RU2366665C1 - Method for preparation of cured hyaluronic acid salts - Google Patents
Method for preparation of cured hyaluronic acid salts Download PDFInfo
- Publication number
- RU2366665C1 RU2366665C1 RU2007144350/13A RU2007144350A RU2366665C1 RU 2366665 C1 RU2366665 C1 RU 2366665C1 RU 2007144350/13 A RU2007144350/13 A RU 2007144350/13A RU 2007144350 A RU2007144350 A RU 2007144350A RU 2366665 C1 RU2366665 C1 RU 2366665C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- salt
- hyaluronic acid
- diglycidyl ether
- twin
- pressure
- Prior art date
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 84
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 46
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 15
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 12
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 3
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IGKFBPWIBVPVGD-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCC(O)O IGKFBPWIBVPVGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BBPMWHKQYQZTHC-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol;2-(oxiran-2-ylmethoxymethyl)oxirane Chemical compound OCCCCCCO.C1OC1COCC1CO1 BBPMWHKQYQZTHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 20
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 19
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- SEFYJVFBMNOLBK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)ethoxy]ethoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCOCCOCC1CO1 SEFYJVFBMNOLBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 HA sodium salt Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 2
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100443249 Caenorhabditis elegans dig-1 gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUACKUBDLVUAC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Ca] VEUACKUBDLVUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIALXKMBHWELGF-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cu] Chemical compound [Na].[Cu] ZIALXKMBHWELGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYRRPYMBVHTVKO-UHFFFAOYSA-N [Na].[Ti] Chemical compound [Na].[Ti] BYRRPYMBVHTVKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSHPUQQHKKJVIO-UHFFFAOYSA-N [Na].[Zn] Chemical compound [Na].[Zn] KSHPUQQHKKJVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- YCNZFPXXIWEFCF-UHFFFAOYSA-N alumane;sodium Chemical compound [Na].[AlH3] YCNZFPXXIWEFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical class [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- IYPQZXRHDNGZEB-UHFFFAOYSA-N cobalt sodium Chemical compound [Na].[Co] IYPQZXRHDNGZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- AZMMUMQYPBKXHS-UHFFFAOYSA-N gold sodium Chemical compound [Na].[Au] AZMMUMQYPBKXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol Chemical compound OCCCCCCO XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- KIIUTKAWYISOAM-UHFFFAOYSA-N silver sodium Chemical compound [Na].[Ag] KIIUTKAWYISOAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к синтетической полимерной химии, а именно к способам получения сшитых солей гиалуроновой кислоты - природного полимера из класса полисахаридов. Сшитые соли гиалуроновой кислоты (ГК) применяются в различных областях медицины и в косметике, например в эстетической дерматологии и пластической хирургии.The invention relates to synthetic polymer chemistry, and in particular to methods for producing cross-linked salts of hyaluronic acid - a natural polymer from the class of polysaccharides. Crosslinked salts of hyaluronic acid (HA) are used in various fields of medicine and in cosmetics, for example, in aesthetic dermatology and plastic surgery.
Известен ряд способов получения сшитых солей ГК путем взаимодействия солей ГК с различными сшивающими агентами в органической и(или) водной среде. Так, например, известен способ получения сшитых солей ГК, включающий предварительную стадию частичного деацетилирования солей ГК и последующего сшивания с помощью альдегидов и изоцианатов в водной среде [патент США, US 7125860, опубл. в 2006 г.]. В другом известном способе соли ГК предварительно подвергают взаимодействию с хлорангидридом коричной кислоты в среде диметилформамида и последующую стадию сшивания осуществляют под действием УФ-облучения [патент США, US 5462976, опубл. в 1995 г.]. Недостатками этих способов являются двухстадийность химических процессов, высокая токсичность органических реагентов и растворителей, трудоемкая очистка конечных продуктов.A number of methods are known for preparing crosslinked HA salts by reacting HA salts with various crosslinking agents in an organic and (or) aqueous medium. So, for example, there is a known method for producing crosslinked HA salts, comprising a preliminary step of partial deacetylation of HA salts and subsequent crosslinking with aldehydes and isocyanates in an aqueous medium [US patent, US 7125860, publ. in 2006]. In another known method, the HA salts are pre-reacted with cinnamic acid chloride in dimethylformamide medium and the subsequent crosslinking step is carried out under UV irradiation [US Pat. No. 5,462,976, publ. in 1995]. The disadvantages of these methods are two-stage chemical processes, high toxicity of organic reagents and solvents, time-consuming cleaning of final products.
