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WO2005073226A1 - Derives d’acylaminothiazole, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives d’acylaminothiazole, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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WO2005073226A1
WO2005073226A1 PCT/FR2005/000032 FR2005000032W WO2005073226A1 WO 2005073226 A1 WO2005073226 A1 WO 2005073226A1 FR 2005000032 W FR2005000032 W FR 2005000032W WO 2005073226 A1 WO2005073226 A1 WO 2005073226A1
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WO
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group
formula
compound
alkoxy
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/FR2005/000032
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English (en)
Inventor
Sylvie Baltzer
Viviane Van Dorsselaer
Original Assignee
Sanofi-Aventis
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    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof

Definitions

  • the present invention relates to acylaminothiazole derivatives, their preparation and their use in therapy.
  • the first subject of the present invention is compounds corresponding to the general formula (I):
  • Ri represents: either a C- ⁇ - 6 alkyl optionally substituted by one to three substituents chosen from a halogen, a trifluoromethyl, a hydroxy, a C ⁇ -6 alkoxy, a C 1-6 thioalkyl, a thiophene or a phenyl; either a C 3-7 cycloalkyl, a thiophene, a benzothiophene, a pyridinyl, a furanyl or a phenyl; the said phenyl groups being optionally substituted by one to three substituents chosen from a halogen atom, a C ⁇ -6 alkyl, a C ⁇ -6 alkoxy, a hydroxy, a methylenedioxy, a phenoxy or a benzyloxy or a trifluoromethyl;
  • R 2 and R ' 2 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy, a C ⁇ -3 alkoxy, a C ⁇ -3 alkyl, a C 3-7 cycloalkyl, a OC (O) -C ⁇ -6 alkyl group, or R 2 and R ' 2 together form an oxo group;
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C ⁇ -6 alkyl optionally substituted by a hydroxy, a C 1-6 cycloalkyl or a C ⁇ -3 alkoxy; either of R 4 or R 5 represents a group Z
  • R or R 5 represents a group -C (X) R 6 ;
  • G represents a single bond or a group -CH 2 -;
  • Y represents a single bond, an oxygen or sulfur atom, a CM alkylene group or -N (W) -, the -C ⁇ - alkylene- group being optionally substituted by a hydroxy or C ⁇ -3 alkoxy group;
  • W represents either a hydrogen atom or a C ⁇ -3 alkyl optionally substituted by a phenyl, or a phenyl;
  • a and B represent, independently of one another, a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, C ⁇ -3 alkyl, C ⁇ -3 alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or -O-CHF 2 ; provided that if Y is a single bond or an oxygen atom and if group Z is of the type
  • A is different from a hydrogen atom
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 6 represents a C- ⁇ -6 alkoxy, hydroxy or -NR7R8 group; the group C1-6 alkoxy being optionally substituted by a phenyl;
  • R 7 and Rs represent, independently of one another: either a hydrogen atom; or a C- ⁇ -6 alkyl group optionally substituted by a C 3-7 cycloalkyl, a C 3-7 cycloalkenyl, a C ⁇ -3 alkoxy, a phenyl, a morpholinyl or a pyridinyl; or a C 3- 7 cycloalkyl, C ⁇ -6 alkoxy or phenyl; the said C 3-7 cycloalkyl and phenyl groups being optionally substituted by one or two groups chosen from a halogen atom, a hydroxy group, C- ⁇ -3 alkyl or C ⁇ -3 alkoxy; or
  • R and R 8 with the nitrogen atom which carries them, form an aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine or benzopiperidine ring.
  • a first subgroup of compounds consists of the compounds for which R 1 represents a C1-6 alkyl or a phenyl optionally substituted by one to three halogen atoms.
  • a second subgroup of compounds is constituted by the compounds for which R 2 and R ′ 2 represent independently of one another a hydrogen atom, a hydroxy or R 2 and R ' 2 together form an oxo group.
  • a third subgroup of compounds is constituted by the compounds for which R 3 represents a C- ⁇ - 6 alkyl.
  • a fourth subgroup of compounds consists of the compounds for which: either of R or R 5 represents a group Z
  • R 4 or R 5 represents a group -C (X) R ⁇ ;
  • G represents a single bond
  • Y represents a single bond, an oxygen or sulfur atom, a C-alkylene group, more particularly methylene;
  • a and B represent, independently of one another, a hydrogen atom, a halogen atom, more particularly fluorine, a trifluoromethyl group, trifluoromethoxy; provided that if Y is a single bond or an oxygen atom and if group Z is of the type
  • A is different from a hydrogen atom;
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom;
  • R ⁇ represents a C-i-e alkoxy group, more particularly a methoxy or an ethoxy.
  • a sixth subgroup of compounds consists of the compounds for which: Ri represents a C ⁇ -alkyl, preferably an isopropyl or a tetf-butyl, or a phenyl substituted by two fluorine atoms; and / or R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxy and R ' 2 represents a hydrogen atom; and or
  • R 3 represents a C 1 - 4 alkyl, preferably a methyl, ethyl or propyl; and / or X represents an oxygen atom.
  • t and z can take the values from 1 to 7, a carbon chain being able to have from t to z carbon atoms, for example C ⁇ -3 a chain carbon which can have from 1 to 3 carbon atoms, C 3-6 a carbon chain which can have from 3 to 6 carbon atoms
  • a C ⁇ - 6 alkyl group represents a carbon chain of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, more particularly methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, preferably methyl, ethyl, propyl or isopropyl;
  • a divalent saturated, linear or branched alkyl group for example a C ⁇ -3 -alkylene group represents a divalent carbon chain of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, more particularly methylene, ethylene, isopropylene, propylene;
  • cyclic alkyl group for example, a C 3-7 group
  • cycloalkyle represents a cyclic carbon chain of 3 to 7 carbon atoms, more particularly a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, preferably a cyclopentyl or cyclohexyl ;
  • cycloalkenyl a mono- or polyunsaturated cyclic alkyl group
  • a C 3-7 cycloalkenyl group represents a mono- or polyunsaturated cyclic carbon chain of 3 to 7 carbon atoms, more particularly cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, preferably cyclopentenyl or cyclohexenyl;
  • the aromatic group is such that one of the carbon atoms in the aromatic ring can be replaced by a nitrogen atom in the position where there is no substituent A or B.
  • the compounds of general formula (I) may contain one or more asymmetric carbons. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including racemic mixtures, form part of the invention.
  • the carbon bearing R 2 and R ' 2 and / or the carbon bearing R 3 are asymmetric, the compounds of general formula (I) are preferred for which the carbon bearing R and R' 2 is of configuration (S) and / or the carbon carrying R 3 is of configuration (S).
  • the compounds of formula (I) can exist in the form of bases or of addition salts with acids. Such addition salts form part of the invention. These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids useful, for example, for the purification or isolation of the compounds of formula (I) also form part of the invention.
  • the compounds of general formula (I) can be in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • a second subject of the present invention is processes for the preparation of the compounds of formula (I).
  • protecting group is understood to mean a group making it possible to prevent the reactivity of a function or position, during a chemical reaction which may affect it, and which restores the molecule after cleavage according to methods known to those skilled in the art. Examples of protecting groups as well as methods of protection and deprotection are given, among others, in Protective groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2 nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York).
  • the compound of formula (I) can be obtained by peptide coupling of the 2-aminothiazole of formula (III) with the acylamino acid of formula (II) according to conditions known to those skilled in the art, for example in the presence of benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) or benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) and N-ethylmorpholine or N-methylmorpholine in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile or dichloromethane at a temperature which can range from 0 ° C. to ambient temperature.
  • benzotriazol-1-yloxytris pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate
  • benzotriazol-1-yloxy-tris dimethyl
  • the compound of formula (II) can be obtained by peptide coupling of the compound of formula (IV) with the protected acid of formula (V), in which Pg represents a protective group, for example a benzyl, according to methods known from 1 skilled in the art as described above. The compound thus obtained is then deprotected. In the case where the protection is a benzyl, the compound is previously hydrogenated in the presence of palladium on carbon in absolute ethanol at atmospheric pressure of hydrogen, at ambient temperature, to give the compound of formula (II).
  • the compound of formula (I) can be obtained by peptide coupling of the compound of formula (IV) with the amine of formula (VI), according to methods known to those skilled in the art, such as for example in the presence of hydroxybenzotriazole hydrate (HOBt) and 1- ethyl-3- (3-dimethylamino-propyl) carbodiimide hydrochloride (EDAC, HCl).
  • HOBt hydroxybenzotriazole hydrate
  • EDAC 1- ethyl-3- (3-dimethylamino-propyl) carbodiimide hydrochloride
  • the compound of formula (VI) can be obtained by peptide coupling of the 2-aminothiazole of formula (III) with the protected amine of formula (VII) in which Pg represents a protective group, for example an N-tert-butoxycarbonyl (Boc ), according to methods known to a person skilled in the art as described above.
  • Pg represents a protective group, for example an N-tert-butoxycarbonyl (Boc )
  • the compound thus obtained is then deprotected.
  • the protection is a Boc
  • the deprotection is carried out by acid hydrolysis, in the presence of gaseous hydrochloric acid dissolved in an anhydrous solvent or of trifluoroacetic acid, to give the compound of formula (VI).
