチオ基、 低級アルカノ ィ ル置換低級アルキル O R 2 1
基、 カルボキシ基、 基一 P T ( R 2 1及び R 2 2は、
II O R 2 2
0
同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す。 ) 、 フ エニル低級アルコキシカルボニル基、 シク ロアル キル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシカルボニル 置換低級アルキル基、 カルボキシ置換低級アルキル基、 低級アルコキシカルボニル置換低級アルケニル基、 力ル ボキシ置換低級アルケニル基、 ハロゲン原子を有する こ とのある低級アルキルスルホニルォキシ基及び低級アル コキシ置換低級アルコキシカルボニル基、 ハロゲン原子 を有する低級アルケニル基、 及びフ エニル低級アルコキ シ基なる群よ り選ばれた基を 1 〜 5個有する こ とのある フ エニル基 ； 低級アルキレ ンジォキシ基を有するフ エ二 ル¾ ； 窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1 〜 2個有す る 5〜 1 5員環の単環、 二項環又は三項環の複素環残基 (該複素環には置換基と して、 ォキソ基、 アルキル基、 ベンゾィル基、 低級アルカ ノ ィル基、 水酸基、 カルボキ シ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキルチオ
R 23
基、 基— （A) £ -NC ( A及び ^ は前記に同 じ。
R 24
R 23及び R 24は、 同一又は異なって水素原子、 又は低級 アルキル基を示す。 R 23及び R 24は、 これらが結合する 窒素原子と と共に、 窒素原子も し く は、 酸素原子を介し 又は介する こ とな く 互いに結合して、 5〜 6員環の飽和 又は不飽和の複素環を形成してもよい。 該複素環には、 置換基と して低級アルキル基を有していても よい。 ） 、 シァノ 基、 水酸基を有する低級アルキル基、 フ エニルァ ミ ノ チォカルボニル基及び置換基と して低級アルキル基 を有する こ とのあるァ ミ ノ低級アルコキシカルボニル基、 なる群よ り選ばれた基を 1 〜 3個有していても よい） 低 級アルキル基 ； 低級アルコキシカルボニル低級アルキル 基 ； 低級アルコキシカルボニル基 ； 力ルバモイ ル低級ァ ルキル基 ； 置換基と してォキソ基又は Z及び水酸基を有 する こ とのある 2， 3 — ジヒ ドロイ ンデニル基 ； フ エ二 ル環上に置換基と して低級アルコキシ基を有する こ との ある又低級アルキル基上に置換基と して水酸基を有する こ とのある フ ヱニル低級アルキル基 ； フ ヱニル環上に置 換基と して低級アルコキシ基を有する こ とのあるべンゾ ィル基 ； フ ヱニル環上に置換基と して低級アルコキシ基 を有する こ とのある フ ヱニル低級アルケニル基 ； ピペラ ジ ン環上に置換基と して低級アルキル基を有する こ との ある ピペラ ジニル低級アルキル基又はァダマ ンチル基を 示す。 R 3 は、 前記の他に水素原子を示 して も よい。 R 2 は、 水素原子、 フ エニル基、 ハロゲン原子、 低級アル コキシカルボニル基、 低級アルキル基、 置換基と して低 級アルキル基を有する こ とのあるァ ミ ノ 低級アルキル基 又はジ ヒ ドロカルボスチ リ ル基を示す。
また R 2 及び R 3 は、 結合して、
基つ、
Figure imgf000545_0001
を形成して も よい。 Υはハロゲン原子を示す。 〕 で表される化合物と、 一般式 （ 3 ) で表される化合物
Figure imgf000545_0002
〔式中、 R 1 は前記の R 3 と同 じ。 Xは硫黄原子又は酸 素原子を示す。 〕 とを適当な溶媒中で加熱反応させる こ とによる一般式 （ 1 )
Figure imgf000546_0001
R R
〔式中、 R 1 、 R 2 、 R 3 及び Xは前記に同 じ。 〕 で表されるァゾール誘導体又はその塩の製造方法。
5 4. 一般式 （ 2 )
R 2
R 3 - C - C H- Y ( 2 )
II
0
〔式中、 R 2 、 R 3 及び Xは前記に同じ。 ：）
で表される化合物と、 一般式 （ 4 )
R 1 - C 00 H ( 4 )
〔式中、 R 1 は前記に同 じ。 〕
で表される化合物とを適当な溶媒中、 塩基性化合物の存 在下反応させる こ とによ り、 一般式 （ 5 )
Figure imgf000546_0002
〔式中、 R 1 、 R 2 及び R 3 は前記に同 じ。 〕 で表される化合物を製造し、 次いでこの化合物 （ 5 ) を 適当な溶媒中、 ア ンモニア水又はア ンモニゥ厶塩の存在 下、' 加熱反応させる こ とによる一般式 （ 1 a )
R 0
( l a )
人 N
R R
〔式中、 R 1 、 R 2 及び R 3 は前記に同 じ。 〕
で表されるォキサゾール誘導体及びその塩の製造方法 5 5. —般式 （ 6 )
R 3
R 2 - C - C H - N H 2 ( 6 )
〔式中 R 2 及び R 3 は前記に同 じ
で表される化合と一般式 （ 4 )
R 1 - C 0 0 H ( 4 )
〔式中 R 1 は前記に同 じ。 〕
で表される化合物とを反応させる こ とによ り、 一般式 ( 7 )
Figure imgf000548_0001
〔式 R 1 、 R 2 及び R3 は前記に同 じ。 〕
で表される化合物を製造し、 次いで、 この化合物 （ 7 ) を無溶媒下、 又は適当な溶媒中、 2， 4 一ビス （ 4 ー メ トキシフ エ二ル） 一 1 , 3 — ジチア一 2 , 4 — ジフ ォス フ エ タ ン一 2 , 4 — ジサルフ ィ ド （L a w e s s o n ' s R e a g e n t ) 、 五硫化り等の硫黄化剤の存在中 反応させる こ とによ り、 一般式 （ 1 b )
R S
( l b )
人 N
R R
〔式中、 R 1 、 R 2 及び R 3 は前記に同 じ。 〕
で表されるチアゾール誘導体及びその塩の製造方法
PCT/JP1991/001659 1990-11-30 1991-11-29 Active oxygen inhibitor WO1992009586A1 (en)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU89367/91A AU656930C (en) 1990-11-30 1991-11-29 Active oxygen inhibitor
KR1019920701815A KR100195433B1 (ko) 1990-11-30 1991-11-29 활성산소 억제제
EP91920815A EP0513387B1 (en) 1990-11-30 1991-11-29 Thiazole derivatives as active oxygen inhibitors
DE69132006T DE69132006T2 (de) 1990-11-30 1991-11-29 Thiazolederivate als inhibitoren von aktivem sauerstoff
CA002074933A CA2074933C (en) 1990-11-30 1991-11-29 Thiazole derivatives as active superoxide radical inhibitors
DK91920815T DK0513387T3 (da) 1990-11-30 1991-11-29 Thiazolderivater som inhibitorer af aktivt oxygen
US08/444,728 US5643932A (en) 1990-11-30 1995-05-19 Superoxide radical inhibitor
US08/482,657 US5677319A (en) 1990-11-30 1995-06-07 Superoxide radical inhibitor
HK98103139A HK1003938A1 (en) 1990-11-30 1998-04-16 Thiazole derivatives as active oxygen inhibitors
KR1019980709313A KR100249545B1 (en) 1990-11-30 1998-11-18 Superoxide radical inhibitor

