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WO2006080509A1 - 新規ピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩 - Google Patents

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WO2006080509A1
WO2006080509A1 PCT/JP2006/301483 JP2006301483W WO2006080509A1 WO 2006080509 A1 WO2006080509 A1 WO 2006080509A1 JP 2006301483 W JP2006301483 W JP 2006301483W WO 2006080509 A1 WO2006080509 A1 WO 2006080509A1
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WO
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group
compound
hydrogen atom
mmol
carbon atoms
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/301483
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English (en)
French (fr)
Inventor
Makoto Nomura
Yayoi Ono
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
Sasaki, Takuma
Matsuda, Akira
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • Novel pyrimidine nucleoside compounds or salts thereof are novel pyrimidine nucleoside compounds or salts thereof.
  • the present invention relates to a 2'-deoxy-2'-cyanobirimidine nucleoside compound or a salt thereof having an excellent antitumor effect.
  • Non-patent document 1 Non-patent document 1
  • ancitabine Non-patent document 2
  • cytarabine otaphosphat Non-patent document 3
  • gemcitabine Patent Document 1
  • Non-patent Document 4 cytarabine, ancitabine and cytarabine otaphosphate do not show an effect on solid cancer.
  • gemcitabine is not yet satisfactory as antitumor activity because it is limited to limited cancer types (Non-patent Document 4)!
  • Non-Patent Documents 5 to 8 These CNDAC compounds have been shown to have remarkable antitumor activity (Non-Patent Documents 5 to 8). [0006] However, these existing CNDAC compounds have not yet reached the upper arm, and there is a strong demand for the development and market introduction of cytidine-based antitumor agents that have superior antitumor activity and can be administered orally. .
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 6-37394
  • Patent Document 2 Japanese Patent No. 2559917
  • Patent Document 3 Japanese Patent No. 2569251
  • Patent Document 4 JP-A-7-179491
  • Non-Patent Document 2 Hoshi, A. et al. Gann, 67, 725 (1972)
  • Non-Patent Document 3 Kodama, K. et al. Jpn. J. Cancer Res., 80, 679-685 (198 9)
  • Non-Patent Document 4 Matsuda, A., et al. Cancer Sci., 95, 105-111 (2004)
  • Non-Patent Document 5 Matsuda, A., et al. J. Med. Chem., 34, 2919-2922 (1991)
  • Non-Patent Document 6 Azuma, A., et al. J. Med. Chem., 36, 4183-4189 (1993)
  • Non-Patent Document 7 Akira Matsuda, Takuma Sasaki. Protein Nucleic Acid Enzyme, 43, 1981— 1989 (199 8)
  • Non-Patent Document 8 Katz, M.H. et al. Cancer Res., 64, 1828-1833 (2004) Disclosure of the Invention
  • An object of the present invention is to provide a novel pyrimidine nucleoside compound exhibiting an antitumor effect superior to existing pyrimidine nucleoside compounds.
  • X and Y represent one of a cyan group and the other is a hydrogen atom
  • R 1 and R 2 each represent one of 6 to 6 carbon atoms monosubstituted by a hydrogen atom and an amino group.
  • R 3 , R 4 , R 5 may be formed together or together may represent a group — Si (R 9 ) (R 10 ) — to form a 6-membered cyclic group.
  • R 6 , R 7 or R 8 is a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent, or a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms which may have a substituent.
  • An aryl group having 6 to 14 carbon atoms which may have a substituent, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted by 1 or 2 aryl groups having 6 to 14 carbon atoms which may have a substituent R 9 and R 1C> are the number of carbons that may have a substituent. 1 to 6 linear or branched alkyl groups. ]
  • novel pyrimidine nucleoside compound represented by these, or its salt is provided.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an effective amount of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof and a pharmaceutical carrier.
  • the present invention also provides an antitumor agent comprising an effective amount of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof and a pharmaceutical carrier.
  • the present invention also provides use of a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof for the production of a medicine.
  • the present invention provides a method for treating a tumor, characterized by administering an effective amount of a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof.
  • the invention's effect [0015]
  • the novel pyrimidine nucleoside compound or salt thereof of the present invention exhibits excellent antitumor activity and excellent oral absorption, and is useful as an antitumor agent.
  • FIG. 1 is a graph showing changes in tumor volume at an isotoxic dose of Compound 19, CNDAC, and P-CNDAC against human colon cancer strain KM20C.
  • the novel pyrimidine nucleoside compound or a salt thereof of the present invention is a compound having a chemical structure represented by the above general formula (1) and having a silyl group at the 3'-position and the 5'-position. is there.
  • the “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” of the “carbon group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms monosubstituted by an amino group” represented by R 2 includes a methyl group, an ethyl group, and a propyl group.
  • Group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group and the like are exemplified, and isobutyl group is preferable.
  • the “linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms” represented by R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 or R 8 is: Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a tert-butyl group, an n-hexyl group, an n-octyl group, and a texyl group.
  • it is a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and more preferably any one of R 3 , R 4 , R 5 , or any of R 6 , R 7 , R 8
  • One is the same or different linear or branched alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and the rest is the same or different linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. is there.
  • cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms represented by R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 or R 8 , for example, a cyclopropyl group, A cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and the like are exemplified, and a cyclopropyl group and a cyclohexyl group are preferable, and a cyclopropyl group is more preferable.
  • R 3 , R 4 , RR 6 , R 7, or R 8 is represented by an “aryl having 6 to 14 carbon atoms” Examples of the “group” include a phenyl group and a naphthyl group.
  • alkyl having 1 to 6 carbon atoms substituted with 1 or 2 aryl groups having 6 to 14 carbon atoms In the “group”, the “aryl group having 6 to 14 carbon atoms” refers to the above-mentioned aryl group having 6 to 14 carbon atoms, and the “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” refers to the above-described aryl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • An alkyl group is exemplified, and examples thereof include a benzyl group, a phenethyl group, a benzhydryl group, and a naphthylmethyl group.
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 The “substituents” that R 9 or R 10 may have are the same or different and have 1 to 3 substitutions, for example, a straight chain having 1 to 3 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, or an isopropyl group. Or branched alkyl group; hydroxyl group; alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy group, ethoxy group, isopropoxy group, and tert-butoxy group; amino group; halogen atom such as chlorine and bromine; Groups and the like.
  • examples of the “linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” represented by R 9 and R 1C> include, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl Group, n-butyl group, tert-butyl group, n-hexyl group and the like.
  • one of X and Y is a cyano group and the other is a hydrogen atom, and R 1 and R 2 are carbon atoms monosubstituted by a hydrogen atom and an amino group.
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 may be the same or different and may have an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, 6 cyclic alkyl groups, phenol groups, or benzyl groups.
  • one of X and Y is a cyano group and the other is a hydrogen atom
  • R 1 is a hydrogen atom, a valyl group, or (R 3 ) (R 4 ) (R 5 ) a compound represented by Si— and is a hydrogen atom or a group represented by (R 6 ) (R 7 ) (R 8 ) Si—
  • R 1 is a hydrogen atom or R 2 is not a hydrogen atom
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 are the same or different and are linear or branched having 1 to 8 carbon atoms Or a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • one of X and Y is a cyano group and the other is a hydrogen atom
  • R 1 is a hydrogen atom, an L-valyl group, or (R 3 ) (R 4 ) (R 5 ) a group represented by Si—
  • R 2 is a hydrogen atom or a compound represented by (R 6 ) (R 7 ) (R 8 ) Si— (provided that R 1 is R 2 is not a hydrogen atom when it is a hydrogen atom or an L-valyl group)
  • One force is the same or different and is a linear or branched alkyl group having 3 to 8 carbon atoms or a cyclopropyl group, and the rest are the same or different. Thus, it is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • one of X and Y is a cyano group, the other is a hydrogen atom, R 1 is a hydrogen atom, an L-valyl group, a triisopropyl silyl group, a jetyl.
  • R 1 is a hydrogen atom or an L-valyl group, R 2 is not a hydrogen atom).
  • Preferable examples of the compound include pyrimidine nucleoside compounds described in the following (a) to (k).
  • Cianno 2' De Tassel
  • the salt of the pyrimidine nucleoside compound of the present invention may be any pharmaceutically acceptable salt, such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate, and the like.
  • Organic acids such as mineral acid, acetate, propionate, tartrate, fumarate, maleate, malate, kenate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, trifluoroacetate A salt can be formed.
  • the pyrimidine nucleoside compound of the present invention is a force that may give rise to optical isomers or geometric isomers depending on the type of substituents. These isomers can be used either as a mixture or as a mixture.
  • the pyrimidine nucleoside compound of the present invention includes a solvate represented by a hydrate, an amorphous form or an amorphous polymorph.
  • the pyrimidine nucleoside compound or a salt thereof of the present invention can be produced according to the following reaction process formulas 1 to: L 1.
  • X, Y, R 1 and R 2 are as defined above, R 11 and R 14 are protecting groups for an amino group, and are conventionally known protecting groups. If there is no particular limitation, for example, it is described in ⁇ . W. Greene, 'Protective groups m Organic synthesis, A Wile y-Interscience Publication, John-Wiley & Sons, New York, 1981, p. 2 18-287. Protecting groups are suitable, and examples thereof include substituted oxycarbonyl groups such as a tert-butoxycarbol group and a benzyloxycarbonyl group.
  • R 12 is a hydroxyl-protecting group, and examples thereof include a triphenylmethyl group, a 4-methoxytriphenylmethyl group, a 4,4, -dimethoxytriphenylmethyl group, and the like.
  • R 13 — CO H is mono-substituted with an amino group
  • amino acids such as glycine, L-alanine, 13-alanine, L-parin, L-leucine, L-isoleucine, L-lysine, and D-alanine.
  • a compound represented by the general formula (la) can be produced by reacting with a silylating agent of This reaction may be carried out in accordance with a generally known method, but any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction.
  • a silylating agent of This reaction may be carried out in accordance with a generally known method, but any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction.
  • dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane , Jetyl ether, benzene, toluene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like and these can be used alone or in combination.
  • a base may be used as necessary.
  • Examples of the base include imidazole, 1-methylimidazole, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, lutidine,
  • Organic amines such as collidine include inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, and only the base may be used as a solvent.
  • the above () (R 4 ) (R 5 ) Si—Z or (R 6 ) (R 7 ) (R 8 ) Si—Z Is used in an amount of about 1 to 10 mol, preferably about 1 to 5 mol, and the base is used in an amount of about 1 to: LOO, preferably about 1 to 10 mol.
  • the reaction temperature is ⁇ 30 to 100 ° C., preferably 0 to 30 ° C., and the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 1 to 20 hours.
  • the compound represented by the general formula (la) produced by this reaction can be isolated and purified as necessary, but can also be used in the next step without purification.
  • the trialkylsilyl halide represented by (R 3 ) (R 4 ) (R 5 ) Si—Z or (R 6 ) (R 7 ) (R 8 ) Si-Z used in this reaction is usually in accordance with a known method. It may be prepared.
  • trihalogenosilane, monoalkyldihalogenosilane or dialkylmonohalogenosilane can be reacted with the corresponding alkyllithium or Grignard reagent (R 3 ) (R 4 ) (R 5 ) Si—H or (R 6 ) (R 7 ) (R 8 )
  • a trialkylsilane represented by Si—H is replaced with N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, chlorine, bromine, iodine, or 1,3-dichloro- It can also be obtained by reacting with 5,5-dimethylhydantoin or the like.
  • (R 3 ) (R 4 ) (R 5 ) When producing a trialkylsilane represented by Si—H, Copper or the like may be added as an additive.
  • the trialkylsilyl halide represented by Si-Z can be isolated and purified as necessary, but it can be used in this process without purification. It can also be used.
  • the pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula (la) and the (R 3 ) (R 4 ) (R 5 ) Si—Z or (R 6 ) (R 7 ) (R 8 ) Si—Z Can be reacted in the presence of a base to produce a compound represented by the general formula (lb), which can be carried out in the same manner as in the first step.
  • a dialkylsilyl dinolide or dialkylsilyl ditriflate represented by Si—Z or Z—Si (R 9 ) (R 10 ) —Z (Z is as defined above) in the presence of a salt group;
  • the compound represented by the general formula (lb) can be produced in the same manner as in the first step.
  • the reaction temperature is -30 to 150 ° C, preferably 0 to 100 ° C, and the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 1 to 40 hours.
  • the compound represented by the general formula (lb) produced by this reaction can be isolated and purified if necessary, but it can be used in the next step without purification.
  • the compound represented by the general formula (lc) can be produced from the pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula (lb) under acidic conditions.
  • the acid used is not particularly limited as long as the substituent represented by R 1 can be removed.
  • Mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, propionic acid
  • organic acids such as formic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid. These acids may be mixed with water.
  • a solvent can be used as necessary, and examples of the solvent used include dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, jetyl ether, benzene, toluene, N, N-dimethylformamide, dimethyl. Examples thereof include sulfoxide, methanol, ethanol, n -propanol, isopropanol, and water, and these can be used alone or in combination.
  • Reaction temperature is -30 ⁇ 150 ° C, preferably 0 ⁇ 1 It is 00 ° C and the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 1 to 20 hours.
  • the compound represented by the general formula (3) can be produced by reacting the pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula (2) with an amino group protecting reagent.
  • Any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction.For example, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, jetyl ether, benzene, toluene, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc. These can be used alone or in combination.
  • a base may be used if necessary.
  • Examples of the base include imidazole, 1-methylimidazole, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N dimethylamino) pyridine, lutidine, collidine.
  • Examples of the organic amines include inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate, and only the base may be used as a solvent.
  • the amino group protecting reagent used is not particularly limited as long as the protecting group can be removed under acidic or neutral conditions.
  • alkoxycarbonyl halides such as tert-butoxycarbol chloride, di-tert- Examples thereof include alkyl carbonate anhydrides such as butyl dicarbonate, and aralkyloxycarbonyl halides such as benzyloxycarbonyl chloride.
  • the reaction temperature is
  • the compound represented by the general formula (3) produced by this reaction can be isolated and purified as necessary, but can also be used in the next step without purification.
  • the compound represented by the general formula (4) can be produced by reacting the pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula (3) with a hydroxyl group protecting reagent in the presence of a base.
  • a base examples include organic amines such as imidazole, 1-methylimidazole, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, lutidine, collidine, sodium bicarbonate,
  • examples include inorganic bases such as sodium carbonate and potassium carbonate, and only the base may be used as a solvent. Any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction.
  • Examples thereof include methane, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, jetyl ether, benzene, toluene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the hydroxyl-protecting reagent used is not particularly limited as long as it can selectively protect the 5'-hydroxyl at the sugar moiety and can be removed under acidic to neutral conditions.
  • triphenylmethyl chloride 4- Examples thereof include triarylmethyl chlorides such as methoxytrimethylmethyl chloride and 4,4, -dimethoxytrimethylmethyl chloride.
  • the reaction temperature is ⁇ 30 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C., and the reaction time is 0.1 to: LOO time, preferably 1 to 40 hours.
  • the compound represented by the general formula (4) produced by this reaction can be isolated and purified as necessary, but can also be used in the next step without purification.
  • the pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula ( 4 ) and the (R 3 ) (R 4 ) (R 5 ) Si—Z or (R 6 ) (R 7 ) (R 8 ) Si—Z can be reacted in the presence of a base to produce a compound represented by the general formula ( 5 ).
  • the base include imidazole, 1-methylimidazole, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, and lutidine.
  • organic amines such as collidine, inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc., and only a base may be used as a solvent.
  • Any solvent may be used as long as it does not participate in the reaction.
  • the compound represented by the general formula (5) produced by this reaction can be isolated and purified as necessary, but can be used in the next step without purification.
  • the compound represented by the general formula (6) can be produced by reacting the pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula (5) with a deprotecting reagent.
  • a deprotecting reagent examples include dichlorometa Down, black hole Holm, acetic Echiru, tetrahydrofuran, Jiokisan, Jefferies chill ether, benzene, toluene, acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, water and the like, they Can be used alone or in combination.
  • the deprotecting reagent to be used is not particularly limited as long as it is usually used.
  • hydrochloric acid or hydrobromic acid is used.
  • mineral acids such as sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid, acetic acid, propionic acid, formic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • the reaction temperature is ⁇ 30 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to: LOO time, preferably 1 to 40 hours.
  • the compound represented by the general formula (6) produced by this reaction can be isolated and purified as necessary, but can also be used in the next step without purification.
  • the compound represented by the general formula (lc) can be produced by reacting the pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula (6) with a deprotecting reagent.
  • Protective power of 4-position amino group In the case of Stert butoxycarbonyl group, examples of the solvent used include dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, and jetyl ether.
  • the deprotection reagent to be used is not particularly limited as long as it is usually used.
  • reaction temperature is -30 to 150 ° C, preferably 0 to 100 ° C
  • reaction time is 0.1 to L00 hours, preferably 1 to 40 hours.
  • the eighth step and the ninth step can be performed at a time without being divided.
  • the pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula (6) is reacted with a carboxylic acid having a protected amino group using a condensation reaction, and the carboxylic acid represented by the general formula (7) is reacted.
  • acid Esters can be produced.
  • the condensation reaction is not particularly limited as long as it usually produces esters such as carboxylic acid and alcohol carbonate.
  • a method using a mixed acid anhydride, a method using a condensing agent, and the like can be used.
  • examples of the base used include trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, lutidine,
  • Organic amines such as collidine include inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • Reagents that form mixed acid anhydrides with amino acids with protected amino groups include Isoptyl, salt and pivalol can be used.
  • carbodiimide compounds such as dicyclohexylcarbodiimide 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, N, N′-carbodiimidazole and the like are used.
  • condensation aid include 1-hydroxybenzotriazole hydrate, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxy-5-norbornene-1,2,3-dicarboxylic imide, 4-dimethylaminopyridine and the like.
  • Any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction.
  • sulfoxides examples thereof include sulfoxides, and these can be used alone or in combination.
  • the compound represented by the general formula (7) produced by this reaction can be isolated and purified as necessary, but can be used in the next step without purification.
  • a compound represented by the general formula (Id) can be produced by reacting a pyrimidine nucleoside compound represented by the general formula (7) with a deprotecting reagent.
  • the solvent used is, for example, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, jeti.
  • Examples include ether, benzene, toluene, acetone, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, water, and the like, which can be used alone or in combination.
  • the deprotection reagent to be used is not particularly limited as long as it is usually used.
  • a protecting group for an amino group is used.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, propionic acid, formic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid
  • the organic acid is mentioned.
  • the reaction temperature is -30 to 150 ° C, preferably 0 to 100 ° C, and the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 1 to 40 hours.
  • the compound of the present invention and other compounds obtained as described above can form a salt, particularly a pharmaceutically acceptable salt, by a generally known method.
  • the compound of the present invention or a salt thereof, or other compound or a salt thereof can be isolated and purified by using generally known separation and purification means such as concentration, solvent extraction, filtration, recrystallization, and various chromatography. It is.
  • the compound of the present invention when used as a medicine, it can be combined with a pharmaceutical carrier, and various administration forms can be adopted depending on the purpose of prevention or treatment. Examples of such forms include oral preparations and injections. Any of suppositories, suppositories, ointments, patches and the like is preferable, and oral preparations are preferably used. Each of these dosage forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • a pharmaceutical carrier various organic or inorganic carrier substances conventionally used as pharmaceutical materials are used. Excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations, solvents in liquid preparations, dissolution aids It is formulated as an agent, suspending agent, isotonic agent, buffering agent, soothing agent and the like. In addition, formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can be used as necessary.
  • an excipient When preparing an oral solid preparation, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a colorant, a flavoring agent, etc. are added to the compound of the present invention as necessary, followed by a conventional method. Thus, tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced. Examples of such additives include those commonly used in the art. Examples of excipients include lactose, sucrose, sodium chloride salt, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, and microcrystalline cellulose. Silicic acid, etc.
  • binders are water, ethanol, propanol, simple syrup, dextrose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropinorestarch, methinoresenorelose, ethinoresenorelose , Shellac, calcium phosphate, polybulurpyrrolidone, etc. are used.
  • Sodium lginate, agar powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, lactose, etc., and lubricants include purified talc, stearate, borax, polyethylene glycol, etc. Examples thereof include titanium oxide and acidic iron oxide, and examples of the flavoring agent include sucrose, orange peel, citrate, and tartaric acid.
  • a liquid preparation, a syrup, an elixir or the like may be produced by a conventional method by adding a flavoring agent, a buffering agent, a stabilizer, a flavoring agent and the like to the compound of the present invention.
  • a flavoring agent include those listed above
  • examples of the sodium citrate isostatic agent include tragacanth, gum arabic, and gelatin.
  • a pH adjuster, buffer, stabilizer, isotonic agent, local anesthetic, etc. are added to the compound of the present invention, and subcutaneous, intramuscular and intravenous are added by a conventional method.
  • a pH adjuster and buffer in this case include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like.
  • the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, and thiolactic acid.
  • local anesthetics include hydrochloride pro-in and lidocaine hydrochloride.
  • the isotonic agent include sodium chloride salt and sugar.
  • a formulation carrier known in the art such as polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride, etc.
  • Tween registered trademark
  • bases, stabilizers, wetting agents, preservatives and the like that are usually used for the compound of the present invention are blended as necessary, and mixed and formulated by a conventional method.
  • the base include liquid paraffin, white petrolatum, white beeswax, otatildodecyl alcohol, and noraffin.
  • the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, and propyl paraoxybenzoate.
  • the ointment, cream, gel, paste and the like may be applied to a normal support by a conventional method.
  • Supports include cotton, suf, woven fabrics that have chemical fiber strength, non-woven fabrics, soft chlorinated chloride, polyethylene, polyurethane, etc. films or foam sheets. Is appropriate.
  • the amount of the compound of the present invention to be formulated in each of the above dosage unit forms is not constant depending on the symptom of the patient to which the compound is to be applied, or its dosage form, etc. It is desirable to use about 0.05 ⁇ : L000mg for suppositories, about 0.01 ⁇ 500mg for injections, and about 1 ⁇ : LOOOmg for suppositories.
  • the daily dose of the drug having the above dosage form varies depending on the patient's symptoms, weight, age, sex, etc., and cannot be determined in general.
  • 0.1 to: LOOOmg which is preferably administered once a day or divided into 2 to 4 times a day.
  • Diseases that can be treated by administering a drug containing the compound of the present invention include, for example, in the case of malignant tumors, head and neck cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colon cancer, rectal cancer, liver cancer, gallbladder * bile duct Cancer, spleen cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, endometrial cancer, kidney cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor, bone, soft tissue sarcoma, leukemia, malignant lymphoma, multiple myeloma, skin cancer, Examples include brain tumors.
  • CNDAC 2'-cyanol 2'-deoxy-1- 1- ⁇ -D-arabinofuranosylcytosine
  • Example 4 1 O Cyclohexyldimethylsilinole 1, 2, Cyanol 1, 2-deoxy 1 — ⁇ _— D
  • the solvent solvent is distilled off, and the remaining residue is removed to the white lizard Kageger Lukakararamukutorumurafurafi (22 %% Memetatananol / / Chloro mouth mouth formolum) It was made by refinement according to the above. .
