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WO2006016689A1 - Ｅｐ４アゴニストを含有してなる下部尿路系疾患の予防および／または治療剤 - Google Patents

Ｅｐ４アゴニストを含有してなる下部尿路系疾患の予防および／または治療剤 Download PDF

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WO2006016689A1
WO2006016689A1 PCT/JP2005/014875 JP2005014875W WO2006016689A1 WO 2006016689 A1 WO2006016689 A1 WO 2006016689A1 JP 2005014875 W JP2005014875 W JP 2005014875W WO 2006016689 A1 WO2006016689 A1 WO 2006016689A1
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alkyl
substituted
ring
hydroxy
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PCT/JP2005/014875
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroki Okada
Takayuki Maruyama
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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Definitions

  • the present invention comprises EP 4 agonist useful as a medicine (1) preventive or therapeutic agent for lower urinary tract disease, (2) bladder capacity or bladder compliance And (3) an agent for protecting the bladder mucosa and / or bladder epithelial cells and promoting Z or regeneration.
  • Lower urinary tract disease is a disorder in the bladder and its drainage tract that is recognized and diagnosed as a lower urinary tract symptom.
  • Lower urinary tract symptoms are categorized into urination symptoms, post urination symptoms, urinary storage symptoms, genital and / or lower urinary tract pain.
  • Urination symptoms are symptoms in the urination phase, such as urinary dysfunction, urinary division, urinary disruption, urination delay, abdominal pressure urination, and terminal dropping.
  • Post-urinary symptoms are symptoms that occur immediately after urination, such as residual urine sensation and post-urine dripping.
  • Urinary symptom refers to symptoms such as daytime frequent urination, nighttime frequent urination, urgency of urine, urinary incontinence, increased or decreased bladder perception.
  • Genital and Z or lower urinary tract pain includes bladder pain, urethral pain, vulvar pain, vaginal pain, scrotal pain, perineal pain, pelvic pain.
  • causes of lower urinary tract symptoms are: (1) spinal cord injury, cerebrospinal tumor, cerebrospinal vascular disorder, myelitis, multiple sclerosis, Parkinson's disease, spinal meningocele, uterine cancer radical surgery, rectal cancer radical surgery Disorders of the nerves that control the bladder and Z or urethral sphincter, etc. due to (2) cystitis, prostatitis, lower ureteral stones, irritation to the bladder mucosa by bladder wall lesions such as bladder cancer, bladder muscle layer Inflammation or fibrosis, (3) urethral sphincter damage, (4) prostatic hypertrophy, prostate cancer, bladder neck sclerosis, urethral stricture, etc. Presence of obstructive lesions of the urethra due to. Treatment is based on the treatment of each causative disorder, but if that is not possible, symptomatic treatment is performed.
  • Cystitis a lower urinary tract disease
  • Cystitis is primarily an infectious or non-infectious inflammation in the bladder mucosa and submucosa, but sometimes extends to the muscle layer.
  • it is classified into acute cystitis and chronic cystitis according to the clinical course, and is classified into simple cystitis and complicated cystitis according to the presence or absence of obstructive disease of the lower urinary tract.
  • simple cystitis is acute and responds well to antibiotics, but complex cystitis is chronic and often difficult to respond to antibiotics, which are refractory cystitis Sometimes called.
  • Refractory cystitis is called primary interstitial cystitis when the cause cannot be identified, whereas interstitial cystitis with the causes described in (1) to (5) below, Bacterial refractory cystitis, hemorrhagic cystitis, eosinophilic cystitis, etc. are called secondary interstitial cystitis.
  • Bacterial tuberculosis is representative of bacterial refractory cystitis.
  • Bladder tuberculosis is a strong bladder inflammatory condition and the power of pyouria Normal antibiotics are ineffective.
  • Hemorrhagic cystitis is cystitis with the main complaint of strong hematuria, the cause of which varies and is not a single disease.
  • the main causes are: (1) viruses such as adenovirus and influenza virus, (2) bacteria and other microorganisms such as E.
  • primary interstitial cystitis refers to severe frequent urination (for example, urination about 6 to 70 times a day may be necessary) and urinary storage symptoms such as urgency, urinary bladder It is positioned as a chronic inflammatory disease of the bladder interstitium of unknown origin without urinary tract infection or specific pathological findings, mainly due to genital and / or lower urinary tract pain and discomfort during and after urination It has been.
  • NASH National Institute of Health
  • GAG glycosylaminoglycan
  • hepatic preparations with the expectation of hydroexpansion that mechanically expands the fibrotic and contracted bladder, mucosal repair, anti-inflammatory action, anti-allergic action, C-fiber activation suppression, dimethyl
  • Intravesical infusion treatments such as sulfoxide preparations, hyaluronic acid preparations, resin ferritoxin preparations, and botulinum toxin preparations are performed.
  • the improvement of symptoms by anticholinergic drugs, a frequent urination drug that suppresses bladder smooth muscle movement is exceptional, and heparinanaguchi pentoic acid polysulfate in anticipation of mucosal repair, anti-inflammatory action, etc.
  • Anti-depressant, analgesic 'anti-inflammatory, anti-convulsant, anti-histamine and anti-allergic drug in anticipation of administration of sodium (Elmiron: registered trademark), analgesic action, anti-inflammatory action, anti-allergic action, etc.
  • analgesic action anti-inflammatory action, anti-allergic action, etc.
  • no useful therapeutic drug has been found yet.
  • prostaglandin (PG) E 2 is known as a metabolite in the arachidonic acid cascade. It is known to have various physiological and pharmacological functions such as action, blood pressure lowering action, and diuretic action.
  • EP 4 agonist does not show hyperurination in the lower urinary tract disease model induced by cyclophosphamide and improves its frequent urination symptoms that, (2) and EP 3 ⁇ GORE - When the scan bets to bladder ⁇ input, since the bladder irritation is induced, in particular, selective EP 4 ⁇ GORE - with the strike, no side effects lower (3) EP 4 agonist is useful for preventing and / or treating urinary tract diseases. They found improved bladder compliance, and (4) EP 4 agonists found to protect and / or promote regeneration of bladder mucosa and Z or bladder epithelial cells, completing the present invention.
  • An agent for improving bladder compliance and Z or bladder capacity comprising EP 4 agonist
  • EP 4 agonist and heparin formulation dimethyl sulfoxide formulation, hyaluronic acid formulation, rejuferatoxin formulation, botulinum 'toxin formulation, sodium pentasulfate formulation, antidepressant, antibiotic, analgesic' anti-inflammatory drug, Anticonvulsant
  • EP 4 is the general formula (I)
  • T represents an oxygen atom, a halogen atom or an optionally substituted acyloxy group
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyloxy group, or a C 1-6 acyloxy group.
  • U represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • X and Y each independently represents a methylene group, an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom which may have a substituent, but X and Y are simultaneously Represents an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom which may have a substituent
  • A represents a spacer having 1 to 8 atoms in the main chain which may have a substituent.
  • D represents an optionally protected acidic group
  • R 2 and R 3 each independently represents an optionally substituted alkyle group or a halogen atom
  • R 4 represents a substituent.
  • Z represents one configuration or J3—configuration or a mixture of any proportions thereof.
  • the EP 4 agonist has the general formula (IA)
  • R 19A and R 2DA each independently represent (1) a hydrogen atom, (2) a C 1-10 alkyl group, or ( 3) represents a halogen atom
  • T A represents (1) an oxygen atom or (2) a sulfur atom
  • X A represents (1) one CH 2 — group, (2) — O— group, or (3) — S— represents a group
  • a A represents A 1A or A 2A
  • a 1A is (1) a linear C 2-8 alkylene group optionally substituted by 1 to 2 C 1-4 alkyl groups , (2) linear C 2-8 alkenylene group optionally substituted with 1-2 C 1-4 alkyl groups, or (3) substituted with 1-2 C 1-4 alkyl groups
  • a 2A represents one G 1 A — G 2A — G 3A — group
  • 0 represents (1) 1-2.
  • R 3A represents (1) a hydrogen atom or (2) C 1 to 10 alkyl group
  • R 4A represents (1) C 1-10 alkyl group or (2) phenol group
  • D represents (1) —CH 2 OH group, (2) —CH 2 OR 5 A group, (3) hydroxyl group, (4) —OR 5A group, (5) formyl group, (6) —CONR 6A R 7A group, (7) —C ONR 6A S0 2 R 8A group, (8) —CO — (NH—amino acid residue—CO) mA — OH3 ⁇ 4, (9) —O— (CO—amino acid residue—NH)
  • R 5A represents a C 1-10 alkyl group
  • R 6A and R 7A each independently represent (1) a hydrogen atom or (2) a C 1-10 alkyl group
  • R 8A represents R 9A represents a C 1-10 alkyl group substituted with a ru group
  • R 9A may be (1) 1 to 3 C 1-10 alkyl groups, C 1-10 alkoxy groups or a halogen atom.
  • R 1 () A represents (1) a phenol group or (2) a C 1-10 alkyl group, mA represents 1 or 2, Z 1A represents (1) a C 1-15 alkylene group, (2) C 2-15 alkenylene group, or (3) C 2-15 alkynylene group, Z 2 A is (1) —CO— group, (2) —OCO—group> (3) —COO— group , (4) —CO NR 11A — group, (5) — NR 12A CO— group, (6) — O— group, (7) — S— group, (8) — SO single group, (9) —SO 2 — group, (10 ) — NR 13A — group, (11) one NR 14A CONR 15A — group, (12) — NR 16A COO— group, (13) — OCONR 17A — group, or (14) — OCOO represents one group, Z 3 A is (1) hydrogen atom, (2) C 1-15 alkyl group, (3) C 2-15 alkenyl group, (4) C 2-15
  • R 27A is (1) Represents a hydrogen atom or (2) a C 1-10 alkyl group, ring 1 A , ring 2 A , ring 5 A , ring 6 A , and ring 7 A may be (1) partially or fully saturated C 3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aryl, or (2) containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms, part or Represents a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heteroaryl which may be fully saturated, ring 3 A and ring 4 A are: (1) a phenyl group, (2) a phenol Group, or (3) represents a furyl group, ring 6 A and ring 7 A are; May be substituted with up to 3 R 28A , and R 28A may
  • T A is an oxygen atom
  • X A is a —CH 2 — group
  • a A represents A 1A
  • D A represents D 1A
  • E A represents E 2A
  • ring 5 A does not represent a C 3-7 cycloalkyl group, a phenyl group, a phenyl group, or a furyl group
  • ring 6 A represents a phenyl group, at least one phenyl group Of R 28A .
  • Compounds represented by] a salt thereof, N- Okishido thereof or a solvate thereof, or a prodrug, or agent of the 1, 8 or 9 wherein the cyclodextrin clathrates thereof, 13.
  • R 1B represents hydroxy, C ⁇ -6 alkyloxy, or NR 6B R 7B group (wherein R 6B and R 7B independently represent a hydrogen atom or C 1-4 alkyl).
  • R 2B is an oxygen atom, halogen atom or O—COR 8B group (in the group,
  • R 8B represents C 1-4 alkyl, phenyl or phenyl (C 1-4 alkyl).
  • R 3B represents a hydrogen atom or hydroxy
  • R 4aB and R 4 bB each independently represent a hydrogen atom or C 1-4 alkyl
  • R 5B is a phenyl substituted with the following groups: Represents the group:
  • cycloalkyl (C 1-4 alkyloxy) 1 C 1-4 alkyl, (0 phenyloxy C 1-4 alkyl, (g) phenyl C 1-4 alkyloxy — C 1-4 alkyl, (h) C 1-4 alkylthio-one C 1-4 alkyl, i) C 2 -4 alkenylthio mono C1-4 alkynole, (j) C2-4 alkynylthio mono C1-4 alkyl, (k) C3-7 cycloalkylthio mono C1-4 alkyl, 0) C3-7 cyclo Alkyl (C1-4 alkylthio) 1 C1-4 alkyl, (m) phenylthio1 C1-4 alkyl, or (n) phenoly C1-4 alkylthio1 C1-4 alkynole,
  • a method for improving bladder compliance and / or bladder capacity characterized by administering an effective amount of EP 4 agonist to a mammal during the lactation period,
  • a method for protecting and / or promoting regeneration of bladder mucosa and / or bladder epithelial cells characterized by administering an effective amount of EP 4 agonist to a mammal,
  • EP 4 agonist to produce an agent for protecting and / or promoting regeneration of bladder mucosa and / or bladder epithelial cells.
  • examples of the “cyclic group” in the “cyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 4 include a carbocycle or a heterocycle.
  • examples of the carbon ring include C 3 to 15 monocyclic or polycyclic carbocycles, spiro-bonded polycyclic carbocycles or bridged polycyclic carbocycles.
  • C 3-15 monocyclic or polycyclic carbocycles include C 3-15 monocyclic or polycyclic unsaturated carbocycles, carbocycles that are partially or fully saturated.
  • -Hydroazulene indene, perhydroindene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, perhydronaphthalene, heptalene, hydrohydroheptalene, biphenylene, as-indacene, s— Examples include dasene, isanaphthylene, isanaphthene, fluorene, phenalene, phenanthrene, and anthracene ring. Examples of spiro-linked polycyclic carbocycles include spiro [4. 4] nonane, spiro [4. 5] decane, spiro [5.
  • bridged polycyclic carbocycles include bicyclo [2. 2. 1] heptane, bicyclo [2. 2. 1] heptane 2-en, bicyclo [3. 1. 1] heptane, bicyclo [3 1. 1] Hepta-2-en, Bicyclo [3. 2. 1] Octane, Bicyclo [2. 2. 2] Octane, Bicyclo [2. 2. 2] Talented 2—Yen, Adamantane, Examples include a nordamantane ring.
  • examples of the C 3-15 monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic ring include benzene, azulene, naphthalene, futanal, and anthracene ring.
  • examples of the heterocyclic ring include, for example, a 3 to 15-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and / or a sulfur atom, and a spiro bond.
  • examples include polycyclic heterocycles and bridged polycyclic heterocycles.
  • a 3- to 15-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and / or sulfur atoms includes oxygen, nitrogen and / or sulfur.
  • 3 to 15 membered monocyclic or polycyclic unsaturated heterocycles containing 1 to 5 heteroatoms selected from yellow atoms, and heterocycles partially or fully saturated are included.
  • spiro-linked bicyclic heterocycles examples include azaspiro [4.4] nonane, azaspiro [4.5] decane, azaspiro [5.5] undecane ring, and the like.
  • Bridged bicyclic heterocycles include, for example, azabicyclo [2.2.1] heptane, azabicyclo [3. 1. 1] heptane, azabicyclo [3.2.1] octane, azabicyclo [2 2. 2] Examples include octane ring.
  • a 3 to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic heterocycle containing 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, nitrogen atom, Z or sulfur atom For example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, furan, thiophene, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, brazan, oxadiazonole, thiadiazonole, indonorole, isoinole Orchid, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, indazole, quinoline, isoquinoline, purine, phthalazine, pteridine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzoxazolone, ben Chiazo
  • Examples of the “substituent” in the “cyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 4 include (a) an alkyl group optionally having substituent (s), and (b) having a substituent. (C) an alkyl group which may have a substituent, (d) a carbocyclic group which may have a substituent, and (e) a substituent.
  • examples of the ⁇ kill group '' include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, propyl, isoptinole, sec-petitzole, tert-butinole, pentyl, isopentyl, nepentyl pentinole, hexyl, heptyl, octyl, noel, decyl, undecyl, Examples thereof include linear or branched C 1-15 alkyl groups such as dodecyl, tridecyl, tetradecyl and pentadecyl groups.
  • the substituent of the alkyl group includes a hydroxyl group, an amino group, a carboxynole group, a cyano group, a nitro group, a mono- or di-C 1-10 alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino, propinoreamino, dimethinoreamino, jetinoreamino, etc. ), C 1-10 alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, t-butoxy, hexyloxy, octyloxy, decanyloxy, etc.), c
  • acyloxy groups eg, acetyloxy, ethanolyloxy, propanoinoreoxy, butanoinoreoxy, pentanoinoreoxy, hexanoinoleoxy group, etc.
  • C 1-10 alkylcarbonyloxy groups eg, acetooxy, ethylcarbonyl) Xy, etc.
  • carbocyclic ring represents the same meaning as the carbocyclic ring in the “cyclic group” in the “cyclic group optionally having substituents” It represents the same meaning as the heterocyclic ring in the “cyclic group” in the “optionally selected cyclic group.”
  • Halogen atom the same meaning as described above
  • substituted with 1 to 3 halogen atoms C 1-10 alkoxy group for example, monofluoromethoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, etc.
  • —O-carbocycle (as described above Represents the same meaning as the carb
  • alkenyl group in the “alkenyl group optionally having substituent (s)” as the substituent include, for example, ether, propenyl, butyr, and pageage. 2 / Le, Pentenole, Pentagenore, Hexeninore, Hexageninore, Hepte Ninore, Heptajenore, Otathenore, Octagenore, Nonnunore, Nonageninore, Deceninore, Decadenisenore, Undecenide And straight chain or branched C 2-15 alkyl group such as a group.
  • the substituent of the alkyl group has the same meaning as the substituent in the above-mentioned “alkyl group optionally having substituent (s)”.
  • Examples of the “anolecule / le group” in the “alkyl group optionally having substituent (s)” as the substituent include, for example, ethu ⁇ propie ⁇ /, butche ⁇ ⁇ , ptazinyore, pentunore, pentadienore, Hexnore, Hexazininole, Heptininore, Heptaziye 7le, Otache Nore, Octajininore, Nonininore, Nonazinyl, Decynyl, Decadiel, Undecinizore, Dodecinore, Tridecynole, Tetradecenyl Alternatively, branched C 2 to 15 ′ alkyl groups and the like can be mentioned.
  • the substituent of the alkyl group has the same meaning as the substituent in the above-mentioned “alkyl group optionally having substituent (s)”.
  • the carbocyclic ring in the “optionally substituted carbocyclic group” as the substituent is the carbocyclic ring in the “cyclic group” in the aforementioned “optionally substituted cyclic group”. Means the same.
  • the substituent of the carbocycle for example, a linear or branched C 1-15 alkyl group (the same meaning as the alkyl group in the above-mentioned “alkyl group which may have a substituent”) may be used. ), Linear or branched C.
  • alkyl group (the same meaning as the alkenyl group in the above-mentioned “alkyl group which may have a substituent”), linear Or a branched C 2 to 15 alkynole group (which has the same meaning as the alkynyl group in the “optionally substituted alkynyl group”), a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group ( For example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, ptoxy, isobutyloxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.), thiol group, C1-6 alkylthio group (for example, methylthio, ethylthio, propyl) Pyrthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, tert-butinoretio, pentylthio, hexylthio, etc.), amino group, monon
  • heterocyclic ring in the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent is the heterocyclic ring in the “cyclic group” in the aforementioned “optionally substituted cyclic group”. Means the same.
  • the substituent of the heterocyclic ring has the same meaning as the substituent in the above-described “'carbocyclic group optionally having substituent”.
  • Examples of the compound include: (i) an optionally substituted alkyl group (having the same meaning as described above), (ii) an optionally substituted alkenyl group (as described above) ), ( ⁇ ) Alkynyl group which may have a substituent (same meaning as described above), (iv) Carbocyclic group which may have a substituent ( (V) a heterocyclic group which may have a substituent (same meaning as described above), (vi) an acyl group (for example, formyl, Acetyl, propanoyl, bivalloyl, butanol, pentanoyl, hexanoyl C 1-6 alkanoyl groups such as isomers thereof, C 6-10 aromatic carbocycl
  • Examples of the “optionally substituted rubamoyl group” as a substituent include an unsubstituted rubamoyl group, N-mono-C 1-6 alkyl rubamoyl (for example, N-methylcarbamoyl, N— Tylcarbamoyl, N-propylcarpamoinole, N-Isopropinorecanolevamoy / Le, N-Putinorecanolevamoinole, N-Isoptylcarbamoyl, N- (tert-butyl) Force rubermoyl, N-pentyl N-hexylcarbamoyl, etc.), N-mono-carbamoinole, etc., N-mono-C 6-10 valinole force / levamoinole, N, N-di C 1-6 aranolyl-kill force rubamoyl (eg, N, N-dimethylcarbam
  • Examples of the “optionally substituted sulfamoyl group” as the substituent include an unsubstituted sulfamoyl group, N-mono-C 1-6 alkylsulfamoyl (for example, N-methylsulfamoyl, N —Ethylsulfamoyl, N-propylsulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-butylsulfamoinole, N—Isopti / Les / Lefamoinole, N— (tert-Butinole) Xylsulfamoyl etc.), N— N-mono-C 6-1 0 allyres norefa moinole, such as Fuenores norefamoire.
  • N-mono-C 1-6 alkylsulfamoyl for example, N-methylsulfamoyl, N —Ethylsulfam
  • N, N-di-C 1-6 alkylsulfamoyl for example, N, N-dimethyls norefamoinole, N, N-jeti / resnorefamoinole, N, N-dipropinolesnore famoyl, N, N-dibutylsulfamoyl, N, N-dipentylsulfamoyl, N, N-dihexylsulfamoyl, N N-G C 6-10 aryl sulfamoyl, N-C 6-10 aryl sulfamoyl, etc.
  • N, N-di-C 1-6 alkylsulfamoyl for example, N, N-dimethyls norefamoinole, N, N-jeti / resnorefamoinole, N, N-dipropinolesnore famoyl, N
  • N-C 1-6 alkyl sulfa Moyl eg N-phenyl-N-methylsulfamoyl, N-phenyl-1-N-ethylsulfamoyl, N-phenyl-1-N-propylsulfamoyl, N-phenyl-1-N-butylsulfamoyl, N-phenyl
  • One N-pentinolesulfamoyl N-phenyl-1-N-hexylsulfamoyl, etc.
  • the "aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)" represented by R 4 includes, for example, an alkyl group optionally having substituent (s), substituent (s) Represents an alkenyl group which may have a substituent, an alkynyl group which may have a substituent, etc., wherein “an alkyl group which may have a substituent” or “has a substituent.
  • the “optional alkyl group” or the “alkyl group optionally having substituent (s)” is the “alkyl group optionally having substituent (s)” defined in the substituent in the aforementioned cyclic group,
  • an alkenyl group optionally having a substituent” or “an alkynyl group optionally having a substituent” is represented.
  • examples of the “C 1-6 alkyloxy group” represented by R 1 include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pent / reoxy, hexoxy groups and the like.
  • examples of the “C 1-6 acyloxy group” represented by R 1 include acetyloxy, ethanoyloxy, propanoyloxy, butanoyloxy, pentanoyloxy, hexanoyloxy groups and the like.
  • the “optionally substituted alkyl group” represented by R 2 or R 3 is defined as the “optionally substituted alkyl group” defined in the above-mentioned R 4 . The same meaning as "
  • halogen atom represented by R 2 or R 3 represents the same meaning as described above.
  • the “acyloxy group in the optionally substituted acyloxy group j represented by T” includes, for example, C 1-10 alkanoyloxy such as acetyloxy, propanoyloxy, bivalyloxy and the like. Groups and the like.
  • the “substituent” in the “optionally substituted acyloxy group” represented by T is the substituent in the “optionally substituted alkyl group” defined in R 4 described above. Represents the same meaning as the group.
  • the “substituent” in the “nitrogen atom optionally having substituent (s)” represented by X and Y is “alkyl group optionally having substituent (s)” or “ A cyclic group optionally having substituent (s), wherein the “alkyl group optionally having substituent (s)” or “cyclic group optionally having substituent (s)” in R 4 It has the same meaning as the defined “alkyl group optionally having substituent (s)” or “cyclic group optionally having substituent (s)”.
  • the “spacer having 1 to 8 atoms in the main chain” in the “spacer having 1 to 8 atoms in the main chain which may have a substituent” represented by A Means the interval between 1 to 8 atoms.
  • “the number of atoms in the main chain” is counted so that the atoms in the main chain are minimized.
  • the number of atoms of 1,4 or 1 is 4 and the number of atoms of 1,3—phenylene is 3.
  • Examples of the “spacer having 1 to 8 atoms in the main chain” include C 1-8 alkylene, C 2-8 alkenylene group, C 2-8 alkynylene group, cyclic group, etc.
  • the carbon atoms in these groups are replaced by 1-5 oxygen, nitrogen, sulfur, force, thiocarbol, sulbuyl, and sulfonyl groups at structurally possible positions. It may be.
  • Examples of the C 1-8 alkylene group include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, otatamethylene group and the like.
  • Examples of the C 2-8 alkenylene group include, for example, etylene, propenylene, ptenylene, ptagenelene, pentulene, pentageylene, hexenylene, hexagenylene, heptenylene, heptagenelene, otaterylene, octagenylene group, etc. Is mentioned.
  • C 2-8 alkylene groups include, for example, ethynylene, propylene, petitylene, butazinylene, pentylene, pentadiylene, hexylene, hexazinylene, heptylene, heptadylene, octylene. And octadinylene group.
  • the “cyclic group” has the same meaning as the “cyclic group” in the “cyclic group optionally having substituent (s)” defined in R 4 described above.
  • the “substituent” represented by the “spacer having 1 to 8 atoms in the main chain which may have a substituent” is the above-mentioned “alkyl group which may have a substituent”. It has the same meaning as “substituent”. These optional substituents may be substituted at substitutable positions of 1 to 10, preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • the “optionally protected acidic group” represented by D represents an “acidic group” which may be protected by a “protective group”.
  • the “acidic group” include: , (A) hydroxyl group, (b) formyl group (-CHO), (c) alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutyoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc. 1-6 alkoxy groups, C 6-10 aryloxy groups such as phenoxy, etc.), (d) carboxyl groups (—COOH), (e) sulfo groups (one SO 3 H), (0 sulfonamides (one SO. NH.
  • R 1Q1 has a hydrogen atom or a substituent.
  • an alkyl group which may have the same meaning as the “alkyl group optionally having substituent (s)” defined in R 4 described above. )), (G) Phosphono group
  • “Bronsted acid” refers to a substance that gives hydrogen ions to other substances. Examples of the "nitrogen-containing ring residue having a hydrogen atom that can be deprotonated” include
  • Suitable “acidic groups” include a carboxyl group or a hydroxyl group. More preferably, a carboxyl group is mentioned.
  • the “protecting group” in the “optionally protected acidic group” represented by D includes (a) an optionally substituted alkyl group (the “substituted group defined in R 4 described above”). The same meaning as “an alkyl group which may have a group” is represented.), (B) a cyclic group which may have a substituent (which may have a substituent as defined in R 4 described above) It represents the same meaning as “good cyclic group”. ), (C) Amino group optionally having substituent (s)
  • amino acid means an amino acid residue of a natural amino acid or non-natural amino acid
  • the natural amino acid or abnormal amino acid includes, for example, glycine, alanine, parin, leucine, isoleucine, serine, Threonine, Cystine, Methionine, Proline, Asparagine, Gnoretamine, Phenololealanine, Tyrosine, Tryptophan, Ryo Spartic acid, Glutamic acid, Lysine, Argyyun, Histidine, ⁇ -arayun, Cistachioyun, Cystine, Homoserine, Lonelysin Nonoleucine, Nonorevaline, Onorenitine, Sanorecosin, Tyronin and the like.
  • this amino acid contains an amino group, those in which the amino group is substituted with a substituent of the amino group described above are also included.
  • R 19A and R 2Q A each independently represents (1) a hydrogen atom, (2) a C 1-10 alkyl group, or (3) represents a halogen atom
  • T A represents (1) an oxygen atom or (2) a sulfur atom
  • X A represents (1) one CH 2 — group, (2) —0— group, or ( 3) represents an —S— group
  • a A represents A 1A or A 2A
  • a 1A is (1) linear C 2 which may be substituted with 1 to 2 C 1-4 alkyl groups ⁇ 8 alkylene group, (2) a linear C 2-8 alkenylene group optionally substituted with 1 to 2 ⁇ 1-4 alkyl groups, or (3) 1 to 2 C 1-4 alkyls Represents a linear C 2-8 alkylene group which may be substituted with a group
  • a 2A represents one G 1A —G 2A — G 3A — group
  • G 1A represents (1) 1-2 C 1 Linear C 1-4 alkylene group
  • R 3A represents S0 2 R 4A group
  • R 2A represents (1) C 1 to: L 0 alkyl group, (2) phenol group, and (3) C 1 to 10 alkyl group substituted with a phenol group.
  • (4) represents a biphenyl group
  • R 3A represents (1) a hydrogen atom or (2) a C 1-10 alkyl group
  • R 4A represents (1) a C 1-10 alkyl group or (2) phenyl.
  • D 2A represents (1) —CH 2 OH group, (2) —CH 2 OR 5A group, (3) hydroxyl group, (4) one OR 5A group, (5) formyl group, (6) — CONR 6A R 7A group, (7) — CONR 6A S0 2 R 8A group, (8) — CO— (NH—amino acid residue—one CO) mA — OH group, (9) — O— (CO— 1 amino acid residue NH) mA — H group, (10) — COOR 9A group, (11) -00—1 1 group, (12) — COO— Z 1A — Z 2 A — Z 3A group, (13 )
  • R 5A represents a C 1-10 alkyl group
  • R 6A and R 7A each independently represent (1) a hydrogen atom or (2) a C 1-10 alkyl group
  • R 8A represents a fuel group. Represents a C 1-10 alkyl group substituted with R 9A (1) 1 to 3 ⁇ 1 ⁇
  • R 11A , R 12A , R 13A , R 14A , R 15A , R 16A , R 17A and R 18A each independently represent (1) a hydrogen atom or (2) a C 1-15 alkyl group
  • R 11A and Z 3 A together with the nitrogen atom to which the group is attached may represent a 5- to 7-membered monocyclic saturated heterocycle, which further includes an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. It may contain one heteroatom selected from the atoms, E A represents E 1A or E 2 A, E 1A is (1) a C 3-7 cycloalkyl group, or (2) ring 3 represents a, E 2A is (1) C.
  • Ring 3 A may be substituted with 1 to 2 R 21A
  • C 3-7 cyclohexane represented by E 2 A may be substituted with R 21A and Z or R 22A.
  • alkyl group is always substituted with one R 21A or R 22A, is In 1-2 or R 21A and Z may be substituted with R 22A, ring 4 A is always substituted with one R 22A, further 1-2 R 21A and Z or R 22A
  • the ring represented by the nitrogen atom to which R 11 A and the Z 3 A group are bonded, or ring 2 A may be substituted with R 23A
  • R 21A is (1) C 1-10 alkyl group, (2) C 1-10 alkoxy group, (3) halogen atom, (4) ether group, (5) C substituted with 1 to 3 halogen atoms 1 to 10 alkyl group, or (6) represents a full group
  • R 22A represents (1) C 2 to 10 alkenyl group, (2) C 2 to: L 0 alkyl group, (3) C 1 to: L 0 alkylthio group, (4) hydroxyl group, (5) —NR 24 AR 25 A group, (6) C 1-10 alkyl group substituted with C 1-10 alkoxy group,
  • R 24A , R 25A and R 26A Each independently represents (1) a hydrogen atom or (2) a C 1-10 alkyl group, R 23A is (1) a C 1-15 alkyl group, (2) a C 2-15 alkyl group, (3) a C 2-15 alkyl group, or (4) a C 1-10 alkoxy group, a C 1-10 alkylthio group, or a C 1-10 alkyl-NR 27A — group substituted with a C 1-10 alkyl group.
  • R 27A represents (1) a hydrogen atom or (2) a C 1-10 alkyl group
  • ringl A , ring 2 A , ring 5 A , ring 6 A , and ring 7 A are (1) -parts or All may be saturated C 3-15 monocyclic, bicyclic Or a tricyclic carbocyclic aryl, or (2) part or all of which may contain 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms may be saturated 3 to Represents a 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heteroaryl
  • ring 3 A and ring 4 A represent (1) a chayl group, (2) a phenyl group, or (3) a furyl group
  • Ring 6 A , and ring 7 A may be substituted with 1 to 3 R 28A s , where R 28A is (1) C 1: L 0 alkyl group, (2) C 2: L 0 Alqueel Group, (3) C 2-10 alkynyl group, (4) C 1-10 alkoxy
  • T A is an oxygen atom
  • X A is a —CH 2 — group
  • a A represents A 1A
  • D A represents D 1A
  • E A represents E 2A
  • R 1B represents hydroxy, C 1-6 alkyloxy, or NR 6B R 7B group (wherein R 6B and R 7B independently represent a hydrogen atom or C 1-4 alkyl).
  • R 2B represents an oxygen atom, a halogen atom or an O—COR 8B group (wherein R 8B represents C 1-4 alkyl, phenol or phenol (C 1-4 alkyl)).
  • R 3B represents a hydrogen atom or hydroxy
  • R 4aB and R 4 b B each independently represent a hydrogen atom or C 1-4 alkyl
  • R 5B represents the following i) to iv): Represents a substituted Hue- / Rh group:
  • 1-4 alkyl (1) C 1-4 alkyl, (h) C 1-4 alkylthio C 1-4 alkyl, i) C 2-4 A 7 Rec 7 7 Reciol C 1-4 Alky / L, j) C 2-4 Alkylthio—C 1-4 Alkyl, (k) C 3-7 Cycloalkylthio—C 1-4 Alkyl, d) C 3-7 cycloalkyl (C 1-4 alkylthio) mono C 1-4 alkyl, (m) phenylthio C 1-4 alkyl, or (n) fur C 1-4 alkylthio C 1-4 alkyl,
  • European Patent Application No. 855389 describes that a compound represented by the following general formula (IC) has an EP 4 agonist action.
  • the definition of each group of the compound represented by the general formula (IC) is described in detail in European Patent Application Publication No. 855389. Therefore, as my EP 4 Is the general formula (I c)
  • R 1C represents a hydroxyl group, C 1-4 alkoxy or NR 6C R 7C (wherein R 6C and R 7 c independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group) Represents
  • R 2 c represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 3C is (i) C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, or C 2-8 alkynyl group, (ii) phenol or C 3-7 cycloalkyl group, (iii) fuel or C 3 7 C 1-8 alkyl, C 2-8 alkelle, or C 2-8 alkynyl group substituted with a cycloalkyl group (provided that when R 2C is a hydrogen atom, the alkyl of (i) and (iii), An alkiel group or an alkiel group may be substituted with one hydroxyl group, and represents a double bond or a single bond. However, it includes the 8-epide which is an equilibrium compound. ]
  • R 1D represents hydroxy, C 1-6 alkyloxy or NR 6D R 7D (wherein R 6D and R 7D independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl) Represents;
  • R 2D represents a hydrogen atom or hydroxy
  • R 3D represents a single bond or C 1-6 alkylene
  • R 5 D represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl
  • R 2 D is a hydrogen atom
  • C 1-6 alkylene represented by R 3 D may be substituted with one hydroxy.
  • a E represents C 2-8 alkylene, C 2-8 alkenylene, C 1-4 alkylene monophenylene, or C 2-4 alkenylene monophenylene, R 1E represents hydroxy, C l -6 alkyloxy, C1-6 alkyloxy 1 C 1-6 alkyloxy, HO-C 1-6 alkyloxy, or NR 6E R 7E where R 6E and R 7E are independently a hydrogen atom or C 1-6 4 represents alkyl)
  • R 2E is an oxygen atom, a halogen atom or R 8E — COO— (wherein R 8E is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, fuel or ferrule (C 1-4 alkyl), C 1-4 Alkyloxy, HOOC-C1-4 alkyl, C1-4 alkyloxy-carbol—C1-4 alkyl, HOOC—C2-4 alkenyl, or C1-4 alkyloxy-carboluro C2-4 alkyle.) 'R 3E represents a hydrogen atom or hydroxy,
  • R 4E represents C 1-4 alkylene
  • R 5E represents a phenyl group substituted with the following i) to iv) groups: i) 1 to 3 (1) C 1-4 alkyloxy-C 1-4 alkyl, (2) C 2-4 alkyloxy C 1-4 alkyl, (3) C 2-4 alkynyloxy — C 1-4 alkyl, (4) C 3-7 alkyloxy C 1-4 alkyl, (5) C 3-7 cycloalkyl (C 1-4 alkyloxy) mono C 1-4 alkyl, (6) phenoxy C 1-4 alkyl, (7) phenol C 1-4 alkyloxy — C 1-4 alkyl, (8 ) C 1-4 alkylthio-C 1-4 alkyl, (9) C 2-4 alkenylthio mono C 1-4 alkyl, (10) C 2-4 alkylthio mono C 1-4 alkyl, (11) C 3-7 cycloalkylthio mono C 1-4 alkyl, (12) C 3-7 cycloalkyl (C 1-4 alkylthi
  • R 1E is C 1-6 alkyloxy, C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyloxy, or HO—C 1- 6 represents alkyloxy, and the 8-9 position represents a double bond.
  • R 1 F represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, phenyl — C 1-6 alkyl, C 2-6 alkanoyl, or ferro-C 2-6 alkanoyl,
  • R 2F represents an oxygen atom or a halogen atom
  • R 3F represents a hydrogen atom or hydroxy
  • R 4aF and R 4bF each independently represent a hydrogen atom or C 1-4 alkyl;
  • R 5F represents a phenyl group substituted with the following i) to: iv) groups: i) 1 to 3 (1) C 1-4 alkyloxy C 1-4 alkyl, (2) C 2-4 alkyloxy C 1-4 alkyl, (3) C 2-4 alkyloxy-C 1-4 alkyl, (4) C 3-7 alkyloxy C 1-4 alkyl, (5) C 3-7 cycloalkyl (C 1-4 alkyloxy) C 1-4 alkylenoquinole, (6) phenyloxy C 1-4 alkyl, (7) phenol C 1-4 alkyloxy — C 1-4 alkyl, (8) C 1-4 alkylthio C 1-4 alkyl, (9) C 2-4 alkylthio C 1-4 alkyl, (10) C 2-4 alkylthio mono C 1-4 alkyl, (11) C 3-7 cycloalkylthio mono C
  • a G represents C 2-8 alkylene, C 2-8 alkenylene, C 1-4 alkylene 1-phenylene, or C 2-4 alkylene phenylene 1
  • R 1G represents a hydrogen atom, C l-6 alkyl, Hue-Lu C 1-6 alkyl, C2-6 alkanoyl, Huenu Lu C 2-6 alkanoyl,
  • R 2 G represents an oxygen atom or an atom atom
  • R 3 G represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 4 G represents C 1-4 alkylene
  • R 5 G represents a phenyl group substituted with the following i) to: iv) groups:
  • a compound thereof, a salt thereof, an N-oxide or a solvate thereof, or These prodrugs or their cyclodextrin inclusion compounds are included.
  • ⁇ represents a single bond or a double bond, ⁇ represents ⁇ a configuration, a configuration, or a mixture in any ratio thereof;
  • DH represents one CO ⁇ R 1H or a tetrazolyl group.
  • R 1H represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • G H represents a ring A H or a C 1-4 alkylene group
  • ring A H represents
  • R 2H represents a halogen atom, a C 1-4 alkyl group or a C 1-4 alkoxy group
  • pH represents 0 or an integer of 1 to 4, and each R when pH is 2 or more. . 2H represents that may) be the same or different
  • Y H represents a bond or a S-
  • T H is an oxygen atom or a sulfur atom
  • X H one CH 2 -, one O- or a Represents S—
  • ring B H is an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group
  • R 3H is (1) a halogen atom, (2) a C 1-4 alkyl group optionally substituted by 1 to 5 halogen atoms, and (3) 1 to 5 halogen atoms.
