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WO2006008874A1 - アミノチアゾール骨格を有するＣｄｋ４，６選択的阻害剤 - Google Patents

アミノチアゾール骨格を有するＣｄｋ４，６選択的阻害剤 Download PDF

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WO2006008874A1
WO2006008874A1 PCT/JP2005/009593 JP2005009593W WO2006008874A1 WO 2006008874 A1 WO2006008874 A1 WO 2006008874A1 JP 2005009593 W JP2005009593 W JP 2005009593W WO 2006008874 A1 WO2006008874 A1 WO 2006008874A1
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WO
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group
methyl
substituent
compound
substituent group
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/009593
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshikazu Iwasawa
Jun Shibata
Tadashi Shimamura
Hideki Kurihara
Takashi Mita
Nobuhiko Kawanishi
Takashi Hashihayata
Mikako Kawamura
Takeshi Sagara
Sachie Arai
Hiroshi Hirai
Original Assignee
Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention is useful in the field of medicine, and is a novel derivative having an aminothiazole skeleton, which inhibits the growth of fcfe "fine tumor cells and exhibits antitumor effects, and It relates to a C dk 4 and Z or G dk 6 selective inhibitor that contains it.
  • the growth of normal cells is characterized by the fact that the cyst-cracking-arrest that progresses according to the cell cycle occurs in an orderly manner, whereas the growth of cancer cells is disordered.
  • abnormalities in the fine cycle control mechanism are directly related to carcinogenesis or cancer malignancy.
  • the cell cycle of mammalian cells is controlled by serine / threonine-kinase, called the cyclin-dependent kinase (hereinafter referred to as'Cdk') family II. It is necessary to form a complex with the cyclin. Cyclins also form a family, and each Cdk molecule is expressed specifically in the cell cycle : Limited: " ⁇ : Complexes with cyclin molecules can cause specific cell cycle progression.
  • D-type cyclin binds to Gdk4 or Cdk6, and progresses in G1 phase, cyclin E—Cdk2 goes to G1 / S boundary, cyclin A—Cdk 2 goes to S phase B-cac2- controls the progression of 2 ⁇ ⁇ , and it is controlled by JD negligence1 discipline,ticianD2,...
  • the activity of three 3 ⁇ tapka ⁇ iL et al., ⁇ ⁇ -Cdk- is not only binding to cyclin but also phosphorylation of Uk molecule Z dephosphorylation, degradation of cyclin molecule and Cdk inhibition It is believed to be controlled by binding to proteins [Advance Cancer Res., 66 , 181- 212 (1995); (...
  • a typical example of the former is p21 (Sdil / Cipl / Wafl), which is RNA transcriptional force induced by the tumor suppressor gene product p53 [Jeans & Development (Genes Dev. ), 9: 935, pp. 944 (1995)].
  • pl6 is a ⁇ Cdk inhibitor protein belonging to the latter.
  • the pl6 gene is present on human chromosome 9p21, which is frequently abnormal in human cancer cells. In fact, many pl6 gene deletions have been reported in clinical practice. In addition, it has been reported that the incidence of cancer in pl6 knockout mice is high [Nature's Genet. (Nature Genet. :), VIII, 27-32, (1994); Trains'In'Genetics ( Trends Genet.), 11: 136-1140, (1995)-; Cell, 85: 27-37, (1996)]. ⁇ . ⁇ Each Cdk regulates cell cycle progression by phosphorylating a target protein at a specific time in the cell cycle. Among them, the retinoblastoma (RB) protein is an important target protein. It is considered one of these.
  • the RB protein is the key to progression from the G1 phase to the S phase and undergoes rapid oxidation from the late G1 phase to the early S phase.
  • the phosphorylation is thought to be carried by the cyclin D-Cdk4 / Cdk6 complex and then the cyclin E-Cdk2 complex as the cell cycle progresses.
  • the RB protein becomes highly phosphorylated, the complex formed by the low phosphorylated RB and transcription factor E2F in the early G1 is dissociated.
  • E2F becomes a transcriptional activator and the suppression of promoter activity by the RB-E2F complex is released, and E2F-dependent transcription is activated.
  • E2F Cdk—RB pathway force G1 phase consisting of Cdk4 / Cdk6 that suppresses the function of RB protein, Cdk4 / Cdk6 that suppresses the function of RB protein, and Cdl ⁇ inhibitory protein O-type D-cycle that suppresses their kinase activity [Cell, 58th, 1097, 1105, (1989); Cell, 65th, 1053- 1061 H (1991); Oncogene, 7th, 1067-1074, (1992); Current Opin. Cell Biol., 8th, 805 — 814, (1996); Molecular and 'Cellular' Biology (Mol. Cell. Biol.), VIII, 753–761, (1998)].
  • E2F-binding DNA sequences exist upstream of many cell growth-related genes important in S phase, for example, and multiple genes among them are transcribed from late G1 to early S in an E2F-dependent manner.
  • EMBO-J. 9th, 2179-2184, (1990); Molecular 'and' Cellular Biology (Mol. Cell. Biol.), 13, 1610-1618, (1993)].
  • the applicant of the present application has created a novel compound having a Cdk inhibitory action in the past, and developed a new bilinoleurea derivative (International Publication No. 0 1 0 7 4 1 1 Pan-Fretz), a new birazinone derivative (International Publication No. Patent application has been filed for 0 2/0 0 2 5 5 0 pamphlet) and a novel quinoxalinone derivative (WO 0 0 3 9 8 0 9 pamphlet).
  • C dk 4 and 6 are generally factors related to control of the cell cycle and cell proliferation, selective inhibitors thereof are not limited to diseases that cause abnormal cell cycle and cell proliferation. For example, it is expected to be useful for the treatment of arthritis, arteriosclerosis, pulmonary fibrosis, and cerebral infarction.
  • Cytalin D 1 / C dk 4 levels are known to increase with neuronal cell death due to local ischemia in a rat cerebral infarction model, and administration of the non-selective Cdk inhibitor flavopiridol increases neuronal activity. Cell death has been reported to be suppressed [Proc. Dinda's National Academy] (Proc. Natl. Acad. Sci. USA), No. 97, 10254— 10259, (2000)].
  • X is ⁇ , S, it is NH, or CH 2
  • Y have Y 2
  • Upsilon 3, Upsilon 4, and Upsilon 5 are the same or different and is CH or New, and, Upsilon There ⁇ 2, ⁇ 3, ⁇ 4 , at least one of ⁇ Pi Upsilon 5 is , ⁇ ,
  • 2 1 and 2 are the same or different and are CH or ⁇ , ⁇ is an integer from 1 to 3,
  • Rj is a C 3 —C 8 cycloalkyl group, a C 6 —C 10 aryl group, an aliphatic heterocyclic group or an aromatic heterocyclic group selected from the substituent group a i>, or a substituent group 2 > Bicyclic aliphatic saturated selected from Sum hydrocarbon group (wherein the cycloalkyl group, aryl group, aliphatic heterocyclic group or aromatic heterocyclic group, or bicyclic saturated aliphatic hydrocarbon group are the following 1) to 3)
  • One or more may be substituted with the same or different substituents selected from )
  • 1 2 and 1 3 are the same or different and are selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a c 3 -c 8 cycloalkyl group, a C 6 —C 10 aryl group, and a ⁇ substituent group ⁇ 3 > Or a substituent selected from ⁇ Substituent group / 3> (wherein the lower alkyl group, lower alkenyl group, cycloalkyl group, aryl group, or aromatic heterocyclic group is 1 or 2 or more may be substituted with the same or different substituents selected from the substituent selected from ⁇ Substituent group J3>.
  • R 4 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, C 3 _ 6 cycloalkyl group, Ku substituent group; substituents selected from 8>, or an Wi- W 2 [wherein,
  • Wj is selected from one of the following:
  • k 2 k 4 k 5 and k 6 are the same or different and are any integer from 0 to 4
  • k 3 Is an integer of 0 or 1
  • R 'and R'' Are the same or different and are a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • W 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, C 3 - ⁇ 8 cycloalkyl group, Ku substituent group
  • any carbon atom in the alkyl group represents a spiroheterocycle. It may be formed.
  • W 2 is not a substituent selected from the substituent group 3>.
  • ⁇ > is defined as follows.
  • the “lower alkyl group” in the above formula (I) means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethynole group, a propyl group, an isopropyl group, or a butyl group. , Isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group, etc. Among them, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, tert-butyl group, pentyl group are preferable, In particular, regarding R 2 and / or R 3 , a methyl group is preferred.
  • the “lower alkenyl group” in the above formula (I) means a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as bier group, 1-propenyl group, aryl group. , Isopropenyl group, 1-peptinole group, 3-butyr group, 1,3-butanegenyl group, 2-penturyl group, 4-pentenyl group, 1-hexenyl group, 3-hexenyl group, 5-to A xenyl group etc. are mentioned.
  • the “C 3 -C 8 cycloalkyl group” in the above formula (I) means a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group, and especially a cyclohexyl.
  • Group or cyclopentyl group is preferred, and cyclohexyl group is particularly preferred.
  • C 3 -C 6 cycloalkyl group in the above formula (I) means a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group, and among them, a cyclohexyl group is preferable. .
  • the “aliphatic heterocyclic group” in the above formula (I) generally includes at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom in addition to a carbon atom.
  • a saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic tomb that is a condensed ring consisting of 3 to 3 rings, such as azetidyl group, .pyrrolidinyl group And piperidinyl group, piperazinyl group, morpholino group, tetrahydrofuranyl group, imidazolidinyl group, thiomorpholino group, tetrahydroquinolyl group, tetrahydroisoquinolyl group and the like.
  • a preferable “aliphatic heterocyclic group” in the above formula (I) is an ““ aliphatic heterocyclic group ”represented by the following ⁇ Substituent group C> or Substituent group T>.
  • aromatic heterocyclic group in the above formula (I) generally indicates an aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom such as a nitrogen atom or an oxygen atom, for example, 5 A 7-membered monocyclic heterocyclic group, and a condensed heterocyclic group in which a 3-membered to 8-membered ring is condensed to this, such as a cheryl group, a pyrrolyl group, and a furyl group.
  • bicyclic saturated aliphatic hydrocarbon group in the above formula (I) refers to an alicyclic saturated hydrocarbon group having two rings sharing two or more atoms, and the above formula ( Examples of “bicyclic saturated aliphatic hydrocarbon group” in I) are as follows.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, and the like. Among them, a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom is preferable, and a chlorine atom is more preferable. preferable.
  • C dk 2 is cytalin-dependent kinase 2
  • C dc 2 is cell division cycle 2
  • C dk 1 is cyclin-dependent kinase 1
  • C dk 4 is Cytalin-dependent kinase 4
  • C dk 5 is cytarin-dependent kinase 5
  • C dk 6 is cytarin-dependent kinase 6
  • C dk 7 is cytarin-dependent kinase 7.
  • Cdk9 is cytalin-dependent kinase 9.
  • Cd k inhibitor means Cd k 2, Cd c 2, Cd k 4, Cd k 5, Cd k 6, Cd k 7, C Cyclin-dependent kinase inhibitors such as dk 9.
  • C dk 4 and / or C dk 6 selective inhibitor means that the compound is more active in C dk 4 and / or C dk 6 than any of C dc 2, Cd k 5, C dk 7, and C dk 9. It refers to a compound that selectively shows inhibitory activity or a composition containing the same.
  • X is 0, S, NH or CH 2 , preferably 0, S or NH.
  • Y have Y 2, Upsilon 3, Upsilon 4, and Upsilon 5 are the same or different and is CH or New, and, Upsilon There ⁇ 2, ⁇ 3, ⁇ 4 , at least one of ⁇ Pi Upsilon 5 is , And preferably, is ⁇ , ⁇ 2 , ⁇ ⁇ 3 and ⁇ 5 are CH, and Y 4 is CH or.
  • 1 and 2 2 are the same or different and are CH or N, and preferably both.
  • n is an integer of 1 to 3, and is preferably 1.
  • R is a C 3 —C 8 cycloalkyl group, a C 6 —C 10 aryl group,
  • substituent group ⁇ 2 A bicyclic aliphatic saturated hydrocarbon selected from the group consisting of (hereinafter referred to as substituent group ⁇ 2 ).
  • One or two or more substituents may be substituted with the same or different substituents selected from force. ).
  • R is an aliphatic heterocyclic group or an aromatic heterocyclic group selected from the substituent group ⁇ ⁇ >
  • 1 ⁇ is the adjacent X and the aliphatic heterocyclic group or Bonded by a bondable atom (carbon atom or nitrogen atom) in an aromatic heterocyclic group.
  • the carbon atom of the aliphatic heterocyclic group or aromatic heterocyclic group is bonded to X, the nitrogen atom in the ring may appropriately represent NH.
  • Examples of the bonding form of the aliphatic heterocyclic group or aromatic heterocyclic group selected from ⁇ Substituent group C> are as follows, but are not limited thereto.
  • Examples of the bonding form of the bicyclic aliphatic saturated hydrocarbon group selected from the ⁇ substituent group ⁇ 2 > are as follows, but are not limited thereto.
  • R is preferably a C 5 -C 6 cycloalkyl group, a phenyl group, or
  • An aliphatic heterocyclic group selected from the group consisting of (hereinafter referred to as the substituent group a 1 ⁇ >).
  • R is more preferably a cyclohexyl group, a cyclopentyl group, or a 2_chlorophenyl group.
  • ⁇ 2 and 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a c 3 -c 8 cycloalkyl group, or c 6 —c].
  • R 2 and / or R 3 are the same or different and are aromatic heterocyclic groups selected from the substituent group ⁇ 3 >, R 2 and / or R 3 are adjacent rings.
  • a bondable atom (carbon atom or nitrogen atom) in the aromatic heterocyclic group A carbon atom of the aromatic heterocyclic group and the adjacent ring When bonded, the nitrogen atom in the aromatic heterocyclic group may optionally represent NH.
  • Examples of the bonding form of the aromatic heterocyclic group selected from the group of substituents 3 > are as follows, but are not limited thereto.
  • R 2 and R 3 are preferably the same or different and each is a hydrogen atom or a methyl group (provided that at least one of R 2 and R 3 is a methyl group). It is particularly preferable from the viewpoint of C dk 4 and Z or C dk 6 selective inhibitory activity that one of R 2 and R 3 is a hydrogen atom and the other is a methyl group.
  • R 4 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a C 3 6 cycloalkyl group, a substituent selected from ⁇ Substituent group 0>, or one Wi—W 2 [where,
  • Wj is selected from one of the following:
  • k 2 , k 4 , k 5 , and 1 ⁇ 6 are the same or different and are any integer from 0 to 4
  • k 3 is an integer of 0 or 1
  • R ′ and R ′ ′ are the same or different and are a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • W 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, C 3 - ⁇ 8 cycloalkyl group
  • aromatic heterocyclic group selected from the group consisting of the following (hereinafter referred to as the substituent group ⁇ / 2 >), wherein the lower alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, aliphatic complex
  • the ring group or aromatic heterocyclic group is as follows: 1) to 6):
  • a substituent selected from the group consisting of (hereinafter referred to as the substituent group ⁇ >), and
  • any one of the carbon atoms in the alkyl group is spiro.heterocycle. Formation You can do it.
  • W 2 is a lower alkyl group, any one of the carbon atoms in the alkyl group is spiro.heterocycle. Formation You can do it.
  • R 4 is one W - is W 2
  • W 2 is selected from Ku aliphatic double heterocyclic group selected from Substituent group y, also foil substituent group 0/2>
  • W 2 when adjacent to each other, is bonded by a bondable atom (carbon atom or nitrogen atom) in the aliphatic heterocyclic group or aromatic heterocyclic group.
  • the nitrogen atom in the ring may appropriately represent NH.
  • the above ⁇ substituent group S> is considered in the same way. Examples of the bonding form of the aliphatic heterocyclic group selected from the substituent group ⁇ > are as follows, but are not limited thereto.
  • examples of the bonding form of the substituent selected from ⁇ Substituent group ⁇ > are as follows. It is not limited to these.
  • substitution position of R 4 is preferably 4-position, 5-position, or 6-position, more preferably 4-position or 5-position.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom, or
  • Halogen atom OH, CF 3 , NH 2 , NHR, NR a R b , NHCOR, CONHR, CO.NR a R b , COR, and C0 2 R (where R,! ⁇ And! ⁇ Are the same or Or a lower alkyl group.)
  • Wi is selected from one of the following:
  • R ′ and R are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group
  • W 2 force 4-methyl-1-piperazinyl group, 4-acetyl 1-piperazinyl group, methylamino group, dimethylamino tomb, 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group, 4- Hydroxy-11-piperidinyl group, 3-hydroxy1-111 pyrrolidinyl group, 31-dimethylamino 1-pyrrolidinyl group, 2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl group, (2-hydroxychetyl) methylamino group, ethylamino group, isopropyl An amino group or a hydroxychetylamino group).
  • the substituent group ⁇ is preferably
  • the substituent group ⁇ 2 > is preferably
  • the substituent group i3> is preferably
  • Halogen atom OH, CF 3 , NH 2 , NHR, NR a R b , NHCOR, CONHR, CONR a R b , COR, and C0 2 R (where R, R a and R b are the same or different A lower alkyl group), more preferably OH or NR a R b , and particularly preferably OH or N (CH 3 ) 2 .
  • the substituent group ⁇ ⁇ > is preferably
  • two hydrogen atoms bonded to the same carbon atom constituting the aliphatic heterocyclic group may be combined to form an oxo group.
  • ⁇ Substituent group ⁇ 2 > is preferably
  • Preferred examples of XR are cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy Si group, cyclohexylthio group, cyclohexylamino group, 2-chlorophenoxy group, 2-chlorophenylthio group, more preferably cyclohexyloxy group, cyclohexylamino group, 2-chlorophenenoretio group It is.
  • R 4 examples include (4-methyl-1-piperazinyl) methyl group, (4-acetyl-1-piperazinyl) methyl group, (ethylamino) methyl group, (isopropylamino) methyl group, (3- Dimethylamino-1 1 pyrrolidinyl) Methyl group, (1 1 pyrrolidinyl) methyl group, (2-Hydrochichetylamino) Methyleno group, (3-Dimethyl ⁇ amino-1 pyrrolidinyl) Methyl group, (2-Hydroxymethyl-1 1 (Pyrrolidinyl) methyl group, (1 pyrrolidinyl) methyl group, (3-hydroxy-1 1 pyrrolidinyl) methyl group, (2-hydroxymethyl-1 pyrrolidinyl) methyl group, (2-hydroxychetyl) methylamino] methyl group, ( Isopropylamino) methyl group (ethylamino)
  • a preferred embodiment of the present invention can be expressed as follows. (1) is N, Y 2 , Y 3 and Y 5 are CH, Y 4 is CH or ⁇ , and 2 1 and 2 are ⁇ . Or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof; or
  • (2) is an aliphatic heterocyclic group selected from 0, S or ⁇ , and 1 C 5 — ( 6 cycloalkynole group, phenyl group, or substituent group 0 ⁇ > (where The substituent group 0 ⁇ >
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group (provided that at least one of R 2 and R 3 is a methyl group), the compound of (2) above or a compound thereof A pharmaceutically acceptable salt or ester; or
  • Halogen atom OH, CF 3 , NH 2 , NHR, NR a R b , NHCOR, CONHR, CONR a R b , COR, and C0 2 R (where R,! ⁇ And M is the same or different Or a lower alkyl group.) Or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof (4), or
  • R 4 is a hydrogen atom, a substituent selected from the group of substituents, or one W — W 2 [where
  • Wj is selected from one of the following:
  • R ' ⁇ Pi R'' are the same or different, a hydrogen atom or a methyl group
  • W 2 represents a lower alkyl group, a C 3 —C 6 cycloalkyl group, a substituent selected from ⁇ Substituent Group>, an aliphatic heterocyclic group selected from Substituent Group y, or a Substituent Group ⁇ . 2 or a compound of the above (6), or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or (8) X is 0, S or ⁇ .
  • R 2 and R 3 are a hydrogen atom, and the other is a methinore group,
  • W 2 4-methyl-1-1.1-piperazinyl group, 4-acetyl-1- 1-piperazinyl group, methylamino group, dimethylamino group, 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group, 4 -Hydroxy-1-piperidinyl group, 3-hydroxy-1-pyrrolidinyl group, 3-dimethylamino-1-1-pyrrolidinyl group, 2-hydroxymethyl-11-pyrrolidinyl group, (2-hydroxychetyl) methylamino group, ethylamino group, isopropylamino group , Or hydroxyethyla Or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
  • a method for producing the compound of the general formula (I) will be described below.
  • PGi is, for example, 4-methoxybenzyl group, 2,4-dimethoxybenzyl group, benzyl group, t-butyl group, methoxymethyl group, 2- (trimethylsilylethoxy) methinole group, acetyleno group, benzoyl group , A methanesulfonyl group, etc., preferably 2- (trimethylsilylethoxy) methyl group, methoxymethyl group, etc. It is.
  • the removal of the protecting group depends on its type and the stability of the compound, but the literature methods ⁇ Protective Groups Organic Synthesis, TW Green (TW Greene), John Wiley & Sons (1981)] or a method analogous thereto, for example, by solvolysis using an acid.
  • a method for producing the compound represented by the above formula (II) or formula (III) will be shown.
  • the compound represented by the above formula (II) or (III) (wherein X is O or S, and is an alkyl group containing a C 3 -C 8 cycloalkyl group) is represented by the following formula: (IV) or (V):
  • the reaction temperature can be appropriately selected by those skilled in the art depending on the starting compound used or the reaction solvent, but it is usually from 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction is usually completed in 1 to 24 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased by ⁇ .
  • a compound represented by the above formula (II) or (III) (wherein X is O or S, and is a C 6 _C 1 Q aryl group or an aromatic heterocyclic group. ) Is the above formula (IV) or (V
  • the reaction temperature can be appropriately selected by those skilled in the art depending on the raw material compound or reaction solvent used, and is usually a temperature from 80 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 80 ° C. It is.
  • the reaction is usually completed in 1 to 24 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
  • reaction temperature can be appropriately selected by those skilled in the art according to the raw material compound used or the reaction solvent, but usually from 80 ° C. to the solvent. Is the boiling point of In addition, the reaction is usually completed in 1 to 24 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased Further, the compound represented by the above formula (II) or (III) is represented by the following formula (IV-I ) Or (V—I):
  • a compound represented by the formula (where 5 , ⁇ 2 , ⁇ , R 2 to R 4 , R, R a , R b , substituent group a 3 >, substituent group j8>, substituent group yi>, Ku substituent group gamma 2> and Ku substituent group S> are as defined above, pGT likewise synthesized by same conditions as above using representative) protecting group:. and is it can.
  • pGT likewise synthesized by same conditions as above using representative) protecting group:. and is it can.
  • PG represents a protecting group.
  • a solvent such as salt methylene, black mouth form, etc.
  • m can be synthesized by oxidation with black perbenzoic acid (mCPBA).
  • mCPBA black perbenzoic acid
  • the reaction temperature can be appropriately selected by those skilled in the art depending on the starting compound used or the reaction solvent, but it is usually from 0 ° C. to room temperature, preferably 0 ° C.
  • the reaction is usually completed in 1 to 24 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
  • the compound represented by the above formula (IV-I) or (V-I) is represented by the above formula (VI) or (VII )
  • the reaction temperature is a force that can be appropriately selected by those skilled in the art depending on the raw material compound or the reaction solvent used.
  • the reaction is usually completed in 12 to 24 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
  • a method for producing the compound represented by the above formula (VI) or (VII) will be shown.
  • substituent Substituent group>, Substituent group ⁇ 2 > and Substituent group 5> have the same meanings as described above.
  • a solvent such as salt methylene, chloroform, THF, 1,4-dioxane, DMF, etc.
  • reaction temperature can be appropriately selected by those skilled in the art according to the starting compound used or the reaction solvent, but it is usually from 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction is usually completed in 1 to 12 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
  • V I I I The compounds represented by the above formula (V I I I) are represented by the following formulas (I X) and (X):
  • the reaction temperature can be appropriately selected by those skilled in the art according to the starting compound used or the reaction solvent, but is usually from 80 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 90 ° C. .
  • the reaction is usually completed in 12 to 24 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
  • ⁇ ⁇ and Z 2 , R 2 and R 3 , and R, R a , R b , ⁇ substituent group Q! 3 >, and substituent group i3> are as defined above.
  • the reaction temperature can be appropriately selected by those skilled in the art depending on the raw material compound or reaction solvent used, and is usually from 0 ° C. to room temperature, preferably 0 degrees.
  • the reaction is usually completed in 1 to 12 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
  • a method for producing the compound represented by the formula (IX) will be shown.
  • reaction temperature can be appropriately selected by those skilled in the art depending on the starting compound used or the reaction solvent, but it is usually from 178 degrees to room temperature, preferably 0 degrees.
  • the reaction is usually completed in 1 to 12 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
  • R 2 and R 3 , and R, R a , R b , ⁇ substituent group ⁇ 3 >, and ⁇ substituent group] 3> have the same meanings as described above.
  • the reaction temperature is a force that can be appropriately selected by those skilled in the art depending on the starting compound used.
  • the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of oxychloride phosphorus, preferably the boiling point.
  • the reaction is usually completed in 1 to 12 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
  • a method for producing the compound represented by the formula (XIV) will be shown.
  • the compound represented by the above formula (XIV) is obtained from a compound represented by the following formula (XV) and a compound represented by (XV I) in a solvent such as ethanol and methanol.
  • reaction temperature can be appropriately selected by those skilled in the art depending on the starting compound used or the reaction solvent. Usually, it is from room temperature to the boiling point of the solvent, preferably the boiling point. The reaction is usually completed in 12-24 hours, but the reaction time can be increased or decreased as appropriate.
  • the compound represented by the above formula (XV) can be obtained through commercial sales — keto ester, or synthesized by using a Claisen reaction with a commercially available ester [advanced 'organic' Chemistry 4th edition (Advanced Organic Chemistry Formula Edition), by Jerry March, WI LEY. I NTERSC I ENCE, see page 1283]. Further, the compound represented by the above formula (XVI) can be synthesized by using commercially available thiorea and methyl iodide (J. Chem. Soc., 1937, 1699.). Next, a method for producing the compound represented by the formula (X) will be shown.
  • Y 5 , n, R 4 , substituent group>, substituent group ⁇ ⁇ >, substituent group ⁇ 2 > and substituent group ⁇ > Can be synthesized by reacting with benzoyl isothiocyanate in a solvent such as THF or 1,4-dioxane.
  • the reaction temperature can be appropriately selected by those skilled in the art depending on the starting compound used or the reaction solvent, but it is usually from 0 ° C. to room temperature, preferably room temperature.
  • the reaction is usually completed in 1 to 24 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
  • the compound represented by the above formula (XV III) can be obtained by marketing, or the commercially available corresponding carboxylic acid can be converted to the Curtius rearrangement (J.Am.Chem.Soc., 1972, 620 3.) and the corresponding halogen substitution with ammonia or ammonia equivalent (T etrahedr on Lett., 1997, 38, 6367.) or the corresponding reduction of nitro group can do.
  • R 4 can be introduced or converted at any stage of the synthetic intermediates described above.
  • examples of introduction or conversion of R in the compound represented by the above formula (II) or (III) will be described. It should be noted that a person skilled in the art may introduce or convert R 4 from a known compound that can be obtained commercially by using a known method and Z, or a method exemplified below or a method analogous thereto. it can.
  • the compound represented by the above formula (II) or (III) (wherein R is an alkoxycarbonyl group) is the corresponding compound represented by the above formula (II) or (III) (where R is It is a bromine atom).
  • R is a bromine atom.
  • N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylformamide, and other alcohols such as methanol and ethanol.
  • reaction temperature can be appropriately selected by those skilled in the art depending on the raw material compound or reaction solvent used, and is usually from 50 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction.
  • the reaction is usually completed in 1 to 24 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
  • the compound represented by the above formula (II) or (III) (wherein R is a hydroxycarbonyl group) is converted into the corresponding compound represented by the above formula (II) or (III) (where R is Is an alkoxycarbonyl group)).
  • a compound represented by the above formula (II) or (III) (wherein R is an alkoxycarbonyl group) is used in a solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, etc., using an aqueous sodium hydroxide solution as a base.
  • a compound represented by the above (II) or (III) (wherein R is a hydroxycarbonyl group) can be synthesized.
  • the reaction temperature can be appropriately selected by those skilled in the art depending on the starting compound used or the reaction solvent, and is usually from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the reaction is usually completed in 1 hour to 24 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
  • the compound represented by the above formula (II) or (III) (wherein R is a hydroxymethyl group) is a compound represented by the corresponding formula (II) or (III) (where R is Is a hydroxy carbonyl group)).
  • a compound represented by the above formula (II) or (III) (wherein R is a hydroxycarbonyl group) After reacting with N, N′-carbonyldiimidazole at room temperature for 12 to 24 hours in a solvent such as hydrogen, reaction with a reducing agent such as sodium tetrahydroborate results in the above formula (II) or A compound represented by (III) (wherein R is a hydroxymethyl group) can be synthesized.
  • the reaction temperature can be appropriately selected by those skilled in the art according to the starting compound used or the reaction solvent, but it is usually from 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction is usually completed in 10 minutes to 24 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
  • the compound represented by the above formula (II) or (III) (wherein R is a methanesulfonoxymethyl group) is a compound represented by the above formula (II) or (III) (where R is Is a hydroxymethyl group) in the presence of an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine in a solvent such as chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, jetyl ether, or ethyl acetate. It can be obtained by reacting with methanesulfonyl.
  • an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine
  • a solvent such as chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, jetyl ether, or ethyl acetate. It can be obtained by reacting with methanesulfonyl.
  • the reaction temperature can be appropriately selected by those skilled in the art depending on the starting compound used, but it is usually from 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction is usually completed in 1 to 2 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
  • the compound represented by the above formula (II) or (III) (where is a (dialkyl) aminomethyl group or (mono-alkyl) aminomethyl group) is represented by the above formula (II) or ( III) (wherein R is a methanesulfonyloxymethyl group) in a solvent such as chloroform, salt, methylene, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide,
  • a dialalkylamine such as piperidine, morpholine, N-methylbiperazine, or jetylamine
  • a (monoalkyl) amine such as methylamine or isopropyl
  • the reaction temperature can be appropriately selected by those skilled in the art depending on the starting compound used or the reaction solvent, but usually the solvent used for the reaction from room temperature. Is the boiling point of '.
  • the reaction is usually completed in 1 to 24 hours.
  • the reaction time can be increased or decreased as appropriate.
  • the compound represented by the above formula (II) or (III) (wherein R is a dialkylamino group) is the corresponding compound represented by the above formula (II) or (III) (where R is bromine). It is possible to synthesize from.
  • a compound represented by the above formula (II) or (III) (where R is a dialkylamino group) is a compound represented by the above formula (II) or (III) (where R is A bromine atom) in a solvent such as toluene, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, preferably in toluene, and a palladium catalyst such as palladium acetate and (R)-(+)- 2, 2 'monobis (diphenylphosphino) 1, 1, 1'-N-methylpiperazine, N-Bocpi in the presence of phosphine ligands such as binaphthyl and bases such as sodium tertbutoxide and cesium carbonate It can be synthesized by reacting with a dialkylamine such as perazine.
  • a dialkylamine such as perazine.
  • the reaction temperature can be appropriately selected by those skilled in the art depending on the raw material compound or reaction solvent used, and is usually the boiling point of the solvent used for the reaction from room temperature, preferably 60 ° C to 1 20 degrees.
  • the reaction is usually completed in 1 to 24 hours, but the reaction time can be appropriately increased or decreased.
  • C dk 4 and its activator cyclin D 2 and glutathione S-transferase fusion cDNA were incorporated into a baculovirus expression vector to produce a recombinant baculovirus.
  • Cytalin D 2 and Dartathione S Transferer co-infected with insect cells S f 9 It was highly expressed as a Cdk4 active complex. After the cells were recovered and solubilized, the active complex was adsorbed to glutathione sepharose, and the cyclin D 2 — C dk 4 complex was recovered with precision protease and purified by HP LC column chromatography [Di Jembo 'Journal (EMBO J.), Vol. 15, pages 7060–7069, (1996)].
  • the substrate is a synthetic peptide corresponding to amino acids 775 to 787 of the RB protein (Ar g—Pro—Pro_Thr—Leu—Ser—Pro — I 1 e—P ro—His-I 1 e_P ro—Arg) [Jeumbo Journal (E MBO J.), Vol. 15, 7060-7069, (1996)].
  • reaction was carried out by partially modifying the method of Kitagawa et al. [On cogene, VII, 1067-1074, (1 9 92)].
  • reaction volume is 2 1.
  • IL reaction buffer (R buffer -) of the composition is 2 Omm Tris - HCl buffer one ( ⁇ 7 ⁇ 4) ⁇ 10 mM magnesium chloride / 4.
  • the substrate peptide was adsorbed on a 96-well P81 paper filter, washed several times with 75 mM phosphate buffer, and its radioactivity was measured with a liquid scintillation counter.
  • T — 33 P Label ATP was purchased from Daiichi Chemicals.
  • test compound was added to the reaction system by first preparing a dimethyl sulfoxide (DMSO) dilution series of the compound and adding 1.1 ⁇ L thereof.
  • control system was prepared by adding 1.1 ⁇ L of DMSO to the reaction system.
  • cDNA of Cdk 6 and its activator cytarin D 2 and dartathione S transferase fusion was integrated into a baculovirus expression vector to produce a recombinant baculovirus. They were co-infected with insect cells Sf9 and highly expressed as a cyclin D2 and glutathione S transferase fusion-Cdk6 active complex. After the cells were recovered and solubilized, the active complex was adsorbed to dartathione sepharose, and the cyclin D2-Cdk6 complex was recovered with precision protease and purified by HP LC column chromatography.
  • the substrate is a synthetic peptide (Ar g—P ro—P ro—Th r—L eu—Ser—P ro—I 1 e—P ro—H is— I 1 e—Pro—Ar g) was used.
  • the reaction was carried out by a modification of the method of Kitagawa et al. [On eogene N 7th, 1067-1074, (1992)].
  • the reaction volume was 21.1 / L, purified cyclin D2—Cd k 6 in R buffer, 100 ⁇ substrate peptide, 5 O./z M unlabeled ATP and 1 ⁇ C i [ ⁇ -33 33]
  • Labeled ATP 2000—4000 Ci / mm o 1 e was added and reacted at 30 ° C. for 40 minutes. Thereafter, 10 ⁇ L of 35 OmM phosphate buffer was added to the reaction system to stop the reaction.
  • the substrate peptide was adsorbed on a P 81 paper filter 96-well plate, washed with 75 mM phosphate buffer, and the radioactivity was measured with a liquid scintillation counter.
  • the compound according to the present invention was added to the reaction system by first preparing a DMSO dilution series of the compound and adding 1-1 ⁇ L thereof.
  • a control system was prepared by adding 1.1 ⁇ L of DMSO to the reaction system.
  • C d k2 and its activator cyclin A and dartathione S transferase fusion cDNA were incorporated into a baculovirus expression vector to produce a recombinant baculovirus. They were co-infected with insect cells Sf9 and highly expressed as a cyclin A and glutathione S transferase fusion-Cdk2 active complex. The cells are recovered and solubilized, and then the active complex is adsorbed to dartathione cephalose, and the cyclin A—Cd k 2 complex is recovered with precision protease and purified by HP LC column chromatography. It was.
  • the substrate is a synthetic peptide (A la -L ys -A 1 a —L ys—L ys—T hr—P ro—L ys—L ys—A 1 a—L Use ys—L ys), 7 pieces.
  • the reaction was carried out by partially modifying the method of Kitagawa et al. [On cogene, VII, 1067-1074, (1992)].
  • the reaction volume was 21.1 iL, purified cyclin A—C dk 2 in R buffer, 0.01 mgZmL substrate peptide, 50 ⁇ M unlabeled ATP and 1 ⁇ Ci [ ⁇ / — 33 P] labeled ATP (2000—4000 Ci / mm o 1 e) was added and reacted at 30 ° C. for 30 minutes. Then, 10 / i L of 350 mM phosphate buffer was added to the reaction system to stop the reaction. I stopped it. The substrate peptide was adsorbed on a P 81 paper filter 96 well plate, washed with 75 mM phosphate buffer, and its radioactivity was measured with a liquid scintillation counter.
  • the compound according to the present invention was added to the reaction system by first preparing a DMSO dilution series of the compound and adding 1.1 ⁇ L thereof. A control system was prepared by adding 1.1 ⁇ L of DMSO to the reaction system.
  • a recombinant baculovirus was prepared by incorporating Cd kl and the dartathione S transferase fusion and its active factor cyclin B cDNA into a baculovirus expression vector. They were co-infected with insect cells Sf9 and highly expressed as an active complex of cyclin B—C d kl and dartathione S transferase fusion. After the cells are recovered and solubilized, the active complex is adsorbed to glutathione cephalose, and the cyclin B—Cd kl active complex is recovered with a precision protease, followed by HP LC column chromatography. Purified with.