  • the compounds of formula (I) in which R and R 'forms an oxo group can be obtained by oxidation of a compound of formula (I) in which R 2 or R' 2 represents a hydroxy group.
  • the reaction can be carried out according to conditions known to those skilled in the art, for example with the Dess Martin reagent.
  • These compounds can also be obtained by direct coupling of a keto acid of formula (IV), in which R 2 and R ′ 2 together form an oxo group, with an amine of formula (VI) according to the known conditions of the skilled person.
  • the methods for preparing such keto acids are known to those skilled in the art.
  • the compound of formula (III) can be obtained by reaction of an aldehyde of formula (VIII) in which R 5 is as defined above with the methyldichloroacetate of formula (IX) in which R ⁇ represents a C- ⁇ -6 alkoxy optionally substituted by a phenyl, and for example sodium methylate or ethylate at 0 ° C according to an adaptation of the process described by Takeda (Bull. Chem. Soc. JP, 1970, p. 2997) .
  • the mixture of products (X) and (XI) obtained is treated with thiourea in the presence for example of methanol or ethanol at reflux for 4 or 8 hours to give the compound of formula (III).
  • the compound of formula (III) in which R ⁇ representing a hydroxy can be obtained by hydrolysis of the above compounds for which R ⁇ represents a C ⁇ -6 alkoxy group optionally substituted by a phenyl, according to the conditions known to those skilled in the art.
  • the compound of formula (III) can be obtained by bromination of a ⁇ -keto-ester of formula (XIII), in which R 6 represents a C ⁇ -6 alkoxy optionally substituted by a phenyl, in order to obtain the compound of formula (XII), followed by a reaction with thiourea according to an adaptation of the process described by A. Barton et al. (JCS Perkin I, 1982, p.159) ,.
  • the ⁇ -keto-ester of formula (XIII) can be obtained by reaction of a ketone of formula (XIV) with a dialkylcarbonate of formula (XVI) in which R ⁇ represents a C1-6 alkoxy optionally substituted by a phenyl, according to a adaptation of the process described by L. Crombie et al. (JCS Perkin Trans I, 1987, p.323).
  • the ⁇ -keto-ester of formula (XIII) can also be obtained by reaction of an acid of formula (XV) activated by carbonyldiimidazole (CDI) with a malonate of formula (XVIa) in which R 6 represents a C ⁇ -6 alkoxy optionally substituted by a phenyl, according to an adaptation of the process described for example by DW Brooks et al. (Angew. Chem. Int. Ed., 1979, p.72).
  • the compound of formula (III) is obtained by peptide coupling of the compound of formula (XVII), in which R 5 or R represents a carboxylic group and Pg a protective group such as a Boc, with a compound of formula (XVIII) in the presence for example of HOBt and (EDAC, HCI).
  • the compound thus obtained is then deprotected according to the conditions known to a person skilled in the art.
  • the compound of formula (XVII), in which Pg represents a Boc can be obtained by protection of a compound of formula (III) in which R 4 or R 5 represents a group -C (O) R 6 and R 6 is a C ⁇ .
  • the compounds of formula (IV) in which R 2 or R ′ 2 represents a hydroxy can be prepared by adding trimethylsilyl cyanide to an aldehyde according to an adaptation of the method described by DA Evans et al. (JCS, Chem. Comm. 1973, p.55) or by the action of sodium nitrite on an alpha amino acid according to an adaptation of the method described by I. Shinn et al. (J. Org. Chem., 2000, p.7667).
  • the compounds of formula (XV) in which Y is of the type -C 1 - 4 alkylene- can for example be prepared according to an adaptation of the process described by Crow et al. (Austral. J. Chem., 1981, p.1037) or alternatively by a Suzuki reaction according to an adaptation of the method described by Chahen et al. (Synlett, 2003 p.1668).
  • the compounds of formula (XV) in which Y is a single bond can be prepared by a Suzuki reaction according to conditions known to those skilled in the art, for example according to the method described by Deng et al., Synthesis, 2003, p.337 or Meier et al., Synthesis, 2003, p. 551.
  • the compounds of formula (VIII) can be obtained by reduction of the compounds of formula (XV) according to the conditions known to those skilled in the art.
  • (2-Phenylthio) -0, N-dimethylnicotinamide may be obtained according to a method analogous to that described in step 1.2 of Example 1. From 20 g of 2-phenylthionicotinic acid, 21 is obtained, 9 g of a colorless oil which is used as is in the following.
  • LC / MS: MH + 275 NMR 300 MHz (CDCI 3 ) ⁇ ppm: 3.35 (broad s, 3H); 3.58 (br s, 3H); 7.35 (m, 3H); 7.50 (m, 2H); 7.60 (d, 2H); 8.40 (d, 1 H)
  • the (2-phenylthio) nicotinaldehyde can be obtained according to a method analogous to that described in step 1.3 of Example 1. From 21.9 g of (2-phenylthio) -O, N-dimethylnicotinamide (amide of Weinreb), obtained in step 2.1, and from 48 ml of a 1 M solution of lithium aluminum hydride in 300 ml of tetrahydrofuran, 16.6 g of a white solid are obtained. 300 MHz NMR (CDCI 3 ) ⁇ ppm: 7.18 (m, 1 H); 7.42 (m, 3H); 7.57 (m, 2H); 8.05 (d, 1H); 8.46 (d, 1H); 10.35 (s, 1H).
  • the methyl 2-amino-5- [2- (phenylthio) -3-pyridyl] thiazole 4-carboxylate can be obtained according to a method analogous to that described in step 1.4 of Example 1. From 16, 5 g of (2-phenylthio) nicotinaldehyde obtained in step 2.2, 11.2 g of methyl dichloroacetate and 150 ml of 0.5M sodium methylate in 300 ml of diethyl ether, 19 g of a solid are obtained pale yellow.
  • Methyl 2- [2- (S) -pentanoylamino] amino-5- [2- (phenylthio) 3-pyridyl] thiazole 4-carboxylate can be obtained according to a method analogous to that described in step 1.5 of the Example 1.
  • Methyl 2- ⁇ 2- (S) - [2- (S) -hydroxy- (3,3-dimethyl) butyrylamino] pentanoyl ⁇ amino-5- [2- (phenylthio) 3-pyridyl] thiazole 4-carboxylate can be obtained according to a method analogous to that described in step 1.6 of Example 1.
  • the methyl 2-amino-5- [2- (4'-trifluoromethyl) biphenyl] thiazole 4-carboxylate can be obtained according to a method analogous to that described in steps 1.2 to 1.4 of Example 1, starting from 26, 6 g of 4-trifluoromethyl-2-biphenylcarboxylic acid.
  • the Weinreb amide of this acid (28.2 g) is reduced to an aldehyde with lithium aluminum hydride to give ⁇ 3.7 g of a light yellow oil.
  • the aldehyde (18 g) is reacted with 10.3 g of methyl dichloroacetate in the presence of 144 ml of 0.5 M sodium methylate, then 4.7 g of thiourea in methanol at reflux. 16 g of a pale yellow solid are obtained.
  • LC / MS: MH + 379
  • Methyl 2- [2- (S) -pentanoylamino] amino-5- [2- (4'-trifluoromethyl) biphenyl] thiazole 4-carboxylate can be obtained according to a method analogous to that described in step 1.5 of l 'example 1.
  • Methyl 2- ⁇ 2 (S) - [2- (3,5-difluorophenyl) acetylamino] pentanoyl ⁇ amino-5- [2- (4'-trifluoromethyl) biphenyl] thiazole 4-carboxylate can be obtained according to a method analogous to that described in step 1.6 of Example 1.
  • - MH + is the value of the mass of the compound protonated by a hydrogen atom (mass of the compound + 1), determined by LC-MS.
  • the compounds of the invention have been the subject of pharmacological tests which have shown their interest as active substances in therapy.
  • ⁇ -amyloid peptide is a fragment of a more important precursor protein called APP (Amyloid Precursor Protein).
  • APP Amyloid Precursor Protein
  • the latter is produced and present in different cells of animal or human tissue.
  • protease-type enzymes leads to the formation of the ⁇ -A4 peptide which accumulates in the form of an amyloid plaque.
  • the two proteases responsible for the production of the amyloid peptide are known under the name of beta and gamma-secretases (olfe MS, Secretase targets for Alzheimer's disease: identification and therapeutic potential, J. Med. Chem., 2001, 44 (13): 2039-60).
  • the compounds of the present invention as an inhibitor of the production of the ⁇ -amyloid peptide ( ⁇ -A4) by inhibition of gamma secretase, can be used in the treatment of pathologies such as senile dementia, the disease d '' Alzheimer's, Down syndrome, Parkinson's disease, amyloid angiopathy and / or cerebrovascular disorders, frontotemporal dementias and Pick's disease, post-traumatic dementias, pathologies linked to neuroinflammation, Huntington's disease and Korsakov syndrome.
  • pathologies such as senile dementia, the disease d '' Alzheimer's, Down syndrome, Parkinson's disease, amyloid angiopathy and / or cerebrovascular disorders, frontotemporal dementias and Pick's disease, post-traumatic dementias, pathologies linked to neuroinflammation, Huntington's disease and Korsakov syndrome.
  • the tests were carried out according to the protocol described below.
  • the CHO-K1 line coexpressing the CT100 of APP and PS1 M146L clone 30-12 is used.
  • the line targets inhibition of gamma secretase.