  • C 1-4 alkoxy group which may be substituted
  • C 1-4 alkyl group substituted with C 1-4 alkoxy group (5) phenyl group, or (6) oxygen atom, nitrogen atom
  • (5) a phenol group or (6) heterocycle in R 3H is composed of 1 to 3 (a) halogen atoms, (b) C 1-4 alkynole groups, (c) C 1-4 alkoxy groups and And / or (d) may be substituted with a ditro group, qH represents 0 or an integer of 1 to 5, and when qH
  • R 1J represents a hydroxyl group, C 1-4 alkoxy group, NHS0 2 — C 1-4 alkynole group or NHCO-phenenole group
  • AJ ring represents a benzene ring or a thiophene ring
  • R 2 J represents a hydrogen atom or a fluorine atom at the same time
  • ⁇ represents a single bond or a double bond.
  • R 2 J represents a fluorine atom
  • the A J ring represents only the benzene ring.
  • ⁇ ⁇ represents one CH 2 — or one ⁇ —
  • ⁇ ⁇ represents one (CH 2 ) 3 —, chael, thiazolyl or phenyl group, but when ⁇ ⁇ is o, ⁇ ⁇ is a phenyl group,
  • Q K represents a carboxyl group, a C 1-4 alkoxycarbonyl group or a tetrazolyl group
  • 1 represents 1 ⁇ 1 or 8: 1: 11 ⁇ -1 ⁇ 81 " 21 ⁇
  • V K represents a bond, 1 O—, 1 OCH 2 — or 1 CH 2 0—,
  • Ar K may have 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom 5 to 8 membered partially saturated, fully saturated or all Arbitrarily selected from saturated cyclic group or oxygen atom, blue yellow atom, nitrogen atom May be selected from 1 to 4 heteroatoms Bicyclic ring formed by condensation of two 5- or 6-membered partially saturated, fully saturated or fully unsaturated cyclic groups Wherein a partially or fully saturated cyclic or bicyclic cyclic group has 1 or 2 oxo groups on the carbon or 1 or 2 oxo groups on the sulfur atom.
  • a partially or fully saturated cyclic or bicyclic cyclic group has 1 or 2 oxo groups on the carbon or 1 or 2 oxo groups on the sulfur atom.
  • a r 1 K and A r 2 K may each independently have 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom 5 to 8 Represents a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated cyclic group, wherein the partially or fully saturated cyclic group is on one or two oxo or sulfur atoms on the carbon. May have 1 or 2 oxo groups,
  • a r K is 3 on one ring, in the case of bicyclic, on one ring or on both rings, by a group selected from the following (1) to (29): May have a substituent on carbon or nitrogen; (1) hydroxy, (2) halogen atom, (3) carboxyl, (4) C 1-7 alkoxy, ( 5) C 1-4 alkoxy C 1-4 alkyl, (6) C 1-7 alkyl, (7) C 2-7 alkelle, (8) C 3-7 cycloalkyl, (9) C 3-7 cyclo Alkyl C 1-4 alkyl, (10) C 3-7 cycloalkyl C 1-4 alkanol, (11) Formyl, (12) ⁇ 1-8 ano decanol, (13) C 1-6 alkanoyl C 1-6 alkynole (14) C 1-4 alkanolumino, (15) C 1-4 alkoxycarbonylamino, (16) hydroxysulfol, (17) aminocarbolamino or C 1-4 alky
  • the Ar 1K and Ar 2K may have a substituent on carbon or nitrogen by a group selected from the following (1) to (29), up to 3 substituents; (1) Hydroxy, (2) Halogen atom, (3) Carboxyl, (4) C1-7 alkoxy, (5) C1-4 alkoxy C1-4 alkyl, (6) C1-7 alkyl, (7) C 2-7 alkyl, (8) C 3-7 alkyl, (9) C 3-7 alkyl C 1-4 alkyl, (10) C 3-7 cycloalkyl C 1-4 alkanol, (11 ) Formyl, (12) C 1-8 al force noil, (13) C 1-6 al force noil C 1-6 alkyl, (14) C 1-4 alanolinoamino, (15) C 1-4 Alkoxycarbonylamino, (16) hydroxysulfonyl, (17) monoamino N-, di-N, N-, di-N, N, one or tree N, substituted with amino-powered polyamino or C1-4 alkyl.
  • alkyl sulfonyl Le (29) mono- N- or di-one N, NC 1 to 4 alkylamino sulfinyl, alkyl in the definition of the a r 1K and a r 2K and Alkoxy substituents may be substituted with up to 3 fluorine atoms,
  • R 2K represents chenyl, phenyl or chlorine, fluorine, phenyl, methoxy, trifluoromethoxy Or does not represent phenyl monosubstituted by C 1-4 alkyl
  • R 2K is (I) C 5-7 cycloalkyl or (ii) phenyl, chael or furyl, each of which is (1) a haguchi atom or (2) one or more haguchi It does not represent a ring that may be mono- or di-substituted by a substituent selected from an atom or C 1-3 alkyl optionally substituted by C 1-4 alkoxy.
  • the (L) WO 03/008377 pamphlet a compound represented by the following formula (IL) is described as having a EP 4 Agoesuto action.
  • the definition of each group of the compound represented by the general formula (IL) is described in detail in WO 03/008377. Therefore, the EP 4 agonist of the present invention includes the general formula (IL)
  • a L represents one CH 2 —CH 2 — or one CH ⁇ CH—
  • B L represents a single bond, aryl or heteroaryl
  • Z L is one of C (O) OR, L , — C (O) NR, L R ′′ L , — C (O) NSO 2 R, L , — PR, L (O) (OR, L ), one PO (OR, L ) 2 or tetrazonole 1-ynole (wherein R, L and R ′′ L each independently represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl).
  • mL represents 1, 2, 3, 4, 5 or 6,
  • R 1L , B L is aryl or heteroary
  • R 3L , R 4L , R 5L And R 6 L at the same time do not represent a hydrogen atom, it represents alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkylalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, or B L is a single bond
  • R 3L , R 4L , R 5 L and R 6 L simultaneously represent a hydrogen atom, they represent a heterocyclic alkyl, aryl, aryl alkyl, heteroaryl,
  • R 2L represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkuel or C 1-6 arnolequinole,
  • R 3L , R 4L , R 5L and R 6L each independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl, and R 3L and R 4L , R 5L and R 61 "or R 3L and R 5L are bonded atoms Together with C 3-7 alkyl ring.]
  • R 4M each independently has a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted carbocyclic aryl or a substituent! / Represents the ring to the aromatic aromatic,
  • E M is a hydrogen atom, hydroxy, optionally substituted alkoxy or Represents an alkylthio which may have a substituent
  • oM and pM each independently represent 0, 1 or 2, oM and! )
  • the sum of M is at least 1,
  • M M represents COX M , S0 2 X M (in the group, X M represents OR, M or NHR, M , and has R, H or a substituent) ) Represents an optionally substituted tetrazole, N0 2 , NHS0 2 R M or NHC (O) R M (wherein R M is H and has a substituent) Represents an optionally substituted alkyl).
  • D M represents (CH 2 ) n " M (in the group, 11"] ⁇ represents an integer of 0 to 2)
  • 'Q M is (CH 2 ) n "' M (in the group, n “, M represents 0 or 1.)
  • each U M and V M has an alkyl which may have a substituent, alkenyl which may have a location substituent, alkynyl optionally having a substituent group, the substituent Represents an optionally substituted carbocyclic aryl or an optionally substituted aromatic heterocyclic ring.
  • G M is CH 2
  • n M is 3
  • E M is the p M a hydrogen atom 2
  • R 4M 2 there is oM hydrogen atom
  • n M is 2, n
  • M mosquitoes S0, V Excludes compounds where M is alkyl. Or a salt thereof, an N-oxide or a solvate thereof, a prodrug thereof, or a cyclodextrin inclusion compound thereof.
  • R 1N each independently represents a hydrogen atom, an alkyl that may have a substituent, an alkiel that may have a substituent, an alkynyl that may have a substituent, Heteroalkyl which may have a group, Heteroalkyl which may have a substituent, Heteroalkyl which may have a substituent, which has a substituent
  • G N has an oxo, a halogen atom and a substituent.
  • Optionally substituted alkyl, optionally substituted alkoxy, hydroxy, alkyl Bokishireto represents optionally have a substituent alkyl carboxylate ester
  • P N represents an integer of 0 to 4,
  • U N and U 1N each independently represent a hydrogen atom, hydroxy or optionally substituted alkyl
  • a N represents O, S, (CR 2N R 3N ) a ' N (wherein q and N are integers from 1 to 6) To express. ),
  • B N represents (CR 2N R 3N ) nN or a single bond
  • a N and B N together form an optionally substituted 1,2-vinylene or ethynylene
  • V N represents (CR 2N R 3N ) mN , a divalent aryl which may have a substituent, or a divalent heteroaryl which may have a substituent,
  • L N represents C (O) Z N
  • Z N is hydroxy, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkyl, or optionally substituted.
  • nN represents an integer of 0 to 3
  • n 1 to 6
  • R 4N and R 5N each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, or an optionally substituted heterocycloalkyl.
  • x p represents a single bond, an oxygen atom or a sulfur atom
  • Y p 0 or 1 OH
  • R 1P is hydroxy, CN, (CH 2 ) pP C0 2 R 6P , (CH 2 ) nP S0 3 R 6 p , one CF 2 SO 2 NH 2 , one S0 2 NH 2 , one CHNHS0 2 R 2P , — S0 2 NH COR 6P , -PO (OH) 2 , CONHPO 2 R 6P , CONHR 8P , C 1 to 4 anorecoxy, one (CH 2 ) nP NR 6P R 7P , hydroxymethyl ketone or one (CH 2 ) nP heterocycle the stands, the heterocycle may contain an acidic hydrogen atom, which is not to have been or substituted one to three substituted by R aP, R 2P are hydrogen atom, C 6 to 10 Ariru Or C 1-4 alkyl, R 3 p and R 4 P each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or C 1-6 alkyl,
  • R 5P is, (CH 2) mP C 6 ⁇ : L 0 Ariru, (CH 2) mP C 5 ⁇ : L 0 Heteroa reel, (CH 2) mP C 3 ⁇ : L 0 heterocycloalkyl or (CH 2) mP C represents 3 to 10 cycloalkyl, the alkyl ring, the heavy alkyl ring , Aryl or heteroaryl is one to three substituted or unsubstituted by R ap
  • R 6P and R 7P represent a hydrogen atom or C 1-4 alkyl
  • R 8P represents a hydrogen atom or sulfonyl
  • Z p is (C (R bP ) 2 ) nP ,
  • Each R bP independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, C 1-6 alkyl or C 3-6 alkyl;
  • R aP represents C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl, CF 3 , utro, amino, .ciano, C 1-6 alkylamino or a halogen atom,
  • p P 1 to 3
  • n P 0-4
  • mP 0-8.
  • Q Q is CH 2 and X Q is one NR aQ — (R aQ represents a hydrogen atom, a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 acyl), one O—, 1 S—, 1 SO—, 1 S0 2 — or a single bond, provided that when X Q is a single bond, Q Q is an oxygen atom,
  • Z Q is CH 2 OH, 1 C (O) OR, Q , 1 C (O) NR, Q R, Q , 1 C (O) N S0 2 R, Q , 1 P (C 1-6 alkyl) ) (O) (OR, Q ), 1 PO (OR, Q ) 2 or tetrazole 1-5yl (wherein R ′ Q and R ′′ Q are each independently a hydrogen atom or C 1-6 alkyl Represents)
  • R 1Q one in (CH 2) pQ R 7Q or a (CH 2) qQ OR 8Q
  • group, R 7Q and R 8 Q are each independently, C. 1 to 6 alkyl, halo C. 1 to 6 alkyl, C 3 to 6 cycloalkyl, heterocycle, aryl or heteroaryl, p Q and each independently represent 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • R 2Q represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkenyl, C 1-6 alkini / re,
  • R 3Q , R 4Q , R 5Q and R 6Q each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl.
  • T R represents (1) an oxygen atom, or (2) a sulfur atom
  • X R represents (1) —CH 2 — group, (2) —O— group, or (3) —S— group,
  • a R represents A 1R or A 2R ,
  • a 1R is (1) a linear C 2-8 alkylene group optionally substituted with 1-2 C 1-4 alkyl groups, (2) 1-2.
  • a 2R represents one G 1R — G 2R — G 3R — group
  • G 1R is (1) a linear C 1-4 alkylene group optionally substituted with 1-2 C 1-4 alkyl groups, and (2) 1-2 C 1-4 alkyl groups. Even if it is replaced A straight-chain C 2-4 alkenelene group, or (3) a straight-chain C 2-4 alkanolene group optionally substituted with 1-2 C 1-4 alkyl groups,
  • G 2R is (1) —Y R —group, (2) —ring 1 R —group, (3) —Y R —ring 1 R —group, (4) part 1 R 1 Y R —group, or ( 5) — Y R — C 1-4 alkylene moiety 1 R — represents a group, Y R represents (1) —S— group, (2) —SO— group, (3) —S0 2 — group, (4 ) — O— group, also! (5) — NR 1R — represents group,
  • R 1R represents (1) a hydrogen atom, (2) a C 1-10 alkyl group, or (3) a C 2-10 acyl group.
  • G 3R consists of (1) a single bond, (2) a linear C 1-4 alkylene group that may be substituted with 1-2 C 1-4 alkyl groups, and (3) 1-2 A linear C 2-4 alkylene group optionally substituted with a 01-4 alkyl group, or (4) a linear chain optionally substituted with 1-2 C 1-4 alkyl groups
  • C 2-4 represents an alkylene group
  • D R represents D 1R or D 2R ,
  • D 1R represents (1) one COOH group, (2) —COOR 2R group, (3) tetrazol-5-yl group, or (4) —CONR 3R S0 2 R 4R group,
  • R 2R represents (1) a C 1-10 alkyl group, (2) a phenol group, (3) a C 1-10 alkyl group substituted with a fuel group, or (4) a biphenyl group,
  • R 3R represents (1) a hydrogen atom, or (2) a C 1-10 alkyl group
  • R 4R represents (1) C 1-: L 0 alkyl group, or (2) a phenyl group,
  • D 2R is (1) —CH 2 OH group, (2) —CH 2 OR 5R group, (3) hydroxyl group, (4) —OR 5R group, (5) formyl group, (6) —CONR 6R R 7R Group, (7) —CONR 6R S0 2 R 8R group, (8) — CO— (NH—one amino acid residue CO) mR — OH group, (9) — O— (CO—amino acid residue one NH ) mR — H group, (10) — COOR 9R group, (11) — OCO— R 10R group, (12) — COO— Z 1R — Z 2R — Z 3R group, or (13)
  • R 5R represents a C 1-10 alkyl group
  • R 6R and R 7R each independently represent (1) a hydrogen atom, or (2) a C 1-10 alkyl group,
  • R 8R represents a C 1-10 alkyl group substituted with a fuel group
  • R 9R is substituted with a biphenyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a C 1-10 alkyl group, an O 1-10 alkoxy group, and a halogen atom.
  • C 1-: L 0 ananolyl group, or (2) a biphenyl group substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-10 alkyl group, a C 1-10 alkoxy group, and a halogen atom Represents
  • R 10R represents (1) a phenyl group, or (2) a C 1 to: L 0 alkyl group,
  • mR 1 or 2
  • Z 1R is (1) a C 1-15 alkylene group, (2) a C 2-15 alkenylene group, or
  • (3) represents a C 2-15 anolylene group
  • Z 2R consists of (1) one CO— group, (2) — OCO— group, (3) — CO 2 O— group, (4) — CONR z 1R — group, (5) — NR z2R CO— group, ( 6) — O— group, (7) — S— group, (8) _S0 2 _ group, (9) one SO 2 — NR Z2R — group, (10) — NR Z2R S0 2 — group, (11) — NR Z3R — group, (12) one NR Z4R CONR z5R — group, (13) — NR Z6R COO— group, (14) one OCONR z 7R — group, or (15) — OCOO— group,
  • Z 3R includes (1) a hydrogen atom, (2) a C 1-15 alkyl group, (3) a C 2-15 alkyl group,
  • Ring Z R may be (1) partially or fully saturated C 3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aryl, or (2) oxygen, nitrogen, and sulfur atoms Including 1 to 4 heteroatoms selected from the child, partially or fully saturated Represents a 3-15 membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heteroaryl,
  • R Z 1 R , R Z 2R , R Z 3 R , RZ 4 R , R Z 5 R , R Z 6 R , R Z 7 R, and RZ 8 R are each independently a hydrogen atom or a C 1-15 alkyl group. Represent,
  • R Z1R and Z 3R groups together with the nitrogen atom to which they are attached may represent a 5- to 7-membered monocyclic saturated heterocycle, the heterocycle further comprising an oxygen atom, a nitrogen atom A monocyclic saturated heterocycle represented by the ring Z R , and the nitrogen atom to which R Z1R and Z 3R are bonded. May be substituted with 1 to 3 groups selected from the following (1) to (4);
  • C 1-15 alkyl group (2) C 2-15 alkenyl group, (3) C 2-15 alkyl group, (4) C 1-10 alkoxy group, C 1-10 alkylthio group, or C 1-10 alkyl mono NR Z9R — a C 1-10 alkyl group substituted with a group;
  • R Z9R represents a hydrogen atom, or a C 1-10 alkyl group;
  • E R represents E 1R or E 2R ,
  • R 11R is (1) a C 1-10 alkyl group, (2) C 1: a L 0 alkylthio group, (3) a C 1-10 alkyl group substituted with a C 3-8 cycloalkyl group, (4) A C 1-10 alkyl group substituted with ring 2 R , or (5) —W 1R _W 2R — a C 1-10 alkyl group substituted with ring 2 1 ,
  • W 1R consists of (1) ⁇ 0—group, (2) —S—group, (3) —SO—group, (4) one S0 2 —group, (5) —N Rii-1R—group, (6 ) A carbur group, (7) _NRn— 1R S0 2 — group, (8) a carboel amino group, or (9) an amino carboel group,
  • R 11 — 111 represents (1) a hydrogen atom, (2) C 1-: L 0 alkyl group, or (3) C 2-; L 0 acyl group,
  • W 2R is (1) a single bond, or (2) a C 1-4 alkyl group, a halogen atom, or water Represents a C 1-8 alkyl group optionally substituted with an acid group,
  • E 2R represents (1) U 1R — U 2R — U 3R group, or (2) ring 4 R group,
  • U 1R is: (1) C 1-4 alkylene group, (2) C 2-4 alkenylene group, (3) C 2-4 alkylene group, (4) —ring 3 R — group, (5) C 1— 4 represents an alkylene group part 3 R — group, (6) C 2-4 alkenylene group part 3 R — group, or (7) C 2-4 alkynylene group part 3 R — group,
  • U 2R consists of (1) single bond, (2) —CH 2 — group, (3) —CHOH— group, (4) — O— group, (5) —S— group, (6) —SO— group. , (7) — S0 2 — group, (8) — NR 12R — group, (9) Carbonyl group, (10) —NR 12R SO 2 — group, (11) Carbonylamino group, or (12) Represents an amino force group,
  • R 12R represents (1) a hydrogen atom, (2) a C 1-: L 0 alkyl group, or (3) a C 2-: L 0 alkyl group,
  • U 3R may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) C 1-10 alkyl group, halogen atom, hydroxyl group, alkoxy group, alkylthio group, and NR 13R R 14R group C 1 to 8 alkyl groups, (2) substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of C 1-10 alkyl groups, neurogen atoms, hydroxyl groups, alkoxy groups, alkylthio groups, and 1 1313 ⁇ 4 1 1411 groups good C.
  • 2 to 8 alkenyl group which may, (3) C 1 to 10 alkyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, Al Kiruchio group, and - with 1 to 3 substituents selected from NR 13R R 14R group An optionally substituted C 2-8 alkynyl group, (4) a C 1-8 alkyl group substituted with a ring 4 R group, or (5) a ring 4 R group,
  • Oyopi 11 1411 each independently, represent (1) hydrogen atom or (2) C 1 to 10 alkyl group,
  • Ring 1 R , Ring 2 R , Ring 3 R , or Ring 4 R may be substituted with 1 to 5 R R ,
  • R R is (1) C 1-; L 0 alkyl group, (2) C 2-: L 0 alkyl group, (3) C2-1 0 alkynyl group, (4) C 1-10 alkoxy group, (5) C 1-10 alkylthio group, (6) halogen atom, (7) hydroxyl group, (8) -tro group, (9) —NR 15R R 16R A group, (10) a C 1-10 alkanol group substituted with a C 1-10 alkoxy group, (11) a C 1-10 alkynole group substituted with 1 to 3 halogen atoms, (12) 1-3 C 1-substituted with 1 halogen atom: C 1-substituted with L 0 alkoxy group: L 0 alkyl group, (13) — C 1-substituted with NR 15R R 16R group; L 0 alkyl group , (14) the ring 5 R group, (15) - O-ring 5 R group, (16) the ring 5 R C 1 to 10 al
  • R 15R , R 16R , and R 17R each independently represent (1) a hydrogen atom, or (2) a C 1-10 alkyl group,
  • Ring 5 R may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the following (1) to (9);
  • E R represents E 2R
  • E 2R is U 1R - U 2R - when represents a U 3R group
  • U 1R represents a C2 alkylene group or a C 2 alkenylene group
  • U 3R represents a C 1-8 alkynole group substituted by at least one hydroxyl group
  • U 1R — U 2R does not represent a C 2 alkylene group or a C 2 alkenylene group
  • T R represents an oxygen atom
  • X R gar CH 2 - represents a group
  • D R represents D 1R
  • D 1R represents a COOH group
  • a R represents A 1R
  • a 1R is a linear C 2-8 represents an alkylene group-
  • E R represents E 2R , E 2 SU 1R — U 2R — U 3R , 11 11 .
  • U 2 R does not represent a single bond, _CH 2 — group, one NR 12R — group, or a carbonyl group,
  • T R represents an oxygen atom
  • X R is one CH 2 - represents a group
  • D R represents D 1R
  • D 1R represents a COOH group
  • a R represents A 2R
  • G 1R is C 1 represents a ⁇ 4 alkylene group
  • G 2R guard O- group or _NR 1R - represents a group
  • G 3R represents a single bond or C 1 to 4 alkylene group
  • E R represents E 2R
  • E 2R is U 1R — U 2R — U 3R , when U 1R represents a C 1-4 alkylene group and U 3R represents a C 1-8 alkyl group
  • U 2R is a single bond, one CH 2 — group, one NR 12R — does not represent a group or carboel group,
  • T R represents an oxygen atom
  • X R represents one CH 2 — group
  • D R represents D 1R
  • E R represents E 2R
  • U 3R 11 111 represents a ⁇ 2 alkylene group or a C 2 alkylene group
  • U 2R represents a CO— group
  • a R does not represent A 1R
  • R s is CO 2 R 4S , CONR 4S 2 , CH 2 OR 4S , CONR 4S S0 2
  • R 4S represents a hydrogen atom, phenyl, C 1-6 alkyl
  • R 1S and R 2S are each independently a hydrogen atom, hydroxy, C 1
  • Kyroxy represents C1-6 acyloxy
  • R 3 s represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 acyl,
  • Y s represents a single bond, or one CH 2 —, one O—, one S—, one N—
  • Z s is a hetero atom selected from the group consisting of C 3-10 alkyl, C 3-10 cycloanolenole, 6-10 membered aromatic carbocycle, nitrogen atom, oxygen atom, and sulfur atom. Including a 4- to 10-membered aromatic heterocycle. ]
  • Q T is (CH 2 ) mT , (CH 2 ) mT — C6 ⁇ ; L 0 aryl, (CH 2 ) mT — C 5-10 heterocycle, (CH 2 ) mT — C 3-10 Heterocyclic alkyl, (CH 2 ) mT — C 3-8 cycloalkyl, represents methylene substituted with two halogens, wherein the cycloalkyl, heterocyclic alkyl, aryl, heterocycle has 1 to 3 R a ⁇ May be replaced with
  • ⁇ ⁇ and ⁇ ⁇ independently represent a methylene group, an oxygen atom, and a nitrogen atom and a sulfur atom substituted by R 9T , respectively, provided that ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ and ⁇ ⁇ ⁇ are simultaneously substituted by an oxygen atom and R 9 ⁇ .
  • U T represents a hydrogen atom, C 1-3 alkyl, and present when W T represents an oxo group. Not exist,
  • R 1T is, - (CH 2) pT - heat Dorokishi, - (CH 2) pT - Shiano one (CH 2) pT - CO 2 R 10T, one (CH 2) nT - S0 3 R 6T, one (CH 2 ) pT -CF 2 SO z NH 2 ,-(CH 2 ) pT -S0 2 NH 2 --(CH 2 ) pT -C ONH SO 2 R 2T , one (CH 2 ) pT -SO 2 NHCOR 2T , one (CH 2 ) pT — PO (OH) 2 , (CH 2 ) pT —CONHP0 2 R 6T , one (CH 2 ) pT —CONHR 8T , one (CH 2 ) pT -C 1-4 alkoxy,-(CH 2 ) pT —cycloalkyl, — (CH 2 ) pT —hydroxymethylketone, one (CH 2
  • R 2 ? Is independently C 1 to: L 0 alkyl, (CH 2 ) mT — C 6 to 10 aryl, (CH 2 ) mT — C 5 to: L 0 heterocycle, (CH 2 ) mT — C 3-10 heteroalkyl, (CH 2 ) mT — C 3-8 cycloalkyl, O— C 1-10 alkyl, O— C6—; L 0 aryl, O— C 3-10 cyclo Norequinole, Q—C3 ⁇ ; L 0 represents a heterocycle alkyl, provided that R 2T is O—C 1-10 alkyl, O—C6-10 aryl, O—C 3—: L 0 cycloalkyl, O — C 3-10 heterocycle When alkyl represents R 3 ⁇ and R 4 ⁇ do not represent halogen, the alkyl, cycloalkyl, heterocycle alkyl, aryl, heterocycle is 1 to 3 1 May be replaced,
  • R 3T and R 4T each independently represent a hydrogen atom, halogen, C 1-6 alkyl, and R 3T and R 4T are taken together as an oxygen atom, a sulfur atom, SO, SO 2 and R 9T 1 to 2 heteroatoms selected from substituted nitrogen atoms may be included, may form a 3 to 7 membered carbocycle,
  • R 6T and R 7T each independently represent a hydrogen atom, C 1-4 alkyl
  • R 8T represents a hydrogen atom, an acyl, a sulfonyl
  • R 9T represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, and the alkyl is 1 to 3 halogens, cyan, hydroxy,. 1-6A ⁇ Coxi, C1-6Asinoleoxy, optionally substituted with an amino group,
  • R 10T is a hydrogen atom, C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, (CH 2 ) pT —C 6—: L 0 aryl, (CH 2 ) pT — C 5-10 heterocycle, CR 6T R 7T OC (O) O—C 3—: L 0 cycloalkyl, CR 6T R 7T OC (O) O—C 1-10 represents alkyl,
  • R bT represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, halogen
  • R aT represents C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl, CF 3 , nitro, amino, cyano, C 1-6 alkylamino, halogen, R aT further represents aryl, heterocycle, S— C 1-6 alkyl, S—C 6-10 aryl, S—C 5 —; L 0 heterocycle, CO 2 R 6T , O—C 6-10 aryl, O—C 5—; L 0 heterocycle, CH 2 0 — C 1-6 alkyl, CH 2 S— C 1-6 alkyl, CH 2 O
  • pT 0-3
  • ⁇ 0-4
  • mT 0-8.
  • U u represents a hydrogen atom, C 1-3 alkyl, and when W u represents an oxo group, it does not exist,
  • w u represents a hydroxyl group or an oxo group, provided that u u does not exist when w u represents an oxo group,
  • R 1U represents (CH 2 ) pU —hydroxy, (CH 2 ) pU _CO 2 R 10U , (CH 2 ) nU heterocycle, and the heterocycle may be substituted with 1 to 3 R aU Well, it may contain acidic hydroxy groups,
  • R 2U is independently C 1-; L 0 alkyl, (CH 2 ) mU _C 6-10 aryl, (CH 2 ) mU — C 5-10 heterocycle, (CH 2 ) mU — C3—: L 0 Heteroalkyl, (CH 2 ) mU — represents C 3-8 cycloalkyl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heteroalkyl, aryl, heterocycle may be substituted with ⁇ to ⁇
  • R 3U and R 4U each independently represent a hydrogen atom, a halogen, and 1 to 6 aralkyl
  • R 6U represents a hydrogen atom, C 1-4 alkyl
  • R 1 ou represents a hydrogen atom, C 1 to: L 0 alkyl, C 3 to 10 cycloalkyl, (CH 2 ) pU — C 6 to 10 aryl, (CH 2 ) pU — C 5 to 10 heterocycle, R aU is C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl, CF 3 , nitro, amino, Ciano, C 1-6 alkylamino, halogen, R aU further represents aryl, heterocycle, S—C 1-6 alkyl, S—C 6-10 aryl, S—C 5 —; L 0 heterocycle, O — C6-10 aryl, O— C5-10 heterocycle, C0 2 R 6U , CH 2 0— C 1-6 alkyl, CH 2 S— C 1-6 alkyl, CH 2 0— aryl, CH 2 S— Represents the reel
  • ⁇ Represents a double bond or a single bond
  • pU represents 0-3
  • nU 0-4
  • mU 0-8.
  • nW 0-4
  • R aW represents a hydrogen atom or alkyl.
  • Z w represents 1 CH 2 OH, 1 CHO, 1 tetrazonore 1-5-isle, 1 COOR bW (where R bW represents a hydrogen atom or alkyl),
  • Particularly preferred compounds include: ( ⁇ 3— [((1 R, 2 S, 3R) -3-Hydroxy 1- 2- ⁇ (IE, 3 S) 1 3-Hydroxy-1 4 1 [3-- [Fu-Nole] Puta 1-enenore ⁇ — 5-Oxocyclopentinole) Sulfur] Propyl ⁇ Sunolephanyl) Acetic acid; 4— ⁇ [2— ((1R, 2R, 3 R) —3—Hydroxy 1 2— ⁇ (1 E, 3 S) —3—Hydroxy 1 4-1 [3- (Methoxymethyl) fuel] pt 1 1-el ⁇ —5--oxocyclopentyl) ethyl] sulfanyl ⁇ ptanoic acid; 1 ((1R, 2R , 3R) — 3-Hydroxy 1- 2 ⁇ (1E, 3 S) 1 3-Hydroxy 1 4 1 [3- (Methoxy
  • an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkyloxy group, an alkoxy group, an alkenyloxy group, an alkynyloxy group, Alkylthio group, alkylsulfinyl group, alkylsulfol group, alkylene group, alkenylene group, arolequinylene group, acyl group and asiloxy group include straight-chain and branched-chain ones.
  • the compound represented by the general formula (I) is converted into a salt by a known method.
  • the salt is preferably non-toxic and water-soluble.
  • Examples of the salt of the compound of the present invention include salts of alkali metals (potassium, sodium, lithium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts (tetramethyl ammonium salt, tetraptyl ammonium salt, etc.) ), Organic amines (triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclamine pentinoreamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolanolamine, jetanolamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine, N-methyl- D-Dalkamine, etc.), acid adduct salts (inorganic acid salts (hydrochloride, hydrobromide, hydrofluoride, sulfate, phosphate,
  • N-oxide represents a compound in which the nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I) is oxidized.
  • the compound represented by the general formula (I), a salt thereof or an N-oxide compound of the present invention or a salt thereof can be converted into a solvate by a known method.
  • Solvates are preferably non-toxic and water-soluble.
  • examples of the solvate of the compound of the present invention include solvates such as water and alcohol solvents (for example, methanol, ethanol and the like).
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-oxide, a solvate thereof or a prodrug thereof is ⁇ -,; 3- or y- Conversion to cyclodextrin inclusion compounds using the method described in JP-B-50-3362, 52-31404, or 61-52146 using clodextrin or a mixture of these Can do.
  • cyclodextrin inclusion compound stability is increased and water solubility is increased, which is convenient for use as a drug.
  • the prodrug of the compound of the present invention refers to a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body.
  • the prodrug of the compound of the present invention for example, when the compound of the present invention has an amino group, the compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the amino group of the compound of the present invention is eicosanolated, arael , Pentylaminocarbonylation, (5-Methyl-2-oxo-1, 3-Dioxolene 41- 1) Methoxycarbonyl, tetrahydrofuranylation, Pyrrolidylmethylation, Bivalyloxymethylation, Acetoxymethyl , Tert-butylated compounds, etc.): When the compound of the present invention has a hydroxyl group, the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated
  • the prodrug of the compound of the present invention may be either a hydrate or non-hydrate.
  • the prodrugs of the compounds of the present invention can be converted to the compounds of the present invention under physiological conditions as described in Yodogawa Shoten 1990, “Development of Pharmaceuticals”, Chapter 7 “Molecular Design”, 163-3198. It may change.
  • the present invention compounds isotopes e.g., 3 H, 1 4 C, 3 5 S, 1 2 5 I
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), its salt, its N-oxide, its solvate or their prodrug, or their cyclodextrin inclusion compound (hereinafter collectively referred to as the present compound) ) Is excellent in solubility, absorption and metabolic stability, has long-lasting pharmacological activity (EP 4 agonist activity), and is weakly inhibited by drug-metabolizing enzymes. It is a compound with low toxicity such as action. These properties are the most important physical, chemical, and pharmaceutical properties required for development as pharmaceuticals. The compounds of the present invention satisfy these conditions and have the potential to become very excellent pharmaceuticals. Has [The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed.), Merck & Co. See also]
  • the compound of the present invention may be produced by a known method, for example, WO 03/009872 International Publication No. 00/003980 Pamphlet, European Patent Publication No. 855389, European Patent Publication No. 985663, International Publication No. 00/015608 Pamphlet, International Publication No.
  • EP 4 agonists are useful as preventive and Z or therapeutic agents for lower urinary tract diseases.
  • it is useful as a preventive and Z or therapeutic agent for cystitis opso Z or urethritis.
  • EP 4 agonists are useful for the prevention and / or treatment of lower urinary tract diseases, and are therefore symptoms of lower urinary tract diseases (1) frequent urination, (2) urgency, (3) genitals Opi Z or lower urinary tract pain (eg, bladder pain, urethral pain, vulvar pain, vaginal pain, scrotal pain, perineal pain, pelvic pain, etc.) and Z or (4) Genital and Z or lower It is useful for improving urinary tract discomfort.
  • genitals Opi Z or lower urinary tract pain eg, bladder pain, urethral pain, vulvar pain, vaginal pain, scrotal pain, perineal pain, pelvic pain, etc.
  • EP 4 agonists are useful because they improve bladder capacity and Z or bladder compliance, and protect and promote Z or regeneration of bladder mucosa and Z or bladder epithelial cells.
  • EP 4 agonists which are preventive and / or therapeutic agents for lower urinary tract diseases of the present invention are: 1) complementation and / or enhancement of therapeutic effects of lower urinary tract diseases, 2) of EP 4 agonists of the present invention To improve kinetics / absorption, reduce dose, and Z or 3) To reduce side effects of the EP 4 agonist of the present invention, it may be administered in combination with other drugs. .
  • the combination agent of EP 4 agonist of the present invention and other drugs may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or may be in the form of administration as separate preparations.
  • simultaneous administration and administration by time difference are included.
  • administration by the time difference, the E p 4 Agonisuto of the present invention is administered first, administration may be administered after the other drug is administered other drugs previously, after the EP 4 Agonisuto of the present invention
  • the administration method may be the same or different.
  • the other drug may be a low molecular weight compound, and is a high molecular protein, polypeptide, polynucleotide (DNA, RNA, gene), antisense, decoy, antibody, or vaccine Etc.
  • the dosage of other drugs can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the blending ratio of the EP 4 agonist of the present invention and other drugs can be appropriately selected depending on the age, body weight, administration method, administration time, etc. of the administration subject. For example, 0.001 to 100 mass parts of other drugs may be used per 1 mass part of EP 4 agonist of the present invention. Two or more other drugs may be administered in combination at an appropriate ratio.
  • drugs that complement and Z or enhance the therapeutic effect of lower urinary tract diseases of the present invention include not only those that have been found so far, but also those that will be found in the future based on the mechanism described below. included.
  • -Other drugs include, for example, heparin preparations, dimethyl sulfoxide preparations, hyaluronic acid preparations, rejuferatoxin preparations, botulinum toxin preparations, sodium bentonate polysulfate preparations, antidepressants, antibiotics, analgesics
  • anti Anticonvulsants, antihistamines, antiallergic drugs, other urinary tract diseases drugs eg anticholinergic drugs, agonists, ⁇ ⁇ antagonists, GABA agonists, antidiuretics, antimale hormones, luteinizing hormones, antagonists, ] 3 3 agonists, ⁇ 2 X antagonists, forceful channel opener, LPA, cap.
  • Saicin (resiniferatoxin), muscarinic (Ml, M3) antagonist, 5—HT reuptake inhibitor, 5—HT 1A antagonists, ACh Anta Goyusuto, C a channel antagonism varnish DOO, E Pi Antagoesuto, EP 3 Ann Tagonisuto.), and the like.
  • antidepressants examples include tricyclic antidepressants (eg, imibramin hydrochloride, desipramine hydrochloride, clomipramine hydrochloride, trimipramine maleate, amitriptyline hydrochloride, no / retriptyline hydrochloride, fepramine hydrochloride, amoxapine, doslevine hydrochloride, etc.) And tetracyclic antidepressants (for example, maprotiline, mianserin, etc.).
  • tricyclic antidepressants eg, imibramin hydrochloride, desipramine hydrochloride, clomipramine hydrochloride, trimipramine maleate, amitriptyline hydrochloride, no / retriptyline hydrochloride, fepramine hydrochloride, amoxapine, doslevine hydrochloride, etc.
  • tetracyclic antidepressants for example, maprotiline,
  • Antibiotics include, for example, cefuroxime sodium, meropenem trihydrate, netilmycin sulfate, sisomycin, ceftibutene, PA—1806, IB—367, topramycin, PA-1420, doxorubicin, astromycin sulfate And cefetamethotopivoxil hydrochloride.
  • inhaled antibiotics include PA-1806, IB-367, tobramycin, PA-1420, doxorubicin, astromycin sulfate, ceftametopivoxil hydrochloride, and the like.
  • Anticonvulsants include, for example, canolebamazepine, phenytoin, ethotoin, mehobarbital, metalbital, primidone, trimethadione, acetylsulfate, ethosuximide, sodium valproate, acetazolide, clonazepam, zepamide, etc.
  • Analgesic ⁇ Anti-inflammatory drugs include ergotamine preparations (eg, dihydroergotamine mesylate, ergotamine tartrate, etc.), obioid receptor agonists (For example, morphine sulfate, morphine hydrochloride, pethidine hydrochloride, fentanyl, pentazocine, buprenorphine hydrochloride, etc.), steroid drugs, non-steroidoid anti-inflammatory drugs, and the like.
  • ergotamine preparations eg, dihydroergotamine mesylate, ergotamine tartrate, etc.
  • obioid receptor agonists For example, morphine sulfate, morphine hydrochloride, pethidine hydrochloride, fentanyl, pentazocine, buprenorphine hydrochloride, etc.
