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WO2008010571A1 - Composé nucléosidique de 2'cyanopyrimidine - Google Patents

Composé nucléosidique de 2'cyanopyrimidine Download PDF

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WO2008010571A1
WO2008010571A1 PCT/JP2007/064328 JP2007064328W WO2008010571A1 WO 2008010571 A1 WO2008010571 A1 WO 2008010571A1 JP 2007064328 W JP2007064328 W JP 2007064328W WO 2008010571 A1 WO2008010571 A1 WO 2008010571A1
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WO
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group
compound
yloxycarbonyl
salt
hydrogen atom
Prior art date
Application number
PCT/JP2007/064328
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Suguru Dohi
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
Sasaki, Takuma
Matsuda, Akira
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co., Ltd., Sasaki, Takuma, Matsuda, Akira filed Critical Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
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Priority to JP2008525912A priority patent/JPWO2008010571A1/ja
Priority to US12/374,075 priority patent/US20100216736A2/en
Publication of WO2008010571A1 publication Critical patent/WO2008010571A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a 2'-cyanopyrimidine nucleoside compound or a salt thereof having an excellent antitumor effect.
  • Patent Documents 5-8 have a substituent at the 4 N position including P-CNDAC.
  • CNDAC compounds have been shown to be useful in the treatment of vaginal cancer. However, these existing CNDAC compounds are still in the upper arm! /!
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 6-37394
  • Patent Document 2 Japanese Patent No. 2559917
  • Patent Document 3 Japanese Patent No. 2569251
  • Patent Document 4 JP-A-7-179491
  • Patent Document 5 International Publication No. 2005000204
  • Non-patent literature l Evance, J. S. et al. Proc. Soc. Exp. Bio. Med., 106, 350 (1961)
  • Non-patent literature 2 Hoshi, A. et al. Gann, 67, 725 (1972)
  • Non-Patent Document 3 Kodama,. Et al. Jpn. J. Cancer Res., 80, 679-685 (1989)
  • Non-Patent Document 4 Matsuda, A., et al. Cancer Sci., 95, 105—111 (2004)
  • Non-Patent Document 5 Matsuda, A., et al. J. Med. Chem., 34, 2919-2922 (1991)
  • Non-Patent Document 6 Azuma, A., et al. J. Med. Chem., 36, 4183— 4189 (1993)
  • Non-Patent Document 7 Akira Matsuda, Takuma Sasaki. Protein Nucleic Acid Enzyme, 43, 1981-1989 (1998)
  • Non-Patent Document 8 Katz, M. H. et al. Cancer Res., 64, 1828— 1833 (2004)
  • An object of the present invention is to provide a novel pyrimidine nucleoside compound exhibiting an antitumor effect superior to existing pyrimidine nucleoside compounds.
  • the present invention relates to the general formula (1)
  • one of X and Y represents a cyano group and the other represents a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyloxycarbonyl group in which the alkyl portion is a linear or branched alkyl group having 9 carbon atoms, or a linear or branched alkenyl group in which the alkenyl portion is 9 carbon atoms.
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyloxycarbonyl group in which the alkyl moiety is a linear or branched alkyl group having 5 to 12 carbon atoms (the alkyl group may have a substituent on the alkyl group). Good).
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is an alkyloxycarbonyl group in which the alkyl portion is a linear or branched alkyl group having 5 to 12 carbon atoms (having a substituent on the alkyl group). You may)
  • R 1 is an alkenyloxycarbonyl group in which the alkyl portion is a linear or branched alkyl group having 9 carbon atoms or an alkenyl in which the alkenyl portion is a linear or branched alkenyl group having 9 carbon atoms.
  • R 2 represents a hydrogen atom.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an effective amount of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof and a pharmaceutical carrier.
  • the present invention also provides an antitumor agent comprising an effective amount of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof and a pharmaceutical carrier. [0015] The present invention also provides use of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof for producing a pharmaceutical composition.
  • the present invention also provides use of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof for producing an antitumor agent.
  • the present invention also provides a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof for use in the prevention and / or treatment of diseases.
  • the present invention also provides a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof for use in the prevention and / or treatment of tumors.
  • the present invention also provides a method for preventing and / or treating a disease, comprising administering an effective amount of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof to a patient.
  • the present invention also provides a method for preventing and / or treating a tumor, comprising administering an effective amount of a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof to a patient.
  • the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof is used singly or in combination of two or more.
  • the 2'-cyanopyrimidine nucleoside compound or a salt thereof of the present invention exhibits excellent antitumor activity.
  • the 2′-cyanopyrimidine nucleoside compound or a salt thereof of the present invention has excellent water solubility, oral absorption and bioavailability, and is also useful as an antitumor agent in terms of pharmacokinetics.
  • Fig. 1 is a graph showing the relationship between the number of administration days and tumor volume ratio (RTV) for compounds 1 and 11, CNDAC and P-CNDAC of the present invention.
  • the novel pyrimidine nucleoside compound or a salt thereof of the present invention is represented by the general formula (1), and when the 5′-position is a hydroxyl group, an alkyloxycarbonyl group or an alkenyloxycarbonyl group at the 4 N-position. And when the 4-N position is an amino group, it is characterized by having an alkenyloxycarbonyl group at the 5 ′ position.
  • International application PCT / JP06 / 30148 3 discloses a compound having an amino group at the 4-N position and a silyl group at the 5 ′ position, but the compound of the present invention is an alkyloxycarbonyl group at the 5 ′ position as described above. It is different in point.
  • Patent Document 1 describes a 2'-deoxyarabinofuranosylcytosine derivative in which the 2'-position is substituted with fluorine. However, Patent Document 1 does not describe a CND AC compound, and a CND AC compound having an alkyloxycarbonyl group or an alkenyloxycarbonyl group at the 4N position as in the compound of the present invention, and 5 CNDAC compounds having an alkyloxycarbonyl group at the 'position are described! /,! /.
  • Patent Document 2 describes a CNDAC compound having an alkyloxyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety at the 4N position or an alkenyloxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms in the alkenyl moiety. ing. However, Patent Document 2 does not describe a CNDAC compound having an alkyloxycarbonyl group having 9 carbon atoms or an alkenyloxycarbonyl group at the 4N position as in the compound of the present invention. CNDAC compounds having a carbonyl group are also described! /,! /.
  • Patent Document 3 describes a CNDAC compound having an acyl group at the 4N-position and the 5'-position.
  • Patent Document 3 discloses a CNDAC compound having an alkyloxycarbonyl group or an alkenyloxycarbonyl group at the 4-N position as in the present invention compound, and an alkyloxycarbonyl group at the 5 ′ position.
  • CNDAC compounds are listed! / ,!
  • Patent Document 4 describes a force that describes a 5 ′ phosphatidylpyrimidine nucleotide.
  • a compound having an alkyloxycarbonyl group or an alkenyloxycarbonyl group at the 4N-position, such as the compound of the present invention, and 5 ′ Compounds having an alkyloxycarbonyl group at the position are not described.
  • Patent Document 5 describes that a CNDAC compound having a substituent at the 4N position is useful for the treatment of presumptive cancer.
  • Patent Document 5 discloses a CN DAC compound having an alkyloxycarbonyl group or an alkenyloxycarbonyl group at the 4-N position as in the present invention compound, and an alkyloxycarbonyl group at the 5 ′ position.
  • CNDAC compounds having a are not specifically described.
  • the alkyloxycarbonyl group which is an alkyl group include n nonyloxycarbonyl group, nonane-2-yloxycarbonyl group, nonane-3-yloxycarbonyl group, nonane-4-yloxycarbonyl group, nonane-5 1-loxycarbonyl group, 2-methyloctane 2-loxycarbonyl group, 2-methyloctane 3-loxycarbonyl group, 2-methyloctane 4-loxycarbonyl group, 7-methyl Octane 4-yloxycarbonyl group, 7-Methyloctane 3-hydroxycarbonyl group, 7 Methyloctane-2-hydroxycarbonyl group, 7 Methyloctane-1-yloxycarbonyl group, 3-Methyloctane-1-yloxycarbonyl group , 3-methyloctane 2-
  • the “alkenyloxycarbonyl group in which the alkenyl moiety is a linear or branched alkenyl group having 9 carbon atoms” represented by R 1 includes an 8-nonene-1-yloxycarbonyl group, (E) — 7 Nonen-1-yloxycarbonyl group, (Z) -7 Nonen-1-yloxycarbonyl group, (E) — 6-Nonene-1-yloxycarbonyl group, (Z) — 6— Nonen-1-yloxycarbonyl group, (E) — 5-Nonen-1-yloxycarbonyl group, (Z) — 5-Nonen-1-yloxycarbonyl group, (E) — 4-Nonen-1-yloxycarbonyl group (Z) —4 Nonen-1-yloxycarbonyl group, (E) 3-Nonen-1-yloxycarbonyl group, (Z) — 3-Nonen-1-yloxycarbonyl group, (E) — 3-Non
  • the “substituent” in “which may have a group” includes an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms such as a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group and an isopropoxy group, and a halogen such as an amino group, chlorine and bromine. An atom, a cyano group, a nitro group, etc. are mentioned. The number of substituents is preferably one.
  • the “alkyloxycarbonyl group” in “which may have a group” includes, for example, n-pentyloxycarbonyl group, n-hexyloxycarbonyl group, n-heptyloxy canoleponinore group, n-octatinoleoxycanolepo Ninore group, n Noninoreoxycanoleponinole group, n Decyloxycarbonyl group, nUndecyloxycarbonyl group, n Dodecyloxycarbonyl group, Pentane-3-yloxycarbonyl group, Heptane-4-yloxycarbonyl group, Nonane 5-yloxycarbonyl group, isopentyloxycarbo binole group, neopen
  • Bonyl group 1 Methylhexyloxycarbonyl group, 2-Methylhexyloxycarbonyl group, 3-Methylhexyloxycarbonyl group, 4 Methylhexyloxycarbonyl group, 5-Methylhexyloxycarbonyl group, 4, 4 Dimethylpentyloxy Carbonyl group, 1 methylheptyloxycarbonyl group, 2-methylheptyloxycarbonyl group, 3-methylheptyloxycarbonyl group, 4 methylheptyloxycarbonyl group, 5-methylheptyloxycarbonyl group, 6-methylheptyl Oxycarbonyl group, 1-propylpentyloxycarbonyl group, 2-ethylhexyloxycarbonyl group, 5,5-dimethylhexyloxycarbonyl group, 3-methyloctyloxycarbonyl group, 4-methyloctyloxycarbonyl group Group, 5-methyloctyloxycarbonyl group, 6-
  • An alkyloxycarbonyl group more preferably an alkyloxycarbonyl group in which the alkyl moiety is a straight-chain or branched alkyl group having 6 to 9 carbon atoms and has no substituent.
  • the alkyl moiety is a linear alkyl group having 6 to 8 carbon atoms having no substituent, and the alkyl moiety has a substituent.
  • An alkylcarbonyl group which is a branched alkyl group having 9 carbon atoms, particularly preferably an n-hexyloxycarbonyl group, an n-heptyloxycarbonyl group, an n-octyloxycarbonyl group And nonane 5-yloxycarbonyl group.
  • the preferred compounds in the present invention are the following (A) to (G).
  • the following compound (A) is preferred, the compound (B) is more preferred, and the compound (C) is particularly preferred.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is an alkyloxycarbonyl group, which is a linear or branched alkyl group having 5 to 12 carbon atoms, in which the alkyl moiety has no substituent.
  • one of X and Y is a cyano group and the other is a hydrogen atom
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is an alkyloxycarbonyl group that is a straight-chain alkyl group having 6 to 8 carbon atoms in which the alkyl portion has no substituent, or the alkyl portion has no substituent.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a ⁇ xyloxycarbonyl group, a ⁇ ptyoxycarbonyl carbonyl group, a ⁇ -octyloxycarbonyl group, or a nonane 5-yloxycarbonyl group.
  • the following compound (D) is preferred, and the compound (F) is preferred and the compound (F) is particularly preferred.
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 1 is an alkyloxycarbonyl group in which the alkyl part is a linear or branched alkyl group having 9 carbon atoms, or an alkenyl part is a straight chain having 9 carbon atoms.
  • one of X and ⁇ is a cyano group, the other is a hydrogen atom, R 2 is a hydrogen atom, R 1 is an ⁇ -nonyloxycarbonyl group, nonane-5- A compound which is an oxyloxycarbonyl group or an alkenyloxycarbonyl group in which the alkenyl moiety is a linear alkenyl group having 9 carbon atoms and a stereochemistry of ⁇ .
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 1 is an ⁇ -nonyloxycarbonyl group, ( ⁇ ) -3-nonene-1-yloxycarbonyl group, ( ⁇ ) -6-nonen-1-yloxycarbonyl group, Or (ii) A compound which is a 2-nonene-1-yloxycarbonyl group.
  • the specific compound is:
  • the salt of the pyrimidine nucleoside compound of the present invention may be any pharmaceutically acceptable salt.
  • hydrochloric acid Salt hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate, etc.
  • Mineral acid salts Organic acid salts such as acetate, propionate, tartrate, fumarate, maleate, malate, citrate, methanesulfonate, P-toluenesulfonate, trifluoroacetate Can be formed.
  • the pyrimidine nucleoside compound of the present invention may give rise to optical isomers or geometric isomers depending on the type of substituent, and the present invention includes both of them. These isomers can be separated and used as a single compound or used as a mixture.
  • the pyrimidine nucleoside compound of the present invention includes a solvate represented by a hydrate, an amorphous form (amorphous) or a crystalline polymorph.
  • the pyrimidine nucleoside compound or a salt thereof of the present invention can be produced according to force S that can be produced by various methods, for example, the following reaction process formulas 1 to 3.
  • a 1 and A 2 are hydroxyl-protecting groups.
  • the protecting groups for nucleosides that are not particularly limited include those that can be removed under acidic or neutral conditions.
  • a tri-substituted silyl group such as a trimethinoresyllinole group, a triethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, a triisopropylsilyl group, a dimethyl hexylsilyl group, a tert-butyldiphenylsilyl group, or a triphenylenomethyl group.
  • a 3 is a protecting group for an amino group, and examples thereof include those usually used as a protecting group for a nucleoside without particular limitation as long as the protecting group can be removed under acidic or neutral conditions.
  • Preferable examples include tert-butyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, trichloroethoxycarbonyl group, and acetyl group.
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different and have 1 to 4 linear or branched alkyl groups, preferably an isopropyl group.
  • a known pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula (2) or a salt thereof is reacted with a hydroxyl protecting reagent, and only the 5′-position of the compound represented by the general formula (2) is reacted.
  • a compound represented by the general formula (3) can be produced with selective protection (for example, Patent Documents 3 and 5).
  • the protecting reagent used in this reaction is not particularly limited as long as it can selectively protect only the 5 ′ position and can be removed under acidic and neutral conditions, but A 1 — 1 (A 1 is as defined above).
  • Z 1 represents a halogen atom.
  • Examples of the tri-substituted halogenated silane include trimethylchlorosilane and triethylchlorosilane.
  • Examples of the triarylmethyl halide include tritinorechloride and monomethoxytrityl chloride.
  • the solvent medium used for the reaction reaction is a material that does not participate in the reaction reaction.
  • dicychlorochloromethometane kuchloro mouth foholumum, ethitill acetate acetate, tetotratrahydodorofloralane, zidioxoxasan NJ Mimido, dimethylmethyryl sulurhoxoxyside, etc. are listed, and these are used alone or in combination. Complete with this and power SS . .
  • a salt base group may be used depending on necessity. .
  • salt base group examples include, for example, imimidazoazol, 11--methicylicylimidazozol, tritrimethylmethylamamine, totrilje Ethyl lauramine, tripropyl propylamine, idiziisopropropyl cetyl lammin, N ⁇ ——methymethyl luminol hololin, pipirizidine, 44-11 ((N ⁇ ,, N ⁇ -Dimethymethyllumiamino)) Organic compounds such as piperirizine, lutuchizidine, cocoriridinine, etc.
  • Non-organic inorganic salt base groups such as sodium natritolium carbonate, kakaririumum carbonic acid carbonate and the like are listed, and only the salt base groups are used as a solvent medium. It is in and for and to have used use is also good good good. .
  • AA 11 —— Z ⁇ 11 is used in an amount of about 00..55 to about 2200 momol, preferably about 11 to about 1; The group is used in an amount of about 100.000 to 55.about.10,000 or more, or about 11 to 2200. .
  • the reaction reaction temperature is 3—300 to 110000 ° CC, or 1-100 to 6600 ° CC, and the reaction time is 00. ; ⁇ ! ⁇ 110,000 hours, preferably 11 ⁇ 2244 hours.
  • the compound compound represented by the general formula ((33)) manufactured and manufactured according to the present reaction reaction is in accordance with necessity. This is the power that can be produced in a single isolated, purified, and refined product, and that that is used in the next process. I can do it. .
  • a pipirimimimidin nucleo osided compound or a salt thereof is represented. It is expressed by the following general formula ((44)) by reacting and protecting the hydroxy group protecting reagent.
  • Compound compounds can be manufactured and manufactured (for example, patent patent documents 33, 55, for example). .
  • the protective reagent used for this reaction reaction can be removed by removal under the conditions of acid-acidic, neutral-neutral conditions.
  • Toritri-substituted substituted hahalologenated cisilalane for example, Toritrimethyryl chlorochlorosicilane, Tolyre cetyl lucorin Examples include lucrochlorosicilalan and the like. .
  • Totolyria allyl rumemethyryl hahararaidide for example, totriritinonorelek chlorolirido, peach monometotoxixito trilithyluril Chloro
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl ether, benzene, toluene, N, N- Examples include dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, and the like. These can be used alone or in combination.
  • a base may be used as necessary.
  • the base include imidazole, 1-methylimidazole, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, lutidine, collidine and the like.
  • organic amines and inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate, and only the base may be used as a solvent.
  • the above A 2 —Z 1 is used in an amount of about 0.5 to 20 mol, preferably about 1 to 10 mol, 0.5 to about 100 mol amount, preferably about 1 to 20 mol amount.
  • the reaction temperature is ⁇ 30 to 100 ° C., preferably ⁇ 10 to 60 ° C., and the reaction time is 0.;! To 100 hours, preferably 2 to 48 hours.
  • the compound represented by the general formula (4) produced by this reaction can be used in the next step without being purified without being purified, if necessary.
  • a pipirimimimidin nucleo osided compound or a salt thereof is represented.
  • the hydroxyl group protecting reagent are reacted with each other to give a general formula ((44)) ((However, the main process For example, the substituted substituents AA 11 and AA 22 represent the same substituted substituents))).
  • Products can be manufactured and manufactured (for example, patent patent documents 33, 55, for example).
  • the protective protective reagent used for this reaction it can be removed by removing acid acidity and neutrality conditions. Therefore, if there is no problem, there is no particular limitation, but ⁇ ⁇ ⁇ 11 ((AA 11 and ZZ 11 are synonymous with the above. )) And totrily-replaced hahalologenated cisilalanes and totrilia allylylmethicylluhahalalides. .
  • Examples of toritri-substituted substituted hahalologenated cisilalanes include, for example, trimethylmethyryl chlorochlorosicilane, tritylethyl chlorochlorooxy Cisilaran and the like are listed. .
  • totrilia allyl rumethicyll hahalalide examples include, for example, totrilithicyl chlorochlorolide, momononomethoxytoxittotrilithicyl chloro.
  • the solvent medium used for the present reaction reaction is a thing that does not participate in the reaction reaction.
  • the limit is Hanagugu
  • dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, benzene, toluene, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, etc. may be used alone or in combination.
  • Power S can be.
  • a base may be used as necessary.
  • Examples of the base include organic amines such as imidazole, 1-methylimidazole, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-1 (N, N-dimethylamino) pyridine, lutidine, collidine and the like.
  • organic amines such as imidazole, 1-methylimidazole, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-1 (N, N-dimethylamino) pyridine, lutidine, collidine and the like.
  • inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate, and only the base may be used as a solvent.
  • a 1 of - Z 1 1-40 molar amount preferably about using about 2 to 20 molar amount, a base;! About 100 mol, preferably about
  • the reaction temperature is 30 to 100 ° C, preferably -10 to 60 ° C, and the reaction time is 0.;! To 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the compound represented by the general formula (4) produced by this reaction can also be used in the next step without force purification that can be isolated and purified if necessary.
  • the pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula (4) or a salt thereof and R la O CO—Z 2 Z 2 represents a halogen, a p nitrophenoxy group, or a 1-H imidazole-1-yl group.
  • R la represents a linear or branched alkyl group having 9 carbon atoms or a linear or branched alkenyl group having 9 carbon atoms) or R la OCO R lb (R lb is synonymous with R la) Or
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms is exemplified, for example, an isobutyl group.
  • R la OCO- Z 2 Arukiruokishi carboxymethyl sulfonyl agent and alkenyl O alkoxycarbonyl agent represented by the widely known ones
  • alkyl haloformates alkenyl haloformates, alkyl (4-12 tropenyl) carbonates, alkenyl (4 12 tropenyl) carbonates, 1-H-imidazole, 1 strength rubonic acid alkyl esters 1-H-imidazole-1 alkenyl ester of rubonic acid.
  • the alkyloxy force represented by R la OCO R lb R la and R lb are as defined above).
  • Arukiruha port formate and Alkenyl haloformates may be prepared according to generally known methods.
  • triphosgene can be obtained by reacting with the corresponding alkyl alcohol or alkenyl alcohol.
  • alkynole (4-12 trophenole) carbonate and alkenyl (4-12 trophenole) carbonate can also be prepared in accordance with generally known methods. For example, it can be obtained by reacting crotuccinic acid-4-nitrophenyl with the corresponding alkyl alcohol or alkenyl alcohol.
  • R la OCO- Z 2 (R la and Z 2 has the same meaning as defined above) ⁇ Honoré Kill O propoxycarbonyl sulfonyl agent represented by and alkenyl O alkoxycarbonyl agent used in this reaction Among them, 1 H-imidazole-1 monostrength rubonic acid alkyl ester and 1-H-imidazole-1 monostrength rubonic acid alkenyl ester may also be prepared according to a generally known method. For example, 1,1 ′ carbonyldiimidazole can also be obtained by reacting with the corresponding alkyl alcohol or alkenyl alcohol.
  • R la OCO—Z 2 (R la and Z 2 are as defined above), an alkyl haloformate, an alkenyl haloformate, an alkyl (4-12 tropenolinole) carbonate, an alkenyl (4 12 trophenolinole) carbonate, 1-H-imidazole, 1-strength rubonic acid alkyl ester, and 1 H imidazole- 1-strength rubonic acid alkenyl ester can be isolated and purified as necessary. This step without purification It can also be used.
  • This reaction may be carried out in accordance with a generally known method, but the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • dichloromethane, chloroform, ethyl acetate , Tetrahydrofuran, di-dioxane, jetinoreethenole, benzene, tonoleene, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, etc. which can be used alone or in combination.
  • a base group may be used as necessary.
  • Examples of the base include imidazole, 1-methylimidazole, trimethylamine, triethylamine, tripropynoleamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N dimethylamino) pyridine, lutidine, collidine and the like.
