WO2005115534A1 - イオントフォレーシス装置 - Google Patents

Abstract

本発明のイオントフォレーシス装置は、（Ａ）作用電極、薬剤含有部ならびにイオン交換膜を備えた作用極構造体、（Ｂ）前記作用電極と対極の電極を備えた対極構造体、及び（Ｃ）作用極構造体と対極構造体とに電気的に結線された電源部からなり、前記薬剤含有部に含まれるイオン性の薬剤を、イオン交換膜を通した電気泳動により生体に浸透させるためのものであって、前記イオン交換膜が、イオン交換性基が結合している（メタ）アクリル系構造単位Ａを有している架橋型の（メタ）アクリル系樹脂をイオン交換樹脂として有していることを特徴とする。このようなイオン交換膜を用いた本発明のイオントフォレーシス装置では、イオン式量が５００以上と大きいイオン性薬剤を効率的に生体に投与することができる。

Description

明細書 イオントフォレーシス装置

<発明の分野 >

本発明は、 生体に有用なイオン性の薬剤を、 電気泳動を利用して生体に浸透さ せるイオントフォレーシスを実施するためのイオントフォレーシス装置に関する ものであり、 詳しくはイオン交換膜を使用するイオントフォレーシス装置および 該装置に使用されるイオン交換膜に関する。

<背景技術 >

生体に有用なイオン性の薬剤を、 電気泳動を利用して生体に浸透させるイオン トフォレ一シスは、 無痛状態で所望の患部に所望量の薬剤を投与する方法として 広く知られている。

従来、 イオントフォレーシスにおいては、 イオン性の薬剤を含浸させた薬剤層 を生体上に置き、 薬剤層を挟んで生体と反対側に作用極を配し、 薬剤層と離れた 生体上に対極を置き、 電源によリ作用極と対極の間に電流を流すことでイオン性 薬剤の薬効イオンを生体に浸透させる。 この方法は、 イオン性薬剤のみを、 皮膚 や粘膜などの生体界面を通して生体内に浸透させることを目的とする。 しかしな がら、 このような方法においては、 必ずしもイオン性薬剤が生体界面を通過する とは限らず、 逆に、 生体側からナトリウムカチオン、 カリウムカチオン、 塩化物 ァニオンなどが薬剤層側に浸透する場合も少なくない。 特に、 生体に有用とされ るイオン性薬剤 （薬効イオン） は、 上記のような生体内に存在するイオンに比べ て移動度が小さいため、 通電した時間に対し目的とする薬剤の投与量 （生体への 浸透効率） が低いという問題があった。 また、 このようなイオントフォレーシス では、 薬剤が直接電極と接触しうるため、 電極で反応して消費されるだけでなく、 生体に悪影響を及ぼす化合物が生成する可能性もあった。 さらに、 薬剤は通常水 溶液として含浸されるため、 作用極と対極で水の電気分解が進み、 これによつて 生成した H +イオンや O H—イオンによって薬剤水溶液の p Hが変化し、 生体に 炎症を引き起こすこともあった。

これらの欠点を解消するため、 生体界面上にイオン交換膜を置き、 該イオン交 換膜を通して薬効イオンを生体に浸透させるイオン卜フォレーシスの新しい手法 が提案されている （例えば、 特許文献 1一 4参照） 。

【特許文献 1】 特開平 3— 9 4 7 7 1号公報

【特許文献 2】 特表平 3— 5 0 4 3 4 3号公報

【特許文献 3】 特開平 4一 2 9 7 2 7 7号公報

【特許文献 4】 特開 2 0 0 0— 2 2 9 1 2 8号公報 上記の特許文献で提案されている方式では、 生体界面上に目的とする薬効ィォ ンと同符号のイオンのみを透過させるイオン交換膜が配される。 このため目的薬 剤の薬効イオンと反対符号を持つイオンが生体から滲出することを防ぐことがで き、 イオン交換膜を配さない場合に比して薬剤の高い投与量が得られる。 これら の技術においては、 製塩や食品化合物の透析に用いられる市販の織布を補強材

(基材） に用いたイオン交換膜が用いられており、 このようなイオン交換膜とし ては、 イオン交換樹脂として、 スチレンージビニルベンゼン共重合体をべ一ス樹 脂とし、 該ベース樹脂にスルホン酸基、 アンモニゥム塩基等のイオン交換性基を 導入したもの （以下、 スチレン系イオン交換膜と呼ぶ） が使用されている。

しかしながら、 本発明者らの検討によれば、 スチレン系イオン交換膜を用いた 場合には、 ァスコルビン酸 （塩） 、 ヒスタミン （塩） 等の比較的イオン式量の小 さなイオン性薬剤では良好な投与量が得られるが、 イオン性薬剤の薬効イオンが 大きくなるにつれ急速に投与効率が低下し、 イオン式量が 5 0 0程度以上になる と極めて投与効率が悪くなるという問題点があることがわかった。

<発明の要旨 > 従って本発明の目的は、 式量の小さなイオン性薬剤のみならず、 薬効イオンの 式量が大きなイオン性薬剤も効率的に生体に効率的に投与できるイオントフォレ 一シス用装置を提供することにある。 本発明の他の目的は、 上記のようなイオントフォレーシス装置に用いるイオン 交換膜及びその製造法を提供することにある。

本発明者等は、 上記課題を解決すべく種々検討を行った。 そしてその結果、 ィ オン交換性基を有する架橋型の （メタ） アクリル酸樹脂をイオン交換樹脂として 有するイオン交換膜を用いたときに、 イオン式量の大きなイオン性薬剤の薬効ィ オンを効率的に投与できることを見出し、 本発明を完成した。

本発明によれば、 （A ) 作用電極、 薬剤含有部ならびにイオン交換膜を備えた 作用極構造体、 （B ) 前記作用電極と対極の電極を備えた対極構造体、 及び

( C ) 作用極構造体と対極構造体とに電気的に結線された電源部からなり、 前記 薬剤含有部に含まれるイオン性の薬剤を、 イオン交換膜を通した電気泳動により 生体に浸透させるためのイオントフォレーシス装置において、

前記イオン交換膜は、 イオン交換性基が結合している （メタ） アクリル系構造 単位 Aを有している架橋型の （メタ） アクリル系樹脂をイオン交換樹脂として有 していることを特徴とするイオン卜フォレーシス装置が提供される。

本発明によれば、 また、 イオン交換性基が結合している （メタ） アクリル系構 造単位 Aを有している架橋型の （メタ） アクリル系樹脂をイオン交換樹脂として 有しているイオン卜フォレーシス用イオン交換膜が提供される。

本発明によれば、 さらに、 イオン交換性基を有する （メタ） アクリル酸誘導体 を含む重合性単量体組成物と架橋剤と重合開始剤とを含有してなる重合性溶液を、 多孔質基材に接触させることにより、 該多孔質膜の有する空隙部に該重合性溶液 を浸透させ、 ついで重合を行うことを特徴とするイオントフォレーシス用イオン 交換膜の製造方法が提供される。

本発明のイオントフォレーシス装置は、 式量の小さなイオン性薬剤のみならず、 スチレン系イオン交換膜を用いた場合には極めて投与効率の悪かった、 式量が 3 0 0〜 1 0 0 0程度の薬効イオンでも効率的に生体に投与することができる。 またイオン交換膜を用いているため、 生体側から逆イオンが薬剤層側に浸透する こともほとんど無いため、 比較的高分子量の薬剤イオンの経皮投与装置として極 めて優れている。 <図面の説明 > 図 1は、 本発明のイオントフォレーシス装置の代表的な構造を示す模式図であ る。

