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WO2008145843A1 - Dérivés de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique - Google Patents

Dérivés de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique Download PDF

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WO2008145843A1
WO2008145843A1 PCT/FR2008/000536 FR2008000536W WO2008145843A1 WO 2008145843 A1 WO2008145843 A1 WO 2008145843A1 FR 2008000536 W FR2008000536 W FR 2008000536W WO 2008145843 A1 WO2008145843 A1 WO 2008145843A1
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formula
diseases
phenyl
group
Prior art date
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PCT/FR2008/000536
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Inventor
Luc Even
Christian Hoornaert
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Sanofi-Aventis
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Definitions

  • the present invention relates to triazolopyridine-carboxamide and triazolopyrimidine-carboxamide derivatives, to their preparation and to their therapeutic application.
  • a and X represent, independently of one another, a nitrogen atom or a CH group
  • R 1 represents an aryl or heteroaryl group optionally substituted by one or more groups selected from a halogen atom, a (C -, - C 6) alkyl, halo (Ci-C 6) alky e, (C r C 6! ) alkoxy, halo (C r C 6) alkoxy,
  • R 2 represents an aryl group, optionally substituted with one or more groups selected from a halogen atom, a methyl group, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy.
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts can be prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more water molecules or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • Ci -3 can characterize a carbon chain having from 1 to 3 carbon atoms ;
  • halogen atom a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine
  • alkyl group a saturated linear or branched aliphatic group.
  • alkyl group a saturated linear or branched aliphatic group.
  • haloalkyl group an alkyl group in which one or more hydrogen atoms have been substituted by a fluorine atom;
  • an alkoxy group an -O-alkyl radical in which the alkyl group is as previously defined;
  • a haloalkoxy group an alkoxy group in which one or more hydrogen atoms have been substituted with a halogen atom;
  • aryl group a cyclic aromatic group comprising between 5 and 14 carbon atoms.
  • aryl groups mention may be made of phenyl or naphthyl;
  • heteroaryl group an aromatic heterocyclic group comprising either 5 or 6 carbon atoms and comprising from 1 to 4 heteroatoms, such as nitrogen, oxygen or sulfur.
  • heteroaryl groups mention may be made of pyrrole, furan, thiophene, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine and triazine.
  • a first group of compounds consists of the compounds for which:
  • A represents a nitrogen atom
  • X represents a CH group.
  • a second group of compounds consists of the compounds for which:
  • Ft 1 represents an aryl or heteroaryl group optionally substituted by one or more groups selected from a halogen atom, a (C 1 - C 6) alkyl, halo (CrC 6) alkyl, (C-rC ⁇ Jalcoxy, halo (C r C 6 ) alkoxy,
  • a third group of compounds consists of the compounds for which:
  • R 1 represents a phenyl, furan, thiophene or naphthalene group, optionally substituted by a halogen atom.
  • a protective group Pg is understood to mean a group that makes it possible, on the one hand, to protect a reactive function such as a hydroxyl or an amine during a synthesis and, on the other hand, to regenerate the intact reactive function. at the end of synthesis.
  • Examples of protecting groups and methods of protection and deprotection are given in "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.
  • leaving group is meant, in what follows, a group that can be easily cleaved from a molecule by breaking a heterolytic bond, with departure from an electronic pair. This group can thus be easily replaced by another group during a substitution reaction, for example.
  • Such leaving groups are, for example, halogens or an activated hydroxy group such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, triflate, acetate, etc. Examples of leaving groups as well as references for their preparation are given in Advances in Organic Chemistry, J. March, 3 rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
  • the compounds of general formula (I) can be prepared according to the process illustrated in the following scheme 1.
  • the compounds of general formula (II), in which X is as defined above, are converted into compounds of general formula (III) in which X and R 1 are such that defined above.
  • the transformation is carried out by a coupling reaction with a boronic acid or a boronate of the respective general formulas (IV) or (V), in which R 1 is as defined above, and (OR ") 2 represents a pinacol group, catalyzed by a palladium complex.
  • the compounds of general formula (III), in which X and R 1 are as defined above, are converted into compounds of general formula (VI), in which R 1 , R 2, X and A are as defined above, by reaction with a carbamoyl chloride of general formula (VII).
  • the reaction is carried out in a solvent such as N, N-dimethylformamide or N-methylpyrrolidone in the presence of a base such as sodium hydride or potassium tert-butoxide or ferf-pentoxide.
  • the compounds of general formula (VI) are converted into compounds of general formula (VIII) in which R 2 , A, R 1 and X are as defined above, by reduction of a nitro group to an amino group.
  • the reaction can be carried out by various methods described in the literature or known to those skilled in the art, such as, for example, hydrogenation in the presence of a catalyst based on palladium, platinum or nickel and their variants.
  • the compounds of general formula are converted (VIII) to compounds of general formula (I) by a diazotization-cyclization reaction.
  • the reaction can be carried out using a nitrite, for example sodium or potassium nitrite in an acid medium or isoamyl or tert-butyl nitrite, in solvents such as water or tetrahydrofuran or their mixture.
  • a nitrite for example sodium or potassium nitrite in an acid medium or isoamyl or tert-butyl nitrite, in solvents such as water or tetrahydrofuran or their mixture.
  • Lane B of Scheme 1 illustrates an alternative method for preparing the compounds of formula (I).
  • the compounds of general formula (II) are converted into compounds of general formula (IX) by reaction with a carbamoyl chloride of general formula (VII), as defined above.
  • the compounds of general formula (IX) are converted into compounds of general formula (VI) by a reaction with a boronic acid or a boronate of general formula (IV) or (V), as defined above.
  • the compounds of general formula (II), (IV) and (V) are commercially available.
  • the carbamoyl chlorides of general formula (VII), if they are not commercially available, may be prepared by any method described in the literature or known to those skilled in the art, for example from the corresponding amines by reaction. with phosgene, diphosgene or triphosgene.
  • Lane A alternatively, 4- (3-trifluoromethyl-phenyl) -piperazine-1-carboxylic acid, [6- (4-chloro-phenyl) -3-nitro-pyridin-2-yl] -amide may be prepared as follows. Under a nitrogen atmosphere, 1 g (5.76 mmol) of 2-amino-6-chloro-3-nitro-pyridine, 1.26 g (8.07 mmol) of 4-chlorobenzeneboronic acid, 7.2 ml are mixed.
  • step 1.1 This product is employed as in step 1.1 to obtain 4- (3-trifluoromethyl-phenyl) -piperazine-1-carboxylic acid, [6- (4-chloro-phenyl) -3-nitro-pyridin-2 yl] amide.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures and the physical properties of some examples of compounds according to the invention.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures and the physical properties of some examples of compounds according to the invention. In this table :
  • Ph represents a phenyl group.
  • the compounds according to the invention surprisingly exhibit an inhibitory effect on the MGL enzyme (monoacyl glycerol lipase).
  • the MGL enzyme catalyzes the hydrolysis of endogenous derivatives of monoglyceride esters of different fatty acids (FEBS Letters 1998, 429, 152-156) and in particular the hydrolysis of 2-arachidonoylglycerol (2-AG) and 1 (3 ) -arachidonoylglycerol (1 (3) -AG) (J. Biol Chem 1987, 272 (48), 27218-27223, Proc Natl Acad Sci USA 2002, 99 (16), 10819-10824; Pharmacol 2004, 67, 1381-1387, Mol Pharmacol 2004, 66 (5), 1260-1264).
