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WO2000063215A2 - Derives d'indazole, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Publication number
WO2000063215A2
WO2000063215A2 PCT/FR2000/000923 FR0000923W WO0063215A2 WO 2000063215 A2 WO2000063215 A2 WO 2000063215A2 FR 0000923 W FR0000923 W FR 0000923W WO 0063215 A2 WO0063215 A2 WO 0063215A2
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WO
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formula
compound
methyl
azabicyclo
oct
Prior art date
Application number
PCT/FR2000/000923
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WO2000063215A3 (fr
Inventor
Lydia Zard
Serge Perard
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
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Filing date
Publication date
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Publication of WO2000063215A2 publication Critical patent/WO2000063215A2/fr
Publication of WO2000063215A3 publication Critical patent/WO2000063215A3/fr

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the subject of the present invention is indazole derivatives, their preparation and their therapeutic application, more particularly as antagonists of the 5-HT 3 /5-HT 4 receptors.
  • the first subject of the present invention is a compound of general formula (I):
  • Ri represents a hydrogen atom, a halogen, a C ⁇ - 4 alkoxy, methyl, hydroxy or amino group
  • R 2 represents - (CH 2 ) 2 -OH or -CH 2 -C (0) OH when R 3 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a hydrogen atom when R 3 represents- (CH 2 ) 2 -OH or -CH 2 -C (0) OH
  • R 2 and R 3 are linked to f below :
  • X represents an oxygen atom, a group -NH- or -N (C ⁇ -alkyl) -, and A is a gr
  • Y represents a nitrogen atom or a methylene group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a C ⁇ _ 4 alkyl group, or a benzyl
  • n is equal to 0 or 1
  • m is equal to 0 or 1.
  • Another subject of the invention is represented by the compounds of formula (II) _
  • R 5 and R ⁇ r identical or different, represent a hydrogen atom, a C ⁇ _ 4 alkyl group, a phenyl or a benzyl.
  • the preferred compounds according to the invention are the compounds of formula (I) for which A represents a group of formula C, more particularly those for which A represents a group of formula C and X represents an oxygen atom.
  • the compounds of formula (I) in which R 2 represents - (CH 2 ) 2 -OH or -CH 2 -C (0) OH, more particularly -CH 2 -C (0) OH, when R 3 represents a hydrogen atom are preferred.
  • - C ⁇ _4 alkyl represents a carbon chain which can have from 1 to 4 carbon atoms, such as for example a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert-butyl,
  • alkyl or alkoxy represents respectively an alkyl or alkoxy with a linear or branched carbon chain
  • - halogen represents an iodine, bromine, chlorine or fluorine atom.
  • the compounds of general formula (I) or (II) may contain one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of general formula (I) can be in the form of free base or of addition salts with acids, which also form part of the invention.
  • These salts include those with mineral or organic acids which allow proper separation or crystallization of the compounds of formula (I), such as picric acid, oxalic acid or an optically active acid, by example a tartaric acid, a dibenzoyltartaric acid, a mandelic acid or a camphosulfonic acid, and those which form physiologically acceptable salts, such as the hydrochloride, the hydrobromide, the citrate, the sulfate, the hydrogen sulfate, the dihydrogen phosphate, the maleate, fumarate, pamoate, 2-naphthalenesulfonate, paratoluenesulfonate.
  • the other salts are part of the present invention.
  • These salts can be prepared, according to methods known to a person skilled in the art, for example, by reaction of the compound of formula (I) in base form with the acid in an appropriate solvent, such as an alcoholic solution or a organic solvent, then separation of the medium which contains it by evaporation of the solvent or by filtration.
  • the compounds of general formula (I) can also be in the form of N-oxide derivatives which form part of the present invention. These derivatives are obtained by oxidation reaction of the compound of formula (I) according to methods known to those skilled in the art.
  • a second subject of the present invention is processes for preparing the compounds of formula (I).
  • the compounds of the invention can be prepared by biotransformation of the compounds of formula (III)
  • the compounds of formula (I) or (II) can be prepared by biotransformation of the compounds of formula (III) in vi tro by incubation with hepatocytes in primary culture according to methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (I) in which R 2 represents -CH 2 -C (0) 0H when R 3 represents a hydrogen atom can be prepared by microbiological oxidation according to methods known to those skilled in the art , for example, by enzymatic oxidation in the presence of cytochrome P450 of filamentous fungi.