  • the compound 1133 ((7744 mmgg, 7733 %%)) was obtained as white-white foamy substance. .
  • reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (0-2% methanol Z chloroform) to give compound 31b (l. 04 g, quant.) As a white foam.
  • reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and then with anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (0-2% methanol Z chloroform) to give compound 32a (l.02 g, quant.) As a white foam.
  • Trichlorosilane (9.70mL, 96.lmmol) was dissolved in THF (lOOmL).
  • Ethyl magnesium chloride in THF (0.93M, 200mL, 186mmol) was added dropwise at 0 ° C under nitrogen atmosphere at room temperature. Stir for 1 hour.
  • Cuprous bromide (286mg, 2.OOmmol) was added to the mixture, tert-amylmagnesium chloride THF solution (lOOmL) prepared above was added dropwise in 30 minutes and stirred at 70 ° C for 8 hours .
  • reaction solution was allowed to cool, saturated aqueous ammonium chloride solution and n-pentane were added, and the organic layer was washed 3 times with water and once with saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by distillation under reduced pressure to obtain Compound 34a (boiling point: 30 mmHg, 95 ° C fraction, 4.53 g, 30%) as a colorless liquid.
  • reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the residue was purified by neutral silica gel column chromatography (0—9% methanol, Z-form) to obtain Compound 34 (494 mg, 31%) and Compound 35 (600 mg, 27%). Obtained as a white foam.
  • reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the residue was purified by neutral silica gel column chromatography (0–9% methanol, Z-form) to give compound 36 (425 mg, 0.94 mmol, 54%) and compound 37 (450 mg, 40%) was obtained as a white foam.
  • reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the residue was purified by neutral silica gel column chromatography (5% methanol Z chloroform type) to obtain Compound 40 (910 mg,, 88%) as a white foam.
  • Compound 44a (boiling point 35mmHg, 86-89. C) was synthesized in the same manner as compound 40a using diisopropylchlorosilane (4.10mL, 96. Ommol) and cyclopropinolemagnesium bromide in THF (1. OM, lOOmL). Fraction, 1.84 g, 50%) was obtained as a colorless liquid.
  • n-Propylmagnesium bromide Synthesis was performed in the same manner as Compound 47a using THF solution (1.04 M, lOOmL, 104 mmol).
  • Compound 49a (boiling point: 60 mmHg, 99.5-103.0 ° C fraction, 9.38 g, 62%) was obtained as a colorless liquid.
  • Trichlorosilane (2.52 mL, 25. Ommol) was dissolved in THF (26 mL).
  • Methyl pyrmagnesium bromide in THF (0.50M, lOOmL, 50mmol) was added dropwise at 0 ° C under a nitrogen atmosphere and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Cuprous bromide (286 mg, 2.0 Ommol) was added to the mixture, and isobutylmagnesium bromide (1.00M, 25. OmL, 25. Ommol) was added dropwise over 30 minutes. Stir for hours.
  • a saturated aqueous solution of ammonium chloride was prepared, extracted with pentane, washed 6 times with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 60a (10. lg, 89%) as a yellow liquid.
  • THF (13.5 mL) was charged with magnesium (330 mg, 13.5 mmol) and a catalytic amount of iodine, and 1-bromo-3 ethoxypropane (2.25 g, 13.5 mmol) was added dropwise over 20 minutes under a nitrogen atmosphere. Stir at room temperature for 1 hour. After the exothermic reaction ceased, the mixture was further stirred at 50 ° C for 4 hours. This was added dropwise to a solution of tert butyldichlorosilane (1.06 g, 6. 75 mmol) and cuprous bromide (20 mg, 0.14 mmol) in THF (6.
  • Human colon cancer strain KM20 C subcultured subcutaneously in BALB / cA Jcl-nu mice was made into 2 mm square fragments and transplanted subcutaneously to the back of 6-week-old BALBZcA Jcl-nu mice. 14 days after transplantation, the major axis and minor axis of the tumor were measured, the tumor volume was calculated using the following formula, and the groups were divided so that there was no variation in the tumor volume of each group (per group) 6).
  • Vt represents tumor volume
  • VI represents tumor major axis
  • Vs represents tumor minor axis
  • Each CNDAC compound was dissolved or suspended in 0.5% hydroxypropyl methylcellulose solution prepared with lOOmM citrate buffer (pH 6.0), and once a day from the next day of grouping, orally for 14 days. Administered. Dose equivalent to CNDAC 18mgZkgZday The number of doses was set.
  • RTV indicates the tumor volume ratio
  • Vtl indicates the tumor volume on the date of determination
  • Vt2 indicates the tumor volume on the grouping date.
  • IR represents the tumor growth inhibition rate
  • RTVtest represents the average RTV value of the drug-administered group
  • RTV cont represents the average RTV value of the untreated group.
  • CNDAC compound was orally administered to Donryu rats (Japanese chilis river, 5 weeks old) Based on the blood CNDAC concentration at the given time, a compound having excellent oral absorption and activation to CNDAC in vivo was selected.
  • CNDAC compound CNDAC 30 mgZkg equimolar dose, dissolved or suspended in 0.5% hydroxypropylmethylcellulose solution adjusted with lOOmM citrate buffer (pH 5.0)
  • lOOmM citrate buffer pH 5.0
  • BA bioavalability
  • BA indicates bioavailability
  • AUCtest indicates CNUC AUC in CNDAC compound (CNDAC 30mgZkg equimolar dose) orally
  • AUCcont indicates CNDAC AUC in CNDAC 30mgZkg tail vein. Show.
  • the compound of the present invention is a known oral CNDAC compound.
  • CNDAC compound CNDAC lOmgZkg equimolar dose, dissolved or suspended in 0.5% hydroxypropylmethylcellulose solution prepared with 100 mM citrate buffer (pH 5.0)
  • CNDAC lOmgZkg equimolar dose dissolved or suspended in 0.5% hydroxypropylmethylcellulose solution prepared with 100 mM citrate buffer (pH 5.0)
  • blood was collected from the cervical vein to obtain serum.
  • 2 or 3 mice per point Measure serum compound concentration and CNDAC concentration with LCZMS and calculate blood CNDAC blood area under area (AUC) in 0-8 hours did.
  • AUC blood CNDAC blood area under area
  • the compound of the present invention is a known oral CNDAC compound.
  • mice C was cut into 2 mm square fragments and transplanted subcutaneously to the back of 6-week-old BALBZcA Jcl-nu mice. 15 days after transplantation, the major axis and minor axis of the tumor were measured, and the tumor body was determined by the following formula. After calculating the product, the groups were divided so that there was no variation in the tumor volume of each group (6 mice per group).
  • Vt represents tumor volume
  • VI represents tumor major axis
  • Vs represents tumor minor axis
  • CNDAC, PCNDAC, and Compound 19 were dissolved in 0.5% hydroxypropylmethylcellulose solution prepared with lOOmM citrate buffer (pH 5.0). An equitoxic dose of the compound was orally administered once daily for 14 days.
  • RTV indicates the tumor volume ratio
  • Vtl indicates the tumor volume on the date of determination
  • Vt2 indicates the tumor volume on the grouping date.
  • Tablets of 250 mg per tablet were prepared according to a conventional method at the above blending ratio.
  • a syrup was prepared according to a conventional method at the above blending ratio.
  • the koji and suppository were prepared at the blending ratio.

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Description

新規ピリミジンヌクレオシドィ匕合物又はその塩
技術分野
[0001] 本発明は、優れた抗腫瘍効果を有する 2'—デォキシ—2'—シァノビリミジンヌクレ オシドィ匕合物又はその塩に関するものである。
背景技術
[0002] 細胞の増殖異常を特徴とする癌は、現在も治療の難しい疾患であり、効果的な治 療薬の開発が望まれている。細胞増殖には核酸生合成が必須であることから、これま で核酸代謝を阻害する核酸代謝拮抗剤の開発が精力的に行われてきた。
[0003] その中で、シチジン系核酸代謝拮抗剤の創製も精力的に行われ、例えば、シタラビ ン (非特許文献 1)、アンシタビン (非特許文献 2)、シタラビンオタフォスファート (非特 許文献 3)及びゲムシタビン (特許文献 1)等が開発され、臨床治療で使用されて!、る
[0004] これらの化合物は、 DNAポリメラーゼ又はリボヌクレオチドリダクターゼを阻害する ことで DNA合成を阻害し抗腫瘍活性を示す。これらの薬剤の臨床治療成績は一定 の成果を挙げているものの、シタラビン、アンシタビン及びシタラビンオタフォスファー トは固形癌に効果を示さないことが知られている (非特許文献 4)。また、ゲムシタビン の使用は、限定された癌種のみ (非特許文献 4)であることなどから、抗腫瘍活性とし ては未だ満足できるものではな!/、。
[0005] このような問題点を克服するために、 DNA鎖切断活性を有する 2' シァノー 2'— デォキシ一 1— 13—D ァラビノフラノシルシトシン（CND AC)が開発され、これまで のシチジン系化合物とは異なる抗腫瘍活性が期待されている (特許文献 2、非特許 文献 5、 6)。さらに、 4—N—パルミトイルー 2，ーシァノー 2，ーデォキシ 1 β -D ーァラビノフラノシルシトシン (Ρ CNDAC、特許文献 3、非特許文献 7、 8)、及び 5' —ホスファチジルピリミジンヌクレオチド (特許文献 4)力 経口剤として開発されて!ヽ る。これらの CNDAC化合物は、注目すべき抗腫瘍活性を有することが示されている (非特許文献 5〜8)。 [0006] しかしながら、これら既存の CNDAC化合物は未だ上巿に至っておらず、より優れ た抗腫瘍活性を有し、かつ経口投与可能なシチジン系抗腫瘍剤の開発、市場導入 が強く望まれている。
特許文献 1：特公平 6— 37394号公報
特許文献 2:特許第 2559917号公報
特許文献 3：特許第 2569251号公報
特許文献 4：特開平 7— 179491号公報
非特許文献 l:Evance, J. S. et al. Proc. Soc. Exp. Bio. Med. , 106, 350(1 961)
非特許文献 2:Hoshi, A. et al. Gann, 67, 725(1972)
非特許文献 3:Kodama, K. et al. Jpn. J. Cancer Res. , 80, 679-685(198 9)
非特許文献 4:Matsuda, A. , et al. Cancer Sci. , 95, 105-111(2004) 非特許文献 5:Matsuda, A. , et al. J. Med. Chem. , 34, 2919-2922(1991) 非特許文献 6:Azuma, A. , et al. J. Med. Chem. , 36, 4183-4189(1993) 非特許文献 7:松田彰、佐々木琢磨.蛋白質 核酸 酵素， 43, 1981— 1989(199 8)
非特許文献 8:Katz, M. H. et al. Cancer Res. , 64, 1828-1833(2004) 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の目的は、既存のピリミジンヌクレオシドィ匕合物より優れた抗腫瘍効果を示 す、新規なピリミジンヌクレオシド化合物を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、下記一般式（1)で 示されるピリミジンヌクレオシドィ匕合物又はその塩力 経口投与にぉ 、て既存の CND
AC化合物よりも優れたバイオアベイラビリティを示し、且つ優れた抗腫瘍活性を示す ことを見出し、本発明を完成した。
[0009] すなわち本発明は、一般式（1) [化 1]
Figure imgf000005_0001
(1)
[0010] [式中、 X及び Yは一方がシァノ基、他方が水素原子であることを示し、 R1及び R2は、 一方が水素原子、ァミノ基でモノ置換された炭素数 1乃至 6のアルキル基を有する力 ルポ-ル基、又は (R3) (R4) (R5) Si—で表される基、他方が (R6) (R7) (R8) Si—で表 される基であることを示すか、又は一緒になつて式— Si (R9) (R10)—基を示し 6員の 環状基を形成してもよぐ R3、 R4、 R5、 R6、 R7又は R8は置換基を有してもよい炭素数 1乃至 10の直鎖状又は分岐状アルキル基、置換基を有してもよい炭素数 3乃至 6の 環状アルキル基、置換基を有してもよい炭素数 6乃至 14のァリール基、又は置換基 を有してもよい炭素数 6乃至 14のァリール基が 1又は 2個置換した炭素数 1乃至 6の アルキル基を示し、 R9及び R1C>は置換基を有してもよい炭素数 1乃至 6の直鎖状又は 分岐状アルキル基を示す。 ]
で表される新規ピリミジンヌクレオシドィ匕合物又はその塩を提供するものである。
[0011] また、本発明は、一般式（1)で表される化合物又はその塩の有効量と薬学的担体 を含有する医薬組成物を提供するものである。
[0012] また、本発明は、一般式（1)で表される化合物又はその塩の有効量と薬学的担体 を含有する抗腫瘍剤を提供するものである。
[0013] また、本発明は、一般式（1)で表される化合物又はその塩の医薬製造のための使 用を提供するものである。
[0014] さらに本発明は、一般式（1)で表される化合物又はその塩の有効量を投与すること を特徴とする腫瘍の治療法を提供するものである。
発明の効果 [0015] 本発明の新規ピリミジンヌクレオシドィ匕合物又はその塩は、優れた抗腫瘍活性を示 すとともに、優れた経口吸収性を有し、抗腫瘍剤として有用である。
図面の簡単な説明
[0016] [図 1]ヒト大腸癌株 KM20Cに対する化合物 19、 CNDAC、及び P— CNDACの等 毒性用量における腫瘍体積変化を示した図である。
発明を実施するための最良の形態
[0017] 本発明の新規ピリミジンヌクレオシドィ匕合物又はその塩は上記一般式（1)で表され 、 3'位、 5'位にシリル基を有することを特徴とする化学構造を有する化合物である。
[0018] 3'位、 5'位にシリル基を有する CND AC化合物は、前述の CNDAC化合物の合 成中間体としていくつかの化合物が知られている（例えば、特許文献 2、 3)。しかし、 一般式（1)に示す本発明化合物のような CNDAC化合物は開示されていない。また 上記合成中間体にっ 、ての抗腫瘍活性につ!、ても、全く知られて!/、な!/、。
[0019] 一般式（1)中、
Figure imgf000006_0001
R2で示される「ァミノ基でモノ置換された炭素数 1乃至 6のアル キル基を有するカルボ-ル基」の「炭素数 1乃至 6のアルキル基」としては、メチル基、 ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 tert—ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基等が例示され、好ましくは、イソブチル基である。
[0020] 一般式（1)中、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7又は R8で示される「炭素数 1乃至 10の直鎖状又 は分岐状アルキル基」としては、例えばメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプ 口ピル基、 n—ブチル基、 tert—ブチル基、 n—へキシル基、 n—ォクチル基、テキシ ル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 1乃至 8の直鎖状又は分枝状アルキル基で あり、より好ましくは、 R3、 R4、 R5のいずれか 1つ、又は R6、 R7、 R8のいずれか一つが 、同一又は相異なって炭素数 3乃至 8の直鎖状又は分枝状アルキル基であり、残りが 同一又は相異なって炭素数 1乃至 4の直鎖状又は分枝状アルキル基である。
[0021] 一般式（1)中、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7又は R8で示される「炭素数 3乃至 6の環状アル キル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シク 口へキシル基等が例示され、好ましくは、シクロプロピル基、シクロへキシル基であり、 より好ましくは、シクロプロピル基である。
[0022] 一般式（1)中、 R3、 R4、 R R6、 R7又は R8で示される「炭素数 6乃至 14のァリール 基」としては、例えばフエニル基、ナフチル基等が挙げられる。
[0023] 一般式（1)中、 R3、 R4、 R R6、 R7又は R8で示される「炭素数 6乃至 14のァリール 基が 1又は 2個置換した炭素数 1乃至 6のアルキル基」の「炭素数 6乃至 14のァリー ル基」としては前記の炭素数 6乃至 14のァリール基を示し、「炭素数 1乃至 6のアルキ ル基」としては前記の炭素数 1乃至 6のアルキル基を示し、例えばべンジル基、フエネ チル基、ベンズヒドリル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。
[0024] 一般式（1)中、 R3、 R4、 R5、 R6、
Figure imgf000007_0001
R9又は R10の有してもよい「置換基」として は、同一又は異なって、置換数 1乃至 3の、例えばメチル基、ェチル基、イソプロピル 基等の炭素数 1乃至 3の直鎖状又は分枝状アルキル基;ヒドロキシル基;メトキシ基、 エトキシ基、イソプロポキシ基、 tert—ブトキシ基等の炭素数 1乃至 6のアルコキシ基； アミノ基；塩素、臭素等のハロゲン原子；シァノ基；ニトロ基等が挙げられる。
[0025] 一般式（1)中、 R1及び R2で示される「(R3) (R4) (R5) Si -」及び「 (R6) (R7) (R8) Si ―」としては、例えば tert—ブチルジメチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、トリイソ ブチルシリル基、ジメチル— n—ォクチルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、トリメ チルシリル基、トリェチルシリル基、トリー n—プロビルシリル基、トリー n—ブチルシリ ル基、トリー n—へキシルシリル基、 n—プロピルジメチルシリル基、 n—ブチルジメチ ルシリル基、イソブチルジメチルシリル基、 n—ペンチルジメチルシリル基、 n—へキシ ルジメチルシリル基、ジメチルー tert—へキシルシリル基、 n—デシルジメチルシリル 基、（3, 3—ジメチルブチル）ジメチルシリル基、 2, 3—ジメチルプロピルジメチルシリ ル基、ジー tert—ブチルメチルシリル基、ジー n—ブチルメチルシリル基、ジェチルイ ソプロビルシリル基、 n—ォクチルジイソプロビルシリル基、 n—ォクチルジイソブチル シリル基、シクロへキシルジメチルシリル基、ジシクロへキシルメチルシリル基、イソプ 口ピルジフヱ-ルシリル基、トリフ -ルシリル基、ジメチルフヱ-ルシリル基、 tert— ブチルジフエ-ルシリル基、メチルジフエ-ルシリル基、ジフエ-ル（ジフエ-ルメチル )シリル基、 p—トリルジメチルシリル基、ビフヱ-ルジメチルシリル基、 m—フエノキシ フエ-ルジメチルシリル基、ビフエ-ルジイソプロビルシリル基、トリ（2—ビフエ-ル）シ リル基、トリ（o—トリル）シリル基、トリ（2—メトキシフヱ-ル）シリル基、トリべンジルシリ ル基、ベンジルジメチルシリル基、フエネチルジメチルシリル基、（3—フエ-ルプロピ ル）ジメチルシリル基、 p—（tert—ブチル）フエネチルジメチルシリル基、フエネチル ジイソプロビルシリル基、ネオフィルジメチルシリル基、ブロモメチルジメチルシリル基 、クロロメチルジメチルシリル基、 4 クロロブチルジメチルシリル基、（ジクロロメチル） ジメチルシリル基、 3—クロ口プロピルジメチルシリル基、 3, 3, 3—トリフルォロプロピ ルジメチルシリル基、 1H, 1H, 2H, 2H—ペルフルオロー n—デシルジメチルシリル 基、 1H, 1H, 2H, 2H—ペルフルオロー n—ォクチルジメチルシリル基、 3, 3, 4, 4 , 5, 5, 6, 6, 6—ノナフルオロー n—へキシルジメチルシリル基、ビス（クロロメチル） メチルシリル基、ペンタフルォロフエ-ルジメチルシリル基、ペンタフルォロフエ-ルプ 口ピルジメチルシリル基、 3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ルジメチルシリル基、 [ 3 - (クロロメチル）フエ-ルェチル]ジメチルシリル基、 [4 - (クロロメチル）フエ-ルェ チル]ジメチルシリル基、ァセトキシェチルジメチルシリル基、 3—ァセトキシプロピル ジメチルシリル基、 3—メタクリルォキシプロピルジメチルシリル基、 3—シァノプロピル ジイソプロビルシリル基、 [3— (トリメチルシロキシ）プロピル]ジメチルシリル基、 n—ブ チルジイソプロビルシリル基、ジイソプロピル— n—プロビルシリル基、ジイソプロピル（ 2, 2 ジメチルプロピル)シリル基、（3—メチルブチル)ジイソプロビルシリル基、（2 —ェチルブチル）ジシクロプロビルシリル基、 tert—アミルジェチルシリル基、 tert— ブチルジイソブチルシリル基、ジェチル（3—メチルペンタン 3—ィル）シリル基、ィ ソブチルジイソプロビルシリル基、ジェチル（2—メチルペンタン 2—ィル）シリル基、 プロピル（3—メトキシプロピル）シリル基、（3—エトキシプロピル）ジイソプロビルシリル 基、 [3—（tert—ブチルォキシ）プロピル]ジイソプロビルシリル基、 tert ブチルジ（ 3 エトキシプロピル)シリル基、又は 3—フエノキシプロピルジメチルシリル基が挙げ られ、好ましくは tert—ブチルジメチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、ジェチル イソプロビルシリル基、シクロへキシルジメチルシリル基、トリイソブチルシリル基、トリフ ェ -ルシリル基、トリベンジルシリル基、ジメチルフエ-ルシリル基、ジメチルー n—ォ クチルシリル基、ジシクロプロピル（2 ェチルブチル）シリル基、ジェチル（3 メチル ペンタン 3—ィル）シリル基、 tert—ブチルジイソブチルシリル基、シクロプロピルジ イソプロビルシリル基、又はジメチルテキシルシリル基であり、より好ましくは tert—ブ チルジメチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、ジェチルイソプロビルシリル基、ジメ チルー n—ォクチルシリル基、シクロプロピルジイソプロビルシリル基、又はジメチルテ キシルシリル基であり、特に好ましくはトリイソプロビルシリル基、シクロプロピルジイソ プロビルシリル基、又はジメチルテキシルシリル基である。
[0026] 一般式（1)中、 R9及び R1C>の示す「炭素数 1乃至 6の直鎖状又は分岐状アルキル基 」としては、例えばメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル 基、 tert—ブチル基、 n—へキシル基等が挙げられる。
[0027] <好まし!/、ピリミジンヌクレオシド化合物 >
本発明化合物において好ましくは、一般式（1)において、 X及び Yは一方がシァノ 基、他方が水素原子であり、 R1及び R2は、一方が水素原子、ァミノ基でモノ置換され た炭素数 1乃至 6のアルキルを有するカルボ-ル基、又は (R3) (R4) (R5) Si—で表さ れる基、他方が (R6) (R7) (R8) Si—で表される基であることを示す力 又は一緒にな つて式— Si (R9) (R10)—基を示し 6員の環状基を形成する化合物であり、 R3、 R4、 R5 、 R6、 R7、 R8は同一又は相異なって炭素数 1乃至 6のアルコキシ基を有してもよい炭 素数 1乃至 8の直鎖状又は分枝状アルキル基、炭素数 3乃至 6の環状アルキル基、 フエ-ル基、又はべンジル基である。
[0028] より好ましくは、一般式（1)において、 X及び Yは一方がシァノ基、他方が水素原子 であり、 R1が水素原子、バリル基、又は (R3) (R4) (R5) Si—で表される基であり、 が 水素原子、又は (R6) (R7) (R8) Si—で表される基である化合物 (但し、 R1が水素原子 又はノ リル基のとき、 R2は水素原子ではない）であり、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8は同一 又は相異なって炭素数 1乃至 8の直鎖状又は分枝状アルキル基、又は炭素数 3乃至 6の環状アルキル基である。
[0029] 更に好ましくは、一般式（1)において、 X及び Yは一方がシァノ基、他方が水素原 子であり、 R1が水素原子、 L—バリル基、又は (R3) (R4) (R5) Si—で表される基であり 、 R2が水素原子、又は (R6) (R7) (R8) Si—で表される基である化合物 (但し、 R1が水 素原子又は L—バリル基のとき、 R2は水素原子ではない）であり、 R3、 R4、 R5のいず れか 1つ、又は R6、 R7、 R8のいずれか一つ力 同一又は相異なって炭素数 3乃至 8 の直鎖状又は分枝状アルキル基、又はシクロプロピル基であり、残りが同一又は相異 なって炭素数 1乃至 4の直鎖状又は分枝状アルキル基である。
