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WO2009044018A2 - Dérivés de 1-0x0-1,2-dihydroisoquinoleine-5-carboxamides et de 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique - Google Patents

Dérivés de 1-0x0-1,2-dihydroisoquinoleine-5-carboxamides et de 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique Download PDF

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Michel Evers
Arielle Genevois-Borella
Andreas Karlsson
Jean-Luc Malleron
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Sanofi-Aventis
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Definitions

  • the present invention relates to 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-5-carboxamide derivatives and 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide derivatives, to their preparation and to their therapeutic application.
  • a ⁇ peptide amyloid ⁇
  • the production and progressive accumulation of this peptide could play a crucial role in the onset and progression of Alzheimer's pathology, based on the hypothesis of an amyloid cascade (D. Seiko et al., Nature 399A (1999) 23 Roggo et al., Top Med, Chem 2. (2002) 359, A. Ghosh et al, Curr Med, Chem 9 (2002) 1135).
  • the A ⁇ peptide comes from the APP protein (Amyloid Precursor Protein), which can be cleaved by at least three different proteolytic activities: 1) cleavage in the A ⁇ region by an ⁇ -secretase activity (thus preventing the formation of A ⁇ ); 2) cleavage at the N-terminus of A ⁇ by ⁇ -secretase activity; 3) cleavage at the C-terminal end of A ⁇ by ⁇ -secretase activity.
  • the consecutive cleavage of the APP protein at the ⁇ and ⁇ sites leads to the formation of the A ⁇ peptide (M. Citron Nat Rev. Neurosci, 5 (2004) 677-685, D. Beher et al., Expert Opin. Invest Drugs 14 (2005) 1385-1409).
  • R6 in which: R1 represents a hydrogen atom, a (Ci-C 10) alkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (CH 2) n - (Ci-C 6) alkenyl, (CH 2) n - (C 1 -C 6 ) alkynyl, (C 1 -C 6) alkyl-Z- (C 1 -C 6) alkyl, wherein Z represents a heteroatom selected from O, N and S (O) m , or R 1 represents a group COOR, S (O) R 01, aryl or aralkyl; (C 1 -C 10 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (CH 2 ) n - (C 1 -C 6 ) alkyl, (CH 2 ) n - (C 1 -C 6 ) alkynyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-Z- (C 1 -C
  • R 2 is one or more groups selected from hydrogen, halogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 1 -C 4 ) alkenyl, (C 1 -C 6 alkyl), (C) 1 -
  • R3 represents a trifluoromethyl group
  • R4 and R5 represent a hydrogen atom, or R4 and R5 together with the carbon atom carrying them form a saturated ring containing from 3 to 6 carbon atoms and optionally containing from 0 to 1 heteroatom chosen from O, N or S
  • R6 represents a group selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl (C 1 - C 6 ) alkyl, halofd-C6 alkyl, nitro, amino, NR7R8, COOR, NR7 (SO 2 ) R8, CONR7R8, aryl, said aryl group being optionally substituted with one or more groups selected from halogen atom, a (CrC 6) alkyl, (C 1 -C 6 JaIcOXy or cyano,
  • R, R7 and R8 represent, independently of one another, one or more groups selected from a hydrogen atom, a (CrCeJalkyle, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 3 - C ⁇ cycloalkyletCrCeJalkyle, an aryl, aryl (C 1 -C 6 ) alkylene group, or else R 7 and R 8 may form, with the atom bearing them, a saturated, partially unsaturated or unsaturated ring containing from 5 to 7 carbon atoms and possibly containing, in addition, a heteroatom selected from O, N or S (O) 01,
  • X represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • m represents an integer that can take the values O
  • 1 or 2 and n represents an integer that can take the values 1, 2, 3, 4, 5 or 6,
  • the carbon bearing the benzyl group substituted by R2 is of absolute configuration S
  • the carbon carrying the hydroxyl group is of absolute configuration R.
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts can be prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • t and z may take the values from 1 to 10, a chain or carbon ring possibly containing from t to z carbon atoms, for example C 1 -C 3 can characterize a carbon chain having 1 to 3 carbon atoms;
  • halogen atom a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine
  • alkyl group a saturated linear or branched aliphatic group.
  • alkyl group a saturated linear or branched aliphatic group.
  • a cycloalkyl group a cyclic alkyl group.
  • cyclopropyl methylcyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups, and the like;
  • an alkylene group a divalent saturated, linear or branched aliphatic group.
  • a C 1-3 -alkylene group represents a divalent carbon chain of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, such as a methylenyl (-CH 2 -), an ethylenyl (-CH 2 CH 2 - ), a 1-methylethylenyl (-CH (CH 3 ) CH 2 -), a propylenyl (-CH 2 CH 2 CH 2 -);
  • alkenyl group a linear or branched, mono- or poly-unsaturated aliphatic group, comprising, for example, one or two ethylenic unsaturations;
  • alkynyl group a linear or branched, mono- or poly-unsaturated aliphatic group, comprising, for example, one or two acetylenic unsaturations;
  • alkoxy group an -O-alkyl radical in which the alkyl group is as previously defined
  • a halo (C 1 -C 6 ) alkyl group an alkyl group in which one or more hydrogen atoms have been substituted by a halogen atom.
  • a halo (C 1 -C 6 ) alkyl group an alkyl group in which one or more hydrogen atoms have been substituted by a halogen atom.
  • halo (C 1 -C 6 ) alkoxy group an -O-alkyl radical in which the alkyl group is as defined above and which is substituted with one or more identical halogen atoms or different.
  • groups OCF 3 , OCHF 2 and OCCI 3 By way of examples, mention may be made of groups OCF 3 , OCHF 2 and OCCI 3 .
  • the sulfur and nitrogen atoms may be present in the oxidized state (N-oxide, sulphoxide, sulphone, etc.);
  • aryl group a cyclic aromatic group comprising between 6 and 14 carbon atoms.
  • aryl group mention may be made of phenyl or naphthyl.
  • a first group of compounds consists of the compounds for which:
  • X represents a carbon atom.
  • a second group of compounds consists of the compounds for which:
  • X represents a nitrogen atom.
  • a third group of compounds consists of the compounds for which:
  • R1 represents a (C 1 -C 10 ) alkyl group, optionally substituted with one or more (C 1 -C 10 ) alkyl groups;
  • R2, R4 and R5 represent a hydrogen atom
  • R6 represents a group selected from a hydrogen atom or a halogen atom.
  • a protective group Pg is understood to mean a group that makes it possible, on the one hand, to protect a reactive function such as a hydroxyl or an amine during a synthesis and, on the other hand, to regenerate the intact reactive function at the end of synthesis. Examples of protecting groups and methods of protection and deprotection are given in "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2 ⁇ d Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.
  • leaving group is meant, in what follows, a group that can be easily cleaved from a molecule by breaking a heterolytic bond, with departure from an electronic pair. This group can thus be easily replaced by another group during a substitution reaction, for example.
  • Such leaving groups are, for example, halogens or an activated hydroxy group such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, triflate, acetate, etc. Examples of leaving groups as well as references for their preparation are given in Advances in Organic Chemistry, J. March, 3 rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
  • the starting compounds and the reagents when their method of preparation is not described, are commercially available or described in the literature, or they can be prepared according to the methods described therein or are known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formula (I) can be prepared according to the process illustrated by the following scheme 1.
  • the compound of general formula (I) is prepared from a compound of general formula (III), in which R 1 and R 6 are as defined in general formula (I), on which the amine function of the compound of general formula (II), wherein
  • R2, R3, R4 and R5 are as defined in general formula (I).
  • This reaction is carried out in an anhydrous medium, preferably inert (nitrogen or argon for example) and using conventional amine-acid coupling agents such as DCC, PyBOP, EDCI, in solvents such as dichloromethane, THF, ether or chloroform at a temperature between 20 0 C and the reflux temperature of the solvent.
