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WO1998008844A1 - Thiazol-derivate als selektive inhibitoren der pde-iv - Google Patents

Thiazol-derivate als selektive inhibitoren der pde-iv Download PDF

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WO1998008844A1
WO1998008844A1 PCT/EP1997/004397 EP9704397W WO9808844A1 WO 1998008844 A1 WO1998008844 A1 WO 1998008844A1 EP 9704397 W EP9704397 W EP 9704397W WO 9808844 A1 WO9808844 A1 WO 9808844A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkoxy
hydroxy
mono
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/EP1997/004397
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Bär
Wolf-Rüdiger Ulrich
Hermann Amschler
Thomas Martin
Dieter Flockerzi
Beate Gutterer
Ulrich Thibaut
Armin Hatzelmann
Hildegard Boss
Dietrich Häfner
Hans-Peter Kley
Rolf Beume
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority to AU42989/97A priority Critical patent/AU4298997A/en
Publication of WO1998008844A1 publication Critical patent/WO1998008844A1/de

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms

Definitions

  • the invention relates to new thiazole derivatives which are used in the pharmaceutical industry for the manufacture of medicaments.
  • Japanese patent JP 46-15935 describes substituted 4- (carboxyphenyl) thiazoles and their use for the treatment of thrombosis, arteriosclerosis, gastric ulcers and hypersecretion.
  • European patent applications EP 0 513 387 and EP 0 600 092 describe, inter alia, 4- (substituted phenyl) thiazole derivatives and their use as inhibitors of oxygen radical release by neutrophils. The compounds are therefore described as being suitable for the treatment of acute inflammatory processes such as ischemia and reperfusion damage.
  • the invention thus relates to compounds of the formula I (see attached formula sheet), in which
  • R1 is hydroxy, 1-4C-alkoxy, 3-5C-cycloalkoxy or completely or predominantly fluorine-substituted 1-4C-alkoxy
  • R2 is 3-7C-cycloalkoxy, 3-7C-cycloalkylmethoxy, phenyl-1-4C-alkoxy, 2-indanyloxy, 2-tetrahydronaphthalinyloxy or 2-norbornanyloxy,
  • R3 represents hydrogen or halogen
  • R4 represents a phenyl or naphthyl ring substituted by R41, R42 and R43, represents a mono- or bicyclic heterocycle substituted by R44, R45 and R46, which is selected from the group pyridine, pyrrole, quinoline, isoquinoline, indole, isoindole, indolizine, Pyrimidine, pyrazine, pyridazine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzimidazole, thiophene and furan or a mono- or bicyclic heterocycle substituted by R44 and R45, which is selected from the group pyrazole, imidazole, purine, oxazole, isoxazole, thiazole and isothiazole, where
  • R41 is hydrogen, carboxyl, 1-4C-alkoxycarbonyl, carbamoyl, hydroxysulfonyl, sulfamoyl, mono- or di-1-4C-alkylaminocarbonyl, mono- or di-1-4C-alkylaminosulfonyl, amino, mono- or di-1-4C- alkylamino, 1-4C-alkylcarbonylamino, 1-4C-alkylsulfonyl, 1-4C-alkoxysulfonyl, hydroxy-1-4C-alkyl, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkylcarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyloxy, halogen, cyano or nitro,
  • R42 is hydrogen, wholly or predominantly fluorine-substituted 1-4C-alkoxy, hydroxy, amino, nitro, halogen, 1-4C-alkoxycarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyloxy, 1-4C-alkylcarbonyl, carboxyl, 1-4C-alkyl or 1 -4C-alkoxy,
  • R43 is hydrogen, 1-4C-alkoxy, halogen or hydroxy
  • R44 hydrogen, carboxyl, 1-4C-alkoxycarbonyl, carbamoyl, hydroxysulfonyl, sulfamoyl, mono- or di-1-4C-alkylaminocarbonyl, mono- or di-1-4C-alkylaminosulfonyl, amino, mono- or di-1-4C- alkylamino, 1-4C-alkylcarbonylamino, hydroxy-1-4C-alkyl, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkylcarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyloxy, halogen, cyano or nitro,
  • R45 is hydrogen, hydroxy, halogen, carboxyl, amino, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkylcarbonyl, 1-4C-alkoxycarbonyl or 1-4C-alkoxy and
  • R46 is hydrogen, halogen, 1-4C-alkoxy or 1-4C-alkyl, n is 0, 1 or 2, where n is not 1 or 2, if R4 is phenyl, the salts of these compounds and the N-oxides of pyridines , Quinolines, isoquinolines, pyrimidines,
  • 1-4C-alkoxy represents a radical which, in addition to the oxygen atom, contains a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms are the butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, propyl, isopropyl, ethyl and methyl radicals.
  • 3-5C-Cycloalkoxy stands for example for cyclopropyloxy, cyclobutyloxy and cyclopentyloxy.
  • 3-7C-Cycloalkoxy stands for example for cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and cycloheptyloxy, of which cyclopropyloxy, cyclobutyloxy and cyclopentyloxy are preferred.
  • 3-7C-Cycloalkylmethoxy stands for example for cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy, cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy and cycloheptylmethoxy, of which cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy and cyclopentylmethoxy are preferred.
  • Phenyl-1-4C-alkoxy stands for one of the above-mentioned 1-4C-alkoxy radicals which is substituted by the phenyl radical.
  • the benzyloxy and phenethoxy radicals may be mentioned as examples.
  • Halogen in the sense of the invention is fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • 1-4C-Alkyl stands for straight-chain or branched alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms. Examples include the butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, propyl, isopropyl, ethyl and methyl radicals.
  • Examples of mono- or di-1-4C-alkylamino radicals are the methylamino, the dimethylamino, the ethylamino, the diethylamino, the propylamino and the isopropylamino radical.
  • Mono- or di-1-4C-alkylaminocarbonyl stands for a carbonyl group to which one of the abovementioned mono- or di-1-4C-alkylamino radicals is attached.
  • the methylaminocarbonyl, the dimethylaminocarbonyl and the ethylaminocarbonyl radical may be mentioned as examples.
  • Mono- or di-1-4C-alkylaminosulfonyl stands for a sulfonyl group to which one of the abovementioned mono- or di-1-4C-alkylamino residues is bonded.
  • Examples include the methylaminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl and ethylaminosulfonyl radicals.
  • the 1-4C-alkylcarbonylamino radical may be mentioned, for example, the acetylamino radical (-NH-CO-CH 3 ).
  • 1-4C-alkoxycarbonyl stands for a carbonyl group to which one of the above-mentioned 1-4C-alkoxy radicals is attached. Examples include the methoxycarbonyl (CH 3 O-CO-) and ethoxycarbonyl (CH 3 CH 2 0-CO-) radicals.
  • 1-4C-alkylcarbonyl stands for a carbonyl group to which one of the above-mentioned 1-4C-alkyl radicals is attached.
  • the acetyl radical (CH 3 CO-) may be mentioned.
  • 1-4C-alkylcarbonyloxy radicals contain a 1-4C-alkylcarbonyl radical.
  • the acetoxy residue (CH 3 CO-O-) may be mentioned.
  • Hydroxy-1-4C-alkyl stands for the aforementioned 1-4C-alkyl radicals which are substituted by a hydroxyl group.
  • the hydroxyethyl and hydroxymethyl radicals may be mentioned.
  • 1-4C-Alkylsulfonyl stands for a sulfonyl group to which one of the above-mentioned 1-4C-alkyl radicals is attached.
  • the methylsulfonyl radical (CH 3 S0 2 -) may be mentioned.
  • 1-4C-alkoxysulfonyl stands for a sulfonyl group to which one of the above-mentioned 1-4C-alkoxy radicals is attached. Examples include the methoxysulfonyl (CH 3 0-S0 2 -) and ethoxysulfonyl (CH 3 CH 2 0-S0 2 -) groups.
  • the substituent R4 can be attached to the rest of the compounds of the formula I via any suitable ring position of the phenyl or naphthyl ring or of the heterocycle, the attachment of the heterocycles not taking place via a ring heteroatom.
  • R4 are phenyl, 3,4-dihydroxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, 2,3-dimethoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 3- Methoxy-4-hydroxyphenyl, 3-hydroxy-4-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4-ethoxycarbonylphenyl, 3,4-diethoxyphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 4-fluorophenyl, 3-chloro-4- methylphenyl, 3-nitrophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 4-bromophenyl, 3,4-dibutoxyphenyl, 3,4-dipropoxyphenyl, 3-ethoxy-4-methoxyphenyl, 3-bromo-4,5-dimethoxyphenyl, 3, 4-diacetoxyphenyl, 4-dimethylamin
  • Suitable salts for compounds of the formula I - depending on the substitution - are all acid addition salts or all salts with bases. Particularly noteworthy are the pharmacologically acceptable ones Salts of the inorganic and organic acids and bases commonly used in galenics. Suitable as such are on the one hand water-soluble and water-insoluble acid addition salts with acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, D-gluconic acid, benzoic acid, 2- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, butyric acid, sulfosalicylic acid, maleic acid , Lauric acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, oxalic acid, tartaric acid, embonic acid, stearic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or 3-hydroxy-2-naphthoic acid, the acids in the salt production - depending on whether
  • salts with bases can also be used.
  • examples of salts with bases which may be mentioned are alkali (lithium, sodium, potassium) or calcium, aluminum, magnesium, titanium, ammonium, meluminum or guanidinium salts, the salt production also being used here Bases are used in the equimolar or a different ratio.