図 2は、 実施例において、 薬剤投与量を測定するために用いた装置の模式図で める。

図 3は、 全ての構成部品を一つの外装材料の中に組み込んだ携帯型のイオント フォレーシス装置の断面模式図である。 く発明を実施するための最良の形態 > 本発明のイオントフォレーシス装置は、 電気泳動を利用し、 イオン交換膜を介 してイオン性薬剤を生体に投与するものであり、 図 1に示されているように、 作 用極構造体 1、 対極構造体 2、 およびこれらの構造体と電気的に結線された電源 部 3とから構成される。

(作用極構造体 1 )

作用極構造体 1は、 作用極となる電極 （作用極） 4、 イオン性の薬剤を含有す る薬剤含有部 5、 およびイオン交換膜 6を備えている。 このイオン交換膜 6は、 投与するイオン性薬剤の薬効イオンと同極性のイオンを選択的に透過させる。 図 1に示すように、 作用極構造体 1では、 作用極 4、 薬剤含有部 5、 イオン交換膜 6の順番に配置されている。 通常、 これらの部材は、 一つの外装材料 （図示しな い） の中に積層されて作用極構造体 1を構成しており、 イオン交換膜 6が生体界 面 （皮膚） 7上に位置する向きに配置されて使用される。

尚、 投与する薬剤の分解を防ぎ、 電極反応で薬剤含有部 5の p Hが変化するの を防ぐため、 電極と薬剤含有層の間にさらにイオン交換膜 8を含んでいても良い。 このイオン交換膜 8としては、 薬効イオンと反対極性のイオンを選択的に透過さ せるものであることが好ましい。

また、 必要により、 イオン交換膜 6と生体界面 7との間にイオン導電性のゲル や多孔質フィルムや織布などからなるイオンが通過可能なシートなどを設けるこ ともできる。 これらのゲルやシートは、 作用極構造体 1 と一体となった構造を取 ることもでき、 また、 使用時のみこれらゲルやシートを生体界面 7との間に挟む ことも可能である。 さらに、 作用極構造体 1においては、 図示されていないが、 作用極 4とイオン交換膜 8との間にイオン導電性ゲルやイオン性電解質溶液、 さ らにはイオン性電解質溶液を含浸させた多孔質フイルムや織布を配置することも できる。

作用極構造体 1における作用極 4には、 通常の電気化学プロセスにおいて使用 される電極がなんら制限されることなく使用できる。 例えば、 金、 白金、 銀、 銅、 ニッケル、 亜鉛、 炭素などの電子導電体からなる電極、 半導体電極、 および銀 Z 塩化銀などの自己犠牲電極などが例示され、 これらを単独でまたは組み合わせて 使用することができる。 好適には、 金、 白金、 銀、 炭素などが挙げられる。 これ らの電極は、 板、 シート、 メッシュ、 繊維を不定形に積層させたペーパー状物に 成形加工されたものをそのまま使用することもでき、 また、 イオン交換膜上に電 極部材をメツキや蒸着により設けて使用することもできる。

作用極構造体 1における薬剤含有部 5としては、 通常のイオントフォレーシス において使用される薬剤含有層が何ら制限されることなく使用可能である。 即ち、 イオン性の薬剤を水、 エタノールなどの溶剤に溶解させた溶液そのもの、 該溶液 とポリビニルアルコールやポリビニルピロリ ドンなどを混合して得られるゲル、 あるいは該溶液を多孔質フィルム、 ガーゼなどに含浸させたものなどが使用可能 である。 また、 該薬剤含有部 5に用いられるイオン性の薬剤としては特に制限さ れるものではなく、 正イオンと負イオンとからなるものであって、 この正イオン 又は負イオンが生体内に入ることにより薬理効果を発揮する物質であれば特に制 限されるものではない。

このようなイオン性薬剤としては、 正イオンが効果を有するイオン性薬剤とし て、 塩酸プロ力イン、 塩酸リ ドカイン、 塩酸ジブ力インなどの麻酔剤、 マイトマ イシン、 塩酸ブレオマイシンなどの抗悪性腫瘍剤、 塩酸モルフイネなどの鎮痛剤、 酢酸メ ドロキシプロゲステロンなどのステロイド類、 ヒスタミン、 インシュリン などが挙げられ、 一方、 負イオンが効果を発揮するイオン性薬剤として、 ビタミ ン B 2、 ビタミン B 1 2、 ビタミン C、 ビタミン E、 葉酸などのビタミン剤、 ァ スピリン、 イブプロフェンなどの抗炎症剤、 デキサメタゾン系水溶性製剤などの 副腎皮質ホルモン、 ベンジルペニシリンカリウムなどの抗生物質などが挙げられ る。 本発明のイオントフォレーシス装置は、 これらの中でも、 薬効イオンの式量 が 3 0 0〜 1 5 0 0、 特に 4 0 0〜 1 0 0 0の範囲にあるイオン性薬剤を用いた ときに、 従来の装置に比してより高い効率で投与することができる。 イオン交換膜 6は、 例えば多孔質基材の空隙部にイオン交換樹脂を充填した構 造を有するものであるが、 本発明においては、 このイオン交換膜 6中のイオン交 換樹脂として、 イオン交換性基が結合している （メタ） アクリル系構造単位 Aを 有している架橋型の （メタ） アクリル系樹脂を有しているものを使用することが 極めて重要であり、 このようなイオン交換膜 6を用いることにより、 上記のよう にイオン式量の大きな薬効イオンであっても効率よく生体に投与することが可能 となる。 例えば、 スチレン系のイオン交換樹脂を有するイオン交換膜を用いたと きには、 イオン式量の大きな薬効イオンを効率よく投与することができない。 ま た、 上記のような （メタ） アクリル系構造単位 A (イオン交換性構造単位） を有 しているとしても、 架橋構造を有していない （メタ） アクリル系樹脂は、 イオン 性薬剤を溶解させるために用いる水などの溶剤に対して溶解してしまいイオント フォレーシス装置におけるイオン交換膜としての機能を発揮することができなく なり、 また、 理由は不明であるが、 非架橋性の樹脂からなるイオン交換膜では、 やはリ薬剤の透過性が低下してしまう。

本発明において、 イオン交換性基が結合している （メタ） アクリル系構造単位 Aを有している架橋型の （メタ） アクリル系樹脂をイオン交換樹脂として有する イオン交換膜 6を用いることによリ、 イオン式量が大きな薬効イオンについても、 効率よく且つ選択的に投与可能となることの詳細な理由は不明であるが、 本発明 者等は次のように推定している。 即ち、 前述したイオン交換性の架橋型 （メタ） アクリル系樹脂は、 重合鎖とイオン交換性基の間にエステル構造やアミド構造な どの柔軟な構造を有しているため、 イオン交換性基がイオン交換膜 （樹脂） 内で 比較的自由に動くことができ、 そのため、 イオン式量の大きな薬効イオンが通過 する際に、 該イオン交換性基が柔軟に移動し、 薬効イオンの移動を妨げることが 少ないためではないかと考えられる。 即ち、 スチレン系のイオン交換樹脂を有す るイオン交換膜においては、 （メタ） ァクリル系の樹脂に比して剛直性が高いた め、 イオン交換性基の自由度が低く、 このため、 イオン式量の大きな薬効イオン の透過が困難となり、 また、 非架橋型の （メタ） アクリル系樹脂では、 溶剤に膜 が溶解したり、 薬剤の透過性が低下してしまう。

