+

WO1997000868A1 - Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant Download PDF

Info

Publication number
WO1997000868A1
WO1997000868A1 PCT/FR1996/000941 FR9600941W WO9700868A1 WO 1997000868 A1 WO1997000868 A1 WO 1997000868A1 FR 9600941 W FR9600941 W FR 9600941W WO 9700868 A1 WO9700868 A1 WO 9700868A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
group
alkyl
formula
compound
Prior art date
Application number
PCT/FR1996/000941
Other languages
English (en)
Inventor
Danielle Gully
Pierre Roger
Camille Georges Wermuth
Original Assignee
Sanofi
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to JP9503616A priority Critical patent/JP3067807B2/ja
Priority to NZ312157A priority patent/NZ312157A/en
Priority to IL12229396A priority patent/IL122293A0/xx
Priority to RU98100764A priority patent/RU2146253C1/ru
Priority to SK1711-97A priority patent/SK171197A3/sk
Priority to EP96922946A priority patent/EP0833822A1/fr
Priority to AU63627/96A priority patent/AU710300B2/en
Priority to US08/945,098 priority patent/US5880135A/en
Priority to EE9700333A priority patent/EE9700333A/xx
Priority to BR9609420A priority patent/BR9609420A/pt
Application filed by Sanofi filed Critical Sanofi
Publication of WO1997000868A1 publication Critical patent/WO1997000868A1/fr
Priority to IS4635A priority patent/IS4635A/is
Priority to NO975987A priority patent/NO975987L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Definitions

  • the subject of the present invention is novel branched amino derivatives of thiazole and a process for their preparation. These new derivatives are generally provided with CRF antagonist activity (corticotropin releasing factor) and can therefore constitute active principles of pharmaceutical compositions.
  • CRF antagonist activity corticotropin releasing factor
  • corticotropic hormone releasing factor is a peptide whose sequence of 41 amino acids has been characterized by VALE W. et al. in 1981 (Science, 1981, 213, 1394-1397).
  • CRF is the main endogenous factor involved in the regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (release of the adrenocorticotropic hormone: ACTH) and its pathologies, as well as in the resulting depressive syndromes.
  • CRF also causes the secretion of ⁇ -endorphin, ⁇ -lipotropin and corticosterone.
  • CRF is therefore the physiological regulator of the secretion of the adrenocorticotropic hormone (ACTH) and more generally of peptides derived from proopiomelanocortin (POMC). Although localized in the hypothalamus, CRF is also widely distributed in the central nervous system (limbic zone) in which it plays the role of neurotransmitter and / or neuromodulator, independently of its effects on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis .
  • ACTH adrenocorticotropic hormone
  • POMC proopiomelanocortin
  • CRF central administration of CRF causes various anxiety-inducing effects such as behavior modification in general: for example neophobia, reduction in sexual receptivity, reduction in food consumption and slow sleep in rats.
  • the intracerebroventricular injection of CRF also increases the excitation of the noradrenergic neurons of the locus coeruleus which is often associated in animals with a state of anxiety.
  • central or peripheral administration of CRF induces changes in gastric emptying, intestinal transit, faecal excretion, acid secretion, as well as blood pressure effects.
  • CRF-dependent neurons the dysfunction of CRF-dependent neurons is even suggested in severe pathologies such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea and amyotrophic lateral sclerosis (De Souza, EB, Hospital Practice, 1988,23,59) .
  • the central administration of CRF in many animal species produces behavioral effects similar to those obtained in humans in stressful situations.
  • ah-CRF The intracerebroventricular injection of the reference peptide antagonist, ah-CRF prevents the effects obtained either by the administration of exogenous CRF, or by the use of stressors (ether, stress, noise, electric shock , ethanolic withdrawal, surgery) capable by themselves induce an increase in the endogenous CRF level.
  • Patent application EP 462 264 describes derivatives of 2-aminothiazole, including the tertiary amine in position 2, comprises two substituents each having at least one heteroatom including an amine derivative.
  • These compounds are PAF-acether antagonists and find their applications in the treatment of: asthma, certain allergic or inflammatory conditions, cardiovascular diseases, hypertension and various renal pathologies or even as contraceptive agents.
  • Application GB 2022 285 describes compounds having an activity regulating the immune response and having anti-inflammatory properties. They are derivatives of thiazole substituted in position 2 by secondary amino groups.
  • 2-acylaminothiazole Certain heterocyclic derivatives of 2-acylaminothiazole have been described in patent application EP 432 040. These compounds are antagonists of cholecystokinin and gastrin. 2-amino-4,5-diphenylthiazole derivatives having anti-inflammatory properties are also known (patent application JP-01 75 475). Also known are derivatives of 2-amino-4- (4-hydroxyphenyl) thiazole useful as synthesis intermediates for the preparation of derivatives of 2,2-diarylchromenothiazole (patent application EP 205 069). 2- (N-methyl-N- derivatives) benzylamino) thiazole are also described in J. Chem. Soc. Perkin, Trans 1, 1984, 2, 147-153 and in J. Chem. Soc. Perkin, Trans 1, 1983, 2, 341-347.
  • Patent application EP 283 390 described among other thiazole derivatives, 2- (N-alkyl-N-pyridylalkylamino) thiazole derivatives of formula:
  • R 1 and R 2 which may be identical or different, each independently represent a halogen atom; hydroxyalkyl radical in C j -C 5 alkyl; C1-C5 alkyl; a C7-C 10; C1-C5 alkoxy; trifluoromethyl; a nitro; a nitrile; a group -SR in which R represents hydrogen, a C1-C5 alkyl radical or a C7-C10 aralkyl radical; an S-CO-R group in which R represents a C 1 -C 5 alkyl or aralkyl radical in which the aryl part is in C 1 -C 5 and the alkyl part is in C 1 -C 4; a group
  • R ' represents hydrogen or C1-C5 alkyl
  • R ' represents hydrogen or C1-C5 alkyl
  • R ' represents hydrogen or C1-C5 alkyl
  • R ' represents hydrogen or C1-C5 alkyl
  • R ' represents hydrogen or C1-C5 alkyl
  • R ' represents hydrogen or C1-C5 alkyl
  • R ' represents hydrogen or C1-C5 alkyl
  • R a group -NR'R "with R 'and R” as defined above for R'
  • Ra and Rb constitute, with the nitrogen atom to which they are linked, a 5 to 7-membered heterocycle
  • a group -NHCO-NR'R "with R 'and R” as defined above for R'
  • R 3 represents hydrogen or is as defined above for R-
  • ⁇ 4 represents a hydrogen atomj a C-
  • R 5 represents a C r Cs alkyl; a C3-C7 cycloalkyl group; a cycloalkylalkyl group in which the cycloalkyl is C 3 -C 7 and alkyl C 1 -C 5; or an alkenyl of 5 to 6 carbon atoms;
  • R 6 represents a C1-C5 alkyl; alkoxyalkyl in which the alkyls are C1-C5; C3-C7 cycloalkyl; a cycloalkylalkyl group in which the cycloalkyl is C3-C7 and alkyl C1-C5; a cycloalkyloxyalkyl radical in which the cycloalkyl is C3-C7 and the alkyl is C1-C4; a hydroxyalkyloxyalkyl radical in which the alkyls are C 2 -C 10; or an alkoxyalkyloxyalkyl radical in which the alkyls are in
  • - Z represents a bi- or tricyclic aromatic or heteroaromatic group optionally substituted; their stereoisomers and / or their addition salts.
  • bi- or tricyclic aromatic or heteroaromatic group is particularly meant a C10-C14 bi- or tricyclic aryl group or C5-C13 bi- or tricyclic heteroaryl group comprising 1 to 5 heteroatoms chosen from N, S and O; said groups being preferably chosen from naphthalene, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, phthalazine, 1,5-naphthyridine, 1,7-naphthyridine, indole, isoindole, benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, indane, indazole, quinolizidine pyrolopyrimidine, pyrazolopyrimidine; said groups possibly being substituted.
  • the substituents of group Z are preferably chosen from halogen, C r C 3 alkyl, C1-C3 alkoxy, trifluoromethyl, nitro, -NRdRe with Rd and Re independently representing hydrogen or C r C3 alkyl, aicoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl , morpholinocarbonylalkyle, alkylcarbonylalkyle, dialkylaminocarbonylalkyle or alkoxy-alkoxy in which the alkyls are C1-C3.
  • the alkyl groups or the alkoxy groups are linear or branched.
  • Advantageous compounds according to the invention are those in which Z represents a naphthyl group or a heteroaromatic group chosen from quinolyl, isoquinolyl, quinazolyl, quinoxalyl, indolyl, indazolyl, said groups being optionally substituted, R 1 t R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , n and R ⁇ being as defined for (I), one of their stereoisomers and / or one of their salts.
  • R 3 represents hydrogen
  • R 4 represents methyl
  • R 5 represents propyl
  • n is 0 and R 1 , R 2 and Z are as defined for (I), one of their stereoisomers and / or one of their salts.
  • R 3 represents hydrogen
  • R4 represents methyl
  • R 5 represents propyl
  • n is 1
  • Re represents cyclopropyl
  • R ⁇ R 2 and Z are as defined for (I), a of their stereoisomers and / or one of their salts.
  • R 3 represents hydrogen
  • R4 represents a methyl
  • R 5 represents a propyl
  • n is 1
  • R 6 represents a methoxymethyl radical
  • R 1 ( R 2 and Z are as defined for ( I), one of their stereoisomers and / or one of their salts.
  • R3 represents hydrogen
  • R 4 represents methyl
  • R 5 represents propyl
  • R- represents methyl
  • R 2 represents a halogen, a C1-C5 alkyl or alkoxy
  • n, R 6 and Z being as defined for (I), one of their stereoisomers and / or one of their salts.
  • salts of the compounds of formula (I) with pharmaceutically acceptable acids or bases are the preferred salts, but those which can make it possible to isolate the compounds of formula (I) in particular to purify them or to obtaining pure isomers are also subject of the invention.
  • reaction schemes 2, 3 and 4 illustrate the synthesis of particular compounds of formula (I) via routes A, B and C.
  • the present invention also relates to a process for preparing the compounds of formula (I) caracté ⁇ sé in that one reacts an alpha-halogenated derivative, preferably alpha-brominated or alpha-chlorinated of formula (II)
  • Rj, R 2 , R 3 , R 4 , n, R 6 and Z are as defined for (I) and then subject it to an alkylation reaction to provide the compound (I), and obtain in particular in the case where Z represents a nitrogen heterocycle such as indole or indazole - either monoalkylated compounds by substituting the reactive nitrogen of the cycle beforehand with a protective group preferably of tetrahydropyranyl type, - or dialkylated compounds by proceeding, after deprotection of the cycle from the monoalkylated compound obtained, to an alkylation of the reactive nitrogen released, these dialkylated compounds which, depending on the nature of the second alkyl group, can lead to dialkylated products having different or identical alkyl groups, in the latter case, these compounds being obtainable also directly by dialkylation from compound (IV) in which the reactive nitrogen of the heterocycle is not protected
  • R ⁇ R 2 , R 3 and R 4 are as defined for (I) which is optionally reacted with an aldehyde of formula HCO-Z to obtain an imine, which by action with an organomagnesium or ofganolithian of formula R ⁇ Li or R ⁇ MgX (where X is a halide) leads to a compound of formula (IV) which is subjected to an alkylation for example by the action of a compound of formula R5X (where X is a leaving group such that a halide) to obtain the compound (I) and where appropriate, the compounds of formula (I) thus obtained are then optionally separated into their possible stereoisomers and / or salified to form the corresponding salts.
  • alkylation reactions used in the above process are carried out under the usual conditions known to those skilled in the art by the action of a suitable alkylating agent such as, for example, an alkyl halide.
  • a suitable alkylating agent such as, for example, an alkyl halide.
  • the derivatives of formula (II) can be obtained from the corresponding non-halogenated ketones of formula either by the action of bromine in an appropriate organic solvent, such as acetic acid, carbon tetrachloride or diethyl ether, or by the action of quaternary ammonium tribromides according to the method described in Bull. Chem. Soc. Japan 1987, 60, 1159-1160 and 2667-2668, or again by the action of cupric bromide in an organic solvent, such as a mixture of chloroform and ethyl acetate according to J. Org. Chem. 1964, 29, 3451-3461.
  • the compounds of formula (II) can be obtained by the action of 2-bromopropionyl bromide on a substituted benzene of formula
  • Ketones are generally known or commercially available products. These compounds can be prepared by Friedel and Crafts reaction, in the presence of a Lewis acid according to methods well known to those skilled in the art.
  • Prot represents a protective group, for example benzoyl, pivaloyy or tetrahydropyranyl, F - necessarilyR ⁇ , n and Z are as defined above for (I) either by basic treatment, using preferably ammonia, sodium hydroxide or hydrazine at a temperature ranging from room temperature to reflux of the reaction mixture, either by acid treatment, preferably using hydrochloric acid.
  • a protective group for example benzoyl, pivaloyy or tetrahydropyranyl
  • F - necessarilyR ⁇ , n and Z are as defined above for (I) either by basic treatment, using preferably ammonia, sodium hydroxide or hydrazine at a temperature ranging from room temperature to reflux of the reaction mixture, either by acid treatment, preferably using hydrochloric acid.
  • the compounds of formula (Via) and (Vlb) are prepared by reacting, according to known methods, an isothiocyanate, for example a benzoyl isothiocyanate or a pivaloyl isothiocyanate, on the corresponding amines HNXY of formula (Vlla) and (Vllb)
  • an isothiocyanate for example a benzoyl isothiocyanate or a pivaloyl isothiocyanate
  • the route B is used, taking the precaution of blocking the reactivity of the reactive cyclic nitrogen by substituting it with a protective group of the tetrahydropyranyl type.
  • the protected nitrogen of the heterocycle can be deprotected by an acid treatment, preferably with hydrochloric acid.
  • the compound obtained can then be substituted by nucleophilic reaction on halogenated derivatives such as alkyl bromides or iodides to obtain the compound of formula (I).
  • Certain derivatives can then give rise to conventional reactions such as for example hydrolysis of the ester or nitrile function to obtain acids, reaction of a magnesium on a nitrile to obtain the corresponding ketones.
  • the activation of the acid function either in the form of acid chloride, or in the form of activated ester, makes it possible, by the action of a nitrogenous base such as morpholine, to obtain the corresponding amides.
  • Secondary amines (Vlla) are prepared from primary amines
  • R'5-CH2- represents R5
  • reduction of the imine for example by NaBH 4 preferably in ethanol or methanol at room temperature
  • Another method of preparing the compounds of formula (Vlla) consists in condensing a ketone
  • Z and R ⁇ have the same meaning as for formula (I) with an amine R5NH2 in which R 5 is as defined for (I) in a dehydrating medium, to form the corresponding imine which is then reduced in a conventional manner with a metal hydride, preferably sodium borohydride, or with hydrogen in the presence of a suitable catalyst.
  • a metal hydride preferably sodium borohydride, or with hydrogen in the presence of a suitable catalyst.
  • the compounds of formula (I) above also include those in which one or more hydrogen or carbon atoms, for example those located on R4 in particular when it represents a methyl group, have been replaced by their radioactive isotope for example tritium or carbon-14.
  • radioactive isotope for example tritium or carbon-14.
  • the compounds of the present invention have been the subject of biochemical and pharmacological studies. They have very interesting pharmacological properties.
  • the compounds of the invention displace in particular at concentrations below 10 ⁇ M (0.01-10 ⁇ M) the binding of 125 I-CRF to the specific receptors present on the membranes of the human brain (or of transfected CHO cells expressing the cloned receptor of human brain) and / or animal brains (rat, mouse), according to the method described by De Souza EB (J. Neurosci., 1987, 7 (1), pp. 88-100).
  • CRF is a neuropeptide that controls the activity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. This factor is responsible for the endocrine and behavioral responses linked to stress.
  • CRF can modulate behavior as well as certain functions of the autonomic nervous system (GF Koob, FE Bloom, Fed. Proc. 1985, 44, p. 259; MR Brown, LA Fisher, Fed. Proc 1985, 44, p. 243). More specifically, CRF induces the secretion of corticotropin (ACTH), ⁇ -endorphins and other peptides derived from PEQ-opiomelanocortin (A. Tazi et al, Régul. Peptides 1987 18, p. 37; MR Brown et al, Regul. Peptides 1986 16, p. 321; CL. Williams et al., Am. J. Physiol., 1987, G 582, p. 253).
  • ACTH corticotropin
  • the compounds of the invention can therefore be useful for regulating the secretion of these endogenous substances. They find more particularly their applications as active principles of the drugs for reducing the stress response (behavior, emotional states, gastrointestinal and cardiovascular disorders, disorders of the immune system) and more generally in pathologies involving CRF, for example disorders psychiatric, anxiety, depression, anorexia nervosa, disorders of sexual activity and fertility, Alzheimer's disease or others.
  • the compounds of the invention are very stable and are therefore particularly suitable for constituting the active principle of medicaments.
  • the invention also extends to pharmaceutical compositions containing as active ingredient, a compound of formula (I) or one of its pharmaceutically acceptable salts, optionally in combination with one or more inert and suitable excipients.
  • each dosage unit the active ingredient of formula (I) is present in the quantities adapted to the daily doses envisaged.
  • each dosage unit is suitably adjusted according to the dosage and the type of administration intended, for example tablets, capsules and the like, sachets, ampoules, syrups and the like, drops, transdermal or transmucosal patch so that a such dosage unit contains 0.5 to 200 mg of active ingredient, preferably 0.5 to 800 mg to be administered daily.
  • the compounds according to the invention can also be used in combination with another active ingredient useful for the desired therapy, such as, for example, anxiolytics, antidepressants or anorectics.
  • the compounds of formula (I) are not very toxic; their toxicity is compatible with their use as a medicament for the treatment of the above disorders and diseases.
  • the compounds of formula (I) can be formulated in pharmaceutical compositions for administration to mammals, including humans, for the treatment of the abovementioned diseases.
  • compositions containing as active principle at least one compound of formula (I) or one of its salts are in particular useful for the preventive or curative treatment of stress-related diseases and more generally in the treatment of all pathologies involving CRF, such as for example: neuropsychiatric disorders such as anxiety, panic, phobias, disorders of the mood, behavioral disorders, anorexia, bulimia, hyperglycemia, stunted growth, sleep disturbances and depressions of all types; Alzheimer's, Parkinson's disease; Huntington's chorea; amyotrophic lateral sclerosis; cardiovascular disorders; sexual activity and fertility disorders; immunosuppression, immunosuppression and their associated diseases such as inflammatory processes, multiple infections, cancers, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, psoriasis and diabetes; gastrointestinal disorders
  • the dosage can vary widely depending on the age, weight and state of health of the patient, the nature and severity of the condition, as well as the route of administration.
  • This dosage includes the administration of one or more doses of about 0.5 mg to 200 mg per day, preferably about 0.5 to 800 mg per day.
  • the active principle can be administered in unit administration forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, animals and humans.
  • Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral administration forms, subcutaneous administration forms , intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular and forms of rectal administration.
  • the main active principle is mixed with a pharmaceutical vehicle such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical vehicle such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with saccha ⁇ rose or other suitable materials or they can be treated as such. so that they have a prolonged or delayed activity and that they continuously release a predetermined amount of active ingredient.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active principle with a diluent and by pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.
  • a preparation in the form of a syrup or elixir may contain the active principle together with a sweetener, preferably calorie-free, methyl paraben and propylparaben as an antiseptic, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • a sweetener preferably calorie-free, methyl paraben and propylparaben as an antiseptic, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • the water-dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, such as polyvinylpyrrolide, as well as with sweeteners or taste correctors.
  • Suppositories are used for rectal administration which are prepared with binders that melt at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
  • the active principle can be formulated in the presence of a promoter such as a bile salt, of a hydrophilic polymer such as for example hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose, dextran, polyvinylpyrrolidone, pectins, starches, gelatin, casein, acrylic acids, acrylic esters and their copolymers, vinyl polymers or copolymers, vinyl alcohols, alkoxypolymers, polyethylene oxide polymers, polyethers or their mixture.
  • a promoter such as a bile salt
  • a hydrophilic polymer such as for example hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose, dextran, polyvinylpyrrolidone, pectins, starches, gelatin, casein, acrylic acids, acrylic esters and their copolymers, vinyl polymers or
  • the active principle can also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more carriers or additives.
  • the active component can also be presented in the form of a complex with a cyclodextrin, for example ⁇ , ⁇ or ⁇ cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin or methyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • a cyclodextrin for example ⁇ , ⁇ or ⁇ cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin or methyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • the melting points were measured according to the Micro-K ⁇ fler technique and are expressed in degrees Celsius.
  • the compounds of the invention exhibit a percentage analysis in accordance with theory.
  • Step 2 A solution of 3.6 g of the product prepared above in 50 ml of benzene is stirred at 20 ° C and added with 11.7 ml of a 3M solution of ethylmagnesium bromide in diethyl ether. The reaction mixture is stirred at reflux for 2 hours then cooled to 0 ° C. and slowly added with 17.5 ml of 6N hydrochloric acid. After stirring at reflux for 3 hours then cooling, the reaction mixture is extracted with diethyl ether. The extract is washed with salt water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
  • Step 3 A solution of 3.5 g of the product prepared above in 150 ml of dichloromethane is added with 7.65 g of tetrabutylammonium tribromide. The reaction mixture is stirred at 35 ° C for 4 hours 30 minutes then, after cooling, is washed 3 times with water until neutral. The organic phase is evaporated and the residue is taken up in diethyl ether. The ethereal phase is washed successively with water, with salt water and then dried over sodium sulfate and evaporated to dryness to provide 4.6 g of 2 ⁇ romo-1 - (2-chloro-4-trifluoromethylphenyl) propan-1 - one.
  • Step 1 4.0 g of 1-naphthylamine are dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran, then 2.6 g of propanoyl chloride are added dropwise, the reaction mixture is stirred for 2 hours, then evaporated to dryness. The residue obtained is taken up in dichloromethane and washed with an aqueous solution of sodium chloride. Dried over sodium sulfate and evaporated to dryness to obtain 5.5 g of white crystals of N propionyl-1-naphthylamine, melting at 127 ° C.
  • Step 2 In a three-necked flask surmounted by a dropping funnel and maintained under argon, 5.5 g of amide previously prepared is dissolved in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran, then it is heated to 50 ° C and added dropwise 42 ml of 2M dimethyl sulfide borane and leaves the reaction mixture under reflux for 3 hours and overnight at room temperature. The mixture is cooled in an ice bath; 100 ml of 6N hydrochloric acid are then added and the mixture is heated at reflux for 3 hours.
  • Step 1 The magnesium of 1-naphthalene bromide is prepared from 25 g of 1-bromonaphthalene and 3.5 g of magnesium in 50 ml of diethyl ether, then the solution is cooled in ice and added dropwise. drop 9 ml of methoxyacetonitrile dissolved in 20 ml of diethyl ether. The reaction mixture is then stirred for 2 hours at room temperature and then cooled to 0 ° C. 100 ml of a saturated ammonium chloride solution are then added and the mixture is extracted with diethyl ether. The organic phase is successively washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness, to provide 29 g of oily residue of methoxymethyl -1-naphthyl ketone.
  • Step 2 The ketone previously obtained is dissolved in 350 ml of dichloromethane, then 50 ml of propylamine are added and then, at 5 ° C., and drop by drop, 120 ml of a 1M solution of TiCl 4 in dichloromethane.
  • the reaction mixture is left under stirring at room temperature for 20 hours and then 200 ml of methanol are added.
  • the solution is cooled in an ice bath, then 4.6 g of NaBH 4 are added in small quantities and the mixture is gradually allowed to return to room temperature.
  • the reaction mixture is filtered through celite and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is taken up in dichloromethane.
  • the solution is washed with 1N hydrochloric acid.
  • Step 1 Dissolve 4.0 g of 6-methoxyquinoline in 70 ml of acetic acid and then cooled to 0 C C and 5.5 g of KNO 3. The reaction mixture is stirred at 0 ° C for 1 hour and then basified with 10 N sodium hydroxide. The yellow precipitate obtained is filtered and washed thoroughly with water to obtain 4.9 g of yellow powder of 6 -methoxy-5-nitroquinoline.
  • Step 2 4.9 g of 6-methoxy-5-nitroquinoline are dissolved in 100 ml of acetic acid and 60 ml of 37% hydrochloric acid, then 51 g of SnCl 2 are added and the reaction mixture is heated to reflux for 3 hours then at room temperature for 12 hours. It is then evaporated to dryness, the residue is taken up in water and basified with a saturated NaHCO 3 solution. Extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness to obtain 2.9 g of yellow powder of 6-methoxy-5-quinolylamine.
  • Step 1 10 g of 1-methoxynaphthalene are dissolved in 100 ml of acetic anhydride and then 2.6 ml of concentrated HNO3 dissolved in 15 ml of acetic anhydride are added dropwise. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at room temperature and then basified with a saturated NaHCO3 solution. The brown precipitate formed is filtered, taken up in ethyl acetate, then successively washed thoroughly with a saturated NaCl solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
  • Step 2 2.45 g of the product obtained above are dissolved in 50 ml of acetic acid and 25 ml of concentrated HCl. 8.2 g of SnCl2, H2 ⁇ are added, the mixture is heated at reflux for 3 hours and then the reaction mixture is stirred for 12 hours at room temperature. The precipitate is filtered then taken up in a saturated NaHCO3 solution and extracted with acetate ethyl. The filtrate is evaporated, basified with a saturated NaHCO3 solution and then extracted with ethyl acetate. The two ethyl acetate solutions are combined, then dried and evaporated to dryness.
  • Step 2 4 g of the product obtained above are dissolved in 80 ml of anhydrous THF at 0 ° C. and then a magnesium solution is added (0.96 g of magnesium in 50 ml of anhydrous THF to which 2.9 ml of bromide are added ethyl and some iodine crystals). The reaction mixture is stirred for 1 minute at 0 ° C., then 50 ml of a saturated NH4Cl solution are added. Extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness.
  • Step 1 In an assembly fitted with a Dean Stark, 9.5 g of 4-methoxybenzaldehyde and 7.8 g of aminoacetaldehyde dimethylacetal diluted in 50 ml of benzene are introduced. The reaction mixture is heated at reflux for 12 hours. The solution is evaporated to dryness, then taken up twice in benzene before being evaporated to dryness. The oil obtained is dissolved in anhydrous tetrahydrofuran and is maintained at -10 ° C. then an equivalent of ethyl chloroformate is added with rapid stirring and the reaction mixture is left stirring for 5 minutes more and the ice bath is removed (appearance of a yellow precipitate). 10.5 ml of trimethylphosphite are added at room temperature.
  • the solution is filtered and extracted with a 3N hydrochloric acid solution, the aqueous phase is washed with dichloromethane, basified with a strong base and extracted with dichloromethane, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness to obtain 6.2 g of light orange oil of 6-methoxyisoquinoline.
  • Step 2 1.2 g of potassium nitrate are added to a solution of 1.0 g of 6-methoxyisoquinoline previously prepared in 20 ml of concentrated sulfuric acid, the whole being kept in an ice bath. After 1 hour of stirring, distilled water is added, then successively basified, filtered the precipitate and dried to obtain 1.2 g of yellow crystals of 6-methoxy-5-nitroisoquinoline.
  • Step 3 0.9 g of the nitro derivative prepared above is dissolved in a solution of 40 ml of acetic acid and 22 ml of concentrated hydrochloric acid, then 10.2 g of tin chloride are added and the reaction mixture is heated at reflux for 3 hours, then 12 hours at room temperature. Basified and extracted with dichloromethane, the organic phase is dried and evaporated to dryness to obtain 0.7 g of yellow crystals of the expected amine.
  • 6-methyl-5-nitroisoquinoline is prepared.
  • 4.0 g of 6-methyl-5-nitroisoquinoline are dissolved in a solution of 80 ml of acetic acid and 40 ml of concentrated hydrochloric acid, then 40.0 g of tin chloride are added and the reaction mixture is heated to reflux for 3 hours, then it is left for 12 hours at room temperature.
  • the crystals formed are filtered, taken up in water and made basic with 10 N sodium hydroxide. Extraction is carried out with dichloromethane, the organic phase is dried and evaporated to dryness to give 0.52 g of yellow crystals.
  • Step 2 17 g of 5-nitro-1-tetrahydropyran-2-yl-indole are dissolved in 170 ml of methanol and then 3 g of Pd 10% on carbon are added, then in small quantities and at 0 ° C 20.6 g ammonium formate. After 1 hour 30 minutes of stirring at room temperature, the reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is taken up with 300 ml of ethyl acetate. The solution is washed with 800 ml of water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. 14.2 g of 5-amino-1-tetrahydropyran-2-ylindole are obtained in solid form.
  • the organic products are extracted with diethyl ether, then successively basified with 33% sodium hydroxide, extracted with ethyl acetate, evaporated to dryness and purified on a column of silica gel eluted with a hexane mixture / ethyl acetate 75/25 (v / v) to obtain 3.2 g of white crystals, melting at 170-171 ° C.
  • the compound thus obtained is deprotected by treatment with 30 ml of a 15% ammonia solution in ethanol at reflux for 1 night, then successively, the solvent is evaporated, extracted with dichloromethane, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is purified on a column of silica gel eluent: ethyl acetate / hexane 6/4 (v / v). 1.5 g of yellow powder are isolated from the expected thiourea.
  • N- (1-Napht-1-yl-2-methoxyethyl) -N-propylthiourea (Compound 33) Step 1: 1.68 g of ammonium thiocyanate are suspended in 65 ml of acetone. The reaction mixture is cooled in ice and added with 2.5 ml of benzoyl chloride dissolved in 5 ml of acetone. After 15 minutes of stirring, at 5 ° C., 5.1 g of N- (1-naphth-1-yl-2-methoxyethyl) -N-propylamine dissolved in 60 ml of acetone are added dropwise.
  • Step 2 5.50 g of the compound prepared above are dissolved in 100 ml of methanol and then 0.60 ml of hydrazine hydrate is added. The reaction mixture is left under stirring, at room temperature, for 20 hours. The methanol is evaporated and the residue is purified by chromatography on silica gel eluted with a 3/1 (v / v) cyclohexane / ethyl acetate mixture to provide 2.19 g of thiourea in the form of a yellow solid.
  • the thiourea is prepared under normal conditions using 3.8 g of amine obtained previously (Compound 27), 1.8 g of ammonium thiocyanate and 4.8 ml of benzoyl chloride in anhydrous acetone.
  • the deprotection is carried out in basic medium in 33% ammonia and makes it possible to obtain, after purification by chromatography on a column of silica gel eluted with ethyl acetate, 3.24 g of white crystals melting at 186 ° vs.
  • Step 1 A methanolic solution containing 0.5 g of N- [6-methylisoquinol-5-yl] thiourea (Compound 35) and 0.6 g of 2-bromo-1- (2,4-dichlorophenyl) is heated to reflux. ) propan-1-one. The mixture is evaporated to dryness, the residue is taken up in a saturated potassium bicarbonate solution then extracted with dichloromethane, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness to obtain 0.3 g of pale yellow crystals, melting at 187-188 ° C.
  • Step 2 To a solution of 0.3 g of amine prepared above according to Step 1 in 50 ml of anhydrous dimethylformamide is added 0.05 g of 55% NaH and the reaction mixture is left under stirring and under argon for 15 minutes, before adding 0.3 ml of 1-bromopropane. The mixture is then heated at 80 ° C. for 2 hours, then 1 equivalent of NaH and 1 equivalent of bromopropane is added and the reaction mixture is stirred at room temperature for 12 hours. Evaporated to dryness, the residue is taken up in a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and extracted with dichloromethane.
  • R-, Cl;
  • R 2 OCH 3 ;
  • R 3 H;
  • R 4 CH 3 ;
  • R 5 -CH 2 CH 2 CH 3 ;
  • n 0;
  • Step 1 1.5 g of N- [6-methylisoquinol-5-yl] thiourea (Compound 36) are dissolved in 40 ml of methanol and then 2.1 g of 2-bromo-1- (2-chloro- 4-methoxyphenyl) propan-1-one and heat the reaction mixture at reflux for 12 hours. Evaporated to dryness, taken up in a saturated sodium hydrogen carbonate solution, then successively extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with an ethyl acetate / hexane mixture 75/25 (v / v) to obtain, after concentration of pure fractions, 1.3 g of yellow powder of 4- (2 -chloro-4-methoxyphenyl) -5-methyl-2- [N- (6-methylisoquinol-5-yl) amino] thiazole.
  • Step 2 Add to a solution of 0.2 g of 55% NaH in 20 ml of anhydrous dimethylformamide 1, 3 g of the preceding amine prepared according to Step 1 and leave the reaction mixture with stirring and under argon for 15 minutes, before adding 0.6 ml of 1-bromopropane.
  • reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour, 100 ml of a saturated NH 4 CI solution are added and then successively extracted with ethyl acetate, this phase is washed with a saturated NaCl solution, evaporated to dry and purified on a column of silica gel eluted with an ethyl acetate / hexane mixture 25/75 (v / v) to obtain, after concentration of the pure fractions, 0.8 g of yellow oil.
  • Step 1 In a flask fitted with a Dean Stark, 3.0 g of 4-quinolinecarboxaldehyde and 5.0 g of 2-amino-4- (2,4-dichlorophenyl) -5-methylthiazole are dissolved in 50 ml of benzene. The reaction mixture is maintained at reflux for 24 hours. Evaporated to dryness, taken up in a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and extracted with dichloromethane. Evaporated to dryness, and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel eluted with ethyl acetate + 2% triethylamine.
  • the concentration of the pure fractions provides 8.2 g of bright yellow crystals melting at 140-141 ° C from 4- (2,4-dichlorophenyl) -5-methyl-2- (N- (quinol-4-yl-methyl) imino) thiazoie.
  • Step 2 In a three-necked flask kept under argon, 8.5 g of imine prepared previously according to Step 1 diluted in anhydrous tetrahydrofuran are slowly added to a solution containing an organomagnesium obtained from 1.0 g of magnesium and 4.8 g of cyclopropyl bromide. The excess magnesium is destroyed by adding a saturated solution of ammonium chloride and extracted with diethyl ether.
  • Step 3 To a solution of 5.46 g of amine prepared according to step 2 in 50 ml of anhydrous dimethylformamide is added 0.6 g of 55% NaH and the reaction mixture is left under stirring and under argon for 15 minutes, before adding 1.8 g of 1-bromopropane. The reaction mixture is heated at 80 ° C for 2 hours, added one equivalent of NaH and 1 equivalent of bromopropane and allowed to stir at room temperature for 12 hours. Evaporated to dryness, taken up in a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and extracted with dichloromethane.
  • oxalic acid diluted in a minimum of isopropanol is added to a solution of diethyl ether containing 0.8 g of aminothiazole prepared previously according to step 3 and then the precipitate obtained is recrystallized from isopropanol to obtain yellow crystals melting at 164-165 ° C.
  • Step 1 10.9 g of 4- (2-chloro-4-methoxyphenyl) -5-methyl-2- [N- (1- (tetrahydropyran-2-yl) indo! -5-yl) -amino] thiazole are dissolved in 110 ml of dimethylformamide. 1.06 g of 60% sodium hydride are added at 0 ° C. in oil then 3.2 ml of propyl bromide. After 16 hours of stirring at room temperature, the reaction mixture is poured into 500 ml of water and extracted with 3 times 250 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed with 3 times 200 ml of water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
  • Step 1 With 1.2 g of 4- (2-chloro-4-methoxyphenyl) -5-methyl-2- [N- (indol-5-yl) -N-propylamino] thiazole previously obtained (EXAMPLE 7) solution in 20 ml of methanol, are added at 0 ° C under argon 0.14 g of sodium hydride at 55% in oil then 1.6 ml of methyl 2-bromo ⁇ ropionate. After 24 hours of stirring, the reaction mixture is poured into ice water and extracted with ethyl acetate. After drying and evaporation to dryness under vacuum, the residue is taken up in 20 ml of methanol.
  • Step 2 0.8 g of product obtained above ⁇ iment dissolved in 15 ml of dimethylformamide are added 0.294 g of Cs2CO3 and 0.31 ml of iodide methyl. After 3 hours of stirring the reaction mixture is diluted with ethyl acetate, washed several times with water saturated with sodium chloride, dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness under vacuum. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel eluted with a cyclohexane / ethyl acetate 5/1 (v / v) mixture. The expected product is isolated in the form of a colorless oil (0.66 g).
  • the hydrochloride monohydrate is obtained by adding a 0.1N HCl solution in isopropanol in the form of a white solid; Mp 80 ° C. 1 H NMR (CDCl3): 0.92 (f, 3H); 1.62-1.74 (m, 2H); 1.83 (d, 3H); 2.02 (s, 3H); 3.74 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 3.88-3.98 (m, 2H); 5.13-5.20 (m, 1H); 6.59 (d, 1H); 6.82-7.62 (m, 7H).
  • the residue is purified by chromotography on a column of silica gel eluted with a CH2Cl2 / CH3OH 98/2 mixture (v / v).
  • the hydrochloride obtained in hydrated form (dihydrate) is prepared using a 0.1 N HCl solution in isopropanol; Mp 134 ° C.
  • Step 1 At 1.1 g of 4- (2-chioro-4-methoxy ⁇ henyl) -5-methyl-2- [N- (indol-5-yl) N-propylamino] thiazole previously obtained (EXAMPLE 7) 0.35 g of 55% sodium hydride in oil and then 1 ml of bromoacetonitrile are added to 10 ° C. in argon in 10 ml of dimethylformamide under argon. After 18 hours of stirring at room temperature, the reaction mixture is poured into ice water. The mixture is extracted with ethyl acetate and the organic phase is washed several times with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel eluted with a cyclohexane / ethyl acetate mixture 9/1 (v / v).
  • Step 2 To 0.66 g of the product obtained in the previous step dissolved in 10 ml of anhydrous diethyl ether is added at 0 ° C 1.3 ml of a 1.4 M solution of methyl magnesium bromide. After 5 hours at room temperature, the reaction mixture is hydrolyzed by addition of a saturated solution of ammonium chloride. The mixture is extracted with ethyl acetate and the organic phase is washed several times with water, dried and then evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel eluted with a CH2Cl2 / CH3OH 98/2 mixture (v / v). The expected product is isolated in the form of an oil.
  • the hydrochloride is obtained by adding a 0.1 M HCl solution in isopropanol in the form of a white solid monohydrate; Mp 189 ° C. 1 H NMR (CDCl3): 0.90 (f, 3H); 1.41 (s, 3H); 1.57-1.68 (m, 2H); 2.01 (s, 3H); 2.10 (s, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.85-3.92 (m, 2H); 6.60-7.63 (m, 8H).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