  • Presenilin is linked to gamma-secretase activity (Wolfe MS, Haass C, The Role of presenilins in gamma-secretase activity, (J. Biol.
  • the products (15 ⁇ l) are tested at 10 ⁇ M DMSO 1% final and are incubated for 24-25 hours at 37 ° ⁇ Men presence of 5% C0 2 and 100% humidity. After this 24-25h incubation, the cell supernatants (100 ⁇ l) are transferred ered in ELISA plates, treated with the capture antibody 6E10 (6E10, epitope: aa1-17, INTERCHIM / SENETEK 320-10), to determine the level of amyloid peptides secreted by the cells in the presence of compounds according to the invention . A range of control peptide, “peptide 1-40”, synthetic at 5 and 10 ng / ml is treated in parallel. The ELISA plates are incubated overnight at 4 ° C.
  • the amount of attached peptide is detected indirectly in the presence of a competitor corresponding to the truncated peptide, peptide 1-28 coupled with biotin which is then detected by streptavidin coupled with alkaline phosphatase.
  • the substrate, p-Nitrophenyl Phosphate (pNPP FAST p-Nitrophenyl Phosphate, Sigma N2770) gives a soluble yellow reaction product readable at 405nm.
  • the reaction is stopped with a 0.1 M EDTA solution.
  • biotinylated peptide 1-28 are added to the 100 ⁇ l of cell supernatant and incubated for 30 minutes at room temperature .
  • the ELISA plates are then washed 3 times.
  • 100 ⁇ l of streptavidin-Alkaline Phosphatase (Interchim / Jackson ImmunoResearch Laboratories 016-050-084) are added per well and incubated for 1 hour at room temperature.
  • the plates are again washed then the alkaline phosphatase substrate (pNPP 1 mg / ml) is added at the rate of 100 ⁇ l per well.
  • these compounds can be used in the treatment of pathologies in which an inhibitor of the formation of the ⁇ -amyloid peptide ( ⁇ -A4) provides a therapeutic benefit.
  • pathologies are senile dementia, Alzheimer's disease, Down syndrome, Parkinson's disease, amyloid angiopathy, cerebrovascular disorders, frontotemporal dementias and Pick's disease, post dementias -traumatic, pathologies linked to neuro-inflammatory processes, Huntington's disease and Korsakov syndrome.
  • the use of the compounds according to the invention for the preparation of a medicament intended to treat the pathologies mentioned above forms an integral part of the invention.
  • the invention also relates to medicaments which comprise a compound of formula (I), or an addition salt of the latter with a pharmaceutically acceptable acid or else a hydrate or a solvate of the compound of formula (I).
  • medicaments which comprise a compound of formula (I), or an addition salt of the latter with a pharmaceutically acceptable acid or else a hydrate or a solvate of the compound of formula (I).
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of a compound according to the invention, or of a pharmaceutically acceptable salt, of a hydrate or of a solvate of said compound, and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration, the active principle of formula (I) above, its salt, its solvate or its possible hydrate, can be administered in unit administration form, in mixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules, chewing gum and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal administration forms, intratracheal,. intraocular ,. intrac ⁇ ale, by inhalation, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms and rectal or vaginal administration forms.
  • oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules, chewing gum and oral solutions or suspensions
  • sublingual, buccal administration forms intratracheal,. intraocular ,. intrac ⁇ ale, by inhalation, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms and rectal or vaginal administration forms.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, ointments or lotions.
  • a unit form of administration of a compound according to the invention in tablet form can comprise the following components:
  • the dose of active principle can vary between 0.1 mg and 200 mg per kg of body weight per day. Although these dosages are examples of an average situation, there may be particular cases where higher or lower dosages are appropriate, such dosages also belong to the invention. According to usual practice, the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the method of administration, the weight and the response of said patient.
  • Each unit dose may contain from 0.1 to 1000 mg, preferably from 0.1 to 500 mg, of active ingredient in combination with one or more pharmaceutical excipients. This unit dose can be administered 1 to 5 times a day so as to administer a daily dosage of 0.5 to 5000 mg, preferably 0.5 to 2500 mg.
  • the present invention according to another of its aspects, also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration of a compound according to the invention, a pharmaceutically acceptable salt or a hydrate of said compound.

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Abstract

Composé répondant à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente soit un C1-6 alkyle éventuellement substitué, soit un C3-7 cycloalkyle, un thiophène, un benzothiophène, un pyridinyle, un furanyle ou un phényle éventuellement substitué ; R2 et R’2 représentent indépendamment l’un de l’autre un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un hydroxy, un C1-3 alcoxy, un C1-3 alkyle, un C3-7 cycloalkyle, un groupe O-C(O)-C1-6 alkyle, ou R2 et R’2 forment ensemble un groupe oxo ; R3 représente un atome d’hydrogène, un C1-6 alkyle éventuellement substitué par un hydroxy, un C1-6 cycloalkyle ou un C1-3 alcoxy ; l’un ou l’autre de R4 ou R5 représente un groupe (Z) et l’un ou l’autre de R4 ou R5 représente un groupe -C(X)R6 ; G représente une liaison simple ou un groupe -CH2- ; Y représente une liaison simple, un atome d’oxygène, de soufre, un groupe C1-4 alkylène éventuellement substitué ou -N(W)- ; A et B représentent, indépendamment l’un de l’autre, un atome d’hydrogène, d’halogène, un groupe hydroxy, C1-3 alkyle, C1-3 alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy ou -O-CHF2 ; X représente O ou S ; R6 représente un groupe C1-6 alcoxy éventuellement substitué, hydroxy ou -NR7R8 ; R7 et R8 représentent, indépendamment l’un de l’autre : soit un atome d’hydrogène, soit un groupe C1-6 alkyle éventuellement substitué, soit un groupe C3-7 cycloalkyle éventuellement substitué, C1-6 alcoxy ou phényle éventuellement substitué ; ou R7 et R8, avec l’atome d’azote qui les porte, forment un cycle aziridine, azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine ou benzopipéridine ; à l’état de base, de sel d’addition à un acide ou d’hydrate. Application en thérapeutique.

Description

Dérivés d'acylaminothiazole, leur préparation et leur application en thérapeutique
La présente invention a pour objet des dérivés d'acylaminothiazole leur préparation et leur utilisation en thérapeutique.
On connaît déjà des composés dérivés d'acylaminothiazole, décrits dans les documents WO03/014095 A, WO2004/009565 A et WO2004/033439 A, inhibiteurs de la formation du peptide β-amyloïde (β-A4). Il existe toujours une nécessité de trouver et de développer des produits inhibiteurs de la formation du peptide β-amyloïde (β-A4). Les composés de l'invention répondent à ce but.
La présente invention a pour premier objet des composés répondant à la formule générale (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle, O)
Ri représente : soit un C-ι-6 alkyle éventuellement substitué par un à trois substituants choisis parmi un halogène, un trifluorométhyle, un hydroxy, un Cι-6 alcoxy, un C1-6 thioalkyle, un thiophène ou un phényle ; soit un C3-7 cycloalkyle, un thiophène, un benzothiophène, un pyridinyle, un furanyle ou un phényle ; les dits groupes phényle étant éventuellement substitués par un à trois substituants choisis parmi un atome d'halogène, un Cι-6 alkyle, un Cι-6 alcoxy, un hydroxy, un méthylènedioxy, un phénoxy ou un benzyloxy ou un trifluorométhyle ;
R2 et R'2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un hydroxy, un Cι-3 alcoxy, un Cι-3 alkyle, un C3-7 cycloalkyle, un groupe O-C(O)-Cι-6 alkyle, ou R2 et R'2 forment ensemble un groupe oxo ; R3 représente un atome d'hydrogène, un Cι-6 alkyle éventuellement substitué par un hydroxy, un C1-6 cycloalkyle ou un Cι-3 alcoxy ; l'un ou l'autre de R4 ou R5 représente un groupe Z
Figure imgf000003_0002
et l'un ou l'autre de R ou R5 représente un groupe -C(X)R6 ; G représente une liaison simple ou un groupe -CH2- ;
Y représente une liaison simple, un atome d'oxygène, de soufre, un groupe CM alkylene ou -N(W)-, le groupe -Cι- alkylene- étant éventuellement substitué par un groupe hydroxy ou Cι-3 alcoxy ;
W représente soit un atome d'hydrogène, soit un Cι-3 alkyle éventuellement substitué par un phényle, soit un phényle ;
A et B représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, Cι-3 alkyle, Cι-3 alcoxy, trifluorométhyle, trifluoromethoxy ou -O-CHF2 ; à la condition que si Y est une liaison simple ou un atome d'oxygène et si le groupe Z est du type
Figure imgf000004_0001
alors A est différent d'un atome d'hydrogène ;
X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ; R6 représente un groupe C-ι-6 alcoxy, hydroxy ou -NR7R8 ; le groupe C1-6 alcoxy étant éventuellement substitué par un phényle ;
R7 et Rs représentent, indépendamment l'un de l'autre : soit un atome d'hydrogène ; soit un groupe C-ι-6 alkyle éventuellement substitué par un C3-7 cycloalkyle, un C3-7 cycloalkènyle, un Cι-3 alcoxy, un phényle, un morpholinyle ou un pyridinyle ; soit un groupe C3-7 cycloalkyle, Cι-6 alcoxy ou phényle ; les dits groupes C3-7 cycloalkyle et phényle étant éventuellement substitués par un ou deux groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, C-ι-3 alkyle ou Cι-3 alcoxy ; ou
R et R8, avec l'atome d'azote qui les porte, forment un cycle aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine ou benzopipéridine.