  • the 2-AG and 1 (3) -AG derivatives in particular interact with the cannabinoid receptors (J. Biol Chem 1999, 274 (5), 2794-2801, J. Biol Chem 2000, 275 (1), 605-612, British J. Pharmacol 2001, 134, 664-672).
  • the compounds of the invention block this degradation pathway and increase the tissue levels of these derivatives and in particular 2-AG and / or 1 (3) -AG. As such, they can be used in the prevention and treatment of pathologies in which 2-AG and / or 1 (3) -AG in particular and / or any other substrate metabolized by the MGL enzyme (Progress) are involved. Lipid Research 2006, 45, 405-446).
  • the compounds according to the invention may also have an additional inhibitory effect on the enzyme FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase).
  • the enzyme FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) catalyzes the hydrolysis of endogenous derivatives of amides and esters of different fatty acids such as ⁇ / -arachidonoylethanolamine (anandamide), ⁇ -palmitoylethanolamine, ⁇ -O-triethanolamine or oleamide. These derivatives exert different pharmacological activities by interacting, inter alia, with the cannabinoid and vanilloid receptors.
  • the compounds of the invention block this pathway of degradation and increase the tissue level of these endogenous substances. They can be used as such in the prevention and treatment of pathologies in which the endogenous cannabinoids and / or any other substrate metabolized by the enzyme FAAH, are involved. Trials consisted of measuring the in vitro activity of the compounds of the invention on the MGL enzyme.
  • Inhibitory activity was measured in a radioenzyme assay based on the measurement of the hydrolysis product of 2-Oleoyl Glycerol ([ 3 H] 2-OG) by MGL.
  • the hydrolysis products of [ 3 H] 2-OG, labeled on glycerol, are oleic acid and [ 3 H] glycerol and the MGL enzyme source is a mouse brain homogenate where the cerebellum and the spinal bulb have been eliminated.
  • the mouse brains are removed, stored at -80 ° C.
  • the dilution range of the compounds is made from stock solutions at 20 mM in 100% DMSO.
  • the first dilution of this range is carried out in 100% DMSO then the second in the enzyme reaction buffer (50 mM phosphate, 0.1% BSA) resulting in the achievement of a concentration range 10 times concentrated.
  • the test compounds are preincubated at the selected concentration for 20 minutes with the mouse brain homogenate preparation.
  • the final concentration of DMSO in the enzymatic reaction does not exceed 0.1%.
  • the assay of the MGL activity is carried out in a 96-well microplate in a final reaction volume of 100 ⁇ l. Briefly, 75 ⁇ g of protein, preincubated with the test compounds, are diluted in 50 mM phosphate buffer containing 0.1% BSA and incubated for 20 minutes at room temperature, in the presence of 50 ⁇ M of 2-OG containing amount of [ 3 H] 2-OG of 0.027 ⁇ Ci / well (specific activity of 20 Ci / mmol). The reaction is stopped and the products formed are separated by the addition and the mixture of 100 ⁇ l of chloroform / methanol (1/1).
  • the microplate After stirring for 10 minutes, the microplate is centrifuged for 15 minutes at 4000 g and an aliquot of 30 ⁇ l of the aqueous phase containing the [ 3 H] glycerol product is removed and then counted for 5 minutes by liquid scintillation (Wallac 1450 Microbeta).
  • the inhibitory activity against MGL is given by the concentration which inhibits 50% of the MGL activity.
  • the most active compounds of the invention have a Cl 50 (concentration inhibiting 50% MGL control enzyme activity) of between 0.001 and 0.1 ⁇ M.
  • Inhibitory activity was measured in a radioenzymatic assay based on the measurement of the hydrolysis product (ethanolamine [1-3H]) of anandamide by FAAH (Life Science (1995), 56, 1999-2005 and Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics (1997), 283, 729-734).
  • the hydrolysis products of ethanolamine-labeled T [ 3 H] anandamide are arachidonic acid and T [ 3 H] ethanolamine and the enzyme source FAAH is a mouse brain homogenate where the cerebellum and the spinal bulb have been eliminated. The mouse brains are removed, stored at -80 ° C.
  • the dilution range of the compounds is made from stock solutions at 20 mM in 100% DMSO.
  • the first dilution of this range is carried out in 100% DMSO then the second in the enzyme reaction buffer (10 mM Tris-HCl, 15 mM NaCl, 1 mM EDTA (pH 8), 0.1% BSA) resulting in the production of concentration range 10 times concentrated.
  • the test compounds are preincubated at the selected concentration for 20 minutes with the mouse brain homogenate preparation. The final concentration of DMSO in the enzymatic reaction does not exceed 0.1%.
  • the assay of the FAAH activity is carried out in a 96-well microplate in a final reaction volume of 70 ⁇ L. Briefly, 200 ⁇ g of mouse brain homogenate, preincubated with the test compounds, are diluted in 10 mM Tris-HCl, NaCl. 15 mM, 1 mM EDTA (pH8) containing 0.1% BSA and incubated for 20 minutes at room temperature in the presence of 10 ⁇ M of anandamide containing a quantity of [ 3 H] -anandamide of 0.01 ⁇ Ci / well ( Specific activity of 60 Ci / mmole). The reaction is stopped and the products formed are separated by the addition and the mixture of 140 ⁇ l of chloroform / methanol (2/1).
  • the microplate After 10 minutes After stirring, the microplate is centrifuged for 15 minutes at 4000 g and an aliquot of 30 ⁇ l of the aqueous phase containing P [ 3 H] ethanolamine produced is taken and then counted for 5 minutes by liquid scintillation (Wallac 1450 Microbeta).
  • the most active compounds of the invention have a Cl 50 (50% concentration inhibiting the enzymatic activity controlling FAAH) of between 0.001 and 0.1 ⁇ M.
  • Cl 50 50% concentration inhibiting the enzymatic activity controlling FAAH
  • compound No. 3 showed a Cl 50 of 0.002 ⁇ M.
  • the compounds according to the invention have a selective inhibitory activity with respect to MGL or mixed with respect to MGL and FAAH.
  • the compounds according to the invention can therefore be used for the preparation of medicaments, in particular drugs which inhibit the MGL enzyme or the MGL and FAAH enzymes.
  • the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid, or a hydrate or a solvate of compound of formula (I).
