WO2006011495A1 - 高コレステロール血症及び／又は高トリグリセリド血症治療剤 - Google Patents
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- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Definitions
- the present invention relates to a therapeutic agent for hyperlipidemia and Z or hypertriglyceridemia containing pitapastatin and fenofibrate as active ingredients, and a preparation thereof.
- Hyperlipidemia is a symptom in which lipoproteins in the blood are abnormally increased and is strongly related to diseases such as arteriosclerosis and myocardial infarction. Being
- statin-type HMG-CoA reductase inhibitors such as oral pastatin, simpastatin, pravastatin, flupastatin, atorvastatin, rospastatin, pitapastatin, etc. It is the center of the therapeutic agent.
- the main components of blood lipoproteins are cholesterol triglycerides and the like, and hyperlipidemia patients not only have an increase in blood cholesterol but may also have an increase in blood triglycerides. Many. When HMG-CoA reductase inhibitor is administered to hyperlipidemic patients, blood cholesterol can be lowered.
- HMG-CoA reductase inhibitor In hyperlipidemic patients with high levels of both blood cholesterol and blood triglycerides, increasing the dose of HMG-CoA reductase inhibitor to treat both sufficiently is a safety issue. Etc. Not recommended.
- HMG—CoA reductase inhibitor and fibric acid derivative represented by fenofibrate This combination has been reported.
- Phenofibrate (2- [4 benzoyl) phenoxy] 2-methylpropionic acid (1-methylethyl) is a fibrate antihyperlipidemic agent, and blood cholesterol And has an action of lowering blood triglyceride, and its blood triglyceride lowering action is known to be strong (see Non-patent Document 1).
- Patent Document 1 describes a specific test example in humans regarding the combined use of cerivastatin and fenofibrate, but the combined use of both drugs reduces blood triglycerides. The effect is said to be additively enhanced.
- Non-Patent Document 2 states that blood glyceride lowering action is additively enhanced by the combined use of atorvastatin and fenofibrate in diabetic patients.
- Patent Document 1 US Pat. No. 6511985
- Non-Patent Document 1 New Current, 7 (6), 9 19 (1996)
- Non-Patent Document 2 Diabetes Care, 25, 1198-1202 (2002)
- the present invention provides a concomitant drug capable of efficiently reducing both blood cholesterol and blood triglycerides.
- the present invention provides a therapeutic agent for hyperlipidemia or hypertriglyceridemia containing pitapastatin and fenofibrate as active ingredients, and a high fat composition containing pitapastatin and fenofibrate as active ingredients.
- the present invention relates to a therapeutic agent for blood glucose and hypertriglyceridemia.
- the present invention relates to a preparation for a therapeutic agent for hyperlipidemia or a therapeutic agent for hypertriglyceridemia, comprising pitapastatin and fenofibrate as active ingredients, and pitavastatin and fenofib.
- the present invention relates to a preparation for a therapeutic agent for hyperlipidemia and a therapeutic agent for hypertriglyceridemia comprising lato as an active ingredient.
- the present invention provides a pharmaceutical thread and composition for the treatment of hyperlipidemia and Z or hypertriglyceridemia, comprising pitapastatin and fenofibrate, and a pharmaceutically acceptable carrier. Is to provide.
- the present invention also provides a method for treating patients with hyperlipidemia and Z or hypertriglyceridemia.
- the present invention provides the use of pitapastatin and fenofibrate for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of hyperlipidemia and Z or hypertriglyceridemia.
- the hyperlipidemic agent of the present invention is excellent in the effect of lowering blood cholesterol and blood triglycerides, and is also effective in the treatment of lib type and type IV hyperlipidemia.
- the pitapastatin in the present invention may be in the form of a pitanostatin latatotone or ring-opened form, or may be a prodrug or a salt thereof that can be a precursor of pitapastatin. Furthermore, the pitapastatin in the present invention may be a hydrate or a solvate acceptable as a pharmaceutical product.
- the fenofibrate in the present invention may be a hydrate or a pharmaceutically acceptable solvate as well as itself.
