WO2006106995A1 - アムラの抽出成分を配合したマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
アムラの抽出成分を配合したマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 Download PDFInfo
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Definitions
- the present invention relates to a novel matrix meta-oral protease inhibitor.
- the extracellular matrix is a biopolymer containing collagen, proteodarican, elastin and the like as main components, and plays a role in filling gaps existing between cells constituting the body tissue of mammals.
- MMP matrix metaprotease
- TMP tissue-derived meta-oral protease inhibitor
- MMP plays a central role in the degradation of extracellular matrix in various pathologies such as cancer (cancer) disease, ulceration, rheumatoid arthritis, osteoporosis, periodontitis and gingivitis. Quality (see Non-Patent Document 1).
- MMP whose activity has been enhanced by external stimuli such as ultraviolet rays, decomposes components important for maintaining the structure of the skin. Therefore, it has an aspect as a skin aging promoting factor that is activated by ultraviolet rays. Have both.
- MMP is produced by a wide variety of cells, including collagenase (MMP-1 and MMP-8), stromelysin (MMP-3), gelatinase (MMP-2 and MMP-9), etc. 10 More than one kind of enzyme molecular species power S has been reported so far (see Non-Patent Document 2).
- collagenase is not normally produced from epithelial cells, but it has been reported that it is expressed around the adhering epithelium and periodontal pocket epithelium of periodontal tissue (see Non-Patent Document 3). ).
- gelatinase has been reported to be produced by epithelial cell force due to stimulation by lipopolysaccharide derived from periodontal disease-causing bacteria, and to degrade type IV collagen, which is a component of the basement membrane. In other words, this suggests that it is closely correlated with the progression of periodontal disease as well as the ability to increase MMP activity.
- MMP inhibitors substances such as hydroxamic acid derivatives (see Patent Documents 1 and 2) and estaletin derivatives (see Patent Document 3) have been synthesized so far, and flavones derived from natural products have also been synthesized. Inhibitors containing sucrose and anthocyanins as active ingredients have also been proposed (see Patent Document 4). In addition, dexamethasone, a kind of darcocorticoids, has been synthesized as a substance that inhibits MMP production in cells (see Non-Patent Document 6).
- an inhibitor Z substance derived from a natural product for the collagenase described above an inhibitor containing hexex or a thin load extract as an active ingredient (see Patent Document 5), nordihydroguaya retech acid is effective.
- Ingredients see Patent Document 6
- Polypolenic Acid C as an active ingredient (see Patent Document 7)
- tetracyclic triterpene 20-carboxy- 16-hydroxy- 21- nor- 5
- Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 7-505387
- Patent Document 2 JP-A-8-81443
- Patent Document 3 JP-A-8-183785
- Patent Document 4 JP-A-8-104628
- Patent Document 5 JP-A-6-183990
- Patent Document 6 Japanese Patent Laid-Open No. 4-217626
- Patent Document 7 JP-A-9-40552
- Patent Document 8 Japanese Patent Laid-Open No. 9-235293
- Patent Document 9 Japanese Patent Laid-Open No. 2000-191487
- Patent Document 10 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-171307
- Non-Patent Document 1 Nakata, Okada, "Respiration", 18, 4, pp.365-371 (1999)
- Non-Patent Document 2 Yoshihara, Shinna, “Inflammation and Immunity", 2, pp.177-185 (1994)
- Non-Patent Document 3 M. Kylmaniemi, et al: J. Dent Res., 75, pp. 919-926 (1996)
- Non-Patent Document 4 M. Makela, et al: J. Dent Res., 73, pp. 1397-1406 (1994)
- Non-Patent Document 5 A. Haerian, et al: J. ClinPeriodontoL, 22, pp.505-509 (1995)
- Non-Patent Document 6 M. Kylmaniemi: J. Dent. Res., 75, pp.919-926 ( 1996)
- An object of the present invention is to provide a novel MMP inhibitor that has an excellent inhibitory effect on MMP activity and improves the preventive and therapeutic effects of oral diseases such as gingivitis and periodontitis.
- the gist of the present invention is a medicinal plant that has been well known since ancient times, and has been confirmed to be safe for humans.
- Amla (Latin scientific name: Emblica officinalis Gaer tn. Myrobalan) is an MMP inhibitor containing a separated component obtained by extraction with a solvent.
- the composition for oral cavity, foodstuffs, cosmetics, etc. which use the MMP inhibitor of this invention as an active ingredient are also provided.
- the invention's effect [0013] According to the present invention, a novel MMP inhibitor that has an excellent inhibitory effect on MMP activity and is suitable for use in the prevention and treatment of oral diseases such as gingivitis and periodontitis is realized. .
- oral compositions, foods, cosmetics, etc. that incorporate these MMP inhibitors as active ingredients, and eating or using them, the effects of MMP inhibitors can be enjoyed easily and continuously. Can do.
- an MMP inhibitor comprising a separation component obtained by extracting amla with a solvent.
- MMP inhibition refers to inhibition of enzyme activity of MMP and inhibition of production of MMP in Z or cells.
- the inhibition of intracellular MMP production means that the MMP produced by cells constituting the periodontal tissue of mammals suffering from diseases such as gingivitis and periodontitis are extracellular cells that exist between the periodontal tissues. It is to inhibit a series of actions that break down the matrix and lead to destruction of the tissue.
- Inhibition of MMP production means that cells constituting the periodontal tissue of mammals suffering from diseases such as gingivitis and periodontitis inhibit MMP production and accumulate MMP in the same tissue. By suppressing it, it means avoiding the destruction of periodontal tissue.
- Amla is a medicinal plant that has been used as a tonic in India since ancient times.
- the fruit contains about 3,000 mg of thermostable vitamin C, which is very well absorbed by the body, which is comparable to the total amount of vitamin C in 12 oranges. .