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2/337727 1990-11-30
JP33772790 1990-11-30

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US08/444,728 Continuation US5643932A (en) 1990-11-30 1995-05-19 Superoxide radical inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1992009586A1 true WO1992009586A1 (en) 1992-06-11

Family

ID=18311399

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1991/001659 WO1992009586A1 (en) 1990-11-30 1991-11-29 Active oxygen inhibitor

Country Status (11)

Country Link
US (4) US5643932A (ja)
EP (3) EP0934937B1 (ja)
JP (2) JP2829451B2 (ja)
KR (2) KR100195433B1 (ja)
CA (3) CA2074933C (ja)
DE (3) DE69133471T2 (ja)
DK (3) DK1130017T3 (ja)
ES (3) ES2173683T3 (ja)
HK (1) HK1003938A1 (ja)
TW (1) TW311136B (ja)
WO (1) WO1992009586A1 (ja)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0637588A1 (en) * 1993-01-19 1995-02-08 Shiseido Company Limited Active oxygen inhibitor composition
WO2007077961A3 (en) * 2005-12-28 2007-11-22 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compounds and their use as mineralocorticoid receptor ligands
US7538107B2 (en) 2006-08-15 2009-05-26 Wyeth Oxazinan-2-one derivatives useful as PR modulators
US7618989B2 (en) 2006-08-15 2009-11-17 Wyeth Tricyclic oxazolidone derivatives useful as PR modulators
US7618990B2 (en) 2006-08-15 2009-11-17 Wyeth Oxazolidone derivatives as PR modulators
US7649007B2 (en) 2006-08-15 2010-01-19 Wyeth Llc Oxazolidine derivatives as PR modulators
US7652018B2 (en) 2006-08-15 2010-01-26 Wyeth Llc Imidazolidin-2-one derivatives useful as PR modulators
EP2359826A1 (en) 2006-07-05 2011-08-24 Nycomed GmbH Combination of HMG-COA reductase inhibitors, such as roflumilast, roflumilast-N-oxide with a phosphodiesterase 4 inhibitor, rosuvastatin, for the treatment of inflammatory pulmonary diseases
CN102816130A (zh) * 2004-05-17 2012-12-12 大塚制药株式会社 噻唑化合物及其用途
US8354439B2 (en) * 1996-09-30 2013-01-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for inhibition of cytokine production and agent for inhibition of cell adhesion
JP2014088431A (ja) * 2007-02-02 2014-05-15 Baylor College Of Medicine 代謝障害を処置するための組成物および方法
JP2014520108A (ja) * 2011-06-07 2014-08-21 クレベクセル・ファーマ キナーゼをモジュレートするための組成物および方法

