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WO2000029375A1 - Composes bysaryle et medicaments contre le cancer contenant lesdits composes - Google Patents

Composes bysaryle et medicaments contre le cancer contenant lesdits composes Download PDF

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Publication number
WO2000029375A1
WO2000029375A1 PCT/JP1999/006419 JP9906419W WO0029375A1 WO 2000029375 A1 WO2000029375 A1 WO 2000029375A1 JP 9906419 W JP9906419 W JP 9906419W WO 0029375 A1 WO0029375 A1 WO 0029375A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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group
ring
compound
membered
saturated
Prior art date
Application number
PCT/JP1999/006419
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tatsuya Tamaoki
Takeshi Takahashi
Tamio Mizukami
Shun-Ichi Ikeda
Yuko Kanda
Akihiko Ikegawa
Yongzhe Yan
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Fuji Photo Film Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., Fuji Photo Film Co., Ltd. filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority to AU11823/00A priority Critical patent/AU1182300A/en
Publication of WO2000029375A1 publication Critical patent/WO2000029375A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms

Definitions

  • the present invention relates to a bisaryl compound and a therapeutic agent for cancer containing the compound as an active ingredient.
  • RNR ribonucleotide reductase
  • Hydroxyperia is known as a compound that exhibits antitumor activity by inhibiting RNR, and is used clinically as an anti-leukemia drug.
  • its inhibitory effect is weak, and it is necessary to maintain a high blood concentration for a long time in order to sufficiently inhibit RNR.
  • this drug is not a satisfactory treatment because it has strong side effects such as bone marrow toxicity. For this reason, it has high RNR inhibitory activity.
  • low-molecular-weight RNR inhibitors include polyhydroxybenzoic acid derivatives (JP-A-60-501409) and alkoxyphenol compounds (Mol. Pharmacol., 45, pp.792-796). Carbazone derivatives (Biochem. Pharmacol., 48, pp. 335-344) and biviridyl derivatives (Cancer Research, 53, pp. 19-26) have been reported. No activity reported. Bisaryl compounds in which an aryl group is linked via a plurality of sulfur atoms are useful as an anticancer agent because a derivative in which the bisaryl moiety is an aromatic benzenesulfonamide group (Japanese Patent Publication No.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having RNR inhibitory activity and anticancer activity and useful as an active ingredient of a medicine. More specifically, it is to provide a novel bisphenol compound having an RNR inhibitory activity and an anticancer activity. Another object of the present invention is to provide a therapeutic agent for cancer containing a bisphenol compound having RNR inhibitory activity as an active ingredient. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems.
  • the compound of the present invention represented by the following formula has RNR inhibitory activity and anticancer activity, It was found to be useful as a component.
  • the present invention has been completed based on these findings.
  • R 1 is a monocyclic linking group (the linking group is composed of a non-metal and has one or more A saturated 5-membered cyclic structure containing the above nitrogen atom as a ring-constituting atom), or a bicyclic or tricyclic cyclic linking group (the linking group is made of a non-metal, a nitrogen atom, an oxygen atom And one or more heteroatoms selected from the group consisting of and a sulfur atom as ring-constituting atoms, and containing two or three saturated 5- or 6-membered cyclic structures); and Ar 1 and Ar 2 is independently an aryl group having on its ring one or more hydroxyl groups (the hydroxyl group may be substituted with a monovalent group) (the aryl group is a substituent other than a hydroxyl group) A heteroaryl having 1 to 3 groups on its ring, and 1 or 2 or more hydroxyl groups (the hydroxyl group may be substituted by a monovalent group
  • R 1 has the following general formula (II):
  • R 2 and R 3 each independently represent a divalent group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a monovalent or divalent group; from the group consisting of R 2 , R 3 , and R 4
  • the selected two or three groups are bonded to each other to form a saturated 5-membered monocyclic cyclic structure, or a di- or tri-cyclic structure (the cyclic structure is a saturated 5- or 6-membered ring).
  • a group selected from the group consisting of R 2 , R and R 4 is further bonded to one or two C 1 -C 4 alkylene groups to form a divalent group. Or a salt thereof;
  • R 5 and R 6 each independently represent a single bond or a divalent group (the divalent group does not contain a nitrogen atom);
  • X 1 is an oxygen atom, S (0) k (wherein k represents an integer of 0 to 2), or [(R 9 X 2 ) m — (R 10 X 3 ) n- (RX 4 ) P ] q [where R 9 , R 1 , and R 11 is independently a single bond or a divalent group (the divalent group contains a nitrogen atom).
  • X 2 , X 3 , and X 4 each independently represent an oxygen atom, S (0) r (where r represents an integer of 0 to 2), or a single bond; , N, p, and q each independently represent an integer from 0 to 3, but at least one of m, n, and p is not 0; R 5 , RR 9 , R 1, and R 11 Two or three or more groups selected from the group consisting of two or more bonded to each other to form a bicyclic or tricyclic cyclic structure (the cyclic structure contains two or three saturated 5- or 6-membered rings) And a group selected from the group consisting of R 5 , R 6 , R 9 , R 1 Q , and R 11 is further bonded to one or two Ci—C 4 alkylene groups to form a divalent group.
  • R 2 and R 3 are each a saturated 5-membered monocyclic ring structure or a bicyclic or tricyclic ring structure (the cyclic structure is a saturated 5-membered ring Or R 4 is an alkyl group having 1 C 4 (the alkyl group may have 1 to 3 substituents other than hydrogen).
  • R 2 and R 3 are each a saturated 5-membered monocyclic cyclic structure or a bicyclic or tricyclic cyclic structure (the cyclic structure is a saturated 5-membered cyclic structure).
  • R 4 gar COR 25 is a hydrogen atom, C ⁇ ten 4 ⁇ alkyl group, Ariru group, Heteroariru group, a heterocyclic group, Ararukiru group , or NR 2 6 R 27 (wherein each of R 26 and R 27 independently represent a hydrogen atom, C one C 4 alkyl group, ⁇ Li Ichiru group, Heteroariru group, a heterocyclic group, or show Ararukiru group, R 26 and R 27 may be bonded to each other to form a ring structure), and C! In R 25 , R 26 and R 27 .
  • One C 4 alkyl group, Ariru group, Heteroari Ichiru group, a heterocyclic ⁇ , and Ararukiru group the compound or a a group represented by may have three 1 substituents other than hydrogen, Salt is provided.
  • a r 1 and A r 2 are each independently the above Ariru group said compound or a salt thereof; A r 1 and A r 2 are both 4-hydroxy The above compound or a salt thereof, which is a phenyl group; and the above compound or a salt thereof, wherein the total number of carbon atoms is 35 or less.
  • the present invention provides a ribonucleotide reductase inhibitor comprising the compound represented by the above general formula (I), or a selective growth inhibitor for cancer cells.
  • the present invention provides a medicament comprising a compound represented by the above general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • This medicament can be used as a therapeutic agent for cancer or a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases caused by overexpression of ribonucleotide reductase, and is preferably used in pharmaceutical preparations together with the above compound or a physiologically acceptable salt thereof. It is provided in the form of a pharmaceutical composition containing additives.
  • a method for treating cancer which is selected from the group consisting of the above compound and a physiologically acceptable salt thereof.
  • a method comprising administering a therapeutically effective amount of a substance to a patient; and a method for preventing and / or treating a disease caused by overexpression of ribonucleotide reductase. And administering to the patient a prophylactically and / or therapeutically effective amount of a substance selected from the group consisting of the salts thereof.
  • aryl group as used herein is used to include, for example, aryl groups having 6 to 12 carbon atoms.
  • the ⁇ Li Lumpur group represented by A r 1 or A r 2, for example, a phenyl group or a naphthyl group are preferred, especially when not saying ⁇ is the same for the other Ariru groups.
  • heteroaryl group as used herein includes, for example, a heteroaryl group having 5 to 12 ring atoms, and the heteroatom included as a ring atom in the heteroaryl group is , For example, nitrogen, oxygen, sulfur, and phosphorus Group.
  • the number of heteroatoms contained in the heteroaryl group is not particularly limited.
  • heteroaryl group represented by Ar 1 or Ar 2 more specifically, a pyridyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a quinolinyl group, a phenyl group, a furyl group, and the like can be used.
  • the aryl group or heteroaryl group represented by Ar 1 and Ar 2 may be the same or different, but it is preferable that they are the same or different aryl groups, and Ar 1 and Ar More preferably, both the aryl group and the heteroaryl group represented by 2 are phenyl groups.
  • the number of hydroxyl groups substituted on the ring of the aryl group or heteroaryl group represented by Ar 1 and Ar 2 is not particularly limited, but is preferably, for example, about 1 to 3. Further, the substitution position of the hydroxyl group is not particularly limited, and substitution at an arbitrary position is possible.
  • the hydroxyl group present on the ring may be substituted with a monovalent group. When a plurality of hydroxyl groups are present, some or all of them may be substituted with the same or different monovalent groups. For example, it is preferable that one hydroxyl group is substituted on the ring of the aryl group or the heteroaryl group represented by Ar 1 and Ar 2, and when the aryl group is a phenyl group, one hydroxyl group is substituted.
  • an aryl group having a hydroxyl group may be present as a keto-type tautomeric aryl group.
  • a heteroaryl group having a hydroxyl group on its ring for example, a 5- or 6-membered nitrogen-containing heteroaryl group or an oxygen-containing heteroaryl group having an enol-type hydroxyl group capable of tautomerizing into a keto form is preferable.
  • a bisazolone ring and viridone II are preferable.
  • the type of the monovalent group substituted with the above-mentioned hydroxyl group is not particularly limited, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group.
  • a C i -C 6 alkyl group (an “alkyl group” as referred to herein or an alkyl of a substituent containing an alkyl moiety (eg, an alkoxy group, etc.)) Unless otherwise specified, the moiety may be linear, branched, cyclic, or a combination thereof); an aryl group such as a phenyl group or a naphthyl group; C! 2 Alkanoyl group (for a functional group in this specification
  • hydroxy c 2 -c 6 alkyl such as a hydroxyethyl group Group
  • c 7 such as benzyl group and phenethyl group
  • aryl group or heteroaryl group there may be about 1 to 3 and preferably 1 to 3 optional substituents other than a hydroxyl group or a hydroxyl group substituted with a monovalent group. Good. When two or more substituents are present, they may be the same or different. Further, the position of the substituent on the ring is not particularly limited. Examples of the substituent that can be present on the ring of the aryl group or the heteroaryl group include a halogen atom (in the present specification, a “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom).
  • R 1 represents a monocyclic linking group, a bicyclic linking group, or a tricyclic linking group.
  • the term "linking group" as used herein refers to a group or atom that can form two independent covalent bonds.
  • the monocyclic linking group is a linking group made of a nonmetal, and has a single saturated 5-membered ring structure containing one or more nitrogen atoms as ring constituent atoms.
  • the bicyclic or tricyclic linking group is a non-metallic linking group, and links one or more hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Includes as constituent atoms, including 2 or 3 saturated 5- or 6-membered cyclic structures.
  • cyclic linking groups are obtained by combining the above-mentioned cyclic structure with one or more other linking groups (for example, an oxygen atom, a sulfur atom, etc., in addition to a divalent group such as an alkylene group or an alkyleneoxy group). It may consist of These cyclic linking groups are preferably composed of atoms selected from the group consisting of carbon atoms, hydrogen atoms, oxygen atoms, nitrogen atoms, sulfur atoms, and phosphorus atoms, and the number of atoms other than hydrogen atoms is 1 It is preferably from 80 to 80, and may contain from 1 to 3 halogen atoms.
  • these cyclic linking groups may include a carbon-carbon bond, a carbon-oxygen bond, a sulfur-oxygen bond, a carbon-nitrogen bond, a carbamoyl bond, a sulfamoyl bond, an ether bond, a disulfide bond, and the like. It may contain, as a partial structure, one to three covalent bonds containing any heteroatom, and may have a chain-like partial structure or a branched chain.
  • One or more optional substituents may be present on the ring of the above-mentioned cyclic structure constituting the cyclic linking group. When two or more substituents are present, they may be the same or different.
  • substituents include a fluorine atom, a chlorine atom, A halogen atom such as a bromine atom; a C i-C 6 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group and a tert-butyl group; a methoxy group; Ci-Ce alkoxy groups such as ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy; C!
  • Amino groups such as Echiruamino group, a hydroxyl group, phenyl C 6, such as group - C 1 2 Ariru group; C - C 6 alkyl-substituted sulfonyl group, halogenated C i-C, such as triflic Oroasechiru group, monochloroacetyl acetyl group;
  • Asechiru group, one C 6 Arukanoiru group such as propionyl group e Arukanoiru group; main butoxy C i-C 6 alkoxy-substituted C i one C 6 Al force Noiru group such as a methyl group; Shiano
  • the alkyl group or the alkyl moiety of the substituent may be, for example, a hydroxyl group, a C i-C 6 alkoxy group, a carbamoyl group, a C 1 C 6 alkyl-substituted rubamoyl group, an unsubstituted amino group, a C i-C 6 alkyl
  • a cyclic amino group such as a substituted amino group, a morpholino group or a pyridino group, and a carbonyl group substituted with a cyclic amino group such as a morpholino group or a bidylino group. May have a substituent.
  • Preferred examples of the cyclic linking group represented by R 1 include a divalent cyclic linking group. More specifically, a monocyclic linking group such as a pyrrolidine ring, an imidazolidine ring, an oxazolidine ring, a thiazolidine ring, or a pyrrolidine ring, a piperidine ring, an imidazolidine ring, a pyrazine ring, a tetrahydrofuran ring, a tetrahydropyran, And bicyclic or tricyclic linking groups including a ring, a dioxane ring, an oxazolidine ring, a thiazolidine ring, an oxazine ring, a thiazine ring, a cyclopentane ring and a cyclohexane ring. These divalent cyclic linking groups are described above. And may have 1 to 3 substituents.
  • R 1 is a group represented by the following general formula (II): R 2 —N (R 4 ) —R 3 —, R 2 and R 3 each independently represent a divalent group, R 4 represents a hydrogen atom, a monovalent group, or a divalent group, and two or three groups selected from the group consisting of R 2 , R 3 , and R 4 are bonded to each other to form a saturated 5-membered group; To form a monocyclic cyclic structure or a bicyclic or tricyclic cyclic structure (the cyclic structure contains two or three saturated 5- or 6-membered rings).
  • the term "divalent group” refers to a linking group that can form two independent covalent bonds and contains at least one carbon atom.
  • the divalent group may be linear, branched, or cyclic, and may be a group in which a linear or branched partial structure and a cyclic partial structure are combined.
  • Representative divalent groups include, for example, alkylene groups, and the alkylene group may have a substituent.
  • Preferable alkylene groups having a substituent include, for example, oxo-C 6 alkylene groups such as 1-oxoethylene group, 1-oxo-2-methylethylene group, and oxopropylene group; An oxy Ci-C 6 alkylene group such as an oxypropylene group can be mentioned.
  • a divalent group in which a group selected from an alkylene group, an arylene group, and a heteroarylene group is appropriately combined is also preferable.
  • Monocyclic, bicyclic, or tricyclic structures are the same as described for R 1 except that they contain at least one nitrogen atom at the position defined in formula (II). It is.
  • R 2 and the R 3 form a ring, two containing preferably R 4 is hydrogen atom or a monovalent group, the ring is a pyrrolidine ring formed by R 2 and R 3, or a pyrrolidine ring ring More preferably, it has a cyclic structure.
  • R 4 forms a cyclic structure with R 2 and / or R 3
  • R 4 represents a divalent group.
  • Examples of the monovalent group represented by R 4 include a hydroxyl group, an amidino group, an amino group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, and a substituted which may be Ararukiru group, heteroaryl substituted alkyl group, the following formulas to may be substituted (XIII): - C 0- R 25 a (wherein, R 25a is a hydrogen atom, an optionally substituted Ci-C ⁇ alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted heteroaryl group, or Or an optionally substituted aralkyl group) or a group represented by the following formula (XIV): -CO-N (R 26a ) (R 27a ) (wherein R 26a and R 27a are each independently A hydrogen atom, an optionally substituted Ci-C alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally
  • the number of carbon atoms, including the substituent is preferably 20 or less, and particularly preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • the alkyl group represented by R 4 may have one or more unsaturated bonds (including a double bond or a triple bond, or a combination of both).
  • the number, type, or substitution position of the substituent is not particularly limited (the same applies to the case where another functional group may be "substituted").
  • examples of the substituent to be substituted on the alkyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, a thioxo group, a carboxyl group, and C 1 .
  • Alkylsulfonyl ⁇ amino group Arirusuru Honiruamino group, Heteroari one Le sulfonyl ⁇ amino group, Ulei de group, Shiano group, a nitro group, an amino group, C i-C 20 alkylthio group, C - C 20 alkoxy group, ⁇ Riruokishi group, Heteroaryloxy group, arylthio group, 1 C 2 .
  • alkoxycarbonyl group an aryloxycarbonyl group, a heteroaryloxycarbonyl group, a 2-hydroxyethoxy group, a polyether group (eg, a 2-methoxyethoxy group, a 2- (2-methoxyethoxy) ethoxy group), Substituents selected from the group consisting of succinimido, guanidino, aryl, heteroaryl, and heterocyclic groups; However, the present invention is not limited to these.
  • the substituent of the alkyl group exemplified above may further have one or two or more substituents selected from the group consisting of the alkyl group and the substituent exemplified above.
  • substituents include C i -C 20 halogenated alkyl groups, C ⁇ -C 20 hydroxyalkyl groups, aryl groups substituted with 1 to 5 independent halogen atoms, An arylthio group substituted with 1 to 3 hydroxy groups, an aryl group substituted with 1 to 2 hydroxy groups, a rubamoyl group having a substituent on the nitrogen atom (for example, CL — C 6 alkyl group, C i-C 6 halogenated alkyl group, C 6 hydroxyalkyl group, aryl group, sulfonyl group, C-C 6 alkyl-substituted sulfonyl group, d—C 6 alkanoyl group, halogenated C i — A C 6 alkano
  • the sulfonyl group, the heteroarylsulfonylamino group, the heteroaryloxy group, and the heteroaryl group of the heteroaryloxycarbonyl group those already described can be used.
  • heterocyclic group examples include a dioxolanyl group, a morpholino group, a morpholinyl group, a piperidyl group, a dioxanyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, a pyrimidinyl group, and a 2,2-dimethyl-1,3-dioxolanyl group.
  • Preferred examples of the alkyl group or the alkyl group having a substituent represented by R 4 include, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a sec-butyl group, a cyclopropylmethyl group, an aryl group, a propargyl group, and a 2-fluoroethyl group , 2,2,2-trifluoroethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, rubamoylmethyl, 2-carbamoylethyl, 2_ (N, N-dimethylcarbamoyl) ethyl, 2- (morpholinocarbonyl) ethyl, 2- (piperidinocarbonyl) ethyl, sulfamoylmethyl, acetylmethyl, 2- (N -Acetylamino) ethyl group, cyanomethyl group, 2- (N, N-ethylamino) ethy
  • R 4 is a substituted or unsubstituted aryl group
  • the carbon number of R 4 including the substituent is preferably 20 or less.
  • Preferred examples include an optionally substituted phenyl group and an optionally substituted naphthyl group.
  • the number of substituents is preferably, for example, about 1 to 3.
  • a substituent selected from the group consisting of the substituent described as the substituent of the alkyl group and the alkyl group can be suitably used. Of these, a halogen atom, a hydroxyl group, and a sulfamoyl group are particularly preferred.
  • R 4 When R 4 is an optionally substituted heteroaryl group, R 4 preferably has 20 or less carbon atoms including the substituent.
  • Preferred examples include a pyridyl group, a phenyl group, a furyl group, an imidazolyl group, a quinolyl group and the like. These may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of the substituents described above as the substituents of the alkyl group and the alkyl group.
  • R 4 is an optionally substituted aralkyl group or an optionally substituted heteroaryl-substituted alkyl group, it preferably has 20 or less carbon atoms including the substituent.
  • Preferred examples are benzyl, 2-phenylethyl, naphthylmethyl, 2-picolyl, 3-picolyl, (2-furyl) methyl, (2-phenyl) methyl, (2-quinolyl) methyl Group, 2- (2-pyridyl) ethyl group, 2- (N-imidazolyl) ethyl group and the like.
  • substituents may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of the substituents described as the substituents for the alkyl group and the alkyl group. Of these, halogen atoms, hydroxyl groups, and levamoyl groups And the like are preferred substituents.
  • R 2 5 a is preferably der Rukoto than several 1 to 5 carbon
  • R 2 5 a is described as a substituent of the above alkyl groups May have from 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a substituted substituent and an alkyl group.
  • R 2 5 a shows Ariru group, Heteroariru group, a heterocyclic group, can be used in the already described as Ararukiru group.
  • R 4 are Asechiru group, a propionyl group, Benzoiru group, 2-pyridylcarbonyl group, 3-Pirijirukarubo two group, 4 - pyridylcarbonyl group, Ru can be exemplified benzyl group.
  • R 4 is a group represented by the formula (XIV) is preferably R 2 6 a and R 2 7 a shows that its Re groups are less than or equal to the number 1 5 carbon atoms
  • the alkyl group May have from 1 to 3 substituents selected from the group consisting of the substituents and the alkyl groups described as the substituents.
  • R 26a and R 27a may be bonded to each other to form a ring structure.
  • R 4 include, for example, an aminocarbonyl group, an N-methylaminocarbonyl group, an N-phenylaminocarbonyl group, an N- (2-pyridylamino) carbonyl group, an N, N-dimethylaminocarbonyl group, Examples thereof include a ⁇ ⁇ , ⁇ -ethylaminocarbonyl group, a morpholino carbonyl group, and a piperidinocarbonyl group. Further, even if another monovalent group such as an alkyl group is bonded to an arbitrary nitrogen atom in the group represented by the general formula (II), the nitrogen atom forms a quaternary salt. Good.
  • Examples of the counter ion of the quaternary salt include iodine atom ion, bromine atom ion, chlorine atom ion, perchlorate ion, sulfate ion, phosphate ion, sulfamic acid ion, acetate ion, lactate ion, citrate ion, and tartaric acid. Ion, malonate, methanesulfonate, ethanesulfonate, hydroxysulfonate, benzenesulfonate, ⁇ -toluenesulfonate, cyclohexylsulfamate, etc.
  • iodine atom ion, bromine atom ion, chlorine atom ion and perchlorate ion can be suitably used.
  • a C 1 -C 6 alkyl group such as a methyl group is preferable.
  • R 1 is represented by the following general formula (III): — I ⁇ — X 1 —: ⁇ 6 —, X 1 is represented by [(R 9 X 2 ) m — (R 10 X 3 ) n — ( R "X 4 ) P ]
  • q a group represented by q , m, n, p, and q each independently represent an integer of 0 to 3, and at least one of m, n, and p Is not 0.
  • k is 0, m, n, and p are integers from 0 to 2, and q is 1 or 2, provided that m, n, and at least one of is the absence) such that it is 0.
  • R 5, R 6, R 9, bicyclic any group selected from the group consisting of R 1 and R 11 is formed by bonding or
  • the tricyclic structure is the same as the cyclic structure in R 1 except that X 1 is included in the position defined in the formula (III).
  • X 1 is an oxygen atom
  • X 2 , X 3 is an oxygen atom or Tan'yui thereto it independently
  • R 5, R ⁇ R 9, R 1Q, and bicyclic or tricyclic ring structure any group formed by bonding selected from R 11 is a tetrahydrofuran ring This is the case.
  • the cyclic linking group suitably used as R 1 in the compound of the present invention represented by the general formula (I) is exemplified below, but the cyclic linking group is not limited thereto.
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (I) may have one or more asymmetric carbon atoms depending on the type of the substituent.
  • the sulfur atom acts as an asymmetric center.
  • geometric isomers exist, but any geometric isomer or any mixture thereof is also included in the scope of the present invention.
  • the compounds of the present invention may form acid addition or base addition salts.
  • salt for example, mineral salts such as hydrochloride, sulfate, and nitrate; paratoluenesulfonate, methanesulfonate, acetate, black acetate, oxalate, trifluoromethane sulfonate, quinoline sulfonate Organic salts such as sodium salts, potassium salts and the like; ammonium salts such as ammonium salts and triethylammonium salts; and the like.
  • the compound of the present invention may form an intramolecular counter ion by a phenolic hydroxyl group and a basic group, and such a case is also included in the scope of the present invention.
  • a hydrate of the free form compound represented by the above formula (I) or a salt thereof, or a solvate of the free form compound represented by the above formula (I) or the salt thereof is All are included in the scope of the present invention.
  • the solvent that can form a solvate is not particularly limited.
  • a solvate may be formed with a solvent such as methanol, ethanol, acetone, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, and dimethylformamide. is there.
  • Preferred examples of the compound of the present invention represented by the above general formula (I) include, for example, the above-mentioned preferred compounds (1) to (4) or salts thereof, and (5) Ar 1 and A (6) The compound or a salt thereof, wherein r 2 is each independently the aryl group; or (6) the compound or a salt thereof, wherein Ar 1 and Ar 2 are both 4-hydroxyphenyl group; and (7) a carbon atom Or a salt thereof, wherein the total number of carbon atoms is 50 or less; and (8) the compound or a salt thereof, wherein the total number of carbon atoms is 35 or less.
  • specific examples of the compound of the present invention include the following compounds. However, the compounds of the present invention are not limited to the above preferred compounds or the following specific examples.
  • the method for producing the compound of the present invention is not particularly limited, and it can be synthesized by various synthetic methods. Since the examples of the present specification disclose specific production methods for typical examples of the compounds of the present invention, those skilled in the art can refer to the methods described in the examples, and Accordingly, the compounds of the present invention encompassed by the above general formula (I) can be easily produced by appropriately modifying or modifying these methods, and by appropriately selecting starting materials and reagents. It is possible. In the synthesis, one or more steps of various kinds of condensation reaction, addition reaction, oxidation reaction, reduction reaction and the like can be combined. These are well documented. For example, various methods and raw material compounds described as unit operations in “Experimental Chemistry Course” (published by Maruzen Co., Ltd., and separate volumes included in each edition from the first edition to the fourth edition can be used) are suitably used. Available.
  • a mercapto compound / diamine compound as a starting material in terms of reaction operation and yield.
  • unit operations such as synthesis of thioether (sulfide) and synthesis of ester; vinyl group, halogen atom (including haloalkyl group), epoxy group, aziridine ring, acyl halide group, and isocyanate group
  • Reactions between a reactive functional group such as a thio group and a thio group and reactions such as amination, amidation or alkylation are well known to those skilled in the art. It is possible to select an appropriate method according to the conditions.
  • a method commonly used in organic synthetic chemistry when a certain functional group changes under the conditions of the reaction step or has an inappropriate reactivity to carry out the reaction step, a method commonly used in organic synthetic chemistry, For example, a desired step may be performed efficiently by subjecting it to a treatment such as protection or deprotection of a functional group, or a treatment such as oxidation, reduction, or hydrolysis.
  • the production intermediates and target compounds in the above steps are isolated and purified by subjecting them to purification methods commonly used in synthetic organic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatographic processes. can do.
  • the intermediate during the production can be subjected to the next reaction without isolation.
  • the salt of the compound of the present invention is obtained by dissolving the above compound in free form in water containing the corresponding acid or base, an aqueous organic solvent such as an alcoholic solvent, or an appropriate organic solvent to form a uniform solution. It can be isolated by evaporating water or an organic solvent, or can be produced by reacting a compound in a free form with an acid or a base in an organic solvent. In the latter case, for example, it is possible to isolate the produced salt directly or by distilling off the solvent.
  • an aqueous organic solvent such as an alcoholic solvent, or an appropriate organic solvent
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (I) has a ribonucleotide reductase inhibitory activity and can selectively suppress the growth of cancer cells, it can be used in mammals including humans. It can be used as an active ingredient of a cancer therapeutic agent that can be administered to animals.
  • the type of cancer to which the medicament of the present invention is applied is not particularly limited, and solid cancers such as stomach cancer, lung cancer, colon cancer, liver cancer, kidney cancer, breast cancer, uterine cancer, skin cancer, brain tumor, leukemia, lymphoma It is applicable to any non-solid cancers such as species.
  • ribonucleotide reductase in mammals including humans, various diseases associated with abnormal expression of ribonucleotide reductase, such as the animals themselves, viruses, bacteria, etc., such as herpes caused by abnormal growth of herpes simplex virus.
  • herpes caused by abnormal growth of herpes simplex virus.
  • diseases such as acquired immunodeficiency syndrome caused by abnormal growth of AIDS virus and AIDS virus
  • the use of the compound of the present invention is not limited to pharmaceutical use.
  • it can be used as a ribonucleotide reductase inhibitor as a reagent in the fields of biochemistry, pharmacology, genetic engineering and the like.
  • the active ingredient of the medicament of the present invention it is possible to use one compound selected from the group consisting of the compounds included in the above general formula (I) and salts thereof, and hydrates and solvates thereof. However, two or more substances selected from these groups may be used in combination.
  • the above-mentioned substances can be administered as a medicament itself, but usually, the medicament in the form of a pharmaceutical composition is used by using one or more pharmaceutically acceptable excipients for a medicament. Is preferably prepared and administered.
  • the administration route of the medicament of the present invention is not particularly limited, and either oral administration or parenteral administration can be selected.
  • compositions suitable for parenteral administration include, for example, injections, drops, rectum (suppositories), ointments, creams suitable for intravenous, intraarterial, intraperitoneal, or intrathoracic administration Agents, inhalants, transdermal absorbents, transmucosal absorbents, nasal drops, ear drops, eye drops, etc.
  • Pharmaceutical compositions suitable for oral administration include, for example, tablets and capsules , Granules, & preparations, syrups, etc., but the form of the pharmaceutical composition of the present invention is not limited to these, It is possible to select and use a composition.
  • injections are produced by dissolving the above active substance in a diluent (for example, saline, lactose injection, lactose injection, mannitol injection, etc.) available to those skilled in the art, and then filtering.
  • a diluent for example, saline, lactose injection, lactose injection, mannitol injection, etc.
  • An appropriate sterilization treatment such as sterilization may be performed, and the container may be filled in a sealed container such as an ampule.
  • an injection in a lyophilized form or a powder injection mixed with sodium chloride may be produced based on the Japanese Pharmacopoeia.
  • auxiliary agents such as polyethylene glycol and HCO-60 (surfactant; manufactured by Nikko Chemical Co., Ltd.) and carriers such as ethanol and / or ribosome and cyclodextrin may be included.
  • Preparation of a pharmaceutical composition suitable for oral administration or a pharmaceutical composition suitable for rectal administration is performed by appropriately preparing excipients, disintegrants, binders, lubricants, suspending agents, isotonic agents, emulsifiers, etc. It can be carried out by mixing and molding the additive for an agent and the above-mentioned substance by a conventional method.
  • the dose and frequency of administration of the medicament of the present invention are not particularly limited.
  • the medicament of the present invention When the medicament of the present invention is used for treating cancer, for example, 0.01 to 100 mg / kg (as the active ingredient weight) is administered once a week to 3 weeks. It can be administered intravenously at intervals of about once.
  • the dose and the number of times of administration depend on various conditions such as the method of administration, the type of the compound of the above formula (I) as the active ingredient, the age, weight, and symptoms of the patient, and the degree of side effects such as bone marrow suppression. It is desirable to adjust appropriately.
  • Cis-N-benzyl-2,5-bis (ethoxycarbyl) pyrrolidine (6.10 g) synthesized according to the method described in Chemische Berichite, vol. 56B, p. 1840 (1923). ))
  • tetrahydrofuran 60 mL was added lithium tetrahydroborate (3.12 g) under ice-cooling, and the mixture was stirred and gradually heated to room temperature. After standing overnight, the reaction solution was ice-cooled again, water (50 mL) and 6N hydrochloric acid (20 mL) were carefully added, and the mixture was heated on a water bath at 40 ° C for 15 minutes.
  • reaction solution was ice-cooled again, and the pH was adjusted to 9 to 10 by adding a 2N aqueous solution of sodium hydroxide.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to obtain ( ⁇ 3-benzyl-2,5-bis (hydroxymethyl) pyrrolidine. Yield: 2.79 g (63%)
  • N- (t-Putoxycarbonyl) -hydroxy-4-D-prolinol (1.40 g) was dissolved in pyridine (26 mL), and P-toluenesulfonyl chloride (3.71 g) was added under ice cooling. Was added and stirred for 1 hour, and left in a refrigerator for 4 days. The reaction mixture was poured into ice-water (67 mL), and the obtained crystals were filtered under reduced pressure, washed with water, and recrystallized from ethanol to give N- (t-butoxycarbonyl) -a-4-hydroxy-D-prolinol. 'Di-p-toluenesulfonate was obtained. Yield: 0.84 g (25%)
  • Disomannide di-P-toluenesulfonate (1.36 g) and P-hydroxybenzene thiol (0.83 g) were dissolved in dimethylformamide (6.0 mL), and anhydrous potassium carbonate (2.48 g) was added under a nitrogen atmosphere.
  • the mixture was stirred on a 70 ° C. oil bath for 4.5 hours.
  • Ethyl acetate was added to the reaction solution, and the mixture was washed with water and saturated saline.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the obtained crude crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give Compound 13. Yield: 0.61 (56%)
  • Nde I and Bam HI restriction enzyme fragments containing the region encoding the R1 subunit in this DNA were inserted between Nde I and Bam HI of plasmid pET3a (Novagen) to construct plasmid pETRl.
  • This plasmid was transformed into the Esc Lk acnli BL21 (ADE3) plysS strain (Novagen) in the same manner as described in Molecular 'Cloning, 2nd edition to construct the BL21 (ADE3) plysSpETRl strain. .
  • NdeI restriction site and a translation termination site were placed in the human cell line HL60 cDNA library immediately before the R2 subunit translation initiation site, respectively.
  • Bam HI restriction site A DNA fragment introduced without any change in the unit amino acid sequence was obtained.
  • the NdeI and BamHI restriction enzyme fragments containing the region encoding the R2 subunit fragment in this DNA were inserted between NdeI and BamHI of plasmid pET3a (Novagen) to construct plasmid PETR2.
  • This plasmid was transformed into the BL21 (E DE3) plysS strain (Novagen) in the same manner as described in Molecular 'Cloning, 2nd edition, and BL21 (human DE3) plysSpETR2 A strain was created.
  • BL21 (LDE3) plysSpETRl strain was transformed with 40 ml of Terrific Broth (containing 100 ⁇ g / ml ampicillin and 20 ⁇ g / ml chloramphenicol and containing no glycerol: molecular cloning.
  • a platinum loop was inoculated into the pan and cultured with shaking at 28 ° C overnight.
  • 30 ml of this culture was transferred to a 2 L Erlenmeyer flask containing 400 ml of the same medium, and cultured with shaking at 16 ° C.
  • IPTG was added so that the final concentration was 0.1 ⁇ l / L, and the culture was continued for another 20 hours.
  • the cells were collected from this culture by centrifugation at 7,000 xg for 10 minutes at 4 ° C, and the obtained cells were ice-cooled in Buffer A [50 t ol / L HEPES-NaOH (pH 7.6), (1 mmol / L MgCl 2 , 1 mmol / L dithiothreitol, 1 mmol / L PMSF).
  • Buffer A 50 t ol / L HEPES-NaOH (pH 7.6), (1 mmol / L MgCl 2 , 1 mmol / L dithiothreitol, 1 mmol / L PMSF.
  • the suspension was sonicated to disrupt the cells, and then centrifuged at 12,000 xg for 20 minutes at 4 ° C.
  • the FPLC system (Pharmacia Biotech) was used for all subsequent separation and purification.
  • the desalted fraction was applied to Q-Sepharose FF (Pharmacia Biotech), the flow rate was 5.0 ml / min, the separation time was 50 minutes, the eluent was 10 ol / L potassium phosphate buffer (pH 7.0), 0 mol / L Separation was carried out under a linear concentration gradient condition from to 0.5 mol / L KC1. Collect the fractions eluted between 10 and 20 minutes, and add ammonium sulfate to a final concentration of 0.5 mol / L.
  • the fractions eluted in the last 15 minutes are collected, applied to 1 ml of resource Q (Pharmacia Biotech), washed with 10 t ol / L potassium phosphate buffer ( ⁇ 70), and the flow rate is 1 ml /
  • the mixture was eluted by flowing 10 mol / L potassium phosphate buffer (pH 7.0) and 0.3 mol / L KC1 for 10 minutes.
  • the eluted fractions for the first 3 minutes were collected, desalted with PD-10, and replaced with buffer A to obtain a purified R1 standard.
  • BL21 E DE3 plysSpETR2 strain was added to Terrific Broth 40 ml (Ambicillin 100 zg / ml and chloramphenicol). Containing no glycerol: described in Molecular 'Cloning 2nd Edition) and inoculated with one platinum loop, and cultured with shaking at 28 ° C overnight. 28. Transfer 30 ml of this culture into a 2 L Erlenmeyer flask containing 400 ml of the same medium. The cells were cultured with shaking at C.
  • the FPLC system (Pharmacia Biotech) was used for all subsequent separation and purification.
  • the desalted fraction was applied to Q-Sepharose FF (Pharmacia Biotech), flow rate 5.0 ml / min, separation time 50 min, eluent 10 mmol / L potassium phosphate buffer buffer (pH 7.0), 0 mol / L Separation was performed under the condition of a linear concentration gradient from to 0.5 mol / L KC1.
  • the fractions eluted between 10 and 25 minutes were collected, ammonium sulfate was added to a final concentration of 0.5 mol / L, applied to Resource ETH, and 10 mmol / L at a flow rate of 0.5 ml / min.
  • the reaction solution was heat-treated at 95 ° C for 5 minutes and centrifuged at 10,000 xg for 5 minutes at 4 ° C. 180 zl of acetonitrile was added to the supernatant 20-1 and centrifuged again at 10,000 xg for 5 minutes at 4 ° C, and the supernatant was used as an analysis sample.
  • the analysis was performed by high performance liquid chromatography. The analysis conditions are shown below.
  • 0.1 ml of HeLa S3 cells prepared at 4 l / lO / ml in a MEM medium containing 10% fetal bovine serum and 2 fold ol / L glutamine was dispensed. .
  • 0.05 ml of a test compound appropriately diluted with the above medium was added to each well, and the cells were cultured in a carbon dioxide gas tube for 37 to 72 hours.
  • each well was washed twice with 0.1 ml of PBS buffer, and 0.1 ml of the above medium was added to each well again.
  • the compound of the present invention has an action of inhibiting ribonucleotide reductase and selectively suppressing the growth of cancer cells. Therefore, a medicament containing the compound of the present invention as an active ingredient is useful, for example, as a therapeutic agent for cancer.

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Description

明 細 書 ビスァリ一ル化合物及びこれを含む癌治療剤 技術分野
本発明は、 ビスァリール化合物及び該化合物を有効成分として含む癌治療剤に 関するものである。 背景技術
細胞の増殖過程においては、 一群の核酸合成関連酵素によって D N Aの複製過 程が調節されているが、これらのなかで、 リボヌクレオチドレダク夕一ゼ（以下、 本明細書において「R N R」 と記載する場合がある。）は D N Aの前駆体である d N T Pの生合成に関与しており、 特に重要な酵素であることが報告されている (Ann. Rev. Biochem, 57, pp.349-374) 0
癌細胞では一部の酵素群の過剰発現等により際限のない細胞増殖が繰り返され ており、 その結果として宿主は死に至るが、 癌細胞内では癌細胞の高い細胞増殖 能を維持するために R N Rが過剰発現していることが報告されている （Cancer Research, 43, pp.3466-3492) 0 また、 R N Rの発現に伴って癌の悪性化が引き起 こされる可能性についても報告がある （Proc. Natl . Acad. Sci . USA, 93, pp.14036- 14040)。従って、 R N Rを選択的に阻害する薬物は、癌細胞に対して高 い選択毒性を発揮することができ、 癌細砲の増殖を選択的に抑制する癌治療剤と して有用であることが期待される。
R N Rを阻害することにより抗腫瘍活性を示す化合物としてヒドロキシゥレア が知られており、 抗白血病薬として臨床で用いられている。 しかしながら、 その 阻害効果は弱く、 十分に R N Rを阻害するためには長時間にわたって高い血中濃 度を維持する必要がある。また、この薬剤は骨髄毒性等の副作用が強いことから、 満足すべき治療剤とはいえない。 このような理由から、 高い R N R阻害活性を有 するとともに、 骨髄毒性などの副作用が軽減され、 有効域の広い RNR阻害剤の 開発が望まれている。
従来、 低分子の RNR阻害剤としては、 ポリヒドロキシ安息香酸誘導体 （特表 昭 60-501409 号公報）、 アルコキシフヱノール類化合物 （Mol. Pharmacol., 45, pp.792-796).チォセミカルバゾン誘導体（Biochem. Pharmacol., 48, pp.335-344)、 ビビリジル誘導体 （Cancer Research, 53， pp.19-26) 等が報告されているが、 ビ スァリール誘導体の RNR阻害活性及び制癌活性についての報告はない。 なお、 ァリール基が複数の硫黄原子を介して連結したビスァリ一ル化合物が制癌剤とし て有用であることは、 ビスァリール部が芳香族ベンゼンスルホンアミ ド基である 誘導体 （特公昭 42-10857号公報） についての報告があり、 アントラマイシン - ダイマーの合成が報告されている （Tetrahedron Lett., 129, p.5105)。 また、 ビ スァリール化合物が抗ウィルス活性を有していることが知られている （特開平 5-501860号公報）。
本発明の課題は、 RNR阻害活性及び制癌活性を有し、 医薬の有効成分として 有用な新規化合物を提供することにある。 より具体的には、 RNR阻害活性及び 制癌活性を有する新規なビスフエノ一ル化合物を提供することにある。 本発明の 別の課題は、 RNR阻害活性を有するビスフエノール化合物を有効成分として含 む癌治療剤を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは、 上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、 下記の式で表 される本発明の化合物が RNR阻害活性及び制癌活性を有しており、 癌治療剤の 有効成分として有用であることを見出した。 本発明はこれらの知見を基にして完 成されたものである。
すなわち本発明は、 下記の一般式 （I) :
Ar1— S - R1 - S - Ar2
[式中、 R1は単環性環状連結基 （該連結基は非金属からなり、 1個又は 2個以 上の窒素原子を環構成原子として含む飽和の 5員の環状構造を 1個含む)、又は 2 環性若しくは 3環性環状連結基 （該連結基は非金属からなり、 窒素原子、 酸素原 子及び硫黄原子からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上のへテロ原子を環構成 原子として含み、 飽和の 5員又は 6員の環状構造を 2個又は 3個含む） を示し； Ar 1及び Ar 2はそれそれ独立に 1個又は 2個以上の水酸基（該水酸基は一価の 基で置換されていてもよい） をその環上に有するァリール基 （該ァリール基は水 酸基以外の置換基をその環上に 1〜 3個有していてもよい） 及び 1個又は 2個以 上の水酸基 （該水酸基は一価の基で置換されていてもよい） をその環上に有する ヘテロァリール基 （該ヘテロァリール基は水酸基以外の置換基をその環上に 1〜 3個有していてもよい） からなる群から選ばれる基を示す] で表される化合物又 はその塩を提供するものである。
上記発明の好ましい態様として、
(1) R1が下記の一般式 (II)：
-R2-N (R4) -R3-
[式中、 R2及び R3はそれそれ独立に二価の基を示し； R4は水素原子又は一価 若しくは二価の基を示し； R2、 R3、 及び R 4からなる群から選ばれる 2個又は 3個の基が互いに結合して飽和の 5員の単環性環状構造、 又は 2璟性若しくは 3 璟性の環状構造 （該環状構造は飽和の 5員環又は 6員環を 2個又は 3個含む） を 形成し、 R2、 R 及び R4からなる群から選ばれる基はさらに 1〜2個の 一 C4アルキレン基と結合して二価の基を形成していてもよい] で表される上記 化合物又はその塩；
(2) 1^が下記の一般式 (III) ：
一: 5 - X1 - R6 -
{式中、 R 5及び R 6はそれそれ独立に単結合又は二価の基（該二価の基は窒素原 子を含まない） を示し； X1は酸素原子、 S (0) k (式中、 kは 0〜2の整数を 示す)、 又は [(R9X2) m— (R10X3) n- (R X4)P] q [式中、 R9、 R1 、 及び R 11はそれそれ独立に単結合又は二価の基 （該二価の基は窒素原子を含 まない） を示し； X2、 X3、 及び X4はそれぞれ独立に酸素原子、 S (0) r (式 中、 rは 0〜2の整数を示す。）、 又は単結合を示し、 m、 n、 p、 及び qはそれ それ独立に 0〜 3の整数を示すが、 m、 n、 及び pのうち少なくとも 1つは 0で はなく ； R5、 R R9、 Rl 及び R11からなる群から選ばれる 2個又は 3個 以上の基は互いに結合して 2環性又は 3環性の環状構造 （該環状構造は飽和の 5 員環又は 6員環を 2個又は 3個含む） を形成し、 R5、 R6、 R9、 R1 Q、 及び R 11からなる群から選ばれる基はさらに 1〜 2個の Ci— C 4アルキレン基と結合 して二価の基を形成していてもよい] で表される基を示し； ただし、 R5、 R 及び X1からなる群から選ばれるいずれか 1つの基は 1個又は 2個以上の酸素原 子を含む） で表される基である上記化合物又はその塩；
(3) 上記の一般式 （Π) において、 R 2及び R 3が飽和の 5員の単環性環状構造、 又は 2環性若しくは 3環性の環状構造 （該環状構造は飽和の 5員環又は 6員環を 2個又は 3個含む） を形成し、 R4が 一 C4のアルキル基 （該アルキル基は水 素以外の置換基を 1〜 3個有していてもよい） である上記化合物又はその塩；及 び .
(4) 上記の一般式 （Π) において、 R2及び R3が飽和の 5員の単環性環状構造、 又は 2環性若しくは 3環性の環状構造 （該環状構造は飽和の 5員環又は 6員環を 2個又は 3個含む） を形成し、 R4がー COR25 [R25は水素原子、 C}一〇4ァ ルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 複素環基、 ァラルキル基、 又は NR 26 R 27 (式中、 R 26及び R 27はそれぞれ独立に水素原子、 C 一 C 4アルキル基、 ァリ一ル基、 ヘテロァリール基、 複素環基、 又はァラルキル基を示すが、 R26及 び R27は互いに結合して環構造を形成してもよい） で表される基を示し、 R25、 R26、及び R27における C！一 C4アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリ一ル基、 複素璟基、 及びァラルキル基は水素以外の置換基を 1〜 3個有していてもよい] で表される基である上記化合物又はその塩が提供される。
上記の各発明の好ましい態様によれば、 A r 1及び A r 2がそれぞれ独立に上記 ァリール基である上記化合物又はその塩； A r 1及び A r 2がともに 4-ヒドロキシ フェニル基である上記化合物又はその塩;及び炭素原子の総数が 35個以下である 上記化合物又はその塩が提供される。
別の観点からは、 本発明により、 上記の一般式 （I ) で表される化合物を含む リボヌクレオチドレダク夕ーゼ阻害剤、 又は癌細胞に対する選択的増殖抑制剤が 提供される。
さらに別の観点からは、 本発明により、 上記の一般式 （I ) で表される化合物 又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬が提供される。 この 医薬は癌治療剤又はリボヌクレオチドレダクタ一ゼの過剰発現に起因する疾患の 予防及び/又は治療剤として用いることができ、 好ましくは上記化合物又は生理 学的に許容されるその塩とともに製剤用添加物を含む医薬組成物の形態で提供さ れる。
さらに本発明により、 上記医薬の製造のための上記化合物又は生理学的に許容 されるその塩の使用；癌の治療方法であって、 上記化合物及び生理学的に許容さ れるその塩からなる群から選ばれる物質の治療有効量を患者に投与する工程を含 む方法；並びに、 リボヌクレオチドレダククーゼの過剰発現に起因する疾患の予 防及び/又は治療方法であって、 上記化合物及び生理学的に許容されるその塩か らなる群から選ばれる物質の予防及び/又は治療有効量を患者に投与する工程を 含む方法が提供される。 発明を実施するための最良の形態
本明細書において用いられる 「ァリール基」 という用語は、 例えば、 炭素数 6 〜1 2個のァリール基を包含するものとして用いる。 A r 1又は A r 2が示すァリ ール基としては、 例えば、 フエニル基又はナフチル基などが好適であり、 特に言 及しない場合には、 他のァリール基についても同様である。 本明細書において用 いられる 「ヘテロァリール基」 という用語は、 例えば、 環構成原子数 5〜1 2の ヘテロァリ一ル基を包含しており、 ヘテロァリール基に環構成原子として含まれ るへテロ原子は、 例えば、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子、 及びリン原子からな る群から選択することができる。 ヘテロァリール基に含まれるヘテロ原子の個数 は特に制限されず、 2個以上のへテロ原子を含む場合には、 それらは同一でも異 なっていてもよい。 A r 1又は A r 2が示すヘテロァリール基として、 より具体的 には、 ピリジル基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 キノリニル基、 チェニル基、 フリル基などを用いることができ、 特に言及しない場合には、 他のへテロアリー ル基についても同様である。 A r 1及び A r 2が示すァリール基又はへテロアリー ル基は同一であっても異なっていてもよいが、 それそれが同一又は異なるァリー ル基であることが好ましく、 A r 1及び A r 2が示すァリール基又はへテロアリー ル基がともにフエニル基であることがより好ましい。
A r 1及び A r 2が示すァリ一ル基又はへテロァリ一ル基の環上に置換する水 酸基の個数は特に限定されないが、 例えば、 1 ~ 3個程度が好ましい。 また、 水 酸基の置換位置は特に限定されず、 任意の位置に置換することが可能である。 環 上に存在する水酸基は一価の基で置換されていてもよい。 複数の水酸基が存在す る場合には、 それらの一部又は全部が、 同一又は異なる一価の基で置換されてい てもよい。例えば、 A r 1及び A r 2が示すァリール基又はへテロアリール基の環 上に 1個の水酸基が置換していることが好ましく、 ァリール基がフエニル基であ る場合には、 一個の水酸基がパラ位 （4-位） に置換している場合が好ましい。 な お、 活性メチン又は活性メチレンを有するヘテロァリール基の場合には、 水酸基 を有するァリ一ル基 （ェノール型） がケト型の互変異性のァリール基として存在 する場合がある。 水酸基をその環上に有するヘテロァリール基として、 例えば、 ケト型に互変異性可能なエノ一ル性水酸基を有する 5員又は 6員環の含窒素へテ ロアリール基又は含酸素へテロアリール基が好ましい。 例えば、 ビラゾロン環や ビリ ドン璟などが好適である。
上記の水酸基に置換する一価の基の種類は特に限定されないが、 例えば、 メチ ル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 イソプロピル基、 n-ブチル基、 sec-ブチル基、 tert -プチル基などの C i一 C 6アルキル基 （本明細書において言及される 「アル キル基」 又はアルキル部分を含む置換基 （例えばアルコキシ基など） のアルキル 部分は、 特に言及しない場合には、 直鎖状、 分岐鎖状、 環状、 又はそれらの組み 合わせのいずれでもよい）；フエニル基、 ナフチル基などのァリール基；置換され ていてもよい C t一 C！ 2アルカノィル基 （本明細書においてある官能基について
「置換されていてもよい」という場合には、特に置換基について言及しない限り、 置換基の個数、 種類、 及び置換位置は特に限定されない）；ヒドロキシェチル基な どのヒドロキシ c 2— c 6アルキル基；ベンジル基、 フエネチル基などの c7—
5ァラルキル基；ベンゾィル基、 ナフトイル基などの C 7— C 1 3ァロイル基；
- C 6アルキルスルホニル基； C 6— C i 2ァリ一ルスルホニル基； C i一 C 6アル コキシカルボニル基； c 6— c 1 2ァリールォキシカルボニル基； ヒドロキシフエ 二ルチオ C i— c 6アルキル基；ァミノカルボニル基（該ァミノ基は C i— C 6アル キル基及び C 6— C i 2ァリ一ル基からなる群から選ばれる基で置換されていても よい）；ァミノアルキルカルボニル基（該ァミノ基は C i— c 6アルキル基及び c 6 — C 1 27リール基からなる群から選ばれる基で置換されていてもよい）； 一 C 6アルコキシ置換 C i— C 6アルカノィル基； 一 C 6アルキルアミノ置換 一 C 6アルカノィル基； ピペリジノカルボニル基； 4-ピベリジノピペリジノカルボ ニル基；又は N-t-ブトキシカルボニル メチルグリシル基などを挙げることが できるが、 これらに限定されることはない。
上記のァリール基又はへテロアリール基の環上には、 水酸基又は一価の基で置 換された水酸基以外の任意の置換基が 1〜 3個程度、 好ましくは 1〜 3個存在し ていてもよい。 2個以上の置換基が存在する場合には、 それらは同一でも異なつ ていてもよい。 また、 環上における置換基の存在位置も特に限定されない。 ァリ ール基又はへテロアリール基の環上に存在することができる置換基としては、 例 えば、 ハロゲン原子 （本明細書において 「ハロゲン原子」 という場合には、 フッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子、 又はヨウ素原子のいずれでもよい）；メチル基、 ェ チル基、 n-プロピル基、 イソプロビル基、 n-ブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチ ル基などの 一 C 6アルキル基； トリフルォロメチル基などのハロゲン化 C丄一 C 6アルキル基；メ トキシ基、 エトキシ基、 n-プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n-ブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 tert-ブトキシ基などの C i— C 6アルコキシ基； メチレンジォキシ基やエチレンジォキシ基などの C i— C 6アルキレンジォキシ 基；カルボキシル基； 一 C 6アルコキシカルボニル基；無置換アミノ基；メチ ルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ェチルァミノ基などの 一 C 6アルキル置換ァ ミノ基；又はシァノ基などを用いることができる。これらのうち、ハロゲン原子、 C j - C eアルキル基、 又は C！一 C 6アルコキシ基などが好適である。
R 1は単環性環状連結基、 2環性環状連結基、 又は 3環性環状連結基を示す。 本明細書において用いられる 「連結基」 という用語は、 2個の独立な共有結合を 形成できる基又は原子を意味している。 単環性環状連結基は、 非金属からなる連 結基であって、 1個又は 2個以上の窒素原子を環構成原子として含む 1個の飽和 の 5員の環状構造を含んでいる。 また、 2環性若しくは 3環性環状連結基は、 非 金属からなる連結基であって、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子からなる群から 選ばれる 1個又は 2個以上のへテロ原子を環構成原子として含み、 2個又は 3個 の飽和の 5員又は 6員の環状構造を含む。 これらの環状連結基は、 上記環状構造 と 1個又は 2個以上の他の連結基 （例えばアルキレン基、 アルキレンォキシ基な どの二価の基のほか、 酸素原子、 硫黄原子など） との組み合わせからなるもので あってもよい。 また、 これらの環状連結基は、 好ましくは炭素原子、 水素原子、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 及びリン原子からなる群から選ばれる原子によ り構成され、 水素原子以外の原子数は 1〜8 0個であることが好ましく、 1〜3 個のハロゲン原子を含んでいてもよい。 さらに、 これらの環状連結基は、 炭素— 炭素結合、 炭素一酸素結合、 硫黄一酸素結合、 炭素一窒素結合を含んでいてもよ く、 力ルバモイル結合、 スルファモイル結合、 エーテル結合、 ジスルフィ ド結合 など、 任意のへテロ原子を含む 1〜 3個の共有結合を部分構造として含んでいて もよく、 鎖状の部分構造又は分岐鎖を有していていもよい。
環状連結基を構成する上記の環状構造の環上には、 任意の置換基が 1個又は 2 個以上存在していてもよい。 2個以上の置換基が存在する場合には、 それらは同 一でも異なっていてもよい。 置換基としては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子などのハロゲン原子；メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 イソプロビ ル基、 n-ブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基などの C i一 C 6アルキル基； メ トキシ基、 エトキシ基、 n-プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n-ブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 tert-ブトキシ基などの C i— C eアルコキシ基；メチレンジォ キシ基やエチレンジォキシ基などの C！一 C 6アルキレンジォキシ基；カルボキシ ル基； d— C eアルコキシカルボニル基；アミノ基；又はメチルァミノ基、 ジメ チルァミノ基、 若しくはェチルァミノ基などの C i— C 6アルキル置換ァミノ基； 水酸基； フエニル基などの C 6— C 1 2ァリール基； C — C 6アルキル置換スルホ ニル基；ァセチル基、 プロピオニル基などの 一 C 6アルカノィル基； トリフル ォロアセチル基、 モノクロロアセチル基などのハロゲン化 C i— C eアルカノィル 基；メ トキシメチルカルボニル基などの C i— C 6アルコキシ置換 C i一 C 6アル力 ノィル基； シァノ基；力ルバモイル基；メチルカルバモイル基、 ジメチルカルバ モイル基などの C i— C eアルキル置換力ルバモイル基；スルファモイル基；スル ホ基；又は 4〜 8個の構成原子からなるラクトン環若しくはラクタム環などを挙 げることができる。 上記アルキル基又は上記置換基のアルキル部分は、 例えば、 水酸基、 C i一 C 6アルコキシ基、 力ルバモイル基、 C 一 C 6アルキル置換力ルバ モイル基、 無置換アミノ基、 C i一 C 6アルキル置換アミノ基、 モルホリノ基又は ピぺリジノ基などの環状ァミノ基、 及びモルホリノ基又はビぺリジノ基などの環 状ァミノ基で置換されたカルボニル基などからなる群から選ばれる 1個又は 2個 以上の置換基を有していてもよい。
R 1が示す環状連結基の好ましい例として、 二価の環状連結基を挙げることが できる。より具体的には、 ピロリジン環、ィミダゾリジン環、ォキサゾリジン環、 チアゾリジン環などの単環性環状連結基、 又はピロリジン環、 ピぺリジン環、 ィ ミダゾリジン環、 ピラジン環、 テトラヒドロフラン環、 テトラヒドロピラン璟、 ジォキソラン環、 ジォキサン環、 ォキサゾリジン環、 チアゾリジン環、 ォキサジ ン環、 チアジン環、 シクロペンタン環、 シクロへキサン環を含む 2環性又は 3環 性環状連結基を挙げることができる。 これらの二価の環状連結基は上記に説明し た 1〜3個の置換基を有していてもよい。
R1が下記の一般式（II)：一 R2— N (R4)—R3—で表される基である場合、 R2及び R3はそれそれ独立に二価の基を示し、 R4は水素原子、 一価の基、 又は 二価の基を示し、 R2、 R3、 及び R4からなる群から選ばれる 2個又は 3個の基 が互いに結合して飽和の 5員の単環性環状構造、 又は 2環性若しくは 3環性の環 状構造 (該環状構造は飽和の 5員環又は 6員環を 2個又は 3個含む）を形成する。 本明細書において用いられる 「二価の基」 という用語は、 2個の独立な共有結合 を形成できる連結基であって、 少なくとも 1個の炭素原子を含む基のことを意味 している。 二価の基は、 直鎖状、 分岐鎖状、 又は環状のいずれでもよく、 直鎖状 又は分岐鎖状の部分構造と環状の部分構造とが組み合わされた基であってもよい。 代表的な二価の基としては、 例えばアルキレン基を挙げることができるが、 該ァ ルキレン基は置換基を有していてもよい。 置換基を有する好ましいアルキレン基 としては、 例えば、 1-ォキソエチレン基、 1-ォキソ -2-メチルエチレン基、 卜ォキ ソプロピレン基などのォキソ 一 C6アルキレン基；卜ォキシプロピレン基、 2- ォキシプロピレン基などのォキシ C i— C 6アルキレン基などを挙げることがで きる。 また、 アルキレン基、 ァリレン基、 及びへテロァリレン基から選ばれる基 を適宜組み合わせた二価の基も好適である。 単環性環状構造、 二環性環状構造、 又は三璟性環状構造としては、 式 （II) において定義された位置に少なくとも一 つの窒素原子を含むほかは、 R1について説明した環状構造と同様である。 R2と R3とが環を形成し、 R4が水素原子又は一価の基である場合が好ましく、 R2と R3とによって形成される環がピロリジン環、 又はピロリジン環を含む二環性の 環状構造であることがより好ましい。 なお、 R4が R2及び/又は R3と環状構造 を形成する場合には R 4は二価の基を示す。
R4が示す一価の基としては、 例えば、 水酸基、 アミジノ基、 アミノ基、 置換 されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 置換されてい てもよいへテロァリール基、 置換されていてもよいァラルキル基、 置換されてい てもよいへテロアリール置換アルキル基、下記式（XIII)：— C 0— R 25 a (式中、 R25aは水素原子、 置換されていてもよい Ci— C^アルキル基、 置換されていて もよぃァリール基、 置換されていてもよいへテロアリール基、 置換されていても よい複素璟基、 又は置換されていてもよいァラルキル基を示す） で表される基、 又は下記式 （XIV)： -CO-N (R26a) (R27a) (式中、 R26a及び R27aはそ れそれ独立に水素原子、 置換されていてもよい Ci— C アルキル基、 置換されて いてもよいァリール基、 置換されていてもよいへテロアリール基、 置換されてい てもよい複素環基、 又は置換されていてもよいァラルキル基を示す） で表される 基を用いることができる。
R 4が示す一価の基がアルキル基の場合、 炭素数は置換基を含めて 20個以下 が好ましく、 特に好ましいのは炭素数 1〜4個である。 R4が示すアルキル基は 不飽和結合 （二重結合若しくは三重結合、 又はその両者の組み合わせを含む） を 1個以上有していてもよい。 アルキル基が置換されている場合には、 置換基の個 数、 種類、 又は置換位置は特に限定されない （他の官能基について 「置換されて いてもよい」 という場合にも同様である）。例えば、 アルキル基に置換する置換基 として、 ハロゲン原子、 水酸基、 ォキソ基、 チォキソ基、 カルボキシル基、 一 C2。アルケニル基、 C !— C20アルキニル基、 力ルバモイル基、 スルファモイ ル基、 Ci— C2。アルカノィル基、 ァロイル基、 ヘテロァリールカルボニル基、 Ci— C20アルカノィルァミノ基、 ァロイルァミノ基、 ヘテロァリールカルボ二 ルァミノ基、 C i— C 20アルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 ヘテロ ァリールスルホニル基、 Ci— C 2。アルキルスルホニルァミノ基、 ァリールスル ホニルァミノ基、 ヘテロァリ一ルスルホニルァミノ基、 ウレイ ド基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 C i— C20アルキルチオ基、 C — C20アルコキシ基、 ァ リールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 ァリ一ルチオ基、 一 C2。アルコ キシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 ヘテロァリールォキシカルボ ニル基、 2-ヒドロキシエトキシ基、ポリエーテル基（2-メ トキシェトキシ基、 2-(2- メ トキシェトキシ）エトキシ基など）、 サクシンイミ ド基、 グァニジノ基、 ァリー ル基、 ヘテロァリール基、 及び複素環基からなる群から選ばれる置換基などを挙 げることができるが、 これらに限定されることはない。
また、 上記に例示したアルキル基の置換基は、 さらに、 アルキル基及び上記に 例示した置換基からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上の置換基を有していて もよい。 このような例として、 C i一 C 2 0ハロゲン化アルキル基、 C ^— C 2 0ヒ ドロキシアルキル基、 1〜 5個の独立なハ口ゲン原子で置換されたァリ一ル基、 1〜3個のヒドロキシで置換されたァリ一ルチオ基、 1 ~ 2個のヒドロキシで置 換されたァリール基、 窒素原子上に置換基を有する力ルバモイル基 （置換基とし て、 例えば、 C L— C 6アルキル基、 C i一 C 6ハロゲン化アルキル基、 一 C 6 ヒドロキシアルキル基、 ァリール基、 スルホニル基、 C 一 C 6アルキル置換スル ホニル基、 d— C 6アルカノィル基、 ハロゲン化 C i— C 6アルカノィル基、 ヒド 口キシ置換アル力ノィル基、 又はアルコキシ置換 C — C 6アルカノィル基などか ら選ばれる 1〜2個の置換基など)、窒素原子上に置換基（上記力ルバモイル基に ついて例示した 1〜 2個の置換基など） を有していてもよいスルファモイル基な どを挙げることができる。
ここで、ァリール基、 ァロイル基、ァロイルァミノ基、ァリールスルホニル基、 ァリ一ルスルホニルァミノ基、 ァリールォキシ基、 ァリールォキシカルボニル基 のァリール基、 ヘテロァリール基、 ヘテロァリールカルボニル基、 ヘテロァリ一 ルスルホニル基、へテロアリ一ルスルホニルァミノ基、ヘテロァリールォキシ基、 及びへテロアリ一ルォキシカルボニル基のへテロアリール基としては、 すでに説 明したものを用いることができる。 複素環基としては、 ジォキソラニル基、 モル ホリノ基、 モルホリニル基、 ピペリジル基、 ジォキサニル基、 イミダゾリル基、 チアゾリル基、 ピリミジニル基、 又は 2，2-ジメチル -1 , 3-ジォキゾラニル基など を挙げることができる。
R 4が示すアルキル基又は置換基を有するアルキル基の好ましい例として、 例 えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 sec-ブチル基、 シクロプロピルメチル 基、 ァリル基、 プロパルギル基、 2-フルォロェチル基、 2，2，2-トリフルォロェチ ル基、 2-ヒドロキシェチル基、 3-ヒドロキシプロピル基、力ルバモイルメチル基、 2-力ルバモイルェチル基、 2_(N, N-ジメチルカルバモイル） ェチル基、 2- (モルホ リノカルボニル） ェチル基、 2- (ピペリジノカルボニル）ェチル基、 スルファモイ ルメチル基、 ァセチルメチル基、 2-(N-ァセチルァミノ） ェチル基、 シァノメチル 基、 2-(N，N-ジェチルァミノ） ェチル基、 2-モルホリノエチル基、 2-ピベリジノエ チル基、 2-メチルチオェチル基、 2-メ トキシェチル基、 ヒドロキシェトキシェチ ル基、 メ トキシカルボニルメチル基などを挙げることができるが、 これらに限定 されることはない。
R 4が置換又は無置換のァリール基である場合には、 R 4の炭素数は置換基を含 めて 2 0個以下であることが好ましい。 好ましい例としては、 置換されていても よいフエニル基、 又は置換されていてもよいナフチル基を挙げることができる。 これらの基が置換基を有する場合には、 置換基は例えば 1〜 3個程度であること が好ましい。 置換基としては、 アルキル基の置換基として説明した置換基及びァ ルキル基からなる群から選ばれる置換基を好適に用いることができる。 これらの うち、 ハロゲン原子、 水酸基、 力ルバモイル基などが特に好ましい。 R 4が置換 されていてもよいへテロアリール基である場合には、 R 4の炭素数は置換基を含 めて 2 0個以下であることが好ましい。 好ましい例として、 ピリジル基、 チェ二 ル基、 フリル基、 イミダゾリル基、 キノリル基などを挙げることができる。 これ らは、 アルキル基の置換基として説明した置換基及びアルキル基からなる群から 選ばれる置換基を 1〜 3個有していてもよい。
R 4が置換されていてもよいァラルキル基、 又は置換されていてもよいへテロ ァリール置換アルキル基である場合には、 炭素数は置換基を含めて 2 0個以下で あることが好ましい。 好ましい例としては、 ベンジル基、 2-フエニルェチル基、 ナフチルメチル基、 2-ピコリル基、 3-ピコリル基、 （2-フリル） メチル基、 （2-チ ェニル） メチル基、 （2-キノリル） メチル基、 2-(2-ピリジル） ェチル基、 2-(N- イミダゾリル） ェチル基などを挙げることができる。 これらは、 アルキル基の置 換基として説明した置換基及びアルキル基からなる群から選ばれる置換基を 1〜 3個有していてもよい。 これらのうち、 ハロゲン原子、 水酸基、 力ルバモイル基 などが好ましい置換基である。
R 4が式（XI II) で表される基である場合には、 R 2 5 aは炭素数 1 5個以下であ ることが好ましく、 R 2 5 aは上記アルキル基の置換基として説明した置換基及び アルキル基からなる群から選ばれる置換基を 1〜3個有していてもよい。 R 2 5 a が示すァリール基、 ヘテロァリール基、 複素環基、 ァラルキル基としてはすでに 説明したものを用いることができる。 R 4の好ましい例としては、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ベンゾィル基、 2-ピリジルカルボニル基、 3-ピリジルカルボ二 ル基、 4 -ピリジルカルボニル基、 ベンジルカルボニル基などを挙げることができ る。
R 4が式 （XIV) で表される基である場合には、 R 2 6 a及び R 2 7 aが示すそれそ れの基は炭素数 1 5個以下であることが好ましく、 上記アルキル基の置換基とし て説明した置換基及びアルキル基からなる群から選ばれる置換基を 1〜3個有し ていてもよい。 また、 R 2 6 a及び R 2 7 aは互いに結合して環構造を形成してもよ い。 R 4の好ましい例として、 例えば、 ァミノカルボニル基、 N-メチルァミノ力 ルボニル基、 N-フエニルァミノカルボニル基、 N- (2-ピリジルァミノ） カルボニル 基、 N，N -ジメチルァミノカルボニル基、 Ν,Ν-ジェチルァミノカルボニル基、 モル ホリノ力ルポ二ル基、 又はピペリジノカルポニル基などを挙げることができる。 また、 一般式 （I I) で表される基における任意の窒素原子上には、 アルキル基 などの一価の基がさらにもう 1個結合して該窒素原子が 4級塩を形成していても よい。 4級塩の対イオンとしては、例えば、 ヨウ素原子イオン、臭素原子イオン、 塩素原子イオン、 過塩素酸イオン、 硫酸イオン、 リン酸イオン、 スルファミン酸 イオン、 酢酸イオン、 乳酸イオン、 クェン酸イオン、 酒石酸イオン、 マロン酸ィ オン、 メタンスルホン酸イオン、 エタンスルホン酸イオン、 ヒドロキシェ夕ンス ルホン酸イオン、 ベンゼンスルホン酸イオン、 ρ-トルエンスルホン酸イオン、 シ クロへキシルスルフアミン酸イオンなどを挙げることができ、ヨウ素原子イオン、 臭素原子イオン、塩素原子イオン、過塩素酸イオンを好適に用いることができる。 一価の基としてはメチル基などの C 一 C 6アルキル基が好適である。 R1が下記の一般式 （III) ：— I^— X1— :^ 6—で表される場合において、 X1 が [(R9X2) m— (R10X3) n—（R"X4)P] qで表される基である場合、 m、 n、 p、 及び qはそれそれ独立に 0〜3の整数を示すが、 m、 n、 及び pのうち 少なくとも 1つは 0であることはない。 好ましくは、 kが 0であり、 m、 n、 及 び pが 0から 2の整数であり、 qが 1又は 2である （ただし、 m、 n、 及び の うちの少なくとも 1つは 0であることなない） 場合である。 R5、 R6、 R9、 R1 及び R11からなる群から選ばれる任意の基が結合して形成される二環性又は 三璟性環状構造は、 式 （III) において定められた位置に X1を含むほかは、 R1 における環状構造と同様である。好ましくは、 X 1が酸素原子であるか、又は X2、 X3、 及び X4がそれそれ独立に酸素原子又は単結合である場合であり、 最も好ま しくは R5、 R\ R9、 R1Q、 及び R 11から選ばれる任意の基が結合して形成さ れるニ環性又は三環性環状構造がテトラヒドロフラン環を含む場合である。
一般式 （I) で表される本発明の化合物において R1として好適に用いられる 環状連結基を以下に例示するが、 環状連結基はこれらに限定されることはない。
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上記一般式 （I ) で示される本発明の化合物は、 置換基の種類により 1個又は 二個以上の不斉炭素を有する場合がある。 また、 硫黄原子が不斉中心として作用 する場合もある。 このような不斉炭素、 硫黄原子に基づく光学的に純粋な任意の 光学異性体、 上記の光学異性体の任意の混合物、 ラセミ体、 2個以上の不斉炭素 に基づくジァステレオ異性体、 上記のジァステレオ異性体の任意の混合物などは いずれも本発明の範囲に包含される。 また、 二重結合を含む化合物については、 幾何異性体が存在するが、 いずれかの幾何異性体又はそれらの任意の混合物も本 発明の範囲に包含される。
本発明の化合物は酸付加塩又は塩基付加塩を形成する場合がある。塩としては、 例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩などの鉱酸塩；パラトルエンスルホン酸塩、 メ タンスルホン酸塩、 酢酸塩、 クロ口酢酸塩、 シユウ酸塩、 トリフルォロメ夕ンス ルホン酸塩、 キノリンスルホン酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、 カリウム塩 などの金属塩；アンモニゥム塩、 トリエチルアンモニゥム塩などのアンモニゥム 塩などを用いることができる。 本発明の化合物が、 フエノール性水酸基と塩基性 基とにより分子内対イオンを形成する場合もあるが、 このような場合も本発明の 範囲に包含される。 さらに、 上記の式 （ I ) で表される遊離形態の化合物若しく はその塩の水和物、 又は上記の式 （ I ) で表される遊離形態の化合物若しくはそ の塩の溶媒和物はいずれも本発明の範囲に包含される。 溶媒和物を形成可能な溶 媒は特に限定されないが、 例えば、 メタノール、 エタノール、 アセトン、 テトラ ヒドロフラン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジメチルホルムアミ ドなどの溶 媒により溶媒和物が形成される場合がある。
上記一般式 （I ) で表される本発明の化合物の好ましい例としては、 例えば、 上記に（1 )〜（4)として示した好ましい化合物又はその塩のほか、 （5)A r 1及び A r 2がそれぞれ独立に上記ァリール基である上記化合物又はその塩；（6)A r 1及 び A r 2がともに 4-ヒドロキシフエニル基である上記化合物又はその塩；及び（ 7 ) 炭素原子の総数が 50個以下である上記化合物又はその塩；（8)炭素原子の総数が 35個以下である上記化合物又はその塩などを挙げることができる。 また、 本発明 の化合物の具体例として、 以下の化合物を挙げることができる。 もっとも、 本発 明の化合物は上記の好ましい化合物又は下記の具体例に限定されることはない。
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本発明の化合物の製造方法は特に限定されず、 各種の合成方法によって合成す ることができる。 本明細書の実施例には本発明の化合物の代表例についての具体 的製造方法が開示されているので、 当業者は、 実施例に記載された方法を参照す ることにより、 また、 必要に応じてそれらの方法に適宜の改変や修飾を加え、 さ らに、 出発原料や試薬を適宜選択することによって、 上記一般式 （ I ) に包含さ れる本発明の化合物を容易に製造することが可能である。 合成にあたっては、 各 種の縮合反応、 付加反応、 酸化反応、 又は還元反応などを 1工程ないし複数工程 組み合わせることができる。これらについては成書に詳しい。例えば、 「実験化学 講座」 （丸善株式会社発行、初版から第 4版までの各版に含まれるそれそれの分冊 を利用できる） に単位操作として記載されている各種の方法や原料化合物を好適 に利用できる。
例えば、 メルカプト化合物ゃァミン化合物などを出発原料に用いると反応操作 や収率の点で好ましい場合がある。 また、 例えば、 チォエーテル （スルフィ ド） の合成、 エステルの合成などの単位操作； ビニル基、 ハロゲン原子 （ハロアルキ ル基を含む）、 エポキシ基、 アジリジン環、 ァシルハライ ド基、 イソシァネート基 などの反応性官能基とチォ基との反応；及び、 アミノ化反応、 アミ ド化あるいは アルキル化などの反応は当業者に周知であり、 従来公知の方法のなかから収率や 反応の難易度などに応じて適宜の方法を選択することが可能である。
また、これらの製造法において、ある官能基が反応工程の条件下で変化するか、 又は反応工程を実施するのに不適切な反応性を有する場合には、 有機合成化学で 常用される方法、例えば官能基の保護や脱保護等の手段、あるいは、酸化、還元、 加水分解等の処理に付すことにより、 所望の工程を効率よく行うことができる場 合がある。 上記工程における製造中間体及び目的化合物は、 有機合成化学で常用 される精製法、 例えば濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグ ラフィ一等の処理に付することにより単離精製することができる。 また、 製造中 間体は特に単離することなく次の反応に供することも可能である。
本発明の化合物の塩は、 対応の酸または塩基を含有する水、 アルコール系溶媒 などの水性有機溶媒、 又は適宜の有機溶媒中に遊離形態の上記化合物を溶解し、 均一な溶液とした後に、 水又は有機溶媒を蒸発させることにより単離するか、 あ る ヽは遊離形態の化合物と酸または塩基とを有機溶媒中で反応させることにより 製造することができる。 後者の場合、 例えば、 生成した塩を直接分離するか、 又 は溶媒を留去することにより単離することが可能である。
上記一般式 （ I ) で表される本発明の化合物はリボヌクレオチドレダク夕ーゼ 阻害作用を有しており、 癌細胞の増殖を選択的に抑制することができるので、 ヒ トを含む哺乳類動物に投与可能な癌治療剤の有効成分として用いることができる。 本発明の医薬の適用対象となる癌の種類は特に限定されず、胃癌、肺癌、大腸癌、 肝臓癌、 腎臓癌、 乳癌、 子宮癌、 皮膚癌、 脳腫瘍などの固形癌や、 白血病、 リン パ種などの非固形癌のいずれに対しても適用可能である。 また、 ヒトを含む哺乳 類動物において、 その動物自身、 ウィルス、 細菌などのリボヌクレオチドレダク 夕ーゼの異常発現を伴う各種疾患、 例えば、 ヘルぺス単純ウィルスの異常増殖に よって引き起こされるヘルぺス症候群やエイズウイルスの異常増殖によって引き 起こされる後天性免疫不全症候群などの疾患の予防及び/又は治療のための医薬 の有効成分としても有用である。 もっとも、 本発明の化合物の用途は医薬用途に 限定されることはなく、 例えば、 リボヌクレオチドレダク夕一ゼ阻害剤として生 化学、 薬理学、 遺伝子工学などの分野の試薬として用いることもできる。
本発明の医薬の有効成分としては、 上記の一般式 （I ) に包含される化合物及 びその塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の 1 種を用いることができるが、 これらの群から選ばれる 2種以上の物質を組み合わ せて用いてもよい。 上記の物質はそれ自体を医薬として投与することも可能であ るが、 通常は、 製剤学上許容される製剤用添加物の 1種又は 2種以上を用いて医 薬組成物の形態の医薬を製造して投与するのが好適である。 本発明の医薬の投与 経路は特に限定されず、 経口投与又は非経口投与のいずれかの投与経路を選択す ることが可能である。 非経口投与に適する医薬組成物としては、 例えば、 静脈内 投与、 動脈内投与、 腹腔内投与、 又は胸腔内投与に適する注射剤、 点滴剤、 直腸 内投与剤 （座剤）、 軟膏剤、 クリーム剤、 吸入剤、 経皮吸収剤、 経粘膜吸収剤、 点 鼻剤、 点耳剤、 点眼剤などを挙げることができ、 経口投与に適する医薬組成物と しては、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 粒剤、 &剤、 シロップ剤などを挙げること ができるが、 本発明の医薬組成物の形態はこれらに限定されることはなく、 当業 者が利用可能な医薬組成物から適宜の形態の組成物を選択して用いることが可能 である。
例えば、 注射剤の製造は、 当業者が利用可能な希釈剤 （例えば生理食塩水、 ブ ドウ糖注射液、 乳糖注射液、 マンニット注射液等） に有効成分である上記物質を 溶解し、 濾過滅菌などの適宜の滅菌処理を施してァンプル等の密封容器に充填す ればよい。 また、 日本薬局方に基いて凍結乾燥した形態の注射剤や塩化ナトリウ ムと混合した粉末注射剤を製造してもよい。また、製剤用添加物として、例えば、 ポリエチレングリコ一ル、 HCO-60 (界面活性剤；日光ケミカル社製）等の補助剤、 エタノール及び/又はリボソーム、 サイクロデキストリン等の担体を含んでいて もよい。経口投与に適する医薬組成物又は直腸投与に適する医薬組成物の製造は、 賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 乳化剤などの適宜の製 剤用添加物と上記物質とを常法により混合成形することにより行うことができる。 本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に限定されないが、 本発明の医薬を癌 の治療に用いる場合には、 例えば 0.01〜100 mg/kg (有効成分重量として） を週 1回〜 3週間に 1回程度の間隔で静脈内投与することが可能である。 もっとも、 投与量及び投与回数は、投与方法、有効成分である上記式（ I )の化合物の種類、 患者の年齢、 体重、 症状、 骨髄抑制などの副作用の発現程度などの種々の条件に 応じて適宜調節することが望ましい。 実施例
以下、 本発明を実施例によってさらに具体的に説明するが、 本発明の範囲はこ れらの実施例に限定されることはない。 なお、 実施例中の化合物番号は前記の表 中の化合物の番号に対応させてある。
例 1 ：化合物 1〜3の合成
へミシェ 'ベリヒテ （Chemische Berichite) ，第 56B卷、 1840頁 （1923年） . に記載された方法により合成した、 cis-N-ベンジル -2，5-ビス（エトキシカルボ二 ル） ピロリジン （6.10 g) のテトラヒドロフラン （60 mL) 溶液に、 氷冷下でテト ラヒドロホウ酸リチウム （3.12 g) を加えて撹拌し、 徐々に室温まで昇温した。 終夜放置後、 再び反応液を氷冷し、 水 （50 mL) 及び 6規定塩酸 （20 mL) を注意 深く加えた後、 40°Cの水浴上で 15分間加温した。再び、 反応液を氷冷し、 2規定 水酸化ナトリゥム水溶液を加えて、 pH 9〜10にした。 この反応液を酢酸ェチルで 抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮す ると （^3- べンジル-2, 5-ビス （ヒドロキシメチル） ピロリジンが得られた。 収 量： 2.79 g (63%)
室温にて、 cis-N-ベンジル -2，5-ビス（ヒドロキシメチル） ビロリジン（1.22 g) とギ酸 （0.5 mL) をメタノール （8 mL) に溶解し、 パラジウム黒 （0.12 g) を加 えて、 2 時間激しく撹拌した。 終夜放置後、 反応液を濾過し、 残渣をメタノール 及び水で洗浄し、瀘液を濃縮して cis-2，5-ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン - ギ酸塩を得た。 収量： 0.86 g (88%)
室温にて、 cis-2, 5-ビス （ヒドロキシメチル） ピロリジン ·ギ酸塩 （0.85 g) をァセトニトリル （10 mL) に溶解し、 この溶液に二炭酸ジ- 1-ブチル （1.80 g) を加えて、 3時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加えて、 10%クェン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで 乾燥後、 濃縮して （^3-1^-1 -ブトキシカルボニル-2, 5-ビス （ヒドロキシメチル） ピロリジンを得た。 収量： 0. 97 g (87%)
氷冷下において cis-N- 1-ブトキシカルボニル -2，5-ビス （ヒドロキシメチル） ピロリジン （0. 97 g) 及び p-トルエンスルホニルクロリ ド （2.00 g) をピリジン
( 15 mL )に溶解し、徐々に室温まで昇温した。終夜放置後、反応液を減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加えて、 10%クェン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一（酢酸ェチル -へキサン） で精製して cis-N-tert-ブトキシカルボ ニル -2, 5-ビス （P-トルエンスルホニルォキシメチル） ピロリジンを得た。収量： 1.54 g (68 % )
窒素雰囲気下で、 cis-N-t-ブトキシカルボニル- 2, 5-ビス（P-トルエンスルホニ ルォキシメチル） ピロリジン （1.48 g)、 p-ヒドロキシベンゼンチオール （0. 90 g) 及び無水炭酸カリウム （2.30 g) にジメチルホルムアミ ド （5.0 mL) を加えて、 70°Cの油浴上で、 3時間撹拌した。 反応液を水 （50 mL) に注き、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮 し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（塩化メチレン-メタノール）で 精製して化合物 2を得た。 収量： 1.02 g (83%)
NMR (CDC13) δ (ppm) 1.36 ( s, 9H)， 1. 90-2. 10 (m， 4H)， 2.65-2. 90 (m, 2H) , 3. 10-3.42 (m， 2H)， 3.80-4. 05 (m, 2H)， 6.76 ( d, 4H) , 7.32 (d, 4H) , 8.04 ( s， 2H) 化合物 2 (0.92 g) をジォキサン （9.0 mL) に溶解し、 氷冷下で 4規定塩酸- ジォキサン （9.0 mL) を加えて、 終夜放置した。 反応液を半量に減圧濃縮し、 酢 酸ェチルを加えてデカンテーシヨンした。 残渣を減圧濃縮し、 減圧乾燥して化合 物 3を得た。 収量： 0.62 g (81%)
NMR (丽 0-d6) δ (ppm) 1.60-1.83 (m, 2H), 2.05-2.24 (m， 2H)， 3.00-3.60 (m， 6H), 6.78 (d, 4H)， 7.35 (d， 4H)， 9.60 (broad, 1H), 9,80 (broad, 1H) 化合物 3 (0.45 g) 及びクロロアセトアミ ド（0.12 g) をジメチルホルムアミ ド (1.3mL) に溶解し、 炭酸水素ナトリウム （0.47 g)及びヨウ化カリウム （0.19g) を加えて、 70°Cの油浴上で 2時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加えて、 水で 洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン-メ夕ノール）で精製すると化合物 1 が得られた。 収量： 0.12 g (25%)
NMR (DMSO- d6) (5 (ppm) 1.46-1.57 (m, 2H)， 1.77-1.88 (m, 2H), 2.67 (dd， 2H)， 2.93 (dd， 4H), 3.12 (s, 2H), 6.66 (d, 4H)， 7.17 (d, 4H), 9.47 (s， 2H) 例 2 ：化合物 4〜 6の合成
文献記載の方法 （ジャーナル ·ォブ■オーガニックケミストリ一 （Journal of Organic Chemistry )、 第 46卷、 14号、 2958頁（1981年）） により合成した、 N-(t- ブトキシカルボニル） -4-ヒドロキシ- L-プロリノール ·ジ -p-トルエンスルホナ一 ト （10.5g)、 P-ヒドロキシベンゼンチオール （5.30 g)、 無水炭酸カリウム （16.6 g)及びジメチルホルムアミ ドを窒素雰囲気下、 80°Cの油浴上で 1時間半撹拌した。 反応液を水 （300 mL) に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 水で洗浄した。 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた結晶をイソプロピルアルコー ルより再結晶して化合物 5を得た。 収量： 6.88 g (79%)
NMR (DMS0-d6) (5 (ppm) 1.35 (s， 9H)， 1.72-2.00 (m, 1H)， 2.30-2.55 (m， 1H)， 2.95-3.90 (m， 6H)， 6.78 (d, 4H), 7.30 (d， 4H)， 9.60 (broad, 1H)， 9.75 (broad, 1H) 化合物 5 (4.33 g) のジォキサン （50 mL) 溶液に氷冷下、 4規定塩酸-ジォキ サン （50 mL) を加えて終夜放置した。 反応液にジェチルエーテルを加えてデカン テ一シヨンし、残渣を減圧濃縮すると化合物 6が結晶として得られた。収量： 2.56 g (69% )
NMR (DMS0-d6) d(ppm) 1.47-1.66 (m， 1H), 2.36-2.56 (m, 1H), 2.94-3.26 (m, 2H), 3.28-3.78 (m， 4H)， 6.80 (d, 4H), 7.33 (d, 4H)， 9.45 (broad, 1H)， 9.90 (broad, 2H) ί 化合物 6 (1.50 g) 及びクロロアセトアミ ド （0.38 g) をジメチルホルムアミ ド （5.0mL) に溶解し、 炭酸水素ナトリウム （1.70g) 及びヨウ化カリウム （0.68 g) を加えて、 70°Cの油浴上で 4時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加えて、 水 で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン-メタノール）で精製すると、化合 物 4が結晶として得られた。 収量： 1.24 g (79%)
NMR (DMS0-d6) δ (ppm) 1.50-1.65 (m, 1H), 2.28-2.45 (m, 1H), 2.68-2.88 (m, 4H)， 2.98 (d， 1H)， 3.12 (d， 1H), 3.30 (d, 1H), 3.57 (m, 1H), 6.76 (d， 4H)， 7.13 (d， 2H), 7.25 (d， 4H)， 9.57 (s, 1H), 9.66 (s, 1H) 例 3 :化合物 7〜9の合成
文献記載の方法 （ジャーナル ·ォブ ·オーガニックケミストリー （Journal of Organic Chemistry)ヽ 第 46卷、 14号、 2958頁（1981年）） により合成した、 N-(t- ブトキシカルボニル） -ァ口- 4-ヒドロキシ- D-プロリン ·ェチルエステル （2.0 g) のテトラヒドロフラン（25mL)溶液に、氷冷下、テトラヒドロホウ酸リチウム（0.60 g)を加えて撹拌し、徐々に室温まで昇温した。終夜放置後、反応液を再び氷冷し、 水 （10mL) 及び 6規定塩酸 （4mL) を注意深く加えた後、 徐々に室温まで昇温し た。 分離した有機層を分液し、 水層を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を合わせて、
2規定水酸化ナトリウム水溶液、 2規定塩酸、 及び飽和食塩水で洗浄した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して N-(t-ブトキシカルボニル） - アロ- 4-ヒドロキシ- D-プロリノールを得た。 収量： 1.40 g (84%)
N-(t-プトキシカルボニル） -ァ口- 4-ヒドロキシ- D-プロリノール （1.40 g) をピ リジン （26 mL) に溶解し、 氷冷下、 P-トルエンスルホニルクロリ ド （3.71 g) を 加えて 1時間撹拌し、 冷蔵庫に 4日間放置した。 反応液を氷水 （67 mL) にあけ、 得られた結晶を減圧濾過し、 水洗した後、 エタノールより再結晶すると、 N- (t- ブトキシカルボニル） -ァ口- 4-ヒドロキシ -D-プロリノール 'ジ-p-トルエンスルホ ナートが得られた。 収量： 0.84 g (25%)
N -（t-ブトキシカルボニル） -ァ口- 4-ヒドロキシ- D-プロリノール ·ジ- p-トルェ ンスルホナート （0.70 g) を用い、 以下、 例 2 (化合物 4〜6の合成） と同様に して処理して、 化合物 7〜 9を得た。 収率：化合物 7、 42% ;化合物 8、 100%;化 合物 9、 73%.
化合物 7 ：
NMR (DMS0-d6) (5(ppm) 1.78-2.03 (m， 2H)， 2.25-2.40 (m, IH), 2.70-2.98 (m， 2H)， 2.98-3.08 (m， 1H)， 3.20-3.48 (m, 3H)， 3.48-3.60 (m， IH), 6.73 (m, 4H)， 7.05 (s， IH), 7.17 (s, IH), 7.25 (m, 4H), 9.54 (s, IH), 9.67 (s, IH) 化合物 8 ：
NMR (CDC13) (5(ppm) 1.40 (s， 9H), 2.00-2.40 (m， 2H), 2.68-2.98 (m, IH), 3.10-3.60 (m， 3H), 3.92-4.10 (m, 1H)， 6.78 (d, 4H)， 7.28 (d, 4H) 化合物 9 ：
NMR (CDCI3) (5(ppm) 1.96-2.08 (m， 2H), 2.95-3.75 (m, 3H)， 3.75-3.91 (m, 1H)， 6.81 (d, 4H), 7.32 (d, 4H), 9.52 (broad, IH), 9.84 (s, 1H)， 9.93 (s, IH) 例 4：化合物 10〜12の合成
文献記載の方法 （ジャーナル 'ォブ 'オーガニックケミストリー （Journal of Organic Chemistry), 第 46卷、 14号、 2958頁（1981年）） により合成した、 N-(t- ブトキシカルボニル） -4-ヒドロキシ- D-プロリノール ·ジ- P-トルエンスルホナ一 ト （8.00 g)、 P-ヒドロキシベンゼンチオール （3.84 g)、 無水炭酸カリウム （12.6 g) 及びジメチルホルムアミ ド （30 mL) を窒素雰囲気下、 80°Cの油浴上で 1時間 半撹拌した。 反応液を氷水 （200 mL) にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 水及び飽和 食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣を シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル -へキサン）で精製して化合物 11を得た。 収量： 5. 97 g (91%)
NMR (CDC13 ) δ (ppm) 1.25 ( s， 9H)， 1.70-1. 95 (m, 1H)， 2.27 (m， 1H) , 2.85-4.00 (m， 6H)， 6.62 (m， 4H) , 7. 18 (m， 4H) 化合物 11をジォキサン （60 mL) に溶解し、 氷冷下、 4規定塩酸-ジォキサンを 加えて 7時間撹拌した。反応液にジェチルェ一テルを加えてデカンテ一シヨンし、 残渣を減圧濃縮すると化合物 12が得られた。 収量： 4.62 g (91%)
NMR (DMS0-d6 ) (5 (ppm) 1.46-1.66 (m， 1H)， 2.36-2.56 (m， 1H)， 2. 94-3.26 (m， 2H) , 3.28-3.78 (m, 4H) , 6.79 (d， 4H)， 7.33 ( d, 4H) , 9.47 (broad, 1H) , 9.94 (broad, 2H) 化合物 12 (2.22 g)、 クロロアセトアミ ド（0.62 g)、 炭酸水素ナトリウム （2.52 g)、 ヨウ化カリウム（1.00 g) 及びジメチルホルムアミ ド（7.5 mL) を 70°Cの油浴 上で 3時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （塩化メチレン-メタノール） で精製すると、 化合物 10が得 られた。 収量： 1.0 g (43%)
NMR (DMS0-d6 ) 5 (ppm) 1.46-1.60 (m, 1H) , 2.25-2.44 (m, 1H) , 2.64-3.63 (m， 6H), 6.73 (d， 4H)， 6.94-7.17 (m， 2H)， 7.23 (d， 4H), 9.53 (s， 1H)， 9.57 (s， 1H) 例 5：化合物 13及び 14の合成
氷冷下、 イソマンニド （2.92g) 及び P-トルエンスルホニルクロリ ド （9.53 g) をピリジン （70 mL) 中で 1時間撹拌し、 冷蔵庫に 1週間保管した。 反応液を氷水 (200 mL)にあけ、酢酸ェチルで抽出し、 1規定塩酸及び飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧濃縮するとィソマンニド ·ジ- P-トル エンスルホナ一卜が結晶として得られた。 収量： 8.10 g (89 % )
ィソマンニド ·ジ -P-トルエンスルホナ一ト （1.36 g) 及び P-ヒドロキシベン ゼンチオール（0.83g) をジメチルホルムアミ ド （6.0mL) に溶解し、 窒素雰囲気 下、 無水炭酸カリウム （2.48 g) を加えて、 70°Cの油浴上で 4時間半撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加えて、 水及び飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗結晶を酢酸ェチル -へキサンより再 結晶すると、 化合物 13が得られた。 収量： 0.61 (56%)
腿 (D S0-d6) δ (ppm) 3.57 (m, 4H)， 4.02-4.08 (m, 2H), 4.42 (s， 1H)， 6.80 (d, 4H), 7.30 (d， 4H), 9.74 (s， 2H) イソソルビドを出発原料とし、 化合物 13の合成方法と同様にして、 化合物 14 が得られた。 例 6 ：化合物 15の合成
プロモコハク酸 （1.97g)、 p-ヒドロキシベンゼンチオール （1.30 g) をメ夕ノ —ル （40 mL) に溶解し、 窒素雰囲気下で炭酸ナトリウム （2.0 g) を加えて 40°C で 3時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで洗浄し、 水層にクェン酸を 加えて酸性にして酢酸ェチルで抽出した。有機層を減圧濃縮すると p-ヒドロキシ フエ二ルチオコハク酸が得られた。 収量： 2.1 g p-ヒドロキシフエ二ルチオコハク酸 （365 mg) と 2- (p-ヒドロキシフエニルチ ォ） ェチルァミン （260 mg) にキシレン （15 mL) を加えて、 4時間加熱還流した。 反応液を冷却後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩 化メチレン-メタノール） にて精製し、 更に酢酸ェチル -へキサンより再結晶する と、 N-{2-(p-ヒドロキシフエ二ルチオ）ェチル }- 3- (P-ヒドロキシフエ二ルチオ） 無水コハク酸ィミ ドが得られた。 収量： 400 mg
水素化ビス（2-メ トキシェトキシ）アルミニウムナトリウム' トルエン溶液（Red Al) (3 mL) をトルエン （5 mL) で希釈し、 N-{2-(p-ヒドロキシフエ二ルチオ）ェ チル }-3-(p-ヒドロキシフエ二ルチオ） 無水コハク酸ィミ ド （230 mg) を加えて、 40°Cで 2時間撹拌した。 氷冷下、 反応液に 1規定塩酸を加えて反応を終了し、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル -へキサン）で精製すると化 合物 15が得られた。 収量： 100 mg (50%)
腿 (CDC13) δ (ppm) 1.73-1.85 (m, 1H) , 2. 15-2.30 (m, 1H) , 2.54-2.60 (m， 1H)， 2.67-2.80 (m, 4H)， 2.85-2.95 (m， 2H) , 3.05-3. 10 (m， 1H) , 3.50-3.60 (m, 1H) , 6.75 (d， 4H)， 7.25 (d, 4H) 以下に質量分析 ( Fast Atom Bombardment Mass Spectroscopy, positive, p-Nitrobenzylalcohol) の結果を記す。 化合物番号 親ビーク
1 405
2 448
3 347
4 392
5 434
6 334 7 391
8 434
9 334
10 391
11 434
12 334
13 362
14 362
15 348 試験例 1 ： RNR阻害活性測定試験
(a) ヒト由来 RNR R1及び R2サブュニットの調製
ヒト RNR 蛋白質の R1 サブュニヅ トをコ一ドする cDNA を含むプラスミ ド p3 I (Nucleic Acids Research, 19， p.3741, 1991 に記載） を基にして、 それそれ、 R1 サブュニッ ト翻訳開始部位の直前に Nde I 制限部位、 翻訳終了部位の直後に Bam HI制限部位を R1サブュニッ卜のアミノ酸配列の変化を全く伴わない形で導 入した DNAを取得した。 DNAの調製は、 モレキュラー ·クロ一ニング第 2版に記 載されている方法に準じて、 合成 DNA 断片を用いた PCR による変異導入法及び DNA増幅法により行った。 この DNA 中の R1サブュニットをコードする領域を含 む Nde I 及び Bam HI制限酵素断片を、 プラスミ ド pET3a (Novagen社） の Nde I 及び Bam HI間に挿入し、 プラスミ ド pETRl を造成した。 このプラスミ ドを、 同 じくモレキュラー'クローニング第 2版に記載の方法に準じて、 Esc Lk acnli BL21 ( ADE3)plysS 株 (Novagen 社） に形質転換して、 BL21 ( ADE3 )plysSpETRl 株を造成した。
同様に合成 DNA断片を用いた PCRによる変異導入法及び DNA増幅法を用いて、 ヒト細胞株 HL60 cDNA ライブラリーから、 それそれ R2 サブュニット翻訳開始部 位の直前に Nde I 制限部位、 翻訳終了部位の直後に Bam HI制限部位を R2 サブ ユニットのァミノ酸配列の変化を全く伴わない形で導入した DNA断片を取得した。 この DNA 中の R2 サブユニット断片をコードする領域を含む Nde I 及び Bam HI 制限酵素断片を、 プラスミ ド pET3a (Novagen社） の Nde I 及び Bam HI間に挿 入し、 プラスミ ド PETR2 を造成した。 このプラスミ ドを、 同じくモレキュラー ' クローニング第 2版記載の方法に準じて、 K.snhe l l ob i a ol i BL21(え DE3 )plysS株 (Novagen社） に形質転換して、 BL21 (人 DE3)plysSpETR2株を造成した。
300 ml容三角フラスコ中で、 BL21 ( LDE3)plysSpETRl株を Terrific Broth 40 ml (アンピシリン 100〃g/ml及びクロラムフエ二コール 20〃g/mlを含み、 グリ セロールを全く含まないもの ：モレキュラー ·クローニング第 2版に記載） に一 白金耳接種し、 28°Cで一晩振盪培養した。 この培養液 30 ml を 400 mlの同培地 を含む 2 L容三角フラスコに移植し、 16°Cで振盪培養した。培養開始 2時間後に、 終濃度が 0.1 画 ol/Lになるように IPTG を添加し、 さらに 20時間培養を継続し た。 この培養液より 7，000 xg、 10分間、 4°Cの遠心分離によって菌体を集め、 得 られた菌体を氷冷したバッファー A [50 腿 ol/L HEPES-NaOH (pH7.6 ), 1 mmol/L MgCl2, 1 mmol/L dithiothreitol, 1 mmol/L PMSF) 20 mlに懸濁した。 この懸濁 液を超音波処理して菌体を破砕した後、 12, 000 x g、 20分間、 4°Cで遠心分離を行 つた。 上清を回収し、 硫酸ス トレプトマイシンを終濃度 2% (W/V)となるように添 加し、 氷上で 20分間保持した後、 12，000 x g、 20分間、 4°Cで遠心分離を行った。 上清を回収し、 等量の飽和硫酸アンモニゥム水溶液を撹拌しながら添加した後、 氷上で一晩保持した。 15, 000 x g、 20分間、 4°Cで遠心分離を行って沈殿を回収し た後、 2 ml のバッファー A に溶解し、 PD-10 (Pharmacia Biotech社） を用いて 常法に従って脱塩及びバッファー A へのバッファ一置換を行った。
以後の分離精製には、 全て FPLCシステム （Pharmacia Biotech 社） を用いた。 脱塩画分を Q- sepharose FF (Pharmacia Biotech社） にアプライし、 流速 5.0 ml/ 分、分離時間 50分、溶離液 10腿 ol/L リン酸カリゥムバヅファ一（pH7.0)、 0 mol/L から 0.5 mol/L KC1 までの直線的濃度勾配条件下で分離を行った。 10分から 20 分の間に溶出してきた画分を集め、 終濃度 0.5 mol/L になるよう硫酸アンモニゥ ムを添加したのち、 phenyl sepharoseHP (Pharmacia Biotech 社） にアプライし て、 流速3.0 1111/分で 10丽01 リン酸カリウムバッファ一 （pH7.0 ) /0.5 mol/L 硫酸アンモニゥムを 15分間、 10讓 ol/L リン酸カリウムバッファ一 （pH7.0 ) を 15 分間、 10 腿 ol/L リン酸カリウムバッファ一 （pH7.0)、 0.3¾ T een 20 を 15 分間流した。 最後の 15 分間で溶出されてきた画分を集めて resource Q (Pharmacia Biotech社） 1 mlにアプライし、 10 腿 ol/L リン酸カリゥムバッファ 一 （ρΗ7· 0)で洗浄した後、 流速 1 ml/minで 10 腿 ol/L リン酸カリゥムバッファ 一（pH 7.0)、 0.3 mol/L KC1 を 10分間流して溶出した。 最初の 3分間の溶出画分 を集め、 PD-10 にて脱塩及びバッファ一 Aへの置換を行い、 精製 R1標品を得た。
300 ml容三角フラスコ内で、 BL21(え DE3)plysSpETR2株を Terrific Broth 40 ml (アンビシリン 100 zg/ml及びクロラムフエ二コール
Figure imgf000034_0001
を含み、 グリセ ロールを全く含まないもの：モレキュラー 'クロ一ニング第 2版に記載）に一白金 耳接種し、 28°Cで一晩振盪培養した。 この培養液 30 mlを 400 mlの同培地を含む 2L容三角フラスコに移植し、 28。Cで振盪培養した。 O.D. (600 nm) が 0.8付近に 達した時に、 終濃度が 1 蘭 ol/L になるように IPTG を添加し、 さらに 6時間培 養を継続した。 この培養液より 7，000 xg、 10分間、 4 °Cの遠心分離によって菌体 を集め、 得られた菌体を氷冷したバッファ一 A 20 ml に懸濁した。 この懸濁液を 超音波処理して菌体を破砕した後、 12，000 x g、 20 分間、 4 °Cで遠心分離を行つ た。 上清を回収し、 硫酸ス トレプトマイシンを終濃度 2% (W/V) になるよう添加 し、 氷上で 20分間保持した後、 12，000 x g、 20分間、 4 °Cで遠心分離を行った。 上清を回収し、 等量の飽和硫酸アンモニゥム水溶液を撹拌しながら添加した後、 氷上で一晩保持した。 15, 000 xg、 20 分間、 4 °Cで遠心分離を行って沈殿を回収 した後、 2 mlのバッファ一 Aに溶解し、 PD-10 (Pharmacia Biotech社） を用いて 常法に従って脱塩及びバッファ一 Aへのバッファー置換を行った。
以後の分離精製には、 全て FPLCシステム （Pharmacia Biotech社） を用いた。 脱塩画分を Q- sepharose FF (Pharmacia Biotech社） にアプライし、 流速 5.0 ml/ 分、分離時間 50分、溶離液 10 mmol/L リン酸カリゥムバッファ一（pH7.0)、 0 mol/L から 0. 5 mol/L KC1 までの直線的濃度勾配条件下で分離を行った。 10分から 25 分の間に溶出してきた画分を集め、 終濃度 0.5 mol/L になるよう硫酸アンモニゥ ムを添加した後、 Resource ETHにアプライして、 流速 0.5 ml/分で 10 mmol/L リ ン酸カリウムバッファ一 （pH7.0) /0. 5 mol/L 硫酸アンモニゥムを 15 分間、 10 mmol/L リン酸カリゥムバッファー （pH7. 0) を 15分間、 10 mmol/L リン酸カリゥ ムバッファ一 (pH7. 0 )、 0.3% Tween 20を 15分間流した。 最後の 15分間で溶出さ れてきた画分を集め、 resource Q (Pharmac ia B iotech社） 1 mlに通し、 流速 1 ml/分で、 10顧 ol/L リン酸カリウムバッファー （pH 7.0 )で 10分間洗浄した後、 10 mmol/L リン酸カリウムバッファ一、 0.5 mol/LM塩化カリウムを 10分間流し て溶出した。最初の 3分間の溶出画分を集め、 PD-10にて脱塩及びバッファ一 Aへ の置換を行い、 精製 標品を得た。
(b) 試験管内ヒト RNR活性阻害の測定
取得したヒト RNRサブュニットを用い、試験管内ヒト RNR活性阻害試験を行った。 反応液の組成を以下に示す。
50 mmol/L HEPES-NaOH (pH7.6 )
5 mmol/L MgCl2
10 mmol/L dithiothreitol
100 ^mol/L CDP
1 mmol/L ATP
40 ng/ml 精製ヒト RNR Rlサブュニヅト
40 ng/ml 精製ヒト RNR R2サブュニット 適当な終濃度の試験化合物を含む上記反応液 25 ju lを調製し、 37°Cで 30分間、 RNR による CDP から dCDPへの変換反応を行った。 引き続き 95°Cで 5分間熱処理 した後、 10，000 x g、 5分間、 4°Cで遠心した。 上清 を回収後、 25 mg/mlの snake venom ( Sigma社） を 5 / 1添加し、 37°Cで 60分間脱リン酸化反応を行い、 反応液中に存在する CDP、 ATP及び反応生成物の dCDPをそれそれ CR、 AR、 CdRに 完全に変換した。 反応液を 95°Cで 5分間熱処理し、 10，000 xg、 5分間、 4°Cで遠 心した。上清 20〃1に 180 z lのァセトニトリルを加え、再度 10,000 xg、 5分間、 4°Cで遠心し、その上清を分析サンプルとした。分析は高速液体クロマトグラフィ —で行った。 分析条件を以下に示す。
カラム： licrospher NH2 (Merck社)
流速： 1.5 ml/分
検出： 270 nm
溶出液：ァセトニトリル一水 （90： 10、 V/V ) 既知濃度の CdRの溶出時間及びピーク面積値と比較することで、 分析サンプル 中の CdRを同定し、 その濃度を算出した。 薬剤無処理時の反応から得られたサン プル中の CdR濃度を、 既知濃度の試験化合物を添加した反応から得られたサンプ ル中の CdR 濃度と比較することにより、 上記条件下での RNR 活性を 50% 阻害す る試験化合物の濃度を算出し、 その値を IC5。とした。 試験例 2 ： HeLa S3細胞生育阻害試験：
96 穴マイクロ夕イタ一プレートの各ゥエルに、 10% 牛胎児血清及び 2腿 ol/L グル夕ミンを含む MEM培地で l x lO4個/ ml に調製した HeLa S3 細胞を 0.1 ml ずつ分注した。炭酸ガスインキュベーター内で 24時間、 37°Cで培養後、 上記培地 により適宜希釈した試験化合物を各ゥエルに 0.05 ml ずつ加え、 炭酸ガスィンキ ュべ一夕—内で 37 、 72時間培養した。 培養上清を除去後、 各ゥエルを 0.1 ml の PBS バッファーで 2度洗浄し、 改めて各ゥエルに 0.1 mlの上記培地を添加し た。
各ゥエルの細胞数の測定には、 cell proliferation kit I I (Boehringer Mannheim社）を用いた。 発色反応試薬を添加後炭酸ガスィンキュベー夕一内で 3 時間、 37°Cで保温した後、 マイクロプレートリーダ一により 490 nm及び 655 nm の吸光度を測定し、 各ゥエルごとの 490 nmの吸光度から 655 nmの吸光度を減じ た値 （差吸光度） を算出した。 無処理細胞と既知濃度の試験化合物で処理した細 胞から得られた差吸光度を比較することにより、 細胞の増殖を 50%阻害する試験 化合物の濃度を算出し、 それを IC5Qとした。 試験例 1で得られた RNR阻害活性及 び試験例 2で得られた細胞増殖阻害活性を下記の表に示す （表中の化合物番号は 前記の表中の化合物番号に対応させてある）。 化合物 No. RNR阻害 棚胞増殖阻害
( IC5。， zmol/L ) ( IC505 〃mol/い
1 0.99 2.29
3 1.59 10.30
4 1.01 1.25
6 4.02 11.81
7 1.66 3.5
10 0.59 1.82
12 2.27 12. 19
13 1. 13 16.79
14 1.02 8.76
15 2.63 7.42 産業上の利用可能性
本発明の化合物はリボヌクレオチドレダク夕ーゼを阻害し、 癌細胞の増殖を選 択的に抑制する作用を有している。 従って、 本発明の化合物を有効成分として含 む医薬は、 例えば癌治療剤として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記の一般式 （ I )：
Ar 1— S - R1— S— Ar 2
[式中、 R1は単環性環状連結基 （該連結基は非金属からなり、 1個又は 2個以 上の窒素原子を環構成原子として含む飽和の 5員の環状構造を 1個含む）、又は 2 環性若しくは 3環性環状連結基 （該連結基は非金属からなり、 窒素原子、 酸素原 子及び硫黄原子からなる群から選ばれる 1個又は 2個以上のへテ口原子を環構成 原子として含み、 飽和の 5員又は 6員の環状構造を 2個又は 3個含む） を示し； A r 1及び A r 2はそれそれ独立に 1個又は 2個以上の水酸基（該水酸基は一価の 基で置換されていてもよい） をその環上に有するァリール基 （該ァリール基は水 酸基以外の置換基をその環上に 1〜 3個有していてもよい） 及び 1個又は 2個以 上の水酸基 （該水酸基は一価の基で置換されていてもよい） をその環上に有する ヘテロァリール基 （該ヘテロァリール基は水酸基以外の置換基をその環上に 1〜 3個有していてもよい） からなる群から選ばれる基を示す] で表される化合物又 はその塩。
2. R1が下記の一般式 （II)：
— R2 - N (R4) — R3 -
[式中、 R2及び R3はそれそれ独立に二価の基を示し； R4は水素原子又は一価 若しくは二価の基を示すが、 R2、 R 及び R4からなる群から選ばれる 2個又 は 3個の基は互いに結合して飽和の 5員の単環性の環状構造、 又は 2環性若しく は 3環性の環状構造 (該環状構造は飽和の 5員環又は 6員環を 2個又は 3個含む） を形成し、 R2、 R 及び R4からなる群から選ばれる基はさらに 1〜 2個の Ci 一 C4アルキレン基と結合して二価の基を形成していてもよい] で表される請求 の範囲第 1項に記載の化合物又はその塩。
3. R1が下記の一般式 （III) ：
一 R5 - X1— R6 - {式中、 R5及び R6はそれそれ独立に単結合又は二価の基（該二価の基は窒素原 子を含まない） を示し； X1は酸素原子、 S (0) k (式中、 kは 0〜2の整数を ― 示す)、 又は [(R9X2) m- (R10X3) n- (R^X4) p) q [式中、 R9、 R1 Q、 及び R 11はそれそれ独立に単結合又は二価の基 （該二価の基は窒素原子を含 まない） を示し； X2、 X3、 及び X4はそれぞれ独立に酸素原子、 S (0) r (式 中、 rは 0〜2の整数を示す）、 又は単結合を示し、 m、 n、 p、 及び qはそれそ れ独立に 0〜3の整数を示すが、 m、 n、 及び pのうち少なくとも 1つは 0では なく ； R5、 R6、 R9、 R1Q、 及び R11からなる群から選ばれる 2個又は 3個以 上の基は互いに結合して 2環性又は 3環性の環状構造 （該環状構造は飽和の 5員 環又は 6員環を 2個又は 3個含む） を形成し、 R5、 R6、 R9、 R1 Q、 及び R11 からなる群から選ばれる基はさらに 1〜2個の C — C4アルキレン基と結合し て二価の基を形成していてもよい] で表される基を示し；ただし、 R5、 R6、 及 び X1からなる群から選ばれるいずれか 1つの基は 1個又は 2個以上の酸素原子 を含む） で表される基である請求の範囲第 1項に記載の化合物又はその塩。
4. R 2及び R 3が飽和の 5員の単環性環状構造、 又は 2環性若しくは 3環性の環 状構造 （該環状構造は飽和の 5員環又は 6員環を 2個又は 3個含む） を形成し、 R4が C i— ( 4のアルキル基 （該アルキル基は水素以外の置換基を 1〜3個有し ていてもよい） である請求の範囲第 2項に記載の化合物又はその塩。
5. R 2及び R 3が飽和の 5員の単環性環状構造、 又は 2環性若しくは 3環性の環 状構造 （該環状構造は飽和の 5員環又は 6員璟を 2個又は 3個含む） を形成し、 R4が— COR25 [R25は水素原子、 C!一 C4アルキル基、 ァリール基、 ヘテロ ァリール基、 複素環基、 ァラルキル基、 又は NR26R27 (式中、 R26及び R27 はそれそれ独立に水素原子、 Ci— C4アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール 基、 複素環基、 又はァラルキル基を示すが、 R26及び R27は互いに結合して環構 造を形成してもよい） で表される基を示し、 R25、 R26、 及び R27における 一 C4アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 複素環基、 及びァラルキル 基は水素以外の置換基を 1〜 3個有していてもよい] で表される基である請求の 範囲第 2項に記載の化合物又はその塩。
6 . A r 1及び A r 2がそれそれ独立にァリール基である請求の範囲第 1項〜第 5 項のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。
7 . A r 1及び A r 2がともに 4-ヒドロキシフ工ニル基である請求の範囲第 1項〜 第 5項のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。
8 . 請求の範囲第 1項から第 7項のいずれか 1項に記載の化合物又は生理学的に 許容されるその塩を有効成分として含む医薬。
9 . 癌治療剤として用いる請求の範囲第 8項に記載の医薬。
1 0 . リボヌクレオチドレダク夕一ゼの過剰発現に起因する疾患の予防及び/又 は治療に用いる請求の範囲第 8項に記載の医薬。
1 1 . 請求の範囲第 1項から第 7項のいずれか 1項に記載の化合物又は生理学的 に許容されるその塩を含むリボヌクレオチドレダク夕一ゼ阻害剤。
1 2 . 請求の範囲第 1項から第 7項のいずれか 1項に記載の化合物又は生理学的 に許容されるその塩を含む癌細胞に対する選択的増殖抑制剤。
1 3 .請求の範囲第 8項ないし第 10項に記載の医薬の製造のための請求の範囲第 1項ないし第 7項のいずれか 1項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその 塩の使用。
1 4 . リボヌクレオチドレダク夕ーゼの過剰発現に起因する疾患の予防及び/又 は治療方法であって、 請求の範囲第 1項ないし第 7項のいずれか 1項に記載の化 合物又は生理学的に許容されるその塩の予防及び/又は治療有効量をヒトを含む 哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
1 5 . 該疾患が癌である請求の範囲第 14項に記載の方法。
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