L'invention concerne des dérivés d'aminothiazole de formule (I) dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents représentent chacun indépendamment un atome d'halogène; un radical hydroxyalkyle en C1-C5; un alkyle en C1-C5; un aralkyle en C7-C10; un alcoxy en C1-C5; un trifluorométhyle; un nitro; un nitrile; un groupe -SR dans lequel R représente l'hydrogène, un radical alkyle en C1-C5 ou un radical aralkyle en C7-C10; un groupe S-CO-R dans lequel R représente un radical alkyle en C1-C5 ou aralkyle dans lequel la partie aryle est en C6-C8 et la partie alkyle est en C1-C4; un groupe -COOR' dans lequel R' représente l'hydrogène ou un alkyle en C1-C5; un groupe -CONR'R' avec R' et R' tels que définis ci-dessus pour R'; un groupe -NR'R' avec R' et R' tels que définis précédemment pour R'; un groupe -CONRaRb ou -NRaRb dans lesquels Ra et Rb constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle de 5 à 7 chaînons; ou un groupe -NHCO-NR'R' avec R' et R' tels que définis ci-dessus pour R'; R3 représente l'hydrogène ou est tel que défini ci-dessus pour R1 et R2; R4 représente un atome d'hydrogène; un alkyle en C1-C5; un halogène; un groupe hydroxyméthyle; ou un groupe formyle; R5 représente un alkyle en C1-C5; un groupe cycloalkyle en C3-C7; un groupe cycloalkylalkyle dans lequel la partie cycloalkyle est en C3-C7 et la partie alkyle en C1-C5; ou un alcényle de 5 à 6 atomes de carbone; n représente zéro ou un; R6 représente un alkyle en C1-C5; un alcoxyalkyle dans lequel les parties alkyles sont en C1-C5; un cycloalkyle en C3-C7; un groupe cycloalkylalkyle dans lequel la partie cycloalkyle est en C3-C7 et la partie alkyle en C1-C5; un radical cycloalkyloxyalkyle dans lequel le cycloalkyle est en C3-C7 et la partie alkyle en C1-C4; un radical hydroxyalkyloxyalkyle dans lequel les alkyles sont en C2-C10; ou un radical alcoxyalkyloxyalkyle dans lequel les alkyles sont en C3-C12; Z représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique bi- ou tricyclique éventuellement substitué; ses stéréoisomères et/ou ses sels d'addition.