- the present invention relates to a therapeutic agent for hyperlipidemia or hypertriglyceridemia containing pitapastatin and funofibrate as active ingredients, and hyperlipidemia containing pitapastatin and fenofibrate as active ingredients, and
- the therapeutic agents (including prophylactic agents) of the present invention will be described as “pharmaceutical compositions”.
- the pharmaceutical composition of the present invention comprises pitapastatin and fenofibrate as active ingredients, but other drugs are further added within a range that does not excessively affect the action and side effects of these drugs. Can be used together.
- “combination” refers to hyperlipidemia and Z or hypertriglyceridemia patients who are at risk of developing vascular events in blood vessels such as cardiovascular and cerebrovascular. Above all Hyperlipidemic patients with hypertriglyceridemia are used to prevent and / or treat hyperlipidemia and Z or hypertriglyceridemia in patients at extremely high risk of developing vascular events such as coronary artery disease. Mean that pitapastatin and fenofibrate are administered at the same time.
- Such administration means may include not only a form in which both pitapastatin and fenofibrate are administered as a single preparation, but also a form in which each preparation is administered separately at the same time.
- each drug is formulated separately and may be from separate products.
- they can be combined into a kit to produce a product.
- the present invention can reduce the dose of each drug by using both "pitapastatin” and “fenofibrate” "in combination” as compared with the case where they are administered alone. It can effectively prevent and treat hyperlipidemia and Z or hypertriglyceridemia. This can improve patient compliance. As long as the effects of the present invention can be exhibited, any formulation or product may be used.
- the pharmaceutical composition of the present invention may be in a dosage form once a day, or in divided dosage forms 2-6 times a day, preferably 3 times a day. Which dosage form is to be used can be appropriately determined according to the patient's condition and symptoms.
- the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is selected as pitanostatin in the range of 0.1 to 50 mg per day for adults, usually 1 to 20 mg, and 1 to 10 mg per day for adults as fenofibrate. Usually, it is selected in the range of 100 to 300 mg. However, this effective amount is not necessarily limited and will be determined by the attending physician depending on factors such as the patient's age, weight, health status and symptoms.
- the pharmaceutical composition of the present invention may contain a pharmaceutically acceptable carrier.
- pharmaceutically acceptable carriers include various known excipients, binders (eg, starch), disintegrants, buffers, preservatives, antioxidants, lubricants, fragrances, thickeners. , Coloring agents, milking agents and the like.
- the amount of these carriers added is preferably selected in the range of about 0.1 to about 95% by weight and about 10 to 90% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition of the present invention.
- the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated into various dosage forms for oral administration and parenteral administration. For example, capsules, tablets, powders, suspensions, solutions, etc. can be formulated as needed. These preparations can be prepared by conventional preparation techniques in pharmacy.
- the present invention provides a pharmaceutical preparation for hyperlipidemia and a therapeutic agent for Z or hypertriglyceridemia comprising pitapastatin and fenofibrate as active ingredients, thus formulated. Is to provide.
- the rate of decrease in blood triglyceride was 14.7% in the group administered with pitapastatin calcium salt alone, and 23.8% in the group administered with fenofibrate alone, whereas it was 23.8%.
- salt and fenofibrate were used in combination, it was 37.3%, and there was a significant difference in the p ⁇ 0.01 test.
- this result is expressed as a relative index when the non-administration group is 1.0, the pitapastatin calcium salt single administration group is 0.853, the fenofibrate single administration group is 0.762, and pitapastatin When calcium salt and fenofibrate are used in combination, it is 0.627.
- the drug of the present invention is extremely effective in the treatment of symptoms accompanied by a high triglyceride state by the combined use of not only the treatment of hyperlipidemia with pitapastatin.
- the doses of pitapastatin and fenofibrate can be reduced compared to each drug alone. became.
- the present invention enhances the blood triglyceride-lowering action of pitapastatin and enables treatment of hyperlipidemic patients with high levels of both blood cholesterol and triglycerides.
- the combined use of pitapastatin and fenofibrate has been found to have a synergistic effect on the reduction of blood tridalylide, and in a smaller amount, not only treatment and prevention of hyperlipidemia but also hypertriglyceridemia Therefore, the present invention provides a combination therapy of extremely effective drugs and a preparation for the same.
