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WO2002008190A2 - Neue heteroaryl-derivate und deren verwendung als antitumormittel - Google Patents

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WO2002008190A2
WO2002008190A2 PCT/EP2001/008262 EP0108262W WO0208190A2 WO 2002008190 A2 WO2002008190 A2 WO 2002008190A2 EP 0108262 W EP0108262 W EP 0108262W WO 0208190 A2 WO0208190 A2 WO 0208190A2
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alkyl
radical
substituted
mono
alkylamino
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Peter Emig
Eckhard Günther
Jürgen Schmidt
Bernhard Kutscher
Bernd Nickel
Anita Storch
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Zentaris Ag
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the invention relates to new heteroaryl derivatives of the general formula 1, their production and use as medicaments, in particular for the treatment of tumors.
  • new pyridine derivatives according to general formula 1
  • R, Ri, R2, 3 can optionally be bonded to the pyridine carbon atoms C 2 to C 6 , are the same or different and, independently of one another, hydrogen, straight-chain or branched (C ⁇ -C ⁇ ) alkyl, (C3-C7) - cycloalkyl, straight-chain or branched (-C-C8) alkylcarbonyl, preferably acetyl, straight-chain or branched
  • Halogen aryl- (-C-Cs) -alkoxy, preferably benzyloxy or phenyl-ethyloxy, nitro, amino, mono- (CrC 4 ) -alkylamino, di- (-C-C 4 ) -alkylamino, (C ⁇ -C ⁇ ) -alkoxycarbonyl -amino, (Ci-CeJ-alkoxycarbonylamino ⁇ CrC ⁇ ) - alkyl, cyano, straight-chain or branched cyano- (-C-C-6) alkyl, Carboxy, (Ci-CsJ-alkoxycarbonyl, substituted with one or more fluorine atoms (-CC 4 ) -alkyl, preferably the trifluoromethyl group, carboxy- (-C- 8 ) -alkyl or (C C8) -alkoxycarbonyl- (-C-C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6
  • P, Q independently of one another represent oxygen or in each case two hydrogen atoms (ie -CH 2 -);
  • X is nitrogen or CR 5 , where R 5 is hydrogen or (-CC 6 ) alkyl
  • R 4 is a straight-chain or branched (-CC 2 o) -alkyl radical which can be saturated or unsaturated with one to three double and / or triple bonds and which is unsubstituted or optionally on the same or different C atoms, two or more aryl, heteroaryl,
  • Alkoxycarbonyl with one or more fluorine atoms substituted straight-chain or branched (C ⁇ -C6) -alkyl, preferably trifluoromethyl, hydroxy, straight-chain or branched (C ⁇ -C ⁇ ) -alkoxy, preferably methoxy or ethoxy, with adjacent oxygen atoms also being substituted by (C 1 - C2) - alkylene groups, preferably a methylene group, can be linked,
  • the compounds of the general formula (1) according to the invention which have one or more chiral centers and which occur as racemates can be separated into their optical isomers, ie enantiomers or diastereomers, by methods known per se.
  • the separation can be carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or using an optically active acid or base or by derivatization with an optically active reagent, such as, for example, an optically active alcohol, and subsequent elimination of the rest.
  • pyridine derivatives according to the invention of the general formula (1) can be converted into their salts with inorganic or organic acids, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • acids for this are hydrochloric acid,
  • Hydrobromic acid sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, acetic acid, tartaric acid, malic acid, embonic acid, malonic acid, trifluoroacetic acid or maleic acid.
  • the compounds of the formula (1) according to the invention can, if desired, be in their salts with inorganic or organic bases, in particular for pharmaceutical use in their physiological tolerable salts.
  • bases which can be used here are sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, lysine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • pyridine derivatives according to general formula 1 are provided, in which R, R1, R2, R3, X, Z, P, Q, n and m have the meanings given above and
  • R 4 is a straight-chain or branched (-CC 2 o) -alkyl radical which can be saturated or unsaturated with one to three double and / or triple bonds and which is unsubstituted or optionally on the same or different C atoms, two or more aryl, heteroaryl, halogen, (C1-C6) alkoxy, amino, mono- (CC 4 ) alkylamino or di- (C1-C4) alkylamino may be substituted;
  • a phenyl radical or a naphthyl radical each unsubstituted or one or more of the same or different with straight-chain or branched (-C-C 8 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, halogen, cyano, ( C ⁇ -C 6 ) - Alkoxycarbonylamino, (C ⁇ -C6) alkoxy, carboxy, (C ⁇ -C ⁇ ) alkoxycarbonyl, with one or more fluorine atoms substituted straight-chain or branched (C ⁇ -C ⁇ ) alkyl, preferably trifluoromethyl, hydroxy, straight-chain or branched (-C-Cs) alkoxy, preferably methoxy or ethoxy, where adjacent oxygen atoms can also be linked by (-C-C 2 ) alkylene groups, preferably a methylene group, benzyloxy, nitro, amino, mono-CrC ⁇ -Alkylamino,
  • Aryl which in turn is unsubstituted or one or more identical or different with straight-chain or branched (C ⁇ -C ⁇ ) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, carboxy, straight-chain or branched (C ⁇ -C ⁇ ) alkoxycarbonyl, with trifluoromethyl, Hydroxy, straight-chain or branched (-CC 8 ) alkoxy, preferably methoxy or ethoxy, benzyloxy, nitro, amino, mono- (-C-C4)
  • Alkylamino, di (C 1 -C 4 ) alkylamino, cyano, straight-chain or branched cyano (C 1 -C 6 ) alkyl is substituted can be substituted, a 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl radical or 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl- (Ci -C 4 ) alkyl radical, where the (Ci -C4) alkyl ⁇
  • Halogen nitro, amino, mono- (-C-C 6 ) alkylamino, di- (C ⁇ -C 6 ) alkylamino, hydroxy, (Ci-CeJ-alkoxy, benzyloxy, carboxy, (CrC 6 ) -alkoxycarbonyl, (C ⁇ -C 6 ) alkoxycarbonylamino or mono- or polysubstituted with fluorine (Ci -C 6 ) alkyl, preferably trifluoromethyl, (C 6 -C ⁇ o) aryl, or (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl (Ci-C ⁇ J alkyl may be substituted;
  • (-C-C 6 ) alkyl halogen, nitro, amino, mono- (C ⁇ -C 6 ) alkylamino, di- (CrC 6 ) alkylamino, hydroxy, (C ⁇ -C ⁇ ) alkoxy, benzyloxy, carboxy, ( Ci-C ⁇ ) - alkoxycarbonyl, (-C-Ce) -alkoxycarbonylamino or one or more fluorine-substituted (Ci -C ⁇ J-alkyl, preferably trifluoromethyl, (C 6 -C 1 o) aryl, or (C 6 - C ⁇ o) aryl (C ⁇ -C ⁇ ) alkyl may be substituted;
  • a 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl radical or 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl- (C ⁇ - C 4) -alkyl radical, where the (Ci-C4) -alkyl radical can be unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different (Ci -C ⁇ ) alkyl, halogen or oxo ( O) may be substituted and the 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl
  • Radical is unsubstituted or mono- to hexasubstituted by identical or different hydrogen, (C- ⁇ -C ⁇ ) alkyl, preferably methyl, particularly preferably 2-methyl, halogen, nitro, amino, mono- (dC 6) alkylamino, di- (-CC 6 ) - alkylamino, hydroxy, (-C-C ⁇ ) alkoxy, benzyloxy, carboxy, (Ci-C ⁇ ) - alkoxycarbonyl, (-C-C 6 ) alkoxycarbonylamino or one or more times with
  • Fluorine-substituted (Ci -C ⁇ ) alkyl preferably trifluoromethyl, (C 6 -C ⁇ o) aryl, or (C 6 -C ⁇ o) aryl (C ⁇ -C 6 ) alkyl may be substituted;
  • Carboxy, (-C-C ⁇ ) alkoxycarbonyl, (CrC ⁇ J-alkoxycarbonylamino or (C 1 -C 6 ) alkyl substituted one or more times with fluorine, preferably trifluoromethyl, (C 6 -C ⁇ o) aryl, or (C 6 -C ⁇ o) -Aryl- (-C-C6) alkyl may be substituted; a 2-, 6-, 8- or 9- [9H] -urinyl residue or 2-, 6-, 8- or 9- [9H] -purinyl- (Ci-C4) -alkyl residue, where the ( Ci -C 4 ) alkyl radical unsubstituted or substituted one or more times, identically or differently, with (Ci -C ⁇ ) alkyl, halogen or oxo ( 0) and which is 2-, 6-, 8- or 9- [9H] -Purinyl residue unsubstituted or mono-
  • (d-C ⁇ ) alkyl may be substituted
  • (Ci -C 6 ) alkyl preferably trifluoromethyl, (C 6 -C ⁇ o) aryl, or (C 6 -do) aryl- (d-C ⁇ ) alkyl may be substituted;
  • a 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- or 9-acridinyl or 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- , 8- or 9-acridinyl- (-C -C 4 ) alkyl radical, where the (Ci -C6) alkyl radical is unsubstituted or one or more times the same or different with (Ci -C ⁇ ) - alkyl, halogen or Oxo ( 0) can be substituted and the 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- or 9-acridinyl residue unsubstituted or one to eight times the same or different with hydrogen , (dC ⁇ ) -alkyl, halogen, nitro, amino, mono- (d-C ⁇ ) -alkylamino, di- (-C-C B ) -alkylamino, hydroxy, (C ⁇ -C 6 ) -alkoxy,