  • the substrate is a synthetic peptide (A la—Lys—A la—Lys—Lys—Thr—Pro—Lys—Lys—A1a—Lys— L ys) 3 ⁇ 4r for 7 pieces.
  • the reaction was carried out by a modification of the method of Kitagawa et al. [On eogene, 7th, 1067-1074, (1992)]. The reaction volume was 21.
  • a human-derived recombinant p 35 -Cdk 5 active complex expressed and purified from insect cells was purchased from Panbella and used.
  • a synthetic peptide (A1 a—L y s—A 1 a—L y s—L y s— ⁇ h r—P ro—L y s—L y s—A i a—L y s—L y s) was used as the substrate.
  • the reaction was carried out by partially modifying the method of Kitagawa et al. [Oncogene, 7th, 1067-1074, (1992)].
  • the reaction volume is 21. 1 L.
  • Cyclin p 35—C dk 5 purified with R buffer and 0.01 mg ZmL substrate peptide, 50 ⁇ M unlabeled ATP and 1 Ci [-33 P] labeled ATP (2000—4000 Ci / mm o 1 e) was added and reacted at 30 ° C. for 10 minutes. Thereafter, 10 ⁇ L of 35 OmM phosphate buffer was applied to the reaction system to stop the reaction.
  • the substrate peptide was adsorbed on a P 81 paper filter—6 well plate, washed with 75 mM phosphate buffer, and its radioactivity was measured with a liquid scintillation counter.
  • the compound according to the present invention was added to the reaction system by first preparing a DMSO dilution series of the compound and adding it 1 ⁇ 1 / i L.
  • a control system was prepared by adding 1.1 L of DMSO to the reaction system.
  • C d k 7 and its activator cyclin H and glutathione S transferase enzyme fusion cDNA were incorporated into a paculovirus expression vector to produce a recombinant baculovirus. They were co-infected with insect cells Sf9 and highly expressed as a fusion of cyclin H and glutathione Stransferase, one Cdk7 active complex. After the cells were recovered and solubilized, the active complex was adsorbed to glutathione sepharose, and the cyclin H—C d k7 active complex was recovered with a precision protease.
  • the substrate is a synthetic peptide (Tyr—Ser—Pro—Thr—Ser—Pro—1 hr—1 yr—Ser—Pro— ⁇ hr— Ser—P ro—Thr—Tyr—Ser—Pro—Thr—Ser—Pro—Thr—Tyr—Ser—Pro—Thr—Ser—Pro—Thr ) was used.
  • the reaction was carried out by partially modifying the method of Kitagawa et al. [Oncogene, 7th, 1067-1074, (1992)].
  • the reaction volume is 21.1 ⁇ L, purified cyclin H—C dk 7 in R buffer, 25 ⁇ substrate peptide, 50 ⁇ unlabeled AT and 1 ⁇ C i — 3 3 ⁇ ] Labeled ATP (2000-4000C i / mm o 1 e). was added and reacted at 30 ° C for 45 minutes. Thereafter, 10 ⁇ L of 35 OmM phosphate buffer was added to the reaction system to stop the reaction. The substrate peptide was adsorbed on a 96-well plate of P81 paper filter, washed with 75 mM phosphate buffer, and its radioactivity was measured with a liquid scintillation counter.
  • the compound according to the present invention was added to the reaction system by first preparing a DMSO dilution series of the compound and adding 1.1 L thereof.
  • a control system was prepared by adding 1.1 ⁇ L of DMSO to the reaction system.
  • a representative compound of the compound according to the present invention is selected, and the compound is tested for its cytalin H—C dk 7 activity. IC 5 o values were determined. The results are shown in Table 1 below.
  • C d k 9 and its active factor cyclin T1 and glutathione S-transferase complex fusion were combined into a baculovirus expression vector to produce a recombinant baculovirus. They were co-infected with insect cells Sf9 and highly expressed as a fusion of Cytalin T1 and glutathione S transferase, Cdk9 active complex. The cells were recovered and solubilized, and the active complex was adsorbed to glutathione cephalose, and then eluted and purified with 1 OmM reduced glutathione.
  • the solution containing the dissolved active complex was B buffer (composition 20 mM Tris monohydrochloride buffer (pH 7.4) / 200 mM sodium chloride / 0.1% Tween 20/10 mM 2-mercaptoethanol) Dialysate / ImM dithiothreate / 10% glycerol) to remove reduced dartathione.
  • B buffer composition 20 mM Tris monohydrochloride buffer (pH 7.4) / 200 mM sodium chloride / 0.1% Tween 20/10 mM 2-mercaptoethanol
  • the substrate is a synthetic peptide (Ty r—Ser—Pro—Thr—Ser—Pro—Thr—Tyr—Ser—Pro—Thr).
  • S er— P ro— hr— Ty r— S er I P ro— Th r— S er— P ro— Th r— Ty r— S er— P ro— Th r— S er— P ro— Th r— S er— P ro— Th r— S er— P ro— Th r— S er— P ro— Th r— S er— P ro— Th r r ) was used.
  • the reaction was carried out by a modification of the method of Kitagawa et al. [On eogene, 7th, 1067-1074, (1992)].
  • the reaction volume was 21 ⁇ L, ⁇ L, purified cyclin Tl—Cd k 9 in R buffer, 25 ⁇ L substrate peptide, 50 ⁇ L unlabeled AT and 0.5 ⁇ C i [ ⁇ -33 ⁇ ] Labeled ATP (2000-4000C i / mmo 1 e) was added and reacted at 30 ° C for 20 minutes. Thereafter, 10 ⁇ L of 35 OmM phosphate buffer was added to the reaction system to stop the reaction. After the substrate peptide was adsorbed on a P 81 paper filter 96 well plate, 75 mM After washing with an acid buffer, the radioactivity was measured with a liquid scintillation counter.
  • the compound according to the present invention was added to the reaction system by first preparing a DMSO dilution series of the compound and adding 1.1 ⁇ u L thereto.
  • a control system was prepared by adding 1.1 ⁇ L of DMSO to the reaction system.
  • Kl / K4, ⁇ 2 / ⁇ 4, ⁇ 5 / ⁇ 4, ⁇ 7 / ⁇ 4, ⁇ 9 / ⁇ 4, Kl / K6, ⁇ 2 / ⁇ 6, ⁇ 5 / ⁇ 6, ⁇ 7 / ⁇ 6, ⁇ 9 / ⁇ 6 are Cd k4 selectivity for Cdk 1, Cd k4 selectivity for Cdk 2, Cd k4 selectivity for Cdk 5, Cd k4 selectivity for Cd k 7, respectively.
  • Clinical isolate cancer cell lines EOL- 1, KU812, JURKAT is 5% C0 2 presence at 37 ° C for with 10% fetal bovine serum RPMI 1 640 medium and cultured at ⁇ boundary of saturated steam.
  • the cell growth-inhibiting effect can be determined by the method of Skehan et al. [Journal of National Cancer Institute (J. Natl. Cancer Institute), pp. 82, 1107-1112, ( 1990)] was modified in accordance with the method of Ishiyama et al. [T a 1 anta, 44, 1299, (1997)].
  • 100 ⁇ l of the culture medium for each cell containing 1 ⁇ 10 3 EOL—1, KU812, JURKA T as viable cells was dispensed into a 96-well cell culture dish and cultured overnight. On the next day, a DMSO dilution series was first prepared from a DMSO solution of the Example compound.
  • the compound according to the present invention has strong C dk 4 and Z or C dk 6 P and harmful activity, shows high selectivity for other C dk, and further has a strong cell growth inhibitory action. Therefore, it is thought to be useful as a highly safe pile cancer agent that strongly inhibits the proliferation of cancer cells. That is, the novel aminothiazole derivative according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof is included.
  • a pile cancer agent containing the pharmaceutical composition or the novel aminothiazol derivative according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof is considered to be effective in the treatment of cancer patients.
  • the pharmaceutical composition and the anticancer agent may contain a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • “pharmaceutically acceptable carrier or diluent” refers to excipients (eg, fat, beeswax, semi-solid and liquid polyols, natural or hardened oils, etc.); water (eg, distilled water) In particular, distilled water for injection, etc., physiological saline, alcohol (eg ethanol), glycerol, polyol, pudou sugar aqueous solution, mannitol, vegetable oil, etc .; additives [eg bulking agents, disintegrants, Binders, lubricants, wetting agents, stabilizers, emulsifiers, dispersants, preservatives, sweeteners, colorants, seasonings or fragrances, thickeners, diluents, buffer substances, solvents or solubilizers, Means drug to achieve storage effect, salt to change osmotic pressure, coating agent, or antioxidant].
  • excipients eg, fat, beeswax, semi-solid and liquid polyol
  • suitable tumors that are expected to have a therapeutic effect of the compounds according to the present invention include human solid cancers.
  • human solid cancers include brain cancer, head and neck cancer, esophageal cancer, thyroid cancer, small cell cancer, non-small cell cancer, breast cancer, stomach cancer, gallbladder 'bile duct cancer, and liver.
  • knee cancer colon cancer
  • rectal cancer ovarian cancer
  • choriocarcinoma cancer uterine body cancer
  • cervical cancer renal pelvis / ureteral cancer
  • bladder cancer prostate cancer
  • penis Cancer testicular cancer
  • fetal cancer Wilms cancer
  • skin cancer malignant melanoma
  • neuroblastoma osteosarcoma
  • Ewing's tumor soft tissue sarcoma.
  • the results of treatment of the compound according to the present invention are not limited thereto.
  • arthritis arteriosclerosis, pulmonary fibrosis, brain Examples include infarction.
  • the compound according to the present invention when used as an anticancer agent, it can also be used as a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Typical examples of pharmaceutically acceptable salts include salts with alkali metals such as sodium and potassium, hydrochlorides, sulfates, nitrates, phosphates, carbonates, bicarbonates, perchlorates, etc.
  • Inorganic acid salts eg acetate, propionate, lactate, maleate, fumaric acid
  • Organic acid salts such as salts, tartrate, malates, citrates, ascorbates; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, torusisulfonate; for example, aspartic acid
  • sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, torusisulfonate
  • aspartic acid examples thereof include acidic amino acid salts such as salts and glutamates.
  • the method for producing a pharmaceutically acceptable salt of the compound according to the present invention can be carried out by appropriately combining methods usually used in the field of synthetic organic chemistry. Specifically, neutralization titration of a free solution of the compound according to the present invention with an alkaline solution or an acidic solution can be mentioned.
  • ester of the compound according to the present invention examples include methyl ester, ethyl ester and the like. These esters can be produced by esterifying a free carboxy group according to a conventional method.
  • dosage forms can be selected as the dosage form when the compound according to the present invention is used as an anticancer agent or the like.
  • oral preparations such as tablets, capsules, powders, granules, liquids, etc.
  • sterilized liquid parenteral preparations such as suspensions.
  • the solid preparation can be produced as it is in the form of tablets, capsules, granules or powders according to a conventional method, but can also be produced using appropriate additives.
  • the additives include sugars such as lactose and glucose; starches such as corn, wheat and rice; fatty acids such as stearic acid; inorganics such as sodium metasilicate, magnesium aluminate, and calcium phosphate anhydrous.
  • Salts synthetic polymers such as polybutylpyrrolidone and polyalkylene glycol; fatty acid salts such as calcium stearate and magnesium stearate; alcohols such as stearyl alcohol and benzyl alcohol; eg methylcellulose, carboxymethylcellulose, Synthetic cellulose derivatives such as ethynolecellulose and hydroxypropylmethylsenololose; and other commonly used additives such as water, gelatin, talc, vegetable oil and gum arabic.
  • synthetic polymers such as polybutylpyrrolidone and polyalkylene glycol
  • fatty acid salts such as calcium stearate and magnesium stearate
  • alcohols such as stearyl alcohol and benzyl alcohol
  • eg methylcellulose, carboxymethylcellulose Synthetic cellulose derivatives such as ethynolecellulose and hydroxypropylmethylsenololose
  • other commonly used additives such as water, gelatin, talc, vegetable oil and gum arabic.
  • These solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders and the like are generally from 0.1 to; L 0% by weight, preferably 5 to 100% by weight, more preferably 5 to 85% by weight. %, Particularly preferably 5 to 30% by weight. / 0 Active ingredients.
  • liquid preparations use appropriate additives usually used in liquid preparations such as water, alcohols or plant-derived oils such as soybean oil, 'peanut oil, sesame oil, etc., suspensions, syrups, injections It can be manufactured as a form.
  • suitable solvents or diluents for parenteral intramuscular injection, intravenous injection, and subcutaneous injection include, for example, distilled water for injection, aqueous lidocaine hydrochloride (for intramuscular injection), and physiological saline.
  • Glucose aqueous solution, ethanol, liquid for intravenous injection for example, aqueous solution of citrate, sodium citrate, etc.
  • electrolyte solution for intravenous infusion, for intravenous injection, etc.
  • these injections can be in the form of powder or dissolved with appropriate additives as needed. These injections are usually 0.1 to 10 weight. / 0 , preferably 1 to 5% by weight of active ingredient.
  • liquid preparations such as suspensions or syrups for oral administration can contain 0.5 to 10% by weight, preferably 1 to 5% by weight of an active ingredient.
  • the actually preferred dosage of the compound according to the present invention can be appropriately increased or decreased depending on the kind of the compound used, the kind of the formulated composition, the frequency of application, the specific site to be treated and the condition of the patient.
  • the daily dose per adult is 10 to 500 mg for oral administration, preferably 10 to 200 mg for parenteral administration, preferably for intravenous injection. 10 to 100 mg per day, preferably 10 to 3 O mg.
  • the frequency of administration varies depending on the administration method and symptoms, but can be administered once, or 2 to 5 times, preferably 2 to 3 times.
  • the present invention will be described more specifically with reference to the following examples. However, the present invention is not limited to these examples. For example, when a racemic body is mentioned in the examples, the invention of the chiral body is naturally included in the scope of the present invention.
  • thin layer chromatography is performed on a plate Si 1 icagel 60 F 254 (Me rck) was used as the detection method, and a UV detector was used as the detection method.
  • Silica gel for force ram Wakoge 1 TM C-300 sentence was C-200 (Wako Pure Chemicals) or NH (FUJ ISI LYS IA CHEMI CAL).
  • MS spectrum was measured using JMS-SX102A (JEOL (JEOL)), QUATTRO II (micromass), or LC-MS using ZMD (micromass).
  • NMR spectra were measured using heavy dimethyl sulfoxide solution, using dimethyl sulfoxide as an internal standard.
  • Gem ini-200 200 MHz; Va rian
  • Gem ini- 300 (30 OMH z; Va rian)
  • Mercury Measurements were made using a 400 (40 OMH z; V arian) or Inova 400 (40 OMH z; V arian) type spectrometer, and all ⁇ values were expressed in p pm.
  • TBDPS t_Ptyldiphenylsilyl group
  • the reaction solution was stirred at the same temperature for 1 hour, and then 10 N mL of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added.
  • the resulting reaction solution was extracted with hexane, and the organic phase was washed with a 1 N-aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine. This was dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated.
  • the resulting residue is purified by Siri force gel force ram chromatography,
  • the resulting reaction solution was brought to the same temperature and stirred for 16 hours, and then 200 mL of water was added.
  • the reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the organic phase was washed with saturated brine. This was dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 4.9 g of Bültel compound [1-1O] as a brown oil.
  • Silyl ether [1-13] 0.53 g was dissolved in 11 ml of black mouth form, 0.58 ml of diisopropylethylamine and 2-trimethylsilylsilylethoxymethyl at 0 degree. Chloride (0.39 mL) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The resulting reaction solution was diluted with ethyl acetate, and the organic phase was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. This was dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain SEM form [1-14.0.33 g and its regioisomer 0.15 g as an orange solid.
  • hydrochloride of the target compound [1] can also be obtained by treating the compound [111-18] with 4N-hydrogen chloride monodioxane in methanol at room temperature and performing the above-described post-treatment.
  • Example 2
  • Example 1 From 16 mg of the benzyl alcohol [1-17] obtained in (17) and 40 mg of N-acetylpiperazine In accordance with the method of Example 11 (18), (19), the target compound 4. 1 mg of trifluoroacetate salt of [2] was obtained as a yellow solid.
  • Example 1 From 16 mg of the benzyl alcohol product [1-17] obtained in (17) and 80 ⁇ 1 of a 2 M dimethylamine-tetrahydrofuran solution, according to the method of Example 1— (18) and (19). As a result, 6.6 mg of the trifluoroacetate salt of the target compound [3] was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 1 From 13 mg of benzyl alcohol [1-17] obtained in (17) and 15 ⁇ 1 of cyclohexylamine, according to the method of Example 1— (18) and (19), the target compound [4 Of trifanolol acetate was obtained as a yellow solid.
  • Example 1 13 mg of the benzyl alcohol obtained in (17) and 13 ⁇ m repulsive force of piperidine et al., Example 1— In accordance with the method of (18) and (19), the target compound [5 ] Trifluoro vinegar 0.54 mg of the acid salt was obtained as a yellow solid.
  • Example 1 15 mg of the benzyl alcohol compound [1-17] obtained in (17) and 23 ⁇ l of decahydroisoquinoline, etc.
  • Example 1 From (1 7) 1 benzyl alcohol form [1-1 7] 1 5 mg and 4 1 benzylpiperidine 2 7 ⁇ 1 From Example 1 1 (1 8), (1 9) According to the above, 9.3 mg of the trifluoroacetate salt of the target compound [7] was obtained as a yellow solid.
  • Example 1 Dissolve 5 mg of the benzyl alcohol compound obtained in (1 7) in 1 mL of black mouth form, and add N, N-disopropylethylamine 10 0 ⁇ 1 and chloride under ice. Methanesulfonyl 3 ⁇ 1 was added and stirred at the same temperature for 1 hour.
  • Example 10 1 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained reaction solution, and cyclopropylamine (in the case of Example 8), isopropylamine (in the case of Example 9), N-2-hydroxyhydrochetyl-N-methylamine ( Example 10), Pyrrolidine (Example 1 1), Ethylamine (Example 12), 3-Dimethylaminopyrrolidine (Example 1 3), 3-Hydroxypyrrolidine (Example) 1 4), N- (Hexyl Hexyl) 1 N-Methylamine (In Example 1 5), 4-Hydroxypiperidine (In Example 1 6), Cyclopentylamine (Example 1 7) ), Dimethylamine (in the case of Example 18), 4-hydroxy-1-3-methylpiperidine (in the case of Example 19), (2R, 3R) monohydroxyl 2-methylpyrrolidine (in the case of Example 20) 2) Hydro Shechiruamin (case of Example 21), or 2 -
  • Example 19 The legal method for 4-hydroxy-1-3-methylpiperidine used in Example 19 is H ete rocycles, 43, 1996, 205, and the synthesis method of 3-hydroxy-2-methylpyrrolidine used in Example 20 is described in Eu r. J. Med. Ch em. er 34, 1999, 125.
  • Example 1 The benzyl alcohol [1-17] obtained in (17) was dissolved in a trifluoroacetic acid-water mixed solution (10: 1), stirred at room temperature for 3 hours, concentrated under reduced pressure, and the target compound [ 23]. The target compound was confirmed by LC-MS.
  • Example 1 From the sulfoxide compound [1-15] obtained in (15), the sodium salt of cis-bicyclo [3. 2. 1]-2 -octanol, 1- (16), (17), (18 ), The target compound [24] was obtained according to the method of (19). The target compound was confirmed by LC-MS.
  • Example 1 From the sulfoxide obtained in (15) and transbicyclo [3.2.1] 1 2-octanol sodium salt, 1- (16), (17), (18) The target compound [25] was obtained according to the method of (19). The target compound was confirmed by LC-MS.
  • Example 1 1 The sulfoxide form and phenol obtained in (15) were dissolved in dimethylformamide, heated to 90 ° C. in the presence of potassium carbonate, and stirred for 3 hours. The resulting reaction solution was poured into saturated brine and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography. According to the method of 1— (17), benzyl Alcohol [27-1] was obtained,
  • the target compound [27] was obtained from the benzyl alcohol [27-1] and N-methylbiperazine according to the methods of Example 8-22- (1) to (2).
  • the target compound was confirmed by LC-MS.
  • Ra and Rb are the same or different, a hydrogen atom, a lower alkyl group, C 3 - ⁇ 8 cycloalkyl group, or force ⁇ or an aliphatic heterocyclic group, together a connexion An aliphatic heterocyclic ring, and the lower alkyl group, aliphatic heterocyclic group and cycloalkyl group may be substituted.
  • Example 1 From the sulfoxide obtained in (15) and 2-chlorophenol, Example 27 [28-2] was obtained according to the method of (1).
  • Example 1 From the sulfoxide compound obtained in (1 5) and 2-fluorophenol, a benzyl alcohol compound [4 2-1] was obtained according to the method of Example 2 7- (1). It was.
  • the target compound [42] was obtained from the benzyl alcohol [42-1] and N-methylbiperazine according to the method of Example 8-22- (1) (2) '.
  • the target compound was confirmed by LC-MS.
  • Example 1 The benzyl alcohol form [43-1] was obtained from the sulfoxide form obtained in (15) and 2,6-dichloromouth phenol according to Example 27- (1).
  • Example 8-22 From benzyl alcohol [43-1] and N-methylbiperazine, Example 8-22 (1) The target compound [43] was obtained according to the method of (2). The target compound was confirmed by LC-MS. ma ss: 543, 545 (M + 1) +. Example 44 '
  • Example 1 1 From the sulfoxide obtained in (15) and 2-trifluoromethylphenol, according to the method of Example 27- (1), the benzyl alcohol [44 1]
  • the target compound [44] was obtained from the benzyl alcohol [44-1] and N-methylbiperazine according to the method of Example 8-22- (1) (2).
  • the target compound was confirmed by LC-MS.
  • Example 1 The sulfoxide form obtained in (15) and 2-chloro-6-fluorophenol and the like, and the benzyl alcohol form [45-1] was obtained according to Example 27- (1).
  • the target compound [45] was obtained from the benzyl alcohol [45-1] and N-methylbiperazine according to the methods of Example 8-22- (1) to (2).
  • the target compound was confirmed by LC-MS.
  • Example 46
  • the benzyl alcohol [46-1] was obtained from the sulfoxide obtained in Example 1_ (15) and 2,6-dimethylphenol according to Example 27- (1).
  • the target compound [46] was obtained from the benzyl alcohol [46-1] and N-methylpiperazine according to the methods of Example 8-22- (1) to (2).
  • the target compound was confirmed by LC-MS.
  • Example 1 The sulfoxide form and cyclohexylamine obtained in (15) were heated to 90 ° C. in dimethyl sulfoxide and stirred for 6 hours. The resulting reaction solution was cooled to room temperature, poured into water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried and concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography to give benzyl alcohol [4 7-2] according to the method of Example 1- (17).
  • Example 48 A method for synthesizing dicyclopropylmethylamine used in Example 48 is described in J. Org. Chem., 60, 1995, 7718, and 2-oxa-5-azabici used in Example 49 is used. [2.2.1 The method for synthesizing 1 ⁇ heptane is described in J. Chem. Soc. Perkin n. Tr ns. 1, 1977, 874 and used in Example 59. The synthesis method of minomethylpiperidine is described in Eu r. J. Med. Chem. Chem. Ther., 37, 2002, 487. N— (1 —Methyl-1-piberidinyl) A method for synthesizing methyl-1-N-methylamine is described in J. Med.
  • Example 1 The sodium salt strength of sulfoxide [1-15] and cyclohexanethiol obtained in (15) and the like, according to the method of Example 1— (16), (17), The benzyl alcohol form [91-2] was obtained.
  • Example 91 N- (2-Hydroxychetyl) —N-methylamine (in the case of Example 92), pyrrolidine (in the case of Example 93) 3-dimethylaminopyrrolidine (in the case of Example 94), cyclopropylamine (in the case of Example 95), isopropylamine (in the case of Example 96), N-methylbiperazine (in the case of Example 97), Cyclopentylamine (for Example 98), 2-Hydroxychetylamine (for Example 99), 2-Dimethylaminoethylamine (for Example 100), N- (Cyclohexyl) From N-methylamine (in the case of Example 101), methylamine (in the case of Example 102), dimethylamine (in the case of Example 103) or 4-hydroxypiperidine (in the case of Example 104) to Example 8
  • the target compounds [91] to [104] (corresponding to Examples 91 to 104, respectively) were obtained according to the method of (2).
  • the target compound was confirmed by LC-MS.
  • Example 105-1 18 The following general formula [105-1]: NRaRb
  • Compound of the formula [105-1] (wherein, 1 3 and 1 1 3 are the same or different, is a hydrogen atom, a lower alkyl group, C 3 _C 8 cycloalkyl group, or an aliphatic heterocyclic group force Alternatively, together, they form an aliphatic heterocyclic ring, and the lower alkyl group, aliphatic heterocyclic group and cycloalkyl group may be substituted.
  • Example 1 From the sulfoxide compound [11-15] obtained in (15) and 2-chlorothiophenol Example 27— According to the method of (1), the benzyl alcohol compound [105-2] Obtained.
  • Example 1 1 From the sulfoxide compound [15-1-] obtained in (15) and 2,6-dichlorothiophenol, Example 27- Benzyl alcohol according to the method of (1) The body [1 1 9— 1] was obtained.
  • the target compound [1 19] was obtained from the benzyl alcohol [1 19-1] and N-methylbiperazine according to the method of Example 8-22- (1) (2).
  • the target compound was confirmed by LC-MS.
  • a thiourea [120-1] was obtained from 2-aminoviridine according to the method of Example 11 (7) and (8).
  • a thiourea [1 2 1 1 1] was obtained from 5-promo-2-aminoviridine according to the methods of Example 1— (7) and (8).
  • the resulting residue was purified by silica gel column chromatography, and a mixture of approximately 2 to 1 regioisomers of the depromoters [121—4-1] and [121—4-2] was converted to 1 ⁇ 7 g of brown Obtained as an oil.
  • reaction solution was cooled to 0 ° C., a hydrogen chloride-methanol solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, diluted with water, and neutralized by adding sodium hydrogen carbonate.
  • the aqueous phase is extracted with chloroform and dried.
  • the solvent is distilled off under reduced pressure, solidified from methanol ether, 4. 6 g of lysine [122-3] was obtained.
  • the spectrum data of the compound represented by the above formula [122-3] is shown below.
  • Example 8-22 From benzyl alcohol [122-6] and N-ethylbiperazine (in the case of Example 122), dimethylamine (in the case of Example 123), or 4-hydroxypiperidine (in the case of Example 124)
  • Example 8-22 The target compounds [122], [123], and [124] (corresponding to Examples 122, 123, and 124, respectively) were obtained according to the methods of (1) and (2). The target compound was confirmed by LC-MS.
  • Example 121 255 mg of the compound [121-4] obtained in (4) was added to 5 mL of DMF and methanol. Dissolved in 5 mL of a mixed solvent, and added triethylamine 1.02 mL, palladium acetate 54.8 mg, and 1,1'-bis (diphenylphosphino) pheucene 127 mg, in a carbon monoxide atmosphere, 70 And stirred for 2 days. The obtained reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, dried, filtered, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain 39 mg of methyl ester [1 25-l] l.
  • Example 125 Dissolve 139 mg of the methyl ester product [125-1] obtained in (1) in a mixed solvent of 4 mL of THF and 4 mL of methanol, add 1 mL of 1 N sodium hydroxide aqueous solution, and at room temperature for 8 hours. Stir. The obtained reaction solution was concentrated, acidified with 2N hydrochloric acid, extracted with a mixed solvent of chloroform-form methanol, dried and concentrated to obtain a carboxylic acid form [125-2].
  • Example 125 The carboxylic acid compound [125-2] obtained in (2) was dissolved in a mixed solvent of THF 5 mL ′ and DMF 1 mL, and N, N′-carbonyldiimidazole 27 Omg was dissolved at room temperature. In addition, the mixture was stirred at the same temperature overnight. The resulting reaction solution was ice-cooled, and 1 mL of an aqueous solution of 6 lmg of sodium borohydride was added and stirred at the same temperature for 30 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain 120 mg of benzyl alcohol [125-3].
  • Example 125-4 From the benzyl alcohol compound [125-3] mg obtained in Example 125- (3), the sulfoxide compound [125-4] was prepared according to the method of Example 1- (13), (15). Obtained.
  • Example 125- From the sulfoxide compound [125-4] obtained in (4), cyclohexanol and N-acetylpiperazine, Example 1 1 (16), (17), (18), ( The target compound [125] was obtained as a hydrochloride according to the method of 19).
  • Example 125 Sulfoxy compound obtained in (4) [125-4] with cyclohexanol and N
  • the target compound [126] was obtained from methyl biperazine according to the method of Example 125.
  • the spectrum data of the compound represented by the above formula [126] is shown below.
  • Example 125-The target compound [127] 4.1 lmg was obtained as the hydrochloride from the benzyl alcohol [125-3] 1 1.9 mg obtained in (3) and methylamine according to the method of Example 125. .
  • the target compound [128] was obtained from the compound [125-4] obtained in Example 125 and 2-chlorophenol according to the method of Example 27.
  • the target compound was confirmed by LC-MS. 'The spectrum data of the compound represented by the above formula [128] is shown below.
  • the target compound [129] was obtained from the compound [125-4] obtained in Example 125 and 2,4-dichlorophenol according to the method of Example 27.
  • the target compound was confirmed by LC-MS.
  • the spectrum data of the compound represented by the above formula [129] is shown below.
  • the target compound [1 30] was obtained from the compound [1 25-4] obtained in Example 1 25 and 2-fluorophenol according to the method of Example 27.
  • the target compound was confirmed by LC-MS.
  • Example 133 The compound [125-4] obtained in Example 125 and (3S) — 3-dimethylaminopyrrolidine (in the case of Example 131), (3R) mono 3-dimethylaminopyrrolidine (Example 132) 2) -methoxycarbonylbiperazine (in the case of Example 133), 4-hydroxymethylpiperidine (in the case of Example 134), 2-hydroxymethylpiperidine (in the case of Example 135), 3— Hydroxy piperidine (in the case of Example 136), (2 S) —2—Hydroxymethylpyrrolidine (in the case of Example 137), (2R) —2-Hydroxymethylpyrrolidine (in the case of Example 138) ), (3 S) -Pyrrolidine-1-3-yl-carbamic acid t-butyl ester (in the case of Example 139), (3 R) -Pyrrolidine-1-3-yl rubamic acid t-butyl ester ( Example 140), 3-hydroxymethylpiperidine
  • Example 145 The following formula [145]: To N [145]
  • Example 125 From the sulfoxide compound [125-4] obtained in (4) and trans 4-aminosic hexanol, according to the method of Example 47-89- (1), the benzyl alcohol compound Got [145 — 1].
  • the target compound [145] was obtained from the benzyl alcohol [145-1] according to the method of Example 1- (19). The target compound was confirmed by LC-MS. The spectrum data of the compound represented by the above formula [145] is shown below. ma s s: 41 3 (M + 1) +. ⁇
  • the target compound [146] was obtained from the compound [125-4] obtained in Example 125 according to the method of Example 91-104. The target compound was confirmed by LC-MS.
  • Example 121 Compound obtained in (3) [121-3-1116 Omg force, Example 1— In accordance with the method of (15) and (16), Compound [147-1] 76m g was obtained.
  • Example 147 12 mg of the compound [147] obtained in Example 147 was dissolved in 1 mL of methanol-0.5 mL of chloroform, and formalin was added. To this was added a methanolic solution of sodium chloride zinc sodium cyanoborohydride, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with dry mouth, dried, filtered, and concentrated. The reaction mixture was purified by preparative thin layer chromatography, and 4N hydrogen chloride monodioxane solution was added. The reaction mixture was concentrated and then solidified from methanol monoether to obtain 4 mg of the objective compound [148] as a hydrochloride.
  • the target compound [150] was obtained as the hydrochloride salt from the compound [149-7] obtained in Example 149-1 (7) and dimethylamine according to the method of Example 149-1 (8).
  • Example 149 To the compound [149-7] obtained in (7), a 4 N salt hydrogen-dioxane solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. Then, the solvent was removed to obtain the target compound [151]. Obtained.
  • Example 1 49 From the compound [1 4 9-6] 5 9 mg obtained from (6), 7 7 ⁇ L of heptanol heptanol and methylamine, Example 1 4 9 Method of (7), (8) Then, 4.4 mg of the trifluoroacetate salt of the target compound [1 5 2] was obtained as a yellow solid.
  • Example 149 From 54 mg of the compound [149-6] obtained in (6) and 73 ⁇ L of cyclohexylamine, according to the method of Example 47— (1), 149- (7), (8) 36 mg of the trifluoroacetate salt of the target compound [154] was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 149 From 54 mg of the compound obtained in (6) and hexylamine 73 / i L from the mouth, according to the method of Example 47— (1), 149— (7), (8) Thus, 13.2 mg of the trifluoroacetate salt of the target compound [155] was obtained as a yellow solid.
  • Example 1 1 (12), (14), (15), (16)
  • Example 125 A benzyl alcohol form [157-1] was obtained according to the methods of (1), (2) and (3).
  • the compounds represented by (wherein 1 & and 111) are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, C 3 —.
  • Example 157-1 Compound [157-1] obtained in Example 157 and morpholine (in the case of Example 158), jetylamine (in the case of Example 159), dimethylamine (in the case of Example 160), piperidine (in the case of Example 161) ), N-methylbiperazine (in the case of Example 162), or N-ethylbiperazine (in the case of Example 1 63), according to the method of Example 8-22, the target compounds [158] to [163] (respectively Fruit Example 1 5 8—corresponding to 1 6 3) was obtained as the hydrochloride salt. The target compound was confirmed by LC-MS. Table 30
  • the target compound [164] was obtained as a hydrochloride salt from the compound [156-6] obtained in Example 156 according to the methods of Examples 147 and 148.
  • Example 156- Compound [165-1] was obtained from Compound ⁇ 156-5-1] obtained in (5) according to the methods of Examples 1- (15) and 47- (1). .
  • Example 121 From compound [121-1] and [120-2] obtained in Example 121, according to the method of Example 1— (12), (14), (15), 47, target compound [166] Obtained.
  • Example 1 From the compound [11-8] obtained in (8) and the compound [12 1-2] obtained in Example 121— (2), Example 1 (12), (12) Compound [167-1] was obtained according to the methods of 13), (14), (15), (16) and (17).
  • Example 167- From the compound [167-1] obtained in (1) and N-acetylbiperazine, the target compound [168] was prepared according to the methods of Examples 1 to (18) and (19). Obtained.
  • Example 1 From the compound [120-2] obtained in Example 121 and the compound [122-5] obtained in Example 122, Examples 1— (12), 1-(13), 1— (14 ), 1— (15), Example 47, Example 1— According to the method of (17), compound [169 1-1] was obtained.
  • the target compound [170] was obtained from the compound [169-1] obtained in Example 169 and piperidine-4 dimethylamine.
  • the spectrum data of the compound represented by the above formula [170] is shown below.
  • the target compound [171] was obtained from the compound [169-1] obtained in Example 169 and N-benzylpiperazine according to the method of Example 1 (18) and (19).