- the fruit of Amla activates living tissue, increases red blood cell count, cleansing action in the mouth, hemostasis of gum bleeding, visual acuity improvement, bone regeneration, promotion of hair and nail growth, prevention of white hair formation, blood sugar level It is said to act on regulation and reduction of gastrointestinal inflammation.
- the fruit of Amla is applied to an extraction process using a solvent.
- the fruit applied in the extraction process can be applied to the extraction process as it is, or after being physically crushed, or if necessary, dried and pulverized into a powder. it can.
- a solvent well known in the art can be used, for example, a lower alcohol, a polyhydric alcohol, a nonpolar solvent, a polar solvent, or the like is used. it can.
- Examples of the lower alcohol include alcohols having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, and butanol; examples of the polyhydric alcohol include glycerin and polyethylene glycol; and examples of the nonpolar solvent include pentane. Saturated hydrocarbons such as hexane, heptane, octane, nonane and decane; polar solvents include water, warm water (hot water), acetone, ethyl acetate, and methyl acetate.
- the solvent it is possible to select and use only one of the above-mentioned solvents, and it is also possible to use a combination of two or more kinds of solvents.
- the degreasing extraction treatment with a non-polar solvent may be followed by the extraction treatment with an arbitrary solvent or the extraction treatment with a water-containing organic solvent. .
- a method of immersing Amla fruit itself, a coarse powdered or cut product thereof, or a dried crushed product (powder) thereof in a solvent by cold immersion, digestion or the like, or heating and stirring.
- extracting a method of obtaining an extract containing a desired separated component through filtration, and a bar-collation method can also be used.
- the extract obtained as described above is used as it is, depending on the use mode, after removing unnecessary solid matter (solid content) by filtration or centrifugation, if necessary, or a solvent Can be used after partially evaporating and partially concentrated or dried.
- the separated product obtained by concentrating or drying may be used after being purified by washing with a non-soluble solvent, or it may be used by further dissolving or suspending it in an appropriate solvent. You can also.
- a fraction having a desired inhibitory activity is obtained and purified by using a conventional purification method such as a countercurrent distribution method or liquid chromatography. It is also possible to use it.
- the solvent extract obtained as described above can be processed into a dried concentrated extract form by a usual drying means such as reduced pressure drying or freeze drying.
- the MMP inhibitor of the present invention is effectively produced.
- An oral composition is also provided.
- the amount of the separated component obtained by extracting Amla in the oral composition of the present invention with a solvent is usually about 0.0001 to about 20% by weight, preferably about 0.0001 to about 20% by dry weight. It is prepared in the range of 10% by weight. This means that if the blending amount of the separated component is less than about 0.0001% by weight, the corresponding MMP inhibitory effect will not be expressed, while if it exceeds about 20% by weight, This is because the taste of the composition becomes unpleasant and the desired inhibitory effect cannot be obtained.
- Examples of the pressure-sensitive adhesive include water-soluble polymer substances derived from polysaccharides, cellulose polymer substances, synthetic polymer substances, natural polymer substances, amino acid polymer substances, rubber polymer substances, and the like. Is available.
- polysaccharides such as pullulan, pullulan derivatives and starch; hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methenoresenorelose, hydroxyethino retino resenorelose, canoleboxy methino rescenellose salts (carboxymethyl cellulose, Sodium carboxymethylcellulose and potassium ruboxymethylcellulose), methinoresanolose, ethyl cellulose, polyacrylic acid, polyacrylate (such as sodium polyacrylate and acrylic acid / octyl acrylate copolymer), meta Copolymers of acrylic acids (polymers of methacrylic acid and n-butyl acrylate, polymers of methacrylic acid
- Examples of the refreshing agent include 1-menthol, cQ-menthol, heart force oil, camphor, heart force water, borneol, peppermint essential oil, spearmint essential oil, and the like that are usable in the present invention. Any one of these can be used alone, or two or more can be used in combination.
- binders include sugars (such as glucose), sugar alcohols (such as sorbitol, xylitol, erythritol, mannitol), polybulurpyrrolidone, starches, macrogol, dextrin, tragacanth, gelatin, polybulul alcohol, Shellac, gum arabic, sodium alginate, hydroxypropylcellulose, and the like are available in the present invention, but are not limited to these. The above can also be used together.
- saccharin sodium, stepioside, stevia extract, aspartame, xylitol, starch syrup, honey, sorbitol, maltitol, mannitol, sugars (lactose, sucrose, fructose, glucose, etc.) are claimed in the present invention.
- the present invention is not limited to these, and any one of them can be used alone, or two or more can be used in combination.
- Natural flavors (spearmint oil, varnish oil, eucalyptus oil, wintergreen oil, cassia oil, clove oil, thyme oil, sage oil, lemon oil, orange oil, heart power oil, power rudamon oil, Coriander oil, mandarin oil, lime oil, lavender oil, rosemary oil, laurel oil, camomil oil, caraway oil, marjoram oil, bay oil, lemongrass oil, orina gum oil, pine-dollar oil, etc.), synthetic Perfume (Carbon, Anethole, Cineol, Methyl salicylate, Cynamic aldehyde, Eugenol, Thymol, Linalol, Linalyl acetate, Limonene, Menthone, Menthyl acetate, Pinene, Octylaldehyde, Citral, Pregon, Calbele acetate, Anisaldehyde Natural fragrances listed above and , Or the like blended fragrance obtained by mixing the selected fragrance arbitrarily
- disintegrants include starches, methylcellulose, crystalline cellulose, cellulose derivatives (such as sodium carboxymethylcellulose), alginic acid, alginates, carbonates, organic acids, polyvinylpyrrolidone, and crosslinked polybutyropyrrolidone in the present invention. It can be used, but not limited to these, only one of these can be used, or two or more can be used in combination.
- Lubricants include talc, metal sarcophagus, fatty acids (such as stearic acid), stearates (such as magnesium stearate), talc, sucrose fatty acid esters, hydrous silicon dioxide, light anhydrous key acid, dry water Acid-aluminum gel, macrogol, etc. can be used in the present invention, but are not limited to these, use only one of these V, or use two or more together You can also.
