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WO2018185236A1 - Dérivés pyrazoles en tant qu'agonistes inverses du récepteur gamma orphelin associé aux rétinoïdes ror gamma (t) - Google Patents

Dérivés pyrazoles en tant qu'agonistes inverses du récepteur gamma orphelin associé aux rétinoïdes ror gamma (t) Download PDF

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Publication number
WO2018185236A1
WO2018185236A1 PCT/EP2018/058759 EP2018058759W WO2018185236A1 WO 2018185236 A1 WO2018185236 A1 WO 2018185236A1 EP 2018058759 W EP2018058759 W EP 2018058759W WO 2018185236 A1 WO2018185236 A1 WO 2018185236A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
radical
hydrogen atom
group
methyl
linear
Prior art date
Application number
PCT/EP2018/058759
Other languages
English (en)
Inventor
Gilles Ouvry
Branislav Musicki
Original Assignee
Galderma Research & Development
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Research & Development filed Critical Galderma Research & Development
Publication of WO2018185236A1 publication Critical patent/WO2018185236A1/fr

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to particular sulfonamide derivatives, their pharmaceutically acceptable addition salts, their hydrates and / or their solvates, and their use as inverse agonists of the orphan gamma receptor associated with retinoids RORyt.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition comprising such compounds and its use for the topical and / or oral treatment of RORyt receptor - mediated inflammatory diseases, including acne, atopic dermatitis and / or psoriasis. .
  • Nuclear receptors form a large family (called superfamily) of transcription factors that correspond to ligand - activated proteins, bind to specific DNA sequences, and regulate target gene transcription. Thus, these receptors are involved in the regulation of a wide variety of bio logical functions, including growth, development, reproduction, differentiation and metabolism in a multitude of living organisms.
  • the first members of this superfamily to have been identified and described in the scientific literature are the nuclear receptors for steroid hormones such as glucocorticoid receptors and estrogen receptors. This superfamily also includes among its members numerous receptors for which no ligand has been identified. These nuclear receptors are called "orphan receptors”.
  • Orphan receptors associated with retinoids therefore constitute a sub-family of nuclear receptors.
  • This subfamily is composed of three members each having their own profile expression: ROR alpha (called RORa), ROR beta (called RORP) and ROR gamma (called RORy).
  • ROR alpha called RORa
  • RORP ROR beta
  • RORy ROR gamma
  • RORyl Two isoforms of RORy orphan receptors have already been identified, namely RORyl, which is expressed in a variety of tissues such as the thymus, kidneys, muscles and liver, and RORy2 (also called RORyt) which expresses exclusively in the cells of the immune system.
  • the RORyt receptor plays an important regulatory role in the cellular differentiation of Th17 lymphocytes which correspond to helper T lymphocytes whose function is to ensure the defense of the organism with respect to a large number of extracellular pathogens such as as bacteria and fungal infections.
  • Thl7 cells have also been shown to be involved in a wide variety of inflammatory disorders, such as acne, and autoimmune diseases such as psoriasis, atopic dermatitis, rheumatoid arthritis and sclerosis. in plaques (Peck A, Mellins ED, Precarious balance, Thl7 cells in host defense, Infect Immun, 2010 Jan, 78 (1): 32-8, Suarez-Farinas: J. Allergy Clin Immunol 2014, J. Invest. Dermatol 2008, 128 (11), 2625).
  • Thl7 lymphocytes produce many cytokines with distinct profiles such as interleukin-17A (IL-17A), interleukin-17F (IL-17F), interleukin-26 (IL-26), l interleukin-21 (IL-21), interleukin-22 (IL-22), and TNF ⁇ , whose development, survival, and proliferation depend on interleukin-23 (IL-23).
  • cytokines are capable of activating different types of effector cells, such as keratinocytes, leading to their hyperproliferation and the additional production of pro-inflammatory cytokines, chemokines and antimicrobial peptides, which in turn recruit and activate other immune system cells in inflamed skin, which can lead to amplification of the inflammatory response.
  • Thl7 lymphocytes are responsible for the recruitment of cytokines, especially interleukin-17 (IL 17), and other types of pro-inflammatory cells that will lead to the mediation of inflammatory disorders such as acne and / or autoimmune diseases such as psoriasis.
  • cytokines especially interleukin-17 (IL 17)
  • IL 17 interleukin-17
  • other types of pro-inflammatory cells that will lead to the mediation of inflammatory disorders such as acne and / or autoimmune diseases such as psoriasis.
  • mice show that a decrease in the expression of the RORyt receptor leads to a decrease in the activity of Thl7 lymphocytes which consequently makes it possible to greatly reduce the expression of interleukin-17 (IL-17) (I vanov II, Mccnzic BS, Zhou L, Tadokoro CE, Lcpellcy A, Lafaforementioned JJ, Cua DJ, Iittman DR: Cell 2006, 126, 1121-1133) and to effectively treat inflammatory disorders. and autoimmune diseases mediated by these cytokines, especially those for which high levels of interleukin-17 (IL-17) are detected.
  • IL-17 interleukin-17
  • the patent application WO 2013/160418 describes sulfonamide compounds used as inverse agonists of the RORyt receptor in order to treat inflammatory disorders and autoimmune diseases.
  • the applications WO 2016/097389, WO 2016/097394, WO 2016/097391, WO 2016/097393 and WO 2016/097392 describe sulfonamide compounds used as inverse agonists of the RORyt receptor.
  • the subject of the present invention is therefore one or more compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable addition salts, their hydrates and / or their solvates:
  • R 1 represents a linear or branched alkyl radical
  • R 2 represents a group - (X) m (CHR5) n Y,
  • ⁇ N 0, 1 or 2
  • X represents a group -NR 6 or a heteroatom chosen from oxygen or sulfur
  • Y represents an alkyne group, substituted or unsubstituted by a C1-C3 alkyl group, a C1-C3 alkoxy group, a hydroxy group, a C3-C6 heterocycloalkyl group, a C5-C9 heterobicycloalkyl group or a cycloalkyl radical; C3-C5 or a heteroaromatic group,
  • R 3 and R 4 which are identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, or
  • R 3 and R 4 may form a cycloalkyl ring together
  • R 5 and R 6 which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical or a C 3 -C 5 cycloalkyl radical,
  • A is a pyrazole derivative among the following formulas A-1, A-2 and A-3
  • R 9 and R 12 which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, a C 3 -C 5 cycloalkyl radical or a C 1 -C 5 alkoxy radical; a cyano group -CN or a group - (CF p H 2 -p) q CF r H 3 -r,
  • R is 1, 2 or 3
  • R7 represents a hydrogen atom, a linear or branched C1-C5 alkyl radical or a C3-C5 cycloalkyl radical;
  • R13, R14, R15 and R16 which are identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched C1-C3 alkyl radical, or
  • R13 and R14 can together form a heterocycloalkyl ⁇ R15 and R16, can together form a C3 cycloalkyl
  • alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl or heteroaromatic radicals may be optionally substituted with one or more halogen atoms, one or more C1-C3 alkyl radicals, one or more C1-C3 alkoxy radicals, one or more several carboxylic groups -COOH or one or more -C (O) C 1 -C 5 alkyl groups.
  • the compounds according to the invention correspond to derivatives comprising in their structure at least one pyrazole group and at least one phenyl ring substituted at least by a hydroxyl group and attached to the pyrazole group by a sulphonamide group.
  • the compounds according to the invention make it possible to modulate, that is to say to inhibit, the activity of the RORyt receptor.
  • the subject of the present invention is also the compound (s) as defined above as a drug and a cosmetic.
  • Another subject of the invention relates to the compound (s) as defined above for their use in the treatment of diseases mediated by the RORyt receptor, in particular inflammatory disorders and / or autoimmune diseases mediated by the RORyt receptor, in especially acne, atopic dermatitis and / or psoriasis.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable medium acceptable, one or more compounds of formula (I) as defined above, their pharmaceutically acceptable addition salts, their hydrates and / or their solvates.
  • the present invention also relates to the pharmaceutical composition as described above for its use in the treatment of diseases mediated by the RORyt receptor, in particular inflammatory disorders and / or autoimmune diseases mediated by the RORyt receptor, in particular the acne, atopic dermatitis and / or psoriasis.
  • the invention relates to a method for treating diseases mediated by the RORyt receptor comprising administering, in particular topically or orally, a therapeutically effective amount of one or more compounds as defined above to a patient.
  • a C 1 -C 5 alkyl radical is understood to mean a hydrocarbon chain comprising from 1 to 5 carbon atoms.
  • alkyl radicals of 1 to 5 carbon atoms are straight or branched chains, preferably chosen from methyl, ethyl, propyl, butyl, i-butyl, t-butyl and pentyl.
  • the alkyl radicals of 1 to 3 carbon atoms are linear or branched chains chosen preferably from methyl, ethyl, i-propyl and n-propyl.
  • a C 3 -C 5 methylcycloalkyl radical is understood to mean a hydrocarbon-based chain comprising a methyl radical bonded to a saturated cyclic alkyl radical, the cyclic alkyl radical comprising from 3 to 5 carbon atoms.
  • a cycloalkyl radical is understood to mean a saturated cyclic hydrocarbon chain.
  • a C 3 -C 5 cycloalkyl radical is preferably a radical chosen from cyclopropane, cyclobutane and cyclopentane.
  • a C 5 -C 7 cycloalkyl radical is preferably a radical chosen from cyclopentane, cyclohexane and cycloheptane.
  • a C 3 -C 6 heterocycloalkyl radical is understood to mean a cyclic saturated hydrocarbon chain interrupted by one or more heteroatoms and comprising from 3 to 6 carbon atoms.
  • heteroatom in the sense of the present invention is meant any atom different from carbon and hydrogen, and in particular oxygen, nitrogen and sulfur.
  • the C 3 -C 6 heterocycloalkyl radicals are preferably chosen from azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and tetrahydrothiofuranyl.
  • an alkyne radical is understood to mean a hydrocarbon chain comprising a carbon-carbon triple bond.
  • C1-C3 alkoxy radical means an alkyl radical having from 1 to 3 carbon atoms connected to the remainder of the molecule by an oxygen atom.
  • C1-C3 alkoxy radical means an oxygen atom substituted with a hydrocarbon radical having 1 to 3 carbon atoms.
  • the C1-C3 alkoxy radical is chosen from methoxy, ethoxy and isopropyloxy radicals.
  • C1-C5 alkoxy radical means an alkyl radical having from 1 to 5 carbon atoms connected to the remainder of the molecule by an oxygen atom.
  • the C1-C5 alkoxy radical is chosen from methoxy, ethoxy, isopropyloxy, tert-butoxy and pentoxy radicals.
  • heteroaromatic refers to an aromatic ring comprising one or more heteroatoms.
  • C 5 -C 9 heterobicycloalkyl denotes a saturated, bicyclic hydrocarbon-based chain comprising from 5 to 9 carbon atoms and comprising one or more heteroatoms.
  • halogen is designated, the chemical elements from the 17 th column of the periodic table of elements, especially fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • R 1 represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, a C 3 -C 5 methylcycloalkyl radical, a C 3 -C 5 cycloalkyl radical or a C 3 -C 6 heterocycloalkyl radical.
  • R 1 represents a C 1 -C 5, preferably branched C 3 -C 5, branched alkyl radical, a C 3 -C 5 methylcycloalkyl radical or a C 3 -C 6 cycloalkyl radical.
  • R 1 represents a radical chosen from isobutyl, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane and methylcyclopropane.
  • R 2 represents a group - (X) m (CHR 5) n Y, with:
  • ⁇ M 0 or 1
  • X represents a group -NR 6 or a heteroatom chosen from oxygen or sulfur
  • Y represents an alkyne group, substituted or unsubstituted by a C1-C3 alkyl group, a C1-C3 alkoxy group, a hydroxy group, a C3-C6 heterocycloalkyl group, a C5-C9 heterobicycloalkyl group or a cycloalkyl radical; C3-C5 or a heteroaromatic group, and
  • R 5 and R 6 which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical or a C 3 -C 5 cycloalkyl radical.
  • R 2 represents a group - (X) m (CHR 5) n Y with:
  • X represents a heteroatom selected from oxygen or sulfur, and preferably is oxygen
  • R 5 represents a hydrogen atom or a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, and preferably represents a hydrogen atom
  • Y represents a C3-C6 heterocycloalkyl group, preferably represents an oxacyclobutane, oxacyclopentane or oxacyclohexane group.
  • R 2 represents a group - (X) m (CHR 5) n Y with:
  • X represents an oxygen atom
  • R5 represents a hydrogen atom
  • Y represents an oxacyclobutane or oxacyclohexane group.
  • R 3 and R 4 which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, or R 3 and R 4 may together form a C 3 -C 5 cycloalkyl ring or a C3-C6 heterocycloalkyl.
  • R 3 and R 4 which are identical or different, preferably identical, represent a hydrogen atom or a linear C 1 -C 5 alkyl radical, or R 3 and R 4 together form a C 3 -C 5 cycloalkyl ring.
  • R 3 and R 4 identical or different, preferably identical, represent an atom hydrogen or methyl, or R 3 and R 4 together form a cycloalkyl ring C3.
  • R 3 and R 4 represent a hydrogen atom.
  • Ri represents a radical chosen from isobutyl, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane and methylcyclopropane,
  • R 2 represents a group - (X) m (CHR5) n Y with:
  • X represents an oxygen atom
  • R5 represents a hydrogen atom
  • Y represents an oxacyclobutane or oxacyclohexane group
  • R 3 and R 4 identical or different, preferably identical, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, linear C1-C5 alkyl, or R 3 and R 4 together form a cycloalkyl, C3-C5.
  • A is a pyrazole derivative among the following formulas A-1, A-2 and A-3:
  • R 7, R 8, R 9, R 10, R 11 and R 12, independently of each other, represent a hydrogen atom or a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical.
  • R 9 represents a hydrogen atom or a linear or branched, preferably linear, C 1 -C 5 alkyl radical, R 7 and Rio, independently of one another, represent a linear or branched, preferably linear, C 1 -C 5 alkyl radical,
  • R8, R11 and R12 independently of each other, represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl radical, preferably linear C1-C5.
  • R7, R8, R9, R10, R11 and R12 independently of each other are hydrogen, methyl or ethyl.
  • A is a pyrazole derivative of formula A-1.
  • A is a pyrazole derivative of formula A-1.
  • R7 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, linear or branched, preferably linear, C 1 -C 5,
  • R9 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, linear or branched, preferably linear, C1-C5; in particular a hydrogen atom,
  • R 1 , R 14, R 15 and R 16 which are identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched, preferably linear, C 1 -C 3 alkyl radical.
  • R7 represents a hydrogen atom, a methyl radical or an ethyl radical
  • R9 represents a hydrogen atom or a methyl radical, especially a hydrogen atom.
  • A is a pyrazole derivative of formula A-2.
  • R9, Rio, R11, identical or different represent a hydrogen atom or an alkyl radical, linear or branched C1-C5, preferably linear.
  • R9 and Ru represent a hydrogen atom
  • A is a pyrazole derivative of formula A-3.
  • R9, Rio, R12, identical or different represent a hydrogen atom or an alkyl radical, linear or branched C 1 -C 5, preferably linear.
  • R9 represents a hydrogen atom or a methyl radical
  • R12 represents a hydrogen atom or a methyl radical.
  • the compound of formula (I) is chosen from the compounds of formula (II) below:
  • R 1 is preferably a tert-butyl radical.
  • the compound of formula (I) is chosen from the compounds of formula (III) below:
  • R 3 and R 4 are preferably hydrogen atoms.
  • the compound of formula (I) is chosen from the following compounds of formula (IV):
  • R 2 preferably represents a group of formula (V):
  • the compound (I) is chosen from the following compounds of formula (VI):
  • R 3 and R 4 preferably represent a methyl radical or together form a C 3 cycloalkyl ring.
  • the compound of formula (I) is chosen from the following compounds of formula (VII):
  • R 3 and R 4 are preferably identical and represent a hydrogen atom or a methyl radical or together form a C 3 cycloalkyl ring.
  • the compound according to the invention is chosen from those of formula (I).
  • the compounds of formula (I) may be in the form of pharmaceutically acceptable salts.
  • pharmaceutically acceptable salts are described in Berge et al., 1977, "Pharmaceutically acceptable salts", J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp 1-19.
  • the electroneutrality of said compounds is ensured by an external cationic counterion W which can be organic or inorganic.
  • W may be chosen from suitable inorganic cations such as alkali metal ions, especially Na + , K + , alkaline earth metal ions, in particular Ca 2 + , Mg 2+ , or other cations such as aluminum ion Al 3+ .
  • alkali metal ions especially Na + , K + , alkaline earth metal ions, in particular Ca 2 + , Mg 2+ , or other cations such as aluminum ion Al 3+ .
  • W may be chosen from suitable organic cations such as ammonium ion NH 4 + , substituted ammonium ions such as NH 3 R + , NHR 2 + , NR 4 + with R representing a C 1 -C 4 alkyl radical.
  • suitable organic cations such as ammonium ion NH 4 + , substituted ammonium ions such as NH 3 R + , NHR 2 + , NR 4 + with R representing a C 1 -C 4 alkyl radical.
  • substituted ammonium ions are those chosen from the derivatives of ethylamine, diethylamine, dicyclohexylamine, triethylamine, butylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine, benzylamine, phenylbenzylamine, choline, meglumine, and tromethamine, amino acids such as lysine and arginine.
  • An example of a quaternary ammonium ion may be the N + ion
  • the compound (s) according to the invention may be in the form of their solvates.
  • the term "so lvate” means a complex of solute (that is to say the compound according to the invention or the salt of said compound) and solvent.
  • the salate can be conveniently considered a hydrate, for example a hemihydrate, a monohydrate, a dihydrate, a trihydrate, etc.
