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WO2003105841A1 - 抗真菌医薬組成物 - Google Patents

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WO2003105841A1
WO2003105841A1 PCT/JP2003/007367 JP0307367W WO03105841A1 WO 2003105841 A1 WO2003105841 A1 WO 2003105841A1 JP 0307367 W JP0307367 W JP 0307367W WO 03105841 A1 WO03105841 A1 WO 03105841A1
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group
antifungal
antifungal pharmaceutical
water
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英明 笹川
円 伊藤
中島　琢自
野沢　暁
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ポーラ化成工業株式会社
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    • A61P31/10—Antimycotics

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition, and more particularly, to a pharmaceutical composition useful for treating or preventing mycosis.
  • the compound represented by the following general formula (1) is known to have an antifungal action, but it is used as a main agent and is used as an antifungal for tinea unguium or tinea in thickened areas such as heels. There is no known technique for preparing a formulation.
  • the antifungal compound represented by the general formula (1) is combined with a specific film-forming agent or a solid or paste-like water-soluble plasticizer at 1 atm. It is not known at all that the antifungal pharmaceutical composition having such a constitution can be obtained. It is not known at all to be useful for the treatment of tinea unguium, hyperkeratosis, or mycosis in the thickened skin. Disclosure of the invention
  • the present invention has been made under such circumstances, and it is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition useful for topical treatment of mycosis that has reached the bottom of thick keratin.
  • the present inventors have conducted intensive research efforts for a drug useful for the topical treatment of mycosis that has reached the bottom of thick keratin.As a result, 1) a film forming agent and 2) An antifungal pharmaceutical composition characterized by containing a water-soluble plasticizer in the form of a solid or paste at 20 ° C at 1 atm and 3) an antifungal compound represented by the following general formula (1): It was found that it had such characteristics and completed the invention. That is, the present invention is as follows.
  • An antifungal pharmaceutical composition comprising an acceptable salt.
  • R is substituted with an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a methylene group, a lower alkenyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, or a lower alkylthio group.
  • R represents a lower alkyl group or a group represented by the following general formula (2):
  • a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched lower alkyl group, a lower alkoxy group, a haloalkoxy group, or a methylenedioxy group is shown, and m represents an integer of 1 to 3.
  • the water-insoluble or water-insoluble film-forming agent is one or more selected from the group consisting of ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, and acryl resin emulsion, (2) 3.
  • the water-soluble plasticizer in the form of a solid or a paste at 1 atm 20 ° C is a compound having a polyoxyethylene group and / or a polyoxypropylene group,
  • the antifungal pharmaceutical composition according to any one of (1) to (4).
  • the antifungal pharmaceutical composition according to (5), wherein the water-soluble plasticizer in the form of a solid or a paste at a pressure of 20 ° C. is a oxyethylene oxypropylene copolymer.
  • the water-insoluble or water-insoluble film-forming agent is one or more selected from the group consisting of ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate and acryl resin emulsion, and is solid or solid at 1 atmosphere and 20 ° C.
  • the antifungal according to (5), wherein the paste-like water-soluble plasticizer is a polymer or copolymer composed of oxetylene and Z or oxypropylene, and has a degree of polymerization of 70 or more.
  • the anionic surfactant is an alkyl sulfate optionally having a polyoxyethylene group and / or an alkyl phosphate optionally having a polyoxetylene group.
  • the antifungal pharmaceutical composition according to claim 1. (18) 1) One or more selected from the group consisting of ethynolecellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate and acrylic resin emulsion
  • One or more selected from the group consisting of ethylcellulose, hydroxypropylmethizolecellulose phthalate and acryl resin emulsion are added to this solution and dissolved.
  • a process for producing an antifungal pharmaceutical composition comprising adding and dissolving an antifungal compound represented by the general formula (1) and Z or a physiologically acceptable salt thereof.
  • R is substituted with an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a methylene group, a lower alkenyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, or a lower alkylthio group.
  • R represents a lower alkyl group or a group represented by the following general formula (2):
  • FIG. 2 is a diagram showing the results of Example 6. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the antifungal pharmaceutical composition of the present invention comprises: 1) a film-forming agent; 2) a solid or pasty water-soluble plasticizer at 20 ° C. and 1 atm. 3) an antifungal represented by the general formula (1). It is characterized by containing a compound and a compound or a physiologically acceptable salt thereof.
  • the film-forming agent contained in the antifungal pharmaceutical composition of the present invention those which are usually used in pharmaceutical compositions and the like, and those which are insoluble or poorly soluble in water can be preferably exemplified.
  • insoluble or poorly soluble in water means, for example, those having a saturated concentration in water at 20 ⁇ 5 ° C. of about 1 g / 10 L, preferably about 1 g / 50 L or less.
  • Examples of such a film-forming agent include alkylcellulose represented by ethylcellulose / hydroxypropylmethylcellulose phthalate, and Eudragit (registered trademark) NE30D which is a dispersion liquid of ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer.
  • alkylcellulose represented by ethylcellulose / hydroxypropylmethylcellulose phthalate
  • Eudragit (registered trademark) NE30D which is a dispersion liquid of ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer.
  • Preferred examples include acryl resin emulsions such as those marketed by Higuchi Shokai. These can be used solely or in combination of two or more. Of these, particularly preferred is the use of ethyl cellulose alone.
  • the content of the film-forming agent in the antifungal pharmaceutical composition of the present invention is preferably 0.1 to 10% by weight, more preferably 0.3 to 10% by weight, based on the total amount of the pharmaceutical composition. 5% by weight to volume. If the amount of the film forming agent is too small, a film of sufficient strength may not be obtained, and if the amount is too large, the transfer of the drug may be inhibited. This is because that.
  • Examples of the water-soluble plasticizer in a solid or paste form at 1 atmosphere and 20 ° C contained in the pharmaceutical composition of the present invention are oxyalkylene polymers or copolymers such as oxyethylene and oxypropylene. And more preferably those having a high degree of polymerization.
  • the oxyalkylene is preferably one having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably oxalkylene and / or oxypropylene.
  • the preferred degree of polymerization of such polyoxya ⁇ / alkylene is preferably 70 or more in total, especially at least 80 or more if only oxyethylene, only 70 or more if only oxypropylene, and a combination of oxyethylene and oxypropylene.
  • the oxypropylene is 30 to 80
  • the oxyethylene is 35 to 40 Q
  • the sum of both is 70 or more.
  • it is a copolymer having oxyethylene and oxypropylene, in which the polyoxyethylene chain has a polymerization degree of 100 to 300, and the polyoxypropylene chain has a polymerization degree of 25 to 80. Things. .
  • the oxyalkylene polymer or copolymer may contain only one kind or two or more kinds in combination. However, when two or more kinds are combined, the mixture of such combinations also needs to maintain a solid or paste state at 1 atmosphere and 20 ° C.
  • plasticizers particularly preferred are polyoxyethylene having a degree of polymerization of 140 to 180 in the polyoxyethylene portion and a polymerization degree of 20 to 40 in the polyoxypropylene portion. It is a copolymer having only polyoxypropylene ether.
  • the preferred content of the plasticizer in the antifungal pharmaceutical composition of the present invention is 1 to 10% by weight based on the total amount of the pharmaceutical composition. / 0 is preferred, and more preferably 3 to 8 weight to volume%. Further, the content of the film forming agent is preferably 1 to 10 times, more preferably 3 to 8 times.