  • Pharmacologically incompatible salts which may initially be obtained as process products in the preparation of the compounds according to the invention on an industrial scale, are converted into pharmacologically acceptable salts by processes known to the person skilled in the art.
  • R1 is hydroxy, 1-4C-alkoxy, 3-5C-cycloalkoxy or completely or predominantly fluorine-substituted 1-4C-alkoxy,
  • R2 is 3-7C-cycloalkoxy, 3-7C-cycloalkylmethoxy, phenyl-1-4C-alkoxy or 2-indanyloxy,
  • R3 represents hydrogen or halogen
  • R4 represents a phenyl ring substituted by R41 and R42 or represents a mono- or bicyclic heterocycle substituted by R44 and R45, which is selected from the group pyridine, pyrrole, quinoline, isoquinoline, indole, isoindole, indolizine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, py - razole, imidazole, quinoxaiine, quinazoline, cinnoline, benzimidazole, oxazole, isoxazole, thiazole and isothiazole, where
  • R41 is hydrogen, carboxyl, 1-4C-alkoxycarbonyl, carbamoyl, hydroxysulfonyl, sulfamoyl, mono- or di-1-4C-alkylaminocarbonyl, mono- or di-1-4C-alkylaminosulfonyl, amino, mono- or di-1-4C- alkylamino, 1-4C-alkylcarbonylamino, 1-4C-alkylsulfonyl, 1-4C-alkoxysulfonyl, hydroxy-1-4C-alkyl, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkylcarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyloxy, halogen, cyano or nitro,
  • R42 is hydrogen, hydroxy, nitro, halogen, 1-4C-alkoxycarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyloxy, 1-4C-alkylcarbonyl, carboxyl or 1-4C-alkoxy,
  • R44 is hydrogen, carboxyl, 1-4C-alkoxycarbonyl, carbamoyl, hydroxysulfonyl, sulfamoyl, mono- or di-1-4C-alkylaminocarbonyl, mono- or di-1-4C-alkylaminosulfonyl, amino, mono- or Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-alkylcarbonylamino, hydroxy-1-4C-alkyl, hydroxy, 1-4C-alkoxy,
  • 1-4C-alkyl, 1-4C-alkylcarbonyl, halogen or cyano and R45 are hydrogen, hydroxy, halogen, carboxyl, amino, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy, n is 0 or 1, where n is not 1 means when R4 is phenyl, the salts of these compounds and the N-oxides of pyridines, quinolines, isoquinolines, pyrimidines, imidazoles, quinoxalines, quinazolines and benzimidazoles and their salts.
  • R1 is 1-4C-alkoxy, 3-5C-cycloalkoxy or completely or predominantly fluorine-substituted 1-4C-alkoxy,
  • R2 is 3-7C-cycloalkoxy, 3-7C-cycloalkylmethoxy or 2-indanyloxy,
  • R3 means hydrogen
  • R4 represents a phenyl ring substituted by R41 and R42 or represents a mono- or bicyclic heterocycle substituted by R44 and R45, which is selected from the group pyridine, pyrrole, quinoline, isoquinoline, indole, isoindole, indolizine and pyrazine, where
  • R41 is hydrogen, carboxyl, 1-4C-alkoxycarbonyl, carbamoyl, hydroxysulfonyl, sulfamoyl, mono- or di-1-4C-alkylaminocarbonyl, mono- or di-1-4C-alkylaminosulfonyl, amino, mono- or di-1-4C- alkylami ⁇ o, 1-4C-alkylcarbonylamino, 1-4C-alkylsulfonyl, 1-4C-alkoxysulfonyl, hydroxy-1-4C-alkyl, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkylcarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyloxy, halogen, cyano or nitro,
  • R42 is hydrogen, hydroxy, nitro, halogen, 1-4C-alkoxycarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyloxy, 1-4C-alkylcarbonyl, carboxyl or 1-4C-alkoxy,
  • R44 hydrogen, carboxyl, 1-4C-alkoxycarbonyl, carbamoyl, hydroxysulfonyl, sulfamoyl, mono- or di-1-4C-alkylaminocarbonyl, mono- or di-1-4C-alkylaminosulfonyl, amino, mono- or di-1-4C- alkylamino, 1-4C-alkylcarbonylamino, hydroxy-1-4C-alkyl, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkylcarbonyl, halogen or cyano and
  • R45 is hydrogen, hydroxy, halogen, carboxyl, amino, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy, n is 0 or 1, where n is not 1 if R4 is phenyl, the salts of these compounds and the N-oxides of pyridines, quinolines and isoquinolines and their
  • Preferred compounds of formula I are those in which
  • R1 is 1-4C-alkoxy or completely or predominantly substituted by fluorine-1-4C-alkoxy
  • R2 is 3-5C-cycloalkoxy or 2-indanyloxy
  • R3 means hydrogen
  • R4 represents a phenyl ring substituted by R41 and R42 or represents pyridine or pyrazine substituted by R44 and R45, where
  • R41 is hydrogen, carboxyl, 1-4C-alkoxycarbonyl, carbamoyl, hydroxysulfonyl, sulfamoyl, mono- or di-1-4C-alkylaminocarbonyl, mono- or di-1-4C-alkylaminosulfonyl, amino, mono- or di-1-4C- alkylamino, 1-4C-alkylcarbonylamino, 1-4C-alkylsulfonyl, 1-4C-alkoxysulfonyl, hydroxy-1-4C-alkyl, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkylcarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyloxy, halogen, cyano or nitro,
  • R42 is hydrogen, hydroxy, nitro, halogen, 1-4C-alkoxycarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyloxy, 1-4C-alkylcarbonyl, carboxyl or 1-4C-alkoxy,
  • R44 hydrogen, carboxyl, 1-4C-alkoxycarbonyl, carbamoyl, hydroxysulfonyl, sulfamoyl, mono- or di-1-4C-alkylaminocarbonyl, mono- or di-1-4C-alkylaminosulfonyl, amino, mono- or di-1-4C- alkylamino, 1-4C-alkylcarbonylamino, hydroxy-1-4C-alkyl, hydroxy, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkylcarbonyl, halogen or cyano and
  • R45 is hydrogen, hydroxy, halogen, carboxyl, amino, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy, n is 0 or 1, where n is not 1 if R4 is phenyl, the salts of these compounds and the N-oxides of pyridines and their salts.
  • R1 is 1-4C-alkoxy
  • R2 means cyclopentyloxy or 2-indanyloxy
  • R3 means hydrogen
  • R4 represents a phenyl ring substituted by R41 or represents pyridine or pyrazine substituted by R44, where
  • R41 is hydrogen, carboxyl, 1-4C-alkoxycarbonyl, carbamoyl, hydroxysulfonyl, sulfamoyl or hydroxy and
  • R44 is hydrogen, carboxyl, 1-4C-alkoxycarbonyl, carbamoyl, hydroxysulfonyl, sulfamoyl or hydroxy, n is 0 or 1, where n is not 1 if R4 is phenyl, and the salts of these compounds.
  • R1 means methoxy
  • R2 means cyclopentyloxy or 2-indanyloxy
  • R3 means hydrogen
  • R4 represents pyridine or pyrazine substituted by R44, where
  • R44 denotes hydrogen or 1-4C-alkoxycarbonyl
  • n denotes 0 or 1
  • the salts of these compounds
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I and their salts.
  • the process is characterized in that compounds of the formula II (see attached formula sheet) in which R1, R2 and R3 have the meanings indicated above and Y represents a suitable leaving group with compounds of the formula III (see attached formula sheet) in which R4 and n has the meanings given above and Z represents the group -C (S) -NH 2 , and that, if desired, subsequently obtained compounds of the formula I in their salts or, if desired, subsequently obtained salts of the compounds of the formula I in the transferred free connections.
  • Suitable solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol or propanol, cyclic hydrocarbons such as toluene or xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or chloroform, polar solvents such as dimethylformamide, acetonitrile or dimethyl sulfoxide or, if desired, mixtures of the solvents mentioned.
  • Preferred bases that are used are nitrogen bases such as triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine or pyridine. The bases can be added in an equimolar ratio (based on compounds of the formula II) or preferably in excess.
  • compounds of the formula I obtained can also be converted into other compounds of the formula I by using methods known to those skilled in the art.
  • the preparation of carboxamides of the formula I from the corresponding carboxylic acids of the formula I may be mentioned as an example.
  • the carboxylic acids of the formula I can be reacted with suitable amines in a manner known to those skilled in the art for the synthesis of carboxamides.
  • the carboxylic acid of the formula I is converted into a suitably activated derivative, for example a corresponding acid halide, before the aminolysis.
  • suitable amines which can be used are ammonia, methylamine or ethylamine.
  • carboxylic acids of the formula I from corresponding esters of the formula I may also be mentioned, for example by saponification in a manner known to the person skilled in the art.
  • quinolines, isoquinolines, pyrimidines, pyrazines, imidazoles, quinoxalines, quinazolines, benzimidazoles and in particular pyridines of the formula I obtained can also be converted into the corresponding N-oxides or their salts.
  • the N-oxidation takes place in a manner also familiar to the person skilled in the art, e.g. with the help of m-chloroperoxibenzoic acid in dichloromethane at room temperature.
  • the person skilled in the art is familiar with the reaction conditions which are required for carrying out the process in detail on the basis of his specialist knowledge.