  • a 2-, 3-, -4-, 5, - or 6-pyridyl radical where the 2-, 3 -, - 4-, 5, - or 6-pyridinyl radical is unsubstituted or one to four times the same or different with hydrogen, (-CC 6 ) -alkyl, halogen, nitro, amino, mono- (-C-C 6 ) -alkylamino, di- (-C-C 6 ) -alkylamino, hydroxy, (CrC 6 ) -alkoxy, Benzyloxy, carboxy, (-CC 6 ) - alkoxycarbonyl, (-CC 6 ) alkoxycarbonylamino or one or more times
  • Fluorine substituted (Ci -C 6 ) alkyl preferably trifluoromethyl, (C ⁇ -C ⁇ o) aryl, or (C ⁇ -C ⁇ o) aryl (C ⁇ -C ⁇ ) alkyl may be substituted;
  • (-C-C ⁇ ) alkyl may be substituted
  • Alkyl preferably trifluoromethyl, (C ⁇ -C ⁇ o) aryl, or (C ⁇ -C ⁇ o) aryl- (C ⁇ -C6) - alkyl can be substituted;
  • Benzthiazolyl radical unsubstituted or one to four times the same or different with hydrogen, (-CC 6 ) alkyl, halogen, nitro, amino, mono- (-C-C 6 ) - alkylamino, di- (-C-C 6 ) - Alkylamino, hydroxy, (-C-C 6 ) alkoxy, benzyloxy, carboxy, (dC ⁇ ) alkoxycarbonyl, (CrC ⁇ ) alkoxycarbonylamino or mono- or polysubstituted with fluorine (Ci -C 6 ) alkyl, preferably trifluoromethyl,
  • (Ci -C 6 ) alkyl preferably trifluoromethyl, (C 6 -C ⁇ o) aryl, or (C 6 -C ⁇ o) aryl (C ⁇ -C ⁇ ) alkyl may be substituted;
  • (dC ⁇ ) alkyl may be substituted
  • Fluorine-substituted (Ci-C ⁇ ) alkyl preferably trifluoromethyl, (C 6 -C ⁇ o) aryl, or (C ⁇ -C ⁇ o) aryl- (-C-C ⁇ ) alkyl may be substituted;
  • Alkoxycarbonylamino or mono- or polysubstituted with fluorine (Ci -C ⁇ ) - alkyl, preferably trifluoromethyl, (C 6 -C ⁇ o) aryl, or (C 6 -C ⁇ o) aryl (C ⁇ -C ⁇ ) - alkyl can be substituted ; a 1- or 5- [1H] tetrazolyl radical or 1- or 5- [1H] tetrazolyl- (-C -C ⁇ ) - alkyl radical, the (Ci -C ⁇ ) alkyl radical being unsubstituted or a - or several times the same or different with (Ci -C ⁇ ) alkyl, halogen or oxo ( 0) and the 1 - or 5- [1 H] tetrazolyl radical may be unsubstituted or substituted
  • (d-C ⁇ ) alkyl may be substituted
  • Fluoro-substituted (Ci-C6) alkyl preferably trifluoromethyl, (C6 -C ⁇ o) aryl, or (C 6 -C ⁇ o) aryl (C ⁇ -C6) alkyl may be substituted; means and the isomers, in particular tautomers, diastereomers and enantiomers, and the pharmaceutically acceptable salts, in particular acid addition salts thereof.
  • pyridine derivatives according to the general formula (1) are provided, characterized in that R, R 1, R 2 , R 3 , X, Z, P, Q, n and m have the abovementioned meanings and R 4 is phenyl stands, which is unsubstituted or substituted with one to five identical or different (-CC 6 ) alkoxy groups, adjacent oxygen atoms may also be linked by (-C-C2) alkylene groups.
  • pyridine derivatives according to the general formula (1) are provided, characterized in that R 4 has the meanings given above, R, R1, R2, R3 each represent a hydrogen atom, Z represents an oxygen atom and X represents a nitrogen atom , P and Q each represent two hydrogen atoms (i.e. -CH2-), m is zero and n represents the integer 2.
  • pyridine derivatives according to the general formula (1) are provided, characterized in that R, R 1 , R 2 , R 3 , X, Z, P, Q, n and m have the meanings given above and R 4 represents 3,5-dimethoxyphenyl.
  • pyridine derivatives according to the general formula (1) are provided, characterized in that R, R 1 , R 2 , R3 each for a hydrogen atom, Z for an oxygen atom, X for a nitrogen atom, P and Q each for two hydrogen atoms (i.e. -CH2-) stand, m is zero, n stands for the integer 2 and R 4 stands for a 3,5-dimethoxyphenyl radical.
  • Z represents an oxygen or sulfur atom and Y for a leaving group such as halogen, hydroxy, (C1-C6) alkoxy preferably methoxy and ethoxy, -0-tosyl, -O Mesyl or imidazolyl, with an amine of the general formula (3),
  • R4, X, P, Q, m and n have the meanings given above, if appropriate using diluents and auxiliaries to form the desired pyridine derivative.
  • the starting compounds (2) and (3) are either commercially available or can be prepared by processes known per se.
  • the starting materials (2) and (3) are valuable intermediates for the preparation of the pyridine derivatives of the formula (1) according to the invention.
  • reaction temperature and reaction time are known from the literature or are known to the person skilled in the art on the basis of his specialist knowledge.
  • the pyridine derivatives according to the invention according to the general formula (1) are suitable as medicaments, in particular as antitumor agents, for the treatment of mammals, in particular humans, but also for pets such as horses, cows, dogs, cats, rabbits, sheep, poultry and the like ,
  • a method for combating tumors in mammals which is characterized in that at least one pyridine derivative according to the general formula (1) is administered to a mammal in an amount effective for tumor treatment.
  • the therapeutically effective dose of the respective pyridine derivative according to the invention to be administered for the treatment depends, inter alia, on the type and stage of the tumor disease, the age and sex of the patient, the type of administration and the duration of the treatment. Administration can be oral, rectal, buccal (eg sublingual), parenteral (eg subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous), topical or transdermal.
  • Tumor treatment which are characterized in that they contain at least one pyridine derivative according to one of claims 1 to 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, optionally together with customary pharmaceutically acceptable auxiliaries, additives and carriers.
  • These can be solid, semi-solid, liquid or aerosol preparations.
  • Suitable solid preparations are, for example, capsules, powders, granules, tablets.
  • Suitable semi-solid preparations are, for example, ointments, creams, gels, pastes, suspensions, oil-in-water and water-in-oil emulsions.
  • Suitable liquid preparations are, for example, sterile aqueous preparations for parenteral administration which are isotonic with the patient's blood.
  • the substance D-43411 was tested for its anti-proliferative activity in a proliferation test on established tumor cell lines.
  • the test used determines the cellular dehydrogenase activity and enables a determination of the cell vitality and indirectly the cell number.
  • the cell lines used are the human cervical carcinoma cell line KB / HeLa (ATCC CCL17), the murine lymphocytic leukemia L1210 (ATCC CCL-219), the human breast adenocarcinoma line MCF7 (ATCC HTB22) and the ovarian adenocarcinoma line SKOV-3 (ATCC CCB17) ). These are very well characterized, established cell lines obtained from ATCC and taken in culture.
  • the adherent growing tumor cell lines HeLa / KB, SKOV-3 and MCF7 as well as the L1210 leukemia line growing in suspension were cultivated under standard conditions in the gassing incubator at 37 ° C, 5% C0 2 and 95% humidity.
  • the adherent cells are detached with trypsin / EDTA and pelleted by centrifugation.
  • the cell pellet is then resuspended in the RPMI culture medium in the appropriate cell number and converted into a 96-well microtiter plate.
  • the plates are then cultivated overnight in the fumigation incubator.
  • the test substances are prepared as stock solutions in DMSO and diluted with culture medium in the appropriate concentrations on test day 2.
  • the substances in culture medium are then added to the cells and incubated for 45 hours in the fumigation incubator. Cells that are not treated with test substance serve as a control.
  • XTT sodium 3 '- [1- (phenylaminocarbonyl) -3,4-tetrazolium] bis (4-methoxy-6-nitro) benzenesulfonic acid
  • RPMI-1640 medium without phenol red
  • PMS N-methyl dibenzopyrazine methyl sulfate
  • PBS phosphate-buffered saline
  • the XTT solution is mixed with the PMS solution in a ratio of 50: 1 (vol: vol) shortly before use.
  • the cell plates are then incubated in the gassing incubator for a further 3 hours and the optical density (OD4gonm) is determined in the photometer.
  • the percentage inhibition relative to the control is calculated using the determined OD49onm.
  • the anti-proliferative effect is estimated using a regression analysis.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing. This powder mixture is filled into size 3 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Pyridin-Derivate der allgemeinen Formel (1), deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Tumoren.

