RU2366666C1 - Method for preparation of cured hyaluronic acid salts in water medium - Google Patents
Method for preparation of cured hyaluronic acid salts in water medium Download PDFInfo
- Publication number
- RU2366666C1 RU2366666C1 RU2007147084/04A RU2007147084A RU2366666C1 RU 2366666 C1 RU2366666 C1 RU 2366666C1 RU 2007147084/04 A RU2007147084/04 A RU 2007147084/04A RU 2007147084 A RU2007147084 A RU 2007147084A RU 2366666 C1 RU2366666 C1 RU 2366666C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- salt
- hyaluronic acid
- water
- salts
- diglycidyl ether
- Prior art date
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 88
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 50
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 21
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 12
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 abstract 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 24
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 18
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 16
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- SEFYJVFBMNOLBK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)ethoxy]ethoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCOCCOCC1CO1 SEFYJVFBMNOLBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 HA sodium salt Chemical class 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 2
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- UWFRVQVNYNPBEF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dimethylphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(C)C=C1C UWFRVQVNYNPBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDPLHDGYGLENEI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(oxiran-2-ylmethoxy)propan-2-yloxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COC(C)COCC1CO1 HDPLHDGYGLENEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)ethoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCOCC1CO1 AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMNGEDDYSCUWIW-UHFFFAOYSA-N [Mn].[K].[Na] Chemical compound [Mn].[K].[Na] BMNGEDDYSCUWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUACKUBDLVUAC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Ca] VEUACKUBDLVUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIALXKMBHWELGF-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cu] Chemical compound [Na].[Cu] ZIALXKMBHWELGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSHPUQQHKKJVIO-UHFFFAOYSA-N [Na].[Zn] Chemical compound [Na].[Zn] KSHPUQQHKKJVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- WQRLMAAQAUUCOH-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol;2-(oxiran-2-ylmethoxymethyl)oxirane Chemical compound OCCCCO.C1OC1COCC1CO1 WQRLMAAQAUUCOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical class [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- IYPQZXRHDNGZEB-UHFFFAOYSA-N cobalt sodium Chemical compound [Na].[Co] IYPQZXRHDNGZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- AZMMUMQYPBKXHS-UHFFFAOYSA-N gold sodium Chemical compound [Na].[Au] AZMMUMQYPBKXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- NEMFQSKAPLGFIP-UHFFFAOYSA-N magnesiosodium Chemical compound [Na].[Mg] NEMFQSKAPLGFIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- KIIUTKAWYISOAM-UHFFFAOYSA-N silver sodium Chemical compound [Na].[Ag] KIIUTKAWYISOAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Battery Electrode And Active Subsutance (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к синтетической полимерной химии, а именно к способам получения сшитых солей гиалуроновой кислоты - природного полимера из класса полисахаридов. Сшитые соли гиалуроновой кислоты (ГК) применяются в различных областях медицины и в косметике, например, в эстетической дерматологии и пластической хирургии.The invention relates to synthetic polymer chemistry, and in particular to methods for producing cross-linked salts of hyaluronic acid - a natural polymer from the class of polysaccharides. Crosslinked salts of hyaluronic acid (HA) are used in various fields of medicine and in cosmetics, for example, in aesthetic dermatology and plastic surgery.
Известен ряд способов получения сшитых солей ГК путем взаимодействия солей ГК с различными сшивающими агентами в органической и (или) водной среде. Так, например, известен способ получения сшитых солей ГК, включающий предварительную стадию частичного деацетилирования солей ГК и последующего сшивания с помощью альдегидов и изоцианатов в водной среде [патент США, US 7125860, опубл. в 2006 г.]. В другом известном способе соли ГК предварительно подвергают взаимодействию с хлорангидридом коричной кислоты в среде диметилформамида и последующую стадию сшивания осуществляют под действием УФ-облучения [патент США, US 5462976, опубл. в 1995 г.]. Недостатками этих способов являются двухстадийность химических процессов, высокая токсичность органических реагентов и растворителей, трудоемкая очистка конечных продуктов.A number of methods are known for preparing crosslinked HA salts by reacting HA salts with various crosslinking agents in an organic and (or) aqueous medium. So, for example, there is a known method for producing crosslinked HA salts, comprising a preliminary step of partial deacetylation of HA salts and subsequent crosslinking with aldehydes and isocyanates in an aqueous medium [US patent, US 7125860, publ. in 2006]. In another known method, the HA salts are pre-reacted with cinnamic acid chloride in dimethylformamide medium and the subsequent crosslinking step is carried out under UV irradiation [US Pat. No. 5,462,976, publ. in 1995]. The disadvantages of these methods are two-stage chemical processes, high toxicity of organic reagents and solvents, time-consuming cleaning of final products.
