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WO2018149991A1 - Dérivés sulfonamides hydroxylés en tant qu'agonistes inverses du récepteur gamma orphelin associé aux rétinoïdes ror gamma (t) - Google Patents

Dérivés sulfonamides hydroxylés en tant qu'agonistes inverses du récepteur gamma orphelin associé aux rétinoïdes ror gamma (t) Download PDF

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WO2018149991A1
WO2018149991A1 PCT/EP2018/053934 EP2018053934W WO2018149991A1 WO 2018149991 A1 WO2018149991 A1 WO 2018149991A1 EP 2018053934 W EP2018053934 W EP 2018053934W WO 2018149991 A1 WO2018149991 A1 WO 2018149991A1
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methoxy
tetrahydro
pyran
phenyl
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PCT/EP2018/053934
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Branislav Musicki
Gilles Ouvry
Etienne Thoreau
Original Assignee
Galderma Research & Development
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to particular sulfonamide derivatives, their pharmaceutically acceptable addition salts, their hydrates and / or their solvates, and their use as inverse agonists of the orphan gamma receptor associated with retinoids RORyt.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition comprising such compounds and its use for the topical and / or oral treatment of RORyt receptor - mediated inflammatory diseases, including acne, atopic dermatitis and / or psoriasis. .
  • Nuclear receptors form a large family (called superfamily) of transcription factors that correspond to ligand - activated proteins, bind to specific DNA sequences, and regulate target gene transcription. Thus, these receptors are involved in the regulation of a wide variety of bio logical functions, including growth, development, reproduction, differentiation and metabolism in a multitude of living organisms.
  • the first members of this superfamily to have been identified and described in the scientific literature are the nuclear receptors for steroid hormones such as glucocorticoid receptors and estrogen receptors. This superfamily also includes among its members numerous receptors for which no ligand has been identified. These nuclear receptors are called "orphan receptors”.
  • Orphan receptors associated with retinoids therefore constitute a sub-family of nuclear receptors.
  • This subfamily is composed of three members each having their own profile expression: ROR alpha (called RORa), ROR beta (called RORP) and ROR gamma (called RORy).
  • ROR alpha called RORa
  • RORP ROR beta
  • RORy ROR gamma
  • RORyl Two isoforms of RORy orphan receptors have already been identified, namely RORyl, which is expressed in a variety of tissues such as the thymus, kidneys, muscles and liver, and RORy2 (also called RORyt) which expresses exclusively in the cells of the immune system.
  • the RORyt receptor plays an important regulatory role in the cellular differentiation of Th17 lymphocytes which correspond to helper T lymphocytes whose function is to ensure the defense of the organism with respect to a large number of extracellular pathogens such as as bacteria and fungal infections.
  • Thl7 cells have also been shown to be involved in a wide variety of inflammatory disorders, such as acne, and autoimmune diseases such as psoriasis, atopic dermatitis, rheumatoid arthritis and sclerosis. in plaques (Peck A, Mellins ED, Precarious balance, Thl7 cells in host defense, Infect Immun, 2010 Jan, 78 (1): 32-8, Suarez-Farinas: J. Allergy Clin Immunol 2014, J. Invest. Dermatol 2008, 128 (11), 2625).
  • Thl7 lymphocytes produce many cytokines with distinct profiles such as interleukin-17A (IL-17A), interleukin-17F (IL-17F), interleukin-26 (IL-26), l interleukin-21 (IL-21), interleukin-22 (IL-22), and TNF ⁇ , whose development, survival, and proliferation depend on interleukin-23 (IL-23).
  • cytokines are capable of activating different types of effector cells, such as keratinocytes, leading to their hyperproliferation and the additional production of pro-inflammatory cytokines, chemokines and antimicrobial peptides, which in turn recruit and activate other immune system cells in inflamed skin, which can lead to amplification of the inflammatory response.
  • Thl7 lymphocytes are responsible for the recruitment of cytokines, especially interleukin-17 (IL 17), and other types of pro-inflammatory cells that will lead to the mediation of inflammatory disorders such as acne and / or autoimmune diseases such as psoriasis.
  • cytokines especially interleukin-17 (IL 17)
  • IL 17 interleukin-17
  • other types of pro-inflammatory cells that will lead to the mediation of inflammatory disorders such as acne and / or autoimmune diseases such as psoriasis.
  • mice show that a decrease in the expression of the RORyt receptor leads to a decrease in the activity of Thl7 lymphocytes which consequently makes it possible to greatly reduce the expression of interleukin-17 (IL-17) (I vanov II, Mccnzic BS, Zhou L, Tadokoro CE, Lcpellcy A, Lafaforementioned JJ, Cua DJ, Iittman DR: Cell 2006, 126, 1121-1133) and to effectively treat inflammatory disorders. and autoimmune diseases mediated by these cytokines, especially those for which high levels of interleukin-17 (IL-17) are detected.
  • IL-17 interleukin-17
  • patent application WO 2013/160418 describes sulfonamide compounds used as inverse agonists of the RORyt receptor in order to treat inflammatory disorders and autoimmune diseases.
  • patent applications WO2016 / 097389, WO2016 / 097394, WO2016 / 097391, WO2016 / 097393 and WO2016 / 097392 describe sulfonamide compounds used as inverse agonists of the RORyt receptor.
  • other compounds have also been developed as inverse agonists of the RORyt receptor as described in patent applications WO 2014/090712, WO 2014/008214, WO2013 / 169588, WO2013 / 160419, WO2013 1002027.
  • WO2013 / 092939 describes sulfonamide compounds used as inverse agonists of the RORyt receptor in order to treat inflammatory disorders and autoimmune diseases.
  • the subject of the present invention is therefore one or more compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable addition salts, their hydrates and / or their solvates:
  • R 1 and R 5 which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a halogen atom, a linear or branched C 1 -C 10 alkyl radical, a C 1 -C 5 cycloalkyl radical or a C 1 -C 5 alkoxy radical; C10, a cyano group -CN or a group - (CF m F2)
  • M 0, 1 or 2
  • N 0 or 1
  • R 2 and R 4 which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1 -C 3 alkyl radical,
  • R 7 represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, a C 3 -C 5 cycloalkyl radical or a heterocycloalkyl radical;
  • X represents a group -NR 17 or a heteroatom chosen from oxygen or sulfur
  • Y represents an alkyne group, substituted or not by a C 1 -C 3 alkyl group; a C1-C3 alkoxy group; a hydroxy group; a C3-C5 heterocycloalkyl group; a C 5 -C 9 heterobicycloalkyl group; a C3-C5 cycloalkyl radical or a heteroaromatic group,
  • Rs and R9 which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched C1-C10 alkyl radical, or
  • R8 and R9 may together form a C3-C5 cycloalkyl ring or a C3-C5 heterocycloalkyl
  • R 10, R 11, R 12, R 13, R 14, R 15 and R 16, which are identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical, or
  • R12 and R13, R13 and R14 or R12 and R14 can together form a C3-C5 heterocycloalkyl
  • R14 and R15 may together form a C3-C5 cycloalkyl ring or a C3-C5 heterocycloalkyl
  • R 7 represents a hydrogen atom, a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical or a C 3 -C 5 cycloalkyl radical,
  • alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl or heteroaromatic radicals may be optionally substituted by one or more halogen atoms, one or more hydroxyl radicals, one or more C1-C3 alkyl radicals, one or more alkoxy radicals, C1-C3, one or more carboxylic groups -COOH or one or more -C (O) alkyl groups in
  • the compounds according to the invention correspond to derivatives comprising in their structure at least one sulphonamide - S O2 - N group and at least one phenyl ring, attached to the sulfur atom of the sulphonamide group, substituted at least by a hydroxyl group. .
  • the compounds according to the invention make it possible to modulate, ie to inhibit, the activity of the RORyt receptor.
  • the present invention also relates to the compound (s) as defined above as a medicine and a cosmetic.
  • Another object of the invention relates to the compound (s) as defined above for their use in the treatment of diseases mediated by the RORyt receptor, in particular inflammatory disorders and / or autoimmune diseases mediated by the RORyt receptor.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable medium, one or more compounds of formula (I) as defined above, their pharmaceutically acceptable addition salts, their hydrates and / or their solvates.
  • the present invention also relates to the pharmaceutical composition as described above for its use in the treatment of diseases mediated by the RORyt receptor, in particular inflammatory disorders and / or autoimmune diseases.
  • the invention relates to a method for treating diseases mediated by the RORyt receptor comprising administering, in particular topically or orally, a therapeutically effective amount of one or more compounds as defined above to a patient.
  • a C1-C10 alkyl radical is understood to mean a saturated hydrocarbon-based chain containing from 1 to 10 carbon atoms.
  • the alkyl radicals of 1 to 10 carbon atoms are linear or branched chains, preferably selected from methyl, ethyl, propyl, butyl, i-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, dodecyl.
  • the alkyl radicals of 1 to 3 carbon atoms are linear or branched chains chosen preferably methyl, ethyl, i-propyl, n-propyl.
  • C1-C10 alkoxy radical means a saturated alkyl radical having from 1 to 10 carbon atoms connected to the remainder of the molecule by an oxygen atom.
  • a C 1 -C 10 alkoxy radical is understood to mean an oxygen atom substituted with a hydrocarbon radical containing from 1 to 10 carbon atoms.
  • the alkoxy radical is chosen from methoxy, ethoxy, isopropyloxy, tert-butoxy and hexyloxy radicals.
  • C 3 -C 5 cycloalkyl denotes a cyclic saturated hydrocarbon chain comprising from 3 to 5 carbon atoms.
  • C 3 -C 5 heterocycloalkyl denotes a cyclic saturated hydrocarbon chain comprising from 3 to 5 carbon atoms and comprising one or more heteroatoms.
  • heteroaromatic refers to an aromatic ring comprising one or more heteroatoms.
  • C 5 -C 9 heterobicycloalkyl denotes a saturated, bicyclic hydrocarbon-based chain comprising from 5 to 9 carbon atoms and comprising one or more heteroatoms.
  • R 1 and R 5 which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a halogen atom, a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical, a C 1 -C 3 alkoxy radical or a cyano group.
  • R 1 and R 5 which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl radical
  • R 1 and R 5 which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a C 1 alkyl radical.
  • R 1 represents a linear or branched C 1 -C 3, in particular C 1, alkyl radical, and R 5 represents a hydrogen atom.
  • R3 represents a group-SORi2.
  • R3 represents a group -SO2R12.
  • R3 represents a -CRi 4 Ri5NRi 3 C (O) Ri2 group.
  • R 2, R 4 and R 5 represent a hydrogen atom.
  • X represents an oxygen atom
  • Ri 6 represents a hydrogen atom.
  • Y denotes a heteroaromatic radical, in particular containing one or more oxygen atoms, more particularly an oxygen atom.
  • R 7 represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, in particular a branched radical.
  • R 7 represents a C 3 -C 5 cycloalkyl radical optionally substituted by one or more fluorine atoms.
  • R 7 represents an unsubstituted C 3 -C 5 cycloalkyl radical.
  • R 7 represents a C 3 -C 5 heterocycloalkyl radical.
  • R 7 represents a branched alkyl radical C 4 .
  • R 7 represents a branched alkyl radical C 1 -
  • C5 especially C 4 , or an unsubstituted C 3 -C 5 cycloalkyl radical.
  • Rs and R9 which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched C 1 - alkyl radical.
  • Rs and R9 represent a hydrogen atom.
  • R 7 represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, in particular a branched radical, and R 5 and R 9 represent a hydrogen atom.
  • R 2 , R 4 , R 5 , R 5 and R 9 represent a hydrogen atom.
  • R 2 , R 4 , R 5 , R 5 and R 9 represent a hydrogen atom and R 7 represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, in particular branched, in particular branched C 4 .
  • R 2 , R 4 , R 5 , R 5 and R 9 represent a hydrogen atom
  • R 7 represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, in particular branched, in particular branched C 4
  • R 2 , R 4 , R 5 , R 5 and R 9 represent a hydrogen atom
  • R 7 represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, in particular branched, in particular branched C 4
  • NR 10 R 1 and R 1 represents a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical.
  • R 2 , R 4 , R 5 , R 5 and R 9 represent a hydrogen atom
  • R 7 represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, in particular branched, in particular branched C 4
  • R 1 represents a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical
  • Ri6 represents a hydrogen atom and Y denotes a C3-C5 heterocycloalkyl, in particular containing one or more oxygen atoms, more particularly an oxygen atom.
  • Rio and Ru preferably denote a linear or branched C 1 -C 3, in particular C 1, alkyl radical.
  • R3 represents a group SORi 2 or a group CRi 4 Ri 5 NRi 3 C (O) Ri 2 .
  • R 1 and R 9, which may be identical or different, represent a linear or branched C 1 -C 6, in particular C 1 -C 3, alkyl radical.
  • the compounds of formula (I) may be in the form of pharmaceutically acceptable salts.
  • pharmaceutically acceptable salts are described in Berge et al., 1977, "Pharmaceutically acceptable salts", J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19.
  • the electroneutrality of said compounds is ensured by an external cationic counterion W which can be organic or inorganic.
  • W may be chosen from suitable inorganic cations such as alkali metal ions, especially Na + , K + , alkaline earth metal ions, in particular Ca 2 + , Mg 2+ , or other cations such as aluminum ion Al 3+ .
  • alkali metal ions especially Na + , K + , alkaline earth metal ions, in particular Ca 2 + , Mg 2+ , or other cations such as aluminum ion Al 3+ .
  • W may be chosen from suitable organic cations such as ammonium ion NH 4 + , substituted ammonium ions such as NH 3 R + , NHPv 2 + , NR 4 + with R representing a C 1 -C 4 alkyl radical.
  • suitable organic cations such as ammonium ion NH 4 + , substituted ammonium ions such as NH 3 R + , NHPv 2 + , NR 4 + with R representing a C 1 -C 4 alkyl radical.
  • substituted ammonium ions are those chosen from ethylamine derivatives, diethylamine, dicyclohexylamine, triethylamine, butylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine, benzylamine, phenylbenzylamine, choline, meglumine, and tromethamine, amino acids such as lysine and arginine.
  • An example of a quaternary ammonium ion may be the N + ion
  • the compound (s) according to the invention may be in the form of their solvates.
  • solvate means a solute complex (that is to say the compound according to the invention or the salt of said compound) and solvent. If the solvent is water then the salate can be conveniently considered a hydrate, for example a hemihydrate, a monohydrate, a dihydrate, a trihydrate, etc.
  • the solvates and / or hydrates can be obtained directly at the end of the synthesis process, the target compound being isolated in the form of a hydrate, for example a monohydrate or hemihydrate, or in the form of a hydrate. a solution of the reaction solvent and / or the purification solvent.
  • reference to a compound according to the invention also includes the sovate or hydrate of the corresponding compound.
  • Hydrates and solvates can be isolated and characterized by methods known in the art such as thermogravimetric analysis (TGA), TGA-mass spectroscopy, TGA-infrared spectroscopy, X-ray powder diffraction, Karl Fisher titration, X-ray diffraction and the like.
  • TGA thermogravimetric analysis
  • TGA-mass spectroscopy TGA-mass spectroscopy
  • TGA-infrared spectroscopy X-ray powder diffraction
  • Karl Fisher titration X-ray diffraction and the like.
  • the R 3 groups described in the invention made it possible to maintain a strong inverse agonism on RORyt while providing the benefits related to decreased lipophilicity (increased aqueous solubility and decreased hERG inhibition) (reference: Fauber, B Magnusson, SJ Chem Med 2014,57, 5871, Monique B van Niel, Benj amin P Fauber, Matthew Cartwright, Simon Gaines, Jonathan C. Killen, Olivier Rene, Stuart I. Ward , Gladys de Leon Boenig, Yuzhong Deng, Celine Eidenschenk, Christine Everett, Emanuela Gancia, Arunima Ganguli, Alberto Gobbi, Julie Hawkins, Adam R. Johnson, James R.
  • the compound according to the invention is a compound corresponding to formula (I) in which:
  • R 2 , R 4 , R 5 , R 5 and R 9 represent a hydrogen atom
  • R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom, a linear or branched C 1 -C 10 alkyl radical, a C 1 -C 5 cycloalkyl radical, a C 1 -C 10 alkoxy radical, a cyano -CN group, or a group - (CF m H 2 - m ) nCF 0 H 3 -O,
  • ⁇ M 0, 1 or 2
  • N 0 or 1
  • R 7 represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, a C 3 -C 5 cycloalkyl radical or a R 6 heterocycloalkyl radical represents a - (X) p (CHRi 6) q Y group,
  • X represents a group -NR17 or a heteroatom chosen from oxygen
  • Y represents an alkyne group, substituted or not by a C1-C3 alkyl group; a C1-C3 alkoxy group; a hydroxy group; a C3-C5 heterocycloalkyl group; a C 5 -C 9 heterobicycloalkyl group; a C3-C5 cycloalkyl radical or a heteroaromatic group, R 10, R 11, R 12, R 13, R 14, R 18 and R 16, which are identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical, or
  • R12 and R13, R13 and R14 or R12 and R14 can together form a C3-C5 heterocycloalkyl
  • R14 and R15 may together form a C3-C5 cycloalkyl ring or a C3-C5 heterocycloalkyl
  • R 17 represents a hydrogen atom, a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical or a C 3 -C 5 cycloalkyl radical,
  • the compound according to the invention is a compound corresponding to formula (I) in which:
  • R 2 , R 4, R 5, R 8 and R 9 represent a hydrogen atom
  • R 1 represents a linear or branched C 1 -C 6, preferably C 1 -C 3, in particular C 1, alkyl radical,
  • ⁇ R3 is as defined previously,
  • R7 represents a branched C1-C5 alkyl radical or an unsubstituted C3-C5 cycloalkyl radical
  • R 6 represents a group (X) p (CHRi6) q Y
  • X represents an oxygen atom or a group -NR17, preferably an oxygen atom
  • Ri6 represents a hydrogen atom and Y denotes heteroaromatic ring
  • R17 represents a hydrogen atom
  • Y denotes a C 3 -C 5 heterocycloalkyl, preferably containing one or more hydrogen atoms, in particular an oxygen atom.
  • X corresponds to an oxygen atom.
  • the compound of formula (I) and their pharmaceutically acceptable addition salts, their hydrates and / or their solvates is chosen from the following compounds: Table I
  • R ' corresponds to the group - (CHR 1 ) qY with R 6 , the index q and Y as mentioned above.
  • Ri 6 is a hydrogen atom.
  • the compound of formula (I) is chosen from compounds 1 to 21, in particular compounds 1, 2, 3a, 3b, 3d, 4a, 4f, 5a, 6b, 6c, 6e, 6g, 7, 9a, 9b, 9c, 10a, 10c, 1 Od, 11, 15, 16, 18a, 18b, 18c, 18d, and 21.
  • the invention also relates to the compound (s) as described above as a drug and a cosmetic.
  • the invention also relates to the compound (s) as described above as a medicament.
  • the compounds according to the invention have interesting pharmacological properties because said compounds modulate, that is to say, inhibit, the activity of the RORyt receptor.
  • the compound (s) according to the invention are used in the treatment of inflammatory disorders and / or autoimmune diseases mediated by the RORyt receptor.
  • the compound (s) according to the invention are used in the treatment of acne, psoriasis and / or atopic dermatitis.
  • compounds 1 to 21 are used in the treatment of acne, psoriasis and / or atopic dermatitis.
  • the compounds 1, 2, 3a, 3b, 3d, 4a, 4f, 5a, 6b, 6c, 6e, 6g, 7, 9a, 9b, 9c, 10a, 10c, 1 Od, 1 1, 15, 16, 18a, 18b, 18c, 18d, and 21 are used in the treatment of acne, psoriasis and / or atopic dermatitis.
  • the compounds are used for the cosmetic treatment of the skin.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable medium, one or more compounds of formula (I) as defined above, their pharmaceutically acceptable addition salts, their hydrates and / or or their solvates.
  • the administration of the pharmaceutical composition according to the invention may be carried out orally or topically.
  • the pharmaceutical composition is packaged in a form suitable for topical application.
  • the composition may be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions, suspensions of microspheres or nanospheres or lipid vesicles or polymers for controlled release.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is more particularly intended for the treatment of the skin and mucous membranes and may be in liquid, pasty or solid form, and more particularly in the form of ointments, creams, milks , ointments, powders, soaked swabs, syndets, solutions, gels, sprays, mousses, suspensions, sticks, shampoos, or washing bases. It may also be in the form of suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles or polymeric or gelled patches allowing controlled release.
  • composition according to the invention comprises one or more compounds of formula (I) in which:
  • R-4, R-5, R-8 and P9 represent a hydrogen atom
  • R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom, a linear or branched C 1 -C 10 alkyl radical, a C 1 -C 5 cycloalkyl radical, a C 1 -C 10 alkoxy radical, a cyano -CN group, or a group - (CF m H2- m ) nCFoH3-o,
  • ⁇ M 0, 1 or 2
  • N 0 or 1
  • R 7 represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, a C 3 -C 5 cycloalkyl radical or a C 3 -C 5 heterocycloalkyl radical, • R 6 represents a group - (X) p (CHRi6) q Y
  • X represents a group -NR 17 or a heteroatom chosen from oxygen
  • Y represents an alkyne group, substituted or not by a C 1 -C 3 alkyl group; a C1-C3 alkoxy group; a hydroxy group; a C3-C5 heterocycloalkyl group; a C 5 -C 9 heterobicycloalkyl group; a C3-C5 cycloalkyl radical or a heteroaromatic group,
  • R 10, R 11, R 12, R 13, R 14, R 15 and R 16, which are identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical, or
  • R12 and R13, R13 and R14 or R12 and R14 can together form a C3-C5 heterocycloalkyl
  • R14 and R15 may together form a C3-C5 cycloalkyl ring or a C3-C5 heterocycloalkyl
  • R 17 represents a hydrogen atom, a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical or a C 3 -C 5 cycloalkyl radical,
  • composition according to the invention comprises one or more compounds of formula (I) in which:
  • R 2 , R 4, R 5, R 8 and R 9 represent a hydrogen atom
  • R 1 represents a linear or branched C 1 -C 6, preferably C 1 -C 3, in particular C 1, alkyl radical,
  • ⁇ R3 is as defined previously,
  • R7 represents a branched C1-C5 alkyl radical or an unsubstituted C3-C5 cycloalkyl radical
  • R 6 represents a group (X) p (CHRi6) q Y
  • X represents an oxygen atom or a group -NR17, preferably an oxygen atom
  • Ri6 represents a hydrogen atom and Y denotes heteroaromatic ring
  • R17 represents a hydrogen atom
  • Y denotes a C 3 -C 5 heterocycloalkyl, preferably containing one or more hydrogen atoms, in particular an oxygen atom.
  • X corresponds to an oxygen atom.
  • the compound (s) of formula (I) may be present in the pharmaceutical composition in a content ranging from 0.01% to 10% by weight, preferably in a content ranging from 0.1% to 8% by weight. relative to the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition is used for the treatment of inflammatory disorders and / or autoimmune diseases mediated by the RORyt receptor.
  • the pharmaceutical composition is used in the treatment of acne, psoriasis and / or atopic dermatitis.
  • the pharmaceutical composition is used in the treatment of inflammatory disorders and / or RORyt receptor-mediated autoimmune diseases selected from acne, psoriasis and / or atopic dermatitis.
  • the invention also relates to a method for treating diseases mediated by the RORyt receptor comprising administering, in particular topically or orally, a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition as defined above to a patient.
  • the pharmaceutical composition is applied topically.
  • 1-iodo-2-methyl-propane (2.34 ml, 20.33 mmol) is added to a mixture comprising methyl 5- (4-dimethylcarbamoyl-2-methylphenylsulfamoyl) -2-fluoro-benzoate ester (2.66 g, 6.74 mmol) and cesium carbonate (2.00 ml, 10.12 mmol) in 1-methyl-2-pyrrolidone (27 ml).
  • the reaction medium is heated to a temperature of 100 ° C.
  • reaction medium is hydrolysed with a 1M aqueous solution of sodium dihydrogenphosphate and ethyl acetate is added.
  • organic phase is dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and concentrated.
  • the crude product is chromatographed on silica gel (120 g, liquid deposit, eluent dichloromethane / ethanol from 0 to 15% ethanol).
  • the reaction medium is heated to a temperature of 40 ° C. and, after a period of 40 minutes, lithium borohydride (27.00 mg, 1.24 mmol), methanol (100.00 ⁇ M; 47 mmol) and diethyl ether (2.0 ml) are added. After 55 minutes, the reaction medium is hydrolysed with a 1M aqueous solution of hydrochloric acid and ethyl acetate is added.
  • the crude product is purified by preparative HPLC (Cl 8 column, eluent: acetonitrile in water / 0.1% formic acid). An impurity is present, a second purification by preparative HPLC in acidic condition is carried out.
  • the phases are separated, and the organic phase is then washed with brine.
  • the organic phases were combined and then dried the combined organic phases thus obtained over sodium sulfate (Na 2 S0 4), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is purified by column chromatography on silica gel to give the desired product (2.20 g, 86%) as a colorless oil which solidifies on cooling.
  • Example 3a 4- ( ⁇ 3-Hydroxymethyl-4- [tetrahydro-pyran-4-yl] methyl) aminol-benzenesulfonyl ⁇ -isobutyl-amino) -3. l V l V-trimethyl-benzamide
  • Example 3b 4- (3-Hydroxymethyl-4- [methyl - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methyl) -aminol-benzenesulfonyl) -isobutyl-amino) - 3,7V, 7-trimethylbenzamide
  • the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4 - [(3-hydroxymethyl-4- (morpholin-4-yl) -benzenesulfonyl) -isobutylamino] -3, N, N -trimethyl benzamide, which makes it possible to obtain the desired product (8.3 mg, 9%) in the form of a white solid.
  • Example 3c 4 - ⁇ [4- (4-Acetyl-piperazin-1-yl) -3-hydroxy-methyl-benzenesulfonyl-isobutyl-amino ⁇ -3. l V l V-trimethyl-benzamide
  • the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4 - [(3-hydroxymethyl-4- (morpholin-4-yl) benzenesulfonyl) isobutylamino] -3, N, N-trimethylbenzamide, which makes it possible to obtain the desired product (16.4 mg, 17%) in the form of a white solid.
  • Example 3e 1- ⁇ 4 - [(4-dimethylcarbamoyl-2-methylphenyl) isobutylsulfamoyll-2-hydroxyethyl) phenyl ⁇ piperidine
  • the reaction mixture is then diluted with ethyl acetate (EtOAc), and the medium is acidified with 1N hydrochloric acid (1N HCl).
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (EtOAc), dried over sodium sulfate (Na 2 SO 4 ) and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is then purified by high performance liquid phase semi-preparative chromatography.
  • the desired product (8.3 mg, 27%) is in the form of a white solid.
  • Example 4a 4 - ⁇ [3-Hydroxymethyl-4 - ((4-methyl-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-isobutyl-amino ⁇ -3. l V l V-trimethyl-benzamide
  • Example 4d 4 - ⁇ [4- (2-fluoro-pyridin-4-yl) -methoxy) -3-hydroxy-methyl-benzenesulfonyl-isobutyl-amino ⁇ -3. l V l V-trimethyl-benzamide
  • Example 4e 4 - ⁇ [3-Hydroxymethyl-4 - ((3-oxa-bicyclo [3.1.01-hex-6-yl] -methoxy) -benzenesulfonyl-3-methyl-N, N, V-trimethyl-benzamide
  • Example 4f 4-Q4- aR, 5S, 6r) -3-oxabicvclor3.1.01hexan-6-yl) methoxy) -3-fhvdroxymethyl) -V-isobutylphenyl) sulfonamido) - TV ⁇ TV ⁇ -trimethylbenzamid
  • Example 4h 4 - ⁇ [3-Hydroxymethyl-4 - ((4-methoxy-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-isobutylamino ⁇ -3, N, V-trimethylbenzamide
  • Example 4i 4 - [(3-Hydroxymethyl-4 - ((prop-2-ynyl) oxy) benzenesulfonyl) isobutylaminol-3, N, N-trimethylbenzamide
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (EtOAc), then the organic phases are combined, the combination of organic phases thus obtained is washed with brine and dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4). 4 ), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is purified by chromatography on silica gel. The fractions containing the pure product are combined and the resulting combination of fractions is concentrated by evaporation under reduced pressure to give the desired product (135 mg, 62%) as a white solid.
  • Methyl (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl-benzoate (178 mg, 355 ⁇ )
  • the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro) 3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide, which gives the desired product (83 mg, 49%) as a white solid.