  • the solvates and / or hydrates can be obtained directly at the end of the synthesis process, the target compound being isolated in the form of a hydrate, for example a monohydrate or a hemihydrate, or in the form of a solvent of the reaction solvent and / or of the purification solvent.
  • reference to a compound according to the invention also includes the sovate or hydrate of the corresponding compound.
  • Hydrates and solvates can be isolated and characterized by methods known in the art such as thermogravimetric analysis (TGA), TGA-mass spectroscopy, TGA-infrared spectroscopy, X-ray powder diffraction, Karl Fisher titration, X-ray diffraction and the like.
  • TGA thermogravimetric analysis
  • TGA-mass spectroscopy TGA-mass spectroscopy
  • TGA-infrared spectroscopy X-ray powder diffraction
  • Karl Fisher titration X-ray diffraction and the like.
  • the pyrazoles described in the invention made it possible to maintain a strong inverse agonism on RORyt while providing the benefits related to decreased lipophilicity (increased aqueous solubility and decreased hERG inhibition) (reference: Fauber, B. P .; Magnusson, S. J. Med Chem 2014, 57, 5871, Monique B van Niel, Benj amin P. Fauber, Matthew Cartwright, Simon Gaines, Jonathan C. Killen, Olivier Rene, Stuart I.
  • the compound of formula (I), as well as its pharmaceutically acceptable addition salts, its hydrates and / or its solvates is chosen from the following compounds:
  • the median IC50 inhibitory concentrations for the compounds belonging to the formula (I) according to the invention were given according to the models of transactivation GAL4-RORyt and of secretion of IL-17A, as described below.
  • the compound of formula (I) is chosen from compounds 1 to 21, in particular compounds 6, 7, 8, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 20 and 21.
  • radicals R 2 , A and R 1 correspond to the radicals as defined above for the formula (I).
  • ⁇ ⁇ ⁇ means a step of heating in the microwave.
  • ketone or aldehyde correspond to precursors in the form of ketone or aldehyde which after reaction with an amine make it possible to obtain a radical N-Ri, with R 1 as defined above for formula (I).
  • R 2 corresponds to the group of formula (V) as described above.
  • the invention also relates to the compound (s) as described above as a drug and a cosmetic.
  • the invention also relates to the compound (s) as described above as a medicament.
  • the compounds according to the invention have interesting pharmacological properties because said compounds modulate, that is to say, inhibit, the activity of the RORyt receptor.
  • the compound (s) according to the invention are used in the treatment of inflammatory disorders and / or autoimmune diseases mediated by the RORyt receptor.
  • the compound (s) according to the invention are used in the treatment of acne, atopic dermatitis and / or psoriasis.
  • compounds 1 to 21 of formula (I) are used in the treatment of acne, atopic dermatitis and / or psoriasis.
  • the compounds 6, 7, 8, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 21 and 21 are used in the treatment of acne, atopic dermatitis and / or psoriasis.
  • the compounds are used for the cosmetic treatment of the skin.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable medium, one or more compounds of formula (I) as defined above, their pharmaceutically acceptable addition salts, their hydrates and / or or their sisters.
  • the administration of the pharmaceutical composition according to the invention may be carried out orally or topically.
  • the pharmaceutical composition is packaged in a form suitable for topical application.
  • the composition may be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions, suspensions of microspheres or nanospheres or vesicles lipids or polymers for controlled release.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is more particularly intended for the treatment of the skin and mucous membranes and may be in liquid, pasty or solid form, and more particularly in the form of ointments, creams, milks, ointments, powders, soaked swabs, syndets, solutions, gels, sprays, mousses, suspensions, sticks, shampoos, or washing bases. It may also be in the form of suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles or polymeric or gelled patches allowing controlled release.
  • the compound (s) of formula (I) may be present in the pharmaceutical composition in a content ranging from 0.01% to 10% by weight, preferably in a content ranging from 0.1% to 8% by weight, relative to the weight. total of the composition.
  • the pharmaceutical composition is preferably used in the treatment of RORyt receptor-mediated diseases, preferably for the treatment of inflammatory disorders and / or autoimmune diseases mediated by the RORyt receptor.
  • the pharmaceutical composition is used in the treatment of acne, atopic dermatitis and / or psoriasis.
  • the invention also relates to a method for treating diseases mediated by the RORyt receptor comprising administering, in particular topically or orally, a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition as defined above to a patient.
  • the pharmaceutical composition is applied topically.
  • the RORy transactivation model was developed from the HG5LN line which is a HeLa line stably expressing a pentamer-controlled luciferase reporter gene of the yeast GAL4 recognition domain and a ⁇ -globin promoter.
  • the HG5LN line was stably transfected with the DNA-binding domain (DBD) (or DNA binding domain) of GAL4 fused to ligand-binding domain (LBD) ROR gamma. Molecules inhibiting the constitutive ROR gamma activity reduce the expression of luciferase thus inducing a decrease in the emitted luminescence.
  • DBD DNA-binding domain
  • LBD ligand-binding domain
  • the cells are seeded in 384-well plates (5000 cells in 45 ⁇ l / well of culture medium containing 10% fetal calf serum) and incubated for a period of 4 hours at a temperature of 37 ° C., 5% CO 2 .
  • Molecules to be tested (compounds (I) according to the invention) are then added to each well and the plates are incubated for 18 hours at a temperature of 37 ° C. under 5% of C O 2.
  • 20 of the luciferase substrate Promega
  • the IC50 values are calculated from a 4 parameter logistic model using XLFit software (IDB S).
  • This model makes it possible to measure the effect of inhibitors on the secretion of IL - 17A by CD4 + cells.
  • the cells are CD4 + frozen (STEMCELL, # 70026), isolated from peripheral human blood and activated by anti-CD3 and anti-CD28 antibodies.
  • the amount of secreted IL-17A is measured by TR-FRET technology (HTRF® Human Interleukin 17A kit (Cisbio, # 64H17PEC)).
  • the cells are thawed rapidly, resuspended in their culture medium (RPMI 10% inactivated VF) supplemented with soluble anti-CD28 antibodies and seeded (100,000 cells / well) in 96-well plates previously coated with anti-CD3 antibodies.
  • the cells are then treated with the ranges of the inhibitors to be tested (from 1000 nM to 0.05 nM, 0.1% DMSO).
  • the ratios obtained (665/620) are normalized relative to the positive control (cells activated by anti-CD3 and anti-CD28, 0.1% DMSO).
  • the IC50s are calculated from a 4-parameter logistic model using XLFit software (IDBS).
  • the compounds of the invention all contain an N-Ri radical, with R 1 represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, a C 3 -C 5 methylcycloalkyl radical or a C 3 -C 6 cycloalkyl radical or a C3-C6 heterocycloalkyl radical.
  • the hERG test makes it possible to study a gene that codes for a protein necessary for the functioning of the potassium channels of the cardiac tissue.
  • the patch clamp method on CHO-K cells (cells transfected with the hERG gene and exhibiting K + ion activity on the membranes) is used to predict the in vitro blocking of hERG (human Ether-a-go- go Related).
  • Extracellular solution (control) is applied first.
  • Cells Choinese Hamster Ovarian cells expressing the Human Ether-a-go-go Gene Related Gene
  • the cells are incubated for 5 minutes with the molecules from the lowest to the highest concentration at 0.6% final DMSO.
  • the soluble part is assayed by UHPLC-UV against a reference standard.
  • ND not determined
  • the compounds of the invention show a selectivity towards proteins of the hERG channel and a solubility in aqueous medium measured according to the tests mentioned above.
  • Step 3 Preparation of N- (l -ethyl-3-methyl-l H-pyrazol-5- yl) -3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-4- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl methoxy) benzenesulfonamide (compound 13)
  • Cyclobutanone (615 ⁇ l, 8.23 mmol, 1.03 eq.) Is added to a solution of 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-amine (1.0 g, 7.99 mmol). 1.0 eq.) In acetic acid (13.2 mL) and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. Sodium triacetoxyborohydride (2.54 g, 11.98 mmol, 1.5 eq) is added and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours. The reaction medium is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in water and a saturated solution of NaHCO 3 is added. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • Methyl 5- (chlorosulfonyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy) benzoate (0.48 g, 1.39 mmol, 0.5 eq.) Is added and the reaction medium is added. heated at 100 ° C in the microwave oven for 30 minutes. The reaction medium is cooled to ambient temperature and concentrated under reduced pressure. Water and ethyl acetate are added and the phases are separated. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and with saturated NaCl solution, dried over Na 2 SC 4, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 1.5 g of crude (orange oil) . The reaction crude is purified.
  • the reaction medium is brought to room temperature and is hydrolysed by the addition of water and is then concentrated under reduced pressure.
  • the crude is taken up in water and ethyl acetate.
  • the phases are separated and the aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with saturated NaCl solution, dried over Na 2 SC 4, filtered and concentrated under reduced pressure
  • the crude reaction product is purified by chromatography on silica gel to give N-cyclobutyl-N- (1H).
  • the layers are separated, and the organic layer is washed three times with brine (3x).
  • the organic layers are combined and the combination thus obtained is dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4 ) and concentrated.
  • the crude residue is passed through a column of silica gel, eluting with 100% ethyl acetate. Fractions containing the product are combined, and the combination thus obtained is concentrated by evaporation under reduced pressure to give the expected product (70 mg, 62%) as an oil.
  • Step 3 Preparation of 3-hydroxymethyl-N-isobutyl-4- ((tetrahydro-pyran-4-yl) methoxy) -N- (l, 3, 5-trimethyl-lH-pyrazol-4-yl) - benzenesulfonamide
  • 2nd step preparation of a mixture of 1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-amine and 1, 5-dimethyl-lH-pyrazol-4-amine
  • argon purged solution 1,3-dimethyl-4-nitro-1H-pyrazole and 1,5-dimethyl-4-nitro-1H-pyrazole (4.77 g, 33.7 mmol) in ethanol (100 mL), before add palladium on carbon (Pd / C, 10% by weight, 898 mg).
  • the mixture thus obtained is purged for a further 15 minutes, after which it is purged with hydrogen ( ⁇ 2) and then stirred under an atmosphere of hydrogen for 12 hours at room temperature.
  • Palladium hydroxide [Pd (OH) 2] is then added to it and the mixture thus obtained is purged for a further 15 minutes, after which it is purged with hydrogen (H2), before stirring under a further period of time. hydrogen atmosphere for 24 hours at room temperature.
  • the reaction mixture is then purged with argon.
  • the catalyst is removed by filtration on a pad of celite and then washed with ethanol.
  • the filtrate is concentrated by evaporation under reduced pressure to provide the desired product (3.2 g, 85%, mixture of isomers). inseparable) in the form of a black oil, which solidifies on cooling.
  • the raw material is used in the next step without further purification.
  • 3rd step preparing a mixture of 5- (N- (l, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy ) - 5- (N- (1,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) methyl benzoate methyl benzoate
  • 1st step preparation of methyl 5- (N- (1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl) sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate From methyl 5- (chlorosulfonyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy) benzoate (1.51 g, 4.32 mmol) and 1-ethyl-1H-pyrazol 5-amine (400 mg, 3.60 mmol) is worked up in the same way as for the preparation of 2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -5- (N- (1)). Methyl 3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -sulfamoyl) benzoate affording the desired product (620 mg, 41%) as a colorless oil.
  • the reaction mixture is then diluted with water and ethyl acetate (EtOAc), and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate (EtOAc).
  • EtOAc ethyl acetate
  • the organic layers are combined, the combination thus obtained is dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude material is purified by chromatography on silica gel and then by preparative liquid chromatography coupled to mass spectrometry (preparative LCMS) to remove the residual triphenylphosphine oxide (PPh 30 ).
  • the desired product (192 mg, 51%) is obtained in the form of a white solid.
  • Step 4 Preparation of 5- (N- (3- (dimethylcarbamyl) -1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl methoxy) benzoate
  • the mixture is then diluted with water and ethyl acetate (EtOAc), and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate (EtOAc).
  • the organic layers are combined, the combination thus obtained is dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude material is purified by chromatography on silica gel which makes it possible to recover the product.
  • the solid is taken up in diethyl ether (Et 2 O), then triturated and sonicated for 10 minutes. It is then filtered off, rinsed with diethyl ether (Et 2 O), and the solvent is evaporated off under reduced pressure to give the desired product (173 mg, 68%) as a reaction product. a white solid.
  • Example 13 Synthesis of Compound 11: 1-Ethyl-5- ⁇ [3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl] -isobutyl-amino ⁇ -1H-dimethylamide pyrazole-3-carboxylic acid
  • Methyl 2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate and cyclohexanol are worked up in the same manner as for the preparation of 5- (N-isobutyl-N- (1, 3, 4-trimethyl-1H-pyrazol-5-yl) -sulfamoyl) -2-
  • Example 18 Synthesis of Compound 18: N-Cyclobutyl-N- (2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -4 - ( Tetrahydropyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide
  • the mixture is then cooled to 0 ° C and 1.0 eq. from MeMgBr.
  • the reaction medium is stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction mixture is then blocked with ammonium chloride in solution saturated aqueous (NH 4 Cl aq sat), then the aqueous layer is extracted with ethyl acetate (EtOAc).
  • EtOAc ethyl acetate
  • the organic layers are combined, the combination thus obtained is washed with brine, dried over sodium sulfate (Na 2 SO 4 ) and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is purified by chromatography on silica gel (12 g). The fractions containing the pure product are combined and the combination thus obtained is concentrated by evaporation under reduced pressure, which makes it possible to obtain the desired product (70 mg, 40%) in the form of a white solid.
  • Example 20 Synthesis of Compound 20: N-Cyclobutyl-N- (2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- (1-hydroxy-cyclopropyl) -4- (tetrahydropyran) 4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide
  • ethylmagnesium chloride (EtMgCl, 205 ⁇ l, 410.08 ⁇ ) is slowly added to a solution of 5- (N-cyclobutyl-N- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5- yl) -sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate methyl (36.0 mg, 73.23 ⁇ ) and titanium isopropoxide (61 ⁇ ,, 205 0.4 ⁇ ) in anhydrous tetrahydrofuran (THF, 0.73 mL). The mixture is then stirred at room temperature for 2 hours.
  • THF tetrahydrofuran
  • the reaction medium is then slowly blocked with water and then stirred at room temperature for 15 minutes.
  • the mixture is then filtered through a silica pad.
  • the filter cake is washed with ethyl acetate (EtOAc).
  • the filtrate is recovered and the organic layer is removed.
  • the aqueous layer is extracted with ethyl acetate (EtOAc).
  • We combine the organic layers wash the thus obtained with brine, dried over sodium sulfate (Na 2 S0 4 ), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude material is purified by high performance semi-preparative liquid chromatography (semi-preparative HPLC) to provide the expected product (74 mg, 20%) as a white solid.
  • the phases are separated.
  • the aqueous layer is extracted twice with ethyl acetate.
  • the organic layers are combined and the combination thus obtained is washed with brine, dried over sodium sulphate (Na 2 S0 4 ) and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude material is purified by silica gel column chromatography to provide the desired product (416 mg, 79%) as a yellow oil.
  • the residue is triturated several times [methyl tert-butyl ether (MTBE), ether, ether / pentane mixture] to remove triphenylphosphine oxide (Ph 3 PO).
  • the crude residue is purified by chromatography on silica gel (25 g). The fractions containing the pure product are combined and the combination thus obtained is concentrated to give the expected product [468 mg, 80% pure (traces of Ph 3 PO), 76%] in the form of a crude oil. yellow color.

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Abstract

La présente invention concerne des dérivés sulfonamides de formula (I), leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables leurs hydrates et/ou leurs solvates ainsi que leur utilisation en tant qu'agoniste inverse du récepteur gamma orphelin associé aux rétinoïdes RORyt. L'invention est également relative à une composition pharmaceutique comprenant de tels composés ainsi que son utilisation pour le traitement par voie topique et/ou orale des maladies inflammatoires médiées par les récepteurs RORyt, notamment l'acné, le psoriasis et/ ou la dermatite atopique.

Description

Dérivés pyrazoles en tant qu 'agonistes inverses du récepteur gamma orphelin associé aux rétinoïdes ROR gamma (t)
La présente invention concerne des dérivés sulfonamides particuliers, leurs sels d' addition pharmaceutiquement acceptables leurs hydrates et/ou leurs so lvates ainsi que leur utilisation en tant qu' agoniste inverse du récepteur gamma orphelin associé aux rétinoïdes RORyt.
L 'invention est également relative à une composition pharmaceutique comprenant de tels composés ainsi que son utilisation pour le traitement par voie topique et/ou orale des maladies inflammatoires médiées par les récepteurs RORyt, notamment l ' acné, la dermatite atopique et/ou le psoriasis .
Les récepteurs nucléaires forment une grande famille (appelée superfamille) de facteurs de transcription qui correspondent à des protéines capables d' être activées par un ligand, de se fixer sur des séquences d'ADN spécifiques et de réguler la transcription de gènes cibles. Ainsi ces récepteurs se retrouvent impliqués dans la régulation d'une grande variété de fonctions bio logiques, dont la croissance, le développement, la reproduction, la différenciation et le métabo lisme dans une multitude d' organismes vivants .
Les premiers membres de cette superfamille à avoir été identifiés et décrits dans la littérature scientifique sont les récepteurs nucléaires des hormones stéroïdes tels que les récepteurs aux glucocorticoïdes et les récepteurs œstrogènes. Cette superfamille comprend également parmi ses membres de nombreux récepteurs pour lesquels aucun ligand n' a été identifié. Ces récepteurs nucléaires sont appelés « récepteurs orphelins ».