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Description

明 細 書
ァミノチアゾ一ル骨格を有する C d k 4、 6選択的阻害剤
技術分野
本発明は医薬の分野で有用であり、 さ-ら- fcfe"細 tこ—ぼ腫瘍細胞の増殖を阻害-し、 抗腫瘍翁果 揮する、 ァミノチアゾール骨格を有する新規誘導-体、 及びそれを苕む C d k 4及び Z又は G d k 6選択的阻害剤に関する。
背景技術
正常細胞の増殖は、-細胞周期に従つて進行する鈾胞分-裂- そ-の停止が秩序正-しく起- .るのに対- 癌細胞の増殖は無秩序であること力その 徴 さおでいる と-かち、 細 周期制御機構の異 常が発癌又は癌の悪性化に直接関係すると推定されている。'哺乳動物細胞の細胞周期は、 サイク リン依存性キ —ゼ （以下、 「'Cdk」 という。） ファミリ二と呼ばれ'るセリン/スレオニ -キナ —ゼによつて制御されており、 Cdkが.そ ©酵¾活 _性_を する 』こ _はサイクリンと 1¾：れ 制御.サ ブュニットと複合体を形成することが必要である。 サイクリンもファミリーを形成しており、 そ れぞれの Cdk分子は細胞周期特異的に発現 る :限定さ："^:サイク ン分子と複—合体 成する とで、 特定の細胞周期の進行を制御していると考え れている。 例えば D タイプサイクリンは、 Gdk4あるいは Cdk6と結合して G1期の進行を-、 サイクリン E— Cdk2は G1/S境界を、 サイク リン A— Cdk 2は S期の進行を、 さらにサイタ-リジ .B— cac2-は 2 Μ·の進行を—そ-れ れ制御-じて レ、る。 なお、 D タイプサイクリンには JD„1„、„ D2、— と一 3つの 3 ^タ プカ^ iLら 、—更 ί -— Cdk— の活性はサイクリンとの結合のみならず、' U k分子のリン酸化 Z脱リン酸化、 サイ.クリン分子の 分解及び Cdk阻害蛋白質との結合により制御-さ-れ い-ると-考えられている [ァ卞 '-バ^- サ一 . リサーチ （Advance Cancer Res.)、 第 66巻、 181— 212頁 （1995年） ；カレント 'ォピニ オン'イン ·セル 'バイオロジー （Current Opin. Cell Biol.)、第 7卷、 773— 780頁、 （1995年） ； ネィチヤ— （Natu— re)、 第 374卷、 131— 134頁、 （1995年) ]。 - 哺乳動物細胞における Cdk阻害蛋白質は、 構造 ·性質の いから Cip/Kipファミリ一と. INE4 ファミリーの 2種に大別される。 前者は幅広くサイクリン— Cdk複合体を阻害するのに対し、 後 - 者は Cdk4、 Cdk6 :結—合してこれらを特異的に阻害する。 [ネイチヤー （Nature：)、 第 366卷、 704-707頁、 （1993年）；モレキュラー 'アンド 'セルラ一 ·バイオロジー （Mol. Cell. Biol.) , 第 15卷、 2627— 2681頁、 （1995年） ；ジ—ンズ 'アンド 'デベロプメント （Genes Dev.)、 第 9 卷、 1149一 1163頁 （1995年) ]
前者の代表例には例えば p21 (Sdil/Cipl/Wafl)が挙げられ、このものは癌抑制遣伝子産物 p53 により R.N A転写.力 i誘導-される [ジーンズ ·アンド 'デベロプメント (Genes Dev.)、 第.9卷、 935— 一 944頁 （1995年) ]。
- 一方、例えば pl6(INK4a/MTSl/CDK4I/CDKN2)は後者に属する Cdk阻害蛋白質の Γつである。 .
pl6遺伝子は、 ヒト癌細胞において高頻度に異常の見られるヒト染色体 9p21に存在し、実際、 臨 床において pl6遺伝子の欠失が多数報告されている。 また、 pl6ノックアウトマウスにおける癌 の発症頻度が高いことが報告されている [ネイチヤー 'ジエネテイクス （Nature Genet.：)、 第 8 卷、 27—32頁、 （1994年） ； トレインズ'イン'ジエネティクス （Trends Genet.)、第 11卷、 136 - 一 140頁、 （1995年）-；セル （Cell)、 第 85卷、 27— 37頁、 （1996年) ]。 ―. · それぞれの Cdkは細胞周期の特定の時期にある標的蛋白質をリン酸化することで細胞周期の進 行を制御しているが、 中でも網膜芽細胞腫 （RB) 蛋白質はもつとも重要な標的蛋白質の一つと考 えられている。 RB蛋白質は G1期から S期への進行の鍵を握る蛋白質で、 G1後期から S初期に かけて急速にリシ酸化を受ける。 そのリン酸化は細胞周期の進行に伴ってサイク—リン D— Cdk4/Cdk6複合体、 次いでサイクリン E— Cdk2複合体が担っていると考えられている。 RB蛋 白質が高リン酸化体になるとそれまで G1前期に低リン酸化体 RBと転写因子 E2Fによって形成 されていた複合体が解離する。 その結果 E2Fが転写活性体になると共に RB— E2F複合体による プロモ タ—活性の抑制が解除され、 E2F依存的な転写が活性化される。 現在のところ、 E2F とそれを抑制する RB蛋白質、 さらに RB蛋白質の機能を抑制的に制御する Cdk4/Cdk6、 それら のキナーゼ活性を賙節する Cdl^阻害蛋白質おょぴ Dタイプサイクリ からなる Cdk— RB経路力 G1期から S期への進行を制御する重要な機構ととらえられている [セル（Cell)、第 58卷、 1097 一 1105頁、（1989年）；セル（Cell)、第 65卷、 1053- 1061 H、（1991年）；オンコジーン（Oncogene)、 第 7卷、 1067— 1074頁、 （1992年）；カレント '.オピニオン 'イン 'セル'バイオロジー （Current Opin. Cell Biol.) , 第 8卷、 805— 814頁、 （1996年） ；モレキュラー ·アンド 'セルラー 'バイ ォロジ— （Mol. Cell. Biol.)、 第 18卷、 753— 761頁、 （1998年)]。 実際に E2Fの結合 DNA配 列は例えば S期に重要な多くの細胞増殖関連遺伝子の上流に存在しており、 このうちの複数の遺 伝子で E2F依存的に G1後期から S初期にかけて転写が活性ィ匕されることが報告されている [ジ · ェンボ 'ジャーナル （EMBO-J.：)、 第 9卷、 2179— 2184頁、 （1990年） ；モレキュラー 'アンド ' セルラー .バイオロジー （Mol. Cell. Biol.)、 第 13巻、 1610— 1618頁、 （1993年)]。
Cdk-RB経路を構成するいずれかの因子の異常、 例えば機能的 pl6の欠失やサイクリン D1 高発現や Cdk4高発現や機能的 RB蛋白質の欠失などがヒトの癌において高頻度に検出されてい る [サイエンス （Science)、第 254卷、 1138— 1146頁、 （1991年）；キャンサー.リサーチ（Cancer Res.)、 第 53卷、 5535— 5541頁、 （1993年） ；カレント 'オピニオン 'イン ·セル 'バイオロジ - (Current Opin. Cell Biol.) , 第 8卷、 805— 814頁、 （1996年）]。.これらは、 いずれも G1期 から S期への進行を促進する方向への異常であり、 この経路が癌化あるいは癌細胞の異常増殖に お！/、て重要な役割を担っていることは明らかである。
本願出願人は、 過去に C d k阻害作用を有する独創的な化合物の創製を行い、 新規ビアリーノレ ゥレア誘導体 (国際公開第 0 1 0 7 4 1 1号パン—フレツト)、 新規ビラジノン誘導体 (国際公開第 0 2 / 0 0 2 5 5 0号パンフレツト)、 及ぴ新規キノキサリノン誘導体 （国際公開第 0 4 0 3 9 8 0 9号パンフレツト） について特許出願を行ってきた。
しかしながら、 優れた。 d k 4及び/又は C d k 6選択的阻害作用を有するァミノチアゾ一ル 誘導体については、今まで報告されていない〈国際公開第 0 1 7 2 7 4 5号パンフレツト）。 他 の C d kに対して優れた C d k 4及び Z又は C d k 6選択的阻害作用を有する化合物であれば、 より安全域の高レ、杭がん剤になることが期待される。
また、 C d k 4、 6は、 一般に細胞周期、 細胞増殖の制御に関わる因子であることから、 その 選択的阻害剤は細胞周期、 細胞増殖に異常を来たした疾病、 それに限るものではないが、 例えば 関節炎、 動脈硬化症、 肺線維症、 脳梗塞症の治療にも有益であることが期待される。
このような症例において、 Cdk阻害を介した細胞周期、 細胞増殖抑制が有効であることは以下 のような技術的知見から期待される。
リューマチ関節炎においては患部滑膜組織の過増殖が知られており、 この組織由来細胞の増殖 は Cdk阻害蛋白質- p21, P16の発現量に相関があり、リュ一マチ関節炎のモデル動物の患部に pl6 を導入すると症状の改善が報告されている [ネィチヤ一 'メディシン （Nat. Med.)、 第 5卷、 760 — 767頁、 （1999年)]。
また動脈硬化症では、 動脈壁内膜の平滑筋細胞の過増殖が重要であるが、 バルーンカテーテル による実験的プラークモデルでアンチセンスオリゴによる C d k発現の抑制、 アデノウイルスべ クタ一による p21， p27 の強制発現が血管内膜新生を抑制することが知られている [インタ一ナ ル ·ジャーナル 'ォブ ·モレキュラー'メディシン（Int. J. Mol. Med.)、第 2卷、 81—89頁、（1998 年)]。
肺線維症のモデルマウスにおいてアデノウィルスベクタ一による細胞周期阻害蛋白質 p21の発 現誘導が有効であることが報告されている [アメリカン 'ジャーナル'フィジオロジー ·ラング · セル 'モレキユラ一 ' フィジォロジ— （Am. J. Physiol. Lung. Cell Mol. Physiol)、 第 286卷、 L727— L733頁、 （2004年) ]。
ラットの脳梗塞モデルにおいて、 局所の虚血による神経細胞死に伴いサイタリン D 1 /C d k 4 レベルが向上することが知られており、非選択的 Cdk阻害剤であるフラボピリ ドールの投与によ り神経細胞死が抑制されることが報告されている [プロシ一ディンダス 'ナショナル ·ァカデミ — 'ォブ-サイエンス 'ュ一 ·エス 'ェ— （Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.) , 第 97卷、 10254— 10259頁、 （2000年)]。
発明の開示
先の特許出願において開示されたァミノチアゾ一ル誘導体と比べて、 構造的に相違し、 かつ、 優れた。 d k 4及び Z又は C d k 6選択的阻害作用を有する新規アミノチアゾール誘導体を創製 することが本発明の解決課題である。 本発明者等は、 上記課題を解決すべく、 ァミノチアゾール誘導体を広く合成し、 一般式 [I] で表される化合物が、 優れた C d k 4及び/又は C d k 6選択的阻害作用を示すことを見いだし て本発明を完成した。 即ち、 本発明は、 一般式 [I]：
Figure imgf000007_0001
[式中、
Xは、 〇、 S、 NH、 又は CH2であり、
Yい Y2、 Υ3、 Υ4、 及び Υ5は、 同一又は異なって、 CH又は Νであり、 かつ、 Υい Υ2、 Υ3、 Υ4、 及ぴ Υ5のうち少なくとも 1個は、 Νであり、
21及び 2は、 同一又は異なって、 CH又は Νであり、 ηは、 1ないし 3のいずれかの整数であり、
Rj は、 C3— C8シクロアルキル基、 C6— C10ァリール基、 く置換基群 a i>から選択され る脂肪族複素環基若しくは芳香族複素環基、又はく置換基群ひ 2 >から選択される二環性脂肪族飽 和炭化水素基 （ここで、 該シクロアルキル基、 ァリール基、 脂肪族複素環基若しくは芳香族複素 環基、 又は二環性脂肪族飽和炭化水素基は、 下記 1) ないし 3)
1) 低級アルキル基、
2) <置換基群3 >から選択される置換基、 及び
3) <置換基群 ]3 >から選択される置換基で置換される低級アルキル基
から選択される同一若しくは異なる置換基で 1個若しくは 2個以上置換されていてもよい。）であ り、
1 2及び1 3は、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基、.低級アルケニル基、 c3-c8 シクロアルキル基、 C6— C10ァリール基、 <置換基群 α 3 >から選択される芳香族複素環基又は <置換基群 /3 >から選択される置換基であり （ここで、 該低級アルキル基、 低級アルケニル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 又は芳香族複素環基は、 <置換基群 J3>から選択される置換基 から選択される同一若しくは異なる置換基で 1個若しくは 2個以上置換されていてもよい。）であ り、
R4は、 水素原子、 低級アルキル基、 C3_6シクロアルキル基、 く置換基群 ;8 >から選択される 置換基、 又は一 Wi— W2であり 〔ここで、
Wj は、 下記のいずれかから選択され、
Figure imgf000008_0001
ここで、 は、 0ないし 5のいずれかの整数であり、 k2 k4 k5、 及び k6は、 同一若しく は異なって、 0ないし 4のいずれかの整数であ.り、 k 3は、 0又は 1の整数であり、 R' 及び R' ' は、 同一若しくは異なって、 水素原子又は低級アルキル基であり、
W2 は、 水素原子、 低級アルキル基、 C3—〇8シクロアルキル基、 く置換基群 |8>から選 択される置換基、 C6— C10ァリール基、 <置換基群 γ 〉から選択される脂肪族複素環墓、 又は <置換基群 y2>から選択される芳香族複素環基である （ここで、該低級アルキル基、 シクロアル キル基、 ァリール基、 脂肪族複素環基、 又は芳香族複素環基は、 下記 1) ないし 6) ：
1) 低級アルキル基、
2) C 3— C 6シクロアルキル基、
3) <置換基群] 3〉から選択される置換基、
4) く置換基群 >から選択される置換基で置換される低級アルキル基、
5) ぐ置換基群 δ >から選択される置換基、 及び
6) <置換基群 δ >から選択される置換基で置換される低級アルキル基
から選択される同一若しくは異なる置換基で 1個若しくは 2個以上置換されていてもよく、また、 W2 が低級アルキル基のとき、 当該アルキル基中のいずれかの炭素原子がスピロへテロ環を形成 していてもよい。 なお、 、
Figure imgf000009_0001
であり、かつ、 が 0であるとき、 W2 は、 く置換基群 3>から選択される置換基ではない。）〕 ； <置換基群 tt l>、 <置換基群 ο;2>、 <置換基群 α3>、 <置換基群 >、 <置換基群 y i>、 <置換基群 γ2>及びく置換基群 δ〉は、 下記のように定義される。
ぐ置換基群 tt l>： '
Figure imgf000009_0002
く置換基群 2 >
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
ぐ置換基群 ]3 >：
ハロゲン原子、 OH、 OR、 CF3、 CN、 NH2、. NHR、 NRaRb、 NHCOR、 NRaCO Rbゝ NHC02R、 NRaC02Rb、 NHCONHR, NHS02R、 CONH2、 CONHR, CONRaRbゝ COR, COCF3、 C02R、 OCOR、 OC02R、 OCONRaRb、 SOs R, S02NH2、 S02NHR、 及び S02NRaRb (ここで、 R、 Ra及ぴ Rbは、 同一又は異 なって、 低級アルキル基である。） ' く置換基群 > :
Figure imgf000010_0003
(ここで、 脂肪族複素環基を構成する同一の炭素原子に結合する 2個の水素原子が、 一緒になつ てォキソ基を形成してもよい。）
く置換基群 γ 2〉 ：
Figure imgf000010_0004
く置換基群 S >：
Figure imgf000011_0001
]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、 に関する。
次に、 本明細書に記載された記号及ぴ用語について説明する。
上記式 （I ) 中の 「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1ないし 6個の直鎖状又は分岐状のアルキ ル基をいい、 例えばメチル基、 ェチノレ基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル 基、 s e c一ブチル基、 t e r t一ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基等が挙げられ、 中でも、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基が 好ましく、 特に R 2及び/又は R 3に関しては、 メチル基が好ましい。
上記式 （I ) 中の 「低級ァルケ-ル基」 とは、 炭素数 2ないし 6個の直鎖状又は分岐状のアル ケニル基をいい、 例えばビエル基、 1—プロぺニル基、 ァリル基、 イソプロぺニル基、 1—プテ 二ノレ基、 3—ブテュル基、 1， 3—ブタンジェニル基、 2—ペンテュル基、 4一ペンテニル基、 1一へキセニル基、 3—へキセニル基、 5—へキセニル基等が挙げられる。
上記式 （I ) 中の 「C 3— C 8シクロアルキル基」 とは、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロオタチル基をいい、 中でもシ クロへキシル基又はシクロペンチル基が好ましく、 シクロへキシル基が特に好ましい。 また、 上 記式 （I ) 中の 「C 3— C 6シクロアルキル基」 とは、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シク 口ペンチル基、 又はシクロへキシル基をいい、 中でもシクロへキシル基が好ましい。
上記式 （I ) 中の 「〇6—じ1 0ァリール基」 とは、 例えばフエニル基、 ナフチル基等が挙げら れ、 好ましくは、 フエニル基又は置換フエニル基である。
上記式 （I ) 中の 「脂肪族複素環基」 とは、 一般には、 炭素原子以外に、 窒素原子、 酸素原子 、 及び硫黄原子から選ばれる少なくも 1個の原子を含み、 単環又は 2環ないし 3環からなる縮合 環である、 飽和若しくは不飽和脂肪族複素環墓をいい、 例えば、 ァゼチジル基、 .ピロリジニル基 、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 モルホリノ基、 テトラヒドロフラニル基、 イミダゾリジニ ル基、 チオモルホリノ基、 テトラヒドロキノリル基、 テトラヒ ドロイソキノリル基等が挙げられ る。 但し、 上記式 （I ) 中の好ましい 「脂肪族複素環基」 は、 下記の <置換基群 C >又はく置換 基群 T >に示される '「脂肪族複素環基」 である。
上記式 （I ) 中の 「芳香族複素環基」 とは、 一般には、 窒素原子や酸素原子などの少なくとも 1個のへテロ原子を含む、 芳香族性の複素環基を示し、 例えば、 5員ないし 7員の単環式複素環 基、 及び、 これに 3員ないし 8員の環が縮合した縮環式複素環基などであり、 具体的には、 チェ -ル基、 ピロリル基、 フリル基、 チアゾリル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリル 基、 ピリジル基、 ビラジニル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 イソォキサゾリル基、 イソ キノリル基、 イソインドリル基、 ィンダゾリル基、 インドリル基、 キノキサリニル基、 キノルル 基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾフラニル基などが挙げられる。 但し、 上記式 （I ) 中の好ま しい 「芳香族複素環基」 は、 下記のく置換基群 0^〉、 く置換基群《3 >、 又はく置換基群 γ 2 > に示される 「芳香族複素環基」 である。
即ち、 上記式 （I ) 中の好ましい 「脂肪族複素環基若しくは芳香族複素環基」 （R iについて） の例示をすると下記であり、
Figure imgf000012_0001
また、 上記式 （I ) 中の好ましい 「芳香族複素環基」 （R 2及び R 3について） の例示をすると下 記であり、
Figure imgf000012_0002
さらに、 上記式 （I ) 中の好ましい 「脂肪族複素環基」 （W2について） の例示をすると下記であ り、
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
上記式 （I) 中の 「二環性脂肪族飽和炭化水素基」 とは、 2個又は 2個以上の原子を共有する 2つの環をもつ脂環式飽和炭化水素基をいい、 上記式 （I) 中の 「二環性脂肪族飽和炭化水素基 」 の例示をすると下記である。
Figure imgf000013_0003
上記式 （I) 中の 「ハロゲン原子」 としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ 秦原子等が挙げられ、 中でも例えばフッ素原子、 塩素原子、 又は臭素原子が好ましく、 塩素原子 がさらに好ましい。
「Cd k」 とは、 Cd k 2、 C d c 2 (=Cdkl)、 Cd k 4、 Cd k 5、 Cdk 6、 C d k 7、 C d k 9などのサイクリン依存性キナーゼを表す。 ここで、 C d k 2とは、 サイタリン依存 性キナーゼ 2であり、 C d c 2とは、 セルディビジョンサイクル 2であり、 C d k 1とは、 サイ クリン依存性キナーゼ 1であり、 C d k 4とは、 サイタリン依存性キナーゼ 4であり、 C d k 5 とは、サイタリン依存性キナーゼ 5であり、 C d k 6とは、サイタリン依存性キナーゼ 6であり、 C d k 7とは、 サイタリン依存性キナーゼ 7であり、 C d k 9とは、 サイタリン依存性キナーゼ 9である。
「Cd k阻害剤」 とは、 Cd k 2、 Cd c 2、 Cd k 4、 Cd k 5、 Cd k 6、 Cd k 7、 C d k 9などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。
「C d k 4及び/又は C d k 6選択的阻害剤」 とは、 当該化合物が C d c 2、 Cd k 5、 C d k 7、 C d k 9のいずれよりも C d k 4及び/又は C d k 6に対して選択的に阻害活性を示す化 合物、 又はそれを含む組成物をいう。
「その薬学的に許容される塩若しくはエステル」、 及び 「薬学的に許容できる担体又は希釈剤」 の説明は後述する。
上記式 （ I ) で示される化合物の実施の形態についてさらに詳しく説明する。 Xは、 0、 S、 NH、 又は CH2であり、 好ましくは、 0、 S又は NHである。
Yい Y2、 Υ3、 Υ4、 及び Υ5は、 同一又は異なって、 CH又は Νであり、 かつ、 Υい Υ2、 Υ3、 Υ4、 及ぴ Υ5のうち少なくとも 1個は、 Νであり、 好ましくは、 が、 Νであり、 Υ2、 Υ3及び Υ5が CHであり、 Y4が、 CH又は Νである。
1及び22は、 同一又は異なって、 CH又は Nであり、 好ましくは、 及ぴ ^ま共に でぁ ,る。
nは、 1ないし 3のいずれかの整数であり、 好ましくは、 1である。
R は、 C 3— C 8シクロアルキル基、 C6— C10ァリール基、
Figure imgf000014_0001
れを <置換基群 α 1>という。） から選択される脂肪族複素環基若しくは芳
Figure imgf000014_0002
からなる群 （以下、 これをく置換基群 α2〉と.いう。） から選択される二環性脂肪族飽和炭化水素 基 （ここで、 該シクロアルキル基、 ァリール基、 脂肪族複素環基若しくは芳香族複素環基、 又は 二環性脂肪族飽和炭化水素基は、 下記 1) ないし 3) ：
1) 低級アルキル基、
2) ハロゲン 子、 OH、 OR、 CF3、 CN、 NH2、 NHR、 NRaRb、 NHCOR、 NRaCORb、 NHC02R, NRaC02Rbゝ NHCONHR, NHS02R、 CONH2、 C
ONHR、 CONRaRb、 C〇R、 COCF3、 C02R、 〇COR、 OC02R、 OCONRa Rb、 S03R， S02NH2、 S02NHR、 及び S〇2NRaRb (ここで、 R、 Ra及び Rbは、 同一又は異なって、 低級アルキル基である。）
からなる群 （以下、 これをく置換基群 ]3〉という。） から選択される置換基、 及び
3) <置換基群 ]3 >から選択される置換基で置換される低級アルキル基
力 ら選択される同一若しくは異なる置換基で 1個若しくは 2個以上置換されていてもよい。）であ る。
ここで、 R, 力 く置換基群 α ι>から選択される脂肪族複素環基若しくは芳香族複素環基であ .るとき、 1^ は、 隣接する Xと、 当該脂肪族複素環基若しくは芳香族複素環基中の結合可能な原 子 （炭素原子又は窒素原子） で結合する。 当該脂肪族複素環基若しくは芳香族複素環基の炭素原 子が、 Xと結合するとき、 当該環中の窒素原子は、 適宜、 NHを表す場合がある。 <置換基群 C >から選択される脂肪族複素環基若しくは芳香族複素環基の結合形態を例示すると次のようにな るが、 これらに限定されるものでない。
<置換基群 α！ >の結合形態の例：
Figure imgf000015_0001
また、 <置換基群 α 2>から選択される二環性脂肪族飽和炭化水素基の結合形態を例示すると次 のようになるが、 これらに限定されるものでない。
<置換基群 α 2 >の結合形態の例：
Figure imgf000016_0001
R は、 好ましくは、 C 5— C 6シクロアルキル基、 フエニル基、 又は
Figure imgf000016_0002
からなる群 （以下、 これをく置換基群 a 1Α>という。） から選択される脂肪族複素環基である。
R は、 より好ましくは、 シクロへキシル基、 シクロペンチル基、 又は 2_クロ口フエニル基 である。
∑ 2及び 3は、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 c3-c8 シクロアルキル基、 c6— c】。ァリール基、
、 N N
V！ VJ
Figure imgf000016_0003
, Νノ 及び V
からなる群 （以下、 これをく置換基群 α3>という。） から選択される芳香族複素環基又はく置換 基群 0 >から選択される置換基であり （ここで、 該低級アルキル基、 低級アルケニル基、 シクロ アルキル基、 ァリール基、 又は芳香族複素環基は、 <置換基群 ]3〉から選択される置換基から選 択される同一若しくは異なる置換基で 1個若しくは 2個以上置換されていてもよい。） である。 ここで、 R2及び/又は R3が、 同一又は異なって、 く置換基群 α 3 >から選択される芳香族複 素環基であるとき、 R2及び/又は R3は、隣接する環と、 当該芳香族複素環基中の結合可能な原 子 （炭素原子又は窒素原子） で結合する。 当該芳香族複素環基の炭素原子が、 当該隣接する環と 結合するとき、 当該芳香族複素環基中の窒素原子は、 適宜、 NHを表す場合がある。 く置換基群 ひ 3>から選択される芳香族複素環基の結合形態を例示すると次のようになるが、これらに限定さ れるものでない。
く置換基群 α 3 >の結合形態の例：
Figure imgf000017_0001
R2及び R3は、 好ましくは、 同一又は異なって、 水素原子又はメチル基である （但し、 R2及 び R3は、 少なくとも一方はメチル基である。）。 R2及び R3のうち、 いずれか一方が水素原子で あり、 かつ、 もう一方がメチル基である場合、 C d k 4及び Z又は C d k 6選択的阻害活性の点 から特に好ましい。
R4は、 水素原子、 低級アルキル基、 C3 6シクロアルキル基、 <置換基群 0 >から選択される 置換基、 又は一 Wi— W2であり 〔ここで、
Wj は、 下記のいずれかから選択され、
Figure imgf000017_0002
ここで、 は、 0ないし 5のいずれかの整数であり、 k2、 k4、 k5、 及ぴ1∑6は、 同一若しく は異なって、 0ないし 4のいずれかの整数であり、 k 3は、 0又は 1の整数であり、 R' 及び R' ' は、 同一若しくは異なって、 水素原子又は低級アルキル基であり、 W2 は、 水素原子、 低級アルキル基、 C3—〇8シクロアルキル基、 く置換基群 ]3>から選 択される置換基、 〇6— < 10ァリール基、
Figure imgf000018_0001
からなる群 （以下、 これをく置換基群 τ/ 2>という。） から選択される芳香族複素環基である （こ こで、 該低級アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 脂肪族複素環基、 又は芳香族複素環 基は、 下記 1) ないし 6) ：
1) 低級アルキル基、
2) C 3— C 6シクロアルキル基、
3) <置換基群； 3 >から選択される置換基、
4) <置換基群 >から選択される置換基で置換される低級アルキル基、
5) "
Figure imgf000018_0002
からなる群 （以下、 これをく置換基群 δ >という。） から選択される置換基、 及び
6) <置換基群 δ >から選択される置換基で置換される低級アルキル基
から選択される同一若しくは異なる置換基で 1個若しくは 2個以上置換されていてもよく、また、 W2 が低級アルキル基のとき、 当該アルキル基中のいずれかの炭素原子がスピロ.ヘテロ環を形成 していてもよレ、。 なお、 が
Figure imgf000019_0001
であり、 かつ、 が 0であるとき、 W2 は、 く置換基群 jS >から選択される置換基ではない。）〕 である。
ここで、 R 4が、 一 W — W2であり、 かつ、 W2が、 く置換基群 y から選択される脂肪族複 素環基、 又はく置換基群 0/ 2 >から選択される芳香族複素環基であるとき、 W2 は、 隣接する と、 当該脂肪族複素環基若しくは芳香族複素環基中の結合可能な原子 （炭素原子又は窒素原子） で結合する。 当該脂肪族複素環基若しくは芳香族複素環基の炭素原子が、隣接する と結合する とき、 当該環中の当該窒素原子は、 適宜、 NHを表す場合がある。 また、 上記 <置換基群 S >に ついても同様に考えるものとする。く置換基群 Τ >から選択される脂肪族複素環基の結合形態を 例示すると次のようになるが、 これらに限定されるものでない。
<置換基群 γ！ >の結合形態の例：
Figure imgf000019_0002
さらに、 <置換基群 δ >から選択される置換基の結合形態を例示すると次のようになるが、 こ れらに限定されるものでない。
く置換基群 δ >の結合形態の例：
Figure imgf000020_0001
R 4の置換位置は、 好ましくは、 4位、 5位、 又は 6位であり、 さらに好ましくは、 4位又は 5 位である。
R4は、 好ましくは、 水素原子であるか、 或いは、
ハロゲン原子、 OH、 CF3、 NH2、 NHR、 NRaRb、 NHCOR、 CONHR、 CO.NRa Rb、 COR、 及び C02R (ここで、 R、 ！^及び ！^は、 同一又は異なって、 低級アルキル基で ある。） からなる群 （以下、 これをく置換基群 i3A>という。） から選択される置換基、 又は一 -W2 〔ここで、
Wi は、 下記のいずれかから選択され、
Figure imgf000020_0002
ここで、 は、 0又は 1であり、 k3は、 1であり、 k4は、 0、 1又は 2であり、 R' 及び R は、 同一若しくは異なって、 水素原子又はメチル基であり、
は、低級アルキル基、 C3— C6シクロアルキル基、 く置換基群 Λ>から選択される置 換基、
Figure imgf000020_0003
(ここで、 脂肪族複素環基を構成する同一の炭素原子に結合する 2個の水素原子が、 一緒にな てォキソ基を形成してもよレ、。） からなる群 （以下、 これをく置換基群 γ 1 Λ>という。） 力 選 される脂肪族複素環基、 又は
Figure imgf000021_0001
からなる群 （以下、 これをく置換基群 τ 2Α>という。） から選択される芳香族複素環基である〕 で ある。
ま、 より好ましくは、 4位、 5位、 又は 6位で置換した、 一 — W2 (ここで、 1S
Figure imgf000021_0002
であり、 が、 0又は 1であり、 W2 力 4—メチルー 1—ピペラジニル基、 4—ァセチル一 1 -ピペラジニル基、 メチルァミノ基、 ジメチルァミノ墓、 1—ピロリジニル基、 1—ピペリジニ ル基、 4—ヒドロキシ一 1一ピぺリジニル基、 3—ヒドロキシ一 1一ピロリジニル基、 3一ジメ チルァミノー 1—ピロリジニル基、 2—ヒドロキシメチルー 1—ピロリジニル基、 （ 2—ヒドロキ シェチル） メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 イソプロピルアミノ基、 又はヒ ドロキシェチルァ ミノ基） である。
く置換基群 α は、 好ましくは、
Figure imgf000021_0003
さらに好ましくは、
Figure imgf000021_0004
である。
く置換基群 α 2 >は、 好ましくは、
Figure imgf000022_0001
である。 .
く置換基群 i3 >は、 好ましくは、
ハロゲン原子、 OH、 CF3、 NH2、 NHR、 NRaRb、 NHCOR, CONHR, CONR aRb、 COR、 及び C02R (ここで、 R、 Ra及び Rbは、 同一又は異なつで、 低級アルキル基 である。） であり、 さらに好ましくは、 OH又は NRaRbであり、 とりわけ好ましくは、 OH又 は N (CH3) 2である。
く置換基群 Ύ ι>は、 好ましくは、
Figure imgf000022_0002
(ここで、 脂肪族複素環基を構成する同一の炭素原子に結合する 2個の水素原子が、 一緒になつ てォキソ基を形成してもよい。） であり、 さらに好ましくは、 ピロリジニノレ基、 ピペラジニル基で める。
<置換基群 γ2>は、 好ましくは、
Figure imgf000022_0003
である。
<置換基群 δ >は、 好ましくは、
Figure imgf000022_0004
である。
X-R, として、 好ましいものを列挙すれば、 シクロペンチルォキシ基、 シクロへキシルォキ シ基、 シクロへキシルチオ基、 シクロへキシルァミノ基、 2—クロ口フエニルォキシ基、 2—ク ロロフエ二ルチオ基であり、 より好ましくは、 シクロへキシルォキシ基、 シクロへキシルァミノ 基、 2—クロ口フエニノレチォ基である。
R4として、好ましいものを列挙すれば、 （4ーメチルー 1ーピペラジニル）メチル基、 （4—ァセ チルー 1—ピペラジニル）メチル基、 （ェチルァミノ）メチル基、 （イソプロピルァミノ）メチル基、 (3—ジメチルァミノ一 1一ピロリジニル） メチル基、 （1一ピロリジニル） メチル基、 （2—ヒ ド 口キシェチルァミノ） メチノレ基、 （3—ジメチ^^アミノー 1一ピロリジニル） メチル基、 （2—ヒ ド ロキシメチルー 1一ピロリジニル） メチル基、 （1一ピロリジニル） メチル基、 （3—ヒドロキシ一 1 一ピロリジニル） メチル基、 （2—ヒドロキシメチルー 1一ピロリジニル） メチル基、 （2—ヒドロ キシェチル） メチルァミノ]メチル基、 (イソプロピルァミノ) メチル基 (ェチルァミノ) メチル 基であり、 さらに好ましくは、 （4ーメチルピぺラジュル） メチル基、 （3—ヒドロキシ一 1—ピロ リジニル） メチル基、 （ェチルァミノ） メチル基である。
一般式 [I]で示される化合物のうち、 好ましいものは、 5_[2— (シクロへキシルォキシ） 一 6—メチル一 4—ピリミジニル]— 2— [ 5— ( 4—メチル一 1 -ピぺラジュル）メチル一 2 -ビラ ジニル] アミノー 1, 3—チアゾ一ル （実施例 1)、 5— [2— (シクロへキシルォキシ） 一6— メチル一 4一ピリミジニル] - 2 -[5 - ( 3—ジメチルァミノー 1—ピロリジニル） メチル一 2 —ピラジュル]ァミノ一 1， 3—チアゾ一ル （実施例 13)、 5—[2— (シクロへキシルァミノ） 一 6—メチルー 4一ピリミジニル]一 2— [ 5— (ェチルァミノ）メチル一 2 -ピラジュル]ァミノ —1, 3—チアゾ一ル （実施例 52)、 5— [2— （シクロへキシルァミノ） 一6—メチル一4一 ピリミジニル]— 2— [5— (4—メチル一 1ーピペラジニル）メチルー 2—ピラジュル] アミノー 1, 3—チアゾール （実施例 55)、 5-[2- (シクロへキシルチオ） 一6—メチルー 4一ピリ ミジニル]— 2— [5— （1一ピロリジニル） メチルー 2—ピラジニル]アミノー 1， 3—チアゾ一 ル（実施例 93)、 5— [2— （シクロへキシルチオ） 一6—メチル—4一ピリミジニル]一 2— [5 一 （3—ジメチルアミノー 1—ピロリジニル） メチル一2—ピラジュル]ァミノ一 1, 3—チアゾ ール（実施例 94)、 5— [2— (シクロへキシルチオ）一 6—メチル一4—ピリミジニル]一 2— [5 一（イソプロピルァミノ）メチルー 2—ピラジュル]ァミノ一 1, 3—チアゾ一ノレ (実施例 96)、 5 一 [ 2— （シク口へキシルチオ） 一 6—メチル一 4一ピリミジニル] -2-[5- (2—ヒドロキシ ェチルァミノ） メチル一 2 -ビラジニル]ァミノ一 1, 3—チアゾ一ル （実施例 99)、 5— [ 2— (2—クロ口フエ二ルチオ） 一 6—メチル一4—ピリミジニノレ ]ー2— [5— (ェチルァミノ） メ チルー 2—ピラジニル]ァミノ一 1， 3—チアゾ―ル（実施例 105)、 5— [2— (2—クロロフ ェニルチオ) — 6—メチル一 4—ピリミジニル]— 2— [ 5— (ィソプロピルァミノ） メチルー 2 一ピラジニル]ァミノ一 1， 3—チアゾ一ル (実施例 106)、 5— [2— (2—クロ口フエニルチ ォ） 一 6—メチル _4一ピリミジニル]— 2— [5— (4—メチルー 1—ピペラジニル） メチルー 2—ピラジニル]アミノー 1, 3—チアゾ一ル （実施例 109)、 (2 S) 一 5— [2— （2—クロ 口フエ二ルチオ） _6—メチル一4—ピリミジニル]一 2— [5— （2—ヒドロキシメチルー 1— ピロリジニル） メチル一 2—ビラジニル]ァミノ一 1, 3—チアゾ一ル （実施例 110)、 5— [ 2 - ( 2—クロ口フエ二ルチオ） 一 6—メチル一 4—ピリミジニル]— 2— [5— (1—ピロリジニ ノレ） メチル一2—ピラジュル]アミノー 1， 3—チアゾール （実施例 1 13)、 5— [2— (2—ク ロロフエ二ルチオ） 一6—メチルー 4—ピリミジニル]—2— [5— [(2—ヒドロキシェチル） メチルァミノ]メチル一2—ピラジュル}アミノー 1, 3—チアゾ一ル (実施例 114)、 (3R) ― 5— [2— (2—クロ口フエ二ルチオ） 一 6—メチノレ一 4一ピリミジニル]— 2— [5— （3—ヒド 口キシ一 1—ピロリジニル） メチルー 2—ピラジュル]アミノー 1, 3—チアゾ一ル （実施例 11 8)、 5— [2— （シクロへキシルォキシ） 一6—メチルー 4—ピリミジニル]— 2— [5— (4—ァ セチルー 1―ピぺラジュル）メチルー 2—ピリジル] ァミノ一 1 , 3—チアゾ―ル（実施例 125)、 又は （2 S) —5— [2— （シクロへキシルァミノ） 一6—メチル一4一ピリミジニル]— 2—[5 一 （2—ヒドロキシメチル一1—ピロリジニル） メチル一2—ピリジル]ァミノ一 1， 3—チアゾ ール （実施例 137) である。
次に、 本願発明の好ましい形態は、 次のように表現することができる。 (1) が、 Nであり、 Y2、 Y3及ぴ Y5が CHであり、 Y4が、 CH又は Νであり、 かつ、 21及ぴ 2が、 Νである、 上記一般式 （I) の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはェ ステル； 又は
(2) が、 0、 S又は ΝΗであり、かつ、 1 C5— ( 6シクロアルキノレ基、 フエニル基、 又はく置換基群 0^ >から選択される脂肪族複素環基である （ここで、 く置換基群 0^〉は、
Figure imgf000025_0001
である。）、 上記 （1) の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル； 又は
(3) R2及び R3が、同一又は異なって、水素原子又はメチル基である （但し、 R2及び R3は、 少なくとも一方はメチル基である。）、 上記 （2) の化合物又はその薬学的に許容される塩若しく はエステル； 又は
(4) R4の置換位置が、 4位、 5位、 又は 6位であり、 かつ、 nが 1である、 上記 （3) の化 合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル； 又は
(5) く置換基群 >が、
ハロゲン原子、 OH、 CF3、 NH2、 NHR、 NRaRb、 NHCOR、 CONHR、 CONRa Rb、 COR、 及ぴ C02R (ここで、 R、 ！^及ぴ ま、 同一又は異なって、 低級アルキル基で ある。） である、 上記 （4) の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル； 又は
(6) く置換基群 7 1〉が、
Figure imgf000025_0002
(ここで、 脂肪族複素環基を構成する同一の炭素原子に結合する 2個の水素原子が、 一緒になつ てォキソ基を形成してもよい。） であり、
<置換基群 γ 2>が、 4
Figure imgf000026_0001
である、 上記 （5) の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル； 又は
(7) R4が、水素原子、 く置換基群 〉から選択される置換基、又は一 W — W2であり 〔こ こで、
Wj は、 下記のいずれかから選択され、
Figure imgf000026_0002
こで、 は、 0又は 1であり、 k3は、 1であり、 k4は、 0、 1又は 2であり、 R' 及ぴ R' ' は、 同一若しくは異なって、 水素原子又はメチル基であり、
W2 は、 低級アルキル基、 C3— C6シクロアルキル基、 <置換基群 >から選択される置換基、 く置換基群 y から選択される脂肪族複素環基、 又はく置換基群 γ 2>から選択される芳香族複 素環基である、 上記 （6) の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル； 又は (8) Xが、 0、 S又は ΝΗであり、 .