Parmi les composés de formule générale (I), un premier sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Ri représente un C1-6 alkyle ou un phényle éventuellement substitué par un à trois atomes d'halogène.
Parmi les composés de formule générale (I), un second sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R2 et R'2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un hydroxy ou R2 et R'2 forment ensemble un groupe oxo.
Parmi les composés de formule générale (I), un troisième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R3 représente un C-ι-6 alkyle.
Parmi les composés de formule générale (I), un quatrième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : l'un ou l'autre de R ou R5 représente un groupe Z
Figure imgf000005_0001
et l'un ou l'autre de R4 ou R5 représente un groupe -C(X)Rβ ;
G représente une liaison simple ;
Y représente une liaison simple, un atome d'oxygène, de soufre, un groupe C- alkylene, plus particulièrement méthylène ; A et B représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, d'halogène, plus particulièrement de fluor, un groupe trifluorométhyle, trifluoromethoxy ; à la condition que si Y est une liaison simple ou un atome d'oxygène et si le groupe Z est du type
Figure imgf000005_0002
alors A est différent d'un atome d'hydrogène ; X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ;
Rβ représente un groupe C-i-e alcoxy, plus particulièrement un méthoxy ou un éthoxy.
Les composés pour lesquels à la fois A, B, W, X, Y, Z, Ri, R2, R'2, R3, R4> R5, Rβ, R7 et R8 sont tels que définis dans les sous-groupes de composés ci- dessus, forment un cinquième sous-groupe. Parmi les composés de formule générale (I) et des sous-groupes ci-dessus, un sixième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : Ri représente un Cι- alkyle, de préférence un isopropyle ou un tetf-butyle, ou un phényle substitué par deux atomes de fluor ; et/ou R2 représente un atome d'hydrogène ou un hydroxy et R'2 représente un atome d'hydrogène ; et/ou
R3 représente un C1-4 alkyle, de préférence un méthyle, éthyle ou propyle ; et/ou X représente un atome d'oxygène. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - Ct-z où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple Cι-3 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone, C3-6 une chaîne carbonée qui peut avoir de 3 à 6 atomes de carbone
- alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié; par exemple, un groupe Cι-6 alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, de préférence un méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle ;
- alkylene, un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe Cι-3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthylène, éthylène, isopropylène, propylène ;
- cycloalkyle, un groupe alkyle cyclique, par exemple, un groupe C3-7 cycloalkyle représente une chaîne carbonée cyclique de 3 à 7 atomes de carbone, plus particulièrement un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, de préférence un cyclopentyle ou cyclohexyle ;
- cycloalkènyle, un groupe alkyle cyclique mono- ou poly-insaturé, par exemple, un groupe C3-7 cycloalkènyle représente une chaîne carbonée cyclique mono- ou poly-insaturée de 3 à 7 atomes de carbone, plus particulièrement un cyclopropenyle, cyclobutenyle, cyclopentenyle, cyclohexenyle, cycloheptenyle, de préférence un cyclopentenyle ou cyclohexenyle ;
- thioalkyle, un groupe S-alkyle à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée ;
- alcoxy, un groupe -O-alkyle à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée ;
- atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - « R2 et R2- forment ensemble un groupe oxo », le groupe tel que : et
Figure imgf000006_0001
et
- dans le groupe Z, le groupe aromatique
Figure imgf000007_0001
est tel que un des atomes de carbone du cycle aromatique peut être remplacé par un atome d'azote dans la position où il n'y a pas de substituant A ou B.
Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Lorsque le carbone portant R2 et R'2 et/ou le carbone portant R3 sont asymétriques, on préfère les composés de formule générale (I) pour lesquels le carbone portant R et R'2 est de configuration (S) et/ou le carbone portant R3 est de configuration (S).
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent se trouver sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
La présente invention a pour second objet des procédés de préparation des composés de formule (I).
Ainsi, ces composés peuvent être préparés par des procédés, illustrés dans les schémas qui suivent, dont les conditions opératoires sont classiques pour l'homme du métier. On entend par groupe protecteur, un groupement permettant d'empêcher la réactivité d'une fonction ou position, lors d'une réaction chimique pouvant l'affecter, et qui restitue la molécule après clivage selon des méthodes connues de l'homme du métier. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données, entre autres, dans Protective groups in Organic Synthesis, Greene et coll., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York).
Les significations de A, B, W, X, Y, Z, R1 ( R2, R'2, R3, R4, R5, Rβ, R7 βt R8 dans les composés de formule (II) à (XVIII) ci-après sont telles que définies pour les composés de formule (I), à moins qu'une autre définition ne soit précisée.
Selon le schéma 1 ci-après, le composé de formule (I) peut être obtenu par couplage peptidique du 2-aminothiazole de formule (III) avec l'acylaminoacide de formule (II) selon des conditions connues de l'homme du métier, par exemple en présence d'héxafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy- tris(pyrrolidino) phosphonium (PyBOP) ou d'héxafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy-tris(diméthylamino)phosphonium (BOP) et de N- éthylmorpholine ou N-méthylmorpholine dans un solvant inerte tel que le N,N- dimethylformamide, l'acétonitrile ou le dichlorométhane à une température pouvant aller de 0°C à la température ambiante.
Le composé de formule (II) peut être obtenu par couplage peptidique du composé de formule (IV) avec l'acide protégé de formule (V), dans laquelle Pg représente un groupe protecteur, par exemple un benzyle, selon des méthodes connues de l'homme du métier telles que décrites ci-dessus. Le composé ainsi obtenu est ensuite déprotégé. Dans le cas où la protection est un benzyle, le composé est préalablement hydrogéné en présence de palladium sur charbon dans de l'éthanol absolu à pression atmosphérique d'hydrogène, à température ambiante, pour donner le composé de formule (II).
Schéma 1
Figure imgf000009_0001
(I)
Alternativement, le composé de formule (I) peut être préparé selon le schéma 2.
Selon le schéma 2 ci-après, le composé de formule (I) peut être obtenu par couplage peptidique du composé de formule (IV) avec l'aminé de formule (VI), selon des méthodes connues de l'homme du métier, comme par exemple en présence d'hydrate d'hydroxybenzotriazole (HOBt) et de chlorhydrate de 1- éthyl-3-(3-diméthylamino-propyl)carbodiimide (EDAC, HCI). Schéma 2
Figure imgf000010_0001
(III) (VII)
Figure imgf000010_0002
)
Le composé de formule (VI) peut être obtenu par couplage peptidique du 2-aminothiazole de formule (III) avec l'aminé protégée de formule (VII) dans laquelle Pg représente un groupe protecteur, par exemple un N-tert- butoxycarbonyl (Boc), selon des méthodes connues de l'homme du métier telles que décrites ci-dessus. Le composé ainsi obtenu est ensuite déprotégé. Dans le cas où la protection est un Boc, la déprotection se fait par hydrolyse acide, en présence d'acide chlorhydrique gazeux dissous dans un solvant anhydre ou d'acide trifluoroacétique, pour donner le composé de formule (VI).
Les composés de formule (I) dans laquelle R et R' forme un groupe oxo, peuvent être obtenus par oxydation d'un composé de formule (I) dans laquelle R2 ou R'2 représente un groupe hydroxy. La réaction peut être réalisée selon les conditions connues de l'homme du métier, par exemple avec le réactif de Dess Martin. Ces composés peuvent également être obtenus par couplage direct d'un cétoacide de formule (IV), dans laquelle R2 et R'2 forment ensemble un groupe oxo, avec une aminé de formule (VI) selon les conditions connues de l'homme du métier. Les méthodes de préparation de tels cétoacides sont connues de l'homme du métier.
Le composé de formule (III) dans laquelle R4=-C(0)-R6, Rβ représentant un groupe C1-6 alcoxy, peut être obtenu selon le schéma 3 ci-après.