  • steroid drugs non-steroidoid anti-inflammatory drugs, and the like.
  • topical steroid drugs include clobetasol propionate, diflorazone acetate, fluoconide, mometasone furanate, betamethasone dipropionate, betamethasone butyrate propionate, betamethasone valerate, difluprednate, pudesud, Yoshi Diflucortron herbate, amsinonide, hanoresinoed, dexamethasone, dexamethasone propionate, dexamethasone valerate, dexamethasone acetate, hydrocortisone acetate butyrocortisone butyrate, hydrocortisone butyrate propionate, deprodonone niproate benzoate , Methasone propionate, triamcinolone acetate, flumethasone pivalate, propionate Examples include clomethasone, clobetasone butyrate, prednisone, peclomethasone propionat
  • Inhalation steroids include, for example, beclomethasone propionate, fluchizone propionate, pudesud, flusolide, triamcinomouth, ST-1 2 6 P, ciclesud, dexamethasone paromithionate, mometa Zonfuran carbonate, plasterone sulfonate, deflazacoat, methinorepredusolone sulpheptaneate, methinorepred-zoganatotrimusuccinate and the like.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs include, , Crinolyl, Fenbufen, Napumetone, Progourmetacin, Indomethacin, Farnesyl, Acemetacin, Progouritacin, maleate, Amphenacnatrum, Mohuezolak, Etodolac, Ibuprofen, Ibuprofen Picconol, Naproxen, Flurbi Profen, Flurbip Oral Fen Axetinore, Ketoprofen, Fenoprofen Power / Rethym, Thiaprofen, Oxap Rosin, Planoprofen, Loxoprofen sodium, Aluminoprofen, Zaltoprofen, Mefenamic acid, Mejuenamate aluminum, Tolfenamic acid, Fractafeyun, Keto-Fe-butazone, Oxifeptazone, Piroxicam, Tenoxicam, Napagel Epilizole, thiaramide
  • Antihistamines include, for example, ketotifen fumarate, mequitazine, azelastine hydrochloride, oxatomide, terfenadine, emedastine fumarate, epinastine hydrochloride, istemizole, ebastine, cetirizine hydrochloride, bepotastine, fexofenadine, oral lutatadine Latazine, olopatadine hydrochloride, T AK— 4 2 7, ZCR— 2 0 60, NIP— 5 3 0, mometasone mouthate, mizolastine, BP— 2 9 4, Andlast, auranobuin, Ataripastin etc. are mentioned.
  • Antiallergic drugs include, for example, allergen extract, amlexanox, azelastine hydrochloride, bepotastine besylate, cetirizine hydrochloride, ebastine, emedastine fumarate, epinastine hydrochloride, fuexofenazine hydrochloride, ibudilast, ketotifen fumanoleate, oral latazine, Monte ⁇ / castnatrium, olopatadine hydrochloride, oxatomide, ozadarel hydrochloride, pemirolast potassium, pranlukast hydrate, ramatroban, levirinast, seratrodast, cromoglyc.sodium acid, suplatast tosilate, tazanolast, tranilast It is done.
  • Anticholinergic agents include, for example, oxybutynin hydrochloride, betanechol chloride, propiverine hydrochloride, propantheline bromide, methylbenactidimate bromide, butylscopolamine bromide, tolterodine tartrate, trospium chloride, Z-338, K-112166-04, ONO-8025, Darifenacin, YM-905 and so on.
  • Examples of the Mus force phosphorus antagonist include YM905, ONO-8025 and the like.
  • Jagoest examples include midodrine hydrochloride and the like.
  • alpha iota Antagoyusuto for example, hydrochloric terazosin, bunazosin hydrochloride, Urapijiru, tamsulosin hydrochloride, doxazosin mesylate, prazosin hydrochloride, indoramin, Nafutobijiru, hydrochloric alfuzosin, AI ⁇ - 8 5 0 7 L, and the like.
  • GA B Agoest examples include butterfly fen and midazolam as well as most minor tranquilizers.
  • diuretic examples include mannitol, furosemide, acetazolamide, dichlorfenamide, metazolamide, trichloromethiazide, mefluside, spironolataton, and aminobuline.
  • EPi antagonists are described, for example, in WO98 / 27053. And the compounds described in EP878465, or the compounds described in WO02 / 72564.
  • EP 3 antagonist examples include compounds described in WO02 / 16311 and compounds described in WO02 / 20462.
  • EP 4 ⁇ Gore of the present invention - strike or using the combination agent of the EP 4 Agoyusuto and other drugs of this ⁇ the above purpose are normally administered systemically or locally, orally or parenteral form, Is administered.
  • Dosage varies depending on age, weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually once per adult, once to several times a day in the range of Ol ng to l OO Omg Orally administered force, or once parenterally in the range of 0.1 ng to 10 Omg per adult per dose, or intravenously in the range of 1 to 24 hours per day Is administered continuously.
  • the dose varies depending on various conditions, and therefore, a dose smaller than the above dose may be sufficient, or administration beyond the range may be necessary.
  • Examples of solid preparations for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, and condyles.
  • Force pushers include hard capsules and soft force pushers.
  • Tablets include sublingual tablets, intraoral adhesive tablets, and intraoral quick disintegrating tablets.
  • one or more of the active substances can be used as is or as excipients (latatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, Mixed with Livylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate), disintegrating agent (calcium glycol glycolate, etc.), lubricant (magnesium stearate, etc.), stabilizer, solubilizer (glutamic acid, aspartic acid, etc.), etc. It is formulated and used according to a conventional method.
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylose cellulose phthalate, etc.
  • a coating agent such as gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylose cellulose phthalate, etc.
  • capsules of absorbable substances such as gelatin.
  • the sublingual tablet is produced according to a known method.
  • one or more active substances with excipients (latatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, colloidal silica, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polybululpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate) Etc.), disintegration 3 ⁇ 4 ⁇ (starch, L-hydroxypropylsenololose, carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, calcium cellulose glycolate, etc.), lubricant (magnesium stearate, etc.), swelling agent (hydroxypropyl) Cellulose, Hydroxypropinoremethino Resenellose, Carbo Ponole, Forced Rubixymethinolecellulose, Polyvinylenorecol, Xanthan Gum, Gua Gugam, etc.) Swelling aid (glucose, fructose, man Thor, Xylitol, Erythri
  • the intraoral patch is prepared according to a known method.
  • one or more active substances with excipients (latatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, colloidal silica, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polybululpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate) ), Disintegrating agents (starch, L-hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, croscarmellose sodium, calcium glycolate glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), adhesives (hydroxypropinore Senolerose, Hydroxypropinoremethinoresenorelose, Carbopol, Force Noreboxymethinolese / Reloose, Polyvue / Rare / Reconole, Xanthan gum, Gua gum, etc.) Adhesion aid (glucose, fructose) , Mannitol, xylitol, erythritol, manoleose, treha
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like that are commonly used can be added as necessary.
  • the intraoral quick disintegrating tablet is prepared according to a known method.
  • one or more active substances can be used as is, or a coating agent (such as ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, acrylic acid methacrylic acid copolymer) suitable for the raw powder or granulated powder.
  • a coating agent such as ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, acrylic acid methacrylic acid copolymer
  • Plasticizers polyethylene glycol, triethyl citrate, etc.
  • excipients lactatose, mannitol, glucose, microcrystalline cell port
  • binders hydroxypropyl senocellulose, polybutylpyrrolidone, magnesium metasilicate aluminate, etc.
  • disintegrating agents starch, L-hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, cloth
  • lubricant magnesium stearate, etc.
  • dispersion aid glucose, funolectos, mannitol, xyli tonole, erythritole, manoletos, trehalose, phosphate, citrate Salt, silicate, glycine, gnoretamic acid, algene, etc.
  • stabilizer solubilizer
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropinoresenorerose, hydroxypropizolemethenoresenoleose phthalate, etc.
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropinoresenorerose, hydroxypropizolemethenoresenoleose phthalate, etc.
  • additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like that are commonly used can be added as necessary.
  • Liquid preparations for internal use for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • a solution one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • this liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • External dosage forms for parenteral administration include, for example, ointments, gels, tablets, poultices, patches, ligaments, B sprays, inhalants, sprays, aerosols Includes nasal drops.
  • These contain one or more active substances and are prepared by known methods or commonly used formulations.
  • the ointment is produced by a known or commonly used formulation. For example, Manufactured by grinding or melting one or more active substances into a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones.
  • higher fatty acid or higher fatty acid ester adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.
  • wax E.g.
  • spermaceti ceresin, etc.
  • surfactant polyoxyethylene alkynoleatenorephosphate, etc.
  • higher alcohols cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.
  • silicone oil dimethylpolysiloxane
  • Hydrocarbons hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.
  • glycols ethylene glycol, jetylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, macrogo Oil, castor oil, olive oil, sesame oil, turpentine oil, etc., animal oil (mink oil, egg yolk oil, squalene, squalene, etc.), water, absorption promoter, anti-rash agent, alone or in combination Are used as a mixture.
  • it may contain humectants, preservatives, stabilizers, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • the gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting one or more active substances in a base.
  • the gel base is selected from known or commonly used ones. For example, lower alcohols (ethanol, isopropyl alcohol, etc.), gelling agents (carboxymethylosenololose, hydroxychetinoresenorelose, hydroxypropinoresenoreose, ethylcellulose, etc.), neutralizing agents ( Triethanolamine, diisopropanolamine, etc.), surfactant (polyethylene glycol monostearate, etc.), gums, water, absorption promoter, anti-rash agent, or a mixture of two or more. It is done.
  • lower alcohols ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • gelling agents carboxymethylosenololose, hydroxychetinoresenorelose, hydroxypropinoresenoreose, ethylcellulose, etc.
  • neutralizing agents Triethanolamine, diis
  • the cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting or emulsifying one or more active substances in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (polyoxyethylene) Lenalkyl ethers, fatty acid esters, etc.), water, absorption accelerators, anti-rash agents, or a mixture of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and spreading and applying the mixture on a support.
  • the compress base is selected from known or commonly used ones. For example, thickeners (polyacrylic acid, polybutylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.), wetting agents (urea, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (kaolin, oxide oxide 0, tark, Calcium, magnesium, etc.), water, dissolution aids, tackifiers, anti-rash agents, or a mixture of two or more. In addition, it may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • the patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, one or more active '1 to raw materials are melted in a base and spread-coated on a support.
  • the patch base is selected from known or commonly used ones. For example, one selected from polymer bases, fats and oils, higher fatty acids, tackifiers and anti-rash agents may be used alone or in admixture of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the liniment is produced by a known or commonly used formulation.
  • one or more actives can be added to water, alcohol (ethanol, poly Ethylene glycol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soap, emulsifiers, suspending agents, etc., alone or in combination of two or more, prepared by dissolving, suspending or emulsifying. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • Sprays, inhalants, and sprays are commonly used diluents as well as buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, such as sodium chloride, sodium taenate, or quenate.
  • An isotonic agent such as A method for producing a spray is described in detail in, for example, US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, inhalation powders or inhalation solutions, which are used by dissolving or suspending in water or other suitable medium at the time of use. Form may be sufficient.
  • preservatives benzalkonium chloride, parabens, etc.
  • coloring agents for example, preservatives (benzalkonium chloride, parabens, etc.), coloring agents, buffering agents (sodium phosphate, sodium oxalate, etc.), isotonic agents (salts) Sodium, concentrated glycerin, etc.), thickeners (such as carboxibyl polymer), absorption enhancers, etc., as necessary.
  • lubricants stearic acid and its salts
  • binders starch, dextrin, etc.
  • excipients lactose, cellulose, etc.
  • coloring agents preservatives (benzalkonium chloride, parabens) Etc.) It is prepared by appropriately selecting an absorption accelerator or the like as necessary.
  • a nebulizer (atomizer or neplyzer) is usually used to administer an inhalation solution, and an inhaler for powder medicine is usually used to administer a powder for inhalation.
  • injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are used by dissolving or suspending in solutions for use.
  • injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent include distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof.
  • this injection contains a stabilizer, a dissolution aid (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffering agent, a preservative, and the like. Also good. These are sterilized in the final process or manufactured by aseptic manipulation.
  • aseptic solid preparations such as lyophilized products can be produced and used by dissolving them in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration and pessaries for intravaginal administration, which contain one or more active substances and are prescribed by conventional methods.
  • the above-mentioned injection can be injected into the bladder.
  • EP 4 agonists are useful as preventive and / or therapeutic agents for lower urinary tract diseases.
  • it is useful as a preventive or therapeutic agent for cystitis and Z or urethritis.
  • EP 4 ⁇ GORE - strike to be useful as a prophylactic and or therapeutic agent for lower urinary tract disease, a symptom of a lower urinary tract disease (1) urinary frequency, (2) urinary urgency, ( 3) Genital and Z or lower urinary tract pain (eg, bladder pain, urethral pain, vulvar pain, vaginal pain, scrotal pain, perineal pain, pelvic pain, etc.) and Z or (4) genital pain It is also useful for improving discomfort in the lower urinary tract.
  • Figure 1 shows compound 1 (4— [(2— ⁇ (2 R) — 2— [(1 E, 3 S) -4- (4 ⁇ Fu / Leo mouth Feninore)) 1 3-H It is a graph showing the effect (cyclophosphamide-induced rat cystitis model) of droxypter 1- / l] 15-oxopyrrolidine 1- 1 isle ⁇ ethyl) sulfanyl] butanoic acid).
  • FIG. 2 is a graph showing the effect of Compound 1 (cyclophosphamide-induced rat cystitis model) on bladder compliance.
  • FIG. 3 is a graph showing the effect of Compound 1 on micturition pressure (cyclophosphamide-induced rat cystitis model). BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • Example 1 Effect in a cyclophosphamide-induced cystitis model
  • mice Female Wistar rats (around 9 weeks old) were anesthetized by injecting pentobarbital sodium (4 Omgkg) into the abdominal cavity, and the lower abdomen was incised midline and the top of the bladder was incised. A catheter for measuring intravesical pressure filled with physiological saline was inserted into the bladder through the top hole. The other end of the katate ⁇ was fixed subcutaneously on the back. After infusion of O.lm L into the muscle of the rat buttocks, Vicillin S 500 (Meiji Seika) dissolved in distilled water so that the O mg titer is Zm L The following treatment was applied.
  • pentobarbital sodium 4 Omgkg
  • test compound was orally administered at each dose 30 minutes before cyclophosphamide treatment and 4, 20, 30 and 45 hours after cyclophosphamide treatment, respectively.
  • the solvent group (hereinafter sometimes referred to as “vehicle”) was orally administered with distilled water, which is a medium for the test compound.
  • cystometry was performed 48 hours after cyclophosphamide treatment.
  • Rats were housed in a Ballman cage under anesthesia with jetyl ether, and a three-way stopcock was connected to the tip of a previously placed catheter for measuring intravesical pressure. One end was connected to the pressure transducer and the other end was infused. The syringe was connected to an intravesical syringe set in a pump. The intravesical pressure signal from the pressure transducer was recorded using a strain pressure amplifier recorder.
  • the treatment also significantly reduced bladder compliance, which indicates the extensibility of the bladder ( Figure 2).
  • EP 4 agonist 4— [(2- ⁇ (2R) -2- [(1 E, 3 S) -4- (4-fluorofeel)] 1-hydroxybutter 1-el] 1 5 1-oxopyrrolidine-1-yl ⁇ ethyl) sulfanyl] butanoic acid (hereinafter sometimes abbreviated as compound 1) was administered orally by soOiigZkg, resulting in decreased bladder capacity and decreased bladder compliance induced by cyclophosphamide.
  • the improvement effect was shown (Fig. 1, Fig. 2).
  • Compound 1 decreased with or without cyclophosphamide treatment (Fig. 3).
  • EP 4 ⁇ GORE - strike are useful as pharmaceuticals in the following points.
  • EP 4 7 Gonisu DOO is useful as a preventive Contact Yopi Z or therapeutic agent for lower urinary tract diseases.
  • it is useful as a preventive and Z or therapeutic agent for cystitis and Z or urethritis.
  • EP 4 agonist is useful as a preventive and Z or therapeutic agent for lower urinary tract diseases, and is a symptom of lower urinary tract diseases (1) frequent urination, (2) urgency, (3 ) Genital and Z or lower urinary tract pain (eg, bladder pain, urethral pain, vulvar pain, vaginal pain, scrotal pain, perineal pain, pelvic pain, etc.) and / or (4) genital pain It is useful for improving the discomfort of the lower urinary tract.
  • EP 4 ⁇ GORE - strike are useful as agent for improving bladder capacity Contact Yopi Z or bladder compliance.
  • EP 4 agonists are useful as protective and / or regeneration promoters for bladder mucosa and Z or bladder epithelial cells.

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Abstract

本発明は、EP4アゴニストを含有してなる、(1)下部尿路系疾患、例えば下部尿路の炎症、膀胱炎(間質性膀胱炎等)、尿道炎等の予防および/または治療剤、(2)膀胱コンプライアンスおよび/または膀胱容量の改善剤、(3)膀胱粘膜および/または膀胱上皮細胞の保護および/または再生促進剤に関する。EP4アゴニストは、下部尿路系疾患の症状である、(1)頻尿、(2)尿意切迫感、(3)生殖器および/または下部尿路痛(例えば、膀胱痛、尿道痛、外陰部痛、膣痛、陰嚢痛、会陰痛、骨盤痛等)および/または(4)生殖器および/または下部尿路の不快感等の改善に有用である。また、特に選択的なEP4アゴニストは、副作用のない下部尿路系疾患の予防および/または治療剤として有用である。

Description

明 細 .書
E P 4ァゴュストを含有してなる下部尿路系疾患の予防およぴ Zまたは治療剤 技術分野
本発明は、 医薬として有用な E P 4ァゴ-ストを含有してなる （1 ) 下部尿 路系疾患の予防おょひンまたは治療剤、 （2 ) 膀胱容量おょひンまたは膀胱 コンプライアンスの改善剤、 および （3 ) 膀胱粘膜および/または膀胱上皮 細胞の保護およぴ Zまたは再生促進剤に関する。 背景技術
下部尿路系疾患とは膀胱およびその排出路のどこかに障害のある状態であ り、下部尿路症状として認知および診断される。下部尿路症状は、排尿症状、 排尿後症状、蓄尿症状、生殖器および/または下部尿路痛などに分類される。 排尿症状とは、排尿相にみられ、尿勢低下、尿線分割、尿線途絶、排尿遅延、 腹圧排尿、 終末滴下などの症状をいう。 排尿後症状とは、 排尿直後にみられ る症状で残尿感、 お尿後尿滴下などの症状をいう。 蓄尿症状とは、 蓄尿相に みられ、 昼間頻尿、 夜間頻尿、 尿意切迫感、 尿失禁、 膀胱知覚亢進あるいは 低下などの症状をいう。 生殖器および Zまたは下部尿路痛には、 膀胱痛、 尿 道痛、 外陰部痛、 膣痛、 陰嚢痛、 会陰痛、 骨盤痛などがある。
下部尿路症状の原因としては、 （1 ) 脊髄損傷、 脳脊髄腫瘍、 脳脊髄血管 障害、 脊髄炎、 多発性硬化症、 パーキンソン病、 脊髄髄膜瘤、 子宮癌根治手 術、 直腸癌根治手術等に起因する膀胱および Zまたは尿道括約筋を支配する 神経の障害、 （2 ) 膀胱炎、 前立腺炎、 尿管下端結石、 膀胱癌等の膀胱壁の 病変による膀胱粘膜への刺激、 膀胱筋層の炎症または線維化、 （3 ) 尿道括 約筋の損傷、 （4 ) 前立腺肥大症、 前立腺癌、 膀胱頸部硬化症、 尿道狭窄等 による尿道の閉塞性病変の存在等が考えられる。 治療にはそれぞれの原因疾 患の治療が基本となるが、 それが不可能なときは対症療法を行う。
下部尿路系疾患のうち膀胱炎とは、 主に膀胱粘膜および粘膜下組織内の感 染性または非感染性の炎症のことであるが、 ときに筋層にまで及ぶことがあ る。 通常、 臨床経過により急性膀胱炎と慢性膀胱炎に分類され、 下部尿路の 閉塞性疾患等の有無により単純性膀胱炎と複雑性膀胱炎に分類される。 一般 に、 単純性膀胱炎は急性に経過し抗菌薬によく反応するが、 複雑性膀胱炎は 慢性に経過し、 抗菌薬に対して反応しがたいことが多く、 それらは難治性膀 胱炎と呼ばれることがある。 難治性膀胱炎は、 原因を同定できない場合に原 発性間質性膀胱炎と呼ばれるのに対して、 下記の （1 ) 〜 （5 ) に記載した ような原因からなる間質性膀胱炎、 細菌性難治性膀胱炎、 出血性膀胱炎、 好 酸球性膀胱炎等は続発性間質性膀胱炎と呼ばれる。 （1 ) 膀胱、 尿道、 前立 腺、 膣の感染症、 （2 ) 結核性またはバチルス '力ラメット 'ゲラン菌 （以 下、 B C Gということがある。 ） 性の膀胱炎、 （3 ) シクロホスフアミドを 含む薬剤性の膀胱炎、 （4 ) 放射線性膀胱炎、 （5 ) 膀胱、 子宮、 膣、 尿道 の癌 （医薬ジャーナル， 3 1巻， 3号， 8 1頁， 1995年刊、 排尿障害プラク テイス， 1 2卷， 1号， 3 6頁， 2004年刊参照） 。
細菌性難治性膀胱炎としては、 膀胱結核が代表である。 膀胱結核は強い膀 胱炎症状と膿尿を呈する力 通常の抗菌薬は無効である。出血性膀胱炎とは、 強い血尿を主訴とする膀胱炎のことでその原因は種々であり、 単一の疾患で はない。 主な原因としては、 （1 ) アデノウイルス、 インフルエンザウィル ス等のウィルス、 （2 ) 大腸菌、 プロテウス、 緑膿菌等の細菌およびその他 の微生物、 ( 3 ) 放射線照射や薬物投与 （シクロホスフアミ ド、 マンデル酸 へキサミン、 メチシリン等） 等の物理的および Zまたは化学的刺激が挙げら れる。 従来はアレルギー性とされる場合もあったが、 一般的に確実にアレル ギー性であることを証明するのは容易でなく、 その頻度も明らかでない。 好 酸球性膀胱炎は、 急性細菌性膀胱炎と同様の症状および膿尿を呈するが、 尿 培養は陰性で、 抗菌薬は効かない。 この病態は、 抗アレルギー作用を有する 薬剤に対するアレルギー反応で、 代表的薬剤としてはトラニラストがある力 他の抗アレルギー薬も同様の膀胱炎を起こし得る。 病理学的には、 特徴のな い慢性炎症所見が主体である。 原因となる薬剤の投与中止で容易に軽快する ことが多いが、 なかな力軽快しないときはステロイド投与、 さらには膀胱摘 出も止むを得ないことがある。