- blue No. 1, yellow No. 4, titanium dioxide, copper chlorophyllin sodium and the like are usable in the invention of the present application. Can be used, or two or more types can be used in combination.
- preservatives include benzoic acids, salicylic acids, sorbic acids, norabens, cetylpyridinium chloride, decalinium chloride, benzethonium chloride, benzalkonium chloride, chlorhexidine chloride, chlorhexidine darconate, isopropylmethylphenol, Forces that can be used in the present invention, such as trickle san, hinokitiol, phenol, etc., are not limited to these. Any one of these forces can be used, or two or more can be used in combination.
- sustained release modifier polyvinyl acetate, ethyl cellulose, aminoalkyl metaacrylate copolymer and the like that can be used in the present invention S, and any one of these not limited to these 1 It is possible to use only one type or use both.
- sucrose fatty acid ester polyoxyethylene hydrogenated castor oil, sorbitan monostearate, polysorbate, glyceryl monostearate, sodium lauryl sulfate, lauromacrogol and the like can be used in the present invention.
- a certain force is not limited to these. Either one of these may be used, or two or more may be used. The above can also be used together.
- solubilizer glycerin, concentrated glycerin, propylene glycol, ethanol, fluidized oil ⁇ raffin, purified water, macrogol, polysorbate, etc.
- solubilizer glycerin, concentrated glycerin, propylene glycol, ethanol, fluidized oil ⁇ raffin, purified water, macrogol, polysorbate, etc.
- Either one of these forces can be used, or two or more can be used in combination.
- wetting agent glycerin, propylene glycol, sorbitol liquid, water, ethanol, dilute ethanol and the like are usable in the present invention. Or, use two or more types together.
- lactic acid pantothenic acid, phosphate, malic acid, citrate, and the like can be used in the invention of the present application. Can be used, or two or more types can be used in combination.
- any of tablets, pills, granules, solutions, sheets, gels, pastes and the like can be used.
- periodontitis, gingivitis, periodontitis, wisdom teeth can be obtained by using a toothpaste, mouthwash, oral pasta, troche, etc.
- a toothpaste, mouthwash, oral pasta, troche, etc. Can effectively deal with prevention and treatment of oral diseases caused by destruction of periodontal tissues such as peritonitis and peri-implantitis
- Wikiyo Fraeniculum vulgare
- MMP-2 Active, Human
- MMP-9 Recombinant, Active (67kD) j (5 ⁇ g, CA LBIOCHEM, catalog # PF140), 30 mM
- HEPES pH 7.4 [contains 5 mM calcium chloride, 0.2 M sodium chloride, 0.02% sodium azide] Prepared with 2 ml and stored at -20 ° C.
- MMP-2 sample and MMP-9 sample placed the MMP-2 sample and MMP-9 sample converted to SDS with Tris-HCl (pH 6.8) [containing 10% SDS and 50% glycerol] in the grooves for 2.0 1, 1.5 1 sample application, respectively.
- Gelatin zymography was performed under an electric load condition of 250 V and 20 mA.
- a buffer solution for the electrophoresis phase of SDS-PAGE a buffer solution containing 25 mM Tris, 192 mM glycine, and 0.1% SDS was used. After finishing electrophoresis, 2.5% Triton
- the separation gel was immersed twice in a solution of X-IOO (SIGMA) at room temperature for 30 minutes to remove SDS. Then 50 mM Tris-HCl containing 200 mM sodium chloride, 5 mM calcium chloride, 0.02% sodium azide
- Example A gel for concentration [3% acrylamide ⁇ .8% bisacrylamide, 0.125M Tris-HCl (pH 6.8), 0.100% SDS, 0.095% APS, 0.250% TEMED], and incubated at 37 ° C for 19 hours. At this time, the sample solution of each dry extract (concentration of 1% and 0.1%) prepared in Example A was added to the Tris-HCl buffer.
- FIG. 1 (a) shows that Amla (Emblica officinalis
- Fig. 1 (b) shows the separated components obtained by extracting Wikiu (Foeniculum vulgare Mill.) With a solvent. This is the test area used. Then, the direction of the center line of the broken line added on each gel, the MMP-2 sample force is applied to the left lane, and the MMP-9 sample is placed in the right lane and subjected to electrophoresis. . Also, no MMP inhibitory component was included! /, The gel was used as a negative control, and the 0-phenantorin (ImM) gel was used as a positive control.
- Wikiu Freeniculum vulgare Mill.
- the MMP inhibitor of the present invention containing a separation component obtained by extracting Ammura (Emblica officinalis Gaertn.) With a solvent can exert an MMP inhibitory effect. confirmed. Further, the MMP inhibitor of the present invention has a low concentration. Nevertheless, it had sufficient MMP inhibitory activity for practical use.
- compositions for oral cavity were prepared by blending an amla extract (1.0%).
- the unit of the component blending amount in this example is expressed in wt% unless otherwise specified.
- Toothpastes were prepared by mixing and kneading the materials shown in Table 3 below at room temperature.
- the unit of the compounding amount in this example is expressed in weight% unless otherwise specified.
- the unit of the component blending amount in this example is expressed in weight% unless otherwise specified.
- a lotion was prepared by mixing the materials shown in Table 8 below at room temperature.
- the MMP inhibitor of the present invention is useful as a means for preventing and treating oral diseases such as gingivitis and periodontitis.
- FIG. L (a) Amla (Emblica officinalis Gaertn.) And (b) Wikiyo (Foeniculum vulgare Mill.