Les récepteurs orphelins associés aux rétinoïdes {Retinoid- related orphan receptors en langue anglaise) constituent donc une sous-famille des récepteurs nucléaires. Cette sous-famille est composée de trois membres ayant chacun leur propre profil d'expression : ROR alpha (dénommé RORa), ROR beta (dénommé RORP) et ROR gamma (dénommé RORy). Deux isoformes des récepteurs orphelins RORy ont déjà été identifiés, à savoir RORyl, qui s'exprime dans une variété de tissus tels que le thymus, les reins, les muscles et le foie, et RORy2 (aussi nommé RORyt) qui s'exprime exclusivement dans les cellules du système immunitaire.
En particulier, le récepteur RORyt joue un rôle important de régulateur dans la différenciation cellulaire des lymphocytes Thl7 qui correspondent à des lymphocytes T auxiliaires ayant pour fonction d'assurer la défense de l'organisme par rapport à un grand nombre d'agents pathogènes extracellulaires tels que les bactéries et les infections fongiques.
Toutefois, il a été démontré que les lymphocytes Thl7 sont également impliqués dans une large variété de désordres inflammatoires, tels que l'acné, et de maladies auto-immunes telles que le psoriasis, la dermatite atopique, l'arthrite rhumatoïde ou encore la sclérose en plaques (Peck A, Mellins ED. Precarious balance ; Thl7 cells in host défense. Infect Immun. 2010 Jan ; 78(1) : 32-8 ; Suarez- Farinas : J. Allergy Clin. Immunol. 2014 ; J. Invest. Dermatol. 2008, 128(11), 2625).
En effet, les lymphocytes Thl7 produisent de nombreuses cytokines ayant des profils distincts telles que l'interleukine-17A (IL- 17A), l'interleukine-17F (IL-17F), l'interleukine-26 (IL-26), l'interleukine-21 (IL-21), l'interleukine-22 (IL-22) et le TNFa dont leur développement, leur survie et leur prolifération dépendent de l'interleukine-23 (IL-23). Ces cytokines sont capables d'activer différents types de cellules effectrices, telles que les kératinocytes, conduisant ainsi à leur hyperprolifération et à la production supplémentaire de cytokines pro-inflammatoires, de chimiokines et de peptides antimicrobiens, qui à leur tour recrutent et activent d'autres cellules du système immunitaire dans la peau enflammée, ce qui peut conduire à une amplification de la réponse inflammatoire.
Ainsi l'activation des lymphocytes Thl7 est responsable du recrutement de cytokines, notamment d'interleukine- 17 (IL 17), et d'autres types de cellules pro-inflammatoires qui vont conduire à la médiation de désordres inflammatoires tels que l'acné et/ou de maladies auto-immunes telles que le psoriasis.
Des expériences menées sur des souris montrent qu'une diminution au niveau de l'expression du récepteur RORyt conduit à une baisse de l'activité des lymphocytes Thl7 ce qui permet, par conséquent, de fortement réduire l'expression d'interleukine- 17 (IL- 17 ) ( I vanov II, Mc cnzic BS, Zhou. L, Tadokoro CE, Lcpellcy A, Lafaiile JJ, Cua DJ, I.ittman DR : Cell 2006, 126, 1121-1133) et de traiter efficacement les désordres inflammatoires et les maladies auto- immunes médiées par ces cytokines, notamment celles pour lesquelles des taux importants en interlcukine- 17 (IL- 17) sont détectés.
A cet effet, la demande de brevet WO 2013/160418 décrit des composés sulfonamides utilisés comme agonistes inverses du récepteur RORyt a fi n de pouvoi traiter les désordres inflammatoires et les maladies auto-immunes. De même les demandes WO 2016/097389, WO 2016/097394, WO 2016/097391, WO 2016/097393 et WO 2016/097392 décrivent des composés sulfonamides utilisés comme agonistes inverses du récepteur RORyt. De la même façon, d'autres composés ont également été développés en tant qu'agonistes i n verses du récepteur RORyt comme ceu décrits dans les demandes de brevet WO 2014/090712, WO 2014/008214, WO 2013/169588, WO 2013/160419, WO 2013/1002027, WO 2013/092939, WO 2013/092941, WO 2013/085890 et WO 2012/100732.
II existe donc un réel besoin de développer de nouveaux com osés en tant qu'agonistes inverses du récepteur RORyt afin de pouvoir traiter efficacement les maladies médiées par un tel récepteur, notamment les désordres inflammatoires, tels que l'acné et/ou les maladies auto-immunes tels que le psoriasis ou la dermatite atopique.
D'autre part, il existe un réel besoin d'identifier des agonistes inverses du récepteur RORyt possédant une moins forte lypophilie. En effet, la plupart des agonistes inverses connus à ce jour, ont tendance à exhiber une forte lipophilie (logD>4) les rendant très peu solubles dans des milieux aqueux et impactant leur sélectivité vis-à-vis d'autres protéines comme le canal hERG.
Ce but est atteint grâce à la mise en œuvre de dérivés pyrazoles particuliers tels que décrits ci-après qui permettent de moduler l'activité du récepteur RORyt et de traiter par conséquent efficacement les désordres inflammatoires et les maladies auto-immunes de certaines pathologies.
La présente invention a donc notamment pour objet un ou des composés de formule (I), leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates :
Figure imgf000005_0001
Formule (I) dans laquelle :
· Ri représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-
C5, un radical méthylcycloalkyl en C3-C5, un radical cycloalkyle en C3-C6 ou un radical hétérocycloalkyle en C3-C6,
• R2 représente un groupement -(X)m(CHR5)nY,
• m = 0 ou 1 ,
· n = 0, 1 ou 2
• X représente un groupement -NR6 ou un hétéroatome choisi parmi l'oxygène ou le soufre,
• Y représente un groupement alcyne, substitué ou non par un groupement alkyl en C1-C3, un groupement alcoxy en C1-C3, un groupement hydroxy, un groupement hétérocycloalkyle en C3-C6, un groupement hétérobicycloalkyle en C5-C9, un radical cycloalkyle en C3-C5 ou un groupement hétéroaromatique,
• R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C5, ou
· R3 et R4 peuvent former ensemble un cycle cycloalkyle en
C3-C5 ou un hétérocycloalkyle en C3-C6, • R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C5 ou un radical cycloalkyl en C3-C5,
• A est un dérivé pyrazole parmi les formules A-1, A-2 et A-3 suivantes
Figure imgf000006_0001
A-1 A-2 A-3
• R9 et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C5, un radical cycloalkyl en C3-C5, un radical alcoxy en C1-C5, un groupement cyano -CN ou un groupement -(CFpH2-p)qCFrH3-r,
• p désigne 0, 1 ou 2,
· q désigne 0 ou 1,
• r désigne 1, 2 ou 3,
• R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C5, un radical cycloalkyl en C3-C5,
• Rs et Ru, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C5, un radical cycloalkyl en C3-C5, un radical alcoxy en C1-C5, un groupement cyano -CN, un groupement amido -C(=0)N(Ri3)(Ri4) ou un groupement -C(Ri5)(Ri6)OH,
• Rio représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C5, un radical cycloalkyl en C3-C5, un groupement céto-C(=0)Ri3, un groupement amido -C(=0)NRi3Ri4, un groupement -SO2R13, • Rs et R9 ou R9 et Ru peuvent ensemble former un cycloalkyle
• Rio et Ru ou Rio et R12 peuvent ensemble former un cycle hétérocycloalkyle en C3-C6,
· R13, R14, R15 et Ri6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, ou
• R13 et R14 peuvent former ensemble un hétérocycloalkyle en · R15 et Ri6, peuvent former ensemble un cycloalkyle en C3-
C5, ou un hétérocycloalkyle en C3-C6,
• étant entendu que les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou hétéroaromatique peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux alkyle en C1-C3, un ou plusieurs radicaux alcoxy en C1-C3, un ou plusieurs groupements carboxyliques -COOH ou un ou plusieurs groupements -C(0)alkyle en C1-C5.
Les composés selon l'invention correspondent à des dérivés comportant dans leur structure au moins un groupement pyrazole et au moins un cycle phényle substitué au moins par un groupement hydroxy et rattaché au groupement pyrazole par un groupe sulfonamide.
Les composés selon l'invention permettent de moduler, c'est-à- dire d'inhiber, l'activité du récepteur RORyt.
La présente invention a également pour objet le ou les composés tels que définis précédemment en tant que médicament et cosmétique.
Un autre objet de l'invention porte sur le ou les composés tels que définis précédemment pour leur utilisation dans le traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt, notamment les désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiés par le récepteur RORyt, en particulier l'acné, la dermatite atopique et/ou le psoriasis.
Par ailleurs, l'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, un ou plusieurs composés de formule (I) telle que définie précédemment, leurs sels d' addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates .
La présente invention a aussi trait à la composition pharmaceutique telle que décrite précédemment pour son utilisation dans le traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt, notamment les désordres inflammatoires et/ou les maladies auto- immunes médiés par le récepteur RORyt, en particulier l ' acné, la dermatite atopique et/ou le psoriasis .
Enfin, l 'invention est relative à une méthode de traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt comprenant l ' administration, notamment par voie topique ou orale, d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un ou plusieurs composés tels que définis ci-avant à un patient.
D ' autres obj ets et caractéristiques, aspects et avantages de l' invention apparaîtront encore plus clairement à la lecture de la description et des exemples qui suivent.
Au sens de la présente invention, par radical alkyle en C 1 - C 5 , on entend une chaîne hydrocarbonée comportant de 1 à 5 atomes de carbone.
Les radicaux alkyles de 1 à 5 atomes de carbone sont des chaînes linéaires ou ramifiées, choisies de préférence parmi méthyle, éthyle, propyle, butyle, i-butyle, t-butyle et pentyle.
Conformément à l' invention, les radicaux alkyles de 1 à 3 atomes de carbone sont des chaînes linéaires ou ramifiée choisies de préférence parmi méthyle, éthyle, i-propyle et n-propyle.
Au sens de la présente invention, par radical méthylcyclo alkyl en C3 - C 5 , on entend une chaîne hydrocarbonée comprenant un radical méthyle lié à un radical alkyle cyclique saturé, le radical alkyle cyclique comprenant de 3 à 5 atomes de carbone.
Au sens de la présente invention, par radical cycloalkyl, on entend une chaîne hydrocarbonée cyclique saturée. Au sens de la présente invention, par radical cycloalkyl en C3- C5, on entend de préférence un radical choisi parmi un cyclopropane, un cyclobutane et un cyclopentane.
Au sens de la présente invention, par radical cycloalkyl en C5- C7, on entend de préférence un radical choisi parmi cyclopentane, cyclohexane et cycloheptane.
Au sens de la présente invention, par radical hétérocycloalkyle en C3-C6, on entend une chaîne hydrocarbonée saturée cyclique interrompue par un ou plusieurs hétéroatomes et comprenant de 3 à 6 atomes de carbone.
Par hétéroatome au sens de la présente invention, on entend tout atome différent du carbone et de l'hydrogène, et en particulier l'oxygène, l'azote et le soufre.
Conformément à l'invention, les radicaux hétérocycloalkyle en C3-C6 sont de préférence choisis parmi azétidinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, oxétanyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydropyranyle, morpholinyle, thiomorpholinyle et tétrahydrothiofuranyle.
Au sens de la présente invention, par radical alcyne, on entend une chaîne hydrocarbonée comprenant une triple liaison carbone- carbone.
Au sens de la présente invention, par radical alcoxy en C1-C3, on entend un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone relié au reste de la molécule par un atome d'oxygène. En d'autres termes, par radical alcoxy en C1-C3, on entend un atome d'oxygène substitué par un radical hydrocarboné comportant de 1 à 3 atomes de carbone.
De préférence, le radical alkoxy C1-C3 est choisi parmi les radicaux méthoxy, éthoxy et isopropyloxy .
Au sens de la présente invention, par radical alcoxy en C1-C5, on entend un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone relié au reste de la molécule par un atome d'oxygène.
De préférence, le radical alkoxy C1-C5 est choisi parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, isopropyloxy, tertio-butoxy et pentoxy. Au sens de la présente invention, on désigne par hétéroaromatique, un cycle aromatique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes.
Au sens de la présence invention, on désigne par hétérobicycloalkyle en C5-C9, une chaîne hydrocarbonée saturée, bicyclique comprenant de 5 à 9 atomes de carbone et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes.
Au sens de la présente invention, on désigne par halogène, les éléments chimiques de la 17eme colonne du tableau périodique des éléments, en particulier le fluor, le chlore, le brome et l'iode.
Au sens de la présente invention, l'expression « au moins un » est équivalent à l'expression « un ou plusieurs ».
Comme expliqué précédemment, dans la formule (I), Ri représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C5, un radical méthylcycloalkyl en C3-C5, un radical cycloalkyle en C3-C5 ou un radical hétérocycloalkyle en C3-C6.
De préférence, Ri représente un radical alkyle ramifié en Ci- C5, de préférence ramifié en C3-C5, un radical méthylcycloalkyl en C3- C5 ou un radical cycloalkyle en C3-C6.
De manière particulièrement préférée, Ri représente un radical choisi parmi isobutyle, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane et méthylcyclopropane.
Comme expliqué précédemment, dans la formule (I), R2 représente un groupement -(X)m(CHR5)nY, avec :
· m = 0 ou 1,
• n = 0, 1 ou 2,
• X représente un groupement -NR6 ou un hétéroatome choisi parmi l'oxygène ou le soufre,
• Y représente un groupement alcyne, substitué ou non par un groupement alkyl en C1-C3, un groupement alcoxy en C1-C3, un groupement hydroxy, un groupement hétérocycloalkyle en C3-C6, un groupement hétérobicycloalkyle en C5-C9, un radical cycloalkyle en C3-C5 ou un groupement hétéroaromatique, et • R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C5 ou un radical cycloalkyl en C3-C5.
De préférence, R2 représente un groupement -(X)m(CHR5)nY avec :
• m = 1 ,
• n = 1,
• X représente un hétéroatome choisi parmi l'oxygène ou le soufre, et de préférence est l'oxygène,
· R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C5, et de préférence représente un atome d'hydrogène,
• Y représente un groupement hétérocycloalkyle en C3-C6, de préférence représente un groupement oxacyclobutane, oxacyclopentane ou oxacyclohexane.
De manière particulièrement préférée, R2 représente un groupement -(X)m(CHR5)nY avec :
• m = 1 ,
• n = 1,
· X représente un atome d'oxygène,
• R5 représente un atome d'hydrogène,
• Y représente un groupement oxacyclobutane ou oxacyclohexane.
Comme expliqué précédemment, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C5, ou R3 et R4 peuvent former ensemble un cycle cycloalkyle en C3-C5 ou un hétérocycloalkyle en C3-C6.
De préférence, R3 et R4, identiques ou différents, de préférence identiques, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire en C1-C5, ou R3 et R4 forment ensemble un cycle cycloalkyle en C3-C5.
De manière particulièrement préférée, R3 et R4, identiques ou différents, de préférence identiques, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ou R3 et R4 forment ensemble un cycle cycloalkyle en C3.
De manière tout particulièrement préférée, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène.
Selon un mode particulièrement préféré de l'invention,
- Ri représente un radical choisi parmi isobutyle, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane et méthylcyclopropane,
- R2 représente un groupement -(X)m(CHR5)nY avec :
• m = 1 ,
· n = 1,
• X représente un atome d'oxygène,
• R5 représente un atome d'hydrogène,
• Y représente un groupement oxacyclobutane ou oxacyclohexane,
- R3 et R4, identiques ou différents, de préférence identiques, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire en C1-C5, ou R3 et R4 forment ensemble un cycle cycloalkyle en C3-C5.
Comme expliqué précédemment, A est un dérivé pyrazole parmi les formules A-l, A-2 et A-3 suivantes :
Figure imgf000012_0001
A-1 A-2 A-3 avec R7, R8, R9, Rio, R11 et R12 tels que définis précédemment.
De manière préférée, R7, Rs, R9, Rio, R11 et R12, indépendamment les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C5.
De manière préférée, R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de préférence linéaire, en C1-C5, R7 et Rio, indépendamment l'un de l'autre, représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié, de préférence linéaire, en C1-C5,
R8, R11 et R12, indépendamment les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, de préférence linéaire en C1-C5.
De manière tout particulièrement préférée, R7, Rs, R9, Rio, R11 et R12, indépendamment les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical éthyle.
De préférence selon la présente invention, dans la formule (I), A est un dérivé pyrazole de formule A-l.
Selon une première variante de l'invention, dans la formule (I), A est un dérivé pyrazole de formule A-l.
De préférence dans cette première variante :
• R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de préférence linéaire, en C1-C5,
• Rs représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de préférence linéaire, en C1-C5, un groupement amido -C(=0)N(Ri3)(Ri4) ou un groupement -C(Ri5)(Ri6)OH,
• R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de préférence linéaire, en C1-C5 ; en particulier un atome d'hydrogène,
• Ri3, R14, R15 et Ri6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de préférence linéaire, en Ci-C3.
De manière particulièrement préférée dans cette première variante :
• R7 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical éthyle,
• Rs représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un groupement amido -C(=0)N(Ri3)(Ri4) ou un groupement -C(Ri5)(Ri6)OH, avec Ri3 et R14 représentant un radical méthyle et R15 et Ri6 représentant un atome d'hydrogène,
• R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, en particulier un atome d'hydrogène. Selon une deuxième variante de l'invention, dans la formule (I), A est un dérivé pyrazole de formule A-2.
De préférence dans cette deuxième variante :
• R9, Rio, R11, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C5, de préférence linéaire.
De manière particulièrement préférée dans cette deuxième variante :
• R9 et Ru, représentent un atome d'hydrogène,
• Rio représente un radical éthyle.
Selon une troisième variante de l'invention, dans la formule (I), A est un dérivé pyrazole de formule A-3.
De préférence dans cette troisième variante :
• R9, Rio, R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C5, de préférence linéaire.