  • Examples include organic amines and inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate, and only the base may be used as a solvent.
  • the above R la OCO—Z 2 (R la and Z 2 are as defined above) is about 0.5 to 20 mol, Preferably, about 1 to 10 moles are used, and the base is about 0.5 to about 100 moles, preferably about! To 20 moles.
  • the reaction temperature is -30 to 100 ° C, preferably 10 to 30 ° C, and the reaction time is 0.;! To 100 hours, preferably;! To 72 hours.
  • the compound represented by the general formula (5) produced by this reaction can be used in the next step without being purified, without the ability to be isolated and purified as necessary.
  • the compound represented by the general formula (la) can be produced by reacting the deprotecting reagent with the pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula (5) or a salt thereof.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.For example, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, jetyl ether, benzene, toluene, acetone, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, water and the like can be mentioned, and these can be used alone or in combination.
  • deprotecting reagents used include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, or organic substances such as trifluoroacetic acid, acetic acid, propionic acid, formic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid. Acids may be mentioned, and these acids may be mixed with water.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid
  • organic substances such as trifluoroacetic acid, acetic acid, propionic acid, formic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid. Acids may be mentioned, and these acids may be mixed with water.
  • a 1 and A 2 are tri-substituted silyl groups, those commonly used for deprotection of silyl groups can be widely used as deprotection reagents.
  • a fluoride ion reagent such as tetraptyl ammonium fluoride, hydrogen fluoride, or potassium fluoride may be used.
  • the deprotecting reagent is used in an amount of about 0.5 to 200 mol, preferably about 2 to 100 mol.
  • the reaction temperature is -30 to 150 ° C, preferably -10 to 50 ° C, and the reaction time is 0.;! To 100 hours, preferably 1 to 48 hours. From the third step to the fifth step, it is possible to continuously perform fi.
  • the pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula (5) or a salt thereof is reacted with a deprotecting reagent to selectively remove only the 5′-position of the compound represented by the general formula (5).
  • the compound represented by the general formula (1) can be produced.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, for example, dichloromethane, chloroform, ethanolate, tetrahydrofuran, dioxane, jetinoreethenole, benzene, toluene, aceton, N , N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • a wide range of deprotecting reagents that can remove only A 1 can be used.
  • deprotecting reagents that can remove only A 1 can be used.
  • Organic acids such as formic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • the deprotecting reagent When using a triarylmethyl group in A 1 in the general formula (5), the deprotecting reagent, only A 1 is wide rather be used which can be removed. Examples thereof include the mineral acids and organic acids described above, and these acids may be used by mixing with water.
  • the deprotecting reagent is used in an amount of about 0.5 to 200 mol, preferably about 1 to 100 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (5).
  • the reaction temperature is 30 to 150 ° C, preferably 10 to 50 ° C, and the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (la) can be produced by reacting the deprotecting reagent with the pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula (6) or a salt thereof.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, for example, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, jetyl ether, benzene. Benzene, toluene, acetone, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, water, and the like. These can be used alone or in combination.
  • the deprotecting reagent to be used those commonly used for deprotecting a silyl group can be widely used.
  • fluoride reagents such as tetraptylammonium fluoride, hydrogen fluoride, potassium fluoride, mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, or trifluoroacetic acid, vinegar
  • organic acids such as acid, propionic acid, formic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • Formula (6) is used triarylmethyl group in A 2, examples of the deprotecting reagent, those normally used in the deprotection of the triarylmethyl group can be widely used. Examples thereof include the mineral acids and organic acids described above, and these acids may be mixed with water.
  • the deprotection reagent is used in an amount of about 0.5 to 200 mol, preferably about 1 to 100 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (6).
  • the reaction temperature is -30 to 150 ° C, preferably -10 to 50 ° C, and the reaction time is 0.;! To 100 hours, preferably ;! to 48 hours.
  • an unprotected pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula (2) or a salt thereof and an alkyloxycarbox represented by R la OCO—Z 2 R la and Z 2 are as defined above.
  • This is a step for producing a compound represented by the general formula (la) by reacting with a diluting agent or an alkenyloxycarbonylating agent, and can be carried out in the same manner as in the fourth step.
  • R la OCO- Z 2 R la and Z 2 has the same meaning as defined above
  • alkyl O carboxymethyl carbonylation Le agent and alkenyl O alkoxycarbonyl agent represented by the widely used known ones
  • the pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula (2) or a salt thereof and Z 1 — (R 3 ) (R 4 ) Si-0- Si (R 5 ) (R 6 ) — ZR 3 , R 4 , R 5 , R 6 and Z 1 are as defined above, and Z 1 is preferably chlorine or bromine) to produce a compound represented by the general formula (7) it can.
  • the compound represented by the general formula (7) can be produced according to a generally known method (for example, Patent Document 3).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • Examples include formamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, and the like, which can be used alone or in combination.
  • a base may be used if necessary. Examples of the base include imidazole, 1-methylimidazo mononole, trimethinoreamine, triethinoreamine,
  • Organic amines such as collidine and inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and the like can be mentioned, and only the base may be used as a solvent.
  • the compound represented by Z 1 — (R 3 ) (R 4 ) Si-0-Si (R 5 ) (R 6 ) Z 1 is added to 1 mol of the compound represented by the formula ( 2 ).
  • the reaction temperature is -30 to 100 ° C, preferably 0 to 60 ° C, and the reaction time is 0.;! To 100 hours, preferably;! To 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (7) produced by this reaction can be isolated and purified as necessary, but can also be used in the next step without purification.
  • the pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula (7) or a salt thereof and an alkyloxycarbonyl represented by R la O CO—Z 2 R la and Z 2 are as defined above.
  • This is a step for producing a compound represented by the general formula (8) by reacting with an alkenylating agent or an alkenyloxycarbonylating agent, and can be carried out in the same manner as in the fourth step.
  • R la OCO—Z 2 Widely used known alkyloxycarbonylating agents and alkenyloxycarbonylating agents represented by R la OCO—Z 2 (R la and Z 2 are as defined above)
  • the pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula (8) or a salt thereof can be reacted with a hydroxyl group deprotecting reagent to produce the compound represented by the general formula (lb).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.For example, dichloromethane, chlorophenol, ethynole acetate, tetrahydrofuran, dioxane, jetino ether, benzene, toluene, acetone, N, N dimethylformamide, N, N dimethylinoacetamide, dimethyl sulfoxide and the like can be mentioned, and these can be used alone or in combination.
  • deprotecting reagents those usually used for deprotecting a silyl group can be widely used.
  • fluoride ion reagents such as tetraptyl ammonium fluoride, hydrogen fluoride, potassium fluoride, mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, or trifluoroacetic acid, acetic acid, propionic acid ,
  • fluoride ion reagents such as tetraptyl ammonium fluoride, hydrogen fluoride, potassium fluoride, mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, or trifluoroacetic acid, acetic acid, propionic acid .
  • Formic acid, methanesulfonic acid, p-tolue Organic acids such as sulfonic acid can be used, and these acids may be mixed with water.
  • the deprotecting reagent is used in an amount of about 1 to 200 mol, preferably about 2 to 100 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (8).
  • the reaction temperature is 30 to 150 ° C, preferably -10 to 50 ° C, and the reaction time is 0.;! To 100 hours, preferably ;! to 48 hours.
  • the compound represented by the general formula (9) can be produced by reacting the pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula (2) or a salt thereof with an amino group protecting reagent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, for example, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, jetyl ether, benzene, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N —Dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide and the like can be mentioned, and these can be used alone or in combination.
  • a base may be used as necessary.
  • Examples of the base include imidazole, 1-methylimidazole, trimethinoreamine, triethinoreamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, and 4- (N, N-dimethylamino) pyridine.
  • Organic amines such as lutidine and collidine, and inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, and only the base may be used as a solvent.
  • the amino-protecting reagent used is not particularly limited as long as the protecting group can be removed under acidic or neutral conditions.
  • a 3 — Z 1 (A 3 and Z 1 are as defined above). is 0-a 3 (a 3 compounds represented by the same meanings as defined above) can be mentioned - is) or a 3
  • a 3 —ZA 3 and Z 1 are as defined above), for example, acetic acid, a ride, a haloalkoxycarbonyl halide such as trichloroethoxycarbonyl, benzylo And alkenyloxycarbonyl halides such as xycarbonyl chloride.
  • a 3 - 0- A 3 (A 3 has the same meaning as defined above)
  • the above A 3 —Z 1 or A 3 —O—A 3 is about 0.5 to about 10 mol, preferably Use about 1-5 moles.
  • the base is used in an amount of 0.5 to 20 mol, preferably about! To 10 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (2).
  • the reaction temperature is -30 to 150 ° C, preferably -10 to 70 ° C, and the reaction time is 0.;! To 100 hours, preferably 1 to 40 hours. Book
  • the compound represented by the general formula (9) produced by the reaction can be isolated and purified as necessary, and can be used in the next step without purification.
  • the pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula (9) or a salt thereof is reacted with a hydroxyl protecting reagent to selectively protect only the 5′-position of the compound represented by the general formula (9).
  • This is a process for producing the compound represented by the general formula (10).
  • This step is a step of producing a compound represented by the general formula (11) by reacting a pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula (10) or a salt thereof with a hydroxyl group protecting reagent. It can be performed in the same manner as the two steps.
  • a pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula (9) or a salt thereof is reacted with a hydroxyl protecting reagent to give a compound represented by the general formula (11) (however, in this step)
  • a 1 and A 2 are processes for producing the same substituent), and can be performed in the same manner as the third process.
  • This step is a step for producing a compound represented by the general formula (11) by reacting a pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula (4) or a salt thereof with a protecting reagent for an amino group. It can be performed in the same manner as the process.
  • the pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula (4) or a salt thereof is reacted with a deprotecting reagent to selectively deprotect only the 5′-position of the compound represented by the general formula (4).
  • this is a process for producing the compound represented by the general formula (12), and can be performed in the same manner as in the sixth process.
  • This step is a step for producing a compound represented by the general formula (13) by reacting a pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula (12) or a salt thereof with a protecting reagent for an amino group. It can be performed in the same manner as in the 12th step.
  • the pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula (11) or a salt thereof is reacted with a deprotection reagent under neutral conditions to remove only the 5′-position of the compound represented by the general formula (11).
  • the compound represented by the general formula (13) can be produced (provided that A 1 is a tri-substituted silyl group in this step).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, jetinoreethenole, benzene, tolylene, acetone, N examples thereof include N-dimethylenoleonamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the deprotection reagent to be used is not particularly limited as long as it is usually used for deprotection of a silyl group.
  • fluoride ion reagents such as tetrabutyl ammonium fluoride, hydrogen fluoride, and potassium fluoride.
  • the deprotecting reagent is used in an amount of about 1 to 20 mol, preferably 2 to 10 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (11).
  • the reaction temperature is ⁇ 30 to 150 ° C., preferably 10 to 50 ° C., and the reaction time is 0.;! To 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula (13) or a salt thereof and R 2a OCO—Z 2 Z 2 is as defined above.
  • R 2a is an optionally substituted carbon.
  • the number of substituents is preferably 1.
  • the type of the substituent is the same as that for R 2 .
  • the alkyloxycarbonyl group is the same as the substituent which the alkyloxycarbonyl group may have.
  • alkyloxycarbonylating agent and alkenyloxycarbonylating agent represented by R 2a OCO—Z 2 Z 2 and R 2a are as defined above
  • a wide variety of known ones can be used.
  • alkenyloxycarbonylating agents and alkenyloxycarbonylating agents represented by R 2a OCO—Z 2 (Z 2 and R 2a are as defined above) used in this reaction alkenyl haloformates may be prepared according to generally known methods.
  • triphosgene can be obtained by reacting with the corresponding alkyl alcohol or alkenyl alcohol.
  • Alkyl (4 12 tropenyl) carbonate and alkenyl (4 12 tropenyl) carbonate can also be prepared in accordance with generally known methods.
  • 1 H imidazole 1 Carbonic acid alkyl esters and 1 H imidazole-1 alkenyl sulfonic acid alkenyl esters may also be prepared according to commonly known methods.
  • 1, 1 'carbodidiimidazole can also be obtained by reacting with the corresponding alkyl alcohol or alkenyl alcohol.
  • R 2a OCO—Z 2 (Z 2 and R 2a are as defined above), an alkyl haloformate, an alkenyl haloformate, an alkyl (4-12 tropeninole) carbonate, an alkeni Nore (4 twelve trophenole) carbonate, 1-H-imidazole, 1-strength rubonic acid alkynole ester and 1-H-imidazole- 1 st-rubonic alkenyl ester can be isolated and purified as necessary. It can also be used for this process without.
  • This reaction may be carried out in accordance with a generally known method, but the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, for example, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, gel. Tinoleatenole, benzene, tonolene, N, N dimethylenoformamide, N, N dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide and the like can be mentioned, and these can be used alone or in combination. In the reaction, if necessary, base May be used.
  • Examples of the base include imidazole, 1-methylimidazole, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, lutidine, Organic amines such as collidine and inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate are listed, and only the base may be used as a solvent.
  • R 2a OCO—Z 2 Z 2 and R 2a are as defined above
  • the amount is preferably about 1 to 10 mol.
  • the base When a base is used, the base is used in an amount of about 0.5 to 100 mol, preferably about 1 to 20 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (13).
  • the reaction temperature is -30 to 100 ° C, preferably -10 to 50 ° C, and the reaction time is 0.;! To 100 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (14) produced by this reaction can be used in the next step without being purified without being able to be isolated and purified as necessary.
  • the compound represented by the general formula (15) can be produced by reacting the pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula (14) or a salt thereof with a deprotection reagent for the protecting group of the amino group.
  • the deprotection reagent used is not particularly limited as long as only the substituent represented by A 3 can be removed.
  • a 3 is a acetyl group, tert-butoxycarbonyl group, etc., hydrochloric acid or hydrobromic acid
  • Mineral acids such as sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, or organic acids such as trifluoroacetic acid, acetic acid, propionic acid, formic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid. These acids can be mixed with water. It may be used.
  • a 3 is an alkenyloxycarbonyl group such as a benzyloxycarbonyl group, catalytic reduction can be used.
  • Solvents used include, for example, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, jetyl ether, benzene, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl. Examples include sulfoxide, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, water, etc., and these can be used alone or in combination.
  • the deprotecting reagent is used in an amount of about 0.5 to 200 mol, preferably about 1 to 100 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (14).
  • the reaction temperature is -30 to 150 ° C, preferably -10 to 50 ° C, and the reaction time is 0.;! To 1 00 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • This step is a step for producing a compound represented by the general formula (lc) by reacting a pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula (15) or a salt thereof with a deprotection reagent for a protecting group of a hydroxyl group. Yes, it can be performed in the same manner as the seventh step.
  • This step is a step of producing a compound represented by the general formula (16) by reacting a pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula (14) or a salt thereof with a deprotection reagent for a protecting group of a hydroxyl group. Yes, it can be performed in the same manner as the seventh step.
  • This step is a step for producing a compound represented by the general formula (lc) by reacting a pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula (16) or a salt thereof with a deprotecting reagent for the protecting group of the amino group. This can be carried out in the same manner as in the 21st step.
  • the compound of the present invention obtained as described above and other compounds can form a salt, particularly a pharmaceutically acceptable salt, by a generally known method.
  • the compound of the present invention or a salt thereof, or another compound or a salt thereof can be isolated and purified by using generally known separation and purification means such as concentration, solvent extraction, filtration, recrystallization, and various chromatography. It is.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing an effective amount of at least one compound of the present invention represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present invention when used as a medicine, it can be combined with a pharmaceutical carrier, and various dosage forms can be employed depending on the purpose of prevention or treatment.
  • a pharmaceutical carrier for example, any of oral preparations, injection preparations, suppositories, ointments, patches and the like may be used.
  • oral preparations are employed.
  • Each of these dosage forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutical carrier various organic or inorganic carrier substances conventionally used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations, and solutions in liquid preparations. It is added as an agent, solubilizer, suspending agent, isotonic agent, buffering agent, soothing agent and the like.
  • formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can be used as necessary.
  • a binder water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch night, gelatin night, force noreoxymethinoresenorelose, hydroxypropinoresenorerose, hydroxypropinorestarch, methinore Senorelose, ethinorescenellose, shellac, calcium phosphate, polybulurpyrrolidone, etc. are used, and as disintegrants, dry starch, sodium arginate, agar powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, Stearic acid monoglyceride, lactose, etc. Examples include purified talc, stearate, borax, polyethylene glycol, etc., examples of colorants include titanium oxide and iron oxide, and examples of flavoring and flavoring agents include sucrose, orange peel, citrate, and tartaric acid. it can.
  • a liquid preparation, a syrup, an elixir or the like may be produced by a conventional method by adding a corrigent, a buffer, a stabilizer, a corrigent and the like to the compound of the present invention.
  • a corrigent examples include those listed above
  • examples of the flavoring agent include those listed above
  • examples of the sodium citrate isostatic agent include tragacanth, gum arabic, and gelatin.
  • a rhodium regulator, buffer, stabilizer, isotonic agent, local anesthetic, etc. are added to the compound of the present invention, and subcutaneous, intramuscular and intravenous use is performed by a conventional method. It is possible to manufacture injections.
  • the rhodium regulator and buffer include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like.
  • the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, and thiolactic acid.
  • local anesthetics include hydrochloride pro-in and lidocaine hydrochloride.
  • isotonic agents include sodium chloride and glucose.
  • a pharmaceutical carrier known in the art, for example, polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride, etc.
  • a pharmaceutical carrier for example, polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride, etc.
  • manufacture with a conventional method.
  • Preservatives and the like are blended as necessary, and mixed and formulated by conventional methods.
  • the base include liquid paraffin, white petrolatum, white beeswax, otatildodecyl alcohol, and noraffin.
  • preservatives include methyl paraoxybenzoate, ethyl oxybenzoate, and propyl paraoxybenzoate.
  • the ointment, cream, gel, paste, etc. may be applied to a normal support by a conventional method.
  • a woven fabric, a nonwoven fabric made of cotton, suf, or a chemical fiber, and a film or foam sheet made of soft butyl chloride, polyethylene, polyurethane, or the like are suitable.
  • the amount of the compound of the present invention or a salt thereof to be formulated in each of the above dosage unit forms is not constant depending on the symptoms of the patient to which the compound is to be applied, or the dosage form thereof, but is generally administered.
  • oral dosage is preferably about 0.05-;! OOOmg, injection is about 0.01-50 Omg, suppository is about 1-;! OOOmg.
  • the daily dose of the drug having the above dosage form varies depending on the patient's symptom, body weight, age, sex, etc. Preferable ⁇ (0.1-1000 mg. This is preferably administered once a day or divided into 2 to 4 times a day.
  • Diseases that can be treated by administering a drug containing the compound of the present invention include, for example, malignant tumors, head and neck cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colon cancer, rectal cancer, liver cancer, gallbladder-bile duct Cancer, spleen cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, endometrial cancer, kidney cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor, bone and soft tissue sarcoma, leukemia, malignant lymphoma, multiple myeloma, skin cancer And brain tumors.
  • malignant tumors include, for example, malignant tumors, head and neck cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colon cancer, rectal cancer, liver cancer, gallbladder-bile duct Cancer, spleen cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, endometrial cancer, kidney cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor, bone and soft tissue sarcoma, leukemia, malignant lympho
  • Example 1 N— (n Nonyloxycarbonyl) 2′—Cyanol 2′—Deoxy 3 ′, 5 ′ O ⁇ (1. 1. 3. 3—Tetraisopropyldisiloxane 1, 3-Diyl) 1 1— ⁇ — D
  • crotuccinic acid-n-hexyl (980 U) was stirred overnight at room temperature.
  • reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated, the residue was purified by neutral silica gel column chromatography (33% ethyl acetate / hexane), and compound 8a (462 mg, 80%) was obtained as a white foam.
  • Compound 13b (368 mg, 92%) was obtained as a white foam in the same manner as Compound 8a, using 4-N-acetylyl-3, 1-O-TDS-CNDAC (300 mg) and Compound 13a (493 mg).
  • Compound 13c (200 mg, 74%) was prepared in the same manner as Compound 8b, using a mixed solution of Compound 13b (360 mg) and 1. OM TBAF / THF dissolved overnight (0.68 ml) and acetic acid (39 L). was obtained as a white foam.
  • Trimethylsilyl chloride (0.68 ml) was added to a solution of CNDAC hydrochloride (500 mg) in pyridine (3.5 ml), and the resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Chloroformate-n-octyl 500 mg was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Ethyl acetate and water were added to the reaction solution for partitioning, and the organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was dissolved in THF. 1.
  • Table 4 below shows the structural formulas of Compounds 15 to 17 obtained in Comparative Example.
  • Vt l / 2 (V1) X (Vs) 2 [Where Vt represents tumor volume, VI represents tumor major axis, and Vs represents tumor minor axis. ]
  • Each test compound was dissolved or suspended in 0.5% hydroxypropyl methylcellulose solution prepared with lOOmM citrate buffer (pH 5.0), and orally administered once a day for 14 days from the next day of grouping. The dose was set at a dose equivalent to CNDAC 18 mg / kg / day.
  • RTV indicates the tumor volume ratio
  • Vtl indicates the tumor volume on the date of determination
  • Vt2 indicates the tumor volume on the grouping date.
  • IR represents the tumor growth inhibition rate
  • RTVtest represents the average RTV value of the drug-administered group
  • RTV cont represents the average RTV value of the untreated group.
  • test compound (2 mg or more) was suspended in water (lml), sonicated for 10 seconds, and then incubated at 37 ° C for 75 minutes.
  • the solution was filtered through a membrane filter (Millex-LG, 0.2 ⁇ , MILLIPORE), and 100 ⁇ L of the obtained filtrate was diluted with acetonitrile (100 ⁇ L) and analyzed with a high performance liquid chromatograph.
  • the solubility of the test compound in water was calculated from the calibration curve, and the results are shown in Table 6.
  • Test compounds were orally administered to SD (IGS) rats (Japanese chilis death, 8 weeks of age), and from each blood CND AC concentration, oral absorption and activation to CNDAC in vivo A comparative study was conducted.
  • test compound On the test day, a predetermined amount of the test compound was orally administered in the morning by dissolving or suspending in a 0.5% hydroxypropylmethylcellulose solution prepared with lOOmM citrate buffer (pH 4.5). The test compound was administered at 10 mg / kg for CNDAC, and the other compounds were administered at an amount corresponding to CND AC 10 mg / kg. Blood was collected from the jugular vein 30 minutes, 1, 2, 4, 6 and 8 hours after administration of the test compound to obtain serum (2 or 3 animals per point). The compound concentration and CNDAC concentration in the serum obtained were measured by LC / MS, and the blood area of CNDAC (area under concentration, AUC) was calculated from 0 to 8 hours. It was shown to.
  • CNDAC has a very low water-soluble AUC force 93 ( ⁇ g .hr / ml), and P-CNDAC, which is a known oral CNDAC compound, is Low water solubility.
