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WO2002006197A2 - Verfahren zur herstellung von bicyclischen 1,3-diketonen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von bicyclischen 1,3-diketonen Download PDF

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WO2002006197A2
WO2002006197A2 PCT/EP2001/007639 EP0107639W WO0206197A2 WO 2002006197 A2 WO2002006197 A2 WO 2002006197A2 EP 0107639 W EP0107639 W EP 0107639W WO 0206197 A2 WO0206197 A2 WO 0206197A2
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ketone
alkyl
halogen
bicyclic
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Klaus Langemann
Ulf Misslitz
Ernst Baumann
Wolfgang Von Deyn
Steffen Kudis
Thorsten Volk
Guido Mayer
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Basf Aktiengesellschaft
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    • C07C2602/44—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing eight carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of bicyclic 1,3-diketones of the formula I,
  • R 1, R 2, R 3 and R 4 are hydrogen, C 4 -alkyl, C 4 alkoxycarbonyl, halogen, cyano, nitro, C 1 -C 4 -Alkylth.io, C ⁇ -C4 alkylsulfenyl or -CC 4 alkylsulfonyl and " 'j
  • R 5 C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 alkylcarbonyl
  • Bicyclic 1,3-diketones are valuable compounds that are considered
  • JP 10 265 441 and JP 10 256 415 are based on very expensive norbornanone. The high feedstock costs do not make this process appear economical.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, halogen, cyano, nitro, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfenyl and C ⁇ -C 4 alkylsulfonyl and
  • R 1 -R 4 and Z have the meaning given above and
  • the allylic halogen of the compound of formula III can be oxidized to the unsaturated ketone of formula V.
  • R l, R 2, R 3 and R 4 is hydrogen, Ci -C4 alkyl, Ci -C 4 alkoxy carbonyl, halogen, cyano, nitro, C 1 -C 4 alkylthio, C ⁇ -C 4 -alkylsulfenyl and -C-C 4 alkylsulfonyl and
  • Bicyclic 1,3-diketones of the formula I can be present in keto-enol tautomers la and Ib.
  • This invention also relates to a process for the preparation of tautomers of the formulas Ia and Ib.
  • the process according to the invention for the preparation of compounds I essentially comprises one or more of process steps a) - e). Such reaction processes can also be considered which one or more of process steps a) e) are combined into one step (one-pot synthesis).
  • inventive method also includes the synthesis of the other enantiomer.
  • the implementation takes place, for example, under the following conditions:
  • This stage runs over a dihalocarbene, preferably dichlorocarbene, which is produced from haloform and a base.
  • Haloform preferably chloroform
  • a base such as e.g. Alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, alkali metal alcoholates or alkali metal amides, preferably NaOH, KOH, sodium methylate and optionally a phase transfer catalyst such as e.g. Tetrabutylammonium chloride, trimethyl-benzyl-ammonium chloride or Aliquat 336 without solvent or in an inert hydrocarbon or halogenated hydrocarbon such as e.g. Hexane, heptane, petroleum ether, dichloromethane, carbon tetrachloride, dichloroethane or chlorobenzene and optionally water.
  • a base such as e.g. Alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, alkali metal alcoholates or alkali metal amides, preferably NaOH, KOH, sodium methylate and optionally a phase transfer catalyst such as e.g. Tetrabuty
  • the stoichiometric ratios are, for example, as follows: 1 equivalent of compound II is 1-4 equivalents. Haloform, if necessary .0.0001-0.10 equiv. Phase transfer catalyst and 1-4 equivalents of base used.
  • the addition takes place, for example, in the following sequence: Compound II and haloform are optionally mixed with phase transfer catalyst in the inert solvent and the base is preferably added at 30 ° -60 ° C. at 0 ° C.-100 ° C.
  • the processing takes place e.g. by stirring the product mixture into water and subsequent extraction and optionally distillation of the residue obtained under reduced pressure.
  • the processing can also be carried out without purification by distilling off the solvent and direct use of the crude product in stage b).
  • the hydrolysis takes place e.g. under the following conditions: Water may be used as solvent, optionally with the addition of a phase transfer catalyst, tetrahydrofuran, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • the hydrolysis is e.g. with alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or alkaline earth metal hydroxides such as e.g. Magnesium hydroxide or calcium hydroxide carried out, NaOH and KOH are preferred.
  • reaction takes place at temperatures from 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably at room temperature to the reflux temperature of the particular solvent.
  • the stoichiometric ratios are as follows: 1 equivalent of compound III is 1-5 equiv. Base, preferably 1-1.5 equiv. Base used.
  • the processing takes place e.g. by stirring into water and extraction with an organic solvent and subsequent fractional distillation. If water is used as the solvent, the extraction can take place directly.
  • the oxidation can be carried out, for example, with the following oxidizing agents: air, manganese dioxide, potassium permanganate, Jones reagent (chromic acid / sulfuric acid), dimethyl sulfoxide, optionally with additives such as NaHC0 3 , potassium hydrogen phosphate or potassium dihydrogen phosphate or activators such as oxalyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus oxychloride, phosphorus oxychloride , Thionyl chloride, acetyl chloride, acetic anhydride, sulfur trioxide-pyridine complex, tertiary amine oxides such as trimethylamine oxide or N-methylmorpholine-N-oxide, hydrogen peroxide, optionally with a catalyst such as sodium wolfmat, sodium hypochlorite, peracids such as perbenzoic acids , Peracetic acid or pertrifluoroacetic acid, bromine, chlorine, ruthenium tetraoxide, optionally cata
  • a catalyst such as e.g. Sodium tungstate, air
  • additives such as e.g. Potassium hydrogen phosphate / potassium dihydrogen phosphate or activators
  • Oxalyl chloride, thionyl chloride, acetic anhydride or phosphorus trichloride such as e.g. Oxalyl chloride, thionyl
  • inert hydrocarbons such as hexane, heptane or petroleum ether
  • inert chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane or chlorobenzene are suitable as solvents. If the oxidizing agent is a liquid, there is no need for additional solvents.
  • the oxidation is e.g. carried out at a temperature of -60 ° C to the boiling point of the respective solvent.
  • nucleophilic, negative charge s abil isdes ion are, for example cyanides, sulfites, C ⁇ -Cg-Alkylsulfinate or optionally substituted by C 1 -C 3 -alkyl, C 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkylthio, C ⁇ -C 3 -Alkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro or sulfonate substituted phenylsulfinate and mixtures thereof.
  • Sources of cyanide can be, for example, hydrocyanic acid, alkali metal cyanides such as lithium cyanide, sodium cyanide or potassium cyanide or organic compounds such as trimethylsilyl cyanide or acetone cyanohydrin.
  • Suitable sulfite sources are, for example, sulphurous acid, alkali metal sulfites such as sodium sulfite or potassium sulfite or alkali metal hydrogen sulfites such as sodium hydrogen sulfite.