  • the substances according to the invention are isolated and purified in a manner known per se, e.g. such that the solvent is distilled off in vacuo and the residue obtained is recrystallized from a suitable solvent or subjected to one of the customary purification methods, such as, for example, column chromatography on a suitable carrier material.
  • Salts are obtained by dissolving the free compound in a suitable solvent, e.g. in a chlorinated hydrocarbon, such as methylene chloride or chloroform, or a low molecular weight aliphatic alcohol (ethanol, isopropanol) which contains the desired acid or base, or to which the desired acid or base is subsequently added.
  • a suitable solvent e.g. in a chlorinated hydrocarbon, such as methylene chloride or chloroform, or a low molecular weight aliphatic alcohol (ethanol, isopropanol) which contains the desired acid or base, or to which the desired acid or base is subsequently added.
  • the salts are obtained by filtration, reprecipitation, precipitation with a non-solvent for the addition salt or by evaporation of the solvent.
  • Salts obtained can be converted into the free compounds by alkalization or acidification, which in turn can be converted into salts. In this way, pharmacologically incompatible salts can be converted into pharmacologically
  • the compounds of the formula II in which R1, R2 and R3 have the meanings given above and Y is in particular chlorine or bromine are either known or can be obtained in a known manner, for example by chlorination or bromination of corresponding compounds of the formula II, in which Y is hydrogen.
  • compounds of the formula II in which R1 and R2 have the meanings given above, R3 is hydrogen and Y is in particular chlorine or bromine also by reacting compounds of the formula Ha (see attached formula sheet) in which R1 and R2 have the abovementioned Have meanings and A is a suitable leaving group, in particular chlorine or bromine, can be obtained with diazomethane and subsequent treatment with HCl or HBr.
  • the reactions are otherwise carried out, for example, as described in the examples below, or in a manner familiar to the person skilled in the art.
  • radicals R1 and / or R2 in compounds of the formula V are not stable under the acylation conditions, compounds of the formula V in which R1 and / or R2 represents a base-unprotected hydroxyl group can, if desired, be used as starting products.
  • the protective groups are removed and, if desired, from the compounds of the formula II, in which R1 and / or R2 is hydroxy, in a manner known to the person skilled in the art, the desired compounds in the formula II, in which R1 and R2 are the abovementioned Have meanings.
  • the person skilled in the art knows which protective groups are suitable.
  • the chloroacetyl protective group may be mentioned, for example, as a suitable base-labile hydroxy protective group.
  • the protective groups are attached or removed according to suitable, known standard methods (for example as described by T.W. Green in “Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1981).
  • the compounds of formula V in which R1 and R2 have the meanings given above can also be obtained in a known manner from pyrocatechol.
  • the compounds of the formula III, in which R4 and n have the meanings given above and Z represents the group —C (S) —NH 2 are either known (for example from EP 0 513 387 or EP 0 600 092) or can be analogous or other ways known to the person skilled in the art, for example by adding hydrogen sulfide to corresponding compounds of the formula III in which Z is cyano (-CN) [W. Christ, D. Rakow, S. Strauss, J. Heterocycl. Chem. 11, 397 (1974)].
  • mp stands for melting point, h for hour (s), RT for room temperature, min for minute (s), Toi. for toluene, EA for ethyl acetate, PE for petroleum ether, DMF for dimethylformamide, CCI 4 for carbon tetrachloride and THF for tetrahydrofuran.
  • EA ethyl acetate
  • PE petroleum ether
  • DMF dimethylformamide
  • CCI 4 for carbon tetrachloride
  • THF tetrahydrofuran
  • the cleaning is carried out by boiling the residue in 2.0 l of petroleum ether with the addition of 20 g of Tonsil (Südchemie AG Kunststoff). After filtration, 199 g (85%) of the title compound, mp. 59-60 ° C., crystallize.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties which make them commercially usable.
  • PDE selective cyclic nucleotide phosphodiesterase
  • they are suitable on the one hand as bronchial therapeutics (for the treatment of airway obstructions due to their dilating but also due to their respiratory rate or respiratory drive increasing effect) and for the eradication of erectile dysfunction due to the vasodilating effect, on the other hand, however, primarily for the treatment of diseases, in particular inflammatory in nature, for example the respiratory tract (asthma prophylaxis), the skin, the intestine, the eyes and the joints, which are mediated by mediators such as histamine, PAF (platelet activating factor), arachidonic acid derivatives such as leukotrienes and prostaglandins, cytokines, interleukins, chemokines , alpha, beta and gamma interferon, tumor necrosis factor (TNF) or oxygen radicals and protea
  • mediators such
  • the compounds according to the invention can be used as therapeutic agents in human and veterinary medicine, for example they can be used for the treatment and prophylaxis of the following diseases: Acute and chronic (in particular inflammatory and allergen-induced) respiratory diseases of various origins (bronchitis, allergic Bronchitis, bronchial asthma); Dermatoses (especially proliferative, inflammatory and allergic) such as psoriasis (vulgaris), toxic and allergic contact dermatitis, atopic eczema, seborrheic eczema, lying simplex, sunburn, pruritus in the genital area, alopecia areata, hypertrophic scars, discoid lupus follicular and extensive pyoderma, endogenous and exogenous acne, acne rosacea and other proliferative, inflammatory and allergic skin diseases; Diseases that are based on an excessive release of TNF and leukotrienes, such as diseases from bronchitis, allergic Bronchitis
  • Another object of the invention is a method for the treatment of mammals, including humans, who are suffering from one of the abovementioned diseases.
  • the method is characterized in that the sick mammal is administered a therapeutically effective and pharmacologically acceptable amount of one or more of the compounds according to the invention.
  • the invention further relates to the compounds according to the invention for use in the treatment and / or prophylaxis of the diseases mentioned.
  • the invention also relates to the use of the compounds according to the invention for the production of medicaments which are used for the treatment and / or prophylaxis of the diseases mentioned.
  • the invention furthermore relates to medicaments for the treatment and / or prophylaxis of the diseases mentioned, which contain one or more of the compounds according to the invention.
  • the pharmaceuticals are produced by methods known per se and familiar to the person skilled in the art.
  • auxiliaries which are suitable for the desired pharmaceutical formulations on the basis of his specialist knowledge.
  • solvents for example antioxidants, dispersants, emulsifiers, preservatives, solubilizers or permeation promoters can be used.
  • the compounds according to the invention are preferably also administered by inhalation.
  • these are administered either directly as a powder (preferably in micronized form) or by atomizing solutions or suspensions containing them.
  • atomizing solutions or suspensions containing them are administered either directly as a powder (preferably in micronized form) or by atomizing solutions or suspensions containing them.
  • the compounds according to the invention are used in particular in the form of those medicaments which are suitable for topical application.
  • suitable pharmaceutical formulations include, for example, powders, emulsions, suspensions, sprays, oils, ointments, fatty ointments, creams, pastes, gels or solutions.
  • the pharmaceuticals according to the invention are produced by methods known per se.
  • the active ingredients are dosed in the order of magnitude customary for PDE inhibitors.
  • topical forms of application such as ointments
  • the dose for inhalation is usually between 0.01 and 1 mg per spray.
  • the usual dose for systemic therapy po or iv is between 0.1 and 200 mg per application.
  • Activation of inflammatory cells is of particular importance when studying PDE IV inhibition at the cellular level.
  • An example is the FMLP (N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine) -induced superoxide production of neutrophil granulocytes, which can be measured as luminol-enhanced chemiluminescence.
  • Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA and Sozzani S The neutrophil respiratory burst mechanism.
  • Coffey RG Marcel Decker, Inc., New York-Basel-Hong Kong
  • Substances which inhibit chemiluminescence and the cytokine secretion and the secretion of inflammation-increasing mediators on inflammatory cells are those which inhibit PDE IV.
  • This isoenzyme of the phosphodiesterase families is particularly represented in granulocytes. Its inhibition leads to an increase in the intracellular cyclic AMP concentration and thus to the inhibition of cellular activation.
  • the PDE IV inhibition by the substances according to the invention is thus a central indicator for the suppression of inflammatory processes.
  • the activity test was carried out according to the Bauer and Schwabe method, which was adapted to microtiter plates (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 311, 193-198, 1980).
  • the PDE reaction takes place in the first step.
  • the resulting 5'-nucleotide is cleaved by a 5'-nucleotidase of the snake venom from ophiophagus hannah (King Cobra) to the uncharged nucleoside.
  • the nucleoside is separated from the remaining charged substrate on ion exchange columns. The columns are eluted with 2 ml of 30 mM ammonium formate (pH 6.0) directly in minivials, into which 2 ml of scintillator liquid is added for counting.

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Abstract

Verbindungen der Formel (I), worin R1, R2, R3, R4 und n die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, sind neue wirksame Bronchialtherapeutika.

Description

THIAZOL-DERIVATE ALS SELEKTIVE INHIBITOREN DER PDE-IV
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue Thiazol-Derivate, die in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden.
Bekannter technischer Hintergrund
In der japanischen Patentschrift JP 46-15935 werden substituierte 4-(Carboxyphenyl)thiazole und ihre Verwendung zur Behandlung von Thrombose, Arteriosklerose, Magengeschwüren und Hypersekretion beschrieben. In den europäischen Patentanmeldungen EP 0 513 387 und EP 0 600 092 werden unter anderem 4-(substituiertes Phenyl)thiazolderivate und ihre Verwendung als Inhibitoren der Sauerstoffradikalfreisetzung durch Neutrophile beschrieben. Die Verbindungen werden daher als geeignet zur Behandlung akut entzündlicher Prozesse wie Ischämien und Reperfusionsschäden beschrieben.