Schéma 3
Figure imgf000011_0001
Selon le schéma 3, le composé de formule (III) peut être obtenu par réaction d'un aldéhyde de formule (VIII) dans laquelle R5 est tel que défini ci-dessus avec le méthyldichloroacétate de formule (IX) dans laquelle Rβ représente un C-ι-6 alcoxy éventuellement substitué par un phényle, et par exemple le methylate ou l'éthylate de sodium à 0°C selon une adaptation du procédé décrit par Takeda (Bull. Chem. Soc. JP, 1970, p. 2997). Le mélange de produits (X) et (XI) obtenu est traité par la thiourée en présence par exemple de méthanol ou d'éthanol à reflux pendant 4 ou 8 heures pour donner le composé de formule (III). Le composé de formule (III) dans laquelle
Figure imgf000011_0002
Rβ représentant un hydroxy, peut être obtenu par hydrolyse des composés ci-dessus pour lesquels Rβ représente un groupe Cι-6 alcoxy éventuellement substitué par un phényle, selon les conditions connues de l'homme du métier. Le composé de formule (III) dans laquelle R5=-C(0)-R6, Re représentant un groupe C-ι-6 alcoxy, peut être obtenu selon le schéma 4 ci-après. Schéma 4
Figure imgf000012_0001
Selon le schéma 4, le composé de formule (III), peut être obtenu par bromation d'un β-céto-ester de formule (XIII), dans laquelle R6 représente un Cι-6 alcoxy éventuellement substitué par un phényle, pour obtenir le composé de formule (XII), suivie d'une réaction avec la thiourée selon une adaptation du procédé décrit par A. Barton et coll. (J.C.S Perkin I, 1982, p.159),. Le β-céto-ester de formule (XIII) peut être obtenu par réaction d'une cétone de formule (XIV) avec un dialkylcarbonate de formule (XVI) dans laquelle Rβ représente un C1-6 alcoxy éventuellement substitué par un phényle, selon une adaptation du procédé décrit par L. Crombie et coll. (J.C.S Perkin Trans I, 1987, p.323). Le β-céto-ester de formule (XIII) peut également être obtenu par réaction d'un acide de formule (XV) activé par le carbonyldiimidazole (CDI) avec un malonate de formule (XVIa) dans laquelle R6 représente un Cι-6 alcoxy éventuellement substitué par un phényle, selon une adaptation du procédé décrit par exemple par D.W. Brooks et coll. (Angew. Chem. Int. Ed., 1979, p.72). Le composé de formule (III) dans laquelle R5=-C(0)-R6, Rβ représentant un hydroxy, peut être obtenu par hydrolyse des composés ci-dessus pour lesquels Rβ représente un groupe Cι-6 alcoxy, selon les conditions connues de l'homme du métier.
Le composé de formule (III) dans laquelle R4 ou R5 représente un groupe -C(O)-NR7R8 peut être obtenu selon le schéma 5. Schéma 5
(XVIII)
Figure imgf000013_0001
(XVII) 1) Couplage peptidique 2) Déprotection
Figure imgf000013_0002
(III)
Selon le schéma 5, le composé de formule (III) est obtenu par couplage peptidique du composé de formule (XVII), dans laquelle R5 ou R représente un groupe carboxylique et Pg un groupe protecteur tel qu'un Boc, avec un composé de formule (XVIII) en présence par exemple d'HOBt et (EDAC, HCI). Le composé ainsi obtenu est ensuite déprotégé selon les conditions connues de l'homme du métier. Le composé de formule (XVII), dans laquelle Pg représente un Boc, peut être obtenu par protection d'un composé de formule (III) dans laquelle R4 ou R5 représente un groupe -C(O)R6 et R6 est un Cι.6 alcoxy éventuellement substitué par un phényle, par action de di-terf- butyldicarbonate dans du tétrahydrofurane anhydre en présence de diméthylaminopyridine à température ambiante, suivi d'une hydrolyse du carboxylate selon les conditions connues par l'homme de métier, par exemple avec de l'hydroxyde de lithium dans un mélange tétrahydrofurane/eau 7:3 (v/v) à une température de 60°C.
Les composés de formule générale (I), dans laquelle R4 ou R5 représente un groupe -C(X)R6 et X=S, peuvent être préparés à partir des composés de formules générales (I) ou (III) correspondants, dans lesquelles R4 ou R5 représente un groupe -C(X)Rβ et X=O, par transformation du groupe C(O) en groupe C(S), par exemple au moyen du réactif de Lawesson suivant une méthode analogue à celle décrite par M. P. Cava et coll. dans Tetrahedron, 1985, p.5061. 12
Dans les schémas 1 à 5, les composés de départ et les réactifs, notamment les composés de formule (III), (IV), (V), (VII), (VIII), (IX), (XIV), (XV), (XVI), (XVIa), (XVII) et (XVIII), quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés par des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.
Par exemple, les composés de formule (IV) où R2 ou R'2 représente un hydroxy peuvent être préparés par addition de cyanure de triméthylsilyle sur un aldéhyde selon une adaptation du procédé décrit par D.A. Evans et coll. (J. C. S., Chem. Comm. 1973, p.55) ou par action du nitrite de sodium sur un alpha aminoacide selon une adaptation du procédé décrit par I. Shinn et coll. (J. Org. Chem., 2000, p.7667).
Par exemple, les composés de formule (XV) dans laquelle Y = O peuvent être préparés selon une adaptation du procédé décrit par Sindel et coll. (Collect. csech. chim. Tchecosl., 1982, p.72) ou par Atkison et coll. (J. Med. Chem., 1983, p.1353).
Par exemple, les composés de formule (XV) dans laquelle Y est du type -C1-4 alkylene- peuvent être par exemple préparés selon une adaptation du procédé décrit par Crow et coll. (Austral. J. Chem., 1981 , p.1037) ou alternativement par une réaction de Suzuki selon une adaptation du procédé décrit par Chahen et coll. (Synlett, 2003 p.1668).
Par exemple, les composés de formule (XV) dans laquelle Y = S peuvent être préparés selon le procédé décrit par Goldberg (Chem. Ber. , 1994, p. 4526). Par exemple, les composés de formule (XV) dans laquelle Y = N(W) peuvent être préparés selon le procédé décrit par Chane et coll. (Tetrahedron Letters, 1998, p.2933) ou Chamain (Tetrahedron Letters, 1998, p.4179) ou Huwe et coll. (Tetrahedron Letters, 1999, p.683).
Par exemple, les composés de formule (XV) dans laquelle Y est une liaison simple peuvent être préparés par une réaction de Suzuki selon les conditions connues de l'homme de métier, par exemple selon le procédé décrit par Deng et Coll., Synthesis, 2003, p.337 ou Meier et coll., Synthesis, 2003, p. 551. Par exemple, les composés de formule (VIII) peuvent être obtenus par réduction des composés de formule (XV) suivant les conditions connues de l'homme de métier.
Lorsqu'une fonction d'un composé est réactive, par exemple lorsque Ri comporte un hydroxy, elle peut nécessiter une protection préalable avant réaction. L'homme du métier pourra déterminer aisément la nécessité d'une protection préalable. 13
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après. Les micro-analyses élémentaires et les analyses RMN, IR ou LC-MS (chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse) confirment les structures des composés obtenus.
Exemple 1 :
2-{2-(S)-[2-(3,5-difluorophényl)acétylamino]pentanoyl}amino-5-[2-(4- fluorophénoxy)phényl]thiazole 4-carboxylate de méthyle (composé n°13)
Figure imgf000015_0001
Exemple 1.1 : acide 2-(4-fIuorophénoxy)benzoïque
Figure imgf000015_0002
A un mélange de 120 g d'acide 2-iodobenzoïque, 1 g de cuivre en poudre et 54,4 g de 4-fluorophénol dans 200 ml de N,N-diméthylformamide, on additionne lentement 100 g de carbonate de potassium. On chauffe à 160°C pendant 4 h, puis on laisse refroidir avant d'évaporer. On reprend le résidu à l'eau distillée, on acidifie avec une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre puis on concentre. Le produit désiré cristallise dans un mélange de diéthyléther/pentane. On obtient 50 g d'un solide blanc. LC/MS : MH+ = 233 Exemple 1.2 : 2-(4-fluorophénoxy)-0,N-diméthylbenzamide
Figure imgf000016_0001
A une solution de 50g d'acide 2-(4-fluorophénoxy)-benzoïque, obtenu à l'étape 1.1 , dans 450 ml de N,N-diméthylformamide, on additionne 29,7 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, suivi de 37 g de (EDAC, HCI), 19 g de (O.N-diméthylhydroxylamine, HCI) et de 19,4 g de N-méthylmorpholine. On agite à température ambiante pendant 16 h. On évapore, on reprend à l'acétate d'éthyle et on lave 2 fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, 1 foie à l'eau distillée, 1 fois avec une solution aqueuse 1M d'hydrogénosulfate de potassium puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur du sulfate de sodium anhydre puis on concentre. On obtient 49 g d'une huile colorée qu'on utilise telle quelle dans la suite. LC/MS : MH+ = 276
Exemple 1.3 : 2-(4-fluorophénoxy)benzaldéhyde
Figure imgf000016_0002
A 100 ml d'une solution 1 M d'hydrure de lithium et d'aluminium dans du tetrahydrofurane à 0°C, on additionne goutte à goutte 48,5 g de 2-(4- fluorophénoxy)-O,N-diméthylbenzamide, obtenu à l'étape 1.2, dans 300 ml de tetrahydrofurane anhydre. On agite à 0°C pendant 1 h puis on hydrolyse goutte à goutte avec 40 ml d'une solution aqueuse 1 M d'hydrogénosulfate de potassium. On évapore, on reprend à l'acétate d'éthyle, on lave 2 fois avec une solution aqueuse 1 M d'hydrogénosulfate de potassium puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur du sulfate de sodium anhydre puis on concentre. On obtient 35 g d'une huile colorée. LC/MS : MH+= 217
RMN 300 MHz (CDCfe) δppm : 6,70-7,00 (m, 4H) ; 7,20-7,35 (m,2H) ; 7,55 (t,1H) ; 7,95 (d,1 H) ; 10,43 (s,1 H) . Exemple 1.4 : 2-amino-5-[2-(4-fluorophénoxy)phényl]thiazole 4-carboxylate de méthyle
Figure imgf000017_0001
A 35 g de 2-(4-fluorophénoxy)benzaldéhyde, obtenu à l'étape 1.3, en solution dans 400 ml de diéthyléther, on additionne à 0°C, 30 g de méthyldichloroacétate, puis goutte à goutte 325 ml d'une solution de methylate de sodium (0,5M) dans du méthanol. Après 1 h à 0°C, on évapore uniquement le diéthyléther en conservant le méthanol, on additionne 11 g de thiourée et on chauffe à reflux pendant 6 h. On évapore le milieu réactionnel à sec, on le reprend à l'acétate d'éthyle et on le lave avec une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde d'ammonium, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre, puis on la concentre. On reprend le résidu par 100 ml de diéthyléther et on le filtre sur fritte. On obtient 30 g d'un solide blanc. LC/MS : MH+= 345
RMN 300MHz (CDCI3) δppm : 3.70 (s, 3H) ; 5,55 (s large, 2H) ; 6,55-6,80 (m, 4H) ; 7,00 (d, 1 H) ; 7,20 (t, 1 H) ; 7,35-7,45 (m, 2H) .