  • Mouse and rat hepatocytes were prepared according to the procedure after dissociation with collagenase.
  • Human hepatocytes were prepared from biopsies obtained by the Biochemistry Laboratory of the Paul Brousse Hospital in Villejuif in agreement with the ethics committee of the Hospital.
  • the cryopreserved dog and monkey hepatocytes were obtained from Bioientdic (Liverbeads) (Rennes, France).
  • the pellet is resuspended in 10 volumes of Tris buffer and incubated at 37 ° C for 10 min with shaking.
  • the suspension is then diluted to 20 volumes using Tris buffer and centrifuged under the same conditions as above.
  • the pellet obtained is resuspended in 5 volumes of Tris buffer and then distributed into aliquots of 5 ml which are frozen at -80 ° C.
  • the membrane suspension (100 ⁇ l, 1 mg of proteins) is incubated at 25 ° C for 25 min in the presence of 0.5 nM of [ 3 H] - (S) -zacopride (specific activity: 75-85 Ci / mmol, Amersham, Little Chalfont, United Kingdom) in a final volume of 500 ⁇ l of Tris-NaCl buffer, in the absence or in the presence of the compound to be tested.
  • the filters are precut before drying in the oven (120 ° C, 5 min).
  • the radioactivity retained on the filters is measured by liquid scintigraphy. Nonspecific binding is determined in the presence of 10 ⁇ M of MDL 72222 (ligand described in the article NM Barnes et al. referenced above).
  • the percentage of inhibition of the specific binding of [ 3 H] - (S) -zacopride is determined, then the concentration of the compound inhibiting 50 ′ of the specific binding of [3H] - (S) -zacopride (CI 50 ).
  • the IC50 values of the compounds of the invention are between 0.5 nM and 3 ⁇ M.
  • the compounds of the invention were studied as to their antagonistic effects with respect to the 5-HT 3 receptors of the smooth muscle of the descending colon isolated from guinea pigs, according to the method described by Grossman et al. in Br. J. Pharmacol. (1989) 97,451.
  • Serotonin (0.1-100 ⁇ M), after blocking of receptors of 5-HT ⁇ and 5-HT 2 types (Methysergide 0.1 ⁇ M) and desensitization of 5-HT 4 receptors (5-methoxytryptamine 10 ⁇ M) causes a contraction , dependent on the concentration, of the smooth muscle part of the descending guinea-pig colon, by stimulation of the 5-HT 3 receptors. Contractions are recorded in isometry.
  • the antagonistic effect of a compound on the 5-HT 3 serotonergic receptors is quantified by measuring the displacement of a control effect-concentration curve of serotonin (successive increasing concentrations not accumulated), at concentrations between 1 nM and 0 , 1 ⁇ M, with an incubation of 30 min.
  • the compounds of the invention have also been studied as regards their affinity with respect to 5-HT 4 receptors in the guinea pig striatum, according to the method described by Grossman et al., In Br. J. Pharmacol. , 109, 618-624 (1993).
  • Guinea pigs (Hartley, Charles River) weighing 300 to 400 g are euthanized and their brains removed.
  • the striata are excised and frozen at -80 ° C.
  • the IC 50 values of the compounds of the invention are between 1 nM and 2 ⁇ M.
  • the compounds of the invention were studied as to their agonist or antagonist effects with respect to the 5-HT 4 receptors in the rat esophagus according to the method described by Baxter et al., In Naunyn Schmied Arch. Pharmacol. (1991), 343, 439.
  • a contraction of the tissue is induced by the addition of 0.5 ⁇ M of carbachol, we wait for the contraction to stabilize (15 min), then the preparation is exposed to the compound to be studied, in increasing cumulative concentration of 0.1 nM to 1 ⁇ M.
  • Compounds that induce relaxation are characterized as 5-HT 4 agonists.
