RU2366665C1 - Способ получения сшитых солей гиалуроновой кислоты - Google Patents
Способ получения сшитых солей гиалуроновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2366665C1 RU2366665C1 RU2007144350/13A RU2007144350A RU2366665C1 RU 2366665 C1 RU2366665 C1 RU 2366665C1 RU 2007144350/13 A RU2007144350/13 A RU 2007144350/13A RU 2007144350 A RU2007144350 A RU 2007144350A RU 2366665 C1 RU2366665 C1 RU 2366665C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- salt
- hyaluronic acid
- diglycidyl ether
- twin
- pressure
- Prior art date
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 84
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 46
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 15
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 12
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 3
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IGKFBPWIBVPVGD-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCC(O)O IGKFBPWIBVPVGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BBPMWHKQYQZTHC-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol;2-(oxiran-2-ylmethoxymethyl)oxirane Chemical compound OCCCCCCO.C1OC1COCC1CO1 BBPMWHKQYQZTHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 20
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 19
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- SEFYJVFBMNOLBK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)ethoxy]ethoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCOCCOCC1CO1 SEFYJVFBMNOLBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 HA sodium salt Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 2
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100443249 Caenorhabditis elegans dig-1 gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUACKUBDLVUAC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Ca] VEUACKUBDLVUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIALXKMBHWELGF-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cu] Chemical compound [Na].[Cu] ZIALXKMBHWELGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYRRPYMBVHTVKO-UHFFFAOYSA-N [Na].[Ti] Chemical compound [Na].[Ti] BYRRPYMBVHTVKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSHPUQQHKKJVIO-UHFFFAOYSA-N [Na].[Zn] Chemical compound [Na].[Zn] KSHPUQQHKKJVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- YCNZFPXXIWEFCF-UHFFFAOYSA-N alumane;sodium Chemical compound [Na].[AlH3] YCNZFPXXIWEFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical class [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- IYPQZXRHDNGZEB-UHFFFAOYSA-N cobalt sodium Chemical compound [Na].[Co] IYPQZXRHDNGZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- AZMMUMQYPBKXHS-UHFFFAOYSA-N gold sodium Chemical compound [Na].[Au] AZMMUMQYPBKXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol Chemical compound OCCCCCCO XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- KIIUTKAWYISOAM-UHFFFAOYSA-N silver sodium Chemical compound [Na].[Ag] KIIUTKAWYISOAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Изобретение относится к синтетической полимерной химии, а именно к способам получения сшитых солей гиалуроновой кислоты. Порошкообразную соль гиалуроновой кислоты с добавлением по крайней мере одного сшивающего агента предварительно гомогенизируют в смесителе при температуре от 20 до 50°С. Полученную однородную порошкообразную смесь подвергают одновременному воздействию давления и деформации сдвига в механохимическом реакторе при температуре от 20 до 50°С, при этом давление находится в пределах от 5 до 1000 МПа. Изобретение позволяет получать целый ряд сшитых солей гиалуроновой кислоты в одностадийном технологическом режиме в отсутствии жидкой среды. Способ не требует больших энерго-, трудо- и водозатрат, позволяет использовать в качестве исходных реагентов самые разнообразные, в том числе водонерастворимые, соли гиалуроновой кислоты. 10 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к синтетической полимерной химии, а именно к способам получения сшитых солей гиалуроновой кислоты - природного полимера из класса полисахаридов. Сшитые соли гиалуроновой кислоты (ГК) применяются в различных областях медицины и в косметике, например в эстетической дерматологии и пластической хирургии.
Известен ряд способов получения сшитых солей ГК путем взаимодействия солей ГК с различными сшивающими агентами в органической и(или) водной среде. Так, например, известен способ получения сшитых солей ГК, включающий предварительную стадию частичного деацетилирования солей ГК и последующего сшивания с помощью альдегидов и изоцианатов в водной среде [патент США, US 7125860, опубл. в 2006 г.]. В другом известном способе соли ГК предварительно подвергают взаимодействию с хлорангидридом коричной кислоты в среде диметилформамида и последующую стадию сшивания осуществляют под действием УФ-облучения [патент США, US 5462976, опубл. в 1995 г.]. Недостатками этих способов являются двухстадийность химических процессов, высокая токсичность органических реагентов и растворителей, трудоемкая очистка конечных продуктов.