  • the compounds of the present invention (compounds 1, 4 and 7 to 11) clearly showed both excellent water solubility and high AUC.
  • Vt represents tumor volume
  • VI represents tumor major axis
  • Vs represents tumor minor axis
  • RTV indicates the tumor volume ratio
  • Vtl indicates the tumor volume on the date of determination
  • Vt2 indicates the tumor volume on the grouping date.
  • Titanium dioxide 2 mg Tablets of 250 mg per tablet were prepared according to a conventional method at the above blending ratio.
  • a syrup was prepared according to a conventional method at the above blending ratio.
  • a suppository was prepared according to a conventional method at the above blending ratio.

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Description

明 細 書
2， 一シァノピリミジンヌクレオシド化合物
技術分野
[0001] 本発明は、優れた抗腫瘍効果を有する 2'—シァノピリミジンヌクレオシド化合物又 はその塩に関するものである。
背景技術
[0002] 細胞の増殖異常を特徴とする癌は、現在も治療の難し!/、疾患であり、治療効果の 高い薬剤の開発が望まれている。細胞増殖には核酸生合成が必須であることから、 これまで核酸代謝を阻害する核酸代謝拮抗剤の開発が精力的に行われてきた。
[0003] その中で、シチジン系核酸代謝拮抗剤の創製が精力的に行われ、例えば、シタラ ビン (非特許文献 1)、アンシタビン (非特許文献 2)、シタラビンオタフォスフアート（非 特許文献 3)及びゲムシタビン (特許文献 1)等が開発され、臨床治療で使用されてい
[0004] これらの化合物は、 DNAポリメラーゼ又はリボヌクレオチドリダクターゼを阻害する ことで DNA合成を阻害し、抗腫瘍活性を示す。これらの薬剤の臨床治療成績は、一 定の成果を挙げているものの、シタラビン、アンシタビン及びシタラビンオタフォスファ ートは固形癌に対して治療効果を発揮できない（非特許文献 4)。また、ゲムシタビン の使用は、特定の癌種に対してのみである（非特許文献 4)。このようにシチジン系核 酸代謝拮抗剤の抗腫瘍活性は未だ満足できるものではない。
[0005] このような問題点を克服するために、 DNA鎖切断活性を有する 2'—シァノー 2'— デォキシ 1 β—D ァラビノフラノシルシトシン（CNDAC)が開発され、これまで のシチジン系化合物とは異なる抗腫瘍活性が期待されている（特許文献 2、非特許 文献 5、 6)。さらに、 4— Ν パルミトイルー 2，一シァノー 2，一デォキシ一 1— β— D ーァラビノフラノシルシトシン (P— CNDAC、特許文献 3、非特許文献 7、 8)、及び 5' —ホスファチジルピリミジンヌクレオチド（特許文献 4)が経口剤として開発されている 。これらの CNDAC化合物は注目すべき抗腫瘍活性を有することが示されて!/、る（非 特許文献 5〜8)。さらに特許文献 5には、 P— CNDACを含む 4 N位に置換基を有 する CNDAC化合物が瞵癌治療に有用であることが示されている。し力、しながら、こ れら既存の CNDAC化合物は、未だ上巿に至って!/、な!/、。
[0006] 前述の既存の経口抗腫瘍剤の課題のひとつとして、その低水溶性が挙げられる。
水溶性の低!/、経口抗腫瘍剤の場合、 AUC (血漿薬物濃度曲線下面積）又は最高血 中濃度の飽和が見られ、ヒトに投与した場合に線形性が認められない、血中濃度が 上がらない等の問題が多々見られる。ゆえに、また、経口抗腫瘍剤としては、高い水 溶性を有し、かつ優れた薬物動態を示すものが望まし!/、。
[0007] 以上のことから、水溶性及び薬物動態に優れ、一段と優れた抗腫瘍活性を示す経 ロシチジン系抗腫瘍剤の開発、市場導入が強く望まれている。
特許文献 1：特公平 6— 37394号公報
特許文献 2：特許第 2559917号公報
特許文献 3：特許第 2569251号公報
特許文献 4：特開平 7— 179491号公報
特許文献 5：国際公開 2005000204号公報
非特許文献 l : Evance， J. S. et al. Proc. Soc. Exp. Bio. Med., 106， 350 (1961) 非特許文献 2 : Hoshi， A. et al. Gann, 67， 725 (1972)
非特許文献 3 : Kodama, . et al. Jpn. J. Cancer Res., 80， 679-685 (1989)
非特許文献 4 : Matsuda， A., et al. Cancer Sci., 95， 105— 111 (2004)
非特許文献 5 : Matsuda， A., et al. J. Med. Chem., 34， 2919— 2922 (1991)
非特許文献 6 : Azuma， A., et al. J. Med. Chem., 36， 4183— 4189 (1993)
非特許文献 7 :松田彰、佐々木琢磨.蛋白質 核酸 酵素， 43， 1981 - 1989 (1998) 非特許文献 8 : Katz， M. H. et al. Cancer Res., 64， 1828— 1833 (2004
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明の目的は、既存のピリミジンヌクレオシド化合物より優れた抗腫瘍効果を示 す、新規なピリミジンヌクレオシド化合物を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、下記一般式（1)で 示される 2'—シァノピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩力 経口投与において 高レ、水溶性と優れたバイオアベイラビリティを有し、かつ優れた抗腫瘍活性を示すこ とを見出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。
[0010] すなわち本発明は、一般式（1)
[0011] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0012] [式中、 X及び Yは一方がシァノ基、他方が水素原子を示す。
R1は、水素原子、アルキル部分が炭素数 9の直鎖状もしくは分枝状アルキル基であ るアルキルォキシカルボニル基、又はアルケニル部分が炭素数 9の直鎖状もしくは分 枝状アルケニル基であるアルケニルォキシカルボニル基であり、
R2は、水素原子、又はアルキル部分が炭素数 5乃至 12の直鎖状もしくは分枝状アル キル基であるアルキルォキシカルボニル基（該アルキル基上には置換基を有してレヽ てもよい）である。但し、
R1が水素原子である場合、 R2はアルキル部分が炭素数 5乃至 12の直鎖状もしくは 分枝状アルキル基であるアルキルォキシカルボニル基（該アルキル基上には置換基 を有していてもよい）を示し、
i R1が、アルキル部分が炭素数 9の直鎖状もしくは分枝状アルキル基であるアルキ ノレォキシカルボニル基又はアルケニル部分が炭素数 9の直鎖状もしくは分枝状アル ケニル基であるアルケニルォキシカルボニル基である場合、 R2は水素原子を示す。 ] で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩を提供するものである。
[0013] また、本発明は、一般式（1)で表される化合物又はその塩の有効量と薬学的担体 を含有する医薬組成物を提供するものである。
[0014] また、本発明は、一般式（1)で表される化合物又はその塩の有効量と薬学的担体 を含有する抗腫瘍剤を提供するものである。 [0015] また、本発明は、一般式（1)で表される化合物又はその塩の、医薬組成物を製造 するための使用を提供するものである。
[0016] また、本発明は、一般式（1)で表される化合物又はその塩の、抗腫瘍剤を製造する ための使用を提供するものである。
[0017] また、本発明は、疾病の予防及び/又は治療に使用するための一般式（1)で表さ れる化合物又はその塩を提供するものである。
[0018] また、本発明は、腫瘍の予防及び/又は治療に使用するための一般式（1)で表さ れる化合物又はその塩を提供するものである。
[0019] また、本発明は、一般式（1)で表される化合物又はその塩の有効量を患者に投与 することを含む、疾病を予防及び/又は治療する方法を提供するものである。
[0020] また、本発明は、一般式（1)で表される化合物又はその塩の有効量を患者に投与 することを含む、腫瘍を予防及び/又は治療する方法を提供するものである。
[0021] 尚、本発明において、一般式（1)で表される化合物又はその塩は、一種単独又は 複数種を組み合わせて用いられる。
発明の効果
[0022] 本発明の 2'—シァノピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩は、優れた抗腫瘍活 性を示す。また本発明の 2'—シァノピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩は、優 れた水溶性、経口吸収性、及びバイオアベイラビリティ一を有し、薬物動態の点でも 抗腫瘍剤として有用である。
図面の簡単な説明
[0023] [図 1]図 1は、本発明化合物 1及び 11、 CNDACならびに P— CNDACについて、投 与日数と腫瘍体積比 (RTV)との関係を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
[0024] 新規ピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩
本発明の新規ピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩は、前記一般式（1)で表さ れ、 5'位が水酸基である場合には 4 N位にアルキルォキシカルボニル基又はアル ケニルォキシカルボ二ル基を有し、 4— N位がアミノ基である場合には 5'位にアルキ ノレォキシカルボ二ル基を有することを特徴とする。なお国際出願 PCT/JP06/30148 3においても、 4— N位がアミノ基であり、 5'位にシリル基を有する化合物を開示して いるが、本発明化合物が、前述のように 5'位がアルキルォキシカルボニル基である 点で相違する。
[0025] 特許文献 1には、 2'位がフッ素置換された 2'—デォキシァラビノフラノシルシトシン 誘導体が記載されている。しかし、特許文献 1には、 CND AC化合物は記載されてお らず、本発明化合物のように 4 N位にアルキルォキシカルボ二ル基又はアルケニル ォキシカルボ二ル基を有する CND AC化合物、及び 5'位にアルキルォキシカルボ二 ル基を有する CNDAC化合物は記載されて!/、な!/、。
[0026] 特許文献 2には、 4 N位にアルキル部分の炭素数が 1乃至 4のアルキルォキシ力 ルポニル基又はアルケニル部分の炭素数が 2乃至 4のアルケニルォキシカルボニル 基を有する CNDAC化合物が記載されている。しかし、特許文献 2には、本発明化 合物のように 4 N位に炭素数 9のアルキルォキシカルボニル基又はアルケニルォキ シカルボ二ル基を有する CNDAC化合物は記載がなぐ 5'位にアルキルォキシカル ボニル基を有する CNDAC化合物も記載されて!/、な!/、。
[0027] 特許文献 3には、 4 N位、及び 5'位にァシル基を有する CNDAC化合物が記載 されている。しかし、特許文献 3には、本発明化合物のように 4— N位にアルキルォキ シカルボニル基又はアルケニルォキシカルボ二ル基を有する CNDAC化合物、及び 5'位にアルキルォキシカルボ二ル基を有する CNDAC化合物は記載されて!/、な!/、。
[0028] 特許文献 4には、 5' ホスファチジルピリミジンヌクレオチドが記載されている力 本 発明化合物のような 4 N位にアルキルォキシカルボニル基又はアルケニルォキシ カルボ二ル基を有する化合物、及び 5'位にアルキルォキシカルボ二ル基を有する化 合物は記載されていない。
[0029] 特許文献 5には、 4 N位に置換基を有する CNDAC化合物が勝臓癌治療に有用 であること力 S記載されている。しかし、特許文献 5には、本発明化合物のように 4— N 位にアルキルォキシカルボニル基又はアルケニルォキシカルボ二ル基を有する CN DAC化合物及び、 5 '位にアルキルォキシカルボ二ル基を有する CNDAC化合物は 具体的に記載されていない。
[0030] 一般式（1)中、 R1で示される「アルキル部分が炭素数 9の直鎖状もしくは分枝状ァ ルキル基であるアルキルォキシカルボニル基」としては、 n ノニルォキシカルボ二ノレ 基、ノナン 2 ィルォキシカルボニル基、ノナン 3 ィルォキシカルボニル基、ノ ナン 4ーィルォキシカルボニル基、ノナン 5 ィルォキシカルボニル基、 2 メチ ルオクタン 1 ィルォキシカルボニル基、 2—メチルオクタン 2—ィルォキシカル ボニル基、 2 メチルオクタン 3 ィルォキシカルボニル基、 2 メチルオクタン 4 ーィルォキシカルボニル基、 7—メチルオクタン 4ーィルォキシカルボニル基、 7— メチルオクタン 3 ィルォキシカルボニル基、 7 メチルオクタン 2 ィルォキシカ ノレボニル基、 7 メチルオクタン 1ーィルォキシカルボニル基、 3—メチルオクタン 1ーィルォキシカルボニル基、 3—メチルオクタン 2—ィルォキシカルボニル基、 3 メチルオクタン 3—ィルォキシカルボニル基、 3—メチルオクタン 4 ィルォキ シカルボニル基、 6—メチルオクタン 4ーィルォキシカルボニル基、 6—メチルオタ タン 3—ィルォキシカルボニル基、 6 メチルオクタン 2—ィルォキシカルボニル 基、 6—メチルオクタン 1ーィルォキシカルボニル基、 4 メチルオクタン 1ーィル ォキシカルボニル基、 4 メチルオクタン 2 ィルォキシカルボニル基、 4ーメチノレ オクタン 3—ィルォキシカルボニル基、 4 メチルオクタン 4 ィルォキシカルボ 二ノレ基、 5—メチルオクタン 4ーィルォキシカルボニル基、 5—メチルオクタン 3— ィルォキシカルボニル基、 5 メチルオクタン 2 ィルォキシカルボニル基、 5 メ チルオクタン 1ーィルォキシカルボニル基、 2, 2—ジメチルヘプタン 1ーィルォキ シカルボニル基、 2, 2 ジメチルヘプタン 3 ィルォキシカルボニル基、 2, 2 ジ メチルヘプタン 4ーィルォキシカルボニル基、 6, 6—ジメチルヘプタン 3—ィル ォキシカルボニル基、 6, 6 ジメチルヘプタン 2—ィルォキシカルボニル基、 6, 6 ージメチルヘプタン 1ーィルォキシカルボニル基、 2, 3 ジメチルヘプタン 1 ィルォキシカルボニル基、 2, 3 ジメチルヘプタン 2 ィルォキシカルボニル基、 2 , 3 ジメチルヘプタン 3 ィルォキシカルボニル基、 2, 3 ジメチルヘプタン 4 ーィルォキシカルボニル基、 5, 6—ジメチルヘプタン 3—ィルォキシカルボニル基 、 5, 6 ジメチルヘプタン 2 ィルォキシカルボニル基、 5, 6 ジメチルヘプタン 1ーィルォキシカルボニル基、 2, 4—ジメチルヘプタン 1ーィルォキシカルボ二 ル基、 2, 4 ジメチルヘプタン 2 ィルォキシカルボニル基、 2, 4 ジメチルヘプ タン 3 ィルォキシカルボニル基、 2, 4 ジメチルヘプタン 4ーィルォキシカル ボニノレ基、 4, 6—ジメチルヘプタン 3—ィルォキシカルボニル基、 4, 6—ジメチノレ ヘプタン 2 ィルォキシカルボニル基、 4, 6 ジメチルヘプタン 1ーィルォキシ カルボニル基、 2, 5 ジメチルヘプタン 1ーィルォキシカルボニル基、 2, 5 ジメ チルヘプタン 2 ィルォキシカルボニル基、 2, 5 ジメチルヘプタン 3 ィルォ キシカルボニル基、 2, 5 ジメチルヘプタン 4ーィルォキシカルボニル基、 3, 6 - ジメチルヘプタン 3 ィルォキシカルボニル基、 3, 6 ジメチルヘプタン 2 ィル ォキシカルボニル基、 3, 6 ジメチルヘプタン 1ーィルォキシカルボニル基、 2, 6 ージメチルヘプタン 1ーィルォキシカルボニル基、 2, 6—ジメチルヘプタン 2— ィルォキシカルボニル基、 2, 6 ジメチルヘプタン 3 ィルォキシカルボニル基、 2 , 6—ジメチルヘプタン 4ーィルォキシカルボニル基、 3, 3—ジメチルヘプタン 1 ーィルォキシカルボニル基、 3, 3 ジメチルヘプタン 2—ィルォキシカルボニル基 、 3, 3—ジメチルヘプタン 4ーィルォキシカルボニル基、 5, 5—ジメチルヘプタン 3 ィルォキシカルボニル基、 5, 5 ジメチルヘプタン 2 ィルォキシカルボ二 ル基、 5, 5—ジメチルヘプタン 1ーィルォキシカルボニル基、 3, 4—ジメチルヘプ タン 1ーィルォキシカルボニル基、 3, 4 ジメチルヘプタン 2 ィルォキシカル ボニノレ基、 3, 4—ジメチルヘプタン 3—ィルォキシカルボニル基、 3, 4—ジメチル ヘプタン 4ーィルォキシカルボニル基、 4, 5—ジメチルヘプタン 3—ィルォキシ カルボニル基、 4, 5 ジメチルヘプタン 2 ィルォキシカルボニル基、 4, 5 ジメ チルヘプタン 1ーィルォキシカルボニル基、 3, 5—ジメチルヘプタン 1 ィルォ キシカルボニル基、 3, 5 ジメチルヘプタン 2 ィルォキシカルボニル基、 3, 5— ジメチルヘプタン 3—ィルォキシカルボニル基、 3, 5—ジメチルヘプタン 4ーィル ォキシカルボニル基、 4, 4ージメチルヘプタン 1ーィルォキシカルボニル基、 4, 4 ージメチルヘプタン 2 ィルォキシカルボニル基、 4, 4ージメチルヘプタン 3— ィルォキシカルボニル基、 2, 2, 3 トリメチルへキサン 1ーィルォキシカルボニル 基、 2, 2, 3 トリメチノレへキサン 3 イノレ才キシカノレポ二ノレ基、 4, 5, 5 トリメチノレ へキサン 3 ィルォキシカルボニル基、 4, 5, 5 トリメチルへキサン 2 ィルォ キシカルボニル基、 4, 5, 5 トリメチルへキサン 1ーィルォキシカルボニル基、 2, 2, 4 トリメチルへキサン 1ーィルォキシカルボニル基、 2, 2, 4 トリメチルへキサ ンー 3—ィルォキシカルボニル基、 3, 5, 5—トリメチルへキサン 3—ィルォキシカ ノレボニノレ基、 3, 5, 5 トリメチノレへキサン 2 ィノレ才キシカノレポ二ノレ基、 3, 5, 5— トリメチルへキサン 1ーィルォキシカルボニル基、 2, 2, 5 トリメチルへキサン 1 ーィルォキシカルボニル基、 2, 2, 5 トリメチルへキサン 3 ィルォキシカルボ二 ノレ基、 2, 5, 5 トリメチノレへキサン 3 ィノレ才キシカノレポ二ノレ基、 2, 5, 5 トリメチ ルへキサン 2—ィルォキシカルボニル基、 2, 5, 5—トリメチルへキサン 1ーィル ォキシカルボニル基、 2, 3, 3 トリメチルへキサン 1ーィルォキシカルボニル基、 2 , 3, 3 トリメチルへキサン 2 ィルォキシカルボニル基、 4, 4, 5 トリメチルへキ サン 3 ィルォキシカルボニル基、 4, 4, 5 トリメチルへキサン 2 ィルォキシカ ルポ二ル基、 4, 4, 5 トリメチルへキサン 1ーィルォキシカルボニル基、 2, 3, 4— トリメチルへキサン 1ーィルォキシカルボニル基、 2, 3, 4—トリメチルへキサン 2 ーィルォキシカルボニル基、 2, 3, 4 トリメチルへキサン 3 ィルォキシカルボ二 ノレ基、 3, 4, 5—トリメチノレへキサン 3—ィノレ才キシカノレポ二ノレ基、 3, 4, 5—トリメチ ルへキサン 2—ィルォキシカルボニル基、 3, 4, 5—トリメチルへキサン 1ーィル ォキシカルボニル基、 2, 3, 5 トリメチルへキサン 1ーィルォキシカルボニル基、 2 , 3, 5 トリメチノレへキサン 2 ィノレ才キシカノレポ二ノレ基、 2, 3, 5 トリメチノレへキ サン 3 ィルォキシカルボニル基、 2, 4, 5 トリメチルへキサン 3 ィルォキシカ ノレボニノレ基、 2, 4, 5 トリメチルへキサンー2 ィルォキシカルボニル基、 2, 4, 5— トリメチルへキサン 1ーィルォキシカルボニル基、 2, 4, 4 トリメチルへキサン 1 ーィルォキシカルボニル基、 2, 4, 4 トリメチルへキサン 2 ィルォキシカルボ二 ノレ基、 2, 4, 4 トリメチノレへキサン 3 ィノレ才キシカノレポ二ノレ基、 3, 3, 5 トリメチ ルへキサン 2 ィルォキシカルボニル基、 3, 3, 5 トリメチルへキサン 1ーィル ォキシカルボニル基、 3 ェチルー 2 メチルへキサン 1ーィルォキシカルボニル 基、 4ーェチルー 2—メチルへキサン 1ーィルォキシカルボニル基、 2—ェチルー 3 ーメチルへキサン 1 ィルォキシカルボニル基、 3—ェチル 3—メチルへキサン 1 ィルォキシカルボニル基、 3 ェチル 3ーメチルへキサン 2 ィルォキシカ ノレボニノレ基、 4ーェチルー 4ーメチルへキサン 3—ィルォキシカルボニル基、 4ーェ チル 4 メチルへキサン 2 ィルォキシカルボニル基、 4 ェチル 4ーメチノレ へキサン 1ーィルォキシカルボニル基、 4ーェチルー 3—メチルへキサン 1ーィ ルォキシカルボニル基、 4ーェチルー 3 メチルへキサン 2 ィルォキシカルボ二 ル基、 4ーェチルー 3—メチルへキサン 3—ィルォキシカルボニル基、 3—ェチノレ 4ーメチルへキサン 3—ィルォキシカルボニル基、 3—ェチル 4ーメチルへキ サン 2 ィルォキシカルボニル基、 3 ェチルー 4 メチルへキサン 1 ィルォキ シカルボニル基、 2—ェチルー 4ーメチルへキサン 1ーィルォキシカルボニル基、 2 ーェチルー 5—メチルへキサン 1 ィルォキシカルボニル基、 3—ェチル 5—メ チルへキサン 1ーィルォキシカルボニル基、 2—プロピルへキサン 1ーィルォキ シカルボニル基、 3—プロピルへキサン 1ーィルォキシカルボニル基、 4 プロピノレ へキサン 1ーィルォキシカルボニル基、 2—イソプロピルへキサン 1ーィルォキシ カルボニル基、 3—イソプロピルへキサン 1ーィルォキシカルボニル基、 4 イソプ 口ピルへキサン 1ーィルォキシカルボニル基、 2, 2, 3, 3 テトラメチルペンタン 1ーィルォキシカルボニル基、 3, 3, 4, 4—テトラメチルペンタン 1 ィルォキシカ ノレボニノレ基、 3, 3, 4, 4 テトラメチルペンタンー2 ィルォキシカルボニル基、 2, 2 , 3, 4 テトラメチルペンタン 1ーィルォキシカルボニル基、 2, 2, 3, 4 テトラメチ ルペンタン 3 ィルォキシカルボニル基、 2, 3, 4, 4 テトラメチルペンタン 2— ィルォキシカルボニル基、 2, 2, 4, 4 テトラメチルペンタン 3 ィルォキシカルボ 二ノレ基、 2, 3, 3, 4 テトラメチルペンタン 1ーィルォキシカルボニル基、 2 ェチ ノレ 2, 3 ジメチルペンタン 1ーィルォキシカルボニル基、 2 ェチルー 2, 4 ジ メチルペンタン 1ーィルォキシカルボニル基、 2—ェチルー 3, 3—ジメチルペンタ ンー 1ーィルォキシカルボニル基、 2—ェチルー 3, 4—ジメチルペンタン 1ーィル ォキシカルボニル基、 2 ェチルー 4, 4 ジメチルペンタン 1ーィルォキシカルボ 二ノレ基、 3 ェチルー 2, 2 ジメチルペンタン 1ーィルォキシカルボニル基、 3— ェチルー 2, 3 ジメチルペンタン 1ーィルォキシカルボニル基、 3 ェチルー 2, 4 ジメチルペンタン 1ーィルォキシカルボニル基、 3—ェチルー 3, 4—ジメチルぺ ンタン 1ーィルォキシカルボニル基、 3—ェチルー 4, 4 ジメチルペンタン 1ーィ ルォキシカルボニル基、 3 ェチルー 3, 4 ジメチルペンタン 2 ィルォキシカル ボニル基、 2, 2 ジェチルペンタン 1ーィルォキシカルボニル基、 2, 3 ジェチノレ ペンタン 1ーィルォキシカルボニル基、 3, 3—ジェチルペンタン 1ーィルォキシ カルボニル基、 2 メチルー 2 プロピルペンタン 1ーィルォキシカルボニル基、 4 メチル 2—プロピルペンタン 1 ィルォキシカルボニル基、 2—イソプロピル 2ーメチルペンタン 1 ィルォキシカルボニル基、 2 イソプロピル 3 メチルぺ ンタン一 1ーィルォキシカルボニル基、 2—イソプロピルー4ーメチルペンタン 1ーィ ルォキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくは n ノニルォキシカルボニル基、及 びノナン 5—ィルォキシカルボニル基であり、より好ましくは n ノニルォキシカルボ ニル基である。
一般式（1)中、 R1で示される「アルケニル部分が炭素数 9の直鎖状もしくは分枝状 アルケニル基であるアルケニルォキシカルボニル基」としては、 8—ノネンー 1ーィル ォキシカルボニル基、 （E)— 7 ノネンー 1ーィルォキシカルボニル基、 （Z)—7 ノ ネン 1ーィルォキシカルボニル基、 （E)— 6—ノネンー 1ーィルォキシカルボニル基 、 （Z)— 6—ノネンー 1ーィルォキシカルボニル基、 （E)— 5—ノネンー 1ーィルォキシ カルボニル基、 （Z)— 5—ノネンー 1ーィルォキシカルボニル基、 （E)— 4—ノネンー 1ーィルォキシカルボニル基、 （Z)—4 ノネンー 1ーィルォキシカルボニル基、 （E) 3—ノネンー 1ーィルォキシカルボニル基、 （Z)— 3—ノネンー 1ーィルォキシカル ボニル基、 （E)— 2—ノネンー 1ーィルォキシカルボニル基、 （Z)— 2—ノネンー 1ーィ ノレォキシカルボニル基、 （E)— 1 ノネンー 1ーィルォキシカルボニル基、 （Z)— 1 ノネンー 1ーィルォキシカルボニル基、 1 ノネンー 3—ィルォキシカルボニル基、 1 ノネンー 4ーィルォキシカルボニル基、 1 ノネンー 5—ィルォキシカルボニル基、 8 ノネンー 4ーィルォキシカルボニル基、 8—ノネンー 3—ィルォキシカルボニル基 、 8 ノネンー 2 ィルォキシカルボニル基、 （E)— 7 ノネンー 2 ィルォキシカルボ ニル基、 （Z)— 7 ノネンー 2 ィルォキシカルボニル基、 （E)— 7 ノネンー 3 ィル ォキシカルボニル基、 （Z)— 7 ノネンー 3 ィルォキシカルボニル基、 （E)—2 ノ ネンー 5 ィルォキシカルボニル基、 （Z)— 2 ノネンー 5 ィルォキシカルボニル基 、 （E)—2 ノネンー 4ーィルォキシカルボニル基、 （Z)— 2 ノネンー 4ーィルォキシ カルボニル基等が挙げられ、好ましくは、アルケニル部分が炭素数 9の直鎖状アルケ ニル基であるアルケニルォキシカルボニル基、より好ましくは、アルケニル部分が炭 素数 9で Zの立体化学を有する直鎖状のアルケニル基であるアルケニルォキシカル ボニル基であり、更に好ましくは（Z)— 6—ノネンー 1ーィルォキシカルボニル基、（Z) 3—ノネンー 1ーィルォキシカルボニル基、及び（Z)—2—ノネンー 1ーィルォキシ カルボニル基である。