  • These drugs find their therapeutic use, particularly in the treatment and prevention of: pain including acute or chronic pain of neurogenic type: migraine, neuropathic pain including forms associated with the herpes virus and diabetes; acute or chronic pain associated with inflammatory diseases: arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, spondylitis, gout, vasculitis, Crohn's disease, irritable bowel syndrome; acute or chronic peripheral pain; dizziness, vomiting, nausea especially those following chemotherapy; eating disorders, particularly anorexia and cachexia of various natures; metabolic syndrome and its manifestations, including obesity; dyslipidemias and their manifestations, including atherosclerosis and coronary heart disease; neurological and psychiatric pathologies: tremor, dyskinesia, dystonia, spasticity, compulsive and obsessive behavior, Tourette's syndrome, all forms of depression and anxiety of all kinds and origins, mood disorders, psychoses; acute and chronic neuro-degenerative diseases: Parkinson's disease, Alzheimer's disease, senile dementia
  • Epilepsy sleep disorders including sleep apnea; cardiovascular diseases especially hypertension, cardiac arrhythmias, arteriosclerosis, heart attack, ischemic heart disease; renal ischemia; cancers: benign tumors of the skin, papillomas and brain tumors, prostate tumors, brain tumors (glioblastomas, medulloepitheliomas, medulloblastomas, neuroblastomas, embryonic origin tumors, astrocytomas, astroblastomas, ependyomas, oligodendrogliomas, plexus tumors, neuroepitheliomas, epiphysis tumor, ependymoblastomas, malignant meningiomas, sarcomatoses, malignant melanomas, schwénnomes); disorders of the immune system, including autoimmune diseases: psoriasis, lupus erythematosus, connective tissue diseases or connective tissue diseases, Sjögren's syndrome, ankylosing spond
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or solvate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, infra-venous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components: Compound according to the invention 50.0 mg
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.

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Abstract

L'invention concerne les dérivés de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, de formule générale (I) dans laquelle A et X représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupement CH, R1 représente un groupement aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, halo(C1-C6)<sub/>alkyle, (C1-C6)alcoxy, halo(C1-C6)alcoxy, R2 représente un groupement aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, méthoxy, trifiuorométhoxy. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

DÉRIVÉS DE TRIAZOLOPYRIDINE-CARBOXAMIDES ET TRIAZOLOPYRIMIDINE-CARBOXAMIDES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés de triazolopyridine- carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, à leur préparation et à leur application en thérapeutique.
La présente invention a pour objet les composés répondant à la formule (I)
Figure imgf000002_0001
(I) dans laquelle :
A et X représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupement CH,
R1 représente un groupement aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C-,- C6)alkyle, halo(CrC6)alky!e, (CrC6)alcoxy, halo(CrC6)alcoxy,
R2 représente un groupement aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, méthoxy, trifluorométhoxy.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvatees, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvatees font également partie de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
- Ct-Z où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7, une chaîne ou un cycle carboné pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple Ci-3 peut caractériser une chaîne carbonée ayant de 1 à 3 atomes de carbone;
- un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ;
- un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ;
- un groupe haloalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ;
- un groupe alcoxy : un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ;
- un groupe haloalcoxy : un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène ;
- un groupe aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 5 et 14 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer phényle ou naphthyle;
- un groupe hétéroaryle : un groupe hétérocyclique aromatique comprenant soit 5 soit 6 atomes de carbone et comprenant de 1 à 4 hétéroatomes, tels que l'azote, l'oxygène ou le soufre. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles, on peut citer pyrrole, furane, thiophene, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine.
Dans les différents groupes tel que définis ci-dessous, les groupes A, X, R1 et R2 lorsqu'ils ne sont pas définis, ont les mêmes définitions que celles mentionnées ci- dessus.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
A représente un atome d'azote,
X représente un groupement CH. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un second groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
Ft1 représente un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1- C6)alkyle, halo(CrC6)alkyle, (C-rCβJalcoxy, halo(CrC6)alcoxy,
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
R1 représente un groupe phényle, furane, thiophène, ou naphtalène, éventuellement substitué par un atome d'halogène.
Les combinaisons des groupes un à trois tels que définis ci dessus font également partie de l'invention.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
- [5-(2-Chloro-phényl)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl]-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)- pipérazin-1-yl]-méthanone ;
- [5-(3-Chloro-phényl)-[1,2,3]tria2o!o[4,5-b]pyridin-3-yl]-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)- pipérazin-1 -yl]-méthanone ;
- [5-(4-Chloro-phényl)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl]-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)- pipérazin-1-yl]-méthanone ;
- (5-Furan-3-yl-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)- pipérazin-1-y!]-méthanone ;
- (5-Thiophèn-3-yl-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)- pipérazin-1-yl]-méthanone ;
- (5-Naphthalèn-2-yl-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)- pipérazin-1-yl]-méthanone ;
- (5-Naphthalèn-1 -yl-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-ylH4-(3-trifluorométhyl-phényl)- pipérazin-1 -yl]-méthanone.
Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Pg un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une aminé pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans « Protective Groups in Organic Synthesis », Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991. On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans « Advances in Organic Chemistry », J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré sur le schéma 1 qui suit.
• Selon la voie A, on transforme, dans une première étape, les composés de formule générale (II), dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, en composés de formule générale (III) dans laquelle X et Ri sont tels que définis ci-dessus. La transformation est réalisée par une réaction de couplage avec un acide boronique ou un boronate de formules générales respectives (IV) ou (V), dans lesquelles Ri est tel que défini précédemment, et (OR")2 représente un groupement pinacol, catalysée par un complexe de palladium.
Dans une deuxième étape, on transforme les composés de formule générale (III), dans laquelle X et R1 sont tels que définis ci-dessus, en composés de formule générale (Vl), dans laquelle R1, R2, X et A sont tels que définis ci-dessus, par réaction avec un chlorure de carbamoyle de formule générale (VII). La réaction est conduite dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide ou le N- méthylpyrrolidone en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le tert- butoxyde ou ferf-pentoxyde de potassium.
Dans une troisième étape, on transforme les composés de formule générale (Vl) en composés de formule générale (VIII) dans laquelle R2, A, Ri et X sont tels que définis ci-dessus, par réduction de groupement nitro en groupement amino. La réaction peut être conduite par différentes méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme de métier, comme par exemple l'hydrogénation en présence d'un catalyseur à base de palladium, platine ou nickel et leurs variantes.
Dans la quatrième étape, on transforme les composés de formule générale (VIII) en composés de formule générale (I) par une réaction de diazotation- cyclisation. La réaction peut être conduite en utilisant un nitrite, par exemple Ie nitrite de sodium ou de potassium en milieu acide ou le nitrite d'isoamyle ou de tert- butyle, dans des solvants tels que l'eau ou le tétrahydrofurane ou leur mélange. Schéma 1
(V)
Figure imgf000006_0001
(Vl)
Figure imgf000006_0002
(VIII)
La voie B du schéma 1 illustre une méthode alternative de préparation des composés de formule (I).
Dans une première étape, on transforme les composés de formule générale (II) en composés de formule générale (IX) par réaction avec un chlorure de carbamoyle de formule générale (VII), comme défini précédemment. Dans une deuxième étape, on transforme les composés de formule générale (IX) en composés de formule générale (Vl) par une réaction avec un acide boronique ou un boronate de formule générale (IV) ou (V), comme défini précédemment. On transforme ensuite les composés de formule générale (Vl) en composés de formule générale (VIII) puis en composés de formule générale (I) comme précisé précédemment.
Les composés de formule générale (II), (IV) et (V) sont disponibles dans le commerce. Les chlorures de carbamoyles de formule générale (VII), s'ils ne sont pas disponibles dans le commerce, peuvent être préparés par toute méthode décrite dans la littérature ou connues de l'homme de métier, par exemple à partir des aminés correspondantes par réaction avec le phosgène, le diphosgène ou le triphosgène.