  • anhydrous medium preferably inert (nitrogen or argon for example) and using conventional amine-acid coupling agents such as DCC, PyBOP, EDCI, in solvents such as dichloromethane, THF, ether or chloroform at a temperature between 20 0 C and the reflux temperature of the solvent.
  • the compound of general formula (II), wherein R2, R3, R4 and R5 are as defined in general formula (I), may be prepared from the compound of general formula (IV), wherein R2, R3, R4 and R5 are as defined in the general formula (I), by deprotection of the primary amine by the action of an acid (hydrochloric acid for example) in solution in a solvent or a mixture of ethereal solvent (diethyl ether for example) and / or chlorinated (dichloromethane for example), according to the process illustrated in Scheme 2 which follows.
  • the compound of general formula (IV), wherein R2, R3, R4 and R5 are as defined in general formula (I), may be prepared by reacting a benzylamine derivative of general formula (VI), for which R 3, R 4 and R 5 are as defined in the general formula (I) with an oxirane of general formula (V), for which R 2 is as defined in the general formula (I), operating in an anhydrous medium, preferably inert (nitrogen or argon for example), in a chlorinated solvent (dichloromethane for example) and presence of triflate anion (scandium triflate for example).
  • the compounds of general formula (MIa) can be obtained from compounds of general formula (XXVI), reacted with carbon monoxide in the presence of acetate ions (potassium or sodium), alkaline iodide (iodide sodium or potassium for example) a palladium catalyst (palladium acetate for example), a phosphine (triphenylphosphine for example) in solution in an organic solvent (dimethylformamide or dimethylsulfoxide for example) and in the presence of water .
  • the reaction takes place under a pressure of carbon monoxide pressure of 1 to 100 atmospheres and at a temperature between 20 0 C and 12O 0 C, by analogy with the work of D. Milstein et al. J. Am. Chem. Soc. (1989) 8742 and TW Ku et al. Tetrahedron Lett. (1997) 3131.
  • the compounds of general formula (IMb) can be obtained from compounds of general formula (XXVIII) under the same conditions as those used for the preparation of compounds of general formula (IHa).
  • the compounds of general formula (XXVIII) can be prepared by the action of an orthoformate (methyl orthoformate for example) in the presence of a base (methanolate or sodium ethanolate for example) on compounds of general formula (XXIX) in solution in an alcoholic solvent (methanol or ethanol for example). The reaction is preferably carried out at a temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • the compounds of general formula (XXIX) can be prepared by the action of an amine of general formula RI-NH 2 on methyl 2-amino-5-chloro-3-iodobenzoate in the presence of trimethylaluminium in an organic solvent (toluene by example) at a temperature between 20 0 C and the reflux temperature of the solvent.
  • the compounds of formula (HIa) and (HIb) are useful as synthesis intermediates of the compounds of formula (I).
  • the products of formula (I) may be subjected, if desired and if necessary, to obtaining products of formula (I) or to being converted into other products of formula (I), to one or more of the reactions of the following transformations, in any order: a) an esterification or amidation reaction of an acid function, b) an ester functional hydrolysis reaction in the acid function, c) a hydroxyl functional conversion reaction in an alkoxy function, d) an alcohol function oxidation reaction based on aldehyde, ketone or acid, e) an alcohol function reduction reaction, aldehyde or ketone alcohol function, f) a reductive amination reaction of an aldehyde or ketone function , g) an alkenyl group oxidation reaction according to aldehyde or ketone, h) an oxidation reaction of a thioether to sulfone or sulfoxide, i) an alkylation reaction of a sulfonamide, j)
  • the compounds of formula (I) may be purified by methods known to those skilled in the art, for example by crystallization, chromatography or extraction.
  • Example 1 The preparation of 5-iodo-2H-isoquinolin-1-one is described in the literature; Threadgill M.D. et al., J.Chem.So ⁇ , Perkin Trans 1 2002, 335.
  • the 320 mg 0 of brown oil obtained are purified by flash chromatography on silica (column: 35 g, granulometry: 20-40 ⁇ m spherical, eluent: heptane 80% - ethyl acetate 20%). After concentrating the fractions under reduced pressure, 165 mg of 5-iodo-2- (1-propylbutyl) isoquinolin-1 (2H) -one are obtained in the form of a yellow solid.
  • the 12 g of crude product obtained are purified by flash chromatography on silica (column: 200 g, particle size: 15-40 ⁇ m, eluent: 100% dichloromethane). After concentrating the fractions under reduced pressure, 3.21 g of 2-amino-5-chloro-3-iodo- ⁇ - (1-propylbutyl) benzamide are obtained.
  • the aqueous phase is extracted with 50 cm 3 of dichloromethane.
  • the organic phases are combined, washed with 50 cm 3 of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated by rotary evaporation under reduced pressure (5 kPa).
  • the ocher product obtained is purified by flash chromatography on silica (column: 200 g, particle size: 15-40 ⁇ m, eluent: 100% dichloromethane). After concentration of the fractions under reduced pressure, 2.09 g of 6-chloro-8-iodo-3- (1-propylbutyl) quinazolin-4 (3H) -one are obtained.
  • the reaction mixture is bubbled with carbon monoxide and is then heated at 100 ° C. for 6 h 30 min. It is cooled to a temperature close to 20 0 C to be filtered on a pellet of Celite 545, rinsed with 20 cm 3 of dimethylformamide and 20 cm 3 of ethyl acetate. The filtrate is evaporated on a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa). The orange solution obtained is taken up in a mixture of 100 g of ice-water and 100 cm 3 of ethyl acetate. The pH is brought to 10 with 5M sodium hydroxide. After decantation, the aqueous phase is washed with twice 40 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined and then washed with 30 cm 3 of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa).
  • the yellow-green oil obtained is purified by flash chromatography on silica (column: 90 g, particle size: 15-40 ⁇ m, eluent: 100% dichloromethane gradient at 100.degree. 95% dichloromethane - 5% methanol). After concentration of the fractions under reduced pressure, 0.28 g of 6-chloro-4-oxo-3- (1-propylbutyl) -3,4-dihydroquinazoline-8-carboxylic acid is obtained.
  • the solution is stirred for 20 h at 20 ° C. 15 cm 3 of water are added to the reaction medium.
  • the aqueous phase is extracted with 15 cm 3 of dichloromethane.
  • the organic phases are combined, washed with 10 cm 3 of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulphate and concentrated in a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa).
  • the 740 mg of product obtained are purified by flash chromatography on silica (column: 70 g, particle size: 15-40 ⁇ m, eluent: gradient 100% 100% dichloromethane to 95% dichloromethane-5% methanol).
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures and the physical properties of some examples of compounds according to the invention.
  • - PF ( 0 C) represents the melting point of the compound in degrees Celsius;
  • the compounds according to the invention were the subject of pharmacological tests to determine their inhibitory effect vis-à-vis the ⁇ -secretase activity.
  • Tests consisted in measuring the in vitro inhibition of the ⁇ -secretase activity by the compounds of the invention, by the use of the "BACE-1 FRET Assay Kit, Red” test available from PanVera-Invitrogen Inc.
  • the ⁇ -secretase activity measured corresponds to that of a purified recombinant form of the human BACE1 aspartyl protease (the latter comprising a C-terminal hexa-histidine tag) produced by expression in Drosophila cells.
  • the purified enzyme is packaged in TRIS buffer (18 mM) at pH 7.5 containing NaCl (0.45 M), MnCl 2 (0.9 mM), CaCl 2 (0.9 mM), alpha D methylmannoside, 10% glycerol, and stored at -80 ° C. until use.
  • the BACE1 activity is measured according to the cleavage of a fluorogenic peptide substrate marketed by INVITROGEN (PANVERA BACE1 / ⁇ -secretase FRET assay kit,
  • Red reference P2985
  • FRET resonance fluorescence energy transfer
  • the test is carried out in a 96-well black microplate to determine the inhibition of the enzymatic activity by the products of the invention.