また、 本発明において使用される上記のイオン交換性架橋型 (メタ) アクリル 系樹脂 （以下、 架橋型 （メタ） アクリル系イオン交換樹脂と呼ぶ） は、 架橋構造 を有しているため、 強度に優れ、 また膜状に形成しやすいという利点も有する。 このような架橋型 (メタ) ァクリル系イオン交換樹脂は、 (メタ) アクリル系 重合鎖中にイオン交換性基が結合している （メタ） アクリル系構造単位 A (ィォ ン交換性構造単位） Aを有するものであり、 このイオン交換性構造単位 Aとして は、 代表的には下記式 （1 ) ：

R¹

o=c

予¹ C D

ζ

式中、 R ¹は、 水素原子又はメチル基であり、

X ¹は、 一 O—又は > N R ' (但し R ' は水素原子又はイオン交換性 基を有さない 1価の有機基を表す） であり、

Y ¹は、 結合手又は 2価の有機基であり、

Zは、 イオン交換性基である、

で示される。

上記式 （1 ) において、 > N R ' (基 X ¹ ) における R ' は、 水素原子又は 1 価の有機基であるが、 当該 1価の有機基としては、 イオン交換性基を有さないも のであれば特に限定されるものではないが、 好ましくは炭素数 1 20、 よリ好 ましくは炭素数 1 1 0の範囲にあるもの、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピ ル基、 ブチル基、 へキシル基等のアルキル基； 2—ヒドロキシェチル基等の水酸 基置換アルキル基； 2—クロ口ェチル基等のハロゲン原子置換アルキル基；等が 例示される。

また、 結合手又は 2価の有機基を表す Y¹において、 当該 2価の有機基は特に 限定されるものではないが、 好ましくは炭素数 1 30、 より好ましくは炭素数 2~20のもの、 例えばメチレン基、 エチレン基、 プロピレン基、 卜リメチレン 基、 2—メチルプロピレン基、 へキサメチレン基、 デカメチレン基等のアルキレ ン基； 2又は 3—ヒドロキシトリメチレン基等の水酸基置換アルキレン基； 2— クロ口トリメチレン基等のハロゲン原子置換アルキレン基；下記式：

― 、し H o /H gし) _n― ^H^ h 一

あるいは

一 (C H 2 C H (C H ₃) O) _m- C H 2 C H ( C H ₃) - で示されるアルキレンォキシ基から誘導される 2価の基 （但し、 nは 1 9 m は 1 6の整数である） ；下記式：

-CH₂CH₂-OC (O) C H ₂ C H ₂

或いは

一 CH CH₂— （OC (O) CH₂CH₂CH₂CH ₂CH₂)

で示される基 （但し β は 1又は 2である） 等が例示される。

また、 上記式 （ 1 ) 中のイオン交換性基 （基 Ζ) としては、 水溶液中で負又は 正の電荷となり得る官能基であれば特に限定されない。 このようなイオン交換性 基を具体的に例示すると、 カチオン交換性基として、

カルボン酸基 （一 COOH) 、 リン酸基 {—Ο— Ρ (◦) (ΟΗ) ₂} 、 ホスホ ン酸基 〖一 Ρ (Ο) (ΟΗ) ₂} 、 及びこれらの酸基に対応する金属塩基あるい はォニゥム塩基等が例示され、 ァニオン交換性基として、 1 3級ァミノ基、 4 級アンモニゥム基、 ピリジル基、 イミダゾール基、 4級ピリジニゥム基、 4級ィ ミダゾリゥム基等が挙げられる。

また、 本発明で用いる架橋型 （メタ） アクリル系イオン交換樹脂は、 （メタ） アクリル系重合鎖を構成している構造単位として、 上記式 （1 ) のイオン交換性 構造単位 A以外に、 他の構造単位として、 下記式 （2) ：

X CCRIII

R²

〇=

2

(2)

4 式中、 R²は、 水素原子又はメチル基を表し、

X²は、 一 O—又は >N R' (但し R' は前記と同じ） であり、

R⁴は、 イオン交換性基を有さない 1価の有機基である、

で示される構造単位 Bを有していてもよい。

上記式 （2) において、 >NR' (2価の基 X ²) における R' は、 前記式

( 1 ) と同様、 水素原子またはイオン交換性基を有していない 1価の有機基であ リ、 当該有機基の具体例としては、 式 （1 ) において例示したものと同じものを 挙げることができる。

また、 基 R⁴は、 イオン交換性基を有さない 1価の有機基であれば特に限定さ れるものではないが、 一般には、 炭素数 1〜30、 特に炭素数 1〜20の有機基 であることが好ましい。 このような有機基の具体例としては、 メチル基、 ェチル 基、 プロピル基、 ブチル基、 へキシル基、 2—ェチルへキシル基、 イソデシル基、 n—ラウリル基、 シクロへキシル基、 イソポルニル基等のアルキル基； 2—ヒド ロキシェチル基、 2又は 3—ヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシブチル基等 の水酸基置換アルキル基： 2—クロ口ェチル基等のハロゲン原子置換アルキル &；下記式：

一 (C H 2 C H ₂0) _n-CH₃

あるいは

一 (CH₂CH (CH₃) O) _m-CH₃

で示される末端がアルキル基で封鎖された鎖状エーテル基 （但し、 nは 1〜9、 mは 1〜6の整数） ：下記式：

C 0

一一一 (C H 2 C H ₂0) _n-H

¾ し、 Iよx Y RccllIll

― (CH₂CH (CH₃) O) _m-H

で示される末端に水酸基を有する鎖状エーテル基 （但し、 nは 1〜9、 mは 1 ~

6の整数） ； テトラヒドロフルフリル基、 グリシジル基等の環状エーテル構造を 有す基；などが例示される。

さらに、 本発明において用いる架橋型 （メタ） アクリル系イオン交換樹脂は、 架橋構造を有することに関連して、 架橋構造単位を有しており、 このような架橋 構造単位として、 例えば下記式 （3) ；

3

³ (3)

2 式中、 R³は、 水素原子又はメチル基を表し、

X³は、 O又は N R' (但し R' は前記と同じ） であり、

Y²は、 架橋鎖となっている 2価の有機基である、

で示される構造単位 C (架橋構造単位） を有している。

かかる式 （3) において、 >N R' (2価の基乂²) における R' は、 前記式 ( 1 ) と同様、 水素原子またはイオン交換性基を有していない 1価の有機基であ リ、 当該有機基の具体例としては、 式 （1 ) において例示したものと同じものを 挙げることができる。 また、 架橋鎖である 2価の有機基 Y²は、 前記式 （ 1 ) に おける基 Y ¹として例示された基と同様である。

上記のような構造単位 A~Cを有する架橋型 （メタ） アクリル系イオン交換樹 脂は、 これら構造単位が任意の順番で配列されていてよく、 また各構造単位がそ れぞれ単一の構造を有するものであってもよいし、 各構造単位として、 それぞれ、 複数種の構造単位を有していてもよい。 また、 これらの構造単位 A〜Cの合計を 1 としたとき、 構造単位 A (イオン交換性構造単位） を 0. 05~0. 9995、 特に 0. 1 0〜0. 999、 最も好ましくは 0. 30〜0. 99の割合で含有し、 構造単位 Bを 0〜0. 9495、 特に 0~0. 80、 最も好適には 0 ~ 0. 60 の割合で含有し、 構造単位 C (架橋構造単位） を 0. 0005〜0. 950、 特 に 0. 00 1〜0. 50、 最も好ましくは 0. 0 1〜0. 30の割合で含有して いるのがよい。

また、 本発明で用いる架橋型 （メタ） アクリル系イオン交換樹脂は、 必要に応 じて （メタ） アクリル系以外の構造単位 （ （メタ） アクリル系以外の重合性単量 体に基づく構造単位） 、 例えば （メタ） アクリル系以外のビニル系構造単位を含 有していてもよいが、 このような他の構造単位の割合は、 上記構造単位 A、 B及 び Cの合計を 1に対して、 1以下、 より好ましくは 0. 5以下、 さらに好ましく は 0. 1以下である。