  • the antifungal compound contained in the present invention is represented by the above general formula (1).
  • a compound in which R is represented by the general formula (2) in the general formula (1) is preferable.
  • Specific examples of the compound represented by the general formula (1) include, for example, (1) — (E) — [4-1 (2,4 1,3-dithiolan-1-ylidene] 1-1, imidazolylacetonitryl (compound 1) and (+)-(E) 1-1,4- (2-butyrol) 1,3 —Dithiolan-1-ylidene] -11-imidazolyl acetonitrinole (compound 2), lanconazole and the like can be preferably exemplified.
  • JP-A-6-9332227 can be referred to.
  • Such a compound may be used in the form of an optically active substance or a racemic form. Particularly preferred are optically active isomers and (1) isomers.
  • physiologically acceptable salts are not particularly limited as long as they are physiologically acceptable.
  • mineral acids such as hydrochloride, nitrate, sulfate, phosphate, etc.
  • Hydrochloride is more preferred in terms of safety and solubility.
  • the antifungal compound represented by the general formula (1) and Z or a physiologically acceptable salt thereof can be used alone or in combination of two or more.
  • the preferable content of the antifungal compound represented by the general formula (1) and / or the physiologically acceptable salt thereof in the antifungal pharmaceutical composition of the present invention is preferably 0. It is preferably from 1 to 30% by weight and more preferably from 0.5 to 15% by weight.
  • the amount of such an antifungal compound may be determined in consideration of its relationship with the properties of the resulting coating.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain, in addition to the above essential components, any components usually used in external preparations for skin and the like.
  • Such components include, for example, hydrocarbons such as "Serine” microcrystalline wax, Estenoles such as jojoba oil and gay wax, triglycerides such as beef tallow and olive oil, higher alcohols such as cetanol and oleyl alcohol, and stearin.
  • hydrocarbons such as "Serine” microcrystalline wax, Estenoles such as jojoba oil and gay wax, triglycerides such as beef tallow and olive oil, higher alcohols such as cetanol and oleyl alcohol, and stearin.
  • Acids fatty acids such as oleic acid, alcohols such as ethanol and isopropanol, polyhydric alcohols such as glycerin and 1,3-butanediol, water, nonionic surfactants, anionic surfactants, cationic surfactants, Amphoteric surfactants, thickeners such as ethanol and carbopol, preservatives, ultraviolet absorbers, antioxidants, Examples include dyes, powders, and organic solvents.
  • compositions of the present invention are anionic surfactants and organic solvents.
  • An aron surfactant has an effect of promoting the penetration of a drug into nails or the inside of hardened skin, in particular, and is preferable in this sense.
  • These a-one surfactants can be used alone or in combination of two or more.
  • a-on surfactant either a sulfuric acid-based auronic surfactant or a phosphoric acid-based a surfactant can be used, and may or may not have a polyoxyethylene chain. Is also good. More preferred are an alkyl sulfate which may have a polyoxyethylene group and an alkyl phosphate which may have a polyoxyethylene group. More preferably, they are an alkyl sulfate salt and a Z or polyoxyethylene addition alkyltriphosphate ester salt, and the total addition mole number of the polyoxyethylene is particularly preferably 2 to 16.
  • the alkyl group preferably has 10 to 20 carbon atoms, and specific examples thereof include a lauryl group, a palmityl group, and a stearyl group.
  • a form containing both laurinole sulfate and tripolyoxyethylene (also referred to as triPOE) (4) lauryl ether phosphate can be exemplified.
  • the salts of these anionic surfactants include, for example, alkaline metal salts such as sodium phosphate, organic amine salts such as monoethanolamine, triethanolamine, and triethylamine, ammonium salts, and arginine.
  • Preferable examples include salts of basic amino acids such as lysine, etc. Among them, alkali metal salts are preferable, and sodium salts are particularly preferable.
  • the preferable content of the above-mentioned anionic surfactant in the antifungal pharmaceutical composition of the present invention is 0.5 to 10% by weight to volume% based on the total amount of the pharmaceutical composition, and more preferably 1 to 5% by weight. % Weight to volume. Also, particularly preferably, 1 to 5 parts by weight of lauryl sulfate and 0.5 to 3 parts by weight of triPOE (4) radiuryl ether phosphate are added to 100 parts by volume of the antifungal pharmaceutical composition of the present invention. Can be exemplified.
  • the organic solvent preferably contains a ketone, and examples thereof include acetone and methyl ethyl ketone. In particular, it is preferable to contain methyl ethyl ketone.
  • the preferred content of the organic solvent in the antifungal pharmaceutical composition of the present invention (hereinafter the same) relative to the total amount of the pharmaceutical composition is a 5 0-9 0 volume 0/0.
  • these preferred correct content of ketones is 1 0-5 0 volume 0/0, if further containing ⁇ alcohol such as ethanol in addition to this, the preferred content of the alcohol is 2 0 60% by volume.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by treating the above essential components and optional components according to a conventional method.
  • composition of the present invention forms a plastic film when applied to an application object.
  • This coating shows a viscous glassy state. More specifically, the coating itself is a solid, but the internal components are moving.
  • This film is a film that can be applied repeatedly.
  • the pharmaceutical composition is administered again to form a film for the purpose of continuing treatment, the previously applied and dried film inhibits the transfer of the newly applied film to the affected area of the drug. There is no.
  • the pharmaceutical composition of the present invention when applied to the affected area of nails or skin, unlike a commonly known lacquer preparation, this coating is not usually peeled off, but is removed by swelling with an aqueous solvent and physical scraping. it can. Specifically, if a surface active agent such as soap is added and rubbed as desired in a humidified state of water or the like, the coating of the pharmaceutical composition of the present invention can be easily removed.
  • the coating is in a glassy state, the transfer of the drug from the coating to the affected area easily occurs, so that the coating is always supplied to the affected area at a constant concentration. Even drug utilization increases. For this reason, it is difficult to obtain a drug administration effect in the dosage form of an antifungal pharmaceutical composition for external use, and it is also effectively used externally for the treatment of mycosis in the hyperkeratotic part of the skin or the thickened part of the foot margin. be able to. Therefore, the antifungal pharmaceutical composition of the present invention can be used for affected areas such as nails, keratinized areas of the skin, or skin thickened areas around the feet.
  • the fungi to be used in the antifungal pharmaceutical composition of the present invention include Trichophyton (Trichophyton), a causative agent of candidiasis (Candida), and a causative fungus of Cryptosporidium disease (Taliptos). Polyspermia) or yeasts (Aspergillus).
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a usual method.
  • the preferred production examples are as follows.
  • the compound may have a polyoxyethylene group.
  • Alkyl sulfate and Z or an alkyl phosphate optionally having a polyoxyethylene group, and a polymer or copolymer comprising oxyethylene and Z or oxypropylene in a solvent containing acetone or methyl ethyl ketone.
  • the antifungal compound represented by the general formula (1) can be formulated with high stability without crystal precipitation even in a water-containing solvent.
  • HP-55 Hydroxypropyl methylcellulose phthalate
  • Punorelonic F-68 Polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol
  • Macro gonorre 200 Polyethylene glycolonole 200 SDS: Sodium lauryl sulfate
  • TLP-4 Tripolyoxyethylene (4) sodium diaryl ether phosphate Example 1>
  • an antifungal pharmaceutical composition of the present invention was produced.