  • the commercial solution of peptide substrate (Panvera, reference P2986) is at a concentration of 75 ⁇ M in ammonium bicarbonate at 50 mM, and stored at -20 ° C. in the dark from light until use. Dilutions of the test products are prepared in DMSO from 10 mM stock solution.
  • the products of the invention are incubated at room temperature with the peptide substrate (final concentration of 0.25 ⁇ M) and the purified enzyme (final concentration of 10 nM), in buffer sodium acetate (50 mM, pH 4.5) (commercial kit buffer, P2988), usually for 60 minutes, protected from light.
  • the final percentage of DMSO does not exceed 10%.
  • the fluorescence is measured in a spectrofluorometer at excitation wavelengths around 543 nM and emission around 585 nM. For each concentration of product tested, the fluorescent signal is compared to the maximum signal obtained when the peptide substrate is only incubated with the enzyme.
  • the inhibitory activity of the products of the invention is then evaluated by measuring IC50 (product concentration giving 50% inhibition of the enzymatic activity) by means of a non-linear regression analysis (computer application Xlfit, IDBS TM).
  • Cl 50 are between 0.1 and 5 ⁇ M.
  • the compounds according to the invention can therefore be used for the preparation of medicaments, in particular inhibitory drugs for the production of A ⁇ .
  • the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid.
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Parkinson's disease, Huntington, Creutzfeld-Jacob disease, Down's syndrome, Lewy body dementia, senile dementia, frontotemporal dementia, cerebral and systemic amyloidosis, mild cognitive disorders, amyloid cerebral angiopathy, primary and secondary disorders of memory, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, peripheral neuropathies, diabetic neuropathies, migraine, mood disorders, depression, anxiety, vascular disorders such as atherosclerosis, cerebrovascular ischemia, tumors and cell proliferation.
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Parkinson's disease, Huntington, Creutzfeld-Jacob disease, Down's syndrome, Lewy body dementia, senile dementia, frontotemporal dementia, cerebral and systemic amyloidosis, mild cognitive disorders, amyloid cerebral angiopathy, primary and secondary disorders of memory, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, peripheral
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Down's syndrome, Lewy body dementia, senile dementia, fronto- temporal dementia , cerebral and systemic amyloidosis, mild cognitive disorders, amyloid cerebral angiopathy, primary and secondary memory disorders, cerebrovascular ischemia.
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Down's syndrome, Lewy body dementia, senile dementia, fronto- temporal dementia , cerebral and systemic amyloidosis, mild cognitive disorders, amyloid cerebral angiopathy, primary and secondary memory disorders, cerebrovascular ischemia.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components: Compound according to the invention 50.0 mg
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.

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Abstract

L'invention concerne les dérivés de 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoléine-5-carboxamides et de 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamides, de formule générale (I) dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C10)BlRyIe, (C3-C7)cycloalkyle, (CH2)n-(C1-C6)alcényle, (CH2)n-(C1-C6)alcynyle, (C1-C6)alkyle-Z-(C1-C6)alkyle, dans lequel Z représente un hétéroatome choisi parmi O, N et S(O)m, ou bien R1 représente un groupe COOR, S(O)mR, un aryle ou un aralkyle, les groupes (C1C10)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (CH2)n-(C1-C6)alcényle, (CH2)n-(C1-C6)alcynyle, (C1-C6)alcynyle, (C1-C6)alkyle-Z-(C1-C6)alkyle, aryle ou aralkyle; R2 représente un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C1-C6)alcényle, (C1- C6)alcynyle, (C1-C6)alkyle-Z-(C1-C6)alkyle, dans lequel Z représente un hétéroatome choisi parmi O, N et S(0)m, ou bien R2 représente un groupe halo(C1-C6)alkyle, halo(C1-C6)alcoxy, hydroxy, (C1-C6)alcoxy, nitro, cyano, amino, un groupe NR7R8, COOR, CONR7R8, OCO(C1-C6)alkyle, S(O)m-NR7R8, un groupe aryle; R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, ou bien R4 et R5 forment avec l'atome de carbone qui les porte un cycle saturé contenant de 3 à 6 atomes de carbone et contenant éventuellement de O à 1 hétéroatome choisis parmi O, N ou S; R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3- C7)cycloalkyle(C1-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle, nitro, amino, un groupe NR7R8, COOR, un groupe NR7(SO2)R8, CONR7R8, un groupe aryle; X représente un atome de carbone ou un atome d'azote; m représente un nombre entier compris entre O et 2 et n représente un nombre entier compris entre 1 et 6. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

DÉRIVÉS DE i-OXO-i ^-DIHYDROISOQUINOLEINE-δ-CARBOXAMIDES ET DE 4- OXO-3,4-DIHYDROQUINAZOLINE-8-CARBOXAMIDES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR
APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés de 1-oxo-1 ,2-dihydroisoquinoléine-5- carboxamides et de 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamides, à leur préparation et à leur application en thérapeutique.
La présence de multiples plaques séniles dans le tissu cérébral est l'une des principales altérations histo-pathologiques observées dans la maladie d'Alzheimer; ces plaques se forment par dépôt d'agrégats fibrillaires d'un peptide de 4 kDa (40-42 amino-acides), appelé peptide amyloïde β (Aβ). La production et l'accumulation progressive de ce peptide pourraient jouer un rôle crucial dans le déclenchement et la progression de la pathologie d'Alzheimer, selon l'hypothèse d'une cascade amyloïde (D. Seiko et al. Nature 399A (1999) 23 ; S. Roggo et al. Top. Med. Chem 2.(2002) 359 ; A. Ghosh et al. Curr. Med. Chem. 9 (2002) 1135). Le peptide Aβ provient de la protéine APP (Amyloid Precursor Protein), qui peut être clivée par au moins trois activités protéolytiques différentes : 1) clivage dans la région Aβ par une activité α-secrétase (empêchant ainsi la formation de Aβ) ; 2) clivage à l'extrémité N- terminale de Aβ par une activité β-secrétase ; 3) clivage à l'extrémité C-terminale de Aβ par une activité γ-secrétase. Le clivage consécutif de la protéine APP aux sites β et γ conduit à la formation du peptide Aβ (M. Citron Nat. Rev. Neurosci. 5 (2004) 677-685 ; D. Beher et al. Expert Opin. Invest. Drugs 14 (2005) 1385-1409).
Il existe donc un réel intérêt à trouver des composés inhibiteurs de la production du peptide Aβ (T. B. Durham et al. Curr. Opin. Drug Disc. Dev. 9 (2006) 776-791).
Il a maintenant été trouvé que des composés, dérivés de 1-oxo-1 ,2- dihydroisoquinoléine-5-carboxamides et de 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamides, possèdent une forte activité inhibitrice vis-à-vis de l'activité β-secrétase.