Известны способы получения сшитых солей ГК в одной химической стадии, например способ, включающий взаимодействие солей ГК с аминопроизводными бискарбодиимида и осаждение продуктов реакции с помощью этанола [патент США, US 6013679, опубл. в 2000 г., патент США, US 6537979, опубл. в 2003 г.], или способ получения сшитых солей ГК, включающий взаимодействие натриевой соли ГК с хлоридами железа, алюминия и хрома в водной среде [патент США, US 5532221, опубл. в 1996 г.], или способ получения сшитых солей ГК, включающий взаимодействие натриевой соли ГК с дивинилсульфоном в щелочной среде [патент США, US 4582865, опубл. в 1986 г.]. Недостатками вышеперечисленных одностадийных способов являются высокая токсичность сшивающих и прочих агентов, увеличение объемов реакционной системы и производственных помещений, а также большой расход воды.Known methods for producing crosslinked HA salts in one chemical stage, for example, a method involving the interaction of HA salts with amino derivatives of biscarbodiimide and precipitation of reaction products using ethanol [US patent, US 6013679, publ. in 2000, US patent, US 6537979, publ. in 2003], or a method for producing crosslinked HA salts, comprising reacting the HA sodium salt with iron, aluminum, and chromium chlorides in an aqueous medium [US patent, US 5532221, publ. in 1996], or a method for producing cross-linked HA salts, comprising reacting the sodium salt of HA with divinyl sulfone in an alkaline environment [US patent, US 4,582,865, publ. in 1986]. The disadvantages of the above single-stage methods are the high toxicity of crosslinking and other agents, an increase in the volume of the reaction system and production facilities, as well as high water consumption.
Известны способы получения сшитых солей ГК с использованием малотоксичных сшивающих агентов. К таким агентам относятся диглицидиловые эфиры алкандиолов, которые в результате взаимодействия с гидроксильными или карбоксильными группами ГК превращаются в нетоксичные продукты реакции. Например, известен способ получения сшитых солей ГК, включающий взаимодействие натриевой соли ГК с диглицидиловыми эфирами алкандиолов в сильно щелочной или кислой среде с последующим выделением и очисткой целевых продуктов [патент США, US 4716154, опубл. в 1987 г.; патент США, US 4716224, опубл. в 1987 г.; патент США, US 4963666, опубл. в 1990 г.]. Этот метод имеет следующие недостатки: применение большого избытка реагентов, сложные приемы очистки и выделения целевых продуктов (диализ, отмывание избыточных реагентов и др.), многостадийность процесса, увеличение объемов реакционной системы и производственных помещений, большой расход энергии и воды.Known methods for producing crosslinked salts of HA using low toxicity crosslinking agents. Such agents include diglycidyl ethers of alkanediols, which, as a result of interaction with hydroxyl or carboxyl groups of HA, turn into non-toxic reaction products. For example, there is a known method for producing crosslinked HA salts, comprising reacting the sodium salt of HA with diglycidyl esters of alkanediols in a strongly alkaline or acidic medium, followed by isolation and purification of the target products [US Pat. No. 4,716,154, publ. in 1987; U.S. Patent 4,716,224, publ. in 1987; U.S. Patent 4,963,666, publ. in 1990]. This method has the following disadvantages: the use of a large excess of reagents, complex methods of purification and isolation of the target products (dialysis, washing off excess reagents, etc.), a multi-stage process, an increase in the volume of the reaction system and production facilities, and a large consumption of energy and water.
Наиболее близким к заявляемому изобретению является способ получения сшитых солей ГК, включающий стадию взаимодействия натриевой соли ГК с диглицидиловыми эфирами алкандиолов в кислой водной среде [патент США, US 4886787, опубл. в 1989 г.]. Этот метод не требует сложных приемов очистки и выделения целевых продуктов, однако имеет следующие недостатки: применение большого избытка сшивающих агентов, увеличение объемов реакционной системы и производственных помещений, большой расход воды, а также необходимость установки громоздких и дорогостоящих очистных сооружений, что связано с большими энерго-, материало- и трудозатратами. Кроме того, отсутствуют сведения о получении других сшитых солей ГК, кроме натриевой. Следует особо отметить, что в связи с тем, что взаимодействие исходных реагентов осуществляют в водной среде, данный метод не позволяет использовать в качестве исходных реагентов водонерастворимые соли ГК.Closest to the claimed invention is a method for producing crosslinked HA salts, comprising the step of reacting the sodium salt of HA with diglycidyl esters of alkanediols in an acidic aqueous medium [US patent, US 4886787, publ. in 1989]. This method does not require complicated methods of purification and isolation of target products, however, it has the following disadvantages: the use of a large excess of cross-linking agents, an increase in the volume of the reaction system and production facilities, high water consumption, and the need to install bulky and expensive treatment facilities, which is associated with large energy -, material and labor costs. In addition, there is no information on the receipt of other cross-linked salts of HA, except for sodium. It should be specially noted that due to the fact that the interaction of the starting reagents is carried out in an aqueous medium, this method does not allow the use of water-insoluble salts of HA as starting reagents.