Description

DERIVES DE 4-PHENYLAMIN0THIAZ0LE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés amino ramifiés du thiazole et un procédé pour leur préparation. Ces nouveaux dérivés sont en général pourvus d'activité antagoniste du CRF (corticotropin releasing factor) et peuvent donc constituer des principes actifs de compositions pharmaceutiques.
Le facteur de libération de l'hormone corticotrope (CRF) est un peptide dont la séquence de 41 acides aminés, a été caractérisée par VALE W. et al. en 1981 (Science, 1981 , 213, 1394-1397). Le CRF est le principal facteur endogène impliqué dans la régulation de l'axe hypothalamo-hypophyso- surrénalien (libération de l'hormone adrénocorticotrope : ACTH) et ses pathologies, ainsi que dans les syndromes dépressifs qui en découlent. Le CRF provoque également la sécrétion de β-endorphine, de β-lipotropine et de corticostérone.
Le CRF est donc le régulateur physiologique de la sécrétion de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) et plus généralement des peptides dérivés de la proopiomélanocortine (POMC). Bien que localisé dans l'hypothalamus, le CRF est également largement distribué dans le système nerveux central (zone limbique) dans lequel il joue le rôle de neurotransmetteur et/ou de neuromodulateur, indépendamment de ses effets sur l'axe hypothalamo- hypophyso-surrénalien.
__De nombreuses expérimentations animales ont montré que l'administration centrale de CRF provoque des effets anxiogènes variés tels que la modification du comportement en général : par exemple néophobie, réduction de la réceptivité sexuelle, diminution de la consommation alimentaire et du sommeil lent chez le rat. L'injection intracérébroventriculaire de CRF augmente également l'excitation des neurones noradrénergiques du locus coeruleus qui est souvent associée chez l'animal, à un état d'anxiété. Chez le rat, l'administration centrale ou périphérique de CRF induit des modifications de la vidange gastrique, du transit intestinal, de l'excrétion fécale, de la sécrétion acide, ainsi que des effets tensionnels. L'implication spécifique du CRF dans ces effets, a été mise en évidence par l'utilisation d'un antagoniste peptidique, l'alpha-héiical CRF(9-41 ) (ah-CRF) ou d'anticorps spécifiques (Rivier J. et al., Science, 1984, 224, 889-891 ) ; ce qui permet de confirmer le rôle de ce peptide dans l'installation de troubles endocriniens et comportementaux liés au stress. En effet, ces expériences révèlent que le CRF joue un rôle important chez l'homme dans l'intégration des réponses complexes observées lors d'un stress physiologique, psychologique ou immunologique tant sur le plan neuroendocrinien, viscéral que comportemental (Morley J.E. et al, Endocrine Review, 1987, 8, 3, 256-287 ; Smith M.A. et al., Horm. Res., 1989, 31, 66-71 ). En outre, des données cliniques militent en faveur de l'implication effective du CRF dans les nombreux désordres découlant d'un état de stress (Gulley L.R. ét al., J. Clin. Psychiatry, 1993, 54, 1 , (suppl.), 16-19) tels que:
- l'existence du test au CRF (administration i.v.) chez l'homme a permis de démontrer la modification de la réponse en ACTH chez les patients dépressifs (Breier A. et al., Am. J. Psychiatry, 1987, 144, 1419-1425).
- la découverte d'une hypersécrétion de CRF endogène dans certaines pathologies, par exemple un taux de CRF élevé dans le liquide céphalorachidien chez les patients non médiqués, déprimés ou atteints de démence type maladie d'Alzheimer (Nemeroff C.B., et al., Science, 1984, 226, 4680, 1342-1343 ; Regul. Pept., 1989, 25, 123-130), ou une densité de récepteurs au CRF diminuée dans le cortex de victimes de suicide (Nemeroff C.B. ét al., Arch. Gen. Psychiatry, 1988, 45, 577-579).
- le dysfonctionnement des neurones CRF-dépendants est même suggéré dans les pathologies sévères que sont les maladies d'Alzheimer, de Parkinson, la chorée de Huntington et la sclérose latérale amyotrophique (De Souza, E.B.,Hospital Practice, 1988,23,59). n L'administration centrale de CRF dans de nombreuses espèces animales, produit des effets comportementaux semblables à ceux obtenus chez l'homme dans les situations de stress. Lorsqu'ils sont répétés dans le temps, ces effets peuvent entraîner des pathologies diverses telles que : fatigue, hypertension, troubles cardiaques, modification de- la vidange gastrique, de l'excrétion fécale (colite, colon irritable), modification de la sécrétion acide, hyperglycémie, croissance retardée, anorexie, néophobie, troubles de la reproduction, immunosuppression (processus inflammatoires, infections multiples et cancers) et désordres neuropsychiatriques variés (dépression, anorexie nerveuse et anxiété).
L'injection par voie intracérébroventriculaire de l'antagoniste peptidique de référence, l'ah-CRF prévient les effets obtenus soit par l'administration de CRF exogène, soit par l'utilisation d'agents stressants (éther, contrainte, bruit, choc électrique, sevrage éthanolique, chirurgie) capables par eux-mêmes d'induire une augmentation du taux de CRF endogène. Ces résultats sont confirmés par l'étude de nombreuses molécules antagonistes structuralement apparentées au CRF et qui possèdent une durée d'action prolongée par rapport à l'ah-CRF (Rivier J. et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 2851-2859 ; Menzaghi F. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 269, 2, 564-572 ; Hemandez J.F. et al., J. Med. Chem., 1993, 36 2860-2867). En outre, des études préliminaires ont montré que des antidépresseurs tricycliques pouvaient moduler le taux de CRF ainsi que le nombre de récepteurs au CRF dans le cerveau (Grigoriadis D.E. et al., Neuropsychopharmacology, 1989, 2, 53-60). De même des anxiolytiques benzodiazépiniques sont capables d'inverser l'effet du CRF (Britton K.T. et al., Psychopharmacology, 1988, 94, 306), sans que le mécanisme d'action de ces substances soit totalement élucidé. Ces résultats confortent si nécessaire ie besoin grandissant de molécules antagonistes non-peptidiques des récepteurs du CRF.
Il est important de signaler également, trois conséquences possibles des états de stress chronique que sont l'immunodépression, les troubles de la fertilité, ainsi que l'installation du diabète.
Un grand nombre de dérivés du 2-aminothiazole est déjà connu. La demande de brevet EP 462 264 décrit des dérivés du 2-aminothiazole, dont l'amine tertiaire en position 2, comporte deux substituants ayant chacun au moins un hétéroatome dont un dérivé d'aminé. Ces composés sont des antagonistes du PAF-acéther et trouvent leurs applications dans le traitement de: l'asthme, de certains états allergiques ou inflammatoires, de maladies cardiovasculaires, de l'hypertension et de diverses pathologies rénales ou encore comme agents contraceptifs. La demande GB 2022 285 décrit des composés possédant une activité régulatrice de la réponse immunitaire et ayant des propriétés anti-inflammatoires. Il s'agit de dérivés du thiazole substitués en position 2 par des groupes aminés secondaires.
Certains dérivés hétérocycliques de 2-acylaminothiazole ont été décrits dans la demande de brevet EP 432 040. Ces composés sont des anta¬ gonistes de la cholécystokinine et de la gastrine. Des dérivés du 2-amino- 4,5-diphénylthiazole ayant des propriétés antiinflammatoires sont aussi connus (demande de brevet JP-01 75 475). On connaît aussi des dérivés du 2-amino-4-(4-hydroxyphényl)thiazole utiles comme intermédiaires de synthèse pour la préparation des dérivés du 2,2-diarylchroménothiazole (demande de brevet EP 205 069). Des dérivés du 2-(N-méthyl-N- benzylamino)thiazole sont aussi décrits dans J. Chem. Soc. Perkin, Trans 1 , 1984, 2, 147-153 et dans J. Chem. Soc. Perkin, Trans 1 , 1983, 2, 341-347.
La demande de brevet EP 283 390, décrit parmi d'autres dérivés du thiazole, des dérivés du 2-(N-alkyl-N-pyridylalkylamino)thiazole de formule :
Figure imgf000006_0001
W
Ces dérivés, dont l'amine en position 2 est substituée par un radical pyridylalkyle non ramifié, possèdent notamment une activité stimulante de la transmission cholinergique centrale. Ils peuvent donc être utilisés comme agonistes des récepteurs muscariniques et trouvent leurs applications dans le traitement des troubles de la mémoire et des démences séniles.
Des dérivés du 2-aminothiazole dont l'amine en position 2 est une amine tertiaire ayant un substituant alkyle ou aralkyle ramifié ont été décrits dans EP 576 350 comme possédant une affinité pour les récepteurs du CRF.
Le brevet US 5,063,245 a décrit un antagoniste du CRF possédant une puissance micromolaire in vitro. Depuis de nombreuses demandes de brevets concernant des molécules non-peptidiques ont été publiées, par exemple les demandes WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661 , WO 94/13676, WO 94/13677, WO 94/10333, WO 95/00640, WO 95/10506, WO 95/13372, WO 95733727, WO 95/33750, WO 95/ 34563 ou EP 691 128.
Il a maintenant été trouvé que certains dérivés amino ramifiés du thiazole, objet de la présente invention, présentent une excellente affinité vis à vis des récepteurs spécifiques du CRF. De plus, compte tenu de leur structure, ces molécules possèdent une bonne dispersibilité et/ou solubilité dans des solvants ou solutions couramment utilisés en thérapeutique qui leur confère une activité pharmacologique améliorée et permettent aussi ia préparation aisée de formes galeniques orales et parentéraies. La présente invention a pour objet, les composés de formule
Figure imgf000007_0001
(D dans laquelle
R1 et R2 identiques ou différents représentent chacun indépendamment un atome d'halogène ; un radical hydroxyalkyle en C-j-C5 ; un alkyle en C1-C5 ; un aralkyle en C7-C10 ; un alcoxy en C1-C5 ; un trifluoromethyle ; un nitro ; un nitrile ; un groupe -SR dans lequel R représente l'hydrogène, un radical alkyle en C1-C5 ou un radical aralkyle en C7-C10 ; un groupe S-CO-R dans lequel R représente un radical alkyle en C1 -C5 ou aralkyle dans lequel la partie aryle est en Ce-Cs et la partie alkyle est en C1-C4 ; un groupe
-COOR1 dans lequel R' représente l'hydrogène ou un alkyle en C1-C5 ; un groupe -CONR'R" avec R' et R" tels que définis ci-dessus pour R' ; un groupe -NR'R" avec R' et R" tels que définis précédemment pour R' ; un groupe -CONRaRb ou -NRaRb dans lesquels Ra et Rb constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle de 5 à 7 chaînons ; ou un groupe -NHCO-NR'R" avec R' et R" tels que définis ci-dessus pour R' ;
• R3 représente l'hydrogène ou est tel que défini ci-dessus pour R-| et R2 ;
Η4 représente un atome d'hydrogènej un alkyle en C-|-C5 ; un halogène ; un groupe hydroxyméthyle ; ou un groupe formyle ;
- R5 représente un alkyle en CrCs ; un groupe cycloalkyle en C3-C7 ; un groupe cycloalkylalkyle dans lequel le cycloalkyle est en C3-C7 et l'alkyle en C^Cs ; ou un alcénylé de 5 à 6 atomes de carbone ;
- n représente zéro ou un ;
- R6 représente un alkyle en C1-C5; un alcoxyalkyle dans lequel les alkyles sont en C1-C5 ; un cycloalkyle en C3-C7 ; un groupe cycloalkylalkyle dans lequel le cycloalkyle est en C3-C7 et l'alkyle en C1-C5 ; un radical cycloalkyloxyalkyle dans lequel le cycloalkyle est en C3-C7 et l'alkyle est en C1-C4 ; un radical hydroxyalkyloxyalkyle dans lequel les alkyles sont en C2- C-io ; ou un radical alcoxyalkyloxyalkyle dans lequel les alkyles sont en
C3.C12 ;
- Z représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique bi- ou tricyclique éventuellement substitué ; leur stéréoisomères et/ou leurs sels d'addition.
Par groupe aromatique ou hétéroaromatique bi- ou tricyclique on entend particulièrement un groupe aryle bi- ou tricyclique en C10-C14 ou hétéroaryle bi- ou tricyclique en C5-C13 comprenant 1 à 5 héteroatomes choisis parmi N, S et O; lesdits groupes étant préférentiellement choisis parmi naphtalène, quinoléine, isoquinoléine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, phtalazine, 1,5- naphtyridine, 1 ,7-naphtyridine, indole, isoindole, benzothiophène, benzofurane, benzimidazole, indane, indazole, quinolizine, pyridopyrimidine, pyrolopyrimidine, pyrazolopyrimidine ; lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués.
Les substituants du groupe Z sont préférentiellement choisis parmi halogène, alkyle en CrC3, alcoxy en C1-C3, trifluoromethyle, nitro, -NRdRe avec Rd et Re représentant indépendamment l'hydrogène ou un alkyle en CrC3, aicoxycarbonylalkyle, carboxyalkyle, morpholinocarbonylalkyle, alkyl- carbonylalkyle, dialkylaminocarbonylalkyle ou alcoxy-alcoxy dans lesquels les alkyles sont en C1-C3.
Dans la présente description les groupes alkyles ou les groupes alcoxy sont linéaires ou ramifiés.
Des composés avantageux selon l'invention sont ceux dans lesquels Z représente un groupe naphtyle ou un groupe hétéroaromatique choisi parmi quinolyle, isoquinolyle, quinazolyle, quinoxalyle, indolyle, indazolyle, lesdits groupes étant éventuellement substitués, R1 t R2, R3, R4, R5, n et Rβ étant tejs que définis pour (I), un de leurs stéréoisomères et/ou un de leurs sels.
On préfère ceux dans lesquels R3 représente l'hydrogène, R4 représente un méthyle, R5 représente un propyle, n est 0 et R1 , R2 et Z sont tels que définis pour (I), un de leurs stéréoisomères et/ou un de leurs sels.
Particulièrement préférés sont les composés dans lesquels R3 représente l'hydrogène, R4 représente un méthyle, R5 représente un propyle, n est 1 , Re représente un cyclopropyle et R^ R2 et Z sont tels que définis pour (I), un de leurs stéréoisomères et/ou un de leurs sels.
Particulièrement préférés également sont les composés dans lesquels R3 représente l'hydrogène, R4 représente un méthyle, R5 représente un propyle, n est 1 , R6 représente un radical méthoxyméthyle et R1 ( R2 et Z sont tels que définis pour (I), un de leurs stéréoisomères et/ou un de leurs sels.
Plus particulièrement préférés sont les composés (I) dans lesquels R3 représente l'hydrogène, R4 représente un méthyle, R5 représente un propyle, R-) ou R2 représente un halogène, un alkyle ou un alcoxy en C1-C5 ; n, R6 et Z étant tels que définis pour (I), un de leurs stéréoisomères et/ou un de leurs sels.
Plus particulièrement préférés également sont les composés :
• 4-(2,4-dichlorophényl)-5-méthyl-2-[N-(1-(méthoxyméthyl)-1-(napht-2- yl)méthyl)-N-propylamino]thiazole (exemple 3),
• oxalate de 4-(2,4-dichlorophényl)-5-méthyi-2-[N-(6-méthoxyisoquinol-5-yl)- N-propylamino]thiazole (exemple 4),
• oxalate de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(6-méthylisoquinol- 5-yl)-N-propylamino]thiazo!e (exemple 5),
• 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(1 - méthoxycarbonylméthylindol-5-yl)-N-propylamino]thiazole (exemple 9),
• oxalate de 4-(2-chioro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl -2-[N-(6-méthoxy isoquinol-5-yl)-N-propylamino]thiazole (exemple 27),
• oxalate de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(6-chloroisoquinol-5- yl)-N-propylamino]thiazole (exemple 29),
• oxalate de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(6- méthoxyisoquinol-5-yl)-N-propylamino]thiazole (exemple 31 ),
• 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(1-méthoxynapht-2-yl)-N- propylamino]thiazole (exemple 34),
• oxalate de 4-(2-chloro-4-thfluorométhylphényl)-5-méthyl-2-[Nφ- méthoxyisoquinol-5-yl)-N-propylamino]thiazole (exemple 37),
• chlorhydrate de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2- éthoxynapht-1-yl)-N-propylamino]thiazole (exemple 40),
• chlorhydrate de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2,3- diméthylnapht-1-yl)-N-propylamino]thiazole (exemple 44),
• chlorhydrate de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(6-bromo-2- méthoxynapht-1-yl)-N-propylamino]thiazole (exemple 45),
• chlorhydrate de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-^,6- diméthylnapht-1-yl)-N-propylamino]thiazole (exemple 46),
• chlorhydrate de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(1- (méthoxyméthyh)-i=(naptιt-2-yi)méthyi)-N-propylamino]thiazole (exemple 53),
• chlorhydrate de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(1- (cyclopropyl)-1-(napht-2-yl)méthyl)-N-pror 'laminojthiazole (exemple 61 ), un de leurs stéréoisomères et/ou éventuellement un de leurs sels. Les composés de l'invention sous forme libre présentent généralement des propriétés basiques. Toutefois suivant la nature des substituants certains peuvent présenter des propriétés acides.
Les sels des composés de formule (I) avec des acides ou des bases (lorsque cela est possible) pharmaceutiquement acceptables sont les sels préférés, mais ceux qui peuvent permettre d'isoler les composés de formule (I) notamment de les purifier ou d'obtenir des isomères purs, sont aussi objet de l'invention.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables pour la préparation des sels d'addition aux composés de formule (I), on peut citer les acides chlorhydrique, phosphorique, fumarique, citrique, oxalique, sulfurique, ascorbique, tartrique, maléique, mandélique, methanesulfonique, lactobionique, gluconique, glucarique, succinyle sulfonique, hydroxypropane sulfonique, etc.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables pour la préparation des sels d'addition aux composés de formule (I) lorsque ceux-ci ont des propriétés acides, on peut citer l'hydroxyde de sodium, de potassium, d'ammonium etc.
Les composés selon l'invention ainsi que les intermédiaires sont préparés selon des méthodes bien connues de l'homme de l'art, en particulier selon EP 576 350.
— Le schéma réactionnel suivant illustre le procédé de préparation utilisé pour la synthèse des composés (I).
Figure imgf000011_0001
on* OH" / reflux ou NH2NH2 température ouH+/Δ ambiante
H
H2N-C-N-(CH)n-Z H,N-C-N-(CH)-Z
(Illb) 2 II I (Illa) S FL S RE
Figure imgf000011_0002
A titre d'exemples, les schémas réactionnels 2, 3 et 4 illustrent la synthèse de composés particuliers de formule (I) via les voies A, B et C.
La synthèse des intermédiaires est décrite en détail dans les PREPARATIONS ; celle des composés (I) selon l'invention est décrite dans les EXEMPLES ainsi que dans les TABLEAUX ci-après.
SCHEMA 2 : VOIE A
4-(2-Chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-napht-1-yl-N-propylamino]thiazole
Figure imgf000013_0001
1) NH4SCN , Ph-COCI
2) HCl
Figure imgf000013_0002
(11)
Figure imgf000013_0003
CH30 SCHEMA 3 : VOIE B
Oxalate de 4-(2,4-dichlorophényl)-5-méthyl -2-[ N-(6-méthylisoquinol-5-yl)-N- propyiaminojthiazole
Figure imgf000014_0001
CICOOEt
Figure imgf000014_0003
'COOEt
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0004
Figure imgf000014_0005
Figure imgf000014_0006
SCHEMA 4 : VOIE C
Oxalate de 4-(2,4-dichlorophényl)-5-méthyl-2-[N-(1-(cyclopropyl)-1-(quinol-4-yl)-méthyl)
N-propylamino]thiazole
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractéπsé en ce que l'on fait réagir un dérivé alpha-halogéné, de préférence alpha-bromé ou alpha-chloré de formule (II)
Figure imgf000016_0001
dans laquelle R-|, R2, R3, Hal et R4 sont tels que définis pour (I) soit avec une thiourée (VOIE B) de formule :
Figure imgf000016_0002
dans laquelle R6 et Z sont tels que définis pour (I) pour obtenir un composé de formule (IV)
Figure imgf000016_0003
dans laquelle R-j, R2, R3, R4, n, R6 et Z sont tels que définis pour (I) pour le soumettre ensuite à une réaction d'alkylation pour fournir le composé (I), et obtenir en particulier dans le cas où Z représente un hétérocycle azoté tel que indole ou indazole - soit des composés monoalkylés en substituant préalablement l'azote réactif du cycle par un groupement protecteur de préférence de type tétrahydropyranyle, - soit des composés dialkylés en procédant, après une déprotection du cycle du composé monoalkylé obtenu, à une alkylation de l'azote réactif libéré, ces composés dialkylés pouvant suivant la nature du deuxième groupement alkyle, conduire à des produits dialkylés possédant des groupements alkyles différents ou identiques, dans ce dernier cas, ces composés pouvant être obtenus également directement par dialkylation à partir du composé (IV) dans lequel l'azote réactif de l'hétérocycle n'est pas protégé
. soit avec une thiourée (VOIE A) de formule
R5
I 5 H2N-C-N-(CH)n-Z
S Re (Illa)
dans laquelle R5, n, R6 et Z sont tels que définis pour (I) pour conduire directement au composé (I) soit avec la thiourée (VOIE C) pour conduire à l'aminothiazole de formule
Figure imgf000017_0001
dans laquelle R^ R2, R3 et R4 sont tels que définis pour (I) que l'on fait éventuellement réagir ensuite avec un aldéhyde de formule HCO-Z pour obtenir une imine, laquelle par action avec un organomagnésien ou un ofganolithien de formule RβLi ou RβMgX (où X est un halogénure) conduit à un composé de formule (IV) que l'on soumet à une alkylation par exemple par action d'un composé de formule R5X (où X est un groupe partant tel qu'un halogénure) pour obtenir le composé (I) et le cas échéant, les composés de formule (I) ainsi obtenus sont ensuite éventuellement séparés en leurs stéréoisomères possibles et/ou salifiés pour former les sels correspondants.
Les réactions d'alkylation mises en oeuvre dans le procédé ci-dessus sont réalisées dans les conditions habituelles connues de l'homme de l'art par action d'un agent alkylant approprié tel que, par exemple, un halogénure d'alkyle.
Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus à partir des cétones correspondantes non halogénées de formule
Figure imgf000018_0001
soit par action du brome dans un solvant organique approprié, tel que l'acide acétique, le tétrachlorure de carbone ou l'éther diéthylique, soit par action des tribromures d'ammonium quaternaires selon la méthode décrite dans Bull. Chem. Soc. Japan 1987, 60, 1159-1160 et 2667-2668, soit encore par action du bromure cuivrique dans un solvant organique, tel qu'un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle selon J. Org. Chem. 1964, 29, 3451-3461.
En variante, les composés de formule( II) peuvent être obtenus par action du bromure de 2-bromopropionyle sur un benzène substitué de formule
