ES2367587T3 - Derivados de tiadiazolina para el tratamiento del cancer. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de formula **Fórmula** en la que R1A es -H, R2A es -CO(CH2)4CH3 y R4A es -CH2NHSO2CH3; o un compuesto de formula **Fórmula** en la que R1A es -H, R4A es -CH2NHSO2CH3 y R5A es -fenilo; R1A es -H, R4A es -CH2NHSO2CH2CH3 y R5A es -fenilo; R1A es -H, R4A es -(CH2)2NHSO2CH3 y R5A es -fenilo; o un compuesto de formula **Fórmula** en la que R1A es -H, R4A es -(CH2)2NHSO2CH3 y R5A es -fenilo; o R1A es -H, R4A es -CH2NHSO2CH3 y R5A es -fenilo; o un compuesto de formula **Fórmula** en la que R2A es -COC(CH3)3, R3A es -CONCH3 y R4A es -CH2NHSO2CH3; R2A es -COC(CH3)3, R3A es -COCH3 y R4A es -CH2NHSO2CH2Cl; R2A es -COCH3, R3A es -COCH3 y R4A es -CH2NHSO2CH2Cl; R2A es -COC(CH3)3, R3A es -COCH3 y R4A es -CH2NHSO2CH=CH2; R2A es -COC(CH3)3, R3A es -COC(CH3)3 y R4A es -CH2NHSO2CH=CH2; R2A es -COC(CH3)3, R3A es -COCH3 y R4A es **Fórmula** R2A es -COC(CH3)3, R3A es -COCH3 y R4A es -CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3; R2A es -COC(CH3)3, R3A es -COCH3 y R4A es -CH2NHSO2(CH2)2N(CH3)2; R2A es -COC(CH3)3, R3A es -COCH3 y R4A es -CH2NHSO2(CH2)2NH(CH2)2OH R2A es -COC(CH3)3, R3A es -COC(CH3)3 y R4A es -CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3; R2A es -COC(CH3)3, R3A es -COC(CH3)3 y R4A es -CH2NHSO2(CH2)2N(CH3)2; R2A es -COC(CH3)3, R3A es -COCH(CH3)2 y R4A es -(CH2)2NHSO2CH3; R2A es -COCH2CH3, R3A es -COCH2CH3 y R4A es -(CH2)2NHSO2CH3; o R2A es -COC(CH3)3, R3A es -COCH2CH3 y R4A es -(CH2)2NHSO2CH3 o una de sus sales farmaceuticamente aceptable.

Description

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Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente antitumoral que comprende un derivado de tiazolidina o una de sus sales farmacológicamente aceptable como ingrediente activo, y un derivado de tiadiazolina o una de sus sales farmacológicamente aceptable que es útil para tratamiento terapéutico de un tumor.

Técnica antecedente

En las quimioterapias de cánceres se han usado diversos agentes anticancerosos, incluidos agentes antimitóticos tales como taxano y alcaloides vinca, inhibidores de topoisomerasa, agentes de alquilación y similares. Estos agentes tienen efectos secundarios tales como toxicidad de la médula espinal y neuropatía, un problema de resistencia a fármacos y similares. Por tanto, hasta el momento se han deseado nuevos agentes anticancerosos que tengan mejoras en cuanto a los problemas anteriores.

Se sabe que derivados de tiadiazolina tienen actividad inhibidora frente a la activación del factor de transcripción STAT6, acción antagonista de la integrina y el control de plagas de insectos o acáridos (solicitud de patente japonesa examinada y no publicada nº. 2000-229959; documentos WO01/56994, US6235762). Además, se sabe que los derivados tienen actividad antibacteriana, actividad inhibidora de ACE y similares. [J. Bangladesh Chem. Soc., vol. 5, pág. 127 (1992). documento WO93/22311, solicitud de patente japonesa examinada y no publicada nº. 62-53976 (1987)].

Presentación de la invención

Un objetivo de la presente invención es proporcionar un derivado de tiadiazolina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma que sea útil para el tratamiento terapéutico de un tumor humano maligno, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de cerebro, cáncer de laringe, cáncer hematológico, tumor urinario o genital, incluidos cáncer de vejiga y cáncer de próstata, cáncer de riñon, carcinoma de piel, carcinoma hepático, cáncer pancreático o cáncer de útero. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un agente antitumoral que comprenda un derivado de tiadiazolidina o una de sus sales farmacológicamente aceptable como ingrediente activo.

La presente invención se refiere a lo siguiente (1) a (9).

(1) Un compuesto de fórmula:

imagen1

en la que R1A es -H, R2A es –CO(CH2)4CH3 y R4A es –CH2NHSO2CH3;

o un compuesto de fórmula

imagen2

en la que R1A es –H, R4A es –CH2NHSO2CH3 y R5A es –fenilo; R1A es –H, R4A es –CH2NHSO2CH2CH3 y R5A es –fenilo; R1A es –H, R4A es –(CH2)2NHSO2CH3 y R5A es –fenilo;

o un compuesto de fórmula

2 en la que R1A es –H, R4A es –(CH2)2NHSO2CH2 y R5A es –fenilo; o R1A es –H, R4A es –CH2NHSO2CH3 y R5A es –fenilo;

imagen2

o un compuesto de fórmula

imagen2

en la que R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2CH3; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2CH2Cl; R2A es –COCH3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2CH2Cl; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2CH=CH2; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2CH=CH2; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es

imagen3

R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2N(CH3)2; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NH(CH2)2OH; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3;

20 R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2N(CH3)2; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH(CH3)2 y R4A es –(CH2)2NHSO2CH3; R2A es –COCH2CH3, R3A es –COCH2CH3 y R4A es –(CH2)2NHSO2CH3; o R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH2CH3 y R4A es –(CH2)2NHSO2CH3 o

o una de sus sales farmacológicamente aceptable.

25 (2) Un compuesto de acuerdo con (1) de fórmula

imagen2

en la que R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2CH3; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COOH y R4A es –CH2NHSO2CH2Cl; R2A es –COCH3, R3A es –COOH y R4A es –CH2NHSO2CH2Cl;

R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COOH y R4A es –CH2NHSO2CH=CH2; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2CH=CH2; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es

imagen2

5 R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2N(CH3)2; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NH(CH2)2OH R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3;

R2A es –COC(CH3)3, R3A es –CO(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2N(CH3)2;

10 R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH(CH3)2 y R4A es –(CH2)2NHSO2(CH3); R2A es –COCH(CH3)3, R3A es –COCH2CH3 y R4A es –(CH2)2NHSO2CH3; o R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH2CH3 y R4A es –CH2NHSO2CH3 o

o una de sus sales farmacológicamente aceptable.

(3) Un compuesto de acuerdo con (1) o (2) de fórmula

imagen3

en la que

R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2CH=CH2;

R 2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2CH=CH2;

R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3;

R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)NHCH2CH3; o

R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH(CH3)3 y R4A es –(CH2)2NHSO2CH2;

o una de sus sales farmacológicamente aceptable.

(4) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos (1) a (3), de fórmula

imagen2

25 enlaque R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

(5) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos (1) a (3) de fórmula

imagen2

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en la que R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH(CH3)2 y R4A es –-(CH2)2NHSO2CH3,

o una de sus sales farmacológicamente aceptable.

(6) Una composición que comprende un compuesto de fórmula

imagen2

en la que

R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

(7)

Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (5) para uso como medicamento.

(8)

Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (5) para uso como medicamento antitumoral.

(9)

Un compuesto para uso de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (5) para uso en el tratamiento de un tumor maligno humano.

(10)

Un compuesto para uso de acuerdo con (8), en el que el tumor maligno humano es cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de laringe, cáncer hematológico, un tumor urinario o genital, incluidos cáncer de vejiga y cáncer de próstata, cáncer de riñón, carcinoma de piel, carcinoma hepático, cáncer pancreático o cáncer de útero.

(11)

Uso del compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (5) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un tumor maligno humano.

(12). El uso de acuerdo con (10), en el que el tumor maligno humano es cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de laringe, cáncer hematológico, un tumor urinario o genital, incluidos cáncer de vejiga y cáncer de próstata, cáncer de riñón, carcinoma de piel, carcinoma hepático, cáncer pancreático o cáncer de útero.

Entre los ejemplos de sales farmacológicamente aceptables de los compuestos (IA-i), (IA-vi) y (IA-vii) figuran sales farmacológicamente aceptables de adición de ácido, sales metálicas, sales amónicas, sales orgánicas de adición de aminas y sales de adición de aminoácido farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen una sal inorgánica tal como hidrocloruro, un sulfato y un fosfato; una sal de un ácido orgánico tal como un acetato, un maleato, un fumarato un tartrato, un citrato, un lactato, un aspartato, un glutamato y un succinato. Entre los ejemplos de sal metálica figuran una sal de un metal alcalino tal como una sal sódica y una sal potásica, una sal de un metal alcalinotérreo tal como una sal magnésica y una sal cálcica; una sal de aluminio y una sal de zinc. Entre los ejemplos de la sal amónica figuran una sal de amonio, y de tetrametilamonio. Entre los ejemplos de sal orgánica de adición de amina figuran una sal de adición con morfolina o piperidina. Son ejemplos de sal de adición de aminoácido una sal de adición con lisina, glicina y fenilalanina. Seguidamente se consideran los procedimientos para preparar el compuesto (I) representado por la fórmula general (I) en la que R1 y R2 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido,

imagen2

R2

representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, -C(=W)R6 [en el que

W representa

un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,

R6 representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido,

•NR7R8 (en el que

R7 y R8 son los mismos o diferentes y cada uno representa

un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o un grupo heterocíclico sustituido o

R7 y R8 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente formando un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido),

-OR9 (en el que R9

representa

alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido), o

-SR10 (en el que R10

representa

alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido)],

-NR11R12 (en el que

R11y R12 son los mismos o diferentes y cada uno representa

un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o

-C(=O)R13 [en el que R13

representa

alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido,

-NR7AR8A (en el que R7A y R8A tienen los mismos significados que los antes mencionados R7 y R8, respectivamente) o

-OR9A (en el que R9A tiene el mismo significado que el antes mencionado R9)]}, o -SO2R14 (en el que R14

representa

alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o un grupo herocíclico sustituido o no sustituido), o

R1 y R2 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente formando un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido), o

R5

representa

alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo herocíclico sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido), o

R4 y R5 se combinan juntos representando -(CR28R29)m1-Q-(CR28AR29A)m2 (en el que Q representa

un enlace simple, fenileno sustituido o no sustituido, o cicloalquileno, m1 y m2 son los mismos o diferentes y cada uno representa un número entero de 0 a 4, con la condición de que m1 y m2 no sean 0 al mismo tiempo,

R28, R29, R28A y R29A son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido,

-OR30 [en el que R30

representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido,

-CONR31R32 (en el que R31 y R32 son los mismos o diferentes y cada uno representa

un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido)

-SO2NR33R34 en el queR33 y R34 son los mismos o diferentes y cada uno representa

un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido), o

-COR35 (en el que R35

representa

un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido)],

-NR36R37 [en el que R36 y R37 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno,

alquilo inferior sustituido o no sustituido,

-COR38 (en el que

R38

representa

un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alcoxi inferior sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido, amino, alquilamino inferior sustituido o no sustituido, di(alquilo inferior)amino sustituido o no sustituido o arilamino sustituido o sustituido) o

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-SO2R39 (en el que R39

representa alquilo inferior sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido o arilo no sustituido)], o -CO2R40 (en el que

R40

representa

un átomo de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido no sustituido) y cuando m1 o m2 es el número entero 2 o más alto, R28, R29, R28A y R29A pueden ser iguales o diferentes entre sí, y dos cualesquiera de R28, R29, R28A y R29A que estén unidos a los dos átomos de carbono adyacentes pueden combinarse formando un enlace), y R3 representa´ un átomo de hidrógeno o -C(=WA)R6A (en el que WA y R6A tienen los mismos significados que los de los anteriormente mencionados W y R6, respectivamente) y el compuesto (IA)

imagen2

{en el que R1A, R2A, R3A, R4A y R5A tienen los mismos significados que R1, R2, R3, R4 y R5 antes mencionados, respectivamente, con la condición de que cuando R2A y R3A son los mismos sean -CONHR8B (en el que R8B representa un alquilo inferior sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido), y

(i)

R4A es un átomo de hidrógeno o

(ii)

uno de R4A y RSA es alquilo inferior sustituido o no sustituido, el otro de R4A y RSA sólo representa cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido o alquinilo inferior sustituido o no sustituido [con tal que

(a)

cuando R1A, R2A y R3A son átomos de hidrógeno y uno de R4A y R5A es metilo,

el otro de R4A y R5A no sea ninguno de fenilo, 4-nitrofenilo, 4-aminofenilo, 4-bromofenilo, 3-nitrofenilo y 4-metoxi-3nitrofenilo,

(b)

cuando R1A y R2A son átomos de hidrógeno, R3A es acetilo, y

(i)

y uno de R4A y R5A es metilo,

R4A R5A

el otro de y no es ninguno de metilo, etilo, fenilo, 4-metoxifenilo, 2-naftilsulfonilmetilo, 4-bromofenilsulfonilmetilo, y

(ii)

y R4A es un átomo de hidrógeno, R5A no es ninguno de fenilo, 4-nitrofenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo 4-dimetilaminofenilo y piridilo,

(c)

cuando R1A es un átomo de hidrógeno, R2A y R3A son acetilo,

(i)

y uno de R4A y R5A es metilo, el otro de R4A y R5A no es ninguno de metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo, heptilo, fenilo, bencilo, acetilmetilo, tbutoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, 4-bromofenilsulfonilmetilo, 4-clorofenilsulfonilmetilo, 3,4-diclorofenilsulfonilmetilo, 3,4-diclorofenil-sulfoniletilo, 3,4-dimetilfenilsulfonilmetilo, fenilsulfonilmetilo, 4-metilfenil-sulfonilmetilo, 4-metilfenilsulfoniletilo, 4-(acetilamino)fenilsulfoniletilo, 4-bromofenilsulfoniletilo, 2-(4-metilfenil-sulfonil)-2-feniletilo, 2-(4-metilfeniltio)-2-feniletilo, 2-naftilsulfoniletilo, 2-naftilsulfonilmetilo, fenetilo, 3-benzoiloxifenilo, 2-oxo-2H-1benzopiran-3-ilo, 2-furilo, 5-nitro-2-furilo, 5-metil-2-furilo, 2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 3-acetoxifenilo, 3-nitrofenilo, 4nitrofenilo, 4-fluorofenilo, 3-acetilaminofenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-etilfenilo, 4-metilfenilo, 4-bromofenilo,

4-nonilfenilo, 4-fenilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, metilbenzoimidazol-2-ilamino)fenilo, 3-piridilo, acetilaminofenilsulfonilmetilo,

1,3-benzodioxol-5-ilo, 2-naftilo, 2-acetilam 4-(benzoimidazol-2-ilamino)fenilo, ino-4-acetil-1,3,4-tiadiazolin-5-ilo y 4-(14

(ii) y uno de R4A y R5A es fenilo,

el otro R4A y R5A no es ninguno de fenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-nitrofenilo, etoxicarbonilmetilo, isobutilo, s-butilo, n-butilo y acetilaminometillo,

(iii) y uno de R4A y R5A es 2-acetoxifenilo, el otro R4A y R5A no es 2-feniletilo,

(iv)

y R4A es un átomo de hidrógeno o 4-metoxifenilo, R5A no es 4-metoxifenilo,

(v)

y R4A es un átomo de hidrógeno, R5A no es ninguno de fenilo, 4-nitrofenilo, 4-clorofenilo, 4-dimetilaminofenilo y piridilo,

(vi)

y R4A y R5A se combinan representando -(CH2)m1-Q-(CH2)m2-(en el que m1, m2 y Q tienen los mismos significados antes mencionados, respectivamente), se excluye -(CH2)m1-Q-(CH2)m2-en el que Q es un enlace simple y la suma de m1 y m2 es 5,

(vii) y uno de R4A y R5A es 1,2,3-triacetoxipropilo, el otro de R4A y RSA no es 3,4-dihidro-3-oxo-2-quinoxalinilo, y

(viii) y uno de R4A y R5A es etilo, el otro de R4A y R5A no es etilo,

(d)

cuando R1A y R3A son átomos de hidrógeno, y

(i)

R2A y R3A son lo mismo, esto es, propionilo o benzoílo, o

(ii)

R2A es propionilo y R3A es acetilo, R5A

no es fenilo,

(e)

cuando R1A y R3A son átomos de hidrógeno,R2A es acetilo y uno de R4A y R5A es metilo, el otro de R4A y R5A no es fenilo ni 3,4-diclorofenilsulfoniletilo,

(f)

cuando R1A es fenilo, R2A y R3A son acetilo,

(i)

y uno de R4A y R5A es metilo, el otro de R4A y R5A no es ninguno de 4-acetoxi-6-metil-2-oxo-2H-piran-3-ilo o 2-oxo-2-H-1-benzopiran-3-ilo, y

(ii)

y R4A es fenilo, R5A no es fenilo,

(g)

cuando R1A es metilo, R2A y R3A son acetilo,

(i)

y R4A es un átomo de hidrógeno, R5A no es fenilo, (ii)y uno de R4A y R5A es metilo, el otro de R4A y R5A no es etoxicarboniletilo ni etoxicarbonilpropilo,

(h)

cuando R1A , R2A y R4A son metilo y R5A es piridilo, R3A no es –CORC (en el que RC representa metilo, clorometilo, metoxi, etoxicarbonilmetilo o etoxicarboniletenilo),

(j)

cuando uno de R1A y R2A es un átomo de hidrógeno, el otro de R1A y R2A es etilo, y

R3A es un átomo de hidrógeno o acetilo,

R4A y R5A no son metilo al mismo tiempo,

(k) cuando R1A es 4-clorofenilo,

R2A es un átomo de hidrógeno

y uno de R4A y R5A es metilo,

el otro de R4A y R5A no es (-metilbenzoimidazol-2-ilamino)fenilo y R3A no es acetilo,

(m) cuando R1A es fenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo o 4-metoxifenilo,

R2A es un átomo de hidrógeno y

R4A y R5A son metilo,

R3A no es acetilo, ni 4-clorofenoxiacetilo, ni 2-clorofenoxiacetilo, ni 3-metilfenoxiacetilo ni fenilaminocarbonilo,

(n)

cuando R2A y R3A son acetilo,

uno de R4A y R5A es metilo,

(i)

y el otro de R4A y R5A es 1H-benzotriazol-1-ilmetilo, R1A no es ciclohexilo, bencilo, fenilo, 2-metilfenilo ni 4-metoxifenilo,

(ii)

y el otro de R4A y R5A es -2-metilbenzoimidazol-1-ilmetil o 2-etilbenzoimidazol-1-ilmetilo, R1A no es ciclohexilo, ni fenilo ni 4-bromofenilo,

(o)

cuando R1A es un átomo de hidrógeno, R2A es acetilo y R4A y R5A son metilo, R3A no es benzoílo,

(p)cuando uno de R1A y R2A es un átomo de hidrógeno, el otro de R1A y R2A es metilo, y R4A y R5A son ambos metilo o ambos etilo,

R3A

no es acetilo, ni benzoílo, ni pivaloílo, ni 3-nitrobenzoílo, ni 2-fluorobenzoílo, ni 4-fluorobenzoílo, ni 2-trimetilbenzoílo ni 3-trifluorometilbenzoílo, y

(q) cuando R1A es metilo, R2A es metilaminocarbonilo, y R4A y R5A son ambos metilo o ambos etilo,

R3A

no es acetilo, ni benzoílo, ni pivaloílo, ni 2-fluorobenzoílo, ni 4-fluorobenzoílo, ni 2-trimetilbenzoílo ni 4trifluoroetilbenzoílo]}.

En los procedimientos de preparación descritos seguidamente, cuando el grupo definido cambia en las condiciones del procedimiento seguido, o el procedimiento es inapropiado para aplicarlo, el compuesto deseado se puede obtener usando la protección y desprotección de los grupos que se usan ordinariamente en la química de síntesis orgánica [por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1981)] y similares. Además, el orden de las etapas para introducir un sustituyente y similares se puede cambiar si es necesario.

El Compuesto (I) se puede preparar de acuerdo con las siguientes etapas de reacción.

El Compuesto (IA) también se puede preparar de manera similar a los procedimientos de preparación del Compuesto (I) que se muestran seguidamente.

Procedimiento de preparación 1

Entre el Compuesto (I), el Compuesto (Ia) en el que R2 es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, o cicloalquilo sustituido o no sustituido, o R1 y R2 están combinados formando un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido junto con el átomo de nitrógeno adyacente, y R3 es –C(=O)R6A, se puede obtener a partir del Compuesto (II) y el Compuesto (III) a través del Compuesto (IV) de acuerdo con procedimientos conocidos [por ejemplo, J. Heterocyclic Chem., v ol. 21, pág. 599 (1984) y similares]:

imagen2

(en la que R1, R4, R5, R6 y R6A tienen los mismos significados dados antes, respectivamente, X1 es un átomo de

5 cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y R2a representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, o cicloalquilo sustituido o no sustituido entre la definición del R2 antes definido, o R1 y R2a se combinan formando un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido junto con el átomo de nitrógeno adyacente).

Procedimiento de preparación 2

10 Entre el Compuesto (I), el Compuesto (Ib) en el que R2 y R3 son –C(=O)R6B (en el que R6B tiene el mismo significado que el R6 antes mencionado) se puede obtener a partir del Compuesto (IVa) entre el Compuesto (IV) preparado por el procedimiento de preparación 1 en el que R2a es un átomo de hidrógeno, y el Compuesto (Va) o el Compuesto (Vb) de acuerdo con procedimientos conocidos [por ejemplo, J. Bangladesh Chem. Soc,., vol. 5, pág.

imagen4

(en el que R1, R4, R5 y R6 tienen los mismos significados mencionados antes, respectivamente).

Procedimiento de preparación 3

Entre los Compuestos (Ia), el Compuesto (Ic) en el que R2 es un átomo de hidrógeno y R3 es C(=O)Rm se puede

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(en el que R1, R4, R5, R6A y R6B tienen los mismos significados mencionados antes, respectivamente). 5

10

15

20

25

30

35

El Compuesto (Ic) se puede obtener por tratamiento del Compuesto (Ib) en un disolvente inerte, por ejemplo N,Ndimetilformamida y similares, en presencia de una base apropiada tal como hidruro sódico y similares, a una temperatura entre 0 ºC y 80 ºC durante 10 minutos a 10 horas. La base preferiblemente se usa en una cantidad de 1 a 5 equivalentes respecto al Compuesto (Ib).

Alternativamente, el Compuesto (Ic) se puede obtener también por el procedimiento siguiente.

El Compuesto (Ic) se puede obtener por tratamiento del Compuesto (Ib) en un disolvente inerte, por ejemplo etanol acuoso o anhidro, acetonitrilo, cloroformo y similares, en presencia de una base apropiada tal como hidrazina monohidratada, hidróxido sódico acuoso y similares, a una temperatura de 0 ºC y 50 ºC durante 1 a 10 horas. Preferiblemente la base se usa en una cantidad de 2 a 10 equivalentes respecto al Compuesto (Ib).

El Compuesto (Ic) se puede obtener también por el siguiente procedimiento.

El Compuesto (Ic) se puede obtener por tratamiento del Compuesto (Ib) en un disolvente tal como metanol, tbutanol y similares, en presencia de un agente reductor tal como borohidruro sódico y similares y, si es necesario, en presencia de cloruro de cerio heptahidratado y similares, a una temperatura entre -10 ºC y 100 ºC durante 0,1 a 15 horas. Preferiblemente, el agente reductor se usa en una cantidad de 1 a 200 equivalentes respecto al Compuesto (Ib).

Procedimiento de preparación 4

Entre los Compuestos (I), el Compuesto (Ie) en el que R2 es –C(=O)R6 y R3 es –C(=O)R6A se puede obtener por la etapa siguiente a partir del Compuesto (Ic) obtenido por el Procedimiento de preparación 1 o 3.

imagen2

(en el que R1, R4, R5, R6 y R6A tienen los mismos significados mencionados antes, respectivamente, y X2 tiene el mismo significado que el antes mencionado X1).

El Compuesto (Ia) se puede obtener dejando que el Compuesto (Ic) reaccione con el Compuesto (VA) o el Compuesto (VB) en un disolvente inerte, por ejemplo acetona, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, diclorometano y similares, en presencia de una base apropiada tal como piridina, 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), hidruro sódico y similares a una temperatura entre 0 ºC y 120 ºC durante 2 a 12 horas. La base y el Compuesto (VA) o el Compuesto (VB) se usan preferiblemente en una cantidad de 1 a 3 equivalentes respecto al Compuesto (Ic).

Procedimiento de preparación 5

Entre los Compuestos (I), el Compuesto (If), en el que R2 es –SO2R14 y R3 es –C(=O)R6A, se puede obtener a partir del Compuesto (Ic) preparado por el Procedimiento de preparación 1 o 3 por el procedimiento descrito en, por ejemplo, Shin-Jikken-Kagaku-Koza (New Experiment Chemistry Lecture) vol. 14, pág. 1803 (Maruzen, 1978):

imagen2

(en el que R1, R4, R5, R6A y R14 tienen los mismos significados mencionados antes, respectivamente, y X3 tiene el mismo significado que el antes mencionado X1).

Procedimiento de preparación 6

10

15

20

25

30

35

Entre los Compuestos (I), el Compuesto (Ig) en el que R2 es –NR11R12 y R3 es –C(=O)R6A se puede obtener a partir del Compuesto (VII) preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Indian J. Chem., Section B, vol. 31(B), pág. 547 (1992), de acuerdo con los procedimientos descritos en, por ejemplo, Indian J. Chem. Section B, vol. 31B

imagen6

(en el que R1, R4, R5, R6A, R11 y R12 tienen los mismos significados mencionados antes, respectivamente).

Procedimiento de preparación 7

Entre los Compuestos (Ie), el Compuesto (Ie-b) en el que R1 es alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, o cicloalquilo sustituido o no sustituido, se puede obtener por la etapa siguiente a partir del Compuesto (Ie), en el que R1 es un átomo de hidrógeno, preparado por el Procedimiento de preparación 4:

imagen2

(en el que R4, R5, R6 y R6A tienen los mismos significados mencionados antes, respectivamente, X4 tiene el mismo significado mencionado antes para X1 y R1a representa alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, o cicloalquilo sustituido o no sustituido según se ha definido antes para R1).

El Compuesto (Ie-b) se puede obtener dejando que el Compuesto (Ie-a) reaccione con el Compuesto (VIII) en un disolvente inerte, por ejemplo N,N-dimetilformamida y similares, en presencia de una base apropiada tal como hidruro sódico, a una temperatura entre 0 ºC y la temperatura ambiente durante 1 a 24 horas. Preferiblemente la base y el Compuesto (VIII) se usan en cantidades de 2 a 3 equivalentes, respectivamente, respecto al Compuesto (Ie-a).

Procedimiento de preparación 8

Entre los Compuestos (I), el Compuesto (Ih) en el que R3 es un átomo de hidrógeno se puede obtener por el procedimiento descrito en, por ejemplo, Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, vol. 122, pág. 307 (1997) y Chem. Ber., vol. 123, Pág. 691 (1990) y similares, o los procedimientos similares a los procedimientos antes mencionados.

Procedimiento de preparación 9

Entre los Compuestos (I), el Compuesto (Ij) en el que R2 y/o R3 es –C(=O)R6 y/o –C(=S)R6A, respectivamente, se puede obtener por hidrocarbilación del Compuesto (Ik) en el que el correspondiente R2 y/o R3 es –C(=O)R6 y/o – C(=O)R6A, respectivamente, entre el Compuesto (Ia) y el Compuesto (Ih) obtenidos por los antes mencionados Procedimientos de preparación 1 a 7.

Por ejemplo, el Compuesto (Ij) se puede obtener por tratamiento del Compuesto (Ik) en un disolvente tal como tolueno y tetrahidrofurano, con un agente de tiocarbonilación apropiado tal como 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4difofetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson), pentasulfuro de fósforo y similares, a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente, durante 1 a 24 horas. El agente de tiocarbonilación preferiblemente se usa en una cantidad de 2 a 10 equivalentes respecto al Compuesto (Ik).

Procedimiento de preparación 10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Entre los Compuestos (I), el Compuesto (Im) en el que R3 es –C(=O)R6A y R1 y R2f están combinados formando un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido junto con el átomo de nitrógeno adyacente, se puede obtener por la etapa siguiente a partir del Compuesto (In) en el que R1 y R2a son átomos de hidrógeno entre el Compuesto (Ia) preparado por el Procedimiento de preparación 1, o a partir del Compuesto (In) en el que R1 es un átomo de hidrógeno entre el Compuesto (Ic) preparado por el Procedimiento de preparación 3:

imagen2

(en el que R4, R5 y R6A tienen los mismos significados mencionados antes, respectivamente, X5 tiene el mismo significado que el antes mencionado X1, R1b y R2b representan un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente, teniendo el mencionado grupo heterocíclico formado con el átomo de nitrógeno adyacente el mismo significado que el antes mencionado grupo heterocíclico (vii) formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente, y teniendo el sustituyente del grupo heterocíclico sustituido formado junto el átomo de nitrógeno adyacente el mismo significado que el antes mencionado sustituyente (xiii) del grupo heterocíclico).

El Compuesto (Ip) se puede obtener a partir del Compuesto (In) por los procedimientos descritos en, por ejemplo, Chem. Commun., vol. 8, pág. 873 (1998) y similares, o los procedimientos similares a los procedimientos antes mencionados.

El Compuesto (Im) se puede obtener dejando que el Compuesto (Ip) reaccione con el Compuesto (IX) en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano y similares, a una temperatura entre 0 ºC y 100 ºC durante 10 minutos a 24 horas. Prefreiblemente, el Compuesto (IX) se usa en una cantidad de 2 a 50 equivalentes respecto al Compuesto (Ip).

Alternativamente, el Compuesto (Im) se puede obtener también a partir del Compuesto (Ie-c) en el que R1 es un átomo de hidrógeno y R6 es un grupo alquilo sustituido con halógeno entre el Compuesto (Ie) preparado por el Procedimiento de preparación 4, por el procedimiento descrito en, por ejemplo, Synthesis-Stuttgart, vol. 5, pág. 420 (1991) o los procedimientos similares al procedimiento antes mencionado.

Además, el Compuesto (Im) se puede obtener también a partir del Compuesto (Ie-d) en el que R1 es un átomo de hidrógeno y R6 es un grupo alquilo sustituido con halógeno entre el Compuesto (Ie) por el procedimiento descrito en, por ejemplo, Shin-Jikken-Kagazu-Koza (New Experiment Chemistry Lecture) vol 14, pág. 1174 (Maruzen 1978) y similares, o procedimientos similares a loa procedimientos antes mencionados.

Además, entre los Compuestos (I), el Compuesto (Ij-a) en el que R3 es –C(=S)R4 y R1 y R2 están combinados formando un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido junto con el átomo de nitrógeno adyacente se puede obtener a partir del Compuesto (Im) de manera similar al Procedimiento de preparación 9 antes mencionado.

En el Compuesto (I), la conversión del grupo funcional contenido en R1, R2, R3, R4 o R5, puede realizarse también por las etapas antes mencionadas o también por los procedimientos conocidos [por ejemplo, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock (1989) y similares].

El Compuesto (I) que tiene el grupo funcional deseado en la posición deseada se puede obtener mediante una combinación apropiada de los procedimientos antes mencionados.

Los intermedios y los compuestos objetivo en los procedimientos de preparación mencionados se pueden purificar y aislar practicando un procedimiento de purificación usado comúnmente en química de síntesis orgánica tal como filtración, extracción, lavado, secado, concentración, recristalización, diversos procedimientos cromatográficos tales como cromatografía de líquidos de alta resolución, cromatografía en capa fina, cromatografía en gel de sílice, y similares. Los intermedios también pueden someterse a la siguiente reacción sin una purificación particular.

Algunos compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros de posición, isómeros geométricos, isómeros ópticos, tautómeros. Los isómeros geométricos, isómeros ópticos, tautómeros y mezclas de los mismos se pueden usar como agente antitumoral de la presente invención.

Para obtener una sal del Compuesto (IAi), (IA-vi), (IA-vii) o (IA-viii), cuando el mencionado compuesto se obtiene en forma de sal, se puede purificar tal como es. Cuando el mencionado compuesto se obtiene en forma libre, se puede disolver o poner en suspensión en un disolvente apropiado y añadirlo con un ácido o una base apropiada formando una sal y aislarlo luego.

Además, el Compuesto (IAi), (IA-vi), (IA-vii) o (IA-viii) o una sal de él farmacológicamente aceptable puede existir en forma de aductos con agua o diversos disolventes, que también se pueden usar como agente antitumoral de la presente invención.

En las Tablas siguientes se muestran ejemplos específicos de Compuestos (IAi), (IA-vi), (IA-vii) o (IA-viii)

Tabla 1

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Tabla 7

imagen8

Tabla 8 Tabla 11

imagen2

imagen2

Ejemplo nº.

Compuesto n.º R2 R4

1

1

-COCH3 -CH3 (Ejemplo de referencia)

5 * Ph: fenilo

Seguidamente se explicará la actividad farmacéutica de Compuestos (I) típicos mediante el ejemplo de ensayo siguiente.

Ejemplo 1 de ensayo: Actividad antiproliferativa en células de cáncer de colon humano HCT 116

10 Se pusieron células HCT 116 (ATC nº. CCL-247) en una placa de microtitulación de 96 pocillos (Nunc, 167008) a una densidad de 1 x 103 células/pocillo. La placa se incubó en una incubadora con 5 % de CO2 a 37 ºC durante 24 horas y luego se añadieron a la placa los compuestos de ensayo diluidos por etapas a 100 ml/pocillo en total, y se incubó la ‘placa seguidamente en una incubadora con 5 % de CO2 a 37 ºC durante 72 horas. Al medio de cultivo se dispensó la mezcla marcadora XTT (ácido 3’-[1-(fenilaminocarbonil)-3,4-tetrazolio]-bis(4-metoxi-6-nitro)benceno

15 sulfónico hidratado) (Rocha Diagnostics, 1465015) en porciones de 50 ml/pocillo, luego la placa se incubó en una incubadora con 5 % de CO2 a 37 ºC durante 1 hora y seguidamente se midió la absorbancia a 490 nm y 655 nm con un espectrofotómetro de microplacas (Bio-Rad, modelo 550). La actividad inhibidora frente a la proliferación celular se expresó como inhibición de la proliferación del 50 %, IG50.

Procedimiento de cálculo de IG50: El valor (diferencia de la absorbancia) se calculó restando la absorbancia a 655

20 nm de la absorbancia a 490 nm en cada pocillo. La diferencia de absorbancia obtenida de las células con un compuesto de ensayo se definió como el 100 % y se comparó con la diferencia de absorbancia obtenida de las células tratadas con la solución del compuesto a la concentración conocida, y así se calculó la concentración del compuesto del 50 % de inhibición de la proliferación celular para obtener IG50.

Los resultados de los compuestos típicos ensayados obtenidos en el Ejemplo 1 de ensayo se muestran en la Tabla 25 14. Los Compuestos 170 y 173 presentaron un valor de IG50 inferior a 10 µmol/l.

Tabla 14

Compuesto nº.

IG50 (µmol/l)

1*

1,0

7*

0,48

18*

0,62

99

0,063

* (compuestos de referencia)

30 Los Compuestos (IA-I), (IA-vi), (IA-vii) y (IA-viii), o una de sus sales farmacológicamente aceptable, se pueden administrar per se, pero generalmente se desea administrarlos en forma de varios preparados farmacéuticos. También los preparados farmacéuticos se usan para animales o seres humanos.

Los preparados farmacéuticos de acuerdo con la presente invención pueden comprender como ingrediente activo un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacológicamente aceptable, solo o como mezcla con 35 cualquier otro ingrediente eficaz para el tratamiento. Los preparados farmacéuticos se preparan mezclando el

ingrediente activo con uno o varios vehículos farmacéuticamente aceptables usando cualquier procedimiento bien conocido en el campo técnico de la ciencia farmacéutica.

En cuanto a las vías de administración, se prefiere escoger la vía más eficaz para el tratamiento, tal como la administración oral o la administración parenteral, por ejemplo, administración intravenosa y similares.

Entre los ejemplos de formulaciones figuran comprimidos, inyecciones y similares.

Entre los ejemplos de vehículo farmacéutico usado figuran lactosa, glucosa, hidroxipropilcelulosa, almidón, estearato magnésico, éster de sorbitán de ácido graso, éster de ácido glicérico, poli(alcohol de vinilo), agua destilada para inyección, solución salina fisiológica, propilenglicol, polietilenglicol etanol y similares. El preparado farmacéutico de acuerdo con la presente invención puede comprender varios otros aditivos tales como excipientes, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes, agentes de isotonicidad y emulsivos.

Los compuestos (IA-i), (IA-vi), (IA-vii) y (IA-viii), o una de sus sales farmacológicamente aceptable, generalmente se administran sistémicamente o localmente en forma de un preparado oral o parenteral cuando se usan para los fines antes mencionados. La dosis y la frecuencia de administración pueden variar dependiendo de la forma de administración, la edad y el peso corporal de un paciente, la naturaleza y gravedad de la afección a tratar y factores similares. Generalmente se pueden administrar oralmente o parenteralmente de 0,1 a 1.000 mg/kg, preferiblemente de 0,5 a 500 mg/kg por administración individual para un adulto, una vez al día o unas pocas veces al día, o se pueden administrar intravenosamente de forma continua durante 1 a 24 horas. Sin embargo, la dosis y la frecuencia de administración pueden variar dependiendo de los diversos factores antes mencionados y similares.

Mejor modo de la práctica de la invención

La presente invención se explicará detalladamente haciendo referencia a los siguientes ejemplos.

Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (RMN 1H) usados en los Ejemplos se midieron a 270 o 300 MHz y puede no haberse observado claramente siempre hidrógeno intercambiable dependiendo del compuesto y las condiciones experimentales. Para las descripciones de la multiplicidad de señales se usan las aplicadas generalmente, y el símbolo “a” representa una señal aparente ancha.

Ejemplo 1 (Compuesto 1) (Ejemplo de referencia)

Etapa 1: Se disolvieron en metanol (30 ml) acetofenona (4,00 g, 33,3 mmol) y tiosemicarbazida (3,15 g, 34,6 mmol). A la solución se añadió ácido clorhídrico (0,1 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua (30 ml) y se recogieron por filtración los cristales depositados. Los cristales depositados se lavaron con agua y diisopropil éter y luego se secaron, obteniéndose acetofenona=tiosemicarbazona (5,64 g, 88 %).

RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,30 (s, 3H), 7,37-7,40 (m, 3H), 7,91-7,94 (m, 3H), 8,27 (s a, 1H), 10,21 (s a, 1H).

Etapa 2: La acetofenona=tiosemicarbazona (300 mg, 0,889 mmol) obtenida antes se disolvió en anhídrido acético (1,0 ml, 11 mmol). Después de mantener la solución a reflujo por calentamiento, la solución se enfrió a temperatura ambiente con una agitación vigorosa. A la mezcla de reacción se añadió diisopropil éter (3 ml) y se recogieron por filtración los cristales depositados. Después de poner en suspensión en diisopropil éter los cristales depositados y haber agitado durante 3 horas, se recogieron por filtración los cristales y se secaron, obteniéndose el Compuesto 1 (195 mg, 72 %).

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,01 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 7,24-7,36 (s a, 5H), 11,63 (s a, 1H).

Ejemplo 7 (Compuesto 7) (Ejemplo de referencia)

Etapa 1: De manera similar a la de la Etapa 1 del Ejemplo 1, se obtuvo acetofenona=4-metiltiosemicarbazona (1,51 g, 77 %) a partir de 4-metiltiosemicarbazida 1,00 g, 9,51 mmol) y acetofenona (1,33 ml, 11,4 mmol).

Etapa 2: De manera similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 1, se obtuvo el Compuesto 7 (1,03 g, 47 %) a partir de acetofenona=4-metiltiosemicarbazona (1,00 g, 9,51 mmol) obtenida antes.

RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,21 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 7,28-7,36 (m, 5H).

Ejemplo 12 (Compuesto 15) (Ejemplo de referencia)

Se disolvió en N,N-dimetlformamida (10,0 ml) el Compuesto 7 (550 mg, 1,89 mmol) preparado en el Ejemplo 7. A la solución se añadió hidruro sódico al 60 % (0,23 g, 5,75 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro amónico y luego se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografñía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano 1/1), obteniéndose el Compuesto 15 (0,31 g, 66 %).

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,17 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,91 (d a, J = 5,0 Hz, 3H), 3,92 (s a, 1H), 7,25-7,47 (m, 5H).

Ejemplo 14 (Compuesto 17) (Ejemplo de referencia)

De manera similar a la del Ejemplo 12, se obtuvo el Compuesto 17 (580 mg, 71 %) a partir del Compuesto 19 (1,00 g, 3,13 mmol) obtenido en el Ejemplo 16 antes mencionado.

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm):1,13 t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,61 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,88 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 4,02 (d a, J = 6,3 Hz, 1H), 7,22-7,38 (m, 5H),

Ejemplo 15 (Compuesto 18) (Ejemplo de referencia)

Se disolvió en acetona (2,0 ml) el Compuesto 17 (100 mg, 0,38 mmol) preparado en el Ejemplo 14. A la solución se añadió cloruro de acetilo (0,15 ml, 2,11 mmol) y piridina (0,15 ml, 1,85 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se añadió acetato de etilo y 2 mol/l de hidróxido sódico acuoso y la mezcla se sometió a separación. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro, luego se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano = ½), obteniéndose el Compuesto 18 (0,07 g, 59 %). RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,12 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,65 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,45 n(s, 3H), 7,23-7,42 (m, 5H).

Ejemplo 16 (Compuesto 19) (Ejemplo de referencia)

A acetofenona-4-metiltiosemicarbazona (2,00 g, 9,66 mmol) preparada en la Etapa 1 del Ejemplo 7 se añadió anhídrido propiónico (8,67 ml, 67,6 mmol) y la mezcla se calentó y agitó a 100 ºC durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo e hidróxido soldico acuoso de 2 mol/l. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se sometió a separación. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro amónico y solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro, luego se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano = ½), obteniéndose el Compuesto 19 (1,39 g, 45 %).

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,12 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,54 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,66 (q, J = 7,5 Hz, 2), 3,45 (s, 3H), 7,21-7,42 (m, 5H).

Ejemplo 76 (Compuesto 79) (Ejemplo de referencia)

Etapa 1: A una solución de hidrazina monohidratada (1,00 ml, 20,6 mmol) en acetonitrilo (5,00 ml) se añadió isotiocianato de alilo (2,00 ml, 20,4 mmol) y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió dietil éter (50 ml) y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido recogido se secó, obteniéndose 4-alquiltiosemicarbazida (1,22 g, 46 %).

RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4,11 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,47 (s a, 2H), 5,03 d, J = 12,3 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 19,1 Hz, 1H), 5,86 (m, 1H), 7,88 (s a, 1H), 8,70 (s a, 1H)..

Etapa 2: De manera similar a la Etapa 1 del Ejemplo 1, se obtuvo acetofenona=4-aliltiosemicarbazona (1,74 g, 80 %) a partir de acetofenona (1,09 ml, 9,34 mmol) y 4-aliltiosemicarbazida (1,22 g, 9,31 mmol) preparada antes.

RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,31 (s, 3H), 4,25 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 5,10 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 5,91 (m, 1H), 7,37-7,42 (m, 3H), 7,91-7,94 (m, 2H), 8,61 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 10,3 (s a, 1H).

Etapa 3: La acetofenona=4-aliltiosemicarbazona (30 mg, 0,11 mmol) preparada antes se disolvió en cloroformo (0,5 ml) y a la solución se añadió cloruro de acetilo (0,17 ml, 2,32 mmol) y piridina (0,190 ml, 2,31 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 2 mol/l de hidróxido sódico acuoso y luego la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro amónico y solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro, luego se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano = ½), obteniéndose el Compuesto 79 (25 mg, 89 %).

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,26 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,47-4,53 (m, 2H), 5,24 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,91 (m, 1H), 7,20-7,45 (m, 5H).

FAB-EM (m/z): 318 (M+ +1).

Ejemplo 88 (Compuesto 95)

Etapa 1: Se disolvió en diclorometano (60 ml) hidrocloruro de 2-aminoacetofenona (6,10 g, 35,5 mmol) y se añadió a la solución trietilamina (7,56 g, 74,9 mmol). La solución se enfrió a 0 ºC y se añadió a ella cloruro de metanosulfonilo (2,84 ml, 36,5 mmol). La solución se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua y ácido clorhídrico de 1 ml/l y la mezcla se sometió a extracción con cloroformo. Después de haber secado la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro, se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se puso en suspensión en cloroformo (5 ml), se agitó la suspensión y luego se recogieron por filtración los cristales resultantes, obteniéndose 2(metilsulfonilamino)acetofenona (4,58 g, 57 %).

Etapa 2: De manera similar a la Etapa 1 del Ejemplo 1, se obtuvo 2-(metilsulfonilamilo)acetofenona= tiosemicarbazona (3,08 g, 51 %) a partir de 2-(metilsulfonilamino)acetofenona (4,58 g, 20,2 mmol) preparada antes y tiosemicarbazida (1,84 g, 20,2 mmol).

Etapa 3: De manera similar a la de la Etapa 3 del Ejemplo 76, se obtuvo el Compuesto 95 (1,81 g, 91 %) a partir de 2-(metilsulfonilamilo)acetofenona=tiosemicarbazona (1,31 g, 4,36 mmol) preparada antes, cloruro de pivaloíllo (2,10 g, 17,4 mmol) y piridina (1,38 g, 17,4 mmol).

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm):1,30 (s, 9H), 1,36 (s, 9H), 2,97 (s, 3H), 3,98 (dd, J = 5,3, 13,8 Hz, 1H), 4,64 (dd, J = 8,5, 13,8 Hz, 1H), 5,10 (dd a, J = 5,32, 8,5 Hz, 1H), 7,25-7,39 (m, 5H), 7,93 (s a, 1H).

AP-EM (m/z); 453 (M+1+1).

Ejemplo 90 (Compuesto 97)

Etapa 1: De manera similar a la de la Etapa 1 del Ejemplo 88, se obtuvo 2-(etilsulfonilamino)acetofenona (367 mg, 39 %) a partir de hidrocloruro de 2-aminoacetofenona (714 mg, 4,16 mmol), trietilamina (1,45 ml, 10,4 mmol) y cloruro de etanosulfonilo (0,434 ml, 4,58 mmol).

Etapa 2: De manera similar a la de la Etapa 1 del Ejemplo 1, se obtuvo 2-(etilsulfonilamino)acetofenona= tiosemicarbazona (327 mg, 43 %) a partir dfe 2-(etilsulfonilamino)acetofenona (367 mg, 1,61 mmol) preparada antes y tiosemicarbazida (147 mg, 1,61 mmol).

Etapa 3: De manera similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 1, se obtuvo el Compuesto 97 (39 mg, 25 %) a partir de 2-(etilsulfonilamino)acetofenona=tiosemicarbazona (99 mg, 0,330 mmol), cloruro de pivaloílo (162 µl, 1,32 mmol) y piridina (130 µl, 1,58 mmol).

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,26 (s, 9H), 1,28 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,29 (s, 9H), 3,09 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 5,1, 13,5 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 8,1, 13,5 Hz, 1H), 4,99 (dd a, J = 5,1, 8,1 Hz, 1H), 7,25-7,38 (s a, 5H), 7,93 (s a, 1H).

Ejemplo 92 (Compuesto 99)

Etapa 1: Etapa 1: Se disolvió matanosulfonamida (0,476 mg, 5,00 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y a la solución se añadió hidruro sódico al 60 % (0,275 g, 5,00 mmol) y la mezcla se agitó en baño de agua durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se añadió 3-cloropropiofenona (843 mg, 5,00 mmol). La mezcla se agitó en baño de agua durante una hora y luego a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro, luego se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 20/1)obteniéndose 3(metilsulfonilamino)propiofenona (240 mg, 21 %)

Etapa 2: De manera similar a la de la Etapa 1 del Ejemplo 1, se obtuvo 3-(metilsulfonilamino)propiofenona= tiosemicarbazona (219 mg, 45 %) a partir de 3-(metilsulfonilamino)propiofenona (388 mg, 1,71 mmol) preparada antes y tiosemicarbazida (156 mg, 1,71 mmol).

Etapa 3: De manera similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 1, se obtuvo el Compuesto 99 (218 mg, 86 %) a partir de 3-(metilsulfonilamino)propiofenona=tiosemicarbazona (200 mg, 0,696 mmol) obtenida antes, cloruro de pivaloílo (342 µl, 2,78 mmol) y piridina (219 µl, 2,78 mmol).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,30 (s, 9H), 1,34 (s, 9H), 2,56-2,65 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 3,21-3,44 (m, 2H), 3,58-3,70 (m, 1H), 4,45 (s a, 1H), 7,28-7,37 (m, 5H), 7,97 (s a, 1H).

AP-EM (m/z): 467 (M --1).

Ejemplo 93 (Compuesto 100)

De manera similar a la de la Etapa 3 del Ejemplo 76, se obtuvo un compuesto oleoso a partir de 2(metilsulfonilamino)propiofenona=tiosemicarbazona (173 mg, 0,604 mmol) preparada en la Etapa 2 del Ejemplo 92, cloruro de isobutilo (316 µl, 3,02 mmol) y piridina (292 µl, 3,62 mmol). El compuesto oleoso se disolvió en metanol (10 ml). A la solución se añadió carbonato potásico (1,00 g, 7,24 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y se concentró el filtrado. Luego se añadió al concentrado cloroformo, agua y ácido clorhídrico de 1 mol/l y la solución se sometió a extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (cloroformo/metano = 20/1), obteniéndose el Compuesto 100 (111 mg, 41 %).

RMN 1H (270 MHz,DMSO-d6) δ (ppm): 0,99-1,07 (m, 12H), 2,55-2,66 (m, 2H), 2,80-3,00 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 3,053,17 (m, 1H), 3,24-3,38 (m, 2H), 7,15 (t a, J = 5,9 Hz, 1H), 7,24-7,39 (m, 5H), 11,6 (s a, 1H).

Ejemplo 95 (Compuesto 102) (Ejemplo de referencia)

De manera similar a la de la Etapa 3 del Ejemplo 76, se obtuvo el Compuesto 102 (64,6 mg, 39 %) a partir de 2(metilsulfonilamino)acetofenona=tiosemicarbazona (100 mg, 0,333 mmol) preparada en la Etapa 2 del Ejemplo 88, cloruro de isobutirilo (140 µl, 1,33 mmol) y piridina (108 µl, 1,33 mmol).

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,17 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 3,05 (s, 3H), 3,10-3,30 (m, 3H), 4,01 (dd, J = 4,8, 14,2 Hz, 1H), 4,74 (dd, J = 7,8, 14,2 Hz, 1H), 5,37 (s a, 1H), 7,26-7,e40 (m, 5H).

Ejemplo 96 (Compuesto 103)

El Compuesto 102 (40,0 mg, 0,0805 mmol) preparado en el Ejemplo 95 se disolvió en metanol (10 ml). A la solución se añadió carbonato potásico (1,00 g, 7,24 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 1 hora. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado. Luego se añadió al residuo cloroformo, ácido clorhídrico de 1 mol/l y agua, y la mezcla se sometió a extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografia preparativa en capa fina (cloroformo/metanol = 20/1), obteniéndose el Compuesto 103 (24,2 mg, 84 %).

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,13 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,98 (dd, J = 5,0, 13,9 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 8,2, 13 Hz, 1H), 5,35 (dd a, J = 5,0, 8,2 Hz, 1H), 7,26-7,40 (m, 5H), 8,02 (s a, 1H).

Ejemplo 111 (Compuesto 118) (Ejemplo de referencia)

De manera similar a la de la Etapa 3 del Ejemplo 76, se obtuvo el Compuesto 118 (302 mg, 26 %) a partir de 2(metilsulfonilamino)acetofenona=tiosemicarbazona (1,00 g, 3,49 mmol), preparada en la Etapa 2 del Ejemplo 88, anhídrido acético (659 µl, 6,98 mmol) y piridina (565 µl, 6,98 mmol).

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,29 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 4,04 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 7,30-7,41 (m, 5H).

AP-EM (m/z): 329 (M++1).

Ejemplo 112 (Compuesto 119)

El Compuesto 118 (10,6 mg, 0,0323 mmol) preparado en el Ejemplo 111 se disolvió en tetrahidrofurano (80 ml). A la solución se añadió dimetilaminopiridina (7,9 mg, 0,0646 mmol) y piridina (7,8 µl, 0,0969 mmol) y la mezcla se enfrió a 0 ºC. A la solución se añadió cloruro de pivaloílo (20 µl, 0,162 mmol) y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 5 minutos y a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua y ácido clorhídrico de 1 mol/l y se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía preparativa en capa fina (cloroformo/metanol = 12/1), obteniéndose el Compuesto 119 (5,3 mg, 40 %).

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,27 (s,9H), 2,32 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,98 (dd, J = 5,2, 14,0 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 8,1, 13,9 Hz, 1H), 5,40 (m, 1H), 7,29-7,40 (, 5H), 8,11 (s a, 1H).

Ejemplo 133 (Compuesto 140)

El Compuesto 118 (50 mg, 0,15 mmol) preparado en el Ejemplo 111 se disolvió en diclorometano (2 ml). A esta solución se añadió piridina (0,031 ml, 0,38 mmol) y cloruro de hexanoílo (0,053 ml, 0,38 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A la mezcla de reacción se añadió más piridina (0,012 ml, 0,15 mmol) y cloruro de hexanoílo (0,021 ml, 0,15 mmol) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico y luego se secó sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente por evaporación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía preparativa en capa fina (cloroformo/metanol = 15/1), obteniéndose el Compuesto 140 (52 mg, 80 %).

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,90 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,22-1,41 (m, 4H), 1,64 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,32 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,98 (dd, J = 5,4, 13,9 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 8,1, 13,9 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 5,4, 8,1 Hz, 1H), 7,20-7,44 (m, 5H), 8,02 (s, 1H).

AP-EM (m/z): 427 (M++1).

Ejemplo 160 (Compuestos 168 y 169)

Etapa 1: Se disolvió hidrocloruro de 2-aminoacetofenona (4,56 g, 26,6 mmol) en diclorometano (250 ml). A la solución se añadió trietilamina (9,30 ml, 66,7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0 ºC, se añadió a la misma cloruro de clorometanosulfonilo (pureza del 90 %, 3,60 ml, 36,3 mmol) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico de 2 mol/l y la mezcla se sometió a extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico y luego se secó sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente por evaporación a presión reducida. Al residuo se añadió dietil éter y los cristales depositados se recogieron por filtración y se secaron, obteniéndose 2-(clorometilsulfonilamino)acetofenona (5,00 g, 76 %).

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4,67 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 7,67 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,01 (s a, 1H).

AP-EM (m/z): 247 (M+).

Etapa 2: Se disolvieron en metanol (60 ml) la 2-(clorometilsulfonilamino)acetofenona (1,00 g, 4,05 mmol) preparada antes e hidrocloruro de tiosemicarbazida (1,03 g, 8,07 mmol). A la solución se añadió ácido clorhídrico concentrado (1,00 ml) y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción y al residuo se añadió acetato sódico y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, luego se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo es purificó por cromatografia en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano = 1/1 y 2/1), obteniéndose 2-(clorometilsulfonilamino)-acetofenona =tiosemicarbazona (0,51 g, 40 %).

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4,178 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 7,37-7,42 (m, 3H), 7,52-7,56 (m, 2H), 8,13 (s a, 1H), 8,48 (a, 2H), 8,85 (s a, 1H).

AP-EM (m/z): 319 (M+).

Etapa 3: Se disolvió en cloroformo (250 ml) la 2-(clorometilsulfonilamino)acetofenona=tiosemicarbazona (7,48 g, 23,4 mmol) preparada antes. A la solución se añadió piridina (11,4 ml, 141 mmol) y cloruro de pivaloílo (8,70 ml, 70,6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió anhídrido acético (4,40 ml, 46,6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico de 2 mol/l y la mezcla se sometió a extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, luego se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó el disolvente presión reducida. El residuo es purificó por cromatografia en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano = 1/1 y 2/1), obteniéndose el Compuesto 168 (3,56 g, 25 %) y el Compuesto 169 (1,77 g, 14 %).

Compuesto 168

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,16 (s, 9H), 2,23 (s, 3H), 4,00 (dd, J = 11,3, 8,0 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,28-7,39 (m, 5H), 8,10 (s a, 1H), 11,2 (s a, 1H).

AP-EM (m/z): 446 (M+). Compuesto 169

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,01(s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,95 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,25-7,39 (m, 5H), 8,08 (s a, 1H), 116 (s a, 1H).

AP-EM (m/z): 404 (M+).

Ejemplo 161 (Compuestos 170 y 171)

Etapa 1: Se disolvió hidrocloruro de 2-aminoacetofenona (1,00 g, 5,85 mol) en diclorometano (50 ml). A la solución se añadió trietilamina (2,50 ml, 17,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0 ºC, se añadió a la misma cloruro de cloroetanosulfonilo (0,92 ml, 8,80 mmol) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico de 2 mol/l y la mezcla se sometió a extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico y luego se secó sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente por evaporación a presión reducida. Al residuo se añadió un disolvente mezcla de acetato de etilo y n-hexano para cristalización, obteniéndose 2-(vinilsulfonilamino)acetofenona (0,42 g, 32 %).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4,54 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 5,42 (s a, 1H), 5,94 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,53 (dd a, J = 16,2, 9,9 Hz, 1H); 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 7,65 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 5,1 Hz, 1H).

AP-EM (m/z): 225 (M+).

Etapa 2: Se disolvieron en metanol (20 ml) la 2-(vinillsulfonilamino)acetofenona (0,32 g, 1,42 mmol) preparada antes e hidrocloruro de tiosemicarbazida (0,27 g, 2,13 mmol). A la solución se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 gotas) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción. Al residuo se añadió acetato sódico y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se sometió a separación. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo es purificó por cromatografia en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano = 1/1), obteniéndose 2-(vinilsulfonilamino)acetofenona=tiosemicarbazona (0,25 g, 58 %).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4,10 (s, 2H), 5,97 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 16,8, 9,9 Hz, 1H), 7,24-7,27 (m, 2H), 7,52-7,53 (m, 3H), 7,81 (s a, 1H), 8,70 (m, 1H).

AP-EM (m/z): 297 (M+).

Etapa 3: Se disolvió en acetona (10 ml) la 2-(vinilsulfonilamino)acetofenona=tiosemicarbazona (0,25 g, 0,83 mmol) obtenida antes. A la solución se añadió piridina (0,34 ml, 4,17 mmol) y cloruro de pivaloílo (0,31 ml, 2,50 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió anhídrido acético (0,16 ml,1,66 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se concentró la mezcla de reacción y al residuo se añadió ácido clorhídrico de 2 mol/l y la mezcla se sometió a separación. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, luego se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo es purificó por cromatografia en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano = 1/1), obteniéndose el Compuesto 170 (0,18 g, 52 %) y el Compuesto 171 (0,10 g, 26 %).

Compuesto 170

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,27 (s, 9H), 2,31 (s, 3H), 3,87 (dd, J = 13,4, 5,0 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 13,4, 7,9 Hz, 1H), 5,57 (s a, 1H), 5,92 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,49 (dd a, J = 16,5, 9,9 Hz, 1H); 7,277,34 (m,5H), 8,22 (s a, 1H).

AP-EM (m/z): 424 (M+). Compuesto 171

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,29 (s, 9H), 1,33 (s, 9H), 3,5 (dd, J = 13,5,4,8 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 13,5, 8,1 Hz, 1H), 5,29 (s a, 1H), 5,93 (d a, J = 9,9 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,53 (dd a, J = 16,4, 9,6 Hz, 1H); 7,277,34 (m, 5H), 8,06 (s a, 1H).

AP-EM (m/z): 466 (M+).

Ejemplo 162 (Compuesto 172)

Se disolvió en acetontrilo (3 ml) el Compuesto 170 (0,05 g, 0,11 mmol) preparado en la Etapa 3 del Ejemplo 161. A la solución se añadió morfolina (0,10 ml) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1), obteniéndose el Compuesto 172 (0,04 g, 77 %).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,27 (s, 9H), 2,33 (s,3H), 2,42-2,45 (m, 4H), 2,78 (dquint, J= 16,5, 6,0 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,65-3,68 (m, 4H), 4,04 (dd, J = 14,1, 4,8 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 14,1, 7,5 Hz, 1H), 5,73 (s a, 1H), 7,30-7,38 (m, 5H), 8,05 (s a, 1H).

AP-EM (m/z): 511 (M+).

Ejemplo 163 (Compuesto 173)

De manera similar a la del Ejemplo 162, se obtuvo el Compuesto 173 (0,03 g, 66 %) a partir del Compuesto 170 (0,05 g, 0,11 mmol) preparado en la Etapa 3 del Ejemplo 161 y etilamina acuosa al 70 % (0,10 ml).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,10 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,27 (s, 9H), 2,65 (quint, J = 7,2 Hz, 2H), 3,05-3,09 (m, 2H), 3,18-3,20 (m, 2H), 4,00 (d, J = 13,5, 1H), 4,55 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 7,30-7,37 (m, 5H), 8,07 (s a, 1H).

AP-EM (m/z): 470 (M++1).

Ejemplo 164 (compuesto 174)

De manera similar a la del Ejemplo 162, se obtuvo el Compuesto 174 (0,03 g, 67 %) a partir del Compuesto 170 (0,05 g, 0,11 mmol) preparado en la Etapa 3 del Ejemplo 161 y solución 2 mol/l de dimetilamina en metanol (0,10 ml).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,26 (s, 9H), 2,24 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,71-2,81 (m, 2H), 3,12-3,19 (m, 2H), 4,00 (d, J = 13,5, 1H), 4,56 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 6,00 (s a, 1H), 7,31-7,36 (m, 5H), 8,06 (s a, 1H).

AP-EM (m/z): 469 (M+).

Ejemplo 165 (Compuesto 175)

De manera similar a la del Ejemplo 162, se obtuvo el Compuesto 175 (0,03 g, 52 %) a partir del Compuesto 170 (0,05 g, 0,11 mmol) preparado en la Etapa 3 del Ejemplo 161 y 2-aminoetanol (0.10 ml).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,26 (s, 9H), 2,35 (s, 3H), 2,65-2,78 (m, 2H), 3,08-3,30 (m, 4H), 3,64 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,98 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,26-7,38 (m, 5H), 8,25 (s a, 1H).

AP-EM (m/z): 485 (M+).

Ejemplo 166 (Compuesto 176)

De manera similar a la del Ejemplo 162, se obtuvo el Compuesto 176 (0,01 g, 26 %) a partir del Compuesto 171 (0,05 g, 0,11 mmol) preparado en la Etapa 3 del Ejemplo 161 y etilamina acuosa al 70 % (0.10 ml).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,18 (s, 9H), 1,28 (s, 9H), 1,34 (s, 9H), 2,63 (quint, J = 7,0 Hz, 2H), 2,73 (q a, J = 6,3 Hz, 1H), 2,84 (q a, J = 6,2 Hz, 1H), 3,18 (t a,J = 6,6 Hz, 2H), 4,02 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,85 (s a, 1H), 7,27-7,35 (m, 5H), 8,02 (s a, 1H).

AP-EM (m/z): 512 (M++1).

Ejemplo 167 (Compuesto 177)

De manera similar a la del Ejemplo 162, se obtuvo el Compuesto 177 (0,02 g, 39 %) a partir del Compuesto 171 (0,05 g, 0,11 mmol) preparado en la Etapa 3 del Ejemplo 161 y solución de 2 mol/l de dimetilamina en metanol (0,10 ml).

MN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,28 (s, 9H), 1,34 (s, 9H), 2,25 (s,6H), 2,73 (q a, J = 6,3 Hz,12H), 2,84 (q a, J = 6,2 Hz,2H), 3,18 (t a, J = 6,6 Hz, 2H), 4,02 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,85 (s a, 1H), 7,27-7,35 (m, 5H), 8,02 (s a, 1H).

AP-EM (m/z): 512 (M++1).

Ejemplo 170 (Compuesto 180) (Ejemplo de referencia)

Se disolvieron en metanol (800 ml) el Compuesto 100 (304 mg, 0,0690 mmol) preparado en el Ejemplo 93 y cloruro de cerio heptahidratado (257 mg, 0,690 mmol). A la solución se añadió gradualmente borohidruro sódico (522 mg, 13,8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Al residuo se añadió ácido clorhídrico de 1 mol/l (100 ml) y la mezcla se sometió a extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/acetona/acetato de etilo = 9/1/1/1) obteniéndose el Compuesto 180 (217 mg, 85 %).

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 2,68 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 4,18 (s a, 2H), 4,51 (s a, 1H), 7,30 (m, 5H).

AP-EM (m/z): 371 (M++1).

Ejemplo 171 (Compuesto 181)

De manera similar a la del Ejemplo 15, se obtuvo el Compuesto 181 (87,3 mg, 71 %) a partir del Compuesto 180 (100 mg, 0,270 mmol) preparado en el Ejemplo 170, piridina (65,4 µl, 0,810 mmol) y cloruro de pivaloílo (83,4 µl, 0,676 mmol).

AP-EM (m/z): 455 (M++1).

Ejemplo 175 (Compuesto 185)

De manera similar a la de la Etapa 3 del Ejemplo 92, se obtuvo el Compuesto 185 (16,7 g, 85 %) a partir de 3(metil-sulfonilamino)acetofenona=tiosemicarbazona (14,4 g, 47,9 mmol), cloruro de propionilo (16,7 ml, 192 mmol) y piridina (18,6 ml, 230 mmol)

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,12 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,63 (m,3H), 2,96 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 4,55 (s a, 1H), 7,20-7,35 (m, 5H), 8,01 (s a, 1H).

Ejemplo 176 (Compuesto 186) (Compuesto de referencia)

De manera similar a la del Ejemplo 170, se obtuvo el Compuesto 186 (11,7 g, 81 %) a partir del Compuesto 185 (16,7 g, 40,5 mmol) preparado en el Ejemplo 175, cloruro de cerio heptahidratado (15,1 g, 40,5 mol) y borohidruro sódico (12,8 g, 338 mmol).

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,13 (t, J = 8,7 Hz, 3H), 2,61-2,71 (m,3H), 2,97 (s, 3H), 3,27-3,47 (m, 2H), 3,603,67 (m, 1H), 4,21 (s a, 2H), 4,65 (s a, 1H), 7,26-7,36 (m, 5H).

Ejemplo 177 (Compuesto 187)

De manera similar a la del Ejemplo 15, se obtuvo el Compuesto 187 (90,3 mg, 76 %) a partir del Compuesto 186 (96,0 mg, 0,269 mmol) preparado en el Ejemplo 176, piridina (65,4 µl, 0,810 mmol) y cloruro de pivaloílo (83,4 µl, 0,676 mmol).

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,13 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 1,28 (s, 9H), 2,66 (m,3H), 2,97 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 4,58 (s a, 1H), 7,32 (m, 5H), 8,08 (s a, 1H)..

AP-EM (m/z): 441 (M++1).

Ejemplo 190 (Comprimdos)

De acuerdo con el procedimiento convencional se obtienen comprimidos que tienen la composición siguiente

Compuesto 1

5 mg

Lactosa

60 mg

Almidón de patata

30 mg

Poli(alcohol vinílico)

2 mg

Estearato magnésico

1 mg

Colorante de alquitrán

indicios

Aplicabilidad industrial

La presente invención proporciona un derivado de tiadiazolina o una de sus sales farmacológicamente aceptable que es útil para el tratamiento terapéutico de un tumor maligno humano, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de pulmón, tumor de cerebro, cáncer de laringe, cáncer hematológico, tumor urinario o genital, incluidos cáncer de vejiga y cáncer de próstata, cáncer renal, carcinoma de piel, carcinoma hepático, cáncer pancreático, o cáncer de útero. Además, la presente invención proporciona un agente antitumoral que comprende un derivado de tiadiazolina o una de sus sales farmacológicamente aceptable como ingrediente activo

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de fórmula

   imagen1

   en la que R1A es -H, R2A es –CO(CH2)4CH3 y R4A es –CH2NHSO2CH3;

   o un compuesto de fórmula

   imagen1

   en la que R1A es –H, R4A es –CH2NHSO2CH3 y R5A es –fenilo; R1A es –H, R4A es –CH2NHSO2CH2CH3 y R5A es –fenilo; R1A es –H, R4A es –(CH2)2NHSO2CH3 y R5A es –fenilo;

   o un compuesto de fórmula

   imagen1

   15 enlaque R1A es –H, R4A es –(CH2)2NHSO2CH3 y R5A es –fenilo; o R1A es –H, R4A es –CH2NHSO2CH3 y R5A es –fenilo;

   o un compuesto de fórmula

   imagen1

   20 en la que R2A es –COC(CH3)3, R3A es –CONCH3 y R4A es –CH2NHSO2CH3; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2CH2Cl; R2A es –COCH3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2CH2Cl;

   25 R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2CH=CH2; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2CH=CH2; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es

   imagen1

   R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2N(CH3)2; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NH(CH2)2OH

   5 R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2N(CH3)2; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH(CH3)2 y R4A es –(CH2)2NHSO2CH3; R2A es –COCH2CH3, R3A es –COCH2CH3 y R4A es –(CH2)2NHSO2CH3; o R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH2CH3 y R4A es –(CH2)2NHSO2CH3

   10 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula

   imagen1

   en la que

   15 R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2CH3; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2CH2Cl; R2A es –COCH3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2CH2Cl; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2CH=CH2; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2CH=CH2;

   20 R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es

   imagen1

   R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2N(CH3)2; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NH(CH2)2OH

   25 R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2N(CH3)2; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH(CH3)2 y R4A es –(CH2)2NHSO2CH3; R2A es –COCH2CH3, R3A es –COCH2CH3 y R4A es –(CH2)2NHSO2CH3; o R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH2CH3 y R4A es –(CH2)2NHSO2CH3;

   30 o una de sus sales farmacológicamente aceptable.
3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 de fórmula

   imagen1

   en la que R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH3 y R4A es –CH2NHSO2CH=CH2;

   5 R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2CH=CH2; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –CONCH3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3; R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3: o R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH(CH3)2 y R4A es –(CH2)2NHSO2CH3;

   o una de sus sales farmacológicamente aceptable.

   10 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 de fórmula

   imagen1

   en la que R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3,

   o una de sus sales farmacológicamente aceptable.
4. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 de fórmula

   imagen1

   en la que R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COCH(CH3)2 y R4A es –(CH2)2NHSO2CH3,

   o una de sus sales farmacológicamente aceptable.
5. 6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula

   imagen1

   en la que R2A es –COC(CH3)3, R3A es –COC(CH3)3 y R4A es –CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3,,

   o una de sus sales farmacológicamente aceptable.

   5 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como medicamento.

6. 8.

   Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como medicamento antitumoral.

7. 9.

   Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en el tratamiento de un tumor maligno humano.

   10 10. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el tumor maligno humano es cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de cerebro, cáncer de laringe, cáncer hematológico, tumor urinario o genital incluidos cáncer de vejiga y cáncer de prostáta, cáncer renal, carcinoma de piel, carcinoma hepático, cáncer pancreático o cáncer uterino.
8. 11. Uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un 15 medicamento para el tratamiento de un tumor maligno humano.
9. 12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el tumor maligno humano es cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de cerebro, cáncer de laringe, cáncer hematológico, tumor urinario o genital incluidos cáncer de vejiga y cáncer de próstata, cáncer renal, carcinoma de piel, carcinoma hepático, cáncer pancreático o cáncer uterino.

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