  • Suitable sulfinates are alkyl sulfinates such as sodium methyl sulfinate or aryl sulfinates such as sodium tolyl sulfinate.
  • the base comes e.g. Nitrogen bases such as triethylamine, pyridine, diazabicycloundecane (DBU) or dimethylaminopyridine (DMAP) or alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide or calcium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkali metal acetate or potassium hydrogen carbonate such as potassium hydrogen carbonate or sodium hydrogen carbonate, consideration.
  • Nitrogen bases such as triethylamine, pyridine, diazabicycloundecane (DBU) or dimethylaminopyridine (DMAP) or alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide or calcium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkali metal acetate or potassium hydrogen carbonate
  • This reaction is a process for converting a 2-halo-alk-2-en-1-one into, for example, 3-cyano-alk-2-en-1-one, if stabilizing for the nucleophilic negative charge Ion Y "is the cyano group.
  • Y can also stand for alkyl sulfinate, aryl sulfinate or sulfite.
  • Reactions of 2-bromo-cycloalk-2-en-l-ones with NaCN or KCN are from Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6485-6488; Tetrahedron 1987, 43, 5593-5604 known. Stage e)
  • the reaction takes place, for example, under the following conditions: Alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol, water, acetonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, preferably methanol, ethanol and water.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol, water, acetonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, preferably methanol, ethanol and water.
  • the hydrolysis can be carried out, for example, by alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide or barium hydroxide, aluminum hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate, acetates such as sodium acetate or nitrogen acetate or sodium acetate or sodium acetate or ammonia dissolved in water.
  • alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide or barium hydroxide
  • aluminum hydroxide alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate
  • acetates such as sodium acetate or nitrogen acetate or sodium acetate or sodium acetate or ammonia dissolved in water
  • Hydrochloric acid sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, chloric acid, hydrobromic acid and / or hydroiodic acid, organic acids such as e.g. Formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, stearic acid, oleic acid, benzoic acids and phenols.
  • the reaction can be carried out at temperatures from -40 ° C. to 150 ° C., preferably at room temperature to reflux temperature of the particular solvent.
  • the stoichiometric ratios are, for example, 1-5 equivalents, preferably 1-2 equivalents, of acid or base, per equivalent of compound VI.
  • Steps d) and e) can also be carried out as a one-pot reaction with the stated amounts of reagents.
  • the -H-NMR shows a mixture of about 60% product and 40% starting material.
  • Variant F Phosphorus trichloride (1.91 g, 0.0139 mol) in dichloromethane (25 ml) was cooled to -30 ° C. and a solution of dimethyl sulfoxide (3.4 g, 0.044 mol) in dichloromethane (5 ml) was added dropwise. After 10 min, exo-3-chloro-bicyclo [3.2.1] oct-3-en-2-ol (2.0 g, 0.0126 mol) in dichloromethane (10 ml) was added and the mixture was stirred for a further 15 min. The mixture was allowed to warm up slowly to ambient temperature and the pH was adjusted to 1 using hydrochloric acid. The organic phase was separated, dried with sodium sulfate and concentrated.
  • Triethlyamine (201 g, 1.99 mol) was stirred into cold hydrochloric acid, the organic phase was washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated.
  • Potassium hydroxide solution (0.5%, 20 mol) was added to 4-cyano-bicyclo [3.2.1] oct-3-en-2-one (0.02 g, 0.14 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I): wobei man a) ein bicyclisches Olefin der Formel (II) mit Haloform in Gegenwart einer Base zum ringerweiterten Produkt der Formel (III) umsetzt, b) die Verbindung der Formel (III) zum Allylalkohol der Formel (IV) hydrolysiert, c) den Allylalkohol der Formel (IV) zum ungesättigten Keton der Formel (V) oxidiert, d) das Keton der Formel (V) mit einem nukleophilen, eine negative Ladung stabilisierenden Ions Y zum Keton der Formel (VI) umsetzt, und e) das Keton der Formel (VI) zum bicyclischen 1,3-Diketon der Formel (I) hydrolysiert. In den Formeln (I)-(VI) haben R1-R5, X, Y und Z die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen. Weiterhin werden neue Zwischenprodukte sowie neue Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte offenbart.

Description

Verfahren zur Herstellung von bicyclischen 1, 3-Diketonen
Beschreibung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von bicyclischen 1, 3 -Diketonen der Formel I,
Figure imgf000003_0001
worin
R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, C1.-C4-Alkylth.io, Cι-C4-Alkylsulfenyl oder Cι-C4-Alkylsulfonyl und "' j
Z Cι-C4-Alkylen, 0, S, N-R5 mit
R5 = C1-C4 Alkyl und C1-C4 Alkylcarbonyl bedeuten,
neue Zwischenprodukte sowie neue Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte.
Bicyclische 1,3-Diketone sind wertvolle Verbindungen, die als
Zwischenprodukte im Pflanzenschutz eingesetzt werden können. Beispielsweise werden in US 5,608,101, US 5,536,703, JP 09052807, JP 10265441 uns JP 10265415 Bicyclooctandione als Zwischenprodukte für herbizide Wirkstoffe beschrieben.
Die in JP 10 265 441 und JP 10 256 415 beschriebenen Verfahren gehen von sehr teurem Norbornanon aus. Die hohen Einsatzstoff - kosten lassen dieses Verfahren nicht wirtschaftlich erscheinen.
In der Literatur sind auch andere Synthesen beschrieben worden. Sie haben alle den Nachteil entweder vieler synthetischer Schritte (ehem. Ber. 1936,69,1199) oder toxikologisch und/oder ökologisch problematischer Reagenzien (Can. J. Che . 1964, 42,260; Bull. Soc. Chim. Fr. 1975, 7-8 1691), so daß diese Syn- thesen aus industrieller Sicht nicht akzeptabel sind. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein alternatives Verfahren zur Herstellung von bicylischen 1, 3-Diketonen der Formel I zur Verfügung zu stellen, das die Nachteile des Standes der Technik nicht aufweist.
Gelöst wurde die Aufgabe mit einem Verfahren zur Herstellung von bicyclischen 1, 3 -Diketonen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000004_0001
worin
R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl,Cι-C4-Alkoxy- carbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Ci-04-Alkylthio, Cι-C4-Alkylsulfenyl und Cι-C4-Alkylsulfonyl und
Cι-C4-Alkylen, O, S, N-R5 mit
R5 Cχ-C4-Alkyl und Cι-C4-Alkylcarbonyl
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein bicylisches Olefin der Formel II mit Haloform in Gegen- wart einer Base zum ringerweiterten Produkt der Formel III umsetzt,
Figure imgf000004_0002
worin
R1-R4 und Z die oben angegebene Bedeutung haben und
X Halogen bedeutet ;
b) Hydrolyse des allylischen Halogens der Verbindung der Formel III zum AUylalkohol der Formel IV
Figure imgf000005_0001
c) Oxidation des Allylalkohols der Formel IV zum ungesättigten Keton der Formel V
Oxidation V
Figure imgf000005_0002
d) Umsetzung des Ketons der Formel V mit einem nukleophilen, eine negative Ladung stabilisierenden Ions Y~ zum Keton der Formel VI
Figure imgf000005_0003
e) Hydrolyse des Ketons der Formel VI zum bicyclischen 1,3-Diketon der Formel I.