Известны способы получения сшитых солей ГК в одной химической стадии, например, включающий взаимодействие солей ГК с аминопроизводными бискарбодиимида и осаждение продуктов реакции с помощью этанола [патент США, US 6013679, опубл. в 2000 г., патент США, US 6537979, опубл. в 2003 г.], или способ получения сшитых солей ГК, включающий взаимодействие натриевой соли ГК с хлоридами железа, алюминия и хрома в водной среде [патент США, US 5532221, опубл. в 1996 г.], или способ получения сшитых солей ГК, включающий взаимодействие натриевой соли ГК с дивинилсульфоном в щелочной среде [патент США, US 4582865, опубл. в 1986 г.]. Недостатками вышеперечисленных одностадийных способов являются высокая токсичность сшивающих и прочих агентов, увеличение объемов реакционной системы и производственных помещений, а также большой расход воды.Known methods for producing crosslinked HA salts in one chemical stage, for example, comprising reacting HA salts with amino derivatives of biscarbodiimide and precipitating the reaction products with ethanol [US patent, US 6013679, publ. in 2000, US patent, US 6537979, publ. in 2003], or a method for producing crosslinked HA salts, comprising reacting the HA sodium salt with iron, aluminum, and chromium chlorides in an aqueous medium [US patent, US 5532221, publ. in 1996], or a method for producing cross-linked HA salts, comprising reacting the sodium salt of HA with divinyl sulfone in an alkaline environment [US patent, US 4,582,865, publ. in 1986]. The disadvantages of the above single-stage methods are the high toxicity of crosslinking and other agents, an increase in the volume of the reaction system and production facilities, as well as high water consumption.
Известны способы получения сшитых солей ГК с использованием малотоксичных сшивающих агентов. К таким агентам относятся диглицидиловые эфиры алкандиолов, которые в результате взаимодействия с гидроксильными или карбоксильными группами ГК превращаются в нетоксичные продукты реакции. Например, известен способ получения сшитых солей ГК, включающий взаимодействие натриевой соли ГК с диглицидиловыми эфирами алкандиолов в сильно щелочной или кислой среде с последующим выделением и очисткой целевых продуктов в виде гидрогелей [патент США, US 4716154, опубл. в 1987 г.; патент США, US 4716224, опубл. в 1987 г.; патент США, US 4886787, опубл. в 1989 г.]. Этот метод имеет следующие недостатки: применение большого избытка реагентов, многостадийность процесса, большой расход энергии и воды.Known methods for producing crosslinked salts of HA using low toxicity crosslinking agents. Such agents include diglycidyl ethers of alkanediols, which, as a result of interaction with hydroxyl or carboxyl groups of HA, turn into non-toxic reaction products. For example, there is a method for producing crosslinked HA salts, comprising reacting the HA sodium salt with diglycidyl esters of alkanediols in a strongly alkaline or acidic medium, followed by isolation and purification of the target products in the form of hydrogels [US Pat. No. 4,716,154, publ. in 1987; U.S. Patent 4,716,224, publ. in 1987; US patent, US 4886787, publ. in 1989]. This method has the following disadvantages: the use of a large excess of reagents, a multi-stage process, a large consumption of energy and water.
Наиболее близким к заявляемому изобретению является способ получения сшитых солей ГК, включающий стадию растворения натриевой соли ГК в водном растворе щелочи или кислоты, длительную (9-12 часов) стадию смешения с диглицидиловым эфиром алкандиола при постоянном встряхивании, стадию диализа в течение 24 часов и стадию удаления воды в течение двух дней при комнатной температуре [патент США, US 4963666, опубл. в 1990 г]. Этот метод имеет следующие недостатки: многостадийность и большая длительность процеса, включает сложные трудоемкие приемы, например, диализ, применение большого избытка сшивающих агентов; очень маленький масштаб производства целевых продуктов (меньше одного грамма за один цикл производства), для увеличения масштаба производства требуется весьма значительное увеличение объемов реакционных аппаратов и производственных помещений, большой расход воды, а также необходимость установки громоздких и дорогостоящих очистных сооружений, что связано с большими энерго-, материало- и трудозатратами. Кроме того, отсутствуют сведения о получении других сшитых солей ГК, кроме натриевой.Closest to the claimed invention is a method for producing cross-linked HA salts, comprising the step of dissolving the HA sodium salt in an aqueous solution of alkali or acid, a long (9-12 hours) mixing step with diglycidyl ether of alkanediol with constant shaking, a dialysis step for 24 hours and a step removing water for two days at room temperature [US patent, US 4963666, publ. in 1990]. This method has the following disadvantages: multi-stage and long duration of the process, includes complex laborious techniques, for example, dialysis, the use of a large excess of cross-linking agents; a very small scale of production of target products (less than one gram per one production cycle), to increase the scale of production requires a very significant increase in the volume of reaction apparatus and production facilities, a large consumption of water, as well as the need to install bulky and expensive treatment facilities, which is associated with large energy -, material and labor costs. In addition, there is no information on the receipt of other cross-linked salts of HA, except for sodium.