Exemple 1.5 : 2-[2-(S)-pentanoylamino]amino-5-[2-(4-fluorophénoxy)- phényI]thiazole 4-carboxylate de méthyle
Figure imgf000017_0002
A 8,6 g de 2-amino-5-[2-(4-fluorophénoxy)phényl]thiazole 4-carboxylate de méthyle, obtenu à l'étape 1.4, en solution dans 200 ml de N,N- diméthylformamide à 0°C, on additionne 2,75 g de N-méthylmorpholine, 14,30 g de PyBOP puis 5,97 g de (S)-BocNorvaline. On laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante puis on l'agite pendant 16 h. Après évaporation, on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle et on le lave 2 fois avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, 2 fois à l'eau, 1 fois avec une solution aqueuse 1 M d'hydrogénosulfate de potassium, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre, puis on la concentre. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole 3:7 (v/v). On obtient 8,5 g d'un solide blanc. LC/MS : MH+ = 544
RMN 300 MHz (CDCI3) δppm : 0,88 (t, 3H) ; 1 ,38 (s, 9H) ; 1 ,39-1 ,55 (2m, 2H) ; 1 ,75 (m, 2H) ; 3,35 (s large, 1 H) ; 3,68 (s, 3H) ; 4,28 (m, 1 H) ; 5,65 (d, 1H) ; 6,80-6,90 (m, 5H) ; 7,10 (t, 1 H) ; 7,20-7,32 (m, 2H).
On agite 6,5 g de produit obtenu ci-dessus en solution dans 60 ml d'acide trifluoroacétique à température ambiante pendant 30 min, puis on l'évaporé. On reprend le résidu à l'acétate d'éthyle et on le lave 2 fois avec une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre, puis on l'évaporé pour obtenir 3,9 g d'un solide blanc. LC/MS : MH+ = 444
Exemple 1.6 :
2-{2-(S)-[2-(3,5-difluorophényl)acétylamino]pentanoyl}amino-5-[2-(4- fluorophénoxy)phényl]thiazole 4-carboxylate de méthyle
A 0,7 g de 2-amino-2-[2-(S)-pentanoylamino]-5-[2-(4-fluorophénoxy)phényl] thiazole 4-carboxylate de méthyle, obtenu à l'exemple 1.5, en solution dans 30 ml de N,N-diméthylformamide à 0°C, on additionne 0,20 g de N-méthylmorpholine, 0,99 g de PyBOP puis 0,33 g d'acide 3,5-difluorophénylacétique. On laisse revenir la réaction à température ambiante et on l'agite pendant 18 h. On évapore le milieu réactionnel. On reprend le résidu à l'acétate d'éthyle et on le lave 2 fois avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, 2 fois à l'eau, 1 fois avec une solution aqueuse 1 M d'hydrogénosulfate de potassium, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre puis on la concentre. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle 1 :1 (v/v) pour obtenir 0,56 g d'un solide blanc. LC/MS : MH+ = 558 RMN décrite dans le tableau (composé n°13)
Exemple 2:
2-{2-(S)-[2-(S)-hydroxy-(3J3-diméthyl)butyrylamino]pentanoyl}amino-5-[2- (phénylthio)3-pyridyl]thiazole 4-carboxylate de méthyle (composé n°19)
Figure imgf000019_0001
Exemple 2.1 : (2-phénylthio)-0,N-diméthylnicotin wîde
Figure imgf000019_0002
Le (2-phénylthio)-0,N-diméthylnicotinamide peut-être obtenu selon une méthode analogue à celle décrite à l'étape 1.2 de l'exemple 1. A partir de 20 g d'acide 2-phénylthionicotinique, on obtient 21 ,9 g d'une huile incolore qu'on utilise telle quelle dans la suite. LC/MS : MH+= 275 RMN 300 MHz (CDCI3) δppm : 3,35 (s large, 3H) ; 3,58 (s large, 3H) ; 7,35 (m, 3H) ; 7,50 (m, 2H) ; 7,60 (d, 2H) ; 8,40 (d, 1 H)
Exemple 2.2 : (2-phénylthio)nicotinaldéhyde
Figure imgf000019_0003
Le (2-phénylthio)nicotinaldéhyde peut être obtenu selon une méthode analogue à celle décrite à l'étape 1.3 de l'exemple 1. A partir de 21 ,9 g de (2- phénylthio)-O,N-diméthylnicotinamide (amide de Weinreb), obtenu à l'étape 2.1 , et de 48 ml d'une solution 1 M d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 300 ml de tetrahydrofurane, on obtient 16,6 g d'un solide blanc. RMN 300 MHz (CDCI3) δppm : 7,18 (m, 1 H) ; 7,42 (m, 3H) ; 7,57 (m, 2H) ; 8,05 (d, 1 H) ; 8,46 (d, 1 H) ; 10,35 (s, 1 H). Exemple 2.3 : 2-amino-5-[2-(phénylthio)-3-pyridyl]thiazole 4-carboxylate de méthyle
Figure imgf000020_0001
Le 2-amino-5-[2-(phénylthio)-3-pyridyl]thiazole 4-carboxylate de méthyle peut être obtenu selon une méthode analogue à celle décrite à l'étape 1.4 de l'exemple 1. A partir de 16,5 g de (2-phénylthio)nicotinaldéhyde obtenu à l'étape 2.2, de 11,2 g de dichloroacétate de méthyle et de 150 ml de methylate de sodium 0,5M dans 300 ml de diéthyléther, on obtient 19 g d'un solide jaune pâle.
LC/MS : MH+ = 344
RMN 300MHz (DMSOd6) δppm : 3,41 (s large, 2H) ; 3,60 (s, 3H) ; 7,20 (d large,
1H) ; 7,38-7,48 (m, 5H) ; 7,65 (d large, 1H) ; 8,30 (d large, 1H).
