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WO2003027169A1 - Materiau compose d'au moins un polymere biodegradable et de cyclodextrines - Google Patents

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WO2003027169A1
WO2003027169A1 PCT/FR2002/003321 FR0203321W WO03027169A1 WO 2003027169 A1 WO2003027169 A1 WO 2003027169A1 FR 0203321 W FR0203321 W FR 0203321W WO 03027169 A1 WO03027169 A1 WO 03027169A1
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WO
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biodegradable polymer
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polymer
particles
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PCT/FR2002/003321
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Inventor
Ruxandra Gref
Patrick Couvreur
Original Assignee
Centre National De La Recherche Scientifique (C.N.R.S)
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Publication date
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Priority to JP2003530753A priority patent/JP2005503476A/ja
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Priority to EP02781387A priority patent/EP1440114A1/fr
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    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Definitions

  • the present invention relates to new materials based on biodegradable polymers and cyclic oligosaccharides, preferably cyclodextrins, particles derived from these materials and their uses as biological vectors for active materials.
  • the present invention relates very particularly to the field of vectors of the nano- and microparticles type and their applications.
  • Nanoparticles includes nanospheres as well as nanocapsules.
  • Nanocapsules are vesicular vectors formed by an oily cavity surrounded by a polymeric wall, and nanospheres are made up of a polymer matrix capable of encapsulating active ingredients.
  • the active products are incorporated at the level of the nanoparticles either during the polymerization process of the monomers from which the nanoparticles are derived, or by adsorption on the surface of the nanoparticles already formed, or during the manufacture of the particles from the preformed polymers.
  • nano- and microparticles are already proposed in the literature. Conventionally, they are derived from a material obtained by direct polymerization of monomers (for example cyanoacrylates), by crosslinking, or else they are produced from preformed polymers: poly (lactic acid) (PLA), po! Y (glycolic acid) (PGA), poly ( ⁇ -caprolactone) (PCL), and their copolymers, such as for example poly (lactic acid-co-glycolic acid) (PLGA), etc.
  • PLA poly (lactic acid)
  • PGA po! Y (glycolic acid)
  • PCL poly ( ⁇ -caprolactone)
  • PLGA poly (lactic acid-co-glycolic acid)
  • the first object of the present invention is precisely to propose a material making it possible to overcome these drawbacks.
  • Its second object relates to particles, preferably nanoparticles, obtained from such a material.
  • the invention also aims in a third object, the use of these particles and in particular as biological vehicles.
  • the first aspect of the invention relates to a material composed of at least one biodegradable polymer and of a cyclic oligosaccharide, characterized in that at least one molecule o of said oligosaccharide is grafted via a bond covalent to at least one molecule of said biodegradable polymer.
  • the material developed according to the present invention has the first advantage of having a controlled structure and therefore of being able to be prepared in a reproducible manner.
  • the biodegradable polymer used is in particular characterized in terms of molar mass.
  • the claimed material is obtained by functionalization of the molecule of a biodegradable polymer with at least one molecule of cyclic oligosaccharide.
  • This functionalization is carried out by establishing a covalent bond between the two types of molecule.
  • this covalent bond is biodegradable and preferably derives from the reaction between a carboxylic acid function and a hydroxyl function, leading to an ester function.
  • this bond is derived from the reaction between a carboxylic function, optionally activated, present on the biodegradable polymer and a hydroxyl function present on the oligosaccharide.
  • the preferred activated derivatives of the acid are either the N-hydroxysuccinimide ester, previously synthesized and isolated, or derivatives obtained "in situ" and not isolated from the reaction medium, for example that derived from carbonyidiimidazole (CDI)
  • This reactive function preferably derives from the carboxylic function which can either be naturally present on the backbone of the biodegradable polymer or have been introduced there before at its backbone, so as to allow its subsequent coupling with a molecule of a cyclic oligosaccharide.
  • the claimed material is composed of a copolymer in accordance with the invention which is grafted at the level of said biodegradable polymer to a second molecule of cyclic oligosaccharide, a second molecule of biodegradable polymer and / or a molecule distinct from said biodegradable polymer and from said cyclic oligosaccharide.
  • Figure 1 are shown schematically structures according to the invention.
  • the biodegradable polymer molecule is grafted, preferably in the terminal position, by a biodegradable covalent bond, preferably of the ester type, to at least two cyclic oligosaccharide molecules, preferably of the cyclodextrin type. .
  • the biodegradable polymer molecule is grafted by a biodegradable covalent bond, preferably of ester type, to at least one oligosaccharide molecule, preferably of cyclodextrin type and a molecule of a separate polymer , preferably poly (ethylene glycol).
  • This second variant consisting in fixing at the free end of the biodegradable polymer, a second molecule or macromolecule is particularly advantageous when it is desired to prevent any spontaneous self-encapsulation of the hydrophobic chain of said biodegradable polymer in the cavity of the oligosaccharide more particularly. a cyclodextrin. In this way, it ensures the availability of said cavity for any hydrophobic active principle.
  • the graft (s) carried by the biodegradable polymer molecule is also grafted by a biodegradable function, preferably of the ester type, to one or more other molecules of said biodegradable polymer, thus making it possible to obtain materials of very high molar mass (crosslinked).
  • the materials according to the invention have the second advantage of having satisfactory biodegradability due to the chemical nature of the polymers which constitute it.
  • biodegradable is intended to denote any polymer which dissolves or degrades in a period acceptable for the application for which it is intended, usually in in vivo therapy. Generally, this period must be less than 5 years and more preferably one year when a corresponding physiological solution is exposed with a pH of 6 to 8 and at a temperature between 25 ° C and 37 ° C.
  • the biodegradable polymers according to the invention are or are derived from synthetic or natural biodegradable polymers.
  • polyesters PLA, PGA, PCL, and their copolymers, such as for example PLGA. Indeed, their biodegradability and biocompatibility have been widely established.
  • Other synthetic polymers are also being investigated. These are polyanhydrides, poly (alkylcyanoacrylates), polyorthoesters, polyphosphazenes, polyamino acids, polyamidoamines, polysiloxane, polyesters such as polyhydroxybutyrate or poly (malic acid), as well as their copolymers and derivatives.
  • Natural biodegradable polymers proteins such as albumin or gelatin, or polysaccharides such as alginate, dextran or chitosan may also be suitable.
  • biodegradable polymer preferably corresponds to general formula I:
  • - n and m represent independently of each other, either 0 or 1,
  • - Ri represents a C ⁇ -C 2 o alkyl group, a polymer different from the biodegradable polymer [for example poly (ethylene glycol) (PEG)], or a copolymer containing PEG blocks or ethylene oxide units, such as for example a Pluronic® polymer], a protected reactive function present on the polymer (eg BOC-NH-), a carboxylic function or a hydroxyl function and
  • R 2 represents a hydroxyl function or a carboxylic function.
  • Polyesters are especially preferred as biodegradable polymers according to the invention: poly (lactic acid) (PLA), poly (glycolic acid) (PGA), poly ( ⁇ -caprolactone) (PCL), and their copolymers, such as for example poly (lactic acid-co-glycolic acid) (PLGA), synthetic polymers such as polyanhydrides, poly (alkylcyanoacrylates), polyorthoesters, polyphosphazenes, polyamides (eg polycaprolactam), polyamino acids, polyamidoamines, poly (alkylene d-tartrate), polycarbonates , polysiloxane, polyesters such as polyhydroxybutyrate or polyhydroxyvalerate, or poly (malic acid), as well as the copolymers of these materials and their derivatives.
  • PLA poly (lactic acid)
  • PGA poly (glycolic acid)
  • PCL poly ( ⁇ -caprolactone)
  • PA poly (lactic acid-co-glycolic acid)
  • the claimed material is also particularly advantageous for developing nanoparticles or microparticles having a high encapsulation capacity thanks to the presence within its structure of cyclic oligosaccharide molecules.
  • the encapsulation rate is a function of the mass rate of cyclic oligosaccharide.
  • oligosaccharide is intended to denote a cyclic chain of at most 15 and preferably at most 10 monosaccharide units joined by glycosidic bonds.
  • the cyclic oligosaccharide is preferably chosen from cyclodextrins which can be neutral or charged, native (cyclodextrins ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ ), branched or polymerized or else chemically modified for example by substitution of one or more hydroxyls by groups such as alkyls, aryls, arylalkyls, glycosyls, by etherification with alcohols or by esterification with aliphatic acids, as well as by grafting of polymeric links (eg polyethylene glycol).