  • the component a was solubilized by stirring, the component b was added to solubilize it, the component c was further added and solubilized, and then the component d was added. Subsequently, e was added so that the pH became 6, and f was calorie-adjusted so that the total amount became 10 OmL, thereby obtaining an antifungal medicinal composition.
  • Table 1 Ingredients
  • Example 2 The components af were added in the same order as in Example 1 to prepare an antifungal pharmaceutical composition of the present invention shown in Table 2 below. Further, as shown in Table 2, comparative examples of similar techniques not belonging to the antifungal pharmaceutical composition of the present invention were also prepared. Table 2
  • TLP-4 1.0 g 1.0 g 1.0 g 1.0 g 1.0 g 1.0 g 1.0 gb Etino-resinore mouth 1.0 g 4.0 g 1.0 g 1.0 g 1.0 g 4.0 g
  • a drug 20 OL was dropped on a PET sheet (reference numeral 1) to form a film, and a dialysis membrane (reference numeral 2 ) was adhered on this sheet. Place the dialysis membrane in a Franz diffusion cell with the receptor facing the receptor, and apply 0.01 N salt to the receptor. The sample was filled with an acid, sampled at regular intervals, and the drug concentration in the receptor solution was measured by HPLC.
  • the antifungal pharmaceutical composition of the present invention maintains the membrane in which the drug is stored for a long time, releases the maintained drug effectively, and enhances the therapeutic effect. It has an effect and can be easily removed when it should be removed. '
  • a nail with a silicone cylindrical ring fixed to the nail plate surface (human) with a silicon bond was used.
  • the cells were cultured at 28 ° C for 7 days. After the culture, it was confirmed that the bacteria had proliferated on the nail bed side, and each drug was administered 51 in a cylindrical ring. After administration, the cells were cultured at 28 ° C for 7 days, the nail was removed from the medium, and the nail bed side was lightly shaved with a patterned needle.
  • the nail scraps were spread on a Sabouraud agar medium and cultured at 28 ° C for 14 days to confirm the growth of the bacteria. Nails where no bacterial growth was observed were considered bacterial negative. The percentage of nail debris that was negative for bacteria was calculated. Table 4 shows the results.
  • the antifungal pharmaceutical composition of the present invention is excellent in fungal diseases which are difficult to treat by external application because of its excellent drug storing properties and drug releasing properties, which are prevented by thick keratin such as nails. It is evident that it has an effect.
  • Table 4
  • the components a to f are added in the same order as in Examples 1 to 4 (however, there is no e), and the following The antifungal pharmaceutical compositions of the present invention shown in Table 5 (Examples 8 and 9) were produced. In addition, as shown in Table 5 , antifungal pharmaceutical compositions of Comparative Examples 7 to 9 were also prepared.
  • Example 7 In the same manner as in Example 7, the effect of the antifungal pharmaceutical composition of the present invention on in vitro was evaluated. However, after the administration, the cells were cultured at 28 ° C for 14 hours. Table 7 shows the results.
  • T Table 8 component prepared a pharmaceutical composition of the present invention by changing in the same manner as described above the concentration of Compound 1
  • the pharmaceutical composition of the present invention was prepared by changing the concentration of Compound 1 in the same manner as described above.
  • the pharmaceutical composition of the present invention was prepared by changing the concentration of Compound 1 in the same manner as described above.
  • Table 10 Ingredients
  • the pharmaceutical composition useful for external treatment of the mycosis which reached the lower part of thick keratin can be provided.

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Abstract

本発明は、厚いケラチンの下部に至った真菌症の外用による治療に有用な医薬組成物を提供することを目的とし、１）被膜形成剤と２）１気圧２０℃で固体又はペースト状の水溶性可塑剤と３）一般式（１）で表される抗真菌化合物及び／又はその生理的に許容される塩とを含有する抗真菌医薬組成物を提供する。

Description

明細書
抗真菌医薬組成物 技術分野
本発明は、 医薬組成物に関し、 更に詳しくは真菌症の治療や予防に有用な医薬 組成物に関する。 背景技術
水虫、 カンジダ膣炎等に代表される真菌症は一昔前までは完全治癒の困難な疾 病であり、 水虫治療は永遠のテーマであった。
近年になり、 ビフォナゾールを筆頭に、 ブテナフィン、 テルビナフインなどの 種々の薬剤が開発され、 水虫などの通常の皮膚の真菌症に関しては、 完全治癒も 可能となってきた。 しかしながら、 真菌症の内、 爪や皮膚の肥厚部、 角化昂進部 内部にまで至った真菌症は、 経皮投与では薬剤の到達が困難であり、 外用による 治療は殆ど不可能である事態に変わりはない。 この為、 この様な真菌症の治療に おいては、 経口投与で数ケ月以上に亘る長期間テルビナフインなどの抗真菌剤を 投与する方法のみが行われている。 この様な経口投与は全身投与であるため、 長 期間にわたるとその経済的な負担は大きい。 また副作用などの発現の可能性も高 くなり、 人命に影響の少ない爪白癬においては適用し難い面があった。
即ち、 爪や皮膚の肥厚部、 角化昂進部内部の様な厚いケラチンの下部に至った 真菌症の外用による治療手段は、 従来の方法では充分ではなかった。 そこで、 こ の様な厚いケラチンの下部に至った真菌症の外用による治療に有用な医薬の開発 が望まれていた。
