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WO1999011255A1 - Regulateurs du recepteur active par les agents de proliferation des peroxysomes - Google Patents

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WO1999011255A1
WO1999011255A1 PCT/JP1998/003760 JP9803760W WO9911255A1 WO 1999011255 A1 WO1999011255 A1 WO 1999011255A1 JP 9803760 W JP9803760 W JP 9803760W WO 9911255 A1 WO9911255 A1 WO 9911255A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
acid
ylmethoxy
group
quinoline
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/003760
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hisao Tajima
Yoshisuke Nakayama
Daikichi Fukushima
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to AU87502/98A priority Critical patent/AU8750298A/en
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    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups

Definitions

  • the present invention relates to a peroxisome proliferator-activated receptor modulator containing a phenyl derivative, a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, and a hydrate thereof as an active ingredient.
  • Activating receptor regulator, and general formula ( ⁇ ) (Wherein all symbols have the same meanings as described below.), A non-toxic salt thereof, a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof and a hydrate thereof.
  • PPAR receptor Peroxisome Proliferator Activated Receptor
  • cDNAs have been cloned from various animal species, and several isoform genes have been found. In mammals, three species, ", ⁇ , and a" are known (J. Steroid Biochem. Molec Biol., 51, 157 (1994); Gene Expression, 4, 281 (1995); Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996); Mol.
  • type 7 is mainly expressed in adipose tissue, immune cells, adrenal gland, spleen, and small intestine, and "type is mainly expressed in adipose tissue, liver, and retina, and type is mainly expressed without any tissue specificity. (See Endocrinology, 137. 354-366 (1996)).
  • the thiazolidine derivatives shown below are known as therapeutic agents for non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM), and are hypoglycemic agents used to correct hyperglycemia in diabetic patients. It is also a compound that has been shown to be extremely promising as an insulin sensitizer because it is effective in correcting or improving hyperinsulinemia, improving glucose tolerance, and lowering serum lipids.
  • NIDDM non-insulin-dependent diabetes mellitus
  • Troglitazone It has also been found that one of the intracellular target proteins of these thiazolidine derivatives is the PPAR7 receptor, which increases the transcriptional activity of PPARa (Endocrinology, 137: 4189-4195 (1996); Cell). , 83: 803-812 (1995); Cell, 83: 813-
  • PPARa activators that increase the transcriptional activity of PPARa are considered to be promising as hypoglycemic agents or lipid-lowering agents. It is known that PPAR7 agonist enhances the expression of PPARa protein itself (Genes &
  • Drugs that increase the expression of the PPAR7 protein itself are also considered clinically useful.
  • the nuclear receptor PPARa is involved in adipocytes (see J. Biol. Chem., 222, 5637-5670 (1997) and Cell, 83, 803-812 (1995)) and activates it.
  • thiazolidine derivatives which can be converted promote adipocyte differentiation.
  • an antagonist (antagonist) that suppresses PPAR activity or an agent that can reduce the expression of PPAR7 protein itself is considered to be clinically useful.
  • PPARa receptor activator agonist
  • PPARa protein expression regulator which can increase the expression of protein itself are hypoglycemic agents, hypolipidemic agents, diabetes, obesity, syndrome and Metabolic disorders such as hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension, cardiovascular disease, bulimia, etc. It is expected to be useful as a prophylactic or therapeutic agent.
  • antagonists that suppress the transcriptional activity of the PPAR7 receptor or PPAR7 protein expression regulators that can suppress the expression of the protein itself include hypoglycemic agents, diabetes, obesity, metabolic disorders such as syndrome X, hyperlipidemia, It is expected to be useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for arteriosclerosis, hypertension, bulimia and the like.
  • fibrate compounds for example, clofibrate
  • fibrate compounds for example, clofibrate
  • a PPAR ⁇ receptor modulator to which a fibrate compound can be activated has a lipid-lowering effect, and is useful as a preventive and / or therapeutic agent for hyperlipidemia and the like. It is expected to be.