  • groups such as alkyls, aryls, arylalkyls, glycosyls, by etherification with alcohols or by esterification with aliphatic acids, as well as by grafting of polymeric links (eg polyethylene glycol).
  • groups eg polyethylene glycol.
  • more particularly preferred are hydroxypropyl, methyl and thiobutyl ether groups.
  • the presence of at least one molecule and preferably two molecules of cyclic oligosaccharides, in particular of cyclodextrins covalently linked to the hydrophobic polymer in the material according to the invention is particularly advantageous. It allows the active principle, intended to be transported using particles derived from the claimed material, to penetrate inside the polymer structure of said material and this whatever its nature, namely hydrophobic, amphiphilic and / or insoluble . This results in a significantly increased encapsulation yield due to the presence of the hydrophobic internal cavities of the cyclodextrins. These allow on the one hand to increase the charge in active principle, and on the other hand to access a better control of the release profile.
  • the claimed material has a mass content of cyclic oligosaccharide, preferably cyclodextrin, at least equal to 10% and advantageously between approximately 20 and 40%.
  • the material according to the invention is also particularly advantageous in terms of bioadhesion and targeting properties for the particles which are derived therefrom at the level of organs and / or cells. .
  • the second variant of the invention relates to a material composed of molecules of biodegradable polymers grafted on the one hand to a molecule of a cyclic oligosaccharide, preferably of the cyclodextrin type, and on the other hand to a molecule of a biodegradable polymer distinct, is particularly interesting in this respect. According to this variant, it is in fact possible to envisage incorporating, at the level of the structure of the material, compounds intended to intervene in level of the release profile of the active materials to be released from the nanoparticles composed of said material.
  • the particles thus covered with a crown of PEG manifest a prolonged circulation in the blood.
  • copolymers constituting the claimed material can be in the form of di- or multi-block copolymers, have a structure of the linear, branched or crosslinked type.
  • crosslinked reference is made to polymers forming a three-dimensional network as opposed to simplified linear polymers.
  • the chains are connected to each other by covalent or ionic bonds and become insoluble.
  • Diblock or multiblock copolymers can be obtained by varying the oligosaccharide / biodegradable polymer molar ratio during synthesis.
  • the crosslinked structure copolymers can be obtained from biodegradable polymers comprising at least two reactive functions.
  • the second aspect of the present invention relates to a process for preparing the claimed material.
  • this method comprises bringing together at least one molecule of a biodegradable polymer or one of its derivatives carrying at least one reactive function, with at least one molecule of a cyclic oligosaccharide, under suitable conditions to the formation of a covalent bond between the two types of molecules and in that said material is recovered.
  • the claimed preparation process does not require the use of a catalyst like the conventional processes for direct polymerization of monomers on the backbones of oligo- or polysaccharides. This specificity of the claimed process is therefore particularly advantageous in terms of safety and biodegradability in the resulting material.
  • the reactive function present on the biodegradable polymer is an activated carboxylic acid function.
  • the oligosaccharide, more preferably a cyclodextrin, and the suitably activated biodegradable polymer are brought into contact in a mass ratio varying from 2: 98 to 40: 60.
  • the ester bond between the cyclic oligosaccharides and the polyesters is carried out either by passing through an activated ester of the acid function (esterification with NHSl in the presence of dicyclohexylcarbodiimide (DCC)), which is then isolated, or by passing through a non-isolated intermediate ( activation with carbonyidiimidazole (CDI)).
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • CDI carbonyidiimidazole
  • the biodegradable polymers meet the definitions proposed above.
  • they can be derived from molecules of biodegradable polymers, natural or synthetic, and which have been modified so as to be functionalized in accordance with the present invention.
  • a third aspect of the invention relates to particles made of a material according to the invention.
  • the claimed particles can have a size between 50 nm and 500 ⁇ m and preferably between 80 nm and 100 ⁇ m.
  • the size of the particles can be fixed.
  • the particles have a size between 1 and 1000 nm and are then called nanoparticles.
  • Particles varying in size from 1 to several thousand microns refer to microparticles.
  • the claimed nanoparticles or microparticles can be prepared according to methods already described in the literature, such as for example the solvent emulsion / evaporation technique [R. Gumy et al. "Development of biodegradable and injectable latices for controlled release of potent drugs” Drug Dev. Ind. Pharm., Vol 7, p.
  • the so-called “double-emulsion” technique which is advantageous for the encapsulation of hydrophilic active principles, consists in dissolving these in an aqueous phase, in forming an emulsion of the water / oil type with an organic phase containing the polymer. , then to form an emulsion of the water / oil / water type using a new aqueous phase containing a surfactant. After evaporation of the organic solvent, nano- or micro-spheres are recovered.
  • the material according to the present invention has the major advantage of having surfactant properties, due to its amphiphilic nature. These properties can therefore be exploited advantageously during the preparation of particles, for example, so as to avoid the use of surfactants, systematically used in the above-mentioned processes. Indeed, these are not always biocompatible and are difficult to remove at the end of the process.
  • biodegradable polymer / oligosaccharide and / or mass ratio - molar masses (block sizes) of the biodegradable polymers and of the oligosaccharides considered.
  • particles from mixtures of two or more types of materials according to the present invention.
  • the particle structures obtainable from the material according to the invention and the abovementioned methods can be variable.
  • the cyclic oligosaccharide can be available either exclusively at the inclusions aqueous, either at the level of these inclusions and at the surface of the particles.
  • certain encapsulated sensitive active principles proteins, peptides, etc.
  • proteins, peptides, etc. can be protected from interactions, often denaturing, with the hydrophobic biodegradable polymer and the organic solvent;
  • hydrophilic core type structure cyclic oligosaccharide
  • hydrophobic crown biodegradable polymer
  • micellar structure obtained by the self-association of a material in accordance with the invention in the aqueous phase
  • the particles preferably degrade over a period of between one hour and several weeks.
  • the particles according to the invention may contain an active substance.
  • This substance can be hydrophilic, hydrophobic or amphiphilic in nature and biologically active.
  • biological active materials mention may more particularly be made of peptides, proteins, carbohydrates, nucleic acids, lipids, polysaccharides or their mixtures. They can also be synthetic or natural organic or inorganic molecules which, administered in vivo to an animal or to a patient, are capable of inducing a biological effect and / or manifesting therapeutic activity. It can thus be antigens, enzymes, hormones, receptors, peptides, vitamins, minerals and / or steroids.
  • medicaments which can be incorporated into these particles, mention may in particular be made of molsidomine, ketoconazole, gliclazide, diclofenac, levonorgestrel, paclitaxel, hydrocortisone, pancratistatin, ketoprofen, diazepam, ibuprofen, nifedipine, testosterone, tamoxifen, furosemide, tolbutamide, chloramphenicol, benzodiazepine, naproxene, dexamethasone, diflunisal, anadamide, pilocarpine, daunorubicin and doxoriazicine.
  • the particles can thus include magnetic particles, radio-opaque materials (such as air or barium) or fluorescent compounds.
  • fluorescent compounds such as rhodamine or Nile red can be included in particles with a hydrophobic core.
  • gamma emitters for example Indium or Technetium
  • Hydrophilic fluorescent compounds can also be encapsulated in the particles, but with a lower yield compared to hydrophobic compounds, due to the lower affinity with the matrix.
  • Commercial magnetic particles with controlled surface properties can also be incorporated into the particle matrix or covalently attached to one of their constituents.
  • the active material can be incorporated into these particles during their formation process or, on the contrary, be loaded at the level of the particles once they are obtained.
  • the particles in accordance with the invention can comprise up to 95% by weight of an active material.
  • the active ingredient can thus be present in an amount varying from 0.001 to 990 mg / g of particle and preferably from 0.1 to 500 mg / g.
  • the particles according to the invention can be administered in different ways, for example by the oral, parenteral, ocular, pulmonary, nasal, vaginal, cutaneous, buccal routes, etc.
  • the non-invasive oral route is a preferred route.
  • particles administered orally can undergo different processes: translocation (capture and then passage of the digestive epithelium by intact particles), bioadhesion (immobilization of particles on the surface of the mucosa by an adhesion mechanism) and transit.