Les exemples qui suivent illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention. Les microanalyses, les spectres IR et RMN et ou les LC-MS confirment les structures et les puretés des composés obtenus. Les points de fusion (PF) sont indiqués en degrés Celsius.
Exemple 1 (composé N0 3 du tableau)
[5-(4-chloro-phényl)-[1 ,2,3]triazolo[4,5-jb]pyridin-3-yl]-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)- pipérazin-1 -yl]-méthanone
1.1. 4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazine-1-carboxylique acide, (6-chloro-3-nitro- pyridin-2-yl)-amide Voie B :
Sous atmosphère d'Argon, on ajoute par portion 0,55 g (13,83 mmoles) d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile à une solution de 1 g (5,76 mmoles) de 2-amino-6- chloro-3-nitro-pyridine et de 2 g (6,91 mmoles) de chlorure 4-(3-trifluorométhyl- phényl)-1-pipérazinecarbonyle (préparé à partir de 1-(3-trifluorométhyl- phényl)pipérazine et de triphosgène) dans 11 mL de diméthylformamide refroidie par un bain de glace. On poursuit l'agitation du mélange réactionnel à la température du bain de glace pendant 15 minutes puis à température ambiante pendant 2 heures. On refroidit par un bain de glace et on ajoute goutte à goutte 40 mL d'une solution aqueuse 1 M d'acide chlorhydrique. On ajoute 40 ml d'acétate d'éthyle et on agite le mélange vigoureusement pendant 15 minutes. On ajuste à pH basique par addition d'une solution aqueuse 1M de soude. On décante Ia phase organique, on la lave par 25 mL d'eau et 25 mL d'une solution aqueuse saturée en R2008/000536
chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 80:20 puis 60:40 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. On obtient 1 ,54 g (Rdt : 62%) de produit sous forme de gomme orange.
1H-RMN (DMSO-d6, δ ppm) : 8,65 (d, 1H), 7,40-7,75 (m+d, 4H), 7,35 (d, 1 H), 3,90 (m, 4H), 3,50 (m, 4H).
1.2. 4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazine-1-carboxylique acide, [6-(4-chloro- phényl)-3-nitro-pyridin-2-yl]-amide Voie B :
Sous atmosphère d'azote, on mélange 0,64 g (1,50 mmole) de 4-(3- trifluorométhyl-phényl)-pipérazine-1-carboxylique acide, (6-chloro-3-nitro-pyridin-2- yl)-amide obtenu à l'étape 1.1. (voie B), 0,33 g (2,1 mmole) d'acide 4- chrorobenzèneboronique, 1,87 ml (3,75 mmoles) d'une solution aqueuse 2M de carbonate de sodium et 0,18 g (4,26 mmoles) de chlorure de lithium dans 100 ml d'un mélange préalablement dégazé d'éthanol/toluène/eau (v/v : 1/1/0,4). On ajoute 0,08 g (0,07 mmole) de tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0). On chauffe à 900C sous agitation pendant 8 heures. On refroidit à température ambiante puis on dilue avec 50 ml de dichlorométhane et 25 ml d'eau. On décante la phase organique, on la lave par 25 ml d'eau et 25 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 80:20 puis 60:40 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. On obtient 0,6 g (Rdt : 79%) de produit sous forme d'huile.
1H-RMN (DMSO-CZ6, δ ppm) : 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 3,8 (m, 4H), 3,50 (m, 4H).
Voie A : alternativement, on peut préparer le 4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazine- 1-carboxylique acide, [6-(4-chloro-phényl)-3-nitro-pyridin-2-yl]-amide comme suit. Sous atmosphère d'azote, on mélange 1 g (5,76 mmoles) de 2-amino-6-chloro-3- nitro-pyridine, 1 ,26 g (8.07 mmoles) d'acide 4-chrorobenzèneboronique, 7,2 ml (14,4 mmoles) d'une solution aqueuse 2M de carbonate de sodium et 0,7 g (16,36 mmoles) de chlorure de lithium dans 44 ml d'un mélange préalablement dégazé d'éthanol/toluène/eau (v/v : 1/1/0,4). On ajoute 0,34 g (0,29 mmole) de tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0). On chauffe à 900C sous agitation pendant 18 heures. On refroidit à température ambiante puis on dilue avec 50 ml de dichlorométhane et 25 ml d'eau. On décante la phase organique, on la lave par 25 ml d'eau et 25 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 50:50 puis 80:20 de dichlorométhane et de cyclohexane. On obtient 0,395 g (Rdt : 27%) de 6-(4-chloro-phényI)-3-nitro- pyridin-2-ylamine sous forme de poudre blanche.
LC-MS (m/z) : 250 (MH+)
1H-RMN (DUSO-d6, δ ppm) : 8,45 (d, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 7,95 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,20 (d,1 H).
Ce produit est engagé comme dans l'étape 1.1 pour l'obtention du 4-(3- trifluorométhyl-phényl)-pipérazine-1 -carboxylique acide, [6-(4-chloro-phényl)-3-nitro- pyridin-2-yl]-amide.
1.3. 4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazine-1 -carboxylique acide, [3-amino-6-(4- chloro-phényl)-pyridin-2-yl]-amide
Dans une fiole à hydrogénation, on dissout 0,72 g (1 ,44 mmole) de 4-(3- trifluorométhyl-phényl)-pipérazine-1 -carboxylique acide, [6-(4-chloro-phényl)-3-nitro- pyridin-2-yl]-amide obtenu à l'étape 1.2 (voie A ou B), dans un mélange de 250 mL d'éthanol et 1 ,44 mL d'une solution aqueuse 1M d'acide chlorhydrique (1 ,44 mmole). On ajoute 0,13 g de Platine (0,72 mmole) à 10% sur charbon. On agite le mélange sous atmosphère d'hydrogène à la pression de 40 Psi (2,5 bars) pendant 2 heures. On ajoute 5 ml d'une solution 5N d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol, on filtre sur célite et on lave avec de l'éthanol. On évapore le filtrat pour obtenir 0,57 g (Rdt : 84%) de produit sous forme de poudre rouge.
LC-MS (m/z) : 476 (MH+)
1H-RMN (DMSO-CZ6, δ ppm) : 7,90 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,35 (m, 1 H), 7,20 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,25 (m, 4H).
1.4. [5-(4-chloro-phényl)-[1 ,2,3]triazolo[4,5-i)]pyridin-3-yl]-[4-(3-trifluorométhyl- phényl)-pipérazin-1 -yl]-méthanone
Dans un tricol de 100 ml, on dissout 0,55 g (1 ,17 mmole) de 4-(3-trifiuorométhyl- phényl)-pipérazine-1 -carboxylique acide, [3-amino-6-(4-chloro-phényl)-pyridin-2-yl]- amide obtenu à l'étape 1.3., dans un mélange de 5 ml d'eau et 5 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 37%, refroidi par un bain de glace. A l'aide d'une ampoule à brome, on ajoute goutte à goutte 0,24 g (3,50 mmoles) de nitrite de sodium dissous dans 4 ml d'eau. On agite le mélange pendant deux heures à 00C. On laisse reposer une heure dans le bain de glace puis on filtre le solide. On le lave par 3x1 OmI d'eau pour obtenir un solide beige. On le sèche sous vide en présence de pentoxyde de phosphore. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 80:20 puis 60:40 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. On cristallise l'huile obtenue dans du pentane pour obtenir 0,15 g (Rdt : 26%) de produit sous forme d'une poudre jaune claire.