  • the preparation is exposed to serotonin in increasing cumulative concentrations, from 0.1 nM up to a concentration inducing maximum relaxation, and the relaxation curve due to serotonin, in the presence of the compound to be studied, is then compared to a control curve established in the absence of said compound. If its presence induces a shift of the curve to the right, the compound studied is characterized as a 5-HT 4 antagonist.
  • the pK b of the compounds according to the invention are between 5 and 10.
  • the compounds of the invention of formula (I) are particularly useful for the treatment and / or prevention of functional intestinal disorders such as intestinal motor and secretory disorders, disorders of intestinal secretion, irritable colon, viscerosensitivity, intestinal pain, diarrhea, but also esophageal reflux; cystic fibrosis of the pancreas, carcinoid syndrome; megacolon urinary or intestinal incontinence.
  • functional intestinal disorders such as intestinal motor and secretory disorders, disorders of intestinal secretion, irritable colon, viscerosensitivity, intestinal pain, diarrhea, but also esophageal reflux; cystic fibrosis of the pancreas, carcinoid syndrome; megacolon urinary or intestinal incontinence.
  • the compounds of the invention due to their affinity for 5-HT 3 receptors can also be used for the treatment and / or prevention of nausea and vomiting, for example consecutive to treatment antitumor or administration of an anesthetic; esophageal spasm; central nervous system disorders such as schizophrenia, mania, anxiety and depression; cognitive impairment such as senile dementia such as Alzheimer's or dementia related to age, memory and attention deficits, cerebrovascular impairments, Parkinson's disease; psychoses; dyskinesia, pain, migraines and headaches; alcohol or drug dependence or withdrawal disorders; gastrointestinal function disorders such as dyspepsia, peptic ulcer, heartburn, flatulence; disorders of the cardiovascular system and respiratory disorders.
  • central nervous system disorders such as schizophrenia, mania, anxiety and depression
  • cognitive impairment such as senile dementia such as Alzheimer's or dementia related to age, memory and attention deficits, cerebrovascular impairments, Parkinson's disease
  • psychoses dyskinesia, pain, migraines and headaches
  • alcohol or drug dependence or withdrawal disorders gastrointestinal function
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound according to the invention.
  • compositions contain an effective dose of a compound according to the invention or of a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide or hydrate thereof, and one or more suitable pharmaceutical excipients.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration
  • the active principle of formula (I) above, its salt or hydrate can be administered in unit administration form, in mixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of disorders or above diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intranasal forms of administration.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, ointments or lotions.
  • the dose of active principle can vary between 0.1 mg and 50 mg per kg of body weight per day. Although these dosages are examples of an average situation, there may be special cases where higher or lower dosages are appropriate, such dosages also belong to the invention. According to usual practice, the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the method of administration, the weight and the response of said patient.
  • Each unit dose may contain from 0.1 to 1000 mg, preferably from 0.1 to 500 mg, of active ingredient in combination with one or more pharmaceutical excipients. This unit dose can be administered 1 to 5 times a day so as to administer a daily dosage of 0.5 to 5000 mg, preferably 0.5 to 2500 mg.
  • the main active ingredient when preparing a solid composition in the form of tablets, the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical excipient, such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical excipient such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose, a cellulose derivative, or other materials.
  • the tablets can be produced by different techniques, direct compression, dry granulation, wet granulation or hot melting.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and by pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
  • the present invention according to another of its aspects, also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration of a compound according to the invention or one of its salts, N-oxides or hydrates.

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Abstract

Dans la formule (I): R1 représente un atome d'hydrogène, un halogène , un groupe C1-4 alcoxyle, méthyle, hydroxy ou amino, R2 représente -(CH2)2-OH ou -CH2-C(O)OH lorsque R3 représente un atome d'hydrogène ou R2 représente un atome d'hydrogène lorsque R3 représente -(CH2)2-OH ou -CH2-C(O)OH, ou R2 et R3 sont liés pour former un des cycles représentés par (a) et (b), X représente un atome d'oxygène, un groupe -NH- ou -N(C1-4alkyle)-, et A est un groupe de formule (B) ou (C). Application en thérapeutique.

Description

DÉRIVES D'INDAZOLE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN
THÉRAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet des dérivés d'indazole, leur préparation et leur application en thérapeutique, plus particulièrement en tant qu'antagonistes des récepteurs 5- HT3/ 5-HT4.