In der internationalen Patentanmeldung W094/12461 werden 4-substituierte Catecholdiether, die in 4-Position unter anderem mit Thiazolderivaten substituiert sind, und ihre Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase IV beschrieben.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die neuen, nachfolgend näher beschriebenen Thiazol-Derivate, die sich von den vorveröffentlichten Thiazolen insbesondere durch die Substituenten am 4-Phenylring und durch die Substituenten in 2-Position des Thiazolriπgs unterscheiden, selektive Inhibitoren der Phosphodiesterase IV sind.
Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt), worin
R1 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-5C-Cycloalkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, R2 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy, Phenyl-1-4C-alkoxy, 2-lndanyloxy, 2-Tetrahydro- naphthalinyloxy oder 2-Norbornanyloxy bedeutet,
R3 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
R4 einen durch R41 , R42 und R43 substituierten Phenyl- oder Naphthylring bedeutet, einen durch R44, R45 und R46 substituierten mono- oder bicyclischen Heterocyclus darstellt, der ausgewählt ist aus der Gruppe Pyridin, Pyrrol, Chinolin, Isochinolin, Indol, Isoindol, Indolizin, Pyri- midin, Pyrazin, Pyridazin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Benzimidazol, Thiophen und Furan oder einen durch R44 und R45 substituierten mono- oder bicyclischen Heterocyclus darstellt, der ausgewählt ist aus der Gruppe Pyrazol, Imidazol, Purin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol und Iso- thiazol, wobei
R41 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkylsulfonyl, 1-4C-Alkoxysulfonyl, Hy- droxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl- oxy, Halogen, Cyano oder Nitro,
R42 Wasserstoff, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Nitro, Halogen, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, 1-4C-Alkylcarbonyl, Carboxyl, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy,
R43 Wasserstoff, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Hydroxy,
R44 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, Hydroxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Halogen, Cyano oder Nitro,
R45 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Carboxyl, Amino, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkoxy- carbonyl oder 1-4C-Alkoxy und
R46 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkyl bedeuten, n 0, 1 oder 2 bedeutet, wobei n nicht 1 oder 2 bedeutet, wenn R4 Phenyl bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine, Chinoline, Isochinoline, Pyrimidine,
Pyrazine, Imidazole, Chinoxaline, Chinazoline und Benzimidazole und deren Salze.
1-4C-Alkoxy steht für einen Rest, der neben dem Sauerstoffatom einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthält. Als Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen seien hierbei beispielsweise genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
3-5C-Cycloalkoxy steht beispielsweise für Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy und Cyclopentyloxy. Als ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy seien beispielsweise der 1 ,2,2-Tri- fluorethoxy-, der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-, der Perfluorethoxy- und insbesondere der 1 ,1 ,2,2-Te- trafluorethoxy-, der Trifluormethoxy-, der 2,2,2-Trifluorethoxy- und der Difiuormethoxyrest genannt.
3-7C-Cycloalkoxy steht beispielsweise für Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexy- loxy und Cycloheptyloxy, wovon Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy und Cyclopentyloxy bevorzugt sind.
3-7C-Cycloalkylmethoxy steht beispielsweise für Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy, Cyclopen- tylmethoxy, Cyclohexylmethoxy und Cycloheptylmethoxy, wovon Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy und Cyclopentylmethoxy bevorzugt sind.
Phenyl-1-4C-alkoxy steht für einen der oben genannten 1-4C-Alkoxyreste, der durch den Phenylrest substituiert ist. Beispielhaft genannt seien der Benzyloxy- und der Phenethoxyrest.
Halogen im Sinne der Erfindung sind Fluor, Chlor, Brom und Jod.
1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
Als Mono- oder Di-1-4C-alkylaminoreste seien beispielsweise der Methylamino-, der Dimethylamino-, der Ethylamino-, der Diethylamino-, der Propylamino- und der Isopropylaminorest genannt.
Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten Mono- oder Di-1-4C-alkylaminoreste gebunden ist. Beispielhaft genannt seien der Methyl- aminocarbonyl-, der Dimethylaminocarbonyl- und der Ethylaminocarbonylrest.
Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl steht für eine Sulfonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten Mono- oder Di-1-4C-alkylaminoreste gebunden ist. Beispielhaft genannt seien der Methylami- nosulfonyl-, der Dimethylaminosulfonyl- und der Ethylaminosulfonylrest.
Als 1-4C-Alkylcarbonylaminorest sei beispielsweise der Acetylaminorest (-NH-CO-CH3) genannt.
1-4C-Alkoxycarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alk- oxyreste gebunden ist. Beispielsweise seien der Methoxycarbonyl- (CH3O-CO-) und der Ethoxycar- bonylrest (CH3CH20-CO-) genannt. 1-4C-Alkylcarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alkyl- reste gebunden ist. Beispielsweise sei der Acetylrest (CH3CO-) genannt.
1-4C-Alkylcarbonyloxyreste enthalten neben dem Sauerstoffatom einen 1-4C-Alkylcarbonylrest. Beispielsweise sei der Acetoxyrest (CH3CO-O-) genannt.
Hydroxy-1-4C-alkyl steht für vorstehend genannte 1-4C-Alkylreste, die durch eine Hydroxylgruppe substituiert sind. Beispielsweise seien der Hydroxyethyl- und der Hydroxymethylrest genannt.
1-4C-Alkylsulfonyl steht für eine Sulfonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alkyl- reste gebunden ist. Beispielsweise sei der Methylsulfonylrest (CH3S02-) genannt.
1-4C-Alkoxysulfonyl steht für eine Sulfonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alk- oxyreste gebunden ist. Beispielsweise seien der Methoxysulfonyl- (CH30-S02-) und der Ethoxysul- fonylrest (CH3CH20-S02-) genannt.
Die Anknüpfung des Substituenten R4 an den Rest der Verbindungen der Formel I kann über jede geeignete Ringposition des Phenyl- oder Naphthylrings bzw. des Heterocyclus erfolgen, wobei die Anknüpfung der Heterocyclen nicht über ein Ringheteroatom erfolgt.
Beispielhaft für R4 seien die Reste Phenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimeth- oxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 3-Methoxy-4-hydroxy- phenyl, 3-Hydroxy-4-methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Chlorpheπyl, 4-Ethoxycarbonylphenyl, 3,4-Diethoxyphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 3-Nitrophenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Bromphenyl, 3,4-Dibutoxyphenyl, 3,4-Dipropoxyphenyl, 3-Ethoxy-4-methoxyphe- nyl, 3-Brom-4,5-dimethoxyphenyl, 3,4-Diacetoxyphenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 3-Methoxy-4-methyl- sulfonylphenyl, 3-Methoxycarbonyl-4-hydroxyphenyl, 4-Acetamido-3-fluorphenyl, 4-Acetamidophenyl, 4-Acetamidonaphthyl, 4-Acetamido-3-trifluormethoxyphenyl, 3-Acetylphenyl, 4-Acetylphenyl, 2-Carba- moylphenyl, 3-Carbamoylphenyl, 4-Carbamoylphenyl, 2-Carboxy-4-methoxyphenyl, 3-Carboxyphenyl, 4-Carboxyphenyl, 3-Methoxycarbonytphenyl, 5-lndolyl, 4-Nitrophenyl, 4-Sulfonamidophenyl, 4-Sulfo- phenyl, Pyrimidin-2-yl, Thiophen-3-yl, Thiophen-2-yl, Pyrrol-2-yl, 2-Hydroxypyridin-3-yl, (Pyridin- N-oxid)-3-yl, 5-Acetyl-2-hydroxy-6-methylpyrid-3-yl, 5-Acetyl-2,4-dimethylpyrid-3-yl, 2-Chlorpyrid-3-yl, 2-Chlorpyrid-4-yl, 2-Chlorpyrazin-3-yl, Chinolin-3-yl, 2,6-Dihydroxy-4-methylpyrid-3-yl, 4-Nitropyrid-2- yl, Purin-6-yl, 2-Carboxypyrid-4-yl, 2-Ethoxycarbonylpyrid-4-yl, 6-Methylpyrid-2-yl, Pyrazin-2-yl, 2-Pyri- dyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl genannt.
Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I - je nach Substitution - alle Säureadditionssalze oder alle Salze mit Basen in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren und Basen. Als solche eignen sich einerseits wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoe- säure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äquimo- laren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Andererseits kommen auch Salze mit Basen in Betracht. Als Beispiele für Salze mit Basen seien Alkali- (Lithium-, Natrium-, Kalium-) oder Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Me- glumin- oder Guanidiniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im äqui- molaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt.
Hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R1 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-5C-Cycloalkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy, Phenyl-1-4C-alkoxy oder 2-lndanyloxy bedeutet,
R3 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
R4 einen durch R41 und R42 substituierten Phenylring bedeutet oder einen durch R44 und R45 substituierten mono- oder bicyclischen Heterocyclus darstellt, der ausgewählt ist aus der Gruppe Pyridin, Pyrrol, Chinolin, Isochinolin, Indol, Isoindol, Indolizin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Py- razol, Imidazol, Chinoxaiin, Chinazolin, Cinnolin, Benzimidazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol und Isothiazol, wobei
R41 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkylsulfonyl, 1-4C-Alkoxysulfonyl, Hy- droxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl- oxy, Halogen, Cyano oder Nitro,
R42 Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Halogen, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, 1-4C-Alkyl- carbonyl, Carboxyl oder 1-4C-Alkoxy,
R44 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, Hydroxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy,
1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, Halogen oder Cyano und R45 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Carboxyl, Amino, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeuten, n 0 oder 1 bedeutet, wobei n nicht 1 bedeutet, wenn R4 Phenyl bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine, Chinoline, Isochinoline, Pyrimidine, Imidazole, Chinoxaline, Chinazoline und Benzimidazole und deren Salze.
Besonders hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R1 1-4C-Alkoxy, 3-5C-Cycloalkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder 2-lndanyloxy bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R4 einen durch R41 und R42 substituierten Phenylring bedeutet oder einen durch R44 und R45 substituierten mono- oder bicyclischen Heterocyclus darstellt, der ausgewählt ist aus der Gruppe Pyridin, Pyrrol, Chinolin, Isochinolin, Indol, Isoindol, Indolizin und Pyrazin, wobei
R41 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamiπo, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkylsulfonyl, 1-4C-Alkoxysulfonyl, Hy- droxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl- oxy, Halogen, Cyano oder Nitro,
R42 Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Halogen, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, 1-4C-AI- kylcarbonyl, Carboxyl oder 1-4C-Alkoxy,
R44 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, Hydroxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, Halogen oder Cyano und
R45 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Carboxyl, Amino, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeuten, n 0 oder 1 bedeutet, wobei n nicht 1 bedeutet, wenn R4 Phenyl bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine, Chinoline und Isochinoline und deren
Salze.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R1 1-4C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 3-5C-Cycloalkoxy oder 2-lndanyloxy bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet, R4 einen durch R41 und R42 substituierten Phenylring bedeutet oder durch R44 und R45 substituiertes Pyridin oder Pyrazin darstellt, wobei
R41 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkylsulfonyl, 1-4C-Alkoxysulfonyl, Hy- droxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl- oxy, Halogen, Cyano oder Nitro,
R42 Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Halogen, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, 1-4C-Alkyl- carbonyl, Carboxyl oder 1-4C-Alkoxy,
R44 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, Hydroxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, Halogen oder Cyano und
R45 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Carboxyl, Amino, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeuten, n 0 oder 1 bedeutet, wobei n nicht 1 bedeutet, wenn R4 Phenyl bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R1 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 Cyclopentyloxy oder 2-lndanyloxy bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R4 einen durch R41 substituierten Phenylring bedeutet oder durch R44 substituiertes Pyridin oder Pyrazin darstellt, wobei
R41 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl oder Hydroxy und
R44 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl oder Hydroxy bedeuten, n 0 oder 1 bedeutet, wobei n nicht 1 bedeutet, wenn R4 Phenyl bedeutet, sowie die Salze dieser Verbindungen.
Hervorzuhebende besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R1 Methoxy bedeutet,
R2 Cyclopentyloxy oder 2-lndanyloxy bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R4 durch R44 substituiertes Pyridin oder Pyrazin darstellt, wobei
R44 Wasserstoff oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet, n 0 oder 1 bedeutet, sowie die Salze dieser Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II (siehe beigefügtes Formelblatt), in denen R1 , R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y eine geeignete Abgangsgruppe darstellt mit Verbindungen der Formel III (siehe beigefügtes Formelblatt), in denen R4 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z die Gruppe -C(S)-NH2 darstellt, umsetzt, und daß man gewünschtenfalls anschließend erhaltene Verbindungen der Formel I in ihre Salze oder daß man gewünschtenfalls anschließend erhaltene Salze der Verbindungen der Formel I in die freien Verbindungen überführt.
Welche Abgangsgruppen Y geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Beispielsweise wird von geeigneten Verbindungen der Formel II ausgegangen, in denen Y die Bedeutung Halogen insbesondere Brom oder Chlor hat. Im übrigen erfolgt die Umsetzung auf eine dem Fachmann an sich vertraute Weise (z.B. wie beschrieben in der EP 0 513 387 oder EP 0 600 092) in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, vorzugsweise bei Reaktionstemperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels und bei Reaktionszeiten zwischen einer Stunde und zwei Tagen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Propanol, cyclische Kohlenwasserstoffe wie Toluol oder Xylol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Chloroform, polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid oder gewünschtenfalls auch Gemische der genannten Lösungsmittel. Bevorzugte Basen die Verwendung finden sind Stickstoffbasen wie Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin. Die Basen können dabei im äquimolaren Verhältnis (bezogen auf Verbindungen der Formel II) oder vorzugsweise im Überschuß zugesetzt werden.
Gewünschtenfalls können erhaltene Verbindungen der Formel I auch durch Anwendung dem Fachmann bekannter Methoden in andere Verbindungen der Formel I übergeführt werden. Beispielhaft sei die Herstellung von Carbonsäureamiden der Formel I aus den entsprechenden Carbonsäuren der Formel I genannt. Dazu können die Carbonsäuren der Formel I mit geeigneten Aminen in einer Weise, wie sie dem Fachmann zur Synthese von Carbonsäureamiden bekannt ist, umgesetzt werden. Gewünschtenfalls wird die Carbonsäure der Formel I vor der Aminolyse in ein geeignet aktiviertes Derivat, beispielsweise ein entsprechendes Säurehalogenid übergeführt. Als geeignete Amine die eingesetzt werden können seien beispielsweise Ammoniak, Methylamin oder Ethylamin genannt. Beispielhaft sei auch die Herstellung von Carbonsäuren der Formel I aus entsprechenden Estern der Formel I erwähnt, beispielsweise durch Verseifung auf eine dem Fachmann bekannte Weise. Gewünschtenfalls können auch erhaltene Chinoline, Isochinoline, Pyrimidine, Pyrazine, Imidazole, Chinoxaline, Chinazoline, Benzimidazole und insbesondere Pyridine der Formel I in die entsprechenden N-Oxide oder deren Salze übergeführt werden.
Die N-Oxidation erfolgt auf eine dem Fachmann ebenfalls vertraute Weise, z.B. mit Hilfe von m-Chlorperoxibenzoesäure in Dichlormethan bei Raumtemperatur. Welche Reaktionsbedingungen für die Durchführung des Verfahrens im einzelnen erforderlich sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig.
Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z.B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispielsweise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.
Salze erhält man durch Auflösen der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), das die gewünschte Säure bzw. Base enthält, oder dem die gewünschte Säure bzw. Base anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Umfallen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Erhaltene Salze können durch Alkalisierung bzw. durch Ansäuern in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in Salze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Salze in pharmakologisch verträgliche Salze umwandeln.
Die Verbindungen der Formel II, in denen R1 , R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y insbesondere Chlor oder Brom bedeutet, sind entweder bekannt oder können auf bekannte Weise erhalten werden, beispielsweise durch Chlorierung respektive Bromierung entsprechender Verbindungen der Formel II, worin Y die Bedeutung Wasserstoff hat. Alternativ können Verbindungen der Formel II, in denen R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, R3 Wasserstoff und Y insbesondere Chlor oder Brom bedeutet, auch durch Umsetzung von Verbindungen der Formel Ha (siehe beigefügtes Formelblatt), in denen R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und A eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor oder Brom bedeutet, mit Diazomethan und anschließender Behandlung mit HCI beziehungsweise HBr erhalten werden. Die Umsetzungen erfolgen im übrigen beispielsweise so wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, oder auf eine dem Fachmann an sich vertraute Weise.
Verbindungen der Formel lla und Verbindungen der Formel II, worin R1 , R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y Wasserstoff bedeutet, sind entweder bekannt oder können auf be- kannte Weise hergestellt werden. Beispielsweise werden die Verbindungen der Formel II, in denen R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y Wasserstoff bedeutet, durch Umsetzung der Verbindungen der Formel IV (siehe beigefügtes Formelblatt), in denen R3 die oben angegebene Bedeutung hat, Y Wasserstoff bedeutet und X für eine geeignete Abgangsgruppe (z.B. Chlor, Brom oder 1-4C-Alkoxy) steht, mit Verbindungen der Formel V (siehe beigefügtes Formelblatt), in denen R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhalten. Die Umsetzung erfolgt im übrigen durch dem Fachmann aus der Fachliteratur bekannte Methoden, zum Beispiel durch Frie- del-Crafts-Acylierung.
Sind die Reste R1 und/oder R2 in Verbindungen der Formel V unter den Acylierungsbedingungen nicht stabil, können gewünschtenfalls Verbindungen der Formel V, in denen R1 und/oder R2 eine basenlabil geschützte Hydroxygruppe darstellt, als Ausgangsprodukte eingesetzt werden. Nach erfolgter Acylierung mit Verbindungen der Formel IV werden die Schutzgruppen entfernt und gewünschtenfalls aus den Verbindungen der Formel II, worin R1 und/oder R2 Hydroxy bedeutet, in einer dem Fachmann bekannten Weise die gewünschten Verbindungen der Formel II, worin R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, erhalten. Dies erfolgt in einer Weise, wie sie dem Fachmann zur Synthese von Ethern bekannt ist, beispielsweise durch Alkylierung mit entsprechenden Alkylierungsmitteln (z.B. 1-4C-Alkylhalogenide etc.) oder durch Umsetzung mit entsprechenden Verbindungen der Formel R1-H und/oder R2-H (wobei R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben und wobei R1 und R2 nicht die Bedeutung Hydroxy hat) in Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicarbonsäuredie- thylester oder Azodicarbonsäurediisopropylester, z.B. so wie in den Beispielen beschrieben.