  • Example 41 4- (4-Isobut-3-yn-2-yl) -oxy) -3-hydroxy-methyl-N-isobutylphenyl) -sulfonamido methyl-benzamide
  • Methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-hydroxybenzoate and but-3-yn-2-ol are prepared.
  • the desired product in the same manner as for the preparation of 4 - ((3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-4 - ((prop-2-yn-1-yl) oxy) -phenyl) -sulfonamido) - N, N, 3-trimethylbenzamide, the expected product in the form of a white gum.
  • Methyl (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl-benzoate (170 mg, 336 ⁇ )
  • the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro) 3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide, which gives the desired product (15 mg, 7%) as a white solid.
  • the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4 - ((3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-4 - ((prop-2-yn-1 - yl) -oxy) -phenyl) -sulphonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide, to give the expected product (80 mg, 31%) as a colorless oil.
  • Example 5c 3-hydroxymethyl-V-isobutyl-.V ⁇ - [2-methyl-4- (pyrrolidine-1 -Carbon yl) -phenyl-4 - ((tetrahydro-pyr an-4-yl) - methoxy) - benzenesulfonamide
  • Example 5d V- [4- (3,3-difluoroazetidine-1-carbonyl) -2-methyl-phenyl-3-hydroxy-methyl-7-yl-isobutyl-4 - ((tetrahydropyridine)
  • Example 5e 3-Hydroxymethyl-V-isobutyl-N- [4- (3-methoxy-azetidin-1-carbonyl) -2-methyl-phenyl-4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzene sulfonamide
  • Example 5f N- [4-fazetidine-1-carbonyl) -2-methyl-phenyl-3-hydroxymethyl-N-isobutyl-4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide
  • Example 5h N- [4- (3-Hydroxyazetidine-1-carbonyl) -2-methyl-phenyl-3-hydroxy-6-isobutyl-4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide
  • Example 5g 4 - ⁇ [3-Hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-isobutyl-amino ⁇ -3-methyl-benzamide
  • Example 5i 4 - ⁇ [3-Hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-isobutyl-amino ⁇ -3,1-dimethylbenzamide
  • Example 6a 4 - [[3-Hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-tetrahydro-furan-3-yl) -aminol-3, N, 7-trimethylbenzamide
  • Methyl salicylate (1.70 mL, 0.01 mol) and 4- (bromomethyl) tetrahydro-pyran (2.6 mL, 0.02 mol) are added to a suspension of cesium carbonate (CS2CO3, 8). 57 g, 0.03 mol) in N-methyl-2-pyrrolidone (NMP, 70 mL).
  • NMP N-methyl-2-pyrrolidone
  • the reaction mixture was heated at 100 ° C for 2 hours and then warmed to room temperature.
  • the reaction medium is neutralized with water and then ethyl acetate is added thereto.
  • the organic phase is washed twice more with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the crude product is purified by chromatography on a silica gel column (eluent: mixtures of heptane and ethyl acetate comprising from 10% to 40% of ethyl acetate), which provides the desired product ( 2.45 g, 74%) as a white solid.
  • methyl 2 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate (2.42 g, 9.67 mmol) is introduced in portions into a mixture of chlorosulphonic acid (3). 26 mL, 48.96 mmol) and thionyl chloride (710 ⁇ M, 9.73 mmol).
  • the reaction mixture is stirred at 0 ° C for 1 hour and then at room temperature for 3 hours.
  • the reaction mixture is then diluted with dichloromethane (DCM) and slowly poured into ice, stirring. Water, DCM and brine are then added. The organic phase is washed again with brine.
  • DCM dichloromethane
  • Example 6b 4- ⁇ sgc-butyl- (3-hydroxy-methyl-4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-amino ⁇ -3. 1 -trimethylbenzamide
  • Example 6c 4- (Cyclopentyl- (3-hydroxy-methyl-4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-amino ⁇ -3. l V l V-trimethyl-benzamide
  • Example 6d 4 - [[3-Hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-tetrahydro-thiophen-3-yl) -aminol-3, V., V-trimethylbenzamid
  • Methanesulfonyl chloride (MsCl, 395 ⁇ M, 5.11 mmol) is added to a solution of tetrahydro-thiophen-3-ol (266 mg, 2.55 mmol) and triethylamine (Et 3 N, 1.42 mL). 10.2 mmol) in dichloromethane (CH 2 Cl 2, 4 mL) at 0 ° C. After a lapse of one hour (1 hour) at 0 ° C, the reaction is stopped. The mixture is diluted well with water and then extracted with dichloromethane three times (CH 2 Cl 2, 3x).
  • the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2- methyl fluoro-benzoate, which makes it possible to obtain the desired product (50 mg, 27%) in the form of a colorless oil.
  • Example 6e 4- (Cyclobutyl- (3-hydroxy-methyl-4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-amino ⁇ -3. l V l V-trimethyl-benzamide
  • Example 6f 4 - ⁇ (3,3-difluorocyclobutyl) - [3-hydroxymethyl-4- (4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonylamino ⁇ -trimethylbenzamide
  • di-tert-butyl azodicarboxylate 176 mg, 764 ⁇
  • 3,3-difluorocyclobutan-1-ol 83 mg, 764 ⁇
  • triphenylphospine PPh 3 , 200 mg, 764 ⁇
  • DTAD 176 mg, 764 ⁇
  • the resulting mixture is then stirred at 0 ° C. for 15 minutes, then heated to 40 ° C. and kept stirring for 12 hours.
  • reaction mixture is then cooled to room temperature, diluted with water, then extracted with ethyl acetate (EtOAc).
  • EtOAc ethyl acetate
  • the organic phases are combined, washed the combined organic layers thus obtained with brine, dried over sodium sulfate (Na 2 S0 4) and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is purified by column chromatography on silica gel to provide the desired product as a white solid.
  • Methyl (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-Fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide, to obtain the desired product (86.1 mg, 39%) under form of a white solid.
  • Example 6g 4- (cyclohexyl- [3-hydroxy-methyl-4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-amino ⁇ -3. l V l V-trimethyl-benzamide
  • Tin (II) chloride (17.08 g, 90 mmol) was added in portions to concentrated hydrochloric acid (HCl, 32 mL) at room temperature. The mixture is then treated with a solution of 2-methyl-4- (methylthio) -1-nitrobenzene (5 g, 27.29 mmol) in ethanol (16 mL). The mixture is stirred and then heated at 80 ° C for 1.5 hours. The mixture is then cooled to room temperature, its pH is adjusted to about 10 with 10N sodium hydroxide (10N NaOH) (in an ice bath), and then extracted with ethyl acetate (EtOAc) (3 x 75 mL). During the extraction, the solids are removed by filtration on Celite ® .
  • the aqueous phase is extracted twice with dichloromethane (DCM).
  • DCM dichloromethane
  • the organic phases are combined, then washed the combined organic layers thus obtained with a saturated solution of sodium bicarbonate (NaHC0 3 sat.), It is dried over sodium sulfate (Na 2 S0 4) and the concentrated by evaporation under vacuum.
  • the crude residue is purified by chromatography on silica gel. The fractions containing the pure product are pooled and the resulting combination of fractions is concentrated to give the expected product (60 mg, 75%) as a white solid.
  • Example 9c 4-Fe- ⁇ -C-butyl) -3-hydroxy (methyl) -4-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -phenyl) -sulphonamido) -N, V-dimethyl-benzamide
  • Example 10a 3-Chloro-4 - ⁇ [3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-isobutyl-amino ⁇ -V, V-dimethyl-benzamide
  • ⁇ , ⁇ -Diisopropylethylamine (iPr 2 NEt, 16.2 mL, 93.2 mmol) was added to a suspension of dimethylamine hydrochloride (3.80 g, 46.6 mmol) in tetrahydrofuran (THF, 80 mL). ), and the reaction mixture is then stirred at room temperature for 30 minutes. In this suspension, 4-amino-3-chlorobenzoic acid (4.0 g, 23.3 mmol) and O- (7-aza-benzotriazol-1-yl) hexafluorophosphate are then separately added. 1,1,3,3-tetramethyluronium (HATU, 11.5 g, 30.3 mmol).
  • HATU 1,1,3,3-tetramethyluronium
  • the reaction mixture is stirred for 12 hours at room temperature.
  • the reaction mixture is then concentrated by evaporation under reduced pressure, and then the residue is partitioned between ethyl acetate (EtOAc, 40 mL) and water (20 mL).
  • the organic phase is washed with water, dried over sodium sulphate (Na 2 S0 4 ) and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is purified by column chromatography on silica gel to give the desired product.
  • the fractions collected, however, are contaminated with residual 1, 1, 3,3-tetramethylurea.
  • the solids are then dissolved in ethyl acetate (EtOAc) and the organic phase is vigorously washed with water and brine.
  • the organic phases are combined and the combination of the organic phases thus obtained is dried over sodium sulfate. sodium (Na 2 SO 4), filtered and dried under reduced pressure to provide the desired product (3.04 g, 66%) as a white solid
  • Example 10b 3-Cyclo-4-fluoro-methyl) -V-isobutyl-4-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -phenyl) -sulphonamido) -V, V-dimethyl-benzamide
  • the suspension thus obtained is treated with a 2M aqueous solution of sodium hydroxide (2M NaOH) and then separated with diethyl ether (Et 2 0).
  • the organic phases are combined, dried the combined organic phases thus obtained over sodium sulfate (Na 2 S0 4), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is purified by silica gel chromatography to give the title compound (2.04 g, 97%) as a clear yellow oil, which is neutralized on cooling.
  • the crude mixture is then filtered through Celite ® .
  • the phases are separated, then the organic phase is washed with brine, dried over sodium sulfate (Na 2 S0 4 ), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is purified by chromatography on silica gel. We bring together fractions containing the pure product, and then the combination of fractions thus obtained is concentrated to give the expected product (209 mg, 64%) as a white solid.
  • Lithium hexamethyldisilazide LiHMDS [1 M solution in tetrahydrofuran (THF)], 1.38 mL, 1.38 mmol
  • LiHMDS Lithium hexamethyldisilazide
  • the organic phases are combined, dried the combined organic phases thus obtained over sodium sulfate (Na 2 S0 4), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is purified by chromatography on silica gel. Fractions containing the pure product were pooled and the combined fractions thus obtained were concentrated under reduced pressure to give the expected product (80 mg, 17%) as a colorless oil.
  • Example 10c 4 - ⁇ [3-Hydroxymethyl-4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-isobutyl-amino ⁇ -V, N-dimethyl-3-trifluoromethyl-benzamide
  • Example 10d 3-Fluoro-4 - ⁇ [3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-isobutyl-amino ⁇ -V, V-dimethyl-benzamide
  • ⁇ , ⁇ -Diisopropylethylamine (iPr 2 NEt, 11.2 mL, 64.5 mmol) was added to a suspension of dimethylamine hydrochloride (2.6 g, 32.2 mmol) in tetrahydrofuran (THF, 55 mL). ), and the reaction mixture is then stirred at room temperature for 30 minutes. In this suspension, 4-amino-3-fluoro-benzoic acid (2.5 g, 16.1 mmol) and 0- (7-aza-benzotriazol-1-yl) hexafluorophosphate are then separately introduced. ) - 1,1,3,3-tetramethyluronium (HATU, 7.97 g, 20.9 mmol).
  • HATU 1,1,3,3-tetramethyluronium
  • the reaction mixture is stirred for 12 hours at room temperature.
  • the reaction mixture is then concentrated by evaporation under reduced pressure, and then the residue is partitioned between ethyl acetate (EtOAc, 40 mL) and water (20 mL).
  • EtOAc ethyl acetate
  • the organic phase is washed with water, dried over sodium sulphate (Na 2 S0 4 ) and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is purified by column chromatography on silica gel to provide the desired product (1.17 g, 40%) as a colorless oil.
  • the reaction mixture is stirred and heated in the microwave at 160 ° C for 5 minutes.
  • the crude mixture is then filtered through Celite ® by interposing a thin layer of silica gel in the center.
  • the filtrate is concentrated by evaporation under reduced pressure, and then the crude residue is purified by column chromatography on silica gel to give the expected product (19 mg, 56%) as a brown, sticky oil. .
  • the reaction medium then was cooled to 0 ° C and then neutralized with, in order, water (H 2 0, 1.5 mL), sodium hydroxide (NaOH) solution to 15% (1.5 mL) and water (H2O, 4.5 mL). After keeping the resulting suspension stirred for 15 minutes at room temperature, filtered through a celite ® pad and then washed with ethyl acetate (EtOAc). The filtrate is then concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is purified by column chromatography on silica gel to provide the desired product (45 mg, 25%) as a white solid.
  • Acetic anhydride (100 ⁇ l) is added to a solution of N- (4- (aminomethyl) -2-methyl-phenyl) -3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-4 - ((tetrahydro-2H-pyran) 4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide (40.5 mg, 85 ⁇ ) in glacial acetic acid (300 ⁇ ), and the mixture thus obtained is stirred at 110 ° C. for 12 hours.
  • reaction mixture is then concentrated by evaporation under reduced pressure, the crude residue is taken up in methanol (MeOH, 300 ⁇ l) before adding lithium hydroxide (LiOH, 10 mg, 425 ⁇ ), and then the mixture thus obtained is stirred for 12 hours at room temperature.
  • LiOH lithium hydroxide
  • the crude residue is purified by preparative HPLC to provide the expected product (40.5 mg, 48%) as a white solid.
  • a 5- (N-isobutyl-N- (2-methyl-4- (methylthio) -phenyl) -sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) mixture is degassed with argon (Ar).
  • Example 13 7 V- (4- (7V, S-dimethylsulfonimidoyl) -2-methyl-phenyl) -3-hydroxy-methyl-N-isobutyl-4-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide
  • the aqueous phase is extracted three times with ethyl acetate (EtOAc, 3x).
  • the organic phases are combined, dried the combined organic phases thus obtained over sodium sulfate (Na 2 S0 4) and concentrated by evaporation in vacuo.
  • the crude residue is purified by chromatography on silica gel. Fractions containing the pure product were pooled, and the resulting combination of fractions was concentrated to give the expected product (100 mg, 56%) as a white solid.
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, the combination of the organic phases thus obtained is washed with brine and dried over sodium sulphate. (Na 2 SO 4) and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is purified by column chromatography on silica gel to give the desired product in admixture with its positional isomer as a white solid.
  • Methyl 5- (chlorosulfonyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate (645 mg, 1.85 mmol) is then added and the mixture thus obtained is maintained under stirring at 100 ° C for a further 2 hours.
  • the reaction mixture is then diluted with ethyl acetate (EtOAc) and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • EtOAc ethyl acetate
  • the crude residue is purified by silica gel column chromatography (cyclohexane / ethyl acetate mixture (cHex / EtOAc, 100% to 50% in 25 minutes)) to provide the desired product (522). mg, 42%) as a white solid.
  • Cerium (IV) and ammonium nitrate (CAN, 743.38 mg, 1.36 ⁇ ) are added to a solution of N- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) -sulfamoyl) 2-methyl-phenyl) -3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-4 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide (130 mg, 169.50 ⁇ ) in the acetonitrile (MeCN, 2.5 mL) and water (600 ⁇ L), and the mixture thus obtained is stirred at room temperature for 3 hours.
  • MeCN acetonitrile
  • MeCN acetonitrile
  • water 600 ⁇ L
  • Example 15 4 - ⁇ [3- (1-hydroxyethyl) -4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-isobutyl-amino ⁇ -3. l V l V-trimethyl-benzamide
  • Methylmagnesium bromide (MeMgBr, 32.26 ⁇ M, 97 mmol) is added to a solution of 4 - ((3-formyl-N-isobutyl-4- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -phenyl) -sulfonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide in anhydrous tetrahydrofuran (THF, 0.65 mL, 0.14 M solution) at 0 ° C, then the resulting mixture is placed with stirring at 0 ° C for 1 hour.
  • THF tetrahydrofuran
  • the reaction mixture is then quenched with saturated aqueous ammonium chloride (1N sodium azide), followed by addition of ethyl acetate (EtOAc).
  • EtOAc ethyl acetate
  • the phases are separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, the combination of the organic phases thus obtained is dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is purified by chromatography on silica gel. We gather the fractions containing the pure product, and then the combination of the fractions thus obtained is concentrated by evaporation under reduced pressure, to give the expected compound (45 mg, 87%) in the form of a white solid.
  • Methylmagnesium bromide (MeMgBr, 46 ⁇ M, 137 ⁇ ⁇ ) is added to a solution of 5 - (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methylphenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2- Methyl ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate (75 mg, 137.19 ⁇ ⁇ ) in anhydrous tetrahydrofuran (THF, 1.0 mL) at -78 ° C, then place the resulting mixture with stirring at -78 ° C for 1 hour.
  • THF tetrahydrofuran
  • Methylmagnesium bromide (MeMgBr, 0.45 mL, 1.37 mmol) is then added thereto at -78 ° C, and the reaction mixture is then stirred at this temperature for 30 minutes.
  • the reaction mixture is then neutralized with ammonium chloride in saturated aqueous solution (NH 4 Cl aq, sat) and then ethyl acetate (EtOAc) is added.
  • the phases are separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, dried the combined organic phases thus obtained over sodium sulfate (Na 2 S0 4), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is purified by chromatography on silica gel.
  • the organic phases are combined, dried the combined organic phases thus obtained over sodium sulfate (Na 2 S0 4), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure to give the expected compound (40 mg, 53%) as a white
  • Example 17 7- (2-Ethyl-4-methanesulfinyl-phenyl) -3-hydroxy-7-yl-isobutyl-4 - ((prop-2-ynyl) oxy) benzenesulfonamide
  • the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 5 - Methyl (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) sulfamoyl-2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate to obtain the product sought (530 mg, 55%) as a brown foam.
  • the phases are then separated before extracting the aqueous phase with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are then dried the combined organic phases thus obtained over sodium sulfate (Na 2 S0 4), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure to provide the desired product (211 mg, quantitative production) in the form of a brown-brown solid.
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (EtOAc), then the organic phases are combined, the combination of organic phases thus obtained is washed with brine and dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4). 4 ), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is purified by column chromatography on silica gel to give the desired product (131 mg, 60%) as a white foam.
  • the organic phases are combined and the combination of the organic phases thus obtained is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (NaHCO 3 aq), dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4 ) and the concentrated by evaporation reduced pressure.
  • the crude residue is purified by preparative HPLC to provide the expected compound (25 mg, 22%) as a white solid.
  • Di-tert-butyl azodicarboxylate (DTAD, 778 mg, 3.38 mmol) is then added to it, before the resulting mixture is stirred at 0 ° C. for 15 minutes and then at room temperature for 7 minutes. hours.
  • Cyclohexanol (0.35 mL, 3.4 mmol)
  • triphenylphospine PPh 3 , 887 mg, 3.4 mmol
  • the phases are separated, and the organic phases are washed with brine, dried over sodium sulfate (Na 2 SO 4) and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is purified by column chromatography on silica gel to provide the desired product (1.15 g, 93%) as a brown solid.
  • the compound is diluted in ethyl acetate (EtOAc, about 20 mL) and then pentane (about 40 mL) is added to give a cloudy solution. The mixture is then allowed to stand overnight. The supernatant liquid is then removed, the solids are then washed twice with pentane and dried in vacuo to give the expected product (417 mg, 43%) as a solid. White.
  • EtOAc ethyl acetate
  • pentane about 40 mL
  • Example 18b N-Cyclopentyl-3-hydroxymethyl-N- (4-methanesulfinyl-2-methyl-phenyl) -4- (4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonami
  • Example 18d N-Cyclobutyl-3-hydroxymethyl-N- (4-methanesulfinyl-2-methyl-phenyl) -4- (4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide
  • the fractions containing the pure product are pooled, and then the combination of the fractions thus obtained is concentrated before being taken up in ethyl acetate (EA). It is added pentane, which allows to obtain a precipitate. After one night, the desired product precipitated. The supernatant liquid is then removed, and the solids are washed with pentane and dried in vacuo to give the expected product (276 mg, 55%) as a white solid.
  • EA ethyl acetate
  • the aqueous phase is extracted with dichloromethane (CH 2 Cl 2 ), then the organic phases are combined, the combination of the organic phases thus obtained is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (NaHCO 3 aq. drying over sodium sulphate (Na 2 SO 4 ) and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is purified by preparative HPLC to provide the expected product (200 mg, 47%) as a white solid.
  • the IC50 measurements are performed with the GAL4-RORy Transactivation and IL-17A Secretion tests.
  • the RORy transactivation model was developed from the HG5LN line which is a HeLa line stably expressing a pentamer-controlled luciferase reporter gene of the yeast GAL4 recognition domain and a ⁇ -globin promoter.
  • the HG5LN line was stably transfected with the DNA-binding domain (DBD) (or DNA binding domain) of GAL4 fused to ligand-binding domain (LBD) ROR gamma.
  • DBD DNA-binding domain
  • LBD ligand-binding domain
  • the cells are seeded in 384-well plates (5,000 cells in 45 ⁇ l / ⁇ g of culture medium containing 10% fetal calf serum) and incubated for a period of 4 hours at a temperature of 37 ° C., 5% CO 2 . 5 ⁇ l of the test molecules (compounds described in the tables described above) are then added to each well and the plates are incubated for 18 hours at a temperature of 37 ° C. under 5% of CO2. 20 ⁇ l of the luciferase substrate (Promega) are added to each well and the emitted luminescence is read by a microplate reader.
  • the IC50s are calculated from a 4-parameter logistic model using XLFit software (IDBS). Secretion IL-17A
  • This model makes it possible to measure the effect of inhibitors on the secretion of IL-17A by CD4 + cells.
  • the cells are frozen CD4 + (STEMCELL, # 70026), isolated from peripheral human blood and activated by anti-CD3 and anti-CD28 antibodies.
  • the amount of secreted IL-17A is measured by TR-FRET technology (HTRF® Human Interleukin 17A kit (Cisbio, # 64H17PEC)).
  • the cells are thawed rapidly, resuspended in their culture medium (RPMI 10% inactivated SVF) supplemented with soluble anti-CD28 antibodies and seeded (100,000 cells / well) in 96-well plates previously coated with anti-CD3 antibodies.
  • the cells are then treated with the ranges of inhibitors to be tested (from 1000 nM to 0.05 nM, 0.1% DMSO).
  • the ratios obtained (665/620) are normalized relative to the positive control (cells activated by anti-CD3 and anti-CD28, 0.1% DMSO).
  • the ICso are calculated from a 4-parameter logistic model using XLFit software (IDBS).
  • the hERG test makes it possible to study a gene that codes for a protein necessary for the functioning of the potassium channels of the cardiac tissue.
  • the patch clamp method on CHO-K cells (cells transfected with the hERG gene and exhibiting K + ion activity on the membranes) is used to predict the in vitro blocking of hERG (human Ether-a-go- go Related).
  • Cells Choinese Hamster Ovarian cells expressing the Human Ether-a-go-go Gene Related Gene
  • the cells are incubated for 5 minutes with the molecules from the lowest to the highest concentration at 0.6% final DMSO.
  • the compounds of the invention show a selectivity towards hERG channel proteins and a solubility in aqueous medium measured according to the above mentioned tests while maintaining a strong activity on the RORyt receptor. Because of these properties, the inverse agonists described differ from most of the inverse agonists described above.

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Abstract

La présente invention concerne des dérivés sulfonamides particuliers, leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates ainsi que leur utilisation en tant qu'agoniste inverse du récepteur gamma orphelin associé aux rétinoïdes RORγt. L'invention est également relative à une composition pharmaceutique comprenant de tels composés ainsi que son utilisation pour le traitement par voie topique et/ou orale des maladies inflammatoires médiées par les récepteurs RORγt, notamment l'acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique.

Description

Dérivés sulfonamides hydroxylés en tant qu 'agonistes inverses du récepteur gamma orphelin associé aux rétinoïdes ROR gamma (t)
La présente invention concerne des dérivés sulfonamides particuliers, leurs sels d' addition pharmaceutiquement acceptables leurs hydrates et/ou leurs so lvates ainsi que leur utilisation en tant qu' agoniste inverse du récepteur gamma orphelin associé aux rétinoïdes RORyt.
L 'invention est également relative à une composition pharmaceutique comprenant de tels composés ainsi que son utilisation pour le traitement par voie topique et/ou orale des maladies inflammatoires médiées par les récepteurs RORyt, notamment l ' acné, la dermatite atopique et/ou le psoriasis .
Les récepteurs nucléaires forment une grande famille (appelée superfamille) de facteurs de transcription qui correspondent à des protéines capables d' être activées par un ligand, de se fixer sur des séquences d'ADN spécifiques et de réguler la transcription de gènes cibles. Ainsi ces récepteurs se retrouvent impliqués dans la régulation d'une grande variété de fonctions bio logiques, dont la croissance, le développement, la reproduction, la différenciation et le métabo lisme dans une multitude d' organismes vivants .
Les premiers membres de cette superfamille à avoir été identifiés et décrits dans la littérature scientifique sont les récepteurs nucléaires des hormones stéroïdes tels que les récepteurs aux glucocorticoïdes et les récepteurs œstrogènes. Cette superfamille comprend également parmi ses membres de nombreux récepteurs pour lesquels aucun ligand n' a été identifié. Ces récepteurs nucléaires sont appelés « récepteurs orphelins ».
Les récepteurs orphelins associés aux rétinoïdes {Retinoid- related orphan receptors en langue anglaise) constituent donc une sous-famille des récepteurs nucléaires. Cette sous-famille est composée de trois membres ayant chacun leur propre profil d'expression : ROR alpha (dénommé RORa), ROR beta (dénommé RORP) et ROR gamma (dénommé RORy). Deux isoformes des récepteurs orphelins RORy ont déjà été identifiés, à savoir RORyl, qui s'exprime dans une variété de tissus tels que le thymus, les reins, les muscles et le foie, et RORy2 (aussi nommé RORyt) qui s'exprime exclusivement dans les cellules du système immunitaire.
En particulier, le récepteur RORyt joue un rôle important de régulateur dans la différenciation cellulaire des lymphocytes Thl7 qui correspondent à des lymphocytes T auxiliaires ayant pour fonction d'assurer la défense de l'organisme par rapport à un grand nombre d'agents pathogènes extracellulaires tels que les bactéries et les infections fongiques.
Toutefois, il a été démontré que les lymphocytes Thl7 sont également impliqués dans une large variété de désordres inflammatoires, tels que l'acné, et de maladies auto-immunes telles que le psoriasis, la dermatite atopique, l'arthrite rhumatoïde ou encore la sclérose en plaques (Peck A, Mellins ED. Precarious balance; Thl7 cells in host défense. Infect Immun. 2010 Jan ; 78(1) :32-8 ; Suarez- Farinas: J. Allergy Clin. Immunol. 2014; J. Invest. Dermatol. 2008, 128(11), 2625).
En effet, les lymphocytes Thl7 produisent de nombreuses cytokines ayant des profils distincts telles que l'interleukine-17A (IL- 17A), l'interleukine-17F (IL-17F), l'interleukine-26 (IL-26), l'interleukine-21 (IL-21), l'interleukine-22 (IL-22) et le TNFa dont leur développement, leur survie et leur prolifération dépendent de l'interleukine-23 (IL-23). Ces cytokines sont capables d'activer différents types de cellules effectrices, telles que les kératinocytes, conduisant ainsi à leur hyperprolifération et à la production supplémentaire de cytokines pro-inflammatoires, de chimiokines et de peptides antimicrobiens, qui à leur tour recrutent et activent d'autres cellules du système immunitaire dans la peau enflammée, ce qui peut conduire à une amplification de la réponse inflammatoire.
Ainsi l'activation des lymphocytes Thl7 est responsable du recrutement de cytokines, notamment d'interleukine- 17 (IL 17), et d'autres types de cellules pro-inflammatoires qui vont conduire à la médiation de désordres inflammatoires tels que l'acné et/ou de maladies auto-immunes telles que le psoriasis.
Des expériences menées sur des souris montrent qu'une diminution au niveau de l'expression du récepteur RORyt conduit à une baisse de l'activité des lymphocytes Thl7 ce qui permet, par conséquent, de fortement réduire l'expression d'interleukine- 17 (IL- 17 ) ( I vanov II, Mc cnzic BS, Zhou. L, Tadokoro CE, Lcpellcy A, Lafaiile JJ, Cua DJ, I.ittman DR : Cell 2006, 126, 1121-1133) et de traiter efficacement les désordres inflammatoires et les maladies auto- immunes médiées par ces cytokines, notamment celles pour lesquelles des taux importants en interlcukine- 17 (IL- 17) sont détectés.