  • translocation capture and then passage of the digestive epithelium by intact particles
  • bioadhesion immobilization of particles on the surface of the mucosa by an adhesion mechanism
  • transit for these first two phenomena, the surface properties play a major role.
  • the particles further comprise at least one molecule covalently or non-covalently linked to their surface.
  • certain particles according to the invention have numerous free hydroxyl functions on the surface, proves to be particularly advantageous for binding a biologically active molecule thereof, intended for targeting or detectable. It is thus possible to envisage functionalizing the surface of these particles so as to modify their surface properties and / or target them more specifically to certain tissues or organs.
  • the particles thus functionalized can be maintained at the target level by the use of a magnetic field, during medical imaging or while an active compound is released.
  • targeting molecule type ligands such as receptors, lectins, antibodies or fragments thereof can be attached to the surface of the particles. This type of functionalization falls within the competence of a person skilled in the art.
  • the coupling of these ligands or molecules to the surface of the particles is carried out either covalently by attaching the ligand to the oligosaccharide covering the particles or non-covalently, that is to say by affinity.
  • certain lectins may be attached by specific affinity to the oligosaccharides located on the surface of particles according to the present invention, thereby enhancing the cell recognition properties of these particles.
  • the ligand can be carried by another polymer used in the composition of the particles. This aspect was mentioned previously.
  • the invention also relates to the use of the particles obtained according to the invention for encapsulating one or more active materials as defined above.
  • compositions comprising particles of the invention preferably associated with at least one pharmaceutically acceptable and compatible vehicle.
  • the particles can be administered in gastro capsules resistant, or incorporated into gels, implants or tablets. They can also be prepared directly in an oil (such as Migliol®) and this suspension administered in a capsule or injected at a specific site (for example tumor).
  • oils such as Migliol®
  • These particles are in particular useful as stealth vectors, that is to say capable of escaping the immune defense system of the organism and / or as bioadhesive vectors.
  • Figure 1 Schematic representations of different conformational structures of the materials according to the invention.
  • Figure 2 Chromatogram of the product of the reaction of ⁇ cyclodextrin with the polyester PCL-diacid (H0 2 C-PCL-C0 2 H).
  • the acid and ⁇ -caprolactone were introduced into a flask surmounted by an ascending condenser. After a severe purging of the reagents, the flask was introduced into an oil bath thermostatically controlled at 235 ° C. The reaction continued for 6 h 30 min under an inert atmosphere (argon). It was stopped by immersion of the balloon in ice. The solid obtained was hot dissolved in 15 ml THF, then was precipitated at room temperature with cold methanol.
  • Mn number-average molar masses
  • Mw number-average molar masses
  • CES steric exclusion chromatography
  • a number average molar mass equal to 3200 g / mole was determined by titration with a 10 "2 M KOH / EtOH solution of the polymer samples of approximately 100 mg dissolved in an acetone-water mixture.
  • the bifunctionalized polymer HOOC-PCL-COOH was synthesized according to the procedure of Example 1.
  • the succinic acid (99.9%, Aldrich) used as initiator was dried under vacuum at 110 ° C for 24 hours.
  • the monomer ( ⁇ -caprolactone) was freshly purified by distillation on calcium hydride, under reduced pressure.
  • the whole is heated to 140 ° C. under argon for 3 hours.
  • the DMSO is evaporated and then the crude reaction product dissolved in 500 ml of chloroform.
  • This solution is introduced into a 5 2 liter separatory funnel and stirred with 1 liter of water.
  • the aqueous phase is in the form of a stable emulsion.
  • This emulsion is broken by evaporation with Rotovap®.
  • the polymer is obtained in the form of a precipitate. Subsequently, this precipitate is again washed with water, then recovered by filtration, washed with ether and dried. The yield is 75% by weight.
  • the copolymer is characterized by gel permeation chromatography (refractometer and viscometer detectors) using a Visco Gel column (GMHHR-N, Viscotek, GB, heated to 60 ° C), calibrated with polystyrene standards (calibration universal).
  • the copolymer is dissolved in N, N-dimethyl acetamide (DMAC) at a concentration of 5 mg / ml.
  • the volume injected is 100 ⁇ l.
  • the eluent is DMAC containing 0.5% lithium bromide, at a flow rate of 0.5 ml / min.
  • the chromatogram ( Figure 2) shows that it is a unique product, with some traces of unreacted ⁇ CD.
  • the number-average molar mass o is 8,330 g / mole and the weight-average molar mass is 10,790 g / mole.
  • This copolymer contains approximately 35% by weight of ⁇ CD.
  • a 20 ⁇ g / ml tamoxifen solution is prepared from tamoxifen base (Sigma, France) and tritiated tamoxifen (specific activity 80 Ci / mole, ethanolic solution 5.2 mCi / ml, Perkin Elmer, EU) so as to obtain a 3 H isotopic dilution of tamoxifen / tamoxifen base equal to 1 / 170,000 (mole / mole).
  • the base tamoxifen (powder) and tritiated (ethanolic solution) are dissolved in a minimum volume of ethanol.
  • the ethanol is then evaporated under a stream of nitrogen.
  • the residue thus obtained is dissolved in ultrapure water (Milli Q) by stirring at room temperature for 18 h.
  • the radioactivity in the supernatant is determined by counting in liquid scintillation the tritiated tamoxifen (Beckman counter LS-6000-TA, EU). For this, 200 ⁇ l of supernatant is mixed with 4 ml of Ultimagold TM scintillation liquid (Packard, Netherlands). For each of the two samples prepared, two independent measurements are made and the average of the four measurements is calculated.
  • the radioactivity in the supernatants corresponds to a concentration of 6.25 ⁇ 0.13 ⁇ g / ml in tamoxifen.
  • the material according to the invention allows the incorporation of a high amount of tamoxifen, a compound which is particularly difficult to incorporate. Furthermore, it is noted that the radioactivity values measured in the supernatants of the two samples produced are very close, which shows that the incorporation into the material according to the invention is carried out in a reproducible manner.

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Abstract

La présente invention a pour objet un matériau composé d'au moins un polymère biodégradable et d'un oligosaccharide cyclique, caractérisé en ce qu'au moins une molécule dudit oligosaccharide est greffée par l'intermédiaire d'une liaison covalente à au moins une molécule dudit polymère biodégradable. Elle s'étend également à un procédé de préparation dudit matériau, aux nano- et micro- particules dérivant dudit matériau et aux applications de celles-ci à titre de vecteurs biologiques pour des matières actives.

Description

MATERIAU COMPOSE D'AU MOINS UN POLYMERE BIODEGRADABLE ET DE
CYCLODEXTRINES
La présente invention concerne de nouveaux matériaux à base de polymères biodégradables et d'oligosaccharides cycliques, de préférence cyclodextrines, des particules dérivant de ces matériaux et leurs utilisations à titre de vecteurs biologiques pour des matières actives.
La présente invention concerne tout particulièrement le domaine des vecteurs du type nano- et micro-particules et leurs applications.
Couramment, on regroupe sous le terme "nanoparticules" les nanosphères ainsi que les nanocapsules. Les nanocapsules sont des vecteurs vésiculaires formés d'une cavité huileuse entourée d'une paroi de nature polymerique, et les nanosphères sont pour leur part constituées d'une matrice en polymère pouvant encapsuler des principes actifs. Généralement, les produits actifs sont incorporés au niveau des nanoparticules soit au cours du processus de polymérisation des monomères dont dérivent les nanoparticules, soit par adsorption à la surface des nanoparticules déjà formées, soit pendant la fabrication des particules à partir des polymères préformés.
Différents types de nano- et micro- particules sont déjà proposés dans la littérature. Conventionnellement, ils dérivent d'un matériau obtenu par polymérisation directe de monomères (par exemple cyanoacrylates), par réticulation, ou encore ils sont élaborés à partir de polymères préformés : poly(acide lactique) (PLA), po!y(acide glycolique) (PGA), poly(ε-caprolactone) (PCL), et leurs copolymères, comme par exemple le poly(acide lactique-co-acide glycolique) (PLGA), etc...