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993024472A1 (en) * 1992-05-29 1993-12-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivative
US5639770A (en) * 1992-05-29 1997-06-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives
NZ255580A (en) * 1992-09-14 1997-08-22 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-(imidazolyl)alkylene-condensed thiazole derivatives and pharmaceutical compositions
CA2184685A1 (en) * 1994-03-11 1995-09-14 Kiyoshi Iwaoka 5-ht3 receptor agonist, novel thiazole derivative and intermediate thereof
EP1125932A3 (en) * 1994-07-27 2001-08-29 G.D. Searle & Co. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5696127A (en) 1994-12-22 1997-12-09 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
US6696459B1 (en) 1994-12-22 2004-02-24 Ligand Pharmaceuticals Inc. Steroid receptor modulator compounds and methods
DE69531998T2 (de) * 1994-12-22 2004-07-22 Ligand Pharmaceuticals, Inc., San Diego Steroidrezeptor-modulator verbindungen und methoden
JP3896552B2 (ja) * 1996-03-25 2007-03-22 大塚製薬株式会社 チアゾール誘導体−金属錯体
WO1998008841A1 (de) * 1996-08-26 1998-03-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Neue thiazol-derivate mit phosphodiesterase inhibierender wirkung
WO1998008844A1 (de) * 1996-08-26 1998-03-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thiazol-derivate als selektive inhibitoren der pde-iv
JP4305668B2 (ja) * 1996-09-30 2009-07-29 大塚製薬株式会社 サイトカイン異常産生又は接着作用の亢進に伴う疾患を予防又は治療するための薬剤
JP4305662B2 (ja) * 1996-09-30 2009-07-29 大塚製薬株式会社 サイトカイン産生抑制剤及び接着抑制剤
JP4300373B2 (ja) * 1996-09-30 2009-07-22 大塚製薬株式会社 サイトカイン産生抑制剤及び接着抑制剤
JP2001504462A (ja) * 1996-11-12 2001-04-03 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング ホスホジエステラーゼ阻害剤としての（２，３―ジヒドロベンゾフラニル）―チアゾール
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
CA2276034A1 (en) * 1996-12-23 1998-07-02 Mimi Lifen Quan Oxygen or sulfur containing 5-membered heteroaromatics as factor xa inhibitors
ZA985251B (en) 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group.
US5998424A (en) * 1997-06-19 1999-12-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
BR9810151A (pt) * 1997-06-19 2000-08-08 Du Pont Pharm Co Composto, composição farmacêutica e método para tratamento ou prevenção de uma desordem tromoboembólica
US6339099B1 (en) 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
US5886191A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Dupont Pharmaceuticals Company Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof
WO1999021555A2 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Adenosine a3 receptor antagonists
KR100404358B1 (ko) 1998-01-28 2003-11-03 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 신규 삼환식 화합물
IT1300055B1 (it) * 1998-04-17 2000-04-05 Boehringer Ingelheim Italia Eterocicli con anello a 5 termini difenil-sostituiti loro procedimento di preparazione e loro impiego come farmici
US6322449B1 (en) 1998-02-04 2001-11-27 Klitsner Industrial Design, Llc Mechanical interface device
US6545009B1 (en) * 1998-07-01 2003-04-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Retinoid-related receptor function regulating agent
US6083966A (en) 1998-08-31 2000-07-04 University Of Florida Thiazoline acid derivatives
AU774956B2 (en) * 1998-09-21 2004-07-15 Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The Antimalarial agents
JP4336913B2 (ja) * 1999-02-12 2009-09-30 大塚製薬株式会社 アミド誘導体の製造方法
JP2000281664A (ja) * 1999-03-30 2000-10-10 Otsuka Pharmaceut Co Ltd チアゾール誘導体
ES2197092T3 (es) 1999-04-02 2004-01-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Sulfonil arilos como inhibidores del factor xa.
EP1227084B1 (en) * 1999-10-28 2005-12-14 Trine Pharmaceuticals, Inc. Drug discharge pump inhibitors
JP2001131151A (ja) * 1999-11-02 2001-05-15 Shionogi & Co Ltd オレフィン誘導体の新規用途
CA2421782A1 (en) * 2000-10-02 2002-04-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline and quinolinone derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists
JP4160295B2 (ja) * 2000-12-08 2008-10-01 武田薬品工業株式会社 ３−ピリジル基を有する置換チアゾール誘導体、その製造法および用途
DE10102084B4 (de) * 2001-01-18 2006-06-29 Wella Ag 1,4-Diamino-2-(thiazol-2-yl)-benzol-Derivate enthaltende Haarfärbemittel
US7056917B2 (en) * 2001-04-26 2006-06-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
US20050009843A1 (en) * 2001-04-26 2005-01-13 Kiyoshi Nakayama Medicine for inhibiting drug elimination pump
CN1267097C (zh) 2001-07-24 2006-08-02 大塚制药株式会社 噻唑类衍生物在制备可用于治疗慢性阻塞性肺病的药物中的用途
US8124625B2 (en) 2001-09-14 2012-02-28 Shionogi & Co., Ltd. Method of enhancing the expression of apolipoprotein AI using olefin derivatives
CA2469228A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
FR2835254B1 (fr) * 2002-01-25 2006-04-07 Sod Conseils Rech Applic Derives de thiazoles dans le traitement de maladies neurologiques
US6822097B1 (en) * 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
MY156407A (en) 2002-02-28 2016-02-26 Novartis Ag 5-phenylthiazole derivatives and use as p13 kinase inhibitors