[0030] 特に好ましくは、一般式（1)において、 X及び Yは一方がシァノ基、他方が水素原 子であり、 R1が水素原子、 L—バリル基、トリイソプロビルシリル基、ジェチルイソプロ ビルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、又はジメチルー n—ォクチルシリル基であ り、 R2が水素原子、 tert—ブチルジメチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、ジェチ ルイソプロビルシリル基、シクロプロピルジイソプロビルシリル基、又はジメチルテキシ ルシリル基である化合物（但し、 R1が水素原子又は Lーバリル基のとき、 R2は水素原 子ではない）である。
[0031] 具体的な化合物として好ましくは、以下の（a)〜 (k)に記載のピリミジンヌクレオシド 化合物が挙げられる。
(a) 5，一 O トリイソプロビルシリル 2，一シァノ 2，一デォキシ 1— j8— D—ァラ ピノフラノシルシトシン
(b) 5，一 O ジェチルイソプロビルシリル 2，ーシァノー 2，一デォキシ—1 β D
Figure imgf000010_0001
(c) 5，— Ο ジメチルテキシルシリル 2， シァノ 2， デォキシ 1— j8 ラビノフラノシルシトシン
(d) 5 ' - 0 - (ジメチルー n—ォクチルシリル） 2，ーシァノー 2，ーデォキシ
Figure imgf000010_0002
(e) 3，— O ジメチルテキシルシリル 2， シァノ 2， デォキシ—1 β D—
Figure imgf000010_0003
シァノー 2 '—デ才キシ
Figure imgf000010_0004
(g) 3，一 Ο— (tert ブチルジメチルシリル） 2，一シァノ 2，一デォキシ—1— 13
Figure imgf000010_0005
(h) 3 ' - 0 -トリイソプロビルシリル 2，一シァノ 2，一デォキシ 1— j8— D ァラ ピノフラノシルシトシン
(i) 3，一 O ジメチルテキシルシリル一 5，一 O—（Lーバリル）一 2，ーシァノー 2，ーデ (j) 5，— O— (L—バリル）— 3，— O— (tert—ブチルジメチルシリル）—2，—シァノー ' 一シァノ一 2， 一デォキシ
Figure imgf000011_0001
[0032] 本発明のピリミジンヌクレオシドィ匕合物の塩としては、薬学的に許容される塩であれ ばいずれでもよぐ例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱 酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、 クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、トリフルォロ酢酸塩等の 有機酸塩を形成することができる。また、本発明のピリミジンヌクレオシドィ匕合物は、 置換基の種類によって光学異性体又は幾何異性体を生じることがある力 本発明は そのいずれも包含するものである。そして、それらの異性体は、分割しても、混合物の ままでも利用することができる。さらに、本発明のピリミジンヌクレオシド化合物は、水 和物に代表される溶媒和物、無晶形 (アモルファス)又は結晶多形も包含する。
[0033] 本発明のピリミジンヌクレオシドィ匕合物又はその塩は、下記反応工程式 1〜： L 1に従 い製造することができる。
[0034] [化 2]
Figure imgf000012_0001
[0035] [化 3]
Figure imgf000013_0001
第 1 0工程
Figure imgf000013_0002
[0036] 第 1工程力 第 11工程において、 X, Y, R1及び R2は前記と同意義であり、 R11及 び R14はァミノ基の保護基であり、従来公知の保護基であれば特に制限はないが、例 ば Γ. W. Greene, 'Protective groups m Organic synthesis , A Wile y― Interscience Publication, John― Wiley & Sons , New York, 1981, p. 2 18— 287に記載された保護基が適当であり、 tert—ブトキシカルボ-ル基、ベンジ ルォキシカルボ-ル基等の置換ォキシカルボニル基等が挙げられる。 R12は水酸基 の保護基であり、例えばトリフエニルメチル基、 4—メトキシトリフエニルメチル基、 4, 4 ，—ジメトキシトリフエニルメチル基等が挙げられる。 R13— CO Hはァミノ基でモノ置換
2
されたカルボン酸を示し、例えば、グリシン、 L—ァラニン、 13—ァラニン、 L—パリン、 L—ロイシン、 L—イソロイシン、 L—リジン、 D—ァラニン等のアミノ酸が挙げられる。
[0037] (第 1工程） 本工程では、一般式（2)で表されるピリミジンヌクレオシドィ匕合物又はその塩と (R3) (R4) (R5) Si— Z又は（R6) (R7) (R8) Si— Z (Zはハロゲン原子、トリフルォロメタンスル ホニルォキシ基、ァセトアミノ基等を示す)で表されるトリアルキルシリルノヽライド又はト リアルキルシリルトリフラート、又はトリアルキルシリルァセタミド等の通常公知のシリル 化剤と反応させると一般式（la)で表わされる化合物が製造できる。本反応は通常公 知の方法に従えばよいが、本反応に用いる溶媒としては、反応に関与しないもので あればいずれでもよぐ例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、テトラヒド 口フラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、ベンゼン、トルエン、 N, N—ジメチルホル ムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いる ことができる。反応に際しては、必要に応じ塩基を用いてもよい。塩基としては、例え ばイミダゾール、 1ーメチルイミダゾール、トリメチルァミン、トリエチルァミン、トリプロピ ルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 4— (N, N— ジメチルァミノ)ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類ゃ炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として使用し ても良い。本反応において、一般式（2)で表される化合物 1モルに対し、前記の( ） (R4) (R5) Si— Z又は (R6) (R7) (R8) Si— Zを 1〜10モル量程度、好ましくは 1〜5モ ル量程度使用し、塩基を 1〜： LOOモル量程度、好ましくは 1〜10モル量程度使用す る。反応温度は— 30〜100°C、好ましくは 0〜30°Cであり、反応時間は 0. 1〜100 時間、好ましくは 1〜20時間である。本反応により製造される一般式（la)で表される 化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用い ることもできる。本反応で用いる (R3) (R4) (R5) Si— Zまたは (R6) (R7) (R8) Si-Zで 表されるトリアルキルシリルハライドは、通常公知の方法に従い調製しても良い。例え ば、トリハロゲノシラン、モノアルキルジハロゲノシランまたはジアルキルモノハロゲノシ ランを対応するアルキルリチウムまたはグリニャール試薬と反応させ得られる (R3) (R4 ) (R5) Si— Hまたは (R6) (R7) (R8) Si— Hで表されるトリアルキルシランを N—クロ口 スクシンイミド、 N—ブロモスクシンイミド、 N—ョードスクシンイミド、塩素、臭素、ヨウ素 、又は 1, 3—ジクロロー 5, 5—ジメチルヒダントイン等と反応させることにより得ることも できる。 (R3) (R4) (R5) Si— Hで表されるトリアルキルシランを製造する際には、臭化 銅等を添加物として加えてもよい。 (R3) (R4) (R5) Si— Hまたは (R6) (R7) (R8) Si- Hで表されるトリアルキルシラン及び (R3) (R4) (R5) Si— Zまたは (R6) (R7) (R8) Si— Zで表されるトリアルキルシリルノヽライドは必要に応じ単離精製することができるが、精 製することなく本工程に用いることもできる。
[0038] (第 2工程）
本工程では、一般式（la)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物と前記の (R3) (R4 ) (R5) Si— Z又は (R6) (R7) (R8) Si— Zを塩基存在下、反応させ、一般式（lb)で表さ れる化合物を製造でき、第 1工程と同様にして行うことができる。
[0039] (第 3工程）
本工程では、一般式 (2)で表されるピリミジンヌクレオシドィ匕合物と前記の (R3) (R4) (R5) Si— Z又は (R6) (R7) (R8) Si— Z或いは、 Z— Si(R9) (R10)— Z (Zは前記と同意 義）で表されるジアルキルシリルジノヽライド又はジアルキルシリルジトリフラート等を塩 基存在下、反応させ、第 1工程と同様にして一般式（lb)で表される化合物が製造で きる。反応温度は— 30〜150°C、好ましくは 0〜100°Cであり、反応時間は 0. 1〜10 0時間、好ましくは 1〜40時間である。本反応により製造される一般式（lb)で表され る化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用 いることちでさる。
[0040] (第 4工程）
本工程では、一般式（lb)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物から、酸性条件 下にて一般式（lc)で表わされる化合物を製造できる。使用される酸としては R1で示 される置換基が除去できるものであれば特に制限はなぐ塩酸、臭化水素酸、硫酸、 硝酸、リン酸等の鉱酸、トリフルォロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、メタンスルホン 酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、これらの酸を水と混合しても良い 。また、必要に応じて溶媒を使用することができ、使用する溶媒としては、例えばジク ロロメタン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエー テル、ベンゼン、トルエン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノ ール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール、水等が挙げられ、それらを単 独あるいは混合して用いることができる。反応温度は— 30〜150°C、好ましくは 0〜1 00°Cであり、反応時間は 0. 1〜100時間、好ましくは 1〜20時間である。
[0041] (第 5工程）
本工程では、一般式 (2)で表されるピリミジンヌクレオシドィ匕合物をァミノ基の保護 化試薬と反応させて一般式 (3)で表される化合物を製造することができる。使用する 溶媒としては反応に関与しないものであればいずれでもよぐ例えば、ジクロロメタン、 クロ口ホルム、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、ベン ゼン、トルエン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、そ れらを単独あるいは混合して用いることができる。反応に際しては、必要に応じ塩基 を用いてもよい。塩基としては、例えばイミダゾール、 1—メチルイミダゾール、トリメチ ルァミン、トリエチルァミン、トリプロピルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチ ルモルホリン、ピリジン、 4— (N, N ジメチルァミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の 有機アミン類ゃ炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙 げられ、塩基のみを溶媒として使用しても良い。使用するァミノ基の保護化試薬として は、その保護基が酸性又は中性条件下で除去できるものであれば特に制限はなぐ 例えば tert ブトキシカルボ-ルクロリド等のアルコキシカルボ-ルハライド類や、ジ tert—ブチルジカーボネート等のアルキル炭酸無水物や、ベンジルォキシカルボ ユルクロリド等のァラルキルォキシカルボ二ルノヽライド類等が挙げられる。反応温度は
— 30〜150°C、好ましくは 0〜100°Cであり、反応時間は 0. 1〜： LOO時間、好ましく は 1〜40時間である。本反応により製造される一般式（3)で表される化合物は、必要 に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
[0042] (第 6工程）
本工程では、一般式 (3)で表されるピリミジンヌクレオシドィ匕合物を塩基存在下、水 酸基の保護化試薬と反応させて一般式 (4)で表される化合物を製造することができ る。塩基としては、例えばイミダゾール、 1—メチルイミダゾール、トリメチルァミン、トリ ェチルァミン、トリプロピルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン 、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類ゃ炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム 、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として使用しても良い。使 用する溶媒としては反応に関与しないものであればいずれでもよぐ例えば、ジクロロ メタン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル 、ベンゼン、トルエン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げら れ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。使用される水酸基の保護化 試薬としては糖部 5 '位水酸基を選択的に保護でき、酸性から中性条件下で除去で きるものであれば特に制限はなぐ例えば、トリフエニルメチルクロリド、 4—メトキシトリ フエ-ルメチルクロリド、 4, 4，—ジメトキシトリフエ-ルメチルクロリド等のトリアリールメ チルノヽライドを挙げることができる。反応温度は— 30〜150°C、好ましくは 0〜100°C であり、反応時間は 0. 1〜： LOO時間、好ましくは 1〜40時間である。本反応により製 造される一般式 (4)で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、 精製することなく次工程に用いることもできる。
[0043] (第 7工程）
本工程では、一般式 (4)で表されるピリミジンヌクレオシドィ匕合物と前記の (R3) (R4) (R5) Si— Z又は (R6) (R7) (R8) Si— Zを塩基存在下、反応させ、一般式 (5)で表され る化合物を製造できる。塩基としては、例えばイミダゾール、 1ーメチルイミダゾール、 トリメチルァミン、トリエチルァミン、トリプロピルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N —メチルモルホリン、ピリジン、 4— (N, N—ジメチルァミノ）ピリジン、ルチジン、コリジ ン等の有機アミン類ゃ炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩 基が挙げられ、塩基のみを溶媒として使用しても良い。使用する溶媒としては反応に 関与しないものであればいずれでもよぐ例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、酢酸 ェチル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、ベンゼン、トルエン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるい は混合して用いることができる。本反応により製造される一般式（5)で表される化合 物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いること ちでさる。
[0044] (第 8工程）
本工程では、一般式 (5)で表されるピリミジンヌクレオシドィ匕合物に脱保護化試薬を 反応させて一般式 (6)で表される化合物を製造できる。糖部 5 '位水酸基の保護基が トリアリールメチル基である場合には、使用される溶媒としては、例えば、ジクロロメタ ン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、ベ ンゼン、トルエン、アセトン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタ ノール、エタノール、 n プロパノール、イソプロパノール、水等が挙げられ、それらを 単独あるいは混合して用いることができる。使用される脱保護試薬としては、通常用 いられるものであれば特に制限はないが、例えば糖部 5'位水酸基の保護基がトリア リールメチル基である場合には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ト リフルォロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン 酸等の有機酸が挙げられる。反応温度は— 30〜150°C、好ましくは 0〜100°Cであ り、反応時間は 0. 1〜： LOO時間、好ましくは 1〜40時間である。本反応により製造さ れる一般式 (6)で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製 することなく次工程に用いることもできる。
[0045] (第 9工程）
本工程では、一般式 (6)で表されるピリミジンヌクレオシドィ匕合物に脱保護化試薬を 反応させて一般式（lc)で表される化合物を製造できる。 4位ァミノ基の保護基力 Stert ブトキシカルボニル基である場合には、使用される溶媒としては、例えば、ジクロロ メタン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル
、ベンゼン、トルエン、アセトン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 メタノール、エタノール、 n プロパノール、イソプロパノール、水等が挙げられ、それ らを単独あるいは混合して用いることができる。使用される脱保護試薬としては、通常 用いられるものであれば特に制限はな 、が、例えば 4位ァミノ基の保護基力 ¾ert—ブ トキシカルボニル基である場合には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱 酸、トリフルォロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、 p トルエンスル ホン酸等の有機酸が挙げられる。反応温度は— 30〜150°C、好ましくは 0〜100°C であり、反応時間は 0. 1〜： L00時間、好ましくは 1〜40時間である。尚、第 8工程と第 9工程は分割せず、一度に実施することもできる。
[0046] (第 10工程）
本工程では、一般式 (6)で表されるピリミジンヌクレオシドィ匕合物とアミノ基が保護さ れたカルボン酸とを縮合反応を使用して反応させ、一般式（7)で表されるカルボン酸 エステルを製造できる。縮合反応としては、通常カルボン酸とアルコールカゝらエステ ルを製造するものであれば特に制限はなぐ例えば、混合酸無水物を用いる方法、 縮合剤を用いる方法等が利用できる。混合酸無水物法を用いる場合、使用する塩基 としては、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、ジイソプロピル ェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 4— (N, N—ジメチルァミノ）ピリジン、 ルチジン、コリジン等の有機アミン類ゃ炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ ゥム等の無機塩基が挙げられ、ァミノ基が保護されたアミノ酸との混合酸無水物を形 成する試薬としては、クロ口炭酸イソプチル、塩ィ匕ピバロィル等が使用できる。縮合剤 を用いる場合には、ジシクロへキシルカルボジイミドゃ 1ーェチルー 3—（3—ジメチル ァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩等のカルボジイミド化合物、 N, N'—カルボ-ル ジイミダゾール等が使用される。縮合補助剤としては、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾー ル水和物、 N—ヒドロキシスクシンイミド、 N—ヒドロキシ一 5—ノルボルネン一 2, 3— ジカルボン酸イミド、 4ージメチルァミノピリジン等が挙げられる。使用する溶媒として は反応に関与しないものであればいずれでもよぐ例えば、ジクロロメタン、クロ口ホル ム、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、ベンゼン、トルェ ン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独 あるいは混合して用いることができる。本反応により製造される一般式（7)で表される 化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用い ることちでさる。
(第 11工程）
本工程では、一般式 (7)で表されるピリミジンヌクレオシドィ匕合物に脱保護化試薬を 反応させて一般式（Id)で表される化合物を製造できる。 5 '位及び 4位ァミノ基の保 護基力 tert—ブトキシカルボ-ル基である場合には、使用される溶媒としては、例え ば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチ ルエーテル、ベンゼン、トルエン、アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルス ルホキシド、メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール、水等が挙 げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。使用される脱保護試薬と しては、通常用いられるものであれば特に制限はないが、例えばァミノ基の保護基が tert—ブトキシカルボニル基である場合には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン 酸等の鉱酸、トリフルォロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、 p—ト ルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。反応温度は— 30〜150°C、好ましくは 0〜100°Cであり、反応時間は 0. 1〜100時間、好ましくは 1〜40時間である。
[0048] 上記のごとく得られた本発明化合物及びその他の各化合物は通常公知の方法で 塩、とりわけ薬学的に許容される塩を形成することができる。
[0049] 本発明化合物もしくはその塩、又はその他化合物もしくはその塩は、通常公知の分 離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用 いることにより単離精製可能である。
[0050] 本発明の化合物を医薬として用いるにあたっては、薬学的担体と配合し、予防又は 治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経 口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよぐ好ましくは、経口剤が採 用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造でき る。
[0051] 薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用 いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、液状製剤における溶 剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また 、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることも できる。
[0052] 経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて結合 剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味 *矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠 剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては 、当該分野で一般的に使用されるものでよぐ例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、 塩ィ匕ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、 珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、 デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース 、ヒドロキシプロピノレスターチ、メチノレセノレロース、ェチノレセノレロース、シェラック、リン 酸カルシウム、ポリビュルピロリドン等が用いられ、崩壊剤としては、乾燥デンプン、ァ ルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸 ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては、精製タルク、ステア リン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としては、酸化チタン、酸ィ匕鉄 等を、矯味 '矯臭剤としては白糖、橙皮、クェン酸、酒石酸等を例示できる。
[0053] 経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、 矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造すること ができる。この場合矯味'矯臭剤としては、上記に挙げられたものでよぐ緩衝剤とし ては、クェン酸ナトリウム等力 安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等 が挙げられる。
[0054] 注射剤を調製する場合は、本発明化合物に pH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張 ィ匕剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造 することができる。この場合の pH調節剤及び緩衝剤としては、クェン酸ナトリウム、酢 酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウ ム、 EDTA、チォグリコール酸、チォ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩 酸プロ力イン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩ィ匕ナトリウム、ブ ドウ糖等が例示できる。
[0055] 坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例 えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必 要に応じてツイーン (登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造 することができる。
[0056] 軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤 、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、 流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オタチルドデシルアルコール、ノ ラフィ ン等が挙げられる。保存剤としては、パラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香 酸ェチル、パラォキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
[0057] 貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等 を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維力もなる織布、不 織布や軟質塩化ビュル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シー トが適当である。
[0058] 上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用す べき患者の症状により、あるいはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位 形態あたり、経口剤では約 0. 05〜： L000mg、注射剤では約 0. 01〜500mg、坐剤 では約 1〜： LOOOmgとするのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の 1日あ たりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定でき な ヽカ 通常成人 1曰あたり約 0. 05〜5000mg、好ましくは 0. 1〜： LOOOmgとすれ ばよぐこれを 1日 1回又は 2〜4回程度に分けて投与するのが好ましい。
[0059] 本発明化合物を含有する薬剤を投与することにより治療できる疾病としては、例え ば悪性腫瘍の場合、頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢 *胆 管癌、脾臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺 癌、精巣腫瘍、骨，軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫 瘍等が挙げられる。
実施例
[0060] 以下に参考例、比較例、実施例、薬理試験例及び製剤例を示し、本発明をさらに 詳しく説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
[0061] 実施例 1
5，— O— (tert -ブチルジメチルシリノレ) _— 2， -シァノ— 2，—デォキシ—1 J3— D
Figure imgf000022_0001
ピリジン（40mL)に 2 '—シァノー 2 '—デォキシ一 1— β—D—ァラビノフラノシルシ トシン（以下、 CNDAC) ( 1. 02g, 4. 04mmol)を懸濁し、ここに tert—ブチルジメチ ルシリルクロリド（790mg, 5. 25mmol)をカ卩ぇ窒素気流下、室温で 24時間攪拌した 。溶媒を留去し、残渣をトルエンで 2回共沸した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（5% メタノール Zクロ口ホルム）により精製した。化合物 1 ( 1. 19g, 80%)を白色 固体として得た。
— NMR (DMSO— d ) δ 7. 67 ( 1H, d, J = 7. 6Hz) , 7. 18 (2H, br d) , 6.
6
18 ( 1H, d, J = 5. 9Hz) , 6. 12 ( 1H, d, J = 7. 6Hz) , 5. 65 ( 1H, d, J = 7. 6Hz) , 4. 29 ( 1H, dd, J = 13. 9Hz, J = 8. 1Hz) , 3. 84— 3. 69 (4H, m) , 0. 81 (9H , s), 0.00, -0.01 (each 3H, each s) ;FAB— LRMS m/z 367 (MH+). Anal. Calcd for C H N O Si:C, 52.44 ;H, 7. 15;N, 15. 29. Found :C
16 26 4 4
, 52.01 ;H, 7. 10;N, 15.02;mp 185°C (decomp. ).
[0062] 実施例 2
5，一O—トリイソプロビルシリル一 2，一シァノ一 2，一デォキシ一 1— β— D—ァラビノ フラノシルシトシン（2)
CNDAC(1. Olg, 4. OOmmol)と卜リイソプロビルシリルクロリド（1.68mL, 8.00 mmol)を用い、化合物 1と同様にして合成した。化合物 2(720mg, 44%)を白色固 体として得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 7. 76(1H, d, J = 7. 3Hz), 7. 26 (2H, br s), 6.
6
28 (1H, d, J = 5. 9Hz), 6. 22(1H, d, J = 7.6Hz), 5. 72(1H, d, J = 7.6Hz) , 4.44 (1H, ddd, J=13. 9Hz, J = 8. 1Hz, J = 5. 9Hz), 4.01— 3. 77 (4H, m ), 1. 16-1.04(21H, m)； FAB -LRMS m/z 409 (MH+). Anal. Calcd for C H N O Si:C, 55.86;H, 7. 89;N, 13. 71. Found :C, 55.83;H, 7
19 32 4 4
.48 ;N, 14. 10;mp 177°C (decomp. ).