A cet effet, la demande de brevet WO 2013/160418 décrit des composés sulfonamides utilisés comme agonistes inverses du récepteur RORyt a fi n de pouvoi traiter les désordres inflammatoires et les maladies auto-immunes. De même, les demandes de brevet WO2016/097389, WO2016/097394, WO2016/097391, WO2016/097393 et WO2016/097392 décrivent des composés sulfonamides utilisés comme agonistes inverses du récepteur RORyt. De la même façon, d'autres composés ont également été développés en tant qu'agonistes inverses du récepteur RORyt comme ceu décrits dans les demandes de brevet WO 2014/090712, WO 2014/008214, WO2013/169588, WO2013/160419, WO2013 1002027. WO2013/092939,
WO2013092941, WO 2013085890 et WO2012 100732.
11 e iste donc un réel besoin de développer de nouveaux composés en tant qu'agonistes inverses du récepteur RORyt afin de pouvoir traiter efficacement les maladies médiées par un tel récepteur, notamment les désordres inflammatoires, tels que l'acné et/ou les maladies auto-immunes tels que le psoriasis ou la dermatite atopique.
D'autre part, il existe un réel besoin d'identifier des agonistes inverses du récepteur RORyt possédant une moins forte lypophilie. En effet, la plupart des agonistes inverses connus à ce jour, ont tendance à présenter une forte lipophilie (logD>4) les rendant très peu solubles dans des milieux aqueux et impactant leur sélectivité vis-à-vis d'autres protéines comme le canal hERG.
Ce but est atteint grâce à la mise en œuvre de dérivés sulfonamides particuliers tels que décrits ci-après qui permettent de moduler l'activité du récepteur RORyt et de traiter par conséquent efficacement les désordres inflammatoires et les maladies auto- immunes de certaines pathologies.
La présente invention a donc notamment pour objet un ou des composés de formule (I), leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates :
Figure imgf000005_0001
Formule (I) dans laquelle :
• Ri et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cio, un radical cycloalkyle en C1-C5, un radical alcoxy en C1-C10, un groupement cyano -CN ou un groupement -(CFmFÎ2-
Figure imgf000005_0002
• m désigne 0, 1 ou 2,
• n désigne 0 ou 1,
• o désigne 1, 2 ou 3,
• R2 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle en C1-C3,
• R3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRi 1 , un groupement -SOR12, un groupement -SO2R12, un groupement sulfoximine -S(=0)(=NRi3)Ri2, un groupement sulfonamide - SO2NR10R11 ou un groupement -CRi4Ri5NRi3C(0)Ri2, • R6 représente un groupement -(X)p(CHRi6)qY,
• p = 0 ou 1,
• q = 0, 1 ou 2
• R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- C5, un radical cycloalkyle en C3-C5 ou un radical hétérocycloalkyle en
• X représente un groupement -NR17 ou un hétéroatome choisi parmi l'oxygène ou le soufre,
• Y représente un groupement alcyne, subsitué ou non par un groupement alkyle en C1-C3 ; un groupement alcoxy en C1-C3 ; un groupement hydroxy ; un groupement hétérocycloalkyle en C3-C5 ; un groupement hétérobicycloalkyle en C5-C9 ; un radical cycloalkyle en C3-C5 ou un groupement hétéroaromatique,
• Rs et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C10, ou
• R8 et R9 peuvent former ensemble un cycle cycloalkyle en C3-C5 ou un hétérocycloalkyle en C3-C5,
• Rio, R11, R12, R13, R14, R15 et Ri6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, ou
• Rio et Ru, R12 et R13, R13 et R14 ou R12 et R14 peuvent former ensemble un hétérocycloalkyle en C3-C5,
• R14 et R15 peuvent former ensemble un cycle cycloalkyle en C3-C5 ou un hétérocycloalkyle en C3-C5,
· Ri7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C3 ou un radical cycloalkyle en C3-C5,
• étant entendu que les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou hétéroaromatique peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux hydroxy, un ou plusieurs radicaux alkyle en C1-C3, un ou plusieurs radicaux alcoxy en C1-C3, un ou plusieurs groupements carboxyliques -COOH ou un ou plusieurs groupements -C(0)alkyle en Les composés selon l' invention correspondent à des dérivés comportant dans leur structure au moins un groupement sulfonamide - S O2-N et au mo ins un cycle phényle, rattaché à l ' atome de soufre du groupement sulfonamide, substitué au moins par un groupement hydroxy.
Les composés selon l' invention permettent de moduler, c ' est-à- dire d' inhiber, l ' activité du récepteur RORyt.
La présente invention a également pour obj et le ou les composés tels que définis précédemment en tant que médicament et cosmétique.
Un autre obj et de l' invention porte sur le ou les composés tels que définis précédemment pour leur utilisation dans le traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt, notamment les désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt.
Par ailleurs, l 'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, un ou plusieurs composés de formule (I) telle que définie précédemment, leurs sels d' addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates .
La présente invention a aussi trait à la composition pharmaceutique telle que décrite précédemment pour son utilisation dans le traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt, notamment les désordres inflammatoires et/ou les maladies auto- immunes.
Enfin, l 'invention est relative à une méthode de traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt comprenant l ' administration, notamment par voie topique ou orale, d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un ou plusieurs composés tels que définis ci-avant à un patient.
D ' autres obj ets et caractéristiques, aspects et avantages de l' invention apparaîtront encore plus clairement à la lecture de la description et des exemples qui suivent. Au sens de la présente invention, par radical alkyle en C1-C10, on entend une chaîne hydrocarbonée saturée comportant de 1 à 10 atomes de carbone.
Les radicaux alkyles de 1 à 10 atomes de carbone sont des chaînes linéaires ou ramifiées, choisies de préférence parmi méthyle, éthyle, propyle, butyle, i-butyle, t-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, dodécyle.
Conformément à l'invention, les radicaux alkyles de 1 à 3 atomes de carbone sont des chaînes linéaires ou ramifiée choisies de préférence méthyle, éthyle, i-propyle, n-propyle.
Au sens de la présente invention, par radical alcoxy en Ci-Cio, on entend un radical alkyle saturée ayant de 1 à 10 atomes de carbone relié au reste de la molécule par un atome d'oxygène. En d'autres termes, par radical alcoxy en Ci-Cio, on entend un atome d'oxygène substitué par un radical hydrocarboné comportant de 1 à 10 atomes de carbone.
De préférence, le radical alkoxy est choisi parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, isopropyloxy, tertio-butoxy, hexyloxy.
Au sens de la présente invention, on désigne par cycloalkyle en C3-C5 une chaîne hydrocarbonée saturée, cyclique comprenant de 3 à 5 atomes de carbone.
Au sens de la présente invention, on désigne par hétérocycloalkyle en C3-C5 une chaîne hydrocarbonée saturée, cyclique comprenant de 3 à 5 atomes de carbone et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes.
Au sens de la présente invention, on désigne par hétéroaromatique, un cycle aromatique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes.
Au sens de la présence invention, on désigne par hétérobicycloalkyle en C5-C9, une chaîne hydrocarbonée saturée, bicyclique comprenant de 5 à 9 atomes de carbones et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes.
Au sens de la présente invention, l'expression « au moins un » est équivalente à l'expression « un ou plusieurs ». De préférence, Ri et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, un radical alcoxy en C1-C3, un groupement cyano -CN ou un groupement -(CFmH2-m)nCF0H3-o, avec les indices m, n et o ayant les mêmes significations que celles indiquées précédemment.
Selon un mode de réalisation, Ri et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, ou un groupement -(CFmH2-m)nCF0FÎ3-o, avec m = 2, n= 0 et o = 3.
De préférence, Ri et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-
De préférence, Ri et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Ci.
Encore de préférence, Ri représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, en particulier en Ci, et R5 représente un atome d'hydrogène.
Selon un autre mode de réalisation, R3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRi 1.
Selon un autre mode de réalisation, R3 représente un groupement-SORi2.
Selon un autre mode de réalisation, R3 représente un groupement -SO2R12.
Selon un autre mode de réalisation, R3 représente un groupement -CRi4Ri5NRi3C(0)Ri2.
Plus préférentiellement, R3 représente un groupement amido - C(=0)NRioRn avec Rio et Ru désignant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, en particulier en Ci.
Selon un mode de réalisation, R2, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène.
Selon un mode de réalisation, R2, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène et R3 représente un groupement amido - C(=0)NRioRn. De préférence, R6 représente un groupement (X)p(CHRi 6)qY avec p et q = 1 .
Selon un mode de réalisation, X représente un atome d' oxygène.
Selon un mode de réalisation, Ri 6 représente un atome d' hydrogène.
Selon un mo de de réalisation, Y désigne un radical hétéroaromatique, en particulier contenant un ou plusieurs atomes d' oxygène, plus particulièrement un atome d'oxygène.
Selon un mode de réalisation particulier, R6 représente un groupement (X)p(CHRi 6)qY avec p et q = 1 , Ri 6 représente un atome d' hydrogène, X représente un atome d' oxygène et Y représente un radical hétéroaromatique, de préférence contenant un ou plusieurs atomes d' oxygène, en particulier un atome d' oxygène.
Selon un mode de réalisation, R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C 1 - C5 , notamment ramifié.
Selon un mode de réalisation, R7 représente un radical cycloalkyle en C3 -C5 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor. De préférence, R7 représente un radical cycloalkyle en C3 -C5 non substitué.
Selon un mode de réalisation, R7 représente un radical hétérocycloalkyle en C3 - C5.
Selon un mode de réalisation particulier, R7 représente un radical alkyle ramifié en C4.
De préférence, R7 représente un radical alkyle ramifié en C i -
C5 , notamment en C4 , ou un radical cycloalkyle en C3 -C5 non substitué.
De préférence, Rs et R9 , identiques ou différents, représentent un atome d ' hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C i -
Selon un mode de réalisation, Rs et R9 représentent un atome d' hydrogène. Selon un mode de réalisation, R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C5, notamment ramifié, et Rs et R9, représentent un atome d'hydrogène.
Selon un mode de réalisation, R2, R4, R5, Rs et R9 représentent un atome d'hydrogène.
Selon un mode de réalisation, R2, R4, R5, Rs et R9 représentent un atome d'hydrogène et R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C5, notamment ramifié, en particulier ramifié en C4.
Selon un mode de réalisation, R2, R4, R5, Rs et R9 représentent un atome d'hydrogène, R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C5, notamment ramifié, en particulier ramifié en C4, et R3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRi 1.
Selon un mode de réalisation, R2, R4, R5, Rs et R9 représentent un atome d'hydrogène, R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C5, notamment ramifié, en particulier ramifié en C4, R3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRi 1 et Ri représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3.
Selon un mode de réalisation, R2, R4, R5, Rs et R9 représentent un atome d'hydrogène, R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C5, notamment ramifié, en particulier ramifié en C4, R3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRi 1 , Ri représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3 et R6 représente un groupement (X)p(CHRi6)qY avec X représentant un atome d'oxygène, p = q=l, Ri6 représente un atome d'hydrogène et Y désigne un hétérocycloalkyle en C3-C5, en particulier contant un ou plusieurs atomes d'oxygène, plus particulièrement un atome d'oxygène.
Conformément à ces modes de réalisation, Rio et Ru désignent préférentiellement un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, en particulier en Ci.
De manière alternative à ces modes de réalisation, R3 représente un groupement SORi2 ou un groupement CRi4Ri5NRi3C(0)Ri2. Selon un mode de réalisation, R et R9, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- do, en particulier en C1-C3.
Les composés de formule (I) peuvent se présenter sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Des exemples de sels pharmaceutiquement acceptables sont décrits dans Berge et al., 1977, «sels pharmaceutiquement acceptables», J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp 1 - 19.
En particulier, lorsque que les composés de formule selon l'invention se présentent sous la forme de sels alors l'électroneutralité desdits composés est assurée par un contre ion cationique W externe pouvant être organique ou minérale.
W peut être choisi parmi les cations inorganiques appropriés tels que les ions de métaux alcalins, notamment Na+, K+, les ions métaux alcalino-terreux, notamment Ca2 + , Mg2+, ou encore d'autres cations tels que l'ion aluminium Al3 + .
W peut être choisi parmi les cations organiques appropriés tels que l'ion ammonium NH4 +, les ions ammonium substitués tels que NH3R+, NHPv2+, NR4 + avec R représentant un radical alkyle en Ci-C4.
En particulier, les ions ammonium substitués sont ceux choisis parmi les dérivés de l'éthylamine, la diéthylamine, la dicyclohexylamine, la triéthylamine, la butylamine, l'étylènediamine, l'éthanolamine, la diéthanolamine, la pipérazine, la benzylamine, la phénylbenzylamine, la choline, la meglumine, et trométhamine, les acides aminés tels que la lysine et l'arginine.
Un exemple d'un ion ammonium quaternaire peut être l'ion N+
(CH3)4.
Le ou les composés selon l'invention peuvent se présenter sous la forme de leurs solvates.
Au sens de la présente invention, le terme « solvate » signifie un complexe de soluté (c'est-à-dire le composé selon l'invention ou le sel dudit composé) et de solvant. Si le so lvant est l ' eau alors le so lvate peut être commo dément considéré comme un hydrate, par exemple, un semi-hydrate, un monohydrate, un dihydrate, un trihydrate, etc.
Par exemple, les so lvates et/ou hydrates peuvent être obtenus directement à la fin du processus de synthèse, le composé cible étant iso lé sous la forme d'un hydrate, par exemple un monohydrate ou hémi-hydrate, ou sous la forme d'un so lvate du so lvant de réaction et/ou du solvant de purification.
Sauf indication contraire, toute référence à un composé selon l' invention inclut également le so lvate ou l 'hydrate du composé correspondant.
Des procédures typiques pour la préparation et l 'identification des hydrates et des so lvates sont bien connus de l' homme du métier, voir par exemple, pages 202-209 de KJ Guillory, « Génération o f Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids » dans Polymorphism in Pharmaceutical Solids, édition. Harry G. Britain, Vol. 95 , Marcel Dekker, Inc . , New York, 1999.
Les hydrates et les so lvates peuvent être iso lés et caractérisés par des méthodes connues dans l ' art telles que l ' analyse thermogravimétrique (TGA), la spectroscopie TGA-masse, la spectroscopie TGA-infrarouge, la diffraction de poudres aux rayons X, le titrage de Karl Fisher, la diffraction haute réso lution aux rayons X et analogue .
De manière étonnante, les groupements R3 décrits dans l' invention ont permis de maintenir un fort agonisme inverse sur RORyt tout en apportant les bénéfices liés à une lipophilie diminuée (so lubilité aqueuse accrue et inhibition de hERG diminuée) (référence : Fauber, B . P . ; Magnusson, S . J. Med. Chem. 2014,57, 5871 ; Monique B . van Niel, Benj amin P . Fauber, Matthew Cartwright, Simon Gaines, Jonathan C . Killen, Olivier René, Stuart I . Ward, Gladys de Léon Boenig, Yuzhong Deng, Céline Eidenschenk, Christine Everett, Emanuela Gancia, Arunima Ganguli, Alberto Gobbi, Julie Hawkins, Adam R. Johnson, James R. Kiefer, Hank La, Peter Lockey, Maxine Norman, Wenjun Ouyang, Ann Qin, Nico le Wakes, Bohdan Waszkowycz, Harvey Wong Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014,24, 5769 : Benjamin P. Fauber , Olivier René, Gladys de Léon Boenig , Brenda Burton , Yuzhong Deng , Céline Eidenschenk , Christine Everett , Alberto Gobbi , Sarah G. Hymowitz , Adam R. Johnson , Hank La , Marya Liimatta , Peter Lockey , Maxine Norman , Wenjun Ouyang , Weiru Wang , Harvey Wong Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014,24, 3891).
De préférence, le composé selon l'invention est un composé répondant à la formule (I) dans laquelle :
· R2, R4, Rs, Rs et R9 représentent un atome d'hydrogène,
• Ri représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C10, un radical cycloalkyl en C1-C5, un radical alcoxy en C1-C10, un groupement cyano -CN ou un groupement -(CFmH2-m)nCF0H3-o,
· m désigne 0, 1 ou 2,
• n désigne 0 ou 1,
• o désigne 1, 2 ou 3,
• R3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRi 1 , un groupement -SORi2, un groupement -S02Ri2, un groupement sulfoximine -S(=0)(=NRi3)Ri2, un groupement sulfonamide - SO2NR10R11 ou un groupement -CRi4Ri5NRi3C(0)Ri2,
• R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- C5, un radical cycloalkyle en C3-C5 ou un radical hétérocycloalkyle en · R6 représente un groupement -(X)p(CHRi6)qY,
• p = 1,
• q = 0, 1 ou 2
• X représente un groupement -NR17 ou un hétéroatome choisi parmi l'oxygène,
· Y représente un groupement alcyne, subsitué ou non par un groupement alkyl en C1-C3 ; un groupement alcoxy en C1-C3 ; un groupement hydroxy ; un groupement hétérocycloalkyle en C3-C5 ; un groupement hétérobicycloalkyle en C5-C9 ; un radical cycloalkyle en C3-C5 ou un groupement hétéroaromatique, • Rio, Ru, R12, R13, R14, Ris et Ri6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, ou
• Rio et Ru, R12 et R13, R13 et R14 ou R12 et R14 peuvent former ensemble un hétérocycloalkyle en C3-C5,
• R14 et R15 peuvent former ensemble un cycle cycloalkyle en C3-C5 ou un hétérocycloalkyle en C3-C5,
• R17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C3 ou un radical cycloalkyle en C3-C5,
Plus préférentiellement, le composé selon l'invention est un composé répondant à la formule (I) dans laquelle :
• R2, R4, R5, R8 et R9 représentent un atome d'hydrogène,
• Ri représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- do, de préférence en C1-C3, en particulier en Ci,
· R3 est tel que défini précédemment,
• R7 représente un radical alkyle ramifié en C1-C5 ou un radical cycloalkyle en C3-C5 non substitué,
• R6 représente un groupement (X)p(CHRi6)qY,
• X représente un atome d'oxygène ou un groupement -NR17, de préférence un atome d'oxygène,
• p = q=l,
• Ri6 représente un atome d'hydrogène et Y désigne cycle hétéro aromatique,
• R17 représente un atome d'hydrogène,
· Y désigne un hétérocycloalkyle en C3-C5, de préférence contenant un ou plusieurs atomes d'hydrogène, en particulier un atome d'oxygène.
Encore plus préférentiellement, X correspond à un atome d'oxygène.
De préférence, le composé de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates est choisi parmi les composés suivants : Tableau I
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Composé 4a
Composé 4b
Composé 4c
Composé 4d
Composé 4e
Composé 4f
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
ND : non déterminé ; A : IC50 < 100 nM ; IC50 = 100-ΙμΜ. C :IC50 > 1 μΜ
Dans le tableau I décrit ci-avant, les concentrations inhibitrices médianes IC50 pour les composés appartenant à la formule (I) selon l'invention ont été données selon les modèles de transactivation GAL4-RORyt et de sécrétion d'IL-17A, tels que décrits dans l'exemple 2.
Les composés de formule (I) selon l' invention peuvent être préparés selon les schémas réactionnels suivants :
Figure imgf000028_0001
Schéma réactionnel 1 : synthèse chimique des composés de type (ei)
Figure imgf000028_0002
Schéma réactionnel Ibis : synthèse chimique des composés de type (hi)
OH
Figure imgf000029_0001
Schéma réactionnel 2 : synthèse chimique des composés de type 2)
Figure imgf000029_0002
Schéma réactionnel 2bis : synthèse chimique des composés de type )
Figure imgf000029_0003
Schéma réactionnel 2ter : synthèse chimique des composés de type (g 2)
Conformément au schéma réactionnel Ibis mentionné ci-avant, R' correspond au groupement -(CHRi6)qY avec Ri6, l'indice q et Y tels que mentionnés précédemment.
De préférence, Ri6 est un atome d'hydrogène.
De préférence, le composé de formule (I) est choisi parmi les composés 1 à 21, notamment les composés 1, 2, 3a, 3b, 3d, 4a, 4f, 5a, 6b, 6c, 6e, 6g, 7, 9a, 9b, 9c, 10a, 10c, l Od, 1 1 , 15 , 16, 1 8a, 1 8b, 1 8c, 1 8d, et 21 .
L 'invention concerne également le ou les composés tels que décrits précédemment en tant que médicament et cosmétique.
De préférence, l 'invention concerne également le ou les composés tels que décrits précédemment en tant que médicament.
En effet, les composés selon l' invention présentent des propriétés pharmaco logiques intéressantes car lesdits composés modulent, c ' est-à-dire inhibent, l ' activité du récepteur RORyt.
Ainsi ces propriétés rendent le ou les composés de formule (I) telle que décrite précédemment utilisables en tant que médicament dans le traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt.
De préférence, le ou les composés selon l' invention sont utilisés dans le traitement des désordres inflammatoires et/ou des maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt.
Plus préférentiellement, le ou les composés selon l 'invention sont utilisés dans le traitement de l' acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique.
Selon un mode de réalisation, les composés 1 à 21 sont utilisés dans le traitement de l ' acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique.
De préférence, les composés 1 , 2, 3 a, 3b, 3 d, 4a, 4f, 5 a, 6b, 6c, 6e, 6g, 7, 9a, 9b, 9c, 10a, 10c, l Od, 1 1 , 15 , 16, 1 8a, 1 8b, 1 8c, 1 8d, et 21 sont utilisés dans le traitement de l ' acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique.
Selon un autre mode de réalisation, les composés sont utilisés pour le traitement cosmétique de la peau.
Comme indiqué ci-avant, la présente invention est aussi relative à une composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, un ou plusieurs composés de formule (I) telle que définie précédemment, leurs sels d' addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates .
L'administration de la composition pharmaceutique selon l'invention peut être effectuée par voie orale ou topique. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique.
Par voie orale, la composition, peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée.
Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.
De préférence, la composition selon l'invention comprend un ou plusieurs composés de formule (I) dans laquelle :
· P2, R-4, R-5, R-8 et P9 représentent un atome d'hydrogène,
• Ri représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cio, un radical cycloalkyl en C1-C5, un radical alcoxy en C1-C10, un groupement cyano -CN ou un groupement -(CFmH2-m)nCFoH3-o,
· m désigne 0, 1 ou 2,
• n désigne 0 ou 1,
• o désigne 1, 2 ou 3,
• P3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRi 1 , un groupement -SOR12, un groupement -SO2R12, un groupement sulfoximine -S(=0)(=NRi3)Ri2, un groupement sulfonamide - SO2NR10R11 ou un groupement -CRi4Ri5NRi3C(0)Ri2,
• R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- C5, un radical cycloalkyle en C3-C5 ou un radical hétérocycloalkyle en C3-C5, • R6 représente un groupement -(X)p(CHRi6)qY
• p = 1,
• q = 0, 1 ou 2
• X représente un groupement -NR17 ou un hétéroatome choisi parmi l'oxygène,
• Y représente un groupement alcyne, subsitué ou non par un groupement alkyl en C1-C3 ; un groupement alcoxy en C1-C3 ; un groupement hydroxy ; un groupement hétérocycloalkyle en C3-C5 ; un groupement hétérobicycloalkyle en C5-C9 ; un radical cycloalkyle en C3-C5 ou un groupement hétéroaromatique,
• Rio, R11, R12, R13, R14, R15 et Ri6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, ou
• Rio et Ru, R12 et R13, R13 et R14 ou R12 et R14 peuvent former ensemble un hétérocycloalkyle en C3-C5,
• R14 et R15 peuvent former ensemble un cycle cycloalkyle en C3-C5 ou un hétérocycloalkyle en C3-C5,
• R17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C3 ou un radical cycloalkyle en C3-C5,
Plus préférentiellement, la composition selon l'invention comprend un ou plusieurs composés de formule (I) dans laquelle :
• R2, R4, R5, R8 et R9 représentent un atome d'hydrogène,
• Ri représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- do, de préférence en C1-C3, en particulier en Ci,
· R3 est tel que défini précédemment,
• R7 représente un radical alkyle ramifié en C1-C5 ou un radical cycloalkyle en C3-C5 non substitué,
• R6 représente un groupement (X)p(CHRi6)qY,
• X représente un atome d'oxygène ou un groupement -NR17, de préférence un atome d'oxygène,
• p = q=l,
• Ri6 représente un atome d'hydrogène et Y désigne cycle hétéroaromatique,
• R17 représente un atome d'hydrogène, • Y désigne un hétérocycloalkyle en C 3 - C 5 , de préférence contenant un ou plusieurs atomes d ' hydrogène, en particulier un atome d' oxygène.
Encore plus préférentiellement, X correspond à un atome d' oxygène.
Le ou les composés de formule (I) peu(ven)t être présents dans la composition pharmaceutique dans une teneur allant de 0.01 % à 10% en poids, de préférence dans une teneur allant de 0. 1 % à 8% en poids, par rapport au poids total de la composition.
La composition pharmaceutique est utilisée pour le traitement des désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt.
Plus préférentiellement, la composition pharmaceutique est utilisée dans le traitement de l ' acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique.
Ainsi la composition pharmaceutique est utilisée dans le traitement des désordres inflammatoires et/ou les maladies auto- immunes médiées par le récepteur RORyt choisis parmi l ' acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique.
L 'invention concerne aussi un procédé de traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt comprenant l ' administration, notamment par voie topique ou orale, d'une quantité thérapeutiquement efficace de la composition pharmaceutique telle que définie ci-avant à un patient.
De préférence, la composition pharmaceutique est appliquée par voie topique.
Les exemples suivants servent à illustrer l' invention sans toutefois présenter un caractère limitatif. EXEMPLES
Exemple I : synthèse des composés de l'invention
Exemple 1 Synthèse du 4-{[3-Hvdroxyméthyl-4-(tétrahvdro- pyran-4-ylméthoxy)-benzenesulfonyll-isobutyl-amino}-3.,N.lN- triméthyl-benzamide (Exemple 1)
Figure imgf000034_0001
A. Synthèse du 4-amino-3,N,N-triméthyl-benzamide
Figure imgf000034_0002
Sur un mélange comprenant de l'acide 4-amino-3- méthylbenzoïque (5,00 g; 33,08 mmol, de la diméthylamine 2M dans THF (35 ml; 2,00 M; 70,12 mmol) et de la triéthylamine (9,4 ml; 67,81 mmol) dans du dichlorométhane (50 ml) à une température de 0°C est ajouté du 2,4,6-tripropyl-[l,3,5,2,4,6]trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide, 50% w/w dans CH2CI2 (22,31 g; 35,06 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant une durée de 17 heures à température ambiante et ensuite est hydrolysé avec une solution saturée de NaHC03 et extrait. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. Le composé attendu, 4-amino-3 ,N,N-triméthyl-benzamide, 5 ,03 g; 85 %, est obtenu sous la forme d'un solide orangé.
B . Synthèse de l ' ester 5 -(4-diméthylcarbamoyl-2-méthyl- phénylsulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle
Figure imgf000035_0001
Une so lution de 5 -chlorosulfonyl-2-fluoro-benzoate de méthyle (2. 12 g; 8.39 mmol) et de 4-amino-3 ,N,N-triméthyl-benzamide ( 1 .50 g; 8.39 mmo l) dans de la pyridine ( 17 ml) est chauffée à une température de 100°C aux micro-ondes pendant une durée de 15 minutes. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec de l'eau puis de l'acétate d'éthyle et de la saumure sont rajoutés . La phase organique est à nouveau lavée avec de l'eau et de la saumure (NaCl aq. sat.). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée . Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (200 grammes, dépôt solide, éluant heptane/acétate d'éthyle de 50 à 100% d'acétate d'éthyle, CCM : heptane/acétate d'éthyle 1 /9 Rf=0.48). L ' ester 5 -(4- diméthylcarbamoyl-2-méthyl-phénylsulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle (2,67 g; 80 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc.
C. Synthèse de l'ester 5-[(4-Dimethylcarbamoyl-2-methyl- phenyl)-isobutyl-sulfamoyl]-2-fluoro-benzoate de méthyle
Figure imgf000036_0001
Du l-iodo-2-méthyl-propane (2,34 ml; 20,33 mmol) est ajouté à un mélange comprenant un ester 5-(4-diméthylcarbamoyl-2-méthyl- phénylsulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle (2,66 g; 6,74 mmol) et du carbonate de césium (2,00 ml; 10,12 mmol) dans de la l-méthyl-2- pyrrolidone (27 ml). Le milieu réactionnel est chauffé à une température de 100°C.
Après une durée de 40 minutes, du 1 -iodo-2-méthyl-propane est rajouté. Au bout de 15 minutes supplémentaires, le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé avec de l'eau. De l'acétate d'éthyle et un peu de saumure sont rajoutés. La phase organique est lavée une seconde fois avec de la saumure, séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée.
Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (200 g, dépôt liquide, éluant heptane/acétate d'éthyle de 40 à 80% d'acétate d'éthyle, CCM : heptane/acétate d'éthyle 4/6 Rf=0,26). L'ester 5-[(4- diméthylcarbamoyl-2-methyl-phenyl)-isobutyl-sulfamoyl]-2-fluoro- benzoate de méthyle (2,57 g; 84 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. D. Synthèse du 5-[(4-dimethylcarbamoyl-2-methyl-phenyl)- isobutyl-sulfamoyl]-2-(tetrahydro-pyran-4-ylmethoxy)-benzoate de tétrahydropyran-4-ylméthyle
Figure imgf000037_0001
Du (tétrahydro-pyran-4-yl)-méthanol (0,78 g; 6,71 mmol) puis, 5 minutes plus tard, une solution d'ester de méthyl 5-[(4- diméthylcarbamoyl-2-methyl-phenyl)-isobutyl-sulfamoyl]-2-fluoro- benzoate (1,00 g; 2,22 mmol) dans du tétrahydrofurane (10 ml) sont ajoutés à une suspension d'hydride de sodium 60% (0,28 g; 7,00 mmol) dans du tétrahydrofurane (6 ml) à une température de 0°C. Le milieu réactionnel est ensuite remis à température ambiante. Après une durée de 2 heures et 30 minutes, le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse à 1 M de dihydrogénophosphate de sodium et de l'acétate d'éthyle est rajouté. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (120 g, dépôt liquide, éluant dichlorométhane/éthanol de 0 à 15% d'éthanol).
Deux fractions non pures sont isolées : la fraction correspondant au produit le moins polaire est chromatographié sur gel de silice (40 g, dépôt liquide, éluant heptane/acétone de 10 à 50%> d'acétone). L'ester 5-[(4-diméthylcarbamoyl-2-méthyl-phényl)- isobutyl-sulfamoyl]-2-(tétrahydro-pyran-4-ylméthoxy)-benzoate de tétrahydropyran-4-ylméthyle (0,31 g; 22 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc.
La seconde fraction correspondant aux deux produits les plus polaires (qui ont été élués en même temps) est purifiée par HPLC préparative (colonne Cl 8, éluant : acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). L'ester 5-[(4-diméthylcarbamoyl-2-méthyl-phényl)- isobutyl-sulfamoyl]-2-hydroxy-benzoate de méthyle (0,15 g; 15 %) est obtenu sous la forme d'une huile incolore.
L'acide 5-[(4-diméthylcarbamoyl-2-methyl-phenyl)-isobutyl- sulfamoyl]-2-(tetrahydro-pyran-4-ylmethoxy)-benzoïque (0,23 g; 19 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc.
E. Synthèse du 4- {[3-hydroxyméthyl-4-(tétrahydro-pyran-4- ylméthoxy)-benzenesulfonyl]-isobutyl-amino } -3,N,N-triméthyl- benzamide
Figure imgf000038_0001
Du méthanol (30,00 μΐ; 0,74 mmol) est ajouté à un mélange comprenant l'ester tétrahydropyran-4-ylméthyl 5-[(4- diméthylcarbamoyl-2-méthyl-phényl)-isobutyl-sulfamoyl]-2- (tétrahydro-pyran-4-ylméthoxy)-benzoate (0,29 g; 0,46 mmol) et du borohydride de lithium (16,00 mg; 0,73 mmol) dans du diéthyléther (4,0 ml).
Le milieu réactionnel est chauffé à une température de 40°C et, au bout d'une durée de 40 minutes, du borohydride de lithium (27,00 mg; 1,24 mmol), du méthanol (100,00 μΐ; 2,47 mmol) et du diéthyléther (2,0 ml) sont rajoutés. Au bout de 55 minutes, le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse à 1 M d'acide chlorhydrique et de l'acétate d'éthyle est rajouté. Le produit brut est purifié par HPLC préparative (colonne Cl 8, éluant : acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). Une impureté est présente, une seconde purification par HPLC préparative en condition acide est réalisée. Le 4- {[3-Hydroxymethyl-4-(tétrahydro-pyran-4-ylméthoxy)- benzenesulfonyl]-isobutyl-amino}-3,N,N-triméthyl-benzamide (6,90 mg; 3 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.31 - 1.50 (m, 3H), 1.63 - 1.73 (m, 2H), 1.98 - 2.11 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.88 - 2.94 (m, 3H), 2.94 - 3.00 (m, 3H), 3.08 (dd, J = 13.1, 4.8 Hz, 1H), 3.35 - 3.40 (m, 3H), 3.86 - 3.94 (m, 2H), 3.96 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.26 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.64 (m, 1H)
Exemple 2 4-[(3-hydroxyméthyl-4-(morpholin-4-yl)- benzènesulfonyl)-isobutyl iméthyl-benzamide
Figure imgf000039_0001
A. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle
Figure imgf000039_0002
A partir d'ester méthylique d'acide 5-chlorosulfonyl-2-fluoro- benzoïque (2,89 g, 11,44 mmoles) et de 4-amino-3,N,N-triméthyl- benzamide (2,0 g, 11,44 mmoles), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation d'ester méthylique d'acide 5- ((4-diméthylcarbamoyl-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-fluoro- benzoïque, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (2,25 g, 50 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)
B. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-fluo -benzoate de méthyle
Figure imgf000040_0001
A une solution de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl- phényl)-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle (2,25 g, 5,70 mmoles) dans la N-méthyl-2-pyrrolidone (NMP, 22,5 mL), on ajoute du l-bromo-2-méthyl-propane (930 μΐ,, 8,56 mmoles), puis du carbonate de césium (CS2CO3, 2,79 g, 8,56 mmoles), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 100°C pendant 16 heures. On introduit ensuite de l'eau, puis de l'acétate d'éthyle (EtOAc) et de la saumure. On sépare les phases, puis on lave encore la phase organique avec de la saumure. On réunit les phases organiques, puis on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice ce qui fournit le produit recherché (2,20 g, 86 %) sous la forme d'une huile incolore qui se solidifie en refroidissant.
MS (M+H)+ : 451. C. Synthèse du 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N, 3-triméthyl-benzamide
Figure imgf000041_0001
A une solution de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl- phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle (405 mg, 899 μηιοΐεβ) dans le tétrahydrofurane (THF, 8 mL) à 0°C, on ajoute du borohydrure de lithium (LiBH4 [en solution 2 M dans le THF], 720 μΐ,, 1,44 mmole), puis du méthanol (MeOH, 55 μΐ,, 1,45 mmole), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 2 heures. On neutralise ensuite le mélange réactionnel avec soin par addition d'eau, puis on introduit de l'acétate d'éthyle (EtOAc). On extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (EtOAc, 3 x 30 mL), on réunit les phases organiques, puis on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de l'eau et du chlorure de sodium en solution aqueuse saturée (NaCl aq. sat. appelée saumure). On fait sécher la phase organique sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. L'analyse par RMN du résidu brut désigne principalement le produit. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice , ce qui fournit le produit recherché (199 mg, 52 %) sous la forme d'une huile incolore.
(254 nm), MS (M+H)+ : 423. D. Synthèse du 4-f ( 3 -hy droxyméîhyl- 4 - (morpholin- 4 -yl) - benzènesulfonyD-isobutyl-amino] -3 ,Ν,Ν-triméthyl-benzamide
Figure imgf000042_0001
A une solution de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide (50 mg, 118 μηιοΐεβ) dans le diméthylsulfoxyde (DMSO, 1 mL), on ajoute de la N,N- diisopropyléthylamine (base de Hiinig, 41 μΐ,, 237 μηιοΐεβ), puis de la morpholine (15 μΐ,, 177 μmoles), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 150°C pendant 12 heures. On purifie ensuite le mélange réactionnel par chromatographie semi-préparative en phase liquide à haute performance (HPLC semi-préparative), ce qui fournit le produit recherché (22 mg, 40 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 490.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,55 (tdd, J = 13,4, 9,2, 5,8 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,95 - 3,17 (m, 12H), 3,43 (dd, J = 13,0, 8,9 Hz, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,83 - 3,91 (m, 4H), 4,63 - 4,78 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,52 - 7,58 (m, 2H).
Exemple 3a : 4-( {3-hvdroxyméthyl-4-[fftétrahvdro-pyran-4- yl)-méthyl)-aminol-benzènesulfonyl}-isobutyl-amino)-3.lV.lV- triméthyl-benzamide
Figure imgf000042_0002
A partir de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide et de (tetrahydro-2H- pyran-4-yl)methanamine, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation du 4-[(3-hydroxyméthyl-4- (morpholin-4-yl)-benzènesulfonyl)-isobutyl-amino]-3,N,N-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (16,5 mg, 27 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 518.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,41 (qd, J = 12,2, 4,6 Hz, 2H), 1,73 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,86 - 1,96 (m, 1H), 2,15 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,96 - 3,15 (m, 8H), 3,36 - 3,48 (m, 3H), 4,01 (dd, J = 11 , 1 , 3,8 Hz, 2H), 4,57 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 5,51 (t, j = 5,1 Hz, 1H), 6,60 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,05 - 7,16 (m, 5H), 7,27 - 7,29 (m, 1H), 7,47 (dd, J= 8,6, 2,2 Hz, 1H).
Exemple 3b : 4-( {3-hvdroxyméthyl-4-[méthyl-((tétrahvdro- pyran-4-yl)-méthyl)-aminol-benzènesulfonyl}-isobutyl-amino)- 3,7V,7V-triméthyl-benzamide
Figure imgf000043_0001
A partir de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide et de N-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanamine, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-[(3- hydroxyméthyl-4-(morpholin-4-yl)-benzènesulfonyl)-isobutyl-amino]- 3,N,N-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (8,3 mg, 9 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 532.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,29 (ddd, J = 21,1, 11,0, 6,1 Hz, 2H), 1,59 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 1,65 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,85 (ddt, J = 11,2, 7,6, 3,8 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,89 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,10 (dt, J = 10,1, 5,3 Hz, 4H), 3,36 (td, J = 11,8, 1,7 Hz, 2H), 3,44 (dd, J = 13,0, 8,9 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 11,2, 3,8 Hz, 2H), 4,74 (d, J= 2,6 Hz, 2H), 6,72 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,11 (dd, J= 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 2,1 Hz, 1H).
Exemple 3c : 4-{[4-(4-acétyl-pipérazin-l-yl)-3- hvdroxyméthyl-benzènesulfonyll-isobutyl-amino}-3.lV.lV-triméthyl- benzamide
Figure imgf000044_0001
A partir de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide et de 1 -(piperazin- 1 - yl)ethan- 1 -one, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-[(3-hydroxyméthyl-4-(morpholin-4-yl)- benzènesulfonyl)-isobutyl-amino]-3,N,N-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (16,4 mg, 17 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 451.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,48 - 1,65 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,01 (dq, J= 15,6, 4,9 Hz, 7H), 3,08 (dd, J= 13,4, 8,3 Hz, 4H), 3,44 (dd, J = 13,0, 8,9 Hz, 1H), 3,60 - 3,69 (m, 2H), 3,75 - 3,84 (m, 2H), 4,68 - 4,81 (m, 2H), 6,69 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,31 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 8,4 Hz, 2H). Exemple 3d : 4-( {4-[f3-hvdroxy-cvclobutyl-méthyl)-aminol- 3-hvdroxyméthyl-benzènesulfonyl}-isobutyl-amino)-3,N,V- triméthyl-benzamide
Figure imgf000045_0001
A partir de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide et de cis-3- (aminomethyl)cyclobutan- 1 -ol, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-[(3-hydroxyméthyl-4- (morpholin-4-yl)-benzènesulfonyl)-isobutyl-amino]-3,N,N-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (45,8 mg, 38 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 504.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,54 (dq, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 1,70 (dq, J = 14,0, 8,6, 5,8 Hz, 2H), 2,05 - 2,22 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,50 (dt, J= 10,9, 7,3 Hz, 2H), 2,95 - 3,14 (m, 7H), 3,24 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 3,43 (dd, J = 12,9, 9,2 Hz, 1H), 4,18 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,72 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,44 (dd, J= 8,6, 2,1 Hz, 1H).
Exemple 3e : acide l-{4-[(4-diméthylcarbamoyl-2-méthyl- phényl)-isobutyl-sulfamoyll-2-hvdroxyméthyl-phényl}-pipéridine-
4-carboxylique
Figure imgf000045_0002
A. Synthèse du l-(4-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-(hydroxymèthyl)-phènyl)-pipèridine-4- carboxylate d'éthyle
Figure imgf000046_0001
A partir de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide et de l'éthyl piperidine-4-carboxylate, on travaille de la même manière que pour la préparation du 4-[(3-hydroxyméthyl-4-(morpholin-4-yl)- benzènesulfonyl)-isobutyl-amino]-3,N,N-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (32 mg, 24 %) sous la forme d'un solide de couleur orange.
MS (M+H)+ : 560.
B. Synthèse de l'acide l-{4-[(4-diméthylcarbamoyl-2-méthyl- phènyl)-isobutyl-sulfamoyl]-2-hydroxy-mèthyl-phènyl}-pipèridine-4- carboxylique
Figure imgf000046_0002
On place sous agitation une solution de l-(4-(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- (hydroxyméthyl)-phényl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle (32 mg, 57 μιηοΐεβ) dans un mélange de tétrahydrofurane et d'éthanol (THF/EtOH, 2/1, 1 mL), et on lui ajoute de l'hydroxyde de sodium (NaOH, 11,4 mg, 286 μιηοΐεβ) en solution dans l'eau (100 μί), puis on maintient le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 2 heures. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis on acidifie le milieu avec de l'acide chlorhydrique en solution IN (HC1 IN). On extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (EtOAc), on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. Le résidu brut est ensuite purifié par chromatographie semi- préparative en phase liquide à haute performance. Le produit recherché (8,3 mg, 27 %) se présente sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 532.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,56 (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 3H), 1,94 - 2,02 (m, 2H), 2,13 (d, J= 13,3 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,56 (dq, J= 10,7, 5,4, 4,3 Hz, 1H), 2,77 - 2,88 (m, 2H), 2,95 - 3,15 (m, 7H), 3,24 (dd, J= 10,9, 5,6 Hz, 2H), 3,44 (dd, J= 13,0, 8,9 Hz, 1H), 4,68 - 4,81 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 - 7,33 (m, 1H), 7,53 (dd, J= 11,2, 2,8 Hz, 2H).
Exemple 4a : 4-{[3-hvdroxyméthyl-4-((4-méthyl-tétrahvdro- Pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl-amino}-3.lV.lV- triméthyl-benzamide
Figure imgf000047_0001
A. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle
Figure imgf000047_0002
A une solution de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl- phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle (2,2 g, 4,88 mmoles) dans le diméthylsulfoxyde (DMSO, 63 mL), on ajoute de l'acétate de potassium (KOAc, 2,40 g, 24,42 mmoles), puis de l'éther 18-couronne-6 (2,58 g, 9,77 mmoles), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 100°C pendant une durée de 4 heures. On verse ensuite le mélange brut dans de la glace pilée et on remue le tout. On récupère les matières solides par filtration et on les lave à l'eau. On reprend le résidu brut dans l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis on lave le mélange avec de l'eau. On réunit les phases organiques, puis on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite, ce qui fournit le produit recherché sous la forme d'un solide de couleur brun cassé (1,81 g, 4,04 mmoles, 83 %).
MS (M+H)+ : 449.
B. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((4-méthyl-tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzoate de méthyle
Figure imgf000048_0001
A une solution de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl- phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle (50 mg, 111 μιηοΐεβ) dans le tétrahydrofurane (THF, 1,2 mL), on ajoute du (4-méthyl-tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthanol (18 mg, 139 μιηοΐεβ), puis de la triphénylphosphine (PPh3, 29 mg, 111 μιηοΐεβ), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors de l'azodicarboxylate de di-tert-butyle (DTAD, 26 mg, 111 μιηοΐεβ) en solution dans le THF (250 μΐ,), puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à une température de 0°C pendant une durée 15 minutes, on le laisse ensuite se réchauffer jusqu' à la température ambiante et on le maintient encore sous agitation à 40° C pendant 36 heures . On lui ajoute alors du (4-méthyl-tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthano l ( 1 8 mg, 139 μιηο ΐεβ) et de la triphénylphosphine (PPh3 , 29 mg, 1 1 1 μιηο ΐεβ), puis du DTAD (26 mg, 1 1 1 μιηο ΐεβ) en solution dans le THF (250 μί), après quoi on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 1 5 minutes, on le fait ensuite chauffer à une température de 40°C et on le maintient encore sous agitation à 40°C pendant une durée de 72 heures. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l ' eau, puis on lui ajoute de l ' acétate d' éthyle (EtOAc). On sépare les phases, puis on extrait la phase aqueuse à l ' acétate d' éthyle (EtOAc). On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur co lonne de gel de silice [colonne puriFlash 80g, mélange de cyclohexane et d' acétate d' éthyle (cHex/AE, de 50/50 à 0/ 100)] . On obtient le produit recherché (49 ,5 mg, 79 %) sous la forme d 'une huile incolore.
MS (M+H)+ : 561 .
C. Synthèse du 4-{ [3-hydroxyméthyl-4- ((4-méthyl-tétrahydro-pyran- 4 -y l)-méthoxy) -benzène-suif ony l] -i s obutyl-amino}- 3 ,Ν,Ν-triméthyl- benzamide
Figure imgf000049_0001
A partir de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((4-méthyl-tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (200 mg, 356,7 μιηο ΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4- fluoro-3 -(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3 - triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (190 mg, 53 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 533.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,47 (s, 1H), 2,10 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,97 - 3,12 (m, 7H), 3,45 (dd, J= 13,0, 9,0 Hz, 1H), 3,65 - 3,72 (m, 2H), 3,76 - 3,84 (m, 4H), 4,72 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,30 - 7,33 (m, 1H), 7,54 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 2,4 Hz, 1H).
Exemple 4d : 4-{[4-ff2-fluoro-pyridin-4-yl)-méthoxy)-3- hvdroxyméthyl-benzènesulfonyll-isobutyl-amino}-3.lV.lV-triméthyl- benzamide
Figure imgf000050_0001
A. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((2-fluoro-pyridin-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000050_0002
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle et de (2- fluoropyridin-4-yl)methanol, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5-(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((4- méthyl-tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché sous la forme d'un solide blanc .
MS (M+H)+ : 560.
B. Synthèse du 4-{ [4-((2-fluoro-pyridin-4-yl)-méthoxy)-3- hydroxyméthyl-benzènesulfonyl] -isobutyl-aminoj-3 ,Ν,Ν-triméthyl- benzamide
Figure imgf000051_0001
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((2-fluoro-pyridin-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (45,4 mg, 15 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 530.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,57 (dd, J = 6,8, 1,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,05 - 3,16 (m, 4H), 3,45 (dd, J= 13,0, 8,9 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J= 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J= 5,1 Hz, 1H).
Exemple 4e : 4-{[3-hvdroxyméthyl-4-((3-oxa-bicvclo[3.1.01- hex-6-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl sobutyl-amino}-3,N,V- triméthyl-benzamide
Figure imgf000052_0001
A . Synthèse du 2- ((3-oxa-bicyclo [3. 1. 0] -hexan-6-yl)-méthoxy)-5- (N- (4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)- benzoate de méthyle
Figure imgf000052_0002
A partir de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle et de (3 - oxabicyclo [3. 1 .0]hexan-6-yl)methano l, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((4- méthyl-tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché sous la forme d'un so lide blanc .
MS (M+H)+ : 545.
B. Synthèse du 2- ((3-oxa-bicyclo [3. 1. 0] -hexan-6-yl)-méthoxy)-5- (N- (4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)- benzoate de méthyle
Figure imgf000052_0003
A partir de 2-((3 -oxa-bicyclo [3. 1 .0] -hexan-6-yl)-méthoxy)-5 - (N-(4-(diméthyl-carbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)- benzoate de méthyle, on travaille de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (21 mg, 7 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 517.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,31 (dd, J= 6,8, 3,4 Hz, 1H), 1,56 (dd, J= 13,6, 6,8 Hz, 1H), 1,65 - 1,79 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,89 - 3,16 (m, 7H), 3,44 (dd, J = 13,0, 9,0 Hz, 1H), 3,73 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,01 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
Exemple 4f : 4-q4- aR,5S,6r)-3-oxabicvclor3.1.01hexan-6- yl)methoxy)-3-fhvdroxymethyl)-V-isobutylphenyl)sulfonamido)- TV^TV^-trimethylbenzamid
Figure imgf000053_0001
A. Synthèse du 2-(((lR,5S,6r)-3-oxabicyclo [3.1.OJhexan-6- yl)methoxy)-5-(N-(4-(dimethylcarbamoyl)-2-methylphenyl)-N- isobutylsulfamoyDbenzoate de méthyle
Figure imgf000053_0002
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle et de
((lR,5S,6s)-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)methanol, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5- (N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2 ((4-méthyl-tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle ce qui permet d'obtenir le produit recherché sous la forme d'un solid blanc .
MS (M+H)+ : 545.
B. Synthèse du 4-((4-((( lR,5S,6r)-3-oxabicyclo [3.1.OJhexan-6- yl)methoxy)-3-fhydroxymethyl)-N-isobutylphenyl)sulfonamido)-N,N, 3- trimethylbenzamide
Figure imgf000054_0001
A partir de 2-(((lR,55)-3-oxa-bicyclo[3.1.0]-hexan-6-yl)- méthoxy)-5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-benzoate de méthyle, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (11,5 mg, 10 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 517.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,26 - 1,36 (m, 1H), 1,50 - 1,59 (m, 1H), 1,65 - 1,75 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,91 - 3,16 (m, 7H), 3,44 (dd, J= 13,0, 9,0 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,01 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J= 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H).
Exemple 4g 4-{[3-hvdroxyméthyl-4-((pyridazin-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl-amino}-3.,V.lV-triméthyl- benzamide
Figure imgf000055_0001
A . Synthèse du 5- (N- (4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2- ((pyridazin-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000055_0002
A partir de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle et de pyridazin- 4-ylmethano l, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((4-méthyl-tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché ( 1 87 mg, 62 %) sous la forme d'un solide de couleur orange.
MS (M+H)+ : 541 .
B. Synthèse du 4-{[3-hydroxyméthyl-4- ((pyridazin-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonyl] -isobutyl- thyl-benzamide
Figure imgf000055_0003
A partir de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((pyridazin-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle ( 1 87 mg, 346 μιηο ΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3 -(hydroxyméthyl)-N- isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3 -triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (15,8 mg, 9 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 513.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,48 - 1,68 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,98 - 3,14 (m, 7H), 3,45 (dd, J = 13,0, 8,9 Hz, 2H), 4,74 - 4,82 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,07 - 7,12 (m, 1H), 7,30 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,54 - 7,59 (m, 2H), 7,61 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 9,26 (dd, J= 5,3, 1,1 Hz, 1H), 9,28 - 9,33 (m, 1H).
Exemple 4h : 4-{[3-hvdroxyméthyl-4-((4-méthoxy- tétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl- amino}-3,N,V-triméthyl-benzamide
Figure imgf000056_0001
A. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((4-méthoxy-tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000056_0002
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle et de (4- methoxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanol, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5-(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((4- méthyl-tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché sous la forme d'un solide blanc. MS (M+H)+ : 577.
B. Synthèse du 4-{ [3-hydroxyméthyl-4-((4-méthoxy-tétrahydro- py ran-4 -y l)-méthoxy) -benzène-suif ony l] -i s obutyl-amino}- 3 ,Ν,Ν- triméthyl-benzamide
Figure imgf000057_0001
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((4-méthoxy-tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N, 3 -triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (15,8 mg, 7 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 549.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,75 (ddd, J = 14,4, 9,9, 5,9 Hz, 2H), 1,84 - 1,92 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,94 - 3,17 (m, 7H), 3,26 (s, 3H), 3,37 - 3,48 (m, 2H), 3,77 (dt, J= 8,9, 2,5 Hz, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,68 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J= 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 2,4 Hz, 1H).
Exemple 4i : 4-[(3-hvdroxyméthyl-4-((prop-2-vnyl)-oxy)- benzènesulfonyl)-isobutyl-aminol-3,N,N-triméthyl-benzamide
Figure imgf000057_0002
A. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((prop- -yn- 1 -yl)-oxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000058_0001
Dans une solution de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl- phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle (200 mg, 446 μιηοΐεβ) dans le diméthylformamide (DMF, 1,2 mL), on introduit du carbonate de potassium (K2CO3, 123 mg, 892 μιηοΐεβ), puis du bromure de propargyle (47 μΐ,, 580 μιηοΐεβ). On place le mélange sous agitation à 60°C jusqu'au lendemain. On dilue alors le milieu réactionnel avec de l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis on le lave avec de l'eau (H20). On extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis on réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue par évaporation sous pression réduite, ce qui donne le produit recherché (135 mg, 62 %) sous la forme d'un solide blanc.
B. Synthèse du 4-[(3-hydroxyméthyl-4-((prop-2-ynyl)-oxy)- benzènesulfonyD-isobutyl-amino] -3 ,Ν,Ν-triméthyl-benzamide
Figure imgf000058_0002
A partir du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((prop-2-yn-l-yl)-oxy)-benzoate de méthyle (135 mg, 277 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N- isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (75 mg, 59 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 459.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,50 - 1,57 (m, 1H), 2,29 (t, J= 6,6 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,05 - 3,14 (m, 4H), 3,45 (dd, J = 13,1, 9,0 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,82 (d, J= 2,5 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
Exemple 4j : 4-[(4-((but-2-vnyl)-oxy)-3-hvdroxyméthyl- benzènesulfonyl)-isobutyl-a iméthyl-benzamide
Figure imgf000059_0001
A. Synthèse du 2 - ( (but-2 -yn- 1 -yl) -oxy) - 5 - CN - ( 4 -
(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-benzoate de méthyle
Figure imgf000059_0002
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle et de but-2-yn-l- ol, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-((3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-((prop-2-yn- 1 -yl)- oxy)-phényl)-sulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit prévu (178 mg, 80 %) sous la forme d'une huile de couleur blanche.
MS (M+H)+ : 501. Synthèse du 4-[(4-((but-2-ynyl)-oxy)-3-hydroxyméthyl- benzènesulfonyD-isobutyl-amino] ' -3 ,Ν,Ν-triméthyl- benzamide
Figure imgf000060_0001
A partir de 2-((but-2-yn- 1 -yl)-oxy)-5-(N-(4-
(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)- benzoate de méthyle (178 mg, 355 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro- 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (83 mg, 49 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 473.
RMN !H (500 MHz, CDCb) δ : 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,26 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,06 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 3,45 (dd, J = 13,1, 9,1 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,77 (d, J= 2,4 Hz, 2H), 5,30 (s, 1H), 6,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,54 - 7,59 (m, 2H). Exemple 4k : 4-{[3-hvdroxyméthyl-4-(2-méthoxy-éthoxy)- benzènesulfonyl sobuty éthyl-benzamide
Figure imgf000061_0001
A. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-(2-mèthoxy-èthoxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000061_0002
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle et de 2- methoxyethan- 1 -ol, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-((3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- 4-((prop-2-yn-l-yl)-oxy)-phényl)-sulfonamido)-N,N,3-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit attendu (170 mg, 75 %) sous la forme d'une huile de couleur blanche.
MS (M+H)+ : 507.
B. Synthèse du 4-{ [3-hydroxyméthyl-4-(2-méthoxy-éthoxy)- benzènesulfonyl] ' -isobutyl-aminoj-3 ,Ν,Ν-triméthyl- benzamide
Figure imgf000061_0003
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-(2-méthoxy-éthoxy)-benzoate de méthyle (170 mg, 336 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (83 mg, 49 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 479.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,49 - 1,57 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,95 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 2,96 - 3,02 (m, 3H), 3,02 - 3,14 (m, 4H), 3,45 (s, 4H), 3,76 - 3,81 (m, 2H), 4,21 - 4,28 (m, 2H), 4,63 - 4,70 (m, 2H), 6,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,10 (ddd, J= 8,2, 2,0, 0,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,56 (m, 2H).
Exemple 41 : 4-ff4-ffbut-3-vn-2-yl)-oxy)-3-fhvdroxyméthyl)-V-isobutylphényl)-sulfonami méthyl-benzamide
Figure imgf000062_0001
Synthèse du 2-((buî-3-yn-2-yl)-oxy)-5-(N-(4-
(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-benzoate
Figure imgf000062_0002
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle et du but-3-yn-2- ol, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-((3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-((prop-2-yn- 1 -yl)- oxy)-phényl)-sulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide, le produit attendu sous la forme d'une gomme de couleur blanche.