Задачей данного изобретения является создание экологически безопасного способа, позволяющего получать сшитые соли ГК в одностадийном технологическом режиме в водной среде, не требующего добавления дополнительных реагентов и без больших энерго-, трудо- и водозатрат, но при этом получать целевые продукты с количественным выходом, а также использовать в качестве исходных реагентов самые разнообразные соли ГК, в том числе смесевые соли.The objective of the invention is to create an environmentally friendly method that allows you to get cross-linked salts of HA in a single-stage technological mode in the aquatic environment, not requiring the addition of additional reagents and without large energy, labor and water costs, but at the same time to obtain the target products with a quantitative yield, as well as use a wide variety of HA salts as starting reagents, including mixed salts.
Поставленная задача решается тем, что создан принципиально новый способ получения сшитой соли гиалуроновой кислоты или ее сшитой смешаной соли, заключающийся в активации в насыщенном водном растворе соли гиалуроновой кислоты путем растворения в воде вместе с, по крайней мере, одним сшивающим агентом при мольном соотношении соли гиалуроновой кислоты к сшивающему агенту или к сумме сшивающих агентов от 500:1 до 1:1 и последующем химическом взаимодействии реагентов при температуре от 20 до 70°С в течение 0,5-2 часов, происходящем в процессе удалении воды из раствора в течение 2-8 часов.The problem is solved in that a fundamentally new method for producing a crosslinked salt of hyaluronic acid or its crosslinked mixed salt has been created, which consists in activating a salt of hyaluronic acid in a saturated aqueous solution by dissolving in water together with at least one crosslinking agent at a molar ratio of the salt of hyaluronic acid acid to the crosslinking agent or to the sum of crosslinking agents from 500: 1 to 1: 1 and the subsequent chemical interaction of the reactants at a temperature of from 20 to 70 ° C for 0.5-2 hours, which occurs in the process of removal uu water from the solution for 2-8 hours.
В качестве соли гиалуроновой кислоты можно использовать соль из ряда: аммониевая, литиевая, натриевая, калиевая, магниевая, кальциевая, бариевая, цинковая, марганцевая, никелевая, кобальтовая, медная, серебряная, золотая, или смешанную соль гиалуроновой кислоты из вышеуказанного ряда, или гидросоль гиалуроновой кислоты.As a salt of hyaluronic acid, you can use a salt from the series: ammonium, lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium, barium, zinc, manganese, nickel, cobalt, copper, silver, gold, or a mixed salt of hyaluronic acid from the above series, or a hydrosol hyaluronic acid.
В качестве сшивающего агента используют по крайней мере один эфир из ряда: диглицидиловый эфир этиленгликоля, диглицидиловый эфир диэтиленгликоля, диглицидиловый эфир триэтиленгликоля, диглицидиловый эфир полиэтиленгликоля, диглицидиловый эфир пропиленгликоля, диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола, диглицидиловый эфир 1,6-гександиола.At least one of the following esters is used as a crosslinking agent: ethylene glycol diglycidyl ether, diethylene glycol diglycidyl ether, triethylene glycol diglycidyl ether, polyethylene glycol diglycidyl ether, propylene glycol diglycidyl ether, diglycidyl ether-1,4-butiglycidyl ether-butiglycidol ether-1,4-butiglycol di-diglycidol ether.
Удаление воды можно проводить в обычных условиях или в условиях пониженного давления или методом лиофильной сушки. При этом в условиях пониженного давления продолжительность сушки осуществляют предпочтительно в течение 2 часов, а методом лиофильной сушки - при минус 40°С в течение 2 часов.Water removal can be carried out under ordinary conditions or under reduced pressure or by freeze drying. Moreover, under conditions of reduced pressure, the drying time is preferably carried out for 2 hours, and by freeze drying at minus 40 ° C for 2 hours.