Description

Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Heteroaryl-Derivate der allgemeinen Formel 1 , deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Tumoren.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung werden neue Pyridin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000002_0001
Formel 1
worin
R, R-i, R2, 3 wahlweise an den Pyridin-Kohlenstoffatomen C2 bis C6 gebunden sein können, gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-Cδ)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, geradkettigtes oder verzweigtes (Cι-C8)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, geradkettiges oder verzweigtes
Figure imgf000002_0002
Halogen, Aryl-(Cι-Cs)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenyl- ethyloxy, Nitro, Amino, Mono-(CrC4)-Alkylamino, Di-(Cι-C4)-Alkylamino, (Cι-Cδ)-Alkoxycarbonyl-amino, (Ci-CeJ-Alkoxycarbonylamino^CrCβ)- alkyl, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Cyano-(Cι-C-6)-alkyl, Carboxy, (C-i-CsJ-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertes (Cι-C4)-Alkyl, vorzugsweise die Trifluormethylgruppe, Carboxy-(Cι-C8)-alkyl oder (C C8)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, geradkettiges oder verzweigtes Cyano-(Cι-C6)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, Aryl, wobei der Arylrest unsubstituiert oder ein-oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Carboxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-Cβ)-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise tert.-Butoxycarbonyl, mit Trifluormethyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, Benzyloxy, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C4)-Alkylamino, Di-(Cι-C4)~ Alkylamino, Cyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(d-C6)-alkyl substituiert sein kann, bedeuten, wobei zusätzlich R und Ri und/oder R2 und R3 einen kondensierten aromatischen 6-Ring mit dem Pyridin-Ring unter Bildung eines Chinolin- oder Acridinrings bilden können, der seinerseits wiederum mit den Resten R, R1, R2 und R3 mit den vorstehend genannten Bedeutungen an beliebiger C-Atom-Ringposition substituiert sein kann;
Sauerstoff oder Schwefel ist, wobei der am Pyridin-Heterocyclus substituierte Rest
Figure imgf000003_0001
an den C-Atomen C2-C6 des Pyridin-Ringgerüstes gebunden sein kann; P, Q unabhängig voneinander für Sauerstoff oder jeweils für zwei Wasserstoffatome (also -CH2-) stehen;
X Stickstoff oder C-R5 ist, wobei R5 für Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl steht
n,m unabhängig voneinander eine ganze Zahl zwischen 0-3 bedeuten, mit der Maßgabe, dass im Falle n=0 X eine CRsRβ-Gruppe, wobei R5 und Rβ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Cι-Cβ)-Alkyl stehen, bedeutet und an dem der C=Z-Gruppe benachbarten Stickstoff-Atom ein Wasserstoff- Atom oder eine (Cι-C6)-Alkylgruppe substituiert ist,
R4 einen geradkettigen oder verzweigten (Cι-C2o)-Alkyl-Rest, welcher gesättigt oder mit ein bis drei Doppel- und/oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und welcher unsubstituiert oder wahlweise an dem gleichen oder verschiedenen C-Atomen mit ein, zwei oder mehreren Aryl, Heteroaryl,
Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4) Alkylamino oder Di- (C1-C4)- Alkylamino substituiert sein kann; einen (C6-Ci4)-Aryl-Rest, (C6-Cι4)-Aryl- (Cι-C4)-alkyl-Rest oder einen ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O und S enthaltenden (C2-Cι0)-Heteroaryl- oder (C2-C10)- Heteroaryl-(Cι -C4)-a!kyl-Rest, wobei der (C1 -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (C1 -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der (Cβ-C J-Aryl- oder (C2-Cιo)-Heteroaryl -Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit geradkettigem oder verzweigtem (Cι-Cδ)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Halogen, Cyano, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino, (Cι-C6)-Alkoxy, Carboxy, (Ci-Cs)-
Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituierten geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-Cδ)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, wobei benachbarte Sauerstoffatome auch durch (C1-C2)- Alkylen-Gruppen, vorzugsweise eine Methylen-Gruppe verknüpft sein können,
Benzyloxy, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C4)-Alkylamino, Di-(CrC4)-Alkylamino, Aryl, das seinerseits unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Carboxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, mit Trifluormethyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-Cδ)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, Benzyloxy, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C ) Alkylamino, Di- (Cι-C4)-Alkylamino, Cyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(CrC6)-alkyl substituiert ist, substituiert sein kann;
sowie deren Struktur- und Stereoisomeren, insbesondere Tautomere, Diastereomere und Enantiomere, und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, insbesondere Säureadditionssalze; bereitgestellt.
So lassen sich beispielsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (1) , welche ein oder mehrere Chiralitätszentren aufweisen und die als Racemate auftreten, nach an sich bekannten Methoden in ihre optischen Isomeren, also Enantiomere oder Diastereomere auftrennen. Die Trennung kann durch Säulentrennung an chiralen Pasen oder durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder unter Verwendung einer optisch aktiven Säure oder Base oder durch Derivatisierung mit einem optisch aktiven Reagenzes, wie beispielsweise einem optisch aktiven Alkohol, und anschließender Abspaltung des Restes erfolgen.
Des weiteren können die erfindungsgemäßen Pyridin-Derivate der allgemeinen Formel (1 ) in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Embonsäure, Malonsäure, Trifluoressigsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (1 ), falls diese eine ausreichend saure Gruppe wie eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführt werden. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Lysin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden Pyridin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel 1 bereitgestellt, worin R, R1 , R2, R3, X, Z, P, Q, n und m die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und
R4 einen geradkettigen oder verzweigten (Cι-C2o)-Alkyl-Rest, welcher gesättigt oder mit ein bis drei Doppel- und/oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und welcher unsubstituiert oder wahlweise an dem gleichen oder verschiedenen C-Atomen mit ein, zwei oder mehreren Aryl, Heteroaryl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono-(C C4) Alkylamino oder Di- (C1-C4)- Alkylamino substituiert sein kann;
einen Phenyl-Rest oder- einen Naphthyl-Rest, die jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Halogen, Cyano, (Cι-C6)- Alkoxycarbonylamino, (Cι-C6)-Alkoxy, Carboxy, (Cι-Cδ)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituierten geradkettigem oder verzweigtem (Cι-Cβ)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-Cs)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, wobei benachbarte Sauerstoffatome auch durch (Cι-C2)-Alkylen- Gruppen, vorzugsweise eine Methylen-Gruppe verknüpft sein können, Benzyloxy, Nitro, Amino, Mono- CrC^-Alkylamino, Di-(Cι-C4)-Alkylamino,
Aryl, das seinerseits unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit geradkettigem oder verzweigtem (Cι-Cδ)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Carboxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-Cδ)-Alkoxycarbonyl, mit Trifluormethyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, Benzyloxy, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C4)
Alkylamino, Di- (Cι-C4)-Alkylamino, Cyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(Cι-C6)-alkyl substituiert ist, substituiert sein können, einen 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl-Rest oder 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl- (Ci -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl~Rest unsubstituiert oder einmehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-Ce)-Alkyl,
Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Ci-CeJ-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (CrC6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cι0)-Aryl- (Ci-CβJ-alkyl substituiert sein kann;
einen 3-, 4-, 5-, oder 6-Pyridazinyl-Rest oder 3-, 4-, 5-, oder 6-Pyridazinyl- (Ci -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder einmehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 3-, 4-, 5-, oder 6-Pyridazinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di~(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-Ce)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cδ)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-Cδ)- alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 3-, 5,- oder 6-Pyrazinyl-Rest oder 2-, 3-, 5,- oder 6-Pyrazinyl-(Cι -C4)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 2-, 3-, 5,- oder 6-Pyrazinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-Ce)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-Ce)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)- Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cδ)-
Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Cβ-CioJ-Aryl, oder (Ce-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)- alkyl substituiert sein kann; einen 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Cinnolinyl-Rest oder 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8- Cinnolinyl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Cinnolinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis fünffach gleich oder verschieden mit Wasserstoff,
(Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(CrC6)- Alkylamino, Hydroxy, (Cι-Cδ)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Ci-Cβ)- Alkoxycarbonyl, (Cι-Ce)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -CδJ-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-C1o)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Chinazolinyl-Rest oder 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8- Chinazolinyl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Ci -CβJ-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der oder 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Chinazolinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis fünffach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-Cδ)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(d- CβJ-Alkylamino, Di-(Cι-Cδ)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-Cδ)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (CrCeJ-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cβ)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl,
(C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(CrC6)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Chinoxalinyl-Rest 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, oder 8- Chinoxalinyl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder
Oxo (=O) substituiert sein kann und der oder 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, oder 8- Chinoxalinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis fünffach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)- Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-Cδ)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-Cδ)-Alkoxycarbonyl, (Cι-Cδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann; einen 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Phthalazinyl-Rest oder 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8- Phthalazinyl-(Cι -C J-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der oder 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8- Phthalazinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis fünffach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d-C^-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(d-C6)- Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (CrCδJ-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (CrCδ)-Alkoxycarbonyl, (Cι-Ce)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cδ)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Ce-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl-Rest oder 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Chinolyl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl-
Rest unsubstituiert oder ein- bis sechsfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (C-ι-Cδ)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, besonders bevorzugt 2- Methyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(d-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)- Alkylamino, Hydroxy, (Cι-Cδ)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Ci-Cδ)- Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit
Fluor substituiertes (Ci -Cδ)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl- oder 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- lsochinolyl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Isochinolyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis sechsfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)- Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy,
Carboxy, (Cι-Cδ)-Alkoxycarbonyl, (CrCδJ-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann; einen 2-, 6-, 8- oder 9-[9H]-Purinyl-Rest oder 2-, 6-, 8- oder 9-[9H]-Purinyl- (Ci -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 2-, 6-, 8- oder 9-[9H]-Purinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (d-Cδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (Cβ-doJ-Aryl-