- FIG. 1 is a graph showing the effect of reducing blood triglycerides by the combined administration of pitapastatin calcium salt and fenofibrate.
- the vertical axis in FIG. 1 shows blood triglyceride concentration (mgZ dL), and the horizontal axis shows, from the left, the control, the pitanostatin calcium salt alone administration group, the fenofibrate alone administration group, and the combination administration group of both.
- Wistar male rats (Nippon Medical Science Experimental Animal Co., Ltd.) 6 weeks old were used. Throughout the experimental period, the light-dark cycle (bright period with room light: 7 am to 7 pm), temperature 23 ⁇ 3 ° C, humidity 55 persons, maintained at 15%, solid feed (CE— 2; Nippon Claire Co., Ltd.) and tap water were given freely.
- 32 rats were divided into the following 4 groups (8 patients in each group): control group, pitapastatin calcium salt alone (10 mg / kg) group, fenofibrate alone (10 mg / kg) group, and pitapastatin strength lucum salt (1 Omg / kg) and fenofibrate (1 Omg / kg) combined groups were grouped so that total cholesterol and triglycerides were averaged. Both drugs were orally administered once a day (4 pm) repeatedly for 14 days, and the control group was orally administered 2 mL / kg of a 0.5% by weight aqueous solution of sodium carboxymethylcellulose. In all groups, blood was collected after fasting for 18 hours from the final administration, and blood triglyceride concentration was measured.
- a multigroup comparison between the control group and the drug-administered group was performed using Bartlett's analysis of variance—Dmrnett's multiple comparison test, and a risk rate of less than 5% was determined to be significant.
- the blood triglyceride reduction rate (%) is ((control blood triglyceride average value in each group blood triglyceride average value) / (control group blood triglyceride average value)) X 100, relative index is ((each Mean blood triglyceride value) Z (control blood triglyceride average value))).
- the present invention provides a therapeutic agent for hyperlipidemia and Z or hypertriglyceridemia containing pitapastatin and fenofibrate as active ingredients, and a preparation for the same.