En conséquence la présente invention a pour premier objet un composé de formule générale (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle : Ri représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe Cι-4 alcoxy, méthyle, hydroxy ou amino, R2 représente -(CH2)2-OH ou -CH2-C(0)OH lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, ou R2 représente un atome d'hydrogène lorsque R3 représente- (CH2) 2-OH ou -CH2-C(0)OH, ou R2 et R3 sont liés pour f ci-dessous :
Figure imgf000003_0002
X représente un atome d'oxygène , un groupe -NH- ou -N (Cχ- alkyle)-, et A est un gr
Figure imgf000003_0003
B C dans lesquelles:
Y représente un atome d'azote ou un groupe méthylène, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe Cι_4 alkyle, ou un benzyle, n est égal à 0 ou 1, et m est égal à 0 ou 1. Un autre objet de l'invention est représenté par les composés de formule (II) _
Figure imgf000004_0001
dans laquelle : A, X, m, n et Ri sont tels que définis précédemment et
R5 et Rβr identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe Cι_4 alkyle, un phényle ou un benzyle.
Les composés préférés selon l'invention sont les composés de formule (I) pour lesquels A représente un groupe de formule C, plus particulièrement ceux pour lesquels A représente un groupe de formule C et X représente un atome d'oxygène. Parmi ces derniers, les composés pour lesquels m=0 et n=0 sont préférés et plus particulièrement ceux pour lesquels R4 représente un groupe Cι_ alkyle un méthyle. Parmi ceux-ci les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente -(CH2)2-OH ou -CH2-C(0)OH, plus particulièrement -CH2-C(0)OH, lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, sont préférés.
On peut citer plus particulièrement les composés préférés suivants :
- 8-hydroxy-7, 8-dihydropyrazolo [1, 5, 4-de] [1, 4] benzoxazine-2- carboxylate de endo-8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yle ;
- 7-hydroxy-l- (2-hydroxyéthyl) indazole-3-carboxylate de endo- 8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yle ;
- acide 3- (endo-8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl-oxy- carbonyl) -7-hydroxyindazole-l-acétique ;
- 7- (2-hydroxy-l-éthyloxy) indazole-3-carboxylate de endo-8- méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yle ; - 7-carboxyméthoxyindazole-3-carboxylate de endo-8-méthyl-8- azabicyclo [3.2.1] oct-3-yle ;et
- 7, 8-dihydropyrazolo [1, 5, 4-de] [1, 4 ] benzoxazine-2-carboxylate de endo-8 -méthyl-N-oxyde-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yle . Dans la présente demande :
- Cι_4 alkyle représente une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 à 4 atomes de carbone, telle que par exemple un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou tert- butyle,
- le terme alkyle ou alcoxy représente respectivement un alkyle ou alcoxy à chaîne carbonée linéaire ou ramifiée, et
- halogène représente un atome d'iode, brome, chlore ou fluor .
Les composés de formule générale (I) ou (II) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme d' énantiomères ou de diastéréoisomères . Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides, qui font également partie de l'invention. Ces sels, selon la présente invention, comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le citrate, le sulfate, 1 'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le pamoate, le 2-naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate. Mêmes si les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés, les autres sels font partis de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, par réaction du composé de formule (I) sous forme de base avec l'acide dans un solvant approprié, tel qu'une solution alcoolique ou un solvant organique, puis séparation du milieu qui le contient par évaporation du solvant ou par filtration. Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter également sous forme de dérivés N-oxydes qui font partie de la présente invention. Ces dérivés sont obtenus par réaction d'oxydation du composé de formule (I) selon des méthodes connues de l'homme du métier.
La présente invention a pour second objet des procédés de préparation des composés de formule (I).
Ainsi, ces composés peuvent être préparés par des procédés, illustrés dans les schémas qui suivent, dont les conditions opératoires sont classiques pour l'homme du métier.
Les composés de l'invention peuvent être préparés par biotransformation des composés de formule (III)
Figure imgf000007_0001
dans laquelle Ri, R3, Rβ, A et X sont tels que définis pour le composé de formule (I) ou (II) . Plus particulièrement, les composés de formule (I) sont préparés par biotransformation des composés de formule (III) dans laquelle R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène.