EP1501509A4 (en) * 2002-04-30 2009-07-15 Merck & Co Inc THIAZOLIDINE-DIONE AND OXAZOLIDINE-DIONE WITH ARYL-ARYL-ARYLON SUBSTITUTION USEFUL AS BLOCKERS OF SODIUM CHANNELS
US20050165011A1 (en) * 2002-05-15 2005-07-28 Gellibert Francoise J. Benzoxazine and benzoxazinone substituted triazoles
AU2003263948A1 (en) * 2002-08-22 2004-03-11 University Of Florida Antioxidant and radical scavenging activity of synthetic analogs of desferrithiocin
US20040044220A1 (en) * 2002-08-22 2004-03-04 University Of Florida Antioxidant and radical scavenging activity of synthetic analogs of desferrithiocin
DE20301728U1 (de) 2002-10-11 2004-03-11 Ligand Pharmaceuticals, Inc., San Diego 5-substituierte 7,9-Difluor-5H-Chromeno(3,4-f) -Chinolin-Verbindungen als selektive Progesteronrezeptormodulator-Verbindungen
US20040147561A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-29 Wenge Zhong Pyrid-2-one derivatives and methods of use
CA2521830A1 (en) * 2003-04-09 2004-10-21 Japan Tobacco Inc. Heteroaromatic pentacyclic compound and medicinal use thereof
TW200503700A (en) * 2003-07-17 2005-02-01 Otsuka Pharma Co Ltd Enema preparation
AU2003270473A1 (en) * 2003-09-09 2005-04-27 University Of Florida Desferrithiocin derivatives and their use as iron chelators
US7820704B2 (en) * 2004-04-20 2010-10-26 Transtech Pharma, Inc. Substituted heteroaryl derivatives, compositions, and methods of use
TR201910900T4 (tr) 2005-04-04 2019-08-21 Univ Florida Desferritiyokin polieter analogları.
US7947707B2 (en) * 2005-10-07 2011-05-24 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic compound and pharmaceutical composition comprising the same
TWI394753B (zh) * 2006-03-17 2013-05-01 Otsuka Pharma Co Ltd 新穎替妥牟拉（ｔｅｔｏｍｉｌａｓｔ）晶體
TW200815054A (en) 2006-06-19 2008-04-01 Otsuka Pharma Co Ltd Methods of using a thiazole derivative
US9085566B2 (en) 2007-02-02 2015-07-21 Baylor College Of Medicine Compositions and methods for the treatment of metabolic and related disorders
US9233941B2 (en) 2007-02-02 2016-01-12 Baylor College Of Medicine Methods and compositions for the treatment of body weight related disorders
US9212179B2 (en) 2007-02-02 2015-12-15 Baylor College Of Medicine Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US9187485B2 (en) 2007-02-02 2015-11-17 Baylor College Of Medicine Methods and compositions for the treatment of cancer and related hyperproliferative disorders
US8324397B2 (en) 2007-03-15 2012-12-04 University Of Florida Research Foundation, Inc. Desferrithiocin polyether analogues
ES2656163T3 (es) 2007-08-13 2018-02-23 Monsanto Technology Llc Composiciones y procedimientos de control de nematodos
CA2736177A1 (en) * 2007-09-06 2009-03-12 Boston Biomedical, Inc. Compositions of kinase inhibitors and their use for treatment of cancer and other diseases related to kinases
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
MX2010014066A (es) * 2008-06-16 2011-06-01 Univ Tennessee Res Foundation Compuestos para el tratamiento del cancer.
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
US9029408B2 (en) 2008-06-16 2015-05-12 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
CA2731442A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Transtech Pharma, Inc. Substituted aminothiazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use
NZ592748A (en) 2008-10-17 2013-01-25 Akaal Pharma Pty Ltd 2-Amino-(oxadiazol-3-yl)-benzofuran derivatives and their use as S1P receptor modulators
CA2739901A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Akaal Pharma Pty Ltd S1p receptors modulators
EP2542081A4 (en) 2010-03-01 2013-07-31 Gtx Inc COMPOSITIONS FOR CANCER TREATMENT
US20140094465A1 (en) * 2011-06-10 2014-04-03 N30 Pharmaceuticals, Inc. Compounds as S-Nitrosoglutathione Reductase Inhibitors
CA2859406C (en) 2011-12-16 2020-08-25 University Of Florida Research Foundation, Inc. Uses of 4'-desferrithiocin analogs
EP2888254B1 (en) * 2012-08-23 2016-10-05 The Institute of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Fused heterocyclic compounds and their use
US9701638B2 (en) * 2012-11-09 2017-07-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic hydroxyquinolones
KR102246652B1 (ko) 2013-03-05 2021-04-29 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션 암 치료용 화합물
WO2014158942A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 Avon Products, Inc Compositions for improving the appearance of skin
AU2014312227A1 (en) * 2013-08-29 2016-04-21 Baylor College Of Medicine Compositions and methods for the treatment of metabolic and body weight related disorders
AU2014352780A1 (en) 2013-11-22 2016-06-09 University Of Florida Research Foundation, Inc. Desferrithiocin analogs and uses thereof
SG11201705013QA (en) 2014-12-19 2017-07-28 Galderma Res & Dev Novel compounds, synthesis method thereof and use of same in medicine and in cosmetics
JP2018515475A (ja) 2015-04-27 2018-06-14 ユニバーシティー オブ フロリダ リサーチ ファンデーション， インク． 代謝的にプログラムされた金属キレーターおよびその使用
WO2022173750A1 (en) * 2021-02-09 2022-08-18 Oregon State University Xanthohumol derivatives and methods for making and using
KR20240118600A (ko) 2023-01-27 2024-08-05 이택종 분자수소를 유효성분으로 함유하는 항산화 건강보조식품