MS (M+H)+ : 501. B. Synthèse du 4-((4-((but-3-yn-2-yl)-oxy)-3-(hydroxyméthyl)-N- isobutylphényl)-sulfonamido)- -triméthyl-benzamide
Figure imgf000063_0001
A partir de 2-((but-3-yn-2-yl)-oxy)-5-(N-(4-
(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)- benzoate de méthyle (170 mg, 336 μηιοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro- 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (15 mg, 7 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 473.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,01 (dd, J = 6,6, 1,1 Hz, 3H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,74 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,40 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 2,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,05 - 3,15 (m, 4H), 3,41 - 3,47 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,97 (qd, J = 6,6, 2,0 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz, 2H), 7,29 - 7,33 (m, 1H), 7,55 (dt, J= 8,6, 3,1 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H).
Exemple 4m : 4-{[4-(2-hvdroxy-éthoxy)-3-hvdroxyméthyl- benzènesulfonyl sobutyl-amino}-3,N,N-triméthyl-benzamide
Figure imgf000063_0002
A. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-(2-((tè tra hydro-2H- pyra n-2-yl)- oxy) -éth oxy) - benzoate de méthyle
Figure imgf000064_0001
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle et de 2- ((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethan- 1 -ol, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-((3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-((prop-2-yn- 1 -yl)-oxy)-phényl)- sulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit prévu (80 mg, 31 %) sous la forme d'une huile incolore.
(M-THP +H)+ : 493.
B. Synthèse du 4-{ [4-(2-hydroxy-éthoxy)-3-hydroxyméthyl- benzène sulfonyl] ' -isobutyl-aminoj-3 ,Ν,Ν-triméthyl-benzamide
Figure imgf000064_0002
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-(2-((tétrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy)-éthoxy)- benzoate de méthyle (80 mg, 139 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro- 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit prévu (25 mg, 38 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 465.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,02 (d,
J = 6,6 Hz, 3H), 1,51 - 1,57 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,96 - 3,14 (m, 6H), 3,45 (dd, J = 13,0, 9,0 Hz, 2H), 3,71 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 4,21 (td, J = 4,6, 1,7 Hz, 2H), 4,62 (q, J = 12,9 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,05 - 7,09 (m, 1H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,58 (dd, J= 8,6, 2,4 Hz, 1H).
Exemple 5a : N,N-diéthyl-4-{f3-hvdroxyméthyl-4-
((tétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonylJ-isobutyl-amino}- 3-méthyl-benzatnide
Figure imgf000065_0001
A. Synthèse de l'acide 4-{ [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4- y l)-méthoxy) -benzène suif o ny l] -i s obutyl-amino}- 3 -méthyl-benzoïque
Figure imgf000065_0002
À 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonyl]-isobutyl-amino} -3,N,N-triméthyl-benzamide (262 mg, 0,51 mmole) dans l'éthanol (1 mL), on ajoute de l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse (1 mL, 6,00 mmoles). On chauffe le mélange réactionnel à 50°C pendant 18 heures. On fait refroidir le mélange ainsi obtenu jusqu'à la température ambiante, on le neutralise avec de l'eau, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique en solution aqueuse IN (HCl IN), puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On lave la phase organique avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice, en utilisant un gradient d'élution de 0 % à 5 % de méthanol dans le dichlorométhane (MeOH/DCM), ce qui fournit le produit prévu (174,40 mg, 69 %) sous la forme d'un solide de couleur blanc cassé. (M-H)+ : 490.
B. Synthèse du N,N-diéthyl-4-{ [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro- py ran-4 -y l)-méthoxy)-benzène-sulfonyl] -isobutyl- amino}- 3 -méthyl- benzamide
Figure imgf000066_0001
À l'acide 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonyl]- isobutyl- amino} -3-méthyl-benzoïque (30 mg, 0,06 mmole) dans le tétrahydrofurane (THF, 0,30 mL), on ajoute du chlorhydrate de 1 -éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)-carbodiimide (14,04 mg, 0,07 mmole), puis du 1 -oxy-pyridin-2-ol (8,14 mg, 0,07 mmole). On place le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on lui ajoute de la diéthylamine (4,91 mg, 0,07 mmole) et de la N,N- diisopropyléthylamine (DiPEA, 21,00 μί, 0,12 mmole). On maintient le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant une durée de 18 heures, puis on le neutralise avec du chlorure d'ammonium (NH4C1) en solution aqueuse et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On lave la phase organique avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous vide. On purifie le résidu par chromatographie préparative en phase liquide à haute performance, puis par chromatographie sur gel de silice, ce qui fournit le produit attendu (20,10 mg, 60 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 547.
RMN !H (DMSO- e) δ : 0,78 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,83 - 0,90 (m, 2H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 23,6 Hz, 6H), 1,30 -
I, 50 (m, 3H), 1,68 (ddd, J = 12,7, 4,0, 1,8 Hz, 2H), 2,04 (ddd, J =
II, 4, 7,3, 5,0 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 13,1, 4,8 Hz, 1H), 3,18 (s, 1H), 3,35 - 3,48 (m, 4H), 3,85 - 3,99 (m, 4H), 4,53 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 5,25 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J= 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 2,2 Hz, 1H). Exemple 5b : V-f2-hvdroxy-éthyl)-4-{[3-hvdroxyméthyl-4-
(Ytétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl- amino}-3.,V-diméthyl-benzamide
Figure imgf000067_0001
À partir d'acide 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino } -3-méthyl-benzoïque et de 2-(methylamino)ethan- 1 -ol, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de N,N-diéthyl-4- {[3- hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]- isobutyl-amino} -3-méthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit prévu (20,03 mg, 59 %) sous la forme d'un solide jaune.
MS (M+H)+ : 549.
RMN !H (DMSO-de) δ : 0,78 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,22 - 1,30 (m, 1H), 1,40 (dqd, J = 25,0, 12,3, 11,9, 5,7 Hz, 3H), 1,63 - 1,73 (m, 2H), 2,00 - 2,11 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,95 (d, J = 12,5 Hz, 3H), 3,08 (dd, J = 13,2, 4,9 Hz, 1H), 3,21 - 3,30 (m, 1H), 3,35 - 3,42 (m, 2H), 3,44 - 3,69 (m, 3H), 3,85 - 3,99 (m, 4H), 4,53 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,72 - 4,90 (m, 1H), 5,25 - 5,30 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 5,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J= 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 2,6 Hz, 1H). Exemple 5c : 3-hydroxyméthyl-V-isobutyl-.V~-[2-méthyl-4- ( pyrrolidine-1 -carbon yl)-phényll-4-(( tétrahydro-pyr an-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide
Figure imgf000068_0001
À partir d'acide 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino } - 3-méthyl-benzoïque et de pyrrolidine, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de N,N-diéthyl-4- {[3-hydroxyméthyl-4- ((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino} -
3- méthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit attendu (19,86 mg, 59 %) sous la forme d'un solide de couleur jaune.
MS (M+H)+ : 545.
RMN !H (DMSO-de) δ : 0,77 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,28 - 1,49 (m, 3H), 1,68 (ddd, J = 12,7, 3,9, 1,8 Hz, 2H), 1,77 - 1,92 (m, 4H), 2,00 - 2,12 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 13,1, 4,8 Hz, 1H), 3,34 - 3,40 (m, 4H), 3,45 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,85 - 3,99 (m, 4H), 4,53 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 5,26 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,44 (dt, J= 5,6, 2,9 Hz, 2H), 7,63 (d, J= 2,4 Hz, 1H).
Exemple 5d : V-[4-(3.,3-difluoro-azétidine-l-carbonyl)-2- méthyl-phényll -3-hydroxy méthyl-7V-isobutyl-4-(( tétrahydro-pyr an-
4- yl)-méthoxy)-benzène-sulfonamide
Figure imgf000068_0002
À partir d'acide 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino } -3-méthyl-benzoïque et de 3,3-difluoroazetidine on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de N,N-diéthyl-4- {[3-hydroxyméthyl- 4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl- amino} -3-méthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit prévu (22,24 mg, 64 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 567.
RMN !H (DMSO-de) δ : 0,77 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,30 - 1,49 (m, 3H), 1,68 (ddd, J = 12,6, 4,0, 1,8 Hz, 2H), 2,04 (tt, J = 11,5, 4,4 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 13,2, 4,7 Hz, 1H), 3,33 - 3,41 (m, 3H), 3,85 - 3,99 (m, 4H), 4,54 (d, J= 5,4 Hz, 4H), 4,68 - 4,90 (m, 2H), 5,27 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J= 8,3, 6,0, 2,3 Hz, 2H), 7,59 - 7,67 (m, 2H).
Exemple 5e : 3-hvdroxyméthyl-V-isobutyl-V-[4-(3-méthoxy- azétidine-l-carbonyl)-2-méthyl-phényll-4-fftétrahvdro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzène-sulfonamide
Figure imgf000069_0001
À partir d'acide 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino } - 3-méthyl-benzoïque et de 3-methoxyazetidine, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de N,N-diéthyl-4- {[3-hydroxyméthyl- 4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl- amino} -3-méthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit attendu (33,67 mg, 49 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 561.
RMN !H (DMSO-de) δ : 0,77 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,38 (qd, J= 12,1, 4,5 Hz, 3H), 1,68 (ddd, J= 12,7, 3,9, 1,8 Hz, 2H), 1,94 - 2,12 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 3,08 (dd, J= 13,1, 4,8 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,33 - 3,43 (m, 3H), 3,78 - 4,01 (m, 5H), 4,07 - 4,19 (m, 1H), 4,23 (t, J= 4,8 Hz, 2H), 4,37 - 4,49 (m, 1H), 4,53 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,27 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 (ddd, J = 30,1, 8,4, 2,3 Hz, 2H), 7,60 (dd, J= 20,6, 2,2 Hz, 2H).
Exemple 5f : V-[4-fazétidine-l-carbonyl)-2-méthyl-phényll- 3-hvdroxyméthyl-V-isobutyl-4-fftétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide
Figure imgf000070_0001
À partir d'acide 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino } -3-méthyl-benzoïque et d'azetidine, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de N,N-diéthyl-4- {[3-hydroxyméthyl-4- ((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino} - 3-méthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit (16,55 mg, 50 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 531.
RMN !H (DMSO-de) δ : 0,76 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,49 (m, 3H), 1,68 (ddd, J = 12,6, 4,0, 1,8 Hz, 2H), 1,99 - 2,10 (m, 1H), 2,17 - 2,32 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 3,07 (dd, J= 13,1, 4,8 Hz, 1H), 3,37 (dd, J= 11,9, 2,2 Hz, 3H), 3,82 - 3,99 (m, 4H), 4,04 (td, J = 7,4, 3,1 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 5,27 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 2,4 Hz, 1H). Exemple 5h : V-[4-(3-hvdroxy-azétidine-l-carbonyl)-2- méthyl-phényll-3-hvdroxyméthyl-V-isobutyl-4-fftétrahvdro-pyran- 4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonamide
Figure imgf000071_0001
A partir d'acide 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino } - 3-méthyl-benzoïque et de 3-hydroxyazetidine on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de N,N-diéthyl-4- {[3-hydroxyméthyl- 4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl- amino} -3-méthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit prévu (36,50 mg, 90 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 547.
RMN !H (DMSO-de) δ : 0,76 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,04 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 1,30 - 1,47 (m, 3H), 1,68 (ddd, J= 12,6, 4,0, 1,8 Hz, 2H), 2,00 - 2,12 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,77 (d, J= 4,6 Hz, 3H), 3,09 (dd, J= 13,2, 4,7 Hz, 1H), 3,33 - 3,42 (m, 3H), 3,85 - 3,99 (m, 4H), 4,54 (d, J= 5,5 Hz, 2H), 5,28 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J= 2,5, 1,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,43 (q, J= 4,5 Hz, 1H).
Exemple 5g : 4-{[3-hvdroxyméthyl-4-((tétrahvdro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl-amino} -3-méthyl- benzamide
Figure imgf000071_0002
A de l'acide 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino} -3-méthyl-benzoïque (40 mg, 0,08 mmole) dans le dichlorométhane (DCM, 0,80 mL), on ajoute de l'hexafluorophosphate de O-(7-aza-benzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3- tétraméthyluronium (HATU, 43,31 mg, 0,11 mmole) et de la N,N- diisopropyléthylamine (DiPEA, 58,81 μΐ,, 0,34 mmole). On place le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on lui ajoute de l'ammoniac en solution 0,40 M dans le THF (0,37 mL, 0,15 mmole). On maintient le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 18 heures, puis on le neutralise avec de l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On lave la phase organique avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous vide. On purifie le résidu par chromatographie préparative en phase liquide à haute performance ce qui donne le produit recherché (30,17 mg, 72 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 491.
RMN !H (DMSO- e) δ : 0,76 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,39 (dddd, J= 16,5, 12,3, 9,7, 5,6 Hz, 3H), 1,68 (ddd, J = 12,7, 4,1, 1,8 Hz, 2H), 1,98 - 2,12 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 3,09 (dd, J = 13,1, 4,7 Hz, 1H), 3,30 - 3,39 (m, 3H), 3,85 - 3,99 (m, 4H), 4,54 (s, 2H), 4,93 - 5,62 (m, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 - 7,47 (m, 2H), 7,59 (dd, J= 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H).
Exemple 5i : 4-{[3-hvdroxyméthyl-4-((tétrahvdro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl-amino}-3.,V-diméthyl- benzamide
Figure imgf000072_0001
A partir d'acide 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino } -3-méthyl-benzoïque (50 mg, 0,10 mmole) et de methylamine (en solution dans le THF), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino} -3-méthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit prévu (31,90 mg, 61 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 505.
RMN !H (DMSO-de) δ : 0,76 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (d, J =
6,5 Hz, 3H), 1,30 - 1,47 (m, 3H), 1,64 - 1,73 (m, 2H), 1,96 - 2,12 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,77 (d, J= 4,5 Hz, 3H), 3,09 (dd, J= 13,2, 4,7 Hz, 1H), 3,33 - 3,41 (m, 3H), 3,85 - 3,99 (m, 4H), 4,54 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 5,28 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J= 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 2,4, 1,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,43 (q, J = 4,5 Hz, 1H).
Exemple 6a : 4-[[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahvdro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-ftétrahydro-furan-3-yl)-aminol- 3,N,7V-triméthyl-benzamide
Figure imgf000073_0001
A. Synthèse de l'ester méthylique d'acide 2-((tétrahydro-pyran-4- yl) -méthoxy) -b enzoïque
Figure imgf000073_0002
On ajoute du salicylate de méthyle (1,70 mL, 0,01 mole) et du 4-(bromométhyl)-tétrahydro-pyrane (2,6 mL, 0,02 mole) à une suspension de carbonate de césium (CS2CO3, 8,57 g, 0,03 mole) dans la N-méthyl-2-pyrrolidone (NMP, 70 mL). On chauffe le mélange réactionnel à 100°C pendant 2 heures, puis on le fait revenir à la température ambiante. On neutralise le milieu réactionnel avec de l ' eau, puis on lui ajoute de l ' acétate d' éthyle. On lave la phase organique à deux reprises encore avec de l ' eau, on la fait sécher sur du sulfate de sodium anhydre, on la filtre et on la concentre. On purifie le produit brut par chromatographie sur co lonne de gel de silice (éluant : mélanges d' heptane et d' acétate d' éthyle comprenant de 10 % à 40 % d' acétate d' éthyle), ce qui fournit le produit recherché (2,45 g, 74 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 25 1 .
B. Synthèse du 5- (chlorosulfonyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000074_0001
A 0° C, on introduit par fractions du 2-((tétrahydro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (2,42 g, 9,67 mmo les) dans un mélange d' acide chlorosulfonique (3 ,26 mL, 48 ,96 mmo les) et de chlorure de thionyle (710 μΐ,, 9,73 mmoles) . On place le mélange réactionnel sous agitation à 0° C pendant 1 heure, puis à la température ambiante pendant 3 heures. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec du dichlorométhane (DCM), avant de le verser lentement dans de la glace, en remuant le tout. On ajoute alors de l ' eau, du DCM et de la saumure. On lave à nouveau la phase organique avec de la saumure. On réunit les phases aqueuses, puis on extrait encore une fois la combinaison ainsi obtenue avec du dichlorométhane. On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium anhydre, on la filtre et on la concentre, ce qui donne le composé attendu (2, 88 g, 85 %) sous la forme d'une huile de couleur brun clair. C. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- sulfamoyl)-2-((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000075_0001
Pendant 30 minutes, on chauffe aux micro-ondes à 100°C une solution de 5-(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (2,45 g, 7,01 mmoles), de 4-amino- N,N,3-triméthyl-benzamide (1,0 g, 5,61 mmoles) et de N,N- diméthylaminopyridine (DMAP, 13,8 mg, 112 μιηοΐεβ) dans la pyridine anhydre (2,5 mL). On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis on le concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui donne le produit recherché (1,72 g, 62 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 491.
D. Synthèse du 3-iodo-tétrahydrofurane
Figure imgf000075_0002
A une solution de 3-hydroxy-tétrahydrofurane (0,50 g, 5,68 mmoles) dans le dichlorométhane (CH2CI2, 50 mL), on ajoute, dans l'ordre, de la triphénylphosphine (2,98 g, 11,35 mmoles), du 1H- imidazole (772,68 mg, 11,35 mmoles) et de l'iode (2,88 g, 11,35 mmoles). Après avoir chauffé le milieu réactionnel à reflux sous argon jusqu'au lendemain, on le neutralise avec du thiosulfate de sodium en solution 0,2 M (Na2S2030,2 M, 60 mL). On sépare la phase organique, puis on extrait la phase aqueuse à trois reprises au dichlorométhane (CH2CI2). On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite, ce qui donne un solide humide de couleur jaune. On lui ajoute du pentane ( 100 mL), puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation pendant 2 heures. On élimine les matières so lides par filtration, puis on concentre le filtrat par évaporation sous pression réduite, ce qui donne le produit recherché (700 mg, 62 %) sous la forme d'une huile j aune, que l'on utilise dans l ' étape suivante sans la purifier davantage.
E. Synthèse du 5- (N- (4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- (tètrahydrofuran-3-yl)-sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthy
Figure imgf000076_0001
A partir de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle et du 3 -io do-tétrahydrofurane, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché ( 1 83 mg, 80 %) sous la forme d'une huile de couleur orange.
MS (M+H)+ : 561 .
F. Synthèse du 4-[[3-hydroxymèthyl-4- ((tètrahydro-pyran-4-yl)- mèthoxy)-benzènesulfonyl] - (tètr ahy dr o-fur an- 3 -yl) - amino] -3 ,Ν,Ν- triméthyl-benzamide
Figure imgf000076_0002
A partir de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- (tétrahydrofuran-3 -yl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle ( 175 mg, 3 12, 1 3 μιηο ΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4- fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3- triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (107 mg, 64 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 533.
RMN !H (chloroforme-d) rotamère δ : 1,51 (qd, J = 12,3, 4,5 Hz, 2H), 1,60 (dq, J= 12,6, 8,0 Hz, 1H), 1,69 - 1,91 (m, 3H), 2,13 (ddt, J= 11,8, 9,0, 4,6 Hz, 1H), 2,25 (dtd, J= 12,9, 7,9, 4,9 Hz, 1H), 2,32 (s, 1,5H), 2,35 (s, 1,5H), 2,99 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,46 (m, 2,5H avec recouvrement), 3,56 (td, J= 8,6, 4,9 Hz, 0,5H), 3,61 - 3,73 (m, 2,5H avec recouvrement), 3,92 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,00 - 4,10 (m, 2H), 4,18 (dd, J = 9,2, 6,9 Hz, 0,5H), 4,54 (p, J = 7,4 Hz, 0,5H), 4,69 (s, 2H), 4,71 - 4,78 (m, 0,5H), 6,67 (d, J = 8,1 Hz, 0,5H), 6,82 (d, J= 8,1 Hz, 0,5H), 6,89 (dd, J= 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (td, J= 7,8, 2,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,56 - 7,66 (m, 2H).
Exemple 6b : 4-{sgc-butyl-[3-hvdroxyméthyl-4-fftétrahvdro- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-amino}-3.,V.lV-triméthyl- benzamide
Figure imgf000077_0001
A. Synthèse du 5-(N-(sec-butyl)-N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2- mèthyl-phènyl)-sulfamoyl)-2-((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)- benzoate de mèthyle
Figure imgf000077_0002
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle et du 2-bromobutane, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5-(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le composé prévu (138 mg, 61 %) sous la forme d'une huile incolore.
MS (M+H)+ : 547.
B. Synthèse du 4-{sec-butyl- [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran- 4 -y l)-méthoxy) -benzène-sui Ν-triméthyl-benzamide
Figure imgf000078_0001
A partir de 5-(N-(sec-butyl)-N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2- méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzoate de méthyle (138 mg, 252,43 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro- 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (102 mg, 78 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 519.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,86 (dt, J = 50,9, 7,4 Hz, 3H), 1,02 (dd, J = 38,7, 6,8 Hz, 3H), 1,09 - 1,24 (m, 1H), 1,50 (qd, J = 12,6, 4,5 Hz, 2H), 1,71 - 1,79 (m, 2H), 2,07 - 2,22 (m, 2H), 2,36 (d, J = 22,3 Hz, 3H), 3,06 (d, J = 50,0 Hz, 6H), 3,41 - 3,50 (m, 2H), 3,92 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,04 (dd, J = 11,5, 4,3 Hz, 2H), 4,18 - 4,28 (m, 1H), 4,69 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 6,87 (ddd, J = 22,3, 17,9, 8,1 Hz, 2H), 7,13 (ddd, J = 10,3, 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,60 - 7,69 (m, 2H). Exemple 6c : 4- {cvclopentyl- [3-hvdroxyméthyl-4- fftétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll -amino}-3.l V.l V- triméthyl-benzamide
Figure imgf000079_0001
A . Synthèse du 5- (N-cyclopentyl-N- (4- (diméthylcarbamoyl)-2- mèthyl-phènyl)-sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)- benzoate de méthyle
Figure imgf000079_0002
A partir de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle et du bromocyclopentane, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit attendu ( 143 mg, 63 %) sous la forme d'une huile incolore .
MS (M+H)+ : 559.
B. Synthèse du 4-{cyclopentyl- [3-hydroxyméthyl-4- ((tétrahydro- py ran-4 -y l)-méthoxy) -benzène-suif ony l] -amino}- 3 ,Ν,Ν-triméthyl- benzamide
Figure imgf000079_0003
A partir de 5-(N-cyclopentyl-N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2- méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzoate de méthyle (143 mg, 255,96 μηιοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro- 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (93 mg, 68 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 531.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 1,16 - 1,29 (m, 3H), 1,51 (dd, J = 12,6, 4,5 Hz, 2H), 1,64 - 1,72 (m, 1H), 1,76 (d, J= 13,0 Hz, 2H), 1,99 (dt, J= 13,2, 6,9 Hz, 1H), 2,14 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,46 (td, J = 11,8, 2,0 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,00 - 4,07 (m, 2H), 4,46 (tt, J= 10,1, 7,1 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 2,4 Hz, 1H).
Exemple 6d : 4-[[3-hvdroxyméthyl-4-((tétrahvdro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-ftétrahydro-thiophén-3-yl)-aminol- 3,V.,V-triméthyl-benzamid
Figure imgf000080_0001
A. Synthèse du tétrahydro-thiophén-3-ol
Figure imgf000080_0002
Avec du borohydrure de sodium (222,2 mg, 5,87 mmoles), on traite une solution de tétrahydro-thiophén-3-one (500 mg, 4,89 mmoles) dans l'éthanol (5 mL), puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation pendant 2 heures à température ambiante. On concentre ensuite le mélange réactionnel par évaporation sous pression réduite. On traite le résidu brut avec de l'eau, puis on l'extrait au dichlorométhane (CH2CI2). On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de l'acide chlorhydrique en solution IN (HC1 IN), on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite, ce qui fournit le produit attendu (266 mg, 52 %) sous la forme d'une huile limpide, que l'on utilise dans l'étape suivante sans la purifier davantage.
B. Synthèse du méthanesulfonate de tétrahydro-thiophén-3-yle
Figure imgf000081_0001
On ajoute du chlorure de méthanesulfonyle (MsCl, 395 μΐ,, 5,11 mmoles) à une solution de tétrahydro-thiophén-3-ol (266 mg, 2,55 mmoles) et de triéthylamine (Et3N, 1,42 mL, 10,2 mmoles) dans le dichlorométhane (CH2CI2, 4 mL) à 0°C. Au bout d'un laps de temps d'une heure (1 heure) à 0°C, on interrompt la réaction. On dilue soigneusement le mélange avec de l'eau, puis on l'extrait au dichlorométhane à trois reprises (CH2CI2, 3x). On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de l'acide chlorhydrique en solution aqueuse IN (HC1 IN), on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite, ce qui donne le produit prévu (460 mg, 100 %) sous la forme d'une huile de couleur orange, que l'on utilise dans l'étape suivante sans la purifier davantage.
C. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- (tètrahydro-thiophèn-3-yl)-sulfamoyl)-2-((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000081_0002
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle et de méthanesulfonate de tétrahydro-thiophén-3-yle, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (50 mg, 27 %) sous la forme d'une huile incolore.
MS (M+H)+ : 577.
D. Synthèse du 4- [ [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonylJ - (tétr ahy dr o-thiophén- 3 -yl) - amino] -3 ,Ν,Ν- triméthyl-benzamide
Figure imgf000082_0001
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- (tétrahydro-thiophén-3-yl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (50 mg, 86,70 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4- fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3- triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (21 mg, 44 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 549.
RMN !H (DMSO-de) rotamère δ : 1,38 (dtd, J= 16,5, 11,6, 6,3 Hz, 3H), 1,62 - 1,73 (m, 3H), 1,91 - 1,96 (m, 0,5H), 1,98 - 2,10 (m, 1H), 2,30 (d, J = 11,2 Hz, 3H), 2,36 - 2,46 (m, 1H), 2,53 - 2,60 (m, 1H), 2,64 - 2,76 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,04 - 3,07 (m, 0,5H), 3,35 (dd, J = 12,7, 10,8 Hz, 2H), 3,89 (dd, J = 11,4, 4,3 Hz, 2H), 3,96 (dd, J= 6,3, 2,5 Hz, 2H), 4,43 - 4,66 (m, 3H), 5,28 (dt, J = 6,6, 5,7 Hz, 1H), 6,78 (dd, J= 51,1, 8,1 Hz, 1H), 7,09 - 7,22 (m, 2H), 7,28 - 7,42 (m, 1H), 7,59 (ddd, J = 18,8, 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,75 (dt, J = 4,6, 1,8 Hz, 1H).
Exemple 6e : 4-{cvclobutyl-[3-hvdroxyméthyl-4- fftétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-amino}-3.lV.lV- triméthyl-benzamide
Figure imgf000083_0001
A. Synthèse du 5-(N-cyclobutyl-N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl- phènyl)-sulfamoyl)-2-((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de mèthyle
Figure imgf000083_0002
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle et du bromocyclobutane, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5-(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit prévu (165 mg, 74 %) sous la forme d'une huile incolore.
MS (M+H)+ : 545.
B. Synthèse du 4-{cyclobutyl- [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro- py ran-4 -y l)-méthoxy) -benzène-suif ony l] -amino}- 3 ,Ν,Ν-triméthyl- benzamide
Figure imgf000084_0001
A partir de 5-(N-cyclobutyl-N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2- méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzoate de méthyle (78 mg, 143,21 μηιοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro- 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (38 mg, 51 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 517.
RMN !H (chloroforme- d) rotamère δ : 1,45 - 1,57 (m, 3H), 1,65 - 1,73 (m, 1H), 1,73 - 1,78 (m, 2H), 1,84 - 1,94 (m, 1H), 2,08 - 2,22 (m, 2H), 2,22 - 2,30 (m, 1H), 2,40 (d, J= 44,6 Hz, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,14-3,18 (m, 0,5H), 3,46 (td, J= 11,9, 2,1 Hz, 2H), 3,51 - 3,56 (m, 0,5H), 3,92 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,01 - 4,07 (m, 2H), 4,45 - 4,54 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 6,63 (dd, J = 59,5, 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,11 (dt, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, j = 4,6, 2,0 Hz, 1H), 7,58 (ddd, J= 10,7, 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,66 (t, J= 2,5 Hz, 1H).