Более подробно сущность процесса заключается в следующем: взаимодействие соли гиалуроновой кислоты и сшивающего агента происходит в процессе удаления воды из предварительно приготовленного водного раствора исходных реагентов - соли гиалуроновой кислоты и сшивающего агента. Экспериментальным путем показано, что мольное соотношение: соль гиалуроновой кислоты к сшивающему агенту или к сумме сшивающих агентов должно находиться в пределах, необходимых для достижения степени сшивания от 2 до 1000 сшивок на 1000 звеньев соли гиалуроновой кислоты соответственно, предпочтительно от 500:1 до 1:1. Водным раствором исходных реагентов является насыщенный раствор соли гиалуроновой кислоты. Предварительную подготовку водного раствора исходных реагентов проводят при перемешивании и при соотношении параметров температура - продолжительность, необходимом для полного растворения исходных реагентов, а именно: соотношение параметров температура - продолжительность находится в пределах от 20 до 70°С - от 2 до 0,5 часа соответственно, предпочтительно при 50°С в течение 1 часа. Удаление воды проводят при соотношении параметров температура -продолжительность, необходимом для завершения процесса сшивания, характеризующегося отсутствием исходных реагентов в целевом продукте. В зависимости от вида исходных реагентов и условий удаления воды соотношение параметров температура - продолжительность находится в пределах от 20 до 70°С - от 8 до 2 часов соответственно. Удаление воды можно проводить в условиях атмосферного или пониженного давления (вакуум) или методом лиофильной сушки. Удаление воды, в частности, в условиях атмосферного давления предпочтительно проводить при температуре 50°С в течение 4 часов.In more detail, the essence of the process is as follows: the interaction of the salt of hyaluronic acid and a crosslinking agent occurs in the process of removing water from a previously prepared aqueous solution of the starting reagents - the salt of hyaluronic acid and a crosslinking agent. It was experimentally shown that the molar ratio: the salt of hyaluronic acid to the crosslinking agent or to the sum of the crosslinking agents should be within the range necessary to achieve a degree of crosslinking from 2 to 1000 crosslinkings per 1000 units of salt of hyaluronic acid, respectively, preferably from 500: 1 to 1: one. An aqueous solution of the starting reagents is a saturated solution of a salt of hyaluronic acid. Preliminary preparation of an aqueous solution of the starting reagents is carried out with stirring and with a ratio of temperature - duration parameters necessary for complete dissolution of the starting reagents, namely: the ratio of temperature - duration parameters is in the range from 20 to 70 ° C - from 2 to 0.5 hours, respectively preferably at 50 ° C. for 1 hour. Water removal is carried out at a ratio of temperature-duration parameters necessary to complete the crosslinking process, characterized by the absence of starting reagents in the target product. Depending on the type of initial reagents and water removal conditions, the ratio of temperature - duration parameters is in the range from 20 to 70 ° C - from 8 to 2 hours, respectively. Water can be removed under atmospheric or reduced pressure (vacuum) or by freeze drying. The removal of water, in particular under atmospheric pressure, is preferably carried out at a temperature of 50 ° C for 4 hours.
В отличие от известного способа процесс взаимодействия соли и сшивающего агента проводят путем испарения воды из предварительно подготовленного насыщенного водного раствора исходных реагентов, без добавления каких-либо дополнительных реагентов, в том числе без катализирующих процесс добавок, поскольку соли ГК сами являются катализаторами взаимодействия их со сшивающими агентами диглицидиловыми эфирами алкандиолов. При этом целесообразным является довести процесс сшивания до полного завершения, то есть до количественного выхода целевого продукта. Благодаря новым существенным признакам, в сочетании с некоторыми из известных, то есть благодаря новым условям осуществления процесса сшивания солей, достигнут новый технический результат, заключающийся в создании простого универсального экологически безопасного способа, позволяющего получать целый ряд сшитых солей ГК в одностадийном технологическом режиме с получением целевых продуктов с количественным выходом. Способ не требует больших энерго-, трудо- и водозатрат, позволяет использовать в качестве исходных реагентов самые разнообразные соли ГК, в том числе смешанные соли.In contrast to the known method, the process of interaction of the salt and the crosslinking agent is carried out by evaporation of water from a previously prepared saturated aqueous solution of the starting reagents, without adding any additional reagents, including without catalyzing the process of additives, since HA salts themselves are their interaction catalysts with crosslinking agents agents of diglycidyl ethers of alkanediols. Moreover, it is advisable to bring the crosslinking process to completion, that is, to the quantitative yield of the target product. Owing to new essential features, in combination with some of the known ones, that is, due to new conditions for the salt crosslinking process, a new technical result has been achieved, consisting in the creation of a simple universal environmentally friendly method that allows one to obtain a number of crosslinked HA salts in a single-stage technological mode with obtaining the target quantitative yield products. The method does not require large energy, labor and water costs, allows you to use as source reagents a wide variety of HA salts, including mixed salts.