—方、 後述の一般式 （1 ) で表される化合物は、 抗真菌作用を有することが知 られているが、 これを主剤として用い、 爪白癬或いは踵などの肥厚部の白癬用の 抗真菌製剤とする技術については全く知られていない。
また、 このような一般式 （1 ) で表される抗真菌化合物を特定の被膜形成剤や 1気圧 2 0 °Cで固体又はペースト状の水溶性可塑剤と組み合わせて抗真菌医薬組 成物を得ることは全く知られておらず、 この様な構成を採る抗真菌医薬組成物が 爪白癬や角化昂進部、 皮膚肥厚部における真菌症の治療に有用であることも全く 知られていない。 発明の開示
本発明はこの様な状況下為されたものであり、 厚いケラチンの下部に至った真 菌症の外用による治療に有用な医薬組成物を提供することを課題とする。
本発明者らは、 この様な状況に鑑みて、 厚いケラチンの下部に至った真菌症の 外用による治療に有用な医薬を求めて、 鋭意研究努力を重ねた結果、 1 ) 被膜形 成剤と 2 ) 1気圧 2 0 °Cで固体又はペースト状の水溶性可塑剤と 3 ) 下記一般式 ( 1 ) で表される抗真菌化合物とを含有することを特徴とする抗真菌医薬組成物 力 その様な特性を有していることを見いだし、 発明を完成させるに至った。 すなわち、 本発明は、 以下のとおりである。
( 1 ) 1 ) 被膜形成剤と 2 ) 1気圧 2 0 °Cで固体又はペースト状の水溶性可塑剤 と 3 ) —般式 （1 ) で表される抗真菌化合物及び Z又はその生理的に許容される 塩とを含有することを特徴とする、 抗真菌医薬組成物。
Figure imgf000004_0001
(伹し、 式中 Rは、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 3〜 6のシクロアルキル 基、 メチレン基、 低級アルケニル基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 若しく は低級アルキルチオ基で置換された低級アルキル基、 又は次に示す一般式 （2 ) で表される基を表す。 ）
( 2 )
Figure imgf000004_0002
(但し、 式中 は水素原子、 ハロゲン原子、 直鎖又は分岐鎖状の低級アルキル基 、 低級アルコキシ基、 ハロアルコキシ基、 又はメチレンジォキシ基を示し、 mは 1〜3の整数を表す。 ）
(2) 被膜形成剤が、 水難溶性又は水不溶性のものであることを特徴とする、 （ 1) に記載の抗真菌医薬組成物。
(3) 水難溶性又は水不溶性被膜形成剤がェチルセルロース、 ヒドロキシプロピ ルメチルセルロースフタレート及びァクリル樹脂エマルションからなる群より選 択される 1種又は 2種以上であることを特徴とする、 （2) に記載の抗真菌医薬 組成物。
( 4 ) 水難溶性又は水不溶性被膜形成剤がェチルセルロースであることを特徴と する、 （2) に記載の抗真菌医薬組成物。
(5) 1気圧 20°Cで固体又はペースト状の水溶性可塑剤がポリオキシエチレン 基及び/又はポリオキシプロピレン基を有する化合物であることを特徴とする、
(1) 〜 （4) の何れかに記載の抗真菌医薬組成物。
(6) 1気圧 20°Cで固体又はペースト状の水溶性可塑剤がォキシエチレンォキ シプロピレン共重合体であることを特徴とする、 （5) に記載の抗真菌医薬組成 物。
(7) 水難溶性又は水不溶性被膜形成剤がェチルセルロース、 ヒドロキシプロピ ルメチルセルロースフタレート及びァクリル樹脂エマルションからなる群より選 択される 1種又は 2種以上であり、 1気圧 20°Cで固体又はペースト状の水溶性 可塑剤がォキシェチレン及び Z又はォキシプロピレンからなる重合体又は共重合 体であって、 重合度が 70以上のものであることを特徴とする、 （5) に記載の 抗真菌医薬組成物。
(8) 一般式 （1) に表される化合物が、 （E) _[4— (2, 4—ジクロ口フエ エル） 一 1， 3—ジチオラン一 2—イリデン ]一 1一イミダゾリルァセトニトリル
(化合物 1) であることを特徴とする、 （1) ~ (7) の何れかに記載の抗真菌 医薬組成物。 (化合物 1 )
Figure imgf000006_0001
(9) 更に、 界面活性剤を含有することを特徴とする、 （1) 〜 （8) の何れか に記載の抗真菌医薬組成物。
(10) 界面活性剤がァ-オン界面活性剤であることを特徴とする、 （9) に記 載の抗真菌医薬組成物。
(1 1) ァニオン界面活性剤がポリオキシエチレン基を有してもよいアルキル硫 酸塩及び/又はポリォキシェチレン基を有していてもよいアルキル燐酸塩である ことを特徴とする （10) に記載の抗真菌医薬組成物。
( 1 2) 更に有機溶剤としてァセトン又はメチルェチルケトンを含有することを 特徴とする、 （1) 〜 （： L 1) の何れかに記載の抗真菌医薬組成物。
(1 3) 前記抗真菌医薬組成物を塗布対象に塗布したときに可塑性を有する被膜 を形成することを特徴とする、 （1) 〜 （12) の何れかに記載の抗真菌医薬組 成物。
(14) 前記可塑性を有する被膜が粘性を有するガラス状態を示すことを特徴と する、 （1 3) に記載の抗真菌医薬組成物。
(1 5) 前記抗真菌医薬組成物は重ね塗りが可能であることを特徴とする、 （1 3) 又は （14) に記載の抗真菌医薬組成物。
(16) 前記抗真菌医薬組成物の被膜は水性溶媒を用いた膨潤手段と物理的擦過 手段により除去し得ることを特徴とする、 （1 3) 〜 （1 5) の何れかに記載の 抗真菌医薬組成物。
(1 7) 前記抗真菌医薬組成物は爪、 皮膚の角化昂進部又は足周縁の皮膚肥厚部 を塗布対象として使用されることを特徴とする、 （1 3) 〜 （16) の何れかに 記載の抗真菌医薬組成物。 ( 1 8 ) 1 ) ェチノレセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレー ト及びアクリル樹脂エマルションからなる群より選択される 1種又は 2種以上と
2 ) ォキシエチレン及び/又はォキシプロピレンからなる重合体又は共重合体と
3 ) 一般式 （1 ) で表される抗真菌化合物及び Z又はその生理的に許容される塩 とを含有する抗真菌医薬組成物の製造法であって、
ポリォキシエチレン基を有してもよいアルキノレ硫酸塩及び/又はポリォキシェ チレン基を有してもよいアルキル燐酸塩と、 ォキシエチレン及び/又はォキシプ 口ピレンからなる重合体又は共重合体とをァセトン又はメチルェチルケトンを含 んだ溶媒に溶解させ、
この溶液にェチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチゾレセルロースフタレー ト及びァクリル樹脂エマルションからなる群より選択される 1種又は 2種以上を 加えて溶解させ、
それに一般式 （1 ) で表される抗真菌化合物及び Z又はその生理的に許容され る塩を加えて溶解させることを特徴とする、 抗真菌医薬組成物の製造法。
Figure imgf000007_0001
(但し、 式中 Rは、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 3〜 6のシクロアルキル 基、 メチレン基、 低級アルケニル基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 若しく は低級アルキルチオ基で置換された低級アルキル基、 又は次に示す一般式 （2 ) で表される基を表す。 ）
( 2 )
Figure imgf000007_0002
(但し、 式中 は水素原子、 ハロゲン原子、 直鎖又は分岐鎖状の低級アルキル基 、 低級アルコキシ基、 ハロアルコキシ基、 又はメチレンジォキシ基を示し、 mは 1〜3の整数を表す。 ） 図面の簡単な説明 - 図 1は、 フランツ型セルのサンプルチヤージを示す図である。
図 2は、 実施例 6の結果を表す図である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を詳細に説明する。
本発明の抗真菌医薬組成物は、 1 ) 被膜形成剤と 2 ) 1気圧 2 0 °Cで固体又は ペース ト状の水溶性可塑剤と 3 ) 上記一般式 （1 ) で表される抗真菌化合物及び ノ又はその生理的に許容される塩とを含有することを特徴とする。
本発明の抗真菌医薬組成物に含有される被膜形成剤としては、 通常医薬組成物 などで使用されるものであって、 水に不溶性のもの又は難溶性のものが好ましく 例示できる。
ここで、 水に不溶又は難溶とは、 例えば 2 0 ± 5 °Cの水に対する飽和濃度が、 1 g / 1 0 L程度、 好ましくは 1 g / 5 0 L程度以下のものをいう。
この様な被膜形成剤としては、 ェチルセルロースゃヒドロキシプロピルメチル セルロースフタレートに代表されるアルキルセルロース類、 ァクリル酸ェチル · メタクリル酸メチルコポリマー分散液であるオイドラギット （登録商標） N E 3 0 Dの名で樋口商会より市販されているものなどの、 ァクリル樹脂系エマルショ ン等が好ましく例示できる。 これらは唯一種を用いることも出来るし、 二種以上 を組み合わせて用いることも出来る。 これらの中で特に好ましいものは、 ェチル セルロースを単独で使用することである。
本発明の抗真菌医薬組成物における被膜形成剤の好ましい含有量は、 総量で医 薬組成物全量に対して、 0 . 1〜1 0重量対容量％が好ましく、 更に好ましくは 、 0 . 3〜5重量対容量％である。 これは被膜形成剤が少なすぎると、 充分な強 度の被膜が得られない場合があり、 多すぎると薬物の移行が阻害される場合があ るからである。
本! §明の医薬組成物に含有される 1気圧 2 0 °Cで固体又はペースト状の水溶性 可塑剤としては、 ォキシエチレン、 ォキシプロピレンなどのォキシアルキレンの 重合体又は共重合体が例示でき、 より好ましくは重合度の大きいものである。 ォ キシアルキレンとしては、 炭素数 1〜4のものが好ましく、 より好ましくはォキ シェチレン及ぴ /又はォキシプロピレンが例示できる。
かかるポリオキシア^/レキレンの好ましい重合度は、 総和で 7 0以上が好ましく 、 中でもォキシエチレンのみであれば少なくとも 8 0以上、 ォキシプロピレンの みであれば少なくとも 7 0以上、 ォキシエチレンとォキシプロピレンの組み合わ せであれば、 ォキシプロピレンが 3 0〜 8 0であって、 ォキシエチレンが 3 5〜 4 0 Qであり、 且つ、 両者の総和が 7 0以上の条件が好ましく例示できる。
より好ましくはォキシエチレンとォキシプロピレンを有する共重合体であり、 中でもポリオキシエチレン鎖が 1 0 0〜 3 0 0の重合度で、 ポリオキシプロピレ ン鎖が 2 5〜8 0の重合度のものである。 .