- hypertriglyceridemia can be treated or prevented at the same time, and the use of both can be reduced by the synergistic effect of the combination of both. is there. Therefore, the present invention is extremely useful not only in the medical field but also in the pharmaceutical field and has industrial applicability.
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Abstract
本発明は、低用量で血中コレステロール及び血中トリグリセリドの両者を効率的に低下させることができる併用薬を提供する。
本発明は、ピタバスタチン及びフェノフィブラートを有効成分とする高脂血症及び／又は高トリグリセリド血症の治療剤に関する。また、本発明は、ピタバスタチン及びフェノフィブラートを有効成分として含有してなる高脂血症治療剤用及び／又は高トリグリセリド血症治療剤用の製剤に関する。
Description
明 細 書
高コレステロール血症及び z又は高トリグリセリド血症治療剤
技術分野
[oooi] 本発明は、ピタパスタチン及びフエノフイブラートを有効成分とする高脂血症及び Z 又は高トリグリセリド血症の治療剤、並びにその製剤に関する。
背景技術
[0002] 高脂血症は、血中のリポ蛋白質が異常に増加している症状であり、動脈硬化、心筋 梗塞等の疾患と強く関わって 、ることから、その治療は重要であると考えられて 、る。
[0003] 高脂血症の治療には種々の薬剤が用いられ、現在、口パスタチン、シンパスタチン 、プラバスタチン、フルパスタチン、アトルバスタチン、ロスパスタチン、ピタパスタチン 等、スタチン系の HMG— CoAリダクターゼ阻害剤がその治療剤の中心をなしている。
[0004] 血中リポ蛋白質の主な成分は、コレステロールゃトリグリセリド等であり、高脂血症患 者は、血中コレステロールが増加しているにとどまらず、血中トリグリセリドの増加をも 伴う場合が多い。高脂血症患者に HMG— CoAリダクターゼ阻害剤を投与すると、血 中コレステロールは低下する力 血中トリグリセリドの低下作用は十分なものではない
。血中コレステロール及び血中トリグリセリドの両方が高い高脂血症患者に、両方を 十分に低下させる為に、 HMG - CoAリダクターゼ阻害剤の投与量を増加して治療す る方法は、安全性の問題等もあり推奨されていない。
[0005] 血中コレステロール及び血中トリグリセリドの両方が高い高脂血症患者に、両方を 合わせて低下させる目的で、 HMG— CoAリダクターゼ阻害剤とフエノフイブラートに代 表されるフイブリン酸誘導体との併用が報告されて 、る。
[0006] フエノフイブラート（2— [4一（4 クロ口べンゾィル）フエノキシ ] 2 メチルプロピオ ン酸（1ーメチルェチル)）は、フイブラート系薬剤の高脂血症治療剤であり、血中コレ ステロール及び血中トリグリセリドを低下させる作用を有し、その血中トリグリセリド低下 作用は強 、ことが知られて 、る (非特許文献 1参照)。
[0007] また、特許文献 1には、セリバスタチンとフエノフイブラートとの併用に関してヒトにお ける具体的な試験例が記載されているが、両薬剤の併用により血中トリグリセリド低下
作用が相加的に増強するとしている。また、非特許文献 2には糖尿病患者において アトルバスタチンとフエノフイブラートの併用により血中トリグリセリド低下作用が相加的 に増強するとしている。
[0008] このように、 HMG—CoAリダクターゼ阻害剤とフイブラート系薬剤との併用が種々検 討されており、とりわけ、高トリグリセリド血症を伴う高脂血症の患者には、両薬の併用 投与が望まれている。
[0009] 特許文献 1 :米国特許第 6511985号
非特許文献 1 : New Current, 7 (6) , 9 19 (1996)
非特許文献 2 : Diabetes Care, 25, 1198 - 1202 (2002)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 本発明は、血中コレステロール及び血中トリグリセリドの両者を効率的に低下させる ことができる併用薬を提供するものである。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者らは、斯カる実情に鑑み、鋭意検討した結果、ピタパスタチンとフエノフィ ブラートとを併用すると、両者の単独投与よりも血中トリグリセリドが顕著かつ相乗的に 下がることを見出した。