[0063] 実施例 3
5，— O—ジェチルイソプロビルシ jjル— 2，—シァ - 2，ーデォキシ -1-J -D-
CNDAC(1. Olg, 4. OOmmol)とジェチルイソプロビルシリルクロリド（800 1, 4 . 36mmol)を用い、化合物 1と同様にして合成した。化合物 3(762mg, 50%)を白 色固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 7. 79(1H, d, J = 7. 3Hz), 7. 26 (2H, br s), 6.
6
27(1H, d, J = 5.6Hz), 6. 21 (1H, d, J = 7. 3Hz), 5. 74 (1H, d, J = 7.6Hz) , 4.40(1H, dd, J=13. 9Hz, J = 7. 9Hz), 3. 96— 3. 76 (4H, m), 0. 97— 0. 92(13H, m), 0.67-0. 58 (4H, m)； FAB-LRMS m/z 381 (MH+). An al. Calcd for C H N O Si:C, 53.66;H, 7.42 ;N, 14. 72. Found: C, 5
17 28 4 4
5. 69 ;H, 7. 16 ;N, 14. 89;mp 175°C (decomp. ).
[0064] 実施例 4 5，一 O シクロへキシルジメチルシリノレ一 2，一シァノ一 2，ーデォキシ一 1— β_— D
CNDAC(1. 00g, 3. 96mmol)とシクロへキシルジメチルシリルクロリド（808 1, 4. 36mmol)を用い、化合物 1と同様にして合成した。化合物 4(1. 03g, 66%)を白 色固体として得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 7. 71 (1Η, d, J = 7. 6Hz), 7. 21 (2H, br d), 6.
6
19(1H, d, J = 5. 3Hz), 6. 15(1H, d, J = 7. 3Hz), 5. 68(1H, d, J = 7. 6Hz) , 4. 30(1H, dd, J=13. 9Hz, J = 7. 9Hz), 3. 83— 3. 66 (4H, m), 1. 62 (5H , m), 1. 14-1. 01 (5H, m), 0. 65 (1H, m), 0. 00 (6H, s)； FAB-LRMS m/z 393 (MH+). Anal. Calcd for C H N O Si:C, 55. 08;H, 7. 19;N
18 28 4 4
, 14. 27. Found :C, 54. 96;H, 7. 04 ;N, 14.49;mp 152— 153。C.
[0065] 実施例 5
5，一 O— (tert ブチルジフエニルシリル) 2，ーシァノー 2，一デォキシ 1 β—
CNDAC(1. 00g, 3. 96mmol)と tert—ブチルジフエ-ルシリルクロリド（1.42m L, 5. 54mmol)を用い、化合物 1と同様にして合成した。化合物 5(1. 68g, 3.42 mmol, 86%)を白色固体として得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 7. 70(1H, d, J = 7. 6Hz), 7. 64 (4H, m), 7. 50
6
-7. 40 (6H, m), 7. 27 (2H, d, J = 7. 6Hz), 6. 34(1H, d, J = 5. 6Hz), 6. 2 5(1H, d, J = 7. 6Hz), 5. 59 (1H, d, J = 7. 6Hz), 4. 55 (1H, dd, J=13. 7Hz , J = 7. 6Hz), 3. 97— 3. 84 (4H, m), 1. 02 (9H, s)； FAB-LRMS m/z 4 91(MH+). Anal. Calcd for C H N O Si:C, 63. 65;H, 6. 16;N, 11.42
26 30 4 4
. Found :C, 63. 38;H, 6. 18;N, 11. 60;mp 187°C.
[0066] 実施例 6
5，一 O ジメチルテキシルシリル 2，ーシァノー 2，一デォキシ—1 β D—ァラ ピノフラノシノレシトシン（6)
CNDAC(1. 00g, 3. 96mmol)とジメチルテキシルシリルクロリド（1. OlmL, 5. 1 5mmol)を用い、化合物 1と同様にして合成した。化合物 6(905mg, 58%)を白色 固体として得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 7. 60(1Η, d, J = 7. 3Hz), 7. 15 (2Η, br d), 6.
6
14 (1H, d, J = 5. 9Hz), 6. 08 (1H, d, J = 7. 3Hz), 5. 63 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 4. 24 (1H, dd, J=13. 9Hz, J = 7. 3Hz), 3. 79— 3. 64 (4H, m), 1.49(1H , m) , 0. 76-0. 73(12H, m), 0. 07, 0. 00 (each 6H, s)； FAB— LRMS m Zz 395 (MH+). Anal. Calcd for C H N O Si:C, 54. 80;H, 7. 66;N,
18 30 4 4
14. 20. Found :C, 54. 54;H, 7. 71;N, 14. 12;mp 188°C (decomp. ).
[0067] 実施例 7
5'—O—トリイソブチルシリル一 2，一シァノ一 2，一デォキシ一 1— β— D—ァラビノ フラノシルシトシン（7)
CNDAC(1. 00g, 3. 96mmol)とトリイソブチルシリルクロリド（1. 28mL, 4. 75m mol)を用い、化合物 1と同様にして合成した。化合物 7(1. 68g, 94%)を白色固体 として得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 7. 73(1H, d, J = 7. 6Hz), 7. 28 (2H, br d), 6.
6
22(1H, d, J = 5. 9Hz), 6. 19(1H, d, J = 7. 3Hz), 5. 74 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 4. 37(1H, dd, J=13. 7Hz, J = 7. 1Hz), 3. 89— 3. 76 (4H, m), 1. 80 (3H , m) , 0. 93(18H, m), 0. 63 (6H, m)； FAB -LRMS m/z 451 (MH+). A nal. Calcd for C H N O Si:C, 58. 64;H, 8. 50;N, 12. 43. Found :C,
22 38 4 4
58.49;H, 8. 59;N, 12. 20;mp 152°C.
[0068] 実施例 8
5'—O—トリフエ-ルシリル一 2'—シァノ一 2'—デォキシ一 1— β—D—ァラビノフラ ノシルシトシン（8)
CNDAC(1. 00g, 3. 96mmol)とトリフエ-ルシリルクロリド（1. 40g, 4. 75mmol )を用い、化合物 1と同様にして合成した。化合物 8(1. 14g, 56%)を白色固体とし て得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 7. 62— 7.42(16H, m), 7. 23 (2Η, br d), 6. 3
6
0(1H, d, J = 5. 6Hz), 6. 22(1H, d, J = 7. 6Hz), 5. 39(1H, d, J = 6. 9Hz), 4. 53(1H, dd, J=13. 9Hz, J = 7. 6Hz), 4. 10— 3. 95 (2H, m), 3. 84 (2H, m)； FAB-LRMS m/z 511 (MH+) . Anal. Calcd for C H N O Si:C,
28 26 4 4
65. 86;H, 5. 13;N, 10. 97. Found :C, 65. 26;H, 5. 20;N, 10. 89;mp 2 03°C、decomp. ) .
[0069] 実施例 9
5，一O トリベンジルシリル一 2，一シァノ一 2，一デォキシ一 1— β—D ァラビノフ ラノシルシトシン（9)
CNDAC(1. 00g, 3. 96mmol)とトリベンジルシリルクロリド（1. 60g, 4. 75mmol )を用い、化合物 1と同様にして合成した。化合物 9(1. 64g, 75%)を白色固体とし て得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 7.40(1H, d, J = 7. 6Hz), 7. 24— 6. 97(17H,
6
m), 6. 24 (1H, d, J = 5. 8Hz), 6. 21 (1H, d, J = 7. 6Hz), 5. 53(1H, d, J = 7 . 6Hz), 4. 38 (1H, dd, J=13. 5Hz, J = 7. 6Hz), 3. 93 (1H, dd, J=ll. 7Hz , J = 2. 1Hz), 3. 85-3. 73 (3H, m), 2. 14 (6H, s), FAB-LRMS (negative ) m/z 551(M-H)". Anal. Calcd for C H N O Si:C, 67. 37;H, 5. 8
31 32 4 4
4;N, 10. 14. Found :C, 67. 12;H, 5. 64;N, 10. 54;mp 188°C (decomp. ).
[0070] 実施例 10
5'— O— (ジメチル一 n—ォクチルシリル） 2' —シァノー 2，一デォキシ 1— β -
CNDAC(1. 00g, 3. 96mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（以下、 DMF) (4 OmL)に溶解し、ここにイミダゾール（593mg, 8. 72mmol) ,ジメチルー η—ォクチ ルクロロシラン（1. 04mL, 4. 36mmol)をカ卩ぇ窒素気流下、室温で 3時間攪拌した 。反応液を酢酸ェチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（5— 12% メタノール Zクロ口ホルム）により精製した。化合物 10 (940mg, 56%)を白色 固体として得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 7. 87(1H, d, J = 7. 6Hz), 7. 34 (2H, br d), 6.
6
31 (2H, m), 5. 82(1H, d, J = 7.4Hz), 4.44 (1H, dd, J=13.4Hz, J = 7. 7 Hz), 3.97-3.81 (4H, m), 1.34(12H, m), 0.93 (3H, m), 0.68 (2H, m) , 0.19 (6H, s)； FAB-LRMS m/z 423 (MH+). Anal. Calcd for C H
20 34
N O Si-0.2 H 0:C, 56.36;H, 8.14;N, 13. 15. Found :C, 56.36;H, 7
4 4 2
.92;N, 13.67;mp 142°C.
[0071] 実施例 11
5，— O ジメチルフエ-ルシ ル 2， シァノ 2， ぞォキシ 1— 3— D ァラビ
Figure imgf000027_0001
CNDAC(1.00g, 3.96mmol)とジメチルフエ-ルシリルクロリド（723 1, 4.36 mmol)を用い、化合物 10と同様にして合成した。化合物 ll(624mg, 40%)を白色 固体として得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 7.72(1H, d, J = 7.6Hz), 7.57 (2H, m), 7.41
6
(3H, m), 7.25 (2H, br d), 6.24 (1H, d, J = 5.6Hz), 6.20(1H, d, J = 7. 3Hz), 5.64(1H, d, J = 7.6Hz), 4.38(1H, m), 3.92— 3.77 (4H, m), 0. 37 (6H, s)； FAB-LRMS m/z 387 (MH+). Anal. Calcd for C H N O
18 22 4
Si-0.5H 0:C, 54.67;H, 5.86;N, 14.17. Found: C, 54.77;H, 7.80;
4 2
N, 14.01;mp 139-140°C.
[0072] 実施例 12
5 '— O ジメチルテキシルシリル 2 '—シァノー 2 ' デォキシ 1 β— D—リボフ ラノシノレシトシン（12)
2，一シァノー 2，一デォキシ一 1— 13—D リボフラノシルシトシン トリフルォロ酢酸 塩（55mg, 0. 150mmol)を DMF(0.5ml 【こ溶解し、これ【こイミダ 一ノレ（41mg, 0.602mmol) ,ジメチルテキシルシリルクロリド（29.4^1, 0.15mmol)を加え、窒 素気流下、室温で 5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配した後、有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（7—10% メタノール/クロ口ホルム）により精製した。 化合物 12 (59mg, 100%)を白色泡状物質として得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 7.61 (1Η, d, J = 7.6Hz), 7.32 (2H, br s), 6.
6
29 (1H, d, J = 5.6Hz), 6.28 (1H, d, J = 7.3Hz), 5.74 (1H, d, J = 7.6Hz) ,, 44.. 2266--44.. 3322((11HH,, mm)),, 33.. 9911—— 33.. 9955((11HH,, mm)),, 33.. 7766 ((11HH,, dddd,, JJ == 33.. 66HHzz,, 1111.. 55HHzz)),, 33.. 7711 ((11HH,, dddd,, JJ == 33.. 66HHzz,, 1111.. 55HHzz)),, 33.. 5566—— 33.. 6600((11HH,, mm)),, 11.. 5533--11.. 6633((11HH,, mm)),, 00.. 8811—— 00.. 8866((1122HH,, mm)),, 00.. 0000 ((66HH,, ss))；； FFAABB—— LLRRMMSS mm//zz 339955 ((MMHH++)).. AAnnaall.. CCaallccdd ffoorr CC HH NN OO SSii::CC,, 5544.. 8800 ;;HH,, 77.. 6666;;NN
1188 3300 44 44
,, 1144.. 2200.. FFoouunndd ::CC,, 5544.. 6622;;HH,, 77.. 5599;;NN,, 1144..4477;;mmpp 118877——118877.. 55°°CC..
[[00007733]] 実実施施例例 1133
55，， 一一 OO ジジメメチチノノレレテテキキシシノノレレシシリリノノレレ一一 33，， 一一 OO—— ((tteerrtt一一ブブチチノノレレジジメメチチノノレレシシリリノノレレ))一一 22，，ーーシシ 化化合合物物 66((7799mmgg,, 00.. 220000mmmmooll))をを DDMMFF((22mmLL))にに溶溶解解しし、、ここここににイイミミダダゾゾーールル（（5544 mmgg,, 00.. 779933mmmmooll)) ,, tteerrtt——ブブチチルルジジメメチチルルシシリリルルククロロリリドド（（6600mmgg,, 00..4400mmmmooll))ををカカロロ ええ、、窒窒素素気気流流下下、、室室温温でで 2244時時間間攪攪拌拌ししたた。。反反応応液液をを酢酢酸酸ェェチチルルとと水水でで分分配配ししたた後後、、 有有機機層層をを飽飽和和食食塩塩水水でで洗洗浄浄しし、、無無水水硫硫酸酸ナナトトリリウウムムでで乾乾燥燥ししたた。。溶溶媒媒をを留留去去しし、、残残渣渣 ををシシリリカカゲゲルルカカララムムククロロママトトググララフフィィーー（（22%% メメタタノノーールル//ククロロ口口ホホルルムム））にによよりり精精製製ししたた 。。化化合合物物 1133((7744mmgg,, 7733%%))をを白白色色泡泡状状物物質質ととししてて得得たた。。
—— NNMMRR((DDMMSSOO—— dd )) δδ 77.. 6622((11HH,, dd,, JJ == 77.. 66HHzz)),, 77.. 3300 ((22HH,, bbrr ss)),, 66..
66
2233 ((11HH,, dd,, JJ == 77.. 66HHzz)),, 55.. 7777((11HH,, dd,, JJ == 77.. 66HHzz)),, 44.. 5533 ((11HH,, tt,, JJ == 77.. 66HHzz)) ,, 33.. 9922 ((22HH,, mm)),, 33.. 7777 ((22HH,, mm)),, 11.. 6611 ((22HH,, mm)),, 00.. 8866((2211HH,, mm)),, 00.. 1122((1122 HH,, mm))；； FFAABB --LLRRMMSS mm//zz 550099 ((MMHH++))..
[[00007744]] 実実施施例例 1144
3， . 55，，一ビビスス— OO ジジメメチチルルテテキキシシルルシシ jリJルル 22，，ーシシァァノノー 22，，一デデォォキキシシ—―11—1 β
Figure imgf000028_0001
CNDAC塩酸塩（3.40g, 11. 8mmol)を DMF(lOOmL)に溶解し、ここにイミダ ゾール（5.42g, 94.4mmol) ,ジメチルテキシルシリルクロリド（9. 27mL, 47. 2m mol)を加え、窒素気流下 50°Cにて 20時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣 を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0—10% メタ ノール Zクロ口ホルム）により精製した。化合物 14(4. 80g, 76%)を白色泡状物質と して得た。 H-NMR(DMSO-d ) δ 7. 62(1H, d, J = 7. 6Hz), 7. 29 (2H, br s), 6.
6
23 (1H, d, J = 7. 6Hz), 5. 77(1H, d, J = 7. 6Hz), 4. 53 (1H, dd, J = 7. 6Hz , J = 7. 3Hz), 3. 91 (2H, m), 3. 83— 3. 71 (2H, m), 1. 60 (2H, m), 0. 85( 24H, m), 0. 14(12H, m) .
[0075] 実施例 15
3， . 5，—ビス O ジェチルイソプロビルシリル 2，ーシァノー 2，一デォキシ 1
CNDAC(1. OOg, 3. 96mmol)とジェチルイソプロビルシリルクロリド（1. 83mL, 10. Ommol)を用い、化合物 13と同様にして合成した。化合物 15(1. 96g, 97%) を白色泡状物質として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ 7. 76(1H, d, J = 7.4Hz), 7. 34 (2H, br s), 6.
6
30 (1H, d, J = 7. 6Hz), 5. 82 (1H, d, J = 7.4Hz), 4. 68 (1H, dd, J = 7. 7Hz , J = 7.4Hz), 4. 03 (2H, m), 3. 87 (2H, m), 1. 01(26H, m), 0. 71 (8H, m )； FAB-LRMS m/z 509 (MH+).
[0076] 実施例 16
31, 5， ビス— O トリイソブチルシリル 2， シァノ 2， デォキシ—1 β— D
CNDAC(1. OOg, 3. 96mmol)とトリイソブチルシリルクロリド（3. 22mL, 12. Om mol)を用い、化合物 14と同様にして合成した。化合物 16(2. 48g, 96%)を白色泡 状物質として得た。
— NMR(DMSO d ) δ 7. 65(1H, d, J = 7.4Hz), 7. 30 (2H, br d), 6.
6
19 (1H, d, J = 7. 3Hz), 5. 76 (1H, d, J = 7.4Hz), 4. 58 (1H, dd, J = 6. 9Hz , J = 6. 8Hz), 3. 87 (3H, m), 3. 75(1H, dd, J = 3. 1Hz, J=ll. 5Hz), 1. 88 -1. 72 (6H, m), 0. 94(36H, m), 0. 75— 0. 59(12H, m)； FAB-LRMS m/z 649 (MH+).
[0077] 実施例 17
3， . 5，一ビス O （ジメチル n ォクチルシリル） 2，ーシァノー 2，一デォキシ CNDAC(1. OOg, 3.96mmol)とジメチルー n—ォクチルシリルクロリド（2.38mL , 10. Ommol)を用い、化合物 14と同様にして合成した。化合物 17(970mg, 41%
)を無色油状物質として得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 7.71 (1Η, d, J = 7.4Hz), 7.26 (2H, br d), 6.
6
19(1H, d, J = 7.4Hz), 5.74 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.52(1H, dd, J = 7.6Hz , J = 7.7Hz), 3.92(1H, dd, J = 7.9Hz, J = 7.6Hz), 3.86— 3.67 (3H, m) , 1.25(24H, m), 0.82 (6H, m), 0.60 (4H, m), 0. 10(12H, m) .
[0078] 実施例 18
5，一 O (ジ一 tert -プチルシランジィル） 2， -シァノ 2，一デォキシ 1—
Figure imgf000030_0001
CNDAC(504mg, 2. Olmmol),硝酸銀（747mg, 4.42mmol)を DMF(20m L)に溶解し、ここに氷冷下、ジ一 tert—ブチルシリル ビス（トリフルォロメタンスルホ ネート） (712^1, 2.21mmol)を加えた。反応液を窒素気流下、室温にて 30分攪拌 した後、反応液にトリェチルァミン（612 1, 4.42mmol)をカ卩え、さらに 5分間攪拌 した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を水と飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にクロ口ホルム を加え、不溶物をセライトろ過した。濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（2— 5% メタノール/クロ口ホルム）により精製し、へキサンをカ卩えて結 晶化した。化合物 18(712mg, 91%)を白色固体として得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 7.72(1H, d, J = 6.9Hz), 7.33 (2H, br d), 6.
6
44 (1H, br s), 5.79(1H, d, J = 7.3Hz), 4.33 (2H, m), 4.06 (2H, m), 3 .81 (1H, m), 1.04, 0.97 (each 9H, each s) ;FAB— LRMS m/z 393( MH+). Anal. Calcd for C H N O Si-1.3H 0:C, 51.98;H, 7.42;N,
18 28 4 4 2
13.47. Found :C, 52.00;H, 6.98;N, 12.94;mp 139— 140。C.
[0079] 実施例 19
3，— O ジメチルテキシルシ ル 2， シァノ 2，— τォキシ 1— D—ァ
Figure imgf000030_0002
化合物 14(5. llg, 9.52mmol)をテトラヒドロフラン（以下、 THF) (50mL)に溶 解し、ここに 80%トリフルォロ酢酸水溶液（50mL)を加え室温で 3時間攪拌した。反 応液を減圧下濃縮し、残渣をエタノールで 3回共沸した後、残渣にクロ口ホルムをカロ え、析出した白色固体を濾取した。この固体を 10%メタノール Zクロ口ホルム混合溶 媒に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を水、飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にへキサンを加えて 結晶化した。化合物 19(3.04g, 81%)を白色固体として得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 7.79(1H, d, J = 7.6Hz), 7.26 (2H, br d), 6.
6
19(1H, d, J = 7.6Hz), 5.77(1H, d, J = 7.6Hz), 5.19(1H, dd, J = 5.3Hz , J=4.9Hz), 4.57(1H, dd, J = 6.9Hz, J = 7.3Hz), 3.85(1H, dd, J = 7.6 Hz, J = 7.3Hz), 3.74 (2H, m), 3.56(1H, m), 1.59 (1H, m), 0.84(12H , m) , 0.18, 0.15 (each 3H, each s) ;FAB— LRMS m/z 395 (MH+). Anal. Calcd for C H N O Si:C, 54.80 ;H, 7.66;N, 14.20. Found :C
18 30 4 4
, 54.54;H, 7.70;N, 13.82;mp 159— 161。C.
実施例 20
3，一 O ジメチルテキシルシリル 2，ーシァノー 2，一デォキシ l— fi—D—ァラ ピノフラノシルシトシン メタンスルホン酸塩（20)
実施例 14に従い、精製することなく合成したィ匕合物 14 (3.00g, 5. llmmol)をェ タノール（lOmL)に溶解し、ここにメタンスルホン酸（800 1)を加え、室温で 2.5時 間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（10mL)を加え、析出した白色固体を濾取した。 化合物 20(1.42g, 57%)を白色固体として得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 9.58(1H, br s), 8.64(1H, br s), 8.23(1H,
6
d, J = 7.9Hz), 6.23(1H, d, J = 7.3Hz), 6.17(1H, d, J = 7.9Hz), 4.60 ( 1H, dd, J = 7.6Hz, J = 7.9Hz), 4.08 (1H, dd, J = 7.6Hz, J = 7.9Hz), 3. 80 (2H, m), 3.58(1H, dd, J = 3.6Hz, J=12.5Hz), 2.37 (3H, s), 1.59 ( 1H, m), 0.85(12H, m), 0.18, 0.16 (each 3H, each s)； FAB— LRMS (negative) m/z 489 (M—H)— ; Anal. Calcd for C H N O SSi:C, 46.
19 34 4 7
51;H, 6.98;N, 11.42. Found :C, 46.46;H, 7.02;N, 11.42;mp 203— 204°C. [0081] 実施例 21
ィ匕合物 15(400mg, 0. 786mmol)に 80%醉酸水溶液（20mL)をカロえ、室温で 5 時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗 浄した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（2— 15%メタノール Zクロ口 ホルム）により精製し、へキサンを加えて結晶化した。化合物 21(116mg, 39%)を 白色固体として得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 7. 79(1H, d, J = 7. 6Hz), 7. 25 (2H, br d), 6.