(d-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 6-, 7- oder 8-[7H]-Purinyl-Rest oder 2-, 6-, 7- oder 8-[7H]-Purinyl- (Ci -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 2-, 6-, 7- oder 8-[7/-/]-Purinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d-Cδ)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-Ce)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-Cδ)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-Cδ)-Alkoxycarbonyl, (d-Cδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes
(Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-do)-Aryl- (d-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl- oder 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cδ)- Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- , 7-, 8- oder 9-Acridinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis achtfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d-Cδ)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono- (d-Cδ)-Alkylamino, Di-(Cι-CB)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy,
Benzyloxy, Carboxy, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cδ)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cι0)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(C1-C6)-alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Phenanthridinyl- oder 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- , 7-, 8- oder 9- Phenanthridinyl-(Cι -Cδ)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-
Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Phenanthridinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis achtfach gleich oder verschieden mit (d-Cδ)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-
Alkoxy, (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-Cδ)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy, Carboxy, (Cι-Cδ)-Alkoxycarbonyl, (d-Cδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cδ)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Cδ-do)- Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(d-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 3-, -4-, 5,- oder 6-Pyridyl-Rest, wobei der 2-, 3-,-4-, 5,- oder 6- Pyridinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis vierfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (CrC6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit
Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Cδ-Cιo)-Aryl, oder (Cδ-Cιo)-Aryl-(Cι-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 3-, 4-, 5,- oder 6-Pyridyl-(Cι -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl- Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit
(Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 2-, 3-, 4-, 5,- oder 6-Pyridinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis vierfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d-Ce)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono- (Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (d-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cδ)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (Cδ-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann; einen 2-, 3-, 4,- oder 5-Thienyl-Rest oder 2-, 3-, 4,- oder 5-Thienyl-(Cι -C6)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -Cδ)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 2-, 3-, 4,- oder 5-Thienyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)- Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (d-Cδ)-AIkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (Ce-Cιo)-Aryl-
(Cι-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 4-, oder 5-Thiazolyl-Rest oder 2-, 4-, oder 5-Thiazolyl-(Cι -C6)-alkyl- Rest, wobei der (Ci -Cδ)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 2-, 4-, oder 5-ThiazoIyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d-Cδ)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-Cδ)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cβ)-
Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Cδ-Cιo)-Aryl, oder (Cδ-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)- alkyl substituiert sein kann;
einen 3-, 4-, oder 5-lsothiazolyl-Rest oder 3-, 4-, oder 5-lsothiazolyl-(Cι -Cδ)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -Cδ)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 3-, 4-, oder 5-lsothiazolyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-Cδ)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι- C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (d-C6)-Alkoxycarbonyl,
(Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl- • (Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann; einen 2-, 4-, 5-, 6-, oder 7-Benzthiazolyl-Rest oder 2-, 4-, 5-, 6-, oder 7- Benzthiazolyl (Ci -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 2-, 4-, 5-, 6-, oder 7-
Benzthiazolyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis vierfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)- Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (d-Cδ)-Alkoxycarbonyl, (CrCδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl,
(Cδ-Cιo)-Aryl, oder (Cδ-Cιo)-Aryl-(Cι-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 2-, 4-, oder 5-lmidazolyl-Rest oder 1-, 2-, 4-, oder 5-lmidazolyl-
(Ci -Cδ)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -Cδ)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 1-, 2-, 4-, oder 5-lmidazolyl -Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d-Cδ)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-Cδ)-Alkylamino, Di-(Cι-Cδ)-Alkylamino, Hydroxy, (d-Cδ)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-Cδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes
(Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl- (Cι-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl-Rest oder 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl-(Cι -C6)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -Cδ)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 1 -, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d-Cδ)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(CrC6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)- Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl,
(d-Cδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cι0)-Aryl- (d-Cδ)-alkyl substituiert sein kann; einen 1-, 2,- 3,- 4,- oder 5-Pyrrolyl-Rest oder 1-, 2,- 3,- 4,- oder 5-Pyrrolyl- (Cι-C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein-, oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 1-, 2,- 3,- 4,- oder 5-Pyrrolyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis vierfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d-Cδ)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-Cδ)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-Cδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-do)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-
(d-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 3-, oder 5-[1.2.4]-Triazolyl-Rest oder 1-, 3-, oder 5-[1.2.4]-Triazolyl- (Ci -Cδ)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -Ce)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Θxo (=0) substituiert sein kann und der 1-, 3-, oder 5-[1.2.4]-Triazolyl- Rest unsubstituiert oder ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit (d-Cδ)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(d-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)- Alkylamino, Hydroxy, (d-Cδ)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Ci-Cδ)- Alkoxycarbonyl, (d-Cδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit
Fluor substituiertes (Ci -Cδ)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (Cδ-Cιo)-Aryl-(Cι-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 4-, oder 5-[1.2.3]-Triazolyl-Rest oder 1-, 4-, oder 5-[1.2.3]-Triazolyl- (Ci -Cδ)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -Cδ)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 1-, 4-, oder 5-[1.2.3]-Triazolyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-Cδ)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(d-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-Cδ)-Alkoxycarbonyl, (Ci-Cδ)-
Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cβ)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-Cδ)- alkyl substituiert sein kann; einen 1- oder 5-[1H]-Tetrazolyl-Rest oder 1- oder 5-[1H]-Tetrazolyl-(Cι -Cβ)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -Cδ)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 1 - oder 5-[1 H]-Tetrazolyl-Rest unsubstituiert oder mit
Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl, (d-Cδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Cδ-Cιo)-Aryl, oder (Cδ-Cιo)-Aryl-(Cι-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2- oder 5-[2H]-Tetrazolyl-Rest oder 2- oder 5-[2H]-Tetrazolyl-(Cι -C6)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (C -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 2- oder 5-[2H]-Tetrazolyl-Rest unsubstituiert oder mit
Wasserstoffr(-Cι-Gδ)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-Cδ)-Alkylamino, Hydroxy, (d-Cδ)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Ci-Cδ)- Alkoxycarbonyl, (Cι-Cδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cδ)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Cδ-Cιo)-Aryl, oder (Cδ-Cιo)-Aryl-(Cι-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 4-, oder 6-[1.3.5]-Triazinyl-Rest oder 2-, 4-, oder 6-[1.3.5]-Triazinyl- (Ci -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -Cδ)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 2-, 4-, oder 6-[1.3.5]-Triazinyl-
Rest unsubstituiert oder ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d-Cδ)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-Cδ)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Ci-Cβ)- Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cδ)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Cδ-Cιo)-Aryl, oder (Cδ-Cιo)-Aryl-(Cι-Cδ)-alkyl substituiert sein kann; einen 2-, 4-, oder 5-Oxazolyl-Rest oder 2-, 4-, oder 5-Oxazolyl-(Cι -C6)-alkyl- Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 2-, 4-, oder 5-OxazoIyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-Cδ)-Alkyl, Halogen,
Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (d-Cδ)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cδ)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Cδ-Cιo)-Aryl, oder (Cδ-Cιo)-Aryl-(Cι-Cδ)- alkyl substituiert sein kann;
einen 3-, 4-, oder 5-lsoxazolyl-Rest oder 3-, 4-, oder 5-lsoxazolyl-(Cι -C6)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -Cδ)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 3-, 4-, oder 5-lsoxazolyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (d~ C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (d-Cδ)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-do)-Aryl-
(d-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl-Rest oder 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Indolyl— (Ci -Cδ)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -Cδ)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder
Oxo (=0) substituiert sein kann und der 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis sechsfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d-Cδ)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)- Alkylamino, Hydroxy, (d-Cδ)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Ci-Cδ)- Alkoxycarbonyl, (Cι-Cδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit
Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann; bedeutet, sowie die Isomeren, insbesondere Tautomere, Diastereomere und Enantiomere, und den pharmazeitisch verträglichen Salzen, insbesondere Säureadditionssalze, davon.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden Pyridin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel (1) bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass R, Ri, R2, R3, X, Z, P, Q, n und m die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und R4 für Phenyl steht, welches unsubstituiert oder mit ein bis fünf gleich oder verschiedenen (Cι-C6)-Alkoxygruppen substituiert ist, wobei benachbarte Sauerstoffatome auch durch (Cι-C2)-Alkylen-Gruppen verknüpft sein können.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden Pyridin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel (1 ) bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass R4 die vorstehend genannten Bedeutungen, R, R1, R2, R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, Z für ein Sauerstoffatom und X für ein Stickstoffatom, P und Q jeweils für zwei Wasserstoffatome (also -CH2-) stehen, m Null ist und n für die ganze Zahl 2 steht.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden Pyridin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel (1) bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass R, R1, R2, R3, X, Z, P, Q, n und m die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und R4 für 3,5-Dimethoxyphenyl steht.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden Pyridin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel (1 ) bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass R, R1, R2, R3 jeweils für ein Wasserstoffatom, Z für ein Sauerstoffatom, X für ein Stickstoffatom, P und Q jeweils für zwei Wasserstoffatome (also -CH2-) stehen, m Null ist, n für die ganze Zahl 2 steht und R4 für einen 3,5-Dimethoxyphenyl-Rest steht.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Pyridin-Derivaten nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass eine Pyridincarbonsäure der allgemeinen Formel (2)
Figure imgf000018_0001
Formel 2
worin R, R1 , R2, R3 die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und Y für eine Abgangsgruppe wie Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, -0- Tosyl, -O-Mesyl oder Imidazolyl steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel (3),
Figure imgf000018_0002
Formel 3
worin R4, X, P, Q, m und n die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls unter Verwendung von Verdünnungs- und Hilfsmitteln unter Bildung des gewünschten Pyridin-Derivates umgesetzt wird.