Citations (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS3910130B1 (ja) * 1962-05-10 1964-06-10
US3462448A (en) * 1966-10-27 1969-08-19 Dow Chemical Co Substituted phenyl thiazole compounds
JPS4615935B1 (ja) * 1968-12-16 1971-04-30
JPS4624696B1 (ja) * 1969-06-30 1971-07-15
JPS4637822B1 (ja) * 1969-05-31 1971-11-08
JPS4639856B1 (ja) * 1966-09-30 1971-11-24
JPS4643776B1 (ja) * 1968-03-28 1971-12-25
JPS4849757A (ja) * 1971-10-21 1973-07-13
JPS4938267B1 (ja) * 1966-11-18 1974-10-16
JPS4938268B1 (ja) * 1967-06-14 1974-10-16
JPS4939262B1 (ja) * 1967-10-26 1974-10-24
JPS503315B2 (ja) * 1971-11-15 1975-02-03
JPS50111067A (ja) * 1973-11-09 1975-09-01
JPS5030619B2 (ja) * 1972-08-07 1975-10-02 Lepetit Spa
JPS56123544A (en) * 1980-03-03 1981-09-28 Hitachi Ltd Composite type electrophotographic plate and electrophotographic method using it
JPS58120257A (ja) * 1982-01-12 1983-07-18 Hitachi Chem Co Ltd 電子写真感光体
JPS58201771A (ja) * 1982-05-19 1983-11-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd アルキルオキサゾリル酢酸誘導体
JPS58219169A (ja) * 1982-06-15 1983-12-20 Takeda Chem Ind Ltd オキサゾ−ル酢酸誘導体
JPS6051111A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd 抗脂血剤
JPS6140276A (ja) * 1984-07-07 1986-02-26 ベ−リンガ−・マンハイム・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング 新規オキサゾ−ル誘導体及びチアゾ−ル誘導体、その製法及び過酸化水素及びペルオキシダ−ゼ作用物質の検出試薬
JPS6123790B2 (ja) * 1977-03-17 1986-06-07 Basf Ag
JPH01113367A (ja) * 1987-09-30 1989-05-02 Pfizer Ltd 治療用薬剤