[0032] 一般式（1)中、 R2で表される「アルキル部分が炭素数 5乃至 12の直鎖状もしくは分 枝状アルキル基であるアルキルォキシカルボニル基（該アルキル基上には置換基を 有していてもよい）」における「置換基」としては、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ 基、イソプロポキシ基等の炭素数 1乃至 3のアルコキシ基、アミノ基、塩素、臭素等の ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基等が挙げられる。置換基の個数は、好ましくは 1個 である。
[0033] 一般式（1)中、 R2で表される「アルキル部分が炭素数 5乃至 12の直鎖状もしくは分 枝状アルキル基であるアルキルォキシカルボニル基（該アルキル基上には置換基を 有していてもよい）」における「アルキルォキシカルボニル基」としては、例えば n ぺ ンチルォキシカルボニル基、 n へキシルォキシカルボニル基、 n へプチルォキシ カノレポニノレ基、 n オタチノレオキシカノレポニノレ基、 n ノニノレオキシカノレポニノレ基、 n デシルォキシカルボニル基、 n ゥンデシルォキシカルボニル基、 n ドデシルォ キシカルボニル基、ペンタン 3—ィルォキシカルボニル基、ヘプタン 4ーィルォキ シカルボニル基、ノナン 5—ィルォキシカルボニル基、イソペンチルォキシカルボ 二ノレ基、ネオペンチルォキシカルボニル基、 4ーメチルペンチルォキシカルボニル基 、 3 メチルペンチルォキシカルボニル基、 2 メチルペンチルォキシカルボニル基、 1ーメチルペンチルォキシカルボニル基、 3, 3—ジメチルブチルォキシカルボニル基
ボニル基、 1 メチルへキシルォキシカルボニル基、 2—メチルへキシルォキシカル ボニル基、 3—メチルへキシルォキシカルボニル基、 4 メチルへキシルォキシカル ボニル基、 5—メチルへキシルォキシカルボニル基、 4, 4 ジメチルペンチルォキシ カルボニル基、 1 メチルヘプチルォキシカルボニル基、 2—メチルヘプチルォキシ カルボニル基、 3—メチルヘプチルォキシカルボニル基、 4 メチルヘプチルォキシ カルボニル基、 5—メチルヘプチルォキシカルボニル基、 6—メチルヘプチルォキシ カルボニル基、 1 プロピルペンチルォキシカルボニル基、 2—ェチルへキシルォキ シカルボニル基、 5, 5—ジメチルへキシルォキシカルボニル基、 3—メチルォクチル ォキシカルボニル基、 4ーメチルォクチルォキシカルボニル基、 5—メチルォクチルォ キシカルボニル基、 6—メチルォクチルォキシカルボニル基、 1 プロピルへキシルォ キシカノレポ二ノレ基、 2 ェチノレへプチノレ才キシカノレポ二ノレ基、 6, 6 ジメチノレへプチ ノレォキシカルボニル基、 1 メチルノニルォキシカルボニル基、 3—メチルノニルォキ シカルボニル基、 8—メチルノニルォキシカルボニル基、 3—ェチルォクチルォキシカ ノレボニル基、 3, 7—ジメチルォクチルォキシカルボニル基、 7, 7—ジメチルォクチル ォキシカルボニル基、 4, 8—ジメチルノニルォキシカルボニル基、 tert ォクチル基 等が挙げられ、好ましくは、アルキル部分が置換基を有さない炭素数 5乃至 12の直 鎖状もしくは分枝状アルキル基であるアルキルォキシカルボニル基であり、より好まし くは、アルキル部分が置換基を有さない炭素数 6乃至 9の直鎖状もしくは分枝状アル キル基であるアルキルォキシカルボニル基であり、更に好ましくはアルキル部分が置 換基を有さない炭素数 6乃至 8の直鎖状アルキル基であるアルキルォキシカルボ二 ル基、及びアルキル部分が置換基を有さな!/、炭素数 9の分枝状アルキル基であるァ ルキルォキシカルボニル基であり、特に好ましくは n へキシルォキシカルボニル基 、 n へプチルォキシカルボニル基、 n ォクチルォキシカルボニル基、及びノナン 5—ィルォキシカルボニル基である。
[0034] <好まし!/、ピリミジンヌクレオシド化合物〉
本発明における好まし!/、化合物は、以下の (A)〜（G)である。
[0035] 本発明において、下記の化合物 (A)が好ましぐ化合物（B)がより好ましぐそして 化合物（C)が特に好ましい。
(A)—般式（1)において、 X及び Yは一方がシァノ基、他方が水素原子であり、
R1が水素原子であり、 R2は、アルキル部分が置換基を有さない炭素数 5乃至 12の直 鎖状もしくは分枝状のアルキル基であるアルキルォキシカルボニル基である化合物。 (B)—般式（1)において、 X及び Yは一方がシァノ基、他方が水素原子であり、
R1が水素原子であり、 R2は、アルキル部分が置換基を有さない炭素数 6乃至 8の直 鎖状アルキル基であるアルキルォキシカルボニル基、又はアルキル部分が置換基を 有さない炭素数 9の分枝状アルキル基であるアルキルォキシカルボニル基である化 合物。
(C)一般式（1)において、 X及び Υは一方がシァノ基、他方が水素原子であり、
R1が水素原子であり、 R2が η キシルォキシカルボニル基、 η プチルォキシカ ノレボニル基、 η—ォクチルォキシカルボニル基、又はノナン 5—ィルォキシカルボ ニル基である化合物。
[0036] また、本発明の別の実施形態において、下記の化合物（D)が好ましぐ化合物（Ε) 力はり好ましぐそして化合物（F)が特に好ましい。
(D)—般式（1)において、 X及び Υは一方がシァノ基、他方が水素原子であり、
R2が水素原子であり、 R1が、アルキル部分が炭素数 9の直鎖状もしくは分枝状のァ ルキル基であるアルキルォキシカルボニル基、又はアルケニル部分が炭素数 9の直 鎖状のアルケニル基であるアルケニルォキシカルボニル基である化合物。
(Ε)—般式（1)において、 X及び Υは一方がシァノ基、他方が水素原子であり、 R2が水素原子であり、 R1が η—ノニルォキシカルボニル基、ノナン— 5—ィルォキシ カルボニル基、又はアルケニル部分が炭素数 9で Ζの立体化学を有する直鎖状のァ ルケニル基であるアルケニルォキシカルボニル基である化合物。
(F)—般式（1)において、 X及び Υは一方がシァノ基、他方が水素原子であり、
R2が水素原子であり、 R1が η—ノニルォキシカルボニル基、（Ζ)— 3—ノネン— 1—ィ ルォキシカルボニル基、（Ζ)— 6—ノネンー 1ーィルォキシカルボニル基、又は（Ζ)— 2—ノネンー 1ーィルォキシカルボニル基である化合物。
[0037] 具体的な化合物として好ましくは、
(G)以下の（a) （η)の!/、ずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物が挙げられる
(a) 4-N- (n ノニルォキシカルボニル） 2' シァノー 2'—デォキシ 1 /3— (b) 4-N- (ノナン 5 ィルォキシカルボニル） 2，ーシァノー 2，ーデォキシ 1
(c) 4— N— [ (Z)— 6 ノネン一 1—ィルォキシカルボニル] 2，一シァノ 2，一デ
(d) 4— N— [ (Z)— 3 ノネンー 1 ィルォキシカルボニル] 2 ' シァノ 2 '—デ
(e) 4— N— [ (E)— 2 ノネン一 1—ィルォキシカルボニル] 2，一シァノ一 2，一デ
(f) 4-N- (8 ノネンー 1ーィルォキシカルボニル） 2，ーシァノー 2，ーデォキシ
(g) 4— N— [ (Z)— 2 ノネン一 1—ィルォキシカルボニル] 2，一シァノ 2，一デ
(h) 5' -0- (n へキシルォキシカルボニル） 2' シァノー 2'—デォキシー 1
(ί) 5' -0- (η へプチルォキシカルボニル） 2' シァノー 2'—デォキシー 1
(]) 5' -0- (η ォクチルォキシカルボニル） 2' シァノー 2'—デォキシ 1
(k) 5， Ο （ノナン 5 ィルォキシカルボニル） 2，ーシァノー 2，ーデォキシ 1
(1) 5' -0- (n ノニルォキシカルボニル） 2' シァノー 2'—デォキシ 1 β
(m) 5' -0- (ヘプタン 4ーィルォキシカルボニル）—2' シァノー 2'—デォキシ
(η) 5' Ο （2, 6 ジメチルヘプタン 4ーィルォキシカルボニル） 2 ' シァノ 本発明のピリミジンヌクレオシド化合物の塩としては、薬学的に許容される塩であれ ばいずれでもよぐ例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の 鉱酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩 、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩、トリフルォロ酢酸塩等の 有機酸塩を形成することができる。また、本発明のピリミジンヌクレオシド化合物は、 置換基の種類によって光学異性体又は幾何異性体を生じることがあるが、本発明は そのいずれも包含するものである。そして、それらの異性体は、分離して単一の化合 物として禾 IJ用することもできるし、混合物のままでも利用することができる。さらに、本 発明のピリミジンヌクレオシド化合物は、水和物に代表される溶媒和物、無晶形（ァモ ルファス）又は結晶多形も包含する。
[0039] 本発明のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩は、種々の方法により製造するこ とができる力 S、例えば、下記反応工程式 1〜3に従い製造することができる。
[0040] 反応工程式;!〜 3において、 X及び Yは前記と同義である。 A1及び A2は水酸基の 保護基であり、その保護基が酸性又は中性条件下で除去できるものであれば特に制 限はなぐヌクレオシドの保護基として通常使用されるものが例示される。好ましくは、 トリメチノレシリノレ基、トリェチルシリル基、 tert—ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピ ルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、 tert—ブチルジフエニルシリル基等のトリ置 換シリル基、トリフエニノレメチノレ基、 4ーメトキシトリフエニルメチル基、 4, 4'ージメトキ シフエニルメチル基等の置換基を有してもよ!/、トリアリールメチル基が挙げられる。 A3 はァミノ基の保護基であり、その保護基が酸性又は中性条件下で除去できるもので あれば特に制限はなぐヌクレオシドの保護基として通常使用されるものが例示され る。好ましくは、 tert—ブチルォキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、ト リクロロエトキシカルボニル基、ァセチル基等が挙げられる。 Bは—（R3) (R4) Si-0 — Si (R5) (R6)—を示し、 R3, R4, R5及び R6は、同一又は異なって、炭素数 1乃至 4 の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基を示し、好ましくはイソプロピル基である。
[0041] [化 2]
Figure imgf000018_0001
(1a) (6)
[0042] [製造法 1 (反応工程式 1) ]
(第 1工程）
本工程では、一般式（2)で表される公知のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩 と、水酸基の保護化試薬とを反応させて、一般式（2)で表される化合物の 5'位のみ を選択的に保護し、一般式 (3)で表わされる化合物を製造できる（例えば、特許文献 3、 5)。本反応に用いる保護化試薬としては、 5'位のみを選択的に保護でき、酸性、 中性条件下除去できるものであれば特に制限はないが、 A1— 1 (A1は前記と同義で ある。 Z1はハロゲン原子を示す。）で表されるトリ置換ハロゲン化シラン及びトリアリー ノレメチルノ、ライドが挙げられる。
[0043] トリ置換ハロゲン化シランとしては、例えば、トリメチルクロロシラン、トリェチルクロ口 キシルクロロシラン等が挙げられる。 [0044] トリアリールメチルハライドとしては、例えば、トリチノレクロリド、モノメトキシトリチルクロ
Figure imgf000019_0001
[[00004455]] 本本反反応応にに用用いいるる溶溶媒媒ととししててはは、、反反応応にに関関与与ししなないいももののででああれればば、、特特にに制制限限ははななぐぐ 例例ええばば、、ジジククロロロロメメタタンン、、ククロロ口口ホホルルムム、、酢酢酸酸ェェチチルル、、テテトトララヒヒドドロロフフラランン、、ジジォォキキササンン、、ジジ ェェチチルルエエーーテテルル、、ベベンンゼゼンン、、トトルルエエンン、、 NΝ,, NΝ——ジジメメチチルルホホルルムムアアミミドド、、 NΝ,, NΝ——ジジメメチチ ルルァァセセトトアアミミドド、、ジジメメチチルルススルルホホキキシシドド等等がが挙挙げげらられれ、、そそれれららをを単単独独ああるるいいはは混混合合ししてて 用用いいるるこことと力力 SSででききるる。。反反応応にに際際ししててはは、、必必要要にに応応じじ塩塩基基をを用用いいててももよよいい。。塩塩基基ととししててはは 、、例例ええばばイイミミダダゾゾーールル、、 11——メメチチルルイイミミダダゾゾーールル、、トトリリメメチチルルァァミミンン、、トトリリェェチチルルァァミミンン、、トトリリ ププロロピピルルァァミミンン、、ジジイイソソププロロピピルルェェチチルルァァミミンン、、 NΝ——メメチチルルモモルルホホリリンン、、ピピリリジジンン、、 44一一（（NΝ ,, NΝ——ジジメメチチルルァァミミノノ））ピピリリジジンン、、ルルチチジジンン、、ココリリジジンン等等のの有有機機アアミミンン及及びび炭炭酸酸水水素素ナナトトリリ ゥゥムム、、炭炭酸酸ナナトトリリウウムム、、炭炭酸酸カカリリウウムム等等のの無無機機塩塩基基がが挙挙げげらられれ、、塩塩基基ののみみをを溶溶媒媒ととししてて 使使用用ししててもも良良いい。。ここのの反反応応ににおおいいてて、、一一般般式式（（22))でで表表さされれるる化化合合物物 11モモルルにに対対しし、、前前 記記のの AA11—— ZΖ11をを 00.. 55〜〜2200モモルル量量程程度度、、好好ままししくくはは 11〜〜；； 1100モモルル量量程程度度使使用用しし、、塩塩基基をを 00 .. 55〜〜；； 110000モモルル量量程程度度、、好好ままししくくはは 11〜〜2200モモルル量量程程度度使使用用すするる。。反反応応温温度度はは—— 3300〜〜 110000°°CC、、好好ままししくくはは—— 1100〜〜6600°°CCでであありり、、反反応応時時間間はは 00.. ；；!!〜〜 110000時時間間、、好好ままししくくはは 11〜〜 2244時時間間ででああるる。。本本反反応応にによよりり製製造造さされれるる一一般般式式（（33))でで表表さされれるる化化合合物物はは、、必必要要にに応応じじ 単単離離精精製製すするるここととががででききるる力力 精精製製すするるここととななくく次次工工程程にに用用いいるるここととももででききるる。。
[[00004466]] ((第第 22工工程程））
本本工工程程でではは、、一一般般式式（（33))でで表表さされれるるピピリリミミジジンンヌヌククレレオオシシドド化化合合物物又又ははそそのの塩塩とと水水酸酸 基基のの保保護護化化試試薬薬をを反反応応ささせせてて、、一一般般式式 ((44))でで表表わわさされれるる化化合合物物をを製製造造ででききるる（（例例ええばば 、、特特許許文文献献 33、、 55))。。本本反反応応にに用用いいるる保保護護化化試試薬薬ととししててはは、、酸酸性性、、中中性性条条件件下下除除去去でできき るるももののででああれればば特特にに制制限限ははなないいがが、、 ΑΑ—— ΖΖ11 ((AA22及及びび ZZ11はは前前記記とと同同義義ででああるる））でで表表ささ れれるるトトリリ置置換換ノノ、、ロロゲゲンン化化シシラランン及及びびトトリリアアリリーールルメメチチルルノノ、、ラライイドドがが挙挙げげらられれるる。。
[[00004477]] トトリリ置置換換ハハロロゲゲンン化化シシラランンととししててはは、、例例ええばば、、トトリリメメチチルルククロロロロシシラランン、、トトリリェェチチルルククロロ口口 キキシシルルククロロロロシシラランン等等がが挙挙げげらられれるる。。
[[00004488]] トトリリアアリリーールルメメチチルルハハラライイドドととししててはは、、例例ええばば、、トトリリチチノノレレククロロリリドド、、モモノノメメトトキキシシトトリリチチルルククロロ
Figure imgf000019_0002
[0049] 本反応に用いる溶媒としては、反応に関与しないものであれば、特に制限はなぐ 例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジ ェチルエーテル、ベンゼン、トルエン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチ ルァセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して 用いること力 Sできる。反応に際しては、必要に応じ塩基を用いてもよい。塩基としては 、例えばイミダゾール、 1—メチルイミダゾール、トリメチルァミン、トリェチルァミン、トリ プロピルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 4一（N , N—ジメチルァミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン及び炭酸水素ナトリ ゥム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として 使用しても良い。この反応において、一般式（3)で表される化合物 1モルに対し、前 記の A2— Z1を 0. 5〜20モル量程度、好ましくは 1〜； 10モル量程度使用し、塩基を 0 . 5〜； 100モル量程度、好ましくは 1〜20モル量程度使用する。反応温度は— 30〜 100°C、好ましくは— 10〜60°Cであり、反応時間は 0. ；!〜 100時間、好ましくは 2〜 48時間である。本反応により製造される一般式 (4)で表される化合物は、必要に応じ 単離精製することができる力 精製することなく次工程に用いることもできる。
[0050]
本本工工程程でではは、、一一般般式式（（22))でで表表さされれるるピピリリミミジジンンヌヌククレレオオシシドド化化合合物物又又ははそそのの塩塩とと水水酸酸 基基のの保保護護化化試試薬薬をを反反応応ささせせてて、、一一般般式式 ((44)) ((但但しし、、本本工工程程ににおおいいててはは置置換換基基 AA11とと AA22 はは同同じじ置置換換基基をを示示すす))でで表表わわさされれるる化化合合物物をを製製造造ででききるる（（例例ええばば、、特特許許文文献献 33、、 55))。。 本本反反応応にに用用いいるる保保護護化化試試薬薬ととししててはは、、酸酸性性、、中中性性条条件件下下除除去去ででききるるももののででああれればば特特 にに制制限限ははなないいがが、、 ΑΑ^^ΖΖ11 ((AA11及及びび ZZ11はは前前記記とと同同義義ででああるる））でで表表さされれるるトトリリ置置換換ハハロロゲゲ ンン化化シシラランン及及びびトトリリアアリリーールルメメチチルルハハラライイドドがが挙挙げげらられれるる。。
[0051] トトリリ置置換換ハハロロゲゲンン化化シシラランンととししててはは、、例例ええばば、、トトリリメメチチルルククロロロロシシラランン、、トトリリェェチチルルククロロ口口 キキシシルルククロロロロシシラランン等等がが挙挙げげらられれるる。。
[0052] トトリリアアリリーールルメメチチルルハハラライイドドととししててはは、、例例ええばば、、トトリリチチルルククロロリリドド、、モモノノメメトトキキシシトトリリチチルルククロロ
Figure imgf000020_0001
[0053] 本本反反応応にに用用いいるる溶溶媒媒ととししててはは、、反反応応にに関関与与ししなないいももののででああれればば、、特特にに制制限限ははななぐぐ 例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジ ェチルエーテル、ベンゼン、トルエン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチ ルァセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して 用いること力 Sできる。反応に際しては、必要に応じ塩基を用いてもよい。塩基としては 、例えばイミダゾール、 1—メチルイミダゾール、トリメチルァミン、トリェチルァミン、トリ プロピルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N メチルモルホリン、ピリジン、 4一（N , N ジメチルァミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン及び炭酸水素ナトリ ゥム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として 使用しても良い。この反応において、一般式（2)で表される化合物 1モルに対し、前 記の A1— Z1を 1〜40モル量程度、好ましくは 2〜20モル量程度使用し、塩基を；!〜 100モル量程度、好ましくは 4〜60モル量程度使用する。反応温度は 30〜； 100 °C、好ましくは— 10〜60°Cであり、反応時間は 0.；!〜 100時間、好ましくは 1〜48 時間である。本反応により製造される一般式 (4)で表される化合物は、必要に応じ単 離精製することができる力 精製することなく次工程に用いることもできる。
[0054] (第 4工程）
本工程では、一般式 (4)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩と RlaO CO— Z2 (Z2はハロゲン、 p ニトロフエノキシ基、又は 1— H イミダゾールー 1—ィル 基を示す。 Rlaは、炭素数 9の直鎖状もしくは分枝状アルキル基又は炭素数 9の直鎖 状もしくは分枝状アルケニル基を示す。）又は RlaOCO Rlb (Rlbは、 Rlaと同義、又は
2
炭素数 1〜5の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基を示し、例えばイソブチル基であ る。 )で表されるアルキルォキシカルボ二ル化剤又はアルケニルォキシカルボニル化 剤と反応させると、一般式（5)で表わされる化合物が製造できる。
[0055] ここで、 RlaOCO— Z2 (Rla及び Z2は前記と同義である）で表されるアルキルォキシ カルボ二ル化剤及びアルケニルォキシカルボニル化剤としては、公知のものを広く使 用すること力でき、例えば、アルキルハロホルメート、アルケニルハロホルメート、アル キル（4一二トロフエニル）カーボネート、アルケニル（4一二トロフエニル）カーボネート 、 1—H—イミダゾールー 1一力ルボン酸アルキルエステル、 1—H—イミダゾールー 1 一力ルボン酸アルケニルエステル等を挙げることができる。 [0056] また、 RlaOCO Rlb (Rla及び Rlbは前記と同義である）で表されるアルキルォキシ力
2
ルポ二ル化剤及びアルケニルォキシカルボニル化剤としては、公知のものを広く使 用すること力 Sでき、例えば、ジァノレキノレジカーボネート、ジァノレケニノレジカーボネート 等を挙げること力 Sでさる。
[0057] 本反応で用いる RlaOCO— Z2 (Rla及び Z2は前記と同義である）で表されるアルキ ノレォキシカルボ二ル化剤及びアルケニルォキシカルボニル化剤のうち、アルキルハ 口ホルメート及びアルケニルハロホルメートは、通常公知の方法に従!/、調製してもよ い。例えば、トリホスゲンを、対応するアルキルアルコール又はアルケニルアルコール と反応させることによって得ることもできる。
[0058] また、本反応で用いる RlaOCO— Z2 (Rla及び Z2は前記と同義である）で表されるァ ノレキルォキシカルボ二ル化剤及びアルケニルォキシカルボニル化剤のうち、アルキ ノレ（4一二トロフエ二ノレ）カーボネート及びアルケニル（4一二トロフエ二ノレ）カーボネー トも、通常公知の方法に従い調製できる。例えば、クロ口ぎ酸— 4—ニトロフエニルを、 対応するアルキルアルコール又はアルケニルアルコールと反応させることによって得 ることあでさる。
[0059] また、本反応で用いる RlaOCO— Z2 (Rla及び Z2は前記と同義である）で表されるァ ノレキルォキシカルボ二ル化剤及びアルケニルォキシカルボニル化剤のうち、 1 H— イミダゾールー 1一力ルボン酸アルキルエステル、及び 1—H—イミダゾールー 1一力 ルボン酸アルケニルエステルも、通常公知の方法に従い調製してもよい。例えば、 1 , 1 ' カルボニルジイミダゾールを、対応するアルキルアルコール又はアルケニルァ ノレコーノレと反応させることによって得ることもできる。
[0060] RlaOCO— Z2 (Rla及び Z2は前記と同義である）で表されるアルキルハロホルメート 、アルケニルハロホルメート、アルキル（4一二トロフエ二ノレ）カーボネート、アルケニル (4一二トロフエ二ノレ）カーボネート、 1—H—イミダゾールー 1一力ルボン酸アルキル エステル、及び 1 H イミダゾールー 1一力ルボン酸アルケニルエステルは必要に 応じ単離精製することができる力 精製することなく本工程に用いることもできる。
[0061] 本反応は通常公知の方法に従えばよいが、用いる溶媒としては、反応に関与しな いものであれば、特に制限はなぐ例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、酢酸ェチル 、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジェチノレエーテノレ、ベンゼン、トノレェン、 N, N ジ メチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ 、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応に際しては、必要に応じ塩 基を用いてもよい。塩基としては、例えばイミダゾール、 1—メチルイミダゾール、トリメ チルァミン、トリェチルァミン、トリプロピノレアミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N メ チルモルホリン、ピリジン、 4— (N, N ジメチルァミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等 の有機アミン及び炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が 挙げられ、塩基のみを溶媒として使用しても良い。この反応において、一般式 (4)で 表される化合物 1モルに対し、前記の RlaOCO— Z2 (Rla及び Z2は前記と同義である) を 0. 5〜20モル量程度、好ましくは 1〜； 10モル量程度使用し、塩基を 0. 5〜； 100モ ル量程度、好ましくは;!〜 20モル量程度使用する。反応温度は— 30〜； 100°C、好ま しくは 10〜30°Cであり、反応時間は 0.；!〜 100時間、好ましくは;!〜 72時間であ る。本反応により製造される一般式（5)で表される化合物は、必要に応じ単離精製す ること力 Sでさる力、精製することなく次工程に用いることあでさる。
(第 5工程）