Plus récemment, un nouveau type de matériau a été produit par polymérisation catalytique de monomères (comme par exemple lactide ou caprolactone) sur les cyclodextrines. Malheureusement, il n'est pas possible de contrôler précisément la composition chimique de ce type de copolymère. En effet, toutes les fonctions hydroxyles présentes sur les cyclodextrines sont susceptibles d'amorcer la polymérisation des monomères. Il se forme ainsi un très grand nombre de chaînes polymériques de tailles variables dérivant du monomère, qui d'une part 5 s'avère incontrôlable et d'autre part a pour effet de perturber les propriétés de complexation des cyclodextrines. En conséquence, l'obtention de ce type de copolymères par polymérisation directe des monomères sur les cyclodextrines ne permet pas de contrôler les degrés de polymérisation et de substitution et donc d'assurer une bonne reproductibilité de synthèse et 0 de préparer des échantillons homogènes.
Conjointement à ce problème de contrôle de la composition chimique des polymères, se pose celui de leur faible capacité d'encapsulation. En effet, la capacité en charge en principes actifs de nanoparticules est souvent limitée. Cet inconvénient est plus 5 particulièrement rencontré pour l'encapsulation de principes actifs faiblement hydrosolubles dans la mesure où les modes de fabrication conventionnels des nano- ou micro- particules font souvent appel à des techniques de polymérisation en milieu aqueux.
En conséquence, les matériaux actuellement disponibles ne o donnent pas totalement satisfaction.
La présente invention a précisément pour premier objet de proposer un matériau permettant de surmonter ces inconvénients.
Son second objet concerne des particules, de préférence des nanoparticules, obtenues à partir d'un tel matériau. 5 L'invention vise également dans un troisième objet, l'utilisation de ces particules et notamment à titre de véhicules biologiques.
Plus précisément, le premier aspect de l'invention concerne un matériau composé d'au moins un polymère biodégradable et d'un oligosaccharide cyclique, caractérisé en ce qu'au moins une molécule o dudit oligosaccharide est greffée par l'intermédiaire d'une liaison covalente à au moins une molécule dudit polymère biodégradable. Par opposition aux matériaux précédemment évoqués, le matériau mis au point selon la présente invention a pour premier avantage de posséder une structure contrôlée et donc de pouvoir être préparé de manière reproductible. Le polymère biodégradable utilisé est notamment caractérisé en terme de masse molaire.
Plus précisément, le matériau revendiqué est obtenu par fonctionnalisation de la molécule d'un polymère biodégradable avec au moins une molécule d'oligosaccharide cyclique.
Cette fonctionnalisation est réalisée en établissant une liaison covalente entre les deux types de molécule. En l'occurrence, cette liaison covalente est biodégradable et de préférence dérive de la réaction entre une fonction acide carboxylique et une fonction hydroxyle, conduisant à une fonction ester.
Plus préférentiellement, cette liaison dérive de la réaction entre une fonction carboxylique, le cas échéant activée, présente sur le polymère biodégradable et une fonction hydroxyle présente sur l'oligosaccharide. Les dérivés activés préférés de l'acide sont soit l'ester de N-hydroxysuccinimide, préalablement synthétisé et isolé, soit des dérivés obtenus "in situ" et non isolés du milieu réactionnel comme par exemple celui dérivé du carbonyidiimidazole (CDI) Cette fonction réactive dérive de préférence de la fonction carboxylique qui peut être soit naturellement présente sur le squelette du polymère biodégradable ou y avoir été introduite au préalable au niveau de son squelette, de manière à permettre son couplage ultérieur avec une molécule d'un oligosaccharide cyclique.
Selon une variante privilégiée de l'invention, le matériau revendiqué est composé d'un copolymère conforme à l'invention qui est greffé au niveau dudit polymère biodégradable à une seconde molécule d'oligosaccharide cyclique, une seconde molécule de polymère biodégradable et/ou une molécule distincte dudit polymère biodégradable et dudit oligosaccharide cyclique. En figure 1 , sont représentées schématiquement des structures conformes à l'invention.
Selon une première variante de l'invention, la molécule de polymère biodégradable est greffée, de préférence en position terminale, par une liaison covalente biodégradable, de préférence de type ester, à au moins deux molécules d'oligosaccharide cycliques, de préférence de type cyclodextrine.
Selon une seconde variante de l'invention, la molécule de polymère biodégradable est greffée par une liaison covalente biodégradable, de préférence de type ester, à au moins une molécule d'oligosaccharide, de préférence de type cyclodextrine et une molécule d'un polymère distinct, de préférence de poly(éthylèneglycol).
Cette seconde variante consistant à fixer à l'extrémité libre du polymère biodégradable, une seconde molécule ou macromolécule est notamment avantageuse lorsque l'on désire prévenir toute auto- encapsulation spontanée de la chaîne hydrophobe dudit polymère biodégradable dans la cavité de l'oligosaccharide plus particulièrement une cyclodextrine. De cette manière, on assure la disponibilité de ladite cavité pour un principe actif hydrophobe quelconque. Quelque soit la variante considérée, on peut également envisager que le ou les greffons porté(s) par la molécule de polymère biodégradable soi(en)t également greffé(s) par une fonction biodégradable, de préférence de type ester, à une ou plusieurs autres molécules dudit polymère biodégradable, permettant ainsi d'obtenir des matériaux de masse molaire très élevée (réticulés).
Les matériaux selon l'invention ont pour second avantage de posséder une biodégradabilité satisfaisante en raison de la nature chimique des polymères qui le constituent.
Au sens de l'invention, on entend désigner sous l'appellation "biodégradable" tout polymère qui se dissous ou se dégrade en une période acceptable pour l'application à laquelle il est destiné, habituellement en thérapie in vivo. Généralement, cette période doit être inférieure à 5 ans et plus préférentiellement à une année lorsque l'on expose une solution physiologique correspondante avec un pH de 6 à 8 et à une température comprise entre 25°C et 37°C. Les polymères biodégradables selon l'invention sont ou dérivent de polymères biodégradables synthétiques ou naturels.
Classiquement, les polymères biodégradables synthétiques les plus employés sont les polyesters : PLA, PGA, PCL, et leurs copolymères, comme par exemple PLGA. En effet, leur biodégradabilité et biocompatibilité ont été largement établies. D'autres polymères synthétiques font également l'objet d'investigations. Il s'agit des polyanhydrides, poly(alkylcyanoacrylates), polyorthoesters, polyphosphazènes, polyaminoacides, polyamidoamines, polysiloxane, polyesters comme le polyhydroxybutyrate ou le poly(acide malique), ainsi que leurs copolymères et dérivés. Des polymères biodégradables naturels (protéines comme l'albumine ou la gélatine, ou des polysaccharides comme l'alginate, le dextrane ou le chitosane) peuvent également convenir.
En l'espèce, les polymères synthétiques sont tout particulièrement intéressants car leur bioérosion est observée rapidement. Toutefois, les polymères commerciaux ne sont pas toujours adaptés à être couplés avec un ou plusieurs oligosaccharides car ils ne possèdent pas le groupement réactif considéré, plus particulièrement le groupement acide carboxylique, surtout dans le cas des polyesters biodégradables linéaires (PLA, PCL,...). En conséquence, le couplage de ces polymères avec un oligosaccharide cyclique conformément à la présente invention, implique une synthèse préalable des polymères possédant les groupements réactifs requis, plus particulièrement les fonctions acides carboxyliques, tout en contrôlant la nature des groupements naturellement présents en extrémité de chaîne. Ce sont notamment les composés ainsi obtenus que l'on entend désigner dans le cadre de la présente invention par le terme de dérivés de polymères biodégradables.
C'est ainsi que le polymère biodégradable répond de préférence à la formule générale I :
(R-, ) — polymère biodégradable — (R2)m (I)
dans laquelle :
- n et m représentent indépendamment l'un de l'autre, soit 0, soit 1 ,
- Ri représente un groupement alkyle en Cι-C2o, un polymère différent du polymère biodégradable [par exemple poly(éthylène glycol) (PEG)], ou un copolymère contenant des blocs de PEG ou des unités d'oxyde d'éthylène, comme par exemple un polymère Pluronic®], une fonction réactive protégée présente sur le polymère (ex. BOC-NH-), une fonction carboxylique ou une fonction hydroxyle et
- R2 représente une fonction hydroxyle ou une fonction carboxylique.
Sont notamment préférés comme polymères biodégradables selon l'invention, les polyesters : poly(acide lactique) (PLA), poly(acide glycolique) (PGA), poly(ε-caprolactone) (PCL), et leurs copolymères, comme par exemple le poly(acide lactique-co-acide glycolique) (PLGA), les polymères synthétiques tels les polyanhydrides, poly(alkylcyanoacrylates), polyorthoesters, polyphosphazènes, polyamides (ex. polycaprolactame), polyaminoacides, polyamidoamines, poly(alkylène d-tartrate), polycarbonates, polysiloxane, polyesters comme le polyhydroxybutyrate ou polyhydroxyvalérate, ou le poly(acide malique), ainsi que les copolymères de ces matériaux et leurs dérivés.