Figure imgf000018_0002
par une réaction de Friedel et Crafts.
Les cétones sont en général des produits connus ou disponibles dans le commerce. Ces composés peuvent être préparés par réaction de Friedel et Crafts, en présence d'un acide de Lewis selon des méthodes bien connues deThomme de l'art.
Les dérivés de thiourées (Illa) et (Illb) sont obtenus à partir des composés
Figure imgf000018_0003
(Via) (Vlb)
dans lesquels Prot représente un groupe protecteur, par exemple benzoyle, pivaloyie ou tétrahydropyranyle, F -„ Rβ, n et Z sont tels que définis précédemment pour (I) soit par un traitement basique, en utilisant de préférence l'ammoniaque, l'hydroxyde de sodium ou de l'hydrazine à une température allant de la température ambiante au reflux du mélange réactionnel, soit par un traitement acide en utilisant de préférence l'acide chlorhydrique.
Les composés de formule (Via) et (Vlb) sont préparés en faisant réagir selon des méthodes connues, un isothiocyanate, par exemple un isothiocyanate de benzoyle ou un isothiocyanate de pivaloyle sur les aminés correspondantes HNXY de formule (Vlla) et (Vllb)
H - - (CH)n - Z
Figure imgf000019_0001
Re
(Vlla) (Vllb)
dans lesquelles Y représente
Figure imgf000019_0002
avec n, R6 et Z tels que définis pour (I), et X représente l'hydrogène ou R5 tel que défini pour (I).
Lorsque Z est un groupe hétérocyclique azoté de type indole ou indazole, la voie B est utilisée en prenant la précaution de bloquer la réactivité de l'azote cyclique réactif en le substituant par un groupement protecteur de type tétrahydropyranyle. Après l'alkylation de l'azote exo du dérivé 2- aminothiazole, on peut procéder à la déprotection de l'azote protégé de l'hétérocycle par un traitement acide de préférence par l'acide chlorhydrique. Le composé obtenu peut être alors substitué par réaction nucléophile sur des dérivés halogènes comme les bromures ou iodures d'alkyle pour obtenir le composé de formule (I). Certains dérivés peuvent ensuite donner lieu à des réactions classiques comme par exemple hydrolyse de la fonction ester ou nitrile pour obtenir des acides, réaction d'un magnésien sur un nitrile pour obtenir les cétones correspondantes. L'activation de la fonction acide, soit sous forme de chlorure d'acide, soit sous forme d'ester activé, permet par action d'une base azotée telle que la morpholine d'obtenir les amides correspondantes. Les aminés secondaires (Vlla) sont préparées à partir des aminés primaires
Z-(CH)n- NH2
R6
. soit par réaction avec un
Figure imgf000020_0001
dans lequel R'5-CH2- représente R5, puis réduction de l'imine, par exemple par NaBH4 de préférence dans l'éthanol ou le méthanol à température ambiante
. soit par réaction avec un halogénure d'acide ou un anhydride d'acide dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures halogènes, tel que le dichloromethane, en présence d'un accepteur de protons, de préférence la triéthylamine. L'amide issu de cette réaction est ensuite réduit par un hydrure tel que AILiH4 dans des solvants organiques de type éther diéthylique.
Les deux méthodes citées ci-dessus sont utilisées de manière préfé¬ rentielle pour la préparation des composés de formule (Vlla), sous forme d'énantiomères purs à partir des aminés primaires optiquement pures.
Une autre méthode de préparation des composés de formule (Vlla) consiste à condenser une cétone
Z-C=θ
I R6
dans laquelle Z et Rβ ont la même signification que pour la formule (I) avec une amine R5NH2 dans laquelle R5 est tel que défini pour (I) en milieu déshydratant, pour former l'imine correspondante laquelle ensuite est réduite de façon classique par un hydrure métallique, de préférence le borohydrure de sodium, ou par l'hydrogène en présence d'un catalyseur approprié. Lors de la réaction de l'amine primaire avec une cétone en milieu déshydratant, on utilise de manière préférentielle, soit le chlorure de titane (IV) (TiCI4), soit une catalyse par l'acide paratoluène sulfonique.
Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou de carbone, par exemple ceux situés sur R4 en particu er lorsqu'il représente un groupe méthyle, ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium ou le carbone-14. De tels composés marqués sont utiles dans les travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, ou encore dans des essais biochimiques en tant que ligands de récepteur.
Les composés de la présente invention ont fait l'objet d'études biochimiques et pharmacologiques. Ils possèdent des propriétés pharmacologiques fort intéressantes. Les composés de l'invention déplacent notamment à des concentrations inférieures à 10 μM (0,01-10 μM) la liaison du 125I-CRF aux récepteurs spécifiques présents sur les membranes de cerveau humain (ou de cellules CHO transfectées exprimant le récepteur clone de cerveau humain) et/ou de cerveaux animaux (rat, souris) , selon la méthode décrite par De Souza E.B. (J. Neurosci., 1987, 7 (1 ), pp. 88-100).
Cela est étonnant et inattendu, puisque des composés de structure proche de celle des composés de l'invention ne déplacent pas de manière significative la liaison 125I-CRF.
Le CRF est un neuropeptide qui contrôle l'activité de l'axe hypothalamo- hypophyso-surrénalien. Ce facteur est responsable des réponses endocrines et comportementales liées au stress.
En effet, il a été démontré que le CRF peut moduler le comportement comme aussi certaines fonctions du système nerveux autonome (G. F. Koob, F.E. Bloom, Fed. Proc. 1985, 44, p. 259 ; M.R. Brown, L.A. Fisher, Fed. Proc. 1985, 44, p. 243). Plus particulièrement, le CRF induit la sécrétion de la corticotropine (ACTH), des β-endorphines et autres peptides dérivés de la PEQ-opiomélanocortine (A. Tazi et al, Régul. Peptides 1987 18, p. 37 ; M.R. Brown et al, Regul. Peptides 1986 16, p. 321 ; CL. Williams et al., Am. J. Physiol., 1987, G 582, p. 253).
Les composés de l'invention peuvent être donc utiles à la régulation de la sécrétion de ces substances endogènes. Ils trouvent plus spécialement leurs applications en tant que principes actifs des médicaments pour diminuer la réponse au stress (comportement, états émotionnels, troubles gastro¬ intestinaux et cardiovasculaires, désordres du système immunitaire) et plus généralement dans les pathologies impliquant le CRF, par exemple désordres psychiatriques, anxiété, dépression, anorexie nerveuse, troubles de l'activité sexuelle et de la fertilité, maladie d'Alzheimer ou autres.
Les résultats obtenus lors de différentes études pharmacocinétiques effectuées avec les produits de l'invention, ont démontré qu'ils sont très bien absorbés. Ces études ont aussi démontré que les compositions pharmaceutiques préparées avec les produits de formule (I), objet de la présente invention, peuvent être absorbés par le tractus digestif, sans que les quantités administrées ne soient prohibitives pour une utilisation en thérapeutique humaine. Les composés de l'invention sont donc utiles pour la préparation des compositions pharmaceutiques, administrables aussi bien par voie parenterale, que par voie orale.
Les composés de l'invention sont très stables et sont donc ainsi particulièrement appropriés pour constituer le principe actif de médicaments.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif, un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, éventuellement en association avec un ou plusieurs excipients inertes et appropriés.
Dans chaque unité de dosage le pπncipe actif de formule (I) est présent dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. En général, chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d' administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaires, gouttes, patch transdermique ou transmucosal de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne 0,5 à 200 mg de principe actif, de préférence 0,5 à 800 mg devant être administrés chaque jour.
Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés en association avec un autre principe actif utile pour la thérapeutique souhaitée tels que par exemple des anxiolytiques, des antidépresseurs ou des anorexigènes.
Les composés de formule (I) sont peu toxiques ; leur toxicité est compa¬ tible avec leur utilisation comme médicament pour le traitement des troubles et des maladies ci-dessus.
Les composés de formule (I), peuvent être formulés dans des composi¬ tions pharmaceutiques pour l'administration aux mammifères, y compris l'homme, pour le traitement des maladies susdites.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes diverses, telles que par exemple, des solutions injectables ou buvables, dragées, comprimés ou gélules. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels, sont notamment utiles pour le traitement à titre préventif ou curatif, des maladies liées au stress et plus généralement dans le traitement de toutes les pathologies impliquant le CRF, tels que par exemple : les désordres neuropsychiatriques comme l'anxiété, la panique, les phobies, les troubles de l'humeur, les troubles du comportement, l'anorexie, la boulimie, l'hyperglycémie, la croissance retardée, les troubles du sommeil et les dépressions de tout types ; la maladie d'Alzheimer, de Parkinson ; la chorée de Huntington ; la sclérose latérale amyotrophique ; les troubles cardiovasculaires ; les troubles de l'activité sexuelle et de la fertilité ; l'immunodepression, l'immunosupression et leurs maladies associées comme les processus inflammatoires, les infections multiples, les cancers, l'arthrite rhumatoïde, l'ostéo-arthrite, le psoriasis ainsi que le diabète ; les troubles gastro-intestinaux et les inflammations qui en découlent (irritabilité du colon, diarrhées) ; les troubles de perception de la douleur, les fibromyalgies liées ou non aux troubles du sommeil, la fatigue, la migraine ; les symptômes liés à la dépendance et au sevrage de drogues.
La posologie peut largement varier en fonction de l'âge, du poids et de l'état de santé du patient, de la nature et de la sévérité de l'affection, ainsi que de la voie d'administration. Cette posologie comprend l'administration d'une ou plusieurs doses d'environ 0,5 mg à 200 mg par jour, de préférence d'environ 0,5 à 800 mg par jour.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra¬ veineuse, transdermique, transmucosale, locale ou rectale, le principe actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccha¬ rose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthyl- paraben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrroli- done, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parenterale, intranasale ou intraoculaire, on uti¬ lise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Pour une administration transmucosale le principe actif peut être formulé en présence d'un promoteur tel qu'un sel biliaire, d'un polymère hydrophile tel que par exemple l'hydroxypropylcellulose, rhydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'éthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le dextran, la polyvinylpyrrolidone, les pectines, les amidons, la gélatine, la caséine, les acides acryliques, les esters acryliques et leurs copolymères, les polymères ou copolymères de vinyle, les alcools vinyliques, les alcoxypolymères, les polymères d'oxyde de polyethylene, les polyéthers ou leur mélange.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsu¬ les, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Le pπncipe actif peut être également présenté sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple α, β ou γ cyclodextrine, 2-hydroxypropyl- β-cyclodextrine ou méthyl-β-cyclodextrine. Les EXEMPLES suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent l'invention.
Dans les différentes PREPARATIONS sont décrites les méthodes de synthèse des différents intermédiaires permettant d'obtenir les composés de l'invention. Ces intermédiaires sont tous obtenus selon des méthodes bien connues de l'homme de l'art.
Les points de fusion ont été mesurés selon la technique Micro-Kόfler et sont exprimés en degré Celsius.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (1 H RMN) des composés de formule (I) ont été enregistrés, selon le cas, à 200 MHz ou à 100 MHz. Les déplacements chimiques sont donnés en ppm et les constantes de couplage en Hertz.
Les composés de l'invention présentent une analyse centésimale conforme à la théorie.
Les composés de l'invention décrits dans les TABLEAUX I à IV ont également des spectres RMN conformes à leur structure.
PREPARATIONS
PREPARATION DES CETONES DE FORMULE II PREPARATION I
2-Bromo-1-(2,4-dichlorophényl)propan-1-one (Composé 1) A 7 g de 1 -(2,4-dichlorophényl)propan-1-one en solution dans un mélange de 420 ml de chlorure de méthylène et de 140 ml de méthanol, on ajoute 17,4 g de tribromure de tefra-butyl ammonium à température ambiante. Après 24 heures le mélange réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est repris à l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique avec du sulfate de sodium et évapore sous vide, puis purifie sur colonne de gel de silice avec comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 20/1 (v/v) pour obtenir une huile.
De la même manière peuvent aussi être obtenus en utilisant les cétones adéquates les composés suivants :
2-bromo-1-(4-chloro-2-méthoxyphényl)propan-1-one (Composé 2) 2-bromo-1-(4-bromo-2-méthoxyphény)propan-1-one (Composé 3) 2-bromo-1-(2-bromo-4-méthoxyphényl)propan-1-one (Composé 4) 2-bromo-1-(2-chloro-4-méthoxyphényl)propan-1-one (Composé 5) 2-bromo-1-(2-chloro-4-méthylphényl)propan-1-one (Composé 6) 2-bromo-1-(4-chloro-2-méthylphényl)propan-1-one (Composé 7)
PREPARATION II
2-Bromo-1 -(2-chloro-4-trifluorométhylphényl)propan-1 -one (Composé 8) Etape 1: Une suspension de 10 g de 2-chloro-4-trifluorométhylaniline dans 18 g d'acide sulfurique à 95 % et 65 ml d'eau est additionnée lentement à 15°C à une solution de 3,57 g de nitrite de sodium dans 7 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité à 40-45°C pendant 2 heures puis versé avec précaution sur le mélange suivant porté à 95°C : 10,77 g de cyanure de sodium, 0,51 g de cyanure de cuivre, 25.8 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 0,46 g de sulfate de nickel hydraté dans 30 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité à 100°C pendant 1 heure puis après refroidissement, on ajoute 30 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et on extrait au dichloromethane. L'extrait est filtré sur célite, puis successivement lavé à l'eau, à l'eau salée, séché sur sulfate de sodium et évaporé à sec. Le résidu est purifié sur une colonne de gel de silice, éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 20/1 (v/v) et 3,55 g de 2-chloro-4- trifluorométhylbenzonitπ'le sont obtenus sous forme d'une huile marron. 1H RMN (CDCI3) : 7,4 à 7,8 (m, 3H).
Etape 2 : Une solution de 3,6 g du produit préparé précédemment dans 50 ml de benzène est agitée à 20°C et additionnée de 11 ,7 ml d'une solution 3M de bromure d'éthylmagnésium dans l'éther diéthylique. Le mélange réactionnel est agité au reflux pendant 2 heures puis refroidi à 0°C et additionné lentement de 17,5 ml d'acide chlorhydrique 6N. Après agitation au reflux pendant 3 heures puis refroidissement, le mélange réactionnel est extrait par l'éther diéthylique. L'extrait est lavé à l'eau salée, séché sur sulfate de sodium et évaporé à sec. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 20/1 (v/v) et 83,2 g de 1-(2-chloro-4-trifluorométhylphényl)propan-1- one sont obtenus. 1H RMN (CDCI3) : 1 ,2 (m, 3H) ; 2,9 (m, 2H) ; 7,45 à 7,62 (m, 3H)
Etape 3 : Une solution de 3,5 g du produit préparé précédemment dans 150 ml de dichloromethane est additionnée de 7,65 g de tribromure de tétrabutylammonium. Le mélange réactionnel est agité à 35°C pendant 4 heures 30 puis, après refroidissement, est lavé 3 fois à l'eau jusqu'à neutralité. La phase organique est évaporée et le résidu est repris par l'éther diéthylique. La phase éthérée est lavée successivement à l'eau, à l'eau salée puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec pour fournir 4,6 g de 2Φromo-1 -(2-chloro-4-trifluorométhylphényl)propan-1 -one. 1H RMN (CDCI3) : 1 ,9 (d, 3H) ; 5,2 (q, 1 H) ; 7,5 à 7,7 (m, 3H).
PREPARATION DES AMINES PREPARATION III
N-Napht-1-yl-N-propylamine (Composé 9)
Etape 1 : On dissout 4,0 g de 1-naphtylamine dans 40 ml de tétrahydrofurane puis on ajoute goutte à goutte 2,6 g de chlorure de propanoyle, laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 2 heures, puis évapore à sec. Le résidu obtenu est repris dans le dichloromethane et lavé avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec pour obtenir 5,5 g de cristaux blancs de N propionyl-1-naphtylamine fondant à 127°C. 1H RMN (CDCI3) : 1 ,28 (t, J = 7,3, 3H, -CH2-CH3) ; 2,51 (q, J = 7,3, 2H, -CH2-CH3) ; 7,30-7,50 (m, 3H, H2, H3 et H8) ; 7,55-7,85 (m, 4H, H6, H7, H4 et H5).
Etape 2 : Dans un tricol surmonté d'une ampoule à brome et maintenu sous argon, on dissout 5,5 g d'amide préparée précédemment dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, puis on chauffe à 50°C et ajoute goutte à goutte 42 ml de borane diméthyl sulfide 2M et laisse le mélange réactionnel sous reflux pendant 3 heures et la nuit à température ambiante. Le mélange est refroidi dans un bain de glace ; on ajoute alors 100 ml d'acide chlorhydrique 6N, puis chauffe à reflux pendant 3 heures. On évapore le tétrahydrofurane puis successivement on alcalinise et extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec pour obtenir 3,9 g d'une huile incolore. 1H RMN (CDCI3) : 1 ,10 (t, J = 7,3, 3H, -CH2-Ctf3) ; 2,51 (sex, J = 7,3, 2H, -CHrCH3) ; 3,26 (f, J = 7,3, 2H, -CH2-CH2-CH3) ; 4,33 (m, 1 H, NH) ; 6,61 (d, J = 7,3, 1H, H2) ; 7,23 (d, J = 8,4, 1 H, H3) ; 7,34 (d, J = 1 H, H8) ; 7,40-7,50 (m, 2H, H6 et H7) ; 7,75-7,90 (m, 2H, H4 et H5).
PREPARATION IV
N-Propyl-N-quinol-5-ylamine (Composé 10)
Dans un ballon de 250 ml on dissout dans 100 ml d'éthanol 5 g de 5-aminoquinoline, 3 ml de propionaldéhyde et 4,7 g de para-thiocrésol. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 2 heures puis évapore à sec. Le résidu est dissous dans 100 ml d'éthanol, refroidi au bain de glace puis on ajoute, par petites portions, 6,5 g de borohydrure de sodium. Après totale addition on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 2 heures puis successivement on ajoute 30 ml d'eau, alcalinise avec 20 ml d'hydroxyde de sodium concentré, agite pendant 15 minutes et évapore les solvants organiques. On extrait avec du dichloromethane, lave à l'eau puis sèche sur sulfate de sodium. On évapore à sec et purifie sur colonne de gel de silice, éluant : acétate d'éthyle, pour obtenir 4 g d'une huile qui cristallise. 1H RMN (CDCI3) : 1 ,05 (t, J = 3H, -CH3) ; 1 ,82-1 ,71 (m, 2H, -CHrCH3) ; 3,15-3,26 (m, 2H, -NH-CHr) ; 4,37 (si, 1 H, -NH-) ; 6,61 (dd, J = 1 ,0, J = 8,6, 1 H, H4) ; 7,26 (dd, J = 4,2, J = 8,6, 1 H, H6) ; 7,44-7,59 (m, 2H, H3, H2)j 8,12 (dd, J = 0,95, J = 8,6, 1 H, HB) ; 8,84 (dd, J = 1 ,5, J = 4,2, H2).
En procédant de la même façon, on prépare le N-propyl-N-quιnol-6- ylamine (Composé 11). PREPARATION V
N-(1-Napht-1-yl-2-méthoxyéthyl)-N-propylamine (Composé 12)
Etape 1 : On prépare le magnésien du bromure de 1-naphtalène à partir de 25 g de 1 -bromonaphtalène et de 3,5 g de magnésium dans 50 ml d'éther diéthylique puis on refroidit la solution dans ia glace et on additionne goutte à goutte 9 ml de méthoxyacétonitrile en solution dans 20 ml d'éther diéthylique. Le mélange réactionnel est agité ensuite pendant 2 heures à température ambiante puis refroidi à 0°C. On ajoute alors 100 ml d'une solution saturée en chlorure d'ammonium et on extrait à l'éther diéthylique. La phase organique est successivement lavée par une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec, pour fournir 29 g de résidu huileux de méthoxyméthyl -1-naphtyl cétone.
Etape 2 : La cétone précédemment obtenue est dissoute dans 350 ml de dichloromethane puis on additionne 50 ml de propylamine et ensuite, à 5°C, et goutte à goutte, 120 ml d'une solution 1M de TiCI4 dans le dichloromethane. On laisse ie mélange réactionnel sous agitation, à température ambiante pendant 20 heures puis on ajoute 200 ml de méthanol. La solution est refroidie dans un bain de glace puis on ajoute par petites quantités 4,6 g de NaBH4 et on laisse revenir progressivement à température ambiante. Après 3 heures d'agitation, le mélange réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est repris par du dichloromethane. La solution est lavée par de l'acide chlorhydrique 1 N. Les phases aqueuses réunies sont alcalinisées et le produit est extrait par 4 fois 200 ml de dichloromethane pour fournir 5,1 g d'aminé attendue. 1H RMN (DMSO) : 0,77 (m, 3H) ; 1 ,27-1 ,44 (m, 2H) ; 2,00-2,47 (m, 2H) ; 3,25 (s, 3H) ; 3,28-3,49 (m, 2H) ; 4,64-4,70 (m, 1H) ; 7,19-8,29 (m, 8H).
En procédant comme indiqué pour la PREPARATION V ci-dessus, on prépare la N-(1-napht-2-yl-2-méthoxyéthyl)-N-propylamine (Composé 13).
PREPARATION VI
5-Amino-6-méthoxyquinoléïne (Composé 14)
Etape 1 : On dissout 4,0 g de 6-méthoxyquinoléine dans 70 ml d'acide acétique puis on refroidit à 0CC et ajoute 5,5 g de KNO3. On agite le mélange réactionnel à 0°C pendant 1 heure puis on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 10 N. On filtre le précipité jaune obtenu et le lave abondamment à l'eau pour obtenir 4,9 g de poudre jaune de 6-méthoxy-5-nitroquinoléïne. 1H RMN (CDCI3) : 4,07 (s, 3H, -OCH3) ; 7,48-7,54 (m, 1 H, H3) ; 7,58 (d, J = 9,5, 1 H, H7) ; 8,04 (d, J = 8,8, 1 H, H4) ; 8,25 (d, J = 9,5, 1 H, H8) ; 8,86 (dd, J = 1 ,5, J = 4,2, 1 H, H2).