上述した各種の構造単位を有する架橋型 （メタ） アクリル系イオン交換樹脂は、 特に制限されるものではないが、 一般に、 上記構造単位 A、 B及び Cに対応する (メタ） アクリル酸誘導体系の重合性単量体を、 前述した量割合を満足する量で 含む単量体混合物を重合させることにより得ることができる。

例えば、 構造単位 A及び Bに対応する （メタ） アクリル酸誘導体系重合性単量 体としては、 以下のものを例示することができる。

—構造単位 A (イオン交換性構造単位） に対応する重合性単量体一

(a) カチオン交換性基を有する単量体

2 - (メタ） アクリルアミ ド一 2—メチルプロパンスルホン酸、 3—スル ホプロパン （メタ） ァクリレート、 1 0—スルホデカン （メタ） ァクリレ 一卜及びこれらに対応する塩等のスルホン酸系単量体；

2— （メタ） ァクリロイルェチルフタル酸、 2— （メタ） ァクリロイルェ チルコハク酸、 2— （メタ） ァクリロイルェチルマレイン酸、 2— （メタ） ァクリロイルェチルー 2—ヒ ドロキシェチルフタル酸、 1 1 — (メタ） ァク リロイルォキシデシルー 1， 1 ージカルポン酸、 4一 （メタ） ァクリロイル ォキシェチルトリメリット酸及びこれらに対応する塩等のカルボン酸系単量 体；

2 - (メタ） ァクリロイルォキシェチル ジハイ ドロジェンフォスフエ一 卜、 2— (メタ） ァクリロイルォキシェチル フエニル ハイ ドロジェンフ ォスフェート、 1 0 - (メタ） ァクリロイルォキシデシル ジハイ ドロジェ ンフォスフェート、 6 - (メタ） ァクリロイルォキシへキシル ジハイ ド口 ジェンフォスフェート、 2— （メタ） ァクリロイルォキシェチル 2—プロ モェチル ハイ ドロジェンフォスフエ一ト及びこれらに対応する塩等のリン 酸系単量体：

( b ) ァニオン交換性基を有する単量体

N , Nージメチルアミノエチル (メタ) ァクリレ- -卜

N , Nージェチルァミノェチル (メタ) ァク レー -卜

N , Nージメチルァミノェチル (メタ) ァクリレー -卜 ■ メチルクロライ ド

½π.、

Ν , Ν—ジェチルアミノエチル （メタ） ァクリレート ■ メチルクロライ ド 一構造単位 Bに対応する重合性単量体一

下記の （メタ） ァクリレート類。

メチル (メタ） ァクリレート、

ェチル (メタ） ァクリレート、

イソプロピル （メタ） ァクリレート、

テ卜ラヒ ドロフルフリル (メタ） ァクリレート、

グリシジル (メタ） ァクリレート、

2—ヒ ドロキシェチル （メタ） ァクリレー卜、

2—ヒ ドロキシプロピル （メタ） ァクリレート、

3—ヒ ドロキシプロピル （メタ） ァクリレート、

2 , 3—ジヒ ドロキシブチル （メタ） ァクリレート、

2 , 4ージヒドロキシブチル （メタ） ァクリレート、

2—ヒ ドロキシメチルー 3—ヒドロキシプロピル （メタ） ァクリレート 2 , 3， 4一トリヒ ドロキシブチル （メタ） ァクリレート 2 , 2—ビス (ヒ ドロキシメチル) — 3—ヒ ドロキシプロピル (メタ） ァ クリレー卜、

2 , 3， 4 , 5—テ卜ラヒ ドロキシペンチル （メタ） ァクリレート、 ジエチレングリコールモノ (メタ） ァクリレート、

トリエチレングリコールモノ (メタ） ァクリレート、

テトラエチレングリコールモノ （メタ） ァクリレー卜、

ペンタエチレングリコールモノ (メタ） ァクリレート等。

また、 構造単位 C (架橋構造単位） に対応する重合性単量体は、 前記式 （3 ) における構造単位中の基 Y ³ (架橋鎖） に、 更に (メタ) アクリル基と共重合可 能な重合性基が一つ又は複数結合した単量体であり、 多官能の （メタ） アクリル 酸誘導体系重合性単量体であり、 架橋剤として作用する。 当該単量体としては、 以下のものを例示することができる。

一構造単位 C (架橋構造単位） に対応する重合性単量体一

エチレングリコールジ （メタ） ァクリレー卜、

ジエチレングリコールジ (メタ） ァクリレート、

トリエチレングリコールジ (メタ） ァクリレート、

テトラエチレングリコールジ （メタ） ァクリレート、

ノナエチレングリコールジ (メタ） ァクリレート、

テトラデカエチレングリコールジ （メタ） ァクリレート、

ブチレングリコールジ (メタ) ァクリレー卜、

ネオペンチルグリコールジ （メタ） ァクリレート、

プロピレングリコールジ (メタ） ァクリレート、

1， 3—ブタンジオールジ （メタ） ァクリレート、

1 , 4一ブタンジオールジ （メタ） ァクリレート、

1 6—へキサンジオールジ （メタ） ァクリレート、

1 . 9—ノナンジオールジ （メタ） ァクリレート、

1 . 1 0—デカンジオールジ （メタ） ァクリレート、

グリセリンジ （メタ） ァクリレート、

トリメチロールプロパントリ (メタ） ァクリレート、 メチレンビス (メタ） アクリルアミド、

へキサメチレンジ (メタ） ァクリルアミ ド等。

上述した構造単位 A、 B及び Cに対応する （メタ） アクリル酸誘導体系の重合 性単量体は、 それぞれ、 1種単独で使用されてもよいし、 或いは 2種以上を併用 することもでき、 これらは、 各構造単位 A〜Cの量比が前述した範囲内となるよ うな量で使用される。 また、 必要に応じて、 （メタ） ァクリル系以外のビニル系 構造単位に対応する他の重合性単量体 （例えば、 N—ビニルピロリ ドン、 酢酸ビ ニル、 メチルビ二ルケトン等） を併用して共重合させることもできる。

上記のような重合性単量体を重合させる方法は特に制限され »ものではないが、 一般には、 重合性単量体混合物の溶液に熱重合開始剤を配合しておき、 加熱する 手法が好ましい。 当該熱重合開始剤としては、 ベンゾィルパーオキサイド、 t 一 ブチルパーォキシ一 2—ェチルへキサノエート、 t一ブチルパーォキシジカーボ ネート、 ジィソプロピルパ一ォキシジカーボネート、 ジラウロイルパーォキサイ ド、 t—プチルヒドロペルォキシド、 クメンヒドロペルォキシド、 過酸化ジ t 一 ブチル、 過酸化ジクミル、 過酸化ジァセチル等の有機過酸化物が特に好適である。 重合開始剤の量は、 上述した重合性単量体の合計 1 0 0質量部に対して、 0 . 1 〜 2 0質量部、 特に 0 . 5〜 1 0質量部程度が好適である。

また、 重合性単量体同士の混和性を向上させるために、 上記の単量体混合物の 溶液には、 水、 アルコール等の溶剤を加えることもでき、 ジブチルフタレート、 ジォクチルフタレート、 ジメチルイソフタレート、 ジブチルアジペート、 トリェ チルシトレー卜、 ァセチルトリプチルシトレート、 ジブチルセバゲート、 ジベン ジルエーテル等の可塑剤を配合することもできる。