De manière particulièrement préférée dans cette troisième variante :
• R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,
• Rio représente un radical méthyle ou un radical éthyle,
• R12 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. Dans un premier mode particulier de l'invention, le composé de formule (I) est choisi parmi les composés de formule (II) suivante :
Figure imgf000014_0001
Formule (II) dans laquelle Ri et A sont tels que définis précédemment pour la formule (I). En particulier, dans ce premier mode particulier, Ri est de préférence un radical tertio-butyle.
Dans un deuxième mode particulier de l' invention, le composé de formule (I) est choisi parmi les composés de formule (III) suivante :
Figure imgf000015_0001
Formule (III) dans laquelle R3 , R4 et A sont tels que définis précédemment pour la formule (I) .
En particulier dans ce deuxième mode particulier, R3 et R4 représentent de préférence des atomes d' hydrogène.
Dans un troisième mode particulier de l' invention, le composé de formule (I) est choisi parmi les composés de formule (IV) suivante :
Figure imgf000015_0002
Formule (IV) dans laquelle R2 et A sont tels que définis précédemment pour la formule (I) .
En particulier dans ce troisième mode particulier, R2 représente de préférence un groupement de formule (V) suivante :
Figure imgf000016_0001
Dans un quatrième mode particulier de l 'invention, le composé rmule (I) est choisi parmi les composés de formule (VI) suivante :
Figure imgf000016_0002
Formule (VI) dans laquelle R3 , R4 et A sont tels que définis précédemment pour la formule (I) .
En particulier dans ce quatrième mode particulier, R3 et R4 représentent de préférence un radical méthyle ou forment ensemble un cycle cycloalkyle en C3 .
Dans un cinquième mode particulier de l 'invention, le composé de formule (I) est choisi parmi les composés de formule (VII) suivante :
Figure imgf000016_0003
Formule (VII) dans laquelle R3, R4 et A sont tels que définis précédemment pour la formule (I).
En particulier dans ce cinquième mode particulier, R3 et R4 sont de préférence identiques et représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou forment ensemble un cycle cycloalkyle en C3.
Préférentiellement, le composé selon l'invention est choisi parmi ceux de formule (I).
Les composés de formule (I) peuvent se présenter sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Des exemples de sels pharmaceutiquement acceptables sont décrits dans Berge et al., 1977, « sels pharmaceutiquement acceptables », J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp 1 -19.
En particulier, lorsque les composés de formule (I) selon l'invention se présentent sous la forme de sels alors l'électroneutralité desdits composés est assurée par un contre ion cationique W externe pouvant être organique ou minérale.
W peut être choisi parmi les cations inorganiques appropriés tels que les ions de métaux alcalins, notamment Na+, K+, les ions métaux alcalino-terreux, notamment Ca2 + , Mg2+, ou encore d'autres cations tels que l'ion aluminium Al3 + .
W peut être choisi parmi les cations organiques appropriés tels que l'ion ammonium NH4 +, les ions ammonium substitués tels que NH3R+, NHR2 +, NR4 + avec R représentant un radical alkyle en Ci-C4.
En particulier, les ions ammonium substitués sont ceux choisis parmi les dérivés de l'éthylamine, la diéthylamine, la dicyclohexylamine, la triéthylamine, la butylamine, l'éthylènediamine, l'éthanolamine, la diéthanolamine, la pipérazine, la benzylamine, la phénylbenzylamine, la choline, la méglumine, et trométhamine, les acides aminés tels que la lysine et l'arginine.
Un exemple d'un ion ammonium quaternaire peut être l'ion N+
(CH3)4.
Le ou les composés selon l'invention peuvent se présenter sous la forme de leurs solvates. Au sens de la présente invention, le terme « so lvate » signifie un complexe de so luté (c ' est-à-dire le composé selon l' invention ou le sel dudit composé) et de solvant.
Si le so lvant est l ' eau alors le so lvate peut être commo dément considéré comme un hydrate, par exemple, un semi-hydrate, un monohydrate, un dihydrate, un trihydrate, etc.
Par exemp le, les so lvates et/ou hydrates peuvent être obtenus directement à la fin du processus de synthèse, le composé cible étant iso lé sous la forme d'un hydrate, par exemple un monohydrate ou hémi-hydrate, ou sous la forme d'un so lvate du so lvant de réaction et/ou du solvant de purification.
Sauf indication contraire, toute référence à un composé selon l' invention inclut également le so lvate ou l 'hydrate du composé correspondant.
Des procédures typiques pour la préparation et l' identification des hydrates et des so lvates sont bien connus de l' homme du métier, voir par exemple, pages 202-209 de KJ Guillory, « Génération o f Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids » dans Polymorphism in Pharmaceutical Solids, édition. Harry G. Britain, Vol. 95 , Marcel Dekker, Inc. , New York, 1999.
Les hydrates et les so lvates peuvent être iso lés et caractérisés par des méthodes connues dans l ' art telles que l ' analyse thermogravimétrique (TGA), la spectroscopie TGA-masse, la spectroscopie TGA-infrarouge, la diffraction de poudres aux rayons X, le titrage de Karl Fisher, la diffraction haute réso lution aux rayons X et analogue .
De manière étonnante les pyrazoles décrits dans l' invention ont permis de maintenir un fort agonisme inverse sur RORyt tout en apportant les bénéfices liés à une lipophilie diminuée (solubilité aqueuse accrue et inhibition de hERG diminuée) (référence : Fauber, B . P . ; Magnusson, S . J. Med. Chem. 2014, 57, 5871 ; Monique B . van Niel, Benj amin P . Fauber, Matthew Cartwright, Simon Gaines, Jonathan C . Killen, Olivier René, Stuart I . Ward, Gladys de Léon Boenig, Yuzhong Deng, Céline Eidenschenk, Christine Everett, Emanuela Gancia, Arunima Ganguli, Alberto Gobbi, Julie Hawkins, Adam R. Johnson, James R. Kiefer, Hank La, Peter Lockey, Maxine Norman, Wenjun Ouyang, Ann Qin, Nicole Wakes, Bohdan Waszkowycz, Harvey Wong Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014,24, 5769 : Benjamin P. Fauber , Olivier René, Gladys de Léon Boenig , Brenda Burton , Yuzhong Deng , Céline Eidenschenk , Christine Everett , Alberto Gobbi , Sarah G. Hymowitz , Adam R. Johnson , Hank La , Marya Liimatta , Peter Lockey , Maxine Norman , Wenjun Ouyang , Weiru Wang , Harvey Wong Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014,24, 3891).
De préférence, le composé de formule (I), ainsi que ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates et/ou ses solvates est choisi parmi les composés suivants :
Tableau I
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
ND : non déterminé ; A : IC50 < 100 nM ; B : IC50 = 100-1 μΜ. C : IC50 > 1 μΜ Dans le tableau I décrit ci-avant, les concentrations inhibitrices médianes IC50 pour les composés appartenant à la formule (I) selon l'invention ont été données selon les modèles de transactivation GAL4-RORyt et de sécrétion d'IL-17A, tels que décrits ci-après. De préférence, le composé de formule (I) est choisi parmi les composés 1 à 21, notamment les composés 6, 7, 8, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 20 et 21.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être préparés selon les schémas réactionnels 1, 2 ou 3 suivants : Schéma 1
Figure imgf000025_0001
Schéma 2
cétone ou aldéhyde
Figure imgf000025_0002
Schéma 3
Figure imgf000026_0001
Conformément aux schémas réactionnels ci-avant, les radicaux R2, A et Ri correspondent aux radicaux tels que définis ci-avant pour la formule (I) .
Conformément aux schémas réactionnels ci-avant, le terme « μ\νανε » signifie une étape de chauffage aux micro-ondes .
Conformément au schéma réactionnel 2 ci-avant, les termes cétone ou aldéhyde correspondent à des précurseurs sous forme de cétone ou d' aldéhyde qui après réaction avec une aminé permettent d' obtenir un radical N-Ri , avec Ri tel que défini ci-avant pour la formule (I) .
De préférence dans les schémas réactionnels ci-avant, R2 correspond au groupement de formule (V) tel que décrit ci-avant.
L 'invention concerne également le ou les composés tels que décrits précédemment en tant que médicament et cosmétique.
De préférence, l 'invention concerne également le ou les composés tels que décrits précédemment en tant que médicament. En effet, les composés selon l' invention présentent des propriétés pharmaco logiques intéressantes car lesdits composés modulent, c ' est-à-dire inhibent, l ' activité du récepteur RORyt.
Ainsi ces propriétés rendent le ou les composés de formule (I) telle que décrite précédemment utilisables en tant que médicament dans le traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt.
De préférence, le ou les composés selon l' invention sont utilisés dans le traitement des désordres inflammatoires et/ou des maladies auto-immunes médiés par le récepteur RORyt.
Plus préférentiellement, le ou les composés selon l 'invention sont utilisés dans le traitement de l' acné, de la dermatite atopique et/ou du psoriasis.
Selon un mode de réalisation, les composés 1 à 21 de formule (I) sont utilisés dans le traitement de l ' acné, de la dermatite atopique et/ou du psoriasis.
De préférence selon ce mode de réalisation, les composés 6, 7 , 8 , 13 , 14, 15 , 16, 1 8 , 1 9, 20 et 21 sont utilisés dans le traitement de l ' acné, de la dermatite atopique et/ou du psoriasis.
Selon un autre mode de réalisation, les composés sont utilisés pour le traitement cosmétique de la peau.
Comme indiqué ci-avant, la présente invention est aussi relative à une composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, un ou plusieurs composés de formule (I) telle que définie précédemment, leurs sels d' addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs so lvates.
L'administration de la composition pharmaceutique selon l'invention peut être effectuée par voie orale ou topique.
De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique.
Par voie orale, la composition, peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de so lutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou so lide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de so lutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.
Le ou les composés de formule (I) peuvent être présents dans la composition pharmaceutique dans une teneur allant de 0,01 à 10 % en poids, de préférence dans une teneur allant de 0, 1 à 8 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
La composition pharmaceutique est de préférence utilisée dans le traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt, de préférence pour le traitement des désordres inflammatoires et/ou des maladies auto-immunes médiés par le récepteur RORyt.
Plus préférentiellement encore, la composition pharmaceutique est utilisée dans le traitement de l ' acné, de la dermatite atopique et/ou du psoriasis.
L 'invention concerne aussi un procédé de traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt comprenant l ' administration, notamment par voie topique ou orale, d'une quantité thérapeutiquement efficace de la composition pharmaceutique telle que définie ci-avant à un patient.
De préférence, la composition pharmaceutique est appliquée par voie topique.
Les exemples suivants servent à illustrer l' invention sans toutefois présenter un caractère limitatif. Méthodes de mesure des IC50 des composés de l'invention
Les mesures des IC50 sont effectuées avec les tests de Transactivation GAL4-RORy et de Sécrétion d'IL- 1 7A. Transactivation GAL4-RORy
Le modèle de transactivation RORy a été développé à partir de la lignée HG5LN qui est une lignée HeLa exprimant stablement un gène reporter luciférase contrôlé par un pentamère du domaine de reconnaissance GAL4 de levure et d'un promoteur β-globine. La lignée HG5LN a été transfectée stablement par le DNA-binding domain (DBD) (ou domaine de liaison à l 'ADN) de GAL4 fusionné au ligand- binding domain (LBD) ROR gamma. Les mo lécules inhibant l ' activité constitutive ROR gamma réduisent l ' expression de la luciférase induisant ainsi une baisse de la luminescence émise.
Les cellules sont ensemencées en plaques 384 puits (5000 cellules dans 45 μΕ/puits de milieu de culture contenant 10 % de sérum de veau fœtal) et incubées pendant une durée de 4 heures à une température de 37° C, 5 % C02. 5 des mo lécules à tester (composés (I) selon l' invention) sont ensuite ajoutées à chaque puits et les plaques sont incubées pendant 1 8 heures à une température de 37°C sous 5 % de C O2. 20 du substrat de la luciférase (Promega) sont ajoutés à chaque puits et la luminescence émise est lue par un lecteur de microplaques .
Les unités de luminescence ( ' RLU' ) sont normalisées par des contrôles positifs ( ' POS ' contenant une concentration saturante de benzène sulfonamide, N-(2,2,2-trifluoroéthyl)-N- [4- [2,2,2-trifluoro- 1 - hydroxy- 1 -(trifluorométhyl)éthyl]phényl]) et des contrôles négatifs ( 'NEG ' contenant du DMSO) : % inhibition=((RLU-NEG) * 100)/(POS- NEG) . Les valeurs d'IC50 sont calculées à partir d'un modèle logistique à 4 paramètres à l ' aide du logiciel XLFit (IDB S) .
Sécrétion IL- 1 7A
Ce modèle permet de mesurer l ' effet d'inhibiteurs sur la sécrétion d' IL- 17A par des cellules CD4+. Les cellules sont des CD4+ congelées (STEMCELL, # 70026), isolées de sang humain périphérique et activées par les anticorps anti-CD3 et anti-CD28. La quantité d'IL- 17A sécrété est mesurée par la technologie TR-FRET (kit HTRF® Human Interleukin 17A (Cisbio, #64H17PEC)).
Les cellules sont décongelées rapidement, resuspendues dans leur milieu de culture (RPMI 10 % S VF inactivé) supplémenté avec des anticorps anti-CD28 solubles et ensemencées (100000 cellules/puits) dans des plaques 96 puits préalablement coatées avec des anticorps anti-CD3. Les cellules sont ensuite traitées par les gammes des inhibiteurs à tester (de 1000 nM à 0,05 nM, 0,1 % DMSO). Après 4 jours d'incubation, le signal HTRF est mesuré à l'aide d'un lecteur de microplaque ( excitation = 337 nm, émission = 620/665 nm). Les ratios obtenus (665/620) sont normalisés par rapport au contrôle positif (cellules activées par anti-CD3 et anti-CD28, 0,1 % DMSO). Les IC50 sont calculées à partir d'un modèle logistique à 4 paramètres à l'aide du logiciel XLFit (IDBS).
En particulier, les composés de l'invention contiennent tous un radical N-Ri, avec Ri représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C5, un radical méthylcycloalkyl en C3-C5, un radical cycloalkyle en C3-C6 ou un radical hétérocycloalkyle en C3-C6.
La présence d'un tel radical RI a été ainsi été testée pour la sécrétion IL-17A sur différents composés.
Tableau II
Figure imgf000031_0001
De même, l' activité de transactivation GAL4-RORy a été testée sur différents composés :
Tableau III
Structure IC50 hRORy cat
Composé 2 1400 nM
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000032_0001
Mesure des concentrations inhibitrices médianes (IC50) su r le gène hERG et de la solubilité aq ueuse Inhibition de hERG
Le test hERG permet d' étudier un gène qui code pour une protéine nécessaire au fonctionnement des canaux potassium du tissu cardiaque. La méthode du patch clamp sur les cellules CHO-K 1 (cellules transfectées avec le gène hERG et qui présente une activité des ions K+ sur les membranes) est utilisée pour prédire in vitro le blo cage de hERG (human Ether-a-go-go Related) .
La so lution extracellulaire (contrôle) est appliquée en premier. Les cellules (cellules ovariennes de Hamster Chinois exprimant le gène Human Ether-a-go-go Related Gene) sont stabilisées avec la so lution extracellulaire pendant 5 minutes. Les cellules sont incubées pendant 5 minutes avec les mo lécules de la plus faible à la plus forte concentration à 0,6 % DMSO final.
La méthode de calcul de l' inhibition pour chaque concentration : % inhibition = 100 x (amplitude Tail current de la mo lécule incubée - amplitude tail current du véhicule contrôle) . Le résultat est exprimé sous la forme d'un IC 50 en μΜ.
Mesure de la solubilité aqueuse
5 d'une so lution de l ' actif à 10 mM dans le DMSO est dilué dans 495 d'une solution tampon PB S (pH=7,4) .
Après agitation 1 8 h à 20°C et filtration, la partie so luble est dosée par UHPLC-UV contre un standard de référence.
Les concentrations inhibitrices médianes IC50 et la so lubilité aqueuse pour les composés appartenant à la formule (I) selon l' invention sont présentées dans le tableau II suivant : Tableau IV
Figure imgf000034_0001
ND : non déterminé Les composés de l'invention montrent une sélectivité vis à vis des protéines du canal hERG et une solubilité en milieu aqueux mesurées selon les tests mentionnés précédemment.
Exemples de synthèse des composés selon l'invention
Exemple 1 : Synthèse du composé 13 : N-(l-éthyl-3-méthyl- lH-pyrazol-5-yl)-3- (hydroxyméthyl) -N-isobutyl-4- ((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)méthoxy)benzènesulfonamide
Figure imgf000035_0001
Composé 13 lere étape : préparation du 5-(N-(l -éthyl-3-méthyl-lH- pyrazol-
5-yl) sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy)benzoate de méthyle
Figure imgf000035_0002
Une solution de méthyl 5-(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)méthoxy)benzoate (1,94 g, 5,27 mmol, 1,1 éq.), l-éthyl-3- méthyl-lH-pyrazol-5-amine (600 mg, 4,79 mmol, 1,0 éq.) et diméthylaminopyridine (29,3 mg, 240 μιηοΐ, 0,05 éq.) dans la pyridine anhydre (12 mL) est chauffée à 100°C au four à micro-ondes pendant 30 minutes. La réaction est refroidie à température ambiante puis est concentrée sous pression réduite. De l'eau est ajoutée et la phase aqueuse est extraite deux fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau et avec une solution saturée de NaCl puis sont séchées sur Na2SC"4, filtrées et concentrées sous pression réduite.
Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur gel de silice pour donner le 5-(N-(l-éthyl-3-méthyl-lH- pyrazol-5- yl)sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)méthoxy)benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc (936 mg, 2,16 mmol, 45 %).