Известны способы получения сшитых солей ГК в одной химической стадии, например способ, включающий взаимодействие солей ГК с аминопроизводными бискарбодиимида и осаждение продуктов реакции с помощью этанола [патент США, US 6013679, опубл. в 2000 г., патент США, US 6537979, опубл. в 2003 г.], или способ получения сшитых солей ГК, включающий взаимодействие натриевой соли ГК с хлоридами железа, алюминия и хрома в водной среде [патент США, US 5532221, опубл. в 1996 г.], или способ получения сшитых солей ГК, включающий взаимодействие натриевой соли ГК с дивинилсульфоном в щелочной среде [патент США, US 4582865, опубл. в 1986 г.]. Недостатками вышеперечисленных одностадийных способов являются высокая токсичность сшивающих и прочих агентов, увеличение объемов реакционной системы и производственных помещений, а также большой расход воды.
Известны способы получения сшитых солей ГК с использованием малотоксичных сшивающих агентов. К таким агентам относятся диглицидиловые эфиры алкандиолов, которые в результате взаимодействия с гидроксильными или карбоксильными группами ГК превращаются в нетоксичные продукты реакции. Например, известен способ получения сшитых солей ГК, включающий взаимодействие натриевой соли ГК с диглицидиловыми эфирами алкандиолов в сильно щелочной или кислой среде с последующим выделением и очисткой целевых продуктов [патент США, US 4716154, опубл. в 1987 г.; патент США, US 4716224, опубл. в 1987 г.; патент США, US 4963666, опубл. в 1990 г.]. Этот метод имеет следующие недостатки: применение большого избытка реагентов, сложные приемы очистки и выделения целевых продуктов (диализ, отмывание избыточных реагентов и др.), многостадийность процесса, увеличение объемов реакционной системы и производственных помещений, большой расход энергии и воды.
Наиболее близким к заявляемому изобретению является способ получения сшитых солей ГК, включающий стадию взаимодействия натриевой соли ГК с диглицидиловыми эфирами алкандиолов в кислой водной среде [патент США, US 4886787, опубл. в 1989 г.]. Этот метод не требует сложных приемов очистки и выделения целевых продуктов, однако имеет следующие недостатки: применение большого избытка сшивающих агентов, увеличение объемов реакционной системы и производственных помещений, большой расход воды, а также необходимость установки громоздких и дорогостоящих очистных сооружений, что связано с большими энерго-, материало- и трудозатратами. Кроме того, отсутствуют сведения о получении других сшитых солей ГК, кроме натриевой. Следует особо отметить, что в связи с тем, что взаимодействие исходных реагентов осуществляют в водной среде, данный метод не позволяет использовать в качестве исходных реагентов водонерастворимые соли ГК.
Задачей данного изобретения является создание экологически безопасного способа, позволяющего получать сшитые соли ГК в одностадийном технологическом режиме в отсутствии жидкой среды, без больших энерго-, трудо- и водозатрат, при этом получать целевые продукты с количественным выходом, а также использовать в качестве исходных реагентов самые разнообразные, в том числе водонерастворимые, соли ГК.
Поставленная задача решается тем, что создан универсальный экологически безопасный способ получения сшитых солей ГК в отсутствии жидкой среды. Способ заключается в том, что порошкообразную соль ГК с добавками по крайней мере одного сшивающего агента предварительно гомогенизируют в смесителе при температуре от 20 до 50°С, затем полученную однородную порошкообразную смесь подвергают одновременному воздействию давления и деформации сдвига в механохимическом реакторе при температуре от 20 до 50°С, при этом давление находится в пределах от 5 до 1000 МПа. В качестве соли ГК используют соль из ряда: аммониевая, литиевая, натриевая, калиевая, кальциевая, магниевая, бариевая, цинковая, алюминиевая, титановая, ванадиевая, хромовая, марганцевая, железная, никелевая, кобальтовая, медная, серебряная, золотая или смешанную соль ГК из вышеуказанного ряда, или гидросоль гиалуроновой кислоты. В качестве сшивающего агента используют по крайней мере один эфир из ряда: диглицидиловый эфир этиленгликоля, диглицидиловый эфир диэтиленгликоля (ДЭГ-1), диглицидиловый эфир триэтиленгликоля, диглицидиловый эфир полиэтиленгликоля, диглицидиловый эфир пропиленгликоля, диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола (ДЭБД), диглицидиловый эфир 1,6-гександиола.