Point de fusion (0C) : 139-1410C
LC-MS (m Iz) : 487 (MH+)
IR (KBr, cm"1) : 1718, 1591
1H-RMN (DMSO-CZ6, δ ppm) : 8,80 (d, 1H), 8,25 (dd, 3H), 7,60 (d, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1 H), 3,30-4,00 (m, 8H).
Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau :
- dans la colonne « sel », « - » représente un composé sous forme de base libre, alors que « HCI » représente un composé sous forme de chlorhydrate;
- Ph représente un groupe phényle.
Tableau 1
Figure imgf000010_0001
(D
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000011_0001
Les composés selon l'invention présentent de façon surprenante un effet inhibiteur sur l'enzyme MGL (monoacyl glycerol lipase). L'enzyme MGL catalyse l'hydrolyse de dérivés endogènes d'esters monoglycérides de différents acides gras (FEBS Letters 1998, 429, 152-156) et en particulier l'hydrolyse du 2-arachidonoylglycérol (2-AG) et du 1(3)-arachidonoylglycérol (1(3)-AG) (J. Biol. Chem. 1987, 272 (48), 27218-27223 ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99 (16), 10819-10824 ; Biochem. Pharmacol. 2004, 67, 1381-1387 ; Mol. Pharmacol. 2004, 66 (5), 1260-1264). Les dérivés 2-AG et 1(3)-AG en particulier interagissent avec les récepteurs cannabinoïdes (J. Biol. Chem. 1999, 274 (5), 2794-2801 ; J. Biol. Chem. 2000, 275 (1), 605-612 ; British. J. Pharmacol. 2001, 134, 664-672).
Les composés de l'invention bloquent cette voie de dégradation et augmentent les taux tissulaires de ces dérivés et en particulier du 2-AG et/ou du 1(3)-AG. A ce titre, ils peuvent être utilisés dans la prévention et le traitement de pathologies dans lesquelles sont impliqués le 2-AG et/ou le 1 (3)-AG en particulier et/ou tout autre substrat métabolisé par l'enzyme MGL (Progress Lipid Research 2006, 45, 405-446).
Les composés selon l'invention peuvent également avoir de façon additionnelle un effet inhibiteur sur l'enzyme FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase). L'enzyme FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) catalyse l'hydrolyse de dérivés endogènes d'amides et d'esters de différents acides gras tels que la Λ/-arachidonoyléthanolamine (anandamide), la /V-palmitoyléthanolamine, la Λ/-o!éoyléthanolamine ou l'oléamide. Ces dérivés exercent différentes activités pharmacologiques en interagissant, entre autres, avec les récepteurs cannabinoïdes et vanilloïdes.
Les composés de l'invention bloquent cette voie de dégradation et augmentent le taux tissulaire de ces substances endogènes. Ils peuvent être utilisés à ce titre dans la prévention et le traitement des pathologies dans lesquelles les cannabinoïdes endogènes et/ou tout autre substrat métabolisé par l'enzyme FAAH, sont impliqués. Des essais ont consisté à mesurer l'activité in vitro des composés de l'invention sur l'enzyme MGL.
L'activité inhibitrice a été mesurée dans un test radio-enzymatique basé sur la mesure du produit d'hydrolyse du 2-Oléoyl Glycérol ([3H] 2-OG) par la MGL. Les produits d'hydrolyse du [3H] 2-OG, marqué sur le glycérol, sont l'acide oléïque et le [3H]glycérol et la source d'enzyme MGL est un homogénat de cerveau de souris où le cervelet et le bulbe rachidien ont été éliminés. Les cerveaux de souris sont prélevés, stockés à -8O0C jusqu'à leur utilisation ou homogénéisés immédiatement 2 fois 5 secondes à l'aide de l'appareil Precellys à 5000 rpm (Bertin) dans un tampon Tris-HCI 10 mM, NaCI 15OmM, EDTA 1mM (pH8) à 40C. La concentration des homogénats est ensuite ajustée à 7,5 μg/μL.
La gamme de dilution des composés est réalisée à partir de solutions stocks à 20 mM en 100 % DMSO. La première dilution de cette gamme est réalisée en 100 % DMSO puis la deuxième dans le tampon de réaction enzymatique (50 mM phosphate, BSA 0,1 %) aboutissant à la réalisation d'une gamme de concentration 10 fois concentrée. Les composés à tester sont préincubés à la concentration choisie pendant 20 minutes avec la préparation d'homogénat de cerveaux de souris. La concentration finale de DMSO dans la réaction enzymatique n'excède pas 0,1%.
Le dosage de l'activité MGL est réalisée en microplaque 96 puits dans un volume réactionnel final de 100 μL. Brièvement, 75 μg de protéines, préincubés avec les composés à tester, sont dilués dans 50 mM de tampon phosphate contenant 0,1 % de BSA et incubés, pendant 20 minutes à température ambiante, en présence de 50 μM de 2-OG contenant une quantité de [3H] 2-OG de 0,027 μCi/puits (Activité spécifique de 20 Ci/mmole). La réaction est arrêtée et les produits formés sont séparés par l'addition et le mélange de 100 μL de chloroforme/méthanol (1/1). Après 10 minutes d'agitation, la microplaque est centrifugée pendant 15 minutes à 4000g et un aliquot de 30 μL de la phase aqueuse contenant le [3H]glycérol produit est prélevé puis compté pendant 5 minutes par scintillation liquide (Wallac 1450 Microbeta).
L'activité inhibitrice vis-à-vis de MGL est donnée par la concentration qui inhibe 50% de l'activité de MGL. Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent une Cl50 (concentration inhibant de 50% l'activité enzymatique contrôle de la MGL) comprise entre 0,001 et 0,1 μM.
Par exemple, les composés n° 3 et 5 et ont montré une Cl50 de respectivement 0,002 et 0,007 μM.
Des essais ont consisté à mesurer l'activité in vitro des composés de l'invention sur l'enzyme FAAH.
L'activité inhibitrice a été mesurée dans un test radioenzymatique basé sur la mesure du produit d'hydrolyse (éthanolamine [1-3H]) de l'anandamide par la FAAH (Life Science (1995), 56, 1999-2005 et Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics (1997), 283, 729-734). Les produits d'hydrolyse de T[3H] anandamide, marqué sur l'éthanolamine, sont l'acide arachidonique et T[3H] éthanolamine et la source d'enzyme FAAH est un homogénat de cerveau de souris où le cervelet et le bulbe rachidien ont été éliminés. Les cerveaux de souris sont prélevés, stockés à -8O0C jusqu'à leur utilisation ou homogénéisés immédiatement 2 fois 5 secondes à l'aide de l'appareil Precellys à 5000 rpm (Bertin) dans un tampon Tris-HCI 10 mM, NaCI 15OmM, EDTA 1mM (pH8) à 40C. La concentration des homogénats est ensuite ajustée à une concentration de 20 μg/μL.