!H NMR (500 MHz, Chloroforme- d) δ 8,26 (d, J = 2,5 Hz, 1H),
7,80 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,60 - 5,32 (m, 1H), 4,15 - 4,00 (m, 4H), 3,95 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 4H), 3,47 (td, J = 11,8, 2,1 Hz, 2H), 2,15 (m et chevauchement s, 4H), 1,81 (dq, J = 13,1, 2,0 Hz, 2H), 1,69 - 1,46 (m, 4H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[M+H] = 438
2eme étape : préparation du 5-(N-(l -éthyl-3-méthyl-lH-pyrazol- 5-yl)-N-isobutylsulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)méthoxy) benzoate de méthyle
Figure imgf000036_0001
A une solution du 5-(N-(l-éthyl-3-méthyl-lH-pyrazol-5- yl)sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)méthoxy)benzoate de méthyle (250 mg, 571 μιηοΐ, 1,0 éq.) dans le THF (4 mL) est ajouté le 2-méthylpropan-l-ol (66 μί, 714 μιηοΐ, 1,25 éq.) suivi par la triphénylphosphine (150 mg, 571 μιηοΐ, 1,0 éq.) et le mélange est refroidi à 0°C. Du di-tert-butyl azodicarboxylate (131 mg, 571 μιηοΐ, 1,0 éq.) dans le THF (4 mL) est ajouté et le milieu réactionnel est agité à 0°C pendant 15 minutes puis amené à température ambiante et agité à cette température pendant 21 heures. Du 2-méthylpropan-l-ol (66 μΐ,, 714 μιηοΐ, 1,25 éq.) ainsi que de la triphénylphosphine (150 mg, 571 μιηοΐ, 1,0 éq.) sont ajoutés et le milieu réactionnel est refroidi à 0°C. Du di-tert-butyl azodicarboxylate (131 mg, 571 μιηοΐ, 1,0 éq) dans le THF (1 mL) est ajouté et le milieu réactionnel est agité à 0°C pendant 15 minutes puis amené à température ambiante et agité à cette température pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est dilué par de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase organique est récupérée et la phase aqueuse est extraite à nouveau par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur Na2SC"4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice pour obtenir le 5-(N-(l-éthyl-3- méthyl- lH-pyrazol-5-yl)-N-isobutylsulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl) méthoxy)benzoate de méthyle sous la forme d'un solide blanc (172 mg, 348 μιηοΐ, 61 %).
!Η NMR (500 MHz, Chloroforme- d) δ 8,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,17 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,09 - 4,00 (m, 2H), 3,96 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,46 (dd, J = 11,8, 2,1 Hz, 1H), 3,40 (br s, 1H), 2,77 (br s, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,20-2,12 (m, 1H), 1,82 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,54 (d, J = 7,3 Hz, 4H), 1,50 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,02 (br s, 3H), 0,81 (br s, 3H).
[M+H] = 494
3eme étape : préparation du N-(l -éthyl-3-méthyl-l H-pyrazol-5- yl)-3- (hydroxyméthyl) -N-isobutyl-4- ((tétrahydro-2H-pyran-4- yl)méthoxy)benzènesulfonamide (composé 13)
Figure imgf000037_0001
A une solution du 5-(N-(l-éthyl-3-méthyl-lH-pyrazol-5-yl)-N- isobutylsulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)méthoxy)benzoate de méthyle (150 mg, 304 μηιοΐ, 1,0 éq.) dans le THF (3,5 mL, 0,1 M) à 0°C sont ajoutés du borohydrure de lithium ([2M dans le THF], 243 μιηοΐ, 486 μιηοΐ, 1,6 éq.) suivi par du méthanol (20 μΐ,, 486 μιηοΐ, 1,6 éq.) et le milieu réactionnel est amené à température ambiante et agité pendant 12h. Du borohydrure de lithium ([2M dans le THF], 243 μιηοΐ, 486 μιηοΐ, 1,6 éq.) et du méthanol (20 μΐ,, 486 μιηοΐ, 1,6 éq.) sont ajoutés successivement et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. De l'eau (5 mL) et de l'acétate d'éthyle (15 mL) sont ajoutés. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle (3 x 15 mL). Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution saturée de NaCl, séchées sur Na2SC"4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice pour donner N-(l -éthyl-3-méthyl- lH-pyrazol-5-yl)-3-(hydroxyméthyl)-N- isobutyl-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)méthoxy)benzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc (122 mg, 262 μιηοΐ, 86 %).
!H NMR (500 MHz, Chloroforme- d) δ 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,73 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 4,22 - 4,11 (m, 2H), 4,09 - 4,00 (m, 1H), 3,94 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,53 - 3,42 (m, 2H), 3,40 (s, 1H), 2,77 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,17 - 2,04 (m, 1H), 1,76 (d, J = 12,7, 2H), 1,64 - 1,43 (chevauchement t et m, 7H), 1,01 (br s, 3H), 0,84 (br s, 3H).
[M+H] = 466
Exemple 2 : Synthèse du composé 14 : N-cyclobutyl-N-(l- éthyl-3-méthyl- 1 H-pyrazol-5-yl)-3-(hydroxyméthyl)-4-((tétrahydro- 2H-pyran-4-yl)méthoxy)benzènesulfonamide
Figure imgf000039_0001
Composé 14 lere étape : préparation du N-cyclobutyl- 1 -éthyl-3-méthyl-l H- pyrazol-5-amine
Figure imgf000039_0002
La cyclobutanone (615 μί, 8,23 mmol, 1,03 éq.) est ajoutée à une solution d'I -éthyl-3-méthyl- 1 H-pyrazol-5-amine (1,0 g, 7,99 mmol, 1,0 éq.) dans l'acide acétique (13,2 mL) et le mélange est agité à température ambiante pendant 30 minutes. Du triacétoxyborohydrure de sodium (2,54 g, 11,98 mmol, 1,5 éq.) est ajouté et le mélange est agité à température ambiante pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'eau et une solution saturée de NaHC03 est ajoutée. La phase aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution saturée de NaCl, séchées sur Na2SC"4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice pour donner la N-cyclobutyl- 1 -éthyl-3-méthyl- 1 H-pyrazol-5- amine (600 mg, 3,18 mmol, 40 %).
1H NMR (500 MHz, Chloroforme-d) δ 5,22 (s, 1H), 3,86 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,74 (m, 1H), 2,40 (ddd, J = 8,2, 3,2, 2,1 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,92 - 1,63 (m, 4H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
[M+H] = 182 2eme étape : préparation du 5-(N-cyclobutyl-N-(l -éthyl-3- méthyl- lH-pyrazol-5-yl)sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl) méthoxy)benzoate de méthyle
Figure imgf000040_0001
Une solution de N-cyclobutyl-l-éthyl-3-méthyl-lH-pyrazol-5- amine (497 mg, 2,77 mmol, 1,0 éq.), de 5-(chlorosulfonyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)méthoxy)benzoate de méthyle (1,45 g, 4,16 mmol, 1,5 éq.) et diméthylaminopyridine (34 mg, 277 μιηοΐ, 0,1 éq.) dans la pyridine anhydre (12 mL) est chauffée à 100°C au four à micro-ondes pendant 30 minutes. Du 5-(chlorosulfonyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)méthoxy)benzoate de méthyle (0,48 g, 1,39 mmol, 0,5 éq.) est rajouté et le milieu réactionnel est chauffé à 100°C au four à micro-ondes pendant 30 minutes. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et concentré sous pression réduite. De l'eau et de l'acétate d'éthyle sont ajoutés et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau et avec une solution saturée de NaCl, séchées sur Na2SC"4, filtrées et concentrées sous pression réduite pour obtenir 1,5 g de brut (huile orange). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice pour donner le 5-(N-cyclobutyl-N-( 1 -éthyl-3-méthyl- 1 H-pyrazol- 5-yl)sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)méthoxy)benzoate de méthyle (308 mg, 626 μιηοΐ, 23 %) ayant l'aspect d'une huile orange pâle.
1H NMR (500 MHz, Chloroforme-d) δ 8,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,21 - 4,00 (chevauchement des signaux, 6H), 3,96 (dd, J = 6,5, 2,1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3,47 (td, J = 11,9, 2,1 Hz, 2H), 2,23 (chevauchement s et m, 4H), 1,80 (s, 1H), 1,61 - 1,39 (chevauchement des signaux, 11H)
[M+H] = 492
3eme étape : préparation du N-cyclobutyl-N-(l -éthyl-3-méthyl- lH-pyrazol-5-yl)-3-(hydroxyméthyl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4- yl)méthoxy)benzènesulfonamide (composé 14)
Figure imgf000041_0001
A une solution de 5-(N-cyclobutyl-N-(l-éthyl-3-méthyl-lH- pyrazol-5-yl)sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)méthoxy) benzoate de méthyle (150 mg, 305 μιηοΐ, 1,0 éq.) dans le THF (3 mL) sont ajoutés du borohydrure the lithium ([2M dans le THF], 244 μΐ,, 488 μιηοΐ, 1,6 éq.) suivi par du méthanol (20 μΐ,, 488 μιηοΐ, 1,6 éq.) et le milieu réactionnel est agité pendant 3hl5 à 40°C. Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante et est hydrolysé par addition d'eau puis est concentré sous pression réduite. Le brut est repris dans l'eau et l'acétate d'éthyle. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite deux fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution saturée de NaCl, séchées sur Na2SC"4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice pour donner le N-cyclobutyl-N-(l-éthyl-3-méthyl-lH-pyrazol-5-yl)-3- (hydroxyméthyl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4- yl)méthoxy)benzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc (99 mg, 213 mg, 70 %)
1H NMR (500 MHz, Chloroforme-d) δ 7,84 - 7,73 (m, 1H), 7,62 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,73 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,14 - 3,98 (m, 4H), 3,93 (dd, J = 6,4, 1,6 Hz, 2H), 3,46 (td, J = 11,9, 2,1 Hz, 2H), 2,27 - 2,05 (m, 4H), 1,87 (m, 1H), 1,83 - 1,63 (chevauchement des signaux, 4H), 1,60 (s, 2H), 1,57 - 1,39 (m, 7H).
[M+H] = 464
Exemple 3 : synthèse du composé 1 : 3-hydroxyméthyl-N-isobutyl-4- ((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)-N-(l,3,5-triméthyl-lH-pyrazol-4-yl)- benzènesulfonamide
Figure imgf000042_0001
lere étape : préparation de 2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-5-(N-3 ,5-triméthyl- lH-pyrazol-4-yl)-sulfamoyl)-benzoate de méthyle
Pendant 30 minutes, on chauffe à une température de 100°C aux micro-ondes une solution de 5-(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (150 mg, 430 μιηοΐεβ) et de l,3,5-triméthyl-lH-pyrazol-4-amine (50 mg, 430 μιηοΐεβ) dans la pyridine anhydre (1,75 mL). On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis on le concentre par évaporation sous pression réduite. On dilue ensuite le résidu avec de l'acétate d'éthyle (EtOAc) et une solution aqueuse à 10 % d'acide chlorhydrique (HCl aq. 10 %). On sépare alors les phases, puis on neutralise la phase aqueuse par addition d'hydroxyde de sodium en solution concentrée (NaOH conc). On l'extrait ensuite à deux reprises à l'acétate d'éthyle (EtOAc, 2 x), puis on lave la phase organique avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le matériau brut par chromatographie sur gel de silice (4 g). On réunit les fractions contenant le produit, puis on concentre la combinaison ainsi obtenue, ce qui donne le produit recherché (105 mg, 56 %).
[M+H] = 438.
2eme étape : préparation de 5-(N-isobutyl-N-(l ,3 ,5-triméthyl- 1H- pyrazol-4-yl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzoate de méthyle
A une solution de 2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-5-(N- (l,3,5-triméthyl-lH-pyrazol-4-yl)-sulfamoyl)-benzoate de méthyle (100 mg, 0,23 mmole) dans la N-méthyl-2-pyrrolidone (NMP, 1 mL), on ajoute du l-bromo-2-méthyl-propane (31,3 mg, 0,23 mmole), puis du carbonate de césium (CS2CO3, 111,7 mg, 0,34 mmole), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 100°C pendant 1 heure. On introduit ensuite de l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis de la saumure (5 mL) dans le mélange. On sépare les couches, puis on lave la couche organique à trois reprises avec de la saumure (3 x). On réunit les couches organiques, puis on fait sécher la combinaison ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre. On fait passer le résidu brut à travers une colonne de gel de silice, en éluant avec 100 % d'acétate d'éthyle. On réunit les fractions contenant le produit, puis on concentre la combinaison ainsi obtenue par évaporation sous pression réduite, ce qui donne le produit prévu (70 mg, 62 %) sous la forme d'une huile.
[Μ+Η] = 494.
3eme étape : préparation de 3-hydroxyméthyl-N-isobutyl-4- ((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)-N-(l , 3, 5-triméthyl- lH-pyrazol-4-yl)- benzènesulfonamide
A une solution de 5-(N-isobutyl-N-(l,3,5-triméthyl-lH-pyrazol- 4-yl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (70 mg, 141,81 μηιοΐεβ) dans le tétrahydrofurane (THF, 1,5 mL) à 0°C, on ajoute du borohydrure de lithium (LiBH4, 113 μΐ,, 226,9 μιηοΐεβ), puis du méthanol (MeOH, 9,18 μΐ,, 227 μιηοΐεβ), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à une température valant de 0°C à la température ordinaire, jusqu'au lendemain (15 heures). On bloque alors soigneusement le mélange réactionnel, par addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (NH4C1). On lui ajoute ensuite de l'eau et de l'acétate d'éthyle (EtOAc). On extrait la couche aqueuse à l'acétate d'éthyle et on réunit les couches organiques, puis on lave la combinaison ainsi obtenue avec de la saumure. On fait sécher la couche organique sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice (12 g). On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison ainsi obtenue, ce qui donne le produit recherché (30 mg, 45 %) sous la forme d'un solide blanc.
RMN !H (500 MHz, chloroforme- d) δ : 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,98 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,35 - 1,58 (m, 4H), 1,57 - 1,68 (m, 3H), 1,74 (dt, J= 13,3, 2,8 Hz, 2H), 2,11 (s, 3H), 3,05 (dd, J= 12,8, 5,7 Hz, 1H), 3,35 - 3,61 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,91 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,00 - 4,07 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 2,3 Hz, 1H).
[M+H] = 466. Exemple 4 : synthèse du composé 2 : N-(l ,3-diméthyl- 1H- pyrazol-4-yl)-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-((tétrahydro-2H-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzène-sulfonamide
Figure imgf000044_0001
lere étape : préparation d'un mélange de 1 ,3-diméthyl-4-nitro- ΙΗ-pyrazole et de 1 ,5-diméthyl-4-nitro- lH-pyrazole
A une solution de 3-méthyl-4-nitro-lH-pyrazole (1,0 g, 7,87 mmoles) dans le diméthylformamide (DMF, 40 mL), on ajoute du carbonate de potassium (K2CO3, 3,26 g, 23,6 mmoles), puis de l'iodométhane (Mel, 984 μΐ,, 15,7 mmoles), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 40°C pendant 12 heures. On fait ensuite refroidir le mélange réactionnel jusqu'à la température ordinaire, puis on sépare les matières solides par filtration et on les lave à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, puis on purifie le matériau brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui fournit une combinaison de fractions (50/50) des deux produits alkylés non séparables, sous la forme d'un solide blanc (975 mg, 88 %).
[Μ+Η] = 142.
2eme étape : préparation d'un mélange de 1 ,3-diméthyl- 1H- pyrazol-4-amine et de 1 ,5-diméthyl- lH-pyrazol-4-amine Pendant 10 minutes, on purge à l'argon une solution de 1,3- diméthyl-4-nitro- lH-pyrazole et de 1 ,5-diméthyl-4-nitro- lH-pyrazole (4,77 g, 33,7 mmoles) dans l'éthanol (100 mL), avant de lui ajouter du palladium sur carbone (Pd/C, 10 % en poids, 898 mg). On continue à purger le mélange ainsi obtenu pendant encore 15 minutes, après quoi on le purge à l'hydrogène (Η2), puis on le maintient sous agitation sous une atmosphère d'hydrogène pendant 12 heures à la température ordinaire. On lui ajoute alors de l'hydroxyde de palladium [Pd(OH)2] et on purge le mélange ainsi obtenu pendant encore 15 minutes, après quoi on le purge à l'hydrogène (H2), avant de le maintenir sous agitation sous une atmosphère d'hydrogène pendant 24 heures à la température ordinaire.
On purge ensuite le mélange réactionnel à l'argon. On retire le catalyseur par filtration sur un tampon de célite, puis on le lave à l'éthanol. On concentre le filtrat par évaporation sous pression réduite, ce qui fournit le produit recherché (3,2 g, 85 % ; mélange d'isomères inséparables) sous la forme d'une huile de couleur noire, qui se solidifie en refroidissant. On utilise le matériau brut dans l'étape suivante sans le purifier davantage.
[M+H] = 111.
3eme étape : préparation d'un mélange de 5-(N-(l ,3-diméthyl- 1H- pyrazol-4-yl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzoate de méthyle et de 5-(N-(l ,5-diméthyl-l H-pyrazol-4-yl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle
A partir de 5-(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (7,53 g, 21,59 mmoles) et de 1,3- diméthyl- lH-pyrazol-4-amine (mélangée à de la 1 ,5-diméthyl- 1H- pyrazol-4-amine) (2,0 g, 17,99 mmoles), on travaille de la même manière que pour la préparation de 2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-5-(N-(l ,3,5-triméthyl- lH-pyrazol-4-yl)-sulfamoyl)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (2,22 g, 29 %; mélange d'isomères inséparables) sous la forme d'un solide de couleur rose.
[Μ+Η] = 424.