Задачей данного изобретения является создание экологически безопасного способа, позволяющего получать сшитые соли ГК в одностадийном технологическом режиме в отсутствии жидкой среды, без больших энерго-, трудо- и водозатрат, при этом получать целевые продукты с количественным выходом, а также использовать в качестве исходных реагентов самые разнообразные, в том числе водонерастворимые, соли ГК.The objective of this invention is to create an environmentally friendly method that allows you to get cross-linked salts of HA in a single-stage technological mode in the absence of a liquid medium, without large energy, labor and water costs, while obtaining the target products with a quantitative yield, and also use as initial reagents various, including water-insoluble, salts of HA.
Поставленная задача решается тем, что создан универсальный экологически безопасный способ получения сшитых солей ГК в отсутствии жидкой среды. Способ заключается в том, что порошкообразную соль ГК с добавками по крайней мере одного сшивающего агента предварительно гомогенизируют в смесителе при температуре от 20 до 50°С, затем полученную однородную порошкообразную смесь подвергают одновременному воздействию давления и деформации сдвига в механохимическом реакторе при температуре от 20 до 50°С, при этом давление находится в пределах от 5 до 1000 МПа. В качестве соли ГК используют соль из ряда: аммониевая, литиевая, натриевая, калиевая, кальциевая, магниевая, бариевая, цинковая, алюминиевая, титановая, ванадиевая, хромовая, марганцевая, железная, никелевая, кобальтовая, медная, серебряная, золотая или смешанную соль ГК из вышеуказанного ряда, или гидросоль гиалуроновой кислоты. В качестве сшивающего агента используют по крайней мере один эфир из ряда: диглицидиловый эфир этиленгликоля, диглицидиловый эфир диэтиленгликоля (ДЭГ-1), диглицидиловый эфир триэтиленгликоля, диглицидиловый эфир полиэтиленгликоля, диглицидиловый эфир пропиленгликоля, диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола (ДЭБД), диглицидиловый эфир 1,6-гександиола.The problem is solved in that a universal environmentally friendly method has been created for the preparation of crosslinked HA salts in the absence of a liquid medium. The method consists in the fact that the HA powder salt with the addition of at least one cross-linking agent is pre-homogenized in a mixer at a temperature of from 20 to 50 ° C, then the resulting homogeneous powder mixture is subjected to simultaneous pressure and shear deformation in a mechanochemical reactor at a temperature of from 20 to 50 ° C, while the pressure is in the range from 5 to 1000 MPa. As the HA salt, a salt from the series is used: ammonium, lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, barium, zinc, aluminum, titanium, vanadium, chromium, manganese, iron, nickel, cobalt, copper, silver, gold or a mixed salt of HA from the above series, or hyaluronic acid hydrosalt. At least one of the following esters is used as a crosslinking agent: diglycidyl ether of ethylene glycol, diglycidyl ether of diethylene glycol (dig-1), diglycidyl ether of triethylene glycol, diglycidyl ether of polyethylene glycol, diglycidyl ether of propylene glycol, diglycidyl ether-butyl diglycidol-di-diglycidol 1,6-hexanediol ether.