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1970656A (en) * 1931-11-04 1934-08-21 Winthrop Chem Co Inc Thiazole compound and process of producing the same
NL284415A (ja) * 1961-10-19
US3320270A (en) * 1963-10-08 1967-05-16 Tri Kem Corp Certain 2-acylimidothiazole compounds
US3401120A (en) * 1965-10-23 1968-09-10 Gaf Corp Corrosion inhibitors
DE1670383A1 (de) * 1966-09-14 1970-10-29 Ciba Geigy Neue Tetrahydroimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3625999A (en) * 1968-02-19 1971-12-07 Lever Brothers Ltd Process for the preparation of phosphonium sulfonate salts
GB1262292A (en) * 1968-04-09 1972-02-02 Wyeth John & Brother Ltd Novel thiazoline derivatives, the preparation thereof and compositions containing the same
US4001420A (en) * 1968-12-12 1977-01-04 Science Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Medical Thiazolyl benzoic acid compounds
US3635999A (en) 1969-03-25 1972-01-18 Aquitaine Petrole Synthesis of oxazoles
US3705153A (en) * 1969-05-14 1972-12-05 Sumitomo Chemical Co Novel thiazolyacetic acids and salts thereof
FR2082164A5 (en) * 1970-03-05 1971-12-10 Aries Robert Phenylalkyl esters of oxazolyl and thiazolyl carboxylic - acids - analgesics, antiinflammatories, tranquilisers
GB1308028A (en) * 1970-06-12 1973-02-21 Science Union & Cie Thiazolylbenzoic acid derivatives and a process for their manufactur
DE2048272C3 (de) * 1970-10-01 1974-10-17 Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf Verfahren zur Herstellung von 1,1,2-Trimethoxyäthanund o-Essigsäuremethylester
CA962269A (en) * 1971-05-05 1975-02-04 Robert E. Grahame (Jr.) Thiazoles, and their use as insecticides
GB1381860A (en) * 1971-06-03 1975-01-29 Wyeth John & Brother Ltd Tetrazole derivatives
JPS471469A (ja) * 1971-06-22 1972-01-25
JPS4938268A (ja) * 1972-08-16 1974-04-09
JPS4938267A (ja) * 1972-08-18 1974-04-09
JPS5327586B2 (ja) * 1972-08-23 1978-08-09
JPS503315A (ja) * 1973-05-10 1975-01-14
US4072689A (en) * 1973-02-22 1978-02-07 Gruppo Lepetit S.P.A. Monoamino 2,4,5-trisubstituted oxazoles
JPS5030619A (ja) * 1973-07-23 1975-03-26
US4259341A (en) * 1977-06-01 1981-03-31 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted thiazoles
US4153703A (en) * 1977-06-30 1979-05-08 Uniroyal, Inc. Method of controlling insects and acarids with certain aryl-substituted thiazoles
JPS5461936A (en) * 1977-10-26 1979-05-18 Ricoh Co Ltd Photoreceptor for electrophotography
JPS6051475B2 (ja) * 1977-11-08 1985-11-14 久光製薬株式会社 新規なフエニル酢酸誘導体
GB1574583A (en) * 1978-02-09 1980-09-10 Wyeth John & Brother Ltd Process for preparing thiazoles
US4267179A (en) * 1978-06-23 1981-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4221584A (en) * 1979-02-09 1980-09-09 Chevron Research Company Herbicidal and plant-growth-regulating N-(heterocyclyl)-methylacetanilides
JPS55111418A (en) * 1979-02-21 1980-08-28 Santen Pharmaceut Co Ltd Remedy for eye disease and its preparation
AU534093B2 (en) * 1979-03-19 1984-01-05 Ici Australia Limited Thiazoles,benzthiazoles, benzoxazoles and benzimidazoles
NZ193011A (en) * 1979-03-19 1983-03-15 Ici Australia Ltd Diarylamine derivatives intermediates herbicidal compositions
JPS55133366A (en) * 1979-04-05 1980-10-17 Otsuka Pharmaceut Factory Inc Thiazole derivative
US4298743A (en) * 1979-09-11 1981-11-03 Merck & Co., Inc. 4-(Substituted phenyl thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones
US4322428A (en) * 1980-04-02 1982-03-30 Eli Lilly And Company 2(4-Fluorophenyl)-4,5,-bis(4-methoxyphenyl)thiazole and method of use
ZA811691B (en) * 1980-04-03 1982-10-27 Wyeth John & Brother Ltd Thiazoles
US4329459A (en) * 1980-05-05 1982-05-11 The Upjohn Company Tetrahydrobenzopyran derivatives
US4282364A (en) * 1980-05-22 1981-08-04 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of thiazoles
DD204094A1 (de) * 1982-02-11 1983-11-16 Horst Hartmann Verfahren zur herstellung von 2-aryl-4-cumaryl-(3')- bzw. 2,4-bis-cumaryl-(3')-thiazolen
JPS5925380A (ja) * 1982-06-30 1984-02-09 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規なフエニル酢酸誘導体
JPS5925381A (ja) * 1982-06-30 1984-02-09 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規なフエニル酢酸誘導体
US4659657A (en) * 1982-12-24 1987-04-21 Bayer Aktiengesellschaft Chromogenic and fluorogenic esters for photometric or fluorimetric determination of phosphatases or sulphatases
JPS6058981A (ja) * 1983-09-09 1985-04-05 Takeda Chem Ind Ltd ５−ピリジル−１，３−チアゾ−ル誘導体，その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物
JPS60151045A (ja) * 1984-01-19 1985-08-08 富士写真フイルム株式会社 感光材料用包装材料
DE3406329A1 (de) * 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
JPS61200985A (ja) * 1985-02-28 1986-09-05 Kanebo Ltd 新規なジフエニルピロリルチアゾ−ル誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする医薬組成物
US4659726A (en) * 1984-04-19 1987-04-21 Kanebo, Ltd. Novel 4,5-Bis (4-methoxyphenyl)-2-(pyrrol-2-yl) thiazoles and pharmaceutical composition containing the same
JPS60222481A (ja) * 1984-04-19 1985-11-07 Kanebo Ltd 新規なジフエニルピロリルチアゾ−ル誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする医薬組成物
JPS6133186A (ja) * 1984-07-25 1986-02-17 Kanebo Ltd 新規なジフエニルピロリルチアゾ−ル誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする医薬組成物
JPS60230147A (ja) * 1984-04-27 1985-11-15 Ricoh Co Ltd 電子写真製版用印刷原版
JPS6123790A (ja) * 1984-07-12 1986-02-01 Hitachi Cable Ltd ＮｉまたはＮｉ合金表面へのメツキ方法
DE3501696A1 (de) * 1985-01-19 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Pyridopyrimidine, mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3525689C1 (de) * 1985-07-18 1986-10-30 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen Verfahren und Einrichtung zum Betrieb eines mit einer Protonenuebertragungsreaktion arbeitenden Farbstoff-Lasers
CA1292226C (en) * 1986-01-16 1991-11-19 Terumi Hachiya Indenothiazole derivative and process for preparing the same
DE3601411A1 (de) * 1986-01-20 1987-07-23 Nattermann A & Cie 3-amino-1-(2-thiazolyl)-2-pyrazoline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
WO1987006429A1 (en) * 1986-04-30 1987-11-05 Fmc Corporation Photoactive azole pesticides
JPH075579B2 (ja) * 1986-09-01 1995-01-25 吉富製薬株式会社 アミノチアゾ−ル化合物
JPS63192755A (ja) * 1987-02-06 1988-08-10 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ２−フエニルアゾ−ル誘導体およびその塩
US4791200A (en) * 1987-06-22 1988-12-13 Ortho Pharmaceutical Corporation 2-substituted-4-aryl-substituted thiazoles
JPS6422861A (en) * 1987-07-18 1989-01-25 Kirin Brewery New substance ag55-2
JPH02171280A (ja) * 1988-12-26 1990-07-02 Agency Of Ind Science & Technol インクジェット用蛍光性インク組成物
DE3929233A1 (de) 1989-09-02 1991-03-07 Bayer Ag 5-heterocyclyl-pyridin-3-carbon-benzylamide und -anilide
AU621245B2 (en) * 1989-10-17 1992-03-05 Boehringer Mannheim Gmbh Hydrolase substrates, a process for the preparation thereof and agents containing them