本発明において、 上述した重合性単量体を重合させて得られる架橋型 （メタ） ァクリル系イオン交換樹脂を用いてイオン交換膜 6を製造するには、 重合性単量 体混合物及び熱重合開始剤などを含む重合性溶液を、 補強材ゃ支持材として機能 する多孔質基材と接触させ、 該多孔質基材の空隙部に該重合性溶液を浸透させた 状態で重合を行えばよい。 このような多孔質基材を用いることにより、 保管、 使 用時等における破損等を防止するための高い強度と、 使用時の皮膚形状に対する 良好な追随性を得るための柔軟性を両立させることが極めて容易である。 多孔質基材としては、 特に制限されるものではないが、 一般に、 紙、 織布、 不 織布、 多孔質延伸フィルム等が使用される。 特に、 薄くかつ機械的強度の高いィ オン交換膜 6を得ることができるという点で （即ち、 効率良く薬剤の投与が可能 であり、 且つ破損を有効に防止するという点で） 、 不織布又は多孔質延伸フィル 厶を多孔質基材として用いることが好ましく、 最も好適には、 多孔質延伸フィル ムを多孔質基材として用いることがよい。

当該多孔質延伸フイルムは、 表裏を連通する細孔を多数有するものであり、 高 い強度と柔軟性を両立させるために、 熱可塑性樹脂からなるものであることが好 ましい。 このような熱可塑性樹脂としては、 エチレン、 プロピレン、 1 —ブテン、 1一ペン亍ン、 1 一へキセン、 3—メチル一1 ーブテン、 4ーメチルー 1一ペン テン、 5—メチルー 1一ヘプテン等の 一才レフインの単独重合体または共重合 体からなるポリオレフイン樹脂；ポリ塩化ビニル、 塩化ビニルー酢酸ビニル共重 合体、 塩化ビニル一塩化ビニリデン共重合体、 塩化ビニルーォレフィン共重合体 等の塩化ビニル系樹脂；ポリテトラフルォロエチレン、 ポリクロ口トリフルォロ エチレン、 ポリフッ化ビニリデン、 テトラフルォロエチレン一へキサフルォロプ 口ピレン共重合体、 テ卜ラフロォロエチレン一ペルフロォ口アルキルビニルエー テル共重合体、 テトラフルォロエチレン一エチレン共重合体等のフッ素系樹脂； ナイロン 6、 ナイロン 6 6等のポリアミ ド樹脂；ポリイミ ド樹脂：などを例示す ることができるが、 機械的強度、 柔軟性、 化学的安定性、 耐薬品性に優れること からポリオレフイン樹脂、 中でも、 ポリエチレン、 ポリプロピレンが特に好まし く、 ポリエチレンが最も好ましい。

上記のような熱可塑性樹脂からなる多孔質延伸フィルムの性状は、 特に限定さ れないが、 薄くかつ強度に優れ、 さらに電気抵抗も低いイオン交換膜を得るとい う点で、 孔の平均孔径が 0 . 0 0 5〜5 . 0〃m、 好ましくは 0 . 0 1 〜 2 . 0 U _m 最も好ましくは、 0 . 0 2〜 0 . 2〃 mの範囲にあるのがよい。 なお、 こ の平均孑 L径はバブルポイント法によって測定される値である。 同様の見地から、 多孔質フイルムの空隙率は 2 0 ~ 9 5 o/o、 好ましくは 3 0〜 9 0 %、 最も好まし くは 3 0〜 6 O o/oの範囲にあるのがよい。 また、 用いる多孔質延伸フィルムの厚 みは、 イオン交換膜 6が後述するような厚さとなるように、 5〜 1 4 0 U m、 好 ましくは 1 0〜 1 2 0 m、 最も好ましくは 1 5 - 5 5 μ mの範囲にあるのがよ い。 このような多孔質延伸フイルムを多孔質基材として用いた場合、 得られるィ オン交換膜 6の厚さは、 該多孔質延伸フィルムの厚さ + 0〜 2 0 m程度の厚さ にな 。

上記のような熱可塑性樹脂からなる多孔質延伸フィルムは、 例えば特開平 9一 2 1 2 9 6 4号公報、 特開 2 0 0 2 - 3 3 8 7 2 1号公報等に記載の方法によつ て得ることができる。 具体的には、 熱可塑性樹脂に対し有機液体を混合してシ一 ト若しくはフィルム状に成形した後に有機液体を溶剤によって抽出することによ リ、 或いは、 熱可塑性樹脂に対し無機フィラー及び Z又は有機フィラーを充填し たシートを延伸することにより得ることができる。 また、 このような多孔質延伸 フィルムは、 市販品 （例えば、 旭化成 「ハイポア」 、 宇部興産 「ユーポア」 、 東 燃タピルス 「セテラ」 、 三菱化学 「ェクセポール」 、 三井化学 「ハイレット」 等） として入手することも可能である。

多孔質基材として使用される不織布としては、 乾式法及び湿式法によって製造 されるものが特に制限されることなく使用できる。 該不織布の材質としては、 例 えばポリエステル繊維、 ポリプロピレン繊維、 ポリアミ ド繊維、 ナイロン繊維、 アクリル繊維、 レーヨン繊維、 ビニロン繊維、 ポリウレタン繊維等を用いること ができる。 このような不織布の性状は、 特に限定されないが、 薄くかつ強度に優 れ、 さらに電気抵抗も低いイオン交換膜を得るという点で、 目付量 2 0〜 1 0 0 g / m ² _N 見かけ上の厚さ 3 0〜 2 5 0 mであることが好ましい。 該不織布を 基材として用いた場合、 通常、 イオン交換膜の厚さは、 基材として用いた不織布 の見かけ上の厚さ ± 0〜一 3 0 μ m程度の厚さになる。 上述した多孔質基材に重合性溶液を接触させる方法としては、 該多孔質基材の 有する空隙部に重合性溶液が浸透する限り特に限定されないが、 一般的には、 塗 布、 スプレー、 浸漬などが採用される。 重合性溶液を塗布あるいはスプレーする 場合には、 多孔質基材の空隙部に該溶液が良好に充填されるように、 減圧下で両 者を接触さたり、 接触後に加圧処理を行なうなどの方法を採用してもよい。 多孔質基材の空隙部に重合性溶液が空隙部に浸透し充填されている状態での重 合は、 このような多孔質基材を、 ポリエステルフィルム等の表面が平滑なフィル ムに挟んで加圧しながら常温から昇温して行うことが好適である。 フイルムで挟 みながら重合することによリ、 環境中の酸素の影響による重合阻害が防止でき、 かつ、 重合後の表面を平滑なものとすることができる。 重合条件は、 使用した重 合開始剤の種類や用いた単量体の組成等に応じて適宜決定すればよく、 一般的に は 8 0~ 1 20°C程度に加熱した状態を 5分〜 1 0時間程度保持すればよい。 上記のような方法によリ得られるイオン交換膜 6に含まれるイオン交換樹脂の 割合 （充填率） は、 用いた多孔質基材の空孔率及び用いた重合性溶液中に占める 非重合性成分の量によって異なるが、 一般的には、 膜の乾燥重量当り、 5〜 9 5 質量％の範囲であり、 特に薬剤イオンの透過を容易にして、 かつイオン交換膜の 強度を高めるために、 1 0〜 9 0質量％の範囲、 特に 20〜 6 0質量％の範囲に 調整されていることが好ましい。