Мольное соотношение соль гиалуроновой кислоты к сшивающему агенту или к сумме сшивающих агентов составляет преимущественно от 500:1 до 10:1. Продолжительность воздействия давления и деформации сдвига составляет преимущественно от 0,1 до 10 минут. Гомогенизацию исходной смеси можно проводить в любом смесителе, предпочтительно в мельнице или в смесителе шнекового типа, например в двухшнековом экструдере. Воздействие давления и деформации сдвига осуществляют в механохимическом реакторе. В качестве реактора предпочтительно используют наковальни Бриджмена, при этом заданную величину деформации сдвига достигают путем изменения угла поворота нижней наковальни. Она находится преимущественно в пределах от 50 до 350 градусов. В качестве реактора можно использовать также аппарат шнекового типа, выбранный из ряда: двухшнековый экструдер с однонаправленным вращением шнеков, двухшнековый экструдер с противоположно направленным вращением шнеков, двухшнековый экструдер с набором кулачков различного типа: транспортные, запирающие, перетирающие и т.д.The molar ratio of the salt of hyaluronic acid to the crosslinking agent or to the sum of the crosslinking agents is preferably from 500: 1 to 10: 1. The duration of pressure and shear deformation is preferably from 0.1 to 10 minutes. The homogenization of the initial mixture can be carried out in any mixer, preferably in a mill or in a screw type mixer, for example in a twin-screw extruder. The effect of pressure and shear strain is carried out in a mechanochemical reactor. Bridgman anvils are preferably used as a reactor, and a predetermined shear strain is achieved by changing the angle of rotation of the lower anvil. It is mainly in the range of 50 to 350 degrees. As a reactor, you can also use a screw type apparatus selected from the series: twin-screw extruder with unidirectional rotation of the screws, twin-screw extruder with oppositely directed rotation of the screws, twin-screw extruder with a set of cams of various types: transport, locking, grinding, etc.
Решение поставленной задачи стало возможным благодаря тому, что процесс взаимодействия исходных реагентов осуществляют в отличие от известного способа не в растворе, а путем взаимодействия исходных реагентов в твердом порошкообразном состоянии при одновременном воздействии давления и деформации сдвига. Это позволило достигнуть нового технического результата, заключающегося в создании универсального экологически безопасного способа, позволяющего получать целый ряд сшитых солей ГК в одностадийном технологическом режиме в отсутствии жидкой среды, с получением целевых продуктов с количественным выходом. Способ не требует больших энерго-, трудо- и водозатрат, позволяет использовать в качестве исходных реагентов самые разнообразные, в том числе водонерастворимые, соли ГК.The solution of this problem became possible due to the fact that the process of interaction of the starting reagents is carried out, in contrast to the known method, not in solution, but by the interaction of the starting reagents in a solid powder state under the influence of pressure and shear strain. This allowed us to achieve a new technical result, which consists in creating a universal environmentally friendly method that allows you to get a number of cross-linked salts of HA in a single-stage technological mode in the absence of a liquid medium, with the target products in quantitative yield. The method does not require large energy, labor and water costs, allows you to use as source reagents the most diverse, including water-insoluble, salts of HA.
Количественный характер выхода целевых продуктов доказан с помощью ИК-Фурье спектрального анализа исходных реагентов и продуктов реакции. Установлено, что в спектрах целевых продуктов полностью отсутствуют характеристические полосы глицидиловых групп сшивающих агентов (750-950 и 1240-1260 см-1) и присутствуют дополнительные полосы (1050-1150 см-1), характерные для эфирных групп, появившихся в результате взаимодействия глицидиловых групп сшивающих агентов с гидроксильными группами солей ГК. Степень сшивания соответствует отношению количества молей сшивающего агента к количеству молей соли ГК. Степень набухания определялась по стандартной методике [Практикум по высокомолекулярным соединениям. - М.: Химия, 1985, с.111].The quantitative nature of the yield of the target products is proved using IR-Fourier spectral analysis of the starting reagents and reaction products. It was found that in the spectra of the target products the characteristic bands of glycidyl groups of crosslinking agents (750–950 and 1240–1260 cm –1 ) are completely absent and additional bands (1050–1150 cm –1 ) characteristic of the ether groups resulting from the interaction of glycidyl groups are present groups of crosslinking agents with hydroxyl groups of HA salts. The degree of crosslinking corresponds to the ratio of the number of moles of crosslinking agent to the number of moles of HA salt. The degree of swelling was determined according to the standard method [Workshop on macromolecular compounds. - M .: Chemistry, 1985, p.111].
Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами.The invention can be illustrated by the following examples.