また、 上記ォキシアルキレンの重合体又は共重合体は唯一種を含有することも できるし、 二種以上組み合わせて含有させることもできる。 伹し、 二種以上を組 み合わせた場合に於いては、 かかる組み合わせの混合物も 1気圧 2 0 °Cで固体又 はペースト状の状態を維持している必要がある。
この様な可塑剤の組み合わせの内、 特に好ましいも はポリオキシエチレン部 の重合度が 1 4 0〜 1 8 0であって、 ポリオキシプロピレン部の重合度が 2 0〜 4 0のポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルのみを有する共重合体 である。
本発明の抗真菌医薬組成物における可塑剤の好ましい含有量は、 医薬組成物全 量に対して、 総量で 1〜 1 0重量対容量。 /0が好ましく、 更に好ましくは 3〜 8重 量対容量％である。 更に、 前記被膜形成剤に対しては、 1〜1 0倍量、 更に好ま しくは 3〜 8倍量含有することが好ましい。
本発明に含有される抗真菌化合物は、 上記一般式 （1 ) で表される。 特に一般 式 （1 ) 中、 Rが一般式 （2 ) で表される化合物がよい。 具体的に一般式 （1 ) で表される化合物としては、 例えば、 （一） ― (E) — [ 4一 （2， 4ージクロ口 フエ-ル） 一 1， 3—ジチオラン一 2—イリデン]一 1—イミダゾリルァセトニト リル （化合物 1 ) や （+) - (E) 一 [ 4一 （2—クロ口フユニル） 一 1， 3—ジ チオラン一 2 _イリデン]一 1一イミダゾリルァセトニトリノレ (化合物 2 ) 、 ラノ コナゾール等が好ましく例示できる。 これらの化合物は既知の化合物であり、 そ の製法と抗真菌特性は既に知られている。 特開昭 6 2 - 9 3 2 2 7号を参酌する ことができる。 かかる化合物は、 光学活性体を使用することもできるし、 ラセミ 体を使用することもできる。 特に好ましいものは、 光学活性体であり、 （一） 体 である。
また、 上記 「その生理的に許容される塩」 としては、 生理的に許容されるもの であれば特段の限定はされないが、 例えば、 塩酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩 等の鉱酸塩、 クェン酸塩、 蓚酸塩、 乳酸塩、 酢酸塩等の有機酸塩、 メシル酸塩、 トシル酸塩等の含硫酸塩が好適に例示できる。 安全性、 溶解性の面からより好ま しくは、 塩酸塩である。
一般式 （1 ) で表される抗真菌化合物及び Z又はその生理的に許容される塩は 唯一種を用いることも出来るし、 二種以上を組み合わせて用いることも出来る。 本発明の抗真菌医薬組成物における一般式 （1 ) で表される抗真菌化合物及び /又はその生理的に許容される塩の好ましい含有量は、 医薬組成物全量に対して 総量で、 0 . 1〜3 0重量対容量％が好ましく、 更に好ましくは 0 . 5〜1 5重 量対容量％である。 かかる抗真菌化合物の量は、 生成される被膜特性との関係を 考慮しつつ決定するとよい。
本発明の医薬組成物は、 上記の必須成分以外に通常皮膚外用剤などで使用され る任意の成分を含有することができる。
かかる成分としては、 例えば、 ヮセリンゃマイクロクリスタリンワックス等の ような炭化水素類、 ホホバ油やゲイロウ等のエステノレ類、 牛脂、 ォリーブ油等の トリグリセライド類、 セタノール、 ォレイルアルコール等の高級アルコール類、 ステアリン酸、 ォレイン酸等の脂肪酸、 エタノールやイソプロパノールなどのァ ルコール類、 グリセリンや 1， 3—ブタンジオール等の多価アルコール類、 水、 非イオン界面活性剤、 ァニオン界面活性剤、 カチオン界面活性剤、 両性界面活性 剤、 エタノール、 カーボポール等の増粘剤、 防腐剤、 紫外線吸収剤、 抗酸化剤、 色素、 粉体類或いは有機溶剤等が例示できる。
これらの内、 本発明の医薬組成物に含有させる成分として特に好ましいものは 、 ァニオン界面活性剤と有機溶剤である。
ァ-オン界面活性剤は、 特に爪或いは硬化した皮膚内部への薬物の浸透を促進 する作用を有しており、 この意味で好ましい。 これらァ-オン界面活性剤は唯一 種を用いることも出来るし、 二種以上を組み合わせて用いることも出来る。
ァ-オン界面活性剤としては、 硫酸系ァユオン界面活性剤、 リン酸系ァ-オン 界面活性剤の何れもが使用可能であり、 ポリオキシエチレン鎖を有していても、 有していなくても良い。 より好ましいものとしては、 ポリオキシエチレン基を有 してもよいアルキル硫酸塩及びノ又はポリォキシエチレン基を有してもよいアル キル燐酸塩が挙げられる。 さらに好ましくは、 アルキル硫酸エステル塩及び Z又 はポリォキシエチレン付加アルキルトリリン酸エステル塩であり、 前記ポリオキ シエチレンの総付加モル数は 2〜 1 6が特に好ましい。 前記アルキル基としては 炭素数 1 0〜 2 0のものが好ましく、 具体的にはラウリル基、 パルミチル基或い はステアリル基などが好ましく例示できる。 特に好ましいものの組み合わせとし ては、 ラウリノレ硫酸塩とトリポリォキシエチレン （トリ P O Eともいう） （4 ) ラウリルエーテルリン酸塩の両者を含有させる形態が例示できる。 尚、 これらの ァニオン界面活性剤の塩としては、 例えば、 ナトリゥムゃ力リゥムなどのアル力 リ金属塩、 モノエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 トリェチルァミンな どの有機アミン塩、 アンモニゥム塩、.アルギニンやリジンなどの塩基性アミノ酸 等の塩が好ましく例示でき、 中でもアルカリ金属の塩が好ましく、 ナトリウム塩 が特に好ましい。
本発明の抗真菌医薬組成物における上記ァニオン界面活性剤の好ましい含有量 は、 医薬組成物全量に対して総量で 0 . 5 ~ 1 0重量対容量％であり、 更に好ま しくは、 1〜5重量対容量％である。 又、 特に好ましくは、 本発明の抗真菌医薬 組成物 1 0 0容量部に対し、 ラウリル硫酸塩 1〜5重量部とトリ P O E ( 4 ) ラ ゥリルエーテルリン酸塩 0 . 5〜 3重量部を含有させる形態が例示できる。
本発明の抗真菌医薬組成物において極性の有機溶剤を含有させると、 上記一般 式 （1 ) で表される抗真菌化合物の溶解性が向上するため好ましい。 この有機溶剤としては、 ケトン類を含むものであることが好ましく、 アセトン 又はメチルェチルケトンが例示できる。 特にメチルェチルケトンを含有させるこ とが好ましい。 '
本発明の抗真菌医薬組成物における有機溶剤の好ましい含有量は、 医薬組成物 全量に対して （以下同様） 、 5 0〜9 0容量0 /0である。 そのうちケトン類の好ま しい含有量は、 1 0〜5 0容量0 /0であり、 さらにこれ以外にエタノールなどのァ ルコール類を含有する場合には、 該アルコール類の好ましい含有量は 2 0〜6 0 容量％である。