Svnt eseweq:
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind gemäß dem folgenden Schema 1 erhältlich: Schema 1
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
Die Ausgangsverbindungen (2) und (3) sind entweder im Handel erhältlich oder können nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden. Die Edukte (2) und (3) stellen wertvolle Zwischenverbindungen für die Herstellung der erfindungsgemäßen Pyridin-Derivate der Formel (1 ) dar.
Die gegebenenfalls zu verwendenden Lösungs- und Hilfsmittel und anzuwendenden Reaktionsparameter wie Reaktionstemperatur und -dauer sind literaturbekannt oder dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig.
Die erfindungsgemäßen Pyridin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel (1) sind als Arzneimittel, insbesondere als Antitumormittel, zur Behandlung von Säugetieren, insbesondere dem Menschen, aber auch für Haustiere wie Pferde, Kühe, Hunde, Katzen, Hasen, Schafe, Geflügel und dergleichen geeignet.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Bekämpfung von Tumoren in Säugetieren, insbesondere beim Menschen bereit gestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens ein Pyridin-Derivat gemäß der allgemeinen Formel (1 ) einem Säugetier in einer für die Tumorbehandlung wirksamen Menge verabreicht wird. Die für die Behandlung zu verabreichende therapeutisch effektive Dosis des jeweiligen erfindungsgemäßen Pyridin-Derivates richtet sich u.a. nach der Art und dem Stadium der Tumorerkrankung, dem Alter und Geschlecht des Patienten, der Art der Verabreichung und der Dauer der Behandlung. Die Verabreichung kann oral, rectal, buccal (z.B. sublingual), parenteral (z.B. subkutan, intramuskulär, intradermal oder intravenös), topisch oder transdermal erfolgen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Arzneimittel zur
Tumorbehandlung bereitgestellt, welche dadurch gekennzeichnet sind, dass sie als wirksamen Bestandteil mindestens ein Pyridin-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Hilfs-, Zusatz- und Trägersstoffen enthalten. Es kann sich dabei um festen, halbfeste, flüssige oder Aerosol-Zubereitungen handeln.-Geignete feste Zubereitungen sind beispielsweise Kapseln, Pulver, Granulate, Tabletten. Geeignete halbfeste Zubereitungen sind beispielsweise Salben, cremes, Gele, Pasten, Suspensionen, Öl-in-Wasser- und Wasser-in-ÖI-Emulsionen. Geeignete flüssige Zubereitungen sind beispielsweise sterile wäßrige Zubereitungen für die parenterale Verabreichung, die isoton mit dem Blut des Patienten sind.
Die Erfindung soll anhand des nachfolgenden Beispiels näher erläutert werden, ohne darauf beschränkt zu sein.
Ausführungsbeispiel
1 -(3,5-Dimethoxyphenyl)-4-(4-pyridyl-carbonyl) piperazin
5 g (45,8 mMol) Pyridin-4-carbonsäure suspendierte man unter Rühren in 150 ml DMF. Unter weiterem Rühren wurden zu diesem Gemisch 6,93 g (68,5 mMol) N- Methylmorpholin gegeben, sodann eine Lösung von 35,6 g (68,5 mMol) Py-BOP (1- Benzotriazolyl-tripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat) und 10,18 g (45,8 mMol) 1-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-piperazin in 60 ml DMF. Man rührte 24 Std. bei Raumtemperatur, destillierte das DMF im Vakuum ab und reinigte den Rückstand über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60, Fa. Merck AG, Darmstadt) unter Anwendung des Elutionsmittels Dichlormethan/Methanol/25-proz. Ammoniak (90:10:1 VA//V).
Ausbeute: 12,34 g (82,3% d.Th.) Fp.: 94-96°C
1. Anti-proliferative Wirkung an verschiedenen Tumor Zelllinien
Die Substanz D-43411 wurde in einem Proliferationstest an etablierten TumorZelllinien auf ihre anti-proliferative Aktivität hin untersucht. Der verwendete Test bestimmt die zelluläre Dehydrogenase Aktivität und ermöglicht eine Bestimmung der Zellvitalität und indirekt der Zellzahl. Bei den verwendeten Zelllinien handelt es sich um die humane Cervixkarzinom Zelllinie KB / HeLa (ATCC CCL17), die murine lymphozytäre Leukämie L1210 (ATCC CCL-219), die humane Brustadenokarzinomlinie MCF7 (ATCC HTB22) und die ovariale Adenokarzinomlinie SKOV-3 (ATCC HTB77). Es handelt sich hierbei um sehr gut charakterisierte, etablierte Zelllinien, die von ATCC erhalten und in Kultur genommen wurden.
Die in Tab. 1 gezeigten Ergebnisse belegen eine sehr potente anti-proliferative Wirkung von D-43411 an den Zelllinien SKOV-3, L-1210 und HeLa/KB. Aufgrund der Besonderheit des langsamen Wachstums der MCF7 Linie ist die Wirkung von D-43411 im Versuchszeitraum von 48h nur gering (18% Hemmung bei 3.16 μg/ml; daher Angabe >3.16). Tab. 1 Zytotoxizität an TumorZelllinien in-vitro
(Werte bestimmt aus 5 Substanzkonzentrationen)
Figure imgf000022_0001
Methode
XTT-Test auf zelluläre Dehydrogenase-Aktivität
Die adherent wachsenden TumorZelllinien HeLa/KB, SKOV-3 und MCF7 sowie die in Suspension wachsende L1210 Leukämielinie wurden unter Standardbedingungen im Begasungsbrutschrank bei 37°C, 5% C02 und 95% Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Versuchstag 1 werden die adherenten Zellen mit Trypsin / EDTA abgelöst und durch Zentrifugation pelletiert. Nachfolgend wird das Zellpellet im RPMI Kulturmedium in der entsprechenden Zellzahl resuspendiert und in eine 96-well Mikrotiterplatte umgesetzt. Die Platten werden dann über Nacht im Begasungsbrutschrank kultiviert. Die Testsubstanzen werden als Stammlösungen in DMSO angesetzt und am Versuchstag 2 mit Kulturmedium in den entsprechenden Konzentrationen verdünnt. Die Substanzen in Kulturmedium werden dann zu den Zellen gegeben und für 45h im Begasungsbrutschrank inkubiert. Als Kontrolle dienen Zellen, die nicht mit Testsubstanz behandelt werden.
Für das XTT-Assay werden 1 mg/ml XTT (Natrium 3'-[1-(phenylaminocarbonyl)-3,4- tetrazolium]-bis(4-methoxy-6-nitro)benzensulfonsäure) in RPMI-1640 Medium ohne Phenolrot gelöst. Zusätzlich wird eine 0,383 mg/ml PMS (N-Methyl Dibenzopyrazine Methylsulfat) Lösung in Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) hergestellt. Am Versuchstag 4 wird auf die Zellplatten, die inzwischen 45 h mit den Testsubstanzen inkubiert wurden, 75μl/well XTT-PMS-Mischung pipettiert. Dazu wird kurz vor Gebrauch die XTT-Lösung mit der PMS-Lösung im Verhältnis 50:1 (Vol:Vol) gemischt. Anschließend werden die Zellplatten im Begasungsbrutschrank für weitere 3h inkubiert und im Photometer die optische Dichte (OD4gonm) bestimmt.
Mittels der bestimmten OD49onm wird die prozentuale Hemmung relativ zur Kontrolle berechnet. Die anti-proliferative Wirkung wird mittels einer Regressionsanalyse abgeschätzt.