Мольное соотношение соль гиалуроновой кислоты к сшивающему агенту или к сумме сшивающих агентов составляет преимущественно от 500:1 до 10:1. Продолжительность воздействия давления и деформации сдвига составляет преимущественно от 0,1 до 10 минут. Гомогенизацию исходной смеси можно проводить в любом смесителе, предпочтительно в мельнице или в смесителе шнекового типа, например в двухшнековом экструдере. Воздействие давления и деформации сдвига осуществляют в механохимическом реакторе. В качестве реактора предпочтительно используют наковальни Бриджмена, при этом заданную величину деформации сдвига достигают путем изменения угла поворота нижней наковальни. Она находится преимущественно в пределах от 50 до 350 градусов. В качестве реактора можно использовать также аппарат шнекового типа, выбранный из ряда: двухшнековый экструдер с однонаправленным вращением шнеков, двухшнековый экструдер с противоположно направленным вращением шнеков, двухшнековый экструдер с набором кулачков различного типа: транспортные, запирающие, перетирающие и т.д.
Решение поставленной задачи стало возможным благодаря тому, что процесс взаимодействия исходных реагентов осуществляют в отличие от известного способа не в растворе, а путем взаимодействия исходных реагентов в твердом порошкообразном состоянии при одновременном воздействии давления и деформации сдвига. Это позволило достигнуть нового технического результата, заключающегося в создании универсального экологически безопасного способа, позволяющего получать целый ряд сшитых солей ГК в одностадийном технологическом режиме в отсутствии жидкой среды, с получением целевых продуктов с количественным выходом. Способ не требует больших энерго-, трудо- и водозатрат, позволяет использовать в качестве исходных реагентов самые разнообразные, в том числе водонерастворимые, соли ГК.
Количественный характер выхода целевых продуктов доказан с помощью ИК-Фурье спектрального анализа исходных реагентов и продуктов реакции. Установлено, что в спектрах целевых продуктов полностью отсутствуют характеристические полосы глицидиловых групп сшивающих агентов (750-950 и 1240-1260 см-1) и присутствуют дополнительные полосы (1050-1150 см-1), характерные для эфирных групп, появившихся в результате взаимодействия глицидиловых групп сшивающих агентов с гидроксильными группами солей ГК. Степень сшивания соответствует отношению количества молей сшивающего агента к количеству молей соли ГК. Степень набухания определялась по стандартной методике [Практикум по высокомолекулярным соединениям. - М.: Химия, 1985, с.111].
Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами.
Пример 1. 160,0 мг (4·10-4 моля) порошкообразной натриевой соли ГК и 2,8 мг (8·10-6 моля) диглицидилового эфира диэтиленгликоля (ДЭГ-1) гомогенизируют в мельнице при 20°С в течение 10-15 мин. Затем порошкообразную смесь помещают на нижнюю наковальню Бриджмена (диаметр рабочей поверхности 3 см), накрывают верхней наковальней, наковальни ставят под пресс и подвергают давлению 1000 МПа при 20°С, при угле поворота нижней наковальни 250° в течение 1 мин. Далее снимают давление, вынимают наковальни из-под пресса. Выход сшитой натриевой соли ГК составляет 162,5 мг (99,8%), степень сшивания составляет 20 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 10 мл/г.
Пример 2. 160,0 мг (4·10-4 моля) порошкообразной натриевой соли ГК и 1,7 мг (8·10-6 моля) диглицидилового эфира 1,4-бутандиола (ДЭБД) гомогенизируют в мельнице при 20°С в течение 10-15 мин. Затем порошкообразную смесь помещают на нижнюю наковальню Бриджмена (диаметр рабочей поверхности 3 см), накрывают верхней наковальней, наковальни ставят под пресс и подвергают давлению 1000 МПа при 20°С, при угле поворота нижней наковальни 200° в течение 50 сек. Далее снимают давление, вынимают наковальни из-под пресса. Выход сшитой натриевой соли ГК составляет 161,5 мг (99,9%), степень сшивания составляет 20 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 8 мл/г.