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Abstract
【課題】 マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)活性に対する阻害効果に優れた新規のＭＭＰ阻害剤を提供する。
【解決手段】 アムラ(Emblic officinalis
Gaertn.)の果実を溶媒で抽出して得られた分離成分を含むＭＭＰ阻害剤、および、当該ＭＭＰ阻害剤を含む口腔用組成物、食品および化粧品。
Description
ァムラの抽出成分を配合したマトリックスメタ口プロテアーゼ阻害剤 技術分野
[0001] 本願発明は、新規なマトリックスメタ口プロテアーゼ阻害剤に関する。
背景技術
[0002] 細胞外マトリックスは、コラーゲン、プロテオダリカン、エラスチンなどを主要な構成 成分とする生体高分子であって、哺乳動物の生体組織を構成する細胞間に存在す る間隙を埋める役割を果たしている。 これら細胞外マトリックスに作用してその分解 を促す金属酵素群が、一般に、マトリックスメタ口プロテアーゼ (以下、単に「MMP」と 称する）と呼ばれている。 そして、この細胞外マトリックスの代謝活動は、 MMPに特 異的な組織由来メタ口プロテアーゼインヒビター（以下、単に「TIMP」と称する）と M MPとの相互作用によって司られて!/、る。
[0003] MMPは、ガン (癌)疾患、潰瘍形成、慢性関節リュウマチ、骨粗鬆症、歯周炎、歯肉 炎等の種々の病態での細胞外マトリックスの分解にぉ 、て中心的な役割を果たす物 質である (非特許文献 1参照)。 また、紫外線などの外部刺激によって活性の亢進し た MMPが、皮膚の構造維持に重要な成分を分解してしまうことから、紫外線によつ て活性ィ匕する皮膚の老化促進因子としての側面も併せ持つている。
[0004] MMPは、多種多様の細胞によって産生されており、コラゲナーゼ（MMP-1および MMP- 8)、ストロメライシン（MMP- 3)、ゼラチナーゼ（MMP- 2および MMP- 9)な どの、 10種類以上の酵素分子種力 Sこれまでに報告されて 、る (非特許文献 2参照)。
[0005] この内、コラゲナーゼは、通常は、上皮系細胞からは産生されないが、歯周組織の 付着上皮および歯周ポケット上皮周辺に発現していることが報告されている（非特許 文献 3参照)。 また、ゼラチナーゼは、歯周病原因菌由来のリポ多糖などによる刺激 に起因して上皮細胞力 産生され、かつ基底膜の構成成分であるタイプ IVコラーゲ ンを分解することが報告されている。 つまり、このことは、 MMP活性の上昇力 歯周 病の病態の進行とも密接に相関していることを示唆しているものと考えられる。
[0006] 実際のところ、歯周病患者の口腔洗浄液、歯肉溝滲出液および唾液内に含まれる
MMP量は、歯周病患者の病態を反映しており、歯周病の治療処置を施すことによつ て、 MMP量が減少したことも報告されて ヽる (非特許文献 4参照)。 また、歯肉炎患 者と健常者が保有して ヽる MMPの量と TIMPの量を測定したところ、歯肉炎患者で の MMP量が非常に多ぐしかも、歯周炎患者に至っては MMP量が著量であったこ とも報告されて ヽる（非特許文献 5参照)。 従って、 MMPの酵素活性や MMP産生 を阻害する物質は、局所的炎症の悪ィ匕に伴う歯周疾患の病態進行の抑制を促す上 で有用であると考えられる。
[0007] MMP阻害剤としては、これまでに、ヒドロキサム酸誘導体 (特許文献 1〜2参照）や エスタレチン誘導体 (特許文献 3参照)などの物質が合成されており、また、天然物由 来のフラボン類やアントシァ-ジン類を有効成分とする阻害剤も提案されて 、る (特 許文献 4参照)。 また、細胞での MMP産生を阻害する物質として、ダルココルチコ イド類の 1種であるデキサメタゾンが合成されている（非特許文献 6参照)。
[0008] そして、前出のコラゲナーゼに対する天然物由来の阻害剤 Z物質として、荊芥ェキ スまたは薄荷エキスを有効成分とする阻害剤 (特許文献 5参照）、ノルジヒドログアヤ レテックアシッドを有効成分とする阻害剤（特許文献 6参照）、ポリポレニックアシッド C を有効成分とする阻害剤 (特許文献 7参照)、それに、ホウフクロウタケから分離精製 された四環式トリテルペンの 20- carboxy- 16- hydroxy- 21- nor- 5
a -7,9(11)- lanostadien- 3,24- dione (特許文献 8参照）などが、これまでに報告されて いる。
[0009] さらに、 MMPの活性のみならず、細胞での MMPの産生能力に対する阻害剤とし て、ブドウ種子エキスを有効成分とする阻害剤 (特許文献 9参照)も報告されている。 また、最近になって、マンネンタケの溶媒抽出物が、癌細胞が産生する MMPに対 して阻害活性を示す上に、 MMPが関与する癌転移をも抑制することが明らかにされ ている（特許文献 10参照)。
特許文献 1：特表平 7— 505387号公報
特許文献 2 :特開平 8— 81443号公報
特許文献 3 :特開平 8— 183785号公報
特許文献 4：特開平 8 - 104628号公報
特許文献 5 :特開平 6— 183990号公報
特許文献 6：特開平 4 - 217626号公報
特許文献 7 :特開平 9— 40552号公報
特許文献 8：特開平 9 - 235293号公報
特許文献 9：特開 2000 - 191487号公報
特許文献 10 :特開 2003— 171307号公報
非特許文献 1 :中田、岡田、「呼吸」、 18、 4、 pp.365- 371 (1999)
非特許文献 2 :吉原、新名、「炎症と免疫」、 2、 pp.177-185 (1994)
非特許文献 3 : M. Kylmaniemi, et al: J. Dent Res., 75,pp.919- 926 (1996) 非特許文献 4 : M. Makela, et al: J. Dent Res., 73,pp.1397-1406 (1994)