4eme étape : préparation d'un mélange de 5-(N-(l ,3-diméthyl- 1H- pyrazol-4-yl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle et de 5-(N-(l ,5-diméthyl-l H-pyrazol-4- yl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzoate de méthyle
A partir de 5-(N-(l,3-diméthyl-lH-pyrazol-4-yl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle [mélangé à du 5 -(N-(l ,5-diméthyl- lH-pyrazol-4-yl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle] (1,0 g, 2,36 mmoles), on travaille de la même manière que pour la préparation de 5-(N-isobutyl- N-(l ,3,5-triméthyl- lH-pyrazol-4-yl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (1,1 g, 97 %; mélange d'isomères inséparables) sous la forme d'un solide blanc.
[M+H] = 480.
5eme étape : préparation de N-(l ,3-diméthyl- lH-pyrazol-4-yl)-3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide
A partir de 5-(N-(l,3-diméthyl-lH-pyrazol-4-yl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle [mélangé à du 5-(N-(l,5-diméthyl-lH-pyrazol-4-yl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle] (1,12 g, 2,34 mmoles), on travaille de la même manière que pour la préparation de 3-hydroxyméthyl-N-isobutyl-4-((tétrahydro- pyran-4-yl)-méthoxy)-N-(l ,3,5-triméthyl- lH-pyrazol-4-yl)-benzène- sulfonamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (150 mg, 14 %) sous la forme d'un solide blanc.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,41 - 1,61 (m, 3H), 1,74 (ddt, J= 13,0, 4,0, 2,0 Hz, 2H), 2,06 - 2,18 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,42 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,11 (s, 2H), 3,45 (td, J = 11,9, 2,1 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,90 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,02 (ddd, J = 11,2, 4,8, 1,7 Hz, 2H), 4,70 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J= 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 2,4 Hz, 1H).
[M+H] = 452
Exemple 5 : synthèse du composé 3 : N-(l ,5-diméthyl- 1H- pyrazol-4-yl)-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-((tétrahydro-2H-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzène-sulfonamide
Figure imgf000047_0001
Au cours de la synthèse de N-(l,3-diméthyl-lH-pyrazol-4-yl)-3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide, on obtient également cet isomère (50 mg, 5 %) sous la forme d'un solide blanc.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,46 - 1,54 (m, 3H), 1,64 (dt, J = 13,8, 6,9 Hz, 2H), 1,75 (dd, J = 13,7, 3,5 Hz, 2H), 2,13 (dt, J= 11,8, 6,1 Hz, 1H), 3,19 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 3,46 (td, J = 11,9, 2,1 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,91 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 4,04 (dd, J = 11,6, 4,3 Hz, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,54 (dd, J= 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,63 - 7,67 (m, 1H).
[M+H] = 452.
Exemple 6 : synthèse du composé 4 : N-(l-éthyl-lH-pyrazol-4- yl)-3-hydroxyméthyl-N-isobutyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzène-sulfonamide
Figure imgf000048_0001
lere étape : préparation de 1 -éthyl-N-isobutyl- 1 H-pyrazol-4- aminé
On fait refroidir dans de la glace un mélange de (1-éthyl-lH- pyrazol-4-yl)-amine (500 mg, 4,5 mmoles), d'acide acétique (772 μΐ,, 13,50 mmoles) et de triacétoxyborohydrure de sodium [NaBH(OAc)3, 2,38 g, 11,25 mmoles] dans le dichlorométhane anhydre (DCM, 40 mL), puis on lui ajoute de l'isobutyraldéhyde (408 μΐ,, 4,5 mmoles). On laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ordinaire et on le maintient sous agitation pendant 6 heures. On dilue le milieu réactionnel avec du dichlorométhane (DCM, 50 mL), on le lave avec de l'eau, puis on sépare la couche organique et on la concentre par évaporation sous vide. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice (25 g). On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison ainsi obtenue, ce qui donne le produit attendu (300 mg, 40 %) sous la forme d'une huile de couleur violette.
[M+H] = 168.
2eme étape : préparation de 5-(N-(l -éthyl- lH-pyrazol-4-yl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle
Pendant 30 minutes, on chauffe à 100°C aux micro-ondes une solution de 5-(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzoate de méthyle (751 mg, 2,15 mmoles), de 1 -éthyl-N-isobutyl- 1H- pyrazol-4-amine (300 mg, 1,79 mmole) et de N,N- diméthylaminopyridine (DMAP, 4,4 mg, 0,036 mmole) dans la pyridine anhydre (10 mL). On dilue le mélange réactionnel avec du dichlorométhane (DCM), puis on le concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice (12 g). On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison ainsi obtenue, ce qui donne le produit prévu (530 mg, 62 %) sous la forme d'un solide blanc.
[Μ+Η] = 480.
3eme étape : préparation de N-(l -éthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3- hydroxyméthyl-N-isobutyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide
A partir de 5-(N-(l-éthyl-lH-pyrazol-4-yl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (148 mg, 308,6 μιηοΐεβ), on travaille de la même manière que pour la préparation de 3-hydroxyméthyl-N-isobutyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy)-N-(l ,3,5-triméthyl- lH-pyrazol-4-yl)-benzène-sulfonamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (85 mg, 61 %) sous la forme d'un solide blanc.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,40 - 1,59 (m, 5H), 1,72 (td, J = 14,1, 13,7, 8,8 Hz, 2H), 1,99 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 2,06 - 2,27 (m, 1H), 3,18 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,46 (td, J = 11,9, 2,1 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,04 (dd, J = 11,5, 4,1 Hz, 2H), 4,12 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,69 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 2,4 Hz, 1H).
[M+H] = 452.
Exemple 7 : synthèse du composé 5 : N-(l-éthyl-lH-pyrazol-3- yl)-3-hydroxyméthyl-N-isobutyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzène-sulfonamide
Figure imgf000050_0001
lere étape : préparation de 1-éthyl- lH-pyrazol-3-amine On dissout du 3-amino- lH-pyrazole (2 g, 24,07 mmoles) dans du diméthylsulfoxyde (DMSO, 30 mL). On ajoute de l'hydroxyde de potassium (4,05 g, 72,21 mmoles) à la solution ainsi obtenue, puis on place le mélange sous agitation à la température ordinaire pendant 30 minutes. On lui ajoute ensuite de l'iodoéthane (2,12 mL, 26,48 mmoles), puis on maintient le mélange sous agitation à la température ordinaire jusqu'au lendemain. On verse alors le mélange réactionnel dans 60 mL de saumure, puis on l'extrait à trois reprises avec 60 mL d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison ainsi obtenue sur du sulfate de sodium et on la concentre par évaporation, ce qui donne 2,3 g d'huile brune. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice (40 g). On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison ainsi obtenue, ce qui donne le produit prévu (480 mg, 18 %) et de la 1-éthyl- lH-pyrazol-5-amine (470 mg, 18 %).
[Μ+Η] = 112. 2eme étape : préparation de 5-(Ν-(1 -éthyl-lH-pyrazol-3-yl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle A partir de 5-(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (1,62 g, 4,64 mmoles) et de 1-éthyl-lH- pyrazol-3-amine (430 mg, 3,87 mmoles), on travaille de la même manière que pour la préparation de 2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-5-(N-(l ,3,5-triméthyl- lH-pyrazol-4-yl)-sulfamoyl)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (700 mg, 43 %) sous la forme d'une huile incolore.
[Μ+Η] = 422.
3eme étape : préparation de 5-(N-(l -éthyl- lH-pyrazol-3-yl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle
A partir de 5-(N-(l-éthyl-lH-pyrazol-3-yl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (700 mg, 1,65 mmole), on travaille de la même manière que pour la préparation de 5-(N-isobutyl-N-(l ,3,5-triméthyl-lH-pyrazol-4-yl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (430 mg, 54 %) sous la forme d'une huile incolore.
[Μ+Η] = 480.
4eme étape : préparation de N-(l -éthyl-1 H-pyrazol-3-yl)-3- hydroxyméthyl-N-isobutyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide
A partir de 5-(N-(l-éthyl-lH-pyrazol-3-yl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (430 mg, 896,6 μιηοΐεβ), on travaille de la même manière que pour la préparation de 3-hydroxyméthyl-N-isobutyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy)-N-(l ,3,5-triméthyl- lH-pyrazol-4-yl)-benzène-sulfonamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (250 mg, 62 %) sous la forme d'un solide blanc.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,90 (d, J= 6,7 Hz, 6H), 1,37 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,48 (dtd, J= 13,3, 11,9, 4,5 Hz, 2H), 1,69 - 1,92 (m, 3H), 1,98 - 2,30 (m, 2H), 3,35 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,45 (td, J= 11,9, 2,1 Hz, 2H), 3,89 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,97 - 4,21 (m, 4H), 4,66 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 6,29 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,42 - 7,79 (m, 2H).
[M+H] = 452.
Exemple 8 : synthèse du composé 6 : N-(2-éthyl-2H-pyrazol-3- yl)-3-hydroxyméthyl-N-isobutyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzène-sulfonamide
Figure imgf000052_0001
lere étape : préparation de 5-(N-(l -éthyl-1 H-pyrazol-5-yl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle A partir de 5-(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (1,51 g, 4,32 mmoles) et de 1-éthyl-lH- pyrazol-5-amine (400 mg, 3,60 mmoles), on travaille de la même manière que pour la préparation de 2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-5-(N-(l ,3,5-triméthyl- lH-pyrazol-4-yl)-sulfamoyl)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (620 mg, 41 %) sous la forme d'une huile incolore.
[Μ+Η] = 424. 2eme étape : préparation de 5-(N-(l-éthyl-lH-pyrazol-5-yl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle
A partir de 5-(N-(l-éthyl-lH-pyrazol-5-yl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (620 mg, 1,46 μιηοΐε), on travaille de la même manière que pour la préparation de 5-(N-isobutyl-N-(l ,3,5-triméthyl-lH-pyrazol-4-yl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (380 mg, 54 %) sous la forme d'une huile incolore.
[Μ+Η] = 480.
3eme étape : préparation de N-(2-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-3- hydroxyméthyl-N-isobutyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide
A partir de 5-(N-(l-éthyl-lH-pyrazol-5-yl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (300 mg, 625,53 μιηοΐεβ), on travaille de la même manière que pour la préparation de 3-hydroxyméthyl-N-isobutyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy)-N-(l ,3,5-triméthyl- lH-pyrazol-4-yl)-benzène-sulfonamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (175 mg, 62 %) sous la forme d'un solide blanc.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,91 (d, J = 104,6 Hz, 6H), 1,41 - 1,65 (m, 8H), 1,76 (dt, J= 13,9, 2,6 Hz, 2H), 1,89 - 2,27 (m, 2H), 2,80 (s, 1H), 3,47 (td, J = 11,8, 2,0 Hz, 3H), 3,94 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,01 - 4,13 (m, 2H), 4,25 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 5,57 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 2,1, 0,8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 2,3 Hz, 1H).
[M+H] = 452.
Exemple 9 : synthèse du composé 7 : N-(2,5-diméthyl-2H- pyrazol-3-yl)-3-hydroxyméthyl-N-isobutyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzène-sulfonamide
Figure imgf000054_0001
lere étape : préparation de N-isobutyl- 1 ,3-diméthyl- 1 H-pyrazol- 5-amine
A partir de 1 ,3-diméthyl- lH-pyrazol-5-amine (1,0 g, 9,0 mmoles), on travaille de la même manière que pour la préparation de 1- éthyl-N-isobutyl- lH-pyrazol-4-amine, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (250 mg,17 %) sous la forme d'une huile incolore.
[Μ+Η] = 168.
2eme étape : préparation de 5-(N-(l ,3-diméthyl- lH-pyrazol- 5-yl)- N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle
A partir de 5-(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (500 mg, 1,43 mmole) et de N-isobutyl- 1 ,3-diméthyl- lH-pyrazol-5-amine (200 mg, 1,2 mmole), on travaille de la même manière que pour la préparation de 2-((tétrahydro-2H-pyran-4- yl)-méthoxy)-5-(N-(l ,3,5-triméthyl- lH-pyrazol-4-yl)-sulfamoyl)- benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (148 mg, 20 %) sous la forme d'un solide blanc.
[Μ+Η] = 480. 3eme étape : préparation de N-(2,5-diméthyl-2H-pyrazol-3-yl)-3- hydroxyméthyl-N-isobutyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide
A partir de 5-(N-(l,3-diméthyl-lH-pyrazol-5-yl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (148 mg, 306,6 μηιοΐεβ), on travaille de la même manière que pour la préparation de 3-hydroxyméthyl-N-isobutyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy)-N-(l ,3,5-triméthyl- lH-pyrazol-4-yl)-benzènesulfonamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (85 mg, 61 %) sous la forme d'un solide blanc.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,64 - 1,07 (m, 6H), 1,38 - 1,62 (m, 4H), 1,76 (ddd, J= 12,9, 4,1, 1,9 Hz, 2H), 2,06 - 2,21 (m, 4H), 3,47 (td, J= 11,8, 2,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,94 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 4,01 - 4,08 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 5,41 (s, 1H), 6,91 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,63 - 7,76 (m, 1H).
[M+H] = 452.
Exemple 10 : synthèse du composé 8 : 3-(hydroxyméthyl)-N- isobutyl-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-N-(l ,3,4-triméthyl- 1H- pyrazol-5-yl)-benzènesulfonamide
Figure imgf000055_0001
lere étape : préparation de 1 ,3 ,4-triméthyl- lH-pyrazol-5-amine
On ajoute de la méthylhydrazine (1,36 mL, 25,95 mmoles) à une solution de 2-méthyl-3-oxo-butanenitrile (2,1 g, 21,62 mmoles) dans l'éthanol (20 mL). On place le mélange ainsi obtenu sous agitation en le chauffant à reflux pendant 20 heures. On laisse le mélange réactionnel revenir à la température ordinaire, puis on chasse les matières volatiles par évaporation sous pression réduite, ce qui donne un résidu huileux de couleur orange. On reprend ce résidu dans un mélange d'éther diéthylique et de pentane (Et20/pentane : 1/2). Après avoir traité le mélange ainsi obtenu aux ultrasons, on sépare les matières solides par filtration et on les rince avec le mélange de solvants. On laisse le filtrat au repos à la température ordinaire pendant une nuit. Une cristallisation a lieu, et l'on récupère les matières solides par filtration, avant de les rincer avec le volume minimum de pentane et de les faire sécher. Le produit prévu (729,0 mg, 27 %) est obtenu sous la forme d'un solide de couleur jaune.
[M+H] = 126.
2eme étape : préparation de 2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-5-(N-(l ,3, 4-triméthyl- 1 H-pyrazol-5-yl)-sulfamoyl)-benzoate de méthyle
A partir de 5-(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (806,6 mg, 2,2 mmoles) et de 1,3,4- triméthyl- lH-pyrazol-5-amine (250 mg, 2,0 mmoles), on travaille de la même manière que pour la préparation de 2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-5-(N-(l ,3,5-triméthyl- lH-pyrazol-4-yl)-sulfamoyl)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (594 mg, 68 %) sous la forme d'un solide de couleur blanc cassé.
[Μ+Η] = 438.
3eme étape : préparation de 5-(N-isobutyl-N-(l ,3 , 4-triméthyl- 1H- pyrazol-5-yl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzoate de méthyle
A une solution de 2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-5-(N- (l,3,4-triméthyl-lH-pyrazol-5-yl)-sulfamoyl)-benzoate de méthyle (300 mg, 686 μιηοΐεβ) dans le tétrahydrofurane (THF, 5 mL), on ajoute du 2- méthylpropan-l-ol (79 μΐ,, 857 μιηοΐεβ), puis de la triphénylphosphine (PPh3, 180 mg, 686 μιηοΐεβ), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors de l'azodicarboxylate de di-tert-butyle (DTAD, 158 mg, 686 μιηοΐεβ) dans le THF (5 mL), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, puis à la température ordinaire pendant 12 heures. On lui ajoute ensuite du 2- méthylpropan-l-ol (79 μΐ,, 857 μιηοΐεβ), puis de la triphénylphosphine (PPh3, 180 mg, 686 μιηοΐεβ), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors du DTAD (158 mg, 686 μηιοΐεβ) dans le THF (1 mL), avant le placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, puis à la température ordinaire pendant 4 heures. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis on extrait la couche aqueuse à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On réunit les couches organiques, on fait sécher la combinaison ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le matériau brut par chromatographie sur gel de silice, puis par chromatographie préparative en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse (LCMS préparative), afin d'éliminer l'oxyde de triphénylphosphine (PPh30) résiduel. On obtient le produit recherché (192 mg, 51 %) sous la forme d'un solide blanc.
[M+H] = 494.
4eme étape : préparation de 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-N-(l , 3, 4-triméthyl- lH-pyrazol-5- yl) -benzène suif onamide A partir de 5-(N-isobutyl-N-(l,3,4-triméthyl-lH-pyrazol-5-yl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (192 mg, 389 μιηοΐεβ), on travaille de la même manière que pour la préparation de 3-hydroxyméthyl-N-isobutyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy)-N-(l ,3,5-triméthyl- lH-pyrazol-4-yl)-benzènesulfonamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (130 mg, 72 %) sous la forme d'un solide.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,86 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,50 (qd, J= 12,2, 4,6 Hz, 2H), 1,59 - 1,68 (m, 1H), 1,75 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,00 - 2,22 (m, 5H), 3,06 (dd, J = 13,0, 5,3 Hz, 1H), 3,37 - 3,55 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,93 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 4,04 (dd, J= 11,5, 3,2 Hz, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,90 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J= 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 2,4 Hz, 1H).