Il s'agit plus préférentiellement d'un polylactique, d'un polyester de préférence de poids moléculaire inférieur à 5000 g/mole et notamment d'un polycaprolactone possédant de préférence un poids moléculaire compris entre 2000 et 4000 g/mole.
Le matériau revendiqué est par ailleurs particulièrement avantageux pour élaborer des nano- ou micro- particules possédant une capacité d'encapsulation élevée grâce à la présence au sein de sa structure de molécules d'oligosaccharides cycliques. Bien entendu, le taux d'encapsulation est fonction du taux massique en oligosaccharide cyclique.
Au sens de la présente invention, on entend désigner sous le terme "oligosaccharide", un enchaînement cyclique d'au plus 15 et de préférence d'au plus 10 unités monosaccharidiques réunies par des liaisons glycosidiques.
L'oligosaccharide cyclique est de préférence choisi parmi les cyclodextrines qui peuvent être neutres ou chargées, natives (cyclodextrines α, β, γ, δ, ε), branchées ou polymérisées ou encore modifiées chimiquement par exemple par substitution d'un ou plusieurs hydroxyles par des groupements tels que alkyles, aryles, arylalkyles, glycosyles, par étherification avec des alcools ou par estérification avec des acides aliphatiques, ainsi que par greffage de chaînons polymériques (ex. polyéthylène glycol). Parmi les groupements ci-dessus, on préfère plus particulièrement les groupements hydroxypropyle, méthyle, thiobutyléther.
Bien sûr, ces modifications doivent concerner peu des groupements présents sur les oligosaccharides cycliques, de manière à laisser la grande majorité d'entre eux libres pour permettre ensuite le couplage des polymères biodégradables. Ainsi, ont déjà été décrites des cyclodextrines greffés avec des chaînes hydrophiles de type poly(éthylèneglycol).
La présence d'au moins une molécule et de préférence de deux molécules d'oligosaccharides cycliques, notamment de cyclodextrines liées de manière covalente au polymère hydrophobe dans le matériau selon l'invention est particulièrement avantageuse. Elle permet au principe actif, destiné à être véhiculé à l'aide de particules dérivant du matériau revendiqué, de pénétrer à l'intérieur de la structure polymerique dudit matériau et ceci quelle que soit sa nature, à savoir hydrophobe, amphiphile et/ou insoluble. Il en résulte un rendement d'encapsulation significativement accru de par la présence des cavités internes hydrophobes des cyclodextrines. Celles-ci permettent d'une part d'augmenter la charge en principe actif, et d'autre part d'accéder à une meilleure maîtrise du profil de libération. Selon un mode avantageux de la présente invention, le matériau revendiqué possède un taux massique en oligosaccharide cyclique, de préférence cyclodextrine, au moins égal à 10% et avantageusement compris entre environ 20 et 40%.
Outre un comportement avantageux en terme de biodégradabilité et de capacité d'encapsulation, le matériau selon l'invention est également particulièrement intéressant en terme de propriétés de bioadhésion et de ciblage pour les particules qui en dérivent au niveau d'organes et/ou de cellules.
A titre représentatif du matériau revendiqué, on peut plus particulièrement citer celui dérivant d'un copolymère possédant un squelette polymère biodégradable et au moins deux greffons cyclodextrines, le cas échéant greffés par une ou plusieurs molécules de polymère biodégradable de natures chimiques distinctes ou non de celles du polymère constituant le squelette dudit matériau. La seconde variante de l'invention porte sur un matériau composé de molécules de polymères biodégradables greffé d'une part à une molécule d'un oligosaccharide cyclique, de préférence de type cyclodextrine, et d'autre part à une molécule d'un polymère biodégradable distinct, est particulièrement intéressante à ce titre. Selon cette variante, on peut en effet envisager d'incorporer au niveau de la structure du matériau, des composés destinés à intervenir au niveau du profil de libération des matières actives devant être libérées des nanoparticules composées dudit matériau.
On peut aussi envisager de modifier la structure des matériaux par exemple, par greffage par une liaison ester à la molécule de polymère biodégradable d'une ou plusieurs chaînes de PEG. Les particules ainsi recouvertes d'une couronne de PEG manifestent une circulation prolongée dans le sang.
Les copolymères constituant le matériau revendiqué peuvent se présenter sous la forme de copolymères di- ou multi- blocs, posséder une structure de type linéaire, ramifié ou réticulé.
Sous le terme "réticulé", il est fait référence à des polymères formant un réseau tridimensionnel par opposition à des polymères linéaires simplifiés. Dans le réseau tridimensionnel, les chaînes sont connectées entre elles par des liaisons covalentes ou ioniques et deviennent insolubles.
Des copolymères di-blocs ou multiblocs peuvent être obtenus en jouant sur le rapport molaire oligosaccharide/polymère biodégradable lors de la synthèse. Les copolymères à structure réticulée peuvent être obtenus à partir de polymères biodégradables comportant au moins deux fonctions réactives.
Le second aspect de la présente invention concerne un procédé de préparation du matériau revendiqué.
Plus précisément, ce procédé comprend la mise en présence d'au moins une molécule d'un polymère biodégradable ou d'un de ses dérivés portant au moins une fonction réactive, avec au moins une molécule d'un oligosaccharide cyclique, dans des conditions propices à la formation d'une liaison covalente entre les deux types de molécules et en ce que l'on récupère ledit matériau. Avantageusement, dans le cas du polycaprolactone, le procédé de préparation revendiqué ne requiert pas l'utilisation d'un catalyseur comme les procédés conventionnels de polymérisation directe de monomères sur les squelettes d'oligo- ou polysaccharides. Cette spécificité du procédé revendiqué est donc particulièrement avantageuse en terme d'innocuité et biodégradabilité au niveau du matériau résultant.
Selon une variante préférée de l'invention, la fonction réactive présente sur le polymère biodégradable est une fonction acide carboxylique activée. De préférence, l'oligosaccharide, plus préférentiellement une cyclodextrine, et le polymère biodégradable convenablement activé sont mis en présence dans un rapport massique variant de 2 : 98 à 40 : 60.
La liaison ester entre les oligosaccharides cycliques et les polyesters est réalisée soit en passant par un ester activé de la fonction acide (estérification avec NHSl en présence de dicyclohexylcarbodiimide (DCC)), qui est ensuite isolé, soit en passant par un intermédiaire non isolé (activation avec carbonyidiimidazole (CDI)). Cette réaction d'estérification relève des compétences de l'homme de l'art.
Plus préférentiellement, les polymères biodégradables répondent aux définitions proposées précédemment. En particulier, ils peuvent dériver de molécules de polymères biodégradables, naturelles ou synthétiques, et qui ont été modifiées de manière à être fonctionnalisées conformément à la présente invention.
Un troisième aspect de l'invention concerne des particules constituées d'un matériau conforme à l'invention.
Les particules revendiquées peuvent avoir une taille comprise entre 50 nm et 500 μm et de préférence entre 80 nm et 100 μm.
En fait, selon le protocole de préparation retenu pour préparer les particules à partir du matériau revendiqué, on peut fixer la taille des particules. Selon un mode préféré de l'invention, les particules ont une taille comprise entre 1 et 1000 nm et sont alors dénommées nanoparticules. Les particules de taille variant de 1 à plusieurs milliers de microns font référence à des microparticules. Les nanoparticules ou microparticules revendiquées peuvent être préparées selon des méthodes déjà décrites dans la littérature, comme par exemple la technique d'émulsion/évaporation du solvant [R. Gumy et al. « Development of biodégradable and injectable latices for controlled release of potent drugs » Drug Dev. Ind. Pharm., vol 7, p. 1-25 1981)] ; la technique de nanoprécipitation à l'aide d'un solvant miscible à l'eau (FR 2 608 988 et EP 274 691). II existe également des variantes de ces procédés. Par exemple, la technique dite de "double-émulsion", intéressante pour l'encapsulation de principes actifs hydrophiles, consiste à dissoudre ceux-ci dans une phase aqueuse, à former une émulsion de type eau/huile avec une phase organique contenant le polymère, puis à former une émulsion de type eau/huile/eau à l'aide d'une nouvelle phase aqueuse contenant un agent tensioactif. Après évaporation du solvant organique, on récupère des nano-ou des micro-sphères.