が、 シクロへキシノレ基、 シクロペンチノレ基、 又は 2—クロ口フエ二ノレ基であり、 R2及ぴ R3のうち、 一方が水素原子であり、 かつ、 もう一方がメチノレ基であり、
が、 4位、 5位、 又は 6位で置換した、 一 — W2であり （ここで、 力
Figure imgf000026_0003
であり、 が、 0又は 1であり、 W2 ί 4—メチル一.1—ピペラジニル基、 4一ァセチルー 1 -ピペラジニル基、 メチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 1一ピロリジニル基、 1—ピペリジニ ル基、 4ーヒドロキシ一 1ーピペリジニル基、 3—ヒドロキシー 1—ピロリジニル基、 3—ジメ チルァミノ一 1—ピロリジニル基、 2—ヒドロキシメチル一 1一ピロリジニル基、 （ 2—ヒドロキ シェチル） メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、.イソプロピルアミノ基、 又はヒドロキシェチルァ ノ基である、 上記 （1) の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。 次に、 一般式 (I) の化合物の製造方法について以下説明する。
一般式 （ I ) ： '
Figure imgf000027_0001
で示される化合物 （ここで、 X、 ないし Y5 21及ぴ22 n、 ないし R4 R R い く置換基群" 、 く置換基群 く置換基群 α 3〉、 く置換基群 〉、 く置換基群 γ く置換基群 y 2>及び <置換基群 δ >は、 上記と同義である。） の製造方法を説明する。
上記式 (I) で示される化合物は、 下記式 （I I) 又は （I I I)
Figure imgf000027_0002
で示される化合物 （ここで、 X、 ないし Y5、 及ぴ Z2、 n、 R!ないし R4、 R、 Ra、 R b、 <置換基群 >、 <置換基群 α;2>、 <置換基群 α3〉、 < '置換基群 〉、 <置換基群 γ ι>、 <置換基群 γ 2>及び <置換基群 δ >は、 上記と同義であり、 PG!は保護基を表す。） における 保護基 PGiを除去することにより得ることができる。 ここで、 PGiは、 例えば、 4ーメ トキシ ベンジル基、 2, 4—ジメ トキシベンジル基、 ベンジル基、 t—ブチル基、 メ トキシメチル基、 2 - (トリメチルシリルエトキシ） メチノレ基、 ァセチノレ基、 ベンゾィル基、 メタンスルホニル基 などであり、 好ましくは、 2— （トリメチルシリルエトキシ） メチル基、 メ トキシメチル基など である。 保護基の除去は、 その種類及び化合物の安定性により異なるが、 文献記載の方法〖プロテ クティブ ·グループス 'イン 'オーガニック ·シンセシス （P r o t e c t i v e Gr o up s i n Or g a n i c Syn t h e s i s), T. W. グリーン （T. W. Gr e e n e) 著、 J ohn Wi l e y & S o n s社（ 1981 )年参照]又はそれに準ずる方法に従って、 例えば酸を用いる加溶媒分解によ.り行うことができる。 次に、 上記式 （I I) 又は式 （I I I) で示される化合物の製造法を示す。 上記式 （I I) 又 は （I I I) で示される化合物 （ここで、 Xが O又は Sであり、 かつ、 が、 C3— C8シクロ アルキル基を含むアルキル基である。） は、 下記式 （I V) 又は （V) ：
Figure imgf000028_0001
で示される化合物 （ここで、 ないし Y5、 及ぴ Z2、 n、 R2ないし R4、 R、 Ra、 Rb、 く置換基群 a3>、く置換基群 j3>、 く置換基群 y i>、 く置換基群 γ 2 >及びく置換基群 δ >は、 上記と同義であり、 PG!は保護基を表す。） から、 対応するアルコール体 （Χ = 0·) 又はチォ— ル体 （X=S) との置換反応により得ることができる。 例えば、 上記式 （I I) 又は式 （I I I ) で示される当該化合物は、 上記式 （I V) 又は （V) で示される化合物を、 テトラヒドロフラ ン、 ジメチルホルムアミド， 1, 4一ジォキサン等の溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン中、 ナトリウムアルコシド又はナトリウムチォラートと反応させることにより合成することができる。 この場合において、 反応温度は、 使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜 選択することができるが、 通常、 0度から室温までの温度である。 また、 反応は、 通常、 1〜2 4時間で完結するが、 反応時間は適宜増減す δことができる。 また、 上記式 （I I) 又は （I I I) で示される化合物 （ここで、 Xが、 O又は Sであり、 か つ、 が、 C6_C1 Qァリール基、 又は芳香族複素環基である。） は、 上記式 （I V) 又は （V
) で示される化合物と、 対応するフエノール体 （x=o)又はチオフエノ一ル体 （X-S) との 置換反応により合成することができる。 例えば、 上記式 （I I) 又は （I I I) で示される当該 化合物は、 式 (I V) 又は (V) で示される化合物を、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムァ ミド、 1, 4 _ジォキサン、 ジメチルスルホキシド等の溶媒中、 好ましくはジメチルホルムアミ ド中、 炭酸カリウム等の塩基存在下、 フエノール体 (x = o)又はチォフエノール体 （x = s) と反応させることにより、 合成することができる。 この場合において、'反応温度は使用される原 料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、 通常、 80度から溶 媒の沸点までの温度であり、 好ましくは 80度である。 また、 反応は、 通常、 1〜24時間で完 結するが、 反応時間は適宜増減することができる。
また、 上記式 （I I) 又は （I I I) で示される化合物 （ここで、 Xが NHであり、 かつ、 力 C3— (：8シクロアルキル基を含むアルキル基である。） は、 上記式 （I V) 又は （V) で示 される化合物と、 对応するアミン体 （X = N) との置換反応により得ることができる。 例えば、 上記式 （I I) 又は （I I I) で示される当該化合物は、 上記式 （I V) 又は （V) で示される 化合物を、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド， 1, 4一ジォキサン、 ジメチルスルホ キシド等の溶媒中、 好ましくはジメチルスルホキシド中、 アミン体 （X = N) と反応させること により合成することができる。 この場合において、 反応温度は、 使用される原料ィヒ合物あるいは 反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、 通常、 80度から溶媒の沸点である。 また、 反応は、 通常、 1〜24時間で完結するが、 反応時間は適宜増減することができる。 さらに、 上記式 （I I) 又は （I I I) で示される化合物は、 下記式 （I V— I) 又は （V— I) ：
Figure imgf000030_0001
で示される化合物 （ここで、 ないし Υ5、 及び Ζ2、 η、 R2ないし R4、 R、 Ra、 Rb、 く置換基群 a3>、 く置換基群 j8>、 く置換基群 y i>、 く置換基群 γ 2>及びく置換基群 S >は、 上記と同義であり、 PGtは保護基を表す。） を用いても上記と同じ条件により同様に合成する: とができる。 次に、 上記式 （I V) 又は （V) で示される化合物の製造法を示す。
上記式 （IV) 又は （V) で示される化合物は、 下記式 （V I) 又は （VI I)
Figure imgf000030_0002
で示される化合物 （ここで、 ないし Y5、 及び Z2、 n、 R2ないし R4、 R、 Ra、 Rb、 く置換基群 a3>、 <置換基群 |3>、 く置換基群 y i>、 く置換基群 τ 2 >及びく置換基群 δ >は、 上記と同義であり、 PG は保護基を表す。） を、 塩ィ匕メチレン、 クロ口ホルム等の溶媒中、 m— クロ口過安息香酸 （mCPBA) により酸化することで合成することができる。 この場合におい て、 反応温度は、 使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することが できるが、 通常、 0度から室温であり、 好ましくは 0度である。 また、 反応は、 通常、 1〜24 時間で完結するが、 反応時間は適宜増減することができる。
また、 上記式 （I V— I) 又は （V— I) 示される化合物は、 上記式 （V I) 又は （V I I ) で示される化合物を、 メタノール、 エタノール、 THF， 1, 4一ジォキサン等の溶媒中、 過 酸化水素水及びタングステン （V I) 酸ナトリウム二水和物により酸化することで合成すること ができる。 この場合において、 反応温度は、 使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当 業者が適宜選択することができる力 通常、 0度から室温であり、好ましくは室温である。また、 反応は、 通常、 12〜 24時間で完結するが、 反応時間は適宜増減することができる。 次に、 上記式 （VI) 又は （V I I) で示される化合物の製造法を示す。
上記式 （V I) 又は （V I I) で示される化合物は、 下記式 （V I I I) :
Figure imgf000031_0001
で示される化合物 （ここで、 ないし Y5、 及び Z2、 n、 R2ないし R4、 R、 Ra、 Rb、 く置換基群 a3>、く置換基群] 3 >、 く置換基群 >、く置換基群 γ2>及びく置換基群 5 >は、 上記と同義である。） を、 塩ィ匕メチレン、 クロ口ホルム、 THF, 1， 4—ジォキサン、 DMF等 の溶媒中、 クロロメチルメチルェ一テル、 クロロメチル 2—トリメチルシリルェチルエーテル、 塩化ァセチル、又は塩化メタンスルホニル等とトリェチルァミン、ジィソプロピルェチルァミン、 ナトリウムヒドリ ド等の塩基を用いて合成することができる。 この場合において、 反応温度は、 使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、 通常、 0度から室温である。 また、 反応は、 通常、 1〜12時間で完結するが、 反応時間は適宜増減す ることができる。 ここで、 塩基としてジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基を用いた場合、 式 （V I) の化合物の生成が式 (V I I) の化合物に対して優先的に起こり、 ナトリウムヒドリ ド等の無機塩基を用いた場合、 式 （V I) の化合物と式 （V I I) の化合物がほぼ等量ずつ生成 する。 次に、 上記式 （V I I I) で示される化合物の製造法を示す。
上記式 （V I I I) で示される化合物は、 下記式 （I X) 及び （X) ：
Figure imgf000032_0001
で示される化合物 （ここで、 ないし Υ5、 及び Z2、 n、 R2ないし R4、 R、 Ra、 Rb、 <置換基群 a3>、 <置換基群 j3 >、. <置換基群 γ >、 <置換基群 γ2>及び <置換基群 δ >は、 上記と同義である。） を、 エタノール、 メタノール、 THF、 1, 4—ジォキサン等の有機溶媒と 水との混合溶媒中、 p—トルエンスルホン酸等の酸を用いて合成することができる。 この場合に おいて、 反応温度は、 使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択するこ とができるが、 通常、 80度〜溶媒の沸点であり、 好ましくは 90度である。 また、 反応は、 通 常、 12 ~ 24時間で完結するが、 反応時間は適宜増減することができる。 次に、 上記式 （I X) で示される化合物の製造法を示す。
上記式 （I X) で示される化合物は、 下記式 （X I) ：
Figure imgf000032_0002
で示される化合物 (ここで、 ΖΛ及び Z2、 R2及び R3、並びに R、 Ra、 Rb、 <置換基群 Q!3>、 く置換基群 i3>は、 上記と同義である。） を、 エタノール中、 N—プロモコハク酸イミドと反応さ せて合成することができる。 この場合において、 反応温度は、 使用される原料ィヒ合物あるいは反 応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、 通常、 0度から室温であり、 好ましくは 0度である。 また、 反応は、 通常、 1〜12時間で完結するが、 反応時間は適宜増減することが できる。 次に、 上記式 （I X) で示される化合物の製造法を示す。
上記式 （X I) で示される化合物は、 下記式 （X I I)：
Figure imgf000033_0001
で示される化合物 （ここで、 7^1X 7^、 R2及ぴ R3、並びに R、 Ra、 Rb、 く置換基群 α3>、 く置換基群 〉は、 上記と同義である。） を、 THF、 1, 4一ジォキサン、 1, 2—ジメ トキシ ェタン等の溶媒中、 好ましくは THF中、 トリス （2—エトキシビニル） ホウ素と酢酸パラジゥ ム、 トリフエニルホスフィン、 水酸化ナトリウム水溶液等の塩基と反応させて合成することがで きる。 この場合において、 反応温度は、 使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者 が適宜選択することができるが、通常、室温〜溶媒の沸点であり、好ましくは室温である。また、 反応は、 通常、 1一 24時間で完結するが、 反応時間は適宜増減することができる。 次に、 上記式 （X I I) で示される化合物の製造法を示す。
上記式 （X I I) で示される化合物 （ここで、 R2が Hではなく、 R3が Hであり、 かつ、 ϋ 及び Ζ 2が Νである。） は、 下記式 （X I I I) :
Figure imgf000033_0002
で示される化合物を、 THF、 1， 4一ジォキサン、 エーテル、 1， 2—ジメ トキシェタン等の 溶媒中、 対応する有機金属反応剤 （これは、 R2Mであり、 ここで、 M=L i又は MgXであり、 Xはハロゲンを示す。） と反応させた後、 得られた化合物を 2, 3—ジクロ口一 5, 6—ジシァノ 一 p—キノンで処理することにより合成することができる。 この場合において、 反応温度は、 使 用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、 通常、 一 78度から室温であり、 好ましくは 0度である。 また、 反応は、 通常、 1一 12時間で完結する 、 反応時間は適宜増減することができる。
ここで、 上記式 （X I I I) で示される化合物は、 市販により入手することができる。 また、 上記式 （X I I) で示される化合物 （ここで、 ∑1及び∑2が1^でぁり、 1 2及び1 3、 並 ぴにく置換基群 α3>、 く置換基群 >は、 上記と同義である。） は、 下記式 （X I V) ：
Figure imgf000034_0001
で示される化合物 （ここで、 R2及び R3、 並びに R、 Ra、 Rb、 <置換基群 α3>、 <置換基群 ]3>は、 上記と同義である。） を、 ォキシ塩ィヒリンと反応させることで合成することができる。 こ の場合において、 反応温度は、 使用される原料化合物に応じて当業者が適宜選択することができ る力 通常、 室温からォキシ塩ィ匕リンの沸点であり、 好ましくは沸点である。 また、 反応は、 通 常、 1— 12時間で完結するが、 反応時間は適宜増減することができる。 次に、 上記式 （X I V) で示される化合物の製造法を示す。
上記式 （X I V) で示される化合物は、 エタノール、 メタノール等の溶媒中、 下記式 （XV) で示される化合物及び （XV I) で示される化合物から、
Figure imgf000034_0002
水酸化ナトリウム水溶液等の塩基を用いて、 合成することができる。 この場合において、 反応温 度は、 使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、 通常、 室温〜溶媒の沸点であり、 好ましくは沸点である。 また、 反応は、 通常、 12— 24時間 で完結するが、 反応時間は適宜増減することができる。
ここで、 上記式 （XV) で示される化合物は、 巿販により入手することができる —ケトエス テルか、 或いは、 市販のエステルによるクライゼン反応等を用いることで合成することができる [アドバンスド 'オーガニック 'ケミストリー第 4版 （Ad V a n c e d Or g a n i c Ch em i s t r y Fo u r t h E d i t i o n)、 J. マーチ（ J e r r y Ma r c h)著、 WI LEY. I NTERSC I ENCE,1283ページ参照]。 また、 上記式 (XV I) で示される化 合物は、 巿販のチォゥレア及びヨウ化メチルを用いることで合成することができる （J. Ch e m. S o c . , 1937, 1699.)。 次に、 上記式 （X) で示される化合物の製造法を示す。
上記式 （X) で示される化合物は、 下記式 （XV I I)：
Figure imgf000035_0001
で示される化合物 （ここで、 Y!ないし Y5、 n、 R4、 く置換基群 >、 く置換基群 Τ >、 <置 換基群 γ 2>及び <置換基群 δ >は、 上記と同義であり、 Β ζは、 ベンゾィル基である。） を、 メ タノール、 エタノール、 THF、 1, 4一ジォキサン等の溶媒中、 水酸化ナトリウム水溶液ある いは炭酸カリウム水溶液等の塩基と反応させて、 合成することができる。 この場合において、 反 応温度は、 使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができる 力 通常、 室温から溶媒の沸点である。 また、 反応は、 通常、 1~24時間で完結するが、 反応 時間は適宜増減することができる。 次に、 上記式 （XV I I) で示される化合物の製造法を示す。 上記式 （XV I I) で示される化合物は、 下記式 （XV I I I) 6 ( 4) /n
1 V -5
[ 11]
H2N 2 Y5 4
3 で示される化合物 （ここで、 ないし Y5、 n、 R4、 く置換基群 >、 く置換基群 τ^>、 く置 換基群 γ 2 >及びく置換基群 δ >は、 上記と同義である。） を、 THF、 1, 4—ジォキサン等の 溶媒中、 ベンゾィルイソチオシアナートと反応させて、 合成することができる。 この場合におい て、 反応温度は、 使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することが できるが、 通常、 0度から室温であり、 好ましくは室温である。 また、 反応は、 通常、 1〜24 時間で完結するが、 反応時間は適宜増減することができる。 また、 上記式 （XV I I I) で示される化合物は、 巿販により入手することができるか、 或い は、 市販の対応するカルボン酸のクルチウス転位 （ J.Am.Ch em.S o c.， 1972， 620 3.)及び対応するハロゲンのアンモニア或いはアンモニア等価体との置換反応（T e t r a h e d r on Le t t., 1997, 38, 6367.) 若しくは対応するニトロ基の還元反応等を 用いることで合成することができる。
R4の導入あるいは変換は、 上述の合成中間体のいずれかの段階で行うことができる。 以下に、 上記式 （I I) 又は （I I I) で示される化合物における Rの導入あるいは変換の例について説 明する。 なお、 当業者は、 市販で入手できる公知化合物から、 適宜、 公知の方法、 及び Z又は、 下記の例示する方法若しくはこれに準ずる方法を用いることで、 R4の導入あるいは変換を行うこ とができる。 上記式 （I I) 又は （I I I) で示される化合物 （ここで、 Rがアルコキシカルボニル基であ る。） は、 対応する上記式 （I I) 又は （I I I) で示される化合物 （ここで、 Rが臭素原子であ る。） から、合成することができる。例えば、上記式（I I) 又は（I I I) で示される化合物 （こ こで、 Rが臭素原子である。） を、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド等の溶媒にメタノール、 エタノール等のアルコール類を加えた混合溶 媒中で、 1 , 1 ' —ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン等の配位子と酢酸パラジウム （I I ) 等のパラジウム触媒と炭酸水素ナトリウム、 トリェチルァミン等の塩基存在下、 一酸化炭素 と反応させることにより、 上記式 ( I I ) 又は （I I I ) で示される化合物 (ここで、 Rがアル コキシカルボニル基である。） を合成することができる。 この場合において、 反応温度は、 使用さ れる原料ィヒ合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択するととができるが、 通常、 5 0度 から反応に用いる溶媒の沸点である。 また、 反応は、 通常、 1〜2 4時間で完結するが、 反応時 間は適宜増減することができる。 また、 上記式 （I I ) 又は （I I I ) で示される化合物 （ここで、 Rがヒドロキシカルボニル 基である。） は、 対応する上記式 （I I ) 又は （I I I ) で示される化合物 （ここで、 Rがアルコ キシカルボニル基である。） の加水分解反応により合成することができる。例えば、上記式（I I ) 又は （I I I ) で示される化合物 （ここで、 Rがアルコキシカルボニル基である。） を、 メタノー ル、 エタノール、 テトラヒドロフラン等の溶媒中、 水酸化ナトリウム水溶液等を塩基として用い て、 上記 （I I ) 又は （I I I ) で示される化合物 （ここで、 Rがヒドロキシカルボニル基であ る。） を合成することができる。 この場合において、 反応温度は、 使用される原料化合物あるいは 反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、 琿常、 室温から溶媒の沸点である。 ま た、 反応は、 通常、 1時間〜 2 4時間で完結するが、 反応時間は適宜増減することができる。 また、 上記式 （I I ) 又は （I I I ) で示される化合物 （ここで、 Rがヒドロキシメチル基で ある。） は、 対応する上記式 （I I ) 又は （I I I ) で示される化合物 （ここで、 Rがヒドロキシ カルボニル基である。）の還元反応により合成することができる。例えば、上記式（I I )又は（ I I I ) で示される化合物 （ここで、 Rがヒド キシカルボニル基である。） を、 テトラヒドロフラ ン等の溶媒中、 N， N ' —カルボニルジイミダゾ—ルと室温で 1 2〜2 4時間反応させた後、 テ トラヒドロホウ酸ナトリム等の還元剤と反応することにより、 上記式 （I I ) 又は （I I I ) で 示される化合物 （ここで、 Rがヒドロキシメチル基である。） を合成することができる。 この場合 において、 反応温度は、 使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択する ことができるが、 通常、 0度から室温である。 また、 反応は、 通常、 1 0分〜 2 4時間で完結す るが、 反応時間は適宜増減することができる。 また、 上記式 （I I ) 又は （I I I ) で示される化合物 （ここで、 Rがメタンスルホ二ルォキ シメチル基である。） は、 上記式 （I I ) 又は （I I I ) で示される化合物 （ここで、 Rがヒドロ キシメチル基である。） を、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチ ルホルムァミ ド、 ジェチルエーテル、 酢酸ェチル等の溶媒中、 トリェチルァミン、 ジィソプロピ ルェチルァミン等の有機塩基存在下、 塩化メタンスルホニルと反応させることにより得ることが できる。 この場合において、 反応温度は、 使用される原料化合物に応じて当業者が適宜選択する ことができるが、 通常、 0度から室温である。 また、 反応は、 通常、 1〜2時間で完結するが、 反応時間は適宜増減することができる。 更に、 上記式 （I I ) 又は （I I I ) で示される化合物 （ここで、 が （ジアルキル） ァミノ メチル基又は （モノア^^キル） アミノメチル基である。） は、.上記式 （I I ) 又は （I I I ) で示 される化合物 （ここで、 Rがメタンスルホニルォキシメチル基である。） を、 クロ口ホルム、 塩ィ匕 メチレン、 テトラヒ ドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中、 炭酸カリウム等の 無機塩基存在下、 ピぺリジン、 モルホリン、 N—メチルビペラジン、 ジェチルァミン等のジアル キルアミン又はメチルァミン、 イソプロピルアミン等の （モノアルキル） ァミンと反応させるこ とにより、 合成することができる。 この場合において、 反応温度は、 使用される原料化合物ある いは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、 通常、 室温から反応に用いる溶媒 の沸点で'ある。 また、 反応は、 通常、 1〜24時間で完結する力 反応時間は適宜増減すること ができる。 上記式 （I I) あるいは （I I I) で示される化合物 （ここで、 Rがジアルキルアミノ基であ る） は、 対応する上記式 （I I) あるいは （I I I) で示される化合物 （ここで、 Rが臭素原子 である。） から、 合成することができる。 例えば、 上記式 （I I) あるいは （I I I) で示される 化合物 （ここで、 Rがジアルキルアミノ基である。） は、 上記式 （I I) あるいは （I I I) で示 される化合物 （ここで、 Rが臭素原子である。） を、 トルエン、 1、 4一ジォキサン、 N, N—ジ メチルホルムアミ ド等の溶媒中、 好ましくはトルエン中、 酢酸パラジウム等のパラジウム触媒と (R) - (+) -2, 2 ' 一ビス （ジフエニルホスフイノ） 一1, 1' —ビナフチル等のホスフ ィン配位子とナトリウム tーブトキシド、炭酸セシゥム等の塩基存在下、 N—メチルピペラジン、 N— Bo cピぺラジン等のジアルキルァミンと反応することにより、 合成することができる。 こ の場合において、 反応温度は、 使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選 択することができるが、 通常、 室温から反応に用いる溶媒の沸点であり、 好ましくは 60度〜 1 20度である。 また、 反応は、 通常、 1〜24時間で完結するが、 反応時間は適宜増減すること ができる。 次に、 一般式 （I) の化合物の Cd k阻害作用について以下説明する。 C d k 4阻害作用
(1) サイクリン D2— Cd k4の精製
まず、 C d k 4およびその活性化因子サイクリン D 2とグルタチオン Sトランスフェラーゼ融 合体の c DNAをバキュロウィルス発現ベクターに組み込み、 組み換えバキュロウィルスを作製 した。 それを昆虫細胞 S f 9に共感染させてサイタリン D 2とダルタチオン Sトランスフェラー ゼ融合体一 C d k 4活性複合体として高発現させた。 その細胞を回収して可溶化した後、 活性複 合体をグルタチオンセファロースに吸着させ、 サイクリン D 2— C d k 4複合体をプレシジョン プロテアーゼにて回収し、 HP LCカラムクロマトグラフィーで精製した [ジ'ェンボ 'ジャー ナル （EMBO J.)、 第 15卷、 7060— 7069頁、 （1996年)]。
(2) サイクリン D2— Cd k4の活性測定
サイクリン D 2— C d k 4の活性測定において、 基質は RBタンパク質のアミノ酸 775番か ら 787番に相当する合成べプチド （Ar g— P r o— P r o_Th r— Le u— S e r— P r o— I 1 e— P r o— H i s - I 1 e_P r o— Ar g)を用いた [ジ'ェンボ 'ジャーナル（ E MBO J.)、 第 15卷、 7060— 7069頁、 （1996年)]。
反応は北川等の方法 [オンコジーン （On c o g e n e),第 7卷、 1067— 1074頁、 （1 9 9 2年)] を一部改変して行った。反応液量は 2 1. I Lで、反応バッファー （Rバッファ—） の組成は 2 OmMトリス—塩酸バッファ一 （ρΗ7· 4 ) Ζ 10 mM塩化マグネシウム / 4. 5 mM2—メルカプトエタノール/ /lmMエチレングリコールビス （ —アミノエチルェ一テル） — Ν, Ν, Ν', N' ーテトラァセチックァシッド (EGTA) で、 そこに精製したサイクリン D 2— C d k 4と 100 ίΜの基質ペプチドと 50 の非標識アデノシン三リン酸 （ΑΤΡ) お よび 1 /z C iの [V— 33 Ρ]標識 ATP (2000— 4000C i /mm o 1 e) を添カ卩して、 30 で 45分間反応させた。 その後、 10/i Lの 350 mMリン酸バッファーを反応系に添加 して反応を停止させた。 基質ペプチドを P 81ペーパーフィルタ一 96ゥエルプレ一卜に吸着さ せた後、 75 mMリン酸バッファーで数回洗浄し、 その放射活性を液体シンチレ—シヨンカウン ターで測定した。 [ T — 33 P ] 標識 A T Pは第一化学薬品社から購入した。
被検化合物の反応系への添加は、 まず化合物のジメチルスルホキシド （DMSO) 希釈系列を 調製し、 それを 1. 1 μ L加えることで行った。 反応系へ DMSOを 1. 1 μ L加えたものを対 照とした。
本努明に係る化合物の代表化合物を選択し、 この化合物のサイクリン D2_Cd k 4活性に対 3
する I C 50値を求めた。 その結果を下記の表 1に示す。
表 1の結果から本発明に係る化合物が強いサイクリン D2— Cd k4 P且害活性を有することは 明らかである。 C d k 6阻害作用
(1) サイクリン D2— Cd k 6の精製
サイクリン D2— Cdk 4と同様に、 C d k 6及びその活性化因子サイタリン D 2とダルタチ オン Sトランスフェラ一ゼ融合体の cDNAをバキュロウィルス発現べクタ一に組み込み、 組み 換えバキュロウィルスを作製した。 それらを昆虫細胞 S f 9に共感染させてサイクリン D 2とグ ルタチオン Sトランスフェラ一ゼ融合体一 C d k 6活性複合体として高発現させた。 その細胞を 回収して可溶化した後、 活性複合体をダルタチオンセファロースに吸着させ、 サイクリン D 2— Cd k 6複合体をプレシジョンプロテア一ゼにて回収し、 HP LCカラムクロマトグラフィーで 精製した。
(2) サイクリン D2— Cd k 6の活性測定
サイクリン D 2— C d k 6の活性測定において、 基質は合成べプチド （Ar g— P r o— P r o— Th r— L e u— S e r— P r o— I 1 e— P r o— H i s— I 1 e— P r o— Ar g) を 用いた。
反応は北川等の方法 [オンコジーン（On e o g e n e)N第 7卷、 1067— 1074頁、 （1 992年)] を一部改変して行った。 反応液量は 21. 1 / Lで、 Rバッファ一に精製したサイク リン D2— Cd k 6と 100 μΜの基質ぺプチドと 5 O./z Mの非標識 AT P及び 1 μ C iの [γ 一 33 Ρ] 標識 ATP (2000— 4000C i /mm o 1 e) を添加して 30°Cで 40分間反 応させた。 その後、 10 μ Lの 35 OmMリン酸バッファーを反応系に添カ卩して反応を停止させ た。 基質ペプチドを P 81ペーパーフィルター 96ゥエルプレートに吸着させた後、 75mMリ ン酸バッファーで洗浄し、 その放射活性を液体シンチレーションカウンタ一で測定した。 本発明に係る化合物の反応系への添加は、 まず化合物の DM SO希釈系列を調製し、それを 1 - 1 μ L加えることで行った。 反応系へ DMSOを 1. 1 μ L加えたものを対照とした。
本発明に係る化合物の代表化合物を選択し、 この化合物のサイクリン D2— Cd k 6活性に対 する I C 50値を求めた。 その結果を下記の表 1に示す。
表 1の結果から本発明に係る化合物が強いサイクリン D2— Cdk 6阻害活性を有することは 明らかである。
Cdk 2阻害作用
(1) サイクリン A— Cd k 2の精製
サイクリン D 2_C d k 4と同様に、 C d k2及びその活性化因子サイクリン Aとダルタチォ ン Sトランスフェラ一ゼ融合体の cDNAをバキュロウィルス発現ベクターに組み込み、 組み換 えバキュロウィルスを作製した。 それらを昆虫細胞 S f 9に共感染させてサイクリン Aとグルタ チオン Sトランスフェラーゼ融合体一 C d k 2活性複合体として高発現させた。 その細胞を回収 して可溶化した後、 活性複合体をダルタチオンセファロ一スに吸着させ、 サイクリン A— Cd k 2複合体をプレシジョンプロテア一ゼにて回収し、 HP LCカラムクロマトグラフィーで精製し た。
(2) サイクリン A— Cd k 2の活性測定
サイクリン A— Cd k 2の活性測定において、 基質は合成べプチド （A l a -L y s -A 1 a — L y s— L y s— T h r— P r o— L y s— L y s—A 1 a— L y s— L y s ) を用レ、 7こ。 反応は北川等の方法 [オンコジーン（On c o g e n e)、第 7卷、 1067— 1074頁、 （1 992年)] を一部改変して行った。 反応液量は 21. 1 i Lで、 Rバッファーに精製したサイク リン A— C d k 2と 0. 01 mgZmLの基質ぺプチドと 50 μ Mの非標識 AT P及び 1 μ C i の [τ/— 33 P] 標識 ATP (2000— 4000C i /mm o 1 e) を添加して 30°Cで 30 分間反応させた。 その後、 10 /i Lの 350mMリン酸バッファ一を反応系に添加して反応を停 止させた。 基質ペプチドを P 81ペーパーフィルター 96ゥエルプレートに吸着させた後、 75 mMリン酸バッファーで洗浄し、 その放射活性を液体シンチレーションカウンタ一で測定した。 本発明に係る化合物の反応系への添加は、 まず化合物の DM SO希釈系列を調製し、それを 1. 1 μ L加えることで行った。 反応系へ DMSOを 1. 1 μ L加えたものを対照とした。
本努明に係る化合物の代表化合物を選択し、 この化合物のサイタリン A— C d k2活性に対す る I C 50値を求めた。 その結果を下記の表 1に示す。
Cdk 1阻害作用
(1) サイクリン B— Cdklの精製
Cd kl とダルタチオン Sトランスフェラ一ゼ融合体及ぴその活性ィヒ因子サイクリン Bの cD NAをバキュロウィルス発現べクタ—に組み込み、 組み換えバキュロウィルスを作製した。 それ らを昆虫細胞 S f 9に共感染させてサイクリン B— C d kl とダルタチオン Sトランスフェラー ゼ融合体の活性複合体として高発現させた。 その細胞を回収して可溶化した後、 活性複合体をグ ルタチオンセファロ一スに吸着させ、 サイクリン B— Cd kl 活性複合体をプレシジョンプロテ ァ一ゼにて回収したのち、 HP LCカラムクロマトグラフィーで精製した。
(2) サイクリン B— Cd klの活性測定
サイクリン B— Cd kl の活性測定において、 基質は合成べプチド （A l a— Ly s— A l a — L y s— L y s— T h r— P r o— L y s— L y s— A 1 a— L y s— L y s ) ¾r用レヽ 7こ。 反応は北川等の方法 [オンコジーン （On e o g e n e),第 7卷、 1067— 1074頁、 （1 992年)] を一部改変して行った。 反応液量は 21. 1 X Lで、 Rバッファ—に精製したサイク リン B— Cdkl と 100 / Mの基質ペプチドと 50 μΜの非標識 ATP及び 1 μ C iの — 33 Ρ] 標識 ATP (2000— 4000C i /mm o 1 e) を添加して 30°Cで 30分間反応 させた。その後、 1 の 35 OmMリン酸バッファ一を反応系に添加して反応を停止させた。 基質ぺプチドを P 81ペーパーフィルター 96ゥエルプレ一トに吸着させた後、 75mMリン酸 バッファ一で洗浄し、 その放射活性を液体シンチレ一シヨンカウンタ一で測定した。 本発明に係る化合物の反応系への添加は、 まず化合物の DM S O希釈系列を調製し、それを 1. 1 μ L加えることで行った。 反応系へ DMSOを 1. 1 / L加えたものを対照とした。
本発明に係る化合物の代表化合物を選択し、 この化合物のサイクリン B— C d k 1 活性に対す る I C50値を求めた。 その結果を下記の表 1に示す。
Cdk 5阻害作用
(1) p 35-C d k 5の活性測定
p 35 -C d k 5の活性測定において、 ヒ ト由来レコンビナント p 35— Cdk 5活性複合体 は昆虫細胞に発現し精製したものをパンベラ社より購入して用いた。 基質は合成ペプチド （A1 a— L y s—A 1 a— L y s— L y s— Ί h r— P r o— L y s— L y s— A i a— L y s— L y s) を用いた。
反応は北川等の方法 [オンコジーン （On c o g e n e),第 7卷、 1067— 1074頁、 （1 992年)] を一部改変して行った。 反応液量は 21. 1 Lで、 Rバッファ一に精製したサイク リン p 35—C d k 5と 0. 01 m g ZmLの基質ペプチドと 50 μ Mの非標識 AT P及び 1 C iの [ ー 33 P] 標識 ATP (2000— 4000C i /mm o 1 e) を添カ卩して 30°Cで 10分間反応させた。 その後、 10 μ Lの 35 OmMリン酸バッファ一を反応系に添力 Pして反応 を停止させた。 基質ペプチドを P 81ペーパーフィルタ— 6ゥエルプレ一トに吸着させた後、 75 mMリン酸バッファ一で洗浄し、 その放射活性を液体シンチレ一ションカゥンタ一で測定し た。
本発明に係る化合物の反応系への添加は、 まず化合物の DM SO希釈系列を調製し、それを 1 · 1 /i L加えることで行った。 反応系へ DMSOを 1. 1 L加えたものを対照とした。
本発明に係る化合物の代表化合物を選択し、この化合物の ρ 35-C d k 5活性に対する I C5 0値を求めた。 その結果を下記の表 1に示す。 . Cdk 7阻害作用
( 1 ) サイクリン H— C d k 7の精製
C d k 7及ぴその活性化因子サイクリン Hとグルタチオン Sトランスフエラーゼ融合体の c D NAをパキュロウィルス発現ベクターに組み込み、 組み換えバキュロウィルスを作製した。 それ らを昆虫細胞 S f 9に共感染させてサイクリン Hとグルタチオン Sトランスフェラーゼの融合体 一 C d k 7活性複合体として高発現させた。 その細胞を回収して可溶化した後、 活性複合体をグ ルタチオンセファロ一スに吸着させ、 サイクリン H— C d k 7活性複合体をプレシジョンプロテ ァーゼにて回収した。
( 2 ) サイクリン H— C d k 7の活性測定
サイクリン H— C d k 7の活性測定において、 基質は合成べプチド （Ty r— S e r— P r o — T h r— S e r— P r o— 1 h r— 1 y r— S e r— P r o— Ί h r— S e r— P r o— Th r— T y r— S e r— P r o— Th r— Se r— P r o— Th r— Ty r— S e r— P r o— T h r— S e r— P r o— Th r) を用いた。