また、 このようなイオン交換膜 6中に含まれる前記イオン交換基 Zの量が、 ィ オン交換容量で 0. 1 ~ 8. Omm o I Zg、 特に 0. 2~ 5. 0 mm o I / g のものであるのが好ましい。 イオン交換容量が高いほどイオン交換膜 6の電気抵 抗値が低くなリ定電圧での薬剤投与量が大きくなる。 しかしながら、 イオン交換 容量が 5. Ommo I を超えるものは製造が困難となり、 8. Ommo I / gを上回るものは実質的に製造が不可能である。

またイオン交換膜 6においては、 乾燥により電気抵抗が増大しないように、 あ る程度の含水率を有しているのがよく、 例えば、 5〜 90<½程度、 特に 1 0<½以 上の含水率を有していることが好ましい。 このような範囲の含水率を得るために は、 架橋型 （メタ） アクリル系イオン交換樹脂中に導入されているイオン交換基 Zの種類、 イオン交換容量及び架橋度等により制御することができる。 さらに目 的薬剤の高い投与量を得るためには、 イオン交換膜 6の固定イオン濃度は、

0. 5〜 1 5. 0 mm o I g—水であることが好ましい。

さらに、 本発明のイオン卜フォレーシス装置に用いるイオン交換膜 6の膜厚は、 多孔質延伸フィルムを多孔質基材としている場合、 好ましくは 5〜 1 50 t m、 よリ好ましくは 1 0〜 1 30 m、 最も好ましくは 1 5~ 60 mの範囲にある のがよく、 また、 不織布を多孔質基材としている場合には、 好ましくは 30〜 2 5 0〃m、 より好ましくは 5 0〜 2 0 0 mの範囲にあるのがよい。 イオン交 換膜 6が厚い方が物理的な強度が高くなリ、 一方で、 薄い方が生体表面への追従 性に優れ、 かつイオン交換膜 6の電気抵抗も低いものとなる。

また、 本発明のイオントフォレーシス装置において、 イオン交換膜 6が直接皮 膚等の生体表面に接するように使用する場合には、 良好な密着性を確保するため に、 このィォン交換膜 6が平滑であることが好ましい。

尚、 本発明に用いるイオン交換膜 6は、 イオン交換性基が結合している （メ タ） アクリル系構造単位を有する架橋型の （メタ） アクリル系樹脂をイオン交換 樹脂として使用している限り、 前述した方法以外の方法で製造されたものであつ てもよく、 例えば前述した重合性溶液を用いてキャスト法により製造してもよい し、 あるいはイオン交換性基を有さない架橋型の （メタ） アクリル系樹脂を用い て膜を製造し、 その後、 公知の方法でこの膜にイオン交換性基を導入することも できる。

(対極構造体 2 )

本発明のイオン卜フォレーシス装置において、 対極構造体 2は、 作用極構造体 1における作用極 4の対極となる電極 （対極） 4 ' を備えており、 通常のイオン トフォレーシス用装置において対極となる電極を含む部分に使用される構造を何 ら制限されることなくとリ得る。 即ち、 対極構造体 2は、 電極 （対極 4 ' ) その ものであってもよいし、 イオン導電性のゲル、 多孔質フィルム或いは織布などか らなるシート上に電極 （対極 4 ' ) を配置した構造、 さらには多孔質フィルムを 基材としたイオン交換膜あるいはその他のイオン交換膜上に電極 （対極 4 ' ) を 配置した構造などであってよい。 好適には、 図 1に示されているように、 対極 4 ' 、 イオン性電解質を含有する電解質含有部 9及びイオン交換膜 1 0がこの順 番に積層され、 イオン交換膜 1 0を生体界面上に配置する構造であることが好ま しい。 この場合、 イオン交換膜 1 0は、 前述した多孔質基材と架橋型 （メタ） ァ クリル系イオン交換樹脂を用いて形成されたイオン交換膜であってもよいし、 そ れ以外のイオン交換膜 （例えばスチレン系イオン交換樹脂を用いたイオン交換 膜） であっても良いが、 機械的強度に優れる点で、 多孔質延伸フィルムを多孔質 基材として用いて形成されたイオン交換膜であることが好ましい。 また、 イオン 交換膜¹ 0は、 目的薬剤の薬効イオンと同極性あるいは反対極性のイオンのいず れを選択的に透過させるもののいずれであっても良いが、 好適には、 目的薬剤が 生体から対極構造体へ透過するのを防ぐために、 目的薬剤の薬効イオンと反対極 性のイオンを選択的に透過させるものであることが好ましい。

また、 対極構造体 2における電解質含有部 9としては、 イオン性の電解質を水、 エタノールなどの溶剤に溶解させた溶液そのもの、 該溶液とポリビニルアルコ一 ルゃポリビニルピロリ ドンなどを混合して得られるゲル、 あるいは該溶液を多孔 質フィルム、 ガーゼなどに含浸させたものなどが使用可能である。 イオン性の電 解質には、 塩化ナトリウム、 塩化カリウムなど水、 エタノールなどの溶媒に溶解 してイオン性を示す物であれば何ら制限されることなく使用できる。

さらに、 対極構造体 2では、 作用極構造体 1の場合と同様に、 対極 4 ' とィォ ン交換膜 1 0との間にさらにイオン交換膜が設けられていてもよいし、 イオン交 換膜 1 0と生体界面との間にイオン導電性のゲルや多孔質フィルムや織布などか らなるイオンが通過可能なシートなどが設けられていてもよいし、 さらには、 対 極 4 ' と最近接するイオン交換膜との間にイオン導電性ゲルやイオン性電解質溶 液、 さらにはイオン性電解質溶液を含浸させた多孔質フイルムや織布を設けるこ ともできる。

(電源部 3 )

本発明のイオントフォレーシス装置における電源部 3には、 通常のイオントフ ォレーシス装置にて使用される電源部が何ら制限されることなく使用可能である。 作用極構造体 1、 対極構造体 2、 電源部 3が独立している場合には、 バッテリー や系統電源と接続可能な外部電源が使用でき、 この場合には、 電圧あるいは電流 安定化システムや、 パルス電流を印加するためのシステムなどの電源制御システ ムを併せ持つことが好ましい。

本発明のイオン卜フォレーシス装置を携帯用のものとする場合には、 電源とし て電池を使用することが好ましい。 該電池としては、 コイン型の酸化銀電池、 空 気亜鉛電池、 リチウムイオン電池などが挙げられる。 このような小型電池を電源 として用いることにより、 例えば図 3に示すような、 作用極構造体 1、 対極構造 体 2、 電源部 3を一つの外装材料 1 2の中に組み込んだ、 小型で持ち運び容易な イオントフォレーシス装置とすることができる。 なお、 このような携帯型のィォ ントフォレーシス装置とするときには、 外装材としても、 柔軟性の高い樹脂ゃゴ 厶を用いることにより、 皮膚形状に対する高い追随性が得られ、 より好ましい。 本発明のイオントフォレーシス用装置の使用方法は特に限定されるものではな く、 公知の方法に従って使用すればよく、 一般には、 作用極構造体 1 と対極構造 体 2とを薬剤の浸透対象である生体表面に密着させ、 ついで電源部 3から電圧を かけて電流を流せばよい。 この場合、 作用極構造体 1におけるイオン交換膜 6を 薬剤含有部 5と生体表面の間に位置するように配設することによリ、 薬剤含有部 6中に存在するイオン性薬剤から生ずる薬理効果を有するイオンがイオン交換膜 6を通り生体内に浸透する。

<実施例 > 本発明を更に具体的に説明するため、 以下、 実施例及び比較例を掲げて説明す るが、 本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 尚、 実施例および比 較例に示すイオン交換膜の特性は、 以下の方法によリ測定した値を示す。