[0012] すなわち、本発明は、ピタパスタチン及びフエノフイブラートを有効成分とする高脂 血症又は高トリグリセリド血症の治療剤、並びにピタパスタチン及びフエノフイブラート を有効成分とする、高脂血症、及び高トリグリセリド血症の治療剤に関する。
[0013] また、本発明は、ピタパスタチン及びフエノフイブラートを有効成分として含有してな る高脂血症治療剤用又は高トリグリセリド血症治療剤用の製剤、並びにピタバスタチ ン及びフエノフイブラートを有効成分として含有してなる高脂血症治療剤用及び高トリ グリセリド血症治療剤用の製剤に関する。
[0014] さらに、本発明は、ピタパスタチン及びフエノフイブラート、並びに薬学的に許容され る担体を含有してなる高脂血症及び Z又は高トリグリセリド血症の治療用の医薬糸且成 物を提供するものである。
[0015] また、本発明は、高脂血症及び Z又は高トリグリセリド血症の患者に、ピタバスタチ
ン及びフエノフイブラートの有効量を投与することからなる、高脂血症及び z又は高ト リグリセリド血症の予防 '治療する方法を提供するものである。
[0016] さらに、本発明は、ピタパスタチン及びフエノフイブラートの、高脂血症及び Z又は 高トリグリセリド血症の治療用の医薬組成物の製造のための使用を提供するものであ る。
[0017] 本発明の高脂血症剤は、血中コレステロール及び血中トリグリセリドを下げる効果に 優れ、 lib型及び IV型高脂血症の治療にも有効である。
[0018] 本発明におけるピタパスタチン（（3R, 5S, 6E)—7—[2—シクロプロピルー4ー（4 —フルオロフェ -ル）—3—キノリル]— 3, 5—ジヒロドキシ— 6—ヘプテン酸）は、強 V、HMG - CoAリダクターゼ阻害作用を有し、高脂血症治療剤として有用であることが 知られている（日本国特許第 2569746号公報、米国特許第 5102888号公報、欧州 特許第 304063号公報)。本発明におけるピタパスタチンとしては、それ自体だけで なぐカルシウム塩、ナトリウム塩などのその塩であってもよい。また、本発明における ピタパスタチンとしては、ピタノスタチンのラタトン体又は開環体などの形態であって もよいし、さらにピタパスタチンの前駆体となり得るプロドラッグ又はその塩であっても よい。さらに、本発明におけるピタパスタチンとしては、これらの水和物や医薬品とし て許容される溶媒和物であってもよ ヽ。
[0019] また、本発明におけるフエノフイブラートとしては、それ自体だけでなぐその水和物 や医薬品として許容される溶媒和物であってもよい。
[0020] 本発明は、ピタパスタチン及びフ ノフイブラートを有効成分とする高脂血症又は高 トリグリセリド血症の治療剤、並びにピタパスタチン及びフエノフイブラートを有効成分 とする、高脂血症、及び高トリグリセリド血症の治療剤に関するものである力 以下で は本発明の治療剤 (予防剤を含む)を「医薬組成物」と称して説明する。
[0021] 本発明の医薬組成物は、ピタパスタチン及びフエノフイブラートを有効成分とするも のであるが、これらの薬剤の作用や副作用に過度の影響を与えない範囲において、 他の薬剤をさらなる併用することちできる。
[0022] 本明細書中で使用する「併用」とは、心血管、脳血管などの血管における血管ィべ ントの発症の危険のある高脂血症及び Z又は高トリグリセリド血症の患者の、とりわけ
高トリグリセリド血症を伴う高脂血症の患者は、冠動脈疾患などの血管イベントの発症 の危険が極めて高い患者の、当該高脂血症及び Z又は高トリグリセリド血症の予防 及び Z又は治療のために、ピタパスタチン及びフエノフイブラートを同じ時期に投与 することを意味する。
[0023] このような投与手段としては、ピタパスタチン及びフエノフイブラートの両者をひとつ の製剤として投与する形態のみならず、それぞれの製剤を同時期に別々に投与する 形態であってもよい。後者の場合には、それぞれの薬剤は別々の製剤化がなされ、 別々の製品化によるものであってもよい。また、両薬剤の同時期での投与がより容易 に行われるように、両者の製剤を併せたキット状に組み合わせて製品化することもで きる。
[0024] 本発明は、ピタパスタチン及びフエノフイブラートの両者を「併用」することにより、そ れらを単独で投与する場合に比べて、個々の薬剤の投与量を減少させることができ、 高脂血症及び Z又は高トリグリセリド血症を効率的に予防'治療することができる。こ れにより、患者のコンプライアンスを改善できる。このような本発明の効果を発揮する ことができるものであれば、いかなる製剤化や製品化によるものであってもよい。
[0025] 本発明の医薬組成物は、 1日 1回の投与形態であっても、 1日 2〜6回、好ましくは 1 日 3回の小分けされた投与形態であってもよい。いずれの投与形態とするかは、患者 の状態や症状により適宜決定することができる。
[0026] 本発明の医薬組成物の投与量は、ピタノスタチンとして成人 1日当たり 0. l〜50m g、通常は l〜20mgの範囲で選択され、フエノフイブラートとして成人 1日当たり 1〜1 OOOmg、通常は 100〜300mgの範囲で選択される。しかしながら、この有効量は必 ずしも限定的なものではなぐ患者の年齢、体重、健康状態および症状などの要因 により、担当医により決定されるものである。