La présente invention a pour objet les composés répondant à la formule (I)
Figure imgf000003_0001
R6 dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (CrC10)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (CH2)n-(Ci-C6)alcényle, (CH2)n-(C1-C6)alcynyle, (Ci-Cβ)alkyle-Z-(Ci-Cβ)alkyle, dans lequel Z représente un hétéroatome choisi parmi O, N et S(O)m, ou bien R1 représente un groupe COOR, S(O)01R, un aryle ou un aralkyle ; les groupes (C1-C10)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (CH2)n- (Ci-Cejalcényle, (CH2)n-(Ci-C6)alcynyle, (C1-C6)alkyle-Z-(C1-C6)alkyle, aryle ou aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (d-CeJalkyle, (C3-C7)cycloalkyle, halo(CrC6)alkyle, (C1-C6JaIcOXy, halo(C1-C6)alcoxy, NR7R8, nitro, cyano, OR, COOR, CONR7R8, S(O)mNR7R8, un groupe aryle,
R2 représente un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (d-CeJalkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C^C^alcényle, (d-CeJalcynyle, (C1-
C6)alkyle-Z-(C1-C6)alkyle, dans lequel Z représente un hétéroatome choisi parmi O, N et S(0)m, ou bien R2 représente un groupe halo(C1-C6)alkyle, halo(CrC6)alcoxy, hydroxy, (C1-C6JaIcOXy, nitro, cyano, amino, un groupe NR7R8, COOR, CONR7R8, OCO^-CeJalkyle, S(O)m-NR7R8, un groupe aryle, ledit groupe aryle pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrCβJalkyle, (C3-C7)cycloalkyle, halo(CrC6)alkyle, (C1-C6JaIcOXy, halo(C1-C6)alcoxy, NR7R8, OR, nitro, cyano, COOR,
CONR7R8, S(O)mNR7R8,
R3 représente un groupe trifluorométhyle,
R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, ou bien R4 et R5 forment avec l'atome de carbone qui les porte un cycle saturé contenant de 3 à 6 atomes de carbone et contenant éventuellement de O à 1 hétéroatome choisis parmi O, N ou S,
R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-C6^IkVIe, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyle(C1-C6)alkyle, un groupe halofd-CeJalkyle, nitro, amino, un groupe NR7R8, COOR, un groupe NR7(SO2)R8, CONR7R8, un groupe aryle, ledit groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, (C1-C6JaIcOXy ou cyano,
R, R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (CrCeJalkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3- C^cycloalkyletCrCeJalkyle, un groupe aryle, aryle(C1-C6)alkylène, ou bien R7 et R8 peuvent former avec l'atome qui les porte un cycle saturé, partiellement insaturé ou insaturé, contenant de 5 à 7 atomes de carbone et contenant éventuellement en plus un hétéroatome choisi parmi O, N ou S(O)01,
X représente un atome de carbone ou un atome d'azote, m représente un nombre entier pouvant prendre les valeurs O, 1 ou 2 et n représente un nombre entier pouvant prendre les valeurs 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6, le carbone portant le groupe benzyle substitué par R2 est de configuration absolue S, le carbone portant le groupe hydroxyle est de configuration absolue R.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
- Ct.Cz, où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 10, une chaîne ou un cycle carboné pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1-C3 peut caractériser une chaîne carbonée ayant de 1 à 3 atomes de carbone;
- un atome d'halogène: un fluor, un chlore, un brome ou un iode ;
- un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ;
- un groupe cycloalkyle: un groupe alkyle cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, méthylcyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ;
- un groupe alkylène : un groupe aliphatique divalent saturé, linéaire ou ramifié. A titre d'exemple un groupe C1-3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, telle que un méthylènyle (-CH2-), un éthylènyle (-CH2CH2-), un 1-méthyléthylènyle (-CH(CH3)CH2-), un propylènyle (-CH2CH2CH2-) ;
- un groupe alcényle: un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations éthyléniques;
- un groupe alcynyle: un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations acétyléniques;
- un groupe alcoxy: un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini
- un groupe halo(C1-C6)alkyle: un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène. A titre d'exemples, on peut citer les groupes CF3, CH2CF3, CHF2, CCI3 ;
- un groupe halo(C1-C6)alcoxy: un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini et qui est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents. A titre d'exemples, on peut citer les groupes OCF3, OCHF2, OCCI3.
- les atomes de soufre et d'azote peuvent être présents à l'état oxydé (N-oxide, sulfoxide, sulfone...);
- un groupe aryle: un groupe aromatique cyclique comprenant entre 6 et 14 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupe aryle, on peut citer phényle ou naphthyle.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
X représente un atome de carbone.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un second groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
X représente un atome d'azote.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
R1 représente un groupe (C1-C10)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (Ci-Cejalkyle,
R2, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène.
Les combinaisons des groupes un à trois tels que définis ci dessus font également partie de l'invention.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
• Λ/-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-1-oxo-2-(1- propylbutyl)-1 ,2-dihydroisoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1) • Λ/-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl] amino} propyl]-6-chloro-4-oxo- 3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1)
• Λ/-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-4-oxo-3-(1- propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1).
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I). Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Pg un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une aminé pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans « Protective Groups in Organic Synthesis », Green et al., 2πd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.
On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans « Advances in Organic Chemistry », J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316. Dans les schémas qui suivent, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier.
Les abréviations et symboles utilisés pour la description des procédés de synthèse et pour la description des composés sont les suivants: BOC pour tert-butoxycarboxylate,
- DCC pour dicyclohexylcarbodiimide, DMF pour diméthylformamide,
- EDCI pour (1-ethyl-3,3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, - NMP pour N-méthyl-2-pyrrolidone,
PyBOP pour hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium,
- THF pour tétrahydrofurane.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré par le schéma 1 qui suit.
Figure imgf000008_0001
Schéma 1
Selon le schéma 1 , le composé de formule générale (I) est préparé à partir d'un composé de formule générale (III), dans laquelle R1 et R6 sont tels que définis dans la formule générale (I), sur lequel on condense la fonction aminé du composé de formule générale (II), dans laquelle
R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule générale (I). Cette réaction est opérée en milieu anhydre, de préférence inerte (azote ou argon par exemple) et en utilisant des agents classiques de couplage d'un acide avec une aminé tels que la DCC, le PyBOP, l'EDCI, dans des solvants tels que le dichlorométhane, le THF, l'éther ou le chloroforme à une température comprise entre 200C et la température de reflux du solvant.
Le composé de formule générale (II), dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule générale (I), peut être préparé à partir du composé de formule générale (IV), dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule générale (I), par déprotection de l'aminé primaire par action d'un acide (acide chlorhydrique par exemple) en solution dans un solvant ou un mélange de solvant éthéré (diéthyléther par exemple) et/ou chloré (dichlorométhane par exemple), selon le procédé illustré par le schéma 2 qui suit. Le composé de formule générale (IV), dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule générale (I), peut être préparé par mise en réaction d'un dérivé de benzylamine de formule générale (Vl), pour laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule générale (I) avec un oxirane de formule générale (V), pour laquelle R2 est tel que défini dans la formule générale (I) en opérant en milieu anhydre, de préférence inerte (azote ou argon par exemple), dans un solvant chloré (dichlorométhane par exemple) et présence d'anion triflate (triflate de scandium par exemple).
Figure imgf000009_0001
Schéma 2
Les composés de formule générale (HIa), dans laquelle X représente un atome de carbone, R1 est tel que précédemment décrit, peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le schéma 3 ci-après.
Figure imgf000009_0002
(XXVII) (XXVI) (UIa) Schéma 3
Les composés de formule générale (MIa) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (XXVI), mis en réaction avec du monoxyde de carbone en présence d'ions acétate (de potassium ou de sodium), d'iodure alcalin (iodure de sodium ou de potassium par exemple) d'un catalyseur au palladium (acétate de palladium par exemple), d'une phosphine (triphénylphosphine par exemple) en solution dans un solvant organique (diméthylformamide ou diméthylsulfoxyde par exemple) et en présence d'eau. La réaction a lieu sous une pression de pression de monoxyde de carbone de 1 à 100 atmosphères et à une température comprise entre 200C et 12O0C, par analogie avec les travaux de D. Milstein et al. J. Am. Chem. Soc. (1989) 8742 et T.W. Ku et al. Tetrahedron Lett. (1997) 3131.
Les composés de formule générale (XXVI) peuvent être préparés au départ de la 5- iodo-2H-isoquinolin-1-one, décrite dans la littérature (M. D. Threeadgill et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (2002) 335), après alkylation par un agent d'alkylation de formule générale R1- HaI. La réaction a lieu en solution dans un solvant organique (toluène, dichlorométhane par exemple) en présence d'une base (hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydrure de sodium par exemple) et d'un halogénure de tétraalkyammonium (bromure de tétrabutylammonium par exemple) et à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant. Les composés de formule générale (HIb), pour lesquels X représente un atome d'azote, R6 représente un atome d'halogène, par exemple le chlore, et R1 est tel que précédemment décrit, peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le schéma 4 ci- après.