Пример 1. 160,0 мг (4·10-4 моля) порошкообразной натриевой соли ГК и 2,8 мг (8·10-6 моля) диглицидилового эфира диэтиленгликоля (ДЭГ-1) гомогенизируют в мельнице при 20°С в течение 10-15 мин. Затем порошкообразную смесь помещают на нижнюю наковальню Бриджмена (диаметр рабочей поверхности 3 см), накрывают верхней наковальней, наковальни ставят под пресс и подвергают давлению 1000 МПа при 20°С, при угле поворота нижней наковальни 250° в течение 1 мин. Далее снимают давление, вынимают наковальни из-под пресса. Выход сшитой натриевой соли ГК составляет 162,5 мг (99,8%), степень сшивания составляет 20 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 10 мл/г.Example 1. 160.0 mg (4 · 10 -4 mol) of HA powdered sodium salt and 2.8 mg (8 · 10 -6 mol) of diethylene glycol diglycidyl ether (DEG-1) are homogenized in a mill at 20 ° С for 10 -15 minutes. Then the powder mixture is placed on the Bridgman lower anvil (diameter of the working surface 3 cm), covered with an upper anvil, put the anvils under a press and subjected to a pressure of 1000 MPa at 20 ° C, with an angle of rotation of the lower anvil of 250 ° for 1 min. Then relieve pressure, remove the anvil from the press. The yield of crosslinked sodium salt of HA is 162.5 mg (99.8%), the degree of crosslinking is 20 crosslinks per 1000 units of HA salt, and the degree of swelling in water reaches 10 ml / g.
Пример 2. 160,0 мг (4·10-4 моля) порошкообразной натриевой соли ГК и 1,7 мг (8·10-6 моля) диглицидилового эфира 1,4-бутандиола (ДЭБД) гомогенизируют в мельнице при 20°С в течение 10-15 мин. Затем порошкообразную смесь помещают на нижнюю наковальню Бриджмена (диаметр рабочей поверхности 3 см), накрывают верхней наковальней, наковальни ставят под пресс и подвергают давлению 1000 МПа при 20°С, при угле поворота нижней наковальни 200° в течение 50 сек. Далее снимают давление, вынимают наковальни из-под пресса. Выход сшитой натриевой соли ГК составляет 161,5 мг (99,9%), степень сшивания составляет 20 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 8 мл/г.Example 2. 160.0 mg (4 · 10 -4 mol) of HA powdered sodium salt and 1.7 mg (8 · 10 -6 mol) of 1,4-butanediol diglycidyl ether (DEBD) are homogenized in a mill at 20 ° C in within 10-15 minutes Then the powder mixture is placed on the Bridgman lower anvil (diameter of the working surface 3 cm), covered with an upper anvil, put the anvils under a press and subjected to a pressure of 1000 MPa at 20 ° C, with an angle of rotation of the lower anvil of 200 ° for 50 sec. Then relieve pressure, remove the anvil from the press. The yield of crosslinked sodium salt of HA is 161.5 mg (99.9%), the degree of crosslinking is 20 crosslinks per 1000 units of HA salt, and the degree of swelling in water reaches 8 ml / g.
Пример 3. Выполнен аналогично примеру 1, однако в отличие от него ДЭГ-1 берут в количестве 14 мг (4·10-5 моля). Выход сшитой натриевой соли ГК составляет 174 мг (100%), степень сшивания составляет 100 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 3 мл/г.Example 3. Performed similarly to example 1, however, in contrast to it, DEG-1 is taken in an amount of 14 mg (4 · 10 -5 mol). The yield of crosslinked sodium salt of HA is 174 mg (100%), the degree of crosslinking is 100 crosslinks per 1000 units of HA salt, and the degree of swelling in water reaches 3 ml / g.
Пример 4. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-кальциевая соль при мольном соотношении натрий:кальций = 1:1. Выход сшитой смешанной соли ГК составляет 161,5 мг (99,9%), степень сшивания составляет 20 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 7 мл/г.Example 4. Performed similarly to example 2, however, in contrast to it, instead of the sodium salt of HA, a mixed sodium-calcium salt was taken with a molar ratio of sodium: calcium = 1: 1. The yield of crosslinked mixed HA salt is 161.5 mg (99.9%), the degree of crosslinking is 20 crosslinks per 1000 units of HA salt, and the degree of swelling in water reaches 7 ml / g.
Пример 5. Выполнен аналогично примеру 1, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-алюминиевая соль при мольном соотношении натрий:алюминий = 5:1. Выход сшитой смешанной соли ГК составляет 162,5 мг (99,8%), степень сшивания составляет 20 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 8 мл/г.Example 5. Performed similarly to example 1, however, in contrast to it, instead of the sodium salt of HA, a mixed sodium-aluminum salt was taken with a molar ratio of sodium: aluminum = 5: 1. The yield of crosslinked mixed HA salt is 162.5 mg (99.8%), the degree of crosslinking is 20 crosslinks per 1000 units of HA salt, and the degree of swelling in water reaches 8 ml / g.