また、 原発性間質性膀胱炎とは、 強度の頻尿 （例えば、 1日に 6〜7 0回 程度の排尿の必要な場合もある） および尿意切迫感などの蓄尿症状、 膀胱蓄 尿時、 排尿時および排尿後における生殖器および/または下部尿路痛や不快 感などを主症状とする、 尿路感染や特異的な病理所見を伴わない原因不明の 膀胱間質の慢性炎症性疾患と位置づけられている。 1987年に米国の N I H (National Institute of Health) において原発性間質性膀胱炎の研究上の診 断基準が示されたが、 未だ十分ではないと言われている。 また、 米国では、 患者数が約 7 0万人も存在し、 その 9 0 %は女性であると報告されているに もかかわらず、 この疾患については、 あまりよく知られておらず、 その病因 としては、 リンパ系の障害、 慢性感染症、 神経系の障害、 精神的障害、 自己 免疫疾患、 血管炎、 尿中の毒性因子、 膀胱の防御機構の破壌、 肥満細胞など が挙げられているが、 未だ明確ではない （臨床泌尿器科， 5 2卷， 9号， 6 3 5頁， 1998年刊） 。 なかでも膀胱粘膜バリアーであるグリコースアミノグ リカン （以下、 GAGと略記する。 ） の損傷は重要な要因と考えられている。 GAGの欠落により膀胱粘膜の透過性が高まり、 カリウムをはじめとして尿 ' 中の正常な物質までもが粘膜を越えて浸透することによって知覚神経の C一 ファイバー （C- fiber) が刺激され、 肥満細胞が活性化される。 これらのカス ケードが次々と惹起されて症状が起こると考えられている。 この原発性間質 性膀胱炎の現在の治療方法としては、 完全に治癒するものではなく、 対症療 法であり、例えば、線維化して萎縮した膀胱を機械的に拡張する水圧拡張術、 粘膜修復、 抗炎症作用、 抗アレルギー作用、 C-fiberの活性化抑制などを期待 してへパリン製剤、 ジメチルスルホキシド製剤、 ヒアルロン酸製剤、 レジ二 フェラトキシン製剤、 ボツリヌス ' トキシン製剤などの膀胱内注入療法など が行われている。 内服薬としては、 膀胱平滑筋の運動を抑制する頻尿治療薬 の抗コリン薬による症状の改善は例外的であり、 粘膜修復、 抗炎症作用など を期待してへパリンアナ口グのペント酸多硫酸ナトリゥム製剤 (Elmiron：登 録商標） の投与、 鎮痛作用、 抗炎症作用、 抗アレルギー作用などを期待して 抗うつ薬、 鎮痛 '抗炎症薬、 抗痙攣薬、 抗ヒスタミン薬および抗アレルギー 薬の投与等が行われているが、 未だ有用な治療薬は見出されていない。
一方、 プロスタグランジン （P G) E 2は、 ァラキドン酸カスケードの中の 代謝産物として知られており、 細胞保護作用、 子宮収縮、 発痛作用、 消化黉 の蠕動運動促進、 覚醒作用、 胃酸分泌抑制作用、 血圧降下作用、 利尿作用等 の多彩な生理的、 薬理的機能を有していることが知られている。
近年の研究によれば、 ？0 £ 2受容体には、 それぞれ生理的あるいは薬理的 に異なった役割を担うサブタイプが存在することが分かってきた。 現時点で 知られているサブタイプは、大別して 4種類あり、それぞれ、 E P 1 E P 2、 E P 3、 E P 4と呼ばれている （Negishi M. et al、 J Lipid Mediators Cell Signaling, 12， 379-391 (1995)) 。
P Gと排尿症状に関する知見としては、 既に抗癌薬であるシクロホスファ ミドの服用による出血性膀胱炎に対して P G E あるいは P G E 2膀胱内局所 療法が試行され、 膀胱炎の重症化防止あるいは止血効果等は認められたが、 ' 同時に膀胱刺激症状も誘発されること （臨床血液， 36巻， 8号， 728頁， 1995 年刊） 、健常人に P G E 2および Ε Ρ および E P3ァゴニトを膀胱内注入する と、膀胱刺激症状が誘発されること（ユーロロジカル'リサーチ (Ui'ol. Res.)， 18卷， 5号， 349頁， 1990年刊） 、 尿閉患者に排尿を促進する目的で行う P G E 2の膀胱内注入療法が有効であること（ョ一口ビアン 'ユーロロジー（Eur. Urol.) ， 4卷， 5号， 366頁， 1978年刊） などが知られている。 これらは、 PGE 2受容体に作用する化合物が排尿機能亢進 （蓄尿症状の増悪） と膀胱炎 治癒 （蓄尿症状の軽減） の相反する作用を有することを示している。
PGE2受容体のうち、 E Piに対して拮抗作用を有する化合物が頻尿の予 防および/または治療剤として有用であること （国際公開第 03/43655号パン フレッ ト参照） 、 尿失禁の予防おょぴ Zまたは治療剤として有用であること (国際公開第 02/15902号パンフレツト参照） が開示されている。
しかしながら、 EP4ァゴニストが下部尿路系疾患に関与することは報告さ れていない。 発明の開示 ' 下部尿路系疾患のうち、 膀胱炎は、 頻尿、 尿意切迫感、 生殖器および/ま たは下部尿路の痛みおよび Zまたは不快感の症状があり、 特に、 生殖器およ び/または下部尿路の痛みに関しては、 現在までは、 痛みを軽減する対処療 法しか知られていない。 すなわち、 下部尿路系疾患の治療が可能な有効な治 療薬の開発が望まれているにもかかわらず、 現状においても、 有用な治療薬 は見出されていない。
このようなことから、 新しいメカュズムによる副作用のない安全な下部尿 路系疾患の予防および または治療剤の開発が切望されている。
本宪明者らは、 鋭意検討した結果、 (1) EP4ァゴ-ストがシクロホスフ アミド誘 §の下部尿路系疾患炎モデルにおいて、 排尿機能亢進を示さず、 そ の頻尿症状を改善すること、 （2) および EP3ァゴ-ス トを膀胱內注 入すると、 膀胱刺激症状が誘発されることから、 特に、 選択的な EP4ァゴ- ストを用いれば、 副作用のない下部尿路系疾患の予防おょぴノまたは治療剤 となり有用であること、 （3) EP4ァゴ-ストが膀胱容量および/または膀 胱コンプライアンスを改善すること、 および （4) EP4ァゴ-ストが膀胱粘 膜および Zまたは膀胱上皮細胞を保護および/または再生促進することを見 出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
1. EP4ァゴニス トを含有してなる下部尿路系疾患の予防および Zまたは治 療剤、
2. 下部尿路系疾患が下部尿路の炎症である前記 1記載の予防および Zまた は治療剤、
3. 下部尿路系疾患が膀胱炎および/または尿道炎である前記 2記載の予防 および Zまたは治療剤、
4. 膀胱炎が間質性膀胱炎である前記 3記載の予防および/または治療剤、 5. (1)頻尿、（2)尿意切迫感、（3)血尿および (4)生殖器および Zまたは下部尿路 の痛みおよぴ Zまたは不快感からなる群から選択される 1以上の症状を改善 することを特徴とする前記 1記載の予防および/または治療剤、
6. 生殖器および Zまたは下部尿路の痛みが膀胱痛、 尿道痛、 外陰部痛、 膣 痛、陰嚢痛、会陰痛、骨盤痛である前記 5記載の予防および Zまたは治療剤、 7. 下部尿路系疾患が膀胱の刺激、 膀胱の炎症および膀胱の線維化からなる 群から選択される 1以上から引き起こされる疾患である前記 1記載の予防お ' よび/または治療剤、
8. E.P4ァゴニストを含有してなる膀胱コンプライアンスおよび Zまたは膀 胱容量の改善剤、
9. EP4ァゴニストを含有してなる膀胱粘膜および/または膀胱上皮細胞の 保護および Zまたは再生促進剤、
10. E P 4ァゴュストとへパリン製剤、 ジメチルスルホキシド製剤、 ヒアル ロン酸製剤、 レジュフェラトキシン製剤、 ボツリヌス ' トキシン製剤、 ペン ト酸多硫酸ナトリウム製剤、 抗うつ薬、 抗生物質、 鎮痛 '抗炎症薬、 抗痙攣 薬、 抗ヒスタミン薬、 抗アレルキー薬、 E アンタゴニストおよび E P 3ァ ンタゴ ストから選択される 1種以上の薬と組み合わせてなる前記 1、 8ま たは 9記載の剤、
1 1 . E P 4ァゴュストが、 一般式 （I )
Figure imgf000008_0001
(基中、 Tは酸素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよいァシ ルォキシ基を表し、 R 1は水素原子、 水酸基、 C 1〜6アルキルォキシ基また は C 1〜6ァシルォキシ基を表し、 Uは酸素原子または硫黄原子を表し、 X および Yはそれぞれ独立してメチレン基、 酸素原子、 硫黄原子または置換基 を有していてもよい窒素原子を表すが、 Xおよび Yは同時に酸素原子、 硫黄 原子または置換基を有していてもよい窒素原子を表さない。 ） を表し、 Aは 置換基を有していてもよい主鎖の原子数 1〜 8のスぺ サーを表し、 Dは保 護されていてもよい酸性基を表し、 R 2および R 3はそれぞれ独立して、 置換 基を有していてもよいアルキレ基またはハロゲン原子を表し、 R 4は置換基を 有していてもよい環状基または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基 を表し、 ' は一重結合または二重結合を表すが、 同時に連続して二重結合 を表さず、 Zは 一配置または J3—配置またはそれらの任意の割合の混合 物を表す。 ] で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシドもしくはその溶 媒和物またはそれらのプロドラッグ、 あるいはそれらのシクロデキストリン 包接化合物である前記 1、 8または 9記載の剤、
12. EP4ァゴニストが、 一般式 （I A)
Figure imgf000009_0001
[式中、 'は (1)一重結合または (2)二重結合を表し、 R19Aおよび R2DA はそれぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2)C 1〜10アルキル基、 または (3)ハロ ゲン原子を表し、 T Aは (1)酸素原子または (2)硫黄原子を表し、 XAは (1)一 CH 2—基、 (2)— O—基、または (3)— S—基を表し、 AAは A1Aまたは A2Aを表し、 A1Aは (1)1〜2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2 〜8アルキレン基、 （2)1〜2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよ い直鎖の C 2〜8アルケニレン基、 または (3)1〜2個の C 1〜4アルキル基 で置換されていてもよい直鎖の C 2〜 8アルキエレン基を表し、 A2Aは一G1 A— G2A— G3A—基を表し、 0 は(1)1〜2個の。 1〜4ァルキル基で置換 されていてもよい直鎖の C 1 ~ 4アルキレン基、 （2)1〜2個の C 1〜4アル キル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜4ァルケ-レン基、 または (3)1 〜2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜4アルキ 二レン基を表し、 G2Aは (1)一 YA—基、 （2)— (r i n g 1 A) —基、 （3)— YA - ( r i n g 1 A) 一基、 （4)— (r i n g 1 A) — YA—基、 または (5)— YA— (C l〜4アルキレン） ― (r i n g lA) —基を表し、 YAは (1)一 S—基、 (2)— SO—基、（3)—S02—基、（4)一 O—基、または (5)— NR1A—基を表し、 R 1Aは (1)水素原子、（2)C 1〜； L 0アルキル基、または (3)C 2〜 10ァシル基 を表し、 G3Aは (1)単結合、 （2)1〜2個の〇 1〜4ァルキル基で置換されてぃ てもよい直鎖の C 1〜4アルキレン基、 （3)1〜2個の〇 1〜4アルキル基で 置換されていてもよい直鎖の C 2〜4アルケュレン基、 または (4)1〜 2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜 4アルキニレン基 を表し、 DAは D1Aまたは D2Aを表し、 01 ま(1)—。00«[基、 （2)— COO R2A基、 （3)テトラゾール一 5—ィル基、 または (4)CONR3ASO2R4A基を 表し、 R2 i(l)C 1〜10ァノレキル基、 （2)フエニル基、 （3)フエュル基で置換 された C 1〜： L 0アルキル基、 または (4)ビフエ二ル基を表し、 R3Aは (1)水素 原子または (2)C 1〜10アルキル基を表し、 R4Aは (1)C 1〜10アルキル基 または (2)フエ-ル基を表し、 D は(1)— C H2 O H基、（2)— C H2 O R 5 A基、 (3)水酸基、 （4)— OR5A基、 （5)ホルミル基、 （6)— CONR6AR7A基、 （7)— C ONR6AS02R8A基、（8)— CO— (NH—アミノ酸残基一 CO)mA— OH¾、 (9)—O— (CO—アミノ酸残基一 NH)mA— H基、 （10)— COOR9A基、 （11) — OCO— R10A基、 （12)— COO— Z1A—Z2A— Z3A基、 （13)
HN たは /)-OH
Figure imgf000010_0001
を表し、 R5Aは C 1〜10アルキル基を表し、 R6Aおよび R7Aはそれぞれ独 立して、 （1)水素原子または (2)C 1〜10アルキル基を表し、 R8Aはフエ-ル 基で置換された C 1〜10アルキル基を表し、 R9Aは (1)1〜3個の C 1〜1 0アルキル基、 C l〜l 0アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されてい てもよぃビフエニル基で置換された C 1〜10アルキル基、 または (2)1〜3. 個の C l〜l 0アルキル基、 C l〜l 0アルコキシ基またはハロゲン原子で 置換されたビフエュル基を表し、 R1()Aは (1)フエ-ル基または (2)C 1〜10 アルキル基を表し、 mAは 1または 2を表し、 Z1Aは (1)C 1〜15アルキレ ン基、 （2)C 2~15アルケニレン基、 または (3)C 2〜15アルキニレン基を 表し、 Z 2 Aは (1)— CO—基、 （2)— OCO—基 > (3)— COO—基、 （4)— CO NR11A—基、 （5)— NR12ACO—基、 （6)— O—基、 （7)— S—基、 （8)— SO 一基、（9)—SO2—基、（10)— NR13A—基、（11)一 NR14ACONR15A—基、 (12)— NR16ACOO—基、（13)— OCONR17A—基、または (14)— OCOO 一基を表し、 Z 3 Aは (1)水素原子、（2)C 1-15アルキル基、（3)C 2 ~ 15ァ ルケニル基、 （4)C 2〜15アルキニル基、 (5)r i n g 2A、 または (6)C 1〜 10アルコキシ基、 C 1〜 10アルキルチオ基、 C 1〜10アルキル—NR1 8A—基、 または r i n g 2Aで置換された Cl〜l 0アルキル基を表し、 R11A、 R12A、 R13A、 R14A、 R15A、 R16A、 R17Aおよび R18Aはそれ ぞれ独立して、 （1)水素原子または (2)C 1〜15アルキル基を表し、 R11Aと Z3A基はそれらが結合している窒素原子と一緒になつて、 5〜7員の単環式 飽和へテロ環を表してもよく、 該ヘテロ環はさらに酸素原子、 窒素原子およ び硫黄原子から選択される 1個のへテロ原子を含んでもよく、 EAは E1Aまた は E2Aを表し、 E1Aは (1)C 3〜7シクロアルキル基、 または (2)r i n g 3A を表し、 E2Aは (1)C 3〜7シクロアルキル基、 （2)r i n g 4A、 または (3)r i n g 5Aを表し、 r i n g 1A、 および r i n g 5Aは、 1〜3個の R21Aお よび Zまたは R22Aで置換されてもよく、 r i n g 3Aは 1〜2個の R21Aで 置換されてもよく、 E2Aによって表される C 3〜7シクロアルキル基は、 必 ず 1個の R 21 Aまたは R 22Aで置換されており、 さらに 1〜2個の R21Aおよ ぴ Zまたは R22Aで置換されてもよく、 r i n g 4Aは必ず 1個の R22Aで置 換されており、 さらに 1〜2個の R21Aおよび/または R22Aで置換されても よく、 R11Aと Z3A基が結合している窒素原子と一緒になつて表すへテ口環、 または r i n g 2Aは R23Aで置換されてもよく、 R 21 Aは (1)C 1〜： L 0アル キル基、 （2)C 1〜： L 0ァノレコキシ基、（3)ハロゲン原子、 （4)二トロ基、 （5) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜10アルキル基、 または (6)フエュル 基を表し、 R 22Aは (1)C 2〜 10アルケニル基、（2)C 2〜 10アルキニル基、 (3)C 1〜： L 0アルキルチオ基、 （4)水酸基、 （5)— NR24AR25A基、 （6)C 1〜 10アルコキシ基で置換された C 1〜10アルキル基、 （7)1〜3個のハロゲ ン原子で置換された C 1〜10アルコキシ基で置換された C 1〜10アルキ ル基、（8)— NR24AR25A基で置換された C 1〜10アルキル基、 (9)r i n g 6A、 （10)— O— r i n g 7A、 （11) r i n g 7 Aで置換された C 1-10アル キル基、 （12) r i n g 7Aで置換された C2〜l 0ァルケ-ル基、 （13) r i n g 7Aで置換された C 2〜10アルキュル基、（14) r i n g 7 Aで置換された C 1〜10アルコキシ基、 （15)— O— r i n g 7Aで置換された C 1〜： L 0アル キノレ基、 （16)— COOR26A基、 または (17)1〜 3個のハロゲン原子で置換さ れた C 1~10アルコキシ基を表し、 R24A、 R25Aおよび R26Aはそれぞれ 独立して、 （1)水素原子または (2)C 1〜10アルキル基を表し、 R23Aは (1)C 1〜 15アルキル基、 （2)C 2〜 15ァルケエル基、 （3)C 2〜 15アルキ-ル 基、 または (4)C 1〜 10アルコキシ基、 C 1〜； L 0アルキルチオ基または C 1〜10アルキル一 NR27A—基で置換された C 1〜10アルキル基を表し、 R27Aは (1)水素原子または (2)C 1〜10アルキル基を表し、 r i n g 1A、 r i n g 2A、 r i n g 5A、 r i n g 6A、 および r i n g 7 Aは (1)一部または 全部が飽和されていてもよい C 3〜1 5の単環、 二環または三環式炭素環ァ リール、 または (2)酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜4 個のへテロ原子を含む、 一部または全部が飽和されていてもよい 3〜15員 の単環、 二環または三環式へテロ環ァリールを表し、 r i n g 3Aおよび r i n g 4Aは、 （1)チェニル基、 （2)フエ-ル基、 または (3)フリル基を表し、 r i n g 6A、 および r i n g 7 Aは；！〜 3個の R 28Aで置換されてもよく、 R28A は、 （1)C 1〜 10アルキル基、 (2)C 2~10アルケュル基、 （3)C 2〜 10ァ ルキニル基、 (4)C 1~10アルコキシ基、 （5)C 1〜 10アルコキシ基で置換 された C 1〜： L 0アルキル基、 （6)ハロゲン原子、 （7)水酸基、 （8) 1〜 3個のハ ロゲン原子で置換された C 1〜10アルキル基、 または (9)1〜3個のハロゲ ン原子で置換された C 1〜10アルコキシ基で置換された C 1〜10アルキ ル基を表す。
ただし、 （1)TAが酸素原子であり、 かつ XAがー CH2—基であり、 かつ AAが A1Aを表し、 かつ DAが D1Aを表すとき、 EAは E2Aを表し、 （2)r i n g 5A は C 3〜 7シクロアルキル基、 フエニル基、 チェニル基、 またはフリル基を 表さず、（3)r i n g 6 Aがフエニル基を表すとき、 フエエル基は少なくとも 1 個の R28Aで置換されているものとする。 ] で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、 あるいは それらのシクロデキストリン包接化合物である前記 1、 8または 9記載の剤、 13. EP4ァゴ-ストが、 一般式 （I B)
Figure imgf000013_0001
[式中、 R1Bはヒドロキシ、 C丄〜 6アルキルォキシ、 または NR6BR7B基 (基中、 R6Bおよび R7Bは独立して、 水素原子または C 1〜4アルキルを表 す。 ) を表し、 R2Bは酸素原子、ハロゲン原子または O— COR8B基（基中、
R8Bは C 1〜4アルキル、 フエニルまたはフエニル （C l〜4アルキル） を 表す。 ) を表し、 R3Bは水素原子またはヒドロキシを表し、 R4aBおよび R4 bBはそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキルを表し、 R5Bは以 下の基で置換されているフエエル基を表す：
i ) 1〜3個の (a)C 1〜4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキル、 （b)C 2〜4 ァノレケエノレオキシ一 C 1〜4ァノレキノレ、 （c)C 2〜4ァノレキニノレオキシ一 C 1 〜 4アルキル、 （d)C 3 ~ 7シクロアルキルォキシ一 C 1〜 4アルキル、 （e)C
3〜 7シクロアルキル （C 1〜4アルキルォキシ） 一 C l〜4アルキル、 (0 フエニルォキシー C 1〜4アルキル、 （g)フエ二ルー C 1〜4アルキルォキシ — C l〜4アルキル、 （h)C 1〜4アルキルチオ一 C 1〜4アルキル、 i)C 2 〜 4アルケニルチオ一 C 1〜4アルキノレ、 (j)C 2〜4アルキニルチオ一 C 1〜 4アルキル、 (k)C 3〜7シクロアルキルチオ一 C 1〜4アルキル、 0)C 3〜 7シクロアルキル （ C 1〜 4アルキルチオ） 一 C 1〜 4アルキル、 （m)フエ二 ルチオ一 C 1〜4アルキル、 または (n)フエ二ルー C 1〜4アルキルチオ一 C 1〜4アルキノレ、
ii) (a)C 1〜 4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキルおよび C 1〜 4アルキル、 (b)C 1〜 4アルキルォキシ— C 1〜4アルキルおよび C 1〜4アルキルォキ シ、 (c)C 1〜4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキルおよびヒドロキシ、 (d)C 1〜4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキルおよびハロゲン、 （e)C 1〜 4アル キルチオ— C 1〜4アルキルおよび C 1〜4アルキル、 0C 1〜4アルキル チォー C 1〜4アルキルおよび C 1〜4アルキルォキシ、 （g)C l〜4アルキ ルチオ一 C 1〜4アルキルおよびヒドロキシ、 または (h)C 1〜4アルキルチ ォ— C 1〜 4アルキルおよびハ口ゲン原子、
iii) (a)ハロアルキル、 または (b)ヒドロキシ一 C 1〜4アルキル、 または、 iv) C 1〜 4アルキルおよびヒドロキシ； は、 一重結合または二重結合を表すが、 連続した二重結合を表さない。 ただし、 R2Bが O— COR8B基である場合、 8— 9位は二重結合を表す。 ] で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシドもしくはその溶媒和物または それらのプロドラッグ、 あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物で ある前記 1、 8または 9記載の剤、
14. EP4ァゴニストカ S ( {3- [ ( (1 R， 2 S, 3 R) —3—ヒドロキ シ一 2— { (1 E, 3 S) 一 3—ヒドロキシ一 4一 [3 - (メ トキシメチル） フエニル] プター 1一ェニル } — 5—ォキソシクロペンチル） スルファエル] プロピル } スルファ -ル） 酢酸； 4— { [2- ( (1 R, 2 R, 3 R) — 3 ーヒドロキシ一 2— { (1 E， 3 S) —3—ヒドロキシ一 4一 [3— (メ ト キシメチノレ） フエ二ノレ] ブタ一 1—ェニノレ } 一 5—ォキソシクロペンチノレ） ェチル] スルファュル } ブタン酸； 7— （ （1 R, 2 R, 3 R) —3—ヒ ド 口キシ一 2— { (1 E, 3 S) — 3—ヒドロキシー 4一 [3— （メ トキシメ チル) フエェノレ] ブタ一 1—ェニル} 一 5—ォキソシク口ペンチノレ) ヘプタ ン酸； (5 Z) -7- ( ( 1 R, 2R, 3 R) —2— { (1 E, 3 S) 一 4 一 [3 - (エトキシメチル) フエュル] 一 3—ヒドロキシブタ一 1一エニスレ} — 3—ヒドロキシ一 5—ォキソシクロペンチノレ） ヘプタ一 5—ェン酸； （5 Z) -7- ( (1 R, 2 R, 3 R, 5 R) —5—クロ口— 2— { (I E, 3 S) -4- [3— (エトキシメチル） フエ-ル] 一 3—ヒドロキシブター 1 —ェニゾレ }— 3—ヒドロキシシク口ペンチノレ）へプタ一 5—ェン酸； 4— [ (2 一 { (1 R, 2 R, 3 R) —3—ヒドロキシ一 2— [ (1 E， 3 S) 一 3— ヒドロキシ一 4一 (4ーヒ ドロキシー 3—メチノレフエ二ノレ) ブタ _ 1ーェニ ル] — 5—ォキソシクロペンチル} ェチル） スルファュル] ブタン酸；メ'チ ル .4- { [2- ( (1 R, 2 R, 3 R) 一 3—ヒドロキシ一 2— { (I E, 3 S) —3—ヒ ドロキシー 4一 [3— （メ トキシメチル） フエュル] ブター 1一ェニル } 一 5ーォキソシク口ペンチノレ) ェチル] スルファュル } プタノ エート ； 4— { [2— ( (1 R, 2R) -2- { (1 E, 3 S) — 3—ヒ ド 口キシ一 4一 [3— （メ トキシメチル） フエニル] ブタ一 1一ェュル } 一 5 —ォキソシクロペンチゾレ） ェチ /レ] スノレファニノレ } ブタン酸； 4一 [ (2— { (2 R) - 2 - [ ( 1 E, 3 S) — 4— (3—クロ口フエニル） _3—ヒ ドロキシプター 1—ェニル] 一 5—ォキソピロリジン一 1—ィル } ェチル） スルファュル] ブタン酸； 4一 { [2— ( (2 R) — 2— { (IE, 3 S) —3—ヒ ドロキシ一4— [3— (トリフスレオロメチノレ） フエ二ノレ] ブター 1 ーェェノレ } — 5—ォキソピロリジン一 1—イスレ） ェチノレ] スノレファニノレ } プ タン酸； 4— [ (2— { (2R) —2— [ (1 E, 3 S) 一 4— (4—フル オロフェニル） 一 3—ヒドロキシブター 1—ェニル] 一 5—ォキソピロリジ ンー 1ーィル } ェチル） スノレファニル] ブタン酸； 4— [ (2- { (2R) 一 2— [ (1 E, 3 S) 一 3—ヒ ドロキシ一 4— (2—ナフチル） ブタ一 1 —ェニル] 一 5—ォキソピロリジン一 1ーィル } ェチル） スルファニル] ブ タン酸； 4— [ (2— { (4 S) -4- [ (1 E, 3 S) —4一 （4一フル オロフェニル） 一 3—ヒドロキシー 1—プテュル] —2—ォキソ一 1， 3— ォキサゾリジン一 3—ィル } ェチル） スルファニル] ブタン酸； 2- [ (2 - { (2 R) —2— [ (1 E, 3 S) 一 3—ヒドロキシー 4— (3—メチル フエニル） ブター 1ーェニノレ] 一 5—ォキソピロリジン一 1ーィル } ェチル） スルプア-ル] —1， 3—チアゾールー 4—カルボン酸； 2~ [ (2- { (2 R) — 2— [ (1 E, 3 S) 一 3—ヒドロキシォクタ一 1ーェ -ル] 一 5— ォキソピロリジン一 1一イノレ} ェチノレ） スノレファニノレ] 一 1， 3—チアゾー ルー 4一力ルボン酸； 2— { [2- ( (2 R) —2— { (1 E, 3 S) —4 — [3— （1一べンゾフラン一 2—ィノレ） フエ-ノレ] 一 3—ヒドロキシブタ 一 1.ーェニノレ } 一 5—ォキソピロリジン一 1—イスレ） ェチノレ] スノレファニノレ } — 1, 3—チアゾール一4一力ルボン酸； 4— [ (2— { (2 R) — 2— [ (1 E, 3 S) — 3—ヒドロキシォクタ一 1一ェ-ル ] 一 5—ォキソピロリジン — 1ーィル } ェチル） スルファニル] ブタン酸； { [3— ( { (1 R, 2 S, 3 R) —3—ヒドロキシ一 2— [ (I E, 3 S) —3—ヒドロキシォクタ一 1ーェエル] — 5—ォキソシクロペンチル} スルファニル） プロピル] スル ファ-ル} 酢酸；および 2— [ (2— { (4 S) —4一 [ (1 E, 3 S) - 4— （4一フルオロフェュル） 一 3—ヒ ドロキシプター 1—ェニル] 一 2— ォキソ一 1; 3—ォキサゾリジン一 3—ィル } ェチル） スルファュル] —1， 3—チアゾールー 4—力ルポン酸からなる群から選択される化合物、 その塩、 その N—ォキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、 ある いはそれらのシクロデキストリン包接化合物である前記 1、 8または 9記載 の剤、
15. EP47ゴュストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする下部 尿路系疾患の予防およぴ Zまたは治療方法、
1 6 . E P 4ァゴニストの有効量を哺季し動物に投与することを特徴とする膀胱 コンプライアンスおよび/または膀胱容量の改善方法、
1 7 . E P 4ァゴュストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする膀胱 粘膜および/または膀胱上皮細胞の保護および Zまたは再生促進方法、
1 8 . 下部尿路系疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するための E P 4ァ ゴニストの使用、
1 9 . 膀胱コンプライアンスおよび Zまたは膀胱容量の改善剤を製造するた めの E P 4ァゴェストの使用、 および
2 0 . 膀胱粘膜および/または膀胱上皮細胞の保護および/または再生促進 剤を製造するための E P 4ァゴ-ストの使用に関する。
本明細書中、 R 4によって表される 「置換基を有していてもよい環状基」 に おける 「環状基」 としては、 例えば、 炭素環または複素環が挙げられる。 炭 素環としては、 例えば C 3〜1 5の単環または多環式炭素環、 スピロ結合し た多環式炭素環または架橋した多環式炭素環等が挙げられる。 C 3〜1 5の 単環または多環式炭素環には、 C 3〜 1 5の単環または多環式不飽和炭素環、 その一部または全部が飽和されている炭素環が含まれる。 例えば、 シクロプ 口パン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロウンデカン、 シクロ ドデカン、 シクロトリデカン、 シクロテトラデカン、 シクロペンタデカン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シクロオタテン、 シク 口ペンタジェン、 シクロへキサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロォクタ ジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 ノヽ0—ヒ ドロペンタレン、 ァズレン、 ハ。ーヒ ドロアズレン、 インデン、 パーヒドロインデン、 インダン、 ナフタレン、 ジ ヒドロナフタレン、 テトラヒドロナフタレン、 パーヒドロナフタレン、 ヘプ タレン、 ハ°ーヒドロヘプタレン、 ビフエ二レン、 a s—インダセン、 s—ィ ンダセン、 ァセナフチレン、 ァセナフテン、 フルオレン、 フエナレン、 フエ ナントレン、 アントラセン環等が挙げられる。 スピロ結合した多環式炭素環 としては、 例えば、 スピロ [4. 4] ノナン、 スピロ [4. 5] デカン、 ス ピロ [5. 5] ゥンデカン環等が挙げられる。 架橋した多環式炭素環として は、 例えば、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1] へ プター 2—ェン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタ一 2—ェン、 ビシクロ [3. 2. 1] オクタン、 ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ビシクロ [2. 2. 2] 才クタ一 2—ェン、 ァダマンタン、 ノルァダマンタン環等が挙げられる。 このうち、 C 3〜15の単環または多 環式芳香族炭素環としては、 例えば、 ベンゼン、 ァズレン、 ナフタレン、 フ 工ナントレン、 アントラセン環等が挙げられる。 複素環としては、 例えば、 酸素原子、 窒素原子および/または硫黄原子から選択される 1〜5個のへテ 口原子を含む、 3〜15員の単環または多環式複素環、 スピロ結合した多環 式複素環または架橋した多環式複素環等が挙げられる。 酸素原子、 窒素原子 および/または硫黄原子から選択される 1~ 5個のへテロ原子を含む 3〜1 5員の単環または多環式複素環には、 酸素原子、 窒素原子および/または硫 黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む 3〜15員の単環または 多環式不飽和複素環、 その一部または全部が飽和されている複素環が含まれ る。 例えばピロール、 イミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾ ル、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピ ン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、 ォ キサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 プラザン、 ォキサジァゾール、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジ ァゼピン、 チアジアゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジ ァゼピン、 インドール、 イソインドー^/、 インドリジン、 ベンゾフラン、 ィ ソベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 ジチアナフタ レン、 インダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 プリン、 フタ ラジン、 プテリジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリ ン、 ベンゾ才キサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾイミダゾーゾレ、 クロメ ン、 ベンゾォキセピン、 ベンゾォキサゼピン、 ベンゾォキサジァゼピン、 ベ ンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾーノレ、 ベンゾトリア ゾーノレ、 カノレバゾーノレ、 一カノレポリン、 アタリジン、 フエナジン、 ジベン ゾフラン、 キサンテン、 ジベンゾチォフェン、 フエノチアジン、 フエノキサ ジン、 フエノキサチイン、 チアンスレン、 フエナントリジン、 フエナント口 リン、 ペリミジン、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 イミ ダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリアゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒ ドロピリジン、 テトラヒ ドロピリジン、 ピペリジン、 ジヒドロピラジン、 テトラヒ ドロピラジン、 ピ ペラジン、 ジヒ ドロピリミジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 パーヒ ドロピリ ミジン、 ジヒ ドロピリダジン、 テトラヒ ドロピリダジン、 パーヒドロピリダ ジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒ ドロアゼピン、 ジ ヒドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 パーヒドロジァゼピン、 ォキ シラン、 ォキセタン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒ ドロピラ ン、 テトラヒドロピラン、 ジヒドロォキセピン、 テトラヒ ドロォキセピン、 パーヒドロォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒドロチォフェン、 テトラ ヒドロチォフェン、 ジヒドロチォピラン、 テトラヒドロチォピラン、 ジヒド 口チェピン、 テトラヒドロチェピン、 パーヒドロチェピン、 ジヒドロォキサ ゾール、 テトラヒドロォキサゾール （ォキサゾリジン） 、 ジヒドロイソォキ サゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール （ィソォキサゾリジン） 、 ジヒ ド 口チアゾール、 テトラヒドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジヒドロイソチ ァゾール、 テトラヒドロイソチアゾール （イソチアゾリジン） 、 ジヒドロブ ラザン、 テトラヒドロブラザン、 ジヒドロォキサジァゾール、 テトラヒドロ ォキサジァゾール （ォキサジァゾリジン） 、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒ ドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 パーヒドロォキサゼピ ン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒド 口ォキサジァゼピン、 ジヒドロチアジアゾール、 テトラヒ ドロチアジアゾー ル （チアジアゾリジン） 、 ジヒ ドロチアジン、 テトラヒドロチアジン、 ジヒ ドロチアジアジン、 テトラヒドロチアジアジン、 ジヒ ドロチアゼピン、 テト ラヒドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、 ジヒ ドロチアジアゼピン、 テ トラヒドロチアジァゼピン、 パーヒドロチアジァゼピン、 モノレホリン、 チォ モルホリン、 ォキサチアン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒドロべンゾ フラン、 ノヽ。ーヒ ドロべンゾフラン、 ジヒドロイソべンゾフラン、 /ヽ。ーヒドロ イソべンゾフラン、 ジヒ ドロベンゾチォフェン、 ノ ーヒドロべンゾテオフエ ン、 ジヒ ドロイソベンゾチォフェン、 ノ、。ーヒドロイソベンゾチォフェン、 ジ ヒドロインダゾーノレ、 パーヒドロインダゾーノレ、 ジヒ ドロキノリン、 テトラ ヒドロキノリン、 パーヒ ドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒ ド 口イソキノリン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒ ドロフタラジン、 テトラヒ ドロフタラジン、 パ一ヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラヒ ドロナフチリジン、 パーヒ ドロナフチリジン、 ジヒドロキノキサリン、 テト ラヒドロキノキサリン、 パーヒ ドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テ トラヒドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、 テト ラヒドロシンノリン、 パーヒドロシンノリン、 ベンゾォキサチアン、 ジヒド 口べンゾォキサジン、 ジヒドロべンゾチアジン、 ビラジノモルホリン、 ジヒ ドロべンゾォキサゾーノレ、 ノ ーヒドロべンゾォキサゾーノレ、 ジヒドロべンゾ チアゾーノレ、 ノ ーヒドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、 パーヒドロベンゾイミダゾーノレ、 ジヒドロベンゾァゼピン、 テトラヒ ドロべ ンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 ジヒ ドロべンゾォキサゼピン、 テトラヒドロべンゾォ キサゼピン、 ジヒドロカルバゾール、 テトラヒドロカルバゾール、 パーヒド ロカノレバゾーノレ、 ジヒ ドロアクリジン、 テトラヒドロアクリジン、 パーヒ ド ロアクリジン、 ジヒドロジべンゾフラン、 ジヒドロジベンゾチォフェン、 テ トラヒ ドロジべンゾフラン、 テトラヒドロジベンゾチォフェン、 パーヒドロ ジベンゾフラン、 パーヒドロジベンゾチォフェン、 ジォキソラン、 ジォキサ ン、 ジチオラン、 ジチアン、 ジォキサインダン、 ベンゾジォキサン、 クロマ ン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン環等が挙げられる。 スピロ結合した 二環式複素環としては、 例えば、 ァザスピロ [4. 4] ノナン、 ァザスピロ [4. 5] デカン、 ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン環等が挙げられる。 架 橋した二環式複素環としては、 例えば、 ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプ'タ ン、 ァザビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 2. 1] ォ クタン、 ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン環等が挙げられる。 このうち、 酸素原子、 窒素原子おょぴ Zまたは硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテ 口原子を含む、 3〜15員の単環、二環または三環式芳香族複素環としては、 例えばピロール、 イミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 フラン、 チォフェン、 ォキ サゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 ブラザン、 ォ キサジァゾーノレ、 チアジアゾーノレ、 インドーノレ、 イソインドーノレ、 ベンゾフ ラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 イン ダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナ フチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾー/レ、 ベンゾイミダゾーノレ、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジア ゾーノレ、 ベンゾトリァゾーノレ、 カノレバゾーノレ、 β一力ノレポリン、 ァクリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 ジベンゾチォフェン、 フエナントリジン、 フ ェナントロリン、 ペリミジン環等が挙げられる。
R4によって表される 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「置換 基」 としては、 例えば （a) 置換基を有していてもよいアルキル基、 (b) 置換基を有していてもよいアルケュル基、 （c) 置換基を有していてもよい アルキ-ル基、 （d) 置換基を有していてもよい炭素環基、 （e) 置換基を 有していてもよい複素環基、 （f) 置換基を有していてもよい水酸基、 （g) 置換基を有していてもよいチオール基、 (h) 置換基を有していてもよいァ ミノ基、 （i ) 置換基を有していてもよいカルパモイノレ基、 ( j ) 置換基を 有していてもよいスルファモイル基、 (k) カルボキシル基、 (1 ) アルコ キシカルボニル基 （例えば、 メ トキシカルボ-ル、 エトキシ力/レポ-ノレ、 t —ブトキシカルボュル等の C 1〜6アルコキシカルボニル基等） 、 (m) ス ルホ基 (一 S03H) 、 (n) スルフィノ基 (― S02H) 、 (o) ホスホノ 基 （一 PO (OH) 2) 、 (p) ニトロ基、 （q) ォキソ基、 （r) チォキソ 基、 （s) シァノ基、 （t) アミジノ基、 （u) イミノ基、 （V) — B (O H) 2基、 （w) ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 (X) アルキルスルブイュル基 (例えば、 メチルスルフィエル、 ェチノレスル フィュル等の C 1〜6アルキルスルフィエル基等） 、 （y) ァリールスルフ ィエル基 （例えば、 フェエルスルフィ -ル等の C 6〜 10ァリ一ルスルフィ ニル基等） 、 （z) アルキルスルホュル基 （例えば、 メチルスルホュル、 ェ チルスルホエル等の C 1〜6アルキルスルホニル基等） 、 （a a) ァリール スルホニル基 （例えば、 フエ-ルスルホニル等の C 6〜10ァリールスルホ エル基等） 、 （b b) ァシル基 （例えばホルミル、 ァセチル、 プロパノィル、 ピパ口ィル等の C 1〜 10アル力ノィル基、 例えばべンゾィル等の C 6〜 1 0ァリールカルボニル基等） 等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可 能な位置に 1〜 5個置換していてもよい。
置換基としての 「置換基を有していてもよいアルキル基」 における 「アル キル基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチ ル、 イソプチノレ、 s e c—プチゾレ、 tert—ブチノレ、 ペンチル、 ィソペンチル、 ネ才ペンチノレ、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノエル、 デシル、 ゥンデシ ル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラデシル、 ペンタデシル基等の直鎖状また は分枝状の C 1〜 1 5アルキル基等が挙げられる。 ここでアルキル基の置換 基としては水酸基、 アミノ基、 カルボキシノレ基、 シァノ基、 ニトロ基、 モノ —またはジ一 C 1〜1 0アルキルアミノ基 （例えばメチルァミノ、 ェチルァ ミノ、 プロピノレアミノ、 ジメチノレアミノ、 ジェチノレアミノ等） 、 C l〜1 0 アルコキシ基 （例えばメトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 t一ブトキシ、 へキシルォキシ、 ォクチルォキシ、 デカニルォキシ等） 、 c
1〜6ァシルォキシ基 (例えば、 ァセチルォキシ、 エタノィルォキシ、 プロ パノイノレオキシ、 ブタノイノレオキシ、 ペンタノイノレオキシ、 へキサノイノレオ キシ基等） C 1〜 1 0アルキルカルボニルォキシ基 （例えばァセトキシ、 ェ チルカルポュルォキシ等） 、 炭素環 （前記した 「置換基を有していてもよい 環状基」 における 「環状基」 中の炭素環と同じ意味を表す。 ） 、 複素環 （前 記した 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「環状基」 中の複素環 と同じ意味を表す。 ） 、 ハロゲン原子 （前記したものと同じ意味を表す。 ） 、 1〜3個のハロゲン原子で置換された C 1〜1 0アルコキシ基 (例えば、 モ ノフルォロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、 トリフルォロメトキシ基等）、 — O—炭素環 （前記した 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「環 状基」 中の炭素環と同じ意味を表す。 ） 、 および一 O—複素環 （前記した 「置 換基を有していてもよい環状基」 における 「環状基」 中の複素環と同じ意味 を表す。 ） 等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜4 個置換していてもよい。