La gamme de dilution des composés est réalisée à partir de solutions stocks à 20 mM en 100 % DMSO. La première dilution de cette gamme est réalisée en 100 % DMSO puis la deuxième dans le tampon de réaction enzymatique (Tris-HCI 10 mM, NaCI 15OmM, EDTA 1mM (pH8), BSA 0,1 %) aboutissant à la réalisation d'une gamme de concentration 10 fois concentrée. Les composés à tester sont préincubés à la concentration choisie pendant 20 minutes avec la préparation d'homogénat de cerveaux de souris. La concentration finale de DMSO dans la réaction enzymatique n'excède pas 0,1%.
Le dosage de l'activité FAAH est réalisée en microplaque 96 puits dans un volume réactionnel final de 70 μL Brièvement, 200 μg d'homogénat de cerveau de souris, préincubés avec les composés à tester, sont dilués dans Tris-HCI 10 mM, NaCI 15OmM, EDTA 1mM (pH8) contenant 0,1 % de BSA et incubés, pendant 20 minutes à température ambiante, en présence de 10 μM d'anandamide contenant une quantité de [3H]-anandamide de 0,01 μCi/puits (Activité spécifique de 60 Ci/mmole). La réaction est arrêtée et les produits formés sont séparés par l'addition et le mélange de 140 μL de chloroforme/méthanol (2/1). Après 10 minutes d'agitation, la microplaque est centrifugée pendant 15 minutes à 4000g et un aliquot de 30 μl_ de la phase aqueuse contenant P[3H]éthanolamine produit est prélevé puis compté pendant 5 minutes par scintillation liquide (Wallac 1450 Microbeta).
Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent une Cl50 (concentration inhibant de 50% l'activité enzymatique contrôle de la FAAH) comprise entre 0,001 et 0,1 μM. Par exemple, le composé n° 3 a montré une Cl50 de 0,002 μM.
Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice sélective vis-à-vis de MGL ou mixte vis-à-vis de MGL et FAAH.
Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs de l'enzyme MGL ou des enzymes MGL et FAAH.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I).
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et la prévention de : la douleur notamment les douleurs aiguës ou chroniques de type neurogène : migraine, douleurs neuropathiques incluant les formes associées au virus de l'herpès et au diabète ; les douleurs aiguës ou chroniques associées aux maladies inflammatoires : arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, syndrome du colon irritable ; les douleurs aiguës ou chroniques périphériques ; les vertiges, les vomissements, les nausées en particulier celles consécutives à une chimiothérapie ; les troubles du comportement alimentaire en particulier les anorexies et cachexies de diverses natures ; le syndrome métabolique et ses manifestations, incluant l'obésité ; les dyslipidémies et leurs manifestations, incluant l'athérosclérose et les maladies coronariennes ; les pathologies neurologiques et psychiatriques : tremblements, dyskinésies, dystonies, spasticité, comportements compulsifs et obsessionnels, syndrome de Tourette, toutes les formes de dépression et d'anxiété de toute nature et origine, troubles de l'humeur, psychoses ; les maladies neuro-dégénératives aiguës et chroniques : maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, démence sénile, chorée de Huntington, lésions liées à l'ischémie cérébrale et aux traumatismes crâniens et médullaires, la sclérose latérale amyotrophique ;
Pépilepsie ; les troubles du sommeil incluant les apnées du sommeil ; les maladies cardiovasculaires en particulier hypertension, arythmies cardiaques, artériosclérose, crise cardiaque, ischémies cardiaques ; l'ischémie rénale ; les cancers : tumeurs bénignes de la peau, papillomes et tumeurs cérébrales, tumeurs de la prostate, tumeurs cérébrales (glioblastomes, médullo- épithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaires, astrocytomes, astroblastomes, épendyomes, oligodendrogliomes, tumeur du plexus, neuroepithéliomes, tumeur de l'épiphyse, épendymoblastomes, méningiomes malins, sarcomatoses, mélanomes malins, schwénnomes) ; les désordres du système immunitaire, notamment les maladies auto- immunes : psoriasis, lupus érythémateux, maladies du tissu conjonctif ou connectivités, syndrome de Sjôgren's, spondylarthrite ankylosante, spondylarthrite indifférenciée, maladie de Behcet's, anémies auto-immunes hémolytiques, sclérose en plaques, sclérose latérale amyotrophique, amyloses, rejet de greffes, maladies affectant la lignée plasmocytaire ; les maladies allergiques : l'hypersensibilité immédiate ou retardée, rhinites ou conjonctivites allergiques, dermatites de contact ; les maladies infectieuses parasitaires, virales ou bactériennes : SIDA, méningites ; les maladies inflammatoires, notamment les maladies articulaires : arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, syndrome du colon irritable ; l'ostéoporose ; les affections oculaires : hypertension oculaire, glaucome ; les affections pulmonaires : maladies des voies respiratoires, bronchospasmes, toux, asthme, bronchite chronique, obstruction chronique des voies respiratoires, emphysème ; les maladies gastro-intestinales: syndrome du colon irritable, désordres inflammatoires intestinaux, ulcères, diarrhées ; l'incontinence urinaire et l'inflammation vésicale.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvatee dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, infra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvate ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscarmellose sodique 6,0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvates.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule (I)
Figure imgf000018_0001
dans laquelle :
A et X représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupement CH,
R1 représente un groupement aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C-r C6)alkyle, halo(CrC6)alkyle, (CrC6)alcoxy, halo(CrC6)alcoxy,
R2 représente un groupement aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, méthoxy, trifluorométhoxy, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que A représente un atome d'azote,
X représente un groupement CH, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
3. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que
R1 représente un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1- C6)alkyle, halo(CrC6)alkyle, (CrC6)alcoxy, halo(CrC6)alcoxy, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
4. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que
R1 représente un groupe phényle, furane, thiophène ou naphtalène, éventuellement substitué par un atome d'halogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
5. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
- [5-(2-Chloro-phényl)-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl]-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)- pipérazin-1 ~yl]-méthanone
- [5-(3-Chloro-phényl)-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl]-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)- pipérazin-1 -yl]-méthanone
- [5-(4-Chloro-phényl)-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl]-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)- pipérazin-1 -yl]-méthanone
- (5-Furan-3-yl-[1 ,2,3]triazolo[4J5-b]pyridin-3-yl)-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)- pipérazin-1 -yl]-méthanone
- (5-Thiophèn-3-yl-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)- pipérazin-1 -yl]-méthanone
- (5-Naphthalèn-2-yl-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)- pipérazin-1 -yl]-méthanone
- (5-Naphthalèn-1-yl-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)- pipérazin-1 -yl]-méthanone.
6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on transforme un composé de formule générale (VIII)
Figure imgf000019_0001
(VlII) dans laquelle, R-i, R2, X et A sont tels que définis dans la formule (I) selon la revendication 1 , en composé de formule générale (I), par une réaction de diazotation-cyclisation, sous l'action d'un nitrite.
7. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I).
8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvate de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention d'une pathologie dans laquelle le 2-arachidonoylglycérol (2-AG) et le 1 (3)-arachidonoylglycérol endogènes et/ou tout autre substrat métabolisé par l'enzyme MGL sont impliqués.
10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention d'une pathologie dans laquelle l'anandamide endogène et/ou tout autre substrat métabolisé par l'enzyme FAAH sont impliqués.