Exemple 2.4 : 2-[2-(S)-pentanoylamino]amino-5-[2-(phénylthio)3-pyridyl]- thiazole 4-carboxylate de méthyle
Figure imgf000020_0002
Le 2-[2-(S)-pentanoylamino]amino-5-[2-(phénylthio)3-pyridyl]thiazole 4- carboxylate de méthyle peut être obtenu selon une méthode analogue à celle décrite à l'étape 1.5 de l'exemple 1. A partir de 5,14 g de 2-amino-5-[2- (phénylthio)-3-pyridyl]thiazole 4-carboxylate de méthyle obtenu à l'exemple 2.3, et de 3,58 g de (S)-BocNorvaline, en présence de 8,58 g de PyBOP et de 1,66 g de N-méthylmorpholine dans la N,N-diméthylformamide à O°C, on obtient après chromatographie 3,5 g d'un solide jaune pâle. LC/MS : MH+ = 542
RMN 300 MHz (DMSOd6) δppm : 0,87 (t, 3H) ; 1 ,45 (s,9H) ; 1 ,70 (m, 2H) ; 1 ,97 (m, 2H) ; 3,72 (s, 3H) ; 4,45 (m, 1 H) ; 5,23 (m, 1 H) ;7,10 (m, 1H) ; 7,30 (m, 3H) ; 7,42 (m, 2H) ; 7,50 (d, 1H) ; 8,39 (d, 1H). On dissout 3,5 g d'aminé obtenue ci- dessus dans 150 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 4 M dans du 1 ,4-dioxane et 20 ml de méthanol. On agite 1h30 à température ambiante puis on évapore. On obtient 3,2 g d'un solide jaune pâle. LC/MS : MH+ = 442
Exemple 2.5 :
2-{2-(S)-[2-(S)-hydroxy-(3,3-diméthyl)butyrylamino]pentanoyl}amino-5-[2- (phényIthio)3-pyridyl]thïazole 4-carboxyIate de méthyle
Le 2-{2-(S)-[2-(S)-hydroxy-(3,3-diméthyl)butyrylamino]pentanoyl}amino-5-[2- (phénylthio)3-pyridyl]thiazole 4-carboxylate de méthyle peut être obtenu selon une méthode analogue à celle décrite à l'étape 1.6 de l'exemple 1. A partir de 0,9 g de 2-[2-(S)-pentanoylamino]amino-5-[2-(phénylthio)3-pyridyl]-thiazole-4- carbo- xylate de méthyle, obtenu à l'étape 2.4, et de 0,25 g d'acide (S)-2-hydroxy-3,3- diméthylbutyrique, en présence de 1 g de PyBOP et de 0,59 g de N- méthylmorpholine dans 90 ml de N,N-diméthylformamide à 0°C, on obtient après chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange éthyle acétate/éther de pétrole 7 :3(v :v), 0,5 g d'une poudre blanche. LC/MS : MH+ = 557 RMN décrite dans le tableau (composé n°19)
Exemple 3 : 2-{2-(S)-[2-(3,5-difluorophényl)acétylamino]pentanoyl}amino-5-[2-(4'- trifluorométhyl)biphényl]thiazole 4-carboxylate de méthyle (composé n°5)
Figure imgf000021_0001
Exemple 3.1 : 2-amino-5-[2-(4'-trifluorométhyl)biphényl]thiazole 4- carboxylate de méthyle
Figure imgf000022_0001
Le 2-amino-5-[2-(4'-trifluorométhyl)biphényl]thiazole 4-carboxylate de méthyle peut être obtenu selon une méthode analogue à celle décrite aux étapes 1.2 à 1.4 de l'exemple 1 , à partir de 26,6 g d'acide 4-trifluorométhyl-2- biphénylcarboxylique. L'amide de Weinreb de cet acide (28,2 g) est réduit en aldéhyde avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium pour donner ι 3,7 g d'une huile jaune clair. L'aldéhyde (18 g) est mis en réaction avec 10,3 g de dichloroacétate de méthyle en présence de 144 ml de methylate de sodium 0,5 M , puis de 4,7 g de thiourée dans du méthanol à reflux. On obtient 16 g d'un solide jaune pâle. LC/MS : MH+ = 379
Exemple 3.2 :
2-[2-(S)-pentanoylamino]amino-5-[2-(4'-trifluorométhyl)biphényl]thiazole 4- carboxylate de méthyle
Figure imgf000022_0002
Le 2-[2-(S)-pentanoylamino]amino-5-[2-(4'-trifluorométhyl)biphényl]thiazole 4- carboxylate de méthyle peut être obtenu selon une méthode analogue à celle décrite à l'étape 1.5 de l'exemple 1. A partir de 2,26 g de 2-amino-5-[2-(4'- trifluorométhyl)biphényl]thiazole 4-carboxylate de méthyle, obtenu à l'exemple 3.1 , et de 1 ,43 g de (S)-BocNorvaline, en présence de 3,43 g de PyBOP et de 0,66 g de N-méthylmorpholine dans 1 20 ml de N,N-diméthylformamide à 0°C, on obtient après chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec éther de pétrole/acétate d'éthyle 8 :2 (v :v), 2 g d'un solide jaune pâle. LC/MS : MH+ = 578 RMN 300 MHz (CDCI3) δppm : 0,92 (t, 3H) ; 1 ,45 (s, 9H) ; 1 ,70 (m , 2H) ; 1 ,80 (m, 2H) ; 3,69 (s, 3H) ; 4,40 (m, 1 H) ; 5,10 ( m, 1 H) ; 6,98 (m, 4H) ; 7,27 (m, 2 H) ; 7,32 (d, 2H) .
Le composé obtenu est ensuite déprotégé avec 50 ml d'acide trifluoracétique suivant le procédé décrit dans l'exemple 1.5. On obtient 1 g d'une mousse blanche. LC/MS : MH+ = 478
Exemple 3.3 :
2-{2(S)-[2-(3,5-difluorophényl)acétylamino]pentanoyI}amino-5-[2-(4'- trifluorométhyl)biphényl]thiazole 4-carboxylate de méthyle
Le 2-{2(S)-[2-(3,5-difluorophényl)acétylamino]pentanoyl}amino-5-[2-(4'-trifluoro- méthyl)biphényl]thiazole 4-carboxylate de méthyle peut être obtenu selon une méthode analogue à celle décrite à l'étape 1.6 de l'exemple 1. A partir de 0,94 g de 2-[2-(S)-pentanoylamino]amino-5-[2-(4'-trifluorométhyl)biphényl]- thiazole 4-carboxylate de méthyle, obtenu à l'étape 3.2, et de 0,18 g d'acide 3,5-difluorophényle acétique, en présence de 0,55 g de PyBOP et de 0,11 g de N-méthylmorpholine dans 50 ml de N,N-diméthylformamide à 0°C, on obtient après chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange éthyle acétate/éther de pétrole 7.3 (v :v), 0,45 g d'une poudre blanche. LC/MS : MH+ = 632 RMN décrite dans le tableau (composé n°5)
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention.
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Dans le tableau :
- (S) ou (R) dans les colonnes « R3 » et «R2, R2> » indiquent la stéréochimie du carbone asymétrique, portant R3 ou R2, dans la formule (I). Pour le carbone portant R2, l'indication (S) ou (R) ne concerne pas le cas où R2 et R forment ensemble un groupe oxo ;
- MH+ est la valeur de la masse du composé protonné par un atome d'hydrogène (masse du composé + 1), déterminée par LC-MS.
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique.
Ils ont en particulier été testés quant à leurs effets d'inhibition de la production du peptide β-amyloïde (β-A4).
Le peptide β-amyloïde (β-A4) est un fragment d'une protéine précurseur plus importante appelée APP (Amyloid Precursor Protein). Cette dernière est produite et présente dans différentes cellules de tissu animal ou humain. Toutefois, son clivage, dans le tissu cérébral, par des enzymes de type protéase, conduit à la formation du peptide β-A4 qui s'accumule sous forme de plaque amyloïde. Les deux protéases responsables de la production du peptide amyloide sont connues sous le nom de beta et gamma-secrétases ( olfe MS, Secretase targets for Alzheimer's disease: identification and therapeutic potential, J. Med. Chem., 2001 , 44(13):2039-60).
Or il a été démontré que ce dépôt progressif du peptide β-A4 est neurotoxique et pourrait jouer un rôle important dans la maladie d'Alzheimer.
Ainsi, les composés de la présente invention, en tant qu'inhibiteur de la production du peptide β-amyloïde (β-A4) par inhibition de la gamma secretase, peuvent être utilisés dans le traitement de pathologies comme la démence sénile, la maladie d'Alzheimer, le syndrome de Down, la maladie de Parkinson, l'angiopathie amyloïde et/ou les désordres cérébro-vasculaires, les démences fronto-temporales et la maladie de Pick, les démences post-traumatiques, les pathologies liées à des processus de neuro-inflamation, la maladie de Huntington et le syndrome de Korsakov.
Les tests ont été réalisés selon le protocole décrit ci-après. Pour l'essai cellulaire β-amyloïde, la lignée CHO-K1 coexprimant le CT100 de APP et PS1 M146L clone 30-12 est utilisée. La lignée cible l'inhibition de gamma secretase. La préséniline est liée à l'activité gamma- secrétase (Wolfe MS, Haass C, The Rôle of presenilins in gamma-secretase activity, (J. Biol. Chem., 2001, 276(8):5413-6) et sa coexpression avec la protéine amyloïde ou son fragment N-terminal entraîne une augmentation de sécrétion du peptide A1-42 (β-A4) générant ainsi un outil pharmacologique permettant d'évaluer l'inhibition par les composés de formule (I) de la production du peptide β-A4. L'ensemencement des plaques de culture de 96 puits est réalisé à raison de 1x105 cellules par puits dans 150μl de milieu d'incubation. La présence d'un pourcentage minimal (1 ,3% final) de sérum permet l'adhésion cellulaire au plastique après 2-3 heures d'incubation à 37°C, en présence de 5% CO2. Les produits (15μl) sont testés à 10μM DMSO 1 % final et sont incubés durant 24-25h à 37°<Men présence dé 5% C02 et de 100% d'humidité. Après cette incubation de 24-25h, les surnageants cellulaires (100μl) sont transférés dans les plaques ELISA, traitées avec l'anticorps de capture 6E10 (6E10, épitope : aa1-17, INTERCHIM/SENETEK 320-10), pour déterminer le taux de peptides amyloïdes sécrété par les cellules en présence de composés selon l'invention. Une gamme de peptide contrôle, « peptide 1- 40 », synthétique à 5 et 10 ng/ml est traitée parallèlement. Les plaques ELISA sont incubées pendant une nuit à 4°C.
La quantité de peptide fixé est détectée de façon indirecte en présence d'un compétiteur correspondant au peptide tronqué, le peptide 1-28 couplé à la biotine qui est ensuite détectée par la streptavidine couplée à la phosphatase alcaline. Le substrat, le p-Nitrophényl Phosphate (pNPP FAST p-Nitrophényl Phosphate, Sigma N2770), donne un produit de réaction soluble jaune lisible à 405nm. La réaction est stoppée avec une solution d'EDTA .0,1 M. Pour cela, après fixation du peptide amyloïde dans la plaque ELISA, 50μl de peptide 1-28 biotinylé sont ajoutés aux 100μl de surnageant cellulaire et incubés 30 minutes à température ambiante. Les plaques ELISA sont ensuite lavées 3 fois. Après séchage par inversion sur papier absorbant, 100μl de streptavidine-Alcaline Phosphatase (Interchim/Jackson ImmunoResearch Laboratories 016-050- 084), sont ajoutés par puits et incubés 1 heure à température ambiante. Les plaques sont à nouveau lavées puis le substrat de la phosphatase alcaline (pNPP 1 mg/ml) est ajouté à raison de 100μl par puits. Après une incubation de 30 minutes à température ambiante, la réaction est stoppée par ajout de 100μl par puits d'EDTA 0,1 M et la lecture est effectuée à 405nm. Les composés de formule (I) selon la présente invention les plus actifs ont montré une CE50 (concentration effectrice à 50%) inférieure à 500 nM, plus particulièrement inférieure à 100 nM. Par exemple le composé n°13 du tableau a montré une CE50 de 6nM.