6
17(1H, d, J = 7. 3Hz), 5. 77(1H, d, J = 7.4Hz), 5. 20(1H, t, J = 5. 3Hz) , 4. 60(1H, dd, J = 6. 9Hz, J = 6. 8Hz), 3. 86(1H, dd, J = 6. 9Hz, J = 7. 3 Hz), 3. 75 (2H, m), 3. 57(1H, m), 0. 97(13H, m), 0. 66 (4H, m)； FAB -LRMS m/z 381 (MH+). Anal. Calcd for C H N O Si-0. 7H 0:C,
17 28 4 4 2
51. 94;H, 7. 54;N, 14. 25. Found :C, 52. 06;H, 7. 33;N, 13. 87;mp 1 61-163°C.
[0082] 実施例 22
3，一 O トリイソブチルシリル 2，一シァノ 2，一デォキシ—1 β D—ァラビノ フラノシルシトシン（22)
ィ匕合物 16(1. 30g, 2. OOmmol)を THF(16mL)に溶解し、ここに 80%トリフノレ才 口酢酸水溶液 (4mL)を加え、室温で 30分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈 し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（5— 10%メタノール Zクロ口ホルム）により精製し、へキサンをカ卩えて結晶化した 。化合物 22(270mg, 30%)を白色固体として得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 7. 80(1H, d, J = 7. 6Hz), 7. 27 (2H, br d), 6.
6
16 (1H, d, J = 7. 3Hz), 5. 78 (1H, d, J = 7.4Hz), 5. 21 (1H, dd, J = 5. 3Hz , J=4. 9Hz), 4. 63(1H, dd, J = 6. 6Hz, J = 6.4Hz), 3. 85— 3. 71 (3H, m) , 3. 58 (1H, m), 1. 81 (3H, m), 0. 95(18H, m), 0. 69 (6H, m)； FAB— LR MS m/z 451 (MH+). Anal. Calcd for C H N O Si-0. 7H 0:C, 57.
22 38 4 4 2
04 ;H, 8. 57;N, 12. 09. Found :C, 56. 98;H, 8. 35;N, 11. 96;mp 101— 102°C.
[0083] 実施例 23
33，，一—OO （ (ジジメメチチルルー— nn——ォォククチチルルシシ jリJルル）) _ー22，，ー—シシァァノノーー 22，，ー—デデォォキキシシー—11— β-
Figure imgf000033_0001
ィ匕合物 17(573mg, 0. 966mmol)を THF(5mL)に溶解し、ここに 50%酢酸水 溶液（5mL)を加え、氷冷下で 20分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（2— 10%メタノール Zクロ口ホルム）により精製した。化合物 23(lllmg, 27%) を白色固体として得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 7. 79(1H, d, J = 7. 3Hz), 7. 26 (2H, br d), 6.
6
18(1H, d, J = 7. 3Hz), 5. 77(1H, d, J = 7. 6Hz), 5. 17(1H, dd, J = 5. 3Hz , J=4. 9Hz), 4. 55(1H, t, J = 7. 3Hz), 3. 86(1H, dd, J = 7. 6Hz, J = 7. 3H z), 3. 72 (2H, m), 3. 56 (1H, m), 1. 25(12H, m), 0. 84 (3H, m), 0. 60(2 H, m), 0. 14 (6H, s) ;FAB— LRMS m/z 423 (MH+). Anal. Calcd for C H N O Si:C, 56. 84;H, 8. 11;N, 13. 26. Found: C, 56. 83;H, 8. 16
20 34 4 4
； N, 13. 12;mp 153— 154。C.
[0084] 実施例 24
4-N- jtert—ブヒキシカルボ-ル) 2，一シァノ一 2，一デォキシ一 1— j3— D—
Figure imgf000033_0002
CNDAC(10. 0g, 39. 6mmol)を DMF(250mL)に溶解し、ここにジ tert—ブ チルジカルボナート（26. 0g, 119mmol)を加え、窒素気流下 50°Cで 28時間攪拌 した。反応液を放冷した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (5— 10%メタノール Zクロ口ホルム）により精製した。化合物 24a (8. 30g, 59%)を 白色固体として得た。 H— NMR(DMSO— d ) δ 10.47(1H, s), 8.31 (IH, d, J = 7.6Hz), 7.07
6
(IH, d, J = 7.8Hz), 6.26 (IH, d, J = 5.6Hz), 6.20(1H, d, J=7.1Hz), 5 .24 (IH, m), 4.43(1H, m), 3.90(1H, m), 3.83(1H, m), 3.76 (IH, m) , 3, 64 (IH, m), 1.47 (9H, s)； FAB— LRMS m/z 353 (MH+). Anal. Ca led for C H N O -1.3H 0:C, 47.95;H, 6.06;N, 14.91. Found :C,
15 20 4 6 2
48.04 ;H, 5.95;N, 14.46;mp 120- 122°C (decomp. ).
[0085] 4-N- (tert—ブトキシカルボニル） 5'—O ジメトキシトリチル一 2'—シァノ一 2 ィ匕合物 24a (4.00g, 11.4mmol)をピリジン（70mL)に溶解し、ここにジメ卜キシ卜 リチルクロリド (4.65g, 13.7mmol)を加え、窒素気流下中室温で 22時間攪拌した 。反応液にメタノールを加えてタエンチし、減圧下溶媒を留去した。残渣をトルエンで 2回共沸した後、クロ口ホルムに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0 -2.5%メタノール Zクロ口ホルム）により精製した。化合物 24b (6.64g, 89%)を 黄色泡状物質として得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 10.48 (IH, s), 8.27(1H, d, J = 7.8Hz), 7.35
6
(4H, m), 7.26 (5H, m), 6.90 (5H, m), 6.40(1H, d, J = 5.9Hz), 6.27(1 H, d, J=7.3Hz), 4.60(1H, dd, J=14.4Hz, J = 8.1Hz), 3.96 (IH, m), 3.75 (6H, s), 3.46-3.36 (2H, m), 1.46 (9H, s) ; FAB— LRMS (negativ e) m/z 653(M-H)".
[0086] 4-N- (tert ブトキシカルボニル）ー3，— O—（tert—ブチルジメチルシリル） 2 ，ーシァノー 2，ーデォキシ 1 β—D—ァラビノフラノシルシトシン（24c)
化合物 24b(6.58g, 10. Immol)を DMF(60mL)に溶解し、ここにイミダゾール (2.73g, 40.3mmol) , tert—ブチルジメチルシリルクロリド（3.03g, 20. Immol )を加え、窒素気流下、室温で 16時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢 酸ェチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。溶媒を留去し、残渣に 80%酢酸水溶液を加え、室温で 2時間攪拌した。反応 液を減圧下濃縮し、残渣をエタノールで 3回共沸した後、酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0— 2%メタノール Zクロ口ホルム） により精製した。化合物 24c (4. llg, 88%)を淡黄色泡状物質として得た。
— NMR(CDC1 ) δ 8.03 (1Η, d, J = 7. 9Hz), 7.42(1H, br s), 7. 31(1
3
H, d, J=7.6Hz), 6. 25 (1H, d, J = 6.6Hz), 4. 71 (1H, m), 4.01 (2H, m) , 3.85 (1H, m), 3.68 (1H, m), 2. 26 (1H, br s), 1. 51 (9H, s), 0. 91 (9H , s), 0. 18, 0. 15 (each 3H, each s) ;FAB— LRMS m/z 467 (MH+).
[0087] 3， 一O—（tert—ブチノレジメチノレシリノレ）一 2，ーシァノー 2，ーデォキシ一 1一 β—D ーァラビノフラノシルシトシン トリフルォロ i¾酸塩 (24)
ィ匕合物 24c(620mg, 1. 33mmol)をジクロロメタン（10mL)に溶解し、ここに氷冷 下でトリフルォロ酢酸（lOmL)を加え、室温で 90分間攪拌した。反応液をエタノール で希釈した後、減圧下濃縮した。残渣をエタノールで 3回共沸した後、クロ口ホルムを 加え、析出した白色固体を濾取した。化合物 24(560mg, 88%)を白色固体として 得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 8. 91(1H, br s), 8. 25(1H, br s), 8. 10(1H,
6
d, J = 7. 9Hz), 6. 21 (1H, d, J = 7. 3Hz), 6.04 (1H, d, J = 7. 9Hz), 4. 59( 1H, dd, J = 7. 7Hz, J = 7.6Hz), 4.03 (1H, dd, J = 7. 9Hz, J = 7.4Hz), 3. 83-3. 55 (4H, m), 0.87 (9H, s), 0. 14, 0. 13 (each 3H, each s)； FAB -LRMS (negative) m/z 479 (M-H)". Anal. Calcd for C H F N O
18 27 3 4 6
Si:C, 44. 99;H, 5. 66;N, 11.66. Found: C, 44.89;H, 5. 58;N, 11.61; mp 163-165°C.
[0088] 実施例 25
4-N- (tert—ブトキシカルボニル）—5'—O ジメトキシトリチル— 3'— O ジメチ ノレテキシノレシリノレー 2'—シァノー 2'—デォキシー 1 β D ァラビノフラノシルシト シン（25a)
化合物 24b(l. 20g, 1.83mmol)をDMF(15mL)に溶解し、ここにイミダゾール (1. 50g, 29.4mmol) ,ジメチルテキシルシリルクロリド（2.87mL, 14. 7mmol)を 加え、窒素気流下、 50°Cで 40時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸 ェチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル =3 :1— 1:1)により精製した。化合物 25a(l. 25g, 86%)を白色泡状物質とし て得た。
— NMR(CDC1 ) δ 8. 15 (1Η, d, J = 7. 6Hz), 7.43— 7. 22 (9H, m), 7.
3
13(1H, d, J = 7. 6Hz), 6. 86 (4H, m), 6. 33(1H, d, J = 6. 3Hz), 4. 67(1H , t, J = 5. 6Hz), 3. 99 (1H, m), 3. 81 (6H, s), 3. 63 (2H, m), 3. 35 (1H, m ), 1. 51 (9H, s), 0. 77(12H, m), 0. 15, —0. 07 (each 3H, each s)； FAB -LRMS (negative) m z 795 (M— HJ .
[0089] 3，一 O ジメチルテキシルシリル 2，ーシァノー 2，一デォキシ l— fi—D—ァラ ピノフラノシルシトシン トリフルォロ酢酸塩（25)
化合物 25a(l. 23g, 1. 54mmol)をジクロロメタン（10mL)に溶解し、ここに氷冷 下でトリフルォロ酢酸（10mL)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応液をエタノール で希釈した後、減圧下濃縮した。残渣をエタノールで 3回共沸した後、クロ口ホルムを 加え、析出した白色固体を濾取した。化合物 25(613mg, 78%)を白色固体として 得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 8. 11 (1Η, m), 6. 22(1H, d, J = 7. 6Hz), 6. 05
6
(1H, m), 4. 59 (1H, t, J=7. 6Hz), 4. 01 (1H, t, J = 7. 6Hz), 3. 78 (2H, m ), 1. 59 (1H, m), 0. 85(12H, m), 0. 18, 0. 16 (each 3H, each s)； FAB -LRMS (negative) m/z 507 (M-H)". Anal. Calcd for C H F N O
20 31 3 4 6
Si-0. 2H 0:C, 46. 90;H, 6. 18;N, 10. 94. Found :C, 46. 76;H, 6. 10;N
2
, 10. 67;mp 151-154°C.
[0090] 実施例 26
3，一 O ジメチルテキシルシリル 2，ーシァノー 2，一デォキシ—1 β D—ァラ ピノフラノシルシトシン 塩酸塩 (26)
ィ匕合物 25(720mg, 1.42mmol)を 10%メタノール Zクロ口ホルム混合溶媒（100 mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（70mL)で洗浄した。有機層を水、飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をクロロホ ルム（30mL)に溶解し、ここに 4N塩酸 Zジォキサン（354/zl, 1.42mmol)を滴下 した。生じた白色沈殿を濾取し、クロ口ホルムで洗浄し乾燥した。化合物 26(552mg , 91%)を白色固体として得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 9.60(1H, br s), 8.59(1H, br s), 8.19(1H,
6
d, J = 7.6Hz), 6.19(1H, d, J = 7.6Hz), 6.16(1H, d, J = 7.9Hz), 4.57( 1H, t, J = 7.6Hz), 4.04 (1H, dd, J = 7.6Hz, J = 7.9Hz), 3.77 (2H, m), 3 .55 (1H, m), 1.55 (1H, m), 0.81(12H, m), 0.15, 0.13 (each 3H, eac h s)； FAB- LRMS (negative) m/z 429 (M—H) Anal. Calcd for C
18
H C1N O Si:C, 50.16;H, 7.25;N, 13.00. Found :C, 49.82;H, 7.31;
31 4 4
N, 12.98;mp 206°C (decomp. ).
[0091] 実施例 27
4-N- (tert—ブトキシカルボニル）—5'—O ジメトキシトリチル— 3'— O トリイ ソプロビルシリル 2'—シァノー 2'—デォキシ 1 β D—ァラビノフラノシルシト シン（27a)
ィ匕合物 24b(l.20g, 1.83mmol)とトリイソプロピノレシリノレクロリド（3. llmL, 14. 7mmol)を用い、化合物 25aと同様にして合成した。化合物 27a(l.07g, 72%)を 白色泡状物質として得た。
— NMR(CDC1 ) δ 8.27(1H, d, J = 7.6Hz), 7.44— 6.83(15H, m), 6
3
.32(1H, d, J = 6.3Hz), 4.78 (1H, dd, J=4.6Hz, J=4.3Hz), 3.80 (6H, s), 3.67 (2H, m), 3.37(1H, m), 1.51 (9H, s), 0.97(21H, m)； FAB-L RMS (negative) m/z 809(M— H)_.
[0092] 3，一O トリイソプロビルシリル一 2，一シァノ一 2，一デォキシ一 1— β— D ァラビノ フラノシルシトシン（27)
化合物 27a(l.05g, 1.29mmol)をジクロロメタン（10mL)に溶解し、ここに氷冷 下、トリフルォロ酢酸（10mL)を加えた。反応液を室温にあげ 90分間攪拌した。反応 液をエタノールで希釈した後、減圧下濃縮した。残渣をエタノールで 3回共沸した後 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%メタノール Zクロ口ホルム）により精 製し、白色固体を得た。このものを 10%メタノール/クロ口ホルム混合溶媒に溶解し た後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物 27(390mg, 75%)を白 色泡状物質として得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 7.80(1H, d, J = 7.6Hz), 7.26 (2H, br d), 6.
6
15(1H, d, J = 6.9Hz), 5.77(1H, d, J = 7.6Hz), 5.23(1H, m), 4.73(1H , t, J = 5.9Hz), 3.84(1H, m), 3.84 (2H, m), 3.75(1H, m), 3.60(1H, m), 1.60(21H, m) ;FAB— LRMS m/z 409 (MH+). Anal. Calcd for C H N O Si-0.8H 0:C, 53.95;H, 8.01;N, 13.25. Found :C, 53.85;
19 32 4 4 2
H, 7.81;N, 13.01;mp 162—163 .
[0093] 実施例 28
3 ' .5，一ビス O ジメチルテキシルシリル 2，ーシァノー 2，一デォキシ 1 β D リボフラノシルシトシン（28)
2，一シァノー 2，一デォキシ一 1— 13—D リボフラノシルシトシン トリフルォロ酢酸 塩（183mg, 0.500mmol)を DMF(2mL)【こ溶解し、ここ【こイミダ 一ノレ（204mg, 3. OOmmol) ,ジメチルテキシルシリルクロリド（295 1, 1.50mmol)を加え、窒素 気流下 60°Cにて 13時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配し、有機層を飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（0 5%メタノール Zクロ口ホルム）により精製した。化合物 28 (248mg, 92%)を白色泡状物質として得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 7.58(1H, d, J = 7.3Hz), 7.32 (2H, br s), 6.
6
25 (1H, d, J = 6.9Hz), 5.75 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.46 (1H, dd, J = 3.6Hz , J = 5.6Hz), 3.91 (1H, dd, J = 3.6Hz, J = 5.6Hz), 3.7(2H, m), 3.67(1 H, m), 1.60 (1H, m), 0.85(24H, m), 0.18, 0. 15 (each 3H, each s), 0. 11 (6H, s);FAB-LRMS m/z 537 (MH+)
[0094] 実施例 29
3'—O ジメチノレテキシノレシリノレー 2，ーシァノー 2，ーデォキシー1 β—D—リボフ ラノシルシトシン（29)
ィ匕合物 28(200mg, 0.372mmol)をエタノール（lmL)に溶解し、ここに水（100 ^l),メタンスルホン酸（58 1, 0. 89mmol)をカ卩え、 40°Cで 3時間攪拌した。反応 液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を水、飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をメタノールージィ ソプロピルエーテル力 結晶化した。化合物 29(95mg, 65%)を白色固体として得 た。
— NMR(DMSO d ) δ 7. 70(1H, d, J = 7.4Hz), 7. 32 (2H, br d), 6.
6
29 (1H, d, J = 7. 9Hz), 5. 77(1H, d, J = 7. 6Hz), 5. 19(1H, t, J = 5. 3Hz) , 4. 54(1H, dd, J = 2. 5Hz, J = 5. 6Hz), 3. 89(1H, m), 3. 74 (1H, dd, J = 5 . 4Hz, J = 7. 9Hz), 3. 54 (2H, m), 1. 61 (1H, m), 0. 87(12H, m), 0. 18, 0. 15 (each 3H, each s) ;FAB— LRMS m/z 395 (MH+)； mp 179— 18 2°C.
[0095] 実施例 30
3 '— O ジメチルテキシルシリル 2 '—シァノー 2 ' デォキシ 1 β— D—リボフ ラノシルシトシン メタンスルホン酸塩（30)
化合物 29(52mg, 0. 131mmol)をメタノール（150 1)に溶解し、ここにメタンス ルホン酸（8. 5^1, 0. 13mmol)をカ卩え、 50°Cで 5分間攪拌した。反応液に酢酸ブ チル（1. 5mL)を加えた後氷冷し、析出した白色固体を濾取した。化合物 30(56mg , 88%)を白色固体として得た。
— NMR(DMSO d ) δ 9. 53(1H, br s), 8. 56(1H, br s), 8. 10(1H,
6
d, J = 7. 8Hz), 6. 17(1H, d, J = 6. 1Hz), 6. 13(1H, d, J = 7. 8Hz), 4. 57( 1H, dd, J = 3. 9Hz, J = 5. 7Hz), 3. 99(1H, dd, J = 3. 1Hz, J = 6. 6Hz), 3. 88 (1H, t, J = 5. 9Hz), 3. 68(1H, dd, J = 3. 1Hz, J=12.4Hz), 3. 56(1H, dd, J = 3. 0Hz, J=12.4Hz), 2. 34 (3H, s), 1. 60(1H, m), 0. 85(12H, m) , 0. 18, 0. 15 (each 3H, each s)； FAB -LRMS (negative) m/z 489 (M -H)";mp 211-212°C.
[0096] 実施例 31
4-N- (tert ブトキシカルボニル） 3，— O ジメチルテキシルシリル 2，ーシァ ノー 2，ーデォキシー1 β—D ァラビノフラノシノレシトシン（3 la) ィ匕合物 24b(3. OOg, 4. 58mmol)とジメチノレテキシノレシリノレクロリド（5. 38mL, 2 7. 4mmol)を用い、化合物 24cと同様にして合成した。化合物 31a(l. 78g, 79%) を白色泡状物質として得た。
— NMR(CDC1 ) δ 8. 04 (1Η, d, J = 7. 6Hz), 7.45 (1H, br s), 7. 31(1
3
H, d, J=7. 6Hz), 6. 28 (1H, d, J = 6. 3Hz), 4. 73(1H, t, J = 5. OHz), 4. 0 4(2H, m), 3. 91 (1H, m), 3. 71 (1H, dd, J=4. 6Hz, J = 6. 3Hz), 2. 16(1 H, m), 1. 54 (9H, s), 0. 90(12H, s), 0. 26, 0. 22 (each 3H, each s) .
[0097] 4-N- (tert—ブトキシカルボニル）—3，—O ジメチルテキシルシリル— 5，— O— 「N— (tert ブトキシカルボニル） Lーバリル Ί 2，ーシァノー 2，ーデォキシ 1 化合物 31a(742mg, 1. 50mmol)をジクロロメタン（20mL)に溶解し、ここに Boc -l-Val-OH(652mg, 3. OOmmol) , EDC(575mg, 3. OOmmol) , DMAP(9 mg, 0. 08mmol)を加え、窒素気流下、 0°Cで 4時間攪拌した。反応液を酢酸ェチ ルと水で分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0— 2%メタノール Z クロ口ホルム）により精製した。化合物 31b(l. 04g, quant. )を白色泡状物質として 得た。
— NMR(CDCl ) δ 7. 97(1H, d, J = 7. 6Hz), 7. 37 (2H, m), 6. 22(1H
3
, d, J = 5. 9Hz), 5. 01 (1H, d, J=8. 2Hz), 4. 56 (2H, m), 4. 29 (2H, m), 4 . 17(1H, m), 3. 72(1H, dd, J = 5. 9Hz, J = 3. OHz), 2. 15(1H, m), 1. 51 , 1.46 (each 9H, each s) , 1. 01—0. 86(18H, m) , 0. 21, 0. 17 (each 3 H, each s) ;FAB— LRMS m/z 694 (MH+).
[0098] 3，—O ジメチルテキシルシリル 5， -0- (Lーバリル）ー2，ーシァノー 2，ーデォ キシ一 1— β—D ァラビノフラノシルシトシン 二トリフルォロ i¾酸塩 (31)
化合物 31b(l. OOg, 1.44mmol)をジクロロメタン（10mL)に溶解し、ここに氷冷 下、トリフルォロ酢酸（10mL)を加え 3時間攪拌した。反応液をエタノールで希釈した 後減圧下で濃縮した。残渣をエタノールで数回共沸した後、シリカゲルカラムクロマト グラフィー（5— 15%メタノール Zクロ口ホルム）により精製した。化合物 31 (812mg, 78%)を白色固体として得た。
— NMR(CDC1 ) δ 8.41 (2Η, br s), 7.93 (1H, br s), 7.75(1H, br s
3
), 7.69(1H, d, J = 7.6Hz), 6.19(1H, d, J = 7.9Hz), 5.88(1H, d, J = 7. 6Hz), 4.75(1H, t, J = 7.6Hz), 4.54(1H, m), 4.38(1H, m), 3.99 (3H, m), 2. 17(1H, m), 1.59(1H, m), 0.95 (6H, m), 0.85(12H, m), 0.21, 0. 18 (each 3H, each s) ;FAB— LRMS m/z 494 (MH - 2TFA) . Anal. Calcd for C H F N O Si:C, 44.93;H, 5.73;N, 9.70. Found: C, 44.
27 41 6 5 9
90;H, 6.18;N, 9.99;mp 118— 120。C.