反応は北川等の方法 [オンコジーン （On c o g e n e),第 7卷、 1067— 1074頁、 （1 992年)] を一部改変して行った。 反応液量は 21. 1 μ Lで、 Rバッファ一に精製したサイク リン H— C d k 7と 25 μΜの基質ぺプチドと 50 μ Μの非標識 AT Ρ及び 1 μ C iの — 3 3 Ρ] 標識 ATP (2000-4000C i /mm o 1 e ). を添加して 30°Cで 45分間反応さ せた。 その後、 10 μ Lの 35 OmMリン酸バッファーを反応系に添カ卩して反応を停止させた。 基質ペプチドを P 81ペーパーフィルタ一 96ゥエルプレートに吸着させた後、 75mMリン酸 バッファ一で洗浄し、 その放射活' I"生を液体シンチレーションカゥンターで測定した。
本発明に係る化合物の反応系への添加は、 まず化合物の DM S O希釈系列を調製し、それを 1. 1 L加えることで行った。 反応系へ DMSOを 1. 1 μ L加えたものを対照とした。
本発明に係る化合物の代表化合物を選択し、 この化合物のサイタリン H— C d k 7活性に対す る I C 5 o値を求めた。 その結果を下記の表 1に示す。
Cdk 9阻害作用
(1) サイクリン T 1—C d k 9の精製
C d k 9及ぴその活性ィ匕因子サイクリン T 1とグルタチオン Sトランスフエラーゼ融合体の c DN Aをバキュロウィルス発現べクタ一に組み込み、 組み換えバキュロウィルスを作製した。 そ れらを昆虫細胞 S f 9に共感染させてサイタリン T 1とグルタチオン Sトランスフェラ一ゼの融 合体一 C d k 9活性複合体として高発現させた。 その細胞を回収して可溶化し、 活性複合体をグ ルタチオンセファロ一スに吸着させたのち、 1 OmM還元型グルタチオンで溶出、 精製した。 溶 出した活性複合体を含む溶液は Bバッファー（組成は 20 mMトリス一塩酸バッファー（ p H 7. 4) /200 mM塩化ナトリゥム / 0. 1 %Tw e e n- 20/10 mM 2—メルカプトエタノ ール /ImMジチオスレイト—ル /10%グリセロール） に対して透析し、 還元型ダルタチオン を除いた。
(2) サイタリン T 1— C d k 9の活性測定
サイクリン T 1— C d k 9の活性測定において、 基質は合成べプチド （Ty r— S e r— P r o— Th r— S e r— P r o— Th r— Ty r— S e r— P r o— Th r— S e r— P r o— h r— Ty r— S e r一 P r o— Th r— S e r— P r o— Th r— Ty r— S e r— P r o— Th r— S e r— P r o— Th r) を用いた。
反応は北川等の方法 [オンコジーン（On e o g e n e),第 7卷、 1067— 1074頁、 （1 992年)] を一部改変して行った。 反応液量は 21. Ι,μ Lで、 Rバッファ一に精製したサイク リン Tl—Cd k 9と 25 μΜの基質ぺプチドと 50 μ Μの非標識 AT Ρ及び 0. 5 μ C iの [γ - 33 Ρ] 標識 ATP (2000-4000C i/mmo 1 e) を添加して 30°Cで 20分間反 応させた。 その後、 10 μ Lの 35 OmMリン酸バッファ一を反応系に添カ卩して反応を停止させ た。 基質ペプチドを P 81ペーパーフィルター 96ゥエルプレートに吸着させた後、 75mMリ ン酸バッファ一で洗浄し、 その放射活性を液体シンチレーシヨンカウンタ一で測定した。
本発明に係る化合物の反応系への添加は、 まず化合物の DM S O希釈系列を調製し、それを 1. 1 <u L加えることで行った。 反応系へ DMSOを 1. 1 μ L加えたものを対照とした。
本発明に係る化合物の代表化合物を選択し、 この化合物のサイクリン Tl— Cd k 9活性に対 する I C50値 （nM) を求めた。 その結果を下記の表 1に示す。
表 1
Figure imgf000048_0001
表 1の結果から本発明に係る化合物が、 他の C d kよりも、 サイクリン D 2— C d k 4及びサ イクリン D 2— C d k 6に対して優れた選択的阻害活性を有することは明らかである。 国際公開 第 01/17995号パンフレツト 138頁記載の化合物.18-4と上記表 1の実施例 1、 実施 例 13、 実施例 137の化合物の C d k 4及び C d k 6に対する選択性を比較する。
表 2
Figure imgf000049_0001
表 3
Figure imgf000049_0002
上記表 2及ぴ表 3において、 Kl/K4、 Κ2/Κ4、 Κ5/Κ4、 Κ7/Κ4、 Κ9/Κ4、 Kl/K6、 Κ2/Κ6、 Κ5/Κ6、 Κ7/Κ6、 Κ9/Κ6は、 それぞれ Cd k4の Cdk 1に対する選択性、 Cd k4の Cdk 2に対する選択性、 Cd k4の Cdk 5に対する選択性、 Cd k4の Cd k 7に対する選択性、 。（！！^ のじ ！^ に対する選択性、 Cd k 6の Cd k l に対する選択性、 Cd k 6の Cd k 2に対する選択性、 Cd k 6の Cd k 5に対する選択性、 C d k 6の Cd k 7に対する選択性、 Cdk 6の Cd k 9に対する選択性を表すものであり、 それ ぞれ、 Cd k l、 C dk 2、 Cdk 5、 Cdk 7、 又は C d k 9の各 I C50値を、 Cd k 4又は C d k 6の I C 50値で割ることにより求められる。 表 1、 表 2及ぴ表 3から、 本発明に係る化合物が、 国際公開第 01/17995号パンフレツ ト 138頁記載の化合物 18— 4と比べて、 他の C d kよりも、 サイクリン D 2— C d k 4及ぴ サイクリン D2— C dk 6に対して際立って優れた選択的阻害活性を有することは明らかである。 細胞増殖抑制作用
(1) 細胞培養の方法
臨床分離癌細胞株 EOL— 1, KU812, JURKATは10%牛胎児血清添加RPMI 1 640培地を用いて 37°Cで 5% C02存在下、 飽和水蒸気の^境にて培養した。
(2) 細胞増殖抑制作用の測定
細胞増殖抑制作用は、 スケハン （S k e h a n) 等の方法 [ジャーナル ·ォブ ·ナショナル · キャンサ一 'インスティテュート （J. Na t l . C a n c e r I n s t.)、 第 82卷、 1107-1112頁、 （1990年)]を石山らの方法 [タランタ （T a 1 a n t a)、第 44卷、 1299頁、 （1997年）] に準じて改変して測定した。 EOL— 1, KU812, JURKA Tを生細胞数として 1 X 103 個含むそれぞれの細胞の培養用培地 100 μ 1ずつを 96ゥエル 細胞培養用ディッシュに分注し、 一晩培養した。 翌日、 まず実施例化合物の DM SO溶液から、 DMSOによる希釈系列を調製した。 次いでその希釈系列をあるいは薬剤非添加対照用として D MS Oのみをそれぞれの細胞の培養用培地に添加した。 最後に、 96ゥエルディッシュで培養し た細胞に、 各薬剤の希釈系列あるいは DM SOのみを添カ卩した培養用培地を 100 μ 1ずつ添加 し、 さらに 3日間培養した。
各ゥエルに WTS—8 (キシダ化学 （株）） を 20μ 1ずつ加えてさらに 2時間培養したのち、 650 nmを参照波長として 450 nmにおける光学濃度を測定して、 対照群と比較した。 実施 例化合物の細胞増殖 50%P且害濃度 （I C50 (nM)) を求めた結果を以下の表 4に示した。 表 4
Figure imgf000051_0001
表 4から明らかなように、 本発明に係る化合物は、 強い細胞増殖抑制作用を示すものと認めら れる。 '
以上より、 本発明に係る化合物は、 強い C d k 4及び Z又は C d k 6 P且害活性を有するととも に、 他の C d kに対し高い選択性を示し、 さらに、 強い細胞増殖抑制作用を示しているので、 が ん細胞の増殖を強く阻害し、かつ、安全性の高い杭がん剤として有用であると考えられる。即ち、 本発明に係る新規アミノチアゾール誘導体又はその医薬上許容される塩若しくはエステルを含む 医薬組成物、 或いは、 本発明に係る新規アミノチアゾ一ル誘導体又はその医薬上許容される塩若 しくはエステルを含む杭がん剤は、 がん患者の治療におい τ有効と考えられる。 また、 該医薬組 成物及ぴ該抗がん剤は、薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでいてもよい。 ここで、 「薬学 的に許容できる担体又ほ希釈剤」 は、 賦形剤 〔例えば、 脂肪、 蜜蠟、 半固体及び液体のポリオ— ル、 天然若しくは硬化オイルなど〕 ； 水 （例えば、 蒸留水、 特に、 注射用蒸留水など）、 生理学 的食塩水、 アルコール （例えば、 エタノール)、 グリセロール、 ポリオ一ル、 プドウ糖水溶液、 マ ンニトール、 植物オイルなど； 添加剤 〔例えば、 増量剤、 崩壊剤、 結合剤、 潤滑剤、 湿潤剤、 安 定剤、 乳化剤、 分散剤、 保存剤、 甘味料、 着色剤、 調味料若しくは芳香剤、 濃化剤、 希釈剤、 緩 衝物質、 溶媒若しくは可溶化剤、 貯蔵効果を達成するための薬剤、 浸透圧を変えるための塩、 コ —ティング剤、 又は抗酸化剤〕 などを意味する。
また、 本発明に係る化合物の治療効果が期待される好適な腫瘍としては、 例えばヒトの固形が ん等が挙げられる。 ヒトの固形がんとしては、 例えば、 脳がん、 頭頸部がん、 食道がん、 甲状腺 がん、 小細胞がん、 非小細胞がん、 乳がん、 胃がん、 胆のう '胆管がん、 肝がん、 膝がん、 結腸 がん、 直腸がん、 卵巣がん、 絨毛上皮がん、 子宮体がん、 子宮頸がん、 腎盂 ·尿管がん、 膀胱が ん、 前立腺がん、 陰茎がん、 睾丸がん、 胎児性がん、 ウィルムスがん、 皮膚がん、 悪性黒色腫、 神経芽細胞腫、 骨肉腫、 ユーイング腫、 軟部肉腫などが挙げられる。
また、 本発明に係る化合物の治療 ¾果が期待される、 細胞周期、 細胞増殖に異常を来たした 疾病として、 それに限るものではないが、 例えば、 関節炎、 動脈硬化症、 肺線維症、 脳梗塞症な どが挙げられる。
次に、 上述した 「その医薬上許容される塩もしくはエステル」 について説明する。
本発明に係る化合物は、 抗がん剤などとして使用される場合には、 その薬学的に許容しうる塩 としても使用することができる。 薬学的に許容しうる塩の典型例としては、 例えばナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属との塩、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩、 炭酸塩、 炭酸水素塩、 過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、 プロピオン酸塩、 乳酸塩、 マレイン酸塩、 フマール酸 塩、 酒石酸塩、 リンゴ酸塩、 クェン酸塩、 ァスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホ ン酸塩、 イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルェシスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例 えばァスパラギン酸塩、 グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩等を挙げることができる。
本発明に係る化合物め薬学的に許容しうる塩の製造法は、 有機合成化学分野で通常用いられる 方法を適宜組み合わせて行うことができる。 具体的には、 本発明に係る化合物の遊離型の溶液を アル力リ溶液あるいは酸性溶液で中和滴定すること等が挙げられる。
本発明に係る化合物のエステルとしては、 例えば、 メチルエステル、 ェチルエステルなどを挙 げることができる。 これらのエステルは遊離カルボキシ基を常法に従ってエステルイ匕して製造す ることができる。
本発明に係る化合物を抗がん剤などとして使用する際の投与形態と.しては各種の形態を選択で き、 例えば錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 液剤等の経口剤、 例えば溶液、 懸濁液等の殺菌し た液状の非経口剤等が挙げられる。
ここで、 固体の製剤は、 常法に従い、 そのまま錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤又は粉末の形態とし て製造することもできるが、適当な添加物を使用して製造することもできる。該添加物としては、 例えば乳糖、 ブドウ糖等の糖類； 例えばトウモロコシ、 小麦、 米等の澱粉類； 例えばステア リン酸等の脂肪酸； 例えばメタケイ酸ナトリウム、 アルミン酸マグネシウム、 無水リン酸カル シゥム等の無機塩； 例えばポリビュルピロリ ドン、ポリアルキレングリコール等の合成高分子； 例えばステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩； 例えばステアリル アルコ一ノレ、 ベンジルアルコール等のアルコール類； 例えばメチルセルロース、 カルボキシメ チルセルロース、 ェチノレセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセノレロース等の合成セルロース 誘導体； その他、 水、 ゼラチン、 タルク、 植物油、 アラビアゴム等通常用いられる添加物等が 挙げられる。
これらの錠剤、 カプセル剤、顆粒剤、粉末等の固形製剤は、一般的には 0 . 1〜； L 0 0重量％、 好ましくは 5〜 1 0 0重量％、さらに好ましくは 5〜 8 5重量％、特に好ましくは 5 ~ 3 0重量。 /0 の有効成分を含むことができる。
また、 液状製剤は、 水、 アルコール類又は例えば大豆油、' ピーナツ油、 ゴマ油等の植物由来の 油等液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用し、 懸濁液、 シロップ剤、 注射剤等の 形態として製造することができる。 特に、 非経口的に筋肉内注射、 静脈内注射、 皮下注射で投与する場合の適当な溶剤又は希釈剤 としては、 例えば注射用蒸留水、 塩酸リ ドカイン水溶液 （筋肉内注射用）、 生理食塩水、 ブドウ糖 水溶液、 エタノール、 静脈内注射用液体 （例えばクェン酸、 クェン酸ナトリウム等の水溶液)、 電 解質溶液 （例えば点滴静注、 静脈内注射用） 等又はこれらの混合溶液が挙げられる。 また、 これらの注射剤は予め溶解したものの他、.粉末のまま又は適当な添加物を加えたものを 要時溶解する形態もとることができる。 これらの注射液は、 通常 0 . 1〜1 0重量。 /0、 好ましく は 1〜 5重量％の有効成分を含むことができる。 また、 経口投与の懸濁剤又はシロップ剤等の液剤は、 0 . 5〜1 0重量％、 好ましくは 1〜5 重量％の有効成分を含むことができる。 本発明に係る化合物の実際に好ましい投与量は、 使用される化合物の種類、 配合された組成物 の種類、 適用頻度及び治療すべき特定部位及び患者の病状によつて適宜増減することができる。 例えば、 一日当りの成人一人当りの投与量は、 経口投与の場合、 1 0ないし 5 0 0 m g、 好まし くは 1 0ないし 2 0 0 m g、 非経口投与、 好ましくは静脈内注射の場合、 1日当り 1 0ないし 1 0 0 m g、 好ましくは 1 0ないし 3 O m gである。 なお、 投与回数は、 投与方法及び症状により 異なるが、 単回、 又は 2ないし 5回、 好ましくは 2ないし 3回に分けて投与することができる。
発明を実施するための最良の形態
実施例
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 もとより本発明はこれらの実施例の みに限定されるものではない。 例えば、 実施例にラセミ体が挙げられる場合には、 そのキラル体 の発明も当然本発明の範囲に含まれる。 実施例において、 薄層クロマトグラフィーは、 プレート として S i 1 i c a g e l 60F 254 (Me r c k) を、 検出法として UV検出器を用いた。 力 ラム用シリカゲルとしては、 Wa k o g e 1 TMC— 300文は C— 200 (和光純薬） 又は NH (FUJ I S I LYS IA CHEMI CAL) を用いた。 MSスペクトルは、 JMS— SX 102 A (日本電子 （ J EOL))、 QUATTRO I I (マイクロマス）、 又は LC—MSは ZM D (マイクロマス） を用いて測定した。 NMRスペクトルは、 重ジメチルスルホキシド溶液で測 定する場合には内部基準としてジメチルスルホキシドを用い、 Gem i n i— 200 (200M Hz ; Va r i a n)、 Gem i n i— 300 (30 OMH z ; Va r i a n)、 Me r c u r y 400 (40 OMH z ； V a r i a n)、 または I no v a 400 (40 OMH z ； V a r i a n) 型スぺクトロメータを用いて測定し、 全 δ値を p pmで示した。
NMR測定における略号の意味を以下に示す。
s ： シングレツト
d ：ダブレツト
d d ：ダブル ダブレツト
d d d ：ダブル ダブル ダブレツト
t ： トリプレツト
d t ：ダブル トリプレツト ―
q ：クァノレテッ卜
d q ：ダブノレ クァノレテツト
m :マルチプレット .
b r ：プロード
J ：カップリング定数
H z ：ヘルツ
DMSO— d6 ：重ジメチルスルホキシド CDC 13：重クロロホルム
CD3OD ：重メタノール
実施例で用いた略語の意味を以下に示す。
TB S ： t—プチルジ チルシリル基
M s ：メタンスルホニル基
B z ：ベンゾィノレ基
B n ：ベンジル基
TBDPS ： t _プチルジフエニルシリル基
A c ：ァセチル基
B o c ： t一ブトキシカルボニル基
SEM： 2— (トリメチルシリル） エトキシメチル基
MOM：メトキシメチル基
M e ：メチル基 実施例 1
下記式 [1]：
Figure imgf000056_0001
で示される化合物の合成。
(1) 5—メチノレー 2—ピラジンカルボン酸 175 gをジォキサン 1 Lにけん濁し、 これに t— ブタノール 1 L、 トリェチルァミン 175mL、 及びアジ化リン酸ジフエニル 287 m Lを順じ 加え、 反応液を 100度に加熱した。 得られた反応液を同温度で 3時間撹拌した後、 室温に冷却 し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、 水相を酢酸ェチルで抽出し た。 得られた抽出液を飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた粗生成物をァセトニトリノレ力 ら結晶ィヒし、 下記化合物 [1— 1] 158 gを得た。
Figure imgf000057_0001
上記式 [1一 1]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
JH— NMR (CDC 13) δ ： 9. 15 ( 1 Η, s ), 8. 70 (1H, s), 7. 41 (1 H, b r s), 2. 51 (3H, s), 1. 55 (9H， s).
ma s s : 210 (M+ 1 ) +.
(2) 上記 （1) で得られた化合物 [1— 1]158 gを四塩化炭素 2 Lに溶かし、 これに N—プロ モコハク酸ィミド 267 g及びァゾビスイソプチロニトリル 25 gを加え、 過熱還流下、 終夜撹 拌した。 得られた反応液を室温に冷却し、 不溶物を減圧濾過で取り除いた。 その濾液を濃縮し、 モノプロモ化体 [ 1— 2— 1 ]をジプロモ化体 [ 1— 2— 2 ]と化合物 [ 1-1]の混合物として得た。 モノプロモ化体 [1—2— 1]は更に精製することなく、 次の反応に用いた。
Figure imgf000057_0002
上記式 [1— 2— 1]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
】H— NMR (CDC 13) δ ： 9. 27 ( 1 Η, s ), 8. 33 (1 H,
b r s), 4. 55 (2H, s), 1. 55 ( 9 H, s).
ma s s : 288, 300 (M+ 1 ) (3) 上記 （2) で得られたモノプロモ化体 [1一 2—1]をァセトニトリル 2 Lに溶かし、 さらに 酢酸力リウム 145 g及び 18—クラウン一 6、 10 gを室温で加え、同温度で 1時間撹拌した。 不溶物を減圧ろ過で除去し、 ろ液を減圧下濃縮した。 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下除去し、 酢酸エステル体 [1一 3— 1]をジァセテ一ト体 [1一 3— 2]と化合物 [1一 1]の混合物として得た, 酢酸エステル体は更に精製することなく、 次の反応に用いた。
Figure imgf000058_0001
上記式 [1— 3— 1]で示される化合物のスぺク トルデータを以下に示す。
aH-NMR (CDC 13) δ ： 9. 29 (1 Η, s), 8. 30 (1 H,
b r s), 5. 19 (2H， s), 2. 13 (3H, s), 1. 55 (9H
ma s s : 268 (M+ 1 ) +.
(4) 上記 （3) で得られた酢酸エステル体 [1— 3— 1]を THF 1 L及びメタノール 0. 3 に 溶かし、 これに 3Mの水酸化ナトリウ Λ水溶液 252 mLを加え、 室温で終夜撹拌した。 得られ た反応液を減圧下濃縮し、 これを水に注いだ。 水相をクロ口ホルムで抽出、 乾燥後、 減圧下溶媒 を除去し、 ベンジルアルコール体 [1—4]を化合物 [1— 1]との混合物として得た。 ベンジルアル コール体は更に精製することなく、 次の反応に用いた。 .
Figure imgf000058_0002
上記式 [1—4]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
aH-NMR (CDC 13) δ ： 9. 25 (1H, s), 8. 25 (1 H, s), 7. 73 ( 1 H, b r s), 4. 77 (2H, s), 2. 97 (1H, b r s), 1. 55 (9 H, s ). ma s s ： 226 (M+ 1 ) +.
(5) 上記 （4) で得られたベンジルアルコール体 [1 _ 4]を DMF 1 Lに溶かし、 これにイミダ ゾール 44 g及びクロ口 t—ブチルジフエニルシラン 147mLを氷冷下で加え、 室温にて終夜 撹拌した。 得られた反応液を氷水に注ぎ、 水相を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩 水で洗浄後、 乾燥し、 溶媒を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製し、シリルェ一テル体 [1一 5]をクロ口 t—ブチルジフエ二ルシラン由来の副生成物との混合物 として得た。 シリルエーテル体は更に精製することなく、 次の反応に用いた。
Figure imgf000059_0001
上記式 [1一 5]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
!H-NMR (CDC 13) δ ： 9. 15 (1 Η, s)， 8. 45 ( 1 H, s), 7. 74-7. 6 5 (4H， m), 7. 46-7. 35 (6H, s), 4. 85 (2H, s), 1. 55 (9H, s), 1. 11 (9H, s). (6) 上記 （5) で得られたシリルエーテル体 [1一 5]をクロ口ホルム 0. 5 Lに溶かし、 これに 水冷下でトリフルォロ酢酸 0. 25 Lを加えた。 室温で 2時間撹拌後、 0. 1 Lのトリフルォロ 酢酸を加えた。 更に室温で 3時間撹拌後、 溶媒を減圧下除去した。 残渣に水を加え、 炭酸水素ナ トリウムで塩基性にした後、 水相をクロ口ホルムで抽出した。 乾燥後、 溶媒を減圧下濃縮し、 ァ ミノピラジン体 [1— 6]をク口口 t—プチルジフエニルシラン由来の副生成物との混合物として 得た。 アミノビラジン体は更に精製することなく、 次の反応に用いた。
Figure imgf000059_0002
上記式 [1— 6]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
!H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 20 (1H, s), 7. 88 (1H, s), 7. 73— 7. 6 5 (4H， m), 7. 44- 7. 35 (6H, s)， 4. 76 (2H, s), 4. 50 (2H, b r s), 1. 11 (9H， s).
ma s s : 364 (M+ 1 ) +. (7) 上記 （6) で得られたアミノビラジン体 [1— 6]を THFO. 5Lに溶かし、 これにべンゾ ィルイソシアナ一ト 38. 4mLを氷冷下で加え、 室温で 2時間撹拌した。 得られた反応液を減 圧下除去し、 残渣を飽和食塩水に注いだ。 水相を酢酸ェチルで抽出し、 乾燥後、 溶媒を減圧濃縮 し、チォゥレアの保護体 [1 - 7]をクロ口 t一プチルジフエニルシラン由来の副生成物との混合物 として得た。 チォゥレアの保護体は更に精製することなく、 次の反応に用いた。
Figure imgf000060_0001
上記式 [1一 7]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
^- MR (CDC 13) δ ： 13. 09 (1H, s), 9. 88 (1H, s), 9. 14 (1H, s), 8, 73 (1 H, s), 7. 93- 7. 92 (2H, m), 7. 33— 7. 35 ( 13 H, m), 4. 93 (2H, s), 1. 12 (9H, s).
(8) 上記 （7) で得られたチォウレ Tの保護体 [1一 7]を THF 0. 5L及ぴメタノール 0. 5 Lに溶かし、 これに炭酸カリウム 73 g及び水 20 OmLを加え、 室温で 3時間、 続いて 45度 で 2時間半撹拌した。 室温に冷却後、 反応液を減圧下除去し、 得られた残渣に水を加えた。 生成 した固体をろ取し、 固体を水、 へキサンで充分に洗浄し、 減圧下乾燥し、 チォゥレア体 [1— 8] を 98 g得た。
Figure imgf000060_0002
上記式 [1一 8]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。 !H-NMR (CDC 13) 6 : 10. 48 (1H， b r s), 9. 02 ( 1 H, b r s)， 8. 4 3 (1 H, s), 8. 17 (1 H, s), 7. 68— 7. 66 (4H, m), 7. 45— 7. 37 (6 H, m), 4. 85 (2H, s), 1. 12 (9H， s).
ma s s : 423 (M+ 1 ) +.
(9) 4—クロロー 2—メチルチオピリミジン 5. 93 m Lをジェチルエーテル 5 OmLに溶か し、 一78度にてメチルリチウムの 1M—ジェチルエーテル溶液 10 OmLを徐々に加えた。 0 度にて反応液を 1時間撹拌した後、 水 2. 3mLとテトラヒドロフラン 15mLを混合した溶液 を加えた。 同温にて反応液を 10分間撹拌した後、 2， 3—ジクロ口一 5, 6—ジシァノヒドロ キノン 13. 7 gのテトラヒドロフラン溶液 50 m Lを加えた。 同温にて反応液を 1時間撹拌し た後、 1N—水酸化ナトリゥム水溶液 10 OmLを加えた。得られた反応液をへキサンで抽出し、 有機相を' 1 N—水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。 これを硫酸マグネシゥムで乾 燥後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーで精製し、
4—クロロー 6—メチル一2—メチルチオピリミジン体 [1— 9]5.1 gを淡黄色固体として得た。
Figure imgf000061_0001
上記式 [1一 9]で示される化合物のス クトルデータを以下に示す。
aH-NMR (CDC 13) δ ： 6. 86 (1 Η, d, J = 0. 4H z), 2. 56 (3H, s),
2. 44 (3H, d, J = 0. 4H z).
ma s s ： 175 (M+ 1) +. .
(10) ェチルェチュルエーテルの 40%へキサン溶液 15 gを THF 5 OmLに溶かし、 0度 にてボラン一テトラヒドロフラン錯体の 1M—テトラヒドロフラン溶液 29mLを加えた。 室温 で 4時間撹拌した後、 上記ピリミジン体 [1一 9]4. 0 gのテトラヒドロフラン溶液 15 OmL、 3 N—水酸化ナトリウム水溶液 3 5 mL、 トリフエニルホスフィン 0. 4 6 gおよび酢酸パラジ ゥム （ I I ) 0. 34 gを加えた。 得られた反応液を同温に'て 1 6時間撹拌した後、 水 2 00 m Lを加えた。 その反応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機相を飽和食塩水で洗浄した。 これを硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 濾過し、 濾液を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一で精製し、 ビュルェ一テル体 [ 1— 1 0 ] 4. 9 gを褐色油状物として得た。
Figure imgf000062_0001
上記式 [1 - 1 0]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 8 3 (1 H, d, J = 1 2. 4H z), 6. 4 8 (1 H, s)， 5. 6 4 (1 H, d, J = 1 2. 4H z), 3. 9 8 (2H， q, J = 7. 6 H z), 2. 5 4 (3 H, s ), 2. 3 6 (3H, s)， 1. 3 6 (3H， t , J = 7. 6 H z).
ma s s : 2 1 1 (M+ 1) +.
(1 1) 上記 （1 0) で得られたビニルエーテル体 [1— 1 0] 1. 5 gをエタノール 3 7mLに溶 かし、 0度にて N—プロモコハク酸イミ ド 1. 5 gを加えた。 同温で 3 0分間撹拌した後、 水を 加えた。 得られた反応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機相を飽和食塩水で洗浄した。 これを硫酸マ グネシゥムで乾燥後濾過し、 濾液を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製し、 ァセタール体 [1— 1 1] 1. 8 gを褐色油状物として得た。
Figure imgf000062_0002
上記式 [1一 1 1]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。 !H-NMR (CDC 1 3) δ ： 6. 9 2 ( 1 H， s)， 5. 0 8 (1 H, d， J = 7. 2H z), 4. 7 7 (1 H, d, J = 7. 2H z), 3. 7 7 ( 1 H, d q, J = 9. 6， 7. 6 H z), 3. 6 8 (1 H， d q, J = 9. 6, 7. 6 H z), 3. 6 7 ( 1 H， d q, J = 9. 6, 7. 6H z), 3. 5 2 (1 H, d q,' J = 9. 6, 7. 6 H z), 2. 5 6 (3H, s ), 2. 4 6 (3H， s ), 1. 2 6 (3 H, t , J = 7. 6H z)， 1. 0 7 (3H, t, J = 7. 6H z).
ma s s : 3 5 7 (M+ 2 3) +.
(1 2) 上記 （1 1) で得られたァセタール体 [1— 1 1〗1. 8 gとチォゥレア体 [1— 8]2. 0 gをエタノール一水 (9 ： 1) 混合溶媒 2 OmLに縣濁させ、 室温にて p—トルエンスルホン酸 —水和物 1. O gを加えた。 9 0度で 1 2時間撹拌した後、 反応液を濃縮した。 得られた残渣を メタノール 2 OmLに溶解した後、 ジェチルェ一テル 8 OmLを加えた。 生じた沈殿を濾別した 後、 乾燥し、 目的化合物 [1— 1 2] 1. 8 gを p—トルエンスルホン酸との混合物として得た。 この混合物は更に精製することなく、 次の反応に用いた。
Figure imgf000063_0001
(1 3) 前述の混合物 [1— 1 2]1. 8 gをジメチルホルムアミ ド 1 OmLに溶解し、イミダゾー ル 3. 5 gを加えた。 氷冷下 t e r t—ブチルジメチルシリルクロリ ド 3. 8 gを加えた後、 室 温で 3時間撹拌した。 水を加えた後、 反応液を酢酸ェチルで抽出した。 有機相を水と飽和食塩水 で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 これを濾過し、 濾液を濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、シリルエーテル体 [1— 1 3]0. 5 3 gを褐色固 体として得た。
Figure imgf000064_0001
上記式 [1一 13]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
JH— NMR (CDC 13) δ ： 8. 51 (1H, s ), 8. 35 ( 1 H, s), 8. 12 (1H， s), 7. 05 (1 H, s), 4. 85 (2H, s), 2. 64 (3H, s)， 2. 48 (3H, s), 0. 98 (9H， s), 0. 17 (6H, s).
ma s s : 461 (M+ 1 ) +.
(14) シリルェ一テル体 [ 1-13]0. 53 gをクロ口ホルム 1 1 m Lに溶解し、 0度でジィソ プロピルェチルァミン 0. 58 m Lと 2—トリメチリシリルエトキシメチルクロリ ド 0. 39m Lを加え、 同温で 1時間撹拌した。 得られた反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 有機相を飽和重 曹水と飽和食塩水で洗浄した。 これを、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濾過し、 濾液を濃縮し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 SEM体 [1— 14〗0. 33 gとその位置異性体 0. 15 gを橙色固体として得た。
Figure imgf000064_0002
上記式 [1 - 14]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
】H - NMR (CDC 13) δ ： 8. 56 (1H, d, J = 1. 2Hz), 8. 40 ( 1 H, J = 1. 2Hz), 7. 88 (1 H, s)， 6. 87 ( 1 H, s), 5. 61 (2H, s), 4. 6 (2H, s), 3. 76-3. 71 (2H, m), 2. 62 (3H, s), 2. 47 (3H, s 1. 03-0. 97 (2H, m), 0. 98 (9H， s), 0. 1 5 (6H, s), —0. 02 H, s).
m a s s : 591 (M+ 1 ) +.
(15)上記（14)で獰られた S EM体 [1一 14]2. 24 gをクロ口ホルム 4 OmLに溶解し、 0度で m—クロ口過安息香酸 1. 10 gを加えた。 同温で 1. 5時間撹拌した後、 得られた反応 液を酢酸ェチルで希釈した。 その反応液を飽和重曹水およびチォ硫酸ナトリゥム水溶液で洗浄し た。 さらに、 飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 これを濾過し、 濾液を濃 縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 スルホキシド体 [1— 1
5]2. 30 gを褐色油状物として得た。
Figure imgf000065_0001
上記式 [1一 15]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
^- MR (CDC 13) 5 : 8. 60 (1H, d, J = 1. 6Hz), 8. 45 ( 1 H, d, J = 1. 6 Hz), 8. 10 (1 H, s), 7. 22 (1 H, s), 5. 62 (2H, s), 4. 8 8 (2H, s), 3. 80— 3. 71 (2H， m), 3. 00 (3H, s)， 2. 67 (3H, s), 1. 08— 1. 01 (2H, m)， 1. 00 (9H， s ), 0. 18 (6H, s), 0. 02 (9H， s).
ma s s : 607 (M+ 1) +. .
(16) シクロへキサノール 117 /i Lのテトラヒドロフラン溶液 0. 5mLに 0度で 60%水 素化ナトリウム 63mgを加え、 同温で 10分間撹袢した。 この反応液に、 上記 （15) で得ら れたスルホキシド体 [1— 15]135mgのテトラヒ ドロフラン溶液 2. OmLを 0度で加えた。 6
同温で 30分間撹拌した後、 得られた反応液を酢酸ェチルで希釈した。 有機相を飽和塩ィ匕アンモ ユウム水溶液、 水および飽和食塩水で洗浄した。 これを、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濾過 し、 濾液を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 エーテル #:[1 - 16] 59m gを黄色油状物として得た。
Figure imgf000066_0001
上記式 [1一 16]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
!H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 55 (1 Η, d, J = 1. 6H z), 8. 40 (1 H, d, J = 1. 6 H z), 7. 85 (1 H, s)， 6. 84 (1 H, s), 5. 60 (2H， s), 5. 1 2-5. 02 (1H, m), 4. 86 (2H， s), 3. 75-3. 70 (2H, m)， 2. 46 (3 H， s), 2. 15-2. 06 (2H, m), 1. 90— 1. 80 (2H， m), 1. 70— 1. 10 (6H， m), 1. 03-0. 95 (2H， m), 0. 98 (9H， s), 0. 15 (6H， s), -0. 02 (9H, s ).
ma s s : 643 (M+ 1) +. (1 7)エーテル体 [1一 16]59mgをテトラヒドロフラン 0. 92 mLに溶解し、 0度でテト ラブチルアンモニゥムフルオリ ドの 1M—テトラヒドロフラン溶液 140 μ Lを加えた。 得られ た反応液を同温で 1時間撹拌した後、 飽和塩化アンモニ.ゥム水溶液 1 OmLを加え、 酢酸ェチル で抽出し、 乾燥した。 その抽出液を濃縮して、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製し、 [1一 17]で示される化合物 49m gを黄色油状物として得た。
Figure imgf000067_0001
上記式 [1— 17]で.示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
!H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 44 (1 Η, d, J = l. 2Hz)， 8. 42 (1H, b r s ), 7. 85 (1 H, s)， 6. 83 (1 H, s), 5. 60 (2H, s), 5. 15— 5. 05 (1 H, m), 4. 79 (2H, s), 3. 73 (2H, t， J = 8. OH z), 2. 46 (3H, s)， 2. 15-2. 05 (2H, m), 1. 90— 1. 80 (2H， m), 1. 70— 1. 55 (2 H, m), 1. 50-1. 20 (4H， m), 1. 01 (2H, t , J = 8. OH z), —0. 02
(9H, s).
ma s s : 529 (M+ 1 ) +.