Etape 2 : On dissout 4,9 g de 6-méthoxy-5-nitroquinoléïne dans 100 ml d'acide acétique et 60 ml d'acide chlorhydrique à 37 % puis on ajoute 51 g de SnCI2 et chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 3 heures puis à température ambiante pendant 12 heures. On évapore ensuite à sec, reprend le résidu dans de l'eau et alcalinise avec une solution saturée de NaHCO3. On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium puis évapore à sec pour obtenir 2,9 g de poudre jaune de 6-méthoxy-5-quinolylamine. 1H RMN (CDCI3) : 4,00 (s, 3H, -OCH3) ; 4,28 (m, 2H, -NH2) ; 7,28-7,34 (m, 1 H, H3) ; 7,44 (d, J = 9,1 , 1 H, H7) ; 7,60 (d, J = 9,1 , 1 H, H4) ; 8,14 (dd, J = 0,7, J = 9,5, 1 H, H8) ; 8,78 (dd, J = 1 ,8 , J = 4,2, 1 H, H2).
En procédant comme indiqué pour la PREPARATION VI ci-dessus, on prépare le 5-amino-6-chloro-2-méthylquinoléïne (Composé 15).
PREPARATION VII
2-Amino-1-méthoxynaphtalène (Composé 16)
Etape 1 : On dissout 10 g de 1 -méthoxynaphtalène dans 100 ml d'anhydride acétique puis on ajoute goutte à goutte 2,6 ml de HNO3 concentré dissout dans 15 ml d'anhydride acétique. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à température ambiante puis on alcalinise avec une solution de NaHCÛ3 saturée. On filtre le précipité brun formé, on le reprend dans l'acétate d'éthyle, puis successivement on lave abondamment avec une solution de NaCl saturée , on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange acétate d'éthyle/hexane 5/95 (v/v) pour le premier isomère puis acétate d'éthyle/hexane 10/90 (v/v) pour le deuxième isomère. 2,45 g de produit désiré sont ainsi obtenus (R = 19 %). 1 H RMN (CDCI3) : 4,15 (s, 3H, -OCH3) ; 7,64 -7,71 (m, 5H, H3, H4, H6, Hγ, H8) ; 8,30-8,34 (m, 1 H, H5).
Etape 2 : On dissout 2,45 g du produit précédemment obtenu dans 50 ml d'acide acétique et 25 ml d'HCl concentré. On ajoute 8,2 g de SnCl2,H2θ, on chauffe à reflux pendant 3 heures puis on agite le mélange réactionnel pendant 12 heures à température ambiante. On filtre le précipité puis on le reprend dans une solution de NaHCÛ3 saturée et on extrait avec l'acétate d'éthyle. Le filtrat est évaporé, alcalinise avec une solution de NaHC03 saturée puis extrait avec l'acétate d'éthyle. Les deux solutions d'acétate d'éthyle sont rassemblées puis séchées et évaporées à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange acétate d'éthyle/hexane 50/50 (v/v). On obtient ainsi 1 ,75g de produit désiré sous forme d'huile (R = 84%). 1 H RMN (CDCI3) : 3,91 (s, 3H, - OCH3) ; 3,98 (m, 2H, -NH2)i 7, 03 (d, J = 8,8,1 H, H3) ; 7,27 (t, J = 7.7.1 H, H7) ; 7,47-7,52 (m, 2H, H 4, H6) ; 7.73 (d, J = 8,0,1 H, H8) ; 7,94 (d, J = 8,4, 1 H, H5).
En procédant comme indiqué pour la PREPARATION VII ci-dessus, on prépare :
- le 1 -amino-4-méthoxynaphtalène (Composé 17)
- le 5-amino-6-méthoxyquinoxaline (Composé 18) en remplaçant SnCl2 par TiCI3
- le 1 -amino-2-éthoxynaphtalène (Composé 19)
- le 1 -amino-2-propoxynaphtalène (Composé 20)
- le 1-amino-2,3-diméthylnaphtalène (Composé 21)
- le 1 -amino-2-méthoxy-6-bromonaphtalène (Composé 22)
- le 1-amino-2,6-diméthylnaphtalène (Composé 23)
- le 1-amino-2-(éthoxy-2-méthoxy)naphtalène (Composé 24)
PREPARATION VIII
1-Amino-2-méthoxy-4-éthylnaphtalène (Composé 25) Etape 1 : On dissout 7,5 g de 2-méthoxynaρhtalène dans 80 ml d'acide acétique. On refroidit à 0°C puis on rajoute 2,2 ml de HNO3 concentré et on agite pendant 1 heure à 0°C. Le mélange réactionnel est abandonné pendant 12 heures à température ambiante. Le précipité jaune formé est filtré puis lavé à l'eau. Le filtrat est repris dans l'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle et 4 g de produit attendu sont obtenus sous forme de poudre jaune (R = 42%). 1 H RMN (CDCI3) : 4,02 (s, 3H, -OCH3) ; 7,33 (d, J = 9,1 , 1 H, H3) ; 7,45 (t, J = 7,3, 1 H, H7) ; 7,70-7,55 (m, 2H, H6, H8) ; 7,83 (d, J = 7,7 1 H, H5) ; 7,95 (d, J = 9,1 , 1 H, H4).
Etape 2 : On dissout 4 g du produit obtenu précédemment dans 80 ml de THF anhydre à 0°C puis on ajoute une solution de magnésien (0,96 g de magnésium dans 50 ml de THF anhydre auquel sont ajoutés 2,9 ml de bromure d'éthyle et quelques cristaux d'iode). Le mélange réactionnel est agité pendant 1 minute à 0°C puis on ajoute 50 ml d'une solution de NH4CI saturée. On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium puis on évapore à sec. Le résidu est repris dans 50 ml de THF anhydre puis est ajouté 5,3 g de 2,3-dicyano-5,6-dichloro-1 ,4-benzoquinone. On chauffe à reflux pendant 4 heures puis on évapore à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange acétate d'éthyle/hexane 25/75 (v/v). 1 ,8 g de produit attendu sont obtenus sous forme de poudre blanche (R = 40%) ; F = 80°C ; 1 H RMN (CDCI3) : 1 ,41 (t, J = 7,5,3H, -CH2-CH3) ; (q, J = 7,5, 2H, -CH2-CH3) ; 4,04 (s, 3H, -OCH3) ; 7,20 (s, 1H, H3) ; 7,46-8,01 (m, 4H, H5, H6, H7, H8).
Etape 3 : On dissout 1,8 g du produit obtenu précédemment dans 40 ml d'acide acétique et 20 ml d'HCl à 37 %. On ajoute 5,3 g de SnCl2,H2θ et on chauffe à reflux pendant 12 heures. Le précipité obtenu est filtré puis repris dans de l'eau et alcalanisé avec une solution saturée de NaHCθ3- On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium puis on évapore à sec et 1 ,4 g de produit attendu sont obtenus sous forme de poudre jaune (R = 90%). 1 H RMN (CDCI3) : 1 ,37 (t, J = 7,5,3H, -CH2-CH3) ; 3,06 (q, J = 7,5, 2H, -CH2-CH3) ; 3,98 (s, 3H, OCH3) ; 7,13 (s, 1 H, H3) ; 7,34-7,50 (n, 2H, H6, H7) ; 7,82 (d, J = 8,2,1 H, H5) ; 7,88 (d, J = 8,2,1 H, H8).
En procédant comme indiqué pour la PREPARATION VIII ci-dessus, on prépare le 1-amino-2-méthoxy-4-isopropylnaphtalène (Composé 26).
PREPARATION IX
5-Amino-6-méthoxyisoquinoléïne (Composé 27)
Etape 1 : Dans un montage muni d'un Dean Stark, on introduit 9,5 g de 4-méthoxybenzaldéhyde et 7,8 g de aminoacétaldéhyde diméthylacétal dilués dans 50 ml de benzène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 12 heures. La solution est évaporée à sec, puis reprise par deux fois dans du benzène avant d'être évaporée à sec. L'huile obtenue est dissoute dans du tétrahydrofurane anhydre et est maintenue à -10°C puis on ajoute un équivalent de chloroformiate d'éthyle sous agitation rapide et laisse le mélange réactionnel sous agitation 5 minutes de plus et retire le bain de glace (apparition d'un précipité jaune). On additionne 10,5 ml de triméthylphosphite à température ambiante. On maintient l'agitation pendant 15 heures, et le mélange réactionnel est évaporé à sec. Afin d'éliminer toutes traces de triméthylphosphite on reprend l'huile dans du toluène et évapore à sec et cela par deux fois. L'huile est dissoute dans du dichloromethane anhydre ; on ajoute 6 équivalents de tétrachlorure de titane et ia solution est chauffée à reflux pendant 36 heures en condition anhydre. On refroidit la solution et ajoute, sous agitation, un équivalent d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium jusqu'à neutralisation. TiO2 précipite sous forme d'un solide blanc. On filtre et extrait la solution avec une solution d'acide chlorhydrique 3N, lave la phase aqueuse avec du dichloromethane, alcalinise avec une base forte et extrait au dichloromethane, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec pour obtenir 6,2 g d'huile orange claire de 6- méthoxyisoquinoléine. 1H RMN (CDCI3) : 3,95 (s, 3H, -OCH3) ; 7,06 (d, J = 2,2, 1 H, Hs) 7,21 (dd, J = 8,7, J = 2,2, 1 H, H7) ; 7,55 (d, J = 5,8, 1H, H4) ; 7,85 (d, J = 8,7, 1 H, H8) ; 8,44 (d, J = 5,8, 1 H, H3) ; 9,11 (s, 1 H, Hή).
Etape 2 : On ajoute 1 ,2 g de nitrate de potassium à une solution de 1,0 g de 6-méthoxyisoquinoléine préparée précédemment dans 20 ml d'acide sulfurique concentré, le tout étant maintenu dans un bain de glace. Après 1 heure d'agitation, on ajoute de l'eau distillée, puis successivement alcalinise, filtre le précipité et le sèche pour obtenir 1 ,2 g de cristaux jaunes de 6- méthoxy-5-nitroisoquinoléine. 1H RMN (CDCI3) : 4,08 (s, 3H,-OCH3) ; 7,44 (d, J = 9,1 , 1H, H7) ; 7,52 (d, J = 6,2, 1H, H4) ; 8,12 (d, J = 9,1 , 1H, Hg) ; 8,57 (d, J = 6,2, 1H, H3) ; 9,20 (d, J = 0,7, 1H, tff).
Etape 3 : On dissout 0,9 g de dérivé nitré préparé précédemment dans une solution de 40 ml d'acide acétique et de 22 ml d'acide chlorhydrique concentré puis on ajoute 10,2 g de chlorure d'étain et chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 3 heures, puis 12 heures à température ambiante. On alcalinise et extrait au dichloromethane, sèche la phase organique et évapore à sec pour obtenir 0,7 g de cristaux jaunes de l'amine attendue. 1H RMN (CDCI3) : 3,96 (s, 3H, -OCH3) ; 4,26 (s élargi échangeable par D2O, 2H, -NH2) ; 7,25 (d, J = 9,1 , 1 H, H7) ; 7,40 (d, J = 9,1 , 1 H, H8) ; 7,48 (d, J = 5,8, 1 H, H4) ; 8,35 (d, J = 6,2, 1 H, H3) ; 9,07 (s, 1 H, Hή).
PREPARATION X
5-Amino-6-méthylisoquiπoléine (Composé 28)
En procédant selon les Etapes 1 et 2 de la PREPARATION IX précédente et en utilisant le 4-méthylbenzaldéhyde comme réactif de départ on prépare la 6-méthyl-5-nitroisoquinoléine. On dissout 4,0 g de 6-méthyl-5- nitroisoquinoléine dans une solution de 80 ml d'acide acétique et de 40 ml d'acide chlorhydrique concentré puis on ajoute 40,0 g de chlorure d'étain et chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 3 heures, puis on l'abandonne 12 heures à température ambiante. On filtre les cristaux formés, les reprend dans de l'eau et alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 10 N. On extrait au dichloromethane, sèche la phase organique et évapore à sec pour obtenir 0,52 g de cristaux jaunes. 1H RMN (CDCI3) : 2,37 (s, 3H, -CH3) ; 4,18 (s élargi échangeable par D2O, 2H, -Ntf2) ; 7,29 (d, J = 8,8, 1 H, H7), 7,44 (d, J = 8,8, 1 H, H4) ; 7,53 (d, J = 6,2, 1 H, H8) ; 8,49 (d, J = 5,8, 1 H, H3) ; 9,13 (s, 1 H, Hy).
PREPARATION XI
5-Amino-1-tétrahydropyran-2-ylindole (Composé 29) Etape 1 : A 20 g de 5-nitroindole en solution dans 200 ml de diméthylformamide on additionne, à 0°C, sous atmosphère d'argon, 6,3 g de NaH à 55 %. Après 15 minutes d'agitation, à 0°C, on ajoute 27,1 g de chlorure de tétrahydropyranyle au mélange réactionnel. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur 1200 ml d'eau glacée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 4/1 (v/v) pour fournir 19 g de 5-nitro-1-tétrahydropyran-2-ylindole. 1H RMN (DMSO) : 1 ,34-2,12 (m, 60J ; 3,67-4,48 (m, 2H) ; 5,70 (dd, J = 2,0, 10,2,1 H ) ; 6,75 (d, J = 3,4, 1H) ; 7,72-7,76 (m, 2H) ; 8,02 (dd, J = 2,2, 9,2, 1 H) ; 8,54 (d, J = 2,2, 1 H).
Etape 2 : 17 g de 5-nitro-1-tétrahydropyran-2-yl-indole sont dissous dans 170 ml de méthanol puis on ajoute 3 g de Pd 10 % sur charbon puis par petites quantités et à 0°C 20,6 g de formiate d'ammonium. Après 1 heure 30 d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est repris avec 300 ml d'acétate d'éthyle. La solution est lavée par 800 ml d'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. On obtient 14,2 g de 5-amino-1-tétrahydropyran-2-ylindole sous forme solide. Un échantillon est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 3/1 (v/v) pour fournir le (Composé 29). 1H RMN (DMSO) : 1 ,30-2,20 (m, 6H) ; 3,59- 3,93 (m, 2H) ; 4,72 (m, 2H) ; 5,41 (dd, J = 1 ,8, 12,0, 1 H) ; 6,16 (d, J = 3,2, 1H) ; 6,52 (dd, J = 2,0, 8,6, 1 H) ; 6,66 (d, J = 2,0, 1 H) ; 7,20 (d, J = 8,6, 1 H) ; 7,27 (d, J = 3,2, 1 H).
PREPARATION DES THIOUREES
PREPARATION XII
N-Napht-1-yl-N-propyl-thiourée (Composé 30)
Dans un tricol sous argon et maintenu entre 0 et 5°C on introduit 3,9 g de chlorure de benzoyle et 2,1 g de thiocyanate d'ammonium dans de l'acétone anhydre et laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 15 minutes, puis ajoute goutte à goutte 3,9 g de N-napht-1-yl-N-propylamine dissous dans l'acétone. On chauffe alors le mélange réactionnel à reflux pendant 1 heure, évapore à sec et reprend le résidu dans l'acide chlorhydrique concentré, chauffe à reflux pendant 3 heures et laisse revenir à température ambiante. On extrait les produits organiques à l'éther diéthylique, puis successivement on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 33%, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore à sec et purifie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange hexane/acétate d'éthyle 75/25 (v/v) pour obtenir 3,2 g de cristaux blancs fondant à 170-171 °C. "<H RMN (CDCI3) : 0,86 (f, J = 7,3, 3H, -CH2-CH3) ; 1 ,68 (m, 2H, -CH2-CH3) ; 3,72 (m, 2H, -CH2-CH2-CH3) ; 5,58 (m, 2H, -NH2) ; 7,37 (d, J = 7,3, 1H, H2) ; 7,23 (m, 2H, H3 et H8) ; 7,75-7,80 (m, 2H, H6 et H7) ; 7,85-7,95 (m, 2H, H4 et H5).
PREPARATION XIII
N-Propyl-N-quinol-5-ylthiourée (Composé 31)
Dans un tricol monté d'une ampoule à brome, sous argon, on dissout 1 ,54 g de thiocyanate d'ammonium dans 50 ml d'acétone puis on ajoute goutte à goutte 2,5 ml de chlorure de benzoyle et observe la formation d'un précipité blanc. Une fois l'addition complète on chauffe à 60°C (léger reflux) pendant 15 minutes puis laisse revenir le mélange réactionnel à température ammbiante et ajoute goutte à goutte 3,6 g de N-propyl-N-quinol-5-ylamine (Composé 10) dissous dans 10 ml d'acétone. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 3 heures, puis successivement on évapore à sec, ajoute de l'eau, extrait au dichloromethane et évapore à sec.
On déprotège le composé ainsi obtenu par traitement par 30 ml d'une solution d'ammoniaque à 15 % dans l'éthanol à reflux pendant 1 nuit, puis successivement, on évapore le solvant, extrait au dichloromethane, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice éluant : acétate d'éthyle/hexane 6/4 (v/v). On isole 1 ,5 g de poudre jaune de la thiourée attendue. 1H RMN (CDCI3) : 0,91 (t, J = 3H, -CH3) ; 1 ,64-1 ,79 (m, 2H, -Ctf2-CH3) ; 4,19-4,24 (m, 2H, >N-Ctf2-) ; 5,73 (si, 2H, -NH2) , 7,47 (dd, J = 4,2, J = 8,3, 1 H, H4);7,55 (dd, J = 2,3, J = 8,9, 1 H, H7) ; 7,71 (d, J = 2,3, 1 H, Hs) ; 8,14-8,22 (m, 2H, H3, H g) ; 8,97 (dd, J = 1 ,7, J = 4,2, H2).
En procédant selon la PREPARATION XIII ci-dessus, on prépare la N- propyl-N-quinol-6-ylthiourée (Composé 32).
PREPARATION XIV
N-(1-Napht-1-yl-2-méthoxyéthyl)-N-propylthiourée (Composé 33) Etape 1 : 1 ,68 g de thiocyanate d'ammonium sont mis en suspension dans 65 ml d'acétone. Le mélange réactionnel est refroidi dans la glace et additionné de 2,5 ml de chlorure de benzoyle en solution dans 5 ml d'acétone. Après 15 minutes d'agitation, à 5°C, 5,1 g de N-(1-napht-1-yl-2- méthoxyéthyl)-N-propylamine en solution dans 60 ml d'acétone sont additionnés goutte à goutte. Après 3 heures d'agitation, entre 5 et 25°C, l'acétone est évaporée à sec, le résidu est repris par du dichloromethane et la solution est lavée par de l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice éluée par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 9/1 (v/v) pour fournir 5,50 g de N'-benzoyl-N-(1-napht-1-yl-2- méthoxyéthyl)-N-propylamine.
Etape 2 : 5,50 g du composé préparé précédemment sont dissous dans 100 ml de méthanol puis on ajoute 0,60 ml d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation, à température ambiante, pendant 20 heures. Le méthanol est évaporé et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice éluée par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 3/1 (v/v) pour fournir 2,19 g de thiourée sous forme de solide jaune.
PREPARATION XV
N-[6-Méthoxyquinol-5-yl]thiourée (Composé 34)
On dissout 1 ,7 g de thiocyanate d'ammonium dans 50 ml d'acétone puis on ajoute 2,5 ml de chlorure de benzoyle et le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 15 minutes. On ajoute 2,9 g d'aminé (Composé 14) dissoute dans 20 ml d'acétone puis on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 30 minutes. On évapore à sec, reprend dans de l'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle. On déprotège le résidu par traitement par 5 ml d'ammoniaque 33% dans 10 ml d'éthanol à reflux pendant 2 heures. On sépare le précipité formé par filtration, évapore le filtrat et triture le résidu avec un mélange d'acétate d'éthyle/hexane 75/25 (v/v) pour obtenir 3,5 g de poudre blanche. 1H RMN (CDCI3) : 3,93 (s, 3H, -OCH3) ; 7,50-7,53 (m, 1 H, H3) ; 7,70 (d, 1 H, J = 9,5, 1 H, H7) ; 8,00 (d, J = 9,5, 1 H, H4) ; 8,07 (d, 1 H, Hg) ; 8,75 (d, J = 2,5, 1 H, H2).
PREPARATION XVI
N-[6-Méthoxyisoquinol-5-yl]thiourée (Composé 35)
La thiourée est préparée dans les conditions normales en utilisant 3,8 g d'aminé obtenue précédemment (Composé 27), 1 ,8 g de thiocyanate d'ammonium et 4,8 ml de chlorure de benzoyle dans l'acétone anhydre. La déprotection est réalisée en milieu basique dans l'ammoniac à 33 % et permet d'obtenir, après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée à l'acétate d'éthyle, 3,24 g de cristaux blancs fondant à 186°C. 1H RMN (DMSO) : 3,96 (s, 3H, -OCH3) ; 7,55 (m, 4H, où on reconnaît à 7,50 (d, J = 6,6, 1H, H4) et à 7,61 (d, J = 9,1 , 1H, H7) 2H, -Ntf2) ; 8,12 (d, 9,1 , 1H, H g) ; 8,42 (d, J = 5,8, 1 H, H3) ; 9,20 (m, 2H, où l'on reconnaît à 9,19 (s, 1 H, H^ H H. -NH).
PREPARATION XVII
N-[6-méthylisoquinol-5-yl]thiourée (Composé 36)
On dissout 1 ,7 g de thiocyanate d'ammonium dans 30 ml d'acétone puis on rajoute 2,6 ml de chlorure de benzoyle et chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 15 minutes. On ajoute 2,7 g de 6-méthyl-5-isoquinolyiamine (Composé 28) dissoute dans 20 ml d'acétone. On chauffe le mélange réactionnel pendant 30 minutes puis évapore à sec. On reprend le résidu dans l'eau et filtre le précipité restant. On déprotège le composé ainsi obtenu par 10 ml d'une solution d'ammoniaque 30 % dans 20 ml d'éthanol à reflux pendant 2 heures. On évapore à sec et triture le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle/hexane 75/25 (v/v) r :>ur obtenir 3,5 g de poudre blanche. 1H RMN (CDCI3) : 2,38 (s, 3H, -CH3) ; J,36 (s, 2H, -Ntf2) ; 6,58 (s, 1 H, -NH-); 7,47-7,60 (m, 2H, H7, H4) ; 7,98 (m, 1 H, H g) ; 8,50 (m, 1 H, H3) ; 9,26 (s, 1 H,
Hy).
En procédant selon les PREPARATIONS I à XVII ci dessus, on prépare en utilisant les produits de départ appropriés les intermédiaires permettant la synthèse des composés (I) selon l'invention.
EXEMPLE 1
4-(2-Chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-(N-napht-1-yl-N- propylamino)thiazole.
(I) : R, = Cl ; R2 = OCH3 ; R3 = H ; R4 = CH3 ; R5 = -CH2CH2CH3 ; n = 0 ;
Figure imgf000038_0001
On chauffe à reflux pendant 6 heures, une solution contenant 0,5 g de N-napht-1-yl-N-propyl-thiourée et 0,5 g de 2-bromo-1 -(2-chloro-4- méthoxyphényl)propan-1-one dans 15 ml de méthanol. On évapore ensuite le mélange réactionnel à sec, puis successivement on reprend le résidu dans l'eau, alcalinise à l'hydroxyde de sodium 33 %, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre sous vide. Le résidu est alors puxifié sur colonne de gel de silice éluée à l'acétate d'éthyle pour fournir 0,56 g d'huile jaune. 1H RMN (CDCI3) : 0,97 (t, J = 7,7, 3H, -CH2-CH3) ; 1 ,73 (sex, 2H, -CH2-CH3) ; 2,04 (s, 3H, -Ctf3) ; 3,82 (s, 3H, -OCH3) ; 3,90 (m, 2H, -CHr CH2-CH3) ; 6,89 (dd, J = 1 ,8, J = 8,0, 1 H, HSarom) ; 7,02 (d, J = 1 ,8, 1 H ; H3arom) i 7,50-7,70 (m, 4H, H2, H3, H g, et H6arom) ; 7,85-8,10 (m, H, H g, H7, H4 et H5).
EXEMPLE 2
Chlorhydrate de 4-(4-chloro-2-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-(N-propyl-N- quinol-5-ylamino)thiazole.
(I) : R1 = OCH3 ; R2 = Cl ; R3 = H ; R4 = CH3 ; R5 = -CH2CH2CH3 ; n = 0 ;
Figure imgf000039_0001
On chauffe à reflux pendant 6 heures, une solution contenant 0,4 g de N- propyl-N-quinol-5-ylthiourée (Composé 31) et 0,5 g de 2-bromo-1 -(4-chloro-2- méthoxyphényl)propan-1 -one, dans 15 ml d'éthanol. On évapore ie mélange réactionnel à sec puis successivement, on reprend le résidu dans l'eau, alcalinise à l'hydroxyde de sodium 33 % et extrait à l'acétate d'éthyle. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice éluée avec le mélange acétate d'éthyle/hexane 1/1 (v/v) pour fournir 0,46 g d'huile jaune. 1H RMN (CDCI3) : 0,91 (t, J = 7,3, 3H, -CH3) ; 1 ,61-1 ,78 (m, 2H, -CH2-CH3) ; 2,02 (s, 3H, -CH3 hétérocycle) ; 3,83 (s, 3H, -OCH3) ; 3,97 (t, J = 7,5, 2H, -CH2-N<) 6,88 (dd, J = 2,5, J = 8,4, 1 H, H5) ; 7,0 (d, J = 2,5, 1H, H3) ; 7,36 (d, J = 8,5, 1H, H6) ; 7,46 (dd, J = 4,2, J = 8,6, 1 H, H3>) ; 7,63 (d, J = 7,2, 1H, H4) ; 7,80 (t, J = 7,9, 1 H, Hr) ; 8,17 (d, J = 8,4, 1H, H6) ; 8,33 (d, J = 8,4, 1 H, Hg.) ; 8,96-8,99 (m, 1 H, H2).
Formation du chlorhydrate :
On ajoute à une solution éthérée de 0,46 g de composé préparé ci- dessus une solution d'éther diéthylique saturée en acide chlorhydrique gazeux. On sépare une poudre orange par filtration , puis on recristallise dans l'isopropanol pour obtenir le chlorhydrate attendu fondant à 142°C.1H RMN (CDCI3) : 0,85 (t, J = 7,2, 3H, -CH2-CH3) ; 1,62 (sex, J = 7,2, 2H, -CHr CH3) ; 1,99 (s, -CH3) ; 3,78 (s, 3H, -OCH3) ; 3,92 (t, J = 7,2, 2H, -N-CH2-CH2) 6,95 (dd, J = 8,4, J = 2,2, 1 H, H5ph) ; 7,08 (d, J = 2,2, 1H, H3ph) ; 7,30 (d, J = 8,4, 1H, H6ph) ; 7,80-8,00 (m, 2H, Hy et H4) ; 8,09 (f, J = 7,8, 1 H, H7) ; 8,36 (d, J = 8,1 , 1H, H6.) ; 8,70 (d, J = 8,4, 1H, H8) ; 9,20 (d, J = 4,4, 1H, H2).
EXEMPLE 3
4-(2,4-Dichloroρhényl)-5-méthyl-2-[N-(1-(méthoxyméthyl)-1-(napht-2-yl) méthyl)-N-propylamino]thiazole.
(I) : Ri = R2 = Cl ; R3 = H ; R4 = CH- ; R5 = -CH2CH2CH3 ; n = 1 ; Rβ = -CH2OCH3 ;
Figure imgf000040_0001
On dissout 0,93 g de 2-bromo-1-(2,4-dichlorophényl)propan-1-one, 1 g N- (1-napht-2-yl-2-méthoxyéthyl)-N-ρropylthiourée et 0,47 ml de triéthylamine dans 20 ml d'éthanol et chauffe le mélange réactionnel pendant 3 heures à 70°C. On élimine l'éthanol par evaporation puis successivement on additionne de l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave, sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, filtre et concentre sous vide. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 (v/v) pour fournir 0,9 g du produit attendu dont on prépare le chlorhydrate ; F = 50°C. 1H RMN (DMSO) : 0,73 (m, 3H) ; 1 ,12-1 ,59 (m, 2H) ; 2,09 (s, 3H) ; 3,35 (s, 3H) ; 3,31-3,46 (m, 2H) ; 3,97-4,23 (m, 2H) ; 5,48-5,60 (m, 1 H) ; 7,48-7,95 (m, 10H).
EXEMPLE 4
Oxalate de 4-(2,4-dichlorophényl)-5-méthyl-2-[N-(6-méthoxyisoquinol-5- yl)-N-propylamino]thiazole.
(I) : Ri = R2 = Cl ; R3 = H ; R4 = CH3 ; R5 = -CH2CH2CH3 ; n = 0 ;
Figure imgf000040_0002