Мониторинг протекания процесса до его завершения проводился с помощью ИК-Фурье спектрального анализа исходных реагентов и продуктов реакции. Таким образом, определили соотношение параметров температура -продолжительность, при которых получают количественный выход целевых продуктов. Установлено, что в спектрах целевых продуктов полностью отсутствуют характеристические полосы глицидиловых групп сшивающих агентов (750-950 и 1240-1260 см-1) и присутствуют дополнительные полосы (1050-1150 см-1), характерные для эфирных групп, появившихся в результате взаимодействия глицидиловых групп сшивающих агентов с гидроксильными группами солей ГК. Степень сшивания соответствует отношению количества молей сшивающего агента к количеству молей соли ГК. Степень набухания определялась по стандартной методике [Практикум по высокомолекулярным соединениям. - М.: Химия, 1985, с.111].Monitoring of the process to its completion was carried out using infrared Fourier spectral analysis of the starting reagents and reaction products. Thus, the ratio of temperature-duration parameters was determined at which a quantitative yield of the target products is obtained. It was found that in the spectra of the target products the characteristic bands of glycidyl groups of crosslinking agents (750–950 and 1240–1260 cm –1 ) are completely absent and additional bands (1050–1150 cm –1 ) characteristic of the ether groups resulting from the interaction of glycidyl groups are present groups of crosslinking agents with hydroxyl groups of HA salts. The degree of crosslinking corresponds to the ratio of the number of moles of crosslinking agent to the number of moles of HA salt. The degree of swelling was determined according to the standard method [Workshop on macromolecular compounds. - M .: Chemistry, 1985, p.111].
Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами.The invention can be illustrated by the following examples.
Пример 1. 40 г (0,1 моля) порошкообразной натриевой соли ГК и 1,36 г (4·10-3 моля) диглицидилового эфира диэтиленгликоля (ДЭГ-1) растворяют до получения насыщенного раствора соли в 100 мл дистиллированной воды при перемешивании при 50°С в течение 1 часа, затем из полученного вязкого раствора удаляют воду путем испарения при 50°С в течение 4 часов. Выход сшитой натриевой соли ГК составляет 41,32 г (99,9%), степень сшивания составляет 40 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 4 мл/г.Example 1. 40 g (0.1 mol) of HA powdered sodium salt and 1.36 g (4 · 10 -3 mol) of diethylene glycol diglycidyl ether (DEG-1) are dissolved to obtain a saturated salt solution in 100 ml of distilled water with stirring 50 ° C for 1 hour, then water is removed from the resulting viscous solution by evaporation at 50 ° C for 4 hours. The yield of crosslinked sodium salt of HA is 41.32 g (99.9%), the degree of crosslinking is 40 crosslinks per 1000 units of HA salt, and the degree of swelling in water reaches 4 ml / g.
Пример 2. 40 г (0,1 моля) порошкообразной натриевой соли ГК и 0,84 г (4·10-3 моля) диглицидилового эфира 1,4-бутандиола (ДЭБД) растворяют до получения насыщенного раствора соли в 120 мл дистиллированной воды при перемешивании при 50°С в течение 1 часа, затем из полученного вязкого раствора удаляют воду при 50°С в течение 4 часов. Выход сшитой натриевой соли ГК составляет 40,8 г (99,9%), степень сшивания составляет 40 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 3,2 мл/г.Example 2. 40 g (0.1 mol) of powdered sodium salt of HA and 0.84 g (4 · 10 -3 mol) of diglycidyl ether 1,4-butanediol (DEBD) are dissolved to obtain a saturated salt solution in 120 ml of distilled water at stirring at 50 ° C for 1 hour, then water is removed from the resulting viscous solution at 50 ° C for 4 hours. The yield of crosslinked HA sodium salt is 40.8 g (99.9%), the degree of crosslinking is 40 crosslinks per 1000 units of HA salt, and the degree of swelling in water reaches 3.2 ml / g.
Пример 3. Выполняют аналогично примеру 1, однако в отличие от него ДЭГ-1 берут в количестве 34 г (0,1 моля). Выход сшитой натриевой соли ГК составляет 74 г (100%), степень сшивания составляет 1000 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 1 мл/г.Example 3. Perform analogously to example 1, however, in contrast to it, DEG-1 is taken in an amount of 34 g (0.1 mol). The yield of crosslinked sodium salt of HA is 74 g (100%), the degree of crosslinking is 1000 crosslinks per 1000 units of HA salt, and the degree of swelling in water reaches 1 ml / g.
Пример 4. Выполняют аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-кальциевая соль при мольном соотношении натрий: кальций = 4:1. Выход сшитой смешанной соли ГК составляет 40,84 г (100%), степень сшивания составляет 40 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 3 мл/г.Example 4. Perform analogously to example 2, however, in contrast to it, instead of the sodium salt of HA, a mixed sodium-calcium salt was taken at a molar ratio of sodium: calcium = 4: 1. The yield of crosslinked mixed HA salt is 40.84 g (100%), the degree of crosslinking is 40 crosslinks per 1000 units of HA salt, and the degree of swelling in water reaches 3 ml / g.