Welche Schutzgruppen geeignet sind, ist dem Fachmann bekannt. Als geeignete basenlabile Hy- droxyschutzgruppe sei beispielsweise die Chloracetylschutzgruppe genannt. Die Schutzgruppen werden entsprechend geeigneten, bekannten Standardmethoden angeknüpft bzw. entfernt (beispielsweise wie beschrieben von T.W. Green in "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1981).
Verbindungen der Formel V, in denen R1 die oben angegebene Bedeutung hat und R2 eine basenlabil geschützte Hydroxygruppe, zum Beispiel Chloracetyloxy darstellt, Verbindungen der Formel V, in denen R2 die oben angegebene Bedeutung hat und R1 eine basenlabil geschützte Hydroxygruppe, zum Beispiel Chloracetyloxy darstellt, oder Verbindungen der Formel V, worin R1 und R2 eine basenlabil geschützte Hydroxygruppe darstellen, werden in bekannter Weise ausgehend von Brenzkatechin gewonnen.
Die Verbindungen der Formel V, in denen R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, können ebenfalls in bekannter Weise ausgehend von Brenzkatechin erhalten werden. Die Verbindungen der Formel III, worin R4 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z die Gruppe -C(S)-NH2 darstellt, sind entweder bekannt (z.B. aus der EP 0 513 387 oder EP 0 600 092) oder können auf analoge oder sonstige dem Fachmann bekannte Weise, zum Beispiel durch Addition von Schwefelwasserstoff an entsprechende Verbindungen der Formel III, worin Z Cyano (-CN) bedeutet, hergestellt werden [W. Christ, D. Rakow, S. Strauss, J. Heterocycl. Chem. 11 , 397 (1974)].
Die Verbindungen der Formel IM, worin Z Cyano bedeutet, können wie in der Literatur beschrieben [z.B. analog T. Savaie, T. Ishiguro, K. Kawashima, K. Morita; Tetrahedron Lett. 1973, 2121-2124] aus den entsprechenden Verbindungen der Formel III, in denen Z Carbamoyl [-C(0)-NH2] bedeutet, hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Ausgangsverbindungen können auf analoge Weise wie in den Beispielen beschrieben hergestellt werden.
In den Beispielen steht Schmp. für Schmelzpunkt, h für Stunde(n), RT für Raumtemperatur, Min. für Minute(n), Toi. für Toluol, EA für Ethylacetat, PE für Petrolether, DMF für Dimethylformamid, CCI4 für Tetrachlorkohlenstoff und THF für Tetrahydrofuran. Die in den Beispielen genannten Verbindungen und ihre Salze sind bevorzugter Gegenstand der Erfindung.
Beispiele
Endprodukte
1. 3-r4-(3-Cvclopentyloxy- -methoxy-phenyl)-thiazot-2-vn-Pyridin Hvdrochlorid
315 mg (1 ,0 mmol) α-Brom-3-cyclopentyloxy-4-methoxy-acetophenon und 138 mg (1 ,0 mmol) Thioni- cotinsäureamid werden in 10 ml Ethanol 2 h unter Rückfluß erhitzt. Man engt ein, nimmt in Ethylacetat auf und wäscht mit verdünnter NaOH. Die organische Phase wird eingeengt und in 10 ml Ethanol aufgenommen. Durch Zusatz von 10 Tropfen konz. HCI werden 181 mg (46 %) der Titelverbindung erhalten. Schmp. 194βC.
2. 4-f4-(3-Cvclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-thiazol-2-vn-pyridin Hvdrochlorid
630 mg (2,0 mmol) α-Brom-3-cyclopentyloxy-4-methoxy-acetophenon und 280 mg (2,0 mmol) Isothio- nicotinsäureamid werden in 20 ml Ethanol 2,5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit 20 ml 1 N NaOH versetzt und die Lösung mit 3 mal 20 ml Ethylacetat ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über MgS04 getrocknet, eingeengt und der Rückstand in 10 ml Ethanol aufgenommen. Durch Zusatz von 10 Tropfen konzentrierter Salzsäure erhält man 225 mg (29 %) der Titelverbindung. Schmp. 218βC (Zers.).
3. 2-r4-(3-Cvclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-thiazol-2-vn-Pyrazin Hvdrochlorid
1 ,0 g (3,2 mmol) α-Brom-3-cyclopentyloxy-4-methoxy-acetophenon und 446 mg (3,2 mmol) Pyra- zin-2-thiocarboxamid werden in 20 ml Ethanol 2,5 h bei 60°C gerührt. Das ausgefallene Produkt wird getrocknet und man erhält 690 mg (61 %) der Titelverbindung vom Schmp. 129-131βC.
4. 2-r4-f3-Cvclopentyloxy-4-methoxy-phenvπ-thiazol-2-yl-methvn-pyridin Dihvdrochlorid
800 mg (2,55 mmol) α-Brom-3-cyclopentyloxy-4-methoxy-acetophenon und 390 mg (2,55 mmol) 2-Pyridinthioessigsäureamid werden in 15 ml Ethanol 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit 20 ml Wasser versetzt und die Lösung mit 3 mal 20 ml Ethylacetat ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über MgSO« getrocknet, eingeengt und über eine Kieselsäule (Tol./EA = 4:6) chromatographiert. Der Rückstand wird in 10 ml Diethylether aufgenommen und mit etherischer HCI versetzt. Man erhält 790 mg (72 %) der Titelverbindung vom Schmp. 182βC. 5. 3-r4-(3-Cvclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-thiazol-2-yl-methvn-Pyridin Dihvdrochlorid
1 ,0 g (3,2 mmol) α-Brom-3-cyclopentyloxy-4-methoxy-acetophenon und 485 mg (3,2 mmol) 3-Pyridin- thioessigsäureamid werden analog zu Beispiel 4 in 20 ml Ethanol umgesetzt. Man erhält 570 mg (41 %) der Titelverbindung vom Schmp. 178-181 .
6. 4-r4-f3-Cvclopentyloxy-4-methoxy-phenylMhiazol-2-yl-methvπ-Pyridin Dihvdrochlorid
800 mg (2,55 mmol) α-Brom-3-cyclopentyloxy-4-methoxy-acetophenon und 390 mg (2,55 mmol) 4-Pyridinthioessigsäureamid werden analog zu Beispiel 4 in 15 ml Ethanol umgesetzt. Man erhält 540 mg (48 %) der Titelverbindung vom Schmp. 190-194°C.
7. 3- 4-r3-(2-lndanyloxy)-4-methoxy-phenvn-thiazol-2-yl -pyridin
500 mg (1 ,38 mmol) α-Brom-3-(2-indanyloxy)-4-methoxy-acetophenon und 190 mg (1 ,38 mmol) Thionicotinsäureamid werden in 20 ml Ethanol 1 ,5 h zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung wird der Niederschlag abgesaugt und über Kieselgel chromatographiert (Tol:Aceton = 9:1). Man erhält 227 mg (41 %) der Titelverbindung vom Schmp. 117-123βC.
8. 4-r4-f3-Cvclopentyloxy-4-methoxyphenvπ-thiazol-2-vn-pyridin-2-carbon-säureethylester
313 mg (1 mmol) α-Brom-3-cyclopentyloxy-4-methoxy-acetophenon und 210 mg (1 mmol) 2-Ethoxy- carbonyl-4-pyridinthiocarbonsäureamid werden in 10 ml Ethanol gelöst und mit 0,5 ml Triethylamin versetzt. Man rührt 3 h bei δO-C. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Man trocknet über MgS04, engt ein und kristallisiert den harzigen Rückstand aus 3 ml Ethanol. Es fallen 139 mg (31 %) der Titelverbindung vom Schmp. 84-88βC an.
Ausgangsprodukte
A. α-Brom-3-cvclopentyloxy-4-methoxy-acetophenon
11 , g (50,0 mmol) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-acetophenon und 8,4 g (100,0 mmol) NaHC03 werden in 100 ml CCl4 vorgelegt und bei Siedetemperatur mit 3,1 ml (60,0 mmol) Brom in 15 ml CCI4 unter Belichtung zugetropft. Anschließend wird 1 h unter Rückfluß erhitzt. Man versetzt mit H20 trennt die organische Phase ab und trocknet über MgS04. Nach Kristallisation aus Cyclohexan erhält man 7,3 g (47 %) der Titelverbindung vom Schmp. 60-63'C.
B. α,-Brom-3-(2-indanyloxy)-4-methoxy-acetophenon
Zu einem Gemisch von 7,16 g (25,4 mmol) 3-(2-lndanyloxy)-4-methoxy-acetophenon und 4,3 g (50,7 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 70 ml CCI4 werden in der Siedehitze und unter Belichtung 1,5 ml (30 mmol) Brom in 4,5 ml CCI4 getropft. Nach 30 Min. Kochen am Rückfluß wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Toi.) erhält man 2,66 g (29 %) der Titelverbindung vom Schmp. 114°C.