Le matériau selon la présente invention a l'avantage majeur de posséder des propriétés tensioactives, de part sa nature amphiphile. Ces propriétés peuvent donc être exploitées avantageusement lors de la préparation de particules, par exemple, de manière à éviter l'utilisation d'agents tensioactifs, systématiquement utilisés dans les procédés susmentionnés. En effet, ces derniers ne sont pas toujours biocompatibles et sont difficiles à éliminer en fin de procédé.
Un autre avantage du matériau selon la présente invention est d'offrir la possibilité de moduler les propriétés qui interviennent dans le procédé de fabrication de particules à travers le choix :
- du rapport massique polymère biodégradable / oligosaccharide et/ou - des masses molaires (tailles des blocs) des polymères biodégradables et des oligosaccharides considérés.
Il est ainsi possible d'obtenir des copolymères hydrosolubles ou insolubles dans l'eau, ayant des balances hydrophile-lipophile s'étalant sur une large plage permettant donc de stabiliser soit des emulsions eau/huile soit huile/eau.
De même, on peut envisager la formation de particules à partir de mélanges de deux ou plusieurs types de matériaux selon la présente invention. A titre représentatif des particules selon l'invention, on peut plus particulièrement citer celles constituées d'un matériau dérivant d'un bloc de polycaprolactone ou de poly(acide lactique) lié par une liaison de type ester à au moins une et de préférence au moins deux molécules de cyclodextrine.
En ce qui concerne les structures de particules pouvant être obtenues à partir du matériau selon l'invention et les procédés susmentionnés, elles peuvent être variables. On distingue ainsi : une structure de type cœur hydrophobe en polymère biodégradable (pouvant encapsuler des principes actifs)- couronne hydrophile en oligosaccharide cyclique, obtenues soit à l'aide de l'un des procédés sus-mentionnés, soit par adsorption du matériau selon l'invention sur des particules préformées ; - une structure des particules selon laquelle la matrice en polymère biodégradable contient des inclusions aqueuses qui peuvent être obtenues par un procédé de « double émulsion » et adaptées à l'encapsulation des principes actifs hydrophiles. Selon le mode opératoire choisi et la balance hydrophile- lipophile du matériau, l'oligosaccharide cyclique peut se disposer soit exclusivement au niveau des inclusions aqueuses, soit au niveau de ces inclusions et de la surface des particules. Ainsi certains principes actifs sensibles encapsulés (protéines, peptides, ...) peuvent être protégés vis- à-vis des interactions, souvent dénaturantes, avec le polymère biodégradable hydrophobe et le solvant organique ;
- une structure de type cœur hydrophile (oligosaccharide cyclique) -couronne hydrophobe (polymère biodégradable), lorsque les particules sont élaborées à partir d'une émulsion huile dans huile (par exemple, huile silicone-acétone) ou eau dans huile dans huile ;
- une structure micellaire, obtenue grâce à l'autoassociation d'un matériau conforme à l'invention en phase aqueuse, et
- une structure dite gel formée par réticulation des oligosaccharides avec des polymères biodégradables comportant au moins deux fonctions réactives ;
- une structure de type cœur/couronne avec une couronne en PEG (ou autre polymère hydrophile) et un cœur mixte en polyester et oligosaccharide cyclique.
Dans le cas de la présente invention, les particules se dégradent de préférence en une période s'étendant entre une heure et plusieurs semaines.
Les particules selon l'invention peuvent contenir une substance active. Cette substance peut être de nature hydrophile, hydrophobe ou amphiphile et biologiquement active.
Comme matières actives biologiques, on peut plus particulièrement citer les peptides, les protéines, les carbohydrates, les acides nucléiques, les lipides, les polysaccharides ou leurs mélanges. Il peut également s'agir de molécules organiques ou inorganiques synthétiques ou naturelles qui, administrées in vivo à un animal ou à un patient, sont susceptibles d'induire un effet biologique et/ou manifester une activité thérapeutique. Il peut ainsi s'agir d'antigènes, d'enzymes, d'hormones, de récepteurs, de peptides, de vitamines, de minéraux et/ou de stéroïdes.
A titre représentatif des médicaments susceptibles d'être incorporés dans ces particules, on peut citer les composés antiinflammatoires, les anesthésiants, les agents chimiothérapeutiques, les immunotoxines, les agents immunosuppresseurs, les stéroïdes, les antibiotiques, les antiviraux, les antifongiques, les antiparasitaires, les substances vaccinantes, les immunomodulateurs et les analgésiques. Ainsi, à titre de médicaments susceptibles d'être incorporés dans ces particules, on peut notamment citer la molsidomine, le ketoconazole, le gliclazide, le diclofénac, le levonorgestrel, le paclitaxel, l'hydrocortisone, la pancratistatine, le kétoprofène, le diazépam, l'ibuprofène, la nifédipine, la testostérone, le tamoxifène, le furosémide, le tolbutamide, le chloramphénicol, la benzodiazepine, le naproxene, le déxamethasone, le diflunisal, l'anadamide, la pilocarpine, la daunorubicine, la doxorubicine et la diazépame.
De même, on peut incorporer dans les particules, des composés à finalité de diagnostic. Il peut ainsi s'agir de substances détectables par rayons X, fluorescence, ultrasons, résonance magnétique nucléaire ou radioactivité. Les particules peuvent ainsi inclure des particules magnétiques, des matériaux radio-opaques (comme par exemple l'air ou le barium) ou des composés fluorescents. Par exemple, les composés fluorescents comme la rhodamine ou le rouge de Nile peuvent être englobés dans des particules à cœur hydrophobe. Alternativement, des émetteurs gamma (par exemple Indium ou Technetium) peuvent y être incorporés. Des composés fluorescents hydrophiles peuvent également être encapsulés dans les particules, mais avec un rendement moindre comparativement aux composés hydrophobes, du fait de la moindre affinité avec la matrice. Des particules magnétiques commercialisées ayant des propriétés de surface contrôlées peuvent être également incorporées dans la matrice des particules ou attachées de manière covalente à l'un de leurs constituants. La matière active peut être incorporée dans ces particules lors de leur processus de formation ou au contraire être chargée au niveau des particules une fois que celles-ci sont obtenues.
Les particules conformes à l'invention peuvent comprendre jusqu'à 95% en poids d'une matière active. La matière active peut ainsi être présente en une quantité variant de 0,001 à 990 mg/g de particule et préférentiellement de 0,1 à 500 mg/g. Il est à noter que dans le cas de l'encapsulation de certains composés macromoléculaires (ADN, oligonucléotides, protéines, peptides, etc) des charges encore plus faibles peuvent être suffisantes. Les particules selon l'invention peuvent être administrées de différentes façons, par exemple par voies orale, parentérale, oculaire, pulmonaire, nasale, vaginale, cutanée, buccale, etc... La voie orale, non invasive, est une voie de choix.
De manière générale, les particules administrées par voie orale peuvent subir différents processus : translocation (capture puis passage de l'épithélium digestif par les particules intactes), bioadhésion (immobilisation des particules à la surface de la muqueuse par un mécanisme d'adhésion) et transit. Pour ces deux premiers phénomènes, les propriétés de surface jouent un rôle majeur. Avantageusement, les particules comprennent en outre au moins une molécule liée de manière covalente ou non covalente à leur surface.
Le fait que certaines particules selon l'invention possèdent en surface de nombreuses fonctions hydroxyles libres, s'avère particulièrement avantageux pour y lier une molécule biologiquement active, à vocation de ciblage ou détectable. On peut ainsi envisager de fonctionnaliser la surface de ces particules de manière à en modifier les propriétés de surface et/ou les cibler plus spécifiquement vers certains tissus ou organes. Eventuellement, les particules ainsi fonctionnalisées peuvent être maintenues au niveau de la cible par l'utilisation d'un champ magnétique, pendant l'imagerie médicale ou pendant qu'un composé actif est libéré. De même, des ligands de type molécules de ciblage comme des récepteurs, lectines, anticorps ou fragments de ceux-ci peuvent être fixés à la surface des particules. Ce type de fonctionnalisation relève des compétences de l'homme de l'art.