置換基としての 「置換基を有していてもよいアルケニル基」 における 「ァ ルケ-ル基」 としては、 例えばェテエル、 プロぺニル、 ブテュル、 プタジェ 二/レ、 ペンテェノレ、 ペンタジェ-ノレ、 へキセニノレ、 へキサジェニノレ、 ヘプテ 二ノレ、 ヘプタジェェノレ、 オタテェノレ、 ォクタジェュノレ、 ノネュノレ、 ノナジェ 二ノレ、デセニノレ、 デカジエ二ノレ、 ゥンデセニル、 ドデセ二/レ、 トリデセニノレ、 テトラデセニル、 ペンタデセニル基等の直鎖状または分枝状の C 2〜1 5ァ ルケュル基等が挙げられる。 ここでァルケ-ル基の置換基としては、前記「置 換基を有していてもよいアルキル基」 における置換基と同じ意味を表す。 置換基としての 「置換基を有していてもよいアルキ-ル基」 における 「ァ ノレキュ /レ基」 としては、 例えばエチュ^^ プロピエ^/、 ブチェ Λ^、 プタジィ 二ノレ、 ペンチュノレ、 ペンタジイエノレ、 へキシュノレ、 へキサジィニノレ、 へプチ 二ノレ、 ヘプタジイエ 7レ、 オタチェノレ、 ォクタジィニノレ、 ノニニノレ、 ノナジィ ニル、デシニル、 デカジイエル、 ゥンデシ二ゾレ、 ドデシ-ノレ、 トリデシ-ノレ、 テトラデシニル、 ペンタデシュル基等の直鎖状または分枝状の C 2〜 1 5'ァ ルキエル基等が挙げられる。 ここでアルキュル基の置換基としては、前記「置 換基を有していてもよいアルキル基」 における置換基と同じ意味を表す。 置換基としての 「置換基を有していてもよい炭素環基」 における炭素環と しては、 前記した 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「環状基」 中の炭素環と同じ意味を表す。 ここで炭素環の置換基としては、 例えば、 直 鎖状または分枝状の C 1〜1 5アルキル基 （前記 「置換基を有していてもよ いアルキル基」 におけるアルキル基と同じ意味を表す。 ） 、 直鎖状または分 枝状 C. 2〜l 5ァルケ-ル基 （前記 「置換基を有していてもよいアルケュル 基」 におけるアルケュル基と同じ意味を表す。 ) 、 直鎖状または分枝状 C 2 〜1 5アルキ-ノレ基 （前記 「置換基を有していてもよいアルキニル基」 にお けるアルキニル基と同じ意味を表す。 ） 、水酸基、 C l〜6アルコキシ基 （例 えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 プトキシ、 イソ ブチルォキシ、 tert—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等） 、 チォ ール基、 C l〜6アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロ ピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 ィソブチルチオ、 tert—ブチノレチ ォ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ等） 、 アミノ基、 モノーまたはジー C l〜 6アルキルァミノ基（例えばメチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、プチ/レアミノ、イソプチルァミノ、 tert-ブチルァミノ、 ペンチルァミノ、 へキシルァミノ、 ジメチノレアミノ、 ジェチルァミノ、 ジプ 口ピルァミノ、 N—メチルー N—ェチルァミノ等) 、 ハロゲン原子 （前記し たものと同じ意味を表す。 ） 、 シァノ基、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロメトキシ基等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な 位置に 1〜 5個置換していてもよい。
置換基としての 「置換基を有していてもよい複素環基」 における複素環と しては、 前記した 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「環状基」 中の複素環と同じ意味を表す。 ここで複素環の置換基としては前記した 「'置 換基を有していてもよい炭素環基」 における置換基と同じ意味を表す。
置換基としての 「置換基を有していてもよい水酸基」 、 「置換基を有して いてもよいチオール基」 および 「置換基を有していてもよいアミノ基」 にお ける 「置換基」 としては、 例えば （i) 置換基を有していてもよいアルキル基 (前記したものと同じ意味を表す。 ) 、 (ϋ) 置換基を有していてもよいアル ケニル基 （前記したものと同じ意味を表す。 ） 、 （ϋί) 置換基を有していても よいアルキニル基 （前記したものと同じ意味を表す。 ) 、 (iv) 置換基を有し ていてもよい炭素環基 （前記したものと同じ意味を表す。 ） 、 （V) 置換基を 有していてもよい複素環基 （前記したものと同じ意味を表す。 ） 、 （vi) ァシ ル基 （例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロパノィル、 ビバロイル、 ブタノィ ル、 ペンタノィル、 へキサノィル等の C 1 ~ 6アルカノィル基またはそれら の異性体基またはベンゾィル等の C 6〜 1 0芳香族炭素環カルポニル等） 、 (νϋ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基 （後記したものと同じ意味 を表す。 ） 、 （viii) アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホュル、 ェ チルスルホニル等の C 1 〜 6アルキルスルホニル基等) 、 (ix) ァリ ルスノレ ホニル基 (例えば、 フエニルスルホュル等の C 6 〜 1 0ァリールスルホニノレ 基等） 等が挙げられる。
置換基としての 「置換基を有していてもよい力ルバモイル基」 としては、 無置換の力ルバモイル基、 N—モノー C 1 〜 6アルキル力ルバモイル （例え ば、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N—プロピルカル パモイノレ、 N—イソプロピノレカノレバモイ/レ、 N—プチノレカノレバモイノレ、 N - イソプチルカルバモイル、 N— (tert—ブチル） 力ルバモイル、 N—ペンチル 力ルバモイル、 N—へキシルカルバモイル等) 、 N—フエ二ルカルバモイノレ 等の N—モノー C 6 〜 1 0ァリーノレ力/レバモイノレ、 N, N—ジ C l ~ 6ァノレ キル力ルバモイル (例えば、 N, N—ジメチルカルバモイル、 N, N—ジェ チノレカノレバモイノレ、 N, N—ジプロピル力ルバモイル、 N, N—ジブチノレカ ルバモイル、 N, N―ジペンチルカルバモイル、 N, N—ジへキシルカルバ モイル、 N—メチルー N—ェチルカルバモイル等） 、 N， N—ジフエ二ルカ ゾレバモイノレ等の N—ジー C 6 〜 1 0ァリーノレカノレバモイノレ、 N— C 6〜； L 0 ァリール一 N—C 1 〜 6アルキル力ルバモイル （例えば、 N—フエニル— N —メチルカルバモイル、 N—フエ二ルー N—ェチルカルバモイル、 N—フエ ュル一 N—プロピルカルパモイル、 N—フエ二ルー N—プチルカルバモイノレ、 N—フエ二ルー N—ペンチノレ力ノレバモイノレ、 N—フエ -ノレ一 N—へキシノレ力 ルバモイル等） 等が挙げられる。
置換基としての「置換基を有していてもよいスルファモイル基」 としては、 無置換のスルファモイル基、 N—モノ一 C 1 〜 6アルキルスルファモイル（例 えば、 N—メチルスルファモイル、 N—ェチルスルファモイル、 N—プロピ ルスルファモイル、 N—イソプロピルスルファモイル、 N—ブチルスルファ モイノレ、 N—イソプチ/レス/レファモイノレ、 N— （tert—ブチノレ） スノレファモイ ノレ N—ペンチルスルファモイル、 N—へキシルスルファモイル等） 、 N— フエエノレスノレファモイ レ等の N—モノー C 6〜1 0ァリースレスノレファモイノレ. N, N—ジ C 1〜6アルキルスルファモイル （例えば、 N， N—ジメチルス ノレファモイノレ、 N, N—ジェチ /レスノレファモイノレ、 N, N—ジプロピノレスノレ ファモイル、 N, N—ジブチルスルファモイル、 N , N—ジペンチルスルフ ァモイル、 N, N—ジへキシルスルファモイル、 N—メチル一N—ェチルス ルファモイル等） 、 N， N—ジフエニルス/レファモイル等の N—ジー C 6〜 1 0ァリールスルファモイル、 N - C 6〜1 0ァリール一 N— C 1〜6アル キルスルファモイル （例えば、 N—フエ-ルー N—メチルスルファモイル、 N—フエニル一 N—ェチルスルファモイル、 N—フエニル一 N—プロピルス ルファモイル、 N—フエニル一 N—ブチルスルファモイル、 N—フエニル一 N—ペンチノレスルファモイル、 N—フエニル一 N—へキシルスルファモイル 等） 等が挙げられる。 ' 本明細書中、 R 4によって表される 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化 水素基」 としては、 例えば、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基 を有していてもよいアルケニル基または置換基を有していてもよいアルキニ ル基等を表し、 ここでの 「置換基を有していてもよいァ ^ル基」 、 「置換 基を有していてもよいアルケュル基」 または 「置換基を有していてもよいァ ルキエル基」 は、 前記した環状基中の置換基において定義した 「置換基を有 していてもよいアルキル基」 、 「置換基を有していてもよいアルケニル基」 または 「置換基を有していてもよいアルキニル基」 と同じ意味を表す。
本明細書中、 R 1によって表される「C 1〜6アルキルォキシ基」としては、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 ペンチ/レオキシ、 へ キシ ォキシ基等が挙げられる。
本明細書中、 R 1によって表される 「C 1〜6ァシルォキシ基」 としては、 例えば、 ァセチルォキシ、 エタノィルォキシ、 プロパノィルォキシ、 ブタノ ィルォキシ、 ペンタノィルォキシ、 へキサノィルォキシ基等が挙げられる。 本明細書中、 R 2または R 3によって表される 「置換基を有していてもよい アルキル基」 としては、 前記.した R 4において定義した 「置換基を有していて もよいアルキル基」 と同じ意味を表す。
本明細書中、 R 2または R 3によって表される 「ハロゲン原子」 は、 前記と 同じ意味を表す。
本明細書中、 Tによって表される 「ハロゲン原子」 は、 前記と同じ意味を 表す。
本明細書中、 Tによって表される 「置換基を有していてもよいァシルォキ シ基 j における 「ァシルォキシ基」 としては、 例えばァセチルォキシ、 プロ パノィルォキシ、 ビバロイルォキシ等の C 1 ~ 1 0アルカノィルォキシ基等 が挙げられる。 Tによって表される 「.置換基を有していてもよいァシルォキ シ基」 における 「置換基」 としては、 前記した R 4において定義した 「置換基 を有していてもよいアルキル基」 における置換基と同じ意味を表す。
本明細書中、 Xおよび Yによって表される 「置換基を有していてもよい窒 素原子」 における 「置換基」 としては、 「置換基を有していてもよいアルキ ル基」 または 「置換基を有していてもよい環状基」 を表し、 ここでの 「置換 基を有していてもよいアルキル基」 または 「置換基を有していてもよい環状 基」 は、 R 4において定義した 「置換基を有していてもよいアルキル基」 また は 「置換基を有していてもよい環状基」 と同じ意味を表す。
本明細書中、 Aによって表される 「置換基を有していてもよい主鎖の原子 数 1〜8のスぺーサ一」 における 「主鎖の原子数 1〜8のスぺーサ一」 とは、 原子が 1〜 8個連なっている間隔を意味する。 ここで、 「主鎖の原子数」 は、 主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。 例えば 1， 4一フエユレ ンの原子数を 4個、 1 , 3—フエ二レンの原子数を 3個として数える。 「主 鎖の原子数 1〜 8.のスぺーサ一」 としては、 例えば、 C l〜8アルキレン、 C 2〜8アルケニレン基、 C 2〜8アルキニレン基、 環状基等が挙げられ、 これらの基中の炭素原子は、 構造的に可能な位置に、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 力ルポ-ル基、 チォカルボ-ル基、 スルブイ二ル基、 スルホニル 基に 1〜5個置き換わっていてもよい。 C 1〜8アルキレン基としては、 例 えば、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレ ン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 オタタメチレン基等が挙げられる。 C 2〜 8アルケニレン基としては、 例えば、 エテュレン、 プロぺニレン、 プ テニレン、 プタジェ二レン、 ペンテュレン、 ペンタジェエレン、 へキセニレ ン、 へキサジェニレン、 ヘプテニレン、 ヘプタジェ二レン、 オタテ-レン、 ォクタジェニレン基等が挙げられる。 C 2〜8アルキ-レン基としては、 例 えば、 ェチニレン、 プロピュレン、 プチ二レン、 ブタジィニレン、 ペンチ二 レン、 ペンタジィ-レン、へキシュレン、へキサジィニレン、へプチ二レン、 ヘプタジィ二レン、 ォクチ二レン、 ォクタジィニレン基等が挙げられる。 '環 状基としては、 前記した R4において定義した 「置換基を有していてもよい環 状基」 における 「環状基」 と同じ意味を表す。 「置換基を有していてもよい 主鎖の原子数 1〜8のスぺーサ一」 が表す「置換基」 としては、前記した 「置 換基を有していてもよいアルキル基」 における 「置換基」 と同じ意味を表す。 これら任意の置換基は置換可能な位置に 1〜10個、 好ましくは 1〜 5個、 より好ましくは 1〜 3個置換していてもよい。
本明細書中、 Dによって表される 「保護されていてもよい酸性基」 とは「保 護基」 .によって保護されていてもよい 「酸性基」 を表し、 「酸性基」 として は、 例えば、 （a)水酸基、 （b)ホルミル基 (-CHO) 、 （c)アルコキシ基 （例え ば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブ チルォキシ、 tert—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等の C 1〜6 アルコキシ基、 フエノキシ等の C 6〜10ァリールォキシ基等） 、 (d)カルボ キシル基 (-COOH) 、 （e)スルホ基 （一 SO3H) 、 （0スルホンアミド （一 SO。NH2または一 NR1()1S03H (R1Q1は水素原子、 または置換基を有 していてもよいアルキル基 （前記した R 4において定義した 「置換基を有して いてもよいアルキル基」 と同じ意味を表す。 ) を表す。 ) ) 、 （g)ホスホノ基
(-PO (OH) 2) 、 （h)フエノール （一 C6H4OH) 、 (i)-CONR101 S O3H (R101は前記と同じ意味を表す。 ） 、 φアミド （一 CONH2) または (k)脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基等の各種プレンステツ ド酸を表す。 「ブレンステッド酸」 とは、 他の物質に水素イオンを与える物 質を示す。 「脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基」 としては、 例えば
または
Figure imgf000030_0001
等が挙げられる。 好ましい 「酸性基」 としてはカルボキシル基または水酸基 が挙げられる。 さらに好ましくは、 カルボキシル基が挙げられる。 Dによつ て表される 「保護されていてもよい酸性基」 における 「保護基」 としては、 (a) 置換基を有していてもよいアルキル基 （前記した R 4において定義した 「置換 基を有していてもよいアルキル基」 と同じ意味を表す。 ） 、 （b)置換基を有し ていてもよい環状基 （前記した R4において定義した 「置換基を有していても よい環状基」 と同じ意味を表す。 ) 、 （C)置換基を有していてもよいアミノ基
(前記した R 4において定義した 「置換基を有していてもよいアミノ基」 と同 じ意味を表す。 ） 、 （d)アミノ酸、 （e)置換基を有していてもよいァシル基等が 挙げられる。 ここでの 「置換基を有していてもよいァシル基」 における 「ァ シル基 J としては、 前記した R 4において定義した 「ァシル基」 と同じ意味を 表し、 「置換基を有していてもよいァシル基」 における 「置換基」 としては、 前記した R 4において定義した 「置換基を有していてもよいアルキル基」 にお ける置換基と同じ意味を表す。 ここでの 「アミノ酸」 としては、 天然アミノ 酸または非天然ァミノ酸のアミノ酸残基を意味し、 その天然ァミノ酸または 異常アミノ酸とは、 例えば、 グリシン、 ァラニン、 パリン、 ロイシン、 イソ ロイシン、 セリン、 トレオニン、 システィン、 メチォニン、 プロリン、 ァス パラギン、 グノレタミン、 フエニノレアラニン、 チロシン、 トリプトファン、 了 スパラギン酸、 グルタミン酸、 リジン、 アルギユン、 ヒスチジン、 β -ァラ ユン、 シスタチォユン、 シスチン、 ホモセリン、 イソロイシン、 ランチォニ ン、 ノノレロイシン、 ノノレバリン、 オノレニチン、 サノレコシン、 チロニン等が挙 げられる。 また、 このアミノ酸にアミノ基を含む場合、 そのアミノ基が前記 したアミノ基の置換基によって置換されたものも含まれる。
本宪明における Ε Ρ 47ゴュストとしては、 現在までに知られているものま たは今後見出されるものが含まれる。 現在までに知られている Ε Ρ 4ァゴニス トとしては、 例えば、 以下の （Α) 〜 （W) に記載された化合物等が挙げら れる。
(Α) 国際公開第 03/009872号パンフレッ トには、 以下の一般式 （ I Α) で示される化合物が Ε Ρ 4ァゴエスト作用を有することが記載されている。 な お、一般式（I Α) で示される化合物の各基の定義は、 国際公開第 03/009872 号パンフレットに詳細に記載されている。 従って、 本発明の Ε Ρ 4ァゴ-スト としては、 一般式 （ I Α)
Figure imgf000032_0001
[式中、 は、 （1)一重結合または (2)二重結合を表し、 R19Aおよび R2Q Aはそれぞれ独立して、 (1)水素原子、 (2)C 1〜10アルキル基、 または (3)ハ ロゲン原子を表し、 TAは、 （1)酸素原子または (2)硫黄原子を表し、 XAは、 (1) 一 CH2—基、 （2)—0—基、 または (3)—S—基を表し、 AAは、 A1Aまたは A 2Aを表し、 A1Aは (1)1〜2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよい 直鎖の C 2〜 8アルキレン基、 （2)1〜2個の〇 1〜4アルキル基で置換され ていてもよい直鎖の C 2〜8アルケニレン基、 または (3)1〜 2個の C 1〜4 アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜 8アルキュレン基を表し、 A2Aは一 G1A—G2A— G3A—基を表し、 G1Aは (1)1〜2個の C 1〜4アル キル基で置換されていてもよい直鎖の C 1〜4アルキレン基、 （2)1〜2個の C 1 ~4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜4ァルケ-レン基、 または (3)1〜 2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2 〜4アルキ-レン基を表し、 G2Aは (1)— YA—基、（2)— (r i n g 1 A)一基、 (3)— YA— (r i n g 1 A) 一基、 （4)— (r i n g 1 A) 一 YA—基、 または (5) -YA- (C l〜4アルキレン） 一 （r i n g 1A) —基を表し、 YAは、 （1) — S—基、 （2)— SO—基、 （3)— S02—基、 （4)一 O—基、 または (5)— NR1A 一基を表し、 R1Aは、 （1)水素原子、 （2)C 1〜10アルキル基、 または (3)C2 〜； L 0ァシル基を表し、 G3Aは (1)単結合、 （2)1〜2個の。 1〜4ァルキル基 で置換されていてもよい直鎖の C 1〜4アルキレン基、 （3)1〜2個の C l〜
4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜4アルケニレン基、 また は (4)1〜 2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜4 アルキ-レン基を表し、 DAは、 0 または0 を表し、 0 は(1)ー〇〇0
H基、（2)— COOR2A基、（3)テトラゾール一 5—ィル基、 または (4)CONR 3AS02R4A基を表し、 R2Aは、 （1)C 1〜： L 0アルキル基、 （2)フエ-ル基、 (3)フェ -ル基で置換された C l〜10ァルキル基、 または (4)ビフエニル基を 表し、 R3Aは、 （1)水素原子または (2)C 1〜10アルキル基を表し、 R4Aは、 (1)C 1〜10アルキル基または (2)フエ-ル基を表し、 D2Aは (1)— CH2OH 基、 （2)— CH2OR5A基、 （3)水酸基、 （4)一 OR5A基、 （5)ホルミル基、 （6)— CONR6AR7A基、 （7)— CONR6AS02R8A基、 （8)— CO— （NH—アミ ノ酸残基一 CO)mA— OH基、 （9)— O— （CO—アミノ酸残基一 NH)mA— H 基、 （10)— COOR9A基、（11)ー0〇0— 1 1 基、（12)— COO— Z1A— Z2 A— Z3A基、 (13)
Figure imgf000033_0001
を表し、 R5Aは C 1〜10アルキル基を表し、 R6Aおよび R7Aはそれぞれ独 立して、 （1)水素原子または (2)C 1〜10アルキル基を表し、 R8Aはフエエル 基で置換された C 1〜10アルキル基を表し、 R9Aは、 （1)1〜3個の〇 1~
10アルキル基、 C 1〜10アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されて いてもよいビフエ二ル基で置換された C 1〜10アルキル基、 または (2)1〜 3個の C 1〜10アルキル基、 C 1〜10アルコキシ基またはハロゲン原子 で置換されたビフエュル基を表し、 R1()Aは、 （1)フエエル基または (2)C 1〜 10アルキノレ基を表し、 mAは、 1または 2を表し、 Z1Aは、 （1)C 1〜15 アルキレン基、 （2)C 2〜15アルケ-レン基、 または (3)C 2〜15アルキエ レン基を表し、 Z2Aは、 （1)一 CO—基、 （2)— O CO—基、 （3)— COO—基、 (4)一 CONR11A—基、 （5)— NR12ACO—基、 （6)— O—基、 （7)— S—基、 (8)— SO—基、 （9)—SO2-基、 （10)— NR13A—基、 （11)— NR14ACON R15A—基、（12)— NR16ACOO—基、（13)— OCONR17A—基、または (14) — OCOO—基を表し、 Z3Aは、 （1)水素原子、 （2)C 1〜15アルキル基、 (3) C 2〜 15アルケニル基、 （4)C 2〜 1 5アルキ-ル基、 （5) r i n g 2 A、 ま たは (6)C 1〜 10アルコキシ基、 C 1〜 10アルキルチオ基、 C 1〜 10ァ ルキル一 NR18A—基、 または r i n g 2Aで置換された C 1〜10アルキル 基を表し、
R11A、 R12A、 R13A、 R14A、 R15A、 R16A、 R17Aおよび R18Aはそれ ぞれ独立して、 （1)水素原子または (2)C 1〜15アルキル基を表し、 R11Aと Z 3 A基が結合している窒素原子と一緒になって、 5〜 7員の単環式飽和へテ 口環を表してもよく、 該ヘテロ環はさらに酸素原子、 窒素原子および硫黄原 子から選択される 1個のへテロ原子を含んでもよく、 EAは、 E1Aまたは E2 Aを表し、 E1Aは (1)C 3〜7シクロアルキル基、または (2)r i n g 3Aを表し、 E2Aは (1)C 3〜 7シクロアルキル基、 （2)r i n g 4A、 または (3)r i n g 5 Aを表し、 r i 11 g 1A、 および r i n g 5Aは、 1〜 3個の R21Aおよび Zま たは R 22Aで置換されてもよく、 r i n g 3Aは 1〜2個の R21Aで置換さ'れ てもよく、 E2 Aによって表される C 3〜 7シクロアルキル基は、 必ず 1個の R21Aまたは R22Aで置換されており、 さらに 1〜2個の R21Aおよび Zまた は R22Aで置換されてもよく、 r i n g 4Aは必ず 1個の R22Aで置換されて おり、 さらに 1〜2個の R21Aおよび Zまたは R22Aで置換されてもよく、 R 11 Aと Z 3 A基が結合している窒素原子と一緒になつて表すへテ口環、または r i n g 2Aは R23Aで置換されてもよく、 R21Aは、（1)C 1〜10アルキル基、 (2)C 1〜 10アルコキシ基、（3)ハロゲン原子、（4)ェトロ基、（5) 1〜 3個のハ 口ゲン原子で置換された C 1〜 10アルキル基、または (6)フエュル基を表し、 R22Aは、 （1)C 2〜10アルケニル基、 （2)C 2〜： L 0アルキ-ル基、 （3)C 1 〜： L 0アルキルチオ基、 （4)水酸基、 （5)— N R 24 A R 25 A基、 （6) C 1〜 10ァ ルコキシ基で置換された C 1〜10アルキル基、 （7) 1〜 3個のハロゲン原子 で置換された C l〜l 0アルコキシ基で置換された C 1〜10アルキル基、 (8)— NR24AR25A基で置換された C 1〜10アルキル基、 （9) r i n g 6A、 (10)— O— r i n g 7A、（11) r i n g 7 Aで置換された C 1〜； L 0アルキル基、 (12) r i n g 7 で置換された。2〜10アルケニル基、（13) r i n g 7Aで置 換された C 2〜10アルキニル基、 (14) r 11187 で置換された〇1〜10 アルコキシ基、 （15)— O— r i n g 7Aで置換された C 1〜10アルキル基、 (16)— COOR26A基、 または (17)1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1 〜10アルコキシ基を表し、 R24A、 R25Aおよび R26Aはそれぞれ独立して、 (1)水素原子または (2) C 1〜 10アルキル基を表し、 R23Aは、 (1)C 1〜15 アルキル基、 （2)C 2〜 15ァルケ-ル基、 （3)C 2〜15アルキュル基、 また は (4)C 1〜 10アルコキシ基、 C 1~10アルキルチオ基または C 1〜 10 アルキル— NR27A—基で置換された C 1〜10アルキル基を表し、 R27Aは、 (1)水素原子または (2) C 1~10アルキル基を表し、 r i n g lA、 r i n g 2A、 r i n g 5A、 r i n g 6A、 および r i n g 7 Aは (1)—部または全部が 飽和されていてもよい C 3〜15の単環、 二環または三環式炭素環ァリール、 または (2)酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜4個のへテ 口原子を含む、 一部または全部が飽和されていてもよい 3〜15員の単環、 二環または三環式へテロ環ァリールを表し、 r i n g 3Aおよび r i n g 4A は、（1)チェ-ル基、（2)フエニル基、または (3)フリル基を表し、 r i n g 6A、 および r i n g 7Aは 1〜3個の R28Aで置換されてもよく、 R28Aは、 （1)C 1〜： L 0アルキル基、 （2) C 2〜： L 0ァルケエル基、 （3) C 2〜 10アルキニル 基、 （4)C 1〜10アルコキシ基、 （5)C 1〜10アルコキシ基で置換された C 1〜： L 0アルキル基、 （6)ハロゲン原子、 （7)水酸基、 （8) 1〜 3個のハロゲン原 子で置換された C 1〜 10アルキル基、 または (9) 1 ~ 3個のハロゲン原子で 置換された C 1〜10アルコキシ基で置換された C 1〜10アルキル基を表 す。
ただし、
(1)TAが酸素原子であり、 かつ XAが— CH2—基であり、 かつ AAが A1Aを表 し、 かつ DAが D1Aを表すとき、 EAは E2Aを表し、 （2)r i n g 5 C 3〜 7シクロアルキル基、 フエニル基、チェュル基、またはフリル基を表さず、（3) r i n g 6Aがフエ二ル基を表すとき、 フエュル基は少なくとも 1個の R 28A で置換されているものとする。 ]
で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシドもしくはその溶媒和物または それらのプロドラッグ、 あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が 含まれる。
(B) 国際公開第 00/003980号パンフレットには、 以下の一般式 （I B) で示される化合物が EP47ゴュスト作用を有することが記載されている。 な お、一般式（I B) で示される化合物の各基の定義は、 国際公開第 00/003980 号パンフレットに詳細に記載されている。 従って、 本発明の EP4ァゴュスト としては、 一般式 （I B)
Figure imgf000036_0001
[式中、 R1Bは、 ヒドロキシ、 C l〜6アルキルォキシ、 または NR6BR7B 基 （基中、 R6Bおよび R7Bは独立して、 水素原子または C 1〜4アルキルを 表す。） を表し、 R2Bは、酸素原子、ハロゲン原子または O— COR8B基（基 中、 R8Bは、 C l〜4アルキル、 フエ-ルまたはフエ-ル （C l〜4アルキ ル） を表す。 ） を表し、 R3Bは、 水素原子またはヒドロキシを表し、 R4aB および R 4 b Bは、それぞれ独立して、水素原子または C 1〜 4アルキルを表し、 R5Bは、 以下の i) 〜iv) で置換されているフエ-/レ基を表す：
i ) 1〜3個の (a)C 1〜4アルキルォキシ— C 1〜4アルキル、 （b)C 2〜4 ァルケエルォキシ一 C 1〜4アルキル、 （c)C 2〜4アルキエ/レオキシ一 C 1 〜 4アルキル、 （d) C 3〜 7シクロアルキルォキシ一 C 1〜 4アルキル、 （e) C 3〜 7シクロアルキル （C 1〜4アルキルォキシ） 一 C l〜4アルキル、 （£) フエ二ノレ才キシ一 C 1〜4アルキル、 (g)フエエル一 C 1〜4ァ /レキノレ才キシ 一 C 1〜 4アルキル、 (h)C 1〜4アルキルチオ一 C 1〜 4アルキル、 i)C 2 〜 4ァ 7レケュ 7レチォ一 C 1〜4アルキ /レ、 j)C 2〜 4アルキュルチオ— C 1〜 4アルキル、 （k)C 3〜7シクロアルキルチオ— C 1〜4アルキル、 d)C 3〜 7シクロアルキル (C 1〜4アルキルチオ) 一 C l~4アルキル、 (m)フエ二 ルチオ一 C 1〜4アルキル、 または (n)フエュルー C 1〜4アルキルチオ一 C 1〜 4アルキル、
ϋ) (a)C 1~4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキルおょぴ C 1〜4アルキル、 (b)C 1〜4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキルおよび C 1〜4アルキルォキ シ、 （c) C 1〜 4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキルおよびヒドロキシ、 (d)C 1〜4アルキルォキシ一 C 1〜 4アルキルおよびハ口ゲン原子、 （e) C 1〜 4 アルキルチオ— C 1〜4アルキルおょぴ C 1〜4アルキル、 (DC 1〜4アル キルチオ一 C 1〜 4アルキルおよび C 1〜 4アルキルォキシ、 （g)C 1〜 4ァ ルキルチオ一 C 1〜4アルキルおよびヒドロキシ、 または (h)C 1〜 4アルキ ルチオ一 C 1〜4アルキルおよぴノヽ口ゲン原子、
iii) (a)ハロアルキル、 または (b)ヒドロキシー C 1〜4アルキル、 または、 iv) C 1〜 4アルキルおよびヒドロキシ； は、一重結合または二重結合を表し、ただし、 同時に連続して二重結合 を表さず、 R2Bが O— COR8B基である場合、 8— 9位は二重結合を表す。 ] で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシドもしくはその溶媒和物または それらのプロドラッグ、 あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が 含まれる。
(C) 欧州特許出願公開第 855389号明細書には、 以下の一般式 （I C) で 示される化合物が EP4ァゴニスト作用を有することが記載されている。 なお、 一般式 ( I C)で示される化合物の各基の定義は、欧州特許出願公開第 855389 号明細書に詳細に記載されている。 従って、 本 明の EP4ァゴ-ストとして は、 一般式 （I c)
Figure imgf000038_0001
[式中、 R1Cは水酸基、 C 1〜4アルコキシまたは NR6CR7C (式中、 R6C および R 7 cは独立して水素原子または C 1〜4アルキル基を表す。 ） で示さ れる基を表し、
R 2 cは水素原子または水酸基を表し、
R3Cは ( i ) C 1〜 8アルキル、 C 2〜 8アルケニル、 または C 2〜8アル キニル基、 (ii) フエ-ルまたは C 3〜 7シクロアルキル基、 (iii) フエエル または C 3〜 7シクロアルキル基で置換されている C 1〜8アルキル、 C 2 〜 8アルケエル、 または C 2〜 8アルキニル基 （ただし、 R2Cが水素原子で ある場合、 ( i ) および (iii) のアルキル、 ァルケエル、 アルキエル基は一つ の水酸基で置換されていてもよい。 ） を表し、 は二重結合または一重結合であることを表す。 ただし、 平衡化合物で ある 8—ェピ体を含む。 ]
で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシドもしくはその溶媒和物または それらのプロドラッグ、 あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が 含まれる。
(D) 欧州特許出願公開第 985663号明細書には、 以下の一般式 （I D) で 示される化合物が EP47ゴュスト作用を有することが記載されている。 なお、 一般式（ I D)で示される化合物の各基の定義は、欧州特許出願公開第 985663 号明細書に詳細に記載されている。 従って、 本発明の EP4ァゴニストとして は、 一般式 ( I D)
Figure imgf000039_0001
[式中、 R1Dは、 ヒドロキシ、 C 1〜6アルキルォキシまたは NR6DR7D (式 中、 R6D、 R7Dは独立して、 水素原子または C 1〜6アルキルを表す。 ） で 示される基を表し；
R2Dは水素原子またはヒドロキシを表し；
R3Dは単結合または C 1〜6アルキレンを表し；
R4Dは、
(i) 1〜3個の〇 1〜6アルキルォキシまたはハロゲン原子で置換されてい る C 1〜 8アルキル、 C 2〜8アルケニルまたは C 2〜8アルキ-ノレ、 (ϋ) フエニルォキシまたは C 3〜 7シクロアルキルォキシ、
(iii) フリノレ、 フリルォキシ、 チェュノレ、 チェニルォキシ、 ナフチノレ、 ナフチ ルォキシ、 フタラエルまたはフタラニルォキシ、
(iv) 1〜 3個の以下の (1)〜(40)で置換されているフエ-ル、フエュルォキシ、 C 3〜 7シクロアルキルまたは C 3〜 7シクロアルキルォキシ： (l)C 1〜6 アルキル、 （2)C 2〜 6ァルケ-ル、 （3)C 2〜 6アルキニル、 （4)C 1〜 6アル キルォキシ、 （5)C 1〜 6アルキルォキシ一 C 1〜 6アルキル、 （6)C 1〜 6ァ ルキルォキシ— C 1〜 6アルキルォキシ、 （7)C 2〜 6アルケニルォキシ一 C 1〜6アルキル、 （8)1〜3個のヒドロキシで置換されている C 1〜6アルキ ル、 （9) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されている C 1〜6アルキル、 （10) C 1〜 6アルキルチオ、 （11) C 1〜 6アルキルチオ一 C 1〜 6アルキル、 （12) C 丄〜 6アルキルチオ一 C 1 ~ 6アルキルォキシ、（13) C 2〜 6アルケニルチオ — C 1〜 6アルキル、 (14) C 1〜 6アルキルスルフォニル、 (15)ハロゲン原子、 (16)トリハロメチル、 （17)シァノ、 （18)ニトロ、 （19)ァミノ、 （20)ヒドロキシ、 (21)C 3〜7シクロアルキル、 （22)C 3〜7シクロアルキルォキシ、 （23) C 3 〜 7シクロアルキル一 C 1〜 6アルキル、 (24) C 3〜 7シク口アルキルォキシ — C l〜6アルキル、 (25)フエエル、 (26)フエュルォキシ、 (27)フエ二ルー C 1—6アルキル、 (28)フエニル一 C 2〜 6アルケニル、 （29)フエ二ルー C 2〜 6アルキエル、 （30)フエニルォキシ一 C 1〜6アルキル、 (31)フエニノレオキシ 一 C 2〜 6アルケニル、 (32)フエニルォキシー C 2〜6アルキ-ル、 (33)フリ ル、 (34)フリノレォキシ、 (35)フリル一 C 1〜 6アルキル、 （36)フリルォキシ一 C l〜6アルキル、 (37)チェニル、 (38)チェュルォキシ、 (39)チェニル— C 1 〜 6アルキル、 または (40)チェニルォキシ— C 1〜 6アルキル (上記のフエェ ル、 フリル、 チェニル、 シク口アルキルは、 1〜3個の C 1〜6アルキル、 C 1〜 6アルキルォキシ、 C 1〜6アルキルォキシ— C 1〜 6アルキル、 ェ トロ、 ハロゲン原子、 トリハロメチル、 ァミノ、 ヒドロキシで置換されてい てもよい。 ) ；または
( v.) 1〜 3個の以下の基で置換されているフリル、 フリルォキシ、 チェュ ル、 チェュルォキシ、 ナフチル、 ナフチルォキシ、 フタラニルまたはフタラ エルォキシ：（1) C 1〜 6アルキル、 (2) C 2〜 6ァノレケュル、 （3) C 2〜 6アル キニル、 （4) C 1〜 6ァノレキルォキシ、 (5) C 1〜 6アルキルォキシ一 C 1〜 6 アルキル、 （6) C 1〜 6アルキルォキシ一 C 1〜 6アルキルォキシ、 (7) C 2〜 6アルケニルォキシ一 C 1〜 6アルキル、 （8) 1〜 3個のヒドロキシで置換さ れている C 1〜6アルキル、 （9) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されている C 1〜 6アルキル、 （10) C 1〜 6アルキルチオ、 （11) C 1〜 6アルキルチオ一 C 1〜 6アルキル、 (12) C 1〜 6アルキルチオ一 C 1〜 6アルキルォキシ、 （13) C 2〜 6ァルケ-ルチオ一 C 1 ~ 6アルキル、（14) C 1〜6アルキルスルフォ ュル、 （15)ハロゲン原子、 （16)トリハロメチル、 （17)シァノ、 （18)ュトロ、 (19) ァミノ、 （20)ヒドロキシ、 （21) C 3〜7シクロアルキル、 （22)〇3〜7シクロ アルキルォキシ、 （23) C 3〜 7シクロアルキル一 C 1〜 6アルキル、 （24) C 3 〜 7シクロアルキルォキシ一 C 1〜 6アルキル、 （25)フエ-ル、 （26)フエニル 才キシ、 (27)フエ-ルー C 1〜 6アルキル、 (28)フエ-ノレ一 C 2〜 6アルケュ ノレ、 (29)フエニル一 C 2〜 6アルキニル、 (30)フエエルォキシ一 C 1〜6アル キル、 (31)フエニルォキシ一 C 2〜6アルケニル、 (32)フエュルォキシ一 C 2 〜 6アルキニル、 （33)フリル、 (34)フリルォキシ、 (35)フリルー C 1〜 6アル キル、 (36)フリルォキシ一 C 1〜 6アルキル、 (37)チェエル、 (38)チェニルォ キシ、 （39)チェ二ルー C 1〜 6アルキル、 または (40)チェニルォキシー C 1〜 6アルキル (上記のフエ二ノレ、 フリル、 チェニル、 シクロアノレキルは、 1〜 3個の C 1〜 6アルキノレ、 C 1〜 6アルキルォキシ、 C 1〜 6アルキルォキ シ一 C 1〜6アルキル、 ニトロ、 ハロゲン原子、 トリハロメチル、 ァミノ、 ヒドロキシで置換されていてもよい。 ） を表し；
R 5 Dは水素原子または C 1〜6アルキルを表し；
'グ は、 二重結合または一重結合を表す。
ただし、 R 2 Dが水素原子であるとき、 R 3 Dが表す C 1〜6アルキレンは 1 個のヒドロキシで置換されていてもよい。 ]
で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシドもしくはその溶媒和物または それらのプロドラッグ、 あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が 含まれる。
(E) 国際公開第 00/015608号パンフレツトには、 以下の一般式 （I E ) で示される化合物が E P 47ゴュスト作用を有することが記載されている。 な お、一般式（I E ) で示される化合物の各基の定義は、 国際公開第 00/015608 号パンフレットに詳細に記載されている。 従って、 本発明の E P 4ァゴニスト としては、 一般式 （I E)
Figure imgf000041_0001
[式中、 AEは、 C 2〜 8アルキレン、 C 2〜8アルケニレン、 C 1〜 4アル キレン一フエ二レン、 または C 2〜4アルケエレン一フエエレンを表し、 R1Eは、 ヒドロキシ、 C l〜6アルキルォキシ、 C l〜6アルキルォキシ一 C 1〜6アルキルォキシ、 HO-C 1〜6アルキルォキシ、 または式 NR6E R7E (式中、 R6Eおよび R7Eは独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル を表す。 ） を表し、
R2Eは、 酸素原子、 ハロゲン原子または R8E— COO— （式中、 R8Eは、 水 素原子、 C l〜4アルキル、 フエエルまたはフエ-ル (C 1〜4アルキル) 、 C 1〜 4アルキルォキシ、 HOOC-C 1〜4アルキル、 C 1〜4アルキル ォキシ一カルボュル— C 1〜4アルキル、 HOOC— C 2〜4アルケニル、 または C 1〜4アルキルォキシ—カルボエルー C 2〜4アルケュルを表す。 ) で示される基を表し、 ' R3Eは、 水素原子またはヒドロキシを表し、
R4Eは、 C 1〜4アルキレンを表し、
R5Eは、 以下の i) 〜iv) 基で置換されているフエ二ル基を表す： i ) 1〜3個の（1)C 1〜4アルキルォキシ—C 1〜4アルキル、 (2)C 2〜4 ァルケ-ルォキシー C 1〜4アルキル、 （3)C 2〜4アルキニルォキシ— C 1 〜 4アルキル、 （4) C 3〜 7シク口アルキルォキシ一 C 1〜 4アルキル、 (5) C 3〜 7シクロアルキル （ C 1〜 4ァノレキルォキシ） 一 C 1〜 4アルキル、 (6) フエエルォキシ一 C 1〜4アルキル、 （7)フエ二ルー C 1〜4アルキルォキシ — C l〜4アルキル、 （8)C 1〜4アルキルチオ—C 1〜4アルキル、 （9)C 2 〜 4アルケニルチオ一 C 1〜 4アルキル、（10) C 2〜 4アルキ-ルチオ一 C 1 〜 4アルキル、 （11)C 3〜7シクロアルキルチオ一 C 1〜4アルキル、 （12) C 3〜 7シクロアルキル （C l〜4アルキルチオ） — C l〜4アルキル、 （13) フエ二ルチオ一 C 1〜4アルキルまたは (14)フエニル一 C 1〜4アルキルチ ォー C 1〜4アルキル、 ii) (l)C l〜 4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキルおょぴ C 1〜 4アルキル、 (2)C 1〜4アルキルォキシ一 C丄〜 4アルキルおよび C 1〜4アルキルォキ シ、 （3) C 1〜 4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキルおよびヒドロキシ、 (4) C 1〜 4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキルおよびハロゲン原子、 (5)C 1〜4 アルキルチオ一 C 1〜4アルキルおよび C 1〜4アルキル、 (6)C 1〜4アル キルチオ一 C 1〜4アルキルおよび C 1 ~4アルキルォキシ、 (7)C 1〜4ァ ルキルチオ— C 1〜4アルキルおょぴヒドロキシまたは (8) C 1〜4アルキル チォ一 C 1〜 4アルキルおよぴハ口ゲン原子、
iii) (1)ハロー C 1〜4アルキルまたは (2)ヒドロキシ一 C 1〜4アルキル、 ま たは
iv) C 1〜4アルキルおょぴヒドロキシ；
― は、一重結合または二重結合を表すが、 同時に連続して二重結合を表さ ない。
ただし、 1 2£が1 ^ー〇00—で示される基でぁる場合、 R1Eは、 C l〜6 ァノレキルォキシ、 C 1〜 6アルキルォキシ一 C 1〜 6アルキルォキシ、 また は HO— C 1〜6アルキルォキシを表し、 8— 9位は二重結合を表す。 ] で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシドもしくはその溶媒和物または それらのプロドラッグ、 あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が 含まれる。
(F) 国際公開第 01/149661号パンフレツトには、 以下の一般式 （I F) で示される化合物が EP47ゴュスト作用を有することが記載されている。 な お、一般式（I F) で示される化合物の各基の定義は、 国際公開第 01/149661 号パンフレットに詳細に記載されている。 従って、 本発明の EP4ァゴニスト としては、 一般式 （I F)
Figure imgf000044_0001
[式中、 - - AF- - は、 何も存在ないか、 またはメチレンまたはエチレンを表 し、
R 1 Fは、 水素原子、 C 1〜 6アルキル、 フェニル— C 1〜 6アルキル、 C 2 〜 6アルカノィル、 またはフエ-ルー C 2〜6アルカノィルを表し、
R2Fは、 酸素原子またはハロゲン原子を表し、
R3Fは、 水素原子またはヒドロキシを表し、
R4aFよび R4bFは、 それぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキルを 表し、 · R5Fは、 以下の i ) 〜： iv) 基で置換されているフエ二ル基を表す： · i ) 1〜3個の（1)C 1〜4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキル、 (2)C 2〜4 ァルケ-ルォキシー C 1〜4アルキル、 （3)C 2〜4アルキ-ルォキシ—C 1 〜 4アルキル、 (4)C 3〜 7シク口アルキルォキシ一 C 1〜 4アルキル、 (5)C 3〜 7シクロアルキル （C 1〜4アルキルォキシ） 一 C 1〜 4ァノレキノレ、 (6) フエニルォキシ一 C 1〜4アルキル、 （7)フエ-ル一 C 1〜4アルキルォキシ — C 1〜 4アルキル、 （8)C 1〜 4アルキルチオ一 C 1〜 4アルキル、 （9)C 2 〜 4アルケュルチオ一 C 1〜4アルキル、 (10) C 2〜4アルキ-ルチオ一 C 1 〜 4アルキル、 （11)C 3〜7シクロアルキルチオ一 C 1〜4アルキル、 （12)C 3〜7シクロアルキル （C l〜4アルキルチオ） 一 C l〜4アルキル、 (13) フエェルチオ一 C 1〜4アルキル、または (14)フエニル一 C 1〜4アルキルチ ォー C 1〜 4アルキル、
ii) (l)C 1〜4アルキルォキシ— C 1〜4アルキルおよび C 1〜4アルキル、 (2)C 1〜4アルキルォキシ一 C 1〜 4アルキルおよび C 1〜4アルキルォキ シ、 （3)C 1〜4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキルおよびヒドロキシ、 （4)C 1〜 4アルキルォキシ一 C 1〜 4アルキルおよびハ口ゲン原子、 （5)C 1〜 4 アルキルチオ一 C：!〜 4アルキルおょぴ C 1〜4アルキル、 (6)C丄〜 4アル キルチオ— C 1~4アルキルおょぴ C 1〜4アルキルォキシ、 (7)C 1〜4ァ ルキルチオ一 C 1〜4アルキルおよびヒドロキシ、 または (8)C 1〜 4アルキ ルチオ— C 1〜 4アルキルおょぴハロゲン原子、
iii) ノヽロアルキルまたはヒドロキシ一C 1〜4アルキル、 または
iv) C 1〜 4アルキルおよびヒドロキシ；
― は、 一重結合または二重結合を表す。 ]
で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシドもしくはその溶媒和物または それらのプロドラッグ、 あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が 含まれる。 .