Weiterhin wurde gefunden, daß man unter Umgehung der Hydrolyse- Stufe b) das allylische Halogen der Verbindung der Formel III zum ungesättigten Keton der Formel V oxidieren kann.
Darüberhinaus wurde gefunden, daß man die Umsetzung des Ketons der Formel V mit einem nukleophilen, eine negative Ladung stabilisierenden Ions Y" zum Keton der Formel VI ohne Zwischen- isolierung unmittelbar zum bicyclischen 1,3-Diketon der Formel I hydrolysieren kann. Weiterhin wurden Zwischenverbindungen der Formel VI gefunden,
Figure imgf000006_0001
worin
Rl, R2, R3 und R4 Wasserstoff , Ci -C4 -Alkyl , Ci -C4 -Alkoxy- carbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, C1-C4 -Alkylthio, Cι-C4-Alkylsulfenyl und Cι-C4-Alkylsulfonyl und
Ci-C4-Alkylen, 0, S, N-R5 mit
5 C1-C4-Alkyl und C1-C4 -Alkylcarbonyl
Cyano, Sulfonat, Cι-C6-Alkysulfonyl oder ggf. mit C1-C3 -Alkyl, C1-C3 -Alkoxy, C1-C3-Alkylthio, C1-C3 -Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro oder Sulfonat substituiertes Phenylsulfonyl
bedeuten.
Bicyclische 1,3-Diketone der Formel I können in Keto-Enol-Tauto- meren la und Ib vorliegen. Gegenstand dieser Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Tautomeren der Formel la und Ib.
Figure imgf000006_0002
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen I umfasst im Wesentlichen eine oder mehrere der Verfahrensstufen a) - e) . Es kommen auch solche Reaktionsabläufe in Frage, bei denen eine oder mehrere der Verfahrensstufen a) e) zu einer Stufe zusammengefasst sind (Eintopfsynthese) .
Eine mögliche Reaktionsabfolge bis zur Herstellung der Verbindun- gen I ist anhand des folgenden Übersichtsschemas zusammengestellt :
Figure imgf000007_0001
Der Übersichtlichkeit halber ist nur die Synthese jeweils eines Enantiomers beschrieben. Das erfindungsgemäße Verfahren beinhaltet auch die Synthese des jeweils anderen Enantiomers.
Im folgenden werden die einzelnen Reaktionsstufen näher erläutert:
Stufe a) :
Figure imgf000007_0002
Die Umsetzung erfolgt z.B. unter folgenden Bedingungen:
Diese Stufe läuft über ein Dihalocarben, bevorzugt Dichlorcarben, das aus Haloform und einer Base erzeugt wird.
Verwendet wird Haloform, bevorzugt Chloroform, in Gegenwart einer Base wie z.B. Alkalimetallhydroxide, Erdalkalimetallhydroxide, Alkalimetallalkoholate oder Alkalimetallamide, bevorzugt NaOH, KOH, Natriummethylat und gegebenenfalls eines Phasentranferkata- lysators wie z.B. Tetrabutylammoniumchlorid, Trimethyl-benzyl-am- moniumchlorid oder Aliquat 336 ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Kohlenwasserstoff oder Halogenkohlenwasserstoff wie z.B. Hexan, Heptan, Petrolether, Dichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethan oder Chlorbenzol und gegebenenfalls Wasser.
Die stöchiometrischen Verhältnisse sind beispielsweise wie folgt: Auf 1 Äquivalent der Verbindung II wird 1-4 -Äqu. Haloform, ggf .0.0001-0.10 Äqu. Phasentransferkatalysator und 1-4 Äquivalente Base verwendet.
Die Zugabe erfolgt beispielsweise in der folgenden Reihenfolge: Verbindung II und Haloform werden in dem inerten Lösungsmittel ggf. mit Phasentransferkatalysator versetzt und bei 0°C-100°C bevorzugt 30-60°C mit der Base versetzt. Die Aufarbeitung erfolgt z.B. durch Einrühren des Produktgemisches in Wasser und nachfolgender Extraktion und gegebenenfalls Destillation des erhaltenen Rückstandes unter vermindertem Druck. Die Aufarbeitung kann auch ohne Reinigung durch Abdestillieren des Lösungsmittels erfolgen und direkter Einsatz des Rohproduktes in Stufe b) .
Die Herstellung von Exo-3 , 4 -Dichlorbicyclo [3.2.1] oct-2 -en ist schon in der Literatur beschrieben worden. Ausbeuten sind jedoch entweder unbefriedigend (J. Am. Chem. Soc. 1954, 6162; J. Org. Chem. 1963, 28, 2210; Recl . Trav. Chim. Pays-Bas 1961, 80, 740) oder nutzen hochtoxisches Phenyltrichlormethylquecksil- ber (Helv. Chim. Acta 1972,55,790; Org. Synth., Coll. Vol V, 1973, 969). Die Carbengenerierung aus Trichloressigsäureethyl- ester und Base (Org. Synth. Coll. Vol. VI, 1988, 142) ist stark exotherm: Bei einer Nachstellung dieser Synthesevorschrift kam es zu einem Produktaustritt aus der Apparatur. Auch die Carbenaddi - tion unter Phasentransferkatalyse ist schon in der Literatur bekannt (Houben/Weyl , Methoden der organischen Chemie, Bd E19/b, 1989, 1527, Thieme Verlag, Stuttgart. Synthesis 1972, 9,485). Ausbeute und Reaktionszeit sind jedoch noch verbesserungswürdig. Bei einer Überprüfung dieser Vorschriften wurden wesentlich geringere Ausbeuten bei größeren Ansätzen erhalten. Es wurde beobachtet, dass Dichlorcarben mit Wasser zu Kohlenmonoxid re- agierte, welches in industriellem Maßstab ein Gefahrenpotential darstellt.
Stufe b) :
Figure imgf000009_0001
III IV
Die Hydrolyse erfolgt z.B. unter den folgenden Bedingungen: Als Lösungsmittel kommen Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz eines Phasentransferkatalysators, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid in Betracht. Die Hydrolyse wird z.B. mit Alkalimetallhydroxiden, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder Erdalkalimetallhydroxiden wie z.B. Magnesiumhydroxid oder Calciumhydroxid durchgeführt, bevorzugt sind NaOH und KOH.
Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, bevorzugt bei Raumtemperatur bis Rückflußtem- peratur des jeweiligen Lösungsmittels. Die stöchiometrischen Verhältnisse sind folgendermaßen: Auf 1 Äquivalent der Verbindung III werden 1-5 Äquiv. Base, bevorzugt 1-1.5 Äquiv. Base verwendet .
Die Aufarbeitung erfolgt z.B. durch Einrühren in Wasser und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel und anschließender fraktionierter Destillation. Wird Wasser als Lösungsmittel verwendet, kann direkt die Extraktion erfolgen.
Die Hydrolyse eines cyclischen Halogenatoms ist bereits beschrieben worden (J. Chem. Soc. Perk. Trans. II, 1982, 39) . Diese sehr lange dauernde Reaktion (3 Tage) macht die Anwendung für eine industrielle Synthese jedoch unattraktiv. Eine andere Literaturstelle (Synth. Comm. 1994, 24, 2923) benutzt Ameisensäure und Selendioxid zur Synthese der Verbindungen IV. Die hohe Toxizität von Selenverbindung schließt jedoch auch diese Variante für eine technische Herstellung aus. Stufe c)
Figure imgf000010_0001
IV V
Die Oxidation kann z.B. mit folgenden Oxidationsmitteln durchgeführt werden: Luft, Mangandioxid, Kaliumpermanganat, Jones-Re- agenz (Chromsäure/Schwefelsäure), Dimethylsulfoxid, ggf. mit Zusätzen wie NaHC03, Kaliumhydrogenphosphat oder Kaliumdihydrogen- phosphat oder Aktivatoren wie Oxalylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Acetylchlorid, Essigsäure- anhydrid, Schwefeltrioxid-Pyridin-komplex, tertiäre Aminoxide wie z.B. Trimethylaminoxid oder N-Methyl-morpholin-N-oxid, Wasserstoffperoxid, ggf. mit einem Katalysator wie z.B. Natriumwolfra- mat, Natriumhypochlorit, Persäuren wie z.B. Perbenzoesäuren, Peressigsäure oder Pertrifluoressigsäure, Brom, Chlor, Rutheniumtetraoxid, ggf. katalytisch mit Hilfsoxidantien wie z.B. NaI04, Py- ridiniumdichromat, Pyridiniumchlorochro at, Cerammoniumni rat,
Salpetersäure, Bleitetraacetat, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccini- mid, bevorzugt Natriumhypochlorit, Wasserstoffperoxid, ggf. in Gegenwart eines Katalysators wie z.B. Natriumwolframat, Luft, N-Chlorsuccinimid oder Dimethylsulfoxid mit Zusätzen wie z.B. Ka- liumhydrogenphosphat/Kaliumdihydrogenphosphat oder Aktivatoren wie z.B. Oxalylchlorid, Thionylchlorid, Essigsäureanhydrid oder Phosphortrichlorid. Als Lösungsmittel kommt Wasser, inerte Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan oder Petrolether, inerte chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Chlorbenzol in Frage. Ist das Oxidationsmittel eine Flüssigkeit, so kann auf zusätzliche Lösungsmittel verzichtet werden.
Die Oxidation wird z.B. bei einer Temperatur von -60°C bis zum Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt.
Die Literatur beschreibt die Synthese von Verbindungen V ausgehend von Alkoxynorbornen (Bull. Soc. Chim. Fr. 1974, 7-8, 1638). Alkoxynorbornen sind einfach nur aus Norbornanon zugänglich, so daß aufgrund des hohen Preises für Norbornanon dieser Weg für eine industrielle' Synthese nicht interessant ist. ι > > u> t F» F»
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Figure imgf000011_0001
ren von -40°C bis 150°C bevorzugt bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des jeweiligen Lösungsmittels. Als nukleophiles, negative Ladung s abilisierendes Ion kommen z.B. Cyanide, Sulfite, Cχ-Cg-Alkylsulfinate oder ggf. mit C1-C3 -Alkyl, Cι-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylthio, Cι-C3-Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro oder Sulfonat substituiertes Phenylsulfinat und deren Mischungen in Frage. Cyanidquellen können z.B. Blausäure, Alkalimetallcyanide wie Lithiumcyanid, Natriumcyanid oder Kaliumcyanid oder organische Verbindungen wie z.B. Trimethylsilylcyanid oder Acetoncyan- hydrin sein. Als Sulfitquellen eignen sich beispielsweise schweflige Säure, Alkalimetallsulfite wie Natriumsulfit oder Kaliumsulfit oder Alkalimetallhydrogensulfite wie z.B. Natriumhydrogensulfit. Als Sulfinate eignen sich Alkylsulfinate wie Natriummethyl - sulfinat oder Arylsulfinate wie Natriumtolylsulfinat.
Als Base kommen z.B. Stickstoffbasen wie Triethylamin, Pyridin, Diazabicycloundecan (DBU) oder Dimethylaminopyridin (DMAP) oder Alkalimetallhydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid oder Calciumhydroxid, Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonate wie Natriumhydro- gencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalimetallacetate wie Natriumacetat oder Kaliumacetat in Betracht.
Die stöchiometrischen Verhältnisse sind folgendermaßen: Auf 1
Äquivalent der Verbindung V werden 1-5 Äquivalente des nukleophilen, negative Ladung stabilisierendes Ions, bevorzugt 1-2 Äquivalente und gegebenenfalls 1-5 Äquivalente Base, bevorzugt 1-3 Äquivalente verwendet. Es kann unter Umständen auch von Vor- teil sein, eine katalytische Menge des nukleophilen, negative Ladung stabilisierenden Ions von 0,0001-10 mol% einzusetzen, bevorzugt 0,001 - 5 mol%. Die Aufarbeitung erfolgt z.B. nach folgendem Schema: a) Zugabe von Wasser und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, b) Lösungsmittel ausch durch Abdestillieren des Lösungsmittels, c) ohne Reinigung; die Lösung wird direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.