[0099] 実施例 32
4-N- (tert ブトキシカルボニル）—5'— O—「N— (tert ブトキシカルボニル） 一 Lーノ リル Ί一 3，一 O—（tert—ブチルジメチルシリル）一 2，ーシァノー 2，一デォキ ィ匕合物 24c(700mg, 1.50mmol)をジクロロメタン（20mL)に溶解し、ここに Boc -l-Val-OH(652mg, 3. OOmmol) , EDC(575mg, 3. OOmmol) , DMAP(9 mg, 0.08mmol)を加え、窒素気流下、 0°Cで 3時間攪拌した。反応液を酢酸ェチ ルと水で分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0— 2%メタノール Z クロ口ホルム）により精製した。化合物 32a(l.02g, quant. )を白色泡状物質として 得た。
— NMR(CDCl) δ 7.98 (1Η, d, J = 7.9Hz), 7.38 (2H, m), 6.23 (1H
3
, d, J = 5.9Hz), 5.01 (1H, d, J=8.4Hz), 4.56 (2H, m), 4.34—4.14(3 H, m), 3.73(1H, dd, J = 5.9Hz, J = 2.8Hz), 2.15(1H, m), 1.52, 1.46 (each 9H, each s) , 1.01— 0.91(15H, m) , 0.18, 0.14 (each 3H, each s)； FAB -LRMS m/z 666 (MH+)
[0100] 5，一 O—（Lーノ リル） 3，一 O—（tert—ブチルジメチルシリル） 2，ーシァノー 2，
—デォキシ一 1— β—D ァラビノフラノシルシトシン 二トリフルォロ i¾酸塩 (32) ィ匕合物 32a(960mg, 1.44mmol)をジクロロメタン（10mL)に溶解し、ここに氷冷 下、トリフルォロ酢酸（10mL)を加え 90分間攪拌した。反応液をエタノールで希釈し た後減圧下で濃縮した。残渣をエタノールで数回共沸した後、シリカゲルカラムクロ マトグラフィー（5— 15%メタノール/クロ口ホルム）により精製した。化合物 32 (682m g, 68%)を白色固体として得た。
'H-NMR (DMSO) δ 8.43 (2Η, br s), 7. 79(1H, br s), 7. 67 (2H, m) , 6. 18(1H, d, J = 8. 2Hz), 5. 86(1H, d, J = 7. 6Hz), 4. 75(1H, m), 4. 53 (1H, m), 4. 38(1H, dd, J = 6. 6Hz, J=12. 2Hz), 3. 99 (3H, m), 2. 17(1 H, m), 0. 95 (6H, t, J = 7. 3Hz), 0. 88 (9H, s), 0. 17, 0. 15 (each 3H, ea ch s)； FAB-LRMS m/z 466(MH~2TFA)； Anal. Calcd for C H F
25 37 6
N O Si-0. 3H 0:C, 42. 95;H, 5.42;N, 10. 02. Found :C, 42. 86;H, 5.
5 9 2
89;N, 10. 14;mp 118— 120。C.
[0101] 実施例 33
5，— O— (ジ tert ブチルメチルシリル)—2，—シァ 2，ーデ才キシ一 1 β -
Figure imgf000042_0001
ジクロロメタン（25mL)にジ一 tert—ブチルメチルシラン（2. 00g, 12. 6mmol)を 溶解し、ここに N ブロモスクシンイミド（2. 14g, 12. Ommol)を 0°Cでカ卩え、室温で 1時間 30分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を DMF(6. 3mL)に溶解 し、 CNDAC塩酸塩（1. 45g, 5. 04mmol)とイミダゾール（2. 06g, 30. 2mmol)を 加え、室温で一終夜攪拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配し、有機層を飽和食 塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（0— 9%メタノール/クロ口ホルム）により精製した。メタノ ールをカ卩えて結晶化し、化合物 34(350mg, 17%)を白色固体として得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 7. 72(1H, d, J = 7. 3Hz), 7. 38 (2H, br d), 6.
6
28 (1H, d, J = 5. 9Hz), 6. 21 (1H, d, J = 7. 3Hz), 5. 74 (1H, d, J = 7. 3Hz) , 4.44 (1H, dd, J=13.4Hz, J = 7. 8Hz), 3. 98(1H, m), 3. 89— 3. 81 (3H , m), 0. 98(18H, s), 0. 11 (3H, s)； FAB-LRMS m/z 409 (MH+)； Anal . Calcd for C H N O Si:C, 55. 86;H, 7. 89;N, 13. 71. Found :C, 55.
19 32 4 4
85;H, 7. 91;N, 14. 11.
[0102] 実施例 34, 35 tert アミルジェチルシラン（34a)
THF (20mL)にマグネシウム（2. 43g, lOOmmol)と触媒量のヨウ素をカ卩え、ここ に窒素雰囲気下 tert—ァミルクロリド（12. 3mL, lOOmmol)を 20分で滴下し、室温 で 1時間攪拌した。発熱反応が終息した後、さらに 50°Cで 5時間攪拌し、 tert アミ ルマグネシウムクロリド THF溶液を調製した。
THF (lOOmL)にトリクロロシラン（9. 70mL, 96. lmmol)を溶解し、ここにェチル マグネシウムクロリド THF溶液（0. 93M, 200mL, 186mmol)を窒素雰囲気下、 0 °Cで滴下し、室温で 1時間攪拌した。その混合液に臭化第一銅（286mg, 2. OOmm ol)を加え、先に調製した tert—ァミルマグネシウムクロリド THF溶液（lOOmL)を 30 分で滴下し、 70°Cで 8時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和塩化アンモ-ゥム水溶 液と n ペンタンを加え、有機層を水で 3回、飽和食塩水で 1回洗浄した後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、減圧下蒸留により精製し、化合物 34a ( 沸点 30mmHg, 95°C留分、 4. 53g, 30%)を無色液体として得た。
— NMR (CDC1 ) δ 3. 47 (1H, m) , 1. 32 (2H, m) , 1. 04— 0. 93 (6H, m)
3
, 0. 91 (6H, s) , 0. 86 (3H, t, J = 7. 6Hz) , 0. 61 (4H, m) .
[0103] 5，一 O— (iert—ァ レジェ _チルシ JJル) _ 2，一シァノー 2，ーデ才キシ 1 β— D
Figure imgf000043_0001
3 5，—ビス— O— (jtert—アミルジェチルシリノレ 1— 2，—シァ — 2，—デォキシ—
Figure imgf000043_0002
ジクロロメタン（25mL)に化合物 34a (2. OOg, 12. 6mmol)を溶解し、ここに N— ブロモスクシンイミド（2. 90g, 12. 3mmol)を 0°Cでカ卩え、室温で 1時間攪拌した。減 圧下溶媒を留去し、得られた残渣を DMF (5mL)に溶解し、 CNDAC塩酸塩（1. 11 g, 3. 87mmol)とイミダゾール（1. 72g, 32. Ommol)を加え、室温で一終夜攪拌し た。反応液を酢酸ェチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（0— 9%メタノール Zクロ口ホルム）により精製し、化合物 34 (494mg, 31%)とィ匕 合物 35 (600mg, 27%)を白色泡状物質として得た。
[0104] 化合物 34 H— NMR(DMSO d ) δ 7. 74(1H, d, J = 7. 6Hz), 7. 27 (2H, br d), 6.
6
26 (1H, m), 6. 20(1H, d, J = 7. 6Hz), 5. 73(1H, d, J = 7. 3Hz), 4. 34(1H , m), 3. 95(1H, m)3. 86— 3. 78 (3H, m), 1. 34 (2H, q, J = 7. 8Hz), 1. 06 -0. 97 (6H, m), 0. 89 (6H, s), 0. 83 (3H, t, J = 7. 8Hz), 0. 69 (4H, q, J = 7. 8Hz) ; FAB- LRMS (negative) m/z 407(M— H)_.
化合物 35
— NMR(DMSO d ) δ 7. 63 (1H, d, J = 7. 3Hz), 7. 29 (2H, br s), 6.
6
22(1H, d, J = 7. 3Hz), 5. 76 (1H, d, J = 7. 3Hz), 4. 66 (1H, t, J = 6. 6Hz) , 4. 33(1H, t, J=4. 9Hz), 3. 91— 3. 85 (3H, m), 1. 36— 0. 53(42H, m)； FAB -LRMS m/z 565 (MH+).
[0105] 実施例 36, 37
THF(lOOmL)にジイソブチルクロロシラン（18. OmL, lOOmmol)を溶解し、ここ に窒素気流下、 tert ブチルマグネシウムクロリド THF溶液（1. OM, lOOmL)を 30 分で滴下した。その混合液に臭化第一銅（286mg, 2. OOmmol)をカ卩え、 70°Cで 8 時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液と n—ペンタンを加え 、有機層を水で 3回、飽和食塩水で 1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、減圧下蒸留により精製し、化合物 36a (沸点 27mmHg, 100°C 留分， 13. 6g, 68%)を無色液体として得た。
— NMR(CDC1 ) δ 3. 75 (1Η, bs), 1. 80(1H, m), 0. 96(12H, d, J = 5.
3
4Hz), 0. 91 (9H, s), 0. 54 (4H, m) .
[0106] 5，— O—（tert—ブチルジイソブチルシリル） 2，ーシァノー 2，ーデォキシ 1 β
3， . 5，一ビス Ο (tert ブチルジイソブチルシリル） 2，ーシァノー 2，一デォキ ジクロロメタン（13. 8mL)に化合物 36a(l. 39g, 6. 92mmol)を溶解し、ここに N —ブロモスクシンイミド（1. 20g, 6. 75mmol)を 0°Cでカ卩え、室温で 1時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を DMF(2. 3mL)に溶解し、 CNDAC塩酸塩（ 500mg, 1.73mmol)とイミダゾール（770mg, 11.3mmol)を加え、室温で一終夜 攪拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマト グラフィー（0— 9%メタノール Zクロ口ホルム）により精製し、ィ匕合物 36(425mg, 0. 94mmol, 54%)とィ匕合物 37(450mg, 40%)を白色泡状物質として得た。
[0107] 化合物 36
— NMR(DMSO d ) δ 7.68(1H, d, J = 7.3Hz), 7.27 (2H, br d), 6.
6
23 (1H, d, J = 5.9Hz), 6.18 (1H, d, J = 7.3Hz), 5.74 (1H, d, J = 7.6Hz) , 4.40(1H, dd, J = 7.6Hz, 13.2Hz), 3.96(1H, dd, J = 3.9Hz, 11.7Hz) , 3.85-3.78 (3H, m), 1.90—1.83 (2H, m), 0.96(12H, m), 0.91 (9H , s), 0.86-0.62 (4H, m)； FAB- LRMS (negative) m/z 449(M— H)_. 化合物 37
— NMR(DMSO d ) δ 7.54(1H, d, J = 7.3Hz), 7.25 (2H, br d), 6.
6
09 (1H, d, J = 7.3Hz), 5.69 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.63(1H, m), 3.85— 3 .80 (4H, m), 1.79 (4H, m), 0.90(12H, d, J = 6.8Hz), 0.88 (9H, s), 0. 63 (8H, m)； FAB -LRMS (negative) m/z 647(M— H)_.
[0108] 実施例 38
ジェチノレ（3 メチノレペンタン 3 ィル）シラン（38a)
マグネシウム（2.43g, lOOmmol)と 3 クロ口一 3—メチルペンタン（13.6mL, 1 OOmmol)力 調製した 3—メチルペンタン— 3—ィルマグネシウムクロリド THF溶液（ 100mL)、トリクロロシラン（10. OmL, 99. Immol)とェチルマグネシウムクロリド TH F溶液（0.93M, 200mL, 190mmol)を用いて化合物 34aと同様にして合成した。 ィ匕合物 38a (沸点、 39— 42mmHg, 94— 97。C留分、 8.86g, 51%)を無色液体とし て得た。
— NMR(CDC1 ) δ 3.52(1H, bs), 1.37 (4H, m), 1.04— 0.97 (9H, m
3
), 0.90-0.84 (6H, m), 0.62 (4H, m) .
[0109] 5，一 O 「ジェチル (3-メチルペンタン 3 ィル）シリル Ί 2，ーシァノー 2，ーデ ィ匕合物 38a(3. 44g, 20. Ommol)、 N—ブロモスクシンイミド（3. 38g, 19. Omm ol)、 CNDAC塩酸塩（2. 30g, 7. 97mmol)とイミダゾール（1. 30g, 19. Ommol) を用いて化合物 34と同様に合成し、化合物 38(300mg, 0. 71mmol, 9%)を白色 泡状物質として得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 7. 72(1H, d, J = 7. 6Hz), 7. 26 (2H, br d), 6.
6
25 (1H, d, J = 5. 6Hz), 6. 19 (1H, d, J = 7. 6Hz), 5. 74 (1H, d, J = 7. 3Hz) , 4. 30(1H, dd, J = 7. 6Hz, 13. 4Hz), 3. 96(1H, dd, J = 2. OHz, 11. 7Hz) , 3. 87-3. 77 (3H, m), 1.47—1. 3(4H, m), 0. 99 (6H, t, J = 7. 8Hz), 0. 86 (3H, s), 0. 81 (6H, t, J = 7. 3Hz), 0. 69 (4H, m)； FAB-LRMS m/z 423 (MH+)； Anal. Calcd for C H N O Si:C, 56. 84;H, 8. 11;N, 13. 2
20 34 4 4
6. Found :C, 55. 61;H, 8. 15;N, 13. 50.
[0110] 実施例 39
3，一 O— (tert -アミルジェチルシ jJル) _一 2，一シァノ一 2，一デォキシ— 1— ^ — D
Figure imgf000046_0001
ィ匕合物 35(600mg, 1. 06mmol)をメタノール（1. 8mL)に溶解し、ここにメタンス ルホン酸（137 1)を加え室温で 2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液と酢酸ェチルを加え、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（9%メタ ノール Zクロ口ホルム）により精製した。化合物 39(147mg, 34%)を白色泡状物質と して得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 7. 79(1H, d, J = 7. 6Hz), 7. 27 (2H, br d), 6.
6
16(1H, d, J = 7. 6Hz), 5. 77(1H, d, J = 7. 6Hz), 5. 21 (1H, m), 4. 65(1H , t, J = 6. 3Hz), 3. 85-3. 59 (3H, m), 3. 60(1H, m), 1. 34 (2H, q, J = 7. 6Hz), 1. 00 (6H, m), 0. 88 (6H, s), 0. 82 (3H, t, J = 7. 6Hz), 0. 73 (4H, m)； FAB-LRMS (negative) m/z 407(M— H)_.
[0111] 実施例 40
Figure imgf000046_0002
THF(lOOmL)に 4mL, 96. lmmol)を溶解し、 ここに窒素気流下、イソブチルマグネシウムブロマイド THF溶液（1. OM, lOOmL) を 30分で滴下した。その混合液に臭化第一銅（286mg, 2. OOmmol)を加え、 70 °Cで一終夜攪拌した。反応液を放冷後、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液と n ペンタン を加え、有機層を水で 3回、飽和食塩水で 1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を留去した後、減圧下蒸留により精製し、化合物 40a (沸点 70mmHg, 102— 106°C留分， 8.26g, 50%)を無色液体として得た。
— NMR(CDC1 ) δ 3.49 (1Η, m), 1.80(1H, m), 1.05(12H, m), 0.9
3
8(6H, m), 0.88 (2H, m), 0.56 (2H, m) .
[0112] 3， .5，一ビス O イソブチルジイソプロビルシリル 2，ーシァノー 2，一デォキシ ジクロロメタン（25mL)に化合物 40a(l.53g, 8.90mmol)を溶解し、ここに N— ブロモスクシンイミド（1.54g, 8.68mmol)を 0°Cでカ卩え、室温で 30分攪拌した。減 圧下溶媒を留去し、得られた残渣を DMF(2.3mL)に溶解し、 CNDAC塩酸塩（50 Omg, 1.73mmol)とイミダゾール（770mg, 11.3mmol)を加え、室温で 7時間攪 拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトダラ フィー（5%メタノール Zクロ口ホルム）により精製し、ィ匕合物 40(910mg, , 88%)を 白色泡状物質として得た。
— NMR(DMSO d ) δ 7.65 (1Η, d, J = 7.6Hz), 7.29 (2H, br d), 6.
6
22(1H, d, J = 7.6Hz), 5.75 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.68(1H, m), 3.98— 3 .84 (4H, m), 1.84 (2H, m), 1.02(28H, m), 0.95(12H, d, J = 6.6Hz), 0.66 (4H, m)； FAB-LRMS m/z 593 (MH+).
[0113] 実施例 41
3，一 O イソブチルジインプロピルシリノレ 2，ーシァノー 2，一デォキシ 1一 D ィ匕合物 40(400mg, 0.675mmol)とメタンスノレホン酸（87 1, 1.3mmol)を用い て化合物 39と同様にして合成した。化合物 41(263mg, 93%)を白色泡状物質とし て得た。 H-NMR(DMSO-d ) δ 7.79(1H, d, J = 7.6Hz), 7.27 (2H, br d), 6.
6
15(1H, d, J = 7.6Hz), 5.77(1H, d, J = 7.6Hz), 5.22(1H, m), 4.68(1H , t, J = 6.1Hz), 3.83 (2H, m), 3.74 (1H, m), 3.58(1H, m), 1.84(1H, m), 1.02-0.91(20H, m), 0.68 (2H, m)； FAB - LRMS (negative) m/z
421 (M-H)".
[0114] 実施例 42
ジェチル (2-メチルペンタン 2 ィル）シラン（42a)
マグネシウム（2.43g, lOOmmol)と 2 クロ口 2—メチルペンタン（12. Og, 99. Ommol)力 調製した 2—メチルペンタン— 2—ィルマグネシウムクロリド THF溶液（1 OOmL)、トリクロロシラン（9.70mL, 96. Immol)とェチルマグネシウムクロリド THF 溶液（0.93M, 200mL, 1.86mmol)を用いて化合物 34aと同様にして合成した。 ィ匕合物 42a (沸点 40mmHg, 100— 103°C留分、 6.62g, 40%)を無色液体として 得た。
— NMR(CDC1 ) δ 3.47(1H, m), 1.32—1.21 (4H, m), 0.96 (6H, t,
3
J = 8. 1Hz), 0.92 (6H, s), 0.88 (3H, t, J = 6.5Hz), 0.66— 0.56 (4H, m)
[0115] 3， .5，一ビス一 O 「ジェチル ( 2 -メチルペンタン 2 ィル）シリル Ί 2，一シァノ ィ匕合物 42a(2.76g, 16. Ommol)、 N ブロモスクシンイミド（2.77g, 15.6mm ol)、 CNDAC塩酸塩（1.41g, 4.90mmol)とイミダゾール（2. 18g, 32. Ommol) を用いて化合物 40と同様に合成した。化合物 42(1.67g, 57%)を白色泡状物質と して得た。
— NMR(DMSO d ) δ 7.62(1H, d, J = 7.3Hz), 7.31 (2H, m), 6.22
6
(1H, d, J = 7.3Hz), 5.76 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.66(1H, m), 3.98— 3.8 4(4H, m), 1.26 (8H, m), 1.06— 0.84(30H, m), 0.63 (8H, m)； FAB— L RMS m/z 593 (MH+).
[0116] 実施例 43
3，一 O 「ジェチル（2—メチルペンタン 2 ィル）シリル Ί 2'—シァノー 2，一 £ ィ匕合物 42(360mg, 0. 607mmol)とメタンスノレホン酸（80 1, 1. 2mmol)を用い て化合物 39と同様にして合成した。化合物 43(55mg, , 11%)を白色泡状物質とし て得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 7. 71 (1Η, d, J = 7. 3Hz), 7. 27 (2H, br d), 6.
6
17(1H, d, J = 7. 3Hz), 5. 78 (1H, d, J = 7. 3Hz), 5. 19(1H, m), 4. 66(1H , t, J = 6. 3Hz), 3. 85-3. 54 (4H, m), 1. 28 (4H, m), 1. 03— 0. 97 (6H, m), 0. 88 (6H, s), 0. 82 (3H, t, J=7. 6Hz), 0. 73 (4H, m) ;FAB— LRMS m/z 423 (MH+).
[0117] 実施例 44
シクロプロピルジイソプロビルシラン（44a)
ジイソプロピルクロロシラン（4. 10mL, 96. Ommol)とシクロプロピノレマグネシウム ブロミド THF溶液（1. OM, lOOmL)を用いて化合物 40aと同様にして合成し、化合 物 44a (沸点 35mmHg, 86— 89。C留分， 1. 84g, 50%)を無色液体として得た。
— NMR(CDC1 ) δ 3. 01 (1Η, m), 1. 07(14H, m), 0. 62 (2H, m), 0. 2
3
8(2H, m), -0.46 (1H, m) .
[0118] 3， . 5，一ビス一 O—シクロプロピルジイソプロビルシリル一 2，ーシァノー 2， 一デォキ シクロプロピルジイソプロビルシラン（1. 05g, 6. 92mmol)、 N—ブロモスクシンイミ ド（1. 20g, 6. 75mmol)、 CNDAC塩酸塩（500mg, 1. 73mmol)とイミダゾール（ 770mg, 11. 3mmol)を用いてィ匕合物 40と同様に合成し、ィ匕合物 44(880mg, 91
%)を淡黄色液体として得た。
— NMR(CDCl ) δ 7. 76 (1Η, d, J = 7. 6Hz), 6. 26 (1H, d, J = 5. 9Hz),
3
5. 74 (1H, d, J = 7. 6Hz), 4. 03(1H, m), 3. 68(1H, t, J = 2. 9Hz), 1. 04 ( 28H, m), 0. 67 (4H, m), 0.44 (4H, m), —0. 38 (2H, m)； FAB— LRMS m/z 561 (MH+).
[0119] 実施例 45
3， 一 O—シクロプロピルジィ _ソプロビルシ 2ル一 2， 一シァノ一 2， 一 f、ォキシ—1— β_ ィ匕合物 44(880mg, 1. 57mmol)とメタンスノレホン酸（203 1, 3. 14mmol)を用 いて化合物 39と同様にして合成した。化合物 45(240mg, 38%)を白色泡状物質と して得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 7. 79(1H, d, J = 7. 3Hz), 7. 26 (2H, br d), 6.
6
15(1H, d, J = 7. 3Hz), 5. 77(1H, d, J = 7. 6Hz), 5. 20(1H, m), 4. 75(1H , m), 3. 85-3. 73 (3H, m), 3. 61 (1H, m), 1. 01(14H, m), 0. 63 (2H, m ), 0. 39 (2H, m), —0. 35(1H, m)； FAB - LRMS (negative) m/z 405 (M -H)";Anal. Calcd for C H N O Si:C, 56. 13;H, 7.44 ;N, 13. 78. Fo
19 30 4 4
und:C, 55.41;H, 7. 37;N, 13. 95.
[0120] 実施例 46
3，一 O— (tert ブチルジイソブチルシリル） 2，ーシァノー 2，一デォキシ—1 8 ィ匕合物 37(250mg, 0. 39mmol)とメタンスノレホン酸（25 1, 0. 39mmol)を用い て化合物 39と同様にして合成した。化合物 46(50mg, 29%)を白色泡状物質として 得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 7. 79(1H, d, J = 7. 3Hz), 7. 27 (2H, br d), 6.
6
13(1H, d, J = 7. 3Hz), 5. 77(1H, d, J = 7. 6Hz), 5. 22(1H, m), 4. 70(1H , t, J = 5. 9Hz), 3. 86-3. 79 (2H, m), 3. 74 (1H, dd, J=4. 9Hz, 12. 3Hz) , 3. 61 (1H, dd, J=4. 2Hz, 12. 3Hz), 1. 92—1. 82 (2H, m), 0. 98(12H, m), 0. 91 (9H, s), 0. 86— 0. 62 (4H, m)； FAB - LRMS (negative) m/z 449 (M-H)".