Exemple 6f : 4-{(3.,3-difluorocvclobutyl)-[3-hvdroxyméthyl- 4-(Ytétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-amino}- -triméthyl-benzamide
Figure imgf000085_0001
A. Synthèse du 5-(N-(3,3-difluorocyclobutyl)-N-(4-
(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000085_0002
A une solution de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl- phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (250 mg, 509 μιηοΐεβ) dans le tétrahydrofurane (THF, 2,5 mL), on ajoute du 3,3-difluorocyclobutan-l-ol (83 mg, 764 μιηοΐεβ), puis de la triphénylphosphine (PPI13, 200 mg, 764 μιηοΐεβ), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors de l'azodicarboxylate de di-tert-butyle (DTAD, 176 mg, 764 μιηοΐεβ), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, puis à 40°C pendant 12 heures. On lui ajoute ensuite du 3,3-difluorocyclobutan-l-ol (83 mg, 764 μιηοΐεβ), puis de la triphénylphospine (PPh3, 200 mg, 764 μιηοΐεβ), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors du DTAD (176 mg, 764 μιηοΐεβ), puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, on le chauffe ensuite à 40°C et on le maintient encore sous agitation pendant 12 heures. On fait alors refroidir le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, on le dilue avec de l'eau, puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice , ce qui fournit le produit recherché sous la forme d'un solide blanc.
B. Synthèse du 4-{(3 ,3-difluorocyclobutyl)- [3-hydroxyméthyl-4- ((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl] -aminoj-3 ,Ν,Ν- triméthyl-benzamide
Figure imgf000086_0001
A partir de 5-(N-(3,3-difluorocyclobutyl)-N-(4-
(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro- 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (86,1 mg, 39 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 553.
RMN !H (chloroforme- ) δ: 1,38 - 1,67 (m, 2H), 1,70 - 1,85 (m, 2H), 2,02 - 2,33 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,45 - 2,59 (m, 1H), 2,73 (dtd, J = 19,8, 12,7, 7,9 Hz, 1H), 2,90 - 3,22 (m, 7H), 3,46 (td, J = 11,8, 2,1 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,00 - 4,09 (m, 2H), 4,14 - 4,30 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 6,50 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 7,11 (dd, J= 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,56 (dq, J= 4,9, 2,4 Hz, 2H). Exemple 6g : 4-{cvclohexyl-[3-hvdroxyméthyl-4- fftétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-amino}-3.lV.lV- triméthyl-benzamide
Figure imgf000087_0001
A. Synthèse du 5-(N-cyclohexyl-N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl- phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000087_0002
A une solution de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl- phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (200 mg, 408 μιηοΐεβ) dans le tétrahydrofurane (THF, 2,0 mL), on ajoute du cyclohexanol (64 μΐ,, 611 μιηοΐεβ), puis de la triphénylphosphine (PPh3, 160 mg, 611 μιηοΐεβ), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors de l'azodicarboxylate de di-tert-butyle (DTAD, 141 mg, 661 μιηοΐεβ), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, puis à la température ambiante pendant tout le week-end. On lui ajoute ensuite du cyclohexanol (64 μΐ,, 611 μιηοΐεβ), puis de la triphénylphospine (PPh3, 160 mg, 611 μιηοΐεβ), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors du DTAD (141 mg, 661 μιηοΐεβ), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, puis à la température ambiante pendant 12 heures. On lui ajoute ensuite du cyclohexanol (64 μΐ,, 611 μιηοΐεβ), puis de la triphénylphospine (PPh3, 160 mg, 611 μιηοΐεβ), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors du DTAD (141 mg, 661 μιηοΐεβ), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, puis à 40°C pendant 12 heures. On lui ajoute ensuite du cyclohexanol (64 μΐ,, 611 μηιοΐεβ), puis de la triphénylphospine (PPh3, 160 mg, 611 μηιοΐεβ), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors du DTAD (141 mg, 661 μιηοΐεβ), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, puis à 40°C pendant 12 heures. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau, puis on lui ajoute de l'acétate d'éthyle (EtOAc). On sépare les phases, puis on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice ce qui fournit le produit recherché sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 573.
B. Synthèse du 4-{cyclohexyl- [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro- py ran-4 -y l)-méthoxy) -benzène-suif ony l] -amino}- 3 ,Ν,Ν-triméthyl- benzamide
Figure imgf000088_0001
A partir de 5-(N-cyclohexyl-N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2- méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzoate de méthyle, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N- isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (18,2 mg, 7 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 545.
RMN !H (chloroforme- ) rotamère δ : 0,77 - 0,90 (m, 1H), 0,99 (qd, J = 12,5, 3,8 Hz, 1H), 1,12 (tt, J = 12,7, 6,4 Hz, 1H), 1,26 (qd, J= 13,1, 5,2 Hz, 2H), 1,36 (ddd, J= 16,6, 8,3, 3,3 Hz, 1H), 1,52 (td, J = 12,1, 4,2 Hz, 3H), 1,75 (d, J = 14,6 Hz, 5H), 2,08 - 2,18 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,42 - 3,52 (m, 2H), 3,92 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 4,04 (dd, J = 11,3, 3,6 Hz, 2H), 4,14 (td, J= 10,3, 8,6, 6,0 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 6,8 Hz, 2H).
Exemple 7_j 3-hvdroxyméthyl-V-isobutyl-V-f4- méthanesulfinyl-2-méthyl-phényl)-4-fftétrahvdro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonami
Figure imgf000089_0001
A. Synthèse du 2-méthyl-4-(méthylthio)- 1-nitrobenzène
Figure imgf000089_0002
On traite une solution de 4-fluoro-2-méthyl- 1 -nitrobenzène (4,4 g, 28,36 mmoles) dans le diméthylformamide (DMF, 60 mL, solution 0,5 M) avec du thiométhylate de sodium (2,19 g, 31,2 mmoles), on place le mélange sous agitation, puis on le chauffe à 85°C pendant 1,5 heure. La couleur du mélange vire rapidement au brun foncé. On fait refroidir le mélange jusqu'à la température ambiante, puis on le traite avec de l'eau (100 mL) et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (EtOAc, 3 x 75 mL). On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure (3 x 75 mL), on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre, ce qui donne le produit recherché (5 g, 96 %) sous la forme d'une huile de couleur orange tirant sur le brun, que l'on utilise dans l'étape suivante sans la purifier davantage. B. Synthèse du 2-méthyl-4-(méthylthio)-aniline
Figure imgf000090_0001
On ajoute par fractions du chlorure d'étain(II) (17,08 g, 90 mmoles) à de l'acide chlorhydrique concentré (HC1, 32 mL) à la température ambiante. On traite ensuite le mélange avec une solution de 2-méthyl-4-(méthylthio)- 1 -nitrobenzène (5 g, 27,29 mmoles) dans l'éthanol (16 mL). On place le mélange sous agitation, puis on le chauffe à 80°C pendant 1,5 heure. On fait ensuite refroidir le mélange jusqu'à la température ambiante, on ajuste son pH à une valeur d'environ 10 avec de l'hydroxyde de sodium en solution 10 N (NaOH 10N) (dans un bain de glace), puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle (EtOAc) (3 x 75 mL). Au cours de l'extraction, on élimine les matières solides par filtration sur Célite®. On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre, ce qui donne le produit recherché (3,59 g, 86 %) sous la forme d'une huile de couleur brune, que l'on utilise dans l'étape suivante.
MS (M+H)+ : 154.
C. Synthèse du 5-(N-(2-méthyl-4-(méthylthio)-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de mèthyle
Figure imgf000090_0002
A partir de 5-(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (926 mg, 2,66 mmoles) et de 2-méthyl- 4-(méthylthio)-aniline (370 mg, 2,41 mmoles), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5-(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché ( 1 ,654 g, 74 %) sous la forme d'un solide de couleur orange.
MS (M+H)+ : 466.
D. Synthèse du 5- (N-isobutyl-N- (2-méthyl-4- (méthylthio)-phényl)- sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000091_0001
A partir de 5 -(N-(2-méthyl-4-(méthylthio)-phényl)-sulfamoyl)- 2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (801 mg, 1 ,72 mmo le), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- N-isobutyl-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché (3 ,03 g, 93 %) sous la forme d'une huile de couleur j aune.
MS (M+H)+ : 522. E. Synthèse du 3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-N- (2-méthyl-4-
(mèthylthio)-phènyl)-4- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)- benzènesulfonamide
Figure imgf000091_0002
A partir de 5 -(N-isobutyl-N-(2-méthyl-4-(méthylthio)-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (300 mg, 575 ,06 μιηο ΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3 - (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit attendu (303,8 mg, 53 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 494.
F. Synthèse du 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-N-(2-méthyl-4- (méthyhulfinyl)-phényl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide
Figure imgf000092_0001
On ajoute de l'acide m-chloroperbenzoïque (m-CPBA, 28,6 mg,
127,61 μιηοΐεβ) à une solution de 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-N-(2- méthyl-4-(méthylsulfonyl)-phényl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide (60 mg, 121,54 μιηοΐεβ) dans le dichlorométhane (DCM, 1 mL) à 0°C. On place le mélange sous agitation à cette température pendant 30 minutes. On concentre ensuite le mélange réactionnel par évaporation sous vide. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue, ce qui donne le produit recherché (41 mg, 67 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 510.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,85 (dd, J = 6,6, 1,4 Hz, 3H), 1,05 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,79 (d, J= 13,0 Hz, 2H), 2,17 (s, 1H), 2,52 (d, J = 10,2 Hz, 3H), 2,78 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 3,03 - 3,17 (m, 1H), 3,50 (t, J = 11,5 Hz, 3H), 3,92 - 4,01 (m, 2H), 4,03 - 4,12 (m, 2H), 4,75 (d, J= 2,2 Hz, 2H), 6,78 - 6,96 (m, 2H), 7,41 (dd, J= 17,8, 8,3 Hz, 1H), 7,50 - 7,62 (m, 2H), 7,69 (d, J= 2,8 Hz, 1H). Exemple 8 : 3-hvdroxyméthyl-V-isobutyl-V-f4- méthanesulfonyl-2-méthyl-phényl)-4-(Ytétrahvdro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonami
Figure imgf000093_0001
On ajoute de l'acide m-chloroperbenzoïque (m-CPBA, 74,90 mg, 334,23 μηιοΐεβ) à une solution de 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- N-(2-méthyl-4-(méthylsulfonyl)-phényl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonamide (75 mg, 151,92 μmoles) dans le dichlorométhane (DCM, 1 mL) à 0°C. On place ensuite le mélange sous agitation à une température allant de 0°C à température ambiante le lendemain matin. On lui ajoute alors de l'eau, puis on sépare les deux phases. On extrait la phase aqueuse à deux reprises avec du dichlorométhane (DCM). On réunit les phases organiques, puis on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (NaHC03 sat.), on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous vide. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue, ce qui donne le produit attendu (60 mg, 75 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 526.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,52 (td, J = 12,1, 7,7 Hz, 3H), 1,71 - 1,83 (m, 2H), 2,06 - 2,20 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 3,08 (m, 4H), 3,40 - 3,53 (m, 3H), 3,94 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 4,01 - 4,10 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J= 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,71 (m, 2H), 7,86 (d, J= 2,2 Hz, 1H). Exemple 9c : 4-ff V-fsgc-butyl)-3-fhvdroxyméthyl)-4- fftétrahvdro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-phényl)-sulfonamido)- V., V- diméthyl-benzamide
Figure imgf000094_0001
A . Synthèse du 5- (N- (4- (diméthylcarbamoyl)-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de mèthyle
Figure imgf000094_0002
A partir de 5 -(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (2,90 mg, 8 ,3 1 mmo les) et de 4-amino- N,N-diméthyl-benzamide ( 1 ,05 g, 6,39 mmo les), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit prévu ( 1 , 8 g, 59 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 477.
B. Synthèse du 5- (N- (sec-butyl)-N- (4- (diméthylcarbamoyl)-phényl)- sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate d_e_ méthyle
Figure imgf000094_0003
A partir de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle et du 2- bromobutane, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- N-isobutyl-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (265 mg, 73 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 543.
C. Synthèse du 4-((N-(sec-butyl)-3-(hydroxyméthyl)-4-((tétrahydro- 2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-phényl)-sulfonamido)-N,N-diméthyl- benzamide
Figure imgf000095_0001
A partir de 5-(N-(sec-butyl)-N-(4-(diméthylcarbamoyl)- phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (245 mg, 459,97 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (187 mg, 81 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 505.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,95 (t, J= 7,3 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,31 - 1,16 (m, 1H), 1,60 - 1,35 (m, 3H), 1,81 - 1,69 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,46 (td, J = 11,8, 2,0 Hz, 2H), 4,09 - 3,96 (m, 2H), 3,91 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 4,30 (h, J = 6,9 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (dd, J= 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 2,3 Hz, 1H). Exemple 10a : 3-chloro-4-{[3-hvdroxyméthyl-4-((tétrahvdro- Pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl-amino}-V,V- diméthyl-benzamide
Figure imgf000096_0001
A. Synthèse du 4-amino-3-chlo -diméthyl-benzamide
Figure imgf000096_0002
On ajoute de la Ν,Ν-diisopropyléthylamine (iPr2NEt, 16,2 mL, 93,2 mmoles) à une suspension de chlorhydrate de diméthylamine (3,80 g, 46,6 mmoles) dans le tétrahydrofurane (THF, 80 mL), puis on place le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 30 minutes. Dans cette suspension, on introduit ensuite séparément de l'acide 4-amino-3-chlorobenzoïque (4,0 g, 23,3 mmoles) et de l'hexafluorophosphate de O-(7-aza-benzotriazol-l-yl)- 1 , 1 ,3,3-tétraméthyluronium (HATU, 11,5 g, 30,3 mmoles). On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 12 heures à la température ambiante. On concentre alors le mélange réactionnel par évaporation sous pression réduite, puis on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle (EtOAc, 40 mL) et l'eau (20 mL). On lave la phase organique avec de l'eau, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04), puis on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui donne le produit recherché. Les fractions recueillies sont toutefois contaminées par de la 1 , 1 ,3,3-tétraméthylurée résiduelle. On dissout alors les matières solides dans de l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis on lave énergiquement la phase organique avec de l'eau et de la saumure. On réunit les phases organiques, puis on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la fait sécher sous pression réduite, ce qui fournit le produit recherché (3 ,04 g, 66 %) sous la forme d'un so lide blanc.
MS (M+H)+ : 5 13.
B. Synthèse du 5- (N- (2-chloro-4- (diméthylcarbamoyl)-phényl)- sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000097_0001
A partir de 5 -(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle ( 1 ,76 g, 5 ,03 mmo les) et de 4-amino-3 - chloro-N,N-diméthyl-benzamide ( 1 ,0 g, 5 ,03 mmo les), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 - (N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché (640 mg, 25 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 399.
C. Synthèse du 5- (N- (2-chloro-4- (diméthylcarbamoyl)-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000097_0002
A partir de 5 -(N-(2-chloro-4-(diméthylcarbamoyl)-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (250 mg, 489 μιηο ΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (205 mg, 74 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 569.
D. Synthèse du 3-chloro-4-{ [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran- 4-yl)-méthoxy)-benzène-sulfonyl] ' -isobutyl-aminoj-N.N-diméthyl- benzamide
Figure imgf000098_0001
A partir de 5-(N-(2-chloro-4-(diméthylcarbamoyl)-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (205 mg, 361 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (89,1 mg, 48 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 539-541.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,84 - 0,98 (m, 4H), 1,22 - 1,30 (m, 1H), 1,50 (dtd, J= 13,3, 11,9, 4,5 Hz, 2H), 1,61 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 1,73 (dd, J = 4,0, 1,8 Hz, 2H), 2,08 - 2,18 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,38 (dd, J = 7,1, 1,2 Hz, 2H), 3,47 (dd, J = 11,9, 2,1 Hz, 2H), 3,92 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,98 - 4,07 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,87 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 1,1 Hz, 2H), 7,44 (t, J= 1,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J= 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J= 1,9, 1,1 Hz, 1H).
Exemple 10b' : 3-cvano-4-ff3-fhvdroxyméthyl)-V-isobutyl-4- fftétrahvdro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-phényl)-sulfonamido)-V.,V- diméthyl-benzamide
Figure imgf000099_0001
A. Synthèse du 4-amino-3-iodo-benzoate de méthyle
Figure imgf000099_0002
Pendant 12 heures, on maintient sous agitation à la température ambiante une suspension de 4-aminobenzoate de méthyle (2,50 g, 16,54 mmoles) et de N-iodosuccinimide (3,72 g, 16,54 mmoles) dans le diméthylformamide (28 mL). On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, puis on le lave avec de l'eau et du thiosulfate de sodium en solution à 5 %. On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice ce qui permet de récupérer le composé recherché (3,87 g, 13,97 mmoles, 84 %) sous la forme d'un solide de couleur orange clair.
MS (M+H)+ : 278.
B. Synthèse du 4-amino-3-iodo- -diméthyl-benzamide
Figure imgf000099_0003
On place sous agitation une solution de diméthylamine ([solution 2 M dans le tétrahydrofurane (THF)], 6,97 mL, 13,93 mmoles) à 0°C, on lui ajoute ensuite du triméthylaluminium ([solution 2 M dans le toluène] , 5 , 16 mL, 10,3 mmo les), puis on maintient la so lution ainsi obtenue sous agitation à 0°C pendant 10 minutes, avant de lui ajouter du 4-amino-3 -iodo-benzoate de méthyle (2,0 g, 7,22 mmo les) dans le THF (6 mL), après quoi on chauffe à reflux le mélange ainsi obtenu pendant 6 heures. On laisse ensuite le mélange réactionnel revenir à la température ambiante, puis on le verse sur de la glace. On traite la suspension ainsi obtenue avec une so lution aqueuse 2 M d' hydroxyde de sodium (NaOH 2 M), puis on la sépare avec de l ' éther diéthylique (Et20) . On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S 04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice, ce qui donne le composé prévu (2,04 g, 97 %) sous la forme d 'une huile de couleur j aune clair, qui se so lidifie en refroidissant.
MS (M+H)+ : 291 .
C. Synthèse du 4-amino-3-cyan -N,N-diméthyl-benzamide
Figure imgf000100_0001
A une so lution de 4-amino-3 -iodo-N,N-diméthyl-benzamide (500 mg, 1 ,72 mmo les) dans le diméthylformamide (DMF, 35 mL), on ajoute du cyanure de cuivre(I) (CuCN, 309 mg, 3 ,45 mmo les), du tétrakis(triphénylphosphine)-palladium [Pd(PPh3)4, 996 mg, 862 μιηο ΐεβ] et de l' iodure de cuivre(I) (Cul, 230 mg, 1 ,21 mmo le) . On dégaze le mélange pendant 10 minutes, puis on le chauffe à 80°C pendant 2 heures. On fait refroidir le mélange réactionnel jusqu ' à la température ambiante, puis on le dilue avec de l ' eau et de l ' acétate d' éthyle (EtOAc) . On filtre ensuite le mélange brut sur Célite®. On sépare les phases, puis on lave la phase organique avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue, ce qui donne le produit attendu (209 mg, 64 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 190.
D. Synthèse du 5- (N- (2-cyano-4- (diméthylcarbamoyl)-phényl)- sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate d_e_ méthyle
Figure imgf000101_0001
On ajoute de l 'hexaméthyldisilazoture de lithium (LiHMDS [so lution 1 M dans le tétrahydrofurane (THF)] , 1 ,38 mL, 1 ,38 mmo le) à une so lution de 4-amino-3 -cyano-N,N-diméthyl-benzamide ( 174 mg, 919 μιηο ΐεβ) dans le tétrahydrofurane (THF, 1 ,5 mL) à 0°C, puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 20 minutes. On lui ajoute ensuite une solution de 5 -(chlorosulfonyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (385 mg, 1 , 10 mmo le) dans le THF (0,5 mL), puis on maintient le mélange sous agitation jusqu' au lendemain à la température ambiante. On lui ajoute alors du chlorure d ' ammonium en solution aqueuse saturée (NH4C1 aq. sat.), puis de l ' eau (5 mL) et de l ' acétate d' éthyle (EtOAc, 5 mL). On sépare les phases, puis on extrait la phase aqueuse à trois reprises à l ' acétate d' éthyle (EtOAc, x3) . On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S 04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre sous pression réduite la combinaison des fractions ainsi obtenue, ce qui donne le produit prévu (80 mg, 1 7 %) sous la forme d'une huile inco lore.
MS (M+H)+ : 502. E. Synthèse du 5- (N- (2-cyano-4- (diméthylcarbamoyl)-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000102_0001
A partir de 5 -(N-(2-cyano-4-(diméthylcarbamoyl)-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (80 mg, 1 59,50 μιηο ΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit attendu (44 mg, 50 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 558. F. Synthèse du 3-cyano-4- ((3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-
((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-phényl)-sulfonamido)-N,N- diméthyl-benzamide
Figure imgf000102_0002
A partir de 5 -(N-(2-cyano-4-(diméthylcarbamoyl)-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (44,0 mg, 78 ,9 μιηο ΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3 - (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3 -triméthyl- benzamide, ce qui permet d' obtenir le produit recherché ( 12 mg, 29 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 530. RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,92 (d, J= 6,6 Hz, 6H), 1,50 (qd, J = 12,3, 4,6 Hz, 2H), 1,58 (dt, J = 13,3, 6,5 Hz, 2H), 1,71 - 1,77 (m, 2H), 2,07 - 2,22 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,40 - 3,47 (m, 3H), 3,92 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,98 - 4,08 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 - 7,67 (m, 2H), 7,69 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 2,4 Hz, 1H).
Exemple 10c : 4-{[3-hvdroxyméthyl-4-fftétrahvdro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl-amino}-V,V-diméthyl-3- trifluorométhyl-benzamide
Figure imgf000103_0001
A. Synthèse du 4-amino-N,N-diméthyl-3-(trifluorométhyl)-benzamide
Figure imgf000103_0002
On ajoute de la Ν,Ν-diisopropyléthylamine (iPr2NEt, 8,5 mL, 48,7 mmoles) à une suspension de chlorhydrate de diméthylamine (1,99 g, 24,4 mmoles) dans le tétrahydrofurane (THF, 42 mL), puis on place le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 30 minutes. Dans cette suspension, on introduit ensuite séparément de l'acide 4-amino-3-(trifluorométhyl)-benzoïque (2,5 g, 12,1 mmoles) et de l'hexafluorophosphate de O-(7-aza-benzotriazol-l- yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium (HATU, 6,0 g, 15,8 mmoles). On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 12 heures à la température ambiante. On concentre alors le mélange réactionnel par évaporation sous pression réduite, puis on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle (EtOAc, 40 mL) et l'eau (20 mL). On lave la phase organique avec de l'eau, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04), puis on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui fournit le produit recherché (2,75 g, 97%) sous la forme d'une huile de couleur j aune.
MS (M+H)+ : 233. B. Synthèse du 5- (N- (4- (diméthylcarbamoyl)-2- (trifluorométhyl)- phènyl)-sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000104_0001
A partir de 5 -(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (2,25 g, 6,45 mmo les) et de 4-amino- N,N-diméthyl-3 -(trifluorométhyl)-benzamide ( 1 ,50 g, 6,46 mmo les), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché (620 mg, 1 8 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 545.
C. Synthèse du 5- (N- (4- (diméthylcarbamoyl)-2- (trifluorométhyl)- phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthy
Figure imgf000104_0002
A partir de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-(trifluorométhyl)- phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (633 mg, 1 , 16 mmo le), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (520 mg, 74 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 601. D. Synthèse du 4-{ [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonyl] ' -isobutyl-aminoj-N -diméthyl-S- trifluorométhyl-benzamide
Figure imgf000105_0001
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-(trifluorométhyl)- phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (200 mg, 333 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4- fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3- triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (64,8 mg, 34 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 573.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,99 - 0,81 (m, 6H), 1,50 (qd, J = 12,4, 4,5 Hz, 2H), 1,61 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,85 - 1,67 (m, 2H), 2,18 - 2,06 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,38 (dd, J = 7,1, 1,2 Hz, 2H), 3,46 (td, J= 11,9, 2,1 Hz, 2H), 3,92 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 4,06
- 4,01 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,87 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 1,1 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,67
- 7,63 (m, 1H).
Exemple lOd : 3-fluoro-4-{[3-hvdroxyméthyl-4-((tétrahvdro- Pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl-amino}-V,V- diméthyl-benzamide
Figure imgf000106_0001
A. Synthèse du 4-amino-3-fluo -N,N-diméthyl-benzamide
Figure imgf000106_0002
On ajoute de la Ν,Ν-diisopropyléthylamine (iPr2NEt, 11,2 mL, 64,5 mmoles) à une suspension de chlorhydrate de diméthylamine (2,6 g, 32,2 mmoles) dans le tétrahydrofurane (THF, 55 mL), puis on place le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 30 minutes. Dans cette suspension, on introduit ensuite séparément de l'acide 4-amino-3-fluoro-benzoïque (2,5 g, 16,1 mmoles) et de l'hexafluorophosphate de 0-(7-aza-benzotriazol-l-yl)- 1 , 1 ,3,3-tétraméthyluronium (HATU, 7,97 g, 20,9 mmoles). On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 12 heures à la température ambiante. On concentre alors le mélange réactionnel par évaporation sous pression réduite, puis on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle (EtOAc, 40 mL) et l'eau (20 mL). On lave la phase organique avec de l'eau, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04), puis on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui fournit le produit recherché (1,17 g, 40 %) sous la forme d'une huile incolore.
MS (M+H)+ : 365. B. Synthèse du 5- (N- (2-fluoro-4- (diméthylcarbamoyl)-phényl)- sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000107_0001
A partir de 5 -(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (2,24 g, 6,42 mmo les) et de 4-amino-3 - fluoro-N,N-diméthyl-benzamide ( 1 , 17 g, 6,42 mmo les), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 - (N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché ( 1 ,78 g, 56 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 495. C. Synthèse du 5- (N- (2-fluoro-4- (diméthylcarbamoyl)-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000107_0002
A partir de 5 -(N-(2-fluoro-4-(diméthylcarbamoyl)-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (500 mg, 1 ,01 mmo le), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché (465 mg, 83 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 55 1 . D. Synthèse du 3-fluoro-4-{ [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran- 4-yl)-méthoxy)-benzène-sulfonyl] ' -isobutyl-aminoj-N.N-diméthyl- benzamide
Figure imgf000108_0001
A partir de 5-(N-(2-fluoro-4-(diméthylcarbamoyl)-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (200 mg, 363 μηιοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (52 mg, 27 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 523.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,49 (ddd, J= 13,3, 11,8, 4,6 Hz, 2H), 1,57 - 1,61 (m, 1H), 1,72 - 1,78 (m, 2H), 2,08 - 2,17 (m, 1H), 3,01 (d, J= 2,9 Hz, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,34 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,46 (td, J = 11,8, 2,1 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,01 - 4,07 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,87 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 10,6, 1,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,20 (m, 1H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,61 (m, 2H).
Exemple 11 : N-( -{[3-hvdroxyméthyl-4-((tétrahvdro-pyran- 4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl-amino}-3-méthyl-benzyl)- acétamide
Figure imgf000108_0002
A . Synthèse du 5- (N- (4-iodo-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000109_0001
A partir de 5 -(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (4, 13 g, 1 1 , 84 mmo les) et de 4-iodo-2- méthyl-aniline (2,3 g, 9, 87 mmo les), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit attendu (2,75 g, 49 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 546.
B. Synthèse du 5- (N- (4-iodo-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate d_e_ méthyle
Figure imgf000109_0002
A partir de 5 -(N-(4-iodo-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (2, 15 g, 3 ,94 mmo les), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- N-isobutyl-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché ( 1 ,53 g, 65 %) sous la forme d 'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 602. C. Synthèse du 5- (N- (4-cyano-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000110_0001
A une so lution de 5 -(N-(4-iodo-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (408 mg, 678 μιηο ΐεβ) dans le diméthylformamide (DMF, 650 μΐ,), on ajoute du cyanure de zinc [Zn(CN)2, 48 mg, 407 μιηο ΐεβ] , du tris(dibenzylidène-acétone)-dipalladium [Pd2(dba)3 , 3 1 mg, 33 ,9 μιηο ΐεβ] , du 4,5 -bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthyl-xanthène (Xantphos, 39 mg, 67, 8 μιηο ΐεβ) et de la Ν,Ν,Ν',Ν'- tétraméthyléthylènediamine (TMEDA, 20 μΐ^, 136 μιηο ΐεβ). On place le mélange réactionnel sous agitation et on le chauffe aux micro-ondes à 160° C pendant 5 minutes. On filtre ensuite le mélange brut sur Célite® en intercalant au centre une fine couche de gel de silice. On concentre le filtrat par évaporation sous pression réduite, puis on purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui fournit le produit prévu ( 19 1 mg, 56 %) sous la forme d' une huile collante de couleur brune.
MS (M+H)+ : 501 .