Bei dieser Reaktion handelt es sich um ein Verfahren zur Umwandlung eines 2 -Halo-alk-2-en-l-ons in ein beispielsweise 3-Cyano- alk-2-en-l-on, wenn für das nukleophile, negative Ladung stabilisierende Ion Y" die Cyanogruppe steht. Y" kann aber auch für Alkylsulfinat, Arylsulfinat oder Sulfit stehen. Reaktionen von 2-Brom-cycloalk-2-en-l-onen mit NaCN oder KCN sind aus Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6485-6488; Tetrahedron 1987, 43, 5593-5604 bekannt. Stufe e)
Figure imgf000013_0001
Die Umsetzung erfolgt beispielsweise unter den folgenden Bedingungen: Als Lösungsmittel kommen z.B. Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, Wasser, Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran bevorzugt Methanol, Ethanol und Wasser in Frage. Die Hydrolyse kann beispielsweise durch Alkalimetallhydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkali - metallhydroxide wie Calciumhydroxid oder Bariumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat oder Kali- umcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonate wie Natriumhydrogencar- bonat oder Kaliumhydrogencarbonat, Acetate wie Natriumacetat oder Kaliumacetat und Stickstoffbasen wie Triethylamin, Pyridin oder Ammoniak in Wasser gelöst, initiiert werden. Es kann aber auch von Vorteil sein, die Hydrolyse in saurem Millieu durchzuführen. Als Säuren eignen sich beispielsweise anorganische Säuren wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Chlorsäure, Bromwasserstoffsäure und/oder Iod- wasserstoffsäure, organische Säuren wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Stearinsäure, Ölsäure, Benzoe- säuren und Phenole. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von -40°C bis 150°C, bevorzugt bei Raumtemperatur bis Rückflußtem eratur des jeweiligen Lösungsmittels erfolgen. Die stöchiometrischen Verhältnisse betragen beispielsweise pro Äquivalent der Verbindung VI 1-5 Äquivalente, bevorzugt 1-2 Äquivalente, Säure oder Base.
Die Stufen d) und e) können auch als Eintopfreaktion durchgeführt werden mit den jeweils angegebenen Mengen an Reagenzien.
Verbindungen der Formel VI sind neu,
worin
X Cyano, Sulfonat, Ci-Cβ-Alkylsulfonyl oder ggf. mit
Cι-C3-Alkyl, Cι-C3-Alkoxy, C1-C3 -Alkylthio, Cι-C3-Alkylsulfo- nyl, Halogen, Cyano, Nitro oder Sulfonat, substituiertes Phe- nylsulfonyl bedeutet .
Herstellungsbeispiele:
Verfahrensstufe a) :
Exo-3,4-Dichlorbicyclo [3.2.1] oct-2-en.
Variante A:
In ein Gemisch aus 2-Norbornen (Aldrich, 99 %; 20.0 g, 0.213 mol), Chloroform (101.7 g, 0.85 mol), Ethanol (2 ml) und Benzyltrimethylammoniumchlorid (0.4 g, 0.0021 mol) wurde bei 50°C Natronlauge (50 %, 68 g, 0.85 mol) langsam zudosiert und an- schließend noch 3 h bei 50°C nachgerührt. Der Ansatz wurde auf Eiswasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 27.7 g (73.6 %)
iH-NMR (270 MHz, CDC13) δ 6.18 (d, 1H) ; 4.22 (d, 1H) ; 2.80 - 2.60 (m, 2H) ; 2.10 - 1.32 (m, 6H) .
Variante B:
Ein Gemisch aus 2-Norbornen (Aldrich, 99 %, 50.0 g, 0.53 mol), Chloroform (254 g, 2.13 mol), Ethanol (5 ml) und Benzyltrimethylammoniumchlorid (1.3 g, 0.0053 mol) wurde bei 50°C langsam mit Natronlauge (50 %; 170 g, 2.13 mol) versetzt. Als etwa die Hälfte der Natronlauge zudosiert war, setzte eine starke Gasentwicklung ein. Der Ansatz wurde noch 4 h bei 50°C nachgerührt und abgekühlt. Anschließend verteilte man das Gemisch zwischen Wasser und Me- thyltertbutylether, trocknete die organische Phase über Natrium- sulfat und entfernte das Lösungsmittel.
Ausbeute: 22.4 g (23.4 %)
XH-NMR (270 MHz, CDC13) δ 6.18 (d, 1H) ; 4.22 (d, 1H) ; 2.80 - 2.60 (m, 2H) ; 2.12 - 1.30 (m, 6H) .
Variante C:
Zu einer Lösung aus 2-Norbornen (Aldrich, 99 %; 50.0 g, 0.53 mol) und Benzyltrimethylammoniumchlorid (2.1.g, 0.011 mol) in Chloroform (78.8 g, 0.66 mol) und Dichlormethan (50 ml) wurde unter Rühren bei 35-40°C Natronlauge (50 %, 163.6 g, 2.04 mol) innerhalb 1 h getropft und 2 h bei 40°C nachgerührt. Der Ansatz wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 75.8 g (80.5 %)
iH-NMR (270 MHz, CDC13) δ 6.18 (d, IH) , 4.22 (d, IH) ; 2.81 - 2.60 (m, 2H) ; 2.10 - 1.32 (m, 6H) . kp.: 48 - 50°C (0.5 mbar)
Verfahrensstufe b) :
Herstellung von exo-3 -chlor-bicyclo [3.2.1] oct-3 -en-2-ol.
Variante A:
Ein Gemisch aus exo-3 , 4-Dichlor-bicyclo [3.2.1] oct-2 -en (75.8 g, 0.428 mol), Wasser (700 ml), Natriumhydroxid (68.5 g, 1.7 mol) und Benzyltrimethylammoniumchlorid (0.1 g) wurde 7 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen extrahierte man mit Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel.
Ausbeute: 63.7 g (93.8 %) oranges Öl
iH-NMR (270 MHz, CDCI3) δ 6.12 (d, IH) ; 3.76 (d, IH) ; 2.56 (m, 2H) ; 2.26 (s, IH) ; 2.00 - 2.58 ( , 4H) ; 1.40 - 1.24 (m, 2H) .
Variante B:
Zu einem Gemisch aus 2-Norbornen (Aldrich, 99 %; 100 g, 1.06 mol), Chlorform (152.6 g, 1.28 mol), Dichlormethan (100 ml) und Benzyltrimethylammoniumchlorid (4.2 g, 0.02 mol) wurde bei einer Temperatur von 35-45°C Natronlauge (50 %, 323.5 g, 4.04 mol) innerhalb 1.5 h zugetropft und anschließend noch 1 h bei 40°C und lh bei 55°C nachgerührt. Danach fügte man Wasser (1.0 1) zu und gab protionsweise festes Natriumhydroxid (100 g, 2.5 mol) zu. Man destillierte niedrig siedende Bestandteile ab, bis die Kolbeninnen- temperatur 100°C erreichte. Anschließend erhitzte man weitere 5 h unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen, extrahierte man zweimal mit Dichlormethan, wusch die organische Phase mit Wasser, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel.
Ausbeute: 119.3 g (71 %) oranges Öl (GC.93.9 %) Verfahrensstufe c) :
Herstellung von 3 -Chlor-bicyclo [3.2.1] oct-3 -en-2-on.
Variante A:
Eine Lösung von exo-3 -Chlor-bicyclo [3.2.1] oct-3 -en-2 -ol (10.4 g, 0.066 mol) in Chloroform (200 ml) wurde mit Braunstein (Mn0 ) (73.8 g, 0.72 mol) versetzt und 4 Tage bei Raumtemperatur ge- rührt. Anschließend gab man weitere 20 g Braunstein zu und rührte noch 8 h bei Rückflußtemperatur. Der Ansatz wurde über einen Tiefenfilter abgesaugt und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit.