[0121] 実施例 47
THF(75mL)にジイソプロピルクロロシラン（13. lmL, 76. 8mmol)を溶解し、こ こに窒素雰囲気下、 n—ブチルマグネシウムクロリド THF溶液（0. 84M, lOOmL, 8 4mmol)を 10分で滴下した。その混合溶液に臭化第一銅（286mg, 2. OOmmol)を 加え、 65°Cで 8時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液と n— ペンタンを加え、有機層を水で 3回、飽和食塩水で 1回洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を留去した後、減圧下蒸留により精製し、化合物 47a (沸点 50mm Hg、 93.2-95.5。C留分、 8.43g, 64%)を無色液体として得た。
— NMR(CDC1 ) δ 3.41 (1Η, m), 1.41— 1.30 (4H, m), 1.06— 1.01(
3
14H, m), 0.94-0.86 (3H, m), 0.64— 0.57 (2H, m) .
[0122] 3， .5，一ビス O—（n ブチルジイソプロビルシリル） 2，ーシァノー 2，一デォキシ ジクロロメタン（25mL)に 47a (2.17g, 12.6mmol)を溶解し、ここに N ブロモス クシンイミド（2.19g, 12.3mmol)を 0°Cでカ卩え、室温で 30分攪拌した。減圧下溶 媒を留去した。得られた残渣を DMF(5mL)に溶解し、 CNDAC塩酸塩（1. llg, 3 .84mmol)とイミダゾール（1.72g, 25.2mmol)をカ卩え、 60°Cで 7時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0— 9 %メタノール Zクロ口ホルム）により精製し、化合物 47(522mg, 23%)を白色泡状物 質として得た。
— NMR(DMSO d ) δ 7.60(1H, d, J = 7.3Hz), 7.23 (2H, br s), 6.
6
18 (1H, d, J = 7.3Hz), 5.69 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.60(1H, t, J = 7.8Hz) , 3.93-3.64 (4H, m), 1.29— 1.24 (8H, m), 0.97— 0.95(28H, m), 0. 81-0.79 (6H, m), 0.71-0.62 (4H, m)； FAB-LRMS m/z 593 (MH+ ).
[0123] 実施例 48
3'-0-(n-ブチルジイソプロビルシ JJル) _ 2， シァノ 2， デォキシ —
Figure imgf000051_0001
ィ匕合物 47(522mg, 0.880mmol)をメタノール（1.5mL)に溶解し、ここにメタン スルホン酸 (0.10mL)を加え室温で 30分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液と酢酸ェチルを加え、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（11% メタノール Zクロ口ホルム）により精製した。化合物 48(179mg, 48%)を白色泡状物 質として得た。
— NMR(DMSO d ) δ 7.79(1Η, d, J = 7.4Hz), 7.26 (2Η, br d), 6.
6
16 (1H, d, J = 7.3Hz), 5.77(1H, d, J = 7.4Hz), 5.21 (1H, br s), 4.65 ( 1H, t, J = 6.4Hz), 3.86-3.78 (3H, m), 3.73— 3.56(1H, m), 1.01(14 H, m), 0.89-0.84 (3H, m), 0.74— 0.69 (2H, m)； FAB— LRMS m/z 423 (MH+).
[0124] 実施例 49
ジイソプロピル n プロビルシラン（49a)
n—プロピルマグネシウムブロミド THF溶液（1.04M, lOOmL, 104mmol)を用 い、化合物 47aと同様にして合成した。化合物 49a (沸点 60mmHg、 99.5— 103. 0°C留分、 9.38g, 62%)を無色液体として得た。
— NMR(CDC1 ) δ 3.43 (1Η, br s), 1.53— 1.40 (2H, m), 1.32— 0.
3
91(14H, m), 0.64— 0.57 (2H, m) .
[0125] 3， .5，一ビス一 O （ジイソプロピル一 n プロビルシリル）一 2，ーシァノー 2， 一デォ
CNDAC塩酸塩（2.22g, 7.6911111101)とィ匕合物49&(3.99g, 25.2mmol)を用 い、化合物 47と同様にして合成した。化合物 49(1.82g, 42%)を白色泡状物質と して得た。
— NMR(DMSO d ) δ 7.60(1H, d, J = 7.6Hz), 7.23 (2H, br s), 6.
6
18(1H, d, J = 7.4Hz), 5.69 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.59(1H, t, J = 7.3Hz) , 3.96-3.87 (2H, m), 3.79— 3.73 (2H, m), 1.40—1.17 (4H, m), 0.9 9-0.86(28H, m), 0.68— 0.57 (4H, m)； FAB -LRMS m/z 565 (MH+ ).
[0126] 実施例 50
3'— O— (ジイソプロピル一 n—プロビルシリル） 2，一シァノー 2，一デォキシ一 1— 化合物 49(1.17g, 2.07mmol)を用いて化合物 48と同様にして合成した。化合 物 50 (381mg, 45%)を白色泡状物質として得た。 H— NMR(DMSO— d ) δ 7.79(1H, d, J = 7.4Hz), 7.26 (2H, br d), 6.
6
16(1H, d, J = 7.3Hz), 5.77(1H, d, J = 7.4Hz), 5.20(1H, t, J = 5.12),
4.65(1H, t, J = 6.4Hz), 3.86— 3.56 (3H, m), 3.34— 3.27(1H, m), 1. 46-1.34 (2H, m), 1.04— 0.93(17H, m), 0.74— 0.68 (2H, m)； FAB— LRMS m/z 409 (MH+). Anal. Calcd for C H N O Si:C, 55.86 ;H,
19 32 4 4
7.89;N, 13.71. Found :C, 55.44 ;H, 7.84;N, 13.51.
[0127] 実施例 51
ジイソプロピノレ (2.2-ジメチルプロピル）シラン（51a)
THF(lOOmL)にマグネシウム（2.43g, lOOmmol)と触媒量のヨウ素をカ卩え、ここ に 1—ブロモ—2, 2 ジメチルプロパン（10.7mL, lOOmmol)を 20分で滴下し、室 温で 1時間攪拌した。発熱反応が終息した後、さらに 50°Cで 5時間攪拌し、 2, 2 ジ メチルプロピルマグネシウムブロミド THF溶液を調製し、化合物 47aと同様にして合 成した。ィ匕合物 51&(沸点40111111 、 120.0—122.5。C留分、 7.65g, 45%)を 無色液体として得た。
— NMR(CDC1 ) δ 3.60 (1Η, br s), 1.03— 0.85(23H, m), 0.67—
3
0.63 (2H, m).
[0128] 3， .5，—ビス O 「ジイソプロピル (2.2-ジメチルプロピル）シリル Ί 2，一シァノ
CNDAC塩酸塩（550mg, 1.9211111101)とィ匕合物51&(2.35g, 12.6mmol)を 用い、化合物 47と同様にして合成した。化合物 51 (532mg, 45%)を白色泡状物質 として得た。
— NMR(CDC1 ) δ 7.73 (1Η, d, J = 7.4Hz), 6.22(1H, d, J = 5.6Hz),
3
5.73(1H, d, J = 7.4Hz), 4.77(1H, br s), 4. 11— 3.91 (3H, m), 3.72— 3.69 (1H, m), 1.12— 0.98(46H, m), 0.80— 0.78 (4H, m)； FAB-LRM S m/z 622 (MH+).
[0129] 実施例 52
3，一 O 「ジイソプロピル (2.2-ジメチルプロピル）シリル Ί 2，一シァノー 2，ーデ 化合物 51(512mg, 0.824mmol)を用いて化合物 48と同様にして合成した。ィ匕 合物 52 (166mg, 46%)を白色泡状物質として得た。
— NMR(CDC1 ) δ 7.78 (1Η, d, J = 7.4Hz), 6.23 (1H, d, J = 6.3Hz),
3
5.78 (1H, d, J = 7.4Hz), 4.04—4.00 (2H, m), 3.85— 3.79(1H, m), 3. 70-3.66(1H, m), 1.10—1.00(23H, m), 0.57 (2H, br s)； FAB— LRM S m/z 437 (MH+). Anal. Calcd for C H N O Si:C, 57.77;H, 8.31
21 36 4 4
； N, 12.83. Found :C, 57.77;H, 8.35;N, 12.61.
[0130] 実施例 53
1—ブロモ 3—メチルブタン（12.6mL, lOOmmol)を用い、化合物 51aと同様に して化合物 53a(12.6g, 73%)を無色液体として得た。
— NMR(CDC1 ) δ 3.41 (1Η, br s), 1.53— 1.41 (1H, m), 1.30—1.
3
21 (2H, m), 1.10-0.91(14H, m), 0.90— 0.82 (6H, m), 0.61— 0.57( 2H, m) .
[0131] 3， .5，一ビス一 O—「（ 3 メチルブチル）ジイソプロビルシリル Ί一 2，ーシァノー 2，一
CNDAC塩酸塩（520mg, 1.8011111101)とィ匕合物53&(2.35g, 12.6mmol)を 用い、化合物 47と同様にして合成した。化合物 53(515mg, 46%)を白色泡状物質 として得た。
— NMR(CDC1 ) δ 7.78 (1Η, d, J = 7.4Hz), 6.30(1H, d, J = 5.9Hz),
3
5.72(1H, d, J = 7.4Hz), 4.76 (1H, t, J = 3.7Hz), 4.01— 3.86 (3H, m) , 3.64-3.60(1H, m), 1.52—1.49 (2H, m), 1.47—1.20 (4H, m), 1.0 6-1.00(28H, m), 0.89(12H, d, J = 5.1), 0.73— 0.65 (4H, m)； FAB— LRMS m/z 622 (MH+).
[0132] 実施例 54
3，一 O 「（3 メチルブチル）ジイソプロビルシリル Ί 2，一シァノー 2， -デォキシ 化合物 53(500mg, 0.805mmol)を用いて化合物 48と同様にして合成した。ィ匕 合物 54 (166mg, 50%)を白色泡状物質として得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 7. 79(1H, d, J = 7.4Hz), 7. 28 (2H, br d), 6.
6
25 (1H, d, J = 7. 3Hz), 5. 74 (1H, d, J = 7.4Hz), 4.43 (1H, t, J = 7. 9Hz) , 3. 96(1H, d, J=10. 2Hz), 3. 87— 3. 78 (3H, m), 1. 50—1. 38(1H, m), 1. 29-1. 22 (2H, m), 1. 02(14H, s), 0. 86 (6H, d, J = 6.4), 0. 69— 0. 6 2(2H, m)； FAB-LRMS m/z 437 (MH+). Anal. Calcd for C H N O
21 36 4 4
Si:C, 57. 77;H, 8. 31;N, 12. 83. Found: C, 57. 79;H, 8. 29;N, 12. 83.
[0133] 実施例 55
5，— O—（n—ブチルジイソプロビルシリル） 2，ーシァノー 2，ーデォキシ 1 β ジクロロメタン（5. 8mL)に 47a(500mg, 2. 90mmol)を溶解し、ここに N ブロモ スクシンイミド (463mg, 2. 60mmol)を 0°Cでカ卩え、室温で 2時間攪拌した。減圧下 溶媒を留去した。得られた残渣を DMF(2. 5mL)に溶解し、 CNDAC塩酸塩（500 mg, 1. 73mmol)とイミダゾール（531mg, 7. 80mmol)を加え、室温で一終夜攪 拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（0— 9%メタノール Zクロ口ホルム）により精製した、化合物 55(351mg, 48%)を 白色泡状物質として得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 7. 76(1H, d, J = 7.4Hz), 7. 26 (2H, br d), 6.
6
26 (1H, d, J = 5. 9Hz), 6. 21 (1H, d, J = 7. 3Hz), 5. 73(1H, d, J = 7.4Hz) , 4.46—4. 38(1H, m), 3. 95(1H, d, J = 9. 6Hz), 3. 86— 3. 74 (3H, m), 1 . 36-1. 30 (4H, m), 1. 01(14H, s), 0. 86— 0. 83 (3H, m), 0. 69— 0. 63( 2H, m)； FAB-LRMS m/z 423 (MH+). Anal. Calcd for C H N O Si
20 34 4 4
： C, 56. 84;H, 8. 11;N, 13. 26. Found: C, 56. 10;H, 8. 74 ;N, 12. 89.
[0134] 実施例 56
5，一 O—「（3 メチルブチル）ジイソプロビルシリル Ί 2，一シァノー 2， -デォキシ
CNDAC塩酸塩（49 lmg, 1. 70mmol)と化合物 53a(541mg, 2. 90mmol)を 用い、化合物 55と同様にして合成した。化合物 56(379mg, 51%)を白色泡状物質 として得た。
— NMR(DMSO— d ) δ 7.76(1H, d, J = 7.4Hz), 7.28 (2H, br d), 6.
6
25 (1H, d, J = 7.3Hz), 5.74 (1H, d, J = 7.4Hz), 4.43 (1H, t, J = 7.9Hz) , 3.96(1H, d, J=10.2Hz), 3.87— 3.78 (3H, m), 1.50—1.38(1H, m), 1.29-1.22 (2H, m), 1.02(14H, s), 0.86 (6H, d, J = 6.4), 0.69— 0.6 2(2H, m)； FAB-LRMS m/z 437 (MH+). Anal. Calcd for C H N O
21 36 4 4
Si:C, 57.77;H, 8.31;N, 12.83. Found: C, 57.38;H, 8.21;N, 12.68.
[0135] 実施例 57
(2 ェチノレブチノレ）ジシクロプロビルシラン（57a)
THF(lOOmL)にマグネシウム（2.43g, lOOmmol)と触媒量のヨウ素をカ卩え、ここ に窒素雰囲気下 1ーブロモー 2 ェチルブタン（13.8mL, lOOmmol)を 20分で滴 下し、室温で 1時間攪拌した。発熱反応が終息した後、さらに 50°Cで 5時間攪拌し、 2 ェチルブチルマグネシウムブロミド THF溶液を調製した。 THF(26mL)にトリクロ ロシラン（2.52mL, 25. Ommol)を溶解し、ここにシクロプロピルマグネシウムブロミ ド THF溶液（0.50M, lOOmL, 50mmol)を窒素雰囲気下、 0°Cで滴下し、室温で 1時間攪拌した。その混合液に臭化第一銅（286mg, 2. OOmmol)を加え、先に調 製した 2 ェチルブチルマグネシウムブロミド THF溶液（25. OmL)を 30分で滴下し 、 70°Cで 8時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液と n—ペン タンを加え、有機層を水で 3回、飽和食塩水で 1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を留去し、化合物 57a(510mg, 10%)を褐色液体として得た。
— NMR(CDC1 ) δ 3.61-3.60(1H, m), 1.38— 1.30 (5H, m), 0.90
3
-0.81 (6H, m), 0.65— 0.60 (6H, m), 0.37— 0.31 (4H, m), —0.45 -— 0.51 (2H, m).
[0136] 5，一 O—「（2 ェチルブチル）ジシクロプロビルシリル Ί 2，ーシァノー 2，一デォキ
CNDAC塩酸塩（500mg, 1.73mmol)と化合物 57a(510mg, 2.60mmol)を 用い、化合物 55と同様にして合成した。化合物 57(309mg, 40%)を白色泡状物質 として得た。
— NMR(DMSO d ) δ 7. 74(1H, d, J = 7.4Hz), 7. 28 (2H, br d), 6.
6
25 (1H, d, J = 5. 9Hz), 6. 21 (1H, d, J = 7.4Hz), 5. 77(1H, d, J = 7.4Hz) , 4.42-4. 34(1H, m), 3. 99— 3. 77 (4H, m), 1. 54—1. 39(1H, m), 1. 3 6-1. 29 (4H, m), 0. 85— 0. 80 (6H, m), 0. 60— 0. 50 (6H, m), 0.40— 0 . 32 (4H, m), -0. 38—— 0. 46 (2H, m)； FAB-LRMS m/z 447 (MH+)
[0137] 実施例 58
ジシクロプロピルイソブチルシラン（58a)
THF(26mL)にトリクロロシラン（2. 52mL, 25. Ommol)を溶解し、ここにシクロフ。 口ピルマグネシウムブロミド THF溶液（0. 50M, lOOmL, 50mmol)を窒素雰囲気 下、 0°Cで滴下し、室温で 1時間攪拌した。その混合液に臭化第一銅（286mg, 2. 0 Ommol)をカ卩え、イソブチルマグネシウムブロミド（1. 00M, 25. OmL, 25. Ommol )を 30分で滴下し、 70°Cで 8時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム 水溶液と n—ペンタンを加え、有機層を水で 3回、飽和食塩水で 1回洗浄した後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、減圧下蒸留により精製し、化合物 5 8a (沸点 20mmHg, 95— 100。C留分， 1. 46g, 35%)を無色液体として得た。
— NMR(CDC1 ) δ 3.45 (1Η, m), 1. 91— 1. 86(1H, m), 0. 99— 0. 95(
3
6H, m), 0. 63-0. 57 (6H, m), 0. 33— 0. 30 (4H, m), —0.43——0. 51(2 H, m).
[0138] 5，一O ジシクロプロピルイソブチルシリル 2，ーシァノー 2，ーデォキシ 1 β
CNDAC塩酸塩（500mg, 1. 73mmol)とィ匕合物 58a(438mg, 2. 60mmol)を 用い、化合物 55と同様にして合成した。化合物 58(247mg, 34%)を白色泡状物質 として得た。
— NMR(DMSO d ) δ 7. 75(1H, d, J = 7.4Hz), 7. 27 (2H, br d), 6.
6
24 (1H, d, J = 5. 8Hz), 6. 20 (1H, d, J = 7. 6Hz), 5. 77(1H, d, J = 7.4Hz) , 4.41—4. 34(1H, m), 3. 98— 3. 76 (4H, m), 1. 93— 1. 81 (1H, m), 1. 0 3-0.94 (6H, m), 0.60— 0.50 (6H, m), 0.39— 0.33 (4H, m), —0.36— — 0.51 (2H, m)； FAB-LRMS m/z 419 (MH+).
[0139] 実施例 59
「3— (tert ブトキシ）プロピル Ίジイソプロピノレシラン (59a)
1ーブロモー 3—(tert ブトキシ）プロパン（5.40g, 27.7mmol)を用い、化合物 51aと同様にして合成した。化合物 59a(3.10g, 49%)を褐色液体として得た。
— NMR(CDC1 ) δ 3.44 (1Η, br s), 1.58— 1.53 (2H, m), 1.26 (9H,
3
s), 1.10-0.96(16H, m), 0.83— 0.78 (2H, m) .
[0140] 5，一 O i「3— (tert ブトキシ）プロピル Ίジイソプロビルシリル } 2，ーシァノー 2，一
CNDAC塩酸塩（1. llg, 3.8411111101)とィ匕合物59&(2.90g, 12.6mmol)を用 い、化合物 55と同様にして合成した。化合物 59(425mg, 23%)を白色泡状物質と して得た。
— NMR(CDC1 ) δ 7.86 (1Η, d, J = 7.4Hz), 6.36 (1H, d, J = 6.5Hz),
3
5.81 (1H, d, J = 7.4Hz), 4.65(1H, t, J = 5.9Hz), 4.10— 3.93 (3H, m) , 3.34-3.30(1H, m), 1.66— 1.58 (2H, m), 1.15 (9H, s), 1.06— 1.0 4(16H, m), 0.73-0.67 (2H, m)； FAB-LRMS m/z 481 (MH+).
[0141] 実施例 60
ジイソプロピノレ（3 メトキシプロピノレ）シラン（60a)
THF(55mL)に 1ーブロモー 3—メトキシプロパン（9.18g, 60. Ommol)を溶解し 、ここにマグネシウム（1.53g, 62.9mmol)と触媒量のヨウ素をカ卩え、室温で 20分、 55°Cで 5分撹拌した。これをジイソプロピルクロロシラン（8.88mL, 52. Ommol)の THF(65mL)溶液に 5分で滴下し、室温で 1時間攪拌した。発熱反応が終息した後 、さらに 50°Cで 1.5時間攪拌した。飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液をカ卩えた後、ペンタ ンで抽出し、水で 6回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、 化合物 60a(10. lg, 89%)を黄色液体として得た。
— NMR(CDC1 ) δ 3.44 (1Η, br s), 3.35 (2H, t, J = 6.6Hz), 1.60—
3
1.72 (2H, m), 0.97—1.03(14H, m), 0.58— 0.64 (2H, m) . [0142] 5，一 O 「ジイソプロピル (3-メトキシプロピル）シリル Ί 2，一シァノ 2，一ぞォキ
Figure imgf000059_0001
ジジククロロロロメメタタンン（（66mmLL))にに化化合合物物 6600aa ((556655mmgg,, 33.. OOOOmmmmooll))をを溶溶解解しし、、ここここにに NN ブブ 口口モモススククシシンンイイミミドド（（553344mmgg,, 33.. OOOOmmmmooll))をを 00°°CCでで加加ええ、、室室温温でで 55分分攪攪拌拌ししたた。。減減圧圧 下下溶溶媒媒をを留留去去ししたた。。得得らられれたた残残渣渣をを DDMMFF ((44.. 55mmLL))にに溶溶解解しし、、 CCNNDDAACC塩塩酸酸塩塩（（8866 66mmgg,, 33.. OOOOmmmmooll))ととイイミミダダゾゾーールル（（5511 llmmgg,, 77.. 5511mmmmooll))をを加加ええ、、室室温温でで 11時時間間攪攪 拌拌ししたた。。反反応応液液ににメメタタノノーールル 00.. llmmLLをを加加ええたた後後、、酢酢酸酸ェェチチルルとと水水でで分分配配ししたた。。有有機機 層層をを飽飽和和食食塩塩水水でで洗洗浄浄ししたた後後、、無無水水硫硫酸酸ナナトトリリウウムムでで乾乾燥燥ししたた。。溶溶媒媒をを留留去去しし、、残残渣渣 にに tt——ブブチチルルメメチチルルエエーーテテルルををカカ卩卩ええてて結結晶晶化化ささせせ、、化化合合物物 6600 ((882200mmgg,, 6622%%))をを白白 色色粉粉末末ととししてて得得たた。。
—— NNMMRR ((DDMMSSOO dd )) δδ 77.. 7755 ((11HH,, dd,, JJ == 77.. 66HHzz)) ,, 77.. 2277,, 77.. 2255 ((eeaacchh 11
66
HH,, eeaacchh bbrr ss)) ,, 66.. 2255 ((11HH,, dd,, JJ== 55.. 99HHzz)) ,, 66.. 2211 ((11HH,, dd,, JJ == 77.. 33HHzz)) ,, 55.. 7733 ((11HH,, dd,, JJ == 77.. 66HHzz)) ,, 44.. 3388——44.. 4455 ((11HH,, mm)) ,, 33.. 7766—— 33.. 9977 ((44HH,, mm)) ,, 33.. 2277 ((22 HH,, tt,, JJ == 66.. 99HHzz)) ,, 33.. 2200 ((33HH,, ss)) ,, 11.. 5511—— 11.. 6611 ((22HH,, mm)) ,, 11.. 0011 ((1144HH,, ss)) ,, 00.. 6622--00.. 6699 ((22HH,, mm)) ..