11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, à l'état de base, d'hydrate ou de solvate pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les douleurs aiguës ou chroniques, les vertiges, les vomissements, les nausées, les troubles du comportement alimentaire, le syndrome métabolique, les dyslipidémies, les pathologies neurologiques et psychiatriques, les maladies neuro-dégénératives aiguës ou chroniques, l'épilepsie, les troubles du sommeil, les maladies cardiovasculaires, l'ischémie rénale, les cancers, les désordres du système immunitaire, les maladies allergiques, les maladies infectieuses parasitaires, virales ou bactériennes, les maladies inflammatoires, l'ostéoporose, les affections oculaires, les affections pulmonaires, les maladies gastro-intestinales, l'incontinence urinaire, l'inflammation vésicale.
12. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, à l'état de base, d'hydrate ou de solvate pharmaceutiquement acceptable, pour la prévention ou le traitement des douleurs aiguës ou chroniques, des vertiges, des vomissements, des nausées, des troubles du comportement alimentaire, du syndrome métabolique, des dyslipidémies, des pathologies neurologiques et psychiatriques, des maladies neuro-dégénératives aiguës ou chroniques, de l'épilepsie, des troubles du sommeil, des maladies cardiovasculaires, de l'ischémie rénale, des cancers, des désordres du système immunitaire, des maladies allergiques, des maladies infectieuses parasitaires, virales ou bactériennes, des maladies inflammatoires, de l'ostéoporose, des affections oculaires, des affections pulmonaires, des maladies gastro-intestinales, de l'incontinence urinaire, de l'inflammation vésicale.
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Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011030798A1 (fr) 2009-09-09 2011-03-17 大日本住友製薬株式会社 Dérivés de 8-oxodihydropurine
WO2011085216A2 (fr) 2010-01-08 2011-07-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Utilisation d'inhibiteurs de faah pour traiter la maladie de parkinson et le syndrome des jambes sans repos
WO2011145035A1 (fr) * 2010-05-17 2011-11-24 Indian Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Nouveau composés de 3,5-disubstitués-3h-imidazo[4,5-b]pyridine et 3,5- disubstitués -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine utilisés comme modulateurs des protéines kinases
WO2012054716A1 (fr) * 2010-10-22 2012-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv. Pipéridin-4-yl-azétidine diamides en tant qu'inhibiteurs de la monoacylglycérol lipase
WO2012105635A1 (fr) * 2011-02-03 2012-08-09 大日本住友製薬株式会社 Dérivé de 8-oxodihydropurine 2-oxy-substitué
WO2013049289A1 (fr) * 2011-09-30 2013-04-04 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibiteurs de monoacylglycérol lipase pour le traitement de maladies métaboliques et de troubles apparentés
WO2013049293A1 (fr) * 2011-09-30 2013-04-04 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibiteurs de monoacylglycérol lipase pour le traitement de maladies métaboliques et de troubles apparentés
US8513423B2 (en) 2010-10-22 2013-08-20 Janssen Pharmaceutica, Nv Piperidin-4-yl-azetidine diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
US8575363B2 (en) 2010-10-22 2013-11-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Amino-pyrrolidine-azetidine diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
US8637498B2 (en) 2010-09-27 2014-01-28 Janssen Pharmaceutica, Nv Oxopiperazine-azetidine amides and oxodiazepine-azetidine amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
US8722658B2 (en) 2009-04-22 2014-05-13 Janssen Pharmaceutica Nv Azetidinyl diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
TWI469979B (zh) * 2008-12-24 2015-01-21 Bial Portela & Ca Sa 脂肪酸醯胺水解酶(faah)抑制劑、以及其藥學組成物與用途
US9951069B1 (en) 2017-01-11 2018-04-24 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US10421756B2 (en) 2015-07-06 2019-09-24 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic N-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
US10919902B2 (en) 2015-07-06 2021-02-16 Alkermes, Inc. Hetero-halo inhibitors of histone deacetylase
US11225475B2 (en) 2017-08-07 2022-01-18 Alkermes, Inc. Substituted pyridines as inhibitors of histone deacetylase

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2915198B1 (fr) * 2007-04-18 2009-12-18 Sanofi Aventis Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyridine -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
US20130224151A1 (en) 2010-03-31 2013-08-29 United States Of America Use of FAAH Inhibitors for Treating Abdominal, Visceral and Pelvic Pain
US8835417B2 (en) * 2011-09-30 2014-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline hydrochloride salt of (1-(4-fluorophenyl)-1H-indol-5-yl)-(3-(4-(thiazole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)methanone
MY169268A (en) * 2012-03-30 2019-03-20 Rhizen Pharmaceuticals S A Novel 3,5-disubstituted-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5-disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases
DK3328849T5 (da) 2015-07-31 2021-02-15 Pfizer 1,1,1-trifluor-3-hydroxypropan-2-yl-carbamat-derivater og 1,1,1-trifluor-4-hydroxybutan-2-yl-carbamat-derivater som magl-inhibitorer
WO2018098491A1 (fr) 2016-11-28 2018-05-31 Praxis Precision Medicines, Inc. Composés et procédés d'utilisation desdits composés
BR112019010880A2 (pt) 2016-11-28 2019-10-01 Praxis Prec Medicines Inc compostos e seus métodos de uso
CN110382479A (zh) 2017-01-20 2019-10-25 辉瑞大药厂 作为magl抑制剂的氨基甲酸1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯衍生物
SG11201906427QA (en) 2017-01-23 2019-08-27 Pfizer Heterocyclic spiro compounds as magl inhibitors
US11492345B2 (en) 2017-02-13 2022-11-08 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11731966B2 (en) 2017-04-04 2023-08-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
WO2019035951A1 (fr) 2017-08-15 2019-02-21 Praxis Precision Medicines, Inc. Composés et leurs méthodes d'utilisation
SG11202011879RA (en) 2018-05-30 2020-12-30 Praxis Prec Medicines Inc Ion channel modulators
US11773099B2 (en) 2019-05-28 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11505554B2 (en) 2019-05-31 2022-11-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted pyridines as ion channel modulators
US11279700B2 (en) 2019-05-31 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Ion channel modulators
US11767325B2 (en) 2019-11-26 2023-09-26 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as ion channel modulators

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002055083A1 (fr) * 2001-01-10 2002-07-18 Vernalis Research Limited Derives de triazolo[4,5-d] pyrimidine et leur utilisation en tant qu'agonistes de recepteur purinergique
WO2004035550A1 (fr) * 2002-10-12 2004-04-29 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Inhibiteurs bicycliques de la lipase hormono-sensible
WO2005073199A1 (fr) * 2004-02-02 2005-08-11 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Derives d'indazole utilises comme inhibiteurs de la lipase hormono-sensible
WO2007045392A1 (fr) * 2005-10-19 2007-04-26 Sanofi-Aventis Derives de triazolopyridine utilises comme inhibiteurs de lipases et de phospholipases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
FR2915198B1 (fr) * 2007-04-18 2009-12-18 Sanofi Aventis Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyridine -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2915199B1 (fr) * 2007-04-18 2010-01-22 Sanofi Aventis Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002055083A1 (fr) * 2001-01-10 2002-07-18 Vernalis Research Limited Derives de triazolo[4,5-d] pyrimidine et leur utilisation en tant qu'agonistes de recepteur purinergique