Ausbeute: 8.0 g (77.5 %)
kp. : 80°C (0.7 mbar)
XH-NMR (270 MHz, CDC13) δ 7.38 (d, IH) ; 3.20 (d, IH) ; 3.04 (d, IH) ; 2.26 - 1.50 (m, 6H) .
13C-NMR (90 MHz, CDCI3) δ 195.4 (s) ; 152.0 (d) ; 131.0 (s) ; 50.2 (d) ; 40.1 (t) ; 38.6 (d) ; 29.1 (t) ; 24.2 (t) .
Variante B:
Durch eine Lösung von exo-3 -Chlor-bicyclo [3.2.1] oct-3 -en-2 -ol (10.0 g, 0.063 mol) in Dimethylsulfoxid (80 ml) wurde bei Rückflußtemperatur für 20 h Luft geleitet. Man ließ abkühlen und gab den Ansatz auf Eiswasser. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat ex- trahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 9.5 g
Das -H-NMR zeigt ein Gemisch aus etwa 60 % Produkt und 40 % Ausgangsmaterial .
Variante C:
Eine Lösung von Dimethylsulfoxid (33.1 g, 0.424 mol) in Dichlormethan (70 ml) wurde bei -60°C zu einer Lösung von Oxalylchlorid (23.5 g, 0.194 mol) in Dichlormethan (350 ml) getropft und noch 30 min bei -60°C gerührt. Anschließend tropfte man eine Lösung von exo-3-Chlor-bicyclo[3.2.1]oct-3-en-2-σl (32 g, 0.177 mol) in Dichlormethan (140 ml) bei dieser Temperatur zu. Nach weiteren 15 min fügte man schließlich Triethyla in (89.2 g, 0.88 mol) zu und erwärmte langsam auf Raumtemperatur. Nach Zugabe von Wasser stellte man dem pH-Wert mit 2N Salzsäure auf 1 ein, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel. Der Rückstand wurde im Vakuum fraktioniert.
Ausbeute: 27.70 g (75.2 %)
kp. : 80°C (0.7 mbar)
l-H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 7.38 (d, IH) ; 3.20 (d, IH) ; 3.04 (d, IH) ; 2.26 - 1.50 (m, 6H) .
Variante D:
Zu einer Lösung aus Thionylchlorid (1.65 g, 0.0139 mol) in Dichlormethan (25 ml) wurde bei -60°C Dimethylsulfoxid (1.28 g, 0.016 mol) in Dichlormethan (5 ml) getropft. Nach 10 min gab man "eine Lösung von exo- 3 -Chlor-bicyclo [3.2.1] oct-3 -en-2 -ol (2.0 g, 0.0126 mol) in Dichlormethan (10 ml) zu und rührte weitere 15 min bei dieser Temperatur. Anschließend wurde bei -60°C Triethylamin (6.4 g, 0.063 mol) zudosiert und der Ansatz langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Man fügte Wasser zu und stellte den pH-wert mit 2N Salzsäure auf 1 ein. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 1.9 g (96.4 %)
iH-NMR (270 MHz, CDC13) δ 7.38 (d, IH) ; 3.20 (d, IH) ; 3.04 (d, IH) ; 2.26 - 1.50 (m, 6H) .
Variante E:
Eine Lösung von Thionylchlorid (1.65 g; 0.0139 mol) in Dichlormethan (25 ml) wurde auf -20°C gekühlt und bei dieser Temperatur Dimethylsulfoxid (3.4 g, 0.044 mol) in Dichlormethan (5 ml) zuge- tropft. Nach 10 min Rühren fügte man bei -20°C eine Lösung von exo-3 -Chlor-bicyclo [3.2.1] oct-3-en-2-ol (2.0 g, 0.0126 mol) in Dichlormethan (10 ml) zu. Nach weiteren 15 min wurde Triethylamin (6.4 g, 0.063 mol) zugegeben und der Ansatz langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Zugabe von Wasser stellte man den pH-Wert mit Salzsäure auf 1 ein, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel.
Ausbeute: 2.1 g (Gehalt nach GC 86.7 %)
Variante F: Phosphortrichlorid (1.91 g, 0.0139 mol) in Dichlormethan (25 ml) wurde auf -30°C gekühlt und eine Lösung von Dimethylsulfoxid (3.4 g, 0.044 mol) in Dichlormethan (5 ml) zugetropft. Nach 10 min wurde bei einer Temperatur exo-3 -Chlor-bi- cyclo [3.2.1] oct-3 -en-2-ol (2.0 g, 0.0126 mol) in Dichlormethan (10 ml) zugegeben und weitere 15 min gerührt. Man ließ den Ansatz langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen und stellte den pH-Wert mit Salzsäure auf 1 ein. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 2.2 g (Gehalt nach GC 84.3 %)
Variante G:
Eine Lösung von Dimethylsulfoxid (3.4 g, 0.044 mol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde bei -30°C zu einem Gemisch aus Phosphoroxy- chlorid (2.1 g, 0.0139 mol) und Methylenchlorid (25 ml) getropft und noch 10 min bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend gab man exo-3 -Chlor-bicyclo [3.2.1] oct-3 -en-2-ol (2.0 g, 0.0126 mol) in Dichlormethan (10 ml) bei -30°C zu und rührte 15 min nach. Nach der Zugabe von Triethylamin (6.4 g, 0.063 mol) wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt, Wasser zugegeben und mit Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Ausbeute : 2 . 1 g (Gehalt nach GC 88 .3 %)
Variante H :
Zu einer Lösung von Thionylchlorid (57.8 g, 0.486 mol) in
Dichlormethan (900 ml) wurde bei -60°C DMSO (121 g, 1.55 mol) in Dichlormethan (180 ml) zugetropft und noch 10 min. gerührt. Dann gab man bei dieser Temperatur exo-3 -Chlor-bicyclo [3.2.1] oct-3-en-2 -ol (70.0 g, 0.442 mol) in Dichlormethan (360 ml) zu und rührte weitere 10 min. Nach der Zugabe von
Triethlyamin (201 g, 1.99 mol) wurde in kalte Salzsäure eingerührt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natrium- sulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 71.2 g (GC 88.2 %) Verfahrensstufe c) unter Umgehung der Stufe b) durch direkte Oxidation nach Stufe a) :
Herstellung von 3 -Chlor-bicyclo [3.2.1] oct-3 -en-2 -on
Variante A:
Ein Gemisch aus exo-3, 4-Dichlor-bicyclo [3.2.1] oct-2-en (2.0 g, 0.011 mol), Dimethylsulfoxid (3,5 g, 0.045 mol) und Natrium- hydrogencarbonat (1.0 g, 0.012 mol) wurde langsam auf 150°C erhitzt und bei dieser Temperatur 5 h gerührt. Nach dem Abkühlen gab man Wasser zu und extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 1,4 g
Das ^-NMR Spektrum zeigte ein Gemisch von etwa 85 % des gewünschten Produkts und etwa 15 % exo-3 -Chlor-bicyclo [3.2.1] -oct-3-en-2-ol (Verbindung IV).