Пример 5. Выполняют аналогично примеру 1, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-магниевая соль при мольном соотношении натрий: магний = 4:1, а растворение исходных реагентов и удаление воды проводят при 20°С. Выход сшитой смешанной соли ГК составляет 41,36 г (100%), степень сшивания составляет 40 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 3,9 мл/г.Example 5. Perform analogously to example 1, however, in contrast to it, instead of the sodium salt of HA, a mixed sodium-magnesium salt was taken at a molar ratio of sodium: magnesium = 4: 1, and the dissolution of the starting reagents and the removal of water was carried out at 20 ° C. The yield of crosslinked mixed HA salt is 41.36 g (100%), the degree of crosslinking is 40 crosslinks per 1000 units of HA salt, and the degree of swelling in water reaches 3.9 ml / g.
Пример 6. Выполняют аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-цинковая соль при мольном соотношении натрий: цинк = 4:1, а растворение исходных реагентов и удаление воды проводят при 70°С. Выход сшитой смешанной соли ГК составляет 40,76 г (99,8%), степень сшивания составляет 40 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 3 мл/г.Example 6. Perform analogously to example 2, however, in contrast to it, instead of the sodium salt of HA, a mixed sodium-zinc salt was taken at a molar ratio of sodium: zinc = 4: 1, and the initial reagents were dissolved and water was removed at 70 ° C. The yield of crosslinked mixed HA salt is 40.76 g (99.8%), the degree of crosslinking is 40 crosslinks per 1000 units of HA salt, and the degree of swelling in water reaches 3 ml / g.
Пример 7. Выполняют аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-медная соль при мольном соотношении натрий: медь = 4:1, а удаление воды проводят в вакууме. Выход сшитой смешанной соли ГК составляет 40,75 г (99,8%), степень сшивания составляет 40 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 2,8 мл/г.Example 7. Perform analogously to example 2, however, in contrast to it, instead of the sodium salt of HA taken mixed sodium-copper salt with a molar ratio of sodium: copper = 4: 1, and the removal of water is carried out in vacuum. The yield of crosslinked mixed HA salt is 40.75 g (99.8%), the degree of crosslinking is 40 crosslinks per 1000 units of HA salt, and the degree of swelling in water reaches 2.8 ml / g.
Пример 8. Выполняют аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-кобальтовая соль при мольном соотношении натрий: кобальт = 4:1. Выход сшитой смешанной соли ГК составляет 40,8 г (99,9%), степень сшивания составляет 40 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 2,9 мл/г.Example 8. Perform analogously to example 2, however, in contrast to it, instead of the sodium salt of HA, a mixed sodium-cobalt salt was taken with a molar ratio of sodium: cobalt = 4: 1. The yield of crosslinked mixed HA salt is 40.8 g (99.9%), the degree of crosslinking is 40 crosslinks per 1000 units of HA salt, and the degree of swelling in water reaches 2.9 ml / g.
Пример 9. Выполняют аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-серебряная соль при мольном соотношении натрий: серебро = 1:1. Выход сшитой смешанной соли ГК составляет 40,72 г (99,7%), степень сшивания составляет 40 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 2,7 мл/г.Example 9. Perform analogously to example 2, however, in contrast to it, instead of the sodium salt of HA, a mixed sodium-silver salt was taken with a molar ratio of sodium: silver = 1: 1. The yield of crosslinked mixed HA salt is 40.72 g (99.7%), the degree of crosslinking is 40 crosslinks per 1000 units of HA salt, and the degree of swelling in water reaches 2.7 ml / g.
Пример 10. Выполняют аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-калиевая-марганцевая соль при мольном соотношении натрий: калий: марганец = 2:2:1. Выход сшитой смешанной соли ГК составляет 40,8 г (99,9%), степень сшивания составляет 40 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 3 мл/г.Example 10. Perform analogously to example 2, however, in contrast to it, instead of the sodium salt of HA, a mixed sodium-potassium-manganese salt was taken at a molar ratio of sodium: potassium: manganese = 2: 2: 1. The yield of crosslinked mixed HA salt is 40.8 g (99.9%), the degree of crosslinking is 40 crosslinks per 1000 units of HA salt, and the degree of swelling in water reaches 3 ml / g.
Пример 11. Выполняют аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-золотая соль при мольном соотношении натрий: золото = 4:1. Выход сшитой смешанной соли ГК составляет 40,8 г (99,9%), степень сшивания составляет 40 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 2,8 мл/г.Example 11. Perform analogously to example 2, however, in contrast to it, instead of the sodium salt of HA, a mixed sodium-gold salt was taken with a molar ratio of sodium: gold = 4: 1. The yield of crosslinked mixed HA salt is 40.8 g (99.9%), the degree of crosslinking is 40 crosslinks per 1000 units of HA salt, and the degree of swelling in water reaches 2.8 ml / g.