D. Synthèse du N - ( 4 - ( aminométhyl) -2 -méthyl-phényl) - 3 -
(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide
Figure imgf000110_0002
A une so lution de tétrahydruroaluminate de lithium (LiAlH4 [so lution 2 M dans le tétrahydrofurane (THF)] , 572 μΐ,, 1 , 14 mmole) dans le THF (2,0 mL) à 0°C, on ajoute une solution de 5-(N- (4-cyano-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (191 mg, 381 μηιοΐεβ) dans le THF (500 μί). On laisse le mélange ainsi obtenu revenir à la température ambiante, puis on le place sous agitation à cette température pendant 2 heures. On fait ensuite refroidir le milieu réactionnel à 0°C, puis on le neutralise avec, dans l'ordre, de l'eau (H20, 1,5 mL), de l'hydroxyde de sodium (NaOH) en solution à 15 % (1,5 mL) et de l'eau (H2O, 4,5 mL). Après avoir maintenu la suspension ainsi obtenue sous agitation pendant 15 minutes à la température ambiante, on la filtre sur un tampon de Célite®, puis on la lave à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On concentre ensuite le filtrat par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui fournit le produit recherché (45 mg, 25 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 477.
E. Synthèse du N-(4-{ [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy) -benzène suif o ny Ί] ' -i s obutyl-amino}- 3 -mèthyl-b enzyl) - acétamide
Figure imgf000111_0001
On ajoute de l'anhydride acétique (100 μί) à une solution de N-(4-(aminométhyl)-2-méthyl-phényl)-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- 4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonamide (40,5 mg, 85 μιηοΐεβ) dans l'acide acétique glacial (300 μί), puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à 110°C pendant 12 heures. On concentre ensuite le mélange réactionnel par évaporation sous pression réduite, on reprend le résidu brut dans le méthanol (MeOH, 300 μί) avant de lui ajouter de l'hydroxyde de lithium (LiOH, 10 mg, 425 μηιοΐεβ), puis on maintient le mélange ainsi obtenu sous agitation pendant 12 heures à la température ambiante. On purifie le résidu brut par HPLC préparative, ce qui fournit le produit prévu (40,5 mg, 48 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 519.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,80 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,46 - 1,56 (m, 2H), 1,72 - 1,79 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,14 (ddt, J = 15,6, 7,9, 4,1 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 3,04 (dd, J = 13,0, 4,9 Hz, 1H), 3,38 - 3,52 (m, 3H), 3,93 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,04 (dd, J= 11,1, 3,4 Hz, 2H), 4,30 - 4,43 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,84 (s, 1H), 6,87 - 6,91 (m, 1H), 6,96 (dd, J= 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 7,5 Hz, 2H).
Exemple 12 : 3-fhvdroxyméthyl)-V-isobutyl-V-f2-méthyl-4-
(^-méthyl-sulfonimidoyl)-phényl)-4-((tétrahvdro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzène-sulfonamide
Figure imgf000112_0001
A. Synthèse du (E)-5-(N-isobutyl-N-(2-méthyl-4-(S-méthyl-N-(2.2.2- trifluoroacétyl)-sulfinimidoyl)-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoat de méthyle
Figure imgf000112_0002
On dégaze à l'argon (Ar) un mélange àQ5-(N-isobutyl-N-(2- méthyl-4-(méthylthio)-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle sulfure (3,03 g, 5,81 μιηοΐεβ) dans le dichlorométhane (DCM, 85 mL), puis on lui ajoute, dans l'ordre, du 2,2,2-trifluoroacétamide (1,64 g, 14,52 mmoles), de l'oxyde de magnésium (1,17 mg, 29,04 mmoles), de l'acétate de rhodium(II) dimère (256,71 mg, 0,58 mmole) et du diacétoxy-iodosylbenzène [PhI(OAc)2, 3,55 g, 11,04 mmoles]. Le mélange se transforme en une suspension de couleur verte. Au bout d'un laps de temps de 2,5 heures, on filtre le mélange sur Célite®, puis on chasse le solvant. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue, ce qui donne le produit prévu (1,93 g, 52 %) sous la forme d'une huile de couleur bleue.
MS (M+H)+ : 633.
B. Synthèse du 5-(N-isobutyl-N-(2-méthyl-4-(S-méthyl-N-(2 ,2 ,2- trifluoroacétyl)-sulfonimidoyl)-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoat de méthyle
Figure imgf000113_0001
On ajoute lentement de l'acide m-chloroperbenzoïque (m- CPBA, 1,37 g, 6,10 mmoles) à un mélange de (E)-5-(N-isobutyl-N-(2- mét hy 1-4- (S-méthyl-N- (2,2,2 -trifluoroacéty l)-sulfinimidoy l)-phényl) - sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (1,93 g, 3,05 mmoles) dans le dichlorométhane (DCM, 50 mL) et de carbonate de potassium (K2CO3, 1,26 g, 9,15 mmoles) à 0°C. On maintient le mélange ainsi obtenu sous agitation pendant 5 jours. On lui ajoute ensuite 3 équivalents (éq.) de m-CPBA pour atteindre 70 % de transformation. On interrompt alors la réaction. On ajoute au milieu une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (NaHC03). On place ensuite le mélange sous agitation à la température ambiante pendant 20 minutes. On lui ajoute alors de l'eau et du DCM, puis on sépare les phases. On extrait la phase aqueuse à deux reprises au chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de l' hydrogénocarbonate de sodium (NaHC03), on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S 04) et on la concentre par évaporation sous vide. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue, ce qui donne le produit attendu (900 mg, 45 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 649.
méthylsulfonimidoyl)-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4- yl) -méthoxy) -b enzoate de méthyle
Figure imgf000114_0001
On dilue du 5 -(N-isobutyl-N-(2-méthyl-4-(5-méthyl-N-(2,2,2- trifluoroacétyl)-sulfonimidoyl)-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (200 mg, 308 ,30 μιηο ΐεβ) dans du méthanol (MeOH, 5 mL) . On ajoute du carbonate de potassium (K2C03 , 24,93 mg, 3 éq.), puis on place le mélange sous agitation pendant 5 heures à la température ambiante. On lui ajoute ensuite une so lution aqueuse saturée de chlorure d' ammonium (NH4C1), puis de l ' eau et de l ' acétate d' éthyle (EtOAc) . On sépare les deux phases. On extrait la phase aqueuse à deux reprises à l ' acétate d' éthyle . On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous vide, ce qui donne le produit prévu ( 150 mg, 88 %) sous forme de résidu brut.
MS (M+H)+ : 521 . D. Synthèse du 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-N-(2-méthyl-4-(S- méthyhulfonimidoyl)-phényl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonami
Figure imgf000115_0001
A partir de 5-(N-isobutyl-N-(2-méthyl-4-(S- méthylsulfonimidoyl)-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (50 mg, 90,46 μηιοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4- (4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3- triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le composé recherché (31 mg, 65 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 525.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,86 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,04 (dd, J = 6,5, 2,3 Hz, 3H), 1,49 - 1,63 (m, 3H), 1,82 (s, 2H), 2,19 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H), 3,10 (dd, J= 13,1, 5,0 Hz, 1H), 3,44 - 3,54 (m, 6H), 3,91 (s, 3H), 3,98 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,03 - 4,11 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 8,5, 4,7 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,64 - 7,77 (m, 2H), 7,93 (dd, J = 36,1, 2,4 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 1H).
Exemple 13 : 7V-(4-(7V,S-diméthylsulfonimidoyl)-2-méthyl- phényl)-3-fhvdroxyméthyl)-V-isobutyl-4-fftétrahvdro-2H-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonamide
Figure imgf000115_0002
A. Synthèse de l'acide 5-(N-(4-(N,S-diméthylsulfonimidoyl)-2- méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy) -b enzoïque
Figure imgf000116_0001
A une solution de 5-(N-isobutyl-N-(2-méthyl-4-(S- méthylsulfonimidoyl)-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (170 mg, 307,58 μηιοΐεβ) dans l'éther diméthylique (DME, 2 mL), on ajoute de l'hydrure de sodium (NaH, 18,45 mg, 60 % en poids, 0,46 mmole) à une température de 0°C. Au bout d'un laps de temps de 2 heures à 0°C, on ajoute de l'iodométhane (Mel, 38,30 μΐ,, 0,615 mmole). On place le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 60 heures. On lui ajoute ensuite de l'eau et du dichlorométhane (DCM). On ajuste le pH du mélange (pH=l) avec une solution aqueuse IN d'acide chlorhydrique (HC1 IN). On sépare les deux phases, puis on extrait la phase aqueuse à deux reprises au dichloroméhtane (DCM). On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous pression réduite, ce qui donne le composé brut prévu (175 mg, 100 %).
MS (M+H)+ : 553.
B. Synthèse du 5-(N-(4-(N,S-diméthylsulfonimidoyl)-2-méthyl- phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000116_0002
On ajoute quelques gouttes d' acide sulfurique concentré (H2 S O4 conc .) à une so lution d' acide 5 -(N-(4-(N,S- diméthylsulfonimidoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoïque dans le méthano l anhydre (MeOH, 4 mL), On place le mélange sous agitation et on le chauffe à reflux pendant 2,5 heures. On lui ajoute ensuite une so lution saturée d' hydrogénocarbonate de sodium (NaHC03), puis de l ' eau et de l ' acétate d' éthyle (EtOAc) . On extrait la phase aqueuse à trois reprises à l ' acétate d' éthyle (EtOAc, 3x) . On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2 S04) et on la concentre par évaporation sous vide. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue, ce qui donne le produit prévu ( 100 mg, 56 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 567.
C. Synthèse du N- (4- (N,S-diméthyhulfonimidoyl)-2-méthyl-phényl)- 3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide
Figure imgf000117_0001
A partir de 5 -(N-(4-(N,5'-diméthylsulfonimidoyl)-2-méthyl- phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle ( 1 00 mg, 1 76,45 μιηο ΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4- fluoro-3 -(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3 - triméthyl-benzamide, ce qui permet d' obtenir le produit recherché (65 mg, 68 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 539. RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,53 (td, J = 13,1, 12,4, 4,6 Hz, 3H), 1,76 (ddd, J = 13,0, 4,1, 2,0 Hz, 2H), 2,17 (t, J= 11,5 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,68 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 3,08 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 3,40 - 3,53 (m, 3H), 3,93 (dd, J = 6,4, 1,2 Hz, 2H), 4,04 (ddd, J = 11,6, 4,7, 1,7 Hz, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,83 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J = 9,0, 6,7, 2,5 Hz, 1H), 7,58 (td, J = 7,8, 2,3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J= 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J= 9,3, 2,2 Hz, 1H).
Exemple 14 : 3-fhvdroxyméthyl)-V-isobutyl-V-f2-méthyl-4- sulfamoyl-phényl)-4-(Ytétrahvdro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide
Figure imgf000118_0001
A. Synthèse du N-(o-tolyl)-acétamide
Figure imgf000118_0002
On place sous agitation une solution d'o-toluidine (10 g, 93,3 mmoles) dans le dichlorométhane (150 mL) à 0°C, puis on lui ajoute de l'anhydride acétique (11,0 mL, 116,7 mmoles). On laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante, puis on le maintient sous agitation pendant 6 heures. On répartit le mélange réactionnel entre le dichlorométhane (CH2CI2) et l'eau. On lave la phase organique avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On place le résidu sous agitation dans l'hexane à 0°C pendant 1 heure, puis on filtre le mélange. On lave le précipité avec de l'hexane, puis on le fait sécher sous vide, ce qui fournit le produit recherché (13,1 g, 94 %) sous la forme d'un solide blanc. B. Synthèse du chlorure de 4-acétamido-3-méthylbenzène- 1- sulfonyle
Figure imgf000119_0001
On introduit au goutte-à-goutte de l'acide chlorosulfonique (14,5 mL, 217,8 mmoles) dans du N-(o-tolyl)-acétamide (6,5 g, 43,6 mmoles) placé sous agitation à 0°C. Au bout d'une heure (1 heure), on chauffe le mélange réactionnel à 60°C et on le maintient sous agitation à cette température pendant encore 1 heure, puis on le fait refroidir jusqu'à la température ambiante et on le verse sur de la glace pilée. On récupère les matières solides par filtration, on les lave à l'eau froide, puis on les fait sécher sous vide, ce qui fournit le produit recherché en mélange avec son isomère de position sous la forme d'un solide blanc.
C. Synthèse du N-(4-(N,N-bis(4-méthoxybenzyl)-sulfamoyl)-2- méthyl-phényD-acétamide
Figure imgf000119_0002
On ajoute au goutte-à-goutte une solution de chlorure de 4- acétamido-3-méthylbenzène- 1 -sulfonyle (mélange de 2 isomères, 4,0 g, 26,8 mmoles) dans le tétrahydrofurane (THF, 11 mL) à un mélange de bis(4-méthoxybenzyl)-amine ((PMB)2NH) (5,0 g, 19,4 mmoles) et de triéthylamine (4,48 mL, 32,2 mmoles) dans le THF (16 mL), puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 2 heures. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau, puis on lui ajoute de l'acétate d'éthyle (EtOAc). On extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui donne le produit recherché en mélange avec son isomère de position sous la forme d'un solide de couleur blanche.
D. Synthèse du 4-amino-N,N-bis(4-méthoxybenzyl)-3-méthyl- benzènesulfonamide
Figure imgf000120_0001
On ajoute de l ' acide chlorhydrique (HC1, so lution 2 M, 30 mL) à une so lution de N-(4-(N,N-bis(4-méthoxybenzyl)-sulfamoyl)-2- méthyl-phényl)-acétamide (mélange de 2 isomères, 4,0 g, 8 ,54 mmo les) dans l ' éthanol (EtOH, 37 mL), puis on chauffe à reflux le mélange ainsi obtenu pendant 16 heures. On basifie ensuite le mélange réactionnel avec de l ' ammoniac en so lution aqueuse (NH3 aq.) et on l ' extrait à l ' acétate d' éthyle (EtOAc) . On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous pression réduite . On purifie le résidu brut par chromatographie sur co lonne de gel de silice , ce qui fournit deux produits sous la forme de mousses de couleur blanche : le composé recherché (71 7 mg, 20 %) et l ' autre isomère (973 mg, 27 %) .
E. Synthèse du 5- (N- (4- (N,N-bis (4-méthoxybenzyl)-sulfamoyl)-2- mèthyl-phènyl)-sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)- benzoate de mèthyle
Figure imgf000120_0002
Dans un tube scellé, on chauffe à 100° C pendant 2 heures une so lution de 5 -(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (645 mg, 1 , 85 mmo le), de 4-amino- N,N-bis(4-méthoxybenzyl)-3 -méthyl-benzène-sulfonamide (717 mg, 1 ,68 mmo le) et de N,N-diméthylaminopyridine (DMAP, 10,3 mg, 84 μιηο ΐεβ) dans la pyridine anhydre (3 ,3 mL) . On ajoute ensuite du 5 -(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (645 mg, 1 , 85 mmo le), puis on maintient le mélange ainsi obtenu sous agitation à 100° C pendant encore 2 heures. On dilue alors le mélange réactionnel avec de l ' acétate d' éthyle (EtOAc), puis on le concentre par évaporation sous pression réduite . On purifie le résidu brut par chromatographie sur co lonne de gel de silice [mélange de cyclohexane et d' acétate d' éthyle (cHex/EtOAc, de 100 % à 50 % en 25 minutes)] , ce qui fournit le produit recherché (522 mg, 42 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 739.
F. Synthèse du 5- (N- (4- (N,N-bis (4-méthoxybenzyl)-sulfamoyl)-2- méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000121_0001
A partir de 5 -(N-(4-(N,N-bis(4-méthoxybenzyl)-sulfamoyl)-2- méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzoate de méthyle (522 mg, 706 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché (363 mg, 65 %) sous la forme d'un solide blanc. G. Synthèse du N-(4-(N,N-bis(4-méthoxybenzyl)-sulfamoyl)-2- méthyl-phényl)-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzènesulfonamide
Figure imgf000122_0001
A partir de 5-(N-(4-(N,N-bis(4-méthoxybenzyl)-sulfamoyl)-2 méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (290 mg, 364,79 μηιοΐεβ), on prépare 1 produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4 fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3- triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherch (293 mg, 95 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 767. H. Synthèse du 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-N-(2-méthyl-4- sulfamoyl-phènyl)-4-((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)- benzènesulfonamide
Figure imgf000122_0002
On ajoute du nitrate de cérium(IV) et d'ammonium (CAN, 743,38 mg, 1,36 μιηοΐε) à une solution de N-(4-(N,N-bis(4- méthoxybenzyl)-sulfamoyl)-2-méthyl-phényl)-3-(hydroxyméthyl)-N- isobutyl-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzène-sulfonamide (130 mg, 169,50 μιηοΐεβ) dans l'acétonitrile (MeCN, 2,5 mL) et l'eau (600 μί), puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures. On lui ajoute ensuite de l'eau et de l'acétate d'éthyle (EtOAc). On extrait la phase aqueuse à deux reprises à l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue par évaporation sous pression réduite, ce qui donne le composé prévu (30,9 mg, 35 %) sous la forme d'un solide jaune/blanc.
MS (M+H)+ : 527.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d,
J = 6,6 Hz, 3H), 1,52 (qd, J = 12,2, 4,6 Hz, 3H), 1,75 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,14 (dtd, J = 17,1, 9,1, 4,9 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,05 (dd, J = 13,0, 4,9 Hz, 1H), 3,47 (ddd, J= 12,1, 10,5, 2,2 Hz, 3H), 3,94 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,05 (dd, J= 11,9, 4,3 Hz, 2H), 4,70 (d, J= 2,9 Hz, 2H), 4,88 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 1,9, 1,2 Hz, 1H), 7,61 (ddd, J = 8,3, 2,3, 0,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 2,4 Hz, 1H).
Exemple 15 : 4-{[3-(l-hvdroxy-éthyl)-4-((tétrahvdro-pyran- 4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl-amino}-3.lV.lV-triméthyl- benzamide
Figure imgf000123_0001
A. Synthèse du 4-((3-formyl-N-isobutyl-4-((tétrahydro-2H-pyran-4- yl)-méthoxy)-phényl)-sulfonamido)-N,N, 3-triméthyl-benzamide
Figure imgf000123_0002
Pendant 4 heures, on maintient sous agitation une suspension de 4- { [3 -hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonyl] -isobutyl-amino } -3 ,N,N-triméthyl-benzamide ( 125 mg, 0,241 mmo le) et de dioxyde de manganèse (Mn02, 482 mg, 5 ,54 mmo les) dans l ' acétone (0,72 mL, so lution 0,34 M). On filtre ensuite le mélange réactionnel sur Célite®, puis on concentre le filtrat par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue par évaporation sous pression réduite, ce qui donne le composé prévu (93 mg, 75 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 5 17.
B. Synthèse du 4-{ [3- (l-hydroxy-éthyl)-4- ((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonyl] -isobutyl-aminoj-3 ,Ν,Ν-triméthyl- benzamide
Figure imgf000124_0001
On ajoute du bromure de méthylmagnésium (MeMgBr, 32 ,26 μΣ,, 97 mmo les) à une so lution de 4-((3 -formyl-N-isobutyl-4- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-phényl)-sulfonamido)-N,N,3 - triméthyl-benzamide dans le tétrahydrofurane anhydre (THF, 0,65 mL, so lution 0, 14 M) à 0°C, puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 1 heure. On neutralise ensuite le mélange réactionnel avec du chlorure d ' ammonium en so lution aqueuse saturée (NH4CI aq. sat.), puis on lui ajoute de l' acétate d' éthyle (EtOAc) . On sépare les phases, puis on extrait la phase aqueuse à l ' acétate d' éthyle. On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue par évaporation sous pression réduite, ce qui donne le composé prévu (45 mg, 87 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 532.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,81 (dd, J = 6,7, 1,2 Hz, 3H), 1,01 (dd, J = 6,6, 3,9 Hz, 3H), 1,17 - 1,31 (m, 4H), 1,34 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 1,41 - 1,45 (m, 4H), 1,76 (d, J= 12,9 Hz, 2H), 2,14 (s, 1H), 2,41 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,93 - 3,19 (m, 7H), 3,39 - 3,45 (m, 1H), 3,93 (dd, J = 6,4, 3,4 Hz, 2H), 4,05 (dd, J = 11,5, 4,3 Hz, 2H), 5,12 (dt, J= 12,7, 6,3 Hz, 1H), 6,66 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J= 8,6, 3,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,53 - 7,58 (m, 1H), 7,61 (dd, J= 21,2, 2,3 Hz, 1H). Exemple 16_j 4-{r3-(l-hvdroxy-l-méthyl-éthyl)-4-
(Ytétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl- amino}-3,N,V-triméthyl-benzamide
Figure imgf000125_0001
A. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000125_0002
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl) sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate d méthyle (924 mg, 1,88 mmole), on prépare le produit recherché de 1 même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le composé prévu (848 mg, 82 %) sous la forme d'une huile incolore .
MS (M+H)+ : 547.
B. Synthèse du 4-{ [3- (l-hydroxy- l-méthyl-éthyl)-4- ((tétrahydro- py ran-4 -y l)-méthoxy) -benzène-suif ony l] -i s obutyl-amino}- 3 ,Ν,Ν- triméthyl-benzamide
Figure imgf000126_0001
On ajoute du bromure de méthylmagnésium (MeMgBr, 46 μΐ,, 137 μιηο ΐεβ) à une so lution de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl- phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (75 mg, 137, 19 μιηο ΐεβ) dans le tétrahydrofurane anhydre (THF, 1 ,0 mL) à -78°C, puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à -78°C pendant 1 heure. On lui ajoute ensuite du bromure de méthylmagnésium (MeMgBr, 0,45 mL, 1 ,37 mmo le) à -78° C, puis on maintient le mélange réactionnel sous agitation à cette température pendant 30 minutes . On neutralise ensuite le mélange réactionnel avec du chlorure d' ammonium en so lution aqueuse saturée (NH4C1 aq. sat.), puis on lui ajoute de l ' acétate d' éthyle (EtOAc) . On sépare les phases, puis on extrait la phase aqueuse à l ' acétate d' éthyle . On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S 04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S 04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite, ce qui donne le composé prévu (40 mg, 53 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 547.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 2H),1,79 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 2,04 (s, 1H), 2,17 (s, 6H), 2,30 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,07 (dd, J = 13,0, 5,0 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,41 - 3,45 (m, 1H), 4,02 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,06 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 6,64 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J= 8,7, 2,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 10,47 (s, 1H).
Exemple 17 : 7V-(2-éthyl-4-méthanesulfinyl-phényl)-3- hvdroxyméthyl-7V-isobutyl-4-((prop-2-vnyl)-oxy)- benzènesulfonamide
Figure imgf000127_0001
A. Synthèse du (3-bromo-4-nitr -phényl)-(méthyl)-sulfane
Figure imgf000127_0002
En 1 heure et 30 minutes, on ajoute du thiométhylate de sodium (1,59 g, 22,7 mmoles) dans le DMF (15 mL) à une solution de 2-bromo-4-fluoro-l-nitro-benzène (5,0 g, 22,7 mmoles) dans le diméthylformamide (DMF, 45 mL) à -20°C, puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à -20°C pendant 3 heures et 30 minutes. On laisse le mélange revenir à la température ambiante, on lui ajoute de l'eau, puis on extrait le mélange réactionnel à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice ce qui fournit le produit recherché (1,77 g, 31 %) sous la forme d'un solide jaune.
B. Synthèse du méthyl-(4-nitro-3-vinyl-phényl)-sulfane
Figure imgf000128_0001
A une solution de (3-bromo-4-nitro-phényl)-(méthyl)-sulfane (1,77 g, 7,13 moles) dans le dioxane dégazé (7,0 mL), on ajoute, dans l'ordre, du tributyl-(vinyl)-stannane (2,28 mL, 7,85 mmoles), puis du tris(dibenzylidène-acétone)-dipalladium [Pd2(dba)3, 326 mg, 357 μιηοΐεβ] et de la tri-tert-butyl-phosphine (P'Bm, 346 μί, 1,43 mmole), puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à 100°C pendant 12 heures. On filtre ensuite le mélange réactionnel sur Célite®, on le lave à l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis on le concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui fournit le produit prévu (1,22 g, 88 %) sous la forme d'une huile de couleur jaune.
C. Synthèse du 2-éthyl-4-(méthylthio)-aniline
Figure imgf000128_0002
On dégaze à l'azote (N2) une solution de méthyl-(4-nitro-3- vinyl-phényl)-sulfane (1,22 g, 6,25 mmoles) dans l'éthanol (EtOH, 45 mL), puis on lui ajoute du palladium sur charbon (Pd/C, 333 mg). On dégaze à l'azote le mélange ainsi obtenu, puis on le place sous une atmosphère d'hydrogène (H2) et on le maintient sous agitation à la température ambiante pendant 5 heures. On filtre ensuite le mélange réactionnel sur Célite®, puis on le concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui fournit le produit prévu (745 mg, 71 %) sous la forme d'une huile de couleur jaune.
MS (M+H)+ : 168. D. Synthèse du 5- (N- (2-éthyl-4- (méthylthio)-phényl)-sulfamoyl)-2- fluoro-benzoate de méthyle
Figure imgf000129_0001
A partir de 5 -(chlorosulfonyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle
(793 mg, 3 , 13 mmo les) et de 2-éthyl-4-(méthylthio)-aniline (420 mg, 2,52 mmo les), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché (530 mg, 55 %) sous la forme d 'une mousse de couleur brune.
MS (M+H)+ : 384.
E. Synthèse du 5- (N- (2-éthyl-4- (méthylthio)-phényl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle
Figure imgf000129_0002
A partir de 5 -(N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-sulfamoyl)-2- fluoro-benzoate de méthyle (540 mg, 1 ,4 1 mmo le) dans la N-méthyl-2- pyrrolidone (NMP, 6,0 mL), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché (439 mg, 71 %) sous la forme d'une mousse de couleur brune.
MS (M+H)+ : 440. F. Synthèse du 5-(N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle
Figure imgf000130_0001
A une solution de 5-(N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle (200 mg, 455 μηιοΐεβ) dans le diméthylsulfoxyde (DMSO, 5,8 mL), on ajoute de l'acétate de potassium (KOAc, 224 mg, 2,28 mmoles), puis de l'éther 18-couronne-6 (241 mg, 910 μιηοΐεβ), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 100°C pendant 2 heures. On verse ensuite le mélange brut dans de la glace pilée, puis on remue le tout. On ajoute de l'acétate d'éthyle (EtOAc) au mélange. On sépare alors les phases, avant d'extraire la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, puis on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite, ce qui fournit le produit recherché (211 mg, production quantitative) sous la forme d'un solide de couleur brun cassé.
MS (M+H)+ : 440.
G. Synthèse du 5-(N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2-((prop-2-yn-l-yl)-oxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000130_0002
Dans une solution de 5-(N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle (200 mg, 457 μιηοΐεβ) dans le diméthylformamide (DMF, 2,0 mL), on introduit du carbonate de potassium (K2C03, 126 mg, 914 μιηοΐεβ), puis du bromure de propargyle ([solution à 80 % dans le toluène], 66 μΐ,, 594 μηιοΐεβ), avant de placer le mélange réactionnel sous agitation à 60°C jusqu'au lendemain. On dilue ensuite le milieu réactionnel avec de l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis on le lave avec de l'eau (H20). On extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis on réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui donne le produit recherché (131 mg, 60 %) sous la forme d'une mousse de couleur blanche.
MS (M+H)+ : 476.
H. Synthèse du N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-3-
(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-((prop-2-yn- 1 -yl)-oxy)- benzènesulfonamide
Figure imgf000131_0001
A partir de 5-(N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2-((prop-2-yn-l-yl)-oxy)-benzoate de méthyle (130 mg, 273 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (110 mg, 90 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 448.
I. Synthèse du N-(2-éthyl-4-méthanesulfinyl-phényl)-3- hydroxyméthyl-N-isobutyl- 4- ((prop-2-ynyl)-oxy) -benzènesulfonamide
Figure imgf000131_0002
On ajoute de l'acide m-chloroperbenzoïque (m-CPBA, 57,8 mg, 258 μηιοΐεβ) à une solution de N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-((prop-2-yn- 1 -yl)-oxy)-benzène- sulfonamide (110 mg, 246 μιηοΐεβ) dans le dichlorométhane (CH2CI2, 2,5 mL) à 0°C. On place ensuite le mélange sous agitation à cette température pendant 30 minutes. On lui ajoute alors de l'eau, puis on sépare les deux phases. On extrait la phase aqueuse à deux reprises avec du dichlorométhane (CH2CI2). On réunit les phases organiques, puis on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (NaHC03 aq. sat.), on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation pression réduite. On purifie le résidu brut par HPLC préparative, ce qui fournit le composé prévu (25 mg, 22 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 464
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,82 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 3H), 1,01 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,27 (td, J= 7,5, 3,3 Hz, 4H), 2,59 (t, J= 2,3 Hz, 1H), 2,76 (d, J= 2,0 Hz, 3H), 2,90 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 3,10 (dd, J = 13,1, 3,9 Hz, 1H), 3,41 - 3,50 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,83 (t, J= 2,0 Hz, 2H), 6,83 (dd, J = 11,7, 8,3 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 17,6, 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,53 (dt, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J= 22,6, 2,0 Hz, 1H), 7,66 - 7,70 (m, 1H).