非特許文献 5 : A. Haerian, et al: J. ClinPeriodontoL, 22, pp.505- 509 (1995) 非特許文献 6 : M. Kylmaniemi: J. Dent. Res., 75, pp.919- 926(1996)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 本願発明は、 MMP活性に対する阻害効果に優れ、なおかつ歯肉炎や歯周炎など の口腔内疾患の予防効果および治療効果を改善する新規の MMP阻害剤の提供を 目的とする。
課題を解決するための手段
[0011] すなわち、本願発明の要旨とするところは、古来より周知の薬用植物であり、し力も ヒトに対する安全性が確認されている、ァムラ（ラテン語学名： Emblica officinalis Gaer tn.、英語学名： Emblic Myrobalan)を溶媒で抽出して得られた分離成分を含む MMP 阻害剤にある。 また、本願発明の他の態様によれば、本願発明の MMP阻害剤を 有効成分とする口腔用組成物、食品、化粧品なども提供される。
[0012] 本願発明者が鋭意研究を行ってきた結果、アムラを溶媒で抽出して得られた分離 成分が、 MMP阻害作用を奏するとの知見を得るに至り、歯肉炎や歯周炎 (歯周病） などの口腔内疾患の予防や治療などの用途への応用性を見出したのである。
発明の効果
[0013] 本願発明によると、 MMP活性に対する阻害効果に優れ、なおかつ歯肉炎や歯周 炎などの口腔内疾患の予防および治療などへの利用に好適な新規の MMP阻害剤 が実現されるのである。 また、これら MMP阻害剤を有効成分として取り込んだ口腔 用組成物、食品、化粧品などを調製し、これを摂食または使用することで、 MMP阻 害剤の作用を容易かつ持続的に享受することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 本願発明の MMP阻害剤の構成を、以下に、詳細に説明する。
[0015] 本願発明の一態様によれば、アムラを溶媒で抽出して得られた分離成分を含む MM P阻害剤が提供される。 なお、本明細書で使用する「MMP阻害」の表現は、 MMP の酵素活性の阻害および Zまたは細胞内での MMPの産生阻害を指すものである。 すなわち、細胞内での MMPの産生阻害とは、歯肉炎や歯周炎などの疾病に罹患 した哺乳動物の歯周組織を構成する細胞が産生した MMPが、歯周組織間に存在 する細胞外マトリックスを分解して、同組織の破壊に至らしめる一連の作用を阻害す ることである。 また、 MMPの産生阻害とは、歯肉炎や歯周炎などの疾病に罹患した 哺乳動物の歯周組織を構成する細胞が、 MMPの産生を阻害し、かつ同組織内で の MMPの蓄積を抑制することによって、歯周組織の破壊を免れることを意味してい る。
[0016] アムラは、古来よりインドにて主に強壮用剤として利用されている薬用植物である。
その果実には、身体への吸収性が非常に優れた約 3,000mgもの熱安定性のビタミ ン Cを含有しており、この含有量は、オレンジ 12個に含まれるビタミン Cの総量に匹敵 する。 そして、ァムラの果実が、生体組織の活性化、赤血球数の増大化、口腔内の 清浄作用、歯茎出血の止血、視力改善、骨の再生、毛髪および爪の成長促進、白髪 形成防止、血糖値調節、胃腸の炎症軽減などに対して作用すると言われている。
[0017] まず、ァムラの果実を、溶媒を用いた抽出工程に適用する。 抽出工程に適用され る果実は、そのままの状態で、または、物理的に破砕してから、あるいは、必要に応じ て、乾燥および粉砕して粉体に加工して力も抽出工程に適用することもできる。
[0018] この抽出工程で利用する溶媒としては、当該技術分野で周知の溶媒が利用可能で あり、例えば、低級アルコール、多価アルコール、非極性溶媒、極性溶媒などが使用
できる。
[0019] 低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアル コール、ブタノールなどの炭素数が 1〜4のアルコール；多価アルコールとしては、グ リセリン、ポリエチレングリコールなど；非極性溶媒としては、ペンタン、へキサン、ヘプ タン、オクタン、ノナン、デカンなどの飽和炭化水素;極性溶媒としては、水、温水 (熱 水）、アセトン、酢酸ェチル、酢酸メチルなどがある。 溶媒としては、前記したものの 内の単品だけを選択して利用できることは勿論、二種類以上の溶媒を組み合わせて 使用することもできる。 例えば、脂肪分の多い原料を用いる場合には、非極性溶媒 で脱脂抽出処理した後に、任意の溶媒で抽出処理を行ってもよぐあるいは含水有 機溶媒を用いて抽出処理を行うこともできる。
[0020] ァムラの果実の抽出方法としては、当該技術分野で周知の方法を用いることができ る。
[0021] 例えば、ァムラの果実そのもの、もしくはその粗粉碎物または裁断物、あるいはその 乾燥破砕物 (粉末)を、溶媒に、冷浸、温浸などして浸漬する方法や、加温して攪拌 しながら抽出を行って、濾過を経て所望の分離成分を含む抽出物を得る方法、それ にバーコレーシヨン法なども利用することができる。
[0022] このようにして得られた抽出物を、必要に応じて、濾過または遠心分離によって不 要な固形物（固形分)を除去した後に、使用態様に応じて、そのまま用いるか、または 溶媒を留去して一部濃縮または乾燥したものを用いることができる。 なお、濃縮また は乾燥して得られた分離物を、非溶解性溶媒で洗浄して精製して用いてもよぐある いは、このものをさらに適当な溶剤に溶解または懸濁して用 、ることもできる。
[0023] 別法として、得られた抽出物を、慣用されて 、る精製法、例えば、向流分配法や液 体クロマトグラフィーなどを用いて、所望の阻害活性を有する画分を取得および精製 して使用することも可能である。
[0024] さらに、前述したようにして得られた溶媒抽出物を、減圧乾燥、凍結乾燥などの通 常の乾燥手段によって、乾燥濃縮エキスの形態に加工して使用することも可能である
[0025] また、本願発明の好ま 、実施態様によれば、本願発明の MMP阻害剤を有効成