Пример 12. Выполняют аналогично примеру 1, однако в отличие от него в качестве сшивающего агента дополнительно взято 0,84 г (4·10-3 моля) ДЭБД. Выход сшитой натриевой соли ГК составляет 42,2 г (100%), степень сшивания составляет 80 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 3,5 мл/г.Example 12. Perform analogously to example 1, however, in contrast to it, 0.84 g (4 · 10 -3 mol) of DEBD are additionally taken as a cross-linking agent. The yield of crosslinked sodium salt of HA is 42.2 g (100%), the degree of crosslinking is 80 crosslinks per 1000 units of HA salt, and the degree of swelling in water reaches 3.5 ml / g.
Пример 13. Выполняют аналогично примеру 1, однако в отличие от него ДЭГ-1 берут в количестве 0,068 г (2·10-4 моля). Выход сшитой натриевой соли ГК составляет 40,07 г (100%), степень сшивания составляет 2 сшивки на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 25 мл/г.Example 13. Perform analogously to example 1, however, in contrast to it, DEG-1 is taken in an amount of 0.068 g (2 · 10 -4 mol). The yield of crosslinked sodium salt of HA is 40.07 g (100%), the degree of crosslinking is 2 crosslinks per 1000 units of HA salt, and the degree of swelling in water reaches 25 ml / g.
Пример 14. Выполняют аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята гидронатриевая соль при мольном соотношении натрий: водород = 1:1. Выход сшитой гидросоли ГК составляет 40,8 г (99,9%), степень сшивания составляет 40 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 2,4 мл/г.Example 14. Perform analogously to example 2, however, in contrast to it, instead of the sodium salt of HA, the sodium salt was taken at a molar ratio of sodium: hydrogen = 1: 1. The yield of crosslinked HA hydrosalt is 40.8 g (99.9%), the degree of crosslinking is 40 crosslinks per 1000 units of HA salt, and the degree of swelling in water reaches 2.4 ml / g.
Пример 15. Выполняют аналогично примеру 2, однако в отличие от него воду удаляют методом лиофильной сушки при -40°С. Выход сшитой натриевой соли ГК составляет 40,84 г (100%), степень сшивания составляет 40 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 3,4 мл/г.Example 15. Perform analogously to example 2, however, in contrast to it, water is removed by freeze drying at -40 ° C. The yield of crosslinked sodium salt of HA is 40.84 g (100%), the degree of crosslinking is 40 crosslinks per 1000 units of HA salt, and the degree of swelling in water reaches 3.4 ml / g.
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007147084/04A RU2366666C1 (en) | 2007-12-20 | 2007-12-20 | Method for preparation of cured hyaluronic acid salts in water medium |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007147084/04A RU2366666C1 (en) | 2007-12-20 | 2007-12-20 | Method for preparation of cured hyaluronic acid salts in water medium |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007147084A RU2007147084A (en) | 2009-06-27 |
| RU2366666C1 true RU2366666C1 (en) | 2009-09-10 |
Family
ID=41026563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007147084/04A RU2366666C1 (en) | 2007-12-20 | 2007-12-20 | Method for preparation of cured hyaluronic acid salts in water medium |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2366666C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2582702C1 (en) * | 2015-08-19 | 2016-04-27 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "ФНИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи" Минздрава России) | Method for preparing composition based on modified sodium hyaluronate, composition based on modified sodium hyaluronate and use thereof |
| RU2710074C1 (en) * | 2019-10-02 | 2019-12-24 | Общество с ограниченной ответственностью "МедикалСайнс" | Hydrogel water-soluble composition based on hyaluronic acid and polyvalent metal ions and a method for production thereof |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4582865A (en) * | 1984-12-06 | 1986-04-15 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
| US4716154A (en) * | 1984-06-08 | 1987-12-29 | Pharmacia Ab | Gel of crosslinked hyaluronic acid for use as a vitreous humor substitute |
| US4716224A (en) * | 1984-05-04 | 1987-12-29 | Seikagaku Kogyo Co. Ltd. | Crosslinked hyaluronic acid and its use |
| US4886787A (en) * | 1984-07-23 | 1989-12-12 | Pharmacia Ab | Method of preventing adhesion between body tissues, means for preventing such adhesion, and process for producing said means |
| US4963666A (en) * | 1986-06-18 | 1990-10-16 | Pharmacia Ab | Material of polysaccharides containing carboxyl groups, and a process for producing such polysaccharides |
| US5532221A (en) * | 1991-04-05 | 1996-07-02 | Lifecore Biomedical, Inc. | Ionically crosslinked carboxyl-containing polysaccharides for adhesion prevention |