C. 3-Cvclopentyloxy-4-methoxy-acetophenon
157 g (0,94 mol) 3-Hydroxy-4-methoxy-acetophenon, 205 ml (1 ,89 mol) Cyclopentylbromid und 261 g (1 ,89 mol) K2C03 werden in 500 ml DMF 1 ,5 h bei 80°C gerührt. Danach wird vom K2C03 abfiltriert, das Filtrat scharf eingeengt und der Rückstand in 1 ,0 I Diethylether aufgenommen. Man wäscht mit 100 ml Wasser und 100 ml halbkonz. HCI und neutralisiert die organische Phase mit gesättigter NaH- C03-Lösung. Es wird über MgS04 getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Aufkochen des Rückstandes in 2,0 I Petrolether unter Zusatz von 20 g Tonsil (Südchemie AG München). Nach Filtration kristallisieren 199 g (85 %) der Titelverbindung vom Schmp. 59-60°C.
D. 3-(2-lndanyloxy)-4-methoxy-acetophenon
Eine Lösung von 10,0 g (60 mmol) 3-Hydroxy-4-methoxy-acetophenon, 10,6 g (78 mmol) 2-lndanol, 20,3 g (78 mmol) Triphenylphosphin und 11 ml (78 mmol) Azodicarbonsäurediethylester werden in 900 ml THF 1 h bei RT gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung wird von ausgefallenem Tri- phenylphosphinoxyd und Hydrazin-N,N'-dicarbonsäurediethylester abfiltriert und die Mutterlauge über Kieselgel (PE:EA = 8:2) chromatographiert. Man erhält 8,88 g (52 %) der Titelverbindung vom Schmp. 120-122oC.
E. 3-Hvdroxy-4-methoxy-acetophenon
1360 g (5,6 Mol) 3-Chloracetoxy-4-methoxy-acetophenon werden in einem Gemisch aus 3,4 I (19,2 Mol) 10%igem wässr. NH3, 1 ,5 I Methanol und 1 ,5 I Wasser suspendiert. Nach 2 h wird mit 1050 ml konz. HCI angesäuert, 1,0 I Ethylacetat zugesetzt und 10 Min. gerührt. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase 10 mal mit je 500 ml Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt und der Rückstand in 2,0 I warmem Wasser (65°C) suspendiert. Beim Kaltrühren im Eisbad kristallisieren 157 g (93 %) der Titelverbindung vom Schmp. 90°C. F. 3-Chloracetoxy-4-methoxy-acetophenon
Die Synthese der Titelverbindung ist literaturbekannt. Lit.: Tung et. al.; Yaoxue Xuebao 6 (1958) 164, 166; CA 1959, 14039.
G. 1-Chloracetoxy-2-methoxybenzol
Die Synthese der Titelverbindung ist literaturbekannt. Lit.: Mannich, Drauzburg; Arch. Pharm. 250 (1912), 536.
H. Pyrazin-2-thiocarboxamid
Die Synthese der Titelverbindung ist literaturbekannt. Lit.: Kushner et. al.; J. Amer. Chem. Soc. 74 (1952) 3617-3620.
I. 2-Pyridinthioessiqsäureamid
Die Synthese der Titelverbindung ist literaturbekannt. Lit.: Gardner et. al.; J. Org. Chem. 19 (1954) 753.
J. 3-Pyridinthioessigsäureamid
Die Synthese der Titelverbindung ist literaturbekannt. Lit.: Gardner et. al.; J. Org. Chem. 19 (1954) 753, 755.
K. 4-Pyridinessiqsäurethioamid
Die Synthese der Titelverbindung ist literaturbekannt. Lit.: Gardner et. al.; J. Org. Chem. 19 (1954) 753, 755.
L. 2-Ethoxycarbonyl-4-pyridinthiocarbonsäureamid
1,88 g (10,6 mmol) der Verbindung 2-Ethoxycarbonyl-4-pyridincarbonitril werden in 10 ml Pyridin und 2 ml Triethylamin gelöst. Man leitet 15 Min. Schwefelwasserstoff ein und läßt 16 h bei RT stehen. Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und einer ges. NaHC03-Lösung verteilt. Die abgetrennte wäßrige Phase wird erschöpfend mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über MgSO< getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der amorphe Rückstand wird aus 20 ml Ethanol umkristallisiert und man erhält 1 ,92 g (86 %) der Titelverbindung vom Schmp. 170-172°C.
M. 2-Ethoxycarbonyl-4-pyridincarbonitril
Die Synthese der Titelverbindung ist literaturbekannt. Lit.: G. Heinisch, G. Lötsch, Angew. Chem. 97 (1985) 694.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Als selektive Zyklisch-Nukleotid Phosphodiesterase (PDE) Inhibitoren (und zwar des Typs IV) eignen sie sich einerseits als Bronchialtherapeutika (zur Behandlung von Atemwegsobstruktionen aufgrund ihrer dilatierenden aber auch aufgrund ihrer atemfrequenz- bzw. atemantriebssteigernden Wirkung) und zur Behebung von erektiler Dysfunktion aufgrund der gefäßdi- latierenden Wirkung, andererseits jedoch vor allem zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere entzündlicher Natur, z.B. der Atemwege (Asthma-Prophylaxe), der Haut, des Darms, der Augen und der Gelenke, die vermittelt werden durch Mediatoren, wie Histamin, PAF (Plättchen- aktivierender Faktor), Arachidonsäure-Abkömmlinge wie Leukotriene und Prostaglandine, Zytokine, Interleukine, Chemokine, alpha-, beta- und gamma-lnterferon, Tumornekrosisfaktor (TNF) oder Sauerstoff-Radikale und Proteasen. Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine geringe Toxizität, eine gute enterale Resorption (hohe Bioverfügbarkeit), eine große therapeutische Breite und das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen aus.
Aufgrund ihrer PDE-hemmenden Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Human- und Veterinärmedizin als Therapeutika eingesetzt werden, wobei sie beispielsweise zur Behandlung und Prophylaxe folgender Krankheiten verwendet werden können: Akute und chronische (insbesondere entzündliche und allergeninduzierte) Atemwegserkrankungen verschiedener Genese (Bronchitis, allergische Bronchitis, Asthma bronchiale); Dermatosen (vor allem proliferativer, entzündlicher und allergischer Art) wie beispielsweise Psoriasis (vulgaris), toxisches und allergisches Kontaktekzem, atopisches Ekzem, seborrhoisches Ekzem, Liehen Simplex, Sonnenbrand, Pruritus im Geni- toanalbereich, Alopecia areata, hypertrophe Narben, diskoider Lupus erythematodes, follikuläre und flächenhafte Pyodermien, endogene und exogene Akne, Akne rosacea sowie andere proliferative, entzündliche und allergische Hauterkrankungen; Erkrankungen, die auf einer überhöhten Freisetzung von TNF und Leukotrienen beruhen, so z.B. Erkrankungen aus dem Formenkreis der Arthritis (Rheumatoide Arthritis, Rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis und andere arthritische Zustände), Erkrankungen des Immunsystems (AIDS, Multiple Sklerose), Erscheinungsformen des Schocks [septischer Schock, Endotoxinschock, gram-negative Sepsis, Toxisches Schock-Syndrom und das ARDS (adult respiratory distress syndrom)] sowie generalisierte Entzündungen im Magen-Darm Bereich (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa); Erkrankungen, die auf allergischen und/oder chronischen, immunologischen Fehlreaktionen im Bereich der oberen Atemwege (Rachenraum, Nase) und der angrenzenden Regionen (Nasennebenhöhlen, Augen) beruhen, wie beispielsweise allergische Rhi- nitis/Sinusitis, chronische Rhinitis/Sinusitis, allergische Conjunctivitis sowie Nasenpolypen; aber auch Erkrankungen des Herzens, die durch PDE-Hemmstoffe behandelt werden können, wie beispielsweise Herzinsuffizienz, oder Erkrankungen, die aufgrund der gewebsrelaxierenden Wirkung der PDE-Hemmstoffe behandelt werden können, wie beispielsweise erektile Dysfunktion oder Koliken der Nieren und der Harnleiter im Zusammenhang mit Nierensteinen; oder auch Erkrankungen des ZNS, wie beispielsweise Depressionen oder arteriosklerotische Demenz.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren einschließlich Menschen, die an einer der oben genannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten.
Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten eingesetzt werden.
Weiterhin sind Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, Gegenstand der Erfindung.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen z.B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern, Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95 % beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneiformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Salbengrundlagen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Permeationspromotoren verwendet werden.
Für die Behandlung von Erkrankungen des Respirationstraktes werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt auch inhalativ appliziert. Hierzu werden diese entweder direkt als Pulver (vorzugsweise in mikronisierter Form) oder durch Vernebeln von Lösungen oder Suspensionen, die sie enthalten, verabreicht. Bezüglich der Zubereitungen und Darreichungsformen wird beispielsweise auf die Ausführungen im Europäischen Patent 163 965 verwiesen.
Für die Behandlung von Dermatosen erfolgt die Anwendung der erfiπdungsgemäßen Verbindungen insbesondere in Form solcher Arzneimittel, die für eine topische Applikation geeignet sind. Für die Herstellung der Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) Vorzugs- weise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und zu geeigneten Arzneiformulierungen weiterverarbeitet. Als geeignete Arzneiformulierungen seien beispielsweise Puder, Emulsionen, Suspensionen, Sprays, öle, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Gele oder Lösungen genannt.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Die Dosierung der Wirkstoffe erfolgt in der für PDE-Hemmstoffe üblichen Größenordnung. So enthalten topische Applikationsformen (wie z.B. Salben) für die Behandlung von Dermatosen die Wirkstoffe in einer Konzentration von beispielsweise 0,1-99 %. Die Dosis für die inhalative Applikation beträgt üblicherweise zwischen 0,01 und 1 mg pro Sprühstoß. Die übliche Dosis bei systemischer Therapie p.o. oder i.v. liegt zwischen 0,1 und 200 mg pro Applikation.