Figure imgf000010_0001
Schéma 4
Les composés de formule générale (IMb) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (XXVIII), dans les mêmes conditions que celles utilisées pour la préparation des composés de formule générale (IHa).
Les composés de formule générale (XXVIII) peuvent être préparés par action d'un orthoformiate (orthoformiate de méthyle par exemple) en présence d'une base (méthanolate ou éthanolate de sodium par exemple) sur des composés de formule générale (XXIX) en solution dans un solvant alcoolique (méthanol ou éthanol par exemple). La réaction se fait de préférence à une température comprise entre O0C et la température du reflux du solvant. Les composés de formule générale (XXIX) peuvent être préparés par action d'une aminé de formule générale RI-NH2 sur le 2-amino-5-chloro-3-iodobenzoate de méthyle en présence de triméthylaluminium dans un solvant organique (toluène par exemple) à une température comprise entre 200C et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (HIa) et (HIb) sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).
Les produits de formule (I), peuvent être soumis, si désiré et si nécessaire, pour obtenir des produits de formule (I) ou être transformés en d'autres produits de formule (I), à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d'estérification ou d'amidification de fonction acide, b) une réaction d'hydrolyse de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de transformation de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, d) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, cétone ou acide, e) une réaction de réduction de fonction acide, aldéhyde ou cétone en fonction alcool, f) une réaction d'amination réductrice d'une fonction aldéhyde ou cétone, g) une réaction d'oxydation de groupe alcényle en fonction aldéhyde ou cétone, h) une réaction d'oxydation d'un thioéther en sulfone ou sulfoxyde, i) une réaction d'alkylation d'un sulfonamide, j) une réaction de déshydratation de groupe hydroxyalkyle en groupe alcényle, k) une réaction de déshydrohalogénation d'un dérivé halogène,
I) une réaction d'hydrogénation totale ou partielle de groupe alcényle ou alcynyle en groupe alcényle ou alkyle, m) une réaction de couplage catalytique d'un dérivé halogène et d'un dérivé organométallique tel que stannique ou boronique pour introduire un substituant alkyle, alcényle, alcynyle ou aryle, n) une réaction de protection des fonctions réactives, o) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, p) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, q) une réaction de dédoublement des formes racémiques en énantiomères, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant le cas échéant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, r) une réaction de réduction de dérivés nitro en dérivés nitroso ou amino, s) une réaction de mono- ou de di-alkylation d'une fonction aminé, t) une réaction de sulfonylation d'une aminé primaire ou secondaire, u) une réaction d'acylation d'une fonction aminé.
Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues de l'homme du métier, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.
Dans les schémas 1 à 4, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
La nomenclature des composés ci-après exemplifiés a été établie à l'aide du logiciel ACDLabs® version 10.0.
Les spectres de résonnance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) ont été effectués à 250 MHz, 300 MHz, 400 MHz ou 500 MHz sur des appareils Brϋker (déplacements chimiques (δ en 5 ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxyde - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm à la température de 303K). Les abréviations utilisées pour caractériser les signaux sont les suivantes: s = singulet, m = multiplet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet.
Exemple 1 : 0 La préparation de la 5-iodo-2H-isoquinolin-1-one est décrite dans la littérature ; Threadgill M. D. et coll, J.Chem.Soα, Perkin Trans 1 2002, 335.
1.1 : Base Λ/-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-1-oxo-2- (1 -propylbutyl)-1 ,2-dihydroisoquinoléine-5-carboxamide 5 1.1.1: 5-iodo-2-(1 -propylbutyl)isoquinoléin-1 (2H)-one
0,2 g de 5-iodo-2H-isoquinolin-1-one, 234 mg de 4-bromoheptane, 62 mg de potasse finement broyée, 79 mg de bromure de tétrabutylammonium puis 28 cm3 de toluène sont agités, sous atmosphère inerte, pendant 6 h au reflux du solvant. Le mélange réactionnel est filtré sur verre fritte. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 320 mg 0 d'huile marron obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 35 g ; granulométrie : 20-40 μm sphérique ; éluant : héptane 80%- acétate d'éthyle 20%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 165 mg de 5-iodo-2-(1- propylbutyl)isoquinoléin-1(2H)-one sous forme d'un solide jaune. •1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.83 (t, J=7.1 Hz, 6 H) 1.11 (m, 4 H) 1.68 (m, 4 H) 5.01 5 (m large, 1 H) 6.65 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=7.8 Hz, 1 H) • SM-EI: 369(+) = M(+)
1.1.2: Acide 1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2-dihydroisoquinoléine-5-carboxylique
30 Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 210 mg de 5-iodo-2-(1-propyl-butyl)-
2H-isoquinolin-1-one, 6 cm3 de diméthylformamide, 0,37 cm3 d'eau, 0,212 g d'acétate de potassium, 94 mg d'iodure de potassium, 25 mg d'acétate de palladium et 60 mg de triphénylphosphine sont introduits successivement à une température proche de 20°C. Le mélange réactionnel est soumis à un bullage de monoxyde de carbone puis est chauffé à
35 100°C pendant 1 h. Le mélange réactionnel est refroidi à 2O0C et agité pendant 20 h. Le diméthylformamide est évaporé à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le résidu obtenu est repris dans 10 cm3 d'eau et 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Le pH est alcalinisé avec 1 cm3 de soude 5 M. La phase aqueuse est lavée avec 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Elle est ensuite acidifiée sous agitation avec 1 cm3 d'acide chlorhydrique 5 M (pH=1) puis extraite par 10 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 0,149 g d'acide 1-oxo-2-(1- propylbutyl)-1 ,2-dihydroisoquinoléine-5-carboxylique sous forme d'un solide beige.
• LC-MS-DAD-ELSD: 286( ) = (M-H)O ; 288(+) = (M+H)(+)
• 1H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) d ppm 0.84 (t, J=7.3 Hz, 6 H) 1.01 - 1.22 (m, 4 H) 1.57 - 1.82 (m, 4 H) 5.03 (m large, 1 H) 7.44 - 7.61 (m, 3 H) 8.27 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1 H) 8.48 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1 H) 13.04 (m étalé, 1 H).
1.1.3: Λ/-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-1-oxo-2-(1- propylbutyl)-1 ,2-dihydroisoquinoléine-5-carboxamide
77 mg d'acide 1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2-dihydroisoquinoléine-5-carboxylique sont dissous dans 4,5 cm3 de dichlorométhane sous atmosphère inerte à une température proche de 200C. 110 mg de chlorhydrate (1:1) de (2f?,3S)-3-amino-4-phényl-1-{[3-(trifluorométhyl)benzyl] amino}butan-2-ol, 5 mg d'hydroxybenzotriazole, 61 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide sont ajoutés à la solution. 0,22 cm3 de N1N- diisopropyléthylamine est coulé sur le milieu réactionnel. Celui-ci est maintenu sous agitation 20 h à température ambiante. 10 cm3 d'eau sont ajoutés au milieu réactionnel. La phase organique est lavée avec 5 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 15 g ; granulométrie : 20-40 μm sphérique; débit : 20 cm3/min ; éluant : acétate d'éthyle 100%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 84 mg de Λ/-[(1 S,2f?)-1-benzyl-2- hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2-dihydroisoquino léine-5-carboxamide sous forme d'un solide blanc.
• LC-MS-DAD-ELSD: 606Q=(M-H)C); 608(+)=(M+H)(+)
• ,H NMR (400 MHz, DMSO-cfô) d ppm 0.82 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 0.83 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 0.97 - 1.16 (m, 4 H) 1.53 - 1.78 (m, 4 H) 2.56 - 2.77 (m, 3 H) 3.16 (dd, J=14.0, 3.7 Hz, 1 H) 3.63 (m, 1 H) 3.83 (d, J=14.2 Hz, 1 H) 3.88 (d, J=14.2 Hz, 1 H) 4.21 (m, 1 H) 5.00 (m large, 1 H) 5.02 (d, J=5.7 Hz, 1 H) 6.29 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.14 - 7.34 (m, 7 H) 7.41 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.58 (d large, J=7.7 Hz, 1 H) 7.65 (d large, J=7.7 Hz, 1 H) 7.71 (s large, 1 H) 8.25 (d large, J=7.7 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=9.0 Hz, 1 H).