(G) 国際公開第 01/166518号パンフレツトには、 以下の一般式 （ I G) で される化合物が EP4ァゴニスト作用を有することが記載されている。 な お、一般式（I G) で示される化合物の各基の定義は、 国際公開第 01/166518 号パンフレットに詳細に記載されている。 従って、 本発明の EP4ァゴニスド としては、 一般式 （I G)
Figure imgf000045_0001
[式中、 AGは C 2〜8アルキレン、 C 2〜8アルケニレン、 C l〜4アルキ レン一フエ二レン、 または C 2〜4ァノレケュレン一フエ二レンを表し、 R1Gは水素原子、 C l〜6アルキル、 フエ-ルー C 1〜6アルキル、 C2〜 6アルカノィル、 フエ二ルー C 2〜6アルカノィルを表し、
R 2 Gは酸素原子またはハ口ゲン原子を表し、
R 3 Gは水素原子または水酸基を表し、 R 4 Gは C 1〜4アルキレンを表し、
R 5 Gは以下の i ) 〜： iv) 基で置換されているフエ二ル基を表す：
i) 1〜3個の（1) C 1〜4アルキルォキシ—C 1〜4アルキル、 （2) C 2〜4ァ ルケュルォキシ一 C 1〜4アルキル、 (3) C 2〜4アルキュルォキシ一C 1〜 4アルキル、 （4) C 3〜 7シク口アルキルォキシ一 C 1〜 4ァノレキル、 (5) C 3 〜 7シクロアルキル （C 1〜 4アルキルォキシ） — C 1〜4アルキル、 (6)フ ェニルォキシ—C 1〜 4アルキル、 (7)フエエルー C 1〜4ァノレキルォキシ一 C 1〜 4アルキル、 (8) C 1〜 4アルキルチオ— C 1〜4アルキル、 （9) C 2〜 4アルケニルチオ一 C 1〜4アルキル、 (10) C 2〜4アルキエルチオ一 C 1〜 4アルキル、 (11) C 3〜 7シク口アルキルチオ一 C 1〜 4アルキル、 (12) C 3 〜 7シクロアルキル （C 1〜 4アルキルチオ) 一 C 1〜 4アルキル、 （13)フエ 二ルチオ一 C 1〜 4アルキル、または (14)フエ-ルー C 1〜4アルキルチオ— C 1〜4アルキル、
ii) (l) C 1〜 4ァノレキルォキシ— C 1〜4アルキルおょぴ C 1〜4アルキル、 (2) C 1〜4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキルおよび C 1〜4アルキルォキ シ、 （3) C 1〜 4アルキルォキシ一 C 1〜 4アルキルおよぴ水酸基、 （4) C 1〜 4アルキルォキシ一 C 1〜 4アルキルおよびハ口ゲン原子、 (5) C 1〜 4アル キルチオ— C 1〜4アルキルおよび C 1〜 4アルキル、 (6) C 1〜4アルキル チォ— C 1〜4アルキルおよび C 1〜4アルキルォキシ、 （7) C 1〜4アルキ ルチオ— C 1〜 4アルキルおよび水酸基、 または (8) C 1〜 4アルキルチオ— C 1〜 4アルキルおよぴハ口ゲン原子、
iii) (1)ハロ C 1〜4アルキル、 または (2)ヒドロキシ C 1〜4アルキル、 また は
iv) C 1〜 4アルキルおよび水酸基； は、 一重結合または二重結合を表す。 ]
で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシドもしくはその溶媒和物または それらのプロドラッグ、 あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が 含まれる。
(H) 国際公開第 2004/065365号パンフレットには、 以下の一般式 （ I H) で示される化合物が EP4ァゴュスト作用を有することが記載されている。 な お、一般式（ I H)で示される化合物の各基の定義は、国際公開第 2004/065365 号パンフレットに詳細に記載されている。 従って、 本発明の EP4ァゴニスト としては、 一般式 （ I H)
(IH)
Figure imgf000047_0001
[式中、 ^は一重結合または二重結合を表し、 ^は《配置、 配置ま たはそれらの任意の比の混合物であることを表し、 DHは一 CO〇R1Hまたは テトラゾリル基を表し、 R1Hは水素原子または C 1〜4アルキル基を表し、 GHは環 AHまたは C 1〜4アルキレン基を表し、 環 AHは
Figure imgf000047_0002
(式中、 R2Hはハロゲン原子、 C 1〜4アルキル基または C 1〜4アルコキ シ基を表し、 pHは 0または 1〜4の整数を表し、 pHが 2以上のときそれ ぞれの R2Hは同じでも異なっていてもよい。 ) を表し、 YHは結合手または一 S—を表し、 THは酸素原子または硫黄原子を表し、 XHは一 CH2—、 一 O— または一 S—を表し、環 BHは置換基を有していてもよい C 3〜 7シクロアル キル基、
/qH
Figure imgf000047_0003
" r^ (式中、 R3Hは (1)ハロゲン原子、 （2) 1〜 5個のハロゲン原子によって置換さ れていてもよい C 1~4アルキル基、 （3) 1〜 5個のハロゲン原子によって置 換されていてもよい C 1〜4アルコキシ基、 （4)C 1〜4アルコキシ基で置換 された C 1〜4アルキル基、 （5)フエニル基、 または (6)酸素原子、 窒素原子お ょぴ硫黄原子から選択される 1〜4個のへテロ原子を含む、 一部または全部 が飽和されていてもよい 3〜15員の単環、 二環または三環式へテロ環を表 し、 R3H中の (5)フエ-ル基または (6)ヘテロ環は、 1〜 3個の (a)ハロゲン原子、 (b)C 1〜4アルキノレ基、 (c)C 1〜4アルコキシ基および/または (d)二トロ基 で置換されていてもよく、 qHは 0または 1〜5の整数を表し、 qHが 2以 上のときそれぞれの R3Hは同じでも異なっていてもよい。 ) を表し、 nHは 1〜4の整数を表す。 ]
で示される化合物、 その塩、 その N—才キシドもしくはその溶媒和物または それらのプロドラッグ、 あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が 含まれる。
( J ) 国際公開第 02/24647号パンフレットには、 以下の一般式 （ I J ) で 示される化合物が EP47ゴュスト作用を有することが記載されている。 なお、 一般式 （I J) で示される化合物の各基の定義は、 国際公開第 02/24647号パ ンフレットに詳細に記載されている。 従って、 本発明の EP4ァゴニストとし ては、 一般式 （I J)
Figure imgf000048_0001
[式中、 R1Jは水酸基、 C l〜4アルコキシ基、 NHS02— C 1〜4アルキ ノレ基または NHCO—フエ二ノレ基を表し、 A J環はベンゼン環またはチォフエ ン環を表し、 ふたつの R 2 Jは同時に水素原子またはフッ素原子を表し、 ^ は一重結合または二重結合を表す。
ただし、 R 2 Jがフッ素原子を表すとき、 AJ環はベンゼン環のみを表すものと する。 ]
で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシドもしくはその溶媒和物または それらのプロドラッグ、 あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が 含まれる。
(K) 国際公開第 02/042268号パンフレツトには、 以下の一般式 （ I K) で示される化合物が EP4ァゴニス ト作用を有することが記載されている。 な お、一般式（I K) で示される化合物の各基の定義は、 国際公開第 02/042268 号パンフレットに詳細に記載されている。 従って、 本発明の EP4ァゴュスト には、 一般式 （I K)
Figure imgf000049_0001
[式中、 点線は、 結合または無結合を表し、
Χκは、 一 CH2—または一 Ο—を表し、
Ζκは一 （CH2) 3—、 チェ-ル、 チアゾリルまたはフエ二ル基を表し、 ただ し、 χκが oの場合は、 ζκはフエニル基であり、
QKは、 カルボキシル基、 C 1〜4アルコキシカルボニル基またはテトラゾリ ル基を表し、
1 は一 1^またはー八1： 11^ー 1^八1" 21^を表し、
VKは結合、 一 O—、 一 OCH2—または一 CH20—を表し、
ArKは、 酸素原子、 硫黄原子、 または窒素原子から任意に選択される 1〜4 個のへテロ原子を有していてもよい 5〜 8員の一部飽和した、 全部飽和した または全部不飽和な環状基または酸素原子、 礴黄原子、 窒素原子から任意に 選択される 1〜 4個のへテロ原子を有していてもよい 5または 6員の一部飽 和した、 全部飽和したまたは全部不飽和な環状基の 2つが縮合してなる二環 式環状基を表し、 ここで、 一部または全部飽和した環状基または二環式環状 基は、 炭素上に 1または 2個のォキソ基または硫黄原子上に 1または 2個の ォキソ基を有していてもよく、
A r 1 Kおよび A r 2 Kは、 それぞれ独立して、 酸素原子、 硫黄原子、 または窒 素原子から任意に選択される 1〜4個のへテロ原子を有していてもよい 5〜 8員の一部飽和した、 全部飽和したまたは全部不飽和な環状基を表し、 ここ で、 一部または全部飽和した環状基は、 炭素上に 1または 2個のォキソ基ま たは硫黄原子上に 1または 2個のォキソ基を有していてもよく、
該 A r Kは、 単環の場合は一つの環上、 二環式の場合は、 一つの環または両方 の環上に、 以下の (1)〜(29)から選ばれる基によって、 3個までの置換基によ つて、 炭素または窒素上に置換基を有していてもよく ；（1)ヒドロキシ、 （2)ハ ロゲン原子、 （3)カルボキシル、 （4)C 1〜7アルコキシ、 （5)C 1〜4アルコキ シ C 1〜 4アルキル、 （6)C 1〜 7アルキル、 (7) C 2〜7アルケエル、 (8) C 3 〜 7シクロアルキル、 (9) C 3〜7シクロアルキル C 1〜4アルキル、 (10) C 3〜7シクロアルキル C 1〜4アルカノィル、 （11)ホルミル、 （12)〇 1〜8ァ ノレカノィノレ、 (13) C 1〜6アルカノィル C 1〜6アルキノレ、 (14) C 1〜4アル カノィルァミノ、 （15) C 1〜4アルコキシカルボニルァミノ、 （16)ヒドロキシ スルホ -ル、（17)アミノカルポ-ルァミノまたは C 1〜4アルキルで置換した モノ一 N—、 ジー N, N―、 ジー N， N，一、 またはトリ一 N， N， N，一アミ ノカルボ-ルァミノ、 （18)スルホンアミド、 （19) C 1〜4アルキルスルホンァ ミド、 （20)ァミノ、 （21)モノ一 N—またはジー N， N— C l〜4アルキルアミ ノ、 （22)カルパモイル、 （23)モノ一 N—またはジー N， N— C.l〜4アルキル 力ルバモイル、 （24)シァノ、 （25)チオール、 （26)C 1〜6アルキルチオ、 （27) C 1〜6アルキルスルブイニル、 （28) C 1〜4アルキルスルホニル、 （29)モノ 一 N—またはジー N， N— C 1〜 4アルキルァミノスルフィニル、 該 ArKの 定義中のアルキルおよぴァルコキシ置換基は、 フッ素原子によって 3個まで 置換してもよく、
該 Ar 1Kおよび Ar 2Kは、 以下の (1)〜(29)から選ばれる基によって、 3個ま での置換基によって、 炭素または窒素上に置換基を有していてもよく ；（1)ヒ ドロキシ、 (2)ハロゲン原子、 (3)カルボキシル、 (4)C 1〜 7アルコキシ、 (5) C 1~4アルコキシ C 1〜4アルキル、 (6)C 1〜7アルキル、 (7)C 2〜7ァ ルケエル、 （8) C 3〜 7シク口アルキル、 （9) C 3〜 7シク口アルキル C 1〜 4 アルキル、 (10) C 3〜7シクロアルキル C 1〜4アルカノィル、 (11)ホルミル、 (12) C 1〜 8アル力ノィル、（13) C 1〜 6アル力ノィル C 1〜 6アルキル、 (14) C 1〜4ァノレカノイノレアミノ、 (15) C 1〜4アルコキシカルボニルァミノ、 (16)ヒドロキシスルホニル、 （17)ァミノ力ルポ-ルァミノまたは C 1〜4アル キルで置換したモノー N―、 ジー N， N―、ジー N， N，一、 またはトリー N， N， N，一ァミノカルボニルァミノ、 (18)スルホンアミド、 (19) C 1〜4ァノレキ ルスルホンアミ ド、 (20)ァミノ、 (21)モノー N—またはジ一N， N—C 1〜4 アルキルァミノ、 （22)力ルバモイル、 （23)モノー N—またはジ一N， N-C 1 〜 4アルキル力ルバモイル、 (24)シァノ、 (25)チオール、 (26) C 1〜 6アルキ ルチオ、 （27) C 1〜 6アルキノレスルフィ -ル、 （28) C 1〜 4アルキルスルホ二 ル、（29)モノー N—またはジ一N, N-C 1〜4アルキルアミノスルフィニル、 該 A r 1Kおよび A r 2Kの定義中のアルキルおよびアルコキシ置換基は、 フッ 素原子によって 3個まで置換してもよく、
ただし、
(a)XKがー (CH2) 一を表し、 かつ Ζκがー (CH2) 3—を表す場合、 R2K は、 チェニル、 フエニルまたは塩素、 フッ素、 フエニル、 メ トキシ、 トリフ ルォロメ トキシまたは C 1〜4アルキルによってモノ置換したフエ二ルを表 さず、 (b)XKがー (CH2) 一を表し、 Ζκがー (CH2) 3—を表し、 かつ QKがカル ボキシルまたは C 1〜4アルコキシカルボュルを表す場合、 R2Kは、 (i)C 5 〜 7シクロアルキルまたは (ii)フエニル、 チェ-ルまたはフリル、 ここでのそ れぞれは、 （1)ハ口ゲン原子または (2) 1またはそれ以上のハ口ゲン原子または C 1〜4アルコキシによって置換してもよい C 1〜 3アルキルから選択され る置換基によってモノ置換またはジ置換してもよい環を表さない。 ] で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシドもしくはその溶媒和物または それらのプロドラッグ、 あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が 含まれる。
(L) 国際公開第 03/008377号パンフレットには、 以下の一般式 （ I L) で示される化合物が EP4ァゴエスト作用を有することが記載されている。 な お、一般式（I L) で示される化合物の各基の定義は、 国際公開第 03/008377 号パンフレットに詳細に記載されている。 従って、 本発明の EP4ァゴニスト には、 一般式 （I L)
Figure imgf000052_0001
[式中、 ALは、 一 CH2— CH2—または一CH=CH—を表し、
B Lは単結合、 ァリールまたはへテロアリ一ルを表し、
ZLは、 一 C (O) OR，L、 — C (O) NR，LR"L、 — C (O) NSO2R，L、 — PR，L (O) (OR，L) 、 一 PO (OR，L) 2またはテトラゾーノレ一 5—ィノレ (基中、 R，Lおよび R"Lは、 それぞれ独立して、水素原子または C 1〜6アル キルを表す。 ） を表し、 .
mLは、 1、 2、 3、 4、 5または 6を表し、
R1Lは、 BLがァリールまたはへテロアリー であり、 R3L、 R4L、 R5Lお よび R 6 Lが同時に水素原子を表さない場合、 アルキル、 アルケニル、 アルキ ニル、 シクロアルキルアルキル、 ヘテロ環アルキル、 ァリール、 了リールァ ルキル、 ヘテロァリールを表し、 または BLが単結合であり、 R3L、 R4L、 R 5 Lおよび R 6 Lは同時に水素原子を表す場合、 ヘテロ環アルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールを表し、
R2Lは、 水素原子、 C 1〜 6アルキル、 C 1〜6アルケエルまたは C 1〜6 ァノレキニノレを表し、
R3L、 R4L、 R5Lおよび R6Lはそれぞれ独立して水素原子または C 1〜6ァ ルキルを表し、 R3Lと R4L、 R5Lと R61 "または R3Lと R5Lは結合する原子 と一緒になつて C 3〜 7アルキル環を形成してもよい。 ]
で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシドもしくはその溶媒和物または それらのプロドラッグ、 あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が 含まれる。
(M) 国際公開第 03/035064号パンフレットには、 以下の一般式 （ I M) で示される化合物が EP4に結合することが記載されている。なお、一般式（I M) で示される化合物の各基の定義は、 国際公開第 03/035064号パンフレツ トに詳細に記載されている。 従って、 本発明の EP4ァゴ-ストには、 一般式 (IM)
Figure imgf000053_0001
[式中、 R4Mは、 それぞれ独立して、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル、 置換基を有していてもよい炭素環ァリールまたは置換基を有して いてもよ！/ヽ芳香族へテ口環を表し、
EMは、 水素原子、 ヒドロキシ、 置換基を有していてもよいアルコキシまたは 置換基を有していてもよいアルキルチオ表し、
oMおよび pMはそれぞれ独立して、 0、 1または 2を表し、 oMおよび！) Mの和は少なくとも 1であり、
FMは、 一 (CH2) nMを表し （基中、 nMは 1〜6の整数を表す。 ) 、 GMは、 一 C≡C―、 一 CH=CH―、 一 CH2—、 置換基を有していてもよい 炭素環ァリールまたは置換基を有していてもよい芳香族へテロ環を表し、 LMは、 (CH2) n'Mを表し （基中、 11'1^は0〜3の整数を表す。 ) 、 MMは、 COXM、 S02XM (基中、 XMは、 OR，Mまたは NHR，Mを表し、 R， Hまたは置換基を有していてもよいアルキルを表す。 ) 、 置換基を有して いてもよいテトラゾール、 N02、 NHS02RMまたは NHC (O) RMを表 し （基中、 RMは H、 置換基を有していてもよいアルキルを表す。 ） 、
DMは、 （CH2) n"Mを表し （基中、 11"]^は0〜2の整数を表す。 ) 、 ' QMは、 （CH2) n"'M (基中、 n"，Mは 0または 1を表す。 ） 、 一 CH=CH —または置換基を有していてもよい炭素環ァリール、 好ましくは置換基を有 していてもよいフエ-ルを表し、
UMおよび VMはそれぞれ独立して、 置換基を有していてもよいアルキル、 置 換基を有していてもよいアルケニル、 置換基を有していてもよいアルキニル、 置換基を有していてもよい炭素環ァリールまたは置換基を有していてもよい 芳香族へテロ環を表す。
ただし、 GMが CH2、 n，Mが 3、 EMが水素原子で p Mが 2、 R4Mが水素原 子で oMが 2、 n"Mが 2、 n，"MカS0、 VMがアルキルである化合物を除く。 ] で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシドもしくはその溶媒和物または それらのプロドラッグ、 あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が 含まれる。
(N) 国際公開第 03/053923号パンフレツトには、 以下の一般式 （I N) で示される化合物が E P .に結合することが記載されている。なお、一般式（ I N) で示される化合物の各基の定義は、 国際公開第 03/053923号パンフレツ トに詳細に記載されている。 従って、 本発明の EP4ァゴュストには、 一般式 (IN)
Figure imgf000055_0001
[式中、 R1Nは、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよいァ ルキル、 置換基を有していてもよいアルケエル、 置換基を有していてもよい アルキニル、 置換基を有していてもよいへテロアルキル、 置換基を有してい てもよいへテ口ァルケ-ル、 置換基を有していてもよいへテ口アルキ-ル、 置換基を有していてもよい炭素環ァリール、 置換基を有していてもよいァラ ルキル、 置換基を有していてもよいへテロ脂環式環状基、 置換基を有してい てもよいへテロアリール、 置換基を有していてもよいへテロアリールアルキ ルまたは置換基を有していてもよレ、へテ口脂環式環状基アルキルを表し、 GNはォキソ、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよいアルキル、 置換基を 有していてもよいアルコキシ、 ヒドロキシ、 カルボキシレート、 置換基を有 していてもよいアルキルカルボキシレートエステルを表し、
PNは、 0〜4の整数を表し、
YNは、 C = Cの二重結合を 0または 1含んでいてもよい （CR2NR3N) qN を表し （基中、 qNは、 1〜6の整数を表し、 R2Nおよび R3Nはそれぞれ独 立して、 水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル、 置換基を有してい てもよいアルケニル、 置換基を有していてもよいアルキニル、 ヒドロキシ、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアルコキシを表す。 ） 、
UNおよび U1Nはそれぞれ独立して、水素原子、 ヒドロキシまたは置換基を有 していてもよいアルキルを表し、
ANは、 O、 S、 (CR2NR3N) a'Nを表し （基中、 q，Nは、 1〜6の整数を 表す。 ） 、
BNは、 （CR2NR3N) nNまたは単結合を表し、
ANおよび BNは一緒になつて、 置換基を有していてもよい 1， 2—ビニレン またはェチニレンを形成し、
VNは、 （CR2NR3N) mN、 置換基を有していてもよい二価ァリール、 また は置換基を有していてもよい二価へテロアリ一ルを表し、
LNは C (O) ZNを表し、
ZNは、 ヒドロキシ、 置換基を有していてもよいアルキル、 置換基を有してい てもよぃァルケニル、 置換基を有していてもよいアルキ-ル、 置換基を有し ていてもよいへテロアルキル、 置換基を有していてもよいへテロアルケ-ル、 置換基を有していてもよいへテロアルキュル、 ァミノ、 NR4NR5N、 置換基 を有していてもよいシクロアルキル、 置換基を有していてもよいへテロシク 口アルキル、 置換基を有していてもよい炭素環ァリール、 置換基を有してい てもよいへテロァリール、 置換基を有していてもよいアリ^"ルアルキルまた は置換基を有していてもよいへテロアリールアルキルを表し、
nNは、 0〜 3の整数を表し、
mNは、 1〜6の整数を表し、
R4Nおよび R5Nはそれぞれ独立して、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル、 置換基を有していてもよいシクロアルキル、 置換基を有していて もよいへテロシクロアルキル、 置換基を有していてもよいアルケエル、 置換 基を有していてもよいアルキニル、 置換基を有していてもよいへテロアルキ ル、 置換基を有していてもよいへテロアルケエル、 置換基を有していてもよ いへテロアルキニル、 置換基を有していてもよい炭素環ァリール、 置換基を 有していてもよいへテロアリール、 置換基を有していてもよいァリールアル キルまたは置換基を有していてもよいへテロァリールアルキルを表すか、 R4Nおよび R5Nが一緒になつて、 ヘテロシクロアルキルを表す。 ] で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシドもしくはその溶媒和物または それらのプロドラッグ、 あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が 含まれる。
(P) 国際公開第 03/103664号パンフレットには、 以下の一般式 （I P) で示される化合物が EP4ァゴニスト作用を有することが記載されている。 な お、一般式 (I P) で示される化合物の各基の定義は、 国際公開第 03/103664 号パンフレットに詳細に記載されている。 従って、 本宪明の EP4ァゴニスト には、 一般式 （I P)
Figure imgf000057_0001
[式中、 xpは、 単結合、 酸素原子または硫黄原子を表し、
Ypは =0または一OHを表し、
R1Pは、 ヒドロキシ、 CN、 (CH2) pPC02R6P、 (CH2) nPS03R6 p、 一 CF2SO2NH2、 一 S02NH2、 一 CHNHS02R2P、 — S02NH COR6P、 -PO (OH) 2、 CONHPO2R6P、 CONHR8P、 C l〜4 ァノレコキシ、 一 （CH2) nPNR6PR7P、 ヒドロキシメチルケトンまたは一 (CH2) nPヘテロ環を表し、該ヘテロ環は、 酸性な水素原子を含んでいても よく、 RaPによって 1〜3個置換されたまたは置換していないものであり、 R2Pは、 水素原子、 C 6〜10ァリールまたは C 1〜4アルキルを表し、 R 3 pおよび R 4 Pはそれぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子または C l〜 6アルキルを表し、
R5Pは、 （CH2) mPC 6〜： L 0ァリール、 （CH2) mPC 5〜： L 0ヘテロァ リール、 （CH2) mPC 3〜： L 0ヘテロシクロアルキルまたは （CH2) mPC 3〜 10シクロアルキルを表し、該シク口アルキル、へテ口シク口アルキル、 ァリールまたはへテロアリールは R a pによって 1〜 3個置換されたまたは置 換していないものであり、
R6Pおよび R7Pは水素原子または C 1〜4アルキルを表し、
R8Pは水素原子またはスルホニルを表し、
Zpは (C (RbP) 2) nP、
Figure imgf000058_0001
RbPは、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 C l〜6アルキルま たは C 3〜6シク口アルキルを表し、
RaPは C 1〜6アルコキシ、 C l〜6アルキル、 CF3、 ュトロ、 ァミノ、 .シ ァノ、 C 1〜6アルキルアミノまたはハロゲン原子を表し、
― は、 二重結合または一重結合を表し、
p Pは 1〜 3を表し、
n Pは 0〜4を表し、
mPは 0〜8を表す。 ]
で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシドもしくはその溶媒和物または それらのプロドラッグ、 あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が 含まれる。
(Q) 国際公開第 03/007941号パンフレットには、 以下の一般式 （ I Q) で示される化合物が EP4ァゴニスト作用を有することが記載されている。 な お、一般式（I Q) で示される化合物の各基の定義は、 国際公開第 03/007941 号パンフレットに詳細に記載されている。 従って、 本発明の EP4ァゴュスト には、 一般式 （I Q)
Figure imgf000059_0001
[式中、 QQは、 CH2、 酸素原子を表し、
BQは、 — CH2—、 一 (CH2) 2—、 - (CH2) 3—、 一 (CH2) 4一、 ― (CH2) 5—、 一 CH=CH—、 一 CH2— CH=CH—、 一 CH=CH— C H2—または一 CH2— CH=CH— CH2—を表し、 ただし、 BQがー CH = CH—、 または一 CH二 CH— CH2—の場合、 QQは、 CH2であり、 XQは、 一 NRaQ— (RaQは、 水素原子、 ハロゲン原子、 C l〜6アルキル、 C l〜6ァシルを表す。 ） 、 一O—、 一 S—、 一 SO—、 一 S02—または単 結合を表し、 ただし、 XQが単結合の場合、 QQは酸素原子であり、
JQは、 一 (CRbQRoQ) nQ— （基中、 nQは 1〜4の整数を表し、 RbQお ょぴ RcQは、 両方が水素原子か、 RbQおよび RcQの 1つまたは 2つが低級ァ ルキルで残りが水素原子を表す力 \ RbQおよび ReQが同一炭素に結合する場 合、 C 2〜5ポリメチレンを形成する）または _CH2— CH=CH—を表し、 AQは一 CH2— CH2—、 一 CH=CH—または一 C≡C一を表し、
ZQは、 CH2OH、 一 C (O) OR，Q、 一 C (O) NR，QR，，Q、 一 C (O) N S02R，Q、 一 P (C l〜6アルキル） （O) (OR，Q) 、 一 PO (OR，Q) 2 またはテトラゾール一 5ーィル（基中、 R'Qおよび R"Qは、それぞれ独立して、 水素原子または C 1〜6アルキルを表す。 ） を表し、
11(3は1、 2、 3または 4を表し、
R1Qは一 （CH2) pQR7Qまたは一 （CH2) qQOR8Q (基中、 R7Qおよび R 8 Qはそれぞれ独立して、 C 1〜 6アルキル、 ハロ C 1〜 6アルキル、 C 3 〜 6シクロアルキル、 ヘテロ環、 ァリールまたはへテロアリールを表し、 p Qおよび はそれぞれ独立して、 0、 1、 2、 3、 4または 5を表す。 ） を表し、
R2Qは、 水素原子、 C 1〜 6アルキル、 C 1〜 6アルケニル、 C 1〜 6アル キニ/レを表し、
R3Q、 R4Q、 R5Qおよび R6Qはそれぞれ独立して、 水素原子または C l〜6 アルキルを表す。 ]
で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシドもしくはその溶媒和物または それらのプロドラッグ、 あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が 含まれる。
(R) 国際公開第 03/074483号パンフレツトには、 以下の一般式 （ I R) で示される化合物が EP47ゴュスト作用を有することが記載されている。 な お、一般式（I R) で示される化合物の各基の定義は、 国際公開第 03/074483 号パンフレットに詳細に記載されている。 従って、 本発明の EP4ァゴ -ス'ト には、 一般式 （ I R)
Figure imgf000060_0001
[式中、 TRは、 （1)酸素原子、 または (2)硫黄原子を表し、
XRは、 （1)— CH2—基、 （2)—O—基、 または (3)— S—基を表し、
ARは A1Rまたは A2Rを表し、
A1Rは、 （1)1〜2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜 8アルキレン基、 （2)1〜2個の。 1〜4アルキル基で置換されていても よい直鎖の C 2〜 8アルケニレン基、 または (3)1〜2個の C 1〜4アルキル 基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜 8アルキニレン基を表し、
A2Rは一 G1R— G2R— G3R—基を表し、
G1Rは、 （1)1〜2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 1〜4アルキレン基、 （2) 1〜 2個の C 1〜4アルキル基で置換されていても よい直鎖の C 2〜4アルケエレン基、 または (3)1 ~ 2個の C 1〜4アルキル 基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜 4ァノレキュレン基を表し、
G2Rは、 （1)— YR—基、 （2)—環 1R—基、 （3)— YR—環 1R—基、 （4)一環 1R 一 YR—基、 または (5)— YR— C 1〜4アルキレン一環 1R—基を表し、 YRは、（1)—S—基、（2)— SO—基、（3)— S02—基、（4)— O—基、また!ま (5) — NR1R—基を表し、
R1Rは、 (1)水素原子、 (2)C 1〜10アルキル基、 または (3)C 2〜10ァシル 基を表し、 .
G3Rは、 （1)単結合、 （2) 1〜 2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよ い直鎖の C 1〜4アルキレン基、 （3)1〜2個の01〜4ァルキル基で置換さ れていてもよい直鎖の C 2〜4ァルケ-レン基、 または (4)1〜 2個の C 1〜 4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜 4アルキ-レン基を表し、 DRは、 D1Rまたは D2Rを表し、
D1Rは、 （1)一 COOH基、 （2)— COOR2R基、 （3)テトラゾールー 5—ィル 基、 または (4)— CONR3RS02R4R基を表し、
R2Rは、 （1)C 1〜10アルキル基、（2)フエ-ル基、（3)フエュル基で置換され た C 1〜 10アルキル基、 または (4)ビフェュル基を表し、
R3Rは、 （1)水素原子、 または (2)C 1〜10アルキル基を表し、
R4Rは、 （1)C 1〜： L 0アルキル基、 または (2)フエ-ル基を表し、
D2Rは、（1)— CH2OH基、（2)— CH2OR5R基、 (3)水酸基、（4)— OR5R基、 (5)ホルミル基、 （6)— CONR6RR7R基、 （7)—CONR6RS02R8R基、 （8) — CO— (NH—アミノ酸残基一 CO) mR— OH基、 （9)— O— (CO—アミ ノ酸残基一 NH) mR— H基、 （10)— COOR9R基、 （11)— OCO— R10R基、 (12)— COO— Z1R— Z2R— Z3R基、 または (13)
Figure imgf000061_0001
を表し、
R5Rは C 1〜 10アルキル基を表し、
R6Rおよび R7Rは、 それぞれ独立して、（1)水素原子、 または (2)C 1〜10ァ ルキル基を表し、
R8Rはフエエル基で置換された C 1〜10アルキル基を表し、
R9Rは、 （1)C 1~10アルキル基、 〇1〜10ァルコキシ基、 およぴハロゲ ン原子から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されていてもよいビフエ-ル基 で置換された C 1〜： L 0ァノレキル基、 または (2)C 1〜 10アルキル基、 C 1 〜10アルコキシ基、 およびハロゲン原子から選ばれる 1〜 3個の置換基で 置換されたビフエ二ル基を表し、
R10Rは、 （1)フエ-ル基、 または (2)C 1〜： L 0アルキル基を表し、
mRは 1または 2を表し、
Z1Rは、 （1)C 1〜15アルキレン基、 （2)C2〜15アルケニレン基、 または
(3) C 2〜 15ァノレキ-レン基を表し、
Z2Rは、 （1)一 CO—基、 （2)— OCO—基、 （3)— CO O—基、 （4)— CONRz 1R—基、（5)— NRz2RCO—基、（6)— O—基、（7)— S—基、（8)_S02_基、 (9)一 SO2— NRZ2R—基、（10)— NRZ2RS02—基、（11)— NRZ3R—基、 (12) 一 NRZ4RCONRz5R—基、 （13)— NRZ6RCOO—基、 （14)一 OCONRz 7R—基、 または (15)— OCOO—基を表し、
Z 3Rは、（1)水素原子、（2)C 1〜 15アルキル基、（3)C 2〜 15アルケュル基、
(4) C 2〜15アルキ-ル基、 （5)環 ZR、 または (6)C 1〜10アルコキシ基、 C 1〜 10アルキルチオ基、 C 1〜10アルキル一 NRZ8R—基、 または環 Z Rで置換された C 1〜10アルキル基を表し、
環 ZRは、（1)一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜15の単環、二環 または三環式炭素環ァリール、 または (2)酸素原子、 窒素原子、 および硫黄原 子から選択される 1〜 4個のへテロ原子を含む、 一部または全部が飽和され ていてもよい 3〜15員の単環、 二環または三環式へテロ環ァリールを表し、
RZ 1 R、 RZ 2R、 RZ 3 R、 RZ4R、 RZ 5 R、 RZ 6 R、 RZ 7R、 および RZ8Rは、 それぞれ独立して、 水素原子または C 1〜15アルキル基を表し、
RZ1Rと Z3R基は、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、 5〜7員 の単環飽和へテロ環を表してもよく、 上記へテロ環はさらに酸素原子、 窒素 原子、 および硫黄原子から選択される 1個のへテロ原子を含んでもよく、 環 ZR、 および RZ1Rと Z3Rが結合している窒素原子と一緒になつて表される 単環飽和へテロ環は、 下記 (1)〜(4)から選択される、 1〜 3個の基で置換され てもよく ；
(1)C 1〜 15アルキル基、 （2)C 2〜 15アルケニル基、 （3)C 2〜 15アルキ ュル基、 (4)C 1〜 10アルコキシ基、 C 1〜 10アルキルチオ基、 または C 1~10アルキル一 NRZ9R—基で置換された C 1〜10アルキル基； RZ9Rは水素原子、 または C 1〜 10アルキル基を表し、
ERは、 E1Rまたは E2Rを表し、
Figure imgf000063_0001
R 11Rは、 （1)C 1〜 10アルキル基、 （2)C 1〜： L 0アルキルチオ基、 （3)C 3 〜 8シクロアルキル基で置換された C 1〜 10アルキル基、（4)環 2 Rで置換さ れた C 1〜10アルキル基、 または (5)—W1R_W2R—環 21で置換された C 1~10アルキル基を表し、
W1Rは、 （1)ー0—基、 （2)—S—基、 （3)— SO—基、 （4)一 S02—基、 （5)— N Rii- 1R—基、 （6)カルボュル基、 （7)_NRn— 1RS02—基、 （8)カルボエル アミノ基、 または (9)ァミノカルボエル基を表し、
R11— 111は、 （1)水素原子、 （2)C 1〜： L 0アルキル基、 または (3)C2〜； L 0ァ シル基を表し、
W2Rは、 （1)単結合、 または (2)C 1〜4アルキル基、 ハロゲン原子、 または水 酸基で置換されていてもよい C 1〜8アルキル基を表し、
E2Rは、 （1)U1R— U2R— U3R基、 または (2)環 4R基を表し、
U1Rは、 （1)C 1〜4アルキレン基、 （2)C 2〜4アルケニレン基、 （3)C 2〜4 アルキュレン基、（4)—環 3R—基、（5)C 1〜4アルキレン基一環 3R—基、（6) C 2〜4アルケニレン基一環 3 R—基、または (7)C 2~4アルキニレン基一環 3 R—基を表し、
U2Rは、 （1)単結合、 （2)— CH2—基、 （3)—CHOH—基、 （4)— O—基、 （5) —S—基、 （6)— SO—基、 （7)— S02—基、 （8)— NR12R—基、 （9)カルボ二 ル基、 （10)—NR12RSO2—基、 （11)カルボニルァミノ基、 または (12)ァミノ 力ルポ-ル基を表し、
R 12Rは、 （1)水素原子、 （2)C 1〜： L 0アルキル基、 または (3)C 2〜： L 0ァシ ル基を表し、
U3Rは、 （1)C 1〜10アルキル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 および NR13RR14R基から選ばれる 1〜3個の置換基で置 換されていてもよい C 1〜8アルキル基、 （2)C 1〜 10アルキル基、 ノヽロゲ ン原子、 水酸基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 および— 1 131¾1 1411基 から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい C 2〜 8アルケニル 基、 （3)C 1〜10アルキル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシ基、 アル キルチオ基、 および— NR13RR14R基から選ばれる 1〜3個の置換基で置換 されていてもよい C 2〜 8アルキニル基、（4)環 4 R基で置換されている C 1〜 8アルキル基、 または (5)環 4 R基を表し、
1 13]¾ぉょぴ111411は、それぞれ独立して、（1)水素原子、 または (2)C 1〜10 アルキル基を表し、
環 1R、環 2R、環 3R、 または環 4Rは、 1〜5個の RRで置換されていてもよ く、
RRは、 （1)C 1〜； L 0アルキル基、 （2)C 2〜： L 0ァルケ-ル基、 （3)C2〜1 0アルキニル基、 (4) C 1〜 10アルコキシ基、（5) C 1〜 10アルキルチオ基、 (6)ハロゲン原子、 （7)水酸基、 （8)-トロ基、 （9)—NR15RR16R基、 （10) C 1 ~10アルコキシ基で置換された C 1〜10ァノレキル基、（11) 1〜 3個のハロ ゲン原子で置換された C 1〜10アルキノレ基、（12) 1〜 3個のハロゲン原子で 置換された C 1〜： L 0アルコキシ基で置換された C 1〜： L 0アルキル基、 (13) — NR15RR16R基で置換された C 1〜； L 0アルキル基、 （14)環 5R基、 （15)— O—環 5R基、 （16)環 5R基で置換された C 1〜10アルキル基、 （17)環 5R基 で置換された C 2〜 10アルケュル基、 （18)環 5 R基で置換された C 2〜 10 アルキニル基、 （19)環 5 R基で置換された C 1〜 ： L 0アルコキシ基、 （20)—O —環 5R基で置換された C 1〜10アルキル基、（21)COOR17R基、（22) 1〜 4個のハロゲン原子で置換された C 1〜10アルコキシ基、 （23)ホルミル基、 (24)ヒドロキシ基で置換された C 1〜 10アルキル基、 または (25) C 2〜 10 ァシル基を表し、
R15R、 R16R、 および R17Rは、 それぞれ独立して、 （1)水素原子、 または (2) C 1〜 10アルキル基を表し、
環 5Rは、 下記 (1)〜(9)から選択される 1〜3個の置換基で置換されていても よく ；
(1)C 1〜： L 0アルキル基、 （2)C 2〜 10ァルケエル基、 （3)C 2〜： L 0アルキ ニル基、 （4)C 1〜10アルコキシ基、 （5)C 1〜10アルコキシ基で置換され た C 1〜 10アルキル基、 （6)ハロゲン原子、 （7)水酸基、 （8) 1〜 3個のハロゲ ン原子で置換された C 1〜10アルキル基、 （9) 1~ 3個のハロゲン原子で置 換された C 1~10アルコキシ基で置換された C 1〜10アルキル基； 環 1R、 環 2R、 環 3R、 環 4R、 および環 5 Rは、 それぞれ独立して
(1)一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜15の単環、 二環または三 環式炭素環ァリール、 または (2)1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子お ょぴ または 1〜 2個の硫黄原子から選択されるへテロ原子を含む、 一部ま たは全部が飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、 二環または三環式へテ ロ環ァリールを表す。
ただし、
1) ERが E2Rを表し、 E2Rが U1R— U2R— U3R基を表し、 かつ U1Rが C2 アルキレン基または C 2アルケニレン基を表すとき、 U2Rは一 CHOH—基 を表さず、
2) U3Rが少なくともひとつの水酸基によって置換された C 1〜8アルキノレ 基を表すとき、 U1R— U2Rは C 2アルキレン基または C 2アルケニレン基を 表さず、
3) ARが A1Rを表し、 かつ DRが D1Rを表すとき、 ERは E1Rを表さず、
4) TRが酸素原子を表し、 XRがー CH2—基を表し、 DRが D1Rを表し、 D 1Rが COOH基を表し、 ARが A1Rを表し、 A1Rが直鎖の C 2— 8アルキレ ン基-を表し、 ERが E2Rを表し、 E2 SU1R— U2R— U3Rを表し、 1111が。 1〜4アルキレン基を表し、かつ U3Rが C 1〜8アルキル基を表すとき、 U2 Rは単結合、 _CH2—基、 一NR12R—基、 またはカルボ二ル基を表さず、
5) TRが酸素原子を表し、 XRが一 CH2—基を表し、 DRが D1Rを表し、 D 1Rが COOH基を表し、 ARが A2Rを表し、 G1Rが C 1〜4アルキレン基を 表し、 G2Rがー O—基または _NR1R—基を表し、 G3Rが単結合または C 1 〜4アルキレン基を表し、 ERが E2Rを表し、 E2Rが U1R— U2R— U3Rを表 し、 U1Rが C 1〜4アルキレン基を表し、 かつ U3Rが C 1〜8アルキル基を 表すとき、 U2Rは単結合、 一 CH2—基、 一 NR12R—基、 またはカルボエル 基を表さず、
6) TRが酸素原子を表し、 XRが一 CH2—基を表し、 DRが D1Rを表し、 E Rが E2Rを表し、 E2]^SU1R_U2R— U3Rを表し、 11111が〇2アルキレン基 または C 2アルケュレン基を表し、かつ U2Rが一CO—基を表すとき、 ARが A1Rを表さず、 7) 4— [ (2— { (2 R) —2— [ (I E, 3 S) 一 3—ヒドロキシーォ クトー 1ーェニル] 一 5—ォキソ一ピロリジン一 1ーィル } ェチル） チォ] ブタン酸および 4一 {2- [ (R) -2- ( (E) — 3—ヒドロキシ一オタ トー 1—ェ -ル） 一 5—ォキソ一ピロリジン一 1ーィル] 一ェチル } 一安息 香酸を除く。 ]
で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシドもしくはその溶媒和物または それらのプロドラッグ、 あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が 含まれる。 .