Etape 1 : On chauffe à reflux une solution méthanolique contenant 0,5 g de N-[6-méthylisoquinol-5-yl]thiourée (Composé 35) et 0,6 g de 2-bromo-1- (2,4-dichlorophényl)propan-1-one. On évapore le mélange à sec, reprend le résidu dans une solution saturée en bicarbonate de potassium puis extrait au dichloromethane, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec pour obtenir 0,3 g de cristaux jaunes pâles fondant à 187-188°C. 1H RMN (CDCI3) : 1 ,99 (s, 3H, -CH3) ; 4,02 (s, 3H, -OCH3) ; 6.52 (dd, J = 8,4, J = 1 ,8, 1 H, Hb) ; 6,87 (d, J = 1 ,8, 1 H, Ha) ; 7,03 (d, J = 8,4, 1 H, Hc) ; 7,39 (d, J = 9,1 , 1 H, Hr) ; 7,71 (d, J = 5,8, 1 H, H4.) ; 7,94 (d, J = 9,1 , 1 H, H g) ; 8,40 (d, J = 6,2, 1 H, H3) ; 9,15 (s, 1 H, Hr).
Figure imgf000041_0001
Etape 2 : On ajoute à une solution de 0,3 g d'aminé préparée précédemment selon l'Etape 1 dans 50 ml de diméthylformamide anhydre 0,05 g de NaH à 55 % et laisse le mélange réactionnel sous agitation et sous argon pendant 15 minutes, avant d'ajouter 0,3 ml de 1 -bromopropane. On chauffe ensuite le mélange à 80°C pendant 2 heures, puis rajoute 1 équivalent de NaH et 1 équivalent de bromopropane et laisse le mélange réactionnel sous agitation à température ambiante pendant 12 heures. On évapore à sec, reprend le résidu dans une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium et extrait au dichloromethane. On évapore à sec et purifie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange acétate d'éthyle/méthanol 9/1 (v/v) pour obtenir 0,3 g d'huile visqueuse. 1H RMN (CDCI3) : 0,86 (f, J = 7,3, 3H, -CH2-Ctf3) ; 1 ,61 (sex, J = 7,3, 2H, -CHrCH3) ; 1 ,99 (s, 3H, -CH3) ; 3,80 (m, 2H, -N-CHr) ; 4,02 (s, 3H, -OCH3) ; 7,25 (dd, J = 8,4, J = 2,1 , 1 H, Hb) ; 7,40 (d, J = 8,4, 1 H, Hc) ; 7,43 (d, J = 2,1 , 1 H, Ha) ; 7,44 (d, J = 9,1 , 1H, H7);7,68 (d, J = 5,8, 1H, H 4) ; 8,03 (d, J = 9,1 , 1H, H g) ; 8-46 (d, J = 5,8, 1 H, H3) ; 9,19 (s, 1 H, Hή).
Formation de l'oxalate
On ajoute 0,06 g d'acide oxalique dissous dans un minimum d'isopro- panol à une solution éthérée avec 0,3 g d'aminothiazole préparé précédemment selon l'Etape 2. Le précipité obtenu est recristallisé dans l'isopropanol pour fournir des cristaux jaunes pâles fondant à 162-163°C. 1H RMN (DMSO) : 0,82 (t, J = 7,3, 3H, -CH2-CH3) ; 1 ,57 (sex, J = 7,3, 2H, -CH2-CH3) ; 1 ,96 (s, 3H, -CH3) ; 3,75 (m, 2H, -N-CHr) ; 4,00 (s, 3H, -OCH3) 7,46 (m, 2H, Hb et Hc) ; 7,57 (d, J = 6,2, 1 H, H4) ; 7,66 (d, J = 1 ,1 , 1 H, Ha) 7,78 (d, J = 8,7, 1 H, H7) ; 8.30 (d, J = 9,1 , 1 H, H8) ; 8,45 (d, J = 5,5, 1 H. H3) 9,31 (s, 1 H, Hή). EXEMPLE 5
Oxalate de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(6-méthyl- isoquinol-5-yl)-N-propylamino]thiazole.
(I ) R-, = Cl ; R2 = OCH3 ; R3 = H ; R4 = CH3 ; R5 = -CH2CH2CH3 ; n = 0 ;
Figure imgf000042_0001
Etape 1 : On dissout 1 ,5 g de N-[6-méthylisoquinol-5-yl]thiourée (Composé 36) dans 40 ml de méthanol puis on ajoute 2,1 g de 2-bromo-1-(2- chloro-4-méthoxyphényl)propan-1-one et chauffe ie mélange réactionnel à reflux pendant 12 heures. On évapore à sec, reprend dans une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée, puis successivement extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/hexane 75/25 (v/v) pour obtenir après concentration des fractions pures 1 ,3 g de poudre jaune de 4-(2-chloro- 4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(6-méthylisoquinol-5-yl)amino]thiazole. 1H RMN (CDCI3) : 1 , 95 (s, 3H, -CH3) ; 2,52 (s, 3H, -CH3) ; 3,57 (s, 3H, - OCH3) ; 5,96 (dd, J = 8,4, J = 1 ,8, 1 H, H4) ; 6,23 (d, J = 1 ,8, 1 H, H2) ; 6,86 (d, J = 8,4, 1 H, Hg) ; 7,45 (d, J = 8,4, 1 H, H7) ; 7,79 (m, 2H, H 4, Hg) ; 8,44 (d, J = 5,8, 1 H, H3) ; 9,16 (s, 1 H, H7).
Etape 2 : On ajoute à une solution de 0,2 g de NaH à 55 % dans 20 ml de diméthylformamide anhydre 1 ,3 g d'aminé précédente préparée selon l'Etape 1 et laisse le mélange réactionnel sous agitation et sous argon pendant 15 minutes, avant de rajouter 0,6 ml de 1 -bromopropane. On agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 1 heure, on ajoute 100 ml d'une solution de NH4CI saturée puis successivement on extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave cette phase avec une solution de NaCl saturée, évapore à sec et purifie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange acétate d'éthyle/hexane 25/75 (v/v) pour obtenir après concentration des fractions pures 0,8 g d'huile jaune. 1H RMN (CDCI3) : 0,88 (t, J = 7,3, 3H, -CH2-CH3) ; 1 ,66-1 ,78 (m, 2H, -CH2-CH3) ; 2,03 (s, 3H, -CH3) ; 2,52 (s, 3H, -CH3) ; 3,87- 3,90 (m, 2H, -N-CH2-) ; 4,86 (s, 3H, -OCH3) ; 6,86 (dd, J = 8,4, J = 2,5, 1 H, H 5) ; 7,00 (d, J = 2,5, 1 H, H3) . 7,39 (d, J = 8,8, 1 H, H6) ;7,57 (d, J = 8,4, 1 H, H7) ; 7,70 (d, J = 5,8, 1 H, H4) ; 7,94 (d, J = 8,4, 1 H, Hg) ; 8,54 (d, J = 5,8, 1 H, H3) ; 9,27 (s, m, H1).
Formation de l'oxalate
On ajoute 0,16 g d'acide oxalique dissous dans un minimum d'isopropanol à une solution de 0,8 g d'aminothiazole préparé précédemment selon l'Etape 2 dans un minimum d'éther et d'éther de pétrole pour obtenir des cristaux jaunes du produit attendu. 1H RMN (DMSO) : 0,82 (t, J = 7,3, 3H, -CH2-CH3) ; 1 ,64 (m, 2H, -CH2-CH3) ; 1 ,96 (s, 3H, -CH3), 2,44 (s, 3H, - CH3) ; 3,76-3,79 (m, 2H, -N-CH2) ; 3,79 (s, 3H, -OCH3) ; 6,94 (dd, J = 2,5, J = 8,4, 1H, Hs) ; 7,08 (d, J = 2,5, 1H, H3) ; 7,33 (d, J = 8,8, 1H, H6) ; 7,62 (d, J =
8.4, 1 H, H7) ; 7,72 (d, J = 5,8, 1 H, H4) ; 8,15 (d, J = 9,1 , 1 H, Hg) ; 8,53 (d, J =
5.5, 1 H, H3); 9,38 (s, 1 H, H,).
EXEMPLE 6
Oxalate de 4-(2,4-dichlorophényl)-5-méthyl-2-[N-(1-(cyclopropyl)-1-(quinol- 4-yl)-méthyl)-N-propylamino]thiazole.
(I) : R-, = R2 = Cl ; R3 = H ; R4 = CH3 ; R5 = -CH2CH2CH3 ; n = 1 ;
Figure imgf000043_0001
Etape 1 : Dans un ballon muni d'un Dean Stark, on dissout 3,0 g de 4-quinoléinecarboxaldéhyde et 5,0 g de 2-amino-4-(2,4-dichlorophényl)-5- méthylthiazole dans 50 ml de benzène. Le mélange réactionnel est maintenu à reflux pendant 24 heures. On évapore à sec, reprend dans une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et extrait au dichloromethane. On évapore à sec, et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée à l'acétate d'éthyle + 2 % de triéthylamine. La concentration des fractions pures fournit 8,2 g de cristaux jaune vif fondant à 140-141 °C de 4-(2,4-dichlorophényl)-5-méthyl-2-(N-(quinol-4-yl-méthyl)imino)thiazoie. 1H RMN (CDCI3) : 2,27 (s, 3H, -CH3) ; 7,23 (dd, J = 7,6, J = 1 ,8, 1 H, Hb) ; 7,29 (d, J = 7,6, 1 H, Hc) ; 7,43 (d, J = 1 ,8, 1 H, Ha) ; 7,53 (td, J = 8,4, J = 1 ,4, 1 H, H5) ; 7,65 (td, J = 8,4, J = 1 ,4, 1 H, H4) ; 7,84 (d, J = 4,4, 1 H, H2) ; 8,07 (d, J = 8,4, 1 H, H3) ; 8,75 (d, J = 8,4, 1 H, H6) ; 8,92 (d, J = 4,4, 1 H, tff) ; 9,51 (s,
Figure imgf000044_0001
Etape 2 : Dans un tricol maintenu sous argon, on ajoute lentement 8,5 g d'imine préparée précédemment selon l'Etape 1 diluée dans du tétrahydrofurane anhydre à une solution contenant un organomagnésien obtenu à partir de 1 ,0 g de magnésium et de 4,8 g de bromure de cyclopropyle. On détruit l'excès de magnésien par addition d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther diéthylique. On évapore à sec et purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée à l'acétate d'éthyle pour obtenir, après concentration des fractions pures, 5,1 g d'huile jaune très visqueuse de 4-(2,4-dichlorophényl)-5-méthyl-2-[N-(1- (cyclopropyl)-1-(quinol-4-yl)-méthyl) aminojthiazole. 1H RMN (CDCI3) : 0,40- 0,65 (m, 4H, -CH2-CH2) ; 1 ,15-1 ,35 (m, 1 H, -CH-CH-CH2) ; 2,03 (s, 3H, -CH3) ; 4,93 (dd, J = 8,1 , J = 3,9, 1 H, -NH-CH-) ; 6,31 (d, J = 4,0, 1 H, -NH-CH-) ; 7,23 (dd, J = 7,6, J = 1 ,8, 1 H, Hb) ; 7,29 (d, J = 8,4, 1 H, Hc) ; 7,43 (d, J = 1 ,8, 1H, Ha) ; 7,53, J = 8,4, J = 1 ,4, 1H, H5) ; 7,65 (td, J = 8,4, J = 1 ,4, 1 H, H4) ; 7,84 (d, J = 4,4, 1 H, H2) ; 8,07 (d, J = 8,4, 1 H, H3) ; 8,75 (d, J = 8,4, 1H, H g) ;
Figure imgf000044_0002
Etape 3 : On ajoute à une solution de 5,46 g d'aminé préparée selon l'étape 2 dans 50 ml de diméthylformamide anhydre 0,6 g de NaH à 55 % et on laisse le mélange réactionnel sous agitation et sous argon pendant 15 minutes, avant d'ajouter 1 ,8 g de 1 -bromopropane. On chauffe le mélange réactionnel à 80°C pendant 2 heures, ajoute un équivalent de NaH et 1 équivalent de bromopropane et laisse sous agitation à température ambiante pendant 12 heures. On évapore à sec, reprend dans une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium et extrait au dichloromethane. On évapore à sec et purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée à l'acétate d'éthyle pour obtenir 0,79 g d'huile incolore du produit attendu. 1H RMN (CDCI3) : 0,35-0,75 (m, 7H où on reconnaît à 0,71 (t, J = 7,6, 3H, -CH2-CAV3) ; -CH2-CH2) ; 1,15-1,35 (m, 1H, CH-CH2-CH2) ; 1,68 (sex, J = 7,6, 2H, -C/V2-CH3) ; 2,10 (s, 3H, -CW3) ; 3,14 (m, J = 7,6, 2H, -N-CW2) ; 5,58 (d, J = 9,9, 1H, -N-CH-) ; 7,20 (dd, J = 8,4, J = 1 ,8, 1H, Hb) ; 7,29 (d, J = 8,4, 1H, Hc) ; 7,35 (td, J = 8,4, J = 1 ,4, 1 H, Hs) ; 7,40 (d, J = 1,8, 1H, Ha) 7,55 (td, j = 8,4, J = 1 ,4, 1H, H ) ; 7,65 (d, J = 4,4, 1H, H ) ; 8,01 (d, J = 8,4, 1H, H ) ; 8,15 (d, J = 8,4, 1H, H6) ; 8,84 (d, J = 4,4, 1H, Hή).
Formation de l'oxalate
On ajoute 0,1 g d'acide oxalique dilué dans un minimum d'isopropanol à une solution d'éther diéthylique contenant 0,8 g d'aminothiazole préparé précédemment selon l'étape 3 puis on recristallisé le précipité obtenu dans l'isopropanol pour obtenir des cristaux jaunes fondant à 164-165°C. 1H RMN (DMSO) : 0,35-0,75 (m, 7H où on reconnaît à 0,71 (t, J = 7,6, 3H, -CH2-CH3) ; -CH2-CH2) ; 1 ,15-1,35 (m, 1H, CH-CH-CH2) ; 1,68 (sex, J = 7,6, 2H, -CH2-CH3) ; 2,10 (s, 3H, -CH3) ; 3,14 (m, J = 7,6, 2H, -N-CH2) ; 5,46 (d, J = 10,2, 1H, -N-CH-) ; 7,30-7,50 (m, 3H, Ha, Hb et Hc) ; 7,65-7,80 (m, 2H, H5 et H4) ; 7,92 (d, J = 3,6, 1H, H2) ; 8,02 (d, J = 7,7, 1H, H3) ; 8,21 (d, J = 8,4, 1H, Hg) ; 8,95 (d, J = 3,6, 1 H, HJ
EXEMPLE 7
4-(2-Chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(indol-5-yl)N- propylaminojthiazole.
(I ) Ri = Cl ; R2 = OCH3 , R3 = H ; R4 = CH3 ; R5 = -CH2CH2CH3 ; n = 0 ;
Figure imgf000045_0001
H
Etape 1 : 10,9 g de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(1- (tétrahydropyran-2-yl)indo!-5-yl)-amino]thiazole sont dissous dans 110 ml de diméthylformamide. On additionne, à 0°C, 1 ,06 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile puis 3,2 ml de bromure de propyle. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur 500 ml d'eau et extrait avec 3 fois 250 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 3 fois 200 ml d'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice éluée par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 3/1 (v/v). On obtient 10,17 g de produit attendu (85%). 1H RMN (CDCI3) : 0,90 (m, 3H) ; 1 ,57-1 ,75 (m, 6H) ; 2,02 (s, 3H) ; 1 ,95-2,25 (m, 2H) ; 3,70-4,17 (m, 7H) ; 5,50 (dd, J = 2,6, 10,0, 1 H) ; 6,54-7,61 (m, 8H). Etape 2 :
A 6,6 g de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(1- (tétrahydropyran-2-yl)indol-5-yl)-N-propylamino]thiazole en solution dans 50 ml de méthanol ont ajoute 8 ml d'une solution à 35 % d'acide chlorhydrique. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures puis il est dilué par de l'eau et neutralisé par une solution d'hydroxyde de sodium à 30 %. Le mélange est extrait par du dichloromethane. La phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Après evaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un gradient par palier de 10 à 50 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane. On isole 3,5 g de produit protégé et 0,85 g du produit attendu sous forme de solide blanc ; F = 154°C. 1H RMN (DMSO) : 0,83 (m, 3H) ; 1 ,42-1 ,65 (m, 2H) ; 1 ,96 (s, 3H) ; 3,74 (s, 3H) ; 3,59-3,89 (m, 2H) ; 6,35 (d, J = 3 2- 1 H) ; 6,94 (dd, J = 2,6, 8,6, 1 H) ; 7,02-7,08 (m, 2H) ; 7,31 (d, J = 8,5, 1 H) ; 7,38-7,42 (m, 1 H) ; 7,43 (d, J = 8,6, 1 H) ; 7,55 (d, J = 2,0, 1 H).
EXEMPLE 8
4-(2-Chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(1-méthylindol-5-yl)N- propylaminojthiazole.
(I ): R., = Cl ; R2 = OCH3 ; R3 = H ; R4 = CH3 ; R5 = -CH2CH2CH3 ; n = 0 ;
Figure imgf000046_0001
A 0,39 g de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(indol-5-yl)N- propylaminojthiazole précédemment obtenu (EXEMPLE 7) en solution dans 5 ml de diméthylformamide, sont ajoutés, à 4°C, 0,045 g d'hydrure de sodium 55 % dans l'huile puis 0,12 ml d'iodure de méthyle. Après 5 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est versé dans l'eau glacée. Le mélange est extrait par de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 (v/v). Le produit attendu est isolé sous forme de solide blanc ; F = 146°C. 1H RMN (CDCI3) : 0,92 (m, 3H) ; 1 ,58-1 ,73 (m, 2H) ; 2,01 (s, 3H) ; 3,81-4,0 (m, 8H) ; 6,51 (d, J = 2,8, 1 H) ; 6,85 (dd, J = 2,2, 8,4, 1 H) ; 6,99 (d, J = 2,0, 1 H) ; 7,09-7,20 (m, 2H) ; 7,35-7,40 (m, 2H) ; 7,62 (s, 1 H).
EXEMPLE 9
4-(2-Chloro-4-méthoxyρhényl)-5-méthyl-2-[N-(1-méthoxycarbonyl méthylindol-5-yl)N-propylamino]thiazole.
(I) : Ri = Cl ; R2 = OCH3 ; R3 = H ; R4 = CH3 ; R5 = -CH2CH2CH3 ; n = 0 ;
Figure imgf000047_0001
A 0,8 g de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(indol-5-yl)N- propylaminojthiazole précédemment obtenu (EXEMPLE 7) en solution dans 20 ml de diméthylformamide sont ajoutés, à 0°C, 0,093 g d'hydrure de sodium 55 % dans l'huile puis 0,95 ml de bromoacétate de méthyle. Après douze heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée. Le mélange est extrait par de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 (v/v). Le produit attendu est isolé sous forme de solide blanc (R = 95 %) F = 80°C. "Η RMN (DMSO) : 0,84 (t, 3H) ; 1,51-1,62 (m, 2H) ; 1,94 (s, 3H) 3,68 (s, 3H) ; 3,79 (s, 3H) ; 3,75-3,82 (m, 2H) ; 5,17 (s, 2H) ; 6,50 (d, 1H) 6,91-7,58 (m, 7H).
EXEMPLE 10
Chlorhydrate de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-( 1 -( 1 - (méthoxy-carbony^éthyl)indol-5-yl)N-propylamino]thiazole.
(I) : Ri = Cl ; R2 = OCH3 ; R3 = H ; R4 = CH3 ; R5 = -CH2CH2CH3 ; n = 0 ;
Figure imgf000048_0001
Etape 1 : A 1,2 g de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(indol-5- yl)-N-propylamino]thiazole précédemment obtenu (EXEMPLE 7) en solution dans 20 ml de méthanol, sont ajoutés à 0°C sous argon 0,14 g d'hydrure de sodium à 55 % dans l'huile puis 1,6 ml de 2-bromoρropionate de méthyle. Après 24 heures d'agitation, le mélange réactionnel est versé sur de l'eau glacée et extrait par de l'acétate d'éthyle. Après séchage et evaporation à sec sous vide, le résidu est repris dans 20 ml de méthanol. Après addition de 1,1 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N, on agite 24 heures puis on évapore l'éthanol, reprend dans H2O, amène à pH = 6 par addition d'une solution HCl 2N et on extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée plusieurs fois, séchée sur sulfate de sodium et évaporée. Le résidu solide est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange CH2CI2/CH3OH 98/2 (v/v). On obtient 0,80 g de l'acide correspondant.
Etape 2 : A 0,8 g de produit précède^ îment obtenu en solution dans 15 ml de diméthylformamide, sont ajoutés 0,294 g de CS2CO3 puis 0,31 ml d'iodure de méthyle. Après 3 heures d'agitation le mélange réactionnel est dilué par de l'acétate d'éthyle, lavé plusieurs fois avec de l'eau saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium puis évaporé à sec sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 5/1 (v/v). Le produit attendu est isolé sous forme d'une huile incolore (0,66g). Le chlorhydrate monohydrate est obtenu par addition d'une solution d'HCl 0,1N dans l'isopropanol sous forme d'un solide blanc ; F=80°C. 1 H RMN (CDCI3) : 0,92 (f, 3H) ; 1 ,62-1 ,74 (m, 2H) ; 1 ,83 (d, 3H) ; 2,02 (s, 3H) ; 3,74 (s, 3H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,88-3,98 (m, 2H) ; 5,13-5,20 (m, 1 H) ; 6,59 (d, 1 H) ; 6,82-7,62 (m, 7H).
EXEMPLE 11
4-(2-Chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(1 -carboxyméthyl indol-5- yl)N-propylamino]thiazole.
(I) : Ri = Cl ; R2 = OCH3 ; R3 = H ; R4 = CH3 ; R5 = -CH2CH2CH3 ; n = 0 ;
Figure imgf000049_0001
A 0,52 g du produit précédemment obtenu (EXEMPLE 9) en solution dans 10 ml d'éthanol, on ajoute 1 ,2 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1M. Après 18 heures d'agitation à température ambiante, on évapore l'éthanol, reprend dans l'eau, amène à pH = 6 par addition d'une solution d'HCl 2N puis on extrait au dichloromethane. La phase organique est lavée par une solution saturée en NaCl, séchée sur sulfate de sodium et évaporée. Le résidu solide est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange CH2CI2/CH3OH 92/8 (v/v). Le produit attendu est isolé sous forme de solide blanc (hémihydrate) ; F=120°C. 1 H RMN (DMSO) : 0,88 (t, 3H) ; 1 ,51-1 ,62 (m, 2H) ; 1 ,93 (s, 3H) ; 3,78 (s, 3H) ; 3,74-3,82 (m, 2H) ; 4,48 (s, 2H) ; 6,38 (d, 1 H) ; 6,91-7,51 (m, 7H). EXEMPLE 12
Chlorhydrate de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(1 -morpholino- carbonylméthylindol-5-yl)N-propylamino]thiazole.
(I) : Ri = Cl ; R2 = OCH3 ; R3 = H ; R4 = CH3 ; R5 = -CH2CH2CH3 ; n = 0 ;
X
Figure imgf000050_0001
A 1 ,1 g du produit précédemment obtenu (EXEMPLE 11 ) en solution dans 20 ml de diméthylformamide sont ajoutés à -10°C et sous argon 0,36 ml de triéthylamine puis 0,34 ml d'isobutylchloroformiate. Après dix minutes d'agitation, à -10°C on ajoute 0,74 ml de morpholine fraîchement distillée. Après 2 heures à -10°C, on laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante, puis on dilue la phase organique avec de l'acétate d^éthyle. La phase organique est lavée plusieurs fois avec de l'eau, séchée sûr sulfate de sodium et évaporée. Le résidu est purifié par chromotographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange CH2CI2/CH3OH 98/2 (v/v). Le chlorhydrate obtenu sous forme hydratée (dihydraté) est préparé en utilisant une solution de HCI 0.1 N dans l'isopropanol ; F=134°C. 1 H RMN (CDCI3) : 0,93 (t, 3H) ; 1 ,59-1 ,77 (m, 2H) ; 1 ,99 (s, 3H) ; 2,85-2,93 (m, 4H) ; 3,43-3.47 (m, 4H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,88-4,15 (m, 2H) ; 4,93 (s, 2H) ; 6,59 (d, 1 H) ; 6,81-7,60 (m, 7H).
EXEMPLE 13
Chlorhydrate de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(1- (méthylcarbonylméthyl)indol-5-yl)N-propylamino]thiazole.
(I) : Ri = Cl ; R2 = OCH3 ; R3 = H ; R4 = CH3 ; R5 = -CH2CH2CH3 ; n = 0 ;
Figure imgf000051_0001
Etape 1 : A 1 ,1 g de 4-(2-chioro-4-méthoxyρhényl)-5-méthyl-2-[N-(indol-5- yl)N-propylamino]thiazole précédemment obtenu (EXEMPLE 7) en solution dans 10 ml de diméthylformamide sont ajoutés à 0°C sous argon 0,35 g d'hydrure de sodium à 55 % dans l'huile puis 1 ml de bromoacétonitrile. Après 18 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est versé dans l'eau glacée. Le mélange est extrait par de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 (v/v).
Etape 2 : A 0,66 g du produit obtenu à l'étape précédente en solution dans 10 ml d'éther diéthylique anhydre est ajouté à 0°C 1,3 ml d'une solution 1 ,4 M de bromure de méthylmagnésien. Après 5 heures à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolyse par addition d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle eLla phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau, séchée puis évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange CH2CI2/CH3OH 98/2 (v/v). Le produit attendu est isolé sous forme d'huile. Le chlorhydrate est obtenu par addition d'une solution d'HCl 0,1 M dans l'isopropanol sous forme d'un solide blanc monohydrate ; F=189°C. 1 H RMN (CDCI3) : 0,90 (f, 3H) ; 1 ,41 (s, 3H) ; 1 ,57- 1 ,68 (m, 2H) ; 2,01 (s, 3H) ; 2,10 (s, 2H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,85-3,92 (m, 2H) ; 6,60-7,63 (m, 8H).
EXEMPLES 14 et 15
4-(2-Chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-[1-propylindazol-6-yl]-N- propylaminojthiazole (EXEMPLE 14). 4-(2-Chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-[(2-propyl)indazol-6-yl]-N- propyiaminojthiazole (EXEMPLE 15).
(I ) Ri = Cl ; R2 = OCH3 ; R3 = H ; R4 = CH3 ; R5 = -CH2CH2CH3 ; n = 0 ;
(EXEMPLE 14)
Figure imgf000052_0001
ou Z = (EXEMPLE 15)
Figure imgf000052_0002
2)2CH3
A 0,94 g de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-indazol-6- ylaminojthiazole en solution dans 20 ml de diméthylformamide sont additionnés, à 0°C, 0,24 g d'hydrure de sodium à 55% en suspension dans l'huile puis, après 10 minutes d'agitation, 0,55 ml de bromure de propyle. Après 1 heure 30 d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur 100 ml d'eau glacée et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 4 fois 100 ml d'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 4/1 (v/v). On obtient 0,34 g de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-1- pτOpylindazol-6-yl-N-propylamino]thiazole sous forme d'huile et 0,28 g de 4- (2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2-propyl)indazol-6-yl-N-propyl- aminojthiazole sous forme d'huile.
1H RMN (CDCI3) EXEMPLE 14 : 0,88-1 ,08 (m, 6H) ; 1 ,62-1 ,81 (m, 2H) 1 ,95-2,14 (m, 5H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,90-3,98 (m, 2H) ; 4,36 (t, J = 7,0, 2H) 6,84 (dd, J = 2,6, 8,4, 1 H) ; 6,97 (d, J = 2,4, 1 H) ; 7,10 (dd, J = 1 ,7, 8,9, 1 H) 7,33 (d, J = 8,6, 1 H) ; 7,69-7,88 (m, 2H) ; 7,90 (s, 1 H).
1H RMN (CDCI3) EXEMPLE 15 : 0,89-0,98 (m, 6H) ; 1 ,63-1 ,82 (m, 2H) ; 1 ,83-2,05 (m, J = 7,0, 2H) ; 2,08 (s, 3H) ; 3,82 (s, 3H) ; 3,93-4,00 (m, 2H) ; 4,32 (t, J = 7,0, 2H) ; 6,85 (dd, J = 2,6, 8,4, 1 H) ; 6,98 (d, J = 2,6, 1 H) ; 7,14 (dd, J = 1 ,8, 8,6, 1 H) ; 7,34 (d, J = 8,6, 1 H) ; 7,48 (m, 1H) ; 7,75 (d, J = 8,6, 1 H) ; 7,98 (s, 1 H). TABLEAU I
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
TABLEAU I (suite 1)
Figure imgf000054_0001
TABLEAU I (suite 2)
Figure imgf000055_0001
TABLEAU I (suite 3)
Figure imgf000056_0001
TABLEAU
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
TABLEAU III
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
TABLEAU IV
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0002

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule :
Figure imgf000060_0001
d)
dans laquelle
- Ri et R2 identiques ou différents représentent chacun indépendamment un atome d'halogène ; un radical hydroxyalkyle en CrC5 ; un alkyle en C1-C5 ; un aralkyle en C7-C10 ; un alcoxy en Ci-C5 ; un trifluoromethyle ; un nitro ; un nitrile ; un groupe -SR dans lequel R représente l'hydrogène, un radical alkyle en C1-C5 ou un radical aralkyle en CJ-C<\ Q ; un groupe S-CO-R dans lequel R représente un radical alkyle en C1-C5 ou aralkyle dans lequel la partie aryle est en CQ-CQ et la partie alkyle est en Ci -C4 ; un groupe -COOR' dans lequel R' représente l'hydrogène ou un alkyle en Ci_C5 ; un groupe -CONR'R" avec R' et R" tels que définis ci-dessus pour R' ; un groupe -NR'R" avec R' et R" tels que définis précédemment pour R' ; un groupe -CONRaRb ou -NRaRb dans lesquels Ra et Rb constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle de 5 à 7 chaînons ; ou un groupe -NHCO-NR'R" avec R' et R" tels que définis ci-dessus pour R' ;
- R3 représente l'hydrogène ou est tel que défini ci-dessus pour Ri et R2 ;
- R4 représente un atome d'hydrogène; un alkyle en C1-C5 ; un halogène ; un groupe hydroxyméthyle ; ou un groupe formyle ;
- R5 représente un alkyle en Ci-Cs ; un groupe cycloalkyle en C3-C7 ; un groupe cycloalkylalkyle dans lequel la partie cycloalkyle est en C3-C7 et la partie alkyle en C1-C5 ; ou un alcénylé de 5 à 6 atomes de carbone ;
- n représente zéro ou un ;
- Re représente un alkyle en Ci-Cs; un alcoxyalkyle dans lequel les parties alkyles sont en C1-C5 ; un cycloalkyle en C3-C7 ; un groupe cycloalkylalkyle dans lequel la partie cycloalkyle est en C3-C7 et la partie alkyle en C1-C5 ; un radical cycloalkyloxyalkyle dans lequel le cycloalkyle est en C3-C7 et la partie alkyle en Ci-C4 ; un radical hydroxyalkyloxyalkyle dans lequel les alkyles sont en C2-Cio ; ou un radical alcoxyalkyloxyalkyle dans lequel les alkyles sont en C3-C12 ; - Z représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique bi- ou tricyclique éventuellement substitué ; ses stéréoisomères et/ou ses sels d'addition.
2. Composé de formule (I), selon la revendication 1 , dans laquelle Z représente un groupe naphtyle ou un groupe hétéroaromatique choisi parmi quinolyle, isoquinolyle, quinazolyle, quinoxalyle, indolyle, indazolyle, lesdits groupes étant éventuellement substitués, R1 ( R2, R3, R4, R5, n et R6 étant tels que définis pour (I), un de ses stéréoisomères et/ou un de ses sels.
3. Composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle R3 représente l'hydrogène, R4 représente un méthyle, R5 représente un propyle, n est 0 et Ri, R2 et Z sont tels que définis pour (I), un de ses stéréoisomères et/ou un de ses sels.
4. Composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle R3 représente l'hydrogène, R4 représente un méthyle, R5 représente un propyle, n est 1 , Rβ représente un cyclopropyle et Ri , R2 et Z sont tels que définis pour (I), un de ses stéréoisomères et/ou un de ses sels.
5. Composé de formule (I), selon la revendication 1 , dans laquelle R3 représente l'hydrogène, R4 représente un méthyle, R5 représente un propyle, n est 1 , Rβ représente un groupe -CH2OCH3 et R1t R2 et Z sont tels que définis pour (I), un de ses stéréoisomères et/ou un de ses sels.
6. Composé de formule (I), selon la revendication 1 , dans laquelle R3 représente l'hydrogène, R4 représente un méthyle, R5 représente un propyle, Ri ou R2 représente un halogène, un alkyle ou un alcoxy en Ci-C5 ; n, R6 et Z étant tels que définis pour (I), un de ses stéréoisomères et/ou un de ses sels.
7. Composés de formule • 4-(2,4-dichlorophényl)-5-méthyl-2-[N-(1-(méthoxyméthyl)-1-(napht-2- yl)méthyl)-N-propylamino]thiazole,
• oxalate de 4-(2,4-dichlorophényl)-5-méthyl-2-[N-(6-méthoxyisoquinol-5-yl)- N-propylamino]thiazole,
• oxalate de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(6-méthylisoquinol- 5-yl)-N-propylamino]thiazole,
• 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(1 - méthoxycarbonylméthylindol-5-yl)-N-propylamino]thiazole,
• oxalate de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl -2-[N-(6-méthoxy isoquinol-5-yl)-N-propylamino]thiazole,
• oxalate de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(6-chloroisoquinol-5- yl)-N-propylamino]thiazole,
• oxalate de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(6- méthoxyisoquinol-5-yl)-N-propylamino]thiazole,
• 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(1-méthoxynapht-2-yl)-N- propylamino]thiazole,
• oxalate de 4-(2-chloro-4-trifluorométhylphényl)-5-méthyl-2-[N-|5- méthoxyisoquinol-5-yl)-N-propylamino]thiazole,
• chlorhydrate de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2- éthoxynapht-1-yl)-N-propylamino]thiazole,
• chlorhydrate de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2,3- •ëiméthylnapht-1-yl)-N-propylamino]thiazole,
• chlorhydrate de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(6-bromo-2- méthoxynapht-1-yl)-N-propylamino]thiazole,
• chlorhydrate de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2,6- diméthylnapht-1-yl)-N-propylamino]thiazole,
• chlorhydrate de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(1- (méthoxyméthyl)-1-(napht-2-yl)méthyl)-N-propylamino]thiazole,
• chlorhydrate de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(1- (cyciopropyl)-1-(napht-2-yl)méthyl)-N-propylamino]thiazole, un de leurs stéréoisomères et/ou éventuellement un de leurs sels.
8. Procédé de préparation des composés de formule (I), selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé alpha- halogéné, de préférence alpha-bromé ou alpha-chloré de formule (II)
Figure imgf000063_0001
dans laquelle Ri, R2, R3, Hal et R4 sont tels que définis pour (I) . soit avec une thiourée (VOIE B) de formule :
Figure imgf000063_0002
dans laquelle R6 et Z sont tels que définis pour (I) pour obtenir un composé de formule
Figure imgf000063_0003
dans laquelle Ri, R2, R3, R4, n, Rβ et Z sont tels que définis pour (I) pour le soumettre ensuite à une réaction d'alkylation pour fournir le composé (I), et obtenir en particulier dans le cas où Z représente un hétérocycle azoté tel que indole ou indazole - soit des composés monoalkyles en substituant préalablement l'azote réactif du cycle par un groupement protecteur de préférence de type tétrahydropyranyle, - soit des composés dialkylés en procédant, après une déprotection du cycle du composé monoalkylé obtenu, à une alkylation de l'azote réactif libéré, ces composés dialkylés pouvant suivant la nature du deuxième groupement alkyle, conduire à des produits dialkylés possédant des groupement alkyles différents ou identiques, dans ce dernier cas, ces composés pouvant être obtenus également directement par dialkylation à partir du composé (IV) dans lequel l'azote réactif de l'hétérocycle n'est pas protégé
. soit avec une thiourée (VOIE A) de formule R ι 5 ≈
H,N-C-N-(CH) -Z
2 II ι n
S Rc
(Illa)
dans laquelle R5, n, RQ et Z sont tels que définis pour (I) pour conduire directement au composé (I)
. soit avec la thiourée (VOIE C) pour conduire à l'aminothiazole de formule
Figure imgf000064_0001
dans laquelle Ri , R2, R3 et R4 sont tels que définis pour (I) que l'on fait éventuellement réagir ensuite avec un aldéhyde de formule HCO-Z pour obtenir une imine, laquelle par action avec un organomagnésien ou un organolithien de formule RβLi ou RβMgX (où X est un halogénure) conduit à un composé de formule (IV) que l'on soumet à une alkylation, par exemple par action d'un composé de formule R5X (où X est un groupe partant tel qu'un halogénure), pour obtenir le composé (I) et le cas échéant, les composés de formule (I) ainsi obtenus sont ensuite éventuellement séparés ep leurs stéréoisomères possibles et/ou salifiés pour former les sels correspondants.
9. Utilisation des composés de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la préparation d'un médicament utilisable dans le traitement des maladies nécessitant une modulation de l'action du facteur de libération de l'hormone corticotrope.
10. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, sous forme de base ou sous forme de sel avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, en association ou en mélange avec un excipient inerte, non toxique pharmaceutiquement acceptable.
PCT/FR1996/000941 1995-06-21 1996-06-18 Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant WO1997000868A1 (fr)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EE9700333A EE9700333A (et) 1995-06-21 1996-06-18 Substitueeritud 4-fenüülaminotiasoolid, nende valmistamise meetod ja neid sisaldavad farmakoloogilised kompositsioonid
IL12229396A IL122293A0 (en) 1995-06-21 1996-06-18 Substituted 4-phenylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU98100764A RU2146253C1 (ru) 1995-06-21 1996-06-18 Производные 4-фениламинотиазола, способы их получения и фармацевтическая композиция
SK1711-97A SK171197A3 (en) 1995-06-21 1996-06-18 4-phenylaminothiazole derivatives, method for preparing same, and pharmaceutical compositions containing said derivatives
EP96922946A EP0833822A1 (fr) 1995-06-21 1996-06-18 Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
JP9503616A JP3067807B2 (ja) 1995-06-21 1996-06-18 ４−フェニルアミノチアゾール誘導体、その製造方法、および該誘導体を含有してなる医薬組成物
US08/945,098 US5880135A (en) 1995-06-21 1996-06-18 Substituted 4-phenylaminothiazoles, their process of preparation and the pharmaceutical compositions containing them
AU63627/96A AU710300B2 (en) 1995-06-21 1996-06-18 Substituted 4-phenylaminothiazoles, their process for preparation and the pharmaceutical compositions containing them
BR9609420A BR9609420A (pt) 1995-06-21 1996-06-18 Derivados de 4-fenilaminotiazol seu processo de preparação e as composições farmacêuticas contendo os mesmos
NZ312157A NZ312157A (en) 1995-06-21 1996-06-18 4-phenylaminothiazole derivatives, method for preparing same, and pharmaceutical compositions containing said derivatives
IS4635A IS4635A (is) 1995-06-21 1997-12-16 4-fenýlamínóþíasólafleiður, aðferð við að framleiða þær og lyfjablöndur sem innihalda þær
NO975987A NO975987L (no) 1995-06-21 1997-12-19 4-Fenylaminotiazol-derivater, fremgangsmåte for fremstilling av disse og farmasöytiske blandinger inneholdende nevnte derivater