本発明の医薬組成物は、 上記の必須成分と任意成分とを常法に従って処理する ことにより製造することができる。
かくして得られた本発明の医薬組成物は、 塗布対象に塗布したときに、 可塑性 を有する被膜を形成する。 この被膜は、 粘性のあるガラス状態を示す。 より詳し くは、 この被膜そのものは固体であるが、 内部の成分の移動は行われている状態 である。
この被膜は、 重ね塗りが可能な膜となっている。 すなわち、 治療を継続する目 的で、 再度、 この医薬組成物を投与して被膜を形成した場合、 前に塗布乾燥した 被膜が、 新たに塗布した被膜の薬物の患部への移動を阻害することがない。
また、 本発明の医薬組成物を爪や皮膚の患部に塗布した場合、 通常知られてい るラッカー製剤と異なり、 この被膜は通常は剥がれないが、 水性溶媒による膨潤 手段と物理的擦過手段により除去できる。 具体的には、 水などの加湿状態で、 所 望により石けんなどの界面活性剤を付けて擦過すると、 本発明の医薬組成物の被 膜は容易に除去することができる。
加えて、 この被膜は、 ガラス状態であるために被膜から患部への薬物の移動が 容易に起こるため、 患部に常に一定の濃度で供給されることになり、 この為、 通 常のラッカー製剤よりも薬物利用率が高まる。 この為、 通常外用抗真菌医薬組成 物の剤形では薬物の投与効果が得られにくい、 皮膚の角化昂進部又は足周縁の皮 膚肥厚部における真菌症の治療にも外用で有効に使用することができる。 よって 、 本発明の抗真菌医薬組成物は、 爪、 皮膚の角化昂進部又は足周縁の皮膚肥厚部 の患部に対して使用可能なものとなる。 尚、 本発明の抗真菌医薬組成物の対象となる真菌としては、 白癬菌 （トリコフ イトン属） 、 カンジダ症の原因菌 （カンジダ属） 、 クリプトスポリジゥム病の原 因菌 （タリプトスポリジゥム属） あるいは酵母類 （ァスペルギルス属） などが挙 げられる。
本発明の医薬組成物は、 通常の方法により製造できるが、 好ましい形態に於け る、 好ましい製造例を挙げると以下のようになる。
1 ) ェチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及び ァクリル樹脂エマルシヨンからなる群より選択される 1種又は 2種以上と 2 ) ォ キシエチレン及び/又はォキシプロピレンからなる重合体又は共重合体と 3 ) — 般式 （1 ) で表される抗真菌化合物及び Z又はその生理的に許容される塩とを含 有する抗真菌医薬組成物を製造する場合に、 ポリオキシエチレン基を有してもよ ヽァルキル硫酸塩及び Z又はポリオキシエチレン基を有してもよいァルキル燐酸 塩と、 ォキシエチレン及び Z又はォキシプロピレンからなる重合体又は共重合体 とをァセトン又はメチルェチルケトンを含んだ溶媒に溶解させ、 この溶液にェチ ノレセルロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセルロースフタレート及びアタリノレ樹 脂エマルシヨンからなる群より選択される 1種又は 2種以上を加えて溶解させ、 それに一般式 （1 ) で表される抗真菌化合物及び/又はその生理的に許容される 塩を加えて溶解させる。 この方法で製造すると、 一般式 （1 ) で表される抗真菌 化合物が含水系の溶媒に対しても結晶が析出せず安定性よく製剤化できる。
これにより、 本発明の抗真菌医薬組成物の好ましい製造法が提供できる。 実施例
以下に、 実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 本発明がこれら実施例 にのみ限定されないことは言うまでもない。
尚、 各実施例又は表中に記載の略号は次のものを示す。
H P - 5 5 ： ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
プノレロニック F— 6 8 ： ポリオキシエチレン（160)ポリオキシプロピレン（30)グ リコール
マクロゴーノレ 2 0 0 ：ポリエチレングリコーノレ 2 0 0 SDS ：ラウリル硫酸ナトリウム
TLP-4 ： トリポリォキシエチレン （4) ラゥリルエーテルリン酸ナトリ ゥム ぐ実施例 1 >
下記表 1に示す処方に従って、 本発明の抗真菌医薬組成物を製造した。 aの成 分を攪拌可溶化し、 これに bの成分を加えて可溶化し、 更に cの成分を加えて可 溶化した後、 dの成分を加えた。 続いて pHが 6になるように eを加え、 f をカロ えて全量が 10 OmLになるように調整して、 抗真菌医薬糸且成物を得た。 表 1 成分
メチノレエチノレケトン 35 m L
a エタノーノレ 35 m L
プル口ニック F— 68 5 g
ラウリル硫酸ナトリゥム 2 g
b ェチノレセノレ口—ス 1 g
c 化合物 1 2 g
d 水 1 5 g
e リン酸 ί¾
f エタノーノレ 全量が 10 OmLになるように
<実施例 2 4〉
実施例 1と同様な順序で成分 a f を加えて、 以下の表 2に示す本発明の抗真 菌医薬組成物を作製した。 また、 表 2に示すように本宪明の抗真菌医薬組成物に 属さない近似技術の比較例も作製した。 表 2
成分 実施例 2 実施例 3 実施例 4 比較例 1 比較例 2 比較例 3 比較例 4 比較例 5 比較例 6 a メチルェチルケトン 35mL 1 OmL 1 OmL 25mL 35mL 35 m L 35 mL 1 OmL 1 OmL プル口ニック F— 68 5. 0 g 5. 0 g 5. 0 g 5. 0 g
マクロゴーノレ 200 5. 0 g
ォクチルドデカノール 5. 0 g
SD S 2. 0 g 2. 0 g 2. 0 g
TLP-4 1. 0 g 1. 0 g 1. 0 g 1. 0 g 1. 0 g 1. 0 g b ェチノレセノレ口—ス 1. 0 g 4. 0 g 1. 0 g 1. 0 g 1. 0 g 4. 0 g
HP— 55 4. 0 g 4. 0 g c 化合物 1 5. 0 g 1. 0 g 1. 0 g 2. 0 g 5. 0 g 5. 0 g 5. 0 g 1. 0 g 1. 0 g d 精製水 1 5. 0 g 1 5. 0 g 1 5. 0 g 1 5. 0 g 15. 0 g 1 5. 0 g 1 5. 0 g 1 5. 0 g 1 5. 0 g e リン酸 （pH6に合わせる） Mm, 適量 適 、お
里 適里 適量 all里 遒里 適量 適量 a. f 無水エタノール 適量 適量 適量 遍里 適量 週量 適量 適量 適量