(S) 米国特許出願公開第 2005/0049227号明細書には、 以下の一般式（I S) で示される化合物が EP47ゴュスト作用を有することが記載されている。 なお、 一般式 （I S) で示される化合物の各基の定義は、 米国特許出願公開 第 2005/0049227号明細書に詳細に記載されている。 従って、 本 明の EP4 ァゴニストとしては、 一般式 （I S)
Figure imgf000067_0001
[式中、 Rsは、 CO2R4S、 CONR4S 2、 CH2OR4S、 CONR4SS02
R4S、 P (O) (OR4S) 、
Figure imgf000067_0002
を表し、
R4Sは、 水素原子、 フエニル、 C l〜6アルキルを表し、
R1Sおよび R2Sは、 それぞれ独立して水素原子、 ヒドロキシ、 C 1
キルォキシ、 C 1〜 6ァシルォキシを表し、 R 3 sは、 水素原子、 C 1〜 6アルキル、 C l〜6ァシルを表し、
Ysは、 単結合、 または一 CH2—、 一 O—、 一 S―、 一 N—を表し、
Zsは、 C3〜10アルキル、 C 3〜 10シクロァノレキノレ、 6〜10員の芳香 族炭素環、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子からなる群より選ばれる 1 つのへテロ原子を含む 4〜10員の芳香族へテロ環を表す。 ]
で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシドもしくはその溶媒和物または それらのプロドラッグ、 あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が 含まれる。
(T) 国際公開第 2004/085430号パンフレットには、 以下の一般式 (I T) で示される化合物が EP4ァゴニスト作用を有することが記載されている。 な お、一般式（I T)で示される化合物の各基の定義は、国際公開第 2004/085430 号パンフレットに詳細に記載されている。 従って、 本発明の EP4ァゴェスト としては、 一般式 （I T)
Figure imgf000068_0001
[式中、 QTは、 （CH2) mT、 （CH2) mT— C6〜； L 0ァリール、 （CH2) mT— C 5〜10ヘテロ環、 （CH2) mT— C 3~10ヘテロ環アルキル、 （C H2) mT— C 3〜8シクロアルキル、 2つのハロゲンで置換されたメチレンを 表し、 該シクロアルキル、 ヘテロ環アルキル、 ァリール、 ヘテロ環は、 1〜 3個の R a τで置換されていてもよく、
Χτおよび Υτは、 それぞれ独立してメチレン基、 酸素原子、 R9Tで置換され た窒素原子、硫黄原子を表し、 ただし、 Χτおよび Υτは同時に酸素原子、 R9 τで置換された窒素原子、 硫黄原子を表さず、
UTは、 水素原子、 C l〜3アルキルを表し、 WTがォキソ基を表すときは存 在せず、
は、水酸基、 ォキソ基を表し、 ただし、 WTがォキソ基を表すとき UTは存 在せず、
R1Tは、 - (CH2) pT—ヒ ドロキシ、 ― (CH2) pT—シァノ、 一 (CH2) pT— CO2R10T、 一 (CH2) nT— S03R6T、 一 (CH2) pT-CF2SOz NH2、 ― (CH2) pT— S02NH2、 ― (CH2) pT— C ONH S O 2 R 2T、 一 (CH2) pT— SO2NHCOR2T、 一 (CH2) pT— PO (OH) 2、 (C H2) pT—CONHP02R6T、 一 (CH2) pT—CONHR8T、 一 (CH2) pT-C 1〜4アルコキシ、 - (CH2) pT—シクロアルキル、 ― (CH2) pT —ヒドロキシメチルケトン、一（CH2) nT—ヘテロ環を表し、該ヘテロ環は、 1〜3個の RaTで置換されていてもよく、 酸性のヒドロキシ基を含んでいて あよく、
R2?は、 独立して C 1〜： L 0アルキル、 （CH2) mT— C 6〜10ァリール、 (CH2) mT— C 5〜： L 0ヘテロ環、 （CH2) mT— C 3〜10ヘテロ環アル キル、 （CH2) mT— C 3〜8シクロアルキル、 O— C 1〜10アルキル、 O — C6〜； L 0ァリ一ノレ、 O— C 3〜l 0シクロァノレキノレ、 Q— C3〜； L 0へ テロ環アルキルを表し、 ただし、 R2Tが O— C 1〜10アルキル、 O— C6 〜10ァリール、 O— C 3〜： L 0シクロアルキル、 O— C 3〜10ヘテロ環 アルキルを表すとき、 R 3 τおよび R 4 τはハロゲンを表さず、 該アルキル、 シ クロアルキル、 ヘテロ環アルキル、 ァリール、 ヘテロ環は、 1〜3個の1 で置換されていてもよく、
R3Tおよび R4Tは、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン、 C l〜6アルキ ルを表し、 R3Tおよび R4Tは、 一緒になつて酸素原子、 硫黄原子、 SO、 S O2および R9Tで置換された窒素原子から選ばれる 1〜 2個のへテロ原子が 含まれていてもよい 3〜 7員の炭素環を形成してもよく、
R6Tおよび R7Tは、 それぞれ独立して水素原子、 C l〜4アルキルを表し、 R8Tは、 水素原子、 ァシル、 スルフォニルを表し、
R9Tは、 水素原子、 C l〜6アルキルを表し、 該アルキルは、 1〜3個のハ ロゲン、 シァノ、 ヒ ドロキシ、 。 1〜6ァ^^コキシ、 C l〜6アシノレオキシ、 ァミノ基で置換されていてもよく、
R10Tは、 水素原子、 C 1〜10アルキル、 C 3〜10シクロアルキル、 （C H2) pT—C 6〜： L 0ァリール、 （CH2) pT— C 5〜10ヘテロ環、 CR6T R7TOC (O) O— C 3〜： L 0シクロアルキル、 CR6TR7TOC (O) O— C 1 ~ 10アルキルを表し、
Ζτは、 三重結合、 酸素原子、 硫黄原子、 （C (RbT) 2) nT、 — CH=CH 一を表し、
RbTは、 水素原子、 C l〜6アルキル、 ハロゲンを表し、
RaTは、 C 1〜6アルコキシ、 C 1〜 6アルキル、 CF3、 ニトロ、 ァミノ、 シァ.ノ、 C l〜6アルキルァミノ、 ハロゲンを表し、 RaTはさらに、 ァリー ル、 ヘテロ環、 S— C l〜6アルキル、 S— C 6〜10ァリール、 S— C 5 〜； L 0ヘテロ環、 CO2R6T、 O— C6〜10ァリール、 O— C 5〜； L 0へ テロ環、 CH20— C 1〜6アルキル、 CH2S— C 1〜6アルキル、 CH2O
—ァリール、 CH2S—ァリールを表し、
― は二重結合または一重結合を表し、
pTは、 0〜3を表し、
ηΤは、 0〜4を表し、
mTは、 0〜8を表す。 ]
で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシドもしくはその溶媒和物または それらのプロドラッグ、 あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が 含まれる。
(U) 国際公開第 2004/085431号パンフレツトには、 以下の一般式 （ I U) で示される化合物が EP ァゴニスト作用を有することが記載されている。 な お、一般式（ I U)で示される化合物の各基の定義は、国際公開第 2004/085431 号パンフレットに詳細に記載されている。 従って、 本亮明の EP4ァゴュスト には、 一般式 （IU)
Figure imgf000071_0001
[式中、 Uuは、 水素原子、 C 1〜 3アルキルを表し、 Wuがォキソ基を表す ときは存在せず、
wuは、 水酸基、 ォキソ基を表し、 ただし、 wuがォキソ基を表すとき uuは存 在せず、
Zuは、 (CH2) nU、 一 CH=CH—を表し、
R1U-は、 （CH2) pU—ヒドロキシ、 （CH2) pU_CO2R10U、 (CH2) nUヘテロ環を表し、 該ヘテロ環は 1〜 3個の RaUで置換されていてもよく、 酸性のヒドロキシ基を含んでいてもよく、
R2Uは、 独立して C 1〜； L 0アルキル、 (CH2) mU_C 6〜10ァリール、 (CH2) mU— C 5〜10ヘテロ環、 （CH2) mU— C3〜： L 0ヘテロ環アル キル、 (CH2) mU— C 3〜 8シクロアルキルを表し、 該アルキル、 シクロア ルキル、 ヘテロ環アルキル、 ァリール、 ヘテロ環は、 丄〜 個の ^で置換 されていてもよく、
R3Uおよび R4Uは、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン、 じ1〜6ァノレ キルを表し、
R6Uは、 水素原子、 C 1〜4アルキルを表し、
R 1 ouは、 水素原子、 C 1〜： L 0アルキル、 C 3〜 10シクロアルキル、 （C H2) pU— C 6〜10ァリール、 （CH2) pU— C 5〜10ヘテロ環を表し、 RaUは、 C l〜6アルコキシ、 C l〜6アルキル、 CF3、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ、 C 1~6アルキルァミノ、 ハロゲンを表し、 RaUは、 さらにァリー ル、 ヘテロ環、 S— C l〜6アルキル、 S— C6〜10ァリール、 S— C 5 〜； L 0ヘテロ環、 O— C6〜10ァリール、 O— C 5〜10ヘテロ環、 C02 R6U、 CH20— C 1〜6アルキル、 CH2S— C 1〜6アルキル、 CH20— ァリール、 CH2S—ァリールを表し、
^ は二重結合または一重結合を表し、
pUは、 0〜3を表し、
nUは、 0〜4を表し、
mUは、 0〜8を表す。 ]
で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシドもしくはその溶媒和物または それらのプロドラッグ、 あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が 含まれる。
(W) 国際公開第 2004/063158号パンフレットには、 以下の一般式 （ I W) で示される化合物が EP4ァゴニスト作用を有することが記載されている。 な お、一般式（ I W)で示される化合物の各基の定義は、国際公開第 2004/063158 号パンフレットに詳細に記載されている。 従って、 本発明の EP4ァゴニスト には、 一般式 （IW)
Figure imgf000072_0001
[式中、 mWは、 1〜4を表し、
nWは、 0〜4を表し、
Awは、 アルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァリールアルキル、 ァリール シク口アルキル、シク口アルキルアルキル、ァリールォキシアルキルを表し、 Ewは、 一 CHOH—、 一 C (O) 一を表し、 , Xwは、 一 （CH2) 2—、 一 CH=CH—を表し、
Ywは、 一 CH2—、 一 CH=CH—、 ァリーレン、 ヘテロァリーレン、 一 O ―、 一 S (O) pW— (ここで、 ； Wは 0〜2を表す。 ) 、 一 NRaW— (ここ で、 RaWは水素原子、 アルキルを表す。 ) を表し、
Zwは、 一 CH2OH、 一 CHO、テトラゾーノレ一 5—イスレ、 一 COORbW (こ こで、 RbWは、 水素原子、 アルキルを表す。 ） を表し、
R1W、 R2W、 R3W、 R4W、 R5W、 R6W、 R7W、 R8W、 ！^ ぉょび！^ は、 それぞれ独立して水素原子、 アルキルを表す。 ]
で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシドもしくはその溶媒和物または それらのプロドラッグ、 あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が 含まれる。
本発明の EP4ァゴェストとしては、 一般式 （I) '
Figure imgf000073_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ] で示される化合物が好ま しく、 より好ましくは、 一般式（IA) 〜 （IW) で示される化合物であり、 さらに好ましくは、 一般式 （IA) 、 （I B) 、 (I Q) で示される化合物 である。
特に好ましい化合物としては、 （ {3— [ ( (1 R, 2 S, 3R) -3- ヒドロキシ一 2— { (I E, 3 S) 一 3—ヒドロキシ一 4一 [3— （メ トキ シメチノレ） フエ-ノレ] プタ一 1—ェニノレ } — 5—ォキソシクロペンチノレ） ス ルファュル] プロピル } スノレファニル） 酢酸； 4— { [2— ( (1R, 2R， 3 R) —3—ヒドロキシ一 2— { (1 E, 3 S) —3—ヒドロキシ一 4一 [3 - (メ トキシメチル） フエエル] プタ一 1—ェエル } —5—ォキソシクロぺ ンチル） ェチル] スルファニル } プタン酸； 一 （ （1R, 2R, 3R) — 3—ヒドロキシ一 2— { (1E, 3 S) 一 3—ヒドロキシ一 4一 [3— (メ トキシメチル) フエニル] ブタ一 1一ェニル } 一 5—ォキソシク口ペンチノレ) ヘプタン酸； （5 Z) — 7— ( (1 R, 2R, 3 R) —2— { (IE, 3 S) —4一 [3— (エトキシメチル） フエ-ル] 一 3—ヒドロキシブタ一 1ーェ 二ル} _ 3—ヒドロキシ一 5—ォキソシク口ペンチル）ヘプタ一 5—ェン酸； (5 Z) —7— ( ( 1 R, 2 R, 3 R, 5 R) —5—クロロー 2— { (I E, 3 S) 一 4一 [3— (エトキシメチル） フエ-ル] —3—ヒ ドロキシプター 1一ェュル } —3—ヒ ドロキシシクロペンチル） ヘプタ一 5—ェン酸； 4一 [ (2— { (1 R, 2R， 3 R) 一 3—ヒ ドロキシー 2— [ (1 E, 3 S) —3—ヒドロキシ一 4— (4—ヒドロキシー 3—メチルフエュル） ブタ一 1 ーェニル] — 5—ォキソシクロペンチル} ェチル） スルファニノレ] ブタン酸； メチル 4- { [2- ( (1 R, 2R, 3 R) — 3—ヒドロキシ一 2— { (1 E, .3 S) 一 3—ヒドロキシー 4一 [3 - (メ トキシメチル） フエニル] ブ タ一 1—ェニル} 一 5—ォキソシク口ペンチル) ェチル] スルファニル } ブ タノエート ； 4— { [2 - ( (1 R, 2 R) 一 2— { (1 E, 3 S) 一 3— ヒドロキシー 4一 [3— （メ トキシメチル） フエニル] ブタ一 1—ェニル } — 5—ォキソシクロペンチル） ェチル] スルファニル } ブタン酸； 4— [ (2 ― { (2 R) —2— [ (I E, 3 S) -4- (3—クロ口フエニル） ー3— ヒドロキシブタ一 1—ェニル] 一 5—ォキソピロリジン一 1—ィル } ェチル） スルファュル] ブタン酸； 4— { [2- ( (2 R) —2— { (I E, 3 S) 一 3—ヒ ドロキシ一 4一 [3— （トリフルォロメチル） フエ-ル] ブタ一 1 —ェニル} 一 5—ォキソピロリジン一 1一ィル） ェチル] スルファニル } ブ タン酸； 4— [ (2- { (2R) -2- [ (1 E, 3 S) —4一 （4ーフノレ オロフェュル） 一 3—ヒドロキシプタ一 1ーェュル] 一 5—ォキソピロリジ ンー 1—ィル } ェチル） スルファ -ル] ブタン酸； 4— [ (2 - { (2R) 一 2— [ (1 E, 3 S) —3—ヒドロキシ一 4一 （2—ナフチル） ブター 1 —ェニノレ] 一 5—ォキソピロリジン一 1一イノレ} ェチノレ） ス /レファ-ノレ] ブ タン酸； 4— [ (2- { (4 S) 一 4— [ (I E, 3 S) 一 4一 （4ーフノレ オロフェニル） 一 3—ヒドロキシー 1ーブテュル] — 2—ォキソ一 1, 3— ォキサゾリジン一 3—ィル } ェチル） スルファニル] ブタン酸； 2— [ (2 - { (2R) -2- [ (1 E, 3 S) —3—ヒドロキシー 4一 （3—メチル フエ二ノレ） ブター 1ーェ-ノレ] 一 5—ォキソピロリジン一 1一イノレ} ェチノレ） スルファニル] 一 1, 3—チアゾール一 4一力ルボン酸； 2— [ (2- { (2 R) - 2 - [ (1 E, 3 S) — 3—ヒドロキシォクタ一 1ーェニル] - 5 - ォキソピロリジン一 1一イノレ} ェチル） スルファエル] —1， 3—チアゾー ル一4—カルボン酸； 2— { [2- ( (2 R) —2— { (1 E, 3 S) 一 4 一 [3 - (1—ベンゾフランー2—^ル） フエニル] —3—ヒドロキシブタ 一 1ーェニノレ） 一 5—ォキソピロリジン一 1一^ ェチノレ] スノレファニノレ } 一 1-, 3一チアゾールー 4一力ルボン酸； 4— [ (2— { (2R) — 2— [ (1 Ε, 3 S) _ 3—ヒドロキシォクタ一 1ーェ-ノレ] 一 5—ォキソピロリジン 一 1ーィル } ェチル） スルファニル] ブタン酸； { [3— ( { (lR， 2 S,
3 R) — 3—ヒドロキシー 2— [ (1 E， 3 S) — 3—ヒ ドロキシォクタ一 1ーェニル] 一 5—ォキソシクロペンチル} スルファニル） プロピル] スル ファュル} 酢酸；および 2— [ (2— { (4 S) 一 4一 [ (1 E, 3 S) ―
4一 （4ーフノレオロフェェノレ） 一 3—ヒ ドロキシブター 1—ェェノレ] 一 2— ォキソ一 1, 3—ォキサゾリジン一 3—ィル }ェチル） スルファニル ] —1，
3—チアゾール一4一力ルボン酸から選択される化合物、 その塩、 その N— ォキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、 あるいはそれ らのシクロデキストリン包接化合物であり、 最も好ましい化合物としては、 ( {3- [ ( (1R, 2 S， 3R) — 3—ヒドロキシー 2— { (1 E, 3 S) —3—ヒドロキシー 4一 [3— （メ トキシメチノレ） フエュル] プター 1ーェ エル } — 5—ォキソシクロペンチル） スルファニル] プロピル } スルファニ ル） 酢酸、 メチル 4— { [2— ( (l R， 2 R, 3 R) — 3—ヒ ドロキシ —2— { (1 E， 3 S) —3—ヒドロキシ一 4— [3— （メ トキシメチル） フエニル] ブタ _ 1一ェニル } 一 5ーォキソシク口ペンチノレ) ェチル] スル ファニノレ } ブタノエート、 および 4一 [ (2- { (2 R) — 2— [ (1 E， 3 S) -4- (4—フルオロフェ -ル） 一 3—ヒドロキシブタ一 1—ェニル] 一 5—ォキソピロリジン一 1—イノレ} ェチル) スルファニル] ブタン酸から 選択される化合物、 その塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、 あ るいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である。
[異性体]
本発明においては、 特に指示しない限り異 1"生体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 ァルケエル基、 アルキュル基、 アルキルォキシ基、 ァ ルコキシ基、 アルケニルォキシ基、 アルキニルォキシ基、 アルキルチオ基、 アルキルスルフィニル基、 アルキルスルホ-ル基、 アルキレン基、 アルケニ レン基、 ァノレキニレン基、 ァシル基およびァシルォキシ基には直鎖のものお よび分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異性 体 （E体、 Z体、 シス体、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R 体、 S体、 ひ配置、 配置、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー） 、 旋光性 を有する光学活性体 （D体、 L体、 d体、 1体） 、 クロマトグラフィー分離 による極性体 （高極性体、 低極性体） 、 平衡化合物、 回転異性体、 およびこ れらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 すべて本発明に含まれる。 本発明においては、 特に断わらない限り、 当業者にとって明らかなように 記号 ..、、、 は紙面の向こう側（すなわち 一配置） に結合していることを表わ し、 Ζは紙面の手前側（すなわち β一配置）に結合していることを表わし、 Ζは α—配置、 ]3—配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを 表わし、 Ζ は、 α—配置と ]3—配置の任意の比率の混合物であることを表 わす。 [塩および溶媒和物]
—般式 （I ) で示される化合物は、 公知の方法で塩に変換される。 塩は、 毒性のない、水溶性のものが好ましい。本発明化合物の塩としては、例えば、 アルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム、 リチウム等） の塩、 アルカリ土類金 属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩 （テトラメチルァ ンモユウム塩、 テトラプチルアンモユウム塩等） 、 有機アミン （トリェチル ァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シク口ペンチノレアミン、 ベンジル ァミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジン、 モノエタノーノレアミン、 ジェタノ ールァミン、 トリス （ヒ ドロキシメチル） メチルァミン、 リジン、 アルギニ ン、 N—メチルー D—ダルカミン等） の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ョゥ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩等） 、 有機酸塩 (酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、，酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸 塩、 マレイン酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ェタン スルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスノレホン酸塩、 イセチオン 酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン酸塩等） 等） が挙げられる。
本発明化合物は任意の方法で N—ォキシドにすることができる。 N—ォキ シドとは、 一般式 （I ) で示される化合物の窒素原子が、 酸化されたものを 表す。
一般式 （I ) で示される化合物、 その塩またはその N—ォキシド本発明化 合物またはその塩は、 公知の方法により溶媒和物に変換することもできる。 溶媒和物は、 毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 本発明化合物の溶媒和 物としては、 例えば、 水、 アルコール系溶媒 （例えば、 メタノール、 ェタノ ール等） 等の溶媒和物が挙げられる。
[シクロデキストリン包接化合物]
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 その塩、 その N—ォキシドもしく はその溶媒和物またはそれらのプロドラッグは、 α—、 ；3—あるいは y—シ クロデキストリン、 あるいはごれらの混合物を用いて、 特公昭 50- 3362号、 同 52- 31404号または同 61-52146号明細書記載の方法を用いることによりシ クロデキストリン包接化合物に変換することができる。 シクロデキストリン 包接化合物に変換することにより、 安定性が増大し、 また水溶性が大きくな るため、 薬剤として使用する際好都合である。
[プロドラッグ]
本発明化合物のプロドラッグは、 生体内において酵素や胃酸等による反応 により一般式 （I ) で示される化合物に変換する化合物をいう。 本発明化合 物のプロドラッグとしては、例えば、本発明化合物がアミノ基を有する場合、 ァミノ基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化された化合物 (例えば、 本発明 化合物のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラエル化、 ペンチルァミノカルボ ニル化、 （5—メチル一 2—ォキソ _ 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ トキシカルポュル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ビバ ロイルォキシメチル化、ァセトキシメチル化、 tert—ブチル化された化合物等 ) ；本発明化合物が水酸基を有する場合、 水酸基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化、 ホウ酸化された化合物 （例えば、 本宪明化合物の水酸基がァセチ ル化、 パルミ トイル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 サクシェル化、 フ マリル化、 ァラニル化、 ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物等 ) ；本発明化合物がカルボキシ基を有する場合、カルボキシ基がエステル化、 アミド化された化合物 （例えば、 本発明化合物のカルボキシ基がェチルエス テル化、 フエュルエステノレ化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチルアミ ノメチノレエステノレ化、 ピバロイノレオキシメチノレエステノレ化、 ェトキシカノレポ ニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 ( 5—メチル一 2— ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4ーィノレ） メチ /レエステノレ化、 シクロへキ シルォキシカルボ-ルェチルエステル化、 メチルアミ ド化された化合物等） ；等が挙げられる。 これらの化合物はそれら自体公知の方法によって製造する ことができる。 また、 本発明化合物のプロドラッグは水和物およぴ非水和物 のいずれであってもよい。 また、 本発明化合物のプロドラッグは、 廣川書店 1990年刊 「医薬品の開発」 第 7卷 「分子設計」 1 6 3〜1 9 8頁に記載され ているような、 生理的条件で本発明化合物に変化するものであってもよい。 さらに、 本発明化合物は同位元素 （例えば、 3 H、 1 4 C、 3 5 S、 1 2 5 I等） 等 で標識されていてもよい。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 その塩、 その N—ォキシドもしく はその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、 あるいはそれらのシクロデキ ストリン包接化合物 （以下、 一括して本発明化合物と略記することがある。 ） は、 溶解性、 吸収性および代謝安定性に優れ、 かつ長時間薬理活性 （E P 4ァ ゴニスト活性） が持続し、 しかも薬物代謝酵素の阻害が弱く、 循環器への作 用等の毒性も低い化合物である。 これらの性質は医薬品として開発するにあ たって要求される最も重要な物理的、 化学的、 薬学的性質であり、 本発明化 合物はこれらの条件を満たし、 大変優れた医薬品となる可能性を有している [ザ'メルク 'マエュアル'ォブ'ダイァグノウシス■アンド'セラピー （第 1 7版）、メルク & C o .出版（The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed.)， Merck & Co.) 参照] 。
本発明化合物が、 医薬品として有用であることは、 後記する各種実験系、 生物学的実施例に記載の方法およびそれらを適宜改良して実施できる方法に より評価することができる。 また、 本発明化合物が動態学的に、 例えば、 血 中半減期の長さ、 消化管内安定性、 経口吸収性、 バイオアベイラビリティ等 の点において優れているということは、 公知の方法、 例えば、 「薬物バイオ アベイラビリティ （評価と改善の科学） 」 、 現代医療社、 1998年 7月 6日発 行に記載の方法等によっても容易に評価することができる。
[本発明化合物の製造方法]
本発明化合物は、公知の方法、例えば、 国際公開第 03/009872号パンフレツ ト、国際公開第 00/003980号パンフレツト、欧州特許公開第 855389号明細書、 欧州特許公開第 985663号明細書、 国際公開第 00/015608号パンフレット、 国 際公開第 01/149661号パンフレット、 国際公開第 01/166518号パンフレット、 国際出願 PCT/JP2004/000419号明細書 （国際公開第 2004/065365号パンフレ ット） 、 国際公開第 01/24647号パンフレツト、 国際公開第 02/042268号パンフ レット、 国際公開第 03/008377号パンフレット、 国際公開第 03/035064号パン フレット、 国際公開第 03/053923号パンフレット、 国際公開第 03/103664号パ ンフレツトまたは国際公開第 03/007941号パンフレツト、米国特許出願公開第 2005/0049227号明細書、 国際公開第 2004/085430号パンフレット、 国際公開 第 2004/085431号パンフレットまたは国際公開第 2004/063158号パンフレッ トに記載された方法力、 それに準じた方法で製造することができる。
[毒性]
本宪明化合物の毒性は非常に低いものであり、 医薬として使用するために 十分安全である。
[医薬品への適用]
E P 4ァゴニストは、 下部尿路系疾患の予防および Zまたは治療薬として有 用である。 特に、 膀胱炎おょぴ Zまたは尿道炎の予防および Zまたは治療薬 として有用である。 また、 E P 4ァゴニストは、 下部尿路系疾患の予防および または治療薬として有用であるため、 下部尿路系疾患の症状である （1 ) 頻尿、 （2 ) 尿意切迫感、 （3 ) 生殖器おょぴ Zまたは下部尿路痛 （例えば、 膀胱痛、 尿道痛、 外陰部痛、 膣痛、 陰嚢痛、 会陰痛、 骨盤痛等） および Zま たは （4 ) 生殖器および Zまたは下部尿路の不快感等を改善することに有用 である。
さらに、 E P 4ァゴニストは、 膀胱容量および Zまたは膀胱コンプライアン スを改善すること、 および膀胱粘膜および Zまたは膀胱上皮細胞を保護およ び Zまたは再生促進するので、 有用である。 本発明の下部尿路系疾患の予防および/または治療剤である E P 4ァゴニ ストは、 1 ) 下部尿路系疾患の治療効果の補完および/または増強、 2 ) 該 本発明の E P 4ァゴニストの動態 ·吸収改善、 投与量の低減、 および Zまたは 3 ) 該本発明の E P 4ァゴ-ストの副作用の軽減のために、 他の薬物と組み合 わせて、 併用剤として投与してもよい。
本発明の E P 4ァゴニストと他の薬物の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を 配合した配合製剤の形態で投与してもよく、 また別々の製剤にして投与する 形態をとつてもよい。 この別々の製剤にして投与する場合には、 同時投与お よび時間差による投与が含まれる。 また、 時間差による投与は、 本発明の E p 4ァゴニストを先に投与し、 他の薬物を後に投与してもよいし、 他の薬物を 先に投与し、 本発明の E P 4ァゴニストを後に投与してもかまわず、 それぞれ の投与方法は同じでも異なっていてもよい。
該他の薬物は、 低分子化合物であってもよく、 また高分子の蛋白、 ポリべ プチド、 ポリヌクレオチド （D NA、 R NA、 遺伝子） 、 アンチセンス、 デ コィ、 抗体であるか、 またはワクチン等であってもよい。 他の薬物の投与量 は、 臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。 ま た、 本発明の E P 4ァゴニストと他の薬物の配合比は、 投与対象の年齢おょぴ 体重、 投与方法、 投与時間などにより適宜選択することができる。 例えば、 本発明の E P 4ァゴ-スト 1質量部に対し、 他の薬物を 0 . 0 1乃至 1 0 0質 量部用いればよい。 他の薬物は任意の 2種以上を適宜の割合で組み合わせて 投与してもよい。 また、 本発明の下部尿路系疾患の治療効果を補完および Z または増強する他の薬物には、 下記したメカニズムに基づいて、 現在までに 見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。 - 他の薬物としては、 例えば、 へパリン製剤、 ジメチルスルホキシド製剤、 ヒアルロン酸製剤、 レジュフェラトキシン製剤、ボツリヌス · トキシン製剤、 ベント酸多硫酸ナトリウム製剤、 抗うつ薬、 抗生物質、 鎮痛 '抗炎症薬、 抗 痙攣薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、その他の尿路系疾患薬 （例えば、 抗コリン薬、 ァゴニスト、 α ιアンタゴニスト、 GABAァゴ-スト、 抗 利尿薬、 抗男性ホルモン、 黄体ホルモン、 アンタゴニスト、 ]33ァゴュ スト、 Ρ 2 Xアンタゴニスト、 力リゥムチャネルオープナー、 LPA、 カプ. サイシン (レシ二フェラ トキシン) 、 ムスカリン （Ml、 M3) アンタゴュ スト、 5—HT再取込み阻害薬、 5— HT1Aアンタゴニスト、 AChアンタ ゴュスト、 C aチャネルアンタゴニス ト、 E Piアンタゴェスト、 E P 3アン タゴニスト.） 等が挙げられる。
抗うつ薬としては、 三環系抗うつ薬 （例えば、 塩酸イミブラミン、 塩酸デ シプラミン、 塩酸クロミプラミン、 マレイン酸トリ ミプラミン、 塩酸アミ ト リプチリン、 塩酸ノ /レトリプチリン、 塩酸口フエプラミン、 ァモキサピン、 塩酸ドスレビン等） 、 四環式抗うつ薬 （例えば、 マプロチリン、 ミアンセリ ン等） 等が挙げられる。
抗生物質としては、 例えば、 セフロキシムナトリウム、 メロぺネム三水和 物、 硫酸ネチルマイシン、 硫酸シソマイシン、 セフチブテン、 PA— 180 6、 I B— 367、 トプラマイシン、 PA- 1420、 ドキソルビシン、 硫 酸ァストロマイシン、 塩酸セフエタメ トピボキシル等が挙げられる。 吸入の 抗生物質としては、 例えば、 P A— 1806、 I B— 367、 トブラマイシ ン、 P A— 1420、 ドキソルビシン、 硫酸ァス トロマイシン、 塩酸セフエ タメトピボキシル等が挙げられる。
抗痙攣薬としては、例えば、 カノレバマゼピン、 フエニトイン、エトトイン、 メホバルビタール、 メタルビタール、 プリミドン、 トリメタジオン、 ァセチ ルフエネトライ ド、 エトスクシミ ド、 バルプロ酸ナトリウム、 ァセタゾラミ ド、 クロナゼパム、 ゾュサミド、 ジァゼパム等が挙げられる。
鎮痛■抗炎症薬としては、 エルゴタミン製剤 （例えば、 メシル酸ジヒドロ エルゴタミン、 酒石酸エルゴタミン等） 、 オビオイ ドレセプターァゴニスト (例えば、 硫酸モルヒネ、 塩酸モルヒネ、 塩酸ペチジン、 フェンタニール、 ペンタゾシン、 塩酸ブプレノルフィン等) 、 ステロイ ド薬、 非ステロイ ド系 抗炎症薬等が挙げられる。
ステロイド薬としては、 例えば、 外用ステロイド薬としては、 プロピオン 酸クロべタゾール、 酢酸ジフロラゾン、 フルオシノニド、 フランカルボン酸 モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、 吉草酸ベタメタゾン、 ジフルプレドナート、 プデソュド、 吉草酸ジフルコル トロン、 アムシノニド、 ハノレシノエド、 デキサメタゾン、 プロピオン酸デキ サメタゾン、 吉草酸デキサメタゾン、 酢酸デキサメタゾン、 酢酸ヒ ドロコル チゾン、 酪酸ヒ ドロコルチゾン、 酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、 プロ ピオン酸デプロドン、 吉草酸酢酸プレドニゾロン、 フルオシノ口ンァセトニ ド、 プロピオン酸ベタ口メタゾン、 トリアムシノロンァセトュド、 ピバル酸 フルメタゾン、 プロピオン酸アルクロメタゾン、 酪酸クロベタゾン、 プレド ニゾロン、 プロピオン酸ぺクロメタゾン、 フルドロキシコルチド等が挙げら れ、 内服用 ·注射用ステロイド薬としては、 例えば、 酢酸コルチゾン、 ヒド ロコノレチゾン、 リン酸ヒ ドロコノレチゾンナトリウム、 コノヽク酸ヒドロコノレチ ゾンナトリウム、 酢酸フルド口コルチゾン、 プレドニゾロン、 酢酸プレドュ ゾロン、 コハク酸プレド-ゾロンナトリウム、 プチル酢酸プレドニゾロン、 リン酸プレドュゾロンナトリウム、 酢酸ハロプレドン、 メチルプレドニゾロ ン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、 トリアムシノロン、 酢酸トリアムシノロン、 トリアムシノロンァセトニド、 デキサメサゾン、 酢酸デキサメタゾン、 リン酸デキサメタゾンナトリウム、 パルミチン酸デキサメタゾン、 酢酸パラメサゾン、 ベタメタゾン等が挙げら れ、 吸入用ステロイド薬としては、 例えば、 プロピオン酸べクロメタゾン、 プロピオン酸フルチ力ゾン、プデソュド、 フルュソリ ド、 トリアムシノ口ン、 S T— 1 2 6 P、 シクレソュド、 デキサメタゾンパロミチオネート、 モメタ ゾンフランカルポネート、 プラステロンスルホネート、 デフラザコート、 メ チノレプレドュゾロンスレプタネ一ト、 メチノレプレド-ゾ口ンナトリゥムスク シネート等が挙げられる。
非ステロイド系抗炎症薬としては、 例えば、 サザピリン、 サリチル酸ナト リウム、 アスピリン、 アスピリン 'ダイアルミネート配合、 ジフル-サル、 ィンドメタシン、 スプロフェン、 ゥフエナマート、 ジメチノレイソプロピノレア ズレン、 プフエキサマク、 フエノレビナク、 ジクロフエナク、 トノレメチンナト リウム、 クリノリル、 フェンブフェン、 ナプメ トン、 プログルメタシン、 ィ ンドメタシンフアルネシル、 ァセメタシン、 マレイン酸プログルメタシン、 アンフエナクナトリゥム、 モフエゾラク、 エトドラク、 イブプロフェン、 ィ ブプロフェンピコノール、 ナプロキセン、 フルルビプロフェン、 フルルビプ 口フェンアキセチノレ、 ケトプロフェン、 フエノプロフェン力/レシゥム、 チア プロ-フェン、 ォキサプロジン、 プラノプロフェン、 ロキソプロフェンナトリ ゥム、 アルミノプロフェン、 ザルトプロフェン、 メフエナム酸、 メフエナム 酸アルミユウム、 トルフエナム酸、 フロクタフエユン、 ケトフエ-ルブタゾ ン、 ォキシフェンプタゾン、 ピロキシカム、 テノキシカム、 アンピロキシカ ム、 ナパゲルン軟膏、 ェピリゾール、 塩酸チアラミ ド、 塩酸チノリジン、 ェ モノレファゾン、 スノレピリン、 ミグレニン、 サリ ドン、 セデス G、 アミピロ一 N、 ソルボン、 ピリン系感冒薬、 ァセトァミノフェン、 フエナセチン、 メシ ル酸ジメ トチアジン、シメ トリ ド配合薬、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。 抗ヒスタミン薬としては、 例えば、 フマル酸ケトチフェン、 メキタジン、 塩酸ァゼラスチン、 ォキサトミ ド、テルフエナジン、 フマル酸ェメダスチン、 塩酸ェピナスチン、 ァステミゾール、 ェバスチン、 塩酸セチリジン、 べポタ スチン、 フエキソフエナジン、 口ラタジン、 デス口ラタジン、 塩酸ォロパタ ジン、 T AK— 4 2 7、 Z C R— 2 0 6 0、 N I P— 5 3 0、 モメタゾンフ 口エート、 ミゾラスチン、 B P— 2 9 4、 アンドラスト、 オーラノブイン、 アタリパスチン等が挙げられる。
抗アレルギー薬としては、例えば、アレルゲンエキス、 アンレキサノクス、 塩酸ァゼラスチン、 べシル酸べポタスチン、 塩酸セチリジン、 ェバスチン、 フマル酸ェメダスチン、 塩酸ェピナスチン、 塩酸フエキソフエナジン、 イブ ジラスト、 フマノレ酸ケトチフェン、 口ラタジン、モンテ^/カストナトリゥム、 塩酸ォロパタジン、ォキサトミド、塩酸ォザダレル、ぺミロラストカリウム、 プランルカスト水和物、 ラマトロバン、 レビリナスト、 セラトロダスト、 ク ロモグリク.酸ナトリウム、 トシル酸スプラタスト、 タザノラスト、 トラニラ スト、 ザフィルルカスト等が挙げられる。
抗コリン薬としては、 例えば、 塩酸ォキシブチニン、 塩化べタネコール、 塩酸プロピベリン、 臭化プロパンテリン、 臭化メチルべナクチジゥム、 臭化 ブチルスコポラミン、 酒石酸トルテロジン、 塩化トロスピウム、 Z- 338、 K - 112166 - 04、 ONO - 8025、 ダリフエナシン、 YM-905などが挙げられる。 ムス力リンアンタゴニストとしては、 例えば、 YM905、 ONO- 8025などが 挙げられる。
ェァゴエストとしては、 例えば、 塩酸ミドドリン等が挙げられる。
α ιアンタゴュストとしては、 例えば、 塩酸テラゾシン、 塩酸ブナゾシン、 ゥラピジル、 塩酸タムスロシン、 メシル酸ドキサゾシン、 塩酸プラゾシン、 インドラミン、 ナフトビジル、 塩酸アルフゾシン、 A I Ο— 8 5 0 7 L等が 挙げられる。
GA B Aァゴェストとしては、 例えば、 ほとんどのマイナートランキライ ザ一の他、 バタ口フェンやミダゾラム等が挙げられる。
利尿薬としては、 例えば、 マンニトール、 フロセミ ド、 ァセタゾラミド、 ジクロルフエナミ ド、 メタゾラミ ド、 トリクロルメチアジド、 メフルシド、 スピロノラタトン、 ァミノブイリン等が挙げられる。
E P iアンタゴニストとしては、例えば、 WO98/27053号明細書に記載され た化合物、 EP878465号明細書に記載された化合物、 または WO02/72564号 明細書に記載された化合物等が挙げられる。
E P 3アンタゴニストとしては、 WO02/16311号明細書に記載された化合物、 およぴ WO02/20462号明細書に記載された化合物等が挙げられる。
本発明の EP4ァゴ-スト、 または本宪明の EP4ァゴュストと他の薬物の 併用剤を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口また は非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人当たり、 一回につき、 O.l n gから l O O Omgの 範囲で一日一回から数回経口投与される力、 または成人一人当たり、 一回に つき、 0.1 n gから 10 Omgの範囲で一日一回から数回非経口投与される カヽ または一日 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は種々の条件により変動するので、 上記 投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて投与の必要な 場合もある。
本発明の EP4ァゴニスト、 または本発明の EP4ァゴュストと他の薬物の 併用剤を投与する際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用液剤およ ぴ、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤、 点眼剤、 吸入剤等として用 いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 力プセル剤には、 ハードカプセルおよびソフト力プセル が含まれる。 また錠剤には舌下錠、 口腔内貼付錠、 口腔内速崩壌錠などが含 まれる。
このような內服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、 または賦形剤 （ラタトース、 マンェトール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壌剤 （繊 維素グリコール酸カルシウム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。 また、必要によりコーティング剤（白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチノレセル ロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れる。