1.2: Sel Chlorhydrate (1:1) de Λ/-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl) benzyl]amino}propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2-dihydroisoquinoléine-5-carboxamide 84 mg de Λ/-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-1-oxo-2-(1- propylbutyl)-1 ,2-dihydroisoquinoléine-5-carboxamide sont dissous dans 4 cm3 d'éther éthylique à une température proche de 20°C. 0,2 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 M dans le dioxanne est ajouté sous agitation et sous argon. Le mélange réactionnel précipite. L'agitation est arrêtée. On ôte le surnageant et ajoute 5 cm3 d'éther éthylique. Cette opération est effectuée 3 fois. La dernière suspension est concentrée sous pression réduite (5 kPa). On obtient 87 mg de chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3- (trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2-dihydroisoquinoléine-5- carboxamide sous forme de solide blanc. • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.83 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 0.84 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 0.98 - 1.19 (m, 4 H) 1.68 (m, 4 H) 2.68 (dd, ./=14.1 , 11.1 Hz, 1 H) 2.96 (m, 1 H) 3.12 - 3.26 (m, 2 H) 3.91 (m, 1 H) 4.23 (m, 1 H) 4.35 (m, 2 H) 5.01 (m large, 1 H) 5.96 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 6.23 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.15 - 7.33 (m, 6 H) 7.41 (dd, J=7.6, 1.8 Hz, 1 H) 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.68 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.79 (d large, J=7.8 Hz, 1 H) 7.88 (d large, J=7.8 Hz, 1 H) 8.01 (s large, 1 H) 8.28 (ddd, J=7.8, 1.8 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 9.07 (m étalé, 1 H) 9.32 (m étalé, 1 H) • LC-MS-DAD-ELSD: 606( )=(M-H)(-); 608(>(M+H)(+)-
Exemple 2 :
2.1 : Base /V-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-6-chloro- 4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide
2.1.1 : 2-amino-5-chloro-3-iodo-Λ/-(1-propylbutyl)benzamide
A une solution de 3 g de méthyl 2-amino-5-chloro-3-iodobenzoate dans 100 cm3 de toluène sous atmosphère inerte et à une température proche de 2O0C, sont ajoutés successivement
2.2 g de d'amino-4-heptane puis 12 cm3 de solution 2 M dans le toluène de triméthylaluminium. Le mélange réactionnel est chauffé sous agitation pendant 16 h à 100°C puis il est refroidi à 200C pour être ensuite versé sur un mélange de 250 g eau-glace et 150 cm3 d'acétate d'éthyle. La suspension obtenue est filtrée sur un culot de Célite 545. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies puis lavées avec 100 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 12 g de produit brut obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 200 g ; granulométrie : 15-40 μm ; éluant : dichlorométhane 100%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 3,21 g de 2-amino-5-chloro-3-iodo-Λ/-(1- propylbutyl)benzamide. • LC-MS-DAD-ELSD: 393( > = (M-H)0; 395(+) = (M+H)(+) •1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.87 (t, J=7.3 Hz, 6 H) 1.15 - 1.52 (m, 8 H) 3.93 ( m, 1 H) 6.37 (s large, 2 H) 7.55 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=9.0 Hz, 1 H).
2.1.2: 6-chloro-8-iodo-3-(1 -propylbutyl)quinazolin-4(3H)-one A une solution de 4,43 g d'éthylate de sodium dans 250 cm3 d'éthanol est coulée une solution de 3,21 g de 2-amino-5-chloro-3-iodo-Λ/-(1-propylbutyl)benzamide dans 120 cm3 d'éthanol puis 3,3 cm3 de formiate d'éthyle. Le mélange réactionnel est chauffé sous argon au reflux pendant 16 h. Il est ensuite refroidi pour être évaporé à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). 200 cm3 de dichlorométhane et 150 cm3 d'eau sont ajoutés sous agitation au résidu de concentration. La phase aqueuse est extraite par 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 50 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le produit ocre obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 200 g; granulométrie : 15-40 μm; éluant: dichlorométhane 100%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 2,09 g de 6-chloro-8-iodo-3-(1- propylbutyl)quinazolin-4(3H)-one.
• SM-EI: 404(+)=M (*)
• 1H NMR (300 MHz, DMSO-of6) d ppm 0.85 (t, J=7.2 Hz, 6 H) 1.03 - 1.29 (m, 4 H) 1.62 - 1.97 (m, 4 H) 4.73 - 4.82 (m large, 1 H) 8.12 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H).
2.1.3: Acide 6-chloro-4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxylique Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 2,05 g de 6-chloro-8-iodo-3-(1- propylbutyl)quinazolin-4(3H)-one, 60 cm3 de diméthylformamide, 3 cm3 d'eau, 1,89 g d'acétate de potassium, 168 mg d'iodure de potassium, 455 mg d'acétate de palladium et 1 ,063 g de triphénylphosphine sont introduits successivement à une température proche de 200C. Le mélange réactionnel est soumis à un bullage de monoxyde de carbone puis est chauffé à 1000C pendant 6h30. Il est refroidi à une température proche de 200C pour être filtré sur culot de Célite 545, rincé avec 20 cm3 de diméthylformamide et 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Le filtrat est évaporé à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). La solution orangée obtenue est reprise dans un mélange 100 g de glace-eau et 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Le pH est amené à 10 avec de la soude 5 M. Après décantation, la phase aqueuse est lavée avec 2 fois 40 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée sous agitation avec une solution d'acide chlorhydrique 5 M (pH=1) puis extrait par 3 fois 40 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies puis lavées avec 30 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). L'huile jaune-verte obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (colonne : 90 g ; granulométrie : 15-40μm ; éluant : gradient 100 % dichlorométhane à dichlorométhane 95%- méthanol 5%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,28 g d'acide 6-chloro-4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8- carboxylique.
• LC-MS-DAD-ELSD: 321(" 35 CI) =(M-H)( ) ; 323(+)35CI = (M+H)(+)
5 • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.85 (t, J=7.3 Hz, 6 H) 1.09 - 1.28 (m, 4 H) 1.67 - 1.93 (m, 4 H)4.81 (m large, 1 H) 8.23 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.72 (s, 1 H) 14.50 (m étalé, 1 H).
2.1.4: Λ/-[(1 S,2R)-1 -benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-6-chloro-4- 0 oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide
A une suspension de 270 mg d'acide 6-chloro-4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline- 8-carboxylique, 344 mg de chlorhydrate (1 :1) de (2f?,3S)-3-amino-4-phényl-1-{[3- (trifluorométhyl)benzyl]amino}butan-2-ol, 17 mg d'hydroxybenzotriazole, 200 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 27 cm3 de 5 dichlorométhane est coulé 0,573 cm3 de Λ/,Λ/-diisopropyléthylamine à une température proche de 200C. La solution est maintenue sous agitation 20 h à 200C. 15 cm3 d'eau sont ajoutés au milieu réactionnel. La phase aqueuse est extraite par 15 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 10 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression 0 réduite (5 kPa). Les 740 mg de produit obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 70 g ; granulométrie : 15-40 μm ; éluant : gradient 100 % dichlorométhane 100% à dichlorométhane 95%-méthanol 5%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 300 mg de Λ/-[(1 S,2f?)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl) benzyl]amino}propyl]-6-chloro-4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide. 5 • LC/MS ELSD Tr (mn)= 4.07 ; MH+ = 643+; MH- = 641 - ; MH-+HCO2 H= 687 - ;
.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.85 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 0.86 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.07 - 1.25 (m, 4 H) 1.70 - 1.96 (m, 4 H) 2.59 - 2.74 (m, 2 H) 2.79 (dd, J=13.8, 9.6 Hz, 1 H) 3.04 (dd, J=13.8, 3.9 Hz, 1 H) 3.72 (m, 1 H) 3.82 (s, 2 H) 4.32 (m, 1 H) 4.79 (m large, 1 H) 5.06 (d large, J=5.1 Hz, 1 H) 7.12 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.19 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 7.27 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 7.45 - 7.65
30 (m, 3 H) 7.68 (s large, 1 H) 8.14 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 10.05 (d, J=9.0 Hz, 1 H).