Généralement, le couplage de ces ligands ou molécules à la surface des particules est réalisé soit de manière covalente en attachant le ligand à l'oligosaccharide recouvrant les particules ou de façon non covalente c'est à dire par affinité. Ainsi, certaines lectines pourront être attachées par affinité spécifique aux oligosaccharides situés à la surface de particules selon la présente invention, en exaltant ainsi les propriétés de reconnaissance cellulaire de ces particules. Pour ce type d'application, il serait avantageux de fonctionnaliser les matériaux selon la présente invention par greffage de résidus sucres au niveau des oligosaccharides cycliques. Il peut également être avantageux de greffer le ligand par l'intermédiaire d'un bras espaceur, pour lui permettre d'atteindre sa cible dans une conformation optimale. Alternativement, le ligand peut être porté par un autre polymère entrant dans la composition des particules. Cet aspect a été évoqué précédemment.
L'invention concerne également l'utilisation des particules obtenues selon l'invention pour encapsuler une ou plusieurs matières actives telles que définies précédemment.
Un autre aspect de l'invention concerne également les compositions pharmaceutiques ou de diagnostic comprenant des particules de l'invention de préférence associées à au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable et compatible. Par exemple, les particules peuvent être administrées dans des capsules gastro- résistantes, ou incorporées dans des gels, implants ou tablettes. Elles peuvent aussi être préparées directement dans une huile (comme le Migliol®) et cette suspension administrée dans une capsule ou injectée au niveau d'un site précis (par exemple tumeur). Ces particules sont en particulier utiles à titre de vecteurs furtifs, c'est-à-dire capables d'échapper au système de défense immunitaire de l'organisme et/ou comme vecteurs bioadhésifs.
Les exemples et figure figurant ci-après sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention.
Figures :
Figure 1 : Représentations schématiques de différentes structures conformationnelles des matériaux selon l'invention. Figure 2 : Chromatogramme du produit de la réaction de la β cyclodextrine avec le polyester PCL-diacide (H02C-PCL-C02H).
EXEMPLES
EXEMPLE 1
Synthèse de R-PCL-COOH (R = C9H19)
Des polymères PCL monofonctionnalisés de masse molaire variant de 2000 à 5000 g/mole du type R-PCL-C02H (R= C9H19) ont été obtenus à partir de 3,2 g de monomère (ε-caprolactone fraîchement distillé) et 0,3 g d'acide caprique (C9H19C02H) de haute pureté. L'acide et le ε-caprolactone ont été introduits dans un ballon surmonté d'un réfrigérant ascendant. Après une purge sévère des réactifs, le ballon a été introduit dans un bain d'huile thermostaté à 235°C. La réaction s'est poursuivie pendant 6h30 sous atmosphère inerte (argon). Elle a été stoppée par immersion du ballon dans de la glace. Le solide obtenu à été dissout à chaud dans 15 ml THF, puis a été précipité à température ambiante avec du méthanol froid.
Après trois précipitations successives, le rendement en poids de la réaction est de 60-70%. Les masses molaires moyennes en nombre (Mn) et en poids (Mw) ont été déterminées par chromatographie d'exclusion stérique (CES) (éluant THF 1 ml/min, calibration universelle réalisée avec des standards de polystyrène). Mn est égale à 3420 g/mole et Mw à 4890 g/mole ; l'indice de polydispersité est donc égal à 1 ,4.
Une masse molaire moyenne en nombre égale à 3200 g/mole a été déterminée par titration avec une solution KOH/EtOH 10"2 M des échantillons de polymères d'environ 100 mg dissous dans un mélange acétone-eau.
EXEMPLE 2. Synthèse de HOOC-PCL-COOH
Le polymère bifonctionnalisé HOOC-PCL-COOH a été synthétisé d'après le mode opératoire de l'exemple 1.
L'acide succinique (99,9%, Aldrich) utilisé comme amorceur a été séché sous vide à 110°C pendant 24h. Le monomère (ε-caprolactone) a été fraîchement purifié par distillation sur hydrure de calcium, sous pression réduite.
La polymérisation à partir de 0,2 g d'acide succinique et de 4 g de ε-caprolactone a permis d'obtenir après 3h de réaction 3,2 g de polymère (rendement en poids 76% après quatre précipitations successives). Le dosage des groupements COOH terminaux par KOH/EtOH
10"2 M a permis de déterminer une acidité correspondant à une masse molaire de 3500 g/mole.
Par CES, Mn est égale à 4060 g/mole et Mw à 4810 g/mole, l'indice de polydispersité est de 1,2. EXEMPLE 3
SYNTHESE DE βCD-PCL-BCD
3g de H02C-PCL-C02H obtenus selon l'exemple 2 sont anhydrisés par distillation azéotropique, puis séchés sous vide dans un
5 ballon de 50 ml. Le ballon est ensuite muni d'un réfrigérant ascendant et connecté à une rampe vide/argon. 5ml de THF anhydre sont rajoutés dans le ballon et après dissolution du polymère, 0,304 g de carbonyle diimidazole (CDI) sont rajoutés et le mélange est porté au reflux de THF.
Un dégagement de C02 est observé. Il s'atténue après deux heures. La o réaction est stoppée après 3 heures, le THF est évaporé et 2,92 g de β
CD anhydre dissout dans 25 ml de DMSO anhydre sont ajoutés.
L'ensemble est chauffé à 140°C sous argon pendant 3 heures. Le DMSO est évaporé puis le produit brut de réaction dissous dans 500 ml de chloroforme. Cette solution est introduite dans une ampoule à décanter de 5 2 litres et agitée avec 1 litre d'eau. Après décantation, la phase aqueuse se présente sous la forme d'une émulsion stable. Cette émulsion est cassée par évaporation au Rotovap®. Le polymère est obtenu sous la forme d'un précipité. Par la suite, ce précipité est à nouveau lavé avec de l'eau, puis récupéré par filtration, lavé avec de l'éther et séché. Le o rendement est de 75% en poids.
Le copolymère est caractérisé par chromatographie de perméation sur gel (détecteurs réfractomètre et viscosimètre) à l'aide d'une colonne Visco Gel (GMHHR-N, Viscotek, GB, chauffée à 60°C), étalonnée avec des standards de polystyrène (étalonnage universel). Le 5 copolymère est dissout dans du N,N-diméthyle acétamide (DMAC) à une concentration de 5mg/ml. Le volume injecté est de 100 μl. L'éluant est le DMAC contenant 0,5% de bromure de lithium, à un débit de 0,5 ml/min.
Le chromatogramme (Figure 2) montre qu'il s'agit d'un produit unique, avec quelques traces de βCD non réagi. La masse molaire o moyenne en nombre est de 8330 g/mole et la masse molaire moyenne en poids est de 10790 g/mole. Ce copolymère contient environ 35% en poids de βCD.
EXEMPLE 4
INCORPORATION DU TAMOXIFENE
Toute la verrerie et le matériel en contact avec le tamoxifène est préalablement siliconée.
Une solution de tamoxifène à 20 μg/ml est préparée à partir de tamoxifène base (Sigma, France) et de tamoxifène tritié (activité spécifique 80 Ci/mole, solution éthanolique 5,2 mCi/ml, Perkin Elmer, EU) de façon à obtenir une dilution isotopique 3H tamoxifène / tamoxifène base égale à 1/170 000 (mole/mole).
Pour cela, le tamoxifène base (poudre) et tritié (solution éthanolique) sont mis en solution dans un volume minimal d'éthanol. L'éthanol est ensuite évaporé sous flux d'azote. Le résidu ainsi obtenu est mis en solution dans de l'eau ultrapure (Milli Q) par agitation à température ambiante pendant 18h.
On introduit 10 ml de cette solution dans un pilulier contenant 10 mg de copolymère de l'exemple 3 sous forme de poudre fine. La suspension est maintenue sous agitation, à température ambiante, pendant 48h. Le polymère est séparé du surnageant par centrifugation à 30000 tours/min pendant 30 min (Beckman L7-55 Ultracentrifuge, EU).
La radioactivité dans le surnageant est déterminée par comptage en scintillation liquide du tamoxifène tritié (compteur Beckman LS-6000-TA, EU). Pour cela, 200 μl de surnageant sont mélangés avec 4 ml de liquide de scintillation Ultimagold™ (Packard, Pays Bas). Pour chacun des deux échantillons préparés, deux mesures indépendantes sont effectuées et la moyenne des quatre mesures est calculée. La radioactivité dans les surnageants correspond à une concentration de 6,25 ± 0,13 μg/ml en tamoxifène.