Biologische Untersuchungen
Bei der Untersuchung der PDE IV-Hemmung auf zellulärer Ebene kommt der Aktivierung von Entzündungszellen besondere Bedeutung zu. Als Beispiel sei die FMLP (N-formyl-methionyl-leucyl-phe- nylalanin)-induzierte Superoxid-Produktion von neutrophilen Granulozyten genannt, die als Lumi- nol-verstärkte Chemolumineszenz gemessen werden kann. (Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA und Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. In "Immunology Series" 57: 47-76, 1992; ed. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Basel-Hong Kong)).
Substanzen, welche die Chemolumineszenz sowie die Zytokinsekretion und die Sekretion entzün- dungssteigernder Mediatoren an Entzündungszellen, insbesonders neutrophilen und eosinophilen Granulozyten hemmen, sind solche, welche die PDE IV hemmen. Dieses Isoenzym der Phosphodi- esterase-Familien ist besonders in Granulozyten vertreten. Dessen Hemmung führt zur Erhöhung der intrazellulären zyklischen AMP-Konzentration und damit zur Hemmung der zellulären Aktivierung. Die PDE IV-Hemmung durch die erfindungsgemäßen Substanzen ist damit ein zentraler Indikator für die Unterdrückung von entzündlichen Prozessen. (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?. Biochem Pharmacol 43: 2041-2051 , 1992; Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new oppor- tunities for treatment of asthma. Thorax 46: 512-523, 1991 ; Schudt C et al., Zardavenne: a cyclic AMP PDE lll/IV inhibitor. In "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birkhäuser Verlag Basel 1991 ; Schudt C et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca; Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991 ; Nielsen CP et al., Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocyte respiratory burst. J Allergy Clin Immunol 86: 801-808, 1990; Schade et al., The specific type III and IV phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis factor by macrophages. European Journal of Pharmacology 230: 9-14, 1993).
1. Hemmung der PDE IV-Aktivität
Methodik
Der Aktivitätstest wurde nach der Methode von Bauer und Schwabe durchgeführt, die auf Mikrotiter- platten adaptiert wurde (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 311 , 193-198, 1980). Hierbei erfolgt im ersten Schritt die PDE-Reaktion. In einem zweiten Schritt wird das entstandene 5'-Nukleotid durch eine 5'-Nukleotidase des Schlangengiftes von ophiophagus hannah (King Cobra) zum ungeladenen Nukleosid gespalten. Im dritten Schritt wird das Nukleosid auf lonenaustauschsäulen vom verbliebenen geladenen Substrat getrennt. Die Säulen werden mit 2 ml 30 mM Ammonium formiat (pH 6,0) direkt in Minivials eluiert, in die noch 2 ml Szintillatorflüssigkeit zur Zählung gegeben wird.
Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelten Hemmwerte ergeben sich aus der folgenden Tabelle 1 , in der die Nummern der Verbindungen den Nummern der Beispiele entsprechen.
Tabelle 1
Hemmung der PDE IV-Aktivität
Verbindung -log IC50
1 7.91
2 8.06
7 7.95
FORMELBLATT
Figure imgf000024_0001
(I)
Figure imgf000024_0002
(II)
Figure imgf000024_0003
o Y
Figure imgf000024_0004
(V)

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000025_0001
worin
R1 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-5C-Cycloalkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy, Phenyl-1-4C-alkoxy, 2-lndanyloxy, 2-Tetrahydro- naphthalinytoxy oder 2-Norbornanyloxy bedeutet,
R3 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
R4 einen durch R41 , R42 und R43 substituierten Phenyl- oder Naphthylring bedeutet, einen durch R44, R45 und R46 substituierten mono- oder bicyclischen Heterocyclus darstellt, der ausgewählt ist aus der Gruppe Pyridin, Pyrrol, Chinolin, Isochinolin, Indol, Isoindol, Indolizin, Pyri- midin, Pyrazin, Pyridazin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Benzimidazol, Thiophen und Furan oder einen durch R44 und R45 substituieren mono- oder bicyclischen Heterocyclus darstellt, der ausgewählt ist aus der Gruppe Pyrazol, Imidazol, Purin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol und Isothia- zol, wobei
R41 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkylsulfonyl, 1-4C-Alkoxysulfonyl, Hy- droxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl- oxy, Halogen, Cyano oder Nitro,
R42 Wasserstoff, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Nitro, Halogen, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, 1-4C-Alkylcarbonyl, Carboxyl, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy,
R43 Wasserstoff, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Hydroxy,
R44 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, Hydroxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Halogen, Cyano oder Nitro, R45 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Carboxyl, Amino, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkoxy- carbonyl oder 1-4C-Alkoxy und R46 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkyl bedeuten, n 0, 1 oder 2 bedeutet, wobei n nicht 1 oder 2 bedeutet, wenn R4 Phenyl bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine, Chinoline, Isochinoline, Pyrimidine, Imidazole, Chinoxaline, Chinazoline und Benzimidazole und deren Salze.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , in denen
R1 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-5C-Cycloalkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy, Phenyl-1-4C-alkoxy oder 2-lndanyloxy bedeutet,
R3 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
R4 einen durch R41 und R42 substituierten Phenylring bedeutet oder einen durch R44 und R45 substituierten mono- oder bicyclischen Heterocyclus darstellt, der ausgewählt ist aus der Gruppe Pyridin, Pyrrol, Chinolin, Isochinolin, Indol, Isoindol, Indolizin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Py- razol, Imidazol, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Benzimidazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol und Isothiazol, wobei
R41 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkylsulfonyl, 1-4C-Alkoxysulfonyl, Hy- droxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl- oxy, Halogen, Cyano oder Nitro,
R42 Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Halogen, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyioxy, 1-4C-Alkyl- carbonyl, Carboxyl oder 1-4C-Alkoxy,
R44 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, Hydroxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, Halogen oder Cyano und
R45 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Carboxyl, Amino, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeuten, n 0 oder 1 bedeutet, wobei n nicht 1 bedeutet, wenn R4 Phenyl bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine, Chinoline, Isochinoline, Pyrimidine,
Imidazole, Chinoxaline, Chinazoline und Benzimidazole und deren Salze.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen
R1 1-4C-Alkoxy, 3-5C-Cycloalkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder 2-lndanyloxy bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R4 einen durch R41 und R42 substituierten Phenylring bedeutet oder einen durch R44 und R45 substituierten mono- oder bicyclischen Heterocyclus darstellt, der ausgewählt ist aus der Gruppe Pyridin, Pyrrol, Chinolin, Isochinolin, Indol, Isoindol, Indolizin und Pyrazin, wobei
R41 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkylsulfonyl, 1-4C-Alkoxysulfonyl, Hy- droxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl- oxy, Halogen, Cyano oder Nitro,
R42 Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Halogen, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, 1-4C-Alkyl- carbonyl, Carboxyl oder 1-4C-Alkoxy,
R44 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alky!aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, Hydroxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-AlkyI, 1-4C-Alkylcarbonyl, Halogen oder Cyano und
R45 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Carboxyl, Amino, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeuten, n 0 oder 1 bedeutet, wobei n nicht 1 bedeutet, wenn R4 Phenyl bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine, Chinoline und Isochinoline und deren
Salze.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , in denen
R1 1-4C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 3-5C-Cycloalkoxy oder 2-lndanyloxy bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R4 einen durch R41 und R42 substituierten Phenylring bedeutet oder durch R44 und R45 substituiertes Pyridin oder Pyrazin darstellt, wobei
R41 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkylsulfonyl, 1-4C-Alkoxysulfonyl, Hy- droxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl- oxy, Halogen, Cyano oder Nitro,
R42 Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Halogen, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, 1-4C-Alkyl- carbonyl, Carboxyl oder 1-4C-Alkoxy, R44 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, Hydroxy-1-4C-alkyl, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, Halogen oder Cyano und
R45 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Carboxyl, Amino, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeuten, n 0 oder 1 bedeutet, wobei n nicht 1 bedeutet, wenn R4 Phenyl bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen R1 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 Cyclopentyloxy oder 2-lndanyloxy bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R4 einen durch R41 substituierten Phenylring bedeutet oder durch R44 substituiertes Pyridin oder Pyrazin darstellt, wobei
R41 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl oder Hydroxy und
R44 Wasserstoff, Carboxyl, 1-4C-AlkoxycarbonyI, Carbamoyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl oder Hydroxy bedeuten, n 0 oder 1 bedeutet, wobei n nicht 1 bedeutet, wenn R4 Phenyl bedeutet, sowie die Salze dieser Verbindungen.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , in denen R1 Methoxy bedeutet,
R2 Cyclopentyloxy oder 2-lndanyloxy bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R4 durch R44 substituiertes Pyridin oder Pyrazin darstellt, wobei
R44 Wasserstoff oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet, n 0 oder 1 bedeutet, sowie die Salze dieser Verbindungen.
7. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 , zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Anwendung bei der Behandlung von Krankheiten.
9. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Atemwegserkrankungen.
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