[M+H] = 466. Exemple 11 : synthèse du composé 9 : 5-((3-(hydroxyméthyl)-N- isobutyl-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-phényl)-sulfonamido)- Ν,Ν, 1 -triméthyl- lH-pyrazole-3-carboxamide
Figure imgf000058_0001
lere étape : préparation de Ν,Ν, l -triméthyl- 5 -nitro- lH-pyrazole- 3-carboxamide
On ajoute du méthylate de lithium solide (742 mg, 19,55 mmoles,
I, 50 éq.) à une solution de N,N'-diméthyl-5-nitro-pyrazole-3- carboxamide (2,4 g, 13,03 mmoles, 1,0 éq.) dans le tétrahydrofurane anhydre (THF, 87 mL, [solution 0,15 M]) à la température ordinaire. Au bout d'un laps de temps de 25 minutes, on introduit de l'iodométhane (1,95 mL, 32,28 mmoles) au goutte-à-goutte dans le mélange. On obtient ainsi un mélange orange, que l'on maintient sous agitation pendant 60 heures à la température ordinaire. On concentre ensuite le mélange par évaporation sous pression réduite. On purifie le matériau brut par chromatographie sur colonne de gel de silice ce qui fournit deux fractions, à savoir le produit attendu (2,3 g, 89 %) et l'isomère Ν,Ν,Ι- triméthyl-3-nitro- lH-pyrazole-5-carboxamide (189 mg, 7 %).
[Μ+Η] = 199.
2eme étape : préparation de 5-amino-N,N,l-triméthyl-lH- pyrazo le- 3 -carboxamide
Dans un ballon contenant du palladium sur carbone à 10 % (Pd/C 10 %, 118 mg, 1,11 mmole) et placé sous argon, on introduit une solution de Ν,Ν, 1 -triméthyl-5-nitro- lH-pyrazole-3-carboxamide (2,2 g,
II, 1 mmoles) dans l'éthanol (EtOH, 111 mL), elle-même placée sous argon. On purge le ballon avec 4 cycles d'argon puis de vide, suivis de 4 cycles d'hydrogène (H2) puis de vide, et on le remplit ensuite d'hydrogène (H2). On maintient le mélange sous agitation énergique à la température ordinaire pendant 16 heures. On dégaze le mélange réactionnel en appliquant le vide et on le recharge à l'argon (4 cycles), puis on filtre le mélange sur un tampon de célite et on le rince abondamment au dichlorométhane (CH2CI2). On concentre le filtrat par évaporation sous pression réduite, ce qui donne le produit prévu (1,83 g, 98 %) sous la forme d'un solide verdâtre.
[M+H] = 169.
3eme étape : préparation de 5-(N-(3-(diméthylcarbamyl)-l- méthyl- lH-pyrazol-5-yl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle
A partir de 5-(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (320 mg, 1,90 mmole) et de 5-amino- N,N, l-triméthyl-lH-pyrazole-3-carboxamide (768 mg, 2,09 mmoles), on travaille de la même manière que pour la préparation de 2-((tétrahydro- 2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-5-(N-(l ,3,5-triméthyl- lH-pyrazol-4-yl)- sulfamoyl)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (584 mg, 60 %) sous la forme d'un solide de couleur blanc cassé.
[Μ+Η] = 481.
Etape 4 : préparation de 5-(N-(3-(diméthylcarbamyl)-l -méthyl- lH-pyrazol-5-yl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle
A partir de 5-(N-(3-(diméthylcarbamyl)- 1 -méthyl- lH-pyrazol-5- yl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (548 mg, 1,14 mmole), on travaille de la même manière que pour la préparation de 5-(N-isobutyl-N-(l,3,4-triméthyl-lH-pyrazol-5- yl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (519 mg, 85 %) sous la forme d'un solide blanc.
[Μ+Η] = 537. 5eme étape : préparation de 5-((3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-phényl)-sulfonamido)-N,N, 1 - triméthyl- lH-pyrazole-3-carboxamide
A partir de 5-(N-(3-(diméthylcarbamyl)- 1 -méthyl- lH-pyrazol-5- yl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzoate de méthyle (250 mg, 0,410 mmole), on travaille de la même manière que pour la préparation de 3-hydroxyméthyl-N-isobutyl-4- ((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)-N-(l ,3, 5 -triméthyl- lH-pyrazol-4-yl)- benzènesulfonamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (97 mg, 46 %) sous la forme d'un solide blanc.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,92 (d, J = 106,5 Hz, 6H), 1,45 - 1,55 (m, 3H), 1,77 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,04 - 2,22 (m, 1H), 2,60 (s, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,32 - 3,65 (m, 7H), 3,91 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,04 (dd, J= 11,4, 3,1 Hz, 2H), 4,71 (d, J= 137,7 Hz, 2H), 5,88 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H).
[M+H] = 509.
Exemple 12 : synthèse du composé 10 : 3-hydroxyméthyl-N-(5- hydroxyméthyl-2-méthyl-2H-pyrazol-3-yl)-N-isobutyl-4-((tétrahydro- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzène-sulfonamide
Figure imgf000060_0001
A une solution de 5-((3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-phényl)-sulfonamido)-N,N, 1 - triméthyl- lH-pyrazole-3-carboxamide (243 mg, 453 μιηοΐεβ) dans le tétrahydrofurane (THF, 4,5 mL), on ajoute, dans l'ordre, du borohydrure de lithium (LiBH4, 1,13 mL de solution 2 M dans le THF, 2,26 mmoles) et du méthanol (MeOH, 62 μΐ^, 2,26 mmoles). On place le mélange réactionnel sous agitation à 40°C pendant 18 heures. On dilue ensuite le mélange avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis on extrait la couche aqueuse à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On réunit les couches organiques, on fait sécher la combinaison ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le matériau brut par chromatographie sur gel de silice ce qui permet de récupérer le produit. On reprend le solide dans l'éther diéthylique (Et20), puis on le triture et on le traite aux ultrasons pendant 10 minutes. On le sépare ensuite par filtration, on le rince à l'éther diéthylique (Et20), puis on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, ce qui donne le produit recherché (173 mg, 68 %) sous la forme d'un solide blanc.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,89 (s, 6H), 1,46 - 1,55 (m, 2H), 1,57 - 1,62 (m, 1H), 1,70 - 1,81 (m, 2H), 2,07 - 2,19 (m, 1H), 2,34 (s, 1H), 2,49 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 2,72 (s, 1H), 3,47 (td, J = 11,9, 2,0 Hz, 3H), 3,86 - 3,96 (m, 5H), 4,04 (dd, J= 11,2, 3,5 Hz, 2H), 4,64 (d, J = 65,5 Hz, 4H), 5,53 (s, 1H), 6,93 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,64 (dd, J= 8,6, 2,4 Hz, 1H).
[M+H] = 468.
Exemple 13 : synthèse du composé 11 : diméthylamide d'acide 1- éthyl-5- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonyl]-isobutyl-amino} - lH-pyrazole-3-carboxylique
Figure imgf000061_0001
lere étape : préparation de l-éthyl-N,N-diméthyl-5-nitro- 1H- pyrazole-3-carboxamide On ajoute du carbonate de potassium solide (K2CO3, 2,25 g, 16,29 mmoles) à une solution de N,N'-diméthyl-5-nitro-pyrazole-3- carboxamide (1,5 g, 8,15 mmoles) dans le diméthylformamide (DMF, 40 mL) à la température ordinaire. Au bout de 15 minutes, on ajoute de l'iodoéthane (0,977 mL, 12,22 mmoles) au goutte-à-goutte. On place le mélange jaune ainsi obtenu sous agitation à la température ordinaire. Par évaporation sous pression réduite, on concentre le mélange formé par le produit attendu et un isomère (57/43), ce qui donne un résidu orange. On purifie le matériau brut par chromatographie sur colonne de gel de silice. On obtient le produit prévu (0,6 g, 35 %) sous la forme d'un solide de couleur blanc cassé.
[M+H] = 213.
2eme étape : préparation de 5-amino- 1 -éthyl-N,N-diméthyl- 1H- pyrazole-3-carboxamide
A partir de 1 -éthyl-N,N-diméthyl-5-nitro- lH-pyrazole-3- carboxamide (580 mg, 2,73 mmoles), on travaille de la même manière que pour la préparation de 5-amino-N,N, 1 -triméthyl- lH-pyrazole-3- carboxamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (488 mg, 98 %).
[Μ+Η] = 183.
3eme étape : préparation de 5-(N-(3-(diméthylcarbamyl)- 1-éthyl- lH-pyrazol-5-yl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzoate de méthyle
A partir de 5-(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (768 mg, 2,09 mmoles) et de 5-amino-l- éthyl-N,N-diméthyl- lH-pyrazole-3-carboxamide (346 mg, 1,90 mmole), on travaille de la même manière que pour la préparation de 2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-5-(N-(l ,3,5-triméthyl- 1H- pyrazol-4-yl)-sulfamoyl)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (616 mg, 66 %) sous la forme d'un solide de couleur blanc cassé.
[M+H] = 495.
4eme étape : préparation de 5-(N-(3-(diméthylcarbamyl)- 1-éthyl- lH-pyrazol-5-yl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle
A partir de 5-(N-(3-(diméthylcarbamyl)- 1 -éthyl- lH-pyrazol-5- yl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (370 mg, 0,75 mmole), on travaille de la même manière que pour la préparation de 5-(N-isobutyl-N-(l,3,4-triméthyl-lH-pyrazol-5- yl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (181 mg, 44 %).
[Μ+Η] = 551.
5eme étape : préparation de diméthylamide d'acide l-éthyl-5-{[3- hy dr oxyméthyl- 4 - ((tétr ahy dr o-pyr an- 4 -yl) -méthoxy) - b enzènesulfonyl] - isobutyl-aminoj- 1 H-pyrazole-3-carboxylique
A partir de 5-(N-(3-(diméthylcarbamyl)- 1 -éthyl- lH-pyrazol-5- yl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzoate de méthyle (90 mg, 0,163 mmole), on travaille de la même manière que pour la préparation de 3-hydroxyméthyl-N-isobutyl-4- ((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)-N-(l ,3,5-triméthyl- lH-pyrazol-4-yl)- benzènesulfonamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (53 mg, 63 %) sous la forme d'un solide blanc.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,81 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,45 - 1,57 (m, 6H), 1,77 (s, 2H), 2,08 - 2,20 (m, 1H), 2,60 (d, J= 12,3 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,39 - 3,51 (m, 6H), 3,91 (dd, J = 16,3, 6,8 Hz, 2H), 4,04 (dd, J= 12,0, 4,3 Hz, 2H), 4,32 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 4,56 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H). [M+H] = 523.
Exemple 14 : synthèse du composé 12 : N-(2-éthyl-5- hydroxyméthyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-hydroxyméthyl-N-isobutyl-4- ((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzène-sulfonamide
Figure imgf000064_0001
A partir de 5-(N-(3-(diméthylcarbamyl)- 1 -éthyl- lH-pyrazol-5- yl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzoate de méthyle (90 mg, 0,163 mmole), on travaille de la même manière que pour la préparation de 3-hydroxyméthyl-N-(5- hydroxyméthyl-2-méthyl-2H-pyrazol-3-yl)-N-isobutyl-4-((tétrahydro- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (67 mg, 86 %) sous la forme d'un solide blanc.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,92 (d, J = 106,5 Hz, 6H), 1,44 - 1,64 (m, 7H), 1,70 - 1,82 (m, 2H), 2,14 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 2,46 - 2,78 (m, 2H), 3,46 (td, J = 11,9, 2,1 Hz, 3H), 3,93 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,04 (ddd, J = 11,5, 4,6, 1,7 Hz, 2H), 4,25 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,51 - 4,84 (m, 4H), 5,51 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,64 (dd, J= 8,6, 2,4 Hz, 1H)
[M+H] = 482.
Exemple 15 : synthèse du composé 15 : N-cyclopropylméthyl-N- (2-éthyl-5-méthyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonamide
Figure imgf000065_0001
lere étape : préparation de 5-(N-(l-éthyl-3-méthyl-lH-pyrazol-5- yl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle
A partir de 5-(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (7,42 g, 21,26 mmoles) et de l-éthyl-3- méthyl- lH-pyrazol-5-amine (2,42 g, 19,33 mmoles), on travaille de la même manière que pour la préparation de 2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-5-(N-(l ,3,5-triméthyl- lH-pyrazol-4-yl)-sulfamoyl)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (4,56 g, 54 %) sous la forme d'une mousse de couleur blanc cassé.
[Μ+Η] = 438.
2eme étape : préparation de 5-(N-(cyclopropylméthyl)-N-(l -éthyl- 3-méthyl- lH-pyrazol-5-yl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle On ajoute de la 2-tert-butyl-l,l,3,3-tetramethylguanidine (253 μΣ,, 1,26 mmole, 1,1 éq.) à une solution de 5-(N-(l-éthyl-3-méthyl-lH- pyrazol-5-yl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzoate de méthyle (500 mg, 1,14 mmole) dans l'acétonitrile (MeCN, 9,0 mL), puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ordinaire pendant 30 minutes, avant de lui ajouter du (bromométhyl)-cyclopropane (222 μΐ,, 2,29 mmoles, 2,0 éq.) et de chauffer le mélange ainsi obtenu, maintenu sous agitation, pendant 30 minutes à 150°C aux micro-ondes. On ajoute ensuite de l'eau et de l'acétate d'éthyle (EtOAc) au mélange, puis on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On réunit les couches organiques, puis on fait sécher la combinaison ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie rapide sur gel de silice (25 g). On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison ainsi obtenue par évaporation sous pression réduite. On obtient le produit recherché (274 mg, 49 %) sous la forme d'une huile incolore.
[M+H] = 492. 3eme étape : préparation de N-cyclopropylméthyl-N-(2-éthyl-5- méthyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide
A partir de 5-(N-(cyclopropylméthyl)-N-(l-éthyl-3-méthyl-lH- pyrazol-5-yl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzoate de méthyle (137 mg, 279 μιηοΐεβ), on travaille de la même manière que pour la préparation de 3-hydroxyméthyl-N-isobutyl-4- ((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)-N-(l ,3,5-triméthyl- lH-pyrazol-4-yl)- benzènesulfonamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (104 mg, 80 %) sous la forme d'un solide blanc.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,23 (s, 3H), 0,55 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 2H), 0,94 (tdd, J= 10,4, 7,7, 3,9 Hz, 1H), 1,55 - 1,68 (m, 3H), 1,72 (s, 2H), 1,87 (ddd, J= 13,0, 4,2, 2,0 Hz, 2H), 2,22 - 2,29 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 3,03 (s, 1H), 3,57 (td, J = 11,9, 2,1 Hz, 2H), 4,05 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,15 (ddd, J = 11,4, 5,2, 1,7 Hz, 2H), 4,30 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,84 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 5,52 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,71 (dd, J= 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,83 - 7,88 (m, 1H).
[M+H] = 464. Exemple 16 : synthèse du composé 16 : N-cyclopentyl-N-(l- éthyl-3-méthyl- lH-pyrazo 1-5 -yl)-3 -hydro xyméthy l-4-((tétrahy dro -pyran- 4-yl)-méthoxy)-benzène-sulfonamide
Figure imgf000067_0001
lere étape : préparation de 5-(N-cyclopentyl-N-(l -éthyl-3-méthyl- lH-pyrazol-5-yl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzoate de méthyle
A partir de 5-(N-(l-éthyl-3-méthyl-lH-pyrazol-5-yl)-sulfamoyl)- 2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle et du cyclopentanol, on travaille de la même manière que pour la préparation de 5-(N-isobutyl-N-(l ,3,4-triméthyl- lH-pyrazol-5-yl)-sulfamoyl)-2-
((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (340 mg, 39 %) sous la forme d'une mousse de couleur blanche.
[Μ+Η] = 506.
2eme étape : préparation de N-cyclopentyl-N-(l -éthyl-3-méthyl- lH-pyrazol-5-yl)-3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide A partir de 5-(N-cyclopentyl-N-(l-éthyl-3-méthyl-lH-pyrazol-5- y 1) - suif amoyl) -2 -((tétrahydro-2H-pyran-4 -y l)-méthoxy) -benzoate de méthyle (340 mg, 0,672 mmole), on travaille de la même manière que pour la préparation de 3-hydroxyméthyl-N-isobutyl-4-((tétrahydro- pyran-4-yl)-méthoxy)-N-(l ,3,5-triméthyl- lH-pyrazol-4-yl)- benzènesulfonamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (202 mg, 62 %) sous la forme d'un solide blanc.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,94 - 1,26 (m, 2H), 1,28 - 1,64 (m, 9H), 1,76 (ddt, J= 13,2, 4,0, 1,9 Hz, 2H), 1,95 (dq, J = 12,2, 4,2 Hz, 1H), 2,01 - 2,20 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,47 (td, J = 11,8, 2,1 Hz, 2H), 3,94 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,96 - 4,13 (m, 4H), 4,36 - 4,53 (m, 1H), 4,73 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,57 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,75 - 7,87 (m, 1H).
[M+H] = 478. Exemple 17 : synthèse du composé 17 : N-cyclohexyl-N-(l-éthyl-
3-méthyl- lH-pyrazol-5-yl)-3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzène-sulfonamide
Figure imgf000068_0001
lere étape: préparation de 5-(N-cyclohexyl-N-(l -éthyl-3-méthyl- lH-pyrazol-5-yl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzoate de méthyle A partir de 5-(N-(l-éthyl-3-méthyl-lH-pyrazol-5-yl)-sulfamoyl)-
2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle et du cyclohexanol, on travaille de la même manière que pour la préparation de 5-(N-isobutyl-N-(l ,3,4-triméthyl- lH-pyrazol-5-yl)-sulfamoyl)-2-
((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (200 mg, 20 %) sous la forme d'une huile incolore.
[Μ+Η] = 520.