分とする口腔用組成物も提供される。 本願発明の口腔用組成物でのアムラを溶媒で 抽出して得られた分離成分の配合量は、通常は、乾燥重量でとして、約 0.0001〜約 2 0重量％、好ましくは、約 0.0001〜約 10重量％の範囲で調製される。 これはすなわ ち、分離成分の配合量が、約 0.0001重量％に満たないと、相応の MMP阻害効果が 発現されず、一方で、約 20重量％を超えてしまうと、服用時における口腔用組成物の 味が不快なものになってしまう上に、所望の阻害効果を獲得できないことによる。
[0026] そして、本願発明の MMP阻害効果に悪影響を及ぼすものでない限りは、口腔用 組成物、食品やィ匕粧品に一般的に用いられているその他の成分、例えば、粘着剤、 清涼剤、結合剤、甘味料、着香料、崩壊剤、滑沢剤、着色料、徐放調整剤、界面活 性剤、溶解剤、湿潤剤、 pH調整剤などを任意に加えることもできる。
[0027] 粘着剤としては、多糖類、セルロース系高分子物質、合成高分子物質、天然系高 分子物質、アミノ酸系高分子物質、ゴム系高分子物質などを由来とする水溶性高分 子物質が利用できる。 例えば、プルラン、プルラン誘導体およびデンプンなどの多 糖類；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピル メチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース 塩類（カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび力 ルボキシメチルセルロースカリウムなど）、メチノレセノレロース、ェチルセルロース、ポリ アクリル酸、ポリアクリル酸塩 (ポリアクリル酸ナトリウムおよびアクリル酸 ·アクリル酸ォ クチルエステル共重合体など）、メタアクリル酸類の共重合体 (メタアクリル酸とアタリ ル酸 n-ブチルの重合体、メタアクリル酸とメタアクリル酸メチルの重合体およびメタァ クリル酸とアクリル酸ェチルの重合体など）などのセルロース系高分子物質；カルボキ シビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー ルなどの合成高分子物質；レクチン、アルギン酸、アルギン酸塩 (アルギン酸ナトリウ ム、アルギン酸カリウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸プロピレングリコールェ ステル、アルギン酸トリエタノールァミン、アルギン酸トリイソプロパノールァミン、アル ギン酸アンモ-ゥム、アルギン酸ブチルァミンおよびアルギン酸ジァミルァミンなど）、 コンドロイチン硫酸ナトリウム、寒天、キトサン、カラギーナンなどの天然系高分子物質 ；コラーゲンおよびゼラチンなどのアミノ酸系高分子物質;および、アラビアガム、カラ
ャガム、トラガカントガム、キサンタンガム、ローカストビンガム、グァガム、タマリンドガ ムおよびジエランガムなどのゴム系高分子物質などが、本願発明にお 、て好適に利 用することができる。
[0028] 清涼剤としては、 1-メントール、 cQ-メントール、ハツ力油、カンフル、ハツ力水、ボルネ オール、ペパーミント精油、スペアミント精油などが本願発明において利用可能であ る力 これらに限定されるものではなぐこれらのいずれか 1種類のみを用いることも、 あるいは 2種類以上を併用することもできる。
[0029] 結合剤としては、糖類 (ブドウ糖など）、糖アルコール類 (ソルビトール、キシリトール 、エリスリトール、マン-トールなど）、ポリビュルピロリドン、デンプン類、マクロゴール 、デキストリン、トラガント、ゼラチン、ポリビュルアルコール、セラック、アラビアゴム、ァ ルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどが本願発明にお 、て利用可能 であるが、これらに限定されるものではなぐこれらのいずれ力 1種類のみを用いるこ とも、あるいは 2種類以上を併用することもできる。
[0030] 甘味料としては、サッカリンナトリウム、ステピオサイド、ステビアエキス、ァスバルテ ーム、キシリトール、水飴、蜂蜜、ソルビトール、マルチトール、マン-トール、糖類（乳 糖、白糖、果糖、ブドウ糖など)などが本願発明において利用可能であるが、これらに 限定されるものではなぐこれらのいずれか 1種類のみを用いることも、あるいは 2種類 以上を併用することもできる。
[0031] 着香料としては、天然香料 (スペアミント油、ァニス油、ユーカリ油、ウィンターグリーン 油、カシア油、クローブ油、タイム油、セージ油、レモン油、オレンジ油、ハツ力油、力 ルダモン油、コリアンダー油、マンダリン油、ライム油、ラベンダー油、ローズマリー油 、ローレル油、カモミル油、キャラウェイ油、マジョラム油、べィ油、レモングラス油、オリ ナガム油、パイン-一ドル油など）、合成香料 (カルボン、ァネトール、シネオール、サ リチル酸メチル、シンナミックアルデヒド、オイゲノール、チモール、リナロール、リナリ ールアセテート、リモネン、メントン、メンチルアセテート、ピネン、ォクチルアルデヒド、 シトラール、プレゴン、カルビールアセテート、ァニスアルデヒドなど）、前掲の天然香 料および,または合成香料から任意に選択した香料を混合して得た調合香料などが 本願発明において利用可能である力 これらに限定されるものではなぐこれらのい
ずれ力 1種類のみを用いることも、あるいは 2種類以上を併用することもできる。
[0032] 崩壊剤としては、デンプン類、メチルセルロース、結晶セルロース、セルロース誘導 体 (カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、アルギン酸、アルギン酸塩、炭酸塩 、有機酸、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビュルピロリドンなどが本願発明において利 用可能であるが、これらに限定されるものではなぐこれらのいずれか 1種類のみを用 V、ることも、あるいは 2種類以上を併用することもできる。