( 1 ) イオン交換容量、 含水率及び固定イオン濃度；

イオン交換膜を 1 (mo l Z I ) HC I水溶液に 1 0時間以上浸潰した。 その 後、 陽イオン交換膜の場合には、 1 (mo l Z I ) N a C I水溶液で水素イオン 型をナトリウムイオン型に置換させ、 遊離した水素イオンを水酸化ナトリウム水 溶液を用いて電位差滴定装置 （COMT I T E— 900、 平沼産業株式会社製） で定量した （Amo I ) 。 一方、 陰イオン交換膜の場合には、 1 (mo I Z I ) N a N03水溶液で塩化物イオン型を硝酸イオン型に置換させ、 遊離した塩化物 イオンを硝酸銀水溶液を用いて電位差滴定装置 （COMT I T E—900、 平沼 産業株式会社製） で定量した （Amo I ) 。

次に、 同じイオン交換膜を 1 (mo l Z I ) H C I水溶液に 4時間以上浸潰し、 イオン交換水で十分水洗した後、 膜を取り出しティッシュペーパー等で表面の水 分を拭き取り湿潤時の重さ （Wg) を測定した。 次に膜を 60°Cで 5時間減圧乾 燥させその重量を測定した （D g) 。 これらの測定値に基づいて、 イオン交換容 量、 含水率及び固定イオン濃度を下記式により算出した。

イオン交換容量 = A X 1 00 O/D [mmo I Zg—乾燥重量]

含水率 = 1 00 X (W— D) D[%]

固定イオン濃度 ==イオン交換容量 Z含水率 X 1 00 [mm o I Zg—水]

(2) 膜抵抗

白金黒電極を備えた 2室セル中にイオン交換膜を挟み、 イオン交換膜の両側に 3 (mo I / I ) 硫酸水溶液を満たし、 交流ブリッジ （周波数 1 000サイクル Z秒） により 25°Cにおける電極間の抵抗を測定し、 該電極間の抵抗とイオン交 換膜を設置しない場合の該電極間の抵抗の差により求めた。 上記測定に使用する 膜は、 あらかじめ 3 (mo I / I ) 硫酸水溶液中で平衡にしたものを用いた。

(3) 仮想皮膚系での薬剤透過量

1 0質量％のポリビニルアルコール （日本合成製 NH— 20) の水溶液を用い、 溶媒除去後のポリビニルアルコールの膜厚が 6 mとなるようにテフロンシート 上に塗布し、 その後、 1 50°Cで 1 0分間乾燥して水を除去して仮想皮膚を得た。 次いで、 ろ紙 （アドバンテック製化学分析用ろ紙 5G) 及び該仮想皮膚と測定対 象とするイオン交換膜、 薬剤の電極への到達を防ぐ保護イオン交換膜を図 2に示 すセルに設置し、 薬液室に所定濃度の薬剤の水溶液を満たし、 仮想皮膚室には、 0. 9質量％の塩化ナトリウム水溶液、 2つの電極室には 0. 1 (mo l Z l ) 乳酸ナトリウム水溶液を満たした。

なお、 保護イオン交換膜には、 測定対象のイオン交換膜が陽イオン交換膜の場 合には、 比較例 1で得られた陰イオン交換膜を用い、 測定対象が陰イオン交換膜 の場合には比較例 2で得られた陽イオン交換膜を用いた。

次いで、 セルを 25°Cに保ったまま薬液室と仮想皮膚室を攪拌しながら、 所定 の定電流密度または定電圧で 3時間通電した。 通電終了後、 直ちに仮想皮膚室の 液を抜き取って液体クロマトグラフィ一にて薬剤量を測定した。 同様の操作を通 電を行わずに実施してブランク値を測定し、 通電した場合の薬剤量との差を計算 して薬剤透過量とした。

(4) 生体皮膚系での薬剤透過量

仮想皮膚 （ポリビニルアルコールのキャスト膜） の代わりに生体皮膚として、 ミニブタ （Yucatane Micropig、 5ヶ月齢、 メス) の背部皮膚を用い、 仮想皮膚 系と同じ方法で生体皮膚系での薬剤透過量を測定した。 製造例 1 ：

下記処方により、 各成分を混合して重合性単量体組成物 （重合性溶液） を調製 した。

80%の N—ジメチルァミノェチルメタクリレート ■ メチルクロライ ド塩水溶液 37 g

ノナエチレングリコールジメタクリレート 26 g

ヒドロキシェチルメタクリレート 37 g

t一ブチルパーォキシェチルへキサノエート 3 g

この組成物 1 O O gを 500m lのガラス容器に入れ、 これに各 1 2 c m X 1 3 cmの多孔質延伸フィルム （重量平均分子量 25万のポリエチレン製、 膜厚 25 m、 平均孔径 0. 03 m、 空隙率 37 <½) を大気圧下、 25°Cで 1 0分 浸潰し、 この多孔質延伸フィルムの空隙部に重合性単量体組成物を浸透させた。 続いて、 上記多孔質延伸フィルムをガラス容器中から取り出し、 1 00 imの ポリエステルフィルムでこのフィルムの両側を被覆した後、 3 k gZ c m²の窒 素加圧下、 70°Cで 2時間、 次いで 90°Cで 3時間加熱重合して 4級アンモニゥ 厶型陰イオン交換膜を得た。

得られた陰イオン交換膜のイオン交換容量、 含水率、 固定イオン濃度、 膜抵抗、 膜厚を測定し、 その結果を表 1に示した。 製造例 2〜 4 ：

重合性単量体組成物を、 表 1に示した組成に代えた以外は製造例 1 と同様にし て陰イオン交換膜を製造した。 得られた膜の物性を表 1に示した。

製造例 5 ：

多孔質延伸フィルムを表 1に示した不織布に代えた以外は製造例 1と同様にし て陰イオン交換膜を製造した。 得られた膜の物性を表 1に示した。 製造例 6〜 8 ：

重合性単量体組成物を表 1に示した組成に代えた以外は製造例 1 と同様にして 陽イオン交換膜を製造した。 得られた膜の物性を表 1に示した。

【表 1】

暴多孔質基材

A :多孔質フィルム 重量平均分子量 25万のポリエチレン製、膜厚 25 μ m、平均孔径 0. 03 U m、空隙率 37 % B :不織布 ポリプロピレン ポリエチレン複合繊維、見かけ膜厚 1 80 /i m、目付量 70gZm2、空隙率 65%

• DMC ： N , N—ジメチルアミノエチルメタクリレート'メチルクロライド塩（80%水溶液）

• 9EG ：ノナエチレングリコールジメタクリレート

參 4EG ：亍トラエチレングリコ一ルジメタクリレート

• HEMA：ヒドロキシェチルメタクリレート

• P-1 M : 2—（メタ）ァクリロイルォキシェチル ジハイドロジェンフォスフェート

• PO ： tーブチルバ一ォキシェチルへキサノエ一ト

比較製造例 1 ：

下記処方によリ、 各成分を混合して重合性単量体組成物 （重合性溶液） を調製 した。

クロロメチルスチレン 380 g

ジビニルベンゼン 20 g

t—ブチルパーォキシェチルへキサノエ一卜 20 g

この重合性単量体組成物 420 gを 500m lのガラス容器に入れ、 これに各 20 cmx 20 cmの多孔質延伸フイルム （製造例 1で用いたものと同じ） を大 気圧下、 25°Cで 1 0分浸潰し、 この多孔質延伸フィルムに単量体組成物を含浸 させ、 その空隙部に単量体組成物を充填した。

続いて、 上記多孔質延伸フィルムを単量体組成物中から取り出し、 1 O O jWm のポリエステルフィルムでこのフィルムの両側を被覆した後、 3 k g/cm²の 窒素加圧下、