Пример 6. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-цинковая соль при мольном соотношении натрий:цинк = 1:1. Выход сшитой смешанной соли ГК составляет 161,5 мг (99,9%), степень сшивания составляет 20 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 7 мл/г.Example 6. Performed similarly to example 2, however, in contrast to it, instead of the sodium salt of HA, a mixed sodium-zinc salt was taken with a molar ratio of sodium: zinc = 1: 1. The yield of crosslinked mixed HA salt is 161.5 mg (99.9%), the degree of crosslinking is 20 crosslinks per 1000 units of HA salt, and the degree of swelling in water reaches 7 ml / g.
Пример 7. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-медная соль при мольном соотношении натрий:медь = 1:1. Выход сшитой смешанной соли ГК составляет 161,4 мг (99,8%), степень сшивания составляет 20 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 7 мл/г.Example 7. Performed similarly to example 2, however, in contrast to it, instead of the sodium salt of HA, a mixed sodium-copper salt was taken with a molar ratio of sodium: copper = 1: 1. The yield of crosslinked mixed HA salt is 161.4 mg (99.8%), the degree of crosslinking is 20 crosslinks per 1000 units of HA salt, and the degree of swelling in water reaches 7 ml / g.
Пример 8. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-кобальтовая соль при мольном соотношении натрий:кобальт = 1:1. Выход сшитой смешанной соли ГК составляет 161,5 мг (99,9%), степень сшивания составляет 20 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 7 мл/г.Example 8. Performed similarly to example 2, however, in contrast to it, instead of the sodium salt of HA, a mixed sodium-cobalt salt was taken with a molar ratio of sodium: cobalt = 1: 1. The yield of crosslinked mixed HA salt is 161.5 mg (99.9%), the degree of crosslinking is 20 crosslinks per 1000 units of HA salt, and the degree of swelling in water reaches 7 ml / g.
Пример 9. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-серебряная соль при мольном соотношении натрий:серебро = 1:1. Угол поворота нижней наковальни составляет 50 градусов, а время воздействия 0,1 мин. Выход сшитой смешанной соли ГК составляет 161,3 мг (99,7%), степень сшивания составляет 20 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 8 мл/г.Example 9. It was carried out analogously to example 2, however, in contrast to it, instead of the sodium salt of HA, a mixed sodium-silver salt was taken with a molar ratio of sodium: silver = 1: 1. The angle of rotation of the lower anvil is 50 degrees, and the exposure time is 0.1 min. The yield of crosslinked mixed HA salt is 161.3 mg (99.7%), the degree of crosslinking is 20 crosslinks per 1000 units of HA salt, and the degree of swelling in water reaches 8 ml / g.
Пример 10. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-титановая соль при мольном соотношении натрий:титан = 4:1. Угол поворота нижней наковальни составляет 350 градусов а время воздействия - 1,4 мин. Выход сшитой смешанной соли ГК составляет 161,5 мг (99,9%), степень сшивания составляет 20 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 6 мл/г.Example 10. Performed similarly to example 2, however, in contrast to it, instead of the sodium salt of HA, a mixed sodium-titanium salt was taken with a molar ratio of sodium: titanium = 4: 1. The angle of rotation of the lower anvil is 350 degrees and the exposure time is 1.4 minutes. The yield of crosslinked mixed HA salt is 161.5 mg (99.9%), the degree of crosslinking is 20 crosslinks per 1000 units of HA salt, and the degree of swelling in water reaches 6 ml / g.
Пример 11. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-золотая соль при мольном соотношении натрий:золото = 1:1. Выход сшитой смешанной соли ГК составляет 161,5 мг (99,9%), степень сшивания составляет 20 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 6 мл/г.Example 11. Performed similarly to example 2, however, in contrast to it, instead of the sodium salt of HA, a mixed sodium-gold salt was taken with a molar ratio of sodium: gold = 1: 1. The yield of crosslinked mixed HA salt is 161.5 mg (99.9%), the degree of crosslinking is 20 crosslinks per 1000 units of HA salt, and the degree of swelling in water reaches 6 ml / g.
Пример 12. Выполнен аналогично примеру 1, однако в отличие от него в качестве сшивающего агента дополнительно взято 1,7 мг (8·10-6 моля) ДЭБД. Выход сшитой натриевой соли ГК составляет 164,5 мг (100%), степень сшивания составляет 40 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 6 мл/г.Example 12. Performed similarly to example 1, however, in contrast to it, 1.7 mg (8 · 10 -6 mol) of DEBD were additionally taken as a cross-linking agent. The yield of crosslinked HA sodium salt is 164.5 mg (100%), the degree of crosslinking is 40 crosslinks per 1000 units of HA salt, and the degree of swelling in water reaches 6 ml / g.