Пример 3. Выполнен аналогично примеру 1, однако в отличие от него ДЭГ-1 берут в количестве 14 мг (4·10-5 моля). Выход сшитой натриевой соли ГК составляет 174 мг (100%), степень сшивания составляет 100 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 3 мл/г.
Пример 4. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-кальциевая соль при мольном соотношении натрий:кальций = 1:1. Выход сшитой смешанной соли ГК составляет 161,5 мг (99,9%), степень сшивания составляет 20 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 7 мл/г.
Пример 5. Выполнен аналогично примеру 1, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-алюминиевая соль при мольном соотношении натрий:алюминий = 5:1. Выход сшитой смешанной соли ГК составляет 162,5 мг (99,8%), степень сшивания составляет 20 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 8 мл/г.
Пример 6. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-цинковая соль при мольном соотношении натрий:цинк = 1:1. Выход сшитой смешанной соли ГК составляет 161,5 мг (99,9%), степень сшивания составляет 20 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 7 мл/г.
Пример 7. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-медная соль при мольном соотношении натрий:медь = 1:1. Выход сшитой смешанной соли ГК составляет 161,4 мг (99,8%), степень сшивания составляет 20 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 7 мл/г.
Пример 8. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-кобальтовая соль при мольном соотношении натрий:кобальт = 1:1. Выход сшитой смешанной соли ГК составляет 161,5 мг (99,9%), степень сшивания составляет 20 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 7 мл/г.
Пример 9. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-серебряная соль при мольном соотношении натрий:серебро = 1:1. Угол поворота нижней наковальни составляет 50 градусов, а время воздействия 0,1 мин. Выход сшитой смешанной соли ГК составляет 161,3 мг (99,7%), степень сшивания составляет 20 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 8 мл/г.
Пример 10. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-титановая соль при мольном соотношении натрий:титан = 4:1. Угол поворота нижней наковальни составляет 350 градусов а время воздействия - 1,4 мин. Выход сшитой смешанной соли ГК составляет 161,5 мг (99,9%), степень сшивания составляет 20 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 6 мл/г.
Пример 11. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-золотая соль при мольном соотношении натрий:золото = 1:1. Выход сшитой смешанной соли ГК составляет 161,5 мг (99,9%), степень сшивания составляет 20 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 6 мл/г.
Пример 12. Выполнен аналогично примеру 1, однако в отличие от него в качестве сшивающего агента дополнительно взято 1,7 мг (8·10-6 моля) ДЭБД. Выход сшитой натриевой соли ГК составляет 164,5 мг (100%), степень сшивания составляет 40 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 6 мл/г.
Пример 13. Выполнен аналогично примеру 1, однако в отличие от него ДЭГ-1 берут в количестве 0,26 мг (8-10-7 моля). Выход сшитой натриевой соли ГК составляет 160,3 мг (100%), степень сшивания составляет 2 сшивки на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 25 мл/г.
Пример 14. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята гидро-натриевая соль при мольном соотношении натрий:водород = 1:1. Выход сшитой гидро-соли ГК составляет 161,5 мг (99,9%), степень сшивания составляет 20 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 5 мл/г.
Пример 15. 400,0 г (1 моль) порошкообразной натриевой соли ГК и 2,1 г (0,01 моля) (ДЭБД) гомогенизируют в двухшнековом экструдере с однонаправленным вращением шнеков при 50°С в течение 10 мин. Далее полученную порошкообразную смесь подвергают одновременному воздействию давления и деформации сдвига при 50°С и давлении 5 МПа в двухшнековом экструдере с однонаправленным вращением шнеков в течение 10 мин. Выход сшитой натриевой соли ГК составляет 399 г (99,8%), степень сшивания составляет 10 сшивок на 1000 звеньев соли ГК, степень набухания в воде достигает 11 мл/г.