2eme étape : préparation de N-cyclohexyl-N-(l -éthyl-3-méthyl- lH-pyrazol-5-yl)-3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide
A partir de 5-(N-cyclohexyl-N-(l-éthyl-3-méthyl-lH-pyrazol-5- yl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (184 mg, 0,354 mmole), on travaille de la même manière que pour la préparation de 3-hydroxyméthyl-N-isobutyl-4-((tétrahydro- pyran-4-yl)-méthoxy)-N-(l ,3,5-triméthyl- lH-pyrazol-4-yl)- benzènesulfonamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (120 mg, 68 %) sous la forme d'un solide blanc.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,73 - 1,01 (m, 2H), 1,09 (qd, J =
12,2, 3,5 Hz, 1H), 1,15 - 1,30 (m, 1H), 1,30 - 1,60 (m, 9H), 1,60 - 1,68 (m, 1H), 1,68 - 1,83 (m, 3H), 1,94 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,03 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 2,08 - 2,19 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 3,46 (td, J = 11,8, 2,1 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,97 - 4,19 (m, 5H), 4,72 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,47 - 5,68 (m, 1H), 6,90 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J= 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J= 2,1, 1,1 Hz, 1H).
[M+H] = 492.
Exemple 18 : synthèse du composé 18 : N-cyclobutyl-N-(2-éthyl- 5-méthyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-(l -hydroxy- 1 -méthyl-éthyl)-4-((tétrahydro- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonamide
Figure imgf000069_0001
On fait refroidir à -78°C une solution de 5-(N-cyclobutyl-N-(l- éthyl-3-méthyl- lH-pyrazol-5-yl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (154 mg, 313,26 μιηοΐεβ) dans le tétrahydrofurane anhydre (THF, 3,1 mL), puis on lui ajoute lentement du bromure de méthylmagnésium (MeMgBr, 313 μΐ,, 940 μιηοΐεβ), avant de laisser le milieu réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ordinaire. On place le mélange sous agitation jusqu'au lendemain à la température ordinaire. On fait ensuite refroidir le mélange à 0°C, puis on lui ajoute 1,0 éq. de MeMgBr. On place le milieu réactionnel sous agitation à la température ordinaire pendant 3 heures. On bloque ensuite le mélange réactionnel avec du chlorure d'ammonium en solution aqueuse saturée (NH4C1 aq. sat.), puis on extrait la couche aqueuse à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On réunit les couches organiques, on lave la combinaison ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice (12 g). On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison ainsi obtenue par évaporation sous pression réduite, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (70 mg, 40 %) sous la forme d'un solide blanc.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 1,46 (t, J= 7,3 Hz, 3H), 1,48 - 1,53
(m, 2H), 1,56 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 1,62 (s, 6H), 1,71 (d, J = 23,9 Hz, 2H), 1,75 - 1,82 (m, 2H), 1,87 (ddt, J = 10,4, 7,3, 4,1 Hz, 1H), 2,15 - 2,22 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,48 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 3,55 (s, 1H), 4,00 (dd, J = 6,5, 1,7 Hz, 2H), 4,07 (dd, J = 7,2, 2,7 Hz, 4H), 4,52 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 2,4 Hz, 1H).
[M+H] = 492.
Exemple 19 : synthèse du composé 19 : N-cyclopropylméthyl-N- (2-éthyl-5-méthyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-(l -hydroxy- 1 -méthyl-éthyl)-4- ((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonamide
Figure imgf000070_0001
A partir de 5-(N-(cyclopropylméthyl)-N-(l-éthyl-3-méthyl-lH- pyrazol-5-yl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzoate de méthyle (137 mg, 279 μιηοΐεβ), on travaille de la même manière que pour la préparation de N-cyclobutyl-N-(2-éthyl-5-méthyl- 2H-pyrazo 1-3 -y l)-3-(l - hydroxy- 1 -méthyl-éthyl)-4-((tétrahydro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (88 mg, 64 %) sous la forme d'un solide blanc.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,10 (s, 2H), 0,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 0,82 (ddd, J = 7,6, 4,6, 2,8 Hz, 1H), 1,46 - 1,56 (m, 5H), 1,61 (s, 6H), 1,79 (ddd, J = 13,0, 4,1, 1,9 Hz, 2H), 2,21 (s, 4H), 2,96 (d, J = 64,7 Hz, 1H), 3,48 (td, J = 11,9, 2,1 Hz, 2H), 3,57 (s, 1H), 4,00 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,03 - 4,09 (m, 2H), 4,20 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 5,40 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 2,4 Hz, 1H).
[M+H] = 492.
Exemple 20 : synthèse du composé 20 : N-cyclobutyl-N-(2-éthyl- 5-méthyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-(l -hydroxy-cyclopropyl)-4-((tétrahydro- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonamide
Figure imgf000071_0001
Sous argon, on ajoute lentement du chlorure d'éthylmagnésium (EtMgCl, 205 μΕ, 410,08 μιηοΐεβ) à une solution de 5-(N-cyclobutyl-N- (1 -éthyl-3-méthyl- lH-pyrazol-5-yl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (36,0 mg, 73,23 μιηοΐεβ) et d'isopropylate de titane (61 μΐ,, 205,04 μιηοΐεβ) dans le tétrahydrofurane anhydre (THF, 0,73 mL). On place ensuite le mélange sous agitation à la température ordinaire pendant 2 heures. On bloque alors lentement le milieu réactionnel avec de l'eau, puis on le maintient sous agitation à la température ordinaire pendant 15 minutes. On filtre ensuite le mélange sur un tampon de silice. On lave le gâteau de filtration avec de l'acétate d'éthyle (EtOAc). On récupère le filtrat, et on retire la couche organique. On extrait la couche aqueuse à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On réunit les couches organiques, on lave la combinaison ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le matériau brut par chromatographie semi-préparative en phase liquide à haute performance (HPLC semi-préparative), ce qui fournit le produit attendu (74 mg, 20 %) sous la forme d'un solide blanc.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,12 (s, 1H), 0,43 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 0,76 - 1,02 (m, 1H), 1,11 - 1,23 (m, 2H), 1,38 - 1,90 (m, 11H), 2,22 (d, J= 13,6 Hz, 4H), 3,25 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 3,38 - 3,57 (m, 2H), 3,95 - 4,14 (m, 6H), 4,19 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 4,40 - 4,56 (m, 1H), 5,28 - 5,43 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 8,7, 6,1 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 10,7, 2,4 Hz, 1H), 7,68 - 7,59 (m, 1H).
[M+H] = 490. Exemple 21 : synthèse du composé 21 : N-cyclobutyl-N-(2-éthyl-
5-méthyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-(l -hydroxy- 1 -méthyl-éthyl)-4-((oxétan-3- yl)-méthoxy)-benzène-sulfonamide
Figure imgf000072_0001
lere étape : préparation de 5-(N-cyclobutyl-N-(l -éthyl-3-méthyl- 1 H-pyrazol-5-yl)-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle
Pendant 45 minutes, on chauffe à 100°C aux micro-ondes une solution de N-cyclobutyl- 1 -éthyl-3-méthyl- lH-pyrazol-5-amine (550 mg, 3,07 mmoles), de 5-(chlorosulfonyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle (930 mg, 3,07 mmoles) et de N,N-diméthylaminopyridine (DMAP, 37 mg, 306,8 μιηοΐεβ) dans la pyridine anhydre (10 mL). On laisse refroidir le mélange réactionnel jusqu'à la température ordinaire, puis on le concentre par évaporation sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu, puis on extrait la couche aqueuse à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On réunit les couches organiques, on lave la combinaison ainsi obtenue avec de l'eau et de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie rapide sur gel de silice (40 g), en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (cHex/EtOAc, de 95/5 à 2/8). On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison ainsi obtenue. On récupère le produit recherché (200 mg, 16 %) sous la forme d'une huile de couleur orange.
2eme étape : préparation de 5-(N-cyclobutyl-N-(l -éthyl-3-méthyl- 1 H-pyrazol-5-yl)-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle
A une solution de 5-(N-cyclobutyl-N-(l-éthyl-3-méthyl-lH- pyrazol-5-yl)-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle (530 mg, 1,34 mmole) dans le diméthylsulfoxyde (DMSO, 15 mL), on ajoute de l'acétate de potassium (KOAc, 658 mg, 6,70 mmoles, 5,0 éq.), puis de l'éther 18-couronne-6 (709 mg, 2,68 μιηοΐεβ, 2,0 éq.), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 100°C pendant 1,5 heure. On verse ensuite le mélange brut dans de la glace pilée et on remue le tout. On ajoute de l'acétate d'éthyle (EtOAc) au mélange ainsi obtenu. On sépare les phases. On extrait la couche aqueuse à deux reprises à l'acétate d'éthyle. On réunit les couches organiques, puis on lave la combinaison ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le matériau brut par chromatographie sur colonne de gel de silice ce qui fournit le produit recherché (416 mg, 79 %) sous la forme d'une huile de couleur jaune.
[Μ+Η] = 394.
3eme étape : préparation de 5-(N-cyclobutyl-N-(l -éthyl-3-méthyl- 1 H-pyrazol-5-yl)-sulfamoyl)-2-((oxétan-3-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle A une solution de 5-(N-cyclobutyl-N-(l-éthyl-3-méthyl-lH- pyrazol-5-yl)-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle (416 mg, 1,06 mmole) dans le tétrahydrofurane (THF, 11 mL), on ajoute de l'oxétane- 3-méthanol (107 μΐ,, 1,32 mmole), puis de la triphénylphosphine (PPI13, 277 mg, 1,06 mmole), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors de l'azodicarboxylate de di-tert-butyle (DTAD, 244 mg, 1,06 mmole) dans le THF (500 μί), puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, on le laisse ensuite se réchauffer jusqu'à la température ordinaire et on le maintient encore sous agitation à 40°C pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel, puis on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle (EtOAc) et l'eau. On sépare les couches, puis on extrait la couche aqueuse à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On réunit les couches organiques, on lave la combinaison ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On triture le résidu à plusieurs reprises [éther méthyl- tert-butylique (MTBE), éther, mélange d'éther et de pentane] pour éliminer l'oxyde de triphénylphosphine (Ph3PO). On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice (25 g). On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison ainsi obtenue, ce qui donne le produit prévu [468 mg, pur à 80 % (traces de Ph3PO), 76 %] sous la forme d'une huile de couleur jaune.
[M+H] = 464. 4eme étape : préparation de N-cyclobutyl-N-(2-éthyl-5-méthyl-
2H-pyrazol-3-yl)-3-(l-hydroxy-l-méthyl-éthyl)-4-((oxétan-3-yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide
A partir de 5-(N-cyclobutyl-N-(l-éthyl-3-méthyl-lH-pyrazol-5- yl)-sulfamoyl)-2-((oxétan-3-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (100 mg, 215,73 μιηοΐεβ), on travaille de la même manière que pour la préparation de N-cyclobutyl-N-(2-éthyl-5-méthyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-(l -hydroxy- 1 - méthyl-éthyl)-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (19 mg, 19 %) sous la forme d'un solide blanc.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 1,46 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,51 (s, 1H), 1,54 - 1,59 (m, 1H), 1,61 (s, 6H), 1,67 - 1,78 (m, 2H), 1,83 - 1,91 (m, 1H), 2,13 - 2,28 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 3,45 - 3,50 (m, 1H), 3,54 (s, 1H), 4,08 (qd, J= 7,2, 2,3 Hz, 2H), 4,38 (dd, J= 5,8, 2,0 Hz, 2H), 4,49 - 4,55 (m, 1H), 4,59 (dd, J= 6,5, 5,3 Hz, 2H), 5,00 (dd, J= 7,6, 6,5 Hz, 2H), 5,44 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 2,4 Hz, 1H).
[M+H] = 464.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I), ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates et/ou ses solvates :
Figure imgf000076_0001
Formule (I) dans laquelle :
• Ri représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- C5, un radical méthylcycloalkyl en C3-C5, un radical cycloalkyle en C3-C6 ou un radical hétérocycloalkyle en C3-C6,
• R2 représente un groupement -(X)m(CHR5)nY,
• m = 0 ou 1,
• n = 0, 1 ou 2,
• X représente un groupement -NR6 ou un hétéroatome choisi parmi l'oxygène ou le soufre,
• Y représente :
un groupement alcyne, substitué ou non par un groupement alkyl en C1-C3,
un groupement alcoxy en C1-C3,
- un groupement hydroxy,
un groupement hétérocycloalkyle en C3-C6,
un groupement hétérobicycloalkyle en C5-C9, un radical cycloalkyle en C3-C5 ou
un groupement hétéroaromatique,
· R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C5, ou
• R3 et R4 peuvent former ensemble un cycle cycloalkyle en C3-C5 ou un hétérocycloalkyle en C3-C6, • R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C5 ou un radical cycloalkyl en C3-C5,
• A est un dérivé pyrazole choisi parmi les formules A-1, A-2 et A-3 suivantes :
Figure imgf000077_0001
A-1 A-2 A-3
• R9 et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C5, un radical cycloalkyl en C3-C5, un radical alcoxy en C1-C5, un groupement cyano -CN ou un groupement -(CFpH2-p)qCFrH3-r,
• p désigne 0, 1 ou 2,
· q désigne 0 ou 1,
• r désigne 1, 2 ou 3,
• R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C5, un radical cycloalkyl en C3-C5,
• Rs et Ru, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C5, un radical cycloalkyl en C3-C5, un radical alcoxy en C1-C5, un groupement cyano -CN, un groupement amido -C(=0)N(Ri3)(Ri4) ou un groupement -C(Ri5)(Ri6)OH,
• Rio représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C5, un radical cycloalkyl en C3-C5, un groupement céto -C(=0)Ri3, un groupement amido -C(=0)NRi3Ri4, un groupement -SO2R13,
• Rs et R9 ou R9 et Ru peuvent ensemble former un cycloalkyle en C5-C7, • Rio et Ru ou Rio et R12 peuvent ensemble former un cycle hétérocycloalkyle en C3-C6,
• R13, R14, R15 et Ri6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, ou
• R13 et R14 peuvent former ensemble un hétérocycloalkyle en
• R15 et Ri6, peuvent former ensemble un cycloalkyle en C3- C5, ou un hétérocycloalkyle en C3-C6,
· étant entendu que les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou hétéroaromatique peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux alkyle en C1-C3, un ou plusieurs radicaux alcoxy en C1-C3, un ou plusieurs groupements carboxyliques -COOH ou un ou plusieurs groupements -C(0)alkyle en C1-C5.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ri représente un radical alkyle ramifié en C1-C5, de préférence ramifié en C3-C5, un radical méthylcycloalkyl en C3-C5 ou un radical cycloalkyle en C3-C6, et plus préférentiellement Ri représente un radical choisi parmi isobutyle, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane et méthylcyclopropane.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R2 représente un groupement -(X)m(CHR5)nY avec :
m = 1 ,
· n = 1 ,
• X représente un hétéroatome choisi parmi l'oxygène ou le soufre, et de préférence est l'oxygène,
R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C5, et de préférence un atome d'hydrogène, · Y représente un groupement hétérocycloalkyle en C3-C6, de préférence un groupement oxacyclobutane, oxacyclopentane ou oxacyclohexane, et plus préférentiellement R2 représente un groupement -(X)m(CHR5)nY avec :
• m = 1 , • n = 1,
• X représente un atome d'oxygène,
• R5 représente un atome d'hydrogène,
Y représente un groupement oxacyclobutane ou oxacyclohexane.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R3 et R4, identiques ou différents, de préférence identiques, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire en C1-C5, ou R3 et R4 forment ensemble un cycle cycloalkyle en C3-C5,
et de préférence R3 et R4, identiques ou différents, de préférence identiques, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ou R3 et R4 forment ensemble un cycle cycloalkyle en C3.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que A est un dérivé pyrazole de formule A-1 dans laquelle :
R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de préférence linéaire, en C1-C5,
· Rs représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de préférence linéaire, en C1-C5, un groupement amido -C(=0)N(Ri3)(Ri4) ou un groupement -C(Ri5)(Ri6)OH,
R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de préférence linéaire, en C1-C5,
· Ri3, R14, R15 et Ri6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de préférence linéaire, en Ci-C3, et plus préférentiellement
A est un dérivé pyrazole de formule A-1 dans laquelle :
• R7 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical éthyle,
• Rs représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un groupement amido -C(=0)N(Ri3)(Ri4) ou un groupement -C(Ri5)(Ri6)OH, avec Ri3 et Ri4 représentant un radical méthyle et R15 et Ri6 représentant un atome d'hydrogène, • R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que A est un dérivé pyrazole de formule A-2 dans laquelle R9, Rio, R11, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C5, de préférence linéaire, et plus préférentiellement
A est un dérivé pyrazole de formule A-2 dans laquelle :
• R9 et Ru, représentent un atome d'hydrogène,
Rio représente un radical éthyle.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que A est un dérivé pyrazole de formule A-3 dans laquelle R9, Rio, R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C5, de préférence linéaire, et plus préférentiellement
A est un dérivé pyrazole de formule A-3 dans laquelle :
• R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,
• Rio représente un radical méthyle ou un radical éthyle,
R12 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants :
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Composé 21
9. Composé selon la revendication 8 , caractérisé en ce qu' il est choisi parmi les composés 6, 7, 8 , 13 , 14, 15 , 16, 1 8 , 19, 20 et 21 .
10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 en tant que médicament.
1 1 . Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour son utilisation dans le traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt, de préférence pour le traitement des désordres inflammatoires et/ou des maladies auto-immunes médiés par le récepteur RORyt, et en particulier pour le traitement de l ' acné, de la dermatite atopique et/ou du psoriasis .
12. Composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, un ou plusieurs composés de formule (I) telle que définie selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 , leurs sels d' addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates.
13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12 pour son utilisation, caractérisée dans le traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt, de préférence pour le traitement des désordres inflammatoires et/ou des maladies auto-immunes médiés par le récepteur RORyt, et en particulier pour le traitement de l ' acné, de la dermatite atopique et/ou du psoriasis .
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