舌下錠は公知の方法に準じて製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上 の活性物質に賦形剤 (ラタトース、 マンニトール、 グルコース、 微結晶セル ロース、 コロイダルシリカ、 デンプン等) 、 結合剤 (ヒドロキシプロピルセ ルロース、 ポリビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等) 、 崩 ¾^ (デンプン、 Lーヒドロキシプロピルセノレロース、 カルボキシメチル セルロース、 クロスカルメロースナトリウム、 繊維素グリコール酸カルシゥ ム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 膨潤剤 （ヒドロキシプロ ピルセルロース、 ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 カーボポーノレ、 力 ルボキシメチノレセルロース、 ポリビニノレアノレコール、 キサンタンガム、 グァ 一ガム等） 、 膨潤補助剤 （グルコース、 フルク トース、 マンニトール、 キシ リ トーノレ、 エリスリ トーノレ、 マノレトース、 トレノヽロース、 リン酸塩、 クェン 酸塩、 ケィ酸塩、 グリシン、 グルタミン酸、 アルギニン等） 、 安定剤、 溶解 捕助剤 （ポリェチレングリコール、 プロピレングリコール、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 、 香味料 （オレンジ、 ストロベリー、 ミント、 レモン、 バニラ等） 等と混合され、 常法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要 によりコーティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等） で被覆していてもよい し、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 また、 必要に応じて常用される 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤等の添加物を加えることもできる。 口腔 内貼付錠は公知の方法に準じて調製される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上 の活性物質に賦形剤 （ラタトース、 マンェトール、 グルコース、 微結晶セル ロース、 コロイダルシリカ、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセ ルロース、ポリビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壌剤 （デンプン、 L—ヒドロキシプロピルセルロース、 カルボキシメチル セルロース、 クロスカルメロースナトリウム、 繊維素グリコール酸カルシゥ ム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 付着剤 （ヒドロキシプロ ピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 カーボポール、 力 ノレボキシメチノレセ /レロ一ス、 ポリビュ /レア/レコーノレ、 キサンタンガム、 グァ 一ガム等） 、 付着補助剤 （グルコース、 フルク トース、 マンニトール、 キシ リ トーノレ、 エリスリ ト一ノレ、 マノレトース、 トレハロース、 リン酸塩、 クェン 酸塩-、 ケィ酸塩、 グリシン、 グルタミン酸、 アルギェン等） 、 安定剤、 溶解 補助剤 （ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 、 香味料 （オレンジ、 ストロベリー、 ミント、 レモン、 バエラ等） 等と混合され、 常法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要 によりコーティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等） で被覆していてもよい し、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 また、 必要に応じて常用される 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤等の添加物を加えることもできる。
口腔内速崩壌錠は公知の方法に準じて調製される。 例えば、 ひとつまたは それ以上の活性物質をそのまま、 あるいは原末もしくは造粒原末粒子に適当 なコーティング剤 (ェチルセルロース、 ヒドキシプロピルセルロース、 ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、 アクリル酸メタクリル酸コポリマー等)、 可 塑剤 (ポリエチレングリコール、クェン酸トリェチル等)を用いて被覆を施した 活性物質に賦形剤 （ラタトース、 マン-トール、 グルコース、 微結晶セル口 ース、 コロイダルシリカ、 デンプン等) 、 結合剤 (ヒドロキシプロピルセノレ ロース、 ポリビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壌剤 （デンプン、 L—ヒ ドロキシプロピルセルロース、 カルボキシメチル セルロース、 クロスカルメロースナトリウム、 繊維素グリコール酸カルシゥ ム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 分散捕助剤 （グルコース、 フノレクトース、 マンニトーノレ、 キシリ トーノレ、 エリスリ トーノレ、 マノレトース、 トレハロース、 リン酸塩、 クェン酸塩、 ケィ酸塩、 グリシン、 グノレタミン酸、 アルギェン等） 、 安定剤、 溶解補助剤 （ポリエチレングリコール、 プロピレ ングリコール、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等) 、 香味料 (オレンジ、 ス トロべリー、 ミント、 レモン、 バニラ等） 等と混合され、 常法に従って製剤 化して用いられる。 また、 必要によりコーティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピゾレメチノレセノレロースフタレ ート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 また、 必要に応じて常用される防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤等の添加 物を加えることもできる。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤'乳剤、 シロップ剤、 エリキシノレ剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、 例えば、 軟膏剤、 ゲル剤、 タリー ム剤、 湿布剤、 貼付剤、 リエメント剤、 B賁霧剤、 吸入剤、 スプレー剤、 エア ゾル剤およぴ点鼻剤等が含まれる。 これらはひとつまたはそれ以上の活性物 質を含み、 公知の方法または通常使用されている処方により調製される。 軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、 または溶融させて製造され る。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、 高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル （アジピン酸、 ミリスチン酸、 パルミ チン酸、 ステアリン酸、 ォレイン酸、 アジピン酸エステル、 ミリスチン酸ェ ステル、 パルミチン酸エステル、 ステアリン酸エステル、 ォレイン酸エステ ル等） 、 ロウ類 （ミツロウ、 鯨ロウ、 セレシン等） 、 界面活性剤 （ポリオキ シエチレンアルキノレエーテノレリン酸エステル等） 、 高級アルコール (セタノ ール、 ステアリルアルコール、 セトステアリルアルコール等） 、 シリコン油 (ジメチルポリシロキサン等） 、炭化水素類（親水ワセリン、 白色ワセリン、 精製ラノリン、 流動パラフィン等） 、 グリコール類 （エチレングリコール、 ジェチレングリコ一ノレ、 プロピレングリコーノレ、 ポリエチレングリコーノレ、 マクロゴーノレ等）、植物油（ヒマシ油、ォリーブ油、ごま油、テレビン油等）、 動物油 （ミンク油、 卵黄油、 スクヮラン、 スクワレン等） 、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保湿剤、 保存剤、 安定化剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよ い。
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。 ゲル基剤 は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 低級アルコ —ル （エタノール、 イソプロピルアルコール等） 、 ゲル化剤 （カルボキシメ チレセノレロース、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレ口 ース、 ェチルセルロース等） 、 中和剤 （トリエタノールァミン、 ジイソプロ パノールァミン等） 、 界面活性剤 （モノステアリン酸ポリエチレングリコー ル等） 、 ガム類、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独また は 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を 含んでいてもよい。 クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例え ば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製さ れる。 クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 高級脂肪酸エステル、 低級アルコール、 炭化水素類、 多価アルコー ル （プロピレングリコール、 1， 3—プチレングリコール等） 、 高級アルコ ール ( 2—へキシルデカノール、 セタノール等) 、 乳化剤 （ポリオキシェチ レンアルキルエーテル類、 脂肪酸エステル類等） 、 水、 吸収促進剤、 かぶれ 防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 練合物とし支持体上に 展延塗布して製造される。 湿布基剤は公知あるいは通常使用されているもの から選ばれる。 例えば、 増粘剤 （ポリアクリル酸、 ポリビュルピロリ ドン、 アラビアゴム、 デンプン、 ゼラチン、 メチルセルロース等） 、 湿潤剤 （尿素、 グリセリン、 プロピレングリコール等） 、 充填剤 （カオリン、 酸化亜 0、 タ ルク、 カルシウム、 マグネシウム等） 、 水、 溶解捕助剤、 粘着付与剤、 かぶ れ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さら に、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活'1~生物質を基剤に溶融させ、 支持体上に展延塗布し て製造される。 貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選 ばれる。 例えば、 高分子基剤、 油脂、 高級脂肪酸、 粘着付与剤、 かぶれ防止 剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保 存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例 えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物を水、 アルコール （エタノール、 ポリ エチレングリコール等） 、 高級脂肪酸、 グリセリン、 セッケン、 乳化剤、 懸 濁化剤等から選ばれるもの単独または 2種以上に溶解、 懸濁または乳化させ て調製される。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。 噴霧剤、 吸入剤、 およびスプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に 亜硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例え ば塩化ナトリゥム、 タエン酸ナトリゥムあるいはクェン酸のような等張剤を 含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第 2,868,691 号およぴ同第 3,095，355号に詳しく記載されている。
非経口投与のための吸入剤としては、 エアロゾル剤、 吸入用粉末剤または 吸入用液剤が含まれ、 当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶 解または懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例-えば、 吸入用液剤の場合には、 防腐剤 （塩化ベンザルコ-ゥム、 パラべ ン等） 、 着色剤、 緩衝化剤 （リン酸ナトリウム、 齚酸ナトリウム等） 、 等張 化剤 （塩化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、增粘剤 （カリボキシビュルポリ マー等） 、 吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、 滑沢剤 （ステアリン酸およびその塩等） 、 結合 剤 （デンプン、 デキストリン等） 、 賦形剤 （乳糖、 セルロース等） 、 着色剤、 防腐剤 （塩化ベンザルコニゥム、 パラベン等） 、 吸収促進剤などを必要に応 じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 （アトマイザ一、 ネプライザ一） が使用され、 吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使 用される。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ ール、 ポリェチレングリコール、 ェタノールのようなアルコール類等および それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解捕助 剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） 等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によつて製造される。 また無菌 の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の注 射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される直腸内投与のための坐剤および膣内投与 のためのペッサリー等が含まれる。
また、 膀胱炎の治療のために、 膀胱内へ上記した注射剤を注入することも できる。
[発明の効果]
E P 4ァゴニストは、 下部尿路系疾患の予防および/または治療薬として有 用である。 特に、 膀胱炎および Zまたは尿道炎の予防おょぴノまたは治療薬 として有用である。 また、 E P 4ァゴ-ストは、 下部尿路系疾患の予防および または治療薬として有用であるため、 下部尿路系疾患の症状である （1 ) 頻尿、 （2 ) 尿意切迫感、 （3 ) 生殖器および Zまたは下部尿路痛 （例えば、 膀胱痛、 尿道痛、 外陰部痛、 膣痛、 陰嚢痛、 会陰痛、 骨盤痛等） および Zま たは （4 ) 生殖器おょぴ または下部尿路の不快感等を改善することに有用 である。 また、 および E P3ァゴュストを膀胱内注入すると、 膀胱刺激 症状が誘発されることから、 特に、 選択的な E P 4ァゴェストを用いれば、 副 作用のない下部尿路系疾患の予防および/または治療剤となり有用である。 また、 E P 4ァゴニストは、 膀胱容量および Zまたは膀胱コンプライアンス の改善剤として有用である。 さらに、 EP4ァゴニストは、 膀胱粘膜および Zまたは膀胱上皮細胞の保護 および zまたは再生促進剤として有用である。 図面の簡単な説明
図 1は、膀胱容量に対する化合物 1 (4— [ (2— { (2 R) — 2— [ (1 E, 3 S) -4- (4ーフ /レオ口フエ二ノレ） 一 3—ヒ ドロキシプター 1ーェ ェ /レ] 一 5—ォキソピロリジン一 1一イスレ } ェチル) スルファニル] ブタン 酸） の効果 （シクロホスフアミド誘発ラット膀胱炎モデル） を示すグラフで ある。
図 2は、 膀胱コンプライアンスに対する化合物 1の効果 (シクロホスファ ミド誘発ラット膀胱炎モデル） を示すグラフである。
図 3は、 排尿圧に対する化合物 1の効果 （シクロホスフアミド誘発ラット 膀胱炎モデル） を示すグラフである。 発明を実施するための最良の形態
EP4ァゴニストが本発明の効果を示すことは、 以下の実験によって証明さ れた。 なお、 本発明は以下に示す実施例に限定されるものではない。
[生物学的実施例]
実施例 1 ：シクロホスフアミド誘発膀胱炎モデルにおける効果
(1) カテーテルの留置
雌性ウィスター （Wistar) 系ラット （9週齢前後） の腹腔内に、 ペントパ ルビタールナトリゥム（4 Omgkg)を注入して麻酔し、下腹部を正中切開後、 膀胱頂部を切開した。 生理食塩液を満たした膀胱内圧測定用カテーテルを頂 部孔より膀胱内に挿入した。 カテーテ^^の他端は、 背部皮下で固定した。 1 0 Omg力価 Zm Lとなるように蒸留水で溶解したビクシリン S 500 (明 治製菓） を、 ラット殿部の筋肉内に O.lm L注入し、 6日間以上飼育した後 に以下の処置に付した。
( 2 ) シクロホスフアミド誘発膀胱炎モデルの作成およぴ被験化合物の投与 シクロホスフアミド誘発膀胱炎モデルは、シクロホスフアミド (Sigma)を、
1 5 O m g / k gの用量で単回腹腔内投与することにより作成した。 なお、 対照群 （Control) には蒸留水を腹腔内投与した。
被験化合物は、 シクロホスフアミド処置の 3 0分前、 およびシクロホスフ ァミド処置の 4、 2 0、 3 0、 4 5時間後にそれぞれ各用量で経口投与した。 なお、 溶媒群 （以下、 Vehicleということがある。 ） には被験化合物の媒体で ある蒸留水を経口投与した。 シクロホスフアミド処置の 4 8時間後に、 以下 のシス トメ トリーを行った。
( 3 ) シストメ トリー
ラットを、 ジェチルエーテルによる麻酔下、 ボールマンケージに収容し、 予め留置しておいた膀胱内圧測定用カテーテルの先端に三方活栓を連結し、 その一端を圧トランスデューサ一に、 もう一端をインフュージョンポンプに セットした膀胱内注入用シリンジに連結した。 圧トランスデューサ一からの 膀胱内圧信号は、 ひずみ圧力用アンプレコーダーを用いて記録した。
ラット覚醒後、 生理食塩液を 2 . 8 5 m LZ hの流速で膀胱内に注入し、 排 尿反射のパターンが安定した後、 残尿を除去した。 その後、 再び生理食塩液 を 2 . 8 5 m LZ hの流速で膀胱内に注入し、 排尿圧と排尿間隔を測定した。 膀胱容量は排尿間隔から算出し、 また、 膀胱コンプライアンスは膀胱容量を 排尿圧で除することにより算出した。 シクロホスフアミド処置によって膀胱容量は減少し、 その容量はシクロホ スフアミド処理を行わなかつた Controlの約 1 Z 4となった （図 1 ) 。
また、 同処置によって膀胱の伸展性を示す膀胱コンプライアンスも顕著に 低下した （図 2 ) 。 被験化合物として、 EP4ァゴュストである 4— [ (2- { (2R) -2- [ (1 E, 3 S) -4- (4—フルオロフェエル） 一 3—ヒ ドロキシブター 1ーェエル] 一 5一ォキソピロリジン一 1ーィル } ェチル) スルファニル] ブタン酸 （以下、 化合物 1と略記することがある。 ） を soOiigZkg経 口投与した結果、 シクロホスフアミドによって誘発される膀胱容量の減少や 膀胱コンプライアンスの低下に対し、 改善効果を示した （図 1、 図 2) 。 なお、 お^尿圧については、 化合物 1は、 シクロホスフアミド処置の有無に 関わらず、 低下するという結果が得られた （図 3) 。
さらに、 E P4ァゴニストであるメチノレ 4一 { [2— ( (1 R, 2 R, 3 R) — 3—ヒ ドロキシ一 2— { (1 E， 3 S) — 3—ヒ ドロキシ一 4— [3 ― (メ トキシメチノレ) フエ二ノレ] ブター 1一ェニル } 一 5—ォキソシクロぺ ンチル) ェチノレ] スルファニル } プタノエートの ーシクロデキス トリン包 接化合物 （以下、 化合物 2と略記することがある。 ） を l O O O gZk g 経口投与した結果、 シクロホスフアミドによって誘発される膀胱容量の減少 や膀胱コンプライアンスの低下に対し、 改善効果を示した。
製剤例 1 ：錠剤
4一 [ (2— { (2R) — 2— [ (1 E, 3 S) —4一 （4—フルオロフ ェェノレ） 一 3—ヒ ドロキシブタ一 1ーェニノレ] — 5—ォキソピロリジン一 1 ーィル } ェチル） スルファニル] ブタン酸 （30mg) のエタノール溶液 （ 100ml) 溶液、 ステアリン酸マグネシウム （ 1000 m g ) 、 二酸化珪 素 （200mg) 、 タルク （100mg) 、 線維素グリコール酸カルシウム (200 Omg) を常法により混合し、 乾燥後、 微結晶セルロース （50.0 g) を加え、 全量を 100 gとし、 均一になるまで良く混合した後、 常法に より打碇し、 1錠中に 30 gの活性成分を含有する錠剤 1000錠を得た。 製剤例 2：注纏
4— [ (2— { (2R) — 2— [ (1 E, 3 S) —4一 （4一フルオロフ ェェノレ） 一 3—ヒ ドロキシブター 1ーェュノレ] — 5—ォキソピロリジン一 1 —ィル } ェチル） スルファュル] プタン酸 （5mg) の α—シクロデキスト リン包接化合物 （6 0mg) を注射用蒸留水 （3 000m l ) に溶解し、 溶 液をメンプランフィルターで滅菌濾過した後、 5m l用量の注射用アンプル に 3 m 1ずつ注入して、 1アンプル中に、 5 μ gの活性成分を含有する注射 剤 （1 00 0アンプル） を得た。 産業上の利用可能性
EP4ァゴ-ストは以下の点で医薬品として有用である。 例えば、 E P47 ゴニス トは、 下部尿路系疾患の予防おょぴ Zまたは治療薬として有用である。 特に、 膀胱炎および Zまたは尿道炎の予防および Zまたは治療薬として有用 である。 また、 E P4ァゴニス トは、 下部尿路系疾患の予防および Zまたは治 療薬として有用であるため、 下部尿路系疾患の症状である （1) 頻尿、 (2) 尿意切迫感、 (3) 生殖器および Zまたは下部尿路痛 （例えば、 膀胱痛、 尿 道痛、 外陰部痛、 膣痛、 陰嚢痛、 会陰痛、 骨盤痛等） および/または （4) 生殖器おょぴ zまたは下部尿路の不快感等を改善することに有用である。 また、 EP4ァゴ-ストは、 膀胱容量おょぴ Zまたは膀胱コンプライアンス の改善剤として有用である。
さらに、 E P4ァゴニス トは、 膀胱粘膜および Zまたは膀胱上皮細胞の保護 および/または再生促進剤として有用である。

Claims

+ 1 . E P 4ァゴニストを含有してなる下部尿路系疾患の予防および Zまたは 治療剤。
2 . 下部尿路系疾患が下部尿路の炎症である請求の範囲 1記載の予防およ び/または治療剤。 。 の
3 . 下部尿路系疾患が膀胱炎および/または尿道炎である請求の範囲 2記 載の予防およぴ Zまたは治療剤。
4 . 膀胱炎が間質性膀胱炎である請求の範囲 3記載の予防および //または 治療剤。 5 . (1)頻尿、（2)尿意切迫感、（3)血尿および (4)生殖器おょひブまたは下部尿 路の痛みおよび Zまたは不快感からなる群から選択される 1以上の症状を改 善することを特徴とする請求の範囲 1記載の予防および Zまたは治療剤。
6 . 生殖器および Zまたは下部尿路の痛みが膀胱痛、 尿道痛、 外陰部痛、 膣痛、 陰嚢痛、 会陰痛、 骨盤痛である請求の範囲 5記載の予防および Zまた は治療剤。
7 . 下部尿路系疾患が膀胱の刺激、 膀胱の炎症および膀胱の線維化からな る群から選択される 1以上から引き起こされる疾患である請求の範囲 1記載 の予防およぴ Zまたは治療剤。
8. EP4ァゴニストを含有してなる膀胱コンプライアンスおよび Zまたは 膀胱容量の改善剤。
9. EP4ァゴ-ス トを含有してなる膀胱粘膜および Zまたは膀胱上皮細胞 の保護およひブまたは再生促進剤。
10. E P 4ァゴュス トとへパリン製剤、 ジメチルスルホキシド製剤、 ヒァ ルロン酸製剤、 レジ二フェラトキシン製剤、 ボツリヌス ' トキシン製剤、 ぺ ント酸多硫酸ナトリウム製剤、 抗うつ薬、 抗生物質、 鎮痛 '抗炎症薬、 抗痙 攣薬、 抗ヒスタミン薬、 抗アレルギー薬、 E Piアンタゴニストおよび EP 3 アンタゴニストから選択される 1種以上の薬と組み合わせてなる請求の範囲 1、 8または 9記載の剤。
11. EP4ァゴニストが、 一般式 （I)
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0002
ルォキシ基を表し、 R1は水素原子、 水酸基、 C 1〜6アルキルォキシ基また は C 1〜6ァシルォキシ基を表し、 Uは酸素原子または硫黄原子を表し、 X および Yはそれぞれ独立してメチレン基、 酸素原子、 硫黄原子または置換基 を有していてもよい窒素原子を表すが、 Xおよび Yは同時に酸素原子、 硫黄 原子または置換基を有していてもよい窒素原子を表さない。 ） を表し、 Aは 置換基を有していてもよい主鎖の原子数 1〜 8のスぺーサーを表し、 Dは保 護されていてもよい酸性基を表し、 R2および R3はそれぞれ独立して、 置換 基を有していてもよいアルキル基またはハ口ゲン原子を表し、 R 4は置換基を 有していてもよい環状基または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基 を表し、 は一重結合または二重結合を表すが、 同時に連続して二重結合 を表さず、 は α—配置または )3—配置またはそれらの任意の割合の混合 物を表す。 ] で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシドもしくはその溶 媒和物またはそれらのプロドラッグ、 あるいはそれらのシクロデキストリン 包接化合物である請求の範囲 1、 8または 9記 ¾の剤。
12. EP4ァゴ-ストが、 一般式 （I A)
Figure imgf000100_0001
[式中、 は (1)—重結合または (2)二重結合を表し、 ！^^ぉょぴ!^2 はそれぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2)C 1〜10アルキル基、 または (3)ハロ ゲン原子を表し、 TAは (1)酸素原子または (2)硫黄原子を表し、 XAは (1)一 CH 2—基、 (2)— O—基、または (3)— S—基を表し、 AAは A1Aまたは A2Aを表し、 A1Aは (1)1〜2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2 〜 8アルキレン基、 （2)1〜2個の01〜4アルキル基で置換されていてもよ い直鎖の C 2〜8Tルケ-レン基、 または (3)1〜 2個の C 1〜4アルキル基 で置換されていてもよい直鎖の C 2〜8アルキ-レン基を表し、 Α2Αは一G1 ' A—G2A— G3A—基を表し、 G1Aは (1)1〜2個の C 1〜4アルキル基で置換 されていてもよい直鎖の C 1〜4アルキレン基、 （2)1〜2個の〇 1〜4ァノレ キル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜4ァルケ-レン基、 または (3)1 〜2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜4アルキ 二レン基を表し、 G2Aは (1)一 YA—基、 （2)— (r i n g 1A) 一基、 （3)— YA - (r i n.g 1A) —基、 （4)— (r i n g 1 A) — YA—基、 または (5)— YA_ (C l〜4アルキレン） 一 （r i n g 1 A) —基を表し、 YAは (1)— S—基、 (2)— SO—基、（3)— SO2—基、（4)— O—基、または (5)— NR1A—基を表し、 R 1 Aは (1)水素原子、（2)C 1〜 10アルキル基、 または (3)C 2〜 10ァシル基 を表し、 G3Aは (1)単結合、 （2)1〜2個の〇 1〜4ァルキル基で置換されてぃ てもよい直鎖の C 1〜4アルキレン基、 （3)1〜2個の〇 1〜4アルキル基で 置換されていてもよい直鎖の C 2〜4アルケニレン基、 または (4)1〜 2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜4アルキ-レン基 を表し、 DAは D1Aまたは D2Aを表し、 D1 ±(l)_COOH¾、 （2)—COO R2A基、 （3)テトラゾール一 5—^ fル基、 または (4)CONR3AS02R4A基を 表し、 R2 (1)C 1〜10アルキノレ基、 （2)フエ-ル基、 （3)フエ-ル基で置換 された C 1〜10アルキル基、 または (4)ビフエ-ル基を表し、 R3Aは (1)水素 原子または (2) C 1〜 10アルキル基を表し、 R4 (1)C 1〜 10アルキル基 または (2)フエュル基を表し、 D 2Aは (1)一 CH20 H基、（2)— C H2 O R 5A基、 (3)水酸基、 （4)— OR5A基、 （5)ホルミル基、 （6)— CONR6AR7A基、 （7)— C ONR6AS02R8A基、（8)— CO— (NH—アミノ酸残基一CO)mA— OH基、 (9)— O— （CO—アミノ酸残基一NH)mA— H基、 （10)—COOR9A基、 （11) — OCO— R10A基、 （12)—COO— Z1A— Z2A— Z3A基、 （13)
Figure imgf000102_0001
を表し、 R5Aは C 1~10アルキル基を表し、 R6Aおよび R7Aはそれぞれ独 立して、 （1)水素原子または (2)C 1〜10アルキル基を表し、 R8Aはフエニル 基で置換された C 1〜10アルキル基を表し、 R9Aは (1)1〜3個の C 1〜1 0アルキル基、 C 1〜 10アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されてい てもよぃビフエ二/レ基で置換された C 1〜； L 0アルキル基、 または (2) 1〜 3 個の C 1〜10アルキル基、 C 1〜10アルコキシ基またはハロゲン原子で 置換されたビフエ-ル基を表し、 R1()Aは (1)フエエル基または (2)C 1〜10 アルキル基を表し、 mAは 1または 2を表し、 Z1Aは (1)C 1〜15アルキレ ン基、 （2)C 2〜15アルケ-レン基、 または (3)C 2〜15アルキ-レン基を 表し、 Z 2 Aは (1)一 CO—基、 （2)— OCO—基、 （3)— COO—基、 （4)— CO NR11A—基、 （5)— NR12ACO—基、 （6)—0—基、 （7)— S—基、 （8)— S O —基、（9)— S02_基、（10)— NR13A—基、（11)一 NR14ACONR15A—基、 (12)— NR16ACOO—基、（13)_OCONR17A—基、 または (14)一 OCOO —基を表し、 Z3Aは (1)水素原子、（2)C 1〜15アルキル基、 （3)C2〜15ァ ルケエル基、 （4)C 2~15アルキ-ル基、 (5)r i n g 2A、 または (6)C 1〜 10アルコキシ基、 C 1〜： L 0アルキルチオ基、 C 1〜； L 0アルキル—NR1 一基、 または r i n g 2 で置換された〇 1〜10アルキル基を表し、 R11A、 R12A、 R13A、 R14A、 R15A、 R16A、 1 17 ぉょぴ1 18 はそれ ぞれ独立して、 （1)水素原子または (2)C 1〜15アルキル基を表し、 R11Aと Z3A基はそれらが結合している窒素原子と一緒になつて、 5〜 7員の単環式 飽和へテロ環を表してもよく、 該ヘテロ環はさらに酸素原子、 窒素原子およ び硫黄原子から選択される 1個のへテロ原子を含んでもよく、 EAは E1Aまた は E2Aを表し、 E1Aは (1)C 3~7シクロアルキル基、 または (2)r i n g 3A を表し、 E2Aは (1)C 3〜7シクロアルキル基、 （2)r i n g 4A、 または (3)r i n g 5Aを表し、 r i n g 1A、 および r i n g 5Aは、 1〜3個の R21Aお よび Zまたは R22Aで置換されてもよく、 r i n g 3Aは 1〜2個の R21Aで 置換されてもよく、 E2Aによって表される C 3〜7シクロアルキル基は、 必 ず 1個の R21Aまたは R22Aで置換されており、 さらに 1〜2個の R21Aおよ ぴ /または R22Aで置換されてもよく、 r i n g 4Aは必ず 1個の R22Aで置 換されており、 さらに 1〜2個の R21Aおよび/または R22Aで置換されても よく、 R 11 Aと Z 3 A基が結合している窒素原子と一緒になつて表すへテ口環、 または r i n g 2Aは R23Aで置換されてもよく、 R 21 Aは (1)C 1〜： L 0アル キル基、 （2)C 1〜10アルコキシ基、 （3)ハロゲン原子、（4)-トロ基、 （5)1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜 10アルキル基、 または (6)フエニル 基を表し、 R 2 は(1)〇 2〜； L 0アルケニル基、（2)C 2〜： L 0アルキニル基、 (3)C 1〜； L 0アルキルチオ基、 （4)水酸基、 （5)— NR24AR25A基、 （6)C 1〜 10アルコキシ基で置換された C 1〜10ァノレキノレ基、 （7) 1〜 3個のハロゲ ン原子で置換された C 1〜10アルコキシ基で置換された C 1〜10アルキ ル基、（8)— NR24AR25A基で置換された C 1〜10アルキル基、（9) r i n g 6 A、 （10)— O— r i n g 7 A、 （11) r i n g 7 Aで置換された C 1〜： L 0アル キル基、 （12) r i n g 7Aで置換された C 2〜10アルケニル基、 （13) r i n g 7Aで置換された C 2〜10アルキニル基、（14) r i n g 7 Aで置換された C 1〜10アルコキシ基、 （15)— O— r i n g 7 Aで置換された C 1〜10アル キル基、 （16)— COOR26A基、 または (17)1〜 3個のハロゲン原子で置換さ れた C 1〜10アルコキシ基を表し、 R24A、 R25Aおよび R26Aはそれぞれ 独立して、 （1)水素原子または (2)C 1〜10アルキル基を表し、 R23Aは (1)C 1〜 15アルキル基、 （2)C 2〜 15アルケニル基、 （3)C 2〜 15アルキニル 基、 または (4)C 1〜 10アルコキシ基、 C 1〜； L 0アルキルチオ基または C 1〜10アルキル一 NR27A—基で置換された C 1〜10アルキル基を表し、 R27Aは (1)水素原子または (2)C 1〜10アルキル基を表し、 r i n g 1A、 r i n g 2A、 r i n g 5A、 r i n g 6A、 および r i n g 7Aは (1)一部または 全部が飽和されていてもよい C 3〜1 5の単環、 二環または三環式炭素環ァ リール、 または (2)酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜4 個のへテロ原子を含む、 一部または全部が飽和されていてもよい 3〜15員 の単環、 二環または三環式へテロ環ァリールを表し、 r i n g 3Aおよび r i n g 4Aは、 （1)チェ-ル基、 （2)フエニル基、 または (3)フリル基を表し、 r i n g 6A、 および r i n g 7 Aは 1〜 3個の R 28Aで置換されてもよく、 R28A は、 （1)C 1〜； L 0アルキル基、 (2)C 2〜 10アルケエル基、 (3)C 2〜10ァ ルキニル基、 (4)C 1~10アルコキシ基、 （5)C 1〜； L 0アルコキシ基で置換 された C 1〜； L 0アルキル基、 （6)ハ口ゲン原子、 （7)水酸基、 （8) 1〜 3個のハ ロゲン原子で置換された C 1〜10アルキル基、 または (9)1〜 3個のハロゲ ン原子で置換された C 1〜10アルコキシ基で置換された C 1〜10アルキ ル基を表す。
ただし、 （1)TAが酸素原子であり、 かつ XAがー CH2—基であり、 かつ AAが A1Aを表し、 かつ DAが D1Aを表すとき、 EAは E2Aを表し、 （2)r i n g 5A は C 3〜 7シクロアルキル基、 フエニル基、 チェ-ル基、 またはフリル基を 表さず、（3)r i n g 6 Aがフエ二ノレ基を表すとき、 フエ二ル基は少なくとも 1 個の R2SAで置換されているものとする。 ] で示される化合物、 その塩、 その
N—ォキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、 あるいは それらのシクロデキス トリン包接化合物である請求の範囲 1、 8または 9記 載の剤。
EP4ァゴニストが、 一般式 （I B)
Figure imgf000104_0001
[式中、 R1Bはヒドロキシ、 C l〜6アルキルォキシ、 または NR6BR7B基 (基中、 R6Bおよび R7Bは独立して、 水素原子または C 1〜4アルキルを表 す。 ) を表し、 R2Bは酸素原子、ハロゲン原子または O— COR8B基 （基中、 R8Bは C 1〜4アルキル、 フエ二ノレまたはフエ二ノレ (C 1〜4アルキル) を 表す。 ) を表し、 R3Bは水素原子またはヒドロキシを表し、 R4aBおよび R4 bBはそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜 4アルキルを表し、 R5Bは以 下の基で置換されているフエ-ル基を表す：
i ) 1〜 3個の (a) C 1〜 4アルキルォキシ一 C 1〜 4ァノレキノレ、 (b)C 2〜4 アルケニルォキシ一 C 1〜 4アルキル、 (c)C 2〜4アルキニルォキシ _C 1 〜 4アルキル、 (d)C 3〜7シク口アルキルォキシ一 C 1〜4アルキル、 (e) C 3〜7シクロアルキル （C 1〜4アルキルォキシ） — C 1〜 4アルキル、 (0 フエニルォキシ一 C 1〜 4アルキル、 (g)フエュルー C 1〜4アルキルォキシ 一 C 1〜 4アルキル、 (h)C 1〜4アルキルチオ—C 1〜4アルキル、 d)C 2 〜 4ァルケ-ルチオ一 C 1〜4アルキノレ、 j)C 2〜 4ァノレキニノレチォー C 1〜 4アルキル、 (k)C 3〜7シクロアルキルチオ一 C 1〜4アルキル、 0) C 3〜 7シクロアルキル （C l〜4アルキルチオ） — C 1〜4アルキル、 (m)フエ二 ルチオ一 C 1〜 4アルキル、 または (n)フエニノレー C 1〜4アルキルチオ— C 1〜 4アルキル、
ii) (a)C 1〜 4アルキルォキシ一 C 1〜 4アルキルおよび C 1〜 4アルキル、 (b)C 1〜4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキルおよび C 1〜4アルキルォキ シ、 （c) C 1〜 4アルキルォキシ一 C 1〜 4アルキルおよびヒ ドロキシ、 （d) C 1〜 4アルキルォキシ一 C 1〜 4アルキルおょぴハロゲン、 （e) C 1〜 4アル キルチオ— C 1〜 4アルキルおよぴ C 1〜 4アルキル、 0 C 1〜 4アルキル チォ—C 1〜4アルキルおよび C 1〜4アルキルォキシ、 （g)C 1〜4アルキ ルチオ一 C 1〜 4アルキルおよびヒドロキシ、 または (h) C 1〜 4アルキルチ ォ— C 1〜4アルキルおよびハロゲン原子、 iii) (a)ハロアルキル、 または (b)ヒドロキシ一 C 1〜4アルキル、 または、 iv) C 1〜4アルキルおょぴヒドロキシ； は、 一重結合または二重結合を表すが、 連続した二重結合を表さない。 ただし、 R2Bが O— COR8B基である場合、 8— 9位は二重結合を表す。 ] 5 で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシドもしくはその溶媒和物または それらのプロドラッグ、 あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物で ある請求の範囲 1、 8または 9記載の剤。
14. EP4ァゴエストが （ {3— [ ( (1R， 2 S, 3 R) —3—ヒドロ0 キシー 2— { (1 E, 3 S) — 3—ヒドロキシー 4— [3— (メ トキシメチ ル） フェニル] ブタ一 1—ェニル} _ 5—ォキソシクロペンチル） スルフ.ァ エル] プロピル } スルファ-ノレ） 酢酸； 4— { [2— ( (1R， 2 R, 3 R) —3—ヒドロキシ一 2— { (1 E, 3 S) —3—ヒドロキシー 4一 [3— (メ トキシメチノレ） フエ二ノレ] プター 1—ェュ ^} — 5—ォキソシクロペンチノレ）5 ェチル] スルファュル } ブタン酸； 7— ( (1 R, 2 R, 3 R) 一 3—ヒド • ロキシ一 2— { (1 E, 3 S) 一 3—ヒ ドロキシ一 4一 [3— (メ トキシメ チル） フエニル] プター 1一ェニル } — 5—ォキソシクロペンチル） ヘプタ ン酸； （5Ζ) -7- ( (1 R, 2R, 3 R) 一 2— { (1 E, 3 S) —4 一 [3— (エトキシメチル） フエュル] 一 3—ヒドロキシブタ一 1—ェニル }0 — 3—ヒ ドロキシ一 5—ォキソシクロペンチル） ヘプタ一 5—ェン酸； （5 Ζ) —7— ( (1 R, 2 R, 3 R, 5 R) _5—クロロー 2— { (1 Ε, 3 S) 一 4— [3— （エトキシメチル） フエニル] —3—ヒドロキシブター 1 ーェェノレ }—3—ヒドロキシシクロペンチル）ヘプタ一 5—ェン酸； 4ー [ (2 。 一 { (1 R, 2 R, 3 R) —3—ヒドロキシー 2— [ (1 Ε, 3 S) —3—5 ヒ ドロキシー 4— (4ーヒ ドロキシ一 3—メチノレフエ二ノレ） ブタ一 1ーェニ ル] — 5—ォキソシクロペンチル} ェチル） ルファニル] ブタン酸；メチ ノレ 4- { [2- ( (1 R, 2R， 3 R) — 3—ヒドロキシー 2— { (IE, 3 S) —3—ヒドロキシ一 4一 [3— （メ トキシメチル） フエニル] プター 1—ェニノレ } 一 5—ォキソシクロペンチノレ） ェチノレ] スノレファニノレ } ブタノ エート ； 4一 { [2— ( (1R, 2R) -2- { (1 E, 3 S) 一 3—ヒ ド 口キシ一 4— [3— （メ トキシメチル） フエニル] ブタ一 1—ェニル } 一 5 ーォキソシク口ペンチノレ) ェチル] スルファュル } ブタン酸； 4一 [ (2— { (2 R) 一 2— [ (1 E, 3 S) —4一 （3—クロ口フエエル） 一 3—ヒ ドロキシブタ一 1ーェニノレ] 一 5—ォキソピロリジン一 1ーィル } ェチノレ） スルファエル] ブタン酸； 4— { [2— ( (2 R) 一 2— { (1 E， 3 S) 一 3—ヒ ドロキシ一 4一 [3- (トリフルォロメチル) フエニル] プター 1 ーェニノレ } 一 5—ォキソピロリジン一 1ーィノレ） ェチノレ] スノレファュノレ） ブ タン酸； 4— [ (2— { (2R) 一 2— [ (1 E, 3 S) 一 4一 （4一フル オロフェ -ル） 一 3—ヒ ドロキシプタ一 1ーェニル] 一 5—ォキソピロリジ ンー 1ーィル } ェチル） スルファニル] ブタン酸； 4— [ (2— { (2R) 一 2— [ (1 E， 3 S) 一 3—ヒドロキシ一 4一 （2—ナフチル） ブタ一 1 ーェニノレ] 一 5—ォキソピロリジン一 1一イノレ} ェチノレ） スノレファ-ノレ] ブ タン酸； 4— [ (2— { (4 S) 一 4一 [ (1 E, 3 S) —4— (4一フル オロフェュノレ） 一 3—ヒ ドロキシ一 1一ブテェノレ] —2—ォキソ一 1， 3— ォキサゾリジン一 3—ィル } ェチル） スルファニル] ブタン酸； 2— [ (2 — { (2 R) — 2— [ (1 E， 3 S) — 3—ヒ ドロキシ一 4一 （3—メチノレ フエ二ノレ） プタ一 1ーェ -ル] — 5—ォキソピロリジン一 1ーィル } ェチレ） スルファュル] - 1, 3—チアゾールー 4—カルボン酸； 2— [ (2— { (2 R) — 2— [ (1 E， 3 S) 一 3—ヒ ドロキシォクタ一 1ーェニル] 一 5— ォキソピロリジン一 1ーィル } ェチノレ） スルファニル] — 1, 3—チアゾー ル一4—カルボン酸； 2— { [2— ( (2 R) —2— { (1 E, 3 S) 一 4 一 [3— （1—ベンゾフラン一 2—ィノレ） フエ-ノレ] ー3—ヒ ドロキシブタ ― 1一ェニル } 一 5—ォキソピロリジン一 1一ィル） ェチル] スルファニル } —1 3—チアゾール一4—カルボン酸； 4— [ (2 { (2 R) — 2— [ (1 ' E, 3 S) — 3—ヒドロキシォクタ一 1—ェニル ] — 5—ォキソピロリジン - 1ーィル } ェチノレ） スルファニル] ブタン酸； { [3- ( { (1 R, 2 S, 3 R) —3—ヒドロキシ一 2— [ (1 E, 3 S) —3—ヒ ドロキシォクタ一 1ーェニル] 一 5—ォキソシク口ペンチノレ } スルファニル） プロピル] スル ファニル} 酢酸；および 2— [ (2— { (4 S) —4一 [ (1 E, 3 S) 一 4— (4—フノレオロフェニグレ） 一 3—ヒ ドロキシブター 1ーェ-ノレ] 一 2— 才キソ一 1, 3—ォキサゾリジン _ 3—ィル }ェチル） スルファニル] —1 3—チアゾールー 4—カルボン酸からなる群から選択される化合物、 その塩、 その N—ォキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、 ある いはそれらのシクロデキストリン包接化合物である請求の範囲 1 8または 9記載の剤。 15. EP4ァゴニス トの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする下 部尿路系疾患の予防および/または治療方法。
16. EP47ゴ-ス トの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする膀 胱コンプライアンスおよび/または膀胱容量の改善方法。
17. EP4ァゴエス トの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする膀 胱粘膜および Zまたは膀胱上皮細胞の保護および Zまたは再生促進方法。
18. 下部尿路系疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するための E P ァゴニストの使用。
19. 膀胱コンプライアンスおよび Zまたは膀胱容量の改善剤を製造する ための EP4ァゴニストの使用。
20. 膀胱粘膜および/または膀胱上皮細胞の保護および/または再生促 進剤を製造するための EP4ァゴ-ストの使用。
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