Variante B:
Ein Gemisch aus exo-3 , 4 -dichlor-bicyclo [3.2.1] oct-2 -en (2.0 g, 0.011 mol), Dimethylsulfoxid (15 ml), Dikaliumhydrogenphosphat (2.26 g, 0.013 mol), Kaliumdihydrogenphosphat (0.48 g, 0.004 mol) und Natriumbromid (1.34 g, 0.013 mol) wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 1.5 g
Das XH-NMR Spektrum zeigte etwa 90 % Produkt und 10 % exo- 3 -Chlor- bicyclo [3 .2 . 1] oct-2 - en-ol .
Verfahrensstufe d) :
Herstellung von 4 -Cyano -bicyclo [3 .2 . 1] oct- 3 - en-2 -on.
Variante A:
Ein Gemisch aus 3 -Chlor-bicyclo [3.2.1] oct-3-en-2 -on (0.5 g, 0.32 mmol) , Triethylamin (0.92 g, 0.32 mmol) , Acetoncyanhydrin (0.27 g, 0.32 mmol) und Methanol (5 ml) wurde 24 h bei Raumtempe- ratur gerührt, auf Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert, Die organische Phase wurde mit 2N Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 0.4 g (85 %)
iH-NMR (400 MHZ, CDC13) δ 6.40 (s, IH) ; 3.08 (m, 2H) ; 2.30-2.05
(m,3H); 1.94-1.86 (m, IH) ; 1.82-1.72 (m, IH) ; 1.66-1.58 (m, IH) . 13C-NMR (100 MHZ, CDCI3) δ 200.2 (s) ; 137.6 (s) ; 136.8 (d) ; 116.6
(s) ; 49.8 (d) ; 40.7 (d) ; 39.5 (d) ; 30.0 (t) ; 24.3 (t) .
Variante B:
Zu einem Gemisch aus 3 -Chlor-bicyclo [3.2.1] oct-3 -en-2-on (1.0g, 6.39 mmol), Kaliumcyanid (0.42 g, 7.03 mmol), Methyl- tert-butyle- ther (10 ml) , Wasser (1 ml) und einer Spatelspitze Tetrabutylammoniumchlorid tropfte man bei Raumtemperatur Triethylamin (0.71 g, 7.03 mmol) und rührte 48 h bei dieser Temperatur. Man gab auf Wasser und extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 0.15 g (16 %)
!H-NMR (270 MHZ, CDCI3) δ 6.40 (s, IH) ; 3.08 (m, 2H) ; 2.30-2.05 (m, 3H) ; 1.94-1.58 (m, 3H) .
Variante C:
In ein Gemisch aus 3 -Chlor-bicyclo [3.2.1] oct-3 -en-2 -on (1.0 g, 6.39 mmol), Toluol (10 ml), Kaliumcyanid (0.42 g, 7.03 mmol), Wasser (1 ml) und einer Spatelspitze Tetrabutylammoniumchlorid tropfte man bei Raumtemperatur Triethylamin (0.71 g, 7.03 mmol) und rührte 48 h bei dieser Temperatur. Nach Zugabe von Wasser wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 0.6 g (64 %)
iH-NMR (270 MHZ, CDCI3) δ 6.40 (s, IH) ; 3.08 (m, 2H) ; 2.30-2.05 (m, 3H) ; 1.94-1.58 (m, 3H) .
Variante D:
Man tropfte zu einer Mischung aus 3 -Chlor-bicyclo [3.2.1] oct-3 -en-2-on (1.0 g, 6.39 mmol), Dichlormethan (10 ml), Kaliumcyanid (0.42 g, 7.03 mmol), Wasser (1 ml) und einer Spatelspitze Tetrabutylammoniumchlorid, Triethylamin (0.71 g, 7.03 mmol) und rührte noch 48 h bei Raumtemperatur. Man goss auf Wasser, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel.
Ausbeute 0.9 g (96 %)
!H-NMR (270 MHZ, CDC13) δ 6.40 (s, IH) ; 3.09 (m, 2H) ; 2.32-2.05 (m, 3H) ; 1.96-1.58 (m, 3H) .
Verfahrensstufe e) :
Herstellung von Bicyclo [3.2.1] octan-2, 4-dion
Variante A:
4-Cyano-bicyclo[3.2.1]oct-3-en-2-on (0.02 g, 0.14 mmol) wurde mit Kalilauge (0.5 %, 20 mol) versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Man stellte mit Salzsäure sauer und extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 0.01 g (36 )
iH-NMR (270 MHZ, CDCI3) : Diketonform: δ 3.34 (d, IH) ; 3.18 (d, IH) ; 3.04 (s, 2H) ; 2.20-1.85 (m, 6H) . Keto-Enolform aufgelöste Signale: δ 5.48 (s, IH) ; 2.95 (s, 2H) ; 1.80-1.50 (m, 6h).
Variante B:
Ein Gemisch aus 3 -Chlor-bicyclo [3.2.1] oct-3 -en-2 -on (12.2 g, 0.078 mol), Kaliumcyanid (0.25 g, 0.0039 mol), 5 mol %) und Methanol (100 ml) wurde mit Natronlauge (50 %, 21.8 g, 0.273 mol, 3.5 Äquivalente) versetzt und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend entfernte man das Lösungsmittel, nahm in verdünnter Salzsäure auf und extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 9.6 g (89.2 %) beiger Feststoff
!H-NMR (270 MHZ, CDCI3): Diketonform δ 3.34 (d, IH) ; 3.18 (d, IH) ; 3.04 (s, 2H) ; 2.20-1.85 (m, 6H) . Keto-Enolform (aufgelöste Signale): δ 5.48 (s, IH) ; 2.95 (s, 2H) ; 1.82-1.50 (m, 6h).
Variante C:
Eine Lösung aus 3 -Chlor-bicyclo [3.2.1] oct-3 -en-2-on (30.0 g, 0.192 mol) und Kaliumcyanid (0.62 g, 9.6 mmol) in Methanol (300 ml) wurde mit Natronlauge (50 %, 38.3 g, 0.48 mol) behandelt und 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand mit Wasser aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Man stellte die wäßrige Phase mit Salzsäure auf pH 1 ein, extrahierte mit Dichlormethan und entfernte das Lösungsmittel.