Deux témoins (piluliers contenant des solutions de tamoxifène, en absence de polymère) sont soumis au même traitement. La radioactivité résiduelle dans les surnageants correspond à une concentration de 13,26 ± 0,54 μg/ml en tamoxifène.
Par différence, au total 70 μg de tamoxifène sont incorporés dans le copolymère. Ceci correspond à 7 μg de tamoxifène/mg de copolymère.
On constate que le matériau selon l'invention permet l'incorporation d'une quantité élevée de tamoxifène, composé particulièrement difficile à incorporer. En outre, on relève que les valeurs de radioactivité mesurés dans les surnageants des deux échantillons réalisés sont très proches, ce qui montre que l'incorporation dans le matériau selon l'invention est réalisée de manière reproductible.

Claims

REVENDICATIONS
1. Matériau composé d'au moins un polymère biodégradable et d'un oligosaccharide cyclique, caractérisé en ce qu'au moins une molécule dudit oligosaccharide est greffée par l'intermédiaire d'une liaison covalente à au moins une molécule dudit polymère biodégradable.
2. Matériau selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'est greffée en outre par une liaison covalente au niveau dudit polymère biodégradable, une seconde molécule d'oligosaccharide cyclique, une seconde molécule dudit polymère biodégradable et/ou une molécule distincte dudit polymère biodégradable et dudit oligosaccharide cyclique.
3. Matériau selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la liaison covalente établie entre la molécule de polymère biodégradable et la ou les autres molécules est une liaison de type ester.
4. Matériau selon la revendication 3, caractérisé en ce que la liaison covalente dérive de la réaction entre une fonction carboxylique, activée ou non, présente sur la molécule du polymère biodégradable et une fonction hydroxyle présente sur la molécule greffée.
5. Matériau selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le polymère biodégradable répond à la formule (I) :
(R-i) — rP°'ymèrθ biodégradable -I — (R2) m (I)
dans laquelle : - n et m représentent indépendamment l'un de l'autre, soit 0, soit 1 ,
- RT représente un groupement alkyle en Cι-C20, un polymère différent du polymère biodégradable, ou un copolymère contenant des blocs de PEG ou des unités d'oxyde d'éthylène, une fonction réactive protégée présente sur le polymère, une fonction carboxylique ou une fonction hydroxyle, et
- R2 représente une fonction hydroxyle ou une fonction carboxylique.
6. Matériau selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le polymère biodégradable est choisi parmi les poly(acide lactique) (PLA), poly(acide glycolique) (PGA), poly(ε- caprolactone) (PCL), les polymères synthétiques tels les polyanhyd rides, poly(alkylcyanoacrylates), polyorthoesters, polyphosphazènes, polyamides, polyaminoacides, polyamidoamines, poly(alkylène d-tartrate), polycarbonates, polysiloxane, polyesters, ou le poly(acide malique), ainsi que leurs copolymères et dérivés.
7. Matériau selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le polymère biodégradable est un polyester de poids moléculaire inférieur à 50.000 g/mole.
8. Matériau selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le polymère biodégradable est un polycaprolactone.
9. Matériau selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le polysaccharide cyclique est une cyclodextrine.
10. Matériau selon la revendication 9, caractérisé en ce que le polymère biodégradable est greffé à au moins deux molécules de cyclodextrine.
11. Matériau selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un copolymère possédant un squelette polymère biodégradable et au moins deux greffons cyclodextrines, le cas échéant greffés par une ou plusieurs molécules de polymère biodégradable de natures chimiques distinctes ou non de celles du polymère constituant le squelette dudit matériau.
12. Matériau selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polymère biodégradable est greffé à au moins une molécule de cyclodextrine et une molécule d'un polymère distinct.
13. Matériau selon la revendication 12, caractérisé en ce que le polymère distinct est un polyéthylène glycol.
14. Matériau selon l'une des revendications 9 à 13, caractérisé en ce que ledit matériau contient un taux massique en oligosaccharide cyclique au moins égal à 10%.
15. Matériau selon l'une des revendications 9 à 14, caractérisé en ce qu'il contient un taux massique en oligosaccharide cyclique compris entre 20 et 40% en poids.
16. Matériau selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'oligosaccharide cyclique est une cyclodextrine.
17. Matériau selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il possède une structure linéaire, ramifiée ou réticulée.
18. Matériau selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il dérive d'un polymère biodégradable choisi parmi le polycaprolactone, un polyester et l'acide polylactique.
19. Procédé de préparation d'un matériau selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on met en présence au moins une molécule d'un polymère biodégradable ou un de ses dérivés portant au moins une fonction réactive, avec au moins une molécule d'un oligosaccharide cyclique, dans des conditions favorables à l'établissement d'une liaison covalente entre les deux types de molécules et en ce que l'on récupère ledit matériau.
20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que le polymère biodégradable est tel que défini en revendications 5 à 8.
21. Procédé selon la revendication 19 ou 20, caractérisé en ce que la fonction réactive du polymère biodégradable est une fonction acide carboxylique activée.
22. Procédé selon l'une des revendications 19 à 21 , caractérisé en ce que le polysaccharide cyclique est une cyclodextrine.
23. Procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce que la cyclodextrine et le polymère biodégradable sont mis en présence dans un rapport massique variant de 2:98 à 40:60.
24. Particule obtenue à partir d'un matériau selon l'une des revendications 1 à 18.
25. Particule selon la revendication 24, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'un matériau dérivant d'au moins une molécule de polycaprolactone ou de poly(acide lactique) liée par une liaison de type ester à une et de préférence au moins deux molécules de cyclodextrine.
26. Particule selon la revendication 25, caractérisée en ce qu'il s'agit de nanoparticules.
27. Particule selon la revendication 25, caractérisée en ce qu'il s'agit de microparticules.
28. Particule selon l'une des revendications 24 à 27, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une substance active.
29. Particule selon la revendication 28, caractérisée en ce que la substance active est choisie parmi les peptides, protéines, carbohydrates, acides nucléiques, lipides, polysaccharides, ou des molécules organiques ou inorganiques susceptibles d'induire un effet biologique et/ou de manifester une activité thérapeutique.
30. Particules selon la revendication 28, caractérisée en ce que la substance active est choisie parmi molsidomine, le ketoconazole, le gliclazide, le diclofénac, le levonorgestrel, le paclitaxel, Phydrocortisone, la pancratistatine, le kétoprofène, le diazépam, l'ibuprofène, la nifédipine, la testostérone, le tamoxifène, le furosémide, le tolbutamide, le chloramphénicol, la benzodiazepine, le naproxene, le déxamethasone, le diflunisal, l'anadamide, la pilocarpine, la daunorubicine, la doxorubicine et 5 la diazépame.
31. Particule selon l'une des revendications 28 à 30, caractérisée en ce qu'elle comprend jusqu'à 95% en poids de matière active.
32. Particule selon l'une des revendications 24 à 31 , o caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins une molécule liée de manière covalente à sa surface.
33. Particule selon l'une des revendications 24 à 31 , caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins une molécule liée de manière non covalente à sa surface. 5
34. Particule selon la revendication 32 ou 33, caractérisée en ce que cette molécule est une molécule biologiquement active, une molécule à vocation de ciblage ou pouvant être détectée.
35. Particule selon la revendication 34, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une molécule de ciblage choisie parmi les récepteurs, o anticorps et fragments d'anticorps et lectines.
36. Utilisation des particules selon l'une des revendications 24 à 35 pour encapsuler au moins une matière active.
37. Utilisation selon la revendication 36, caractérisée en ce que les matières actives sont choisies parmi les peptides, protéines, 5 carbohydrates, acides nucléiques, lipides, ou des molécules organiques ou inorganiques susceptibles d'induire un effet biologique et/ou à activité thérapeutique.
38. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend des particules selon l'une des revendications 24 à 35.
39. Composition de diagnostic caractérisée en ce qu'elle comprend des particules selon l'une des revendications 24 à 35.
40. Utilisation des particules selon l'une des revendications 24 à 35, à titre de vecteurs « furtifs ».
41. Utilisation des particules selon l'une des revendications 24 à 34 à titre de vecteurs bioadhésifs.
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