[0027] 本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含有することができる。このよ うな薬学的に許容される担体としては、各種の公知の賦形剤、結合剤（例えば、デン プン)、崩壊剤、緩衝液、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、香料、濃厚剤、着色剤、乳 ィ匕剤などが挙げられる。これらの担体の添加量は、本発明の医薬組成物の全重量の 約 0. 1〜約 95質量％、約 10〜90質量％の範囲で選択されるのが好ましい。
[0028] 本発明の医薬組成物は、経口投与、非経口投与の各種の投与形態の製剤に製剤 化することができる。例えば、カプセル剤、錠剤、粉剤、懸濁液、又は溶液などの必 要に応じた製剤化が可能である。これらの製剤化は、薬学における通常の製剤化の 技術により、調製できる。
[0029] したがって、本発明は、このようにして製剤化された、ピタパスタチン及びフエノフィ ブラートを有効成分として含有してなる高脂血症治療剤用及び Z又は高トリグリセリド 血症治療剤用の製剤を提供するものである。
[0030] 本発明の薬剤であるピタパスタチンとフエノフイブラートとの組み合わせにおける薬 効発現については、先行技術にはなぐかつ、本発明者らが初めて相乗的効果を見 出したものである。本発明者らは、ピタパスタチンカルシウム塩とフエノフイブラートと の併用について検討した。その詳細は後記の実施例に示すように、ラットを用いた評 価において、表 1及び図 1に示されるように、ピタパスタチンカルシウム塩とフエノフィ ブラートをそれぞれ単独で投与した場合と比較して、顕著に血中トリグリセリドを低下 させる作用を有し、その効果は相乗的であった。
[0031] 即ち、血中トリグリセリドの低下率力 ピタパスタチンカルシウム塩の単独投与群で は 14. 7%であり、フエノフイブラートの単独投与群では 23. 8%であったが、ピタバス タチンカルシウム塩とフエノフイブラートとを併用した場合には 37. 3%となり、 p< 0. 01の検定において有意な差があった。この結果を無投与群を 1. 0としたときの相対 指数で表すと、ピタパスタチンカルシウム塩の単独投与群では 0. 853であり、フエノ フイブラートの単独投与群では 0. 762であり、ピタパスタチンカルシウム塩とフエノフィ ブラートとを併用した場合には 0. 627となる。そして、併用投与した場合の相対指数 力 単独投与群のそれぞれの相対指数の積 (バルジの式 (高木敬次郎ら著、「薬物 学」、南山堂、 1987年発行）参照）、良！]ち 0. 853x0. 762 = 0. 650よりも/ J、さくなつ ていることから、併用投与により相乗的効果があつたと判定された。
[0032] 従って、本発明の薬剤は、ピタパスタチンによる高脂血症の治療だけでなぐ両者 の併用による高トリグリセリド状態を伴った症状の治療に極めて有効であることがわか つた。また、両者を併用することにより、相乗的効果がみられ、ピタパスタチンとフエノ フイブラートとの投与量はそれぞれの薬剤単独の場合に比べ、減量することが可能と
なった。
発明の効果
[0033] 本発明は、ピタパスタチンによる血中トリグリセリドの低下作用を強化して、血中コレ ステロール及びトリグリセリドの両方が高い高脂血症患者への治療を可能とするもの である。即ち、ピタパスタチン及びフエノフイブラートを併用することにより、血中トリダリ セリドの低下について相乗的作用があることを見出し、より少量で高脂血症の治療や 予防のみならず、高トリグリセリド血症の治療や予防を行うことができ、極めて有効な 薬剤の併用療法、及びそのための製剤を提供するものである。
図面の簡単な説明
[0034] [図 1]図 1は、ピタパスタチンカルシウム塩とフエノフイブラートとの併用投与による血中 トリグリセリドの低下作用を示す図である。図 1の縦軸は血中トリグリセリド濃度 (mgZ dL)を示し、横軸は、左から対照、ピタノスタチンカルシウム塩単独投与群、フエノフ イブラート単独投与群、及び両者の併用投与群をそれぞれ示す。
[0035] 以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例によ り何ら限定されるものではない。
実施例 1
[0036] ピタパスタチンカルシウム塩とフエノフイブラートの併用投与よる血中トリグリセリドに 対する低下作用。
[0037] 1.供試動物及び飼育環境
Wistar系雄性ラット (日本医科学実験動物 (株)） 6週齢を供試した。実験期間を通じ て、明暗サイクル (室内光による明るい期間：午前 7時〜午後 7時)、温度 23± 3°C、 湿度 55士 15%に維持された飼育室で飼育し、固形飼料 (CE— 2；日本クレア (株)） 及び水道水を自由摂取させた。