本工程では、一般式（5)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩に脱保 護化試薬を反応させて、一般式（la)で表される化合物を製造できる。使用される溶 媒としては、反応に関与しないものであれば、特に制限はなぐ例えば、ジクロロメタ ン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、ベ ンゼン、トルエン、アセトン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミ ド、ジメチルスルホキシド、水等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いるこ と力できる。使用される脱保護化試薬としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン 酸等の鉱酸、又はトリフルォロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、これらの酸を水と混合して用いても良 い。また、一般式（5)において A1及び A2が共にトリ置換シリル基である場合には、脱 保護化試薬として通常シリル基の脱保護に用いられるものを広く使用できる。例えば テトラプチルアンモニゥムフロリド、フッ化水素、フッ化カリウム等のフッ化物イオン試 薬を用いてもよい。この反応において、一般式（5)で表される化合物 1モルに対し、 前記脱保護化試薬を 0. 5〜200モル量程度、好ましくは 2〜100モル量程度使用す る。反応温度は— 30〜； 150°C、好ましくは— 10〜50°Cであり、反応時間は 0. ；!〜 1 00時間、好ましくは 1〜48時間である。前記の第 3工程から第 5工程までは連続して fiうことあでさる。
[0063] (第 6工程）
本工程では、一般式（5)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩に脱保 護化試薬を反応させて、選択的に一般式（5)で表される化合物の 5'位のみを脱保 護し、一般式 ½)で表される化合物を製造できる。使用される溶媒としては、反応に 関与しないものであれば、特に制限はなぐ例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、酢 酸ェチノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチノレエーテノレ、ベンゼン、トノレェン、ァ セトン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキ シド、水等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。一般式（5 )において A1にトリ置換シリル基を用いた場合、使用される脱保護化試薬としては、 A 1のみを除去できるものを広く使用できる。例えば、テトラプチルアンモニゥムフロリド、 フッ化水素、フッ化カリウム等のフッ化物イオン試薬、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸 、リン酸等の鉱酸、又はトリフルォロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、メタンスルホン 酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。一般式（5)において A1にトリア リールメチル基を用いた場合、脱保護化試薬としては、 A1のみが除去できるものを広 く使用できる。例えば、前記の鉱酸又は有機酸が挙げられ、これらの酸を水と混合し て用いても良い。この反応において、一般式（5)で表される化合物 1モルに対し、前 記脱保護化試薬を 0. 5〜200モル量程度、好ましくは 1〜100モル量程度使用する 。反応温度は 30〜； 150°C、好ましくは 10〜50°Cであり、反応時間は 0. 1〜； 10 0時間、好ましくは 0. 5〜24時間である。
[0064] (第 7工程）
本工程では、一般式（6)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩に脱保 護化試薬を反応させて、一般式（la)で表される化合物を製造できる。使用される溶 媒としては、反応に関与しないものであれば、特に制限はなぐ例えば、ジクロロメタ ン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、ベ ンゼン、トルエン、アセトン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミ ド、ジメチルスルホキシド、水等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いるこ と力 Sできる。一般式（6)において A2にトリ置換シリル基を用いた場合、使用される脱 保護化試薬としては、通常シリル基の脱保護に用いられるものを広く使用できる。例 えば、テトラプチルアンモニゥムフロリド、フッ化水素、フッ化カリウム等のフッ化物ィォ ン試薬、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、又はトリフルォロ酢酸、酢 酸、プロピオン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸等の有機酸が挙 げられる。一般式（6)において A2にトリアリールメチル基を用いた場合、脱保護化試 薬としては、通常トリアリールメチル基の脱保護に用いられるものを広く使用できる。 例えば、前記の鉱酸又は有機酸が挙げられ、これらの酸を水と混合して用いても良 い。この反応において、一般式（6)で表される化合物 1モルに対し、前記脱保護化試 薬を 0. 5〜200モル量程度、好ましくは 1〜100モル量程度使用する。反応温度は - 30〜； 150°C、好ましくは— 10〜50°Cであり、反応時間は 0. ；!〜 100時間、好まし くは;!〜 48時間である。
[0065] (第 8工程）
本工程では、一般式（2)で表される無保護のピリミジンヌクレオシド化合物又はその 塩と RlaOCO— Z2 (Rla及び Z2は前記と同義である）で表されるアルキルォキシカルボ 二ル化剤又はアルケニルォキシカルボニル化剤とを反応させ、一般式（la)で表わさ れる化合物を製造する工程であり、第 4工程と同様にして行うことができる。
[0066] RlaOCO— Z2 (Rla及び Z2は前記と同義である）で表されるアルキルォキシカルボ二 ル化剤及びアルケニルォキシカルボニル化剤としては、公知のものを広く使用するこ とができ、例えば、アルキルハロホルメート、アルケニルハロホルメート、アルキル（4 ニトロフエ二ノレ）カーボネート、アルケニル（4一二トロフエ二ノレ）カーボネート、 1 -H- イミダゾールー 1一力ルボン酸アルキルエステル、 1—H—イミダゾールー 1 カルボ ン酸アルケニルエステル等が挙げられる。
[0067] [化 3] 反応工程式 2
Figure imgf000026_0001
[製造法 2 (反応工程式 2)]
(第 9工程）
本工程では、一般式（2)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩と Z1— (R3) (R4) Si-0- Si(R5) (R6)— Z R3, R4, R5, R6及び Z1は前述と同義を示し、 Z 1は、好ましくは塩素又は臭素である）で表される化合物と反応させることにより、一般 式（7)で表わされる化合物が製造できる。一般式（7)で表される化合物は、通常公知 の方法に準じて製造できる（例えば、特許文献 3)。本反応に用いる溶媒としては、反 応に関与しないものであれば、特に制限はなぐ例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム 、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、ベンゼン、トルエン 、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド等 が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応に際しては、必 要に応じ塩基を用いてもよい。塩基としては、例えばイミダゾール、 1—メチルイミダゾ 一ノレ、トリメチノレアミン、トリエチノレアミン、
ン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 4—
Figure imgf000026_0002
コリジン等の有機アミン及び炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無 機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として使用しても良い。この反応において、一般 式（2)で表される化合物 1モルに対し、前記の Z1— (R3) (R4) Si-0- Si (R5) (R6) Z1で表される化合物を 0. 5〜20モル量程度、好ましくは 1〜； 10モル量程度使用し 、塩基を 0. 5〜100モル量程度、好ましくは 1〜20モル量程度使用する。反応温度 は- 30〜； 100°C、好ましくは 0〜60°Cであり、反応時間は 0. ；!〜 100時間、好ましく は；!〜 24時間である。本反応により製造される一般式（7)で表される化合物は、必要 に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
[0069] (第 10工程）
本工程では、一般式（7)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩と RlaO CO— Z2 (Rla及び Z2は前記と同義である）で表されるアルキルォキシカルボ二ル化剤 又はアルケニルォキシカルボニル化剤と反応させ、一般式（8)で表わされる化合物 を製造する工程であり、第 4工程と同様にして行うことができる。
[0070] RlaOCO— Z2 (Rla及び Z2は前記と同義である）で表されるアルキルォキシカルボ二 ル化剤及びアルケニルォキシカルボニル化剤としては、公知のものを広く使用するこ とができ、例えば、アルキルハロホルメート、アルケニルハロホルメート、アルキル（4 ニトロフエ二ノレ）カーボネート、アルケニル（4一二トロフエ二ノレ）カーボネート、 1 -H- イミダゾールー 1一力ルボン酸アルキルエステル、 1—H—イミダゾールー 1 カルボ ン酸アルケニルエステル等が挙げられる。
[0071] (第 11工程）
本工程では、一般式（8)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩に水酸 基の脱保護化試薬を反応させて、一般式（lb)で表される化合物を製造できる。使用 される溶媒としては、反応に関与しないものであれば、特に制限はなぐ例えば、ジク ロロメタン、クロロホノレム、酢酸ェチノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチノレエ一 テル、ベンゼン、トルエン、アセトン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチノレ ァセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用 いること力 Sできる。使用される脱保護化試薬としては、通常シリル基の脱保護に用い られるものを広く使用できる。例えば、テトラプチルアンモニゥムフロリド、フッ化水素、 フッ化カリウム等のフッ化物イオン試薬、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の 鉱酸、又はトリフルォロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、 p—トルェ ンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、これらの酸を水と混合して用いても良い。この 反応において、一般式（8)で表される化合物 1モルに対し、前記脱保護化試薬を 1 〜200モル量程度、好ましくは 2〜100モル量程度使用する。反応温度は 30〜1 50°C、好ましくは— 10〜50°Cであり、反応時間は 0. ；!〜 100時間、好ましくは;!〜 4 8時間である。
[化 4]
反応工程式 3
Figure imgf000029_0001
第 17工程 第 19工程
Figure imgf000029_0002
(1c) [0073] [製造法 3 (反応工程式 3) ]
(第 12工程）
本工程では、一般式（2)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩をアミ ノ基の保護化試薬と反応させて、一般式（9)で表される化合物を製造することができ る。使用する溶媒としては反応に関与しないものであれば、特に制限はなぐ例えば 、ジクロロメタン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチル エーテル、ベンゼン、トルエン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセト アミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いること ができる。反応に際しては、必要に応じ塩基を用いてもよい。塩基としては、例えばィ ミダゾール、 1ーメチルイミダゾール、トリメチノレアミン、トリエチノレアミン、トリプロピルァ ミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 4一（N, N—ジメ チルァミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン及び炭酸水素ナトリウム、炭酸 ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として使用しても 良い。使用させるァミノ基の保護化試薬としては、その保護基が酸性又は中性条件 下で除去できるものであれば特に制限はなぐ例えば A3— Z1 (A3及び Z1は前記と同 義である）又は A3— 0—A3 (A3は前記と同義である）で表される化合物が挙げられる
[0074] A3— Z A3及び Z1は前記と同義である）で表される化合物としては、例えば、酢酸 ノ、ライド、トリクロ口エトキシカルボユルクロリドのようなハロアルコキシカルボニルハライ ド、ベンジルォキシカルボユルクロリド等のアルケニルォキシカルボニルハライドが挙 げられる。
[0075] A3— 0—A3 (A3は前記と同義である）で表される化合物としては、例えば、無水酢 酸、ジー tert—ブチルジカーボネート等が挙げられる。
[0076] この反応において、一般式（2)で表される化合物 1モルに対し、前記の A3— Z1又は A3— O— A3を 0. 5〜； 10モル量程度、好ましくは 1〜5モル量程度使用する。塩基を 用いる場合、一般式（2)で表される化合物 1モルに対し、塩基を 0. 5〜20モル量程 度、好ましくは;!〜 10モル量程度使用する。反応温度は— 30〜； 150°C、好ましくは — 10〜70°Cであり、反応時間は 0. ；!〜 100時間、好ましくは 1〜40時間である。本 反応により製造される一般式（9)で表される化合物は、必要に応じ単離精製すること ができる力 S、精製することなく次工程に用いることもできる。
[0077] (第 13工程）
本工程は、一般式（9)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩と水酸基 の保護化試薬を反応させ、選択的に一般式（9)で表される化合物の 5'位のみを保 護した一般式（10)で表される化合物を製造する工程であり、第 1工程と同様にして fiうこと力 Sでさる。
[0078] (第 14工程）
本工程は、一般式（10)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩と水酸 基の保護化試薬を反応させ、一般式（1 1)で表される化合物を製造する工程であり、 第 2工程と同様にして行うことができる。
[0079] (第 15工程）
本工程は、一般式（9)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩と水酸基 の保護化試薬を反応させ、一般式（1 1)で表される化合物（但し、本工程においては
A1と A2は同じ置換基）を製造する工程であり、第 3工程と同様にして行うことができる
[0080] (第 16工程）
本工程は、一般式 (4)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩とアミノ基 の保護化試薬を反応させ、一般式（1 1)で表される化合物を製造する工程であり、第 12工程と同様にして行うことができる。
[0081] (第 17工程）
本工程は、一般式 (4)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩に脱保護 化試薬を反応させて、選択的に一般式 (4)で表される化合物の 5 '位のみを脱保護し 、一般式（12)で表される化合物を製造する工程であり、第 6工程と同様にして行うこ と力 Sできる。
[0082] (第 18工程）
本工程は、一般式（12)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩とアミノ 基の保護化試薬を反応させ、一般式（13)で表される化合物を製造する工程であり、 第 12工程と同様にして行うことができる。
[0083] (第 19工程）
本工程は、一般式（11)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩に中性 条件下脱保護化試薬を反応させて、一般式（11)で表される化合物の 5'位のみを脱 保護し、一般式（13)で表される化合物を製造できる（但し、本工程において A1はトリ 置換シリル基である）。使用される溶媒としては、反応に関与しないものであれば、特 に制限はなぐ例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、 ジォキサン、ジェチノレエーテノレ、ベンゼン、トノレェン、アセトン、 N, N—ジメチノレホノレ ムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを 単独あるいは混合して用いることができる。使用される脱保護化試薬としては、通常 シリル基の脱保護に用いられるものであれば特に制限はないが、例えばテトラブチル アンモニゥムフロリド、フッ化水素、フッ化カリウム等のフッ化物イオン試薬が挙げられ る。この反応において、一般式（11)で表される化合物 1モルに対し、前記脱保護化 試薬を 1〜20モル量程度、好ましくは 2〜； 10モル量程度使用する。反応温度はー3 0〜； 150°C、好ましくは一 10〜50°Cであり、反応時間は 0. ；!〜 100時間、好ましくは 1〜48時間である。
[0084] (第 20工程）
本工程では、一般式（13)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩と R2a OCO— Z2 (Z2は前記と同義である。 R2aは、置換基を有していてもよい炭素数 5乃至 12の直鎖状もしくは分枝状アルキル基を示す。 R2aが置換基を有する場合、置換基 の数は、好ましくは 1個である。当該置換基の種類は、前記 R2で示されるアルキルォ キシカルボニル基が有していてもよい置換基と同様である。）で表されるアルキルォキ シカルボ二ル化剤又はアルケニルォキシカルボニル化剤と反応させることにより、一 般式（14)で表わされる化合物が製造できる。
[0085] R2aOCO— Z2 (Z2及び R2aは前記と同義である。）で表されるアルキルォキシカルボ 二ル化剤及びアルケニルォキシカルボニル化剤としては、公知のものを広く使用する ことができ、例えば、アルキルハロホルメート、アルケニルハロホルメート、ァノレキノレ（4 一二トロフエ二ノレ）カーボネート、アルケニル（4一二トロフエ二ノレ）カーボネート、 1 -H イミダゾールー 1一力ルボン酸アルキルエステル、又は 1—H—イミダゾールー 1 カルボン酸アルケニルエステル等が挙げられる。
[0086] 本反応で用いる R2aOCO— Z2 (Z2及び R2aは前記と同義である。）で表されるアルキ ノレォキシカルボ二ル化剤及びアルケニルォキシカルボニル化剤のうち、アルキルハ 口ホルメート及びアルケニルハロホルメートは、通常公知の方法に従!/、調製してもよ い。例えば、トリホスゲンを、対応するアルキルアルコール又はアルケニルアルコール と反応させることによって得ることもできる。また、本反応で用いる R2aOCO— Z2 (Z2及 び R2aは前記と同義である。 )で表されるアルキルォキシカルボ二ル化剤及びアルケ ニルォキシカルボニル化剤のうち、アルキル（4一二トロフエ二ノレ）カーボネート及びァ ルケニル（4一二トロフエニル）カーボネートも、通常公知の方法に従い調製できる。 例えば、クロ口ぎ酸 4一二トロフエニルを、対応するアルキルアルコール又はアルケ ニルアルコールと反応させることによって得ることもできる。また、本反応で用いる R2a OCO-Z2 (Z2及び R2aは前記と同義である。 )で表されるアルキルォキシカルボニル 化剤及びアルケニルォキシカルボニル化剤のうち、 1 H イミダゾールー 1 カル ボン酸アルキルエステル及び 1 H イミダゾールー 1一力ルボン酸アルケニルエス テルも、通常公知の方法に従い調製してもよい。例えば、 1 , 1 ' カルボエルジイミダ ゾールを、対応するアルキルアルコール又はアルケニルアルコールと反応させること によって得ることもできる。
[0087] R2aOCO— Z2 (Z2及び R2aは前記と同義である。）で表されるアルキルハロホルメー ト、アルケニルハロホルメート、アルキル（4一二トロフエ二ノレ）カーボネート、アルケニ ノレ（4一二トロフエ二ノレ）カーボネート、 1—H—イミダゾールー 1一力ルボン酸アルキ ノレエステル及び 1—H—イミダゾールー 1一力ルボン酸アルケニルエステルは必要に 応じ単離精製することができる力 精製することなく本工程に用いることもできる。本 反応は通常公知の方法に従えばよいが、用いる溶媒としては、反応に関与しないも のであれば、特に制限はなぐ例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、テ トラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチノレエーテノレ、ベンゼン、トノレェン、 N, N ジメチ ノレホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、そ れらを単独あるいは混合して用いることができる。反応に際しては、必要に応じ塩基 を用いてもよい。塩基としては、例えばイミダゾール、 1—メチルイミダゾール、トリメチ ルァミン、トリエチルァミン、トリプロピルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチ ルモルホリン、ピリジン、 4— (N, N—ジメチルァミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の 有機アミン及び炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙 げられ、塩基のみを溶媒として使用しても良い。この反応において、一般式（13)で 表される化合物 1モルに対し、前記の R2aOCO— Z2 (Z2及び R2aは前記と同義である 。）を 0. 5〜20モル量程度、好ましくは 1〜； 10モル量程度使用する。塩基を用いる場 合、一般式（13)で表される化合物 1モルに対し、塩基を 0. 5〜100モル量程度、好 ましくは 1〜20モル量程度使用する。反応温度は—30〜； 100°C、好ましくはー10〜 50°Cであり、反応時間は 0. ；!〜 100時間、好ましくは 1〜24時間である。本反応によ り製造される一般式（14)で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができ る力 精製することなく次工程に用いることもできる。
(第 21工程）
本工程では、一般式（14)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩とアミ ノ基の保護基の脱保護化試薬を反応させて、一般式（15)で表される化合物を製造 できる。使用される脱保護化試薬としては A3で示される置換基のみが除去できるもの であれば特に制限はなぐ A3がァセチル基、 tert—ブトキシカルボニル基等の場合 には塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、又はトリフルォロ酢酸、酢酸、 プロピオン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げら れ、これらの酸を水と混合して用いても良い。 A3がべンジルォキシカルボニル基のよ うなアルケニルォキシカルボニル基の場合には、接触還元を用いることができる。使 用する溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、テトラヒドロフ ラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、ベンゼン、トルエン、 N, N—ジメチルホルムァ ミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、 n— プロパノール、イソプロパノール、水等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用 いること力 Sできる。この反応において、一般式（14)で表される化合物 1モルに対し、 前記脱保護化試薬を 0. 5〜200モル量程度、好ましくは 1〜100モル量程度使用す る。反応温度は— 30〜； 150°C、好ましくは— 10〜50°Cであり、反応時間は 0. ；!〜 1 00時間、好ましくは 1〜24時間である。
[0089] (第 22工程）
本工程は、一般式（15)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩と水酸 基の保護基の脱保護化試薬を反応させ、一般式（lc)で表される化合物を製造する 工程であり、第 7工程と同様にして行うことができる。
[0090] (第 23工程）
本工程は、一般式（14)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩と水酸 基の保護基の脱保護化試薬を反応させ、一般式（16)で表される化合物を製造する 工程であり、第 7工程と同様にして行うことができる。
[0091] (第 24工程）
本工程は、一般式（16)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩とアミノ 基の保護基の脱保護化試薬を反応させ、一般式（lc)で表される化合物を製造する 工程であり、第 21工程と同様にして行うことができる。
[0092] 前記のごとく得られた本発明化合物、及びその他の各化合物は通常公知の方法で 塩、とりわけ薬学的に許容される塩を形成することができる。
[0093] 本発明化合物もしくはその塩、又はその他化合物もしくはその塩は、通常公知の分 離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用 いることにより単離精製可能である。
[0094] 医薬組成物
本発明は、一般式（1)で表される本発明化合物の少なくとも 1種又はその薬学的に 許容される塩の有効量を含有する医薬組成物を提供するものである。
[0095] 本発明の化合物を医薬として用いるにあたっては、薬学的担体と配合し、予防又は 治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能である。投与形態としては、例えば、 経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよぐ好ましくは、経口剤が 採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造で きる。