Patent Citations (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS3910130B1 (ja) * 1962-05-10 1964-06-10
JPS4639856B1 (ja) * 1966-09-30 1971-11-24
JPS4641542B1 (ja) * 1966-09-30 1971-12-08
US3462448A (en) * 1966-10-27 1969-08-19 Dow Chemical Co Substituted phenyl thiazole compounds
JPS4938267B1 (ja) * 1966-11-18 1974-10-16
JPS4938268B1 (ja) * 1967-06-14 1974-10-16
JPS4939262B1 (ja) * 1967-10-26 1974-10-24
JPS4643776B1 (ja) * 1968-03-28 1971-12-25
JPS4615935B1 (ja) * 1968-12-16 1971-04-30
JPS4637822B1 (ja) * 1969-05-31 1971-11-08
JPS4624696B1 (ja) * 1969-06-30 1971-07-15
JPS4849757A (ja) * 1971-10-21 1973-07-13
JPS503315B2 (ja) * 1971-11-15 1975-02-03
JPS5030619B2 (ja) * 1972-08-07 1975-10-02 Lepetit Spa
JPS50111067A (ja) * 1973-11-09 1975-09-01
JPS6123790B2 (ja) * 1977-03-17 1986-06-07 Basf Ag
JPS56123544A (en) * 1980-03-03 1981-09-28 Hitachi Ltd Composite type electrophotographic plate and electrophotographic method using it
JPS58120257A (ja) * 1982-01-12 1983-07-18 Hitachi Chem Co Ltd 電子写真感光体
JPS58201771A (ja) * 1982-05-19 1983-11-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd アルキルオキサゾリル酢酸誘導体
JPS58219169A (ja) * 1982-06-15 1983-12-20 Takeda Chem Ind Ltd オキサゾ−ル酢酸誘導体
JPS6051111A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd 抗脂血剤
JPS6140276A (ja) * 1984-07-07 1986-02-26 ベ−リンガ−・マンハイム・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング 新規オキサゾ−ル誘導体及びチアゾ−ル誘導体、その製法及び過酸化水素及びペルオキシダ−ゼ作用物質の検出試薬
JPH01113367A (ja) * 1987-09-30 1989-05-02 Pfizer Ltd 治療用薬剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0513387A4 *