Les résultats des tests biologiques montrent que les composés sont des inhibiteurs de la formation du peptide β-amyloïde (β-A4).
Ainsi, ces composés peuvent être employés dans le traitement des pathologies dans lesquelles un inhibiteur de la formation du peptide β- amyloïde (β-A4) apporte un bénéfice thérapeutique. Notamment de telles pathologies sont la démence sénile, la maladie d'Alzheimer, le syndrome de Down, la maladie de Parkinson, l'angiopathie amyloïde, les désordres cérébro- vasculaires, les démences fronto-temporales et la maladie de Pick, les démences post-traumatiques, les pathologies liées à des processus de neuro- inflamation, la maladie de Huntington et le syndrome de Korsakov. L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention.
L'invention a également pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement des pathologies ci-dessus mentionnées.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, d'un hydrate ou d'un solvat dudit composé, et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, son sel, son solvat ou son hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules, les chewing-gums et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, . intraoculaire,. intrac ςale, par inhalation, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale ou vaginale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscaramellose sodique 6,0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 mg et 200 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 0,1 à 500 mg, de principe actif en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 0,5 à 2500 mg.
La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention, d'un sel pharmaceutiquement acceptable ou d'un hydrate dudit composé.

Claims

Revendications
1. Composé répondant à la formule générale (I) :
Figure imgf000035_0001
dans laquelle, ^ Ri représente : soit un C-ι-6 alkyle éventuellement substitué par un à trois substituants choisis parmi un halogène, un trifluorométhyle, un hydroxy, un Cι-6 alcoxy, un Cι-6 thioalkyle, un thiophène .ou-un phényle ; soit un C3- cycloalkyle, un thiophène, un benzothiophène, un pyridinyle, un furanyle ou un phényle ; les dits groupes phényle étant éventuellement substitués par un à trois substituants choisis parmi un atome d'halogène, un C-ι-6 alkyle, un C-ι-6 alcoxy, un hydroxy, un méthylènedioxy, un phénoxy ou un benzyloxy ou un trifluorométhyle ; R2 et R'2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un hydroxy, un Cι-3 alcoxy, un Cι-3 alkyle, un C3-7 cycloalkyle, un groupe O-C(O)-Cι-6 alkyle, ou R2 et R'2 forment ensemble un groupe oxo ;
R3 représente un atome d'hydrogène, un Ci-β alkyle éventuellement substitué par un hydroxy, un d-β cycloalkyle ou un Cι_3 alcoxy ; l'un ou l'autre de R ou R5 représente un groupe Z
Figure imgf000035_0002
et l'un ou l'autre de R4 ou R5 représente un groupe -C(X)Rβ ;
G représente une liaison simple ou un groupe -CH2- ;
Y représente une liaison simple, un atome d'oxygène, de soufre, un groupe C1-4 alkylene ou -N(W)-, le groupe -C1-4 alkylene- étant éventuellement substitué par un groupe hydroxy ou Cι-3 alcoxy ; W représente soit un atome d'hydrogène, soit un C1-3 alkyle éventuellement substitué par un phényle, soit un phényle ;
A et B représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, Cι-3 alkyle, Cι-3 alcoxy, trifluorométhyle, trifluoromethoxy ou -O-CHF2 ; à la condition que si Y est une liaison simple ou un atome d'oxygène et si le groupe Z est du type
Figure imgf000036_0001
alors A est différent d'un atome d'hydrogène ;
X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ; R6 représente un groupe Cι-6 alcoxy, hydroxy ou -NR Rs ; le groupe C-ι-6 alcoxy étant éventuellement substitué par un phényle ;
R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre : soit un atome d'hydrogène ; soit un groupe Cι_6 alkyle éventuellement substitué par un C3-7 cycloalkyle, un C3-7 cycloalkèrr,<3, un C-ι-3 alcoxy, un phényle, un morpholinyle ou un pyridinyle ; soit un groupe C3-7 cycloalkyle, Cι-6 alcoxy ou phényle ; les dits groupes C3- cycloalkyle et phényle étant éventuellement substitués par un ou deux groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, Cι-3 alkyle ou C1-3 alcoxy ; ou
R et Rs, avec l'atome d'azote qui les porte, forment un cycle aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine ou benzopipéridine ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat.
2. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que Ri représente un C1-6 alkyle ou un phényle éventuellement substitué par un à trois atomes d'halogène ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que R2 et R'2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un hydroxy ou R2 et R'2 forment ensemble un groupe oxo ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat.
4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R3 représente un Cι_6 alkyle ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat.
5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'un ou l'autre de R ou R5 représente un groupe Z
Figure imgf000037_0001
et l'un ou l'autre de R4 ou R5 représente un groupe -C(X)R6 ; G représente une liaison simple ;
Y représente une liaison simple, un atome d'oxygène, de soufre, un groupe C- alkylene ; A et B représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluoromethoxy ; à la condition que si Y est une liaison simple ou un atome d'oxygène et si le groupe Z est du type
Figure imgf000037_0002
alors A est différent d'un atome d'hydrogène ; X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ; R6 représente un groupe Cι-6 alcoxy ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat.
6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, comprenant l'étape consistant à réaliser un couplage peptidique du 2-amino-thiazole de formule (III)
Figure imgf000037_0003
avec l'acylaminoacide de formule (II)
Figure imgf000037_0004
dans lesquelles Ri, R2, R'2, R3, R4, R5 sont tels que définis dans la formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5.
7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, comprenant l'étape consistant à réaliser un couplage peptidique du composé de formule (IV)
Figure imgf000038_0001
avec l'aminé de formule (VI)
Figure imgf000038_0002
dans lesquelles R1f R2, R'2, R3, R4, R5 sont tels que définis dans la formule (I) selon l' r.c quelconque des revendications 1 à 5.
8. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable.
9. Composition pharmaceutique contenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter une pathologie dans laquelle un inhibiteur de la formation du peptide β- amyloïde β-A4 apporte un bénéfice thérapeutique.
11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter la démence sénile, la maladie d'Alzheimer, le syndrome de Down, la maladie de Parkinson, l'angiopathie amyloïde, les désordres cérébro- vasculaires, les démences fronto-temporales et la maladie de Pick, les démences post-traumatiques, les pathologies liées à des processus de neuro- inflamation, la maladie de Huntington et/ou le syndrome de Korsakov.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2389062T3 (es) * 2006-01-18 2012-10-22 Amgen, Inc Compuestos de tiazol como inhibidores de proteína cinasa B (PKB)
EP2173728A2 (fr) 2007-07-17 2010-04-14 Amgen Inc. Modulateurs hétérocycliques de pkb
AU2008276512A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of PKB

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998022433A1 (fr) * 1996-11-22 1998-05-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. AMIDES D'ACIDES AMINES N-(ARYL/HETEROARYL/ALKYLACETYL), COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT ET METHODES D'INHIBITION DE LA LIBERATION DU PEPTIDE β-AMYLOIDE ET/OU SA SYNTHESE A L'AIDE DE CES COMPOSES
WO2000024392A1 (fr) * 1998-10-26 2000-05-04 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Inhibiteur de la formation de beta-amyloide
WO2003014095A1 (fr) * 2001-08-06 2003-02-20 Sanofi-Synthelabo Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
WO2004009565A2 (fr) * 2002-07-17 2004-01-29 Sanofi-Aventis Derives d'acylaminothiazole, leur utilisation comme inhibiteurs de beta-amyloi
WO2004033439A1 (fr) * 2002-10-09 2004-04-22 Pfizer Products Inc. Composes thiazole utiles pour le traitement des maladies neurodegeneratives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9401034D0 (en) * 1994-01-20 1994-03-16 British Bio Technology Metalloproteinase inhibitors
US6114365A (en) * 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
DK1709018T3 (da) * 2004-01-16 2011-11-14 Sanofi Sa Acylaminothiazolderivater og anvendelse deraf som beta-amyloid-hæmmere

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998022433A1 (fr) * 1996-11-22 1998-05-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. AMIDES D'ACIDES AMINES N-(ARYL/HETEROARYL/ALKYLACETYL), COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT ET METHODES D'INHIBITION DE LA LIBERATION DU PEPTIDE β-AMYLOIDE ET/OU SA SYNTHESE A L'AIDE DE CES COMPOSES
WO2000024392A1 (fr) * 1998-10-26 2000-05-04 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Inhibiteur de la formation de beta-amyloide
WO2003014095A1 (fr) * 2001-08-06 2003-02-20 Sanofi-Synthelabo Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
WO2004009565A2 (fr) * 2002-07-17 2004-01-29 Sanofi-Aventis Derives d'acylaminothiazole, leur utilisation comme inhibiteurs de beta-amyloi
WO2004033439A1 (fr) * 2002-10-09 2004-04-22 Pfizer Products Inc. Composes thiazole utiles pour le traitement des maladies neurodegeneratives

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