[0096] 薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用 いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、液状製剤における溶 剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また 、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることも できる。
[0097] 経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて結合 剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味 *矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠 剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては 、当該分野で一般的に使用されるものでよぐ例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、 塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、 珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、 デンプン ί夜、ゼラチン ί夜、力ノレボキシメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース 、ヒドロキシプロピノレスターチ、メチノレセノレロース、ェチノレセノレロース、シェラック、リン 酸カルシウム、ポリビュルピロリドン等が用いられ、崩壊剤としては、乾燥デンプン、ァ ルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸 ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては、精製タルク、ステア リン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄 等を、矯味 ·矯臭剤としては白糖、橙皮、クェン酸、酒石酸等を例示できる。
[0098] 経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、 矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造すること ができる。この場合矯味'矯臭剤としては、前記に挙げられたものでよぐ緩衝剤とし ては、クェン酸ナトリウム等力 安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等 が挙げられる。
[0099] 注射剤を調製する場合は、本発明化合物に ρΗ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張 化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造 すること力 Sできる。この場合の ρΗ調節剤及び緩衝剤としては、クェン酸ナトリウム、酢 酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウ ム、 EDTA、チォグリコール酸、チォ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩 酸プロ力イン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブ ドウ糖等が例示できる。 [0100] 坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例 えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必 要に応じてツイーン (登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造 すること力 Sでさる。
[0101] 軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤
、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、 流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オタチルドデシルアルコール、ノ ラフィ ン等が挙げられる。保存剤としては、パラォキシ安息香酸メチル、ノ^オキシ安息香 酸ェチル、パラォキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
[0102] 貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等 を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不 織布及び軟質塩化ビュル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シ ートが適当である。
[0103] 前記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物又はその塩の量は、こ れを適用すべき患者の症状により、あるいはその剤形等により一定ではないが、一般 に投与単位形態あたり、経口剤では約 0. 05〜； !OOOmg、注射剤では約 0. 01-50 Omg、坐剤では約 1〜； !OOOmgとするのが望ましい。また、前記投与形態を有する薬 剤の 1日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概に (ま決定できなレヽ力 通常成人 1曰あたり約 0. 05〜5000mg、好まし < (ま 0. 1— 1000 mgとすればよぐこれを 1日 1回又は 2〜4回程度に分けて投与するのが好ましい。
[0104] 本発明化合物を含有する薬剤を投与することにより治療できる疾病としては、例え ば悪性腫瘍の場合、頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢 -胆 管癌、勝臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺 癌、精巣腫瘍、骨 ·軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫 瘍等が挙げられる。
[0105] 以下に比較例、実施例、薬理試験例及び製剤例を示し、本発明をさらに詳しく説 明する。し力もながら、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
[0106] 実施例 1 4 N—（n ノニルォキシカルボニル） 2'—シァノー 2'—デォキシー 3' , 5' O - (1. 1. 3. 3—テトライソプロピルジシロキサン一 1 , 3—ジィル）一 1— β— D ァラ
3' , 5'— Ο— (1 , 1 , 3, 3 テトライソプロピルジシロキサン一 1 , 3 ジィル）一2' —シァノー 2'—デォキシ一 1— /3—D ァラビノフラノシルシトシン（以下、 3' , 5'— O-TIPDS -CNDAC) (500mg)をピリジン（3. Oml)に溶解し、窒素雰囲気下クロ 口ぎ酸 n ノニル（244mg)を加え、混合物を室温で 1. 5時間攪拌した。反応液を 酢酸ェチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（5%メタノー ル/クロ口ホルム）により精製し、化合物 la (532mg, 81 %)を白色泡状物質として得 た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 10.8 (1H， br s)， 8·00(1Η， d， J = 7.6 Hz), 7.09 (1H， d， J = 7.6
6
Hz), 6.19 (1H， d， J = 7.8 Hz), 4.76 - 4.65 (1H， m)， 4.26 - 3.90 (6H， m)， 1.61 - 1.5 6 (2H， m)， 1.38 - 1.12 (12H， m)， 1.09 - 0.96 (28H， m)， 0.86 - 0.82 (3H， m); FAB-L RMS(negative) m/z 663 (M- H)— ·
4一 N— (n—ノニルォキシカルポニル）一2'—シァノー 2'—デォキシ一 1一 ；3— D— 化合物 la (532mg)の THF (2. 9ml)溶液に、窒素雰囲気下 1 · 0Μ テトラブチル アンモニゥムフロリド（以下、 TBAF) /THF溶液（1. 44ml)と酢酸（82. 2 ：0の混 合溶液を加え、混合物を室温で 10分間攪拌した。反応溶液を中性シリカゲルカラム クロマトグラフィー（0— 5%メタノール/クロ口ホルム）により精製し、化合物 l (174mg , 52%)を白色泡状物質として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 10.8 (1H， br s)， 8.33 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.09 (1H， d, J = 7.
6
6 Hz), 6.27 - 6.24 (1H， m)， 6.20 (1H， d， J = 7.0 Hz), 5.22 (1H， t， J = 5.4 Hz), 4.47- 4.37 (1H， m)， 4.10 (2H， t， J = 6.5 Hz), 3.95-3.71 (3H， m)， 3.67—3.59 (1H， m)， 1.61 - 1.54 (2H， m)， 1.40 - 1.21 (12H， m)， 0.86 - 0.82 (3H， m); FAB-LRMS m/z 423 (M H+).
mp 66。C。 実施例 2
クロ口ギ酸ー 5 ノニル（化合物 2a)
トリホスゲン（4. 97g)のジクロロメタン（12. 5ml)溶液に、窒素雰囲気下 0°Cで 5— ノナノール（8. 69ml)を滴下した。得られた溶液にピリジン（4. Oml)のジクロロメタン (2. 5ml)溶液を内温が 10°Cを越えないように滴下し、混合物を室温で 2時間攪拌し た。反応液をジクロロメタンと冷水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、塩 化カルシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を減圧下（13mmHg、 95— 96°C)蒸 留により精製し、化合物 2a (8. 68g, 84%)を無色液体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ 4.96 (1H， m)， 1.66- 1.57 (4H， m)， 1.41- 1·36(8Η， m)， 0.93(6H, t
3
， J = 7.3Hz).
4-N- (ノナン 5 ィルォキシカルポニル）—2' シァノー 2'—デォキシ 3' . 5 'ー〇ー（1. 1. 3. 3—テトライソプロピノレジシロキサン 1. 3—ジィル）ー1一 ；3—D 原料化合物として 3' , 5' O— TIPDS— CNDAC (650mg)とクロロギ酸一 5 ノ ニル（化合物 2a) (407mg)を用い、化合物 1と同様にして、化合物 2b (780mg, 89
%)を白色泡状物質として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 10.7 (1H， br s)， 7·98(1Η， d， J = 7.6 Hz), 7.09 (1H， d， J = 7.6
6
Hz), 6.19 (1H， d， J = 7.3 Hz), 4.81 - 4.72 (2H， m)， 4.62 - 4.15 (2H， m)， 3.98 - 3.9 0 (2H， m)， 1.62 - 1.43 (4H， m)， 1.38 - 1.16 (8H， m)， 1.12 - 1.00 (28H， m)， 0.95 - 0 .84 (6H， m); FAB-LRMS (negative) m/z 663 (M_H)— ·
4-N- (ノナン 5 ィルォキシカルボニル）—2' シァノー 2'—デォキシ 1 β 化合物 2b (780mg)と 1. OM TBAF/THF溶液（2· 35ml)と酢酸（0. 13ml)と の混合溶液を用い、化合物 1と同様にして、化合物 2 (296mg, 60%)を白色泡状物 質として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 10.7 (1H， br s)， 8.32 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.08 (1H， d, J = 7.
6
6 Hz), 6.26 (1H， br s)， 6.19 (1H， d， J = 7.0 Hz), 5.25 (1H， br s)， 4.81 - 4.72 (1H， m )， 4.43 - 4.39 (1H， m)， 3.92-3.60 (4H， m)， 1.55-1.53 (4H， m)， 1.35 - 1.20 (8H， m)， 0.91 - 0.83 (6H， m); FAB-LRMS (negative) m/z 421 (M_H)— · mp 83. 6。C。
実施例 3
4一二トロフエ二ルー（Z)— 6—ノネンー 1ーィルカーボネート（化合物 3a)
クロ口ぎ酸ー4一二トロフエニル（3. 54g)のジクロロメタン（25. 8ml)溶液に、窒素 雰囲気下 0°Cで（Z)— 6 ノネンー 1 オール（5. Og)、ピリジン（2. 99ml)とジクロ口 メタン（11. 2ml)の混合溶液を加えた。混合物をその後室温に昇温し、一終夜攪拌 した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (11 %酢酸ェチル /へキサン）により精製した。化合物 3a (3. 48g, 64%)を無色液 体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 8.28 (2H， d， J = 9.2 Hz), 7.38 (2H， d， J = 9.2 Hz), 5.44 - 5.2
6
7 (1H， m)， 4.29 (2H， t, J = 6.6 Hz), 2.10 - 1.99 (2H， m)， 1.82 - 1.65 (2H， m)， 1.54 - 1.35 (6H， m)， 0.96 (3H， t, J = 7.4 Hz); FAB-LRMS m/z 308 (MH+).
4 N—「（Z) 6 ノネンー 1ーィルォキシカルポニル Ί—2' シァノー 2' デォキ シ一 3' . 5'— O— (1. 1. 3. 3—テトライソプロピルジシロキサン一 1. 3—ジィル）一 1
3，， 5， 一 O— TIPDS— CNDAC (700mg)のジクロロメタン（4. 24ml)溶 ί夜に、窒 素雰囲気下化合物 3a (1 · 74g)と 4— (N, N ジメチルァミノ）ピリジン（173mg)を 加え、混合物を室温で 3日間攪拌した。これにクロ口ぎ酸 n ノニル（244mg)を加 え、得られた混合物を室温で 1. 5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残 渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（0— 5%メタノール/クロ口ホルム）により 精製した。化合物 3b (678mg, 72%)を白色泡状物質として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 10.7 (1H， br s)， 8·00(1Η， d， J = 7.6 Hz), 7.10 (1H， d， J = 7.6
6
Hz), 6.19 (1H， d， J = 7.8 Hz), 5.38 - 5.24 (2H， m)， 4.75 - 4.65 (1H， m)， 4.26 - 4.0
8 (4H， m)， 3.98 - 3.90 (2H， m)， 2.01 - 1.96 (4H， m)， 1.62 - 1.57 (2H， m)， 1.35 - 1. 30 (4H， m)， 1.08 - 0.94 (28H， m)， 0.90 - 0.86 (3H， m); FAB-LRMS (negative) m/z 661 (M-H)— ·
4— N— LiZ) - 6 -ノネ _ン一 1—ィルォキシカルボニルュ一 2， 一シァノ一 2， 一ぞォキ 化合物 3b (678mg)と 1. OM TBAF/THF溶液（2· 04ml)と酢酸（0. 12ml)と の混合溶液を用い、化合物 1と同様にして化合物 3 (298mg, 69%)を白色泡状物 質として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 10.8 (1H， br s)， 8.33 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.09 (1H， d, J = 7.
6
6 Hz), 6.25 (1H， d， J = 5.7 Hz), 6.20 (1H， d， J = 7.0 Hz), 5.40 - 5.21 (2H， m)， 4.46 -4.39 (1H， m)， 4.10 (2H， d, J = 6.5 Hz), 3.92-3.71 (3H， m)， 3.66-3.58 (1H， m)， 2.0 4 - 1.93 (4H， m)， 1.62 - 1.57 (2H， m)， 1.38 - 1.30 (4H， m)， 0.90 (3H， t, J = 7.6 Hz) ； FAB-LRMS m/z 421 (MH+).
mp 72. 4 。C。
実施例 4
4一二トロフエニノレー（Z)—3—ノネンー 1ーィルカーボネート（化合物 4a)
(Z)—3 ノネン一 1—オール（5· Og)を用い、化合物 3aと同様にして化合物 4a (2 . 91g, 54%)を無色液体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ 8.28 (2H， d， J = 9.2 Hz), 7.38 (2H， d， J = 9.2 Hz), 5.64 - 5.53 (
3
1H， m)， 5.44 - 5.33 (1H， m)， 4.31 - 4.26 (2H， m)， 2.56 - 2.53 (2H， m)， 2.08 - 2.03 (2H， m)， 1.43 - 1.23 (6H， m)， 0.91 - 0.86 (3H， m); FAB-LRMS m/z 308 (MH+). 4 N—「（Z)— 3 ノネンー 1ーィルォキシカルポニル Ί 2' シァノー 2' デォキ シ一 3' . 5'— O— (1. 1. 3. 3—テトライソプロピルジシロキサン一 1. 3—ジィル）一 1
3' , 5'—O TIPDS— CNDAC (700mg)と化合物 4a (l . 74g)を用い、化合物 3 aと同様にして化合物 4b (693mg, 74%)を白色泡状物質として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 10.8 (1H， br s)， 8·00(1Η， d， J = 7.6 Hz), 7.10 (1H， d， J = 7.6
6
Hz), 6.19 (1H， d， J = 7.3 Hz), 5.52 - 5.30 (2H， m)， 4.80 - 4.60 (1H， m)， 4.26 - 4.0 8 (4H， m)， 3.96 - 3.90 (2H， m)， 2.40 - 2.32 (2H， m)， 2.03 - 1.95 (2H， m)， 1.34 - 1. 23 (6H， m)， 1.14 - 0.94 (28H， m)， 0.84 - 0.79 (3H， m); FAB-LRMS m/z 663 (MH+). 4— N— LiZ)— 3—ノネ _ン 1—ィルォキシカルボニルュ 2，一シァノ 2，一ぞォキ 化合物 4b (693mg)と 1. OM TBAF/THF溶液（2· 09ml)と酢酸（0. 12ml)と の混合溶液を用い、化合物 1と同様にして化合物 4 (312mg, 71 %)を白色泡状物 質として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 10.8 (1H， br s)， 8.33 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.08 (1H， d, J = 7.
6
6 Hz), 6.25 (1H， d， J = 5.4 Hz), 6.19 (1H， d， J = 7.0 Hz), 5.52 - 5.43 (1H， m)， 5.40 -5.31 (1H， m)， 5.22 (1H， t， J = 5.1 Hz), 4.46-4.39 (1H， m)， 4.10 (2H， t， J = 6.8 Hz) ， 3.92 - 3.58 (4H， m)， 2.40 - 2.32 (2H， m)， 2.03 - 1.96 (2H， m)， 1.35 - 1.20 (6H， m )， 0.88 - 0.80 (3H， m); FAB-LRMS m/z 421 (MH+).
mp 65 。C。
実施例 5
4一二トロフエ二ルー（E)— 2—ノネンー 1ーィルカーボネート（化合物 5a)
(E) 2—ノネンー 1 オール（5· Og)を用い、化合物 3aと同様にして化合物 5a (2 . 04g, 38%)を無色液体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ 8.28 (2H， d， J = 9.2 Hz), 7.38 (2H， d， J = 9.2 Hz), 5.97 - 5.86 (
3
1H， m)， 5.70 - 5.60 (1H， m)， 4.73 - 4.71 (2H， m)， 2.14 - 2.03 (2H， m)， 1.43 - 1.28 (8H， m)， 0.91 - 0.86 (3H， m); FAB-LRMS m/z 308 (MH+).
4 N—「（E) 2 ノネンー 1ーィルォキシカルポニル Ί 2' シァノー 2' デォキ シ一 3' . 5'— O— (1. 1. 3. 3—テトライソプロピルジシロキサン一 1. 3—ジィル）一 1
3' , 5'—O TIPDS— CNDAC (700mg)と化合物 5a (l . 74g)を用い、化合物 3 aと同様にして化合物 5b (719mg, 75%)を白色泡状物質として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 10.8 (1H， br s)， 8·00(1Η， d， J = 7.6 Hz), 7.10 (1H， d， J = 7.6
6
Hz), 6.19 (1H， d， J = 7.8 Hz), 5.70 - 5.45 (2H， m)， 4.69 - 4.67 (1H， m)， 4.26 - 4.0 8 (4H， m)， 3.96 - 3.91 (2H， m)， 2.10 - 2.00 (2H， m)， 1.45 - 1.23 (8H， m)， 1.11 - 0. 94 (28H， m)， 0.86 - 0.81 (3H， m); FAB-LRMS m/z 663 (MH+).
4 N—「（E) 2 ノネンー 1ーィルォキシカルボニル Ί 2，ーシァノー 2，一デォキ 化合物 5b (719mg)と 1. OM TBAF/THF溶液（2. 17ml)と酢酸（0. 12 ml) との混合溶液を用い、化合物 1と同様にして化合物 5 (227mg, 50%)を白色泡状物 質として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 10.8 (1H， br s)， 8.34 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.09 (1H， d, J = 7.
6
6 Hz), 6.25 (1H， d， J = 5.4 Hz), 6.19 (1H， d， J = 7.3 Hz), 5.69 - 5.47 (2H， m)， 5.22 (1H， t, J = 5.4 Hz), 4.67 (1H， d, J = 6.5 Hz), 4.46-4.39 (1H， m)， 3.92 - 3.71 (3H， m )， 3.66 - 3.58 (1H， m)， 2.12 - 2.05 (2H， m)， 1.35 - 1.24 (8H， m)， 0.89 - 0.82 (3H， m); FAB-LRMS(negative) m/z 419 (M_H)— ·
mp 71. 1 。C。
実施例 6
4一二トロフエ二ルー 8—ノネンー 1ーィルカーボネート（化合物 6a)
8 ノネンー 1 オール（5· Og)を用い、化合物 3aと同様にして化合物 6a (3. 80g , 70%)を無色液体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ 8.28 (2H， d， J = 9.2 Hz), 7.38 (2H， d， J = 9.2 Hz), 5.89 - 5.74 (
3
1H， m)， 5.04 - 4.92 (2H， m)， 4.29 (2H， t， J = 6.8 Hz), 2.09 - 2.02 (2H， m)， 1.82 - 1 • 74 (2H， m)， 1.45 - 1.36 (6H， m); FAB-LRMS m/z 308 (MH+).
4 -N- (8 ノネンー 1 ィルォキシカルポニル） 2 '—シァノー 2 '—デォキシ 3 ' . 5 '— O— (1. 1. 3. 3—テトライソプロピルジシロキサン一 1. 3—ジィル）一 1— β -
3，, 5，一 O— TIPDS— CNDAC (700mg)と化合物 6a (l . 74g)を用い、化合物 3 aと同様にして化合物 6b (632mg, 67%)を白色泡状物質として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 10.8 (1H， br s)， 8·00(1Η， d， J = 7.6 Hz), 7.10 (1H， d， J = 7.6
6
Hz), 6.19 (1H， d， J = 7.6 Hz), 5.85 - 5.70 (1H， m)， 5.02 - 4.89 (2H， m)， 4.78 - 4.6 8 (1H, m)， 4.26 - 4.08 (4H， m)， 3.90 - 3.80 (2H， m)， 2.04 - 1.90 (2H， m)， 1.61 - 1. 56 (2H， m)， 1.39 - 1.20 (6H， m)， 1.28 - 0.82 (28H， m); FAB-LRMS(negative) m/z 6 61 (M-H)— ·
4 N— (8 ノネンー 1 ィルォキシカルボニル） 2 '—シァノー 2 ' デォキシ 1 化合物 6b (632mg)と 1. OM TBAF/THF溶液（1. 91 ml)と酢酸（0· 11ml) との混合溶液を用い、化合物 1と同様にして化合物 6 (269mg, 67%)を白色泡状物 質として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 10.8 (1H， br s)， 8.33 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.09 (1H， d, J = 7.