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR95/07437 1995-06-21
FR9507437A FR2735777B1 (fr) 1995-06-21 1995-06-21 Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1997000868A1 true WO1997000868A1 (fr) 1997-01-09

Family

ID=9480235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR1996/000941 WO1997000868A1 (fr) 1995-06-21 1996-06-18 Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5880135A (fr)
EP (1) EP0833822A1 (fr)
JP (1) JP3067807B2 (fr)
KR (1) KR19990028325A (fr)
AU (1) AU710300B2 (fr)
BR (1) BR9609420A (fr)
CA (1) CA2222266A1 (fr)
CZ (1) CZ410397A3 (fr)
EE (1) EE9700333A (fr)
FR (1) FR2735777B1 (fr)
HU (1) HUP9900056A2 (fr)
IL (1) IL122293A0 (fr)
IS (1) IS4635A (fr)
NO (1) NO975987L (fr)
NZ (1) NZ312157A (fr)
PL (1) PL324202A1 (fr)
RU (1) RU2146253C1 (fr)
SK (1) SK171197A3 (fr)
TR (1) TR199701654T1 (fr)
TW (1) TW416952B (fr)
WO (1) WO1997000868A1 (fr)
ZA (1) ZA965294B (fr)

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998015543A1 (fr) * 1996-10-08 1998-04-16 Sanofi Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
WO2001005776A1 (fr) * 1999-07-15 2001-01-25 Sanofi-Synthelabo Derives d'aminothiazole et leur utilisation comme ligands des recepteurs crf
WO2001062718A1 (fr) * 2000-02-25 2001-08-30 Japan Tobacco, Inc. Dérivé de benzamide et utilisation de celui-ci
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US6348466B1 (en) 1998-11-12 2002-02-19 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
US6358950B1 (en) 1996-07-24 2002-03-19 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Azolo triazines and pyrimidines
WO2002055510A1 (fr) * 2001-01-12 2002-07-18 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derives de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
US6514982B1 (en) 1998-11-12 2003-02-04 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
WO2004009557A1 (fr) * 2002-07-19 2004-01-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Composes de 6-amino-1h-indazole et de 4-aminobenzofurane utilises en tant qu'inhibiteurs de phosphodiesterase 4
US6777404B2 (en) 1999-10-29 2004-08-17 Pfizer Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
US7087625B2 (en) 2002-11-19 2006-08-08 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US7153871B2 (en) 2001-01-22 2006-12-26 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
US7205320B2 (en) 2001-01-22 2007-04-17 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7405230B2 (en) 2002-07-19 2008-07-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including N-substituted aniline and diphenylamine analogs
US8252333B2 (en) 2006-01-26 2012-08-28 Jorge Cueto-Garcia Biodegradable, non-toxic biological adhesive for use in abdominal surgery
US9856263B2 (en) 2014-04-28 2018-01-02 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine D1 ligands

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6187777B1 (en) * 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
EP1149583A3 (fr) * 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinaison des antagonistes de la facteur de la liberation de la corticotropin et des secrétagogues de l hormone de croissance
DE10045650A1 (de) * 2000-09-15 2002-03-28 Adolf Wuerth Gmbh & Co Kg Kunststoffdübel
WO2003015777A1 (fr) * 2001-08-13 2003-02-27 Lion Bioscience Ag Composes de liaison au recepteur nucleaire nr1h4
US20090048255A1 (en) * 2003-07-21 2009-02-19 Schumacher Richard A Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs
MY141255A (en) * 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
ES2389062T3 (es) * 2006-01-18 2012-10-22 Amgen, Inc Compuestos de tiazol como inhibidores de proteína cinasa B (PKB)
US20100029689A1 (en) * 2008-07-02 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0283390A2 (fr) * 1987-03-12 1988-09-21 Elf Sanofi Dérivés du thiazole actifs sur le système cholinergique, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant
WO1991009857A1 (fr) * 1989-12-29 1991-07-11 Sanofi Derives heterocycliques, leur procede de preparation et leur application therapeutique
EP0576350A1 (fr) * 1992-06-24 1993-12-29 Sanofi Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0283390A2 (fr) * 1987-03-12 1988-09-21 Elf Sanofi Dérivés du thiazole actifs sur le système cholinergique, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant
WO1991009857A1 (fr) * 1989-12-29 1991-07-11 Sanofi Derives heterocycliques, leur procede de preparation et leur application therapeutique
EP0576350A1 (fr) * 1992-06-24 1993-12-29 Sanofi Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Cited By (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6358950B1 (en) 1996-07-24 2002-03-19 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6136809A (en) * 1996-07-24 2000-10-24 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US7678793B2 (en) 1996-07-24 2010-03-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Azolo triazines and pyrimidines
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
WO1998015543A1 (fr) * 1996-10-08 1998-04-16 Sanofi Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6344470B1 (en) 1996-10-08 2002-02-05 Sanofi-Synthelabo Aminothiazole derivatives, method of preparation and pharmaceutical compositions containing same
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US6348466B1 (en) 1998-11-12 2002-02-19 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
US6723721B2 (en) 1998-11-12 2004-04-20 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
US6514982B1 (en) 1998-11-12 2003-02-04 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
US8420679B2 (en) 1999-07-15 2013-04-16 Sanofi Aminothiazole derivatives and their use as CRF receptor ligands
US6586456B1 (en) 1999-07-15 2003-07-01 Sanofi-Synthelabo Aminothiazole derivatives and their use as CRF receptor ligands
WO2001005776A1 (fr) * 1999-07-15 2001-01-25 Sanofi-Synthelabo Derives d'aminothiazole et leur utilisation comme ligands des recepteurs crf
US7220765B2 (en) 1999-07-22 2007-05-22 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (Scras) Derivatives of 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles, their preparation processes and their therapeutic use
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
US6777404B2 (en) 1999-10-29 2004-08-17 Pfizer Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
WO2001062718A1 (fr) * 2000-02-25 2001-08-30 Japan Tobacco, Inc. Dérivé de benzamide et utilisation de celui-ci
FR2819508A1 (fr) * 2001-01-12 2002-07-19 Sod Conseils Rech Applic Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydorthiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutiques
WO2002055510A1 (fr) * 2001-01-12 2002-07-18 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derives de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique
US7153871B2 (en) 2001-01-22 2006-12-26 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
US7205320B2 (en) 2001-01-22 2007-04-17 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
WO2004009557A1 (fr) * 2002-07-19 2004-01-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Composes de 6-amino-1h-indazole et de 4-aminobenzofurane utilises en tant qu'inhibiteurs de phosphodiesterase 4
US7405230B2 (en) 2002-07-19 2008-07-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including N-substituted aniline and diphenylamine analogs
AU2003256601B2 (en) * 2002-07-19 2009-10-29 Memory Pharmaceuticals Corporation 6-amino-1H-indazole and 4-aminobenzofuran compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7655802B2 (en) 2002-07-19 2010-02-02 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
CN100381425C (zh) * 2002-07-19 2008-04-16 记忆药物公司 作为磷酸二酯酶4抑制剂的6-氨基-1h-吲唑及其药物组合物和用途
US7700631B2 (en) 2002-11-19 2010-04-20 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7087625B2 (en) 2002-11-19 2006-08-08 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
US8252333B2 (en) 2006-01-26 2012-08-28 Jorge Cueto-Garcia Biodegradable, non-toxic biological adhesive for use in abdominal surgery
US8440227B2 (en) 2006-01-26 2013-05-14 Jorge Cueto-Garcia Biodegradable, non-toxic biological adhesive and methods for use in abdominal surgery
US9856263B2 (en) 2014-04-28 2018-01-02 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine D1 ligands

Also Published As

Publication number Publication date
EP0833822A1 (fr) 1998-04-08
BR9609420A (pt) 1999-05-18
RU2146253C1 (ru) 2000-03-10
ZA965294B (en) 1997-12-22
TR199701654T1 (xx) 1998-05-21
AU6362796A (en) 1997-01-22
JPH10511693A (ja) 1998-11-10
PL324202A1 (en) 1998-05-11
CZ410397A3 (cs) 1998-04-15
NO975987L (no) 1998-02-19
KR19990028325A (ko) 1999-04-15
NO975987D0 (no) 1997-12-19
FR2735777A1 (fr) 1996-12-27
EE9700333A (et) 1998-06-15
IS4635A (is) 1997-12-16
SK171197A3 (en) 1998-08-05
IL122293A0 (en) 1998-04-05
CA2222266A1 (fr) 1997-01-09
NZ312157A (en) 1999-04-29
TW416952B (en) 2001-01-01
US5880135A (en) 1999-03-09
MX9710378A (es) 1998-07-31
FR2735777B1 (fr) 1997-09-12
AU710300B2 (en) 1999-09-16
JP3067807B2 (ja) 2000-07-24
HUP9900056A2 (hu) 1999-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0833822A1 (fr) Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP0934290B1 (fr) Derives d&#39;aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP0518731B1 (fr) Dérivés de 2-(indol-2-yl-carbonylamino)-thiazoles,leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
EP0432040B2 (fr) Dérivés hétérocycliques d&#39;acylaminothiazoles, leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
WO2002081453A1 (fr) Hiohydantoïnes et leur utilisation dans le traitement du diabete
EP0571253B1 (fr) Dérivés du benzimidazole à activité antidiabétique et antiagrégante plaquettaire
EP0611766A1 (fr) Dérivés de 2-amido-thiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d&#39;un médicament
EP1200419B1 (fr) Derives d&#39;aminothiazole et leur utilisation comme ligands des recepteurs crf
EP1966173B1 (fr) Derives heterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP0620221A1 (fr) 5-Acylamino 1,2,4-thiadiazoles comme antagonistes ou agonistes de la cholécystokinine
EP1242389B1 (fr) Nouveaux derives amino substitues ramifies du 3-amino-1-phenyl-1h[1,2,4]triazole, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
CA2565293C (fr) Derives de tetrahydroisoquinolilsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
LU85725A1 (fr) Nouvelles 8alpha-acylaminoergolines,leur preparation et leur utilisation comme medicaments
FR2601011A1 (fr) Nouveaux derives tricycliques agonistes des recepteurs cholinergiques et medicaments en contenant
EP0383690A1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;acide 2-amino pentanedioique, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositons les renfermant
FR2753970A1 (fr) Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2681322A1 (fr) Derives d&#39;aryl-heteroaryl-{n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-n-methyl-3-aminopropoxy}-methane leur preparation et leur application en tant que medicaments .
EP0098204A1 (fr) Compositions thérapeutiques à base d&#39;hydrazones N-substituées et nouvelles hydrazones N-substituées
FR2476649A1 (fr) Nouveaux derives du cycloheptindole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
FR2610929A1 (fr) Derives de la benzimidazol-2-one, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et intermediaires
FR2611712A1 (fr) Nouveaux derives n-substitues de l&#39;alpha-mercaptomethyl benzene propanamide, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
FR2610931A1 (fr) Application a titre de medicaments de derives de la dihydroquinidine, nouveaux derives et procede de preparation
MXPA97010378A (en) Derivatives of 4-finilaminotiazol, its process of preparation and the pharmaceutical compositions that contains them
FR2827863A1 (fr) Derives d&#39;aminoalkylimidazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
FR2691462A1 (fr) Nouveaux dérivés du benzimidazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 96194884.1

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BB BG BR BY CA CH CN CZ DE DK EE ES FI GB GE HU IL IS JP KE KG KP KR KZ LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK TJ TM TR TT UA UG US UZ VN AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): KE LS MW SD SZ UG AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1996922946

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 312157

Country of ref document: NZ

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2222266

Country of ref document: CA

Ref document number: 2222266

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 171197

Country of ref document: SK

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/1997/010378

Country of ref document: MX

Ref document number: PV1997-4103

Country of ref document: CZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 97/01654

Country of ref document: TR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1019970709640

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08945098

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1199800071

Country of ref document: VN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1996922946

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV1997-4103

Country of ref document: CZ

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1019970709640

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1019970709640

Country of ref document: KR

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1996922946

Country of ref document: EP

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: PV1997-4103

Country of ref document: CZ

点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载