2.2: Sel Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl) benzyl]amino}propyl]-6-chloro-4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide 35 100 mg de Λ/-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-6-chloro- 4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide sont dissous dans 1 ,2 cm3 d'éther éthylique à une température proche de 200C. 0,3 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 M dans le dioxane est ajouté sous agitation et sous argon, à une température de 50C. Le mélange réactionnel précipite puis le précipité se solubilise. 5 cm3 d'éther éthylique sont ajoutés. La solution est concentrée sous pression réduite (5 kPa). On obtient 95 mg de chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino} propyl]-6-chloro-4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide sous forme d'un amorphe beige.
• LC/MS ELSD Tr (mn)= 4.04 ; MH+ = 643+; MH- = 641 - ; MH-+HCO2 H= 687
• RMN : 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; de 1 ,12 à 1 ,25 (m, 4H) ; 1,80 (m, 2H) ; 1 ,89 (m, 2H) ; 2,80 (dd, J = 10,5 et 14,0 Hz, 1H) ; 2,97 (m, 1H) ; 3,17 (dd, J = 3,0 et 14,0 Hz, 1 H) ; 3,22 (m, 1 H) ; 3,96 (m, 1 H) ; de 4, 17 à 4,31 (m, 3H) ; 4,81 (m large, 1 H) ; 5,89 (m étalé, 1H) ; 7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,22 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,64 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,92 (s, 1H) ; 8,10 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 8,24 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 8,58 (s, 1H) ; 9,10 (m étalé, 2H) ; 10,0 (d, J = 8,5 Hz, 1 H).
Exemple 3 :
3.1 : Base Λ/-[(1 S,2R)-1 -benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-4-oxo-3- (1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide 195 mg de Λ/-[(1S,2f?)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-6-chloro- 4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide, 5 cm3 de dioxanne, 30 mg de palladium sur charbon à 10% (mouillé à 50% dans l'eau) sont agités sous 10 bars d'hydrogène en autoclave. La réaction n'évoluant pas, 30 mg de palladium sur charbon à 10% sec sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité sous 15 bars d'hydrogène en autoclave. Le catalyseur est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite (5 kPa). On obtient 185 mg de Λ/-[(1S,2f?)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-4-oxo-3-(1- propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide.
• LC-MS-DAD-ELSD: 653(+) = (M+acide formique-H)(+); 609(+) = (M+H)(+)
• 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.11 - 1.30 (m, 4 H) 1.72 - 2.01 (m, 4 H) 2.81 (dd, J=14.1 , 9.8 Hz, 1 H) 2.98 (d, J=12.5, 9.8 Hz, 1 H)
3.19 (dd, J=14.1 , 4.2 Hz , 1 H) 3.28 (m partiellement masqué, 1 H) 3.99 (m, 1 H) 4.17 - 4.32 (m, 3 H) 4.86 (m large, 1 H) 5.93 (s large, 1 H) 7.14 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 7.58 7.67 (m, 2 H) 7.73 (d large, J=7.8 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.95 (s large, 1 H) 8.24 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H) 8.30 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 9.20 (m étalé, 1 H) 10.14 (d, J=8.3 Hz, 1 H). 3.2: Sel Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl) benzyl]amino} propyl]-4-oxo-3-(1 -propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide 180 mg de Λ/-[(1S,2f?)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-4-oxo-3- (1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide sont dissous dans 2,5 cm3 d'éther éthylique à une température proche de 200C. 0,53 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 M dans le dioxanne est ajouté sous agitation et sous argon, à une température de 5°C. Le mélange réactionnel précipite. La suspension est agitée pendant 10 min puis on arrête l'agitation pour ôter le surnageant. 5 cm3 d'éther éthylique sont ajoutés de nouveau. Cette opération est effectuée 3 fois. La dernière suspension est alors concentrée sous pression réduite (5 kPa). On obtient 160 mg de chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3- {[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8- carboxamide sous forme de solide jaune pâle.
• RMN : 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 1 ,19 (m, 4H) ; 1 ,80 (m, 2H) ; 1 ,91 (m, 2H) ; 2,81 (dd, J = 10,5 et 14,0 Hz, 1H) ; 3,01 (m, 1 H) ; 3,19 (dd, J = 3,0 et 14,0 Hz, 1H) ; 3,27 (m, 1 H) ; 3,99 (m partiellement masqué, 1H) ; 4,21 (m, 1 H) ; 4,31 (m, 2H) ; 4,84 (m large, 1 H) ; 5,96 (m très étalé, 1 H) ; 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,22 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,64 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,84 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,95 (s, 1H) ; 8,24 (dd, J = 1 ,5 et 8,0 Hz, 1H) ; 8,30 (dd, J = 1 ,5 et 8,0 Hz, 1 H) ; 8,58 (s, 1 H) ; 9,04 (m étalé, 1H) ; 9,22 (m étalé, 1 H) ; 10,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H). • LC-MS-DAD-ELSD: 653( ) = (M+acide formique-H)( >; 609(+) = (M+H)(+)
• PF: 152°C.
Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau : - PF (0C) représente le point de fusion du composé en degrés Celsius ;
- dans la colonne « sel », « - » représente un composé sous forme de base libre, alors que « HCI » représente un composé sous forme de chlorhydrate et le rapport entre parenthèses est le rapport (acide : base) ;
- « nd » signifie « non déterminé »; - R3 représente un groupe trifluorométhyle.
Les composés décrits dans ce tableau ont été préparés selon les méthodes décrites précédemment. Tableau 1
Figure imgf000019_0001
R6
Figure imgf000019_0002
(a) caractérisé par un spectre RMN- H et par une chromatographie liquide couplée à un spectromètre de masse (b) caractérisé par un spectre RMN-1H
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur vis-à-vis de l'activité β-secrétase.
Des essais ont consisté à mesurer l'inhibition in vitro de l'activité β-secrétase par les composés de l'invention, par l'utilisation du test « BACE-1 FRET Assay Kit, Red » disponible chez PanVera- Invitrogen Inc.
L'activité β sécrétase mesurée correspond à celle d'une forme recombinante purifiée de l'aspartyl-protéase BACE1 humaine (cette dernière comportant un tag hexa-histidine en C- terminal) produite par expression en cellules de Drosophile. L'enzyme purifiée est conditionnée dans du tampon TRIS (18 mM) à pH 7,5 contenant NaCI (0,45 M), MnCI2 (0,9 mM), CaCI2 (0,9 mM), alpha D methylmannoside,10% glycerol, et conservée à -800C jusqu'à utilisation.
L'activité BACE1 est mesurée d'après le clivage d'un substrat peptidique fluorogénique commercialisé par la société INVITROGEN (PANVERA BACE1/β-secretase FRET assay kit,
Red ; référence P2985), basé sur le principe du transfert d'énergie de fluorescence par résonance (FRET) et correspondant à la séquence Rh-EVNLDAEFK-Quencher; le clivage du peptide est mesuré d'après l'augmentation du signal fluorescent émis par le dérivé rhodamine (Rh).