[0038] 2.薬剤の調製
ピタパスタチンカルシウム塩及びフエノフイブラートはカルボキシメチルセルロースナ トリウム (岩井ィ匕学薬品 (株)）の 0. 5%質量水溶液に懸濁し、投与量が 2mL/kgになる ように調製した。ピタパスタチンカルシウム塩は 9. 43質量 %の水分を含むため、投与 量の 1. 1質量倍を秤量して補正した。懸濁液は遮光ビンにて冷蔵 (4°C)保存し、調
製は 7日ごとに行った。
[0039] 3.試験方法
ラット 32匹を以下の 4群 (各群 8例）、すなわち、対照群、ピタパスタチンカルシウム 塩単独（10mg/kg)群、フエノフイブラート単独（10mg/kg)群、及びピタパスタチン力 ルシゥム塩（ 1 Omg/kg)及びフエノフイブラート（ 1 Omg/kg)併用群に血中総コレステロ ール及びトリグリセリドが平均化されるように群分けした。両薬剤は、 1日 1回（午後 4 時） 14日間反復経口投与し、対照群にはカルボキシメチルセルロースナトリウム 0. 5 質量 %水溶液 2mL/kgを経口投与した。いずれの群も最終投与より 18時間絶食した 後に採血を行い、血中トリグリセリド濃度を測定した。
[0040] 4.統計解析及びデータ処理法
対照群と薬剤投与群間の多群比較は、 Bartlettの分散分析— Dmrnettの多重比較 検定を用いて行 、、危険率 5%未満を有意差ありと判定した。
[0041] 5.試験結果
以下の表 1及び図 1に示す。なお、血中トリグリセリド低下率（％)は、（（対照血中トリ グリセリド平均値 各群血中トリグリセリド平均値) / (対照群血中トリグリセリド平均値 ) ) X 100、相対指数は、（(各群血中トリグリセリド平均値) Z (対照群血中トリグリセリ ド平均値)）で表される値である。血中トリグリセリドは、対照群に比べ、ピタパスタチン カルシウム塩及びフエノフイブラート単独群では低下傾向であった。一方、両薬剤併 用群では、大幅に血中トリグリセリドが低下し、その作用は相乗的であった (併用群の 相対指数 (0. 627)く各単独投与群の相対指数の積 (0. 853 X 0. 762 = 0. 650 ( バルジの式 (高木敬次郎他:薬物学、 1987、南山堂)）） (p< 0. 01)。
[0042] 表 1 ピタノくスタチンカルシウム塩及びフエノフイブラートとの併用の効果
[表 1]
[0043] このように、両薬剤の併用により、相乗的な血中トリグリセリドの低下作用が確認され
、ピタパスタチンの有する高脂血症に対する予防，治療作用だけでなぐ同時に高トリ グリセリド血症に対する極めて有効な予防，治療作用が確認された。
産業上の利用可能性
本発明は、ピタパスタチン及びフエノフイブラートを有効成分とする高脂血症及び Z 又は高トリグリセリド血症の治療剤、そのための製剤を提供するものであり、本発明の 医薬糸且成物は、高脂血症のみならず同時に高トリグリセリド血症も治療又は予防する ことが可能なものであり、し力も両者の併用による相乗的効果により、その使用量を少 なくすることが可能なものである。したがって、本発明は医療分野のみならず製薬分 野においても極めて有用なものであり産業上の利用可能性がある。
Claims
[1] ピタパスタチン及びフエノフイブラートを有効成分とする、高脂血症及び Z又は高ト リグリセリド血症の治療剤。
[2] ピタパスタチン及びフエノフイブラート、並びに薬学的に許容される担体を含有して なる高脂血症及び Z又は高トリグリセリド血症の治療用の医薬糸且成物。
[3] ピタパスタチン及びフエノフイブラートを有効成分として含有してなる、高脂血症治 療剤用及び Z又は高トリグリセリド血症治療剤用の製剤。
[4] ピタパスタチン及びフエノフイブラートの、高脂血症及び Z又は高トリグリセリド血症 の治療用の医薬組成物の製造のための使用。
[5] 高脂血症及び Z又は高トリグリセリド血症の患者に、ピタパスタチン及びフエノフィ ブラートの有効量を投与することからなる、高脂血症及び Z又は高トリグリセリド血症 の予防'治療する方法。
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| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application | ||
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
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| WWE | Wipo information: entry into national phase |
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| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |