WO2002066060A2 - Ultraschallgestützte transmembrane medikamentenapplikation in vivo - Google Patents
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Definitions
- a method and a device are to be developed with which it is possible to first bring the medication to be administered into the body by separate injection in such a way that it is optional are aggregated on or within small vesicles or vesicles, which are then caused by an additional measure using ultrasound to deliver the medication to the cell membranes.
- the cavitation threshold which is locally reduced due to the presence of the small bubbles, permits the generation of further microcavitation in the immediate vicinity of the vessel walls, which increases the diffusion of the pharmacological or biological active substances into the target cells or into the target tissue association.
- the imaging ultrasound head is supplemented by a sound transducer which can be varied in amplitude and frequency and which, on account of its sound frequency and amplitude adapted to the bubble diameter, contributes to forced cavitation formation, or the frequency and the amplitude range of the imaging sound transducer are chosen such that they have this effect can exercise. The process is then observed and controlled under imaging control by the ultrasound head.
- FIG. 1 shows the basic structure and the procedure of the features essential to the invention.
- a tissue area 1 there is the vessel 2 with the vessel wall 3, into which the contrast medium 4, which consists of small bubbles 5 and the pharmacological or biological agents adhering to them or containing them, is administered.
- the contrast medium 4 which consists of small bubbles 5 and the pharmacological or biological agents adhering to them or containing them.
- part 6 of the bubbles 5 with the active substance adheres to the vessel wall 3.
- the ultrasound handpiece 7 now allows the process to be checked with the aid of the imaging ultrasound field 8.
- the handpiece 7 generates the therapeutic ultrasound field 8, which triggers the collapse of the vesicles 6 and induces increased microcavitation in the area in which the cavitation threshold is reduced by the vesicles 6 adhering to the vessel wall.
- the forces occurring during the collapse of the applied bubbles 6 of the contrast medium as well as the induced cavitation bubbles act on the adjacent tissue and the cell membrane and force the diffusion of the
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Abstract
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren und auf eine Vorrichtung zur ultraschallgestützten transmembranen Medikamentenapplikation in vivo. Zur lokal extern steuerbaren Verabreichung von Medikamenten unmittelbar in lebende Zellen, Zellcluster und damit in Gewebe soll es ermöglicht werden, zunächst durch eine getrennte Injektion die zu verarbreichenden Medikamente derart in den Körper zu bringen, dass sie wahlweise an oder innerhalb kleiner Vesikel bzw. Bläschen aggregiert sind, die sodann durch eine zusätzliche Massnahme mittels Ultraschall zur Abgabe der Medikamente an die Zellmembranen veranlasst werden. Gelöst ist diese Aufgabe im wesentlichen dadurch, dass in zwei getrennten Schritten zum einen präformierte Gasblasen, die von aussen und oder innen mit der gewünschten Wirksubstanz in innigem Kontakt stehen, in die Zielregion eingebracht werden und dass in einem zweiten Schritt anschliessend von aussen durch einen Ultraschallgeber ein Kavitationsprozess ausgelöst wird.
Description
Verfahren und Vorrichtung zur ultraschallgestützten transmembranen Medikamentenapplikation in vivo
Aufgabenstellung
Zur lokal extern steuerbaren Verabreichung von Medikamenten unmittelbar in lebende Zellen, Zellcluster und damit Gewebe sollen ein Verfahren und eine Vorrichtung entwickelt werden, mit denen es möglich ist, zunächst durch eine getrennte Injektion die zu verabreichenden Medikamente derart in den Körper zu bringen, dass sie wahlweise an- oder innerhalb kleiner Vesikel bzw. Bläschen aggregiert sind, die sodann durch eine zusätzliche Maßnahme mittels Ultraschall zur Abgabe der Medikamente an die Zellmembranen veranlasst werden.
Stand der Technik
Es sind aus der Literatur erste Ansätze bekannt, mittels Stoßwellen Kavitationseffekte zu erzeugen der Gestalt, dass die dabei entstehenden Kavitationsblasen in der Gegenwart von Zellmembranen kollabieren und durch die dabei entstehenden mechanischen Zug- und Druckspannungen die Zellmembranen zur Aufnahme des in dem Umgebungsfluid enthaltenen Medikaments veranlassen. Diese Technologien sind bisher jedoch ausschließlich im Laborexperiment erprobt und sind für interkorporale Anwendung durch die dafür notwendigen Stoßwellensysteme relativ teuer.
Erfindungsgemäße Lösung
Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass es möglich ist, durch Verabreichung eines Ultraschallkontrastmittels, das in der Form kleiner Bläschen sich im Gefäßsystem mit dem Blutstrom ausbreitet, bei geeigneter Konzentration zu erreichen, dass nach der Passage des Ultraschallkontrastmittels ein Teil der das Kontrastmittel darstellenden Blasen an den Gefäßwänden anhaftet. Weiterhin hat sich völlig überraschend gezeigt, dass es möglich ist, diese so anhaftenden Blasen durch ein extrakorporal appliziertes bildgebendes Ultraschallsystem zum Kollabieren zu bringen, so dass die durch diesen Blasenkollaps entstehenden Mikroströmungen Zug- und Druckspannungen auf die Zellmembran ausüben, die zu einer forcierten Diffusion der an den Blasen anhaftenden oder in den Blasen enthaltenen biologischen Substanzen in die Zielzellen beziehungsweise in den Zielgewebeverband führen. Des weiteren erlaubt die durch die Anwesenheit der kleinen Bläschen lokal herabgesetzte Kavitationsschwelle die Erzeugung weiterer Mikrokavitation in unmittelbarer Nähe der Gefäßwände, welche die Diffusion der pharmakologischen beziehungsweise biologischen Wirkstoffe in die Zielzellen beziehungsweise in den Zielgewebeverband verstärkt.
In Weiterführung des Erfindungsgedankens wird der bildgebende Ultraschallkopf ergänzt um ein in Amplitude und Frequenz variierbaren Schallwandler, der aufgrund seiner dem Blasendurchmesser angepassten Schallfrequenz und Amplitude zu einer forcierten Kavitationsbildung beiträgt oder aber die Frequenz und der Amplitudenbereich des bildgebenden Schallwandlers wird so gewählt, dass er diese Wirkung ausüben kann. Der Vorgang wird sodann unter bildgebender Kontrolle durch den Ultraschallkopf beobachtet und gesteuert.
In den Figur 1 sind der prinzipielle Aufbau und die Vorgehensweise der erfindungswesentlichen Merkmale dargestellt. In einem Gewebebereich 1 befindet sich das Gefäß 2 mit der Gefäßwand 3, in welches das Kontrastmittel 4, das aus kleinen Bläschen 5 und dem an ihnen anhaftenden beziehungsweise in ihnen enthaltenden pharmakologischen oder biologischen Wirkstoffen besteht, verabreicht wird. Nach der Passage des Kontrastmittels 4 haftet ein Teil 6 der Blasen 5 mit dem Wirkstoff an der Gefäßwand 3. Das Ultraschallhandstück 7 erlaubt nun mit Hilfe des bildgebenden Ultraschallfeldes 8 die Kontrolle des Vorgangs. Weiterhin erzeugt das Handstück 7 das therapeutische Ultraschallfeld 8, das die Kollabierung der Bläschen 6 auslöst und in dem Bereich, in dem die Kavitationsschwelle durch die an der Gefäßwand anhaftenden Bläschen 6 herabgesetzt ist, vermehrte Mikrokavitation induziert. Die beim Kollabieren sowohl der applizierten Blasen 6 des Kontrastmittels, als auch der induzierten Kavitationsblasen auftretenden Kräfte wirken auf das angrenzende Gewebe und die Zellmembrane und forcieren die Diffusion der pharmakologischen beziehungsweise biologischen Wirkstoffe.
Claims
1. Verfahren und Vorrichtung zur Erzeugung von Kavitationsprozessen an Gewebe- und Zellmembranen, dadurch gekennzeichnet, dass in zwei getrennten Schritten zum einen präformierte Gasblasen, die von außen und/oder innen mit der gewünschten Wirksubstanz in innigem Kontakt stehen, in die Zielregion eingebracht werden und dass in einem zweiten Schritt anschließend von außen durch einen Ultraschallgeber der Kavitationsprozess ausgelöst wird.
Verfahren und Vorrichtung nach 1 dadurch gekennzeichnet, dass ein Ultraschallkontrastmittel nach dem Stand der Technik als Träger der Wirksubstanz benutzt wird.
3. Verfahren und Vorrichtung nach 1 bis 2 dadurch gekennzeichnet, dass zum Auslösen des Kavitationsprozesses ein Ultraschallscanner nach dem Stand der Technik benutzt wird.
4. Verfahren und Vorrichtung nach 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, dass der Ultraschallscanner mit einem zusätzlichen Ultraschallhaarscangeber versehen ist, der in seinen Parametern auf die Kollabierung der Gasblasen und Induzierung von Kavitation abgestimmt ist.
5. Verfahren und Vorrichtung nach 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet,
dass der Ultraschallscanner in seinem Parameterbereich so gewählt ist, das er sich sowohl für die Bildgebung, als auch für die Kollabierung der Gasblasen und Induzierung von Kavitation eignet.
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|---|---|---|---|---|
| CA2063529A1 (en) * | 1991-03-22 | 1992-09-23 | Katsuro Tachibana | Booster for therapy of diseases with ultrasound and pharmaceutical liquid composition containing the same |
| DE69724599T2 (de) * | 1996-03-12 | 2004-08-05 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska, Lincoln | Zusammensetzung zur zielortspezifischen verabreichung eines medikamentes und verfahren zur anwendung |
| ATE345682T1 (de) * | 1996-05-01 | 2006-12-15 | Imarx Pharmaceutical Corp | In vitro verfahren zum einbringen von nukleinsäuren in eine zelle |
| US6416740B1 (en) * | 1997-05-13 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Acoustically active drug delivery systems |
| CA2337361C (en) * | 1998-07-13 | 2010-11-16 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Targeted site specific drug delivery compositions and method of use |
| AU7815000A (en) * | 1999-10-12 | 2001-04-23 | Yehuda Yarmut | Targeted drug activation |
| DE10108799A1 (de) * | 2001-02-19 | 2002-09-05 | Laser & Med Tech Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zur Ultraschallimpfung von biologischem Zellmaterial |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005075838A3 (en) * | 2004-02-09 | 2007-04-19 | Scherrer Inst Paul | Protection of surfaces against cavitation erosion |
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