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0637588A4 (en) * 1993-01-19 1995-12-13 Shiseido Co Ltd INHIBITOR OF ACTIVE OXYGEN.
EP0637588A1 (en) * 1993-01-19 1995-02-08 Shiseido Company Limited Active oxygen inhibitor composition
US8354439B2 (en) * 1996-09-30 2013-01-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for inhibition of cytokine production and agent for inhibition of cell adhesion
CN102816130B (zh) * 2004-05-17 2015-05-06 大塚制药株式会社 噻唑化合物及其用途
CN102816130A (zh) * 2004-05-17 2012-12-12 大塚制药株式会社 噻唑化合物及其用途
WO2007077961A3 (en) * 2005-12-28 2007-11-22 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compounds and their use as mineralocorticoid receptor ligands
EP2363130A1 (en) 2006-07-05 2011-09-07 Nycomed GmbH Combination of HMG-CoA reductase inhibitors with phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of inflammatory pulmonary diseases
US9713614B2 (en) 2006-07-05 2017-07-25 Astrazeneca Ab Combination of HMG-CoA reductase inhibitors with phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of inflammatory pulmonary diseases
EP2359826A1 (en) 2006-07-05 2011-08-24 Nycomed GmbH Combination of HMG-COA reductase inhibitors, such as roflumilast, roflumilast-N-oxide with a phosphodiesterase 4 inhibitor, rosuvastatin, for the treatment of inflammatory pulmonary diseases
US7618989B2 (en) 2006-08-15 2009-11-17 Wyeth Tricyclic oxazolidone derivatives useful as PR modulators
US7652018B2 (en) 2006-08-15 2010-01-26 Wyeth Llc Imidazolidin-2-one derivatives useful as PR modulators
US7649007B2 (en) 2006-08-15 2010-01-19 Wyeth Llc Oxazolidine derivatives as PR modulators
US7618990B2 (en) 2006-08-15 2009-11-17 Wyeth Oxazolidone derivatives as PR modulators
US7538107B2 (en) 2006-08-15 2009-05-26 Wyeth Oxazinan-2-one derivatives useful as PR modulators
JP2014088431A (ja) * 2007-02-02 2014-05-15 Baylor College Of Medicine 代謝障害を処置するための組成物および方法
JP2014520108A (ja) * 2011-06-07 2014-08-21 クレベクセル・ファーマ キナーゼをモジュレートするための組成物および方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2074933A1 (en) 1992-05-31
EP1130017A3 (en) 2001-09-19
ES2173683T3 (es) 2002-10-16
KR100195433B1 (ko) 1999-06-15
DE69133471T2 (de) 2006-05-11
DE69132944T2 (de) 2002-11-21
ES2245660T3 (es) 2006-01-16
DE69132006T2 (de) 2000-08-03
CA2074933C (en) 2002-12-03
DK0513387T3 (da) 2000-06-05
EP1130017B1 (en) 2005-06-15
JP3182556B2 (ja) 2001-07-03
USRE37556E1 (en) 2002-02-19
JP2829451B2 (ja) 1998-11-25
EP0934937B1 (en) 2002-02-27
AU8936791A (en) 1992-06-25
AU656930B2 (en) 1995-02-23
EP0513387B1 (en) 2000-03-01
JPH10101562A (ja) 1998-04-21
ES2144403T3 (es) 2000-06-16
EP0513387A4 (en) 1993-04-21
EP0934937A1 (en) 1999-08-11
CA2547947C (en) 2007-09-25
CA2396738C (en) 2006-08-29
KR100249545B1 (en) 2000-04-01
HK1003938A1 (en) 1998-11-13
CA2547947A1 (en) 1992-06-25
US6080764A (en) 2000-06-27
DE69132006D1 (de) 2000-04-06
EP1130017A2 (en) 2001-09-05
TW311136B (ja) 1997-07-21
US5643932A (en) 1997-07-01
JPH0551318A (ja) 1993-03-02
US5677319A (en) 1997-10-14
DE69132944D1 (de) 2002-04-04
CA2396738A1 (en) 1992-06-25
DK1130017T3 (da) 2005-10-10
DE69133471D1 (de) 2005-07-21
EP0513387A1 (en) 1992-11-19
DK0934937T3 (da) 2002-04-02
KR927003551A (ko) 1992-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1992009586A1 (en) Active oxygen inhibitor
JP7065951B2 (ja) Ｐａｄ阻害剤としての複素環式化合物
AU2014348191B2 (en) Tetrahydroquinoline compositions as BET bromodomain inhibitors
JP6622824B2 (ja) キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼインヒビターおよびその医薬組成物ならびにこれらの使用方法
EP3652164B1 (en) Phenylacetamides as inhibitors of rock
CN109790169A (zh) 具有作为usp30抑制剂活性的氰基吡咯烷衍生物
JPH07267964A (ja) 新規ｎ−ヘテロ環状チエノチアジンカルボキシアミド、その製造方法及びその使用方法
EP2235011B1 (de) Substituierte pyrrolo[2, 3-b]- und pyrazolo[3, 4-b]pyridine als adenosin rezeptor liganden
EP3957627B1 (en) 6-membered heterocyclic derivative and pharmaceutical composition comprising same
PT1492785E (pt) Derivados de 2-hidroxi-3-heteroarilindole como inibidores de gsk3
WO2001007411A1 (fr) Derives de biaryluree
AU2005288080B2 (en) Carbostyril compound
CN113402520A (zh) Wee1蛋白降解剂
JP2019065020A (ja) キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼ阻害薬、医薬組成物、及びこれらの使用方法
DE69430752T2 (de) Tetracyclische verbindungen
WO2021008338A1 (zh) 极光激酶抑制剂及其用途
KR20240041987A (ko) Sarm1 억제제로서 치환된 피리딘 유도체
WO2006008874A1 (ja) アミノチアゾール骨格を有するＣｄｋ４，６選択的阻害剤
CN106573907A (zh) 新颖的喹啉衍生物及其用于神经退化性疾病的用途
CA2086346A1 (en) 2-saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
CN115109061B (zh) 三环化合物
HUT66061A (en) O-aryl ethers of morphinane and pharmaceutical compositions containing them and process of producing thereof
WO2006011670A1 (ja) ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン化合物、その製造方法および用途
EP2556831A1 (de) 3,4-Dihydro-4-oxo-5-aryl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitrile als Adenosin Rezeptor Liganden zur Behandlung von cardiovasculären Erkrankungen
CA3039407A1 (en) Inhibitors of mutant isocitrate dehydrogenases and compositions and methods thereof

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE

CFP Corrected version of a pamphlet front page
CR1 Correction of entry in section i

Free format text: IN PAT.BUL.13/92,UNDER INID (51) "IPC" ADD "A61K 31/50, 31/675"

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1991920815

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2074933

Country of ref document: CA

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1991920815

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1991920815

Country of ref document: EP

点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载