[0033] 滑沢剤としては、滑石、金属石鹼、脂肪酸 (ステアリン酸など）、ステアリン酸塩 (ステ アリン酸マグネシウムなど）、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、含水二酸化ケイ素、軽質 無水ケィ酸、乾燥水酸ィ匕アルミニウムゲル、マクロゴールなどが本願発明において利 用可能であるが、これらに限定されるものではなぐこれらのいずれか 1種類のみを用 V、ることも、あるいは 2種類以上を併用することもできる。
[0034] 着色料としては、青色 1号、黄色 4号、二酸化チタン、銅クロロフィリンナトリウムなど が本願発明において利用可能である力 これらに限定されるものではなぐこれらの V、ずれか 1種類のみを用いることも、あるいは 2種類以上を併用することもできる。
[0035] 防腐剤としては、安息香酸類、サリチル酸類、ソルビン酸類、ノ ラベン類、塩化セチ ルピリジニゥム、塩化デカリニゥム、塩化べンゼトニゥム、塩化ベンザルコニゥム、塩化 クロルへキシジン、ダルコン酸クロルへキシジン、イソプロピルメチルフエノール、トリク 口サン、ヒノキチオール、フエノールなどが本願発明において利用可能である力 これ らに限定されるものではなぐこれらのいずれ力 1種類のみを用いることも、あるいは 2 種類以上を併用することもできる。
[0036] 徐放調整剤としては、ポリ酢酸ビニル、ェチルセルロース、アミノアルキルメタアタリ レートコポリマーなどが本願発明において利用可能である力 S、これらに限定されるも のではなぐこれらのいずれか 1種類のみを用いることも、あるいは双方を併用するこ とちでさる。
[0037] 界面活性剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、モ ノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル流酸ナ トリウム、ラウロマクロゴールなどが本願発明において利用可能である力 これらに限 定されるものではなぐこれらのいずれか 1種類のみを用いることも、あるいは 2種類以
上を併用することもできる。
[0038] 溶解剤としては、グリセリン、濃グリセリン、プロピレングリコール、エタノール、流動 ノ《ラフィン、精製水、マクロゴール、ポリソルベートなどが本願発明において利用可能 であるが、これらに限定されるものではなぐこれらのいずれ力 1種類のみを用いるこ とも、あるいは 2種類以上を併用することもできる。
[0039] 湿潤剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール液、水、エタノール 、希エタノールなどが本願発明において利用可能である力 これらに限定されるもの ではなぐこれらのいずれか 1種類のみを用いることも、あるいは 2種類以上を併用す ることちでさる。
[0040] pH調整剤としては、乳酸、パントテン酸、リン酸塩、リンゴ酸、クェン酸などが本願発 明において利用可能である力 これらに限定されるものではなぐこれらのいずれか 1 種類のみを用いることも、あるいは 2種類以上を併用することもできる。
[0041] 本願発明の口腔用組成物の剤型としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、液剤、シート剤、 ゲル剤、ペースト剤などのいずれでも利用可能である。 とりわけ、本願発明の口腔 用組成物を歯科製剤とする場合には、練歯磨、洗口液、口腔用パスタ、トローチなど の形態とすることで、歯周炎、歯肉炎、歯根膜炎、智歯周囲炎、インプラント周囲炎な どの歯周組織の破壊に起因する口腔内疾患の予防および治療に有効に対処できる
[0042] 以下に、本願発明をその実施例に沿って説明するが、この実施例の開示に基づい て本願発明が限定的に解釈されるべきでないことは勿論である。
実施例
[0043] A: MMP阻害剤の調製
ァムラ (Emblica officinalis Gaertn.)果実の乾燥物 100gに、 900mlの 50%エタノールを カロえて、常温で 7日間かけて抽出を行った。 その後、抽出液を濾過し、得られた濾 液を濃縮乾固して、 1.9gのァムラ乾燥エキスを得た。
[0044] なお、対照試料として、ウイキヨゥ (Foeniculum vulgare
Mill.)果実の乾燥物 20gを選択し、このものに、 400mlの精製水を加え、 90〜100°Cで 2 時間かけて抽出を行った。 その後、抽出液を濾過し、得られた濾液を濃縮乾固して
、 1.4gのウイキヨゥ乾燥エキスを得た。
[0045] このようにして得た各乾燥エキスの 0.02g/ml(2%W/V)を、抽出工程で用いた溶媒 に溶解して調製した溶液を、後続の実施例で用いた。
[0046] B： MMP阻害効果の検定
実施例 Aで調製した MMP阻害剤に関して、ゼラチナーゼ（MMP-2および MMP-
9)の酵素活性に対する効果を、ゼラチンザィモグラフィーを用いて検定した。
[0047] MMP- 2試料として、「MMP- 2, Active, Human」（5 μ g、 CALBIOCHEM,カタログ #
PF023)を、 30mM HEPES (pH
7.4) [5mM塩化カルシウム、 0.2M塩化ナトリウム、 0.02%アジ化ナトリウムを含有] 2ml で調整し、— 20°Cで保管した。
[0048] 同様に、 MMP- 9試料として、「MMP- 9, Recombinant, Active (67kD)j (5 μ g、 CA LBIOCHEM,カタログ #PF140)を、 30mM
HEPES (pH 7.4) [5mM塩化カルシウム、 0.2M塩化ナトリウム、 0.02%アジ化ナトリウム を含有] 2mlで調整し、—20°Cで保管した。
[0049] 次に、 10%SDS-PAGEゲル [lmm厚の分離用ゲル； 0.3mg/mlゼラチン、 10%のァク リルアミド Ζθ.8%ビスアクリルアミド、 0.100%SDS (ドデシル硫酸ナトリウム)、 0.085%A PS (アデ-リル硫酸)、 0.130%TEMED(N,N,N',N，-テトラメチルエチレンジァミン)を含 有]を準備した。 次いで、 250mM