6
6 Hz), 6.25 (1H， d， J = 5.7 Hz), 6.20 (1H， d， J = 7.0 Hz), 5.85 - 5.79 (1H， m)， 5.76 - 5.70 (1H， m)， 5.24 -5.20 (1H， m)， 4.46 - 4.39 (1H， m)， 4.10 (1H， t， J = 6.8 Hz), 3 .92 - 3.72 (3H， m)， 3.66 - 3.58 (1H， m)， 2.04 - 1.96 (2H， m)， 1.65 - 1.50 (2H， m)， 1.40 - 1.20 (8H， m); FAB-LRMS m/z 421 (MH+).
mp 72. 7 。C。
実施例 7
4一二トロフエニノレー（Z)—2—ノネンー 1ーィルカーボネート（化合物 7a)
(Z) 2 ノネンー 1 オール（5. Og)を用い、化合物 3aと同様にして化合物 7a (3 . 80g, 71 %)を無色液体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ 8.28 (2H， d， J = 9.2 Hz), 7.38 (2H， d， J = 9.2 Hz), 5.83 - 5.73 (
3
1H， m)， 5.67 - 5.57 (1H， m)， 4.85 - 4.82 (2H， m)， 2.19 - 2· 11(2Η， m)， 1.48 - 1.23 ( 6H， m)， 0.91 - 0.86 (3H， m); FAB-LRMS m/z 308 (MH+).
mp 62 °C
4 N—「（Z) 2 ノネンー 1ーィルォキシカルポニル Ί 2' シァノー 2' デォキ シ一 3' . 5'— O— (1. 1. 3. 3—テトライソプロピルジシロキサン一 1. 3—ジィル）一 1
3' , 5'—O TIPDS— CNDAC (700mg)と化合物 7a (l . 74g)を用い、化合物 3 aと同様にして化合物 7b (852mg, 91 %)を白色泡状物質として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 10.8 (1H， br s)， 8·00(1Η， d， J = 7.6 Hz), 7.10 (1H， d， J = 7.6
6
Hz), 6.19 (1H， d， J = 7.3 Hz), 5.87 - 5.76 (1H， m)， 5.61 - 5.51 (1H， m)， 4.75 - 4.6 5 (1H， m)， 4.58 - 4.56 (2H， m)， 4.26 - 4.15 (2H， m)， 3.97 - 3.92 (2H， m)， 2.20 - 1. 98(2H， m)， 1.32 - 1.23 (8H， m)， 1.12 - 0.99 (28H， m)， 0.90 - 0.81 (3H， m); FAB-L RMS m/z 663 (MH+).
4 N—「（Z) 2 ノネンー 1ーィルォキシカルボニル Ί 2，ーシァノー 2，一デォキ 化合物 7b (852mg)と 1. OM TBAF/THF溶液（2· 57ml)と酢酸（0. 15ml)と の混合溶液を用い、化合物 1と同様にして化合物 7 (234mg, 43%)を白色泡状物 質として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 10.8 (1H， br s)， 8.34 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.09 (1H， d, J = 7.
6
6 Hz), 6.25 (1H， d， J = 5.7 Hz), 6.19 (1H， d， J = 7.3 Hz), 5.87 - 5.76 (1H， m)， 5.61 - 5.51 (1H， m)， 5.22 (1H， t， J = 5.4 Hz), 4.57 (1H， d， J = 5.9 Hz), 4.46 - 4.39 (1H， m)， 3.92 - 3.72 (3H， m)， 3.66 - 3.59 (1H， m)， 2.05 - 1.98 (2H， m)， 1.30 - 1.20 (8H
， m)， 0.90 - 0.81 (3H， m); FAB-LRMS (negative) m/z 419 (M_H)―。
実施例 8
4 N ァセチルー 5 '—O （n へキシルォキシ力ルポニル）—3 '—O トリイソプ 口ビルシリノレー 2 '—シァノー 2 '—デォキシ 1 13—D ァラビノフラノシルシトシン
4 N ァセチルー 3 '—O トリイソプロビルシリル 2 '—シァノー 2 '—デォキシ —1 β—D ァラビノフラノシルシトシン（以下、 4— Ν ァセチルー 3 ' - O -TIPS - CNDAC) (450mg)のピリジン（3· Oml)溶液に、窒素雰囲気下、クロ口ぎ酸—n 一へキシル（980 Uを加え、混合物を室温で一終夜攪拌した。反応液を酢酸ェチ ルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（33%酢酸ェチル / へキサン）により精製し、化合物 8a (462mg, 80%)を白色泡状物質として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 11.0 (1H， s)， 8.09 (1H， d， J = 7.3 Hz), 7.27 (1H， d， J = 7.3 H
6
z)， 6.21 (1H， d, J = 7.3 Hz), 4.80 (1H， m)， 4.42(2H, m)， 4.07 (4H， m)， 2.11 (3H， s)， 1.57 (2H， m)， 1.25 (6H， m)， 1.12-1.05 (21H， m)， 0.83 (3H， m); FAB-LRMS m/z (ne gative)577(M-H)— ·
4 N ァセチルー 5 '—O （n へキシルォキシカルボニル）—2 '—シァノー 2 '— デォキシ 1 13—D ァラビノフラノシルシトシン（8b)
化合物 8a (462mg)の THF (3. 9ml)溶液に、 1. OM TBAF/THF溶液（874 ,i L)と酢酸（50.
Figure imgf000045_0001
の混合溶液を加え、混合物を室温で一時間攪拌した。反応 溶液を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（0— 5%メタノール/クロ口ホルム）に より精製し、化合物 8b (220mg, 65%)を白色泡状物質として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 11.0 (1H， s)， 8.09 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.28 (1H， d， J = 7.6 H z)， 6.46 (1H， bs)， 6.24 (1H， d, J = 7.6 Hz), 4.49-4.34 (3H， m)， 4.00-3.77(4H, m)， 2. 16 (3H， s)， 1.58 (2H， m)， 1.33 (6H， m)， 0.81 (3H， m); FAB-LRMS m/z 423(MH+). 5 ' O (_n へキシルォキシカルボニル） 2 ' シァノ 2 ' ぞォキシ—1
Figure imgf000046_0001
化合物 8b (220mg)を 10%塩酸/メタノール溶液（5. 2ml)に溶解し、室温で 5時 間攪拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分 配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 2回、飽和食塩水で 1回洗浄した 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、これにへキサンを加え、超音波に より粉末化した。固体を濾取し、化合物 8 (120mg, 61 %)を白色粉末として得た。 'H-NMRCDMSO-d ) δ 7.59 (1H， d， J = 7.3 Hz), 7.36 (2H， br d)， 6.34 (1H， m)， 6.17
(1H， d， J = 7.3 Hz), 5.77 (1H， d， J = 7.8 Hz), 4.39 (2H， m)， 4.32 (1H， m)， 4.08 (2H， t， 6.6 Hz), 3.92 (1H， m)， 3.83 (1H， t， J = 7.6 Hz), 1.58 (2H， m)， 1.26 (6H， m)， 0.84( 3H， m); FAB-LRMS m/z (negative)379(M_H)— ·
Anal. Calcd for C H N O : C, 53.68; H， 6.36; N, 14.73. Found: C， 53.55; H， 6.29;
17 24 4 6
N, 14.57;
mp 154. 1 。C。
実施例 9
4 N ァセチルー 5 '— O （n へプチルォキシカルボニル） 3 '— O ジメチノレ テキシノレシリノレー 2 '—シァノー 2 '—デォキシ 1 13—D ァラビノフラノシノレシトシ ン (化合物 9a)
4 N ァセチルー 3 ' O ジメチルテキシルシリル 2 ' シァノー 2 ' デォキ シー1 /3—D ァラビノフラノシノレシトシン（以下、 4— N ァセチノレー 3 ' - O-TD S - CNDAC) (300mg、 0. 69mmol)とクロ口ぎ酸 n へプチル（490 L)を用 い、化合物 8aと同様にして化合物 9a (360mg, 90%)を白色泡状物質として得た。 'H-NMRCDMSO-d ) δ 11.0 (1H， s)， 8.08 (1H， d， J = 7.3 Hz), 7.28 (1H， d， J = 7.3 H z)， 6.26 (1H， d, J = 7.3 Hz), 4.67 (1H， m)， 4.37(2H, m)， 4.07 (4H， m)， 2.11 (3H， s) 1.57 (3H， m)， 1.26 (8H， m)， 0.83 (15H， m)， 0.19 (6H， m); FAB-LRMS m/z 579(MH +).
4 N ァセチルー 5' O （n へプチルォキシカルボニル） 2'—シァノー 2'— デォキシ 1 β—D ァラビノフラノシルシトシン（化合物 9b)
化合物 9a (360mg)と 1. OM TBAF/THF溶液（746 Uと酢酸（43 Uとの 混合溶液を用い、化合物 8bと同様にして化合物 9b (150mg, 55%)を白色泡状物 質として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 11.0 (1H， s)， 8.09 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.28 (1H， d， J = 7.6 H
6
z)， 6.46 (1H， bs)， 6.24 (1H， d, J = 7.6 Hz), 4.49-4.34 (3H， m)， 4.00-3.77(4H, m)， 2. 16 (3H， s)， 1.58 (2H， m)， 1.33 (8H， m)， 0.81 (3H， m); FAB-LRMS m/z 437(MH+). 5' O （n へプチルォキシカルポニル） 2' シァノー 2'—デォキシー 1 β 化合物 9b (150mg)と 10%塩酸/メタノール溶液（3. 4ml)とを用い、化合物 8と同 様にして化合物 9 (96mg, 72%)を白色粉末として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 7.60 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.40 (2H， br d)， 6.35 (1H， d, J = 5.
6
6 Hz), 6.18 (1H， d， J = 7.6 Hz), 5.78 (1H， d， J = 7.6 Hz), 4.40 (1H， m)， 4.31 (1H， d d， J = 6.8 Hz, 12.0 Hz), 4.08 (2H， t， J = 6.6 Hz), 3.93 (1H， m)， 3.83 (1H， m)， 1.58 ( 2H， m)， 1.25 (8H， m)， 0.84 (3H， t， J = 6.6 Hz); FAB-LRMS m/z 395(MH+).
Anal. Calcd for C H N 0 : C, 54.81; H， 6.64; N, 14.20. Found: C， 54.58; H， 6.68;
18 26 4 6
N, 14.09;
mp 152. 2 。C。
実施例 10
4 N ァセチルー 5，一 O （n ォクチルォキシカルボニル） 3，一 O トリイソプ 口ビルシリル 2'—シァノー 2'—デォキシ 1 β—D ァラビノフラノシルシトシン (化合物 10a)
4— N ァセチル一 3，一 O— TIPS— CNDAC (300mg)とクロ口ぎ酸一 n ォクチ ノレ（157 Uを用い、化合物 8aと同様にして化合物 10a (583mg, 70%)を白色泡 状物質として得た。 H-NMR(DMSO-d ) δ 11.0 (1H， s)， 8.08 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.28 (1H， d， J=7.8 Hz
6
)， 6.27 (1H， d, J = 7.8 Hz), 4.63 (2H， m)， 4.38(2H, m)， 4.05 (2H， m)， 2.11 (3H， s)， 1 .57 (5H， m)， 1.25 (8H， m)， 0.84 (18H， m)， 0.19 (6H， m); FAB-LRMS m/z 607 (MH+ )·
4 N ァセチルー 5 ' O （n ォクチルォキシカルボニル） 2 '—シァノー 2 '— デォキシ 1 13—D ァラビノフラノシルシトシン（化合物 10b)
化合物 10a (580mg)と 1. OM TBAF/THF溶液（1. 05ml)と酢酸（60 Uと の混合溶液を用い、化合物 8bと同様にして化合物 10b (193mg, 45%)を白色泡状 物質として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 11.0 (1H， s)， 8.09 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.28 (1H， d， J =7.6 H
6
z)， 6.46 (1H， bs)， 6.24 (1H， d, J = 7.6 Hz), 4.49-4.34 (3H， m)， 4.00-3.77(4H, m)， 2. 16 (3H， s)， 1.58 (2H， m)， 1.33 (10H, m)， 0.81 (3H， m).
5 ' O （n ォクチルォキシカルポニル） 2 ' シァノー 2 '—デォキシー 1 β 化合物 10b (2. 4g)と 10%塩酸/メタノール溶液（50ml)とを用い、化合物 8と同様 にして化合物 10 (1. 95g, 90%)を白色粉末として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 7.57 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.29 (2H， br d)， 6.34 (1H， d, J = 5.
6
6 Hz), 6.17 (1H， d， J = 7.6 Hz), 5.78 (1H， d， J = 7.6 Hz), 4.40 (1H， m)， 4.31 (1H， d d， J = 6.8 Hz, 12.0 Hz), 4.08 (2H， t， J = 6.6 Hz), 3.93 (1H， m)， 3.83 (1H， m)， 1.58 ( 2H， m)， 1.25 (8H， m)， 0.84 (3H， t， J = 6.6 Hz); FAB-LRMS m/z 409 (MH+).
Anal. Calcd for C H N O : C, 55.87; H， 6.91; N, 13.72. Found: C， 55.71; H， 6.92;
19 28 4 6
N, 13.62
mp 143. 1 。C。
実施例 11
4 N ァセチルー 5 '—O （ノナン 5—ィルォキシカルボニル）—3 '—O ジメ チルテキシルシリル 2 '—シァノー 2 '—デォキシ 1 β—D ァラビノフラノシル シトシン（化合物 11 a)
4— N ァセチルー 3， O— TDS— CNDAC (300mg)と化合物 2a (713 mg) を用い、化合物 8aと同様にして化合物 11a (392mg, 94%)を白色泡状物質として 得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 11.0 (1H， s)， 8.08 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.30 (1H， d， J =7.6 H
6
z)， 6.28 (1H， d， J = 7.6 Hz), 4.83 (1H， m)， 4.65(1H, m)， 4.40 (2H， m)，4.07(2H，m)， 2. 13 (3H， s)， 1.63-1.34 (12H， m)， 0.85 (18H， m),0.19 (6H， m); FAB-LRMS m/z 607 ( MH+).
4 N ァセチルー 5，—O （ノナン 5 ィルォキシカルボニル）ー2，ーシァノー 2 ，—デォキシ一 1— β—D ァラビノフラノシルシトシン（化合物 l ib)
ィ匕合物 l la (390mg)と 1. OM TBAF/THF溶 ί夜（704 L)と酢酸（40 L)と の混合溶液を用い、化合物 8bと同様にして化合物 l ib (200mg, 67%)を白色泡状 物質として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 11.0 (1H， s)， 8.09 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.28 (1H， d， J =7.6 H
6
z)， 6.46 (1H， bs)， 6.24 (1H， d, J = 7.6 Hz), 4.49-4.34 (3H， m)， 4.00-3.77(4H, m)， 2. 16 (3H， s),1.51 (4H， m)， 1.24 (8H， m)， 0.84 (6H， m)； FAB-LRMS m/z(negative)449 (M-H)— ·
5' O—(ノナン 5 ィルォキシカルポニル） 2 '—シァノー 2 ' デォキシ 1 化合物 l ib (200mg)と 10%塩酸/メタノール溶液（4. 3ml)とを用い、化合物 8と 同様にして化合物 11 (143mg, 79%)を白色粉末として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 7.57 (1H， d， J = 7.3 Hz), 7.30 (2H， br d)， 6.34 (1H， d, J = 5.
6
6 Hz), 6.18 (1H， d， J = 7.3 Hz), 5.75 (1H， d， J = 7.3 Hz), 4.61 (1H， m)， 4.41 (2H， m )， 4.31 (1H， dd， 6.6 Hz, 12.2 Hz), 3.93 (1H， m)， 3.83 (1H， t， J = 7.6 Hz), 1.51 (4H， m)， 1.24 (8H， m)， 0.84 (6H， m); FAB-LRMS m/z 423 (MH+).
Anal. Calcd for C H N O : C, 56.86; H， 7.16; N, 13.26. Found: C， 56.55; H， 7.14;
20 30 4 6
N, 13.24;
mp 167. 2 。C。
実施例 12
4— N ァセチル— 5，— O し n ノニルォキシカルボニル— 3，—O 卜リイソプロピ ルシリル） - 2 '—シァノー 2 '—デォキシ一 1— β—D ァラビノフラノシルシトシン（ 化合物 12a)
4— N ァセチノレ一 3，一 O— TIP S - CNDAC ( 190mg)とクロ口ぎ酸一 n ノニノレ (180 を用い、化合物 8aと同様にして化合物 12a (250mg, 96%)を白色泡状 物質として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 10.8 (1H， s)， 8.09 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.27 (1H， d， J = 7.6 H
6
z)， 6.21 (1H， d, J = 7.6 Hz), 4.79 (1H， m),4.41 (2H，m) 4· 15_4·02(4Η， m)， 2.11 (3H， s)， 1.57-1.04 (2H， m)， 0.84 (3H， t, J = 6.6 Hz); FAB-LRMS m/z 621 (MH+).
4 N ァセチルー 5 '—O （n ノニルォキシカルボニル） 2 '—シァノー 2 '—デ ォキシ 1 8—D ァラビノフラノシルシトシン（化合物 12b)
化合物 12a (250mg)と 1. OM TBAF/THF溶液（0· 44ml)と酢酸（25 Uと の混合溶液を用い、化合物 8bと同様にして化合物 12b (158mg, 63%)を白色泡状 物質として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 11.0 (1H， s)， 8.09 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.28 (1H， d， J =7.6 H
6
z)， 6.46 (1H， bs)， 6.24 (1H， d, J = 7.6 Hz), 4.49-4.34 (3H， m)， 4.00-3.77(4H, m)， 2. 16 (3H， s)， 1.58(2H, m)， 1.33 (12H， m)， 0.81 (3H， m).
5 ' O （n ノニルォキシ力ルポニル） 2 ' シァノー 2 '—デォキシ 1一 ；3—D 化合物 12b (158mg)と 10%塩酸/メタノール溶液（2. 5ml)とを用い、化合物 8と 同様にして化合物 12 (72mg, 68%)を白色粉末として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 7.57 (1H， d， J = 7.3 Hz), 7.31, 7.27 (each 1H， each br s)， 6.3
6
4 (1H， d， J = 5.6 Hz), 6.17 (1H， d， J = 7.3 Hz), 5.76 (1H， d， J = 7.3 Hz), 4.39 (1H， m)， 4.31 (1H， m)， 4.08 (2H， t， J =6.3 Hz), 3.92 (1H， m)， 3.82 (1H， m)， 1.58 (2H， m)， 1.25 (12H， m)， 0.83 (3H， m); FAB-LRMS m/z 409 (MH+).
FAB-LRMS m/z 424 (MH+).
mp 143. 1 。C。
実施例 13
クロ口ギ酸ー 4一へプチル（化合物 13a) トリホスゲン（4. 97g)と 4 ヘプタノ一ノレ（7. Oml)を用い、化合物 2aと同様にして 減圧下（13mmHg、 69— 70°C)蒸留により精製し、化合物 13a (6. 85g, 77%)を 無色液体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ 4.96 (1H， m)， 1.74- 1.54 (4H， m)， 1.50- 1·29(4Η， m)， 0.94(6H，
3
m).
4 N ァセチルー 5，—O （ヘプタンー4ーィルォキシカルボニル）ー3，—O ジ ルシトシン（化合物 13b)
4— N ァセチルー 3， 一 O— TDS— CNDAC (300mg)と化合物 13a(493mg)を 用い、化合物 8aと同様にして化合物 13b (368mg, 92%)を白色泡状物質として得 た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 11.0 (1H， s)， 8.08 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.28 (1H， d， J =7.8 H
6
z)， 6.26 (1H， d, J = 7.8 Hz), 4.66 (2H， m),4.38 (2H， m) 4·04(2Η， m)， 2.11 (3H， s)， 1. 59-1.48 (5H， m)， 1.29(4H,m),0.86 (18H， m),0.19,0.16(each 3H，each s); FAB-LRMS m/z 579 (MH+).
4 N ァセチルー 5'—O （ヘプタンー4 ィルォキシカルポニル） 2' シァノ - 2'ーデォキシ 1 β—D ァラビノフラノシルシトシン（化合物 13c)
ィ匕合物 13b (360mg)と 1. OM TBAF/THF溶 ί夜（0. 68ml)と酢酸（39 L)と の混合溶液を用い、化合物 8bと同様にして化合物 13c (200mg, 74%)を白色泡状 物質として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 11.0 (1H， s)， 8.09 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.28 (1H， d， J =7.6 H
6
z)， 6.46 (1H， bs)， 6.24 (1H， d, J = 7.6 Hz), 4.49-4.34 (3H， m)， 4.00-3.77(4H, m)， 2. 16 (3H， s), 1.51 (4H， m)， 1.27 (4H， m)， 0.86 (6H， m).
5' O （ヘプタン 4ーィルォキシカルボニル） 2'—シァノー 2'—デォキシー 1 化合物 13c (200mg)と 10%塩酸/メタノール溶液（4. 6ml)とを用い、化合物 8と 同様にして化合物 13 (130mg, 72%)を白色粉末として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 7.60 (1H， d， J = 7.3 Hz), 7.51,7.37 (each 1H， br s)， 6.36 (1H ， d， J = 5.6 Hz), 6.18 (1H， d， J = 7.3 Hz), 5.78 (1H， d， J = 7.3 Hz), 4.65 (1H， t， J = 6.3 Hz), 4.42 (2H， m)， 4.30 (1H， dd， J = 6.3 Hz, 12.0 Hz), 3.93 (1H， m)， 3.84 (1H， t , J = 7.6 Hz), 1.51 (4H， m)， 1.27 (4H， m)， 0.86 (6H， m)； FAB-LRMS m/z 397(MH+) mp 164. 2 。C。
実施例 14
2, 6 ジメチルヘプタン 4 イルクロロホノレメ一ト（化合物 14 a)
トリホスゲン（4. 97g)と 2, 6 ジメチルー 4一へプタノール（8· 9ml)を用い、化合 物 2aと同様にして減圧下（19mmHg、 89— 90°C)蒸留により精製し、化合物 14a (8 . 85g, 86%)を無色液体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ 4.96 (1H， m)， 1.50 (4H， m)， 1.34 (2H， m)， 0.86 (12H， m).