(18) アルコール体 [1— 17]16mgをクロ口ホルム 0. 5mLに溶解し、 0度でジイソプロ ピルェチルァミン 27 /I Lと塩化メタンスルホニノレ 7. 3 /i Lを加えた。 同温で 1時間撹拌した 後、 N—メチルビペラジン 20 し、 および炭酸カリウム 22m gを加えた。 70度で 1時間撹 拌した後、 得られた反応液を濃縮して/得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製し、 アミン体 [1一 18] 8. 6mgを黄色油状物として得た。
Figure imgf000067_0002
[1-18]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
】H— NMR (CDC 13) δ ： 8. 46 (1H, d, J = 1. 6Hz), 8. 40 (1 H, d, J = 1. 6Hz), 7. 86 (1H, s), 6. 83 (1H, s), 5. 60 (2H, s), 5. 1 5-5. 05 (1 H, m), 3. 72 (2H， t, J = 8. 0Hz), 3. 68 (2H, s), 2. 70-2. 40 (8H， m), 2. 46 ( 3 H, s), 2. 31 (3H, s), 2. 15-2. 05 (2H， m), 1. 90- 1. 80 (2H, m), 1. 80— 1. 20 (6H, m)， 1. 00 (2 H， t , J = 8. OH z), —0. 02 (9H, s).
ma s s : 611 (M+ 1 ) +.
(19) 上記アミン [1— 18]8. 6 mgをトリフルォロ酢酸一水 （9 : 1) 混合溶媒 lmLに溶 解し、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣をメタノ—ル一エーテルから固化 し、 目的化合物 [1]のトリフルォロ酢酸塩 7. 5 mgを黄色固形物として得た。
上記式 [1]のトリフルォロ酢酸塩のスぺクトルデータを以下に示す。
JH-NMR (DMSO-d6) δ ： 12. 1 (1H， b r s), 8. 48 ( 1 H, s), 8. 43 (lH, s)， 8. 36 (1 H, s), 7. 42 (1 H, s), 5. 01— 4. 93 (1H, m)， 3. 81 (2H, s), 3. 50-3. 30 (4H, m) 3. 20— 2. 90 (4H, m), 2. 77 (3H， s), 2. 38 (3H, s), 2. 01— 1. 92 (2H, m), 1. 80— 1. 70 (2H, m)， 1. 60- 1. 20 (6 H, m) .
ma s s : 481 (M+ 1) +. 上記トリフルォロ酢酸塩 424m gをクロ口ホルム 25 mLに縣濁させた。 飽和重曹水 25 m Lを加え、 室温で 30分間撹拌した。 有機相を濃縮し、 得られた残渣をメタノール 4mLに溶解 した。 0度にて、 この溶液に 4 N—塩化水素—ジォキサン溶液 2mLを加えた。 同温で 5分間撹 拌後、 反応液を濃縮した。 得られた残渣をメタノールに溶解した後、 ジェチルェ—テルを加え、 生じた沈殿を濾取し目的化合物 [1]の塩酸塩 35 lmgを黄色固形物として得た。
上記式 [1]の塩酸塩のスぺク トルデータを以下に示す。
aH-NMR (DMSO-d6) δ ： 8. 63 (1Η, s), 8. 57 (1H, s), 8. 41 (1 H, s), 7. 47 (1 H, s), 5. 02-4. 93 (l H, m) , 4. 47 (2H, b r s)， 3. 64 (4H, b r s)， 3. 40 (4H, b r s), 2. ' 81 (3H， s)， 2. 39 (3H, s)， 2. 05- 1. 95 (2H, m), 1. 81— 1. 70 (2H, m), 1. 61— 1. 22 (6 H, m).
ma s s : 481 (M+ 1 ) +.
また、 目的化合物 [1]の塩酸塩は、 化合物 [1一 18]をメタノール中、 4N—塩化水素一ジォキ サンで室温にて処理し、 上述の後処理でも得ることができる。 実施例 2
下記式 [2]：
Figure imgf000069_0001
で示される化合物の合成。
実施例 1一 （17) で得られたベンジルアルコール体 [1— 1 7] 16 mgと N—ァセチルピぺ ラジン 40mgから、 実施例 1一 （18)、 （19) の方法に準じて、 目的化合物 [2] のトリフ ルォロ酢酸塩 4. lmgを黄色固形物として得た。
上記式 [2] で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
^-NMR (DMSO— d6) δ ： 8. 53 (1Η, s), 8. 48 ( 1 H， s)， 8. 37 (1 H, s), 7. 43 (1 H, s), 5. 01— 4. 91 (1 H, m), 3. 60— 3. 20 (1 OH, m), 2. 38 (3H, s), 2. 02— 1. 95 (2H, m), 2. 01 (3H, s), 1. 80 - 1. 70 (2H, m), 1. 61-1. 21 (6H, m).
ma s s : 509 (M+ 1 ) +. 実施例 3
下記式 [3]：
Figure imgf000070_0001
で示される化合物の合成。
実施例 1— (17) で得られたベンジルアルコ—ル体 [1— 17] 16mgと 2 Mジメチルァミ ン一テトラヒドロフラン溶液 80 μ 1から、 実施例 1— (18)、 （19) の方法に準じて、 目的 化合物 [3] のトリフルォロ酢酸塩 6. 6 mgを淡黄色固形物として得た。
上記式 [3] で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
H-NMR (DMSO-d6) 5 : 12. 29 (1 H, b r s), 9. 90 (1H， b r s), 8. 55 (1H, b r d, J = 1. 6Hz), 8. 51 (1H, b r d, J = 1. 6Hz), 8. 38
(1 H, s)， 7. 44 (1 H, s), 5. 00— 4. 92 (1H, m), 4. 39 (2H, b r s), 2. 79 (6H, s)， 2. 38 (3H, s), 2. 04— 1. 96 (2H, m) , 1. 81— 1. 71 (2H, m), 1. 62-1. 24 (6H, m).
ma s s : 426 (M+ 1 ) +. 実施例 4
下記式 [4]： 6
Figure imgf000071_0001
で示される化合物の合成。
実施例 1— (17) で得られたベンジルアルコール体 [1— 17] 13m gとシクロへキシル ァミン 15μ 1から、 実施例 1— (18)、 (19) の方法に準じ、 目的化合物 [4] のトリフノレ ォロ酢酸塩 0. 78mgを黄色固形物として得た。
上記式 [4] で示される化合物のスぺク トルデータを以下に示す。
!H-NMR (DMSO-d6) δ ： 8. 92 (1H， b r s), 8. 57— 8. 53 (2H, m), 8. 38 (1 H, s), 7. 44 (1 H, s), 5. 00-4. 92 (1 H, m) , 4. 35— 4. 29 (2H， m), 3. 12— 2. 99 (1 H, m)， 2. 38 (3H, s), 2. 12-1. 94 (4H, m), 1. 82-1. 70 (4H， m), 1. 65— 1. 04 (12H， m).
ma s s : 480 (M+ 1 ) +. 実施例 5
下記式 [5]：
Figure imgf000071_0002
で示される化合物の合成。
実施例 1— (17) で得られたベンジルアルコール体 [ 1一 17 ] 13 m gとピペリジン 13 μ ΐ力 ら、 実施例 1— (18)、 （19) の方法に準じて、 目的化合物 [5] のトリフルォロ酢 酸塩 0. 54 m gを黄色固形物として得た。
上記式 [5] で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
!H- MR (DMSO— d6) δ ： 9. 64 (1H, b r s)， 8. 55 (ΙΗ'
52 (1H, b r s)， '8. 38 (1 H, b r s), 7. 44 ( 1 H, s), 5. 00
H, m), 4. 41— 4. 37 (2H, m), 3. 20-2. 80 (4H， m)， 2
s), 2. 04-1. 95 (2H， m), 1. 84— 1. 20 (14H， m).
ma s s : 466 (M+ 1) +. 実施例 6
下記式 [6]
Figure imgf000072_0001
で示される化合物の合成。
実施例 1— (17) で得られたベンジルアルコール体 [1— 17] 15mgとデカヒドロイ ソキノリン 23 μ 1力、ら、 実施例 1—— (18)、 （19) の方法に準じ、 目的化合物 [6] のトリ フルォロ酢酸塩 4. 6mgを黄色固形物として得た。
上記式 [6] で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
一 NMR (DMSO- d 6) δ ： 12. 29 (1H, b r s), 8. 55 (1H, b r s), 8. 52-8. 49 (1 H, m), 8. 38 (1 H, s), 7. 44 (1 H, s), 5. 00-4. 91 (1 H, m)， 4. 45-4. 35 (2H, m), 3. 14-2. 90 (4H, m), 2. 38 (3 H, s)， 2. 14-0. 80 (22H, m).
ma s s : 520 (M+ 1 ) +.
Figure imgf000073_0001
[7〗
で示される化合物の合成。
実施例 1一 (1 7) で得られたベンジルアルコール体 [1 - 1 7] 1 5 m gと 4一ベンジルピ ペリジン 2 7 μ 1から、 実施例 1一 （1 8)、 (1 9) の方法に準じて、 目的化合物 [7] のトリ フルォロ酢酸塩 9. 3 m gを黄色固形物として得た。
上記式 [7] で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
JH-NMR (DMSO— d 6) δ ： 1 2. 2 8 (1 Η, b r s ), 9. 5 5 (1 H, b r s ), 8.
5 3 (1 H, b r s ), 8. 4 9 ( 1 H, b r s), 8. 3 8 (1 H, s)， 7. 44 (1 H, s ),
7. 2 8 (2H, b r t , J = 7. 2H z), 7. 2 3 - 7. 1 3 (3 H, m), 5. 0 0— 4.
9 0 (1 H, m), 4. 3 7 (2H, b r s), 3. 4 7 - 3. 3 6 (2H, m)， 3. 0 2— 2.
8 8 (4H, m), 2. 3 8 (3H, s"), 2. 04— 1. 9 4 (2H, m), 1. 8 2— 1. 6 4 (5H, m), 1. 6 2 - 1. 2 0 (8H, m) ·
ma s s : 5 5 6 (M+ 1 ) +. 実施例 8— 2 2
下記一般式 [8— 1]
Figure imgf000074_0001
で示される化合物 （ここで、 1 &及ぴ1 13は、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 又は C3— ( 8シクロアルキル基であるカ 或いは、 一緒になつて脂肪族複素環基を形成し、 該低 級アルキル基、 シクロアルキル基及び脂肪族複素環基は置換されていてもよい。） の合成。
(1) 実施例 1— (1 7) で得られたベンジルアルコール体 5 m gをクロ口ホルム lmL に溶か し、 氷零下 N，N -ジィソプロピルェチルァミン 1 0 μ 1及ぴ塩化メタンスルホニル 3 μ 1を加え、 同温度で 1時間撹拌した。 得られた反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 1 mL を加え、 これ にシクロプロピルアミン （実施例 8の場合)、 イソプロピルアミン （実施例 9の場合）、 N— 2— ヒ ドロキシェチル— N—メチルァミン （実施例 10の場合）、 ピロリジン （実施例 1 1の場合)、 ェチルァミン （実施例 12の場合）、 3—ジメチルァミノピロリジン (実施例 1 3の場合)、 3 - ヒ ドロキシピロリジン (実施例 1 4の場合）、 N- (シク口へキシル) 一 N—メチルァミン (実施 例 1 5の場合）、 4—ヒ ドロキシピペリジン （実施例 1 6の場合）、 シクロペンチルァミン （実施 例 1 7の場合）、 ジメチルァミン （実施例 18の場合）、 4ーヒドロキシ一 3—メチルピぺリジン (実施例 1 9の場合）、 (2R,3R) 一 一ヒ ドロキシ一 2—メチルピロリジン （実施例 20の場 合）、 2—ヒ ドロキシェチルァミン （実施例 21の場合）、 又は 2 -ジメチルァミノェチルァミン (実施例 22の場合） をそれぞれ過剰量（50 μ L) を反応液に加え、 80度で 3時間撹拌した。 クロ口ホルム相を分取薄層シリカゲルに乗せ、 ベンジルァミン体を精製した。
(2) ベンジルァミン体にトリフルォロ酢酸一水 （10： 1) 溶液を加え、 室温にて 3時間撹拌 し、 減圧濃縮後、 目的化合物 [8]〜[22] (それぞれ下記実施例 8 ~22に対応する。） をトリフ ルォロ酢酸塩として得た。 目的化合物は LC— MSにて確認した。
なお、 実施例 1 9で使用する 4ーヒドロキシ一 3—メチルピぺリジンの合法方法は、 H e t e r o c y c l e s, 43， 1996, 205に記載されており、 また、 実施例 20で使用する 3 ーヒ ドロキシー 2—メチルピロリジンの合成方法は、 Eu r. J. Me d. Ch em. Ch i m. Th e r 34, 1999, 125に記載されている。
表 5
Figure imgf000076_0001
表 6
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
ム 0Zdf/X3d 9Z 8800/900 OAV 実施例 23
下記式 [23]：
Figure imgf000079_0001
で示される化合物の合成。
実施例 1— (17)で得られたベンジルアルコール体 [1 - 17]をトリフルォロ酢酸—水混合溶 液 （10 ： 1) に溶かし、 室温にて 3時間撹拌し、 減圧濃縮して目的化合物 [23]を得た。 目的化 合物は L C一 M Sにて確認した。
ma s s ： 399 (M+ 1) +. 実施例 24
下記式 [24]：
Figure imgf000079_0002
で示される化合物の合成。 '
実施例 1一 (15) で得られたスルホキシド体 [1— 15] にシス一ビシクロ [3. 2. 1] - 2 —ォクタノールのナトリウム塩から、 1— (16)、 （17)、 （18)、 （19) の方法に準じて、 目的化合物 [24]を得た。 目的化合物は LC— MSにて確認した。
ma s s ： 507 (M+ 1 ) +. · なお、 上記のビシクロ [3 · 2. 1] — 2—ォクタノールの合成方法は
S o c 81， 1959， 4709に記載されている。 実施例 25 +
下記式 [25]：
Figure imgf000080_0001
で示される化合物の合成。
実施例 1一 （15) で得られたスルホキシド体とトランスービシクロ [3. 2. 1] 一 2—ォク タノ一ルのナトリウム塩から、 1— (16)、 （17)、 （18)、 （19) の方法に準じて、 目的化 合物 [25]を得た。 目的化合物は LC— MSにて確認した。
ma s s : 507 (M+ 1 ) +.
なお、 上記のビシクロ [3. 2. 1] — 2—オタタノ一ルの合成方法は、 J. Am. C h e m. S o c, 81, 1959, 4709に記載されている。 実施例 26
下記式 [26]：
Figure imgf000080_0002
で示される化合物の合成。 - 実施例 1一 (15) で得られたスルホキシド体 7 Omgと 4ーシク口へキサンジオールのナト リゥム塩力 ら、 1— (16)、 （17)、 （18)、 （19) の方法に準じて、 目的化合物 [26] の トリフルォロ酢酸塩 1'. 7 m gを黄色固形物として得た。
上記式 [26] で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
JH-NMR (DMSO— d6) δ ： 8. 47 ( 1 Η, b r s)， 8. 42 (0. 5 H, b r s), 8. 40 (0. 5H, b r s), 8. 35 (0. 5H, s ), 8. 35 (0. 5 H, s), 7. 43 一 7. 41 (1 H, m), 5. 06— 5. 00 (0. 5H, m), 4. 96— 4. 87 (0. 5 H, m), 3. 69 (2H， b r s), 3. 50— 3. 20 (5H， m) , 3. 10— 2. 90 (4H, m)， 2. 77 (3H， b r s), 2. 39 (3H, s), 2. 10-2. 02 (2H, m), 1. 94- 1. 82 (2H, m), 1. 64— 1. 20 (4H, m) .
ma s s : 497 (M+ 1 ) +. 実施例 27
下記式 [27]：
Figure imgf000081_0001
で示される化合物の合成。 .
(1) 実施例 1一 （15) で得られたスルホキシド体とフエノールをジメチルホルムアミ ドに溶 かし、 炭酸カリウム存在下、 90度に加熱し、 3時間撹拌した。 得られた反応液を飽和食塩水に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥後、 濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 1— (17) の方法に準じて、 ベンジル アルコール体 [27— 1]を得た,
Figure imgf000082_0001
上記化合物は L C—M Sにて確認した。
ma s s ： 523 (M+ 1) +.
(2) ベンジルアルコ—ル体 [ 27— 1 ]と N—メチルビペラジンから、 実施例 8— 22— (1) 〜 （2) の方法に準じて、 目的化合物 [27]を得た。 目的化合物は LC— MSにて確認した。 ma s s : 475 (M+1) +. 実施例 28— 41
下記一般式 [28— 1]：
Figure imgf000082_0002
で示される化合物 （ここで、 Ra及び Rbは、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 C3—〇8シクロアルキル基、 又は脂肪族複素環基である力 \ 或いは、 一緒になつて脂肪族複素環 を形成し、 該低級アルキル基、 脂肪族複素環基及ぴシクロアルキル基は置換されていてもよい。） の合成。
(1) 実施例 1一 （15) で得られたスルホキシド体と 2—クロ口フエノールから、 実施例 27 一 （1) の方法に準じて [28— 2]を得た。
Figure imgf000083_0001
上記化合物は L C一 M Sにて確認した。
ma s s ： 556 (M+ 1 ) +.
(2) ベンジルアルコール体 [28— 2]と N—メチルビペラジン （実施例 28の場合）、 (2 S) - 2—ヒドロキシメチルピロリジン （実施例 29の場合）、 4—ヒドロキシピペリジン （実施例 30 の場合）、 (3 S) —3—ヒ ドロキシピロリジン （実施例 31の場合）、 ェチルァミン （実施例 32 の場合）、 (3 S) 一 3—ジメチルァミノピロリジン （実施例 33の場合）、 メチルァミン （実施例 34の場合)、 ピロリジン （実施例 35の場合）、 （ 3 R) — 3—ヒドロキシピロリジン （実施例 3 6の場合）、 （ 3 R) — 3—ジメチルァミノピロリジン （実施例 37の場合）、 N— 2—ヒ ドロキシ ェチルー N -メチルァミン （実施例 38の場合）、 ジメチルァミン （実施例 39の場合）、 イソプ 口ピルァミン（実施例 40の場合）、又は 2—ヒドロキシ工チルァミン（実施例 41の場合）から、 実施例 8— 22— (1) 〜 （2) の方法に準じて、 目的化合物 [28]〜[41]を得た。 目的化合物 は LC— MSにて確認した。
表 8
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
6挲 00Zdf/X3d 88 17.8800/900Ζ OAV
Figure imgf000086_0001
S600/S00Zdf/X3d 8 17.8800/900Z OAV
Figure imgf000087_0001
実施例 4 2
下記式 [4 2]
Figure imgf000087_0002
で示される化合物の合成。
(1) 実施例 1— (1 5) で得られたスルホキシド体と 2—フルオロフエノ一ルから、 実施例 2 7- (1) の方法に準じて、 ベンジルアルコール体 [4 2— 1]を得た。
Figure imgf000087_0003
上記式 [4 2— 1]で示される化合物は LC— MSにて確認した, m a s s ： 541 (M+ 1 ) +.
(2) ベンジルアルコール体 [42— 1]と N—メチルビペラジンから、 実施例 8— 22— （1) (2) の方法に準じて'、 目的化合物 [42]を得た。 目的化合物は LC— MSにて確認した。 ma s s : 493 (M+ 1 ) +. 実施例 43
下記式 [43]：
Figure imgf000088_0001
で示される化合物の合成。
(1) 実施例 1一 （15) で得られたスルホキシド体と 2， 6—ジクロ口フエノールから、 実施 例 27— (1) に準じて、 ベンジルアルコール体 [43— 1]を得た。
Figure imgf000088_0002
上記式 [43— 1]で示される化合物は LC一 MSにて確認した,
ma s s ： 591, 593. (M+l) +.
(2) ベンジルアルコール体 [43— 1]と N—メチルビペラジンから、 実施例 8— 22— （1) (2) の方法に準じて、 目的化合物 [43]を得た。 目的化合物は LC一 MSにて確認した。 ma s s : 543, 545 (M+ 1 ) +. 実施例 44 '
下記式 [44]：
Figure imgf000089_0001
で示される化合物の合成。
(1)実施例 1一 (15)で得られたスルホキシド体と 2—トリフルォロメチルフエノ一ルから、 実施例 27— ( 1 ) の方法に準じて、 ベンジルアルコ—ル体 [44一 1 ]を得た。
Figure imgf000089_0002
上記式 [44一 1]で示される化合物は LC— MSにて確認した。
ma s s ： 591 (M+ 1 ) +.
(2) ベンジルアルコール体 [44— 1]と N—メチルビペラジンから、 実施例 8— 22— (1) (2) の方法に準じて、 目的化合物 [44]を得た。 目的化合物は LC— MSにて確認した。 ma s s ： 543 (M+ 1) +. 実施例 45
下記式 [45]
Figure imgf000090_0001
で示される化合物の合成。
(1) 実施例 1— (15) で得られたスルホキシド体と 2—クロロー 6—フルオロフエノールカ ら、 実施例 27— (1) に準じて、 ベンジルアルコール体 [45— 1]を得た。
Figure imgf000090_0002
上記式 [45— 1]で示される化合物は LC— MSにて確認した。
ma s s ： 575 (M+ 1 ) +.
(2) ベンジルアルコール体 [45— 1]と N—メチルビペラジンから、 実施例 8— 22— （1) 〜 （2) の方法に準じて、 目的化合物 [45]を得た。 目的化合物は LC— MSにて確認した。 ma s s ： 527 (M+ 1) +. ' 実施例 46
下記式 [46] [46〗
Figure imgf000091_0001
で示される化合物の合成。
(1) 実施例 1_ (15) で得られたスルホキシド体と 2， 6—ジメチルフエノールから、 実施 例 27— (1) に準じてベンジルアルコール体 [46— 1]を得た。
Figure imgf000091_0002
上記式 [46— 1]で示される化合物は LC— MSにて確認した,
ma s s ： 551 (M+ 1 ) +.
(2) ベンジルアルコール体 [46— 1 ]と N—メチルピぺラジンから、 実施例 8— 22— (1) 〜 （2) の方法に準じて、 目的化合物. [46]を得た。 目的化合物は LC— MSにて確認した。 ma s s ： 503 (M+ 1 ) +. 実施例 47-89
下記一般式 [47— 1] NRaRb
[47-1]
で示される化合物 （ここで、 1 &及ぴ1 13は、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基、
C 3— C 8シクロアルキル基、 又は脂肪族複素環基である力 或いは、 一緒になつて脂肪族複素環 を形成し、 該低級アルキル基、 脂肪族複素環基及びシクロアルキル基は置換されていてもよい。） の合成。
(1) 実施例 1— (15) で得られたスルホキシド体とシクロへキシルァミンをジメチルスルホ キシド中、 90度に加熱し、 6時間撹拌した。得られた反応液を室温に冷却し、 これを水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をカラ ムクロマトグラフィーで精製し、 実施例 1— (17) の方法に準じて、 ベンジルアルコール体 [4 7— 2]を得た。
Figure imgf000092_0001
上記式 [47— 2]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
iH— NMR (CDC 13) δ ： 8. 46 ( 1 Η, s), 8. 40 (1H, s) ，7. 72 (1H, s), 6. 53 (1H, s), 5. 60 (2H, s), 5. 00 ( 1 H, d、 J = 7. 9Hz), 4. 77 (2 H, s), 3. 96 -3. 83 (1 H， m), 3. 76— 3. 68 (2H， m), 2. 88-2. 8 3 (1H, m), 2. 34 (3H, s), 2. 14— 2. 03 (2H, m), 1. 83— 1. 17 (8 H, m), 1. 05-0. 96 (2H, m) 0. 02 (9H, s). ( 2 ) ベンジルアルコール体 [4 7— 2]とイソプロピルアミン （実施例 4 7の場合)、 ジシクロプ 口ピルメチルァミン （実施例 4 8の場合）、 2—ォキサ一 5—ァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ]ヘプタン (実施例 4 9の場合)、 ピロリジン （実施例 5 0 )、 シクロプロピルァミン （実施例 5 1の場合）、 ェチルァミン （実施例ち 2の場合）、 ジメチルァミン （実施例 5 3の場合）、 N—2—ヒ ドロキシ ェチルー N—メチルァミン （実施例 5 4の場合)、 N—メチルビペラジン （実施例 5 5の場合）、 1 , 4一ジォキサン一 2—ィルメチルァミン (実施例 5 6の場合）、 テトラヒ ドロ一 2—フラニル メチル （実施例 5 7の場合）、 メチルァミン （実施例 5 8の場合）、 3—ジメチルァミノメチルピ ペリジン （実施例 5 9の場合)、 1一 （テトラヒ ドロ一 2—フラニル） ェチルァミン （実施例 6 0 の場合）、 4ーヒ ドロキシピペリジン （実施例 6 1の場合）、 N— （シクロへキシル） 一 N—メチ ルァミン （実施例 6 2の場合)、 3—メチル— 3—ォキセタニルァミン （実施例 6 3の場合)、 （ 3 R) — 3—ヒ ドロキシピロリジン （実施例 6 4の場合）、 （ 3 S ) — 3—ヒ ドロキシピロリジン （実 施例 6 5の場合）、（ 2 R, 3 R)— 3—ヒドロキシ一 2—メチルピロリジン（実施例 6 6の場合）、 3—ァセチルァミノピロリジン （実施例 6 7の場合）、 - ( 2—ヒ ドロキシェチル） ピぺラジン (実施例 6 8の場合)、 N—ベンジルピペラジン（実施例 6 9の場合)、 N - B o cピぺラジン（実 施例 7 0の場合）、 4一ァセチルー 4 -フエ二ルピぺリジン （実施例 7 1の場合） 、 4一 （ 1ーピ 口リジニル） ピぺリジン （実施例 7 2の場合）、 3—ェトキシカルボ二ルピぺリジン （実施例 7 3 の場合）、 モルホリン （実施例 7 4の： g合）、 4 _ ( 4ーピペリジニル） ピぺリジン （実施例 7 5 の場合）、 シクロペンチルァミン （実施例 7 6の場合）、 2—ヒ ドロキシェチ^/アミン （実施例 7 7の場合）、 3—ジメチルァミノピロリジン （実施例 7 8の場合〉、 2—ジメチルアミノエチルァ ミン（実施例 7 9の場合)、 N—（ 1—メチルー 2—ピペリジニル）メチル— N—メチルァミン（実 施例 8 0の場合）、 1— ( 2—チェニル） ェチルァミン （実施例 8 1の場合)、 N—ェトキシカル ボニルピペラジン （実施例 8 2の場合）、 （ 2—メチルー 4一チアゾリル） メチルァミン （実施例 8 3の場合）、 N- ( 1ーメチルー 3—ピベリジニル） メチル一N—メチルァミン （実施例 8 4の 場合）、 2—トリフルォロメチルピロリジン （実施例 8 5の場合）、 N - ( 4一メチル一 2—チア リルメチル） 一N—メチルァミン （実施例 86の場合）、 1一 （4—メチル一 2—チアゾリル） ェチルァミン （実施例 87の場合)、 4— (2—べンゾォキサゾリル） ピぺリジン （実施例 88の 場合)、 又は 3—エトキシカルボ二ルー 4ーピペリ ドン （実施例 89の場合） から、 実施例 8— 2 2— (1) 〜 （2) の方法に準じて、 目的化合物 [47]〜[89] (それぞれ実施例 47から 89に 対応） を得た。 目的化合物は LC一 MSにて確認した。
なお、 実施例 48で使用するジシクロプロピルメチルァミンの合成方法は、 J. Or g. Ch em., 60， 1995, 7718に記載され、 実施例 49で使用する 2—ォキサ一 5—ァザビシ クロ [2. 2. 1〗ヘプタンの合成方法は、 J. Ch em. S o c. P e r k i n. Tr a n s. 1, 1977, 874に記載され、 実施例 59で使用する 3—ジメチルァミノメチルピぺリジンの合 成方法は、 Eu r. J. Me d. C h e m. c h im. Th e r ., 37, 2002， 487に記 載され、 実施例 80で使用する N— (1—メチル一2—ピベリジニル） メチル一N—メチルアミ ンの合成方法は、 J. Me d. Ch em., 35, 1992, 4334に記載され、 実施例 87で 使用する 1— (4—メチル一2—チアゾリル） ェチルァミンの合成方法は、 J. Ch em. S o c.， 1947, 1372に記載されている。
表 1 1
Figure imgf000095_0001
表 1 2
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
6S600/S00Zdf/X3d 36
8800/900Ζ OAV 表 14
Figure imgf000098_0001
表 1 5
Figure imgf000099_0001
表 1 6
Figure imgf000100_0001
表 1 7
Figure imgf000101_0001
表 18
実施例 分子式 Mass(M+l)' 82〜86
82 C 26H35N9 538
O 2 S
83 C 24H29N9 508
S 2
84 C 27H39N9 522
S
85 C 24H29 F 3 519
N 8 S
86 C 25H3 1 N9 522
S 2 表 19
Figure imgf000103_0002
実施例 90
下記式 [90]：
Figure imgf000103_0001
で示される化合物の合成。 実施例 1一（15)で得られたスルホキシド体とトランス 4—ヒドロキシシクロへキシルァミン及 び N—メチルビペラジンから、 実施例 47— 89、 実施例 8— 22— (1)、 （2) の方法に準じ て、 目的化合物 [90]を得た。 目的化合物は LC一 MSにて確認した。
ma s s : 496 (M+ 1 ) +. 実施例 91— 104
下記一般式 [91-1]
Figure imgf000104_0001
で示される化合物 （ここで、 1 &及び1 13は、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 C3—〇8シクロアルキル基、 又は脂肪族複素環基であるか、 或いは、 一緒になって脂肪族複素環 を形成し、 該低級アルキル基、 脂肪族複素環基及ぴシクロアルキル基は置換されていてもよい。） の合成。
(1)実施例 1— (15) で得られたスルホキシド [1— 15]とシクロへキサンチオールのナトリ ゥム塩力 ら、 実施例 1— (16)、 (17) の方法に準じて、 ベンジルアルコール体 [91— 2]を得 た。
Figure imgf000104_0002
上記式 [91一 2]で示される化合物は LC— MSにて確認した。
m a s s ： 545 (M+ 1 ) +. (2) ベンジルアルコール体 [91— 2]とェチルァミン （実施例 91の場合)、 N- (2—ヒ ドロ キシェチル） —N—メチルァミン （実施例 92の場合）、 ピロリジン （実施例 93の場合)、 3— ジメチルァミノピロリジン （実施例 94の場合）、 シクロプロピルァミン （実施例 95の場合）、 イソプロピルァ.ミン （実施例 96の場合）、 N—メチルビペラジン （実施例 97の場合）、 シクロ ペンチルァミン （実施例 98の場合）、 2—ヒ ドロキシェチルァミン （実施例 99の場合）、 2― ジメチルァミノェチルァミン （実施例 100の場合）、 N— (シクロへキシル） 一 N—メチルァミ ン （実施例 101の場合)、 メチルァミン （実施例 102の場合）、 ジメチルァミン （実施例 10 3の場合）、又は 4—ヒドロキシピペリジン（実施例 104の場合）から、実施例 8— 22— (1)、
(2) の方法に準じて、 目的化合物 [91]〜[104] (実施例 91から 104にそれぞれ対応） を 得た。 目的化合物は L C— M Sにて確認した。
Figure imgf000106_0001
0 s¾ 00/S00Zdf/X3d fOl 17.8800/900Z OAV 表 2 1
Figure imgf000107_0001
表 22
Figure imgf000108_0001
実施例 105—1 18 下記一般式 [105-1] : NRaRb
[105-1] で示される化合物 （ここで、 1 3及び1 13は、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 C3_C8シクロアルキル基、 又は脂肪族複素環基である力 或いは、 一緒になつて脂肪族複素環 を形成し、 該低級アルキル基、 脂肪族複素環基及びシクロアルキル基は置換されていてもよい。） の合成。
( 1 )実施例 1— ( 15)で得られたスルホキシド体 [1一 15]と 2—クロロチオフエノ一ルから 実施例 27— (1) の方法に準じて、 ベンジルアルコール体 [105— 2]を得た。
Figure imgf000109_0001
上記式 [ 91一 2 ]で示される化合物は L C一 M Sにて確認した。
ma s s ： 573 (M+ 1 ) +.
( 2 ) ベンジルアルコール体 [ 105 _ 2 ]とェチルァミン （実施例 105の場合）、 イソプロピル ァミン （実施例 106の場合）、 メチルァミン （実施例 107の場合）、 4—ヒ ドロキシピぺリジ ン （実施例 108の場合)、 N—メチルビペラジン （実施例 109の場合)、 (2 S) —2—ヒ ドロ キシメチルピロリジン （実施例 1 10の場合）、 ジメチルァミン （実施例 1 1 1の場合）、 2—ヒ ドロキシェチルァミン （実施例 112の場合)、 ピロリジン （実施例 1 13の場合）、 N- (2- ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチルァミン （実施例 1 14の場合）、 (3 S) 一 3—ジメチルァミノ ピロリジン（実施例 115の場合）、 (3 S)一 3—ヒ ドロキシピロリジン（実施例 1 16の場合）、 (3R) 一 3—ジメチルァミノピロリジン （実施例 117の場合）、 又は （3 R) —3—ヒ ドロキ シピロリジン （実施例 118の場合） から、 実施例 8— 22— （1)、 (2) の方法に準じて、 目 的化合物 [105]〜[1'18] (実施例 105から 118にそれぞれ対応） を得た。 目的化合物は L C一 MSにて確認した。
表 2 3
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
S拏 df/X3d οπ 17.8800/900Z OAV
Figure imgf000113_0001
s s挲 0/S00Zdf/X3d ITT 17.8800/900Z OAV 表 26
Figure imgf000114_0002
Figure imgf000114_0001
で示される化合物の合成。
(1) 実施例 1一 （1 5) で得られたスルホキシド体 [1 5— 1]と 2、 6—ジクロロチオフエノ ルから、 実施例 27— (1) の方法に準じて、 ベンジルアルコール体 [1 1 9— 1]を得た。
Figure imgf000115_0001
上記式 [1 19一 1]で示される化合物は LC— MSにて確認した。
ma s s ： 607 (M+ 1) +.
(2)ベンジルアルコール体 [1 19— 1]と N—メチルビペラジンから、実施例 8— 22— (1) (2) の方法に準じて、 目的化合物 [1 19]を得た。 目的化合物は LC— MSにて確認した。 ma s s : 559, 561 (M+ 1) +. 実施例 120
下記式 [120]：
Figure imgf000115_0002
で示される化合物の合成。
(1) 2—アミノビリジンから実施例 1一 （7)、（8)の方法に準じて、 チォゥレア体 [120-1] を得た。
Figure imgf000115_0003
上記式 [120— 1]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。 H— NMR (DMS O— d 6) δ : 1 0. 8 5 (1 H, b r s), 1 0. 76(1 H, b r s), 9. 1 4 (1 H, b r s ), 8. 4 6— 8. 0 2 (1 H, m), 8. 0 6 - 7. 9 8 (1 H, m), 7. 44 - 7. 3 7 (1 H, m), 7. 3 3— 7. 26 (1 H, m).
(2) 4—クロ口一 2—メチルチオピリミジンから、 実施例 1— (1 0)、 （1 1) の方法に準じ て、 α_プロモアセタール体 [1 2 0— 2]を得た。
Figure imgf000116_0001
上記式 [1 20 - 2]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 4 9 ( 1 Η, d, J = 5. 1 Η ζ)， 7. 0
J = 5. 1 H z), 5. 04 (1 H, d， J = 6. 9H z), 4. 8 0 ( 1 H, d
z), 3. 8 3 - 3. 4 6 (4H, m), 2. 5 7 (3 H, m), 1. 2 5 (3H,
H z), 1. 0 7 (3 H, t , J = 7. 2H z).
(3)チォゥレア体 [1 20— 1]と α—プロモアセタ一ル体 [1 2 0— 2]から、実施例 1— ( 1 2)、 (1 4)、 （1 5)、 （1 6) の方法に準じて、 ァミノチアゾ一ル体 [1 2 0— 3]を得た。
Figure imgf000116_0002
上記式 [1 20— 3]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 5 0 - 8. 4 2 (1 H, m), 8. 3 5— 8. 1 0 (1 H m), 8. 0 8 (1 H， s), 7. 7 8— 7. 7 0 (1 H, m), 7. 40— 7. 3.5 ( 1 H, m) 7. 10-7. 05 (1H, m), 7. 05-7. 00 (1 H, m) , 5. 82 (2H, s), 5. 10-5. 00 (1 H, m), 3. 80— 3. 72 (2H, m), 2. 20— 2. 10 (2H, m), 1. 84-1. 80 (2H, m), 1. 70— 1. 60 (2H, m), 1. 58— 1. 40 (2H, m), 1. 38-1. 20 (2H， m), 1. 00— 0. 98 (2H, m), 0. 02 (9H, s). ma s s : 484 (M+ 1 ) +.