Пример 13. Выполнен аналогично примеру 1, однако в отличие от него ДЭГ-1 берут в количестве 0,26 мг (8-10-7 моля). Выход сшитой натриевой соли ГК составляет 160,3 мг (100%), степень сшивания составляет 2 сшивки на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 25 мл/г.Example 13. It is carried out analogously to example 1, however, in contrast to it, DEG-1 is taken in an amount of 0.26 mg (8-10 -7 mol). The yield of crosslinked sodium salt of HA is 160.3 mg (100%), the degree of crosslinking is 2 crosslinks per 1000 units of HA salt, and the degree of swelling in water reaches 25 ml / g.
Пример 14. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята гидро-натриевая соль при мольном соотношении натрий:водород = 1:1. Выход сшитой гидро-соли ГК составляет 161,5 мг (99,9%), степень сшивания составляет 20 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 5 мл/г.Example 14. Performed similarly to example 2, however, in contrast to it, instead of the sodium salt of HA, hydro-sodium salt was taken with a molar ratio of sodium: hydrogen = 1: 1. The yield of crosslinked HA hydro-salt is 161.5 mg (99.9%), the degree of crosslinking is 20 crosslinks per 1000 units of HA salt, and the degree of swelling in water reaches 5 ml / g.
Пример 15. 400,0 г (1 моль) порошкообразной натриевой соли ГК и 2,1 г (0,01 моля) (ДЭБД) гомогенизируют в двухшнековом экструдере с однонаправленным вращением шнеков при 50°С в течение 10 мин. Далее полученную порошкообразную смесь подвергают одновременному воздействию давления и деформации сдвига при 50°С и давлении 5 МПа в двухшнековом экструдере с однонаправленным вращением шнеков в течение 10 мин. Выход сшитой натриевой соли ГК составляет 399 г (99,8%), степень сшивания составляет 10 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 11 мл/г.Example 15. 400.0 g (1 mol) of HA powdered sodium salt and 2.1 g (0.01 mol) (DEBD) are homogenized in a twin-screw extruder with unidirectional screw rotation at 50 ° C for 10 min. Next, the resulting powder mixture is subjected to simultaneous pressure and shear at 50 ° C and a pressure of 5 MPa in a twin-screw extruder with unidirectional rotation of the screws for 10 minutes The yield of crosslinked sodium salt of HA is 399 g (99.8%), the degree of crosslinking is 10 crosslinks per 1000 units of HA salt, and the degree of swelling in water reaches 11 ml / g.
Claims (11)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007144350/13A RU2366665C1 (en) | 2007-12-03 | 2007-12-03 | Method for preparation of cured hyaluronic acid salts |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007144350/13A RU2366665C1 (en) | 2007-12-03 | 2007-12-03 | Method for preparation of cured hyaluronic acid salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007144350A RU2007144350A (en) | 2009-06-10 |
| RU2366665C1 true RU2366665C1 (en) | 2009-09-10 |
Family
ID=41024173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007144350/13A RU2366665C1 (en) | 2007-12-03 | 2007-12-03 | Method for preparation of cured hyaluronic acid salts |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2366665C1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2445978C1 (en) * | 2011-03-16 | 2012-03-27 | Автономная некоммерческая организация "Международный научно-исследовательский центр инновационных технологий МАРТИНЕКС" | Method for preparing boron-containing hyaluronic acid |
| RU2710074C1 (en) * | 2019-10-02 | 2019-12-24 | Общество с ограниченной ответственностью "МедикалСайнс" | Hydrogel water-soluble composition based on hyaluronic acid and polyvalent metal ions and a method for production thereof |
| RU2775654C1 (en) * | 2021-11-16 | 2022-07-06 | Общество с ограниченной ответственностью "МедикалСайнс" | Solid-phase method for obtaining phosphorylated hyaluronic acid for cosmetic purposes |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU860487A1 (en) * | 1980-04-23 | 1982-04-07 | Ордена Ленина Институт Элементоорганических Соединений Ан Ссср | Process for producing nitrogen-containing polymers |
| US4886787A (en) * | 1984-07-23 | 1989-12-12 | Pharmacia Ab | Method of preventing adhesion between body tissues, means for preventing such adhesion, and process for producing said means |
| US4963666A (en) * | 1986-06-18 | 1990-10-16 | Pharmacia Ab | Material of polysaccharides containing carboxyl groups, and a process for producing such polysaccharides |
-
2007
- 2007-12-03 RU RU2007144350/13A patent/RU2366665C1/en active IP Right Revival
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU860487A1 (en) * | 1980-04-23 | 1982-04-07 | Ордена Ленина Институт Элементоорганических Соединений Ан Ссср | Process for producing nitrogen-containing polymers |