Beispiel I
Tablette mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Pölyvinylpyrrolidon 15,0 mg (5) Magnesiumstearat 2,0 mg
Summe: 215,0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt. Beispiel II
Kapsel mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg (2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2,0 mg Summe: 160,0 mg
Herstellung:
(1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben. Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Pyridin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000025_0001
Formel 1
worin
R, Ri, R2, R3 wahlweise an den Pyridin-Kohlenstoffatomen C2 bis C6 gebunden sein können, gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-Cs)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, geradkettigtes oder verzweigtes (Cι-Cs)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, geradkettiges oder verzweigtes (Ci-CδJ-Alkoxy, Halogen, Aryl-(d-C8)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy oder Phenyl- ethyloxy, Nitro, Amino, Mono-(Cι~C4)-Alkylamino, Di-(Cι-C4)-Alkylamino,
(Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-amino, (Cι-Ce)-Alkoxycarbonylamino-(Cι-C6)- alkyl, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Cyano-(d-Cδ)-alkyl, Carboxy, (Ci-CsJ-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertes (Cι-C4)-Alkyl, vorzugsweise die Trifluormethylgruppe, Carboxy-(Cι-C8)-alkyl oder (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl-(d-Cδ)-alkyl, (C2-C6)-
Alkenyl, vorzugsweise Allyl, (C2-C6)-Alkinyl, vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl, geradkettiges oder verzweigtes Cyano-(Cι-Cδ)-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, Aryl, wobei der Arylrest unsubstituiert oder ein-oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Carboxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise tert.-Butoxycarbonyl, mit Trifluormethyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, Benzyloxy, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C4)-Alkylamino, Di-(Cι-C4)- Alkylamino, Cyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann, bedeuten, wobei zusätzlich R und Ri und/oder R2 und R3 einen kondensierten aromatischen 6-Ring mit dem Pyridin-Ring unter Bildung eines Chinolin- oder Acridinrings bilden können, der seinerseits wiederum mit den Resten R, R1, R2 und R3 mit den vorstehend genannten Bedeutungen an beliebiger C-Atom-Ringposition substituiert sein kann;
Z Sauerstoff oder Schwefel ist, wobei der am Pyridin-Heterocyclus substituierte Rest
Figure imgf000026_0001
an den C-Atomen C2-C6 des Pyridin-Ringgerüstes gebunden sein kann;
P, Q unabhängig voneinander für Sauerstoff oder jeweils für zwei Wasserstoffatome (also -CH2-) stehen;
X Stickstoff oder C-R5 ist, wobei R5 für Wasserstoff oder (d-C6)-Alkyl steht
n,m unabhängig voneinander eine ganze Zahl zwischen 0-3 bedeuten, mit der Maßgabe, dass im Falle n=0 X eine CR5Rδ-Gruppe, wobei R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (d-Cδ)-Alkyl stehen, bedeutet und an dem der C=Z-Gruppe benachbarten Stickstoff-Atom ein Wasserstoff- Atom oder eine (d-Cδ)-Alkylgruppe substituiert ist, R4 einen geradkettigen oder verzweigten (Cι-C2o)-Alkyl-Rest, welcher gesättigt oder mit ein bis drei Doppel- und/oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und welcher unsubstituiert oder wahlweise an dem gleichen oder verschiedenen C-Atomen mit ein, zwei oder mehreren Aryl, Heteroaryl,
Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono-(Cι-C4) Alkylamino oder Di- (C1-C4)- Alkylamino substituiert sein kann; einen (C6-Ci4)-Aryl-Rest, (C6-Cι )-Aryl-(Cι - C4)-alkyl-Rest oder einen ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O und S enthaltenden (C2-Cιo)-Heteroaryl- oder (C2-C10)- Heteroaryl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der (Cδ-Cι )-Aryl- oder (C2-do)-Heteroaryl -Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Halogen, Cyano, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino, (d-Cδ)-Alkoxy, Carboxy, (Ci-Cβ)-
Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituierten geradkettigem oder verzweigtem (d-Cδ)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Ci-CβJ-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, wobei benachbarte Sauerstoffatome auch durch (C1-C2)- Alkylen-Gruppen, vorzugsweise eine Methylen-Gruppe verknüpft sein können,
Benzyloxy, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C4)-Alkylamino, Di-(Cι-C4)-Alkylamino, Aryl, das seinerseits unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit geradkettigem oder verzweigtem (Ci-CsJ-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Carboxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, mit Trifluormethyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, Benzyloxy, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C4) Alkylamino, Di- (Cι-C4)-Alkylamino, Cyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(Cι-Cδ)-alkyl substituiert ist, substituiert sein kann;
sowie deren Struktur- und Stereoisomeren, insbesondere Tautomere, Diastereomere und Enantiomere, und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, insbesondere Säureadditionssalze. Pyridin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R, R1 , R2, R3, P, Q, X, Z, n und m die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen und
R4 einen geradkettigen oder verzweigten (Cι-C2o)-Alkyl-Rest, welcher gesättigt oder mit ein bis drei Doppel- und/oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und welcher unsubstituiert oder wahlweise an dem gleichen oder verschiedenen C-Atomen mit ein, zwei oder mehreren Aryl, Heteroaryl,
Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono-(d-C4) Alkylamino oder Di- (C1-C4)- Alkylamino substituiert sein kann;
einen Phenylring oder einen Naphthylring, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit geradkettigem oder verzweigtem
(Cι-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Halogen, Cyano, (Cι-C6)- Alkoxycarbonylamino, (d-Cδ)-Alkoxy, Carboxy, (Cι-Cs)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituierten geradkettigem oder verzweigtem (Ci-CδJ-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-Cδ)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder
Ethoxy, Benzyloxy, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C4)-Alkylamino, Di-(Cι-C4)- Alkylamino, Aryl, das seinerseits unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit geradkettigem oder verzweigtem (Cι-Cδ)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Carboxy, geradkettigem oder verzweigtem (C CsJ-Alkoxycarbonyl, mit Trifluormethyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (Cι-Cδ)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, Benzyloxy, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C4) Alkylamino, Di- (Cι-C4)-Alkylamino, Cyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(Cι-Cβ)-alkyl substituiert ist, substituiert sein können,
einen 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl-Rest oder 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl-
(C1 -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder einmehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-Cδ)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Cδ-Cιo)-Aryl, oder (Cδ-Cιo)-Aryl-(Cι-Cδ)- alkyl substituiert sein kann;
einen 3-, 4-, 5-, oder 6-Pyridazinyl-Rest oder 3-, 4-, 5-, oder 6-Pyridazinyl-(Cι - C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 3-, 4-, 5-, oder 6-Pyridazinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (d-Cδ)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (d-Cδ)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cδ)-
Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl (Cδ-Cιo)-Aryl, oder (Cδ-Cιo)-Aryl-(Cι-Cδ)- alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 3-, 5,- oder 6-Pyrazinyl-Rest oder 2-, 3-, 5,- oder 6-Pyrazinyl-(Cι -C4)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 2-, 3-, 5,- oder 6-Pyrazinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d-Cδ)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(d-Cδ)-Alkylamino, Di-(Cι-Cδ)-Alkylamino, Hydroxy, (Ci-Cδ)- Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (d-Cδ)-Alkoxycarbonyl, (Ci-Cβ)-
Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cδ)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Cδ-Cιo)-Aryl, oder (Cδ-Cιo)-Aryl-(Cι-Cδ)- alkyl substituiert sein kann;
einen 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Cinnolinyl-Rest oder 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-
Cinnolinyl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Cinnolinyl- Rest unsubstituiert oder ein- bis fünffach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (d-Cδ)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Ci-Cβ)- Alkoxycarbonyl, (d-Cδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cδ)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Cδ-Cιo)-Aryl, oder (Cδ-Cιo)-Aryl-(Cι-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Chinazolinyl-Rest oder 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8- Chinazolinyl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Ci -Cδ)-Alkyl,
Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der oder 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Chinazolinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis fünffach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-Cδ)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cr C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-Cδ)-Alkoxycarbonyl, (d-Cδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cδ)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Chinoxalinyl-Rest 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, oder 8- Chinoxalinyl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der oder 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, oder 8- Chinoxalinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis fünffach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)- Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-Cδ)-Alkoxy, Benzyloxy,
Carboxy, (Cι-Cδ)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-Phthalazinyl-Rest oder 1- 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8-
Phthalazinyl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der oder 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, oder 8- Phthalazinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis fünffach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)- Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (CrC6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-Cδ)-Alkoxycarbonyl, (Cι-Cδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl,
(Cδ-Cιo)-Aryl, oder (Cδ-Cιo)-Aryl-(Cι-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl-Rest oder 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Chinolyl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder
Oxo (=0) substituiert sein kann und der 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl- Rest unsubstituiert oder ein- bis sechsfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Ci-CβJ-Alkyl, vorzugsweise Methyl, besonders bevorzugt 2- Methyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)- Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-
Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cδ)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Cδ-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl- oder 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- lsochinolyl-(Cι -C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Isochinolyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis sechsfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d-Cδ)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-
Alkylamino, Di-(d-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (d-Cδ)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (d-Cδ)-Alkoxycarbonyl, (d-Cδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cδ)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 6-, 8- oder 9-[9H]-Purinyl-Rest oder 2-, 6-, 8- oder 9-[9H]-Purinyl-(Cι - C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 2-, 6-, 8- oder 9-[9H]-Purinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-Cδ)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-Cδ)-Alkylamino, Di-(d-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-Cδ)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-Cδ)-Alkoxycarbonyl, (d-Cδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes
(Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-C o)-Aryl, oder (C6-do)-Aryl- (d-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 6-, 7- oder 8-[7H]-Purinyl-Rest oder 2-, 6-, 7- oder 8-[7H]-Purinyl-(Cι - C4)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 2-, 6-, 7- oder 8-[7H]-Purinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-Cδ)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (d-Cδ)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl,
(d-Cδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Cδ-Cιo)-Aryl, oder (Cδ-Cιo)-Aryl- (Cι-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl- oder 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl-(Cι -C )-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cδ)- Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- , 7-, 8- oder 9-Acridinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis achtfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-
C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cδ)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (Cδ-Cι0)-Aryl-(Cι-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Phenanthridinyl- oder 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- , 7-, 8- oder 9- Phenanthridinyl-(Cι -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl- Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Phenanthridinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis achtfach gleich oder verschieden mit (d-Cδ)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-Cδ)-Alkylamino, Di-(Cι-Cδ)-Alkylamino, Hydroxy, (Ci-Cβ)- Alkoxy, (Cδ-Cιo)-Aryl-(Cι-Cδ)-alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy, Carboxy,
(d-Cδ)-Alkoxycarbonyl, (Cι-Cδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cδ)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Cδ-Cio)- Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 3-, 4-, 5,- oder 6-Pyridyl-Rest, wobei der 2-, 3-, 4-, 5,- oder 6-
Pyridinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis vierfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-Cδ)-Alkylamino, Hydroxy, (d-Cδ)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Ci-Cβ)- Alkoxycarbonyl, (Ci-CδJ-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cδ)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Cδ-Cιo)-Aryl, oder (Cδ-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 3-, 4-, 5,- oder 6-Pyridyl-(Cι -C6)-alkyl-Rest, wobei der (d -C6)-alkyl- Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci - C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 2-, 3-, 4-, 5,- oder 6-Pyridinyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis vierfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d-Cδ)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(d- Cδ)~Alkylamino, Di-(d-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (d-Cδ)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (d-Cδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl,
(C6-Cιo)-Aryl, oder (Cδ-Cι0)-Aryl-(Cι-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 3-, 4,- oder 5-Thienyl-Rest oder 2-, 3-, 4,- oder 5-Thienyl-(Cι -Cδ)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -Cδ)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der.2-, 3-, 4,- oder 5-Thienyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d-Cδ)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-Cδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl- (d-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 4-, oder 5-Thiazolyl-Rest oder 2-, 4-, oder 5-Thiazolyl-(Cι -C6)-alkyl- Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 2-, 4-, oder 5-Thiazolyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (d-Cδ)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cδ)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Cδ-Cιo)-Aryl, oder (Cδ-Cιo)-Aryl-(Cι-Cδ)- alkyl substituiert sein kann;
einen 3-, 4-, oder 5-lsothiazolyl-Rest oder 3-, 4-, oder 5-lsothiazolyl-(Cι -Cβ)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -Cδ)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 3-, 4-, oder 5-lsothiazolyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d-Cδ)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Ci- C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-Cδ)-Alkoxycarbonyl, (Cι-Cδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes
(Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-do)-Aryl- (d-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 4-, 5-, 6-, oder 7-Benzthiazolyl-Rest oder 2-, 4-, 5-, 6-, oder 7- Benzthiazolyl (Ci -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 2-, 4-, 5-, 6-, oder 7- Benzthiazolyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis vierfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(d- C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (d-Cδ)-Alkoxycarbonyl, (Cι-Cδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (Cδ-Cιo)-Aryl-(Cι-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 2-, 4-, oder 5-lmidazolyl-Rest oder 1-, 2-, 4-, oder 5-lmidazolyl-
(Ci -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -Cδ)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 1-, 2-, 4-, oder 5-lmidazolyl -Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-Cδ)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-Cδ)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-Cδ)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-
(Cι-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl-Rest oder 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl-(Cι -C6)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -Cδ)-alkyl~Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 1 -, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d-Cδ)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)- Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (d-Cδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes
(Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl- (Cι-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 2,- 3,- 4,- oder 5-Pyrrolyl-Rest oder 1-, 2,- 3,- 4,- oder 5-Pyrrolyl- (Ci -C6)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 1-, 2,- 3,- 4,- oder 5-Pyrrolyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis vierfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-Cδ)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (d-CδJ-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cδ)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Cδ-Cιo)-Aryl, oder (Cδ-Cιo)-Aryl- (d-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 3-, oder 5-[1.2.4]-Triazolyl-Rest oder 1-, 3-, oder 5-[1.2.4]-Triazolyl- (Ci -Cδ)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -Cδ)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 1-, 3-, oder 5-[1.2.4]-Triazolyl-
Rest unsubstituiert oder ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(d-C6)- Alkylamino, Hydroxy, (d-Cδ)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Ci-Cδ)- Alkoxycarbonyl, (Cι-Cδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Cδ-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 4-, oder 5-[1.2.3]-Triazolyl-Rest oder 1-, 4-, oder 5-[1.2.3]-Triazolyl- (Ci -Cδ)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 1-, 4-, oder 5-[1.2.3]-Triazolyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d-Cδ)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (Cι-Cδ)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl, (d-Cδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit
Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Cδ-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 1- oder 5-[1 H]-Tetrazolyl-Rest oder 1- oder 5-[1H]-Tetrazolyl-(Cι -Cβ)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -C6)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 1- oder 5-[1 /-/]-Tetrazolyl-Rest unsubstituiert oder mit Wasserstoff, (d-Cδ)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)- Alkylamino, Di-(Cι-Cδ)-Alkylamino, Hydroxy, (d-Cδ)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (d-Cδ)-Alkoxycarbonyl, (d-Cδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cδ)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Cδ-Cιo)-Aryl, oder (Cδ-Cιo)-Aryl-(Cι-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2- oder 5-[2/-/]-Tetrazolyl-Rest oder 2- oder 5-[2H]-Tetrazolyl-(Cι -C6)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -Cδ)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=O) substituiert sein kann und der 2- oder 5-[2/-/]-Tetrazolyl-Rest unsubstituiert oder mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-Cδ)-Alkylamino,
Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (d-Cδ)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl, (d-Cδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cδ)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Cδ-Cιo)-Aryl, oder (Cδ-Cιo)-Aryl-(Cι-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 4-, oder 6-[1.3.5]-Triazinyl-Rest oder 2-, 4-, oder 6-[1.3.5]-Triazinyl- (Ci -Cδ)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -Cδ)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 2-, 4-, oder 6-[1.3.5]-Triazinyl- Rest unsubstituiert oder ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit
Wasserstoff, (d-Cδ)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-Cδ)-Alkylamino, Hydroxy, (d-Cδ)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (C Cδ)- Alkoxycarbonyl, (Cι-Cδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl-(C -C6)-alkyl substituiert sein kann;
einen 2-, 4-, oder 5-Oxazolyl-Rest oder 2-, 4-, oder 5-Oxazolyl-(Cι -Cδ)-alkyl- Rest, wobei der (Ci -Cδ)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cβ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 2-, 4-, oder 5-Oxazolyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (d- C6)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cδ)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (Cδ-Cιo)-Aryl-(Cι-Cδ)- alkyl substituiert sein kann;
einen 3-, 4-, oder 5-lsoxazolyl-Rest oder 3-, 4-, oder 5-lsoxazolyl-(Cι -Cδ)- alkyl-Rest, wobei der (Ci -Cδ)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -C6)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 3-, 4-, oder 5-lsoxazolyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder zweifach gleich oder verschieden mit Wasserstoff, (d-Cδ)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-Cδ)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)-Alkylamino, Hydroxy, (d-
Cδ)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-Cδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder (C6-Cιo)-Aryl- (Cι-Cδ)-alkyl substituiert sein kann;
einen 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl-Rest oder 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Indolyl— (Ci -Cδ)-alkyl-Rest, wobei der (Ci -Cδ)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (Ci -Cδ)-Alkyl, Halogen oder Oxo (=0) substituiert sein kann und der 1-,
2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl-Rest unsubstituiert oder ein- bis sechsfach gleich oder verschieden mit Wasserstoff,
(Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino, Di-(Cι-C6)- Alkylamino, Hydroxy, (d-Cδ)-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl, (d-Cδ)-Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes (Ci -Cδ)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (Cδ-Cιo)-Aryl, oder (Cδ-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann; bedeutet.
3. Pyridin-Derivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R, Ri, R2, R3, P, Q, X, Z, n und m die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und R4 für Phenyl steht, welches unsubstituiert oder mit ein bis fünf gleich oder verschiedenen (Cι-C6)-Alkoxygruppen substituiert ist, wobei benachbarte
Sauerstoffatome auch durch (Cι-C )-Alkylen-Gruppen verknüpft sein können.
4. Pyridin-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R, Ri, R2, R3, P, Q, X, Z, n und m die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und R4 für 3,5-Dimethoxyphenyl steht.
5. Pyridin-Derivate nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R4 die vorstehend genannten Bedeutungen besitzt, R, Ri, R2, R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, Z für ein Sauerstoffatom und X für ein Stickstoffatom, P und Q jeweils für zwei Wasserstoffatome (also -CH2-) stehen, m gleich Null ist und n für die ganze Zahl 2 steht.
6. Pyridin-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R, Ri, R2, R3 jeweils für ein Wasserstoff atom, Z für ein Sauerstoffatom, X für ein Stickstoffatom, P und Q jeweils für zwei Wasserstoffatome (also -CH2-) stehen, m gleich Null ist, n für die ganze Zahl 2 steht und R4 für einen 3,5- Dimethoxyphenyl-Rest steht.
7. Pyridin-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als Arzneimittel.
8. Verwendung der Pyridin-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur
Herstellung eines Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren in Säugetieren.