Claims (11)
1. Способ получения сшитой соли гиалуроновой кислоты или ее сшитой смешаной соли в отсутствии жидкой среды, заключающийся в том, что порошкообразную соль гиалуроновой кислоты вместе с по крайней мере одним сшивающим агентом предварительно гомогенизируют в смесителе при температуре от 20 до 50°С, затем полученную однородную порошкообразную смесь подвергают одновременному воздействию давления и деформации сдвига в механохимическом реакторе при температуре от 20 до 50°С, при этом давление находится в пределах от 5 до 1000 МПа.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве соли гиалуроновой кислоты используют соль из ряда: аммониевая, литиевая, натриевая, калиевая, кальциевая, магниевая, бариевая, цинковая, алюминиевая, титановая, ванадиевая, хромовая, марганцевая, железная, никелевая, кобальтовая, медная, серебряная, золотая, или смешанную соль гиалуроновой кислоты из вышеуказанного ряда или гидросоль гиалуроновой кислоты.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве сшивающего агента используют по крайней мере один эфир из ряда: диглицидиловый эфир этиленгликоля, диглицидиловый эфир диэтиленгликоля, диглицидиловый эфир триэтиленгликоля, диглицидиловый эфир полиэтиленгликоля, диглицидиловый эфир пропиленгликоля, диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола, диглицидиловый эфир 1,6-гександиола.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что мольное соотношение: соль гиалуроновой кислоты к сшивающему агенту или к сумме сшивающих агентов составляет от 500:1 до 10:1.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что продолжительность воздействия давления и деформации сдвига составляет от 0,1 до 10 мин.
6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что смесителем является мельница или смеситель шнекового типа, например, двухшнековый экструдер.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что механохимическим реактором являются наковальни Бриджмена или аппарат шнекового типа.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве реактора используют наковальни Бриджмена, при этом деформацию сдвига осуществляют путем изменения угла поворота нижней наковальни.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что угол поворота наковальни Бриджмена находится в пределах от 50 до 350°.
10. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве реактора используют аппарат шнекового типа.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что аппарат выбран из ряда: двухшнековый экструдер с однонаправленным вращением шнеков, двухшнековый экструдер с противоположно направленным вращением шнеков, двухшнековый экструдер с набором кулачков различного типа, например, транспортные, запирающие, перетирающие.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007144350/13A RU2366665C1 (ru) | 2007-12-03 | 2007-12-03 | Способ получения сшитых солей гиалуроновой кислоты |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007144350/13A RU2366665C1 (ru) | 2007-12-03 | 2007-12-03 | Способ получения сшитых солей гиалуроновой кислоты |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007144350A RU2007144350A (ru) | 2009-06-10 |
| RU2366665C1 true RU2366665C1 (ru) | 2009-09-10 |
Family
ID=41024173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007144350/13A RU2366665C1 (ru) | 2007-12-03 | 2007-12-03 | Способ получения сшитых солей гиалуроновой кислоты |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2366665C1 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2445978C1 (ru) * | 2011-03-16 | 2012-03-27 | Автономная некоммерческая организация "Международный научно-исследовательский центр инновационных технологий МАРТИНЕКС" | Способ получения борсодержащей гиалуроновой кислоты |
| RU2710074C1 (ru) * | 2019-10-02 | 2019-12-24 | Общество с ограниченной ответственностью "МедикалСайнс" | Гидрогелевая водорастворимая композиция на основе гиалуроновой кислоты и ионов поливалентных металлов и способ ее получения |
| RU2775654C1 (ru) * | 2021-11-16 | 2022-07-06 | Общество с ограниченной ответственностью "МедикалСайнс" | Твердофазный способ получения фосфорилированной гиалуроновой кислоты для косметических целей |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU860487A1 (ru) * | 1980-04-23 | 1982-04-07 | Ордена Ленина Институт Элементоорганических Соединений Ан Ссср | Способ получени азотсодержащих полимеров |