Tris-HCl (pH 6.8) [10%SDS、 50%グリセロールを含有]で SDS化した MMP- 2試料 および MMP-9試料をそれぞれ 2.0 1、 1.5 1サンプルアプライ用の溝に置き、常法 に従って、 250V、 20mAの電気負荷条件下で、ゼラチンザィモグラフィーを実施した。
[0050] SDS- PAGEの泳動相用の緩衝液は、 25mM Tris、 192mMグリシン、および 0.1%SDS を含む緩衝液を用いた。 電気泳動を終えた後、 2.5%Triton
X-IOO (SIGMA)の溶液に、分離用ゲルを、室温下で、 30分間、 2回浸漬して、 SDSを 除去した。 その後、 200mM塩化ナトリウム、 5mM塩化カルシウム、 0.02%アジ化ナト リウムを含む 50mM Tris-HCl
(pH 7.4)を、濃縮用ゲル [3%のアクリルアミド Ζθ.8%ビスアクリルアミド、 0.125M Tris- HCl
(pH 6.8)、 0.100%SDS、 0.095%APS、 0.250%TEMEDを含有]に浸漬し、 37°Cで、 19 時間インキュベートした。 この際に、実施例 Aで調製した各乾燥エキス（1%および 0 .1%の濃度）の試料溶液を、 Tris-HCl緩衝液に加えた。
[0051] 反応終了後に、濃縮用ゲルを、 0.2%ゲルコードブルー染色剤 (GelCode Blue Sta in
Reagent)の溶液に浸漬し、 1時間、振とうした。 その後、蒸留水で洗浄して脱色を行 い、ゼラチナーゼ活性は、青色のゲル上で染色されないバンドとして出現した（図 1)
[0052] 図 1に関して、図 1(a)は、ァムラ (Emblica officinalis
Gaertn.)を溶媒で抽出して得られた分離成分を用いた試験区であり、また、図 1(b)は 、ウイキヨゥ (Foeniculum vulgare Mill.)を溶媒で抽出して得られた分離成分を用いた 試験区である。 そして、各ゲル上に追記された破線中心線の向力つて左側のレー ンには MMP- 2試料力 また、右側のレーンには MMP-9試料が置かれて、泳動に 付されて 、る。 また、 MMP阻害成分を全く含まな!/、ゲルを、ネガティブコントロール とし、そして、 0-フエナント口リン（ImM)のゲルを、ポジティブコントロールとした。
[0053] ゲル上に現れた非染色バンド（白抜き部分)を目視して、実施例 Aで調製した MM P阻害剤の MMP阻害効果を、顕著な阻害効果 (+++)、強度の阻害効果 (++)、通常 の阻害効果 (+)および阻害効果無し (-)、との 4段階評価に従って等級付けを行った 。 その評価結果を、以下の表 1にまとめた。
[0054] [表 1]
[0055] C :口腔用組成物の調製
ァムラ抽出物（1.0%)を配合した各種口腔用組成物を調製した。
[0056] なお、本実施例での成分配合量の単位は、特に断りのな 、限り、重量％で表示し てある。
[0057] 1 :練歯磨剤
以下の表 2に記載の材料を、常温下で、混合および練合して練歯磨剤を調製した。
[0058] [表 2]
2 :練歯磨剤
以下の表 3に記載の材料を、常温下で、混合および練合して練歯磨剤を調製した。
[0059] [表 3]
3 :洗口液
以下の表 4に記載の材料を、常温下で、混液して洗口液を調製した。
[0060] [表 4]
D.食品の調製
ァムラ抽出物（1.0%)を配合した各種食品を調製した。
[0061] なお、本実施例での成分配合量の単位は、特に断りのな 1、限り、重量％で表示し てある。
[0062] 1 :チューインガム
以下の表 5に記載の材料を、常温下で、混合してチューインガムを調製した。
[0063] [表 5]
2 :岡形製剤 (錠剤）
以下の表 6に記載の材料を、常温下で、混合、打錠して錠剤を調製した。
[0064] [表 6]
ボリテキス卜ロース 7.00
シュガーエステル 2.00
キシリト一ル 15.00
ァムラ抽出物 0.50
香 料 1.00
パラチノース 残部
八 π き口+ T 100.00
3遍
以下の表 7に記載の材料を、常温下で、混合して飴菓子 (キャンディー)を調製した
[0065] [表 7]
ァムラ抽出物（1.0%)を配合した各種ィ匕粧品を調製した。
[0066] なお、本実施例での成分配合量の単位は、特に断りのな 1、限り、重量％で表示し てある。
[0067] 1:化粧水
以下の表 8に記載の材料を、常温下で、混合して化粧水を調製した。
[0068] [表 8] グリセリン 5.00 ポリオキシエチレンソルビタン ノラウレート （20 Ε.0) 1.50 エタノール 10.00 ァムラ抽出物 0.50 防腐剤 ·酸化防止剤 適量 香 料 ½直 精製水 残部
口 100.00
2 :化粧クリーム
以下の表 9に記載の材料を、常温下で、混合して化粧クリームを調製した。
[0069] [表 9]
3 :
以下の表 10に記載の材料を、常温下で、混合して乳液を調製した。
[0070] [表 10]
[0071] 本願発明の MMP阻害剤は、歯肉炎や歯周炎などの口腔内疾患を予防および治 療するための手段として有用である。
図面の簡単な説明
[0072] [図 l](a)ァムラ (Emblica officinalisGaertn.)および (b)ウイキヨゥ (Foeniculumvulgare Mill.
)を溶媒抽出して得た分離成分を含む試料に関して実施した電気泳動の結果を示す
図である。
Claims
[1] ァムラ（Emblica officinalis Gaertn.)を溶媒で抽出して得られた分離成分を含む、こ とを特徴とするマトリックスメタ口プロテアーゼ阻害剤。
[2] 請求項 1に記載のマトリックスメタ口プロテアーゼ阻害剤を含む口腔用組成物。
[3] 請求項 1に記載のマトリックスメタ口プロテアーゼ阻害剤を含む食品。
[4] 請求項 1に記載のマトリックスメタ口プロテアーゼ阻害剤を含む化粧品。
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