(4) ァミノチアゾ一ル体 [120— 3]134mgを THF 1 OmLに溶かし、 Me L iを一 78 度で加え、 0度に昇温し、 30分間撹拌した。 これに、 水を加えた後、 2， 3—ジクロロ一 5, 6—ジシァノ一 1 , 4—ベンゾキノン 95 m gで処理した。 得られた反応液を室温で 30分間撹 拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ヱチル相を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、 乾燥、 ろ 過、濃縮後、分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、メチル化体 [120— 4]35mgを得た。
Figure imgf000117_0001
上記式 [120— 4]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
^-NMR (CDC 1 3) δ : 8. 48一 8. 40 (1 H, m), 8. 05 (1H, s), 7. 78-7. 70 (1H, m), 7. 40-7 . 38 (1 H, m), 7. 05-7. 00 (1 H, m),
6. 98 (1 H, s), 5. 84 (2H, s), 5. 10-5. 00 (1 H, m), 3. 80一 3.
72 (2H, m), 2. 42 (3H, s), 2. 10-2, 06 (2H, m), 1. 90— 1. 80
(2H， m), 1. 70- - 1. 58 (2H, m), 1. 48-1. 20 (4H, m), 1. 00- - 0.
9.6 (2H, m)， 0. 02 (9H， s).
ma s s : 498 (M+ 1) +. (5) メチル化体 [1 2 0— 4〗3 5mgを、 実施例 1— (1 9) の方法に準じて、 目的化合物 [1 2 0] 24m gを得た。
上記式 [1 2 0]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
H-NMR (DMSO— d 6) δ ： 1 1. 8 (1 Η, b r s)' 8. 4 0— 8. 3 2 (2H, m), 7. 8 0- 7. 74 (1 H， m)， 7. 4 3 (1 H， s)， 7. 1 3 (1 H, d, J = 8. 3H z), 7. 0 5 - 7. 0 0 (1 H, m)， 5. 0 8— 4. 9 2 (1 H, m), 2. 3 8 (3H， s)， 2. 0 5 - 1. 9 5 (2H, m), 1. 8 0— 1. 7 0 (2H, m)， 1. 6 0— 1. 2 5 (6 H, m). ma s s : 3 6 8 (M+ 1 ) +. 実施例 1 2 1
下記式 [1 2 1]
Figure imgf000118_0001
で示される化合物の合成。
(1) 5—プロモ一 2—アミノビリジンから実施例 1— (7)、 (8) の方法に準じて、 チォゥレア 体 [1 2 1一 1]を得た。
Figure imgf000118_0002
上記式 [1 2 1— 1]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。 . JH-NMR (DMS O— d 6) 6 : 1 0. 6 6 (1 H， b r s ), 1 0. 1 7 ( 1 H, b r s ), 8. 9 9 (1 H, b r s ), 8. 3 5 ( 1 H, d, J = 2. 8H z), 7. 9 8(1 H, d d, J 2. 8, 9. 6H z), 7. 1 4 (1 H, d, J = 9. 6 H z). (2) チォゥレア体 [121一 1]と実施例 1一 (11) で得られたァセタ一ル体 [1-1 1] から、 実施例 1— (12) の方法に準じて、 ァミノチアゾ一ル体 [121— 2]を得た。
Figure imgf000119_0001
上記式 [121- 2]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
^-NMR (DMSO— d6) δ ： 1 1. 82(1 H, b r s), 8. 50 (1H, d， J = 2. OHz), 8. 33 (1 H, s), 7. 95-7. 92 (1 H, m), 7. 48 (1H, s), 7. 09(1 H, d, J = 1 OH z), 2. 55 (3H, s), 2. 40 (3H, s). (3) ァミノチアゾ一ル体 [121— 2] 2. 07 gを 10 OmLのジメチルホルムアミ ドに溶解 し、 0°Cで 60%水素化ナトリウム 56 Omgを加えた。 同温にて 15分間撹拌した後、 クロ口 メチルメチルェ一テル 1. OmLを加えた。 同温で 30分間撹拌した後、 飽和重曹水 100 m L を加えた。 さらに水 10 OmLを加え、 生じた沈殿を濾取、 乾燥し、 ァミノチアゾールの保護体 [121-3-1] と [121— 3— 2] C約 2 : 1 )の位置異性体混合物を 2. 2 gの黄色固形物 として得た。
Figure imgf000119_0002
上記式 [121一 3— 1]又は [121—3— 2]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示 す。 主異性体 [121-3-1], JH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 52 ( 1 H， d, J = 3. 0， 0. 8Hz), 8. 07 (1H， s)， 7. 81 (1H, d d, J = 8. 8, 3. OH z), 7. 2
6 (1H， d, J = 8. 8， 3. 0Hz), 7. 01 (1H, s)， 5. 80 (2H， s), 3. 4
7 (3H, s), 2. 62 (3H, s), 2. 46 (3H, s ).
副異性体 [121-3-2], !H-NMR (CDC 13) δ : 8. 52 (1H, d, J = 3. 0, 0. 8 Hz), 7. 81 (1 H, s), 7. 69 (1 H, d d, J = 8. 8, 3. 0Hz), 7. 0 2 (1 H, d d, J = 8. 8, 0. 8Hz), 6. 84 ( 1 H, s), 5. 53 (2H, s), 3. 46 (3H, s)， 2. 61 (3H， s), 2. 46 (3H， s). .
ma s s : 438, 440 (M+ 1 ) +.
(4) ァミノチアゾ一ルの保護体の位置異性体混合物 [121— 3—1] 及び [121— 3— 2] 2. 2 gを 10 OmLのテトラヒドロフランに溶解し、 一 78度で 1. 5Mn—プチルリチウム —へキサン溶液 9. OmLを加えた。 同温で 1時間撹拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 2 OmLを加えた。 得られた反応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機相を水と飽和食塩水で洗浄した。 この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濾過し、 濾液を濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 脱プロモ化体 [121— 4— 1] と [121— 4— 2] の約 2対 1の位置異性体混合物を 1 · 7 gの褐色油状物として得た。
Figure imgf000120_0001
[124-4-2]
上記式 [121— 4—1] 又は [121— 4— 2] で示される化合物のスぺクトルデータを以下 に示す。
主異性体 [121—4— 1], !H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 51— 8. 45 (1 Η, m), 8. 09 (1 H, s), 7. 76-7. 69 (1H, m), 7. 34— 7. 29 (1 H, m) 7. 07-7. 02 (1H, m), 7. 00 (1H， s), 5. 82 (2H, s)， 3. 49 (3H, s), 2. 62 (3H, s)， 2. 45 (3H, s).
副異性体 [1 2 1 -4-2], XH-NMR (CDC 13) 5 : 8. 5 1— 8. 45 ( 1 H, m), 7. 82 (1 H, s), 765-7. 58 (1H, m), 7. 1 5— 7. 10 ( 1 H, m), 6. 9 3-6. 89 (1 H， m), 6. 84 (1 H, s ), 5. 54 (2H, s), 3. 47 (3H, s)， 2. 61 (3H, s), 2. 45 (3H, s).
ma s s : 360 (M+ 1 ) +. (5) 脱ブロモ化体 [1 21-4] 35mg力 ら、 実施例 1一 （15)、 （16)、 (1 9) の方法に 準じて、 目的化合物 [12 1] 14. 4m gを黄色固形物として得た。
上記式 [1 21] で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
aH-NMR (DMSO— d6) δ ： 1 2. 1 0 (1 H, b r s), 8. 58 (1 H, s), 8. 3 9-8. 32 (1 H, m), 7. 8 1 ( 1 H, d d d， J = 8. 0, 6. 8， 1. 8Hz), 7. 3 1 (1H, s), 7. 1 9 (1H, d, J = 8. OHz)， 7. 07 (1H, d d, J = 6. 8， 5. 6Hz), 3. 70-3. 40 (2H, m), 2. 41 (3H, b r s), 2. 1 0— 1. 80 (4H, m), 1. 52- 1. 26 (4H, m).
ma s s : 383 (M+ 1 ) +. 実施例 1 22—1 24
下記一般式 [1 22- 1] NRaRb
[122-1]
で示される化合物 （ここで、 &及び1 1)は、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 C3— C8シクロアルキル基、 又は脂肪族複素環基である力 或いは、 一緒になつて脂肪族複素環 を形成し、 該低級アルキル基、 脂肪族複素漯基及びシクロアルキル基は置換されていてもよい。） の合成。
(1) 2—クロ口一 4—ピリジンカルボン酸をメタノールに溶かし、 これに塩化チォニルを加え、 80度で終夜撹拌した。 得られた反応液を濃縮後、 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を除去しメチルェ ステル体 [122- 2]を得た。
Figure imgf000122_0001
上記式 [122— 2]で示されるィ匕合物のスぺク トルデータを以下に示す。
一 NMR (CDC 13) δ 8. 55 ( 1 Η, d d, J = 0. 8, 4. 8Hz), 7. 90- 7. 80 (1H, m), 7. 78 (1H, d d, J = 1. 2, 4. 8H z), 3. 98 (3H, s). (2) メチルエステル体 [122_ 2]18 gとべンゾフエノンイミン 21 mLをトルエン 200m Lに溶かし、 これに炭酸セシウム 47 g、 酢酸パラジウム 1. 2 g、 及び 2, 2 '—ビス （ジフ ェニルホスフイノ） 一 1， 1' —ビナフチル 3. 2 gをカロえ、 窒素雰囲気下 1 10度で 5時間撹 拌した。 得られた反応液を 0度に冷やし、 塩化水素—メタノール溶液を加え、 室温で 3時間撹拌 した。 溶媒を減圧下留去し、 水で薄め、 炭酸水素ナトリウムを加えて、 中和した。 水相をクロ口 ホルムで抽出し、 乾燥、 溶媒を減圧下留去し、 メタノールーェ一テルから固化し、 2—アミノビ リジン体 [122— 3] 4. 6 gを得た。
Figure imgf000123_0001
上記式 [122- 3]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
!H-NMR (CD3OD) 5 ： 8. 17 (1H, d, J = 5. 6Hz), 7. 16-7. 06 (1 H， m), 7. 06-7. 05 (1 H, m), 3. 92 (3H, m) ·
(3) 2—アミノビリジン体 [122— 3〗90 Omgを THFに溶かし、 一78度に冷却し、 水素 化リチウムアルミニウム 45 Omgを加え、 0度に昇温した。 同温度で 1時間撹拌した後、 硫酸 ナトリウム十水和物を加え、 室温で撹拌した。 得られた反応液をセライトろ過し、 ろ液を濃縮し てべンジルアルコール体を得た。 これを実施例 1一 (5) の方法に準じて、 ベンジルアルコール の保護体 [ 122-4]1. 6 gを得た。
Figure imgf000123_0002
上記式 [122— 4]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
!H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 00 (1H, d, J = 5. 6Hz), 7. 69— 7. 64 (4 H, m), 7. 46-7. 36 (6H, m), 6. 58— 6. 56 (2H, m), 4. 67 (2H, s), 1. 12 (9H, s).
(4) ベンジルアルコールの保護体 [122— 4] 1. 6 gから実施例 1_ (7)、 (8) の方法に準 じて、 チォゥレア体 [122— 5] 2. 0 gを安息香酸メチルとの混合物として得た。
Figure imgf000123_0003
上記式 [122- 5]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
!H-NMR (CDC 13) δ ： 1 1. 03 (1H, b r s)， 8. 18 (1H, b r s)， 8. 12 (1H， d, J = 5. 6Hz), 7. 67— 7. 64 (4H， m), 7. 44— 7. 36 (6 H, m), 6. 90-6. 80 (2H, m), 6. 78 ( 1 H, s)， 4. 72 (2H， s), 1. 13 (9H, s) .
(5) チォゥレア体 [122- 5] 1. 1 gとァセタール体 [1一 1 1]80 Omgから実施例 1— (1 2)、 （13)、 （14)、 （15)、 （16)、 （17) の方法に準じて、 ベンジルアルコール体 [ 122 - 6] 51 mgを得た。
Figure imgf000124_0001
上記式 [122— 6]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
]H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 45 (1 Η, d， J = 8. OHz), 7. 82 (1H, s)， 7. 1 1 (1 H, s)， 6. 91 (1H, d, J = 8. OHz), 6. 80 ( 1 H, s), 5. 58 (2 H, s), 5. 12-5. 03 (1H, m), 4. 75 (2H, s), 3. 75— 3. 60 (2 H, m), 2. 45 (3H, s), 2. 15— 1. 12 (1 OH, m), 1. 04-0. 95 (2H， m)， 0. 03 (9H, s).
(6) ベンジルアルコール体 [122— 6]と N—ェチルビペラジン （実施例 122の場合）、 ジメチ ルァミン （実施例 123の場合）、 又は 4ーヒ ドロキシピペリジン （実施例 124の場合） から、 実施例 8— 22— (1)、 (2) の方法に準じて、 目的化合物 [122]、 [123]、 [124] (それ ぞれ実施例 122、 123、 124に対応） を得た。 目的化合物は L C—M Sにて確認した。
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000125_0002
Figure imgf000125_0003
ma s s : 481 (M+ 1) +. 実施例 125
下記式 [125]：
Figure imgf000125_0004
で示される化合物の合成。
(1) 実施例 121— （4) で得られた化合物 [121— 4]255mgを DMF 5mL及ぴメタノ ール 5 m Lの混合溶媒に溶かし、 トリェチルァミン 1. 02mL、酢酸パラジウム 54. 8mg、 及ぴ 1, 1 '—ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン 127mgを加え、 一酸化炭素雰囲気 下、 70度に加熱し、 二日間撹拌した。 得られた反応溶液を、 酢酸ェチルで希釈した後、 水で洗 浄、乾燥、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、メチルエステル体 [1 25-l]l 39mgを得た。
Figure imgf000126_0001
上記式 [125— 1]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 9. 10 (1H, s)， 8. 40— 8. 38 ( 1 H, m), 7. 8 2 (1 H, s)， 7. 10-7. 08 ( 1 H, m)， 6. 85 (1 H, s)， 5. 60 (2H, s), 3. 98 (3H， s), 3. 50 (3H, s), 2. 62 (3 H, s)， 2. 48 (3H, s). ma s s : 418 (M+ 1 ) +.
(2) 実施例 125— (1) で得られたメチルエステル体 [125— 1]139mgを THF4mL 及びメタノール 4m Lの混合溶媒に溶かし、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液 lmLを加え、 室温 で 8時間撹拌した。 得られた反応液を濃縮後、 2 N塩酸で酸性にし、 クロ口ホルム一メタノール 混合溶媒で抽出、 乾燥、 濃縮し、 カルボン酸体 [125— 2]を得た。
Figure imgf000126_0002
上記式 [125— 2]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す <
ma s s : 404 (M+ 1 ) +. (3) 実施例 125— (2) で得られたカルボン酸体 [125— 2]を THF 5mL'、 DMF lmL の混合溶媒に溶かし、 N, N' —カルボニルジイミダゾ一ル 27 Omgを室温で加え、 同温度で 終夜撹拌した。 得られた反応液を氷冷し、 水素化ホウ素ナトリウム 6 lmgの水溶液 lmLを加 え、 同温度で 30分間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチル で抽出、 水で洗浄後、 乾燥、 濃縮した。 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 し、 ベンジルアルコール体 [ 125— 3]120mgを得た。
Figure imgf000127_0001
上記式 [125— 3]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。 . !H- MR (CDC 13) δ ： 8. 45 (1H, s)， 7. 80 ( 1 H， s)， 7. 68— 7. 6 2 (1 H, m)， 7. 12-7. 10 (2H, m), 6. 82 (1H, m), 5. 50 (2H, s), 4. 70 (2H, s), 3. 42 (3H, s), 2. 62 (3H, s), 2. 42 (3H, s).
(4) 実施例 125— (3) で得られたベンジルアルコール体 [125— 3]mgから、 実施例 1— (13)、 （15) の方法に準じて、 スルホキシド体 [125— 4] を得た。
Figure imgf000127_0002
上記式 [125— 4]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
:H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 43 (1H, s), 8. 82 (1H, s), 8. 63-8. 5 8 (1H, m), 7. 12-7. 09 ( 1 H, m), 7. 83 ( 1 H, s), 5. 54 (2H, s), 4. 73 (2H, s), 3. 45 (3H, s), 2. 99 (3H, s), 2. 45 (3H, s), 0. 95 (9H， s), 0. 14 (6H, s).
(5) 実施例 125— (4) で得られたスルホキシド体 [125— 4]とシクロへキサノール及び N —ァセチルピペラジンから、 実施例 1一 （16)、 （17)、 （18)、 （19) の方法に準じて、 目 的化合物 [125] を塩酸塩として得た。
上記式 [125]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
JH-NMR (DMSO- d 6) δ ： 1 1. 8 (1 Η, b r s), 10. 7 ( 1 H, b r s), 8. 46 (1 H, d, J = 2. OH z), 8. 31 (1 H, s), 7. 91 (1H， d d, J = 2. 0, 8. 8Hz), 7. 39 (1H, s)， 7. 16 (1 H, d, J = 8. 8Hz), 5. 02— 4. 9 2 (1 H, m), 4. 49-4. 25 (3H， m), 4. 05— 3. 95 (1H， m), 3. 50— 3. 30 (3H, m), 3. 12-2. 82 (3H, m), 2. 37 (3H, s)， 2. 02 (3H, s), 2. 05-1. 95 (2H, m), 1. 80— 1. 70 (2H, m), 1. 60- 1. 25 (6 H, m).
ma s s : 508 (M+ 1) +. 実施例 126
下記式 [126]：
Figure imgf000128_0001
で示される化合物の合成。
実施例 125— （4) で得られたスルホキ、ンド体 [125— 4] とシクロへキサノ一ノレ及ぴ N メチルビペラジンから、 実施例 125の方法に準じて、 目的化合物 [126]を得た。 上記式 [126]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
!H-NMR (DMSO- d 6) δ ： 1 1. 9 (1H， b r s), 8. 53 (1 H, b r s), 8. 36 (1 H, s), 7. 98 (1H, b r s), 7. 43 (1H, s), 7. 19 (1 H, d, J = 8. 8Hz)， 5. 05-4. 95 (1 H, m), 4. 00— 3. 20 (6H， m), 2. 90— 2. 80 (4H， m), 2. 40 (3H， s), 2. 10 (3H, s), 2. 10— 2. 00 (2H, m), 1. 82- 1. 72 (2H, m), 1. 62— 1. 28 (6H, m).
ma s s : 480 (M+ 1) +. 実施例 127
下記式 [127]：
Figure imgf000129_0001
で示される化合物の合成。
実施例 125— （ 3 ) で得られたベンジルアルコール体 [ 125— 3]1 1. 9mgとメチルァミ ンから実施例 125の方法に準じ、 目的化合物 [127] 4. 1 lmgを塩酸塩として得た。
上記式 [127]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
— NMR (DMSO— d 6) δ ： 11. 93 (1Η, b r s), 9. 25 (1H, b r s), 8. 49 (1 H, s), 8. 38 (1H, s), 7. 95 (1H, d, J = 8. 7H z), 7. 46 (1 H, s), 7. 18 (1 H, d, J = 8. 7Hz)， 4. 95-5. 05 (1 H, m), 4. 10 (2 H, b r s) 2. 5-2. 48 (3H， b r s), 2. 39 (3H, s), 1. 98— 2. 01 (2 H, m), 1. 74- 1. 76 (2H, m), 1. 20— 1. 62 (6H, m). ma s s : 41 1 (M+ 1 ) 実施例 128
下記式 [128]：
. [128]
Figure imgf000130_0001
で示される化合物の合成。
実施例 125で得られた [125— 4]の化合物と 2—クロロフエノ—ルから、実施例 27の方法 に準じて、 目的化合物 [128]を得た。 目的化合物は LC— MSにて確認した。 ' 上記式 [128]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
ma s s : 508 (M+ 1) +. 実施例 129
下記式 [129] : -
Figure imgf000130_0002
で表される化合物の合成。
実施例 125で得られた [125— 4] の化合物と 2， 4—ジクロロフエノ一ルから、 実施例 2 7の方法に準じて、 目的化合物 [129]を得だ。 目的化合物は LC— MSにて確認した。 上記式 [1 29]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
ma s s : 542 (M+ 1 ) +. 実施例 1 30
下記式 [1 30] :
Figure imgf000131_0001
で示される化合物の合成。
実施例 1 25で得られた [1 25— 4] の化合物と 2—フルオロフエノ一ルから、 実施例 27の 方法に準じて、 目的化合物 [1 30]を得た。 目的化合物は LC— MSにて確認した。
上記式 [1 30]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
ma s s : 492 (M+ 1 ) +. 実施例 1 31— 144
下記一般式 [1 3 1 -1] :
Figure imgf000131_0002
で示される化合物 （ここで、 1 3及ぴ1^13は、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 C3—〇8シクロアルキル基、 又は脂肪族複素環基であるか、 或いは、 一緒になつて脂肪族複素環 を形成し、 該低級アルキル基、 脂肪族複素環基及びシクロアルキル基は置換されていてもよい。） の合成。
実施例 125で得られた化合物 [125-4] の化合物と (3 S) — 3—ジメチルァミノピロリ ジン （実施例 131の場合）、 (3R) 一 3—ジメチルァミノピロリジン (実施例 132の場合）、 2—メトキシカルボ二ルビペラジン（実施例 133の場合)、 4—ヒドロキシメチルピぺリジン（実 施例 134の場合）、 2—ヒ ドロキシメチルピぺリジン （実施例 135の場合）、 3—ヒ ドロキシ ピぺリジン （実施例 136の場合）、 (2 S) —2—ヒ ドロキシメチルピロリジン （実施例 137 の場合）、 (2R) —2—ヒ ドロキシメチルピロリジン （実施例 138の場合）、 (3 S) —ピロリ ジン一 3—ィル—カルパミン酸 t—ブチルエステル （実施例 139の場合）、 (3 R) —ピロリ ジン一 3—ィル一力ルバミン酸 t一プチルエステル（実施例 140の場合）、 3—ヒ ドロキシメ チルピぺリジン （実施例 141の場合）、 4ーヒ ドロキシ一 4—フエ二ルピぺリジン （実施例 14 2の場合）、 N— 2—ピリジルピペラジン （実施例 143の場合）、 又は N— 2—ピリミジルピぺ ラジン（実施例 144の場合）から、実施例 47— 89の方法に準じて、 目的化合物 [131]〜[1 44] (それぞれ実施例 131から 141に対応）を得た。目的化合物は L C—MSにて確認した。
表 2 7
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
df/X3d 17.8800/900Z OAV 表 29
Figure imgf000135_0001
実施例 145 下記式 [145]： Nへ [145]
H
で示される化合物の合成。
(1) 実施例 125— (4) で得られたスルホキシド体 [125— 4]と トランス一4—アミノシク 口へキサノールから、 実施例 47— 89— (1) の方法に準じて、 ベンジルアルコール体 [145 — 1]を得た。
ma s s ： 543 (M+ 1 ) +.
Figure imgf000136_0001
上記式 [145— 1]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。 ma s s : 543 (M+ 1 ) +.
(2) ベンジルアルコール体 [145— 1]から、 実施例 1— (1 9) の方法に準じて、 目的化合物 [ 145 ]を得た。 目的化合物は L C一 M Sにて確認した。 上記式 [145]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。 ma s s : 41 3 (M+ 1 ) +. ■
実施例 146 下記式 [146]
Figure imgf000137_0001
で示される化合物の合成。
実施例 125で得られた [125— 4]の化合物から、実施例 91—104の方法に準じて、 目的 化合物 [146]を得た。 目的化合物は LC— MSにて確認した。
ma s s : 414 (M+ 1 ) +. 実施例 147
下記式 [147]：
Figure imgf000137_0002
で示される化合物の合成。
(1) 実施例 121— (3) で得られた化合物 [121-3-1116 Omg力 ら、 実施例 1— (1 5)、 （16) の方法に準じて、 化合物 [147— 1]76m gを得た。
Figure imgf000137_0003
上記式 [147— 1]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
JH-NMR (CDC 1。） δ : 8. 48 (1 H, s), 8. 05 ( 1 Η, s)， 7. 82-7. 7 8 (1H, m)， 7. 06-7. 00 (1H, m), 6. 98 (1H, m), 5. 80 (2H， s), 5. 10-5. 00 (1H, m), 3. 25 (3H, s), 2. 20 (3H, s)， 2. 18— 2. 10 (2H, m), 1. 92-1. 82 (2H, m), 1. 65- 1. 20 (6H, m).
ma s s : 490、 492 (M+ 1 ) +.
(2)化合物 [147— l]76mgと N— Bo cピぺラジンをトルエン中に溶かし、 これにナトリ ゥム t—ブトシキド、 酢酸パラジウム及び 2, 2， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） 一1, 1' ービナフチルを加え、 窒素雰囲気下 100度に加熱した。 同温度で得られた反応液を終夜撹拌し たのち、濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 カツプリング体 [147-2] 26 m gを得た。
Figure imgf000138_0001
上記式 [147— 2]で示される化合物のスぺク トルデータを以下に示す。
aH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 16— 8. 14 (1H, m), 8. 04 (1
0— 7. 36 (1H, m), 7. 32— 7. 28 (1H, m), 6. 92 ( 1 H, ε
H, s), 5. 10-5. 00 (1H， m), 3. 68-3. 62 (4H， m),
s), 3. 20-3. 14 (4H, m), 2. 04 (3H, s), 2. 20— 2. 1
I . 90- 1. 80 (2H, m), 1. 70— 1. 1. 28 (15H, m).
ma s s : 596 (M+ 1 ) +.
(3) 上記化合物 [147— 2]に 4N塩化永素一ジォキサン溶液を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液の溶媒を濃縮後、メタノール一エーテルから固化させ、 目的化合物 [147]を塩酸塩として 得た。
上記式 [147]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
!H-NMR (DMSO- d 6) δ ： 11. 5(1 Η, b r s 8. 88 (2H, b r s), 8. 2 5 (1H， s), 8. 10 (1 H, s), 7. 54 (1 H, d d, J = 2. 9, 9. 3Hz), 7. 34 (1H, s), 7. 07 (1 H, d, J = 9. 3H z), 5. 05-4. 93 (1 H, m), 3. 38-3. 30 (4H, m), 3. 28— 3. 20 (4H, m)， 2. 36 (3H, s), 2. 03 一 1. 95 (2H, m), 1. 80— 1. 70 (2H， m), 1. 60- 1. 25 (6 H, m). ma s s : 452 (M+ 1 ) +. 実施例 148
下記式 [148]：
Figure imgf000139_0001
で示される化合物の合成。
実施例 147で得られた化合物 [147]12mgをメタノール lmL—クロ口ホルム 0.5mL に溶かし、 ホルマリンを加えた。 これに、 塩ィ匕亜鉛一シァノ水素化ホウ素ナトリウムのメタノ一 ル溶液を加え、 室温で 1時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 クロ口ホル ムで抽出、 乾燥、 ろ過、 濃縮した。 反応混合物を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、 4N 塩化水素一ジォキサン溶液を加えた。 反応液を濃縮後メタノール一エーテルから固化させ、 目的 化合物 [148] 4m gを塩酸塩として得た。
上記式 [148]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
^-NMR (DMSO— d 6) δ ： 11. 50(1 Η， b r s) , 10. 20(1 Η, b r s) , 8. 2 '6(1 H, s), 8. 11 (1 H, d, J = 2. 9Hz), 7. 55 ( 1 H， d d， J = 2. 9, 8. 7Hz), 7. 35 (1 H, s), 7. 07 (1 H, d, J = 8. 7Hz), 5. 30— 4. ： 0 (1H， m), 3. 80-3. 70 (2H, m), 3. 55- 3. 45 (2H, m)， 3. 22- 3. 10 (2H, m), 3. 10— 3. 00 (2H, m), 2. 82 (3H, d, J = 4. 9H z), 2. 36 (3H, s), 2. 10-1. 91 (2H, m), 1. 80— 1. 70 (2 H, m), 1 60- 1. 30 (6H， m).
ma s s : 466 (M+ 1) +. 実施例 149
下記式 [149]
Figure imgf000140_0001
で示される化合物の合成。
(1) 2—ァミノ— 6—メチルピリジン 39. 9 gに無水酢酸 20 Om 1を室温で加え、 70度 で 2時間撹拌した。 得られた反応液を濃縮後、 炭酸水素ナトリウム水で中和し、 酢酸ェチルで抽 出し、 有機相を飽和食塩水で洗浄した。 次に、 有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過後、 濾液を濃縮し、 下記ァセトアミド体 [ 149一 1 ] 60. 6 gを得た。
Figure imgf000140_0002
上記式 [149— 1]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 10 (1 H, b r s), 7. 97 (1H, d, J = 8. OH z), 7. 57 (1 H, t, J = 8'. 0Hz), 6. 88 (1H, d, J = 8. OHz), 2. 43 (3H, s), 2. 1 7 (3 H, s).
m a s s : 1 5 1 (M+ 1 ) +.
( 2)上記 （ 1 ) で得られたァセトアミ ド体 [ 1 4 9— 1]6 0. 6 gを 7 5度で水 6 0 0 m 1に溶 かし、 過マンガン酸力リウム 1 7 5 gを同温度で 3時間かけて加えた。 得られた反応液をセライ ト濾過後、 濾液を濃縮した。 得られた反応混合物を濃塩酸で中和後、 濃縮し下記カルボン酸体 [1 4 9一 2]を得た。
Figure imgf000141_0001
上記式 [1 4 9— 2]で示される化合物は LC— MSにて確認した。
ma s s ： 1 8 1 (M+ 1 ) +.
( 3 )上記（ 2 ) で得られたカルボン酸体 [ 1 4 9— 2 ]を 1 0 %塩化水素一メタノ—ル溶液に溶か し、 終夜加熱還流した。 得られた反応液を濃縮後、 炭酸水素ナトリウム水で中和し、 酢酸ェチル で抽出、有機相を飽和食塩水で洗浄した。次に、有機相を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、濾過後、 濾液を濃縮した。 得られた反応混合物にへキサンを加え、 生じた白色固体を濾取、 乾燥し下記ェ ステル体 [1 4 9— 3] 1 6. 5 gを得た。
Figure imgf000141_0002
上記式 [1 4 9 _ 3]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
—匪 R (CDC 1 3) δ 7. 4 8 - 7. 6 0 (2Η, m), 6. 6 8 ( 1 H, d, J = 8. OH z), 4. 7 2 (2H， b r s ), 3. 9 6 (3H, s).
m a s s : 1 5 3 (M+ 1 ) +. (4) 上記 （3) で得られたエステル体 [149-3]5. 19 gをテトラヒドロフラン 10 OmL に溶かし、 氷冷下、 水素化リチウムアルミニウム 1. 55 §をカ[]ぇ、 同温度で 1時間攪拌した。 得られた反応液に硫酸ナトリゥム十水和物を加えた後、室温下、終夜攪拌した。セライト濾過後、 濾液を濃縮し下記アルコール体 [149一 4]2. 78 gを得た。
Figure imgf000142_0001
上記式 [149— 4]で示されるィ匕合物のスぺクトルデータを以下に示す。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 42 (1 Η, t , J = 7. 6Ηζ)' 6. 60 ( 1 H, d， J = 7. 6Hz), 6. 41 (1H, d, J = 7. 6Hz), 4. 59 (2H， s), 4. 52 (2 H， b r s ).
ma s s : 125 (M+ 1) +.
(5) 上記 （4) で得られた化合物 [149— 4] 2. 78 gから、 実施例 1一 （7)、 (8) の方法 に準じて、 チォゥレア体 [149— 5]2. 99 gを得た。
Figure imgf000142_0002
上記式 [149— 5]で示される化合物のスぺク トルデータを以下に示す。
JH-NMR (DMSO- d6) 5 : 10. 58 (1H， b r s), 10. 48 ( 1 H, b r s) 8. 84 (1 H, b r s), 7. 74 (1 H, t, J = S. 1 Hz), 7. 06 ( 1 H, d, J: 8. 1Hz), 7. 01 (1 H, d， J = 8. 1Hz), 5. 47 (1 H, t, J = 5. 9Hz) 4. 47 (1 H, d, J = 5. 9Hz).
ma s s ： 184 (M+ 1) +. (6) 上記 （5) で得られた化合物 [149一 5]から実施例 1一 （1 1)、 （12)、 （13)、 実施 例 122— (3)、 実施例 1_ (15) の方法に準じて、 化合物 [149一 6]を得た。
Figure imgf000143_0001
上記式 [149一 6]で示される化合物は LC— MSにて確認した。
ma s s ： 520 (M+ 1 ) +
(7) ィ匕合物 [149一 6]から、 実施例 1— (16)、 1— (17) の方法に準じて、 ィ匕合物 [14 9— 7]を得た。
Figure imgf000143_0002
上記式 [149- 7]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
^-NMR (CDC 13) δ ： 7. 81 (1 Η, s ) 7. 62 (1H, t, J = 7. 6Hz), 7. 04 (1 H, d, J = 7. 6Hz)， 6. 87 (1H, d, J = 7. 6H z), 6. 28 (1 H, s), 5. 53 (2H, s)， 5. 01— 5. 14 (1 H, m), 4. 83 (2H, s), 3. 49 (1H， b r s), 3. 47 (3H, s), 2. 43 (3H, s)， 2. 01-2. 15 (2H, m), 1. 78- 1. 90 (2H, m), 1. 20— 1. 72 (6 H, m).
ma s s : 442 (M+ 1) +.
(8) 化合物 [149一 7]とメチノレアミンから、 実施例 1— (18)、 (19) の方法に準じて、 目 的化合物 [149]を塩酸塩として得た。
上記式 [149]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
!H- MR (DMSO— d6) δ ： 11. 93 (1Η, b r s), 9. 46 (2H, b r s)， 8. 40 (1 H, s), 7. 86 (1H, t, J = 8. 1 H z), 7. 50 ( 1 H, s), 7. 24 (1 H, d, J = 8. 1Hz), 7. 1 7 (1H, d, J = 8. 1 H z), 4. 96— 5. 10 (1 H, m), 4. 28 (2H, s), 2. 68 (3H, s), 2. 39 (3H, s), 1. 95— 2. 10
(2H, m)， 1. 64-1. 82 (2H， m), 1. 20— 1. 62 (6H， m).
ma s s : 411 (M+ 1 ) +. 実施例 150
下記式 [150]：
Figure imgf000144_0001
で示される化合物の合成。
実施例 149一（7)で得られた化合物 [149— 7]とジメチルァミンから、実施例 149一（8) の方法に準じて、 目的化合物 [150]を塩酸塩として得た。
上記式 [150]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
】Η— NMR (DMSO- d 6) 5 : 11. 96 (lH' b r s), 1 1. 08 (1H, b r s), 8. 40 (1 H, s ), 7. 87 (1H， t, J = 7. 2Hz), 7. 49 (1H, s), 7. 36 (1 H, d, J = 7. 2Hz), 7. 21 (1H, d， J = 7. 2Hz), 5. 00— 5. 1 1 (1 H, m), 4. 40 (2H, s), 2. 82 (6H, s), 2. 39 (3H, s), 1. 96-2. 08 (2H， m), 1. 68— 1. 82 (2H, m), 1. 24- 1. 62 (6H, m). ma s s : 425 (M+ 1 ) +. 実施例 151
下記式 [151]：
Figure imgf000145_0001
で示される化合物の合成。
実施例 149一 (7) で得られた化合物 [149— 7]に 4 N塩ィヒ水素—ジォキサン溶液を加え、 室温で 17時間撹拌した後、 溶媒を除去して、 目的化合物 [151]を得た。
上記式 [151]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
— NMR (DMSO-d6) δ ： 1 1. 95 (1H， b r s), 8. 43 ( 1 H, s), 7. 7 8 (1 H, t, J = 8. 1Hz), 7. 51 (1H, s), 7. 13 ( 1 H, d, J = 8. 1Hz), 7. 02 (1H, d, J = 8. 1 H z), 4. 75— 5. 26 (1 H, m), 4. 64 (2H, s), 2. 40 (3H, s)， 2. 00-2. 14 (2H, m) , 1. 72— 1. 86 (2H, m), 1. 20- 1. 66 (6H, m).
ma s s : 396 (M- 1 ) +. 実施例 152
下記式 [152]
Figure imgf000146_0001
で示される化合物の合成。
実施例 1 49— (6) で得た化合物 [1 4 9— 6] 5 9mg、 シク口へプタノール 7 7 μ L及 びメチルァミンから、 実施例 1 4 9一 （7)、 (8) の方法に準じて、 目的化合物 [1 5 2] のト リフルォロ酢酸塩 4. 4m gを黄色固形物として得た。
上記式 [1 5 2]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
!H-NMR (DMSO- d 6) δ 1 1. 8 1 (1 Η, b r s ), 9. 0 5 (2H， b r s ), 8. 3 3 (1 H， s), 7. 8 5 ( 1 H, b r d d, J = 8. 4, 6. 8H z), 7. 4 0 (1 H, s), 7. 1 3 (1 H， b r d d, J = 9. 2, 7. 6H z), 5. 1 8 (1 H, b r s ), 4. 3 1 (2H, s), 2. 7 3 (3 H, s ), 2. 3 7 (3H, s ), 2. 0 8— 1 · 9 4 (2H, m), 1. 8 2 - 1. 4 0 (1 OH, m).
ma s s : 4 2 5 (M+ 1 )" +. 実施例 1 5 3
下記式 [1 5 3]：
Figure imgf000146_0002
で示される化合物の合成。 実施例 149一（6)で得た化合物 [149一 6]と 2—クロロフヱノーノレ及ぴメチルァミンから、 実施例 27— (1)、 149一 （7)、 (8) の方法に準じて、 目的化合物 [153]を.塩酸塩として 得た。
上記式 [153]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
XH-NMR (DMSO— d6) 5 : 11. 86 (1H, b r s), 9. 42 (2H， b r s), 8. 35 (1H, s), 7. 13-7. 87 (8H, m)， 4. 16-4. 19 (2H, m), 2. 61 —2. 64 (3H, m)， 2. 36 (3H, s).
ma s s : 439 (M+ 1 ) +. 実施例 154
下記式 [154]：
Figure imgf000147_0001
で示される化合物の合成。
実施例 149— (6) で得た化合物 [149— 6] 54 m gとシクロへキシルァミン 73 μ L から、 実施例 47— (1)、 149- (7)、 (8) の方法に準じて、 目的化合物 [154] のトリ フルォロ酢酸塩 36 m gを淡黄色固形物として得た。
上記式 [154] で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
— NMR (DMSO— d 6) 5 : 12. 2 ( 1 H, b r s), 10. 4 ( 1 H, b r s), 8. 66 (1 H, b r s), 8. 55 (1H, b r s), 7. 92 ( 1 H， d d, J = 8. 0， 7. 6 Hz), 7. 32- 7. 20 (3H, m), 4. 40 (2H, s)， 4. 05— 3. 85 (1 H, m), 2. 89 (6H, s), 2. 37 (3H, s),- 2. 00— 1. 88 (2H, m), 1. 82— 1. 72 (2H, m), 1. 66— 1. 56 (1 H, m), 1. 48— 1. 16 (5H m.a s s : 424 (M+ 1 ) +. 実施例 155
下記式 [155〗：
Figure imgf000148_0001
で示される化合物の合成。
実施例 149— (6) で得た化合物 [149一 6] 54mgとシク口へキシルァミン 73 /i L から、 実施例 47— (1)、 149— (7)、 (8) の方法に準じて、 目的化合物 [155] のトリ フルォロ酢酸塩 13. 2mgを黄色固形物として得た。
上記式 [155] で示される化合物のスぺク トルデータを以下に示す。
JH-NMR (DMSO- d 6) δ ： 9. 13 (2Η, b r s)' 8. 47 (1 H, b r s), 7. 88 (1H, d d, J =8. 0， 7. 6Hz), 7. 26- 7. 06 (3H, m), 4. 29 (2 H, b r s), 3. 95-3. 75 (1H, m), 2. 66 (3H, s), 2. 34 (3H, s)， 2. 02- 1. 88 (2H, m), 1. 82— 1. 70 (2H, m), 1. 66— 1. 56 (1H, m), 1. 46-1. 12 (5H, m).
ma s s : 410 (M+ 1 ) +. 実施例 156
下記式 [156]
Figure imgf000149_0001
で表される化合物の合成。
(1) ジイソプロピルアミン 5 OmLを THF 20 OmLに溶かし、 一78度に冷却した後、 1.