WO2004035550A1 (fr) * 2002-10-12 2004-04-29 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Inhibiteurs bicycliques de la lipase hormono-sensible
WO2005073199A1 (fr) * 2004-02-02 2005-08-11 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Derives d'indazole utilises comme inhibiteurs de la lipase hormono-sensible
WO2007045392A1 (fr) * 2005-10-19 2007-04-26 Sanofi-Aventis Derives de triazolopyridine utilises comme inhibiteurs de lipases et de phospholipases

Cited By (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015071622A (ja) * 2008-12-24 2015-04-16 バイアル ポルテラ アンド シーエイ エス エイＢＩＡＬ−Ｐｏｒｔｅｌａ ＆ Ｃａ， Ｓ．Ａ． 医薬品
TWI469979B (zh) * 2008-12-24 2015-01-21 Bial Portela & Ca Sa 脂肪酸醯胺水解酶(faah)抑制劑、以及其藥學組成物與用途
US8962607B2 (en) 2009-04-22 2015-02-24 Janssen Pharmaceutica Nv Azetidinyl diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
US8722658B2 (en) 2009-04-22 2014-05-13 Janssen Pharmaceutica Nv Azetidinyl diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
WO2011030798A1 (fr) 2009-09-09 2011-03-17 大日本住友製薬株式会社 Dérivés de 8-oxodihydropurine
AU2010293429B2 (en) * 2009-09-09 2015-12-17 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 8-oxodihydropurine derivative
JP5738766B2 (ja) * 2009-09-09 2015-06-24 大日本住友製薬株式会社 ８−オキソジヒドロプリン誘導体
CN102656172A (zh) * 2009-09-09 2012-09-05 大日本住友制药株式会社 8-氧代二氢嘌呤衍生物
US8735406B2 (en) 2009-09-09 2014-05-27 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 8-oxodihydropurine derivative
WO2011085216A2 (fr) 2010-01-08 2011-07-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Utilisation d'inhibiteurs de faah pour traiter la maladie de parkinson et le syndrome des jambes sans repos
CN103068824B (zh) * 2010-05-17 2017-09-08 印蔻真治疗公司 作为蛋白激酶调节剂的新型3,5‑二取代‑3h‑咪唑并[4,5‑b]吡啶和3,5‑二取代‑3h‑[1,2,3]三唑并[4,5‑b]吡啶化合物
EA025281B9 (ru) * 2010-05-17 2017-08-31 Инкозен Терапьютикс Пвт. Лтд. СОЕДИНЕНИЯ 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-ИМИДАЗО[4,5-b]ПИРИДИНА И 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-[1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-b]ПИРИДИНА КАК МОДУЛЯТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗ
AU2016200569B2 (en) * 2010-05-17 2017-07-20 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstituted -3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
WO2011145035A1 (fr) * 2010-05-17 2011-11-24 Indian Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Nouveau composés de 3,5-disubstitués-3h-imidazo[4,5-b]pyridine et 3,5- disubstitués -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine utilisés comme modulateurs des protéines kinases
US8481739B2 (en) 2010-05-17 2013-07-09 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. 3,5-Disubstituted-3H-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5-disubstituted-3H[1,2,3]triazolo [4,5-b] Pyridine Compounds as Modulators of protein kinases
CN103068824A (zh) * 2010-05-17 2013-04-24 印蔻真治疗公司 作为蛋白激酶调节剂的新型3，5-二取代-3h-咪唑并[4，5-b]吡啶和3，5-二取代-3h-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶化合物
US8912331B2 (en) 2010-05-17 2014-12-16 Rhizen Pharmaceuticals Sa 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-B] pyridine compounds as modulators of protein kinases
JP2013529207A (ja) * 2010-05-17 2013-07-18 インコゼン セラピューティクス プライベート リミテッド プロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン化合物および３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物
JP2016164184A (ja) * 2010-05-17 2016-09-08 インコゼン セラピューティクス プライベート リミテッド プロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン化合物および３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物
EA025281B1 (ru) * 2010-05-17 2016-12-30 Инкозен Терапьютикс Пвт. Лтд. СОЕДИНЕНИЯ 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-ИМИДАЗО[4,5-b]ПИРИДИНА И 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-[1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-b]ПИРИДИНА КАК МОДУЛЯТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗ
US10087182B2 (en) 2010-05-17 2018-10-02 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-B] pyridine compounds as modulators of protein kinases
US10590129B2 (en) 2010-05-17 2020-03-17 Rhizen Pharmaceuticals Sa 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-B] pyridine compounds as modulators of protein kinases
AU2011254242B2 (en) * 2010-05-17 2015-10-29 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3H-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
US8637498B2 (en) 2010-09-27 2014-01-28 Janssen Pharmaceutica, Nv Oxopiperazine-azetidine amides and oxodiazepine-azetidine amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
US8513423B2 (en) 2010-10-22 2013-08-20 Janssen Pharmaceutica, Nv Piperidin-4-yl-azetidine diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
WO2012054716A1 (fr) * 2010-10-22 2012-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv. Pipéridin-4-yl-azétidine diamides en tant qu'inhibiteurs de la monoacylglycérol lipase
US8575363B2 (en) 2010-10-22 2013-11-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Amino-pyrrolidine-azetidine diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
WO2012105635A1 (fr) * 2011-02-03 2012-08-09 大日本住友製薬株式会社 Dérivé de 8-oxodihydropurine 2-oxy-substitué
US8987247B2 (en) 2011-09-30 2015-03-24 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase inhibitors for the treatment of metabolic diseases and related disorders
WO2013049293A1 (fr) * 2011-09-30 2013-04-04 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibiteurs de monoacylglycérol lipase pour le traitement de maladies métaboliques et de troubles apparentés
WO2013049289A1 (fr) * 2011-09-30 2013-04-04 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibiteurs de monoacylglycérol lipase pour le traitement de maladies métaboliques et de troubles apparentés
US9375430B2 (en) 2011-09-30 2016-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase inhibitors for the treatment of metabolic diseases and related disorders
US10919902B2 (en) 2015-07-06 2021-02-16 Alkermes, Inc. Hetero-halo inhibitors of histone deacetylase
US10421756B2 (en) 2015-07-06 2019-09-24 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic N-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
US11858939B2 (en) 2015-07-06 2024-01-02 Alkermes, Inc. Hetero-halo inhibitors of histone deacetylase
US10519149B2 (en) 2017-01-11 2019-12-31 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US10696673B2 (en) 2017-01-11 2020-06-30 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US10793567B2 (en) 2017-01-11 2020-10-06 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US9951069B1 (en) 2017-01-11 2018-04-24 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US11225479B2 (en) 2017-01-11 2022-01-18 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US11286256B2 (en) 2017-01-11 2022-03-29 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US11987580B2 (en) 2017-01-11 2024-05-21 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US11225475B2 (en) 2017-08-07 2022-01-18 Alkermes, Inc. Substituted pyridines as inhibitors of histone deacetylase
US11912702B2 (en) 2017-08-07 2024-02-27 Alkermes, Inc. Substituted pyridines as inhibitors of histone deacetylase

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EP2146992A1 (fr) 2010-01-27
CL2008001103A1 (es) 2009-01-16

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CA2683929A1 (fr) Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
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