[[00114433]] 実実施施例例 6611
((33 エエトトキキシシププロロピピルル））ジジイイソソププロロビビルルシシラランン（（6611aa))
TTHHFF ((3300mmLL))にに 11——ブブロロモモ 33 エエトトキキシシププロロパパンン（（55.. 8855gg,, 3355.. 00 mmmmooll))をを溶溶解解 しし、、ここここににママググネネシシウウムム（（990000mmgg,, 3377.. OOmmmmooll))とと触触媒媒量量ののヨヨウウ素素ををカカ卩卩ええ、、室室温温でで 3300 分分、、 6600°°CCでで 1100分分撹撹拌拌ししたた。。ここれれををジジイイソソププロロピピルルククロロロロシシラランン（（55.. 1122mmLL,, 3300.. OOmmmmoo 11))のの TTHHFF ((4400mmLL))溶溶液液にに滴滴下下しし、、室室温温でで 1155分分、、ささららにに 6600°°CCでで 11.. 55時時間間攪攪拌拌ししたた。。飽飽 和和塩塩ィィ匕匕アアンンモモ--ゥゥムム水水溶溶液液ををカカ卩卩ええたた後後、、ペペンンタタンンでで抽抽出出しし、、水水でで 66回回洗洗浄浄しし、、無無水水硫硫 酸酸ナナトトリリウウムムでで乾乾燥燥ししたた。。溶溶媒媒をを減減圧圧下下留留去去しし、、化化合合物物 6611aa ((66.. 5522gg,, 9922%%))をを黄黄色色 液液体体ととししてて得得たた。。
—— NNMMRR ((CCDDCC11 )) δδ 33.. 3366 -- 33.. 7755 ((55ΗΗ,, mm)) ,, 11.. 6611—— 11.. 7722 ((22HH,, mm)) ,, 11.. 2211 ((
33
33HH,, tt,, JJ == 77.. OOHHzz)) ,, 00.. 9977-- 11.. 0033 ((1144HH,, mm)) ,, 00.. 5577—— 00.. 6655 ((22HH,, mm)) ..
[[00114444]] 55，，一一 OO 「 Γ（(33 エエトトキキシシププロロピピルル））ジジイイソソププロロビビルルシシリリルル ΊΊ 22，，ー-シシァァノノー 22，，一一デデォォキキ * ジクロロメタン（8mL)に化合物 61a(809mg, 4. OOmmol)を溶解し、ここに N ブ 口モスクシンイミド（712mg, 4. OOmmol)を 0°Cで加え、室温で 10分攪拌した。減圧 下溶媒を留去した。得られた残渣を DMF(4. 5mL)に溶解し、 CNDAC塩酸塩（1. 26g, 4. 36mmol)とイミダゾール（681mg, 10. Ommol)を加え、室温で 3時間攪 拌した。反応液にメタノールを加えた後、酢酸ェチルと水で分配した。有機層を飽和 食塩水で 6回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣に t ブチルメチルエーテルをカ卩えて結晶化させ、化合物 61(1. 10g, 68%)を白色粉末 として得た。
— NMR(DMSO d ) δ 7. 75(1H, d, J = 7.4Hz), 7. 27, 7. 25 (each 1
6
H, each br s) , 6. 21 (1H, d, J=5. 9Hz), 6. 21 (1H, d, J = 7. 4Hz), 5. 73 (1H, d, J = 7.4Hz), 4. 37—4. 45(1H, m), 3. 76— 3. 98 (4H, m), 3. 38(2 H, q, J=6. 9Hz), 1. 50—1. 61 (2H, m) , 1. 01(14H, s), 0. 62— 0. 68 (2H , m)； FAB- LRMS (negative) m/z 451(M— H)_.
実施例 62
3 ' O 「（3 エトキシプロピル）ジイソプロビルシリル Ί 2 '—シァノー 2 ' デォキ ジクロロメタン（18mL)に化合物 61a(l. 82g, 8. 99mmol)を溶解し、ここに N— ブロモスクシンイミド（1. 60g, 8. 99mmol)を 0°Cでカ卩え、室温で 10分攪拌した。減 圧下溶媒を留去して得られた残渣を DMF(5mL)に溶解し、 CNDAC塩酸塩（866 mg, 3. OOmmol)とイミダゾール（1. 23g, 18. lmmol)を加え、室温で 20分、さら に 55°Cで 2時間攪拌した。反応液にメタノールを加えた後、酢酸ェチルと水で分配し た。有機層を飽和食塩水で 6回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 留去し、得られた残渣をメタノール（5mL)に溶解し、メタンスルホン酸（0. 33mL, 4 . 5mmol)を加え 0°Cで 30分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢 酸ェチルを加え、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（6%— 10%メタノー ル Zクロ口ホルム）により精製した。化合物 62(310mg, 23%)を白色泡状物質として H— NMR(DMSO d ) δ 7. 79(1H, d, J = 7. 6Hz), 7. 29, 7. 24 (each 1
6
H, each br s) , 6. 16(1H, d, J=7. 3Hz), 5. 77(1H, d, J = 7. 6Hz), 5. 21 (1H, t, J = 5.4Hz), 4. 63-4. 66(1H, m), 3. 79— 3. 87 (2H, m), 3. 56— 3. 77 (2H, m), 3. 39 (2H, q, J = 7. 1Hz), 1. 52—1. 60 (2H, m), 1. 08 (3H , t, J = 7. 1Hz), 1. 01(14H, s), 0. 67— 0. 70 (2H, m)； FAB-LRMS (nega tive) mZz 451(M— H)_.
実施例 63
5'— O 「tert—ブチルジ（3 エトキシプロピル）シリル Ί 2'—シァノー 2'—デォ
THF(13. 5mL)にマグネシウム（330mg, 13. 5mmol)と触媒量のヨウ素をカロえ、 ここに窒素雰囲気下 1ーブロモー 3 エトキシプロパン（2. 25g, 13. 5mmol)を 20 分で滴下し、室温で 1時間攪拌した。発熱反応が終息した後、さらに 50°Cで 4時間攪 拌した。これを tert ブチルジクロロシラン（1. 06g, 6. 75mmol)と臭化第一銅（20 mg, 0. 14mmol)の THF(6. 75mL)溶液に窒素雰囲気下、 0°Cで滴下し、 70°Cで 8時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液と n—ペンタンをカロ え、有機層を水で 3回、飽和食塩水で 1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を留去した後、得られた黄色液体をジクロロメタン（7.4mL)に溶解し、ここ に N ブロモスクシンイミド（642mg, 3. 61mmol)を 0°Cでカ卩え、室温で 10分攪拌し た。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を DMF (3. 3mL)に溶解し、 CNDAC塩酸 塩（530mg, 1. 85mmol)とイミダゾール（378mg, 5. 55mmol)を加え、 60。Cで一 終夜攪拌した。反応液にメタノールを加えた後、酢酸ェチルと水で分配した。有機層 を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られ た残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（0% 5%メタノール Zクロ口ホルム )により精製した。化合物 63(310mg, 23%)を黄色泡状物質として得た。
— NMR(DMSO d ) δ 7. 71 (1Η, d, J = 7. 6Hz), 7. 29, 7. 25 (each 1
6
H, each br s) , 6. 27(1H, m), 6. 20(1H, d, J = 7. 6Hz), 5. 73(1H, d, J = 7. 6Hz), 4. 38(1H, m), 3. 94(1H, dd, J = 2. 2, 11. 7Hz), 3. 86— 3. 75(3 H, m), 3. 37 (4H, q, J = 7. 1Hz) , 3. 29 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 3. 16(1H, d, J =5.4Hz), 1.56 (4H, m), 1.07 (6H, t, J = 7. 1Hz), 0.91 (9H, s), 0.63(
4H, m)； FAB -LRMS m/z 509 (MH+).
[0147] 以下の表 1〜表 11によって、上記実施例で得た化合物 1〜63の構造式を示す。
[0148] [表 1]
Figure imgf000062_0001
[0149] [表 2]
Figure imgf000063_0001
[0150] [表 3]
Figure imgf000064_0001
]
Figure imgf000065_0001
]
Figure imgf000066_0001
]
Figure imgf000067_0001
S9
C8M0C/900Zdf/X3d 60S080/900Z OAV [8挲] [SSTOj
Figure imgf000068_0001
99
C8M0C/900Zdf/X3d 60S080/900Z OAV
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
10]
Figure imgf000071_0001
11]
Figure imgf000072_0001
[0159] 〔薬理試験例 1〕
ヌード'マウス皮下 11重瘍移植系、経口投与における CNDACィ 合物の杭 11重瘍試,験
BALB/cA Jcl— nuマウス（日本クレア (株））に皮下継代したヒト大腸癌株 KM20 Cを 2mm角のフラグメントにし、 6週齢の BALBZcA Jcl— nuマウスの背部皮下に 移植した。移植カゝら 14日後に、腫瘍の長径及び短径を測定し、下記の式にて腫瘍体 積を算出後、各群の腫瘍体積にばらつきの無いように群分けを行った（1群当たり 6 匹)。
(式 1) Vt= l/2 (V1) X (Vs) 2
[式中、 Vtは腫瘍体積を示し、 VIは腫瘍長径を、 Vsは腫瘍短径を示す。 ]
[0160] lOOmMクェン酸緩衝液（pH6. 0)で調製した 0. 5%ヒドロキシプロピルメチルセル ロース溶液に各 CNDAC化合物をそれぞれ溶解あるいは懸濁し、群分けの翌日より 1日 1回 14日間連日経口投与した。投与量は CNDAC 18mgZkgZdayと等モル 数となる投与量に設定した。
群分けから 29日後に、各群のマウスの皮下移植腫瘍の長径及び短径を測定し、腫 瘍体積比（relative tumor volume, RTV)、腫瘍増殖抑制率（inhibition rate , IR)を下記の式力も算出し、抗腫瘍効果の判定を行った。試験結果を表 12に示し た。
(式 2) RTV=Vtl/Vt2
[式中、 RTVは腫瘍体積比を示し、 Vtlは判定日の腫瘍体積、 Vt2は群分け日の腫 瘍体積を示す。 ]
(式 3) IR(%) = [1 (RTVtest) / (RTVcont) ] X 100
[式中、 IRは腫瘍増殖抑制率を示し、 RTVtestは薬剤投与群の平均 RTV値、 RTV contは無処置群の平均 RTV値を示す。 ]
[0161] [表 12]
Figure imgf000073_0001
[0162] 表 12の結果より、本発明化合物が CNDACに比較して優れた抗腫瘍効果を有す ることが明ら力となった。
[0163] 〔薬理試験例 2〕
Donrvuラットにおける CNDAC化合物の薬物動餱試験
Donryuラット（日本チヤ一ルスリバ一、 5週齢）に対して CNDAC化合物を経口投 与時の血中 CNDAC濃度から、経口吸収性及び生体内での CNDACへの活性化 が優れたィ匕合物の選抜を行った。
Donryuラットに対して試験前日夕方より絶食した。試験日は午前中より CNDAC 化合物（CNDAC 30mgZkg等モル用量、 lOOmMクェン酸緩衝液（pH5.0)で 調整した 0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液にて溶解あるいは懸濁）を 経口投与し、 15, 30分， 1, 2, 4及び 8時間後に後大静脈より採血し血清を得た。 (1 ポイントあたり 3匹)得られた血清中の化合物濃度及び CNDAC濃度を HPLCにて測 定し、 0〜8時間における血中 CNDACの血中濃度下面積（area under concent ration, AUC)を算出し、下記の式より CNDAC化合物の血中 CNDAC放出量とし てのバイオアベイラビリティ（bioavalability、 BA)を算出した。試験結果を表 13に示 した。
(式 4) BA= [ (AUCtest) / (AUCcont) ] X 100 (%)
[式中、 BAはバイオアベイラビリティを示し、 AUCtestは CNDAC化合物（CNDAC 30mgZkg等モル用量）経口投与時の血中 CNDACの AUCを、 AUCcontは CN DAC 30mgZkg尾静脈内投与時の血中 CNDACの AUCを示す。 ]
[0164] [表 13] 実施例番号 BA (%)
2 19. 4
3 20. 6
6 22. 9
1 0 19. 3
1 9 45. 1
2 1 22. 8
23 19. 3
24 2 1. 0
25 42. 6
26 23. 5
27 25. 3
3 1 41. 4
32 24. 2
CNDAC 9. 2
P— CNDAC 14. 6
[0165] 表 13の結果より、本発明化合物は既知の経口 CNDAC化合物である P— CNDA cに比較しても、優れたノィォアベイラビリティを示すことが明らかとなつた。
[0166] 〔薬理試験例 3〕
SD (IGS)ラットにおける CNDAC化合物の薬物動餱試験
SD (IGS)ラット（日本チヤ一ルスリバ一、 8週齢）に対して CNDAC化合物を経口 投与時の血中 CNDAC濃度から、経口吸収性及び生体内での CNDACへの活性 化が優れたィ匕合物の選抜を行った。
試験日は午前中より CNDAC化合物（CNDAC lOmgZkg等モル用量、 100m Mクェン酸緩衝液（pH5. 0)で調製した 0. 5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース 溶液にて溶解あるいは懸濁）を経口投与し， 30分， 1, 2, 4, 6及び 8時間後に頸静 脈より採血し血清を得た。（1ポイントあたり 2ないしは 3匹)得られた血清中の化合物 濃度及び CNDAC濃度を LCZMSにて測定し、 0〜8時間における血中 CNDAC の血中濃度下面積（area under concentration、 AUC)を算出した。試験結果を 表 14に示した。
[0167] [表 14]
Figure imgf000075_0001
[0168] 表 14の結果より、本発明化合物は既知の経口 CNDAC化合物である P— CNDA
Cに比較しても、高 ヽ AUCを示すことが明らかとなつた。
[0169] 〔薬理試験例 4〕
ヌードマウス皮下腈瘍移植系、経口投与における CNDAC. P— CNDAC. 及び化 合物 19の等毒件用量における杭 11重瘍試,験
BALB/cA Jcl— nuマウス（日本クレア (株））に皮下継代したヒト大腸癌株 KM20
Cを 2mm角のフラグメントにし、 6週齢の BALBZcA Jcl— nuマウスの背部皮下に 移植した。移植から 15日後に、腫瘍の長径及び短径を測定し、下記の式にて腫瘍体 積を算出後、各群の腫瘍体積にばらつきの無いように群分けを行った（1群当たり 6 匹)。
(式 5) Vt= l/2 (V1) X (Vs) 2
[式中、 Vtは腫瘍体積を示し、 VIは腫瘍長径を、 Vsは腫瘍短径を示す。 ]
[0170] lOOmMクェン酸バッファー（pH5. 0)で調製した 0. 5%ヒドロキシプロピルメチル セルロース溶液に CNDAC、 P CNDAC及び化合物 19をそれぞれ溶解ある!/、は 懸濁し、群分けの翌日より、各化合物の等毒性用量を 1日 1回 14日間連日経口投与 した。
週に 2回、各群のマウスの皮下移植腫瘍の長径及び短径を測定し、腫瘍増殖の指 標として腫瘍体積比（relative tumor volume, RTV)を下記の式から算出し、抗 腫瘍効果の判定を行った。試験結果を図 1に示した。
(式 6) RTV=Vtl/Vt2
[式中、 RTVは腫瘍体積比を示し、 Vtlは判定日の腫瘍体積、 Vt2は群分け日の腫 瘍体積を示す。 ]
図 1の結果より、等毒性用量において、化合物 19は CNDAC、 P— CNDACと比 較して、強い腫瘍体積の縮小が認められた。さら〖こ、 CNDAC、 P— CNDACが腫瘍 消失が認められな力つたのに対し、化合物 19では、 6例中 3例で腫瘍消失が確認さ れ、本発明化合物の優れた抗腫瘍効果が明らかとなった。
[0171] 製剤例 1 錠剤
[0172] [表 15]
化合物 3 50 mg トウモロコシデンプン 50 mg 微結晶セルロース 50 m g ハイドロキシプロピルセルロース 15 m g 乳糖 47mg タルク 2mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
ェチルセルロース 3 Omg 不飽和グリセリド 2mg
二酸化チタン 2mg
[0173] 上記配合割合で、常法に従い、 1錠当たり 250mgの錠剤を調製した。
[0174] 製剤例 2 顆粒剤
[0175] [表 16]
Figure imgf000077_0001
[0176] 上記配合割合で、常法に従い、 1包当たり lOOOmgの顆粒剤を調製した。
[0177] 製剤例 3 カプセル剤
[0178] [表 17] 化合物 20 10 Omg
體 3 Omg
卜ゥモ Πコシデンプン 50 m g
微結晶セルロース 1 Omg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
[0179] 上記配合割合で、常法に従い、 1カプセル当たり 193mgのカプセル剤を調製した。
[0180] 製剤例 4 注射剤
[0181] [表 18]
Figure imgf000078_0001
[0182] 上記配合割合で、常法に従 ヽ、注射剤を調製した。
[0183] 製剤例 5 シロップ剤
[0184] [表 19]
Figure imgf000078_0002
[0185] 上記配合割合で、常法に従い、シロップ剤を調製した。
[0186] 製剤例 6 坐剤
[0187] [表 20] 化合物 32 30 Omg ウイテツブゾール W— 35 (登録商標、 ラ 140 Omg ゥリン酸からステアリン酸までの飽和脂肪
酸のモノー、 ジー及びトリーグリセライド
混合物、 ダイナマイトノーベル社製） 記配合割合で、常法に従!ヽ、坐剤を調製した。

Claims

請求の範囲 [1] 下記一般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000080_0001
[式中、 X及び Yは一方がシァノ基、他方が水素原子であることを示し、 R1及び R2は、 一方が水素原子、ァミノ基でモノ置換された炭素数 1乃至 6のアルキル基を有する力 ルポ-ル基、又は (R3) (R4) (R5) Si で表される基、他方が (R6) (R7) (R8) Si—で表 される基であることを示すか、又は一緒になつて式— Si (R9) (R10)—基を示し 6員の 環状基を形成してもよぐ R3、 R4、 R5、 R6、 R7又は R8は置換基を有してもよい炭素数 1乃至 10の直鎖状又は分岐状アルキル基、置換基を有してもよい炭素数 3乃至 6の 環状アルキル基、置換基を有してもよい炭素数 6乃至 14のァリール基、又は置換基 を有してもよい炭素数 6乃至 14のァリール基が 1又は 2個置換した炭素数 1乃至 6の アルキル基を示し、 R9及び R1C>は置換基を有してもよい炭素数 1乃至 6の直鎖状又は 分岐状アルキル基を示す。 ]
で表されるピリミジンヌクレオシドィ匕合物又はその塩。
[2] X及び Yは一方がシァノ基、他方が水素原子であり、 R1及び R2は、一方が水素原 子、ァミノ基でモノ置換された炭素数 1乃至 6のアルキルを有するカルボニル基、又 は 3) (R4) (R5) Si—で表される基、他方が (R6) (R7) (R8) Si—で表される基である ことを示すか、又は一緒になつて式 Si (R9) (R10)一基を示し 6員の環状基を形成 する化合物であり、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8は同一又は相異なって、炭素数 1乃至 6 の直鎖状又は分岐状アルコキシ基を有してもよい炭素数 1乃至 8の直鎖状又は分枝 状アルキル基、炭素数 3乃至 6の環状アルキル基、フエ-ル基、又はべンジル基であ る請求項 1記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
[3] X及び Yは一方がシァノ基、他方が水素原子であり、 R1が水素原子、バリル基、又 は 3) (R4) (R5) Si—で表される基であり、 R2が水素原子、又は (R6) (R7) (R8) Si- で表される基である化合物 (但し、 R1が水素原子又はバリル基のとき、 R2は水素原子 ではない）であり、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8は同一又は相異なって炭素数 1乃至 8の 直鎖状又は分枝状アルキル基、又は炭素数 3乃至 6の環状アルキル基である請求項 1乃至 2のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
[4] X及び Yは一方がシァノ基、他方が水素原子であり、 R1が水素原子、 Lーバリル基、 又は (R3) (R4) (R5) Si—で表される基であり、 R2が水素原子、又は (R6) (R7) (R8) Si —で表される基である化合物（但し、 R1が水素原子又は L—バリル基のとき、 R2は水 素原子ではない）であり、 R3、 R4、 R5のいずれか 1つ、又は R6、 R7、 R8のいずれか一 つ力 同一又は相異なって炭素数 3乃至 8の直鎖状又は分枝状アルキル基、又はシ クロプロピル基であり、残りが同一又は相異なって炭素数 1乃至 4の直鎖状又は分枝 状アルキル基である請求項 1乃至 3のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシドィ匕合 物又はその塩。
[5] X及び Yは一方がシァノ基、他方が水素原子であり、 R1が水素原子、 Lーバリル基、 トリイソプロビルシリル基、ジェチルイソプロビルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、 又はジメチル n—ォクチルシリル基であり、 R2が水素原子、 tert ブチルジメチルシリ ル基、トリイソプロビルシリル基、ジェチルイソプロビルシリル基、シクロプロピルジイソ プロビルシリル基、又はジメチルテキシルシリル基である化合物（但し、 R1が水素原子 又は L—バリル基のとき、 R2は水素原子ではない）である請求項 1乃至 4のいずれか に記載のピリミジンヌクレオシドィ匕合物又はその塩。
[6] 次の（a)〜 (k)の 、ずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩：
(a) 5，一 O トリイソプロビルシリル 2，一シァノ 2，一デォキシ 1— j8— D—ァラ ピノフラノシルシトシン
(b) 5，一 O ジェチルイソプロビルシリル 2，ーシァノー 2，一デォキシ—1 β D
(c) 5，— Ο ジメチルテキシルシリル 2， シァノ 2， デォキシ—1 β D ァ ラビノフラノシルシトシン (d) 5，一 O （ジメチル n ォクチルシリル） 2，ーシァノー 2，一デォキシ 1 j8
(e) 3，— O ジメチルテキシルシリル 2， シァノ 2， デォキシ—1 β D—
(f ) 3，一 Ο ジェチルイソプロビルシリル一 2，一シァノ一 2，一デォキシ—1 β D
(g) 3，一 Ο— (tert一ブチルジメチルシリル）一 2，一シァノ一 2，一デォキシ—1— 13
(h) 3 ' - 0 -トリイソプロビルシリル 2，一シァノ 2，一デォキシ 1— j8— D ァラ ピノフラノシルシトシン
(i) 3，— O ジメチルテキシルシリル 5，— O— (L—バリル） 2， シァノ 2， デ (j) 5 ' - 0 - (L—バリル） 3，— O— (tert—ブチルジメチルシリル）—2，—シァノー (k) 3，一 O シクロプロピルジイソプロビルシリル一 2，一シァノ一 2，一デォキシ一 1
[7] 請求項 1乃至 6のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシドィ匕合物又はその塩の有 効量と薬学的担体を含有する医薬組成物。
[8] 請求項 1乃至 6のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシドィ匕合物又はその塩の有 効量と薬学的担体を含有する抗腫瘍剤。
[9] 請求項 1乃至 6のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシドィ匕合物又はその塩の、医 薬製造のための使用。
[10] 医薬が、抗腫瘍剤である請求項記載の使用。
[11] 請求項 1乃至 6のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシドィ匕合物又はその塩の有 効量を投与することを特徴とする腫瘍の治療法。
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