Exemple 18a : 7V-cvclohexyl-3-hvdroxyméthyl-7V-(4- méthanesulfinyl-2-méthyl-phényl)-4-(Ytétrahvdro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide
Figure imgf000132_0001
A. Synthèse du 5-(N-cyclohexyl-N-(2-méthyl-4-(méthylthio)-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000133_0001
A une solution de 5-(N-(2-méthyl-4-(méthylthio)-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (1,05 g, 2,2 mmoles) dans le tétrahydrofurane (THF, 12 mL), on ajoute du cyclohexanol (0,35 mL, 3,4 mmoles), puis de la triphénylphosphine (PPh3, 887 mg, 3,4 mmoles), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors de l'azodicarboxylate de di-tert-butyle (DTAD, 778 mg, 3,38 mmoles), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, puis à la température ambiante pendant 7 heures. On lui ajoute ensuite du cyclohexanol (0,35 mL, 3,4 mmoles), puis de la triphénylphospine (PPh3, 887 mg, 3,4 mmoles), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors du DTAD (778 mg, 3,38 mmoles), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, puis à la température ambiante pendant la semaine. On lui ajoute ensuite du cyclohexanol (0,35 mL, 3,4 mmoles), puis de la triphénylphospine (PPh3, 887 mg, 3,4 mmoles), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors du DTAD (778 mg, 3,38 mmoles), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, puis à la température ambiante pendant la journée. On lui ajoute ensuite du cyclohexanol (0,35 mL, 3,4 mmoles), puis de la triphénylphosphine (PPh3, 887 mg, 3,4 mmoles), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors du DTAD (778 mg, 3,38 mmoles), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, puis à la température ambiante pendant la nuit. On dilue alors le mélange réactionnel avec de l'eau, puis on lui ajoute de l'acétate d'éthyle (EtOAc). On sépare les phases, puis on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On dilue le résidu brut avec de l'eau, puis on lui ajoute de l'éther. On sépare les phases, puis on lave les phases organiques avec de la saumure, on les fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on les concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui fournit le produit recherché (1,15 g, 93 %) sous la forme d'un solide brun.
MS (M+H)+ : 548.
B. Synthèse du N-cyclohexyl-3-(hydroxyméthyl)-N-(2-méthyl-4- (méthylthio)-phényl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide
Figure imgf000134_0001
A partir de 5-(N-cyclohexyl-N-(2-méthyl-4-(méthylthio)- phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (1,2 g, 2,19 mmoles), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (1,13 g, 95 %) sous la forme d'un solide de couleur jaune.
MS (M+H)+ : 492. C. Synthèse du N-cyclohexyl-3-hydroxyméthyl-N-(4-méthanesulfinyl- 2 -mèthyl-phènyl) - 4 - ( (tètr ahy dr o-pyr an- 4 -yl) -mèthoxy) - benzène suif onamide
Figure imgf000135_0001
On ajoute de l'acide m-chloroperbenzoïque (m-CPBA, 467 mg, 2,09 mmoles) à une solution de N-cyclohexyl-3-(hydroxyméthyl)-N-(2- méthyl-4-(méthylthio)-phényl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide (1,13 g, 2,09 mmoles) dans le dichlorométhane (DCM, 18 mL) à 0°C. On place le mélange sous agitation à cette température pendant 30 minutes. On concentre ensuite le mélange réactionnel par évaporation sous vide. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui fournit le produit recherché sous la forme d'une huile de couleur orange. On dilue le composé dans l'acétate d'éthyle (EtOAc, environ 20 mL), puis on lui ajoute du pentane (environ 40 mL), ce qui donne une solution trouble. On laisse alors le mélange au repos jusqu'au lendemain. On élimine ensuite le liquide surnageant, puis on lave les matières solides à deux reprises avec du pentane et on les fait sécher sous vide, ce qui permet d'obtenir le produit attendu (417 mg, 43 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 536.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,88 (m, 1H), 0,99 (m, 1H), 1,10 (dd, J= 12,6, 3,9 Hz, 1H), 1,23 - 1,37 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,56 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,77 (s, 2H), 2,07 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 2,16 (s, 1H), 2,48 (d, J= 10,0 Hz, 3H), 2,80 (d, J= 1,7 Hz, 3H), 3,49 (td, J= 11,8, 2,0 Hz, 2H), 3,96 (dd, J = 6,3, 1,6 Hz, 2H), 4,02 -4,12 (m, 2H), 4,18 (s, 1H), 4,74 (dd, J= 6,2, 2,6 Hz, 2H), 6,88 - 7,03 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J= 8,8, 2,1 Hz, 2H), 7,77 (t, J= 3,0 Hz, 1H). Exemple 18b : N-cvclopentyl-3-hvdroxyméthyl- V-(4- méthanesulfinyl-2-méthyl-phényl)-4-(Ytétrahvdro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonami
Figure imgf000136_0001
A . Synthèse du 5- (N-cyclopentyl-N- (2-méthyl-4- (méthylthio)- phènyl)-sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000136_0002
A partir de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle et de bromocyclopentane, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit attendu ( 1 g, 55 %) sous la forme d'un so lide de couleur j aune pâle.
MS (M+H)+ : 534.
B. Synthèse dy N-cyclopentyl-3- (hydroxyméthyl)-N- (2-méthyl-4- (mèthylthio)-phènyl)-4- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)- benzènesulfonamide
Figure imgf000136_0003
A partir de 5 -(N-cyclopentyl-N-(2-méthyl-4-(méthylthio)- phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (980 mg, 1 , 84 mmo le), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3 -triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (832 m 90 %) sous la forme d'un solide de couleur jaune pâle.
MS (M+H)+ : 506. Synthèse du N-cyclopenîyl-3-hydroxyméîhyl-N- (4- méthanesulfinyl-2-méthyl-phényl)-4- ((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonamid
Figure imgf000137_0001
On ajoute de l ' acide m-chloroperbenzoïque (m-CPBA, 358 mg, 1 ,6 mmo le) à une so lution de N-cyclopentyl-3 -(hydroxyméthyl)-N-(2- méthyl-4-(méthylthio)-phényl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide (808 mg, 1 ,6 mmo le) dans le dichlorométhane (DCM, 13 ,3 mL) à 0°C . On place ensuite le mélange sous agitation à cette température pendant 30 minutes. On concentre alors le mélange réactionnel par évaporation sous vide. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue . On reprend le résidu dans du pentane, puis on chasse les matières vo latiles par évaporation à trois reprises (3 x), ce qui permet d' obtenir un so lide. On reprend ce so lide dans du pentane, puis on place la suspension sous agitation à la température ambiante jusqu' au lendemain. On élimine ensuite le liquide surnageant, puis on fait sécher sous vide les matières so lides, ce qui permet d' obtenir le composé attendu (470 mg, 56 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 522.
RMN ! H (chloroforme- ) δ : 1 ,24 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 1 ,44 - 1 ,63 (m, 6H), 1 ,67 - 1 ,75 (m, 1 H), 1 ,77 (s, 2H), 2,02 - 2,22 (m, 3H), 2,47 (d, J = 8 ,7 Hz, 3H), 2,79 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 3 ,50 (td, J = 1 1 ,9, 2,0 Hz, 2H), 3,96 (dd, J= 6,4, 1,9 Hz, 2H), 4,04 - 4,12 (m, 2H), 4,48 (s, 1H), 4,76 (d, J= 2,6 Hz, 2H), 6,92 (dt, J= 11,2, 8,3 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,61 - 7,68 (m, 1H), 7,79 (dd, J= 3,4, 2,4 Hz, 1H).
Exemple 18d : N-cvclobutyl-3-hvdroxyméthyl-V-(4- méthanesulfinyl-2-méthyl-phényl)-4-(Ytétrahvdro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide
Figure imgf000138_0001
A. Synthèse du 5-(N-cyclobutyl-N-(2-méthyl-4-(méthylthio)-phényl)- sulfamoyl)-2-((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de mèthyle
Figure imgf000138_0002
A partir de 5-(N-(2-méthyl-4-(méthylthio)-phényl)-sulfamoyl)- 2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle et du bromocyclobutane, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2- méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle, ce qui fournit le produit attendu (1,07 g, 64 %) sous la forme d'une huile de couleur jaune.
MS (M+H)+ : 520. B. Synthèse du N-cyclobutyl-3- (hydroxyméthyl)-N- (2-méthyl-4- (mèthylthio)-phènyl)-4- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)- benzènesulfonamide
Figure imgf000139_0001
A partir de 5 -(N-cyclobutyl-N-(2-méthyl-4-(méthylthio)- phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle ( 1 ,07 g, 3 ,29 mmo les), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3 - (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3 -triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (776 mg, 77 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 492.
C. Synthèse du N-cyclobutyl-3-hydroxyméthyl-N- (4-méthanesulfinyl- 2 -mèthyl-phènyl) - 4 - ( (tètr ahy dr o-pyr an- 4 -yl) -mèthoxy) - benzène suif onamide
Figure imgf000139_0002
On ajoute de l ' acide m-chloroperbenzoïque (m-CPBA, 221 mg, 990 μιηο ΐεβ) à une so lution de N-cyclobutyl-3 -(hydroxyméthyl)-N-(2- méthyl-4-(méthylthio)-phényl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide (487 mg, 990 μιηο ΐεβ) dans le dichlorométhane (DCM, 8 ,2 mL) à 0° C . On maintient ensuite le mélange sous agitation à cette température pendant 45 minutes. On concentre alors le mélange réactionnel par évaporation sous vide. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue, avant de la reprendre dans l'acétate d'éthyle (EA). On lui ajoute du pentane, ce qui permet d'obtenir un précipité. Au bout d'une nuit, le produit recherché a précipité. On élimine ensuite le liquide surnageant, puis on lave les matières solides avec du pentane et on les fait sécher sous vide, ce qui permet d'obtenir le produit prévu (276 mg, 55 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 508.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 1,48 - 1,65 (m, 3H), 1,68 (qd, J = 9,9, 2,6 Hz, 1H), 1,79 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,91 (s, 2H), 2,06 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 2,18 (d, J= 14,7 Hz, 1H), 2,27 - 2,35 (m, 1H), 2,47 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 2,75 - 2,83 (m, 3H), 3,50 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 3,96 (dd, J = 6,6, 2,4 Hz, 2H), 4,08 (dd, J = 11,7, 4,4 Hz, 2H), 4,45 - 4,55 (m, 1H), 4,76 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 6,72 (dd, J = 18,4, 8,2 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,7, 3,6 Hz, 1H), 7,41 (ddd, J = 47,9, 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,51 - 7,66 (m, 2H), 7,72 - 7,81 (m, 1H).
Exemple 19 : V-(4-{cvclohexyl-[3-hvdroxyméthyl-4-
(Ytétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-amino}-3- méthyl-benzyD-acétamide
Figure imgf000140_0001
A. Synthèse du 5-(N-(4-cyano-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-y -méthoxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000140_0002
A partir de 5-(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (2 g, 5,73 mmoles) et de 4-amino-3- méthyl-benzonitrile (606 mg, 5,73 mmoles), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (2,05 g, 50 %) sous la forme d'un so lide de couleur j aune.
MS (M+H)+ : 445.
B. Synthèse du 5- (N- (4-cyano-2-méthyl-phényl)-N-cyclohexyl- sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000141_0001
A partir de 5 -(N-(4-cyano-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (2,05 g, 4,61 mmo les), on prépare de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-cyclohexyl-N-(2-méthyl-4-(méthylthio)-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d 'obtenir le produit recherché ( 1 ,6 g, 66 %) sous la forme d'un so lide.
MS (M+H)+ : 527.
C. Synthèse du N- (4- (aminométhyl)-2-méthyl-phényl)-N-cyclohexyl- 3- (hydroxyméthyl)-4- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide
Figure imgf000141_0002
A partir de 5 -(N-(4-cyano-2-méthyl-phényl)-N-cyclohexyl- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (760 mg, 1,44 mmole), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de N-(4-(aminométhyl)-2- méthyl-phényl)-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (510 mg, 70 %) sous la forme d'une mousse de couleur jaune.
MS (M+H)+ : 503.
D. Synthèse du N-(4-{cyclohexyl- [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro- pyr -an- 4 ' -yl) -méthoxy) -b enzènesulfonyl] ' - amino} - 3 -méthyl-b enzyl) - acétamide
Figure imgf000142_0001
A partir de N-(4-(aminométhyl)-2-méthyl-phényl)-N- cyclohexyl-3-(hydroxyméthyl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide (255 mg à 70 % de pureté, 0,355 mmole), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de N-(4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino } - 3-méthyl- benzyl)-acétamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (107 mg, 55 %) sous la forme d'une huile incolore.
MS (M+H)+ : 545.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,84 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 0,99 (dd, J = 12,5, 3,8 Hz, 1H), 1,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,37 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,50 (dd, J = 13,3, 8,7 Hz, 2H), 1,67 (d, J = 13,1 Hz, 3H), 1,71 - 1,80 (m, 2H), 2,03 (s, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,08 (t, J= 6,5 Hz, 1H), 2,13 (s, 1H), 2,34 (s, 3H), 3,47 (td, J = 11,9, 2,1 Hz, 2H), 3,93 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 4,00 - 4,08 (m, 2H), 4,13 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 5,7, 4,1 Hz, 2H), 4,69 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 5,79 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,84 - 6,91 (m, 1H), 6,99 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,15 - 7,22 (m, 1H), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 2H).
Exemple 20 : V-(2-éthyl-4-méthanesulfonyl-phényl)-3- hvdroxyméthyl-N-isobutyl-4-(Ytétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide
Figure imgf000143_0001
A. Synthèse du 5-(N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)- sulf amoyl) -2 - ( (îéîr ahy dr o-2H-pyr an- 4 -yl) -méîhoxy) - b enzo aïe de méthyle
Figure imgf000143_0002
A partir de 5-(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (1,85 g, 5,20 mmoles) et de 2-éthyl-4- (méthylthio)-aniline (805 mg, 4,81 mmoles), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5-(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit attendu (1,49 g, 70 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 480.
B. Synthèse du 5- (N- (2-éthyl-4- (méthylthio)-phényl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000144_0001
A partir de 5 -(N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (500 mg, 1 ,04 mmo le), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- N-isobutyl-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit attendu (472 mg, 85 %) sous la forme d'un so lide blanc.
MS (M+H)+ : 536. Synthèse du N- (2-éthyl-4- (méthylthio)-phényl)-3-
(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide
Figure imgf000144_0002
A partir de 5 -(N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (472 mg, 88 1 μιηο ΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3 - (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3 -triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (404 mg, 90 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 508. D. Synthèse du N-(2-éthyl-4-méthanesulfonyl-phényl)-3- hydroxyméthyl-N-isobutyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide
Figure imgf000145_0001
On ajoute de l'acide m-chloroperbenzoïque (m-CPBA, 352 mg, l,58 mmole) à une solution de N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide (400 mg, 788 μιηοΐεβ) dans le dichlorométhane (CH2CI2, 7,8 mL) à 0°C, puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 2 heures. On lui ajoute alors de l'eau, puis on sépare les deux phases. On extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane (CH2CI2), puis on réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (NaHC03 aq. sat.), on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par HPLC préparative, ce qui fournit le produit prévu (200 mg, 47 %) sous la forme d'un solide blanc.
MS (M+H)+ : 540.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,00 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,30 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 1,51 (td, J= 12,7, 11,8, 4,6 Hz, 3H), 1,76 (dd, J= 13,1, 3,2 Hz, 2H), 2,00 (t, J= 6,3 Hz, 1H), 2,14 (td, J = 7,9, 7,1, 3,9 Hz, 1H), 2,95 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 3,06 (dd, J = 13,1, 4,8 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,41 - 3,52 (m, 3H), 3,94 (dd, J= 6,3, 0,9 Hz, 2H), 4,02 - 4,08 (m, 2H), 4,73 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J= 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J= 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,67 (dd, J= 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 2,3 Hz, 1H). Exemple 21 : N-cvclobutyl-3-hvdroxyméthyl-V-(4- méthanesulfonyl-2-méthyl-phényl)-4-(Ytétrahvdro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide
Figure imgf000146_0001
On ajoute de l'acide m-chloroperbenzoïque (m-CPBA, 221 mg, 990 μηιοΐεβ) à une solution de N-cyclobutyl-3-(hydroxyméthyl)-N-(2- méthyl-4-(méthylthio)-phényl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide (487 mg, 990 μιηοΐεβ) dans le dichlorométhane (DCM, 8,2 mL) à 0°C. On place le mélange sous agitation à cette température pendant 45 minutes. On concentre ensuite le mélange réactionnel par évaporation sous vide. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue, ce qui fournit le produit attendu (84,7 mg, 16 %).
MS (M+H)+ : 524.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 1,51 - 1,64 (m, 5H), 1,76 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,90 (s, 2H), 2,15 (s, 1H), 2,25 - 2,35 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 3,09 (d, J= 4,9 Hz, 3H), 3,47 (td, J= 11,8, 2,1 Hz, 2H), 3,94 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,99 - 4,10 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,74 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 6,72 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,65 (ddd, J = 8,2, 2,3, 0,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,9, 1,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 2,4 Hz, 1H).
Exemple II : mesure des IC50 des composés de l'invention
Les mesures des IC50 sont effectuées avec les tests de Transactivation GAL4-RORy et de Sécrétion d'IL-17A.
Transactivation GAL4-RORy
Le modèle de transactivation RORy a été développé à partir de la lignée HG5LN qui est une lignée HeLa exprimant stablement un gène reporter luciférase contrôlé par un pentamère du domaine de reconnaissance GAL4 de levure et d'un promoteur β-globine. La lignée HG5LN a été transfectée stablement par le DNA-binding domain (DBD) (ou domaine de liaison à l'ADN) de GAL4 fusionné au ligand- binding domain (LBD) ROR gamma. Les molécules inhibant l'activité constitutive ROR gamma réduisent l'expression de la luciférase induisant ainsi une baisse de la luminescence émise.
Les cellules sont ensemencées en plaques 384 puits (5 000 cellules dans 45μί/ρυίί8 de milieu de culture contenant 10% de sérum de veau fœtal) et incubées pendant une durée de 4 heures à une température de 37°C, 5% C02. 5μί des molécules à tester (composés décrits dans les tableaux décrits ci-avant) sont ensuite ajoutées à chaque puits et les plaques sont incubées pendant 18 heures à une température de 37°C sous 5% de CO2. 20μΙ, du substrat de la luciférase (Promega) sont ajoutés à chaque puits et la luminescence émise est lue par un lecteur de microplaques.
Les unités de luminescence ('RLU') sont normalisées par des contrôles positifs ('POS' contenant une concentration saturante de benzène sulfonamide, N-(2,2,2-trifluoroéthyl)-N-[4-[2,2,2-trifluoro- 1 - hydroxy- 1 -(trifluorométhyl)éthyl]phényl]) et des contrôles négatifs ('NEG'contenant du DMSO) : % inhibition=((RLU-NEG)* 100)/(POS- NEG). Les IC50 sont calculées à partir d'un modèle logistique à 4 paramètres à l'aide du logiciel XLFit (IDBS). Sécrétion IL-17A
Ce modèle permet de mesurer l'effet d'inhibiteurs sur la sécrétion d'IL-17A par des cellules CD4+. Les cellules sont des CD4+ congelées (STEMCELL, # 70026), isolées de sang humain périphérique et activées par les anticorps anti-CD3 et anti-CD28. La quantité d'IL-17A sécrété est mesurée par la technologie TR-FRET (kit HTRF® Human Interleukin 17A (Cisbio, #64H17PEC)).
Les cellules sont décongelées rapidement, resuspendues dans leur milieu de culture (RPMI 10% SVF inactivé) supplémenté avec des anticorps anti-CD28 solubles et ensemencées (100 000 cellules/puits) dans des plaques 96 puits préalablement coatées avec des anticorps anti-CD3. Les cellules sont ensuite traitées par les gammes des inhibiteurs à tester (de lOOOnM à 0.05nM, 0.1% DMSO). Après 4 jours d'incubation, le signal HTRF est mesuré à l'aide d'un lecteur de microplaque ( excitation=337nm, émission = 620/665nm) . Les ratios obtenus (665/620) sont normalisés par rapport au contrôle positif (cellules activées par anti-CD3 et anti-CD28, 0.1% DMSO). Les ICso sont calculées à partir d'un modèle logistique à 4 paramètres à l'aide du logiciel XLFit (IDBS).
Les concentrations inhibitrices médianes IC50 (hRORg) et IC50 hCD4/IL17 pour les composés appartenant à la formule (I) selon l'invention sont présentées dans le tableau I ci-avant.
Exemple III : mesure des concentrations inhibitrices médianes (IC50) sur le gène hERG et de la solubilité aqueuse
Inhibition de hERG
Le test hERG permet d' étudier un gène qui code pour une protéine nécessaire au fonctionnement des canaux potassium du tissu cardiaque. La méthode du patch clamp sur les cellules CHO-K 1 (cellules transfectées avec le gène hERG et qui présente une activité des ions K+ sur les membranes) est utilisée pour prédire in vitro le blo cage de hERG (human Ether-a-go-go Related) .
La so lution extracellulaire (contrôle) est appliquée en premier.
Les cellules (cellules ovariennes de Hamster Chinois exprimant le gène Human Ether-a-go-go Related Gene) sont stabilisées avec la so lution extracellulaire pendant 5 minutes. Les cellules sont incubées pendant 5 minutes avec les mo lécules de la plus faible à la plus forte concentration à 0.6 % DMSO final.
La méthode de calcul de l' inhibition pour chaque concentration : % inhibition = 100 x (amplitude Tail current de la mo lécule incubée - amplitude tail current du véhicule contrôle) . Le résultat est exprimé sous la forme d'un IC 50 en μΜ.
Mesure de la solubilité aqueuse
5 d'une so lution de l ' actif à l OmM dans le DMSO est dilué dans 495 μί d'une so lution tampon PB S (pH=7.4) . Après agitation 1 8H à 20°C et filtration, la partie soluble est dosée par UHPLC-UV contre un standard de référence
Les concentrations inhibitrices médianes IC50 et la so lubilité aqueuse pour les composés appartenant à la formule (I) selon l' invention sont présentées dans le tableau II suivant : Tableau II hERG Solubilité
ID IC50 μΜ aqueuse μΜ
Composé 1 >30 62
Composé 2 >30 80
Composé 3a >30 56
Composé 3b >30 59
Composé 3c >30 87
Composé 3d >30 77
Composé 3e >30 91
Composé 4a 28 47
Composé 4d 14 37
Composé 4e ND 61
Composé 4f ND 62
Composé 4g >30 75
Composé 4h ND 81
Composé 4i >30 54
Composé 4j ND 21
Composé 4k ND 83
Composé 41 ND 0.5
Composé 4m ND 83
Composé 5a 7 13
Composé 5b >30 82
Composé 5c 24 46
Composé 5d 10 1
Composé 5e 17 49
Composé 5f 11 49
Composé 5g 24 32
Composé 5h >30 67
Composé 5i >30 31
Composé 6a >30 86
Composé 6b >30 80
Composé 6c 18 70
Composé 6d 27 77
Composé 6e >30 78
Composé 6f ND 20
Composé 6g ND 1
Composé 7 >30 75 Composé 8 5 15
Composé 9c >30 85
Composé 10a >30 47
Composé 1 0b ' >30 78
Composé 10c >30 25
Composé l Od ND 6
Composé 1 1 >30 55
Composé 12 >30 78
Composé 13 ND 38
Composé 14 ND 1
Composé 15 ND 42
Composé 16 >30 0.5
Composé 17 ND 50
Composé 1 8a ND 12
Composé 1 8b >30 79
Composé 1 8d ND 95
Composé 19 >30 0.5
Composé 20 24 0.5
Composé 21 19 32
ND : non déterminé
Les composés de l' invention montrent une sélectivité vis à vis des protéines du canal hERG et une so lubilité en milieu aqueux mesurées selon les tests mentionnés précédemment tout en maintenant une forte activité sur le récepteur RORyt. De part ces propriétés les agonistes inverses décrits se démarquent de la plupart des agonistes inverses décrits précédemment.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I), leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates :
Figure imgf000152_0001
(I)
Formule (I) dans laquelle :
• Ri et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cio, un radical cycloalkyl en C1-C5, un radical alcoxy en C1-C10, un groupement cyano -CN ou un groupement -(CFmFÎ2- m)nCFoFÎ3-0,
• m désigne 0, 1 ou 2,
• n désigne 0 ou 1,
• o désigne 1, 2 ou 3,
• R2 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle en C1-C3,
• R3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRi 1 , un groupement -SOR12, un groupement -SO2R12, un groupement sulfoximine -S(=0)(=NRi3)Ri2, un groupement sulfonamide - SO2NR10R11 ou un groupement -CRi4Ri5NRi3C(0)Ri2,
• R6 représente un groupement -(X)p(CHRi6)qY,
• p = 0 ou 1,
• q = 0, 1 ou 2 • R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- C5, un radical cycloalkyle en C3-C5 ou un radical hétérocycloalkyle en
• X représente un groupement -NR17 ou un hétéroatome choisi parmi l'oxygène ou le soufre,
• Y représente un groupement alcyne, subsitué ou non par un groupement alkyl en C1-C3 ; un groupement alcoxy en C1-C3 ; un groupement hydroxy ; un groupement hétérocycloalkyle en C3-C5 ; un groupement hétérobicycloalkyle en C5-C9 ; un radical cycloalkyle en C3-C5 ou un groupement hétéroaromatique,
• Rs et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C10, ou
• R8 et R9 peuvent former ensemble un cycle cycloalkyle en C3-C5 ou un hétérocycloalkyle en C3-C5,
· Rio, R11, R12, R13, R14, R15 et Ri6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, ou
• Rio et Ru, R12 et R13, R13 et R14 ou R12 et R14 peuvent former ensemble un hétérocycloalkyle en C3-C5,
· R14 et R15 peuvent former ensemble un cycle cycloalkyle en
C3-C5 ou un hétérocycloalkyle en C3-C5,
• R17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C3 ou un radical cycloalkyle en C3-C5,
• étant entendu que les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou hétéroaromatique peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux hydroxy, un ou plusieurs radicaux alkyle en C1-C3, un ou plusieurs radicaux alcoxy en C1-C3, un ou plusieurs groupements carboxyliques -COOH ou un ou plusieurs groupements -C(0)alkyle en
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ri et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, un radical alcoxy en C1-C3, un groupement cyano -CN ou un groupement -(CFmH2-m)nCF0H3-o, avec les indices m, n et o tels que définis selon la revendication 1.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que Ri et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, de préférence en Ci.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R3 représente :
un groupement amido -C(=0)NRioRi 1 ,
- un groupement -SOR12 ou
un groupement -CRi4RisNRi3C(0)Ri2.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R2, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R6 représente un groupement (X)P(CHRi6)qY avec p et q = 1.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R7 représente un radical alkyle ramifié en C1-C5.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que X représente un atome d'oxygène.
9. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Ri6 représente un atome d'hydrogène.
10. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Rs et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C10.
11. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants :
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
Composé 5f
Composé 5g
Composé 5h
Composé 5i
Composé 6a
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0001
ainsi que leurs sels d' addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates
12. Composé selon la revendication 1 1 , caractérisé en ce qu' il est choisi parmi les composés 1 , 2, 3 a, 3b, 3 d, 4a, 4f, 5 a, 6b, 6c, 6e, 6g, 7, 9a, 9b, 9c, 10a, 10c, l Od, 1 1 , 15 , 1 6, 1 8a, 1 8b, 1 8c, 1 8d et 21 .
13. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes en tant que médicament.
14. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes dans le traitement des désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt choisis parmi l ' acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique.
15. Composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, un ou plusieurs composés de formule (I) telle que définie selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, leurs sels d' addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates.
16. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 5 , pour son utilisation dans le traitement des désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORy choisis parmi l ' acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique.
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