P BI 10 OmL 10 OmL 10 OmL 1 0 OmL 10 OmL 10 OmL 10 OmL 10 OmL 1 0 OmL
<実施例 5〉
上記の実施例 1〜 4の本発明の抗真菌外用医薬組成物、 比較例 1〜 6の抗真菌 外用医薬組成物について、 爪投与に於ける皮膜の特性を調べた。
皮膜特性としては、 塗布後乾燥して皮膜を形成するまでの時間 （秒） 、 塗布後 1 2時間の皮膜の状態、 塗布後 1 2時間に於ける皮膜の水での除去のしゃすさを 評価項目とした。 皮膜の状態の判定基準は、 ◎：皮膜が取れていない、 〇：皮膜 がー部取れている、 △ :皮膜が半分ほど取れている、 X ：皮膜が半分以上取れて いるを用いた。 又、 除去のしゃすさは、 ◎：皮膜を簡単に洗い流せる、 〇：皮膜 を洗い流すためにこすり洗いが必要、 X ：流水洗浄では皮膜を洗い流すことがで きないの基準を用いた。 結果を表 3に示す。 これより、 本発明の抗真菌外用剤は 、 皮膜の維持性が高く、 しかも、 水洗により容易に除去しうることが判る。
Figure imgf000016_0001
く実施例 6 >
上記の実施例 3、 4の本発明の抗真菌外用医薬組成物、 比較例 5、 6の抗真菌 外用医薬組成物について、 フランツ型拡散セルを用いて形成した皮膜からの薬剤 放出を確かめた。
図 1に示すように P E Tシート （符号 1 ) 上に薬剤 2 0 O Lを滴下し、 皮膜 を形成させ、 このシートの上に透析膜 （符号2 ) を貼り合わせた。 透析膜をレセ プター側に向けてフランツ型拡散セルにセットし、 レセプターに 0 . 0 1 Nの塩 酸を充填し、 一定時間ごとにサンプリングし、 H P L Cにてレセプターの液中の 薬物濃度を測定した。
結果を図 2に示す。 この図 2より、 比較例 5、 6に比して実施例 3、 4は優れ た薬物放出特性を有していることが判る。
この結果と上記実施例の結果とを考えあわせると、 本発明の抗真菌医薬組成物 は長時間薬物をストアした膜を維持し、 且つ、 維持した薬剤を効果的に放出し、 治療効果を高める効果を有するとともに、 除去すべき時には容易に除去しうる性 質を有することが判る。 '
く実施例 7〉 in vitro薬効評価試験
トリコフィ トン メンタグロフアイテス (Trichophyton mentagrophytes) の分 生子を 2 X 1 0 5 /ml含んだ栄養源のない寒天培地上に爪甲表面 （ヒト） にシリコ ン性円柱リングをシリコンボンドで固定した爪をのせ、 7日間 28°Cで培養した。 培養後、 爪床側に菌が増殖しているのを確認し、 円柱リング中に各薬剤を 5 1 投与した。 投与後、 7日間 28°Cで培養し、 爪を培地から取り外し、 爪床側を有柄針 で軽く削った。
その際、 でてきた爪屑をサブロー寒天培地上にまき、 28°Cで 14日間培養し、 菌 の増殖を確認した。 菌の増殖が認められない爪を菌陰性とした。 菌陰性となった 爪屑の比率 （％) を求めた。 結果を表 4に示す。
これより、 本発明の抗真菌医薬組成物は、 その優れた薬剤ストア性と薬剤放出 性により、 爪のような厚いケラチンに阻まれて、 通常外用での治療の難しい真菌 症に対しても優れた効果を発揮することが明白である。 . 表 4
Figure imgf000017_0001
<実施例 8、 9 >
実施例 1〜 4と同様な順序で成分 a〜 f を加えて （但し、 eはない） 、 以下の 表 5に示す本発明の抗真菌医薬組成物 （実施例 8 、 9 ) を作製した。 また、 表5 に示すように比較例 7 〜 9の抗真菌医薬組成物も作製した。
これらについて、 実施例 5と同様に乾燥時間、 1 2時間後の状態及び洗净性を 調べた。 これらの結果を表 6に示す。
表 5
Figure imgf000018_0001
表 6
Figure imgf000018_0002
<実施例 1 0〉
実施例 7と同様に本発明の抗真菌医薬組成物のィン 'ビトロの効果を評価した 。 ただし、 投与後、 14曰間 28°Cで培養した。 結果を表 7に示す。
これより、 本発明の医薬組成物が優れた抗真菌作用を有していることが明白で ある。 又、 薬剤としては一般式 （1 ) に表される化合物群、 取り分け化合物 1が 特に好ましいことも判る。 表 7
Figure imgf000019_0001
<実施例 1 1〉
上記と同様に化合物 1の濃度を変えて本発明の医薬組成物を作製した t 表 8 成分
メチノレエチノレケトン 3 5 m L
a エタノ一ノレ 3 5 m JL
プ /レロエック F— 6 8 5 g
ラウリル硫酸ナトリゥム 2 g
b ェチノレセノレ口—ス 1 g
c 化合物 1 5 g
d 水 1 5 g
、 ■曰- e リン酸 適虽
f エタノール 全量が 1 0 0 m Lになるように ぐ実施例 1 2〉
上記と同様に化合物 1の濃度を変えて本発明の医薬組成物を作製した <
表 9 成分
メチルェチ /レケトン 35 m L
a エタノーノレ 35 mし
プノレロニック F— 68 5 g
ラウリル硫酸ナトリゥム 2 g
b ェチノレセノレ口—ス 1 g
c 化合物 1 2. 5 g
d 水 15 g
e
f エタノーノレ 全量が 10 OmLになるように
：実施例 1 3>
上記と同様に化合物 1の濃度を変えて本発明の医薬組成物を作製した。 表 10 成分
メチルェチノレケトン 35 m L a エタノーノレ 35 mL
プル口ニック F— 68 5 g
ラウリル硫酸ナトリゥム 2 g
b ェチノレセノレ口—ス 1 g
c 化合物 1 1. 25 g
d 水 15 g
e
f エタノーノレ 全量が 10 OmLになるように
<実施例 14>
上記実施例 1 1〜 1 3の医薬組成物及び実施例 1 1の化合物 1をェタノールに 置換した対照例について、 皮膚一時刺激を調べた。
即ち、 ゥサギ （ニュージーランド■ホワイト種 1群 6匹） の背部を除毛し、 3 cmX 3 cmの部位を 6つ作成した。 ここに検体を一部位あたり 0. 5mLをリ ント布にしみこませて貼付し、 これをパラフィルム、 包帯で覆い、 24時間クロ PC漏細 67
19 ーズパッチを行った。 一部位のみは貼付を行わず無処理とした。 パッチを除去後 1時間に皮膚反応を、 1 ) 紅斑と痂皮形成、 2 ) 浮腫形成の2項目について観察 した。
紅斑と痂皮形成は、 スコア 0 ：紅斑無し、 スコア 1 ：極軽度の紅斑、 スコア 3 ：明らかな紅斑、 スコア 4 ：中等度から強い紅斑、 深紅色の強い紅斑に軽い痂皮 形成の評点基準で観察した。 また、 浮腫形成は、 スコア 0 ：浮腫無し、 スコア 1 ：極軽度の浮腫、 スコア 2 ：明らかな浮腫、 スコア 3 ：中等度の浮腫、 スコア 4 ：強い浮腫の評点基準で観察した。