| US4886787A (en) * | 1984-07-23 | 1989-12-12 | Pharmacia Ab | Method of preventing adhesion between body tissues, means for preventing such adhesion, and process for producing said means |
| US4963666A (en) * | 1986-06-18 | 1990-10-16 | Pharmacia Ab | Material of polysaccharides containing carboxyl groups, and a process for producing such polysaccharides |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2445978C1 (en) * | 2011-03-16 | 2012-03-27 | Автономная некоммерческая организация "Международный научно-исследовательский центр инновационных технологий МАРТИНЕКС" | Method for preparing boron-containing hyaluronic acid |
| RU2710074C1 (en) * | 2019-10-02 | 2019-12-24 | Общество с ограниченной ответственностью "МедикалСайнс" | Hydrogel water-soluble composition based on hyaluronic acid and polyvalent metal ions and a method for production thereof |
| RU2780485C1 (en) * | 2021-10-22 | 2022-09-26 | Общество с ограниченной ответственностью "МедикалСайнс" | Solid-phase method for producing a biologically active composition based on chelate complexes of zinc, magnesium, manganese, copper, and chromium with hyaluronic acid |
| RU2775654C1 (en) * | 2021-11-16 | 2022-07-06 | Общество с ограниченной ответственностью "МедикалСайнс" | Solid-phase method for obtaining phosphorylated hyaluronic acid for cosmetic purposes |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2007144350A (en) | 2009-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Abdulhameed et al. | Application of response surface methodology for enhanced synthesis of chitosan tripolyphosphate/TiO2 nanocomposite and adsorption of reactive orange 16 dye | |
| CN107474161B (en) | A kind of selective oxidation chitosan and its heterogeneous preparation method | |
| Jaworska et al. | Review of the application of ionic liquids as solvents for chitin | |
| Kaur et al. | RSM-CCD optimized microwave-assisted synthesis of chitosan and gelatin-based pH sensitive, inclusion complexes incorporated hydrogels and their use as controlled drug delivery systems | |
| Rigueto et al. | Emerging contaminants adsorption by beads from chromium (III) tanned leather waste recovered gelatin | |
| JP2003055401A (en) | Glycosaminoglycan-polycation complex cross-linked by multifunctional cross-linking agent and method for producing the same | |
| JPH0796181A (en) | Superabsorbent, process for preparation thereof and hygienicgoods having the same | |
| Akopova et al. | Solvent-free synthesis and characterization of allyl chitosan derivatives | |
| RU2366665C1 (en) | Method for preparation of cured hyaluronic acid salts | |
| Minh et al. | Swelling-assisted reduction of chitosan molecular weight in the solid state using hydrogen peroxide | |
| RU2366666C1 (en) | Method for preparation of cured hyaluronic acid salts in water medium | |
| Kumari et al. | Chemistry, biological activities, and uses of moringa gum | |
| JPS5943041B2 (en) | Sugar derivative having urea group and method for producing the same | |
| CN101029094B (en) | A kind of preparation method of chitosan hydrochloride | |
| CN109225170A (en) | A kind of cellulose base adsorbent material and its preparation method and application of casein crosslinking | |
| CN113336987A (en) | Preparation method of natural high-strength sodium alginate double-crosslinked hydrogel film | |
| RU2416389C1 (en) | Solid-phase method of producing bioactive nanocomposite | |
| Agwamba et al. | Physicochemical analysis of carboxymethyl mango (mangifera indica) starch | |
| CN106832058B (en) | A kind of O- succinic acid Chitosan Schiff-base and preparation method thereof | |
| RU2387670C1 (en) | Method for synthesis of cross-linked hyaluronic acid salt modified with folic acid | |
| RU2537597C2 (en) | Method of obtaining polystyrene-based sorbent for extraction of boron compounds from water solutions | |
| CN103450402B (en) | The method of yam starch xanthate graft acrylic acid and sodium salt synthesizing super absorbent resin thereof | |
| JP2006328346A (en) | Biodegradable water-absorbing material, method for producing the same, and composting aid comprising the biodegradable water-absorbing material | |
| CH715653B1 (en) | Process for the preparation of a crosslinked salt of hyaluronic acid. | |
| CN101503480A (en) | Microwave synthesizing method for disproportionated rosin-chitosan conjugate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20101204 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20120127 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20141204 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20151010 |