| US7125860B1 (en) * | 2000-08-31 | 2006-10-24 | Fidia Farmaceutici S.P.A. | Cross-linked derivatives of hyaluronic acid |
-
2007
- 2007-12-20 RU RU2007147084/04A patent/RU2366666C1/en active IP Right Revival
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4716224A (en) * | 1984-05-04 | 1987-12-29 | Seikagaku Kogyo Co. Ltd. | Crosslinked hyaluronic acid and its use |
| US4716154A (en) * | 1984-06-08 | 1987-12-29 | Pharmacia Ab | Gel of crosslinked hyaluronic acid for use as a vitreous humor substitute |
| US4886787A (en) * | 1984-07-23 | 1989-12-12 | Pharmacia Ab | Method of preventing adhesion between body tissues, means for preventing such adhesion, and process for producing said means |
| US4582865A (en) * | 1984-12-06 | 1986-04-15 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
| US4963666A (en) * | 1986-06-18 | 1990-10-16 | Pharmacia Ab | Material of polysaccharides containing carboxyl groups, and a process for producing such polysaccharides |
| US5532221A (en) * | 1991-04-05 | 1996-07-02 | Lifecore Biomedical, Inc. | Ionically crosslinked carboxyl-containing polysaccharides for adhesion prevention |
| US7125860B1 (en) * | 2000-08-31 | 2006-10-24 | Fidia Farmaceutici S.P.A. | Cross-linked derivatives of hyaluronic acid |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2582702C1 (en) * | 2015-08-19 | 2016-04-27 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "ФНИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи" Минздрава России) | Method for preparing composition based on modified sodium hyaluronate, composition based on modified sodium hyaluronate and use thereof |
| RU2710074C1 (en) * | 2019-10-02 | 2019-12-24 | Общество с ограниченной ответственностью "МедикалСайнс" | Hydrogel water-soluble composition based on hyaluronic acid and polyvalent metal ions and a method for production thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2007147084A (en) | 2009-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107383236B (en) | A novel water-soluble natural polysaccharide antibacterial material and preparation method thereof | |
| CN107474161B (en) | A kind of selective oxidation chitosan and its heterogeneous preparation method | |
| Somorin et al. | Studies on chitin. II. Preparation of benzyl and benzoylchitins | |
| Muslim et al. | Chitosan and carboxymethyl chitosan from fish scales of Labeo rohita | |
| Li et al. | Synthesis, biodegradability and cytotoxicity of water-soluble isobutylchitosan | |
| KR101250846B1 (en) | Process for Preparing Crosslinked Hyaluronic Acid | |
| US5597811A (en) | Oxirane carboxylic acid derivatives of polyglucosamines | |
| CN105218368B (en) | A kind of method of ionic liquid-catalyzed synthesis Momo-cyclohexyl fumarte | |
| RU2366666C1 (en) | Method for preparation of cured hyaluronic acid salts in water medium | |
| Eulalio et al. | Characterization and thermal properties of chitosan films prepared with different acid solvents | |
| ES2261681T3 (en) | NEW DERIVATIVES OF THE HIALURONAN. | |
| EP1250359A1 (en) | Chitosan condensation products, their preparation and their uses | |
| CN108410028A (en) | A kind of quaternized trehalose-carboxylated polysaccharide complex salt and its preparation method and application | |
| RU2366665C1 (en) | Method for preparation of cured hyaluronic acid salts | |
| US20210309764A1 (en) | Methods for producing chitosan | |
| CN113912867B (en) | Preparation method of polyglutamate hydrogel and product | |
| RU2387671C1 (en) | Method for synthesis of cross-linked salt of hyaluronic acid, modified with vitamines | |
| CN105524283B (en) | A kind of hemicellulose group water-absorbing-retaining material and preparation method thereof | |
| CN109553786A (en) | A kind of vanillic aldehyde crosslinking chitosan oligosaccharide list guanidine hydrochloride and its microwave synthesis method | |
| Celikci et al. | Synthesis and characterization of carboxymethyl shrimp chitosan (CMSCh) from waste shrimp shell. | |
| CN107417801B (en) | Injectable hydrogel and preparation method and application thereof | |
| Kurita et al. | Finely selective protections and deprotections of multifunctional chitin and chitosan to synthesize key intermediates for regioselective chemical modifications | |
| RU2416389C1 (en) | Solid-phase method of producing bioactive nanocomposite | |
| RU2537597C2 (en) | Method of obtaining polystyrene-based sorbent for extraction of boron compounds from water solutions | |
| KR100665916B1 (en) | Low molecular weight polysaccharides and their preparation method |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20101221 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20120127 |