  • LDL cholesterol and / or VLD L cholesterol It is expected to reduce LDL cholesterol and / or VLD L cholesterol, and to suppress and treat arteriosclerosis progression, and also to suppress obesity. It is a hypoglycemic agent for treating and preventing diabetes, improving hypertension, and improving the risk factor for syndrome X. It is also promising for the prevention of shading and the prevention of ischemic heart disease.
  • PPAR S is sometimes referred to as P PAR, or NUC 1 in humans.
  • P PAR a biological activity of PPAR3
  • W ⁇ 9601430 shows that hNUC IB (PPAR subtype that is one amino acid different from human NUC1) can suppress the transcriptional activity of human PPAR ⁇ and thyroid hormone receptor-1.
  • hNUC IB PPAR subtype that is one amino acid different from human NUC1
  • W0972 8149 compounds (agonists) having high affinity for ⁇ PARS protein and significantly activating P PAR ⁇ have been found, and further, those compounds have been identified as HDL ( High-density lipoprotein) It was reported to have a cholesterol increasing effect.
  • HDL High-density lipoprotein
  • agonists capable of activating PPARS are expected to have an effect of elevating HDL cholesterol, thereby suppressing the progression of arterial sclerosis and its treatment, and being applied as a lipid-lowering agent or a hypoglycemic agent. It is considered to be useful for the treatment of diabetes, the treatment of diabetes mellitus, the reduction of the risk factor of syndrome X, and the prevention of ischemic heart disease.
  • WO 9725042 describes the general formula (A)
  • OA represents 2-benzoxazolyl or 2-pyridyl
  • R 1A represents CH 2 OCH 3 or CF 3
  • solvates are described as agonists of the P PAR "type receptor and the P PAR type receptor.
  • R 1B is selected from a hydrogen atom, C 1-15 alkyl, C 2-15 alkenyl, C 2-15 alkynyl and C 3-10 cycloalkyl, and the above alkyl, alkenyl, alkynyl, And cycloalkyl may be replaced by one to three R a A ;
  • R 8B is selected from CR 6 BR 7 B, 0, NR 6 B and S (0) p B ;
  • R SB and R 7 B are each independently selected from a hydrogen atom, c 1-6 alkyl
  • BB is selected from 1) to 3) below;
  • the heterocyclic ring may be substituted at any position on the ring, and the heterocyclic ring may be substituted with 1 to 3 R a B.
  • 3) 1) is a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing 0 to 2 double bonds and 3 heteroatoms selected from 0, S, N, and a heteroatom of 5 or 6 members
  • the heterocyclic ring may be substituted at any position of the heterocyclic ring, and the heterocyclic ring may be substituted with 1 to 3 R a B.
  • X 1 B and ⁇ 2 ⁇ are each independently a hydrogen atom, 0 H, C 15 alkyl, C 2-15 alkenyl, C 2-15: alkynyl, halogen atom, OR 3 B , OR B CF 3 , C. 5 to 10 Ariru, C. 5 to 10 Ararukiru, selected from C5 ⁇ l 0 Heteroari Le and C. 1 to 10 Ashiru, the alkyl, alkenyl, alkynyl, Ariru and to Teroariru from one to three R a B May be substituted;
  • RaB is halogen atom, Ashiru, Ariru, Heteroariru, CF 3, 0 CF 3,
  • COR 3 B C 0 2 R 3 B, CON (R 3 B) 2 , s 0 2 (R 3 B) 2 , OC ON (R 3 B), one to three of the above aryls and heteroaryls May be substituted with a halogen atom or C 1-6 alkyl;
  • YB is s (0) p B, one CH 2 -, -C (0) one, - C (0) NH-, _NRB -, one 0-, _S0 2 NH-, one NHS0 2 - is selected from,
  • Y I B is selected from 0 and C
  • ZB is selected from C0 2 R 3 B , R 3 B C0 2 3 B > CONH S0 2 Me, CONH 2 and 5_ (1H-tetrazole),
  • t B and V B each independently represent 0 or 1, 8 +: 6 is 1;
  • QB represents a saturated or unsaturated straight-chain 2 to 4 hydrocarbons, and pB is 0 to 2), or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound of the PP ARS receptor It is described as a regulator.
  • W09727847, W09728115, W09728137, and W09728149 also describe that the same compound as described above is a PPARS receptor modulator.
  • AC is phenyl, which phenyl may be substituted with one or more halogen atoms, C1-6alkyl, C1-3alkoxy, C1-3fluoroalkoxy;
  • BC represents a 5- or 6-membered heterocyclic ring C1-6 alkylene containing at least one heteroatom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, and the heterocyclic ring is Optionally substituted with C 1-3 alkyl;
  • a 1 represents 1 to 3 alkylenes
  • RiC represents a hydrogen atom or C13 alkyl
  • ZC is selected from one (C13 alkylene) phenyl or one NR3 CR4C. ) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof is described to have PPAR agonist activity (the explanation of the groups in the formula was excerpted from necessary parts).
  • JP-A-61-267532 discloses a compound represented by the general formula (D)
  • a r 1 D represents a nitrogen, sulfur or oxygen heterocyclic or aromatic ring
  • a rD represents a phenyl ring or a nitrogen, oxygen or sulfur heterocycle
  • Ar D and Ar ID are H , CH 3 , lower alkyl, halo, lower alkoxy,
  • XD represents one 0 (CHR 1D) n D —
  • ZD is an alkylene chain having up to 10 carbon atoms and up to 12 total carbon atoms and 0 2 double bonds in the main chain, wherein the alkylene chain is A through an oxygen, sulfur or amino nitrogen atom. r may be linked to D,
  • R D represents one COR 4 D ;
  • 13 ⁇ 410 is 11 or (:: ⁇ represents 3 ;
  • R4D represents OR 2D ;
  • AE represents one 0—, one CH 2 —,
  • WE represents a C1-C13 alkylene group
  • R 1 E represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a 4- to 7-membered monocyclic heterocyclic ring containing one saturated or unsaturated nitrogen atom,
  • ⁇ represents an ethylene or vinylene group
  • D ⁇ represents a group represented by 1 BE—BE
  • ZE represents a C3-C11 alkylene or alkenylene group
  • ZE and BE together represent a C3-C22 alkyl group
  • R 3 E represents a hydrogen atom, a halogen atom, C 1 -C 8 alkyl, C 1-8 alkoxy,
  • n E represents an integer of 1 to 3.
  • R IF represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group or alkoxy group having 1 to 15 carbon atoms
  • R 2 F represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3 F represents a carboxyl group, a carboxymethyl group, a linear or branched alkoxyl carbonyl group having 2 to 6 carbon atoms, or a linear or branched alkoxycarbonylmethyl group having 3 to 7 carbon atoms;
  • R 4 F represents a hydrogen atom, a halogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • X F is one CH 2 0—CH 2 S—, one CH 2 NH—, one CH 2 NR5F—
  • R 5 F represents a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • 11 represents 0 1 or 2;
  • ⁇ represents a double bond ( ⁇ ⁇ or ⁇ mixture) or a single bond. It has been described that the substituted phenyl derivative represented by the formula (1), its non-toxic salt or its non-toxic acid addition salt has a leukotriene antagonism, a phospholipase inhibitory action, and a 5-reductase inhibitory action. Is an excerpt of the required part 1 " ⁇ ⁇
  • aryl G contains 0, 1, 2, 3, or 4 N atoms and has no substituent or is a monocyclic aromatic 6-membered ring system substituted with R 5 G And;
  • XG contains 0, 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, 0, S and has no substituent or is substituted with R 1 G, R2 G, R3 G or R4G A monocyclic or polycyclic aromatic or non-aromatic 4- to 10-membered ring system,
  • R1G, R2G, 1 ⁇ 30 ⁇ 4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-10alkyl, C1-4alkoxyC0-6alkyl;
  • nG is an integer from 0 to 2
  • ZG