4 N ァセチルー 5 '—O (2. 6 ジメチルヘプタンー4ーィルォキシカルポニル )一 3 ' O ジメチノレテキシノレシリノレ 2 '—シァノー 2 ' デォキシー1 /3—D ァ
4一 N ァセチルー 3，一 O TDS— CNDAC (300mg)と化合物 14a (l . Oml)を 用い、化合物 8aと同様にして化合物 14b (408mg, 97%)を白色泡状物質として得 た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 11.0 (1H， s)， 8.09 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.28 (1H， d， J =7.6 H z)， 6.24 (1H， d, J = 7.6 Hz),4.79 (1H， m)， 4.40 (2H， m)， 4.31 (1H， dd， J = 6.3 Hz, 1 2.2 Hz), 3.92 (1H， m)， 3.83 (1H， t， J = 7.6 Hz), 2.16 (3H， s)， 1.50 (5H， m)， 1.34 (2 H， m)， 0.86 (24H, m),0.19, 0.16(each 3H，each s)
4 N ァセチルー 5 ' O (2, 6 ジメチルヘプタン 4ーィルォキシカルボニル ) - 2 'ーシァノー 2 '—デォキシー1 13—D ァラビノフラノシルシトシン（化合物 14 化合物 14b (408mg)と 1. OM TBAF/THF溶液（0· 74ml)と酢酸（42 Uと の混合溶液を用い、化合物 8bと同様にして化合物 14c (135mg, 43%)を白色泡状 物質として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 11.0 (1H， s)， 8.09 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.28 (1H， d， J = 7.6 H z)， 6.46 (1H， bs)， 6.24 (1H， d， J = 7.6 Hz), 4.79 (1H， m)， 4.40 (2H， m)， 4.31 (1H， dd， J = 6.3 Hz, 12.2 Hz), 3.92 (1H， m)， 3.83 (1H， t， J = 7.6 Hz), 2.16 (3H， s)， 1.50 (4H ， m)， 1.34 (2H， m)， 0.86 (12H， m).
5'—O (2, 6 ジメチルヘプタン 4ーィルォキシカルボニル） 2'—シァノー 2' ーデォキシ 1 13—D ァラビノフラノシルシトシン（化合物 14)
化合物 14c (135mg)と 10%塩酸/メタノール溶液（2. 9ml)とを用い、化合物 8と 同様にして化合物 14 (55mg, 45%)を白色粉末として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 7.56 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.33, 7.28 (each 1H， br s)， 6.36 (1
6
H， d， J = 5.6 Hz), 6.18 (1H， d， J = 7.6 Hz), 5.75 (1H， d， J = 7.6 Hz), 4.79 (1H， m)， 4.40 (2H， m)， 4.31 (1H， dd， J = 6.3 Hz, 12.2 Hz), 3.92 (1H， m)， 3.83 (1H， t， J = 7.6 Hz), 1.50 (4H， m)， 1.34 (2H， m)， 0.86 (12H， m)； FAB-LRMS m/z 423(MH+).
mp 182. 7 。C (decomp.)。
[0120] 以下の表 1〜3によって、前記実施例で得た化合物;!〜 14の構造式を示す。
[0121] [表 1]
Figure imgf000054_0001
]
〔〕0312
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
比較例 1
N （n デシルォキシカルボニル） 2'—シァノー 2'—デォキシー 3' , 5' O -(1. 1.3.3—テトライソプロピルジシロキサン一 1, 3—ジィル）一 1— β— D ァラ 3，， 5 ' O— TIPDS— CNDAC (500mg)とクロ口ぎ酸一 n デシル（282mg)を 用い、化合物 laと同様にして化合物 15a (504mg, 76%)を白色泡状物質として得 た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 10.8 (1H， br s)， 8·00(1Η， d， J = 7.6 Hz), 7.10 (1H， d， J = 7.6
6
Hz), 6.19 (1H， d， J = 7.8 Hz), 4.72 - 4.70 (1H， m)， 4.30 - 3.90 (6H， m)， 1.59 - 1.5 6 (2H， m)， 1.38 - 1.23 (14H， m)， 1.15 - 1.03 (28H， m)， 0.95 - 0.81 (3H， m); FAB-L RMS m/z 679 (MH+).
4 N—（n デシルォキシカルボニル） 2 '—シァノー 2 '—デォキシー 1 β D ィ匕合物 15a (503mg)と 1. OM TBAF/THF溶 ί夜（ 1. 48ml)と醉酸（84. 9 L) との混合溶液を用い、化合物 1と同様にして化合物 15 (323mg, 46%)を白色泡状 物質として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 10.8 (1H， br s)， 8.00 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.10 (1H， d, J = 7.
6
6 Hz), 6.19 (1H， d， J = 7.8 Hz), 4.72 - 4.70 (1H， br s)， 4.30 - 3.90 (6H， m)， 1.59-1· 56 (2H， m)， 1.38 - 1.23 (14H， m)， 1.15-1.03 (28H， m)， 0.95-0.81 (3H， m); FAB-LR MS m/z 437 (MH+).
mp 97 。C。
比較例 2
4 N—（n ォクチルォキシカルポニル） 2 '—シァノー 2 '—デォキシー 1 13
CNDAC塩酸塩（500mg)のピリジン（3· 5ml)溶液に、トリメチルシリルクロリド（0. 68ml)を加え、得られた混合物を室温で 3時間攪拌した。反応液にクロロギ酸— n— ォクチル（500mg)を加え、混合物を室温でさらに 30分攪拌した。反応液に酢酸ェ チル、水を加え分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を THFに溶解し、 1. OM TBAF/THF溶液 (3. 98ml)と酢酸（230 μ L)との混合溶液を加えて 10分攪拌した。溶媒を留去し、 中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%メタノール/クロ口ホルム）により精製し 、化合物 16 (537mg, 76%)を白色泡状物質として得た。 H-NMR(DMSO-d ) δ 10.8 (1H， br s)， 8.34 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.10 (1H， d, J = 7.
6
6 Hz),6.27(lH,br s)， 6.21 (1H， d， J = 7.1 Hz), 5.24 (1H， br s),4.43 (1H， m)， 4.11 (2 H， t， J = 6.3Hz),3.91 (1H， m),3.83 (1H， m)， 3.66 (1H， m)， 1.61 (2H， m)， 1.31 (4H， m )， 0.88(3H, m); FAB-LRMS m/z 409 (MH+).
mp 67. 5 。C
比較例 3
4— N ァセチル一 5，一 O— (4—クロ口フエニルォキシカルボニル） 3，一 O ジメ チルテキシルシリル 2'—シァノー 2'—デォキシ 1 β—D ァラビノフラノシル シトシン（化合物 17a)
4— N ァセチルー 3， -0-TDS -CNDAC (l . Og)と 4—クロ口フエユルクロロホ ノレメート（1. 15ml)を用い、ィ匕合物 8aと同様にしてィ匕合物 17a (670mg, 50%)を植 色泡状物質として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 11.0 (1H， s)， 8.07 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.60 (1H， d， J = 7.3 H
6
z)， 7.27 (3H，m)， 6.42 (1H， d, J = 5.6 Hz), 6.23 (1H， d, J = 7.6 Hz), 4.56-4.43 (3H， m )， 4.03 (1H， m)， 3.85 (1H， m)， 2.16 (3H， s)， 1.59 (1H， m)， 0.86 (12H，m)，0.21， 0.18(e ach 3H,each s).
4— N ァセチル一 5' O (4 クロ口フエニルォキシカルポニル） 2'—シァノ一 2'—デォキシ一 1— β—D ァラビノフラノシルシトシン（化合物 17b)
化合物 17a (500mg)と 1. OM TBAF/THF溶液（lml)と酢酸（61 Uとの混 合溶液を用い、化合物 8bと同様にして化合物 17b (240mg, 63%)を橙色泡状物質 として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 11.0 (1H， s)， 8.07 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.60 (1H， d， J = 7.3 H
6
z)， 7.27 (3H，m)， 6.42 (1H， d， J = 5.6 Hz), 6.23 (1H， d， J = 7.6 Hz), 4.56-4.43 (3H， m)， 4.03 (1H， m)， 3.85 (1H， m)， 2.16 (3H， s).
5' O （4 クロ口フエニルォキシカルボニル） 2' シァノー 2'—デォキシー 1 化合物 17b (240mg)と 10%塩酸/メタノール溶液（5. 5ml)とを用い、化合物 8と 同様にして化合物 17 (154mg, 71 %)を白色粉末として得た。 H-NMR(DMSO-d ) δ 7.60 (1H d J = 7.3 Hz), 7.30(4H,m), 6.39(1H, d J = 5.4 Hz)
6
6.19 (1H d, J = 7.8 Hz), 5.77 (1H d, J = 7.3 Hz), 4.56-4.43 (3H m)， 4.03 (1H m )， 3.85 (1H m); FAB-LRMS m/z 405 (MH+).
mp 113. 0 C
[0126] 以下の表 4によって、前記比較例で得た化合物 15〜； 17の構造式を示す。
[0127] [表 4]
Figure imgf000059_0001
[試験例 1]
ヌード'マウス皮下脯瘍移械 、終口 与におけろ杭脯瘍試,験
BALB/cA Jcl nuマウス（日本クレア（株））に皮下継代したヒト大腸癌株 KM20 Cを 2mm角のフラグメントにし、 6週齢の BALB/cA Jcl— nuマウスの背部皮下に 移植した。平均腫瘍体積が 100mm3を超える時期に、腫瘍の長径及び短径を測定 し、下記の式にて腫瘍体積を算出後、各群の腫瘍体積にばらつきの無いように群分 けを行った（1群当たり 5匹又は 6匹）。
(式 1) Vt= l/2 (V1) X (Vs) 2 [式中、 Vtは腫瘍体積を示し、 VIは腫瘍長径を、 Vsは腫瘍短径を示す。 ] lOOmMクェン酸緩衝液（pH5. 0)で調製した 0. 5%ヒドロキシプロピルメチルセル ロース溶液に試験化合物をそれぞれ溶解あるいは懸濁し、群分けの翌日より 1日 1回 14日間連日経口投与した。投与量は CNDAC 18mg/kg/dayと等モル数となる 投与量に設定した。
[0129] 群分け力、ら 29日後に、各群のマウスの皮下移植腫瘍の長径及び短径を測定し、腫 瘍体積比（relative tumor volume, RTV)、腫瘍増殖抑制率（inhibition rate , IR)を下記の式から算出し、抗腫瘍効果の判定を行った。試験結果を表 5に示した
〇
(式 2) RTV=Vtl/Vt2
[式中、 RTVは腫瘍体積比を示し、 Vtlは判定日の腫瘍体積、 Vt2は群分け日の腫 瘍体積を示す。 ]
(式 3) IR(%) = [1 - (RTVtest) / (RTVcont) ] X 100
[式中、 IRは腫瘍増殖抑制率を示し、 RTVtestは薬剤投与群の平均 RTV値、 RTV contは無処置群の平均 RTV値を示す。 ]
[0130] [表 5]
Figure imgf000060_0001
表 5の結果より、本発明化合物（化合物 1、 4、及び 7〜10)が CNDACよりも優れた 抗腫瘍効果を有することが明らかとなった。また、本発明化合物が化合物 15〜； 17に 比較しても優れた抗腫瘍効果を有することが明らかとなった。 [0132] [試験例 2]
水に対する 角¾度の測定
試験化合物（2mg以上）を水（lml)に懸濁し、 10秒間超音波破砕した後、 37°Cで 75分間インキュベーションした。メンブランフィルター（Millex— LG, 0. 2 μ ηι, MILLIPORE)でろ過し、得られたろ液 100 μ Lをァセトニトリル（100 μ L)で希釈し 、高速液体クロマトグラフ装置にて分析した。検量線より、試験化合物の水に対する 溶解度を算出し、その結果を表 6に示した。
[0133] [試験例 3]
SD (IGS)ラットにおける薬物動態試験
SD (IGS)ラット（日本チヤ一ルスリバ一、 8週齢）に対して試験化合物を経口投与し 、それぞれの血中 CND AC濃度から、経口吸収性及び生体内での CNDACへの活 性化について比較検討した。
[0134] 試験日は午前中より所定量の試験化合物を、 l OOmMクェン酸緩衝液（pH4. 5) で調製した 0. 5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液にて溶解あるいは懸濁し て経口投与した。尚、試験化合物は、 CNDACについては 10mg/kg投与し、これ 以外の化合物については CND AC 10mg/kgに相当する量投与した。試験化合 物の投与後、 30分， 1 , 2, 4, 6及び 8時間後に頸静脈より採血し血清を得た（1ボイ ントあたり 2ないしは 3匹）。得られた血清中の化合物濃度及び CNDAC濃度を LC/ MSにて測定し、 0〜8時間における血中 CNDACの血中濃度下面積（area under concentration, AUC)を算出し、その結果を表 6に示した。
[0135] [表 6]
水溶性 AUC 0一 8 h r
試験化合物
{ g/m 1 ) ( n g · h r / m 1
化合物 1 21. 1 1 1 36
化合物 4 50 < 1 1 94
化合物 7 50 < 1073
化合物 8 50 < 836
化合物 9 50 < 921
化合物 10 50 < 926
化合物 1 1 49. 5 890
CND AC 1000 < 493
P-CNDAC < 0. 5 956
[0136] 表 6に示されるように、 CNDACは、非常に高い水溶性を有する力 AUC力 93(η g . hr/ml)と非常に低く、また既知の経口 CNDAC化合物である P - CNDACは低 水溶性であった。これに対し、本発明化合物（化合物 1、 4及び 7〜11)は優れた水 溶性及び高い AUCをともに示すことが明ら力、となった。
[0137] [試験例 4]
ヌードマウス皮下腫瘍移植系、経口投与における CNDAC. P— CNDACならびに 及び本 3月 物 1及び 11の等啬 用量におけろ 脯瘍試,験
BALB/cA Jcl nuマウス（日本クレア（株））に皮下継代したヒト大腸癌株 KM20 Cを 2mm角のフラグメントにし、 6週齢の BALB/cA Jcl— nuマウスの背部皮下に 移植した。移植から 15日後に、腫瘍の長径及び短径を測定し、下記の式にて腫瘍体 積を算出後、各群の腫瘍体積にばらつきの無いように群分けを行った（1群当たり 5 匹又は 6匹）。
(式 5) Vt=l/2(V1) X (Vs)2
[式中、 Vtは腫瘍体積を示し、 VIは腫瘍長径を、 Vsは腫瘍短径を示す。 ]
lOOmMクェン酸バッファー（ρΗ5· 0)で調製した 0.5%ヒドロキシプロピルメチル セルロース溶液に CNDAC、 P— CNDACならびに化合物 1及び 11をそれぞれ溶解 あるいは懸濁し、群分けの翌日より、各化合物の等毒性用量を 1日 1回 14日間連日 経口投与した。
[0138] 週に 2回、各群のマウスの皮下移植腫瘍の長径及び短径を測定し、腫瘍増殖の指 標として RTVを下記の式から算出し、抗腫瘍効果の判定を行った。試験結果を図 1 に示した。
(式 6) RTV=Vtl/Vt2
[式中、 RTVは腫瘍体積比を示し、 Vtlは判定日の腫瘍体積、 Vt2は群分け日の腫 瘍体積を示す。 ]
図 1の結果より、等毒性用量において、化合物 1及び 11は、 CNDAC、 P-CNDA Cと比較して強い腫瘍体積の縮小が認められた。また CNDAC、 P— CNDACでは、 群分けの翌日力も 20〜25日（投薬終了後、約 1週間程度）で腫瘍の再増殖が見られ たのに対し、化合物 1及び 11では、投薬終了後も腫瘍縮小が継続した。さらに CND AC、 P— CNDACでは腫瘍消失が認められなかった力 化合物 1では 5例中 1例で 腫瘍消失が確認された。
[0139] 以上より、優れた水溶性及び高い AUCを有する本発明化合物力 CNDAC、 P— CNDACと比較して優れた経口抗腫瘍剤であることが明ら力、となった。
[0140] 製剤例 1 錠剤
[0141] [表 7] 化合物 1 1 0 0 m g
トゥモロコシデンプン 5 0 m g
微結晶セルロース 5 0 m g
ハイ ドロキシプロピルセルロース 1 5 m g
乳糖 4 7 m g
タルク 2 m g
ステアリン酸マグネシウム 2 m g
ェチノレセノレロース 3 O m g
不飽和グリセリ ド 2 m g
二酸化チタン 2 m g [0142] 前記配合割合で、常法に従い、 1錠当たり 250mgの錠剤を調製した。
[0143] 製剤例 2 顆粒剤
[0144] [表 8]
Figure imgf000064_0001
[0145] 前記配合割合で、常法に従い、 1包当たり lOOOmgの顆粒剤を調製した。
[0146] 製剤例 3 カプセル剤
[0147] [表 9]
Figure imgf000064_0002
[0148] 前記配合割合で、常法に従い、 1カプセル当たり 193mgのカプセル剤を調製した。
[0149] 製剤例 4 注射剤
[0150] [表 10]
Figure imgf000064_0003
[0151] 前記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。
製剤例 5 シロップ剤
[0152] [表 11] 化合物 7 2 0 0 m g 精製白糖 6 0 g パラヒ ドロキシ安息香酸ェチル 5 m g パラヒ ドロキシ安息香酸ブチル 5 m g
、 香料 適里 着色料 適里 精製水 舰
[0153] 前記配合割合で、常法に従い、シロップ剤を調製した。
[0154] 製剤例 6 坐剤
[0155] [表 12]
Figure imgf000065_0001
[0156] 前記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。

Claims

請求の範囲 [1] 下記一般式（1)
[化 1]
Figure imgf000066_0001
[式中、 X及び Yは一方がシァノ基、他方が水素原子を示す。
R1は、水素原子、アルキル部分が炭素数 9の直鎖状もしくは分枝状アルキル基であ るアルキルォキシカルボニル基、又はアルケニル部分が炭素数 9の直鎖状もしくは分 枝状アルケニル基であるアルケニルォキシカルボニル基であり、
R2は、水素原子、又はアルキル部分が炭素数 5乃至 12の直鎖状もしくは分枝状アル キル基であるアルキルォキシカルボニル基（該アルキル基上には置換基を有してレヽ てもよい）である。但し、
R1が水素原子である場合、 R2はアルキル部分が炭素数 5乃至 12の直鎖状もしくは 分枝状アルキル基であるアルキルォキシカルボニル基（該アルキル基上には置換基 を有していてもよい）を示し、
i R1が、アルキル部分が炭素数 9の直鎖状もしくは分枝状アルキル基であるアルキ ノレォキシカルボニル基又はアルケニル部分が炭素数 9の直鎖状もしくは分枝状アル ケニル基であるアルケニルォキシカルボニル基である場合、 R2は水素原子を示す。 ] で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
[2] X及び Yは一方がシァノ基、他方が水素原子であり、
R1が水素原子であり、 R2は、アルキル部分が置換基を有さない炭素数 5乃至 12の直 鎖状もしくは分枝状のアルキル基であるアルキルォキシカルボニル基である、 請求項 1記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
[3] X及び Yは一方がシァノ基、他方が水素原子であり、
R1が水素原子であり、 R2は、アルキル部分が置換基を有さない炭素数 6乃至 8の直 鎖状アルキル基であるアルキルォキシカルボニル基、又はアルキル部分が置換基を 有さない炭素数 9の分枝状アルキル基であるアルキルォキシカルボニル基である、 請求項 1又は 2に記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
[4] X及び Yは一方がシァノ基、他方が水素原子であり、
R1が水素原子であり、 R2が n キシルォキシカルボニル基、 n プチルォキシカ ノレボニル基、 n ォクチルォキシカルボニル基、又はノナン 5—ィルォキシカルボ 二ノレ基である、
請求項 1乃至 3のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
[5] X及び Yは一方がシァノ基、他方が水素原子であり、
R2が水素原子であり、 R1が、アルキル部分が炭素数 9の直鎖状もしくは分枝状のァ ルキル基であるアルキルォキシカルボニル基、又はアルケニル部分が炭素数 9の直 鎖状のアルケニル基であるアルケニルォキシカルボニル基である、
請求項 1記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
[6] X及び Yは一方がシァノ基、他方が水素原子であり、
R2が水素原子であり、 R1が n ノニルォキシカルボニル基、ノナン— 5—ィルォキシ カルボニル基、又はアルケニル部分が炭素数 9で Zの立体化学を有する直鎖状のァ ノレケニル基であるアルケニルォキシカルボニル基である、
請求項 1又は 5に記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
[7] X及び Yは一方がシァノ基、他方が水素原子であり、
R2が水素原子であり、 R1が n—ノニルォキシカルボニル基、（Z)— 3—ノネン— 1—ィ ルォキシカルボニル基、（Z)— 6—ノネンー 1ーィルォキシカルボニル基、又は（Z)— 2—ノネンー 1ーィルォキシカルボニル基である、
請求項 1 5又は 6に記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
[8] 次の（a) （n)の!/、ずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩：
(a) 4-N- (n ノニルォキシカルボニル） 2' シァノー 2'—デォキシ 1 β
(b) 4-N- (ノナン 5 ィルォキシカルボニル） 2，ーシァノー 2，ーデォキシ 1 (c) 4— N— [ (Z)— 6 ノネン一 1—ィルォキシカルボニル] 2，一シァノ 2，一デ
(d) 4— N— [ (Z)— 3 ノネンー 1 ィルォキシカルボニル] 2 ' シァノ 2 '—デ
(e) 4— N— [ (E)— 2 ノネン一 1—ィルォキシカルボニル] 2，一シァノ一 2，一デ
(f) 4-N- (8 ノネンー 1ーィルォキシカルボニル） 2，ーシァノー 2，ーデォキシ
(g) 4— N— [ (Z)— 2 ノネン一 1—ィルォキシカルボニル] 2，一シァノ 2，一デ
(h) 5' -0- (n へキシルォキシカルボニル） 2' シァノー 2'—デォキシー 1 (ί) 5' -0- (η へプチルォキシカルボニル） 2' シァノー 2'—デォキシー 1 (]) 5' -0- (η ォクチルォキシカルボニル） 2' シァノー 2'—デォキシ 1 (k) 5， Ο （ノナン 5 ィルォキシカルボニル） 2，ーシァノー 2，ーデォキシ 1 (1) 5' -0- (n ノニルォキシカルボニル） 2' シァノー 2'—デォキシ 1 β (m) 5' -0- (ヘプタン 4ーィルォキシカルボニル）—2' シァノー 2'—デォキシ (η) 5' Ο （2, 6 ジメチルヘプタン 4ーィルォキシカルボニル） 2 ' シァノ
[9] 請求項 1乃至 8のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩の有 効量と薬学的担体を含有する医薬組成物。
[10] 請求項 1乃至 8のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩の有 効量と薬学的担体を含有する抗腫瘍剤。
[11] 請求項 1乃至 8のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩の、医 薬組成物を製造するための使用。
[12] 請求項 1乃至 8のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩の、抗 腫瘍剤を製造するための使用。
[13] 疾病の予防及び/又は治療に使用するための請求項 1乃至 8のいずれかに記載 のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
[14] 腫瘍の予防及び/又は治療に使用するための請求項 1乃至 8のいずれかに記載 のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
[15] 請求項 1乃至 8のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩の有 効量を患者に投与することを含む、疾病を予防及び/又は治療する方法。
[16] 請求項 1乃至 8のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩の有 効量を患者に投与することを含む、腫瘍を予防及び/又は治療する方法。
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