9. Verfahren zur Herstellung von Pyridin-Derivaten nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass eine Pyridincarbonsäure der allgemeinen Formel (2)
Figure imgf000039_0001
Formel 2 worin R, R1 , R2, R3 die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und Y für eine Abgangsgruppe wie Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, -0- Tosyl, -O-Mesyl oder Imidazolyl steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel (3),
Figure imgf000040_0001
Formel 3
worin R4, X, P, Q, m und n die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls unter Verwendung von Verdünnungs- und Hilfsmitteln unter
Bildung des gewünschten Pyridin-Derivates umgesetzt wird.
10. Verfahren zur Behandlung von Tumoren in Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Pyridin-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 6 dem Säugetier in einer für die Tumorbehandlung wirksamen Dosis verabreicht wird.
11.Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als wirksamen Bestandteil mindestens ein Pyridin-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 6 gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Hilfs-, Zusatz- und Trägersstoffen enthält.
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004002965A1 (de) * 2002-06-29 2004-01-08 Zentaris Gmbh Aryl- und heteroarylcarbonylpiperazine und deren verwendung zur behandlung gutartiger und bösartiger tumorerkrankungen
WO2004078732A1 (fr) * 2003-01-28 2004-09-16 Aventis Pharma S.A. Produits n-aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
FR2855825A1 (fr) * 2003-06-04 2004-12-10 Aventis Pharma Sa Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
WO2004108685A1 (fr) * 2003-06-04 2004-12-16 Aventis Pharma S.A. Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
JP2005537224A (ja) * 2002-04-05 2005-12-08 アボット・ラボラトリーズ 抗血管形成活性を有する、アミノカルボニル置換ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジン
FR2871157A1 (fr) * 2004-06-04 2005-12-09 Aventis Pharma Sa Produits biaryl aromatiques, compositions les contenant et utilisation
EP1645556A1 (de) * 2004-10-07 2006-04-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylpiperazin-Benzoylamidderivate geeignet als Arzneimittelwirkstoffe
US7592466B2 (en) 2003-10-09 2009-09-22 Abbott Laboratories Ureas having antiangiogenic activity

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2677096A1 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kinase inhibitors
WO2008106128A2 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Vitae Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC UREA AND CARBAMATE INHIBITORS OF 11β -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
CL2008002199A1 (es) * 2007-07-26 2009-10-23 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de 1,3-oxazin-2-ona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso para tratar una enfermedad asociada con la actividad de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11beta-hsd1) tales como dislipidemia, hiperlipidemia, hipertension, obesidad y enfermedad cardiovascular, entre otras.
ES2389992T3 (es) 2007-11-02 2012-11-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de [1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenilo o -piridin-2-ilo como proteína cinasa c-theta
AR069207A1 (es) * 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
CA2708303A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200934490A (en) * 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2252601B1 (de) 2008-01-24 2012-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclische carbazate und semicarbazide als inhibitoren von 11beta-hydroxysteroiddehydrogenase 1
EP2252598A2 (de) * 2008-02-11 2010-11-24 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 1,3-oxazepan-2-on und 1,3-diazepan-2-on als inhibitoren von 11beta-hydroxysteroiddehydrogenase 1
CA2715290A1 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2009117109A1 (en) * 2008-03-18 2009-09-24 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
EP2291371B1 (de) 2008-05-01 2015-06-10 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclische inhibitoren von 11beta-hydroxysteroiddehydrogenase 1
US8592410B2 (en) 2008-05-01 2013-11-26 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11BETA-hydroxysteroid dehydrogenase 1
AR071609A1 (es) 2008-05-01 2010-06-30 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores ciclicos de 11(beta) -hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
JP5451752B2 (ja) * 2008-05-01 2014-03-26 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター
US8569337B2 (en) 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
NZ590784A (en) 2008-07-23 2012-12-21 Vertex Pharma Pyrazolopyridine kinase inhibitors
CA2731498A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
WO2010127237A2 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2324017B1 (de) 2008-07-25 2014-12-31 Boehringer Ingelheim International GmbH 11-beta-HYDROXYSTEROID-DEHYDROGENASE-1-HEMMER
US8114868B2 (en) 2008-07-25 2012-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CN102159546A (zh) * 2008-08-06 2011-08-17 沃泰克斯药物股份有限公司 氨基吡啶激酶抑制剂
US8637505B2 (en) 2009-02-04 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW201039034A (en) * 2009-04-27 2010-11-01 Chunghwa Picture Tubes Ltd Pixel structure and the method of forming the same
US8680093B2 (en) 2009-04-30 2014-03-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2760705A1 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridines
EP2440537A1 (de) 2009-06-11 2012-04-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclische hemmer der 11beta-hydroxysteroiddehydrogenase 1 auf basis der 1,3 -oxazinan- 2 -on-struktur
JP5749263B2 (ja) 2009-07-01 2015-07-15 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター
WO2011094290A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrimidine kinase inhibitors
JP2013518113A (ja) 2010-01-27 2013-05-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピラゾロピラジンキナーゼ阻害剤
WO2011094273A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
WO2011159760A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
JP5813106B2 (ja) 2010-06-25 2015-11-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝障害の処置のための１１−β−ＨＳＤ１のインヒビターとしてのアザスピロヘキサノン
KR20130137628A (ko) 2010-11-02 2013-12-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 대사 장애를 치료하기 위한 약제학적 병용물

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791501A (fr) * 1971-11-19 1973-05-17 Albert Ag Chem Werke Diamines cycliques n,n'-disubstituees et leur procede de preparation
JPS50151886A (de) * 1974-05-29 1975-12-06
HU175075B (hu) * 1977-06-30 1980-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Sposob poluchenija piperazidov piridin-karbonovoj kisloty
DE3172006D1 (en) * 1980-05-22 1985-10-03 Masayuki Ishikawa Novel quinazoline-dione compounds, process for production thereof and pharmaceutical use thereof
EP0318235A3 (de) * 1987-11-25 1991-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. PAF-Antagonist, 1,4-disubstituierte Piperazin-Verbindungen und deren Herstellung
MX16687A (es) * 1988-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Compuestos de biarilo y procedimiento para su preparacion.
US5736539A (en) * 1993-06-18 1998-04-07 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
RO115159B1 (ro) * 1995-01-11 1999-11-30 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd Derivaţi de piperazină şi compoziţii farmaceutice care îi conţin
ES2208737T3 (es) * 1995-03-10 2004-06-16 Berlex Laboratories, Inc. Derivados de benzamidina, su preparacion y su utilizacion como anticoagulantes.
NZ329847A (en) * 1996-06-29 1999-01-28 Samjin Pharm Co Ltd Piperazine derivatives and process for the preparation thereof
ES2125206B1 (es) * 1997-07-21 1999-11-16 Esteve Labor Dr Derivados de acil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
US6166203A (en) * 1998-02-26 2000-12-26 Neurogen Corporation Heterocyclic amino substituted heteroaryl fused pyridines; GABA brain receptor ligands
US6410540B1 (en) * 1998-08-28 2002-06-25 Scios, Inc. Inhibitors of p38-αkinase
CN100354271C (zh) * 1999-03-03 2007-12-12 三进制药株式会社 哌嗪衍生物及其制备方法
US6469006B1 (en) * 1999-06-15 2002-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives
AR032292A1 (es) * 1999-12-16 2003-11-05 Schering Corp Imidazoles sustituidos, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos imidazoles para la manufactura de un medicamento para los tratamientos de desordenes en la alimentacion

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005537224A (ja) * 2002-04-05 2005-12-08 アボット・ラボラトリーズ 抗血管形成活性を有する、アミノカルボニル置換ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジン
WO2004002965A1 (de) * 2002-06-29 2004-01-08 Zentaris Gmbh Aryl- und heteroarylcarbonylpiperazine und deren verwendung zur behandlung gutartiger und bösartiger tumorerkrankungen
CN100509790C (zh) * 2002-06-29 2009-07-08 赞塔里斯有限公司 芳基羰基哌嗪和杂芳基羰基哌嗪及其治疗良性和恶性肿瘤疾病的用途
WO2004078732A1 (fr) * 2003-01-28 2004-09-16 Aventis Pharma S.A. Produits n-aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
FR2855825A1 (fr) * 2003-06-04 2004-12-10 Aventis Pharma Sa Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
WO2004108685A1 (fr) * 2003-06-04 2004-12-16 Aventis Pharma S.A. Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
US7592466B2 (en) 2003-10-09 2009-09-22 Abbott Laboratories Ureas having antiangiogenic activity
FR2871157A1 (fr) * 2004-06-04 2005-12-09 Aventis Pharma Sa Produits biaryl aromatiques, compositions les contenant et utilisation
WO2006003277A1 (fr) * 2004-06-04 2006-01-12 Aventis Pharma S.A. Produits biaryl aromatiques, compositions les contenant et utilisation comme medicaments
EP1645556A1 (de) * 2004-10-07 2006-04-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylpiperazin-Benzoylamidderivate geeignet als Arzneimittelwirkstoffe

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WO2002008190A3 (de) 2002-08-01
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PL361354A1 (en) 2004-10-04
US6638935B2 (en) 2003-10-28
EP1305289A2 (de) 2003-05-02
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AR032467A1 (es) 2003-11-12
AU8198901A (en) 2002-02-05
NZ524156A (en) 2005-10-28
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IL153931A0 (en) 2003-07-31

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