Ainsi, les composés de formule (I) ou (II) peuvent être préparés par biotransformation des composés de formule (III) in vi tro par incubation avec des hépatocytes en culture primaire selon des méthodes connues de l'homme du métier.
Alternativement, les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente -CH2-C(0)0H lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par une oxydation microbiologique selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, par oxydation enzymatique en présence de cytochrome P450 de champignons filamenteux.
Les composés de formule (III) sont décrits dans la demande de brevet PCT/FR98/02221.
Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques appropriées pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les spectres de masse, RMN et/ou microanalyses confirment les structures. EXEMPLE 1 :
1.1 Préparation des hépatocytes
Les hépatocytes de souris et de rat ont été préparés selon la procédure après dissociation à la collagénase. Les hépatocytes humains ont été préparés à partir de biopsies obtenues par le Laboratoire de Biochimie de l'Hôpital Paul Brousse à Villejuif en accord avec le comité d'éthique de l'Hôpital. Les hépatocytes de chien et de singe cryoconservés ont été obtenus auprès de Bioprédic (Liverbeads) (Rennes, France) .
1.1 Préparation des composés selon l'invention Le chlorhydrate de 7 , 8-dihydropyrazolo [1, 5, 4- de] [1, 4]benzoxazine-2-carboxylate de endo-8-méthyl-8- azabicyclo [3.2.1] oct-3-yle est mis à incuber avec les hépatocytes de l'espèce choisie à une concentration de 20μM. Après 24 h d'incubation, les composés de formule (I) ou (II) ont été isolés par HPLC (colonne Kromasil C8 5μ, éluant : acétate d'ammonium 15mM, pH4/ acétonitrile) à partir du surnageant extra-cellulaires et identifiés par LC/ESI-MS (Electrospray, HP/MSD, Hewlett Packard) et par LC/ESI-MS/MS (Quattro I, VG) . (voir tableaux)
EXEMPLE 2
240 mg de chlorhydrate de 7, 8-dihydropyrazolo [1, 5, 4- de] [1, 4] benzoxazine-2-carboxylate de endo-8-méthyl-8- azabicyclo [3.2.1] oct-3-yle sont mis à incuber en présence d'une souche de champignons filamenteux Cunninghamella echinula ta NRRL 3655 pendant un mois à 27°C, sous agitation orbitalaire. La biomasse est alors éliminée par filtration, et le filtrat évaporé partiellement est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse contenant le 7- (carboxyméthoxy) -lH-indazole-3-carboxylate de
8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yle est évaporée à sec puis lavée avec un mélange dichlorométhane/méthanol . L'insoluble est essoré et le filtrat concentré est purifié par chromatographie sur gel de silice (solvant d'élution : dichlorométhane 80%/méthanol 20%) . Les fractions contenant 7- (carboxyméthoxy) -lH-indazole-3-carboxylate de 8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yle sont repurifiées par HPLC préparative (Kromasil C8, 5μ) pour donner 15 mg 7- (carboxyméthoxy) -lH-indazole-3-carboxylate de endo- 8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yle MS (API, ES+) : m/z 360 (M + 1); 301; 124 Composition élémentaire : m/z = 360.1536 (cale. 360.1524) pour CιsH2ιN30 RMN λR (en ppm) :7.7 (d, IH) ; 7.2 (t, IH) ; 6.8 (d, IH) ; 5.3
(m, IH) ; 4.55 (s, 2H) ; 2.5 (s, 3H) ; 2-2,5 (m, 8H) .
RMN 13C(en ppm) : 68.6 (t) ; 70 (d) ; 107 (d) ; 114.3 (d) ; 125.6
(d) ; 137 (s); 147 (s); 166 (s); 178 (s) .
EXEMPLE 3
En appliquant les méthodes décrites selon l'exemple 1 ou 2, d'autres composés selon l'invention peuvent être synthétisés.
Les tableaux qui suivent illustrent les composés obtenus selon l'exemple 1 ou 2.
Tableau 1
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0003
Dans la colonne A "C " indique que le composé C est sous forme endo.