Ausbeute: 20.3 g (77 %) GC 95.4 %

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von bicyclischen 1, 3 -Diketonen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000023_0001
worin
R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff , Ci-C4 -Alkyl , Ci-C4 -Alkoxy- carbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, C1-C4-Alkylthio, Cι-C -Alkylsulfenyl und Cι-C4-Alkylsulfonyl und
Cι -C4 -Alkylen, 0, S , N-R5 mit
R5 C1-C4- Alkyl und Cι-C4-Alkylcarbonyl
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein bicyclisches Olefin der Formel II mit Haloform in
Gegenwart einer Base zum ringerweiterten Produkt der Formel III umsetzt,
II III
worin
R^-'R4 und Z die oben angegebene Bedeutung haben und
X Halogen bedeutet;
Hydrolyse des allylischen Halogens der Verbindung der Formel III zum AUylalkohol der Formel IV
Figure imgf000024_0001
c) Oxidation des Allylalkohols der Formel IV zum ungesättigten Keton der Formel V
Figure imgf000024_0002
d) Umsetzung des Ketons der Formel V mit einem nukleophilen, eine negative Ladung stabilisierenden Ions Y" zum Keton der Formel VI
Figure imgf000024_0003
e) Hydrolyse des Ketons der Formel VI zum bicylischen 1,3-Diketon der Formel I.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man unter Umgehung der Hydrolysestufe b) das allylische Halogen der Verbindung der Formel III zum ungesättigten Keton der Formel V oxidiert,
Figure imgf000025_0001
worin R^R , Z und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe a) als Haloform Chloroform verwendet .
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe a) als Base ein Alkali- hydroxid, ein Alkalialkanoat, ein Alkaliamid oder eine metallorganische Verbindung verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als metallorganische Verbindung eine Grignard-Verbindung oder C1-C4-Alkyllithium verwendet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse in der Stufe b) in Wasser, Alkohol oder Ether durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse in der Stufe b) in Gegenwart eines Alkali - metallhydroxids durchführt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation in der Stufe c) mit Oxidationsmitteln durchgeführt werden, ausgewählt aus der
Gruppe Metalloxide, Peroxide, Perhalogenate, Halogenate, Hy- pohalogenite, NBS, NCS, DMSO, Halogen, Luft, Aminoxide und deren Mischungen.
9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation des allylischen Halogens der Verbindung der Formel III mit Oxidationsmittel durchgeführt werden, ausgewählt aus der Gruppe Metalloxide, Peroxide, Perhalogenate, Halogenate, Hypohalogenite, NBS, NCS, DMSO, Halogen, Luft, Aminoxide und deren Mischungen.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9 , dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe a) das Keton der Formel V mit einem nukleophilen, eine negative Ladung stabilisierenden Ion Y" umsetzt, ausgewählt aus Cyaniden, Sulfiten, Cχ-C6-Alkylsul- finaten oder ggf. mit C1-C3 -Alkyl, C1-C3 -Alkoxy, Ci-C -Alkyl- thio, Cι-C3-Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro oder Sulfonat substituiertes Phenylsulfinat und deren Mischungen.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man das Keton und das nukleophile, eine negative Ladung stabilisierende Ion Y" im Äquivalenzverhältnis 1:5 umsetzt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse des Ketons der Formel IV zum Diketon der Formel I in der Stufe e) in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids durchführt.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Ketons der Formel V mit einem nukleophilen Ion Y" zum Keton der Formel VI ohne Zwischenisolierung unmittelbar zum Diketon der Formel I hydrolysiert.
14. Bicyclisches Keton der allgemeinen Formel VI gemäß Anspruch 1,
Figure imgf000026_0001
worin
Rl, R2, R3 und R4 Wasserstoff , Ci-C4 -Alkyl, Ci-C4 -Alkoxy- carbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, C1-C4-Alkylthio, Cχ-C4-Alkylsulfenyl und C1-C4-Alkylsulfonyl und
Ci-C -Alkylen, O, S, N-R5 mit
R5 C!-C4-Alkyl und Cι-C -Alkylcarbonyl Y Cyano, Sulfonat, Ci-Cg-Alkysulfonyl oder ggf. mit C1-C3-Alkyl, Cι-C3-Alkoxy, Cι-C3-Alkylthio, Cι-C3-Alkyl- sulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro oder Sulfonat substituiertes Phenylsulfonyl.
5
15. Bicyclisches Keton der allgemeinen Formel VI nach Anspruch 14, worin
Y Cyano 10 bedeutet.
16. Bicyclisches Keton nach einem der Ansprüche 14 oder 15, worin
15 Z C1-C4-Alkylen oder 0
bedeute .
17. Bicyclisches Keton nach Anspruch 16, worin 20
Z Cι-C4-Alkylen
bedeutet.
25 18. Bicyclisches Keton nach einem der Ansprüche 14 bis 17, worin
R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff
bedeuten. 30
19 . Bicyclisches Keton nach Anspruch 14-, worin
Rl, R2 , R3 und R4 Wasserstoff .
35 Z Methylen und
Y Cyano
bedeuten . 40
45
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009523330A (ja) * 2005-10-31 2009-06-18 マイクロソフト コーポレーション モバイル装置とコンピューティング装置との間のボイスインスタントメッセージング
AU2005321407B2 (en) * 2004-12-30 2011-04-07 Enrico Garaci Retrotransposon inhibition in therapy

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012033548A2 (en) 2010-09-07 2012-03-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal bis-nitrogen-containing oxo and sulfono heterocycles
PH12012500487A1 (en) 2009-09-09 2015-10-07 Fmc Corp Herbicidal pyrimidone derivatives
CN105693569A (zh) * 2016-01-06 2016-06-22 江苏理工学院 3-[4-(甲基磺酰基)-2-氯苯甲酰基]二环[3.2.1]-2,4-辛二酮的合成方法
CN116514635B (zh) * 2023-01-19 2025-02-14 山东潍坊润丰化工股份有限公司 3-氯双环[3.2.1]-3-辛烯-2-醇的制备方法
CN116041167B (zh) * 2023-01-28 2023-07-07 山东潍坊润丰化工股份有限公司 双环酮类化合物及其制备方法、双环[3.2.1]-3-辛烷-2,4-二酮的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK184489A (da) 1988-04-18 1989-10-19 Sandoz Ag Bicyclodioner
HU206242B (en) 1988-04-18 1992-10-28 Sandoz Ag Herbicidal compositions comprising substituted benzoyl bicyclodione derivatives as active ingredient
US5536703A (en) 1995-01-13 1996-07-16 Sandoz Ltd. Herbicidal substituted benzoyl bicycloalkanediones
JP3712137B2 (ja) 1995-08-08 2005-11-02 株式会社エス・ディー・エス バイオテック 水田用除草剤組成物
JP4159001B2 (ja) 1997-03-25 2008-10-01 株式会社エス・ディー・エス バイオテック メチレンノルカンファーの製造方法
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005321407B2 (en) * 2004-12-30 2011-04-07 Enrico Garaci Retrotransposon inhibition in therapy
JP2009523330A (ja) * 2005-10-31 2009-06-18 マイクロソフト コーポレーション モバイル装置とコンピューティング装置との間のボイスインスタントメッセージング

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