59Mn—ブチルリチウムへキサン溶液を 207mL滴下した。 氷冷下で 1時間攪拌した後、 得 られた反応溶液を一 78度に冷却し、 プロピオン酸メチル 28 mLを THF 5 OmLに希釈して 滴下した。 同温度で 1時間撹拌した後、 ギ酸ェチル 3 lmLを THF 5 OmLに希釈して滴下し た。 1時間撹拌した後、 水を加え、 室温まで昇温した。 ジェチルエーテルで洗浄した後、 水相に
6 N塩酸 6 OmLを氷冷下で加え、 ジクロロメタンで抽出、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後、 濃縮して [156— 1] を粗生成物として得た。 [156— 1] は更に精製することなく次の反応 に用いた。
Figure imgf000149_0002
(2) チォゥレア 15 gをエタノール 10 OmLに溶かし、 ヨウ化メチル 14 m Lを滴下した後 加熱還流を行った。 30分間攪拌後、濃縮し、ジェチルエーテル—メタノール混合溶媒で洗浄し、 白色粉体として [156— 2] の化合物を得た。
SMe
人 HI
H2Nへ NH [156-2]
上記式 [156— 2]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
JH-NMR (DMSO-d6) δ ： 8. 82 (4H， b r s), 2. 58 (3H, s).
(3) [156-2] 25 gを 5 N水酸化ナトリ ム水溶液 5 OmL及ぴ水 25mL.に溶解した後 (1)で得られた [156— 1]の化合物をエタノール 5 OmLに希釈して加えた。加熱還流下、 終夜撹拌した後、 氷冷下で酢酸 5 OmLを加え、 生成した白色結晶をろ取し、 [156— 3] の化 合物 15 g得た。
Figure imgf000150_0001
上記式 [156— 3]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
JH-NMR (DMSO- d 6) δ ： 7. 65 ( 1 H， s), 2. 40 (3H, s ), 1. 80 (3 H, s).
ma s s ： 157 (M+ 1 ) +.
(4) [156— 3] の化合物 15 gをォキシ塩化リン 5 OmLに溶解し、 120度で 2時間撹拌 した。 反応液を砕氷にあけ、 クロ口ホルムで抽出、 ろ過、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一にて精製し、 目的化合物 [156— 4] 13 gを得た。
Figure imgf000150_0002
上記式 [156— 4]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
ma s s ： 175 (M+ 1 ) +.
(5) 上記 （4) で得られた化合物 [156— 4]と実施例 121— (1) で得られたチォゥレア [1 21— 1]から実施例 1— (10)、 (1 1)、 実施例 121— （2)、 (3) の方法に準じて、 アミ ノチアゾ一ルの保護体 [ 156-5-1 ]及ぴ[ 156— 5— 2]を得た。 9
Figure imgf000151_0001
上記式 [156-5一 1]で示される.化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
ー NMR (CDC 13) δ ： 8. 55 ( 1 Η, s), 8. 29 (1 H, s)
s ) 7. 82-7. 80 (1 H, m), 7. 30-7. 26 (1 H, m), 5.
3. 50 (3H， s), 2. 62 (3H， s), 2. 42 (3 H, s).
ma s s : 438, 440 (M+ 1) +.
上記式 [156— 5— 2]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 55 ( 1 Η, s), 8. 26 ( 1 H, s)， 7. 70— 7. 6 6 (1H, m), 7. 60 (1 H, s), 7. 04— 7. 00 ( 1 H, m), 5. 58 (2H, s), 3. 50 (3H, s), 2. 62 (3H, s)， 2. 40 (3H， s).
ma s s : 438， 440 (M+ 1 ) +.
(6) 化合物 [156— 5— 1]から、 実施例 1— (15)、 （16) の方法に準じて、 化合物 [156 一 6]を得た。
Figure imgf000151_0002
(7) 化合物 [156— 6]を THF—メタノ―ル混合溶媒に溶かし、 パラジウム炭素を加え、 水素 雰囲気下室温で終夜撹拌した。 ろ過、 濃縮後、 分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、 脱プロ モ化体 [156— 7]を得た。
Figure imgf000152_0001
上記式 [156— 7]で示される化合物のスぺク トルデータを以下に示す。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 30— 8. 20 (1 H, m), 8. 25 ( 1 H, s), 8. 0 5 (1H, s)， 7. 80- 7. 70 ( 1 H, m), 7. 36— 7. 30 (1H, m) , 7. 10— 7. 04 (1H, m), 5. 80 (2H， s), 5. 02— 4. 92 (1 H, m)， 3. 50 (3H, s), 2. 42 (3H, s)， 2. 20— 2. 10 (2H， m), 1. 90— 1. 80 (2H, m), 1. 75- 1. 58 (2H, m), 1. 58— 1. 40 (2H， m), 1. 20— 1. 10 (2H, m) .
(8) 化合物 [156— 7]をクロ口ホルム一メタノール混合溶媒に溶かし、 4N塩化水素一ジォキ サン溶液を加え、 室温で撹拌した。 溶媒を減圧除去し、 メタノール一エーテルから固化し、 目的 化合物 [156]を得た。
上記式 [156]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
JH-NMR (DMSO— d6) δ ： 11. 6 ( 1 H, s), 8. 50-8. 46 (1H, m), 8. 32 (1 H, s), 8. 07 (1H, s), 7. 78- 7. 72 ( 1 H， m), 7. 12-7. 10 (1 H, m), 7. 00-6. 95 (1 H, m), 4. 92— 4.一 83 (1 H, m)， 2. 38 (3 H, s), 2. 09— 2. 00 (2H, m), 1. 82— 1. 72 (2H, m), 1. 63— 1. 2 0 (6H, m) .
ma s s : 368 (M+ 1 ) +. 実施例 157
下記式 [157]：
Figure imgf000153_0001
で示される化合物の合成。
( 1 ) 実施例 156で得られた化合物 [ 156— 4 ]と実施例 121で得られた化合物 [ 121— 1 ] から実施例 1一 （12)、 （14)、 （15)、 （16)、 実施例 125— (1)、 （2)、 (3) の方法に 準じて、 ベンジルアルコール体 [157— 1]を得た。
Figure imgf000153_0002
上記式 [157— 1]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
】Η— NMR (CDC 13) δ ： 8. 43 ( 1 Η, s), 8. 25 (1 H, s), 7. 66 (1H, d， J = 8. 0Hz), 7. 62 ( 1 H, s), 7. 14· (1 H, d, J = 8. 0Hz), 5. 60 (2H, s), 5. 08-4. 97 (1H, m), 4. 70 (2H, s), 3. 78-3. 71 (2 H, m), 2. 40 (3H, s), 2. 20— 1. 30 (1 OH, m), 1. 04-0. 98 ( 2 H, m), 0. 01 (9H, s).
ma s s : 528 (M+ 1 ) +. (2) 上記（1) で得られた化合物 [157— 1]と 4ーヒドロキシピペリジンから、実施例 1一 （1 8)、 （19) の方法に準じて、 目的化合物 [157]を得た。
上記式 [157]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
!H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 25 (1H, s), 8. 21 ( 1 H, s), 7. 93 ( 1 H, s), 7. 65 (1 H, d, J = 8. 4H z), 6. 91 (1 H, d, J = 8. 4Hz), 5. 05 —4. 95 (1H, m), 3. 71 (1 H, b r s), 3. 50 (2H, s)， 2. 85— 2. 70
(2H, m), 2. 43 (3H， s), 2. 28— 1. 12 ( 16 H, m).
ma s s : 481 (M+ 1) +. 実施例 158—163
下記一般式 [158 -1]：
Figure imgf000154_0001
で示される化合物 （ここで、 1 &及び111)は、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 C3—。8シクロアルキル基、 又は脂肪族複素環基であるか、 或いは、 一緒になつて脂肪族複素環 を形成し、 該低級アルキル基、 脂肪族複素環基及びシクロアルキル基は置換されていてもよい。） の合成。 '
実施例 157で得られた化合物 [ 157— 1 ]とモルホリン （実施例 158の場合)、 ジェチルァミ ン （実施例 159の場合)、 ジメチルァミン （実施例 160の場合）、 ピぺリジン （実施例 161 の場合）、 N—メチルビペラジン （実施例 162の場合）、 又は N—ェチルビペラジン （実施例 1 63の場合） から、 実施例 8— 22の方法に準じて、 目的化合物 [158]〜[163] (それぞれ実 施例 1 5 8— 1 6 3に対応） を塩酸塩として得た。 目的化合物は L C— M Sにて確認した。 表 3 0
Figure imgf000155_0001
表 31
Figure imgf000156_0002
実施例 164
下記式 [164] :
Figure imgf000156_0001
で示される化合物の合成。 '
実施例 156で得られた化合物 [156— 6]から、実施例 147、 148の方法に準じて、 目的 化合物 [164]を塩酸塩として得た。
上記式 [164]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
Η— NMR (DMSO- d 6) δ ： 1 1. 5 (1H, b r s), 10. 2 (1H, b r s), 8. 29 (1 H, s)， 8. 14 (1H, d, J = 2. 2Hz), 8. 02 ( 1 H, s), 7. 54 (1 H, d d, J = 2. 2, 8. 8H z), 7. 05 (1H， d, J = 8. 8Hz), 4. 95-4. 85 (1 H, m), 3. 85-3. 80 (2H, m), 3. 52-3. 42 (2H， m), 3. 20 一 3. 00 (4H, m), 2. 80 (3H， d, J = 4. 4Hz), 2. 35 (3H， s), 2. 2 0— 1. 95 (2H, m), 1. 78— 1. 68 (2H, m), 1. 60— 1. 20 (6 H, m). ma s s : 466 (M+ 1) +. 実施例 165
下記式 [165]
Figure imgf000157_0001
で示される化合物の合成。
(1)実施例 156- (5)で得られた化合物〖156— 5— 1]から実施例 1— (15)、 47- (1) の方法に準じ、 化合物 [165— 1]を得た。
Figure imgf000157_0002
上記式 [165— 1]で示される化合物は MSにて確認にした。
ma s s ： 503 (M+ 1 ) +.
(2) 上記 （1) で得られた化合物 [165— 1]から実施例 147、 148の方法に準じて、 化合物 [165]を黄色固体として得た。
上記式 [165] で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
— NMR (DMSO- d 6) δ ： 10. 6 ( 1 Η, b r s)， 8. 26 ( 1 H, b r s), 8. 08 (1 H, s), 7. 98-7. 93 ( 1 H, m), 7. 60 (1 H, d d, J = 9. 2, 3. 5Hz), 7. 12 (1H, d, J = 9. 2Hz), 3. 98— 3. 86 (1H, m), 3. 80— 3. 72 (2H, m), 3. 56-3. 04 (6H, m), 2. 82 (3H, d， J = 4. 4H z), 2. 36 (3H, s), 2. 00- 1. 20 (12 H, m) .
ma s s : 479 (M+ 1 ) + 実施例 166
下記式 [166] :
Figure imgf000158_0001
で示される化合物の合成。
実施例 121で得られた化合物 [121— 1]と [120— 2]から、実施例 1— (12)、 (14)、 (15)、 47の方法に準じて、 目的化合物 [166]を得た。
上記式 [166]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
^-NMR (DMSO— d6) δ ： 12. 03 (1Η, b r s), 9. 04 (1 H, b r s), 8. 59 (1 H, b r s), 8. 30-8. 22 (2H, m), 8. 01 (1 H, s), 7. 95-7. 93 (2H, m), 7. 79-7. 75 ( 1 H, m), 7. 40— 7. 28 (3H, m), 7. 15 (1 H, d, J = 8. 1 H z), 7. 01—6. 98 (1 H, m), 4. 96 (2H, s). ma s s : 444 (M+ 1 ) +. 実施例 167
下記式 [167]：
Figure imgf000159_0001
で示される化合物の合成。
(1) 実施例 1— (8) で得られた化合物 [1一 8]と実施例 121— (2) で得られた化合物 [12 1— 2]から、 実施例 1一 (12)、 （13)、 （14)、 （15)、 （16)、 (17) の方法に準じて、 化合物 [167— 1]を得た。
Figure imgf000159_0002
上記式 [167— 1]で示される化合物は LC一 MSにて確認した。
ma s s : 517 (M+ 1 ) +.
(2) 上記 （1) で得られた化合物 [167— 1]から実施例 1一 （18)、 (19) の方法に準じて、 目的化合物 [167]を得た。
上記式 [167]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
^-NMR (DMSO— d6) S ： 8. 64 (1Η, s), 8. 56 (1H， s), 8. 50 (1 H, d, J = 5. 4Hz), 8. 46 (1H, s), 7. 58 (1H, d, J = 5. 4H z), 5. 08-5. 20 (1H, m), 4. 46 (2H, s), 3. 35— 4. 35 ( 12 H, m) 0 (3H, s), 1. 98-2. 12 (2H， m), 1. 64— 1. 78 (2H, m).
ma s s : 469 (M+ 1) +. 実施例 168
下記式 [168]：
Figure imgf000160_0001
で示される化合物の合成。
実施例 167- (1) で得られた化合物 [167— 1]と N—ァセチルビペラジンから、 実施例 1 - (18)、 （19) の方法に準じて、 目的化合物 [168]を得た。
上記式 [168]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
JH-NMR (DMSO- d 6) 5 : 1 1. 28 ( 1 H, b r s), 8. 64 (1 H, s), 8. 5 6 (1H, s)， 8. 50 (1 H, d, J = 5. 4Hz), 8. 46 (1H, s), 7. 58 ( 1 H, d, J = 5. 4Hz), 5. 08-5. 21 (1 H, m), 4. 44 (2H, s), 2. 90— 4. 30 (12 H, m), 1. 98-2. 50 (2H, m), 2. 02 (3H, s), 1. 60— 1. 7 8 (2H, m).
ma s s : 497 (M+ 1) +. ' 実施例 169
下記式 [169]
Figure imgf000161_0001
[169]
で示される化合物の合成。
(1) 実施例 121で得られた化合物 [120— 2]と実施例 122で得られた化合物 [122-5] から、 実施例 1— (12)、 1 - (13)、 1— (14)、 1— (15)、 実施例 47、 実施例 1— (17) の方法に準じて、 化合物 [169一 1]を得た。
Figure imgf000161_0002
上記式 [169一 1]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
— NMR (CDC 13) δ ： 8. 45 (1H, d , J = 5. 2Hz), 8. 19 (1 H, d， J = 5. 2Hz), 7. 67 (1H, s), 7. 10 (1 H, s ), 6. 91— 6. 90(l H, m), 6. 61 (1 H, d， J = 5. 3Hz), 5. 55 (2H， s)， 5. 05(1 H, d, J = 8. 0 Hz), 4. 73 (2H, s), 3. 93— 3. 82 ( 1 H, m), 3. 45 (3H, s)， 2. 1 3-1. 09 (1 OH, m). (2)上記（1)で得られた化合物 [169一 1]と N— B o cピぺラジンから、実施例 1— (18)、 (19) の方法に準じて、 化合物 [169一 2]を得た。
Figure imgf000162_0001
上記式 [1 69一 2]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 43 (1H， d， J = 5. 2Hz), 8. 21 (1 H, d， J = 5. 2Hz), 7. 66 (1 H, s), 7. 1 0 (1 H， s), 6. 93 (1 H, d, J = 5. 2Hz), 6. 91 (1 H, d， J = 5. 2H z), 5. 54 (2H, s), 5. 05 (1 H, d, J = 7. 6Hz), 3. 93-3. 82 ( 1 H, m), 3. 49 (2H, s), 3. 47 (3H， s)， 2. 93-2. 89 (4H, m), 2. 50- 2. 38 (4H, m)， 2. 1 2— 1. 09 (1 0 H, m).
(3) 上記 （2) で得られた化合物 [1 69— 2]をクロ口ホルムに溶かし、 トリェチルァミン存在 下、 ベンジルイソシアナ一トと反応させた。 反応液を飽和炭酸水素ナトリゥムに注ぎ、 クロロホ ルムで抽出、乾燥、濃縮後、分取薄層ク口マトグラフィ—にて精製し、化合物 [ 1 6 9 - 3]を得た。
Figure imgf000162_0002
上記式 [1 69一 3]で示される化合物のスぺク トルデータを以下に示す。
:H-NMR (CDC 13) 5 : 8. 43 (1 H, d， J = 5. 2H z), 8. 2 1 (1 H, d, J = 5. 2H z), 7. 66 (1 H, s)， 7. 35- 7. 28 (5H, m)， 7. 09 ( 1 H, s), 6. 92(1 H, d d, J = 1. 6, 5. 2H z), 6. 6 1 ( 1 H, d， J = 5. 2Hz), 5. 54 (2H, s), 5. 04 (1 H, d, J = 7. 6Hz), 4. 68 ( 1 H, t, J = 5. 6H z), 4. 43 (2H, d, J = 5. 6Hz), 3. 92— 3. 83 (1H， m), 3. 51 (2H, s)， 3. 46 (3H, s), 3. 41— 3. 40 (4H, m), 2. 47— 2. 45 (4H, m), 2. 10— 1. 19 (1 OH, m). (4) 上記 （3) で得られた化合物 [169一 3]をメタノールに溶かし、 4N塩ィ匕水素一ジォキサ ンを加え、 室温で数時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 メタノール一エーテルから固化させ、 目的 化合物 [169]を塩酸塩として得た。
上記式 [169]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
】H— NMR (DMSO- d 6) 5 : 8. 58 (1 H, b r s), 8. 44 ( 1 H, b r s), 8. 18 (1 H, b r s), 7. 38-7. 13 (8H， m), 4. 43-4. 30 (2H， m), 4. 26-4. 22 (2H， m), 4. 17-4. 02 (2H, m), 3. 72-2. 91 (7H, m)， 2. 03- 1. 92 (2H, m), 1. 86— 1. 70 (2H, m), 1. 68— 1. 57 (1 H, m)， 1. 45-1. 09 (5H, m).
m a s s : 584 (M+ 1 ) +. 実施例 170
下記式 [170]：
Figure imgf000163_0001
で示される化合物の合成。
実施例 169で得られた化合物 [ 169— 1】とピペリジン— 4一力ルボン酸ジメチルァミ ら、 実施例 1一 （18)、 （19) の方法に準じて、 目的化合物 [170]を得た。 上記式 [170]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 35 (1 Η, d, J = 5. 2H z), 8. 21 (1 H, d, J = 5. 7Hz), 8. 01 (1H, s), 6. 99— 6. 91 (2H， m), 6. 79 ( 1 H, d, J = 5. 2H z), 5. 13 (1H, b r s), 3. 94— 3. 84 (1H, m), 3. 51 (2H, s), 3. 05 (3H, s), 2. 95 (3H， s), 3. 00— 2. 89 (2H, m), 2. 58 -2. 46 (1H， m)、 2. 14— 2. 00 (4H, m), 1. 95— 1. 85 (2H, m), 1. 84- 1. 53 (5H, m), 1. 52— 1. 40 (2H, m), 1. 33— 1. 18 (3H, m). ma s s : 521 (M+ 1 ) +. 実施例 171
下記式 [171]
Figure imgf000164_0001
で表される化合物の合成。
実施例 169で得られた化合物 [169— 1]と N—ベンジルピペラジンから、実施例 1一（18)、 (19) の方法に準じて、 目的化合物 [171]を得た。
上記式 [171]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。
— NMR (DMSO- d 6) δ 8. 60 (1H， b'r), 8. 33 (1H, b r), 8. 14 (1H， b r), 7. 55 (1 H, b r), 7. 41-7. 30 (5H, m), 7. 16— 7. 12 (2H, m), 4. 30 (2H， b r)、 3. 95-3. 43 (3H, m)， 3. 40— 3. 25 (4 H, m), 3. 20-2. 90 (4H, m), 2. 00— 1. 83 (2H, m), 1. 82—1. 5 8 (2H, m), 1. 68- 1. 57 ( 1 H, m), 1. 47-1. 10 (5H, m). ma s s : 541 (M+ 1 ) +.
実施例 1 72 下記式 [1 72]：
Figure imgf000165_0001
で示される化合物の合成。
実施例 169で得られ ^化合物 [1 6 9— 1]と N—ァセチルビペラジンから、実施例 1ー（1 8)、 (1 9) の方法に準じて、 目的化合物 [1 72]を得た。 上記式 [1 72]で示される化合物のスぺクトルデータを以下に示す。 !H-NMR (DMSO-d6) δ ： 8. 61 ( 1 H, b r)， 8. 53 (1H， s), 8. 22 (1
H, b r), 7. 99- 7. 97 (1 H, m)， 7. 30 ( 1 H, b r ), 7. 23 (1H, d, J
=8. 4H z), 4. 50-4. 30 (3H, m), 4. 03— 4. 00 (1 H, m), 3. 87-
3. 20 (3H， m), 3. 1 7-2. 84 (4H, m), 2. 06 (3H, s)， 2. 00— 1.
83 (2H, m), 1. 82— 1. 58 (2H, m), 1. 68— 1. 57 (1 H, m), 1. 47 — 1. 10 (5H, m).
ma s s : 493 (M+ 1 ) +. 産業上の利用の可能性
本発明の化合物は、 優れた C d k 4及び/又は C d k 6選択的阻害作用を有することから医薬 の分野において安全性の高い抗腫瘍剤として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式 [ I ]：
Figure imgf000166_0001
[式中、
Xは、 0、 S、 NH、 又は CH2であり、
Yい Υ2、 Υ3、 Υ4、 及び Υ5は、 同一又は異なって、 CH又は Νであり、 かつ、 Υ Υ2、 Υ3、 Υ4、 及び Υ5のうち少なくとも 1個は、 Νであり、
及ぴ ^ま、 同一又は異なって、 CH又は Νであり、
ηは、 1ないし 3のいずれかの整数であり、
は、 C3—〇8シクロアルキル基、 C6— 。ァリール基、 <置換基群 0^〉か ら選択される脂肪族複素環基若しくは芳香族複素環基、 又は <置換基群ひ 2>から選 択される二環性脂肪族飽和炭化水素基 （ここで、 該シクロアルキル基、 ァリール基、 脂肪族複素環基若しくは芳香族複素環基、 又は二環性脂肪族飽和炭化水素基は、 下記 1) ないし 3) ：
1) 低級アルキル基、
2) <置換基群] 3〉から選択される置換基、 及び
3) く置換基群 〉から選択される置換基で置換される低級アルキル基 カ ら選択される同一若しくは異なる置換基で 1個若しくは 2個以上置換されていて もよい。） であり、
尺2及び1 3は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、 c3—じ8シクロアルキル基、 〇6—じ10ァリール基、 く置換基群ひ 3>から選択され る芳香族複素環基又は <置換基群 jS〉から選択される置換基であり （ここで、該低級 アルキル基、 低級アルケニル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 又は芳香族複素環 基は、 <置換基群 J3 >から選択される置換基から選択される同一若しくは異なる置換 基で 1個若しくは 2個以上置換されていてもよい。） であり、
R4は、 水素原子、 低級アルキル基、 C3— 6シクロアルキル基、 <置換基群] 3 >か ら選択される置換基、 又は一 — W2であり 〔ここで、
W1 は、 下記のいずれかから選択され、
Figure imgf000167_0001
ここで、 1^は、 0ないし 5のいずれかの整数であり、 k2 k4 k5、 及び k6は、 同一若しくは異なって、 0ないし 4のいずれかの整数であり、 k3は、 0又は 1の整 数であり、 R' 及び R' ' は、 同一若しくは異なって、 水素原子又は低級アルキル基 であり、 '
W2 は、 水素原子、低級アルキル基、 C 3— C 8シクロアルキル基、 く置換基群 >から選択される置換基、 C6— C10ァリール基、 <置換基群 yュ>から選択され る脂肪族複素環基、 又は <置換基群 y2>から選択される芳香族複素環基である （こ こで、 該低級アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 脂肪族複素環基、 又は芳 香族複素環基は、 下記 1) ないし 6) :
1) 低級アルキル基、
2) C3 〇6シクロアルキル基、
3) く置換基群 ]3〉から選択される置換基、
4) <置換基群 〉から選択される置換基で置換される低級アルキル基、
5) <置換基群 δ >から選択される置換基、 及び
6) く置換基群 δ〉から選択される置換基で置換される低級アルキル基 から選択される同一若しくは異なる置換基で 1個若しくは 2個以上置換されていて もよく、 また、 W¾が低級アルキル基のとき、 当該アルキル基中のいずれかの炭素原 子がスピロへテロ環を形成していてもよい。 なお、 w， I
Figure imgf000168_0001
であり、 かつ、 が 0であるとき、 W2は、 <置換基群 j8 >から選択される置換基 ではない。）〕 ；
く置換基群 0^〉、 く置換基群 α2>、 く置換基群 3>、 く置換基群 ]3>、 く置換 基群 71〉、 <置換基群 γ2>及びく置換基群 δ >は、 下記のように定義される。
<置換基群 ：
Figure imgf000168_0002
<置換基群 0； く置換基群 a 3>：
ヽ ヽ
Figure imgf000169_0001
Nノ 及び V
く置換基群 ]3 >：
ハロゲン原子、 OH OR CF3 CN NH2 NHR NRaRbヽ NHCOR、 NRaCORb、 NHC02R NRaC〇2Rbヽ NHCONHR、 NHS〇2R、 CO NH2 CONHR、 CONRaRb COR、 COCF3 C02R OCOR OC 02R OCONRaRb S03R, S02NH2 S02NHR、 及び S02NRaRb
(ここで、 R Ra及ぴ Rbは、 同一又は異なって、 低級アルキル基である。） く置換基群 > :
Figure imgf000169_0002
(ここで、 脂肪族複素環基を構成する同一の炭素原子に結合する 2個の水素原子が、 一緒になつてォキソ基を形成してもよい。）
く置換基群 γ 2〉：
Figure imgf000169_0003
及び
奐基群 δ >
Figure imgf000169_0004
]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。 .
2. が、 Νであり、 Υ2、 Υ3及び Υ5が CHであり、 Y4が、 CH又は Νであり、 かつ、 ∑1及び22が、 Nである、 S求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される 塩若しくはエステル。
3. Xが、 0、 S又は ΝΗであり、 かつ、 1^ 力 C5— 06シクロアルキル基、 フ ヱニル基、 又は <置換基群ひ i>から選択される脂肪族複素環基である （ここで、 < 置換基群 α ι>は、
Figure imgf000170_0001
である。）、 請求項 2記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
4. 1 2及ぴ1 3が、 同一又は異なって、 水素原子又はメチル基である （但し、 R2 及ぴ R3は、 少なくとも一方はメチル基である。）、 請求項 3記載の化合物又はその薬 学的に許容される塩若しくはエステル。
5. R4の置換位置が、 4位、 5位、 又は 6位であり、 かつ、 nが 1である、 請求 項 4記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
6. く置換基群 >が、
ハロゲン原子、 OH、 CF3、 NH2、 NHR、 NRaRb、 NHCOR、 CONHR、 CONRaRb、 COR、 及ぴ C〇2R (ここで、 R、 Ra及び Rbは、 同一又は異なつ て、 低級アルキル基である。） である、 請求項 5記載の化合物又はその薬学的に許容 される塩若しくはエステル。
7. <置換基群 7 l>が、 '
Figure imgf000170_0002
(ここで、 脂肪族複素環基を構成する同一の炭素原子に結合する 2個の水素原子が、 —緒になってォキソ基を形成してもよい。） であり、
<置換基群 γ2>が、
Figure imgf000171_0001
である、 請求項 6記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
8. R4が、 水素原子、 く置換基群 ]3 >から選択される置換基、 又は一 — W2で あり 〔ここで、
W は、 下記のいずれかから選択され、
Figure imgf000171_0002
ここで、 は、 0又は 1であり、 k3は、 1であり、 k4は、 0、 1又は 2であり、 R' 及び R， ' は、 同一若しくは異なって.、 水素原子又はメチル基であり、
W2は、低級アルキル基、 C3— C6シクロアルキル基、 く置換基群 ]3>から選 択される置換基、 く置換基群 γ ι>から選択される脂肪族複素環基、 又は <置換基群 γ 2>から選択される芳香族複素環基である、 請求項 7記載の化合物又はその薬学的 に許容される塩若しくはエステル。
9. Xが、 0、 S又は ΝΗであり、
が、シクロへキシル基、シクロペンチル基、又は 2—クロ口フエニル基であり、 R2及び R3のうち、 一方が水素原子であり、 かつ、 もう一方がメチル基であり、 R4が、 4位、 5位、 又は 6位で置換した、 一 — W2であり （ここで、 力
Figure imgf000171_0003
であり、 が、 0又は 1であり、 W2力 4—メチルー 1ーピペラジニル基、 4— ァセチルー 1ーピペラジニル基、 メチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 1一ピロリジ ニル基、 1―ピぺリジ-ル基、 4—ヒ ドロキシー 1_ピぺリジニル基、 3—ヒドロキ シー 1一ピロリジニル基、 3—ジメチルァ ノ一 1一ピロリジニル基、 2—ヒドロキ シメチル一 1—ピロリジニル基、 (2—ヒ ドロキシェチル) メチルァミノ基、 ェチル アミノ基、 イソプロピルアミノ基、 又はヒドロキシェチルァミノ基である、 請求項 2 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
10. 5— [2- (シク口へキシルォキシ) — 6—メチル一 4—ピリミジニル]― 2 ー[5- (4—メチルー 1ーピペラジニル）メチル一2—ピラジュル] ァミノ一 1， 3— チアゾール、 5— [2- (シクロへキシルォキシ） 一 6—メチルー 4—ピリミジニル] 一 2— [ 5 _ ( 3—ジメチルァミノ一 1—ピロリジニル） メチル一 2―ビラジニル]了 ミノ _1， 3一チアゾーノレ、 5— [2- (シクロへキシルァミノ） 一6—メチル一4一 ピリミジニル]一 2— [ 5 -（ェチルァミノ）メチル一 2—ピラジニル]ァミノ一 1， 3— チアゾール、 5_[2- (シクロへキシルァミノ） - 6—メチル一 4—ピリミジニル] 一 2— [5- (4—メチル一 1一ピペラジニル）メチル一 2 -ピラジニル] アミノー 1， 3—チアゾール、 5— [2- (シクロへキシルチオ） - 6—メチルー 4—ピリミジニル] -2-[5- (1—ピロリジニル） メチルー 2 -ピラジ二ル]アミノー 1， 3_チアゾ ール、 5 _ [ 2- (シク口へキシルチオ） 一 6—メチルー 4一ピリミジニル] - 2 -[5 _ ( 3—ジメチルァミノー 1—ピロリジニル）メチル一 2―ビラジニル]アミノー 1 , 3—チアゾール、 5 -[2- (シク口へキシルチオ) _ 6—メチルー 4—ピリミジニル] 一 2— [ 5 - (イソプロピルァミノ）メチルー 2—ピラジュル]ァミノ一 1， 3—チアゾ ール、 5— [2- (シクロへキシルチオ） 一 6—メチル一4一ピリミジニル]— 2— [5 - (2—ヒドロキシェチルァミノ） メチル一2—ピラジュル]アミノー 1， 3—チア ゾール、 5_[2- (2—クロ口フエ二ルチオ） 一6—メチルー 4一ピリミジニル]― 2— [5— （ェチルァミノ） メチル一2—ピラジ二ノレ]アミノー 1， 3—チアゾール、 5-[2- (2—クロ口フエ二ルチオ） 一.6—メチルー 4—ピリミジニル]一 2— L 5— (イソプロピルァミノ） メチル—2—ピラジュル]ァミノ一 1, 3—チアゾール、 5 — [2- (2—クロ口フエ二ルチオ）一6—メチルー 4—ピリミジニル]一 2— [5—（4 ーメチルー 1—ピぺラジュル） メチル一 2—ピラジュル]アミノー 1， 3—チアゾー ル、 （2 S) - 5—[2- (2—クロ口フエ二ルチオ） 一 6—メチルー 4—ピリミジニル] — 2— [5— (2—ヒドロキシメチルー 1一ピロリジニル） メチル一 2―ピラジュル] アミノー 1， 3—チアゾール、 5— [2- (2—クロ口フエ二ルチオ） 一 6—メチルー 4一ピリミジニル]一 2— [5— （1—ピロリジニル） メチルー 2—ピラジニル]アミ ノー 1， 3—チアゾール、 5— [2- (2—クロ口フエ二ルチオ） 一 6—メチルー 4— ピリミジニル]— 2— [5 - [(2—ヒ ドロキシェチル) メチルァミノ]メチル一 2一 ピラジ二ル}ァミノ一 1, 3_チアゾール、 （3R) -5— [2- (2—クロ口フエニル チォ） _ 6—メチルー 4—ピリミジニル]— 2— [5— （3—ヒドロキシ一 1—ピロリ ジニル） メチル一 2 -ピラジュノレ]アミノー 1， 3—チアゾール、 5— [2- (シクロ へキシルォキシ） 一 6—メチルー 4一ピリミジニル]— 2— [5-(4—ァセチルー 1一 ピペラジニル）メチル一 2—ピリジル] ァミノ一 1， 3—チアゾール、 又は （2 S) - 5— [ 2 -(シクロへキシルァミノ）一 6—メチル一 4—ピリミジニル]一 2— [ 5—（ 2 ―ヒドロキシメチル一 1一ピロリジニル） メチルー 2—ピリジル]アミノー 1， 3— チアゾールである、請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはェ ステノレ。
1 1 · 薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、 請求項 1記載の化合物 1種以 上を有効成分として含むことを特徴とする、 医薬組成物。
12. 薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項 1記載の化合物 1種以 上を有効成分として含むことを特徴とする、 C d k 4及ぴ Z又は C d k 6選択的阻害 剤。
13. 薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項 1記載の化合物 1種以 上を有効成分として含むことを特徴とする、.抗がん剤。
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