80°Cで 5時間加熱重合して膜状物を得た。 次いで、 得られた膜状物を 30質 量％卜リメチルァミン 1 0重量部、 水 5重量部、 ァセトン 5重量部よりなるアミ ノ化浴中、 室温で 5時間反応せしめて 4級アンモニゥ厶型陰イオン交換膜を得た。 比較製造例 2 ：

表 2に示す単量体組成物を、 比較製造例 1 と同様にして多孔質延伸フィルムに 充填した。 続いて、 このフィルムを単量体組成物中から取り出し、 1 O O jt mの ポリエステルフィルムで多孔質フィルムの両側を被覆した後、 3 k gZcm²の 窒素加圧下、 80°Cで 5時間加熱重合した。 次いで、 得られた膜状物を 98%濃 硫酸と純度 90%以上のクロロスルホン酸の 1 ： 1混合物中に 40°Cで 45分間 浸潰し、 スルホン酸型陽イオン交換膜を得た。 上記比較製造例 1及び比較製造例 2で得られたイオン交換膜についての各種物 性を製造例 1 と同様にして測定し、 その結果を表 2に示すとともに、 それぞれ市 販のイオン交換膜である、 ネオセプタ AMX [ (株） 徳山製] 、 ネオセプタ CM X [ (株） 徳山製] 及びナフイオン NR— 1 1 1 (デュポン社製） についての各 種物性も表 2に示した。 尚、 ネオセプタ AM X及びネオセプタ CM Xは、 架橋ポ リスチレン製のイオン交換膜であり、 ナフイオン N R— 1 1 1 は、 非架橋フッ素 樹脂系のイオン交換膜である。

【表 2】

拳多孔質膜

A:多孔質フィルム 重量平均分子量 25万のポリエチレン製、膜厚 25 i rn、平均孔経 0· 03 β m、空隙率 37% 參 CMS ： クロルメチルスチレン

参 St . - ： スチレン

暴 DVB ： ジビニルベンゼン

參 PO ： tーブチルバ一ォキシェチルへキサノエート

(実施例"！〜 5)

製造例 1〜 5で作製されたイオン交換膜 （被検膜） を使用し、 陰イオン性の薬 剤である、 デキサメタゾンリン酸エステルニナトリウム塩の 1 Ommo I ZL溶 液を、 図 2の試験装置の薬液室に充填し、 電流密度 0. 5mAZcm²の定電流 条件で仮想皮膚を用いた薬剤透過量を測定し、 その結果を表 3に示す。

(比較例 1 )

従来のイオン卜フォレーシスに使用される織布を基材とするイオン交換膜とし て、 陰イオン交換膜であるネオセプタ AMX (トクャマ製；膜物性は表 1に記 載） を用いた以外は、 実施例 1 と同様にして薬剤透過量を測定した。 結果を表 3 に示す。

(比較例 2)

スチレン系のイオン交換樹脂を有するイオン交換膜として、 比較製造例 1で製 造した陰イオン交換膜を用いた以外は、 実施例 1 と同様にして薬剤透過量を測定 した。 結果を表 3に示す。

(比較例 3)

測定対象イオン交換膜 （被検膜） を使用せず、 仮想皮膚のみを用いて実施例 1 と同様にして薬剤透過量を測定した。 結果を表 3に示した。

【表 3】

S^i]：デキサメタゾンリ ^エステルナトリウ^

(実施例 6、 比較例 4 5)

表 4に示すイオン交換膜 （被検膜） を使用し、 陰イオン性の薬剤としてデキサ メタゾンリン酸エステルニナトリウム塩の 1 Ommo I ZL溶液を用い、 電流密度 0. 5 mA/ c m ²の定電流条件で、 生体皮膚系での薬剤透過量を測定 した。 生体皮膚にはミニブタ （Yucatane Micropig, 5ヶ月齢、 メス） の背部皮 虜を使用した。 その結果を表 4に示す。

【表 4】

デキサメダノンリン酸エステルニナトリウム塩

(実施例 7 9、 比較例 6 9)

表 5に示すイオン交換膜 （被検膜） を使用し、 陽イオン性の薬剤としてリ ドカ イン塩酸塩の 1 Omm o I ZL溶液を用い、 電流密度 0. 5mAZ c m²の定電 流条件で薬剤透過量を測定した。 その結果を表 5に示す。 【表 5】

リドカイン

Claims

請求の範囲 0 一

1. X YZ 作用電極、 薬剤含有部ならびにイオン交換膜を備えた作用極構造 体、 (B) 前記作用電極と対極の電極を備えた対極構造体、 及び （C) 作用極構 造体と対極構造体とに電気的に結線された電源部からなり、 前記薬剤含有部に含 まれるイオン性の薬剤を、 イオン交換膜を通した電気泳動により生体に浸透させ るためのイオン卜フォレーシス装置において、

前記イオン交換膜は、 イオン交換性基が結合している （メタ） アクリル系構造 単位 Aを有している架橋型の （メタ） アクリル系樹脂をイオン交換樹脂として有 していることを特徴とするイオン卜フォレーシス装置。

2. 前記 （メタ） アクリル系構造単位 Aが、 下記式 （ 1 ) _:

(1)

式中、 R¹は、 水素原.子又はメチル基を表し、

X ¹は、 一 O—又は >NR， （但し R' は水素原子又はイオン交換性 基を有さない 1価の有機基を表す） であり、

Y ¹は結合手又は 2価の有機基であリ、

Zはイオン交換性基を示す、

で表される請求の範囲 1に記載のイオン卜フォレーシス装置。

3. 前記架橋型の (メタ) ァクリル系樹脂が、 さらに、 下記式 (2) ：

C〇

一一

X RCCRIIII

式中、 R²は、 水素原子又はメチル基を表し、

X²は、 一 O—又は >N R' (但し R' は、 前記と同じ） であり、 R⁴は、 イオン交換性基を有さない 1価の有機基である、 で示される構造単位 Bと、 下記式 （3) ：

R³

- o=c

X³ (3)

式中、 R³は、 水素原子又はメチル基を表し、

X³は、 一 Ο—又は >N R' (但し R' は前記と同じ） であり、

Y²は、 架橋鎖となっている 2価の有機基である、

で示される構造単位 Cとを有している請求の範囲 2に記載のイオントフォレーシ ス装置。

4. 前記架橋型の （メタ） アクリル系樹脂は、 前記構造単位 A〜Cの合計を 1 としたとき、 前記構造単位 Aを 0. 05~0. 9995、 前記構造単位 Bを 0 〜0. 9495、 前記構造単位を 0. 0005〜0. 95の割合で含有している 請求の範囲 3に記載のイオントフォトレーシス装置。

5. 前記イオン交換膜は、 前記イオン交換樹脂が、 多孔質基材の空隙部に充 填されたものである請求の範囲 1に記載のイオン卜フォレーシス装置。

6 . イオン交換性基が結合している （メタ） アクリル系構造単位 Aを有して いる架橋型の (メタ) ァクリル系樹脂をイオン交換樹脂として有しているイオン 卜フォレーシス用イオン交換膜。

7 . 前記イオン交換樹脂が、 多孔質基材の空隙部に充填されたものである請 求の範囲 1に記載のイオントフォレーシス用イオン交換膜。

8 . イオン交換性基を有する （メタ） アクリル酸誘導体を含む重合性単量体 組成物と架橋剤と重合開始剤とを含有してなる重合性溶液を、 多孔質基材に接触 させることにより、 該多孔質膜の有する空隙部に該重合性溶液を浸透させ、 つい で重合を行うことを特徴とするイオントフォレーシス用イオン交換膜の製造方法。