結果は何れの検体部位も、 紅斑と痂皮形成も浮腫もスコア 0となった ό この結 果から本発明の皮膚外用剤の安全性が確認された。 産業上の利用の可能性
本発明によれば、 厚いケラチンの下部に至つた真菌症の外用による治療に有用 な医薬組成物を提供することができる。

Claims

請求の範囲
1 . 1 ) 被膜形成剤と 2 ) 1気圧 2 0 °Cで固体又はペースト状の水溶性可塑 剤と 3 ) —般式 （1 ) で表される抗真菌化合物及び/又はその生理的に許容され る塩とを含有することを特徴とする、 抗真菌医薬組成物。
Figure imgf000022_0001
(但し、 式中 Rは、 炭素数' 1〜 8のアルキル基、 炭素数 3〜 6のシクロアルキル 基、 メチレン基、 低級ァルケ-ル基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 若しく は低級アルキルチオ基で置換された低級アルキル基、 又は次に示す一般式 （2 ) で表される基を表す。 ）
Figure imgf000022_0002
(但し、 式中 は水素原子、 ハロゲン原子、 直鎖又は分岐鎖状の低級アルキル基 、 低級アルコキシ基、 ハロアルコキシ基、 又はメチレンジォキシ基を示し、 mは 1〜3の整数を表す。 )
2 . 被膜形成剤が、 水難溶性又は水不溶性のものであることを特徴とする、 請求項 1に記載の抗真菌医薬組成物。
3 . 水難溶性又は水不溶性被膜形成剤がェチルセルロース、 ヒドロキシプロ ピルメチルセルロースフタレート及びアクリル樹脂エマルションからなる群より 選択される 1種又は 2種以上であることを特徴とする、 請求項 2に記載の抗真菌 医薬組成物。
4 . 水難溶性又は水不溶性被膜形成剤がェチルセルロースであることを特徴 とする、 請求項 2に記載の抗真菌医薬組成物。
5 . 1気圧 2 0 °Cで固体又はペースト状の水溶性可塑剤がポリオキシェチレ ン基及び/又はポリォキシプロピレン基を有する化合物であることを特徴とする 、 請求項:！〜 4の何れか 1項に記載の抗真菌医薬組成物。
6 . 1気圧 2 0 °Cで固体又はペースト状の水溶性可塑剤がォキシエチレンォ キシプロピレン共重合体であることを特徴とする、 請求項 5に記載の抗真菌医薬 組成物。
7 . 水難溶性又は水不溶性被膜形成剤がェチルセルロース、 ヒドロキシプロ ピルメチルセルロースフタレート及びァクリル樹脂エマルションからなる群より 選択される 1種又は 2種以上であり、 1気圧 2 0 °Cで固体又はペースト状の水溶 性可塑剤がォキシエチレン及ぴノ又はォキシプロピレンからなる重合体又は共重 合体であって、 重合度が 7 0以上のものであることを特徴とする、 請求項 5に記 载の抗真菌医薬組成物。
8 . 一般式 （1 ) に表される化合物が、 （E) — [ 4一 （2 , 4—ジクロロフ ェニル) — 1 , 3ージチオラン一 2—ィリデン]一 1—イミダゾリルァセトニトリ ル （化合物 1 ) であることを特徴とする、 請求項 1〜 7の何れか 1項に記載の抗 真菌医薬組成物。
(化合物 1 )
Figure imgf000023_0001
9 . 更に、 界面活性剤を含有することを特徴とする、 請求項 1〜 8の何れか 1項に記載の抗真菌医薬組成物。
1 0 . 界面活性剤がァニオン界面活性剤であることを特徴とする、 請求項 9 に記載の抗真菌医薬組成物。
1 1 . ァェオン界面活性剤がポリオキシエチレン基を有してもよいアルキル 硫酸塩及び/又はポリオキシエチレン基を有していてもよいアルキル燐酸塩であ ることを特徴とする請求項 1 0に記載の抗真菌医薬組成物。
1 2 . 更に有機溶剤としてァセトン又はメチルェチルケトンを含有すること を特徴とする、 請求項 1〜 1 1の何れか 1項に記載の抗真菌医薬組成物。
1 3 . 前記抗真菌医薬組成物を塗布対象に塗布したときに可塑性を有する被 膜を形成することを特徴とする、 請求項 1〜1 2の何れか 1項に記載の抗真菌医 薬組成物。
1 4 . 前記可塑性を有する被膜が粘性を有するガラス状態を示すことを特徴 とする、 請求項 1 3に記載の抗真菌医薬組成物。
1 5 . 前記抗真菌医薬組成物は重ね塗りが可能であることを特徴とする、 請 求項 1 3又は 1 4に記載の抗真菌医薬組成物。
1 6 . 前記抗真菌医薬組成物の被膜は水性溶媒を用いた膨潤手段と物理的擦 過手段により除去し得ることを特徴とする、 請求項 1 3 ~ 1 5の何れか 1項に記 載の抗真菌医薬組成物。
1 7 . 前記抗真菌医薬組成物は爪、 皮膚の角化昂進部又は足周縁の皮膚肥厚 部を塗布対象として使用されることを特徴とする、 請求項 1 3〜1 6の何れか 1 項に記載の抗真菌医薬組成物。
1 8 . 1 ) ェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセルロースフタレ 一ト及ぴァクリル樹脂エマルシヨンからなる群より選択される 1種又は 2種以上 と 2 ) ォキシエチレン及び/又はォキシプロピレンからなる重合体又は共重合体 と 3 ) —般式 （1 ) で表される抗真菌化合物及び/又はその生理的に許容される 塩とを含有する抗真菌医薬組成物の製造法であって、
ポリォキシエチレン基を有してもよいアルキル硫酸塩及び Z又はポリォキシェ チレン基を有してもよいアルキル憐酸塩と、 ォキシエチレン及び/又はォキシプ 口ピレンからなる重合体又は共重合体とをアセトン又はメチルェチルケトンを含 んだ溶媒に溶解させ、
この溶液にェチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチノレセノレロースフタレー ト及ぴァクリル樹脂エマルシヨンからなる群より選択される 1種又は 2種以上を 加えて溶解させ、
それに一般式 （1 ) で表される抗真菌化合物及ぴ Z又はその生理的に許容され る塩を加えて溶解させることを特徴とする、 抗真菌医薬組成物の製造法。
Figure imgf000025_0001
(但し、 式中 Rは、 炭素数 1 ~ 8のアルキル基、 炭素数 3〜 6のシクロアルキル 基、 メチレン基、 低級ァルケ-ル基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 若しく は低級アルキルチオ基で置換された低級アルキル基、 又は次に示す一般式 （2 ) で表される基を表す。 ）
Figure imgf000025_0002
(但し、 式中 は水素原子、 ハロゲン原子、 直鎖又は分岐鎖状の低級アルキル基 低級アルコキシ基、 ハロアルコキシ基、 又はメチレンジォキシ基を示し、 mは 1〜3の整数を表す。 ）
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