| US4886787A (en) * | 1984-07-23 | 1989-12-12 | Pharmacia Ab | Method of preventing adhesion between body tissues, means for preventing such adhesion, and process for producing said means |
| US4963666A (en) * | 1986-06-18 | 1990-10-16 | Pharmacia Ab | Material of polysaccharides containing carboxyl groups, and a process for producing such polysaccharides |
-
2007
- 2007-12-03 RU RU2007144350/13A patent/RU2366665C1/ru active IP Right Revival
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU860487A1 (ru) * | 1980-04-23 | 1982-04-07 | Ордена Ленина Институт Элементоорганических Соединений Ан Ссср | Способ получени азотсодержащих полимеров |
| US4886787A (en) * | 1984-07-23 | 1989-12-12 | Pharmacia Ab | Method of preventing adhesion between body tissues, means for preventing such adhesion, and process for producing said means |
| US4963666A (en) * | 1986-06-18 | 1990-10-16 | Pharmacia Ab | Material of polysaccharides containing carboxyl groups, and a process for producing such polysaccharides |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2445978C1 (ru) * | 2011-03-16 | 2012-03-27 | Автономная некоммерческая организация "Международный научно-исследовательский центр инновационных технологий МАРТИНЕКС" | Способ получения борсодержащей гиалуроновой кислоты |
| RU2710074C1 (ru) * | 2019-10-02 | 2019-12-24 | Общество с ограниченной ответственностью "МедикалСайнс" | Гидрогелевая водорастворимая композиция на основе гиалуроновой кислоты и ионов поливалентных металлов и способ ее получения |
| RU2780485C1 (ru) * | 2021-10-22 | 2022-09-26 | Общество с ограниченной ответственностью "МедикалСайнс" | Твердофазный способ получения биоактивной композиции на основе хелатных комплексов цинка, магния, марганца, меди и хрома с гиалуроновой кислотой |
| RU2775654C1 (ru) * | 2021-11-16 | 2022-07-06 | Общество с ограниченной ответственностью "МедикалСайнс" | Твердофазный способ получения фосфорилированной гиалуроновой кислоты для косметических целей |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2007144350A (ru) | 2009-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Abdulhameed et al. | Application of response surface methodology for enhanced synthesis of chitosan tripolyphosphate/TiO2 nanocomposite and adsorption of reactive orange 16 dye | |
| CN107474161B (zh) | 一种选择性氧化壳聚糖及其非均相制备方法 | |
| Jaworska et al. | Review of the application of ionic liquids as solvents for chitin | |
| Kaur et al. | RSM-CCD optimized microwave-assisted synthesis of chitosan and gelatin-based pH sensitive, inclusion complexes incorporated hydrogels and their use as controlled drug delivery systems | |
| Rigueto et al. | Emerging contaminants adsorption by beads from chromium (III) tanned leather waste recovered gelatin | |
| JP2003055401A (ja) | 多官能性架橋剤によって架橋したグリコサミノグリカン−ポリカチオン複合体とその製造法 | |
| JPH0796181A (ja) | 超吸収剤及びその製法及びそれを有する衛生品 | |
| Akopova et al. | Solvent-free synthesis and characterization of allyl chitosan derivatives | |
| RU2366665C1 (ru) | Способ получения сшитых солей гиалуроновой кислоты | |
| Minh et al. | Swelling-assisted reduction of chitosan molecular weight in the solid state using hydrogen peroxide | |
| RU2366666C1 (ru) | Способ получения сшитых солей гиалуроновой кислоты в водной среде | |
| Kumari et al. | Chemistry, biological activities, and uses of moringa gum | |
| JPS5943041B2 (ja) | 尿素基を有する糖誘導体およびその製造方法 | |
| CN101029094B (zh) | 一种壳聚糖盐酸盐的制备方法 | |
| CN109225170A (zh) | 一种酪蛋白交联的纤维素基吸附材料及其制备方法和应用 | |
| CN113336987A (zh) | 一种天然高强度海藻酸钠双交联水凝胶膜的制备方法 | |
| RU2416389C1 (ru) | Твердофазный способ получения биоактивного нанокомпозита | |
| Agwamba et al. | Physicochemical analysis of carboxymethyl mango (mangifera indica) starch | |
| CN106832058B (zh) | 一种o-丁二酸壳聚糖席夫碱及其制备方法 | |
| RU2387670C1 (ru) | Способ получения модифицированной фолиевой кислотой сшитой соли гиалуроновой кислоты | |
| RU2537597C2 (ru) | Способ получения сорбента на основе полистирола для извлечения соединений бора из водных растворов | |
| CN103450402B (zh) | 马铃薯淀粉黄原酸酯接枝丙烯酸及其钠盐合成高吸水树脂的方法 | |
| JP2006328346A (ja) | 生分解性吸水性材料とその製造方法および該生分解性吸水性材料からなる堆肥化助剤 | |
| CH715653B1 (fr) | Procédé de préparation d'un sel réticulé d'acide hyaluronique. | |
| CN101503480A (zh) | 一种歧化松香-壳聚糖缀合物的微波合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20101204 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20120127 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20141204 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20151010 |