L'essai est pratiqué en microplaque noire 96 puits pour déterminer l'inhibition de l'activité enzymatique par les produits de l'invention. La solution commerciale de substrat peptidique (Panvera, référence P2986) est à une concentration de 75 μM dans du bicarbonate d'ammonium à 50 mM, et stockée à -200C à l'abri de la lumière jusqu'à utilisation. Les dilutions des produits à tester sont préparées en DMSO à partir de solution stock à 10 mM. Les produits de l'invention, aux concentrations finales entre 0,003 et 100 μM, sont incubés à température ambiante avec le substrat peptidique (concentration finale de 0,25 μM) et l'enzyme purifiée (concentration finale de 10 nM), dans du tampon acétate de sodium (50 mM, pH 4,5) (tampon du kit commercial, référence P2988), généralement pendant 60 minutes, à l'abri de la lumière. Le pourcentage final de DMSO n'excède pas 10%. Lorsque l'incubation est terminée, la fluorescence est mesurée dans un spectrofluorimètre, aux longueurs d'onde d'excitation autour de 543 nM et d'émission autour de 585 nM. Pour chaque concentration de produit testée, le signal fluorescent est comparé au signal maximal obtenu lorsque le substrat peptidique est uniquement incubé avec l'enzyme.
L'activité inhibitrice des produits de l'invention est alors évaluée par la mesure de CI50 (concentration de produit donnant 50% d'inhibition de l'activité enzymatique) à l'aide d'une analyse par régression non-linéaire (applicatif informatique Xlfit, IDBS™).
Les Cl50 sont comprises entre 0,1 et 5 μM.
Par exemple, les composés n°1 et 3 ont montré une Cl50 de respectivement 2,6 μM et 0,83 μM. Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice vis-à-vis de l'activité de la β-secrétase.
Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs de la production d'Aβ.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable.
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et la prévention des maladies associées à la production de peptide Aβ, parmi lesquelles on peut citer les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington, la maladie de Creutzfeld-Jacob, le syndrome de Down, la démence à corps de Lewy, la démence sénile, la démence fronto-temporale, l'amyloïdose cérébrale et systémique, les troubles cognitifs légers, l'angiopathie cérébrale amyloïde, les troubles primaires et secondaires de la mémoire, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose multiple, les neuropathies périphériques, les neuropathies diabétiques, la migraine, les troubles de l'humeur, la dépression, l'anxiété, les désordres vasculaires tels que l'athérosclérose, l'ischémie cérébro-vasculaire, les tumeurs et les troubles de la prolifération cellulaire.
Ces médicaments trouvent en particulier leur emploi dans le traitement et la prévention des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, le syndrome de Down, la démence à corps de Lewy, la démence sénile, la démence fronto- temporale, l'amyloïdose cérébrale et systémique, les troubles cognitifs légers, l'angiopathie cérébrale amyloïde, les troubles primaires et secondaires de la mémoire, l'ischémie cérébro- vasculaire.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvate ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvates.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule (I) :
Figure imgf000023_0001
R6
dans laquelle :
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (CrC10)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (CH2)n-(C1-C6)alcényle, (CH2)n-(Ci-C6)alcynyle, (C1-C6)alkyle-Z-(C1-C6)alkyle, dans lequel Z représente un hétéroatome choisi parmi O, N et S(O)m, ou bien R1 représente un groupe COOR, S(O)mR, un aryle ou un aralkyle ; les groupes
Figure imgf000023_0002
(C3-C7)cycloalkyle, (CH2)n- (C1-C6)alcényle, (CH∑MCi-CfOalcynyle, (C^CeJalkyle-Z-^-CfOalkyle, aryle ou aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe
Figure imgf000023_0003
(C3-C7)cycloalkyle, halo(C1-C6)alkyle, (C1-C6JaIcOXy, halo(C1-C6)alcoxy, NR7R8, nitro, cyano, OR, COOR, CONR7R8, S(O)mNR7R8, un groupe aryle,
R2 représente un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (CrCeJalkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (CrCeJalcényle, (C1-C6)alcynyle, (C1- C6)alkyle-Z-(C1-C6)alkyle, dans lequel Z représente un hétéroatome choisi parmi O, N et S(O)m, ou bien R2 représente un groupe
Figure imgf000023_0004
halo(C1-C6)alcoxy, hydroxy, (C1-C6JaIcOXy, nitro, cyano, amino, un groupe NR7R8, COOR, CONR7R8, OCO(CrC6)alkyle, S(O)m-NR7R8, un groupe aryle, ledit groupe aryle pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, halo(CrC6)alkyle, (CrC6)alcoxy, halo(CrC6)alcoxy, NR7R8, OR, nitro, cyano, COOR, CONR7R8, S(O)mNR7R8, R3 représente un groupe trifluorométhyle,
R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, ou bien R4 et R5 forment avec l'atome de carbone qui les porte un cycle saturé contenant de 3 à 6 atomes de carbone et contenant éventuellement de O à 1 hétéroatome choisis parmi O, N ou S,
R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (d-CeJalkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyle(CrC6)alkyle, un groupe halo(CrC6)alkyle, nitro, amino, un groupe NR7R8, COOR, un groupe NR7(SO2)R8, CONR7R8, un groupe aryle, ledit groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy ou cyano,
R, R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (CVCfOalkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3- C/JcycloalkyletCTCβJalkyle, un groupe aryle, aryle(C1-C6)alkylène, ou bien R7 et R8 peuvent former avec l'atome qui les porte un cycle saturé, partiellement insaturé ou insaturé, contenant de 5 à 7 atomes de carbone et contenant éventuellement en plus un hétéroatome choisi parmi O, N ou S(O)m,
X représente un atome de carbone ou un atome d'azote, m représente un nombre entier pouvant prendre les valeurs 0, 1 ou 2 et n représente un nombre entier pouvant prendre les valeurs 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6, le carbone portant le groupe benzyle substitué par R2 est de configuration absolue S, le carbone portant le groupe hydroxyle est de configuration absolue R, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que X représente un atome de carbone, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que X représente un atome d'azote, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
4. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R1 représente un groupe (CrC^Jalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (d-CeJalkyle, R2, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène,
R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
5. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
• Λ/-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-1-oxo-2-(1- propylbutyl)-1 ,2-dihydroisoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1)
• Λ/-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl] amino} propyl]-6-chloro-4-oxo- 3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1) • Λ/-[(1 S,2R)-1 -benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-4-oxo-3-(1 - propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1).
6. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable.
7. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
8. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de toute maladie dans laquelle l'activité beta-secretase est impliquée.
9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington, la maladie de Creutzfeld-Jacob, le syndrome de Down, la démence à corps de Lewy, la démence sénile, la démence fronto- temporale, l'amyloïdose cérébrale et systémique, les troubles cognitifs légers, l'angiopathie cérébrale amyloïde, les troubles primaires et secondaires de la mémoire, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose multiple, les neuropathies périphériques, les neuropathies diabétiques, la migraine, les troubles de l'humeur, la dépression, l'anxiété, les désordres vasculaires tels que l'athérosclérose, l'ischémie cérébro-vasculaire, les tumeurs et les troubles de la prolifération cellulaire.
10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, le syndrome de Down, la démence à corps de Lewy, la démence sénile, la démence fronto-temporale, l'amyloïdose cérébrale et systémique, les troubles cognitifs légers, l'angiopathie cérébrale amyloïde, les troubles primaires et secondaires de la mémoire, l'ischémie cérébro-vasculaire.
11. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington, la maladie de Creutzfeld-Jacob, le syndrome de Down, la démence à corps de Lewy, la démence sénile, la démence fronto- temporale, l'amyloïdose cérébrale et systémique, les troubles cognitifs légers, l'angiopathie cérébrale amyloïde, les troubles primaires et secondaires de la mémoire, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose multiple, les neuropathies périphériques, les neuropathies diabétiques, la migraine, les troubles de l'humeur, la dépression, l'anxiété, les désordres vasculaires tels que l'athérosclérose, l'ischémie cérébro-vasculaire, les tumeurs et les troubles de la prolifération cellulaire.
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