Tableau 2
Figure imgf000010_0002
(II) n° Ri R5 Re R4 X m n MS(API, ES+) (M+l)
6 H H H CH3 0 0 0 344 Les composés de formule (I) selon l'invention, ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique.
Ils ont en particulier été testés quant à leurs effets inhibiteurs de la liaison du [3H] - ( S) -zacopride avec les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT3 du cortex de rat, selon la méthode décrite par N.M. Barnes et Coll., dans J. Pharm . Pharmacol . , 40, 548-551 (1988). Des rats mâles Sprague-Dawley (OFA, Iffa credo) de 200 à 250 g sont euthanasiés et leur cerveau est prélevé. On dissèque le cortex et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron® (position 7,20 s) dans 20 volumes de tampon Tris 25 mM (pH = 7,4, 22°C) . On centrifuge l'homogénat pendant 10 min à 45000xg (dans une centrifugeuse SORVALL munie d'un rotor
SS34), puis le culot est remis en suspension dans 10 volumes de tampon Tris et incubé à 37°C pendant 10 min sous agitation. On dilue ensuite la suspension à 20 volumes à l'aide de tampon Tris et on centrifuge dans les mêmes conditions que précédemment. Le culot obtenu est remis en suspension dans 5 volumes de tampon Tris puis réparti en fractions aliquotes de 5 ml qui sont congelées à -80°C. Le jour de l'expérience, la préparation est décongelée à 4°C puis diluée 1,2 fois à l'aide du tampon d'incubation Tris-NaCl (Tris 25 mM, NaCl 150 mM, pH = 7,4 , 22°C) .
La suspension membranaire (100 μl, 1 mg de protéines) est incubée à 25°C pendant 25 min en présence de 0,5 nM de [3H]- (S) -zacopride (activité spécifique : 75-85 Ci/mmole, Amersham, Little Chalfont, Royaume-Uni) dans un volume final de 500 μl de tampon Tris-NaCl, en l'absence ou en présence du composé à tester.
On arrête l'incubation par filtration en utilisant des filtres Whatman GF/B® préalablement traités avec de la polyéthylènimine (0,1 %) . Chaque tube réactionnel est prédilué avec 4 ml de tampon Tris-NaCl puis rincé 3 fois avec 4,5 ml de tampon Tris-NaCl.
Les filtres sont prédécoupés avant séchage dans l'étuve (120°C, 5 min) . La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée par scintigraphie liquide. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 10 μM de MDL 72222 (ligand décrit dans l'article N. M. Barnes et coll. ci-dessus référencé) .
Pour chaque concentration de composé étudié, on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]- (S) -zacopride, puis la concentration du composé inhibant 50 ' de la liaison spécifique du [3H] - (S) -zacopride (CI50) . Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 0,5 nM et 3 μM.
Les composés de l'invention ont été étudiés quant à leurs effets antagonistes vis-à-vis des récepteurs 5-HT3 du muscle lisse de côlon descendant isolé de cobaye, selon la méthode décrite par Grossman et coll. dans Br. J. Pharmacol . (1989) 97 451.
La sérotonine (0,1-100 μM) , après blocage des récepteurs de types 5-HTι et 5-HT2 (Méthysergide 0,1 μM) et désensibilisation des récepteurs 5-HT4 (5-méthoxytryptamine 10 μM) provoque une contraction, dépendante de la concentration, de la partie musculaire lisse du côlon descendant de cobaye, par stimulation des récepteurs 5-HT3. Les contractions sont enregistrées en isométrie. L'effet antagoniste d'un composé sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT3 est quantifié par la mesure du déplacement d'une courbe effet-concentration témoin de sérotonine (concentrations successives croissantes non cumulées), à des concentrations comprises entre 1 nM et 0,1 μM, avec une incubation de 30 min.
Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leur affinité vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans le striatum de cobaye, selon la méthode décrite par Grossman et coll., dans Br . J. Pharmacol . , 109, 618-624 (1993). On euthanasie des cobayes (Hartley, Charles River) de 300 à 400 g et on prélève leur cerveau. On excise les striata et on les congèle à -80°C. Le jour de l'expérience, on décongèle le tissu à +4°C dans 33 volumes de tampon Hépès-NaOH 50mM (pH = 7,4 à 20°C) et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron®. On centrifuge l'homogénat pendant 10 min à 48000xg, on récupère le culot, on le remet en suspension et on le centrifuge de nouveau dans les mêmes conditions. On suspend le culot final dans du tampon Hépès-NaOH (30 mg de tissu frais/ml) . Cette suspension membranaire est utilisée telle quelle. On incube 100 μl de la suspension membranaire à 0°C pendant 120 min, en présence de 0,1 nM de [3H]GR113808 (activité spécifique : 80-85 Ci/mmole) , dans un volume final de 1 ml de tampon Hépès-NaOH (50 mM, pH = 7,4), en l'absence ou en présence du composé à tester. On arrête l'incubation par filtration sur filtres Whatman GF/B®, préalablement traités avec de la polyéthylèneimine 0,1 %, on rince chaque tube par 4 ml de tampon à 0°C et on filtre de nouveau. On mesure la radioactivité retenue sur les filtres, par scintigraphie liquide. On détermine la liaison non spécifique en présence de sérotonine 30 μM. La liaison spécifique représente 90% de la radioactivité totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié, on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]GR113808, puis la concentration du composé testé qui inhibe 50% de la liaison spécifique (CI50) •
Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 1 nM et 2μM.
Enfin, les composés de l'invention ont été étudiés quant à leurs effets agonistes ou antagonistes vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans l'œsophage de rat selon la méthode décrite par Baxter et coll., dans Naunyn Schmied Arch . Pharmacol . (1991), 343, 439.
On utilise des rats mâles Sprague Dawley pesant de 300 à 450 g. On prélève rapidement un fragment d'environ 1,5 cm de la partie terminale de l'œsophage, on élimine la couche musculaire, on ouvre longitudinalement la tunique muqueuse musculaire interne, on la monte dans une cuve à organe isolé contenant une solution de Krebs-Henseleit à 32°C oxygénée par un courant carbogène (95% 02 et 5% C02) , et on la connecte à un transducteur isométrique sous une tension basale de 0,5 g.
On induit une contraction du tissu par l'addition de 0,5 μM de carbachol, on attend que la contraction se stabilise (15 min) , puis on expose la préparation au composé à étudier, en concentration cumulées croissantes de 0,1 nM à 1 μM. Les composés qui induisent une relaxation sont caractérisés comme des agonistes 5-HT4. Pour les composés qui n'induisent pas de relaxation, la préparation est exposée à la sérotonine en concentrations cumulées croissantes, de 0,1 nM jusqu'à une concentration induisant une relaxation maximale, et la courbe de relaxation due à la sérotonine, en présence du composé à étudier, est alors comparée à une courbe témoin établie en l'absence du dit composé. Si sa présence induit un déplacement de la courbe vers la droite, le composé étudié est caractérisé comme un antagoniste 5-HT4.
Les pKb des composés selon l'invention se situent entre 5 et 10.
Ils peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments destinés à agir en tant qu'antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5-HT3 et 5-HT .
Ainsi, les composés de l'invention de formule (I) , sont particulièrement utiles pour le traitement et/ou la prévention des troubles fonctionnels intestinaux tels que les troubles moteurs et sécrétoires intestinaux, les troubles de la sécrétion intestinale, du côlon irritable, de la viscérosensibilité, des douleurs intestinales, diarrhée, mais également du reflux œsophagien; de la fibrose kystique du pancréas, du syndrome carcinoïde ; de l'incontinence urinaire ou intestinale du mégacôlon.
D'autre part, les composés de l'invention, de part leur affinité vis à vis des récepteurs 5-HT3 peuvent encore être utilisés en vue du traitement et/ou de la prévention des nausées et vomissements, par exemple consécutifs à un traitement antitumoral ou à l'administration d'un anesthésique ; du spasme œsophagien ; des troubles du système nerveux central tels que la schizophrénie, la manie, l'anxiété et la dépression ; des troubles de la cognition tels que la démence sénile du type de la maladie d'Alzheimer ou démences liées à l'âge, les déficits de mémoire et d'attention, les déficiences cérébrales vasculaires, la maladie de Parkinson ; les psychoses ; la dyskinésie, les douleurs, migraines et maux de tête ; des troubles de la dépendance ou du sevrage de l'alcool ou de drogues ; des troubles de la fonction gastrointestinale tels que dyspepsie, ulcère peptique, aigreurs d'estomac, flatulences ; des troubles du système cardio- vasculaire et des troubles respiratoires.
L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter ou prévenir une pathologie où l'inhibition d'un antagoniste 5-HT3 ou 5-HT4 apporte un bénéfice thérapeutique.
L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, un composé selon l'invention.
Ainsi, ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel, N-oxyde ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiques convenables.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous- cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus son sel ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale ou vaginale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.
Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 mg et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 0,1 à 500 mg, de principe actif en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 0,5 à 2500 mg.
Par exemple, lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide ou fusion à chaud. Selon un deuxième exemple, on obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures .
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylène glycol ou le butylène glycol .
La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention ou un de ses sels, N-oxydes ou hydrates.

Claims

Revendications
1. Composé de formule (I)
dans laquelle :
Figure imgf000018_0001
Ri représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe Cι_ 4 alcoxyle, méthyle, hydroxy ou amino,
R2 représente -(CH2)2-OH ou -CH2-C(0)0H lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, ou R2 représente un atome d'hydrogène lorsque R3 représente- (CH2) 2-0H ou -CH2-C(0)0H, ou R2 et R3 sont liés pour former un des cycles représentés ci-dessous :
Figure imgf000018_0002
X représente un atome d'oxygène , un groupe -NH- ou -N (Cι_ alkyle ) - , et
A est un groupe de formule B ou C
Figure imgf000018_0003
B C dans lesquelles:
Y représente un atome d'azote ou un groupe méthylène,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe Cι_4 alkyle, ou un benzyle, n est égal à 0 ou 1, et m est égal à 0 ou 1, et éventuellement sous forme de N-oxydes et/ou sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables d'une de ces formes.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que A représente un groupe de formule C.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 2 caractérisé en ce que X représente un atome d'oxygène, m= 0, n=0.
4. Composé de formule (I) selon la revendication 3 caractérisé en ce que R4 représente un méthyle.
5. Composé de fo
dans laquelle :
Figure imgf000019_0001
X, m, n et Ri, R4 sont tels que définis dans la revendication 1 et, R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe Cι_4 alkyle, un phényle ou un benzyle et éventuellement sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère, y compris de mélange racémique ainsi que les sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables d'une de ces formes.
6. Composé de formule (I) caractérisé en ce qu'il consiste en le :
- 8-hydroxy-7, 8-dihydropyrazolo [1, 5, 4-de] [1, 4] benzoxazine-2- carboxylate de endo-8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yle ; - 7-hydroxy-l- (2-hydroxyéthyl) indazole-3-carboxylate de endo- 8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yle ;
- acide 3- (endo-8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl-oxy- carbonyl) -7-hydroxyindazole-l-acétique ;
- 7- (2-hydroxy-l-éthyloxy) indazole-3-carboxylate de endo-8- méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yle ;
- 7-carboxyméthoxyindazole-3-carboxylate de endo-8-méthyl-8- azabicyclo [3.2.1] oct-3-yle ; ou
- 7 , 8-dihydropyrazolo [1,5, 4-de] [1, 4] benzoxazine-2-carboxylate de endo-8-méthyl-N-oxyde-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yle .
7. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6 par biotransformation d'un composé de formule (III)
Figure imgf000020_0001
dans laquelle A, X, Ri, R5 et Rβ sont tels que définis dans la revendication 1 ou 5.
8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 6 en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter ou prévenir une pathologie où l'inhibition d'un antagoniste 5-HT3 ou 5-HT apporte un bénéfice thérapeutique.
10. Utilisation selon la revendication 9 caractérisée en ce que la pathologie consiste en les troubles fonctionnels intestinaux, les troubles de la sécrétion intestinale, du côlon irritable, de la viscérosensibilité ; les douleurs intestinales, diarrhée, le reflux œsophagien, la fibrose kystique du pancréas, le syndrome carcinoïde, l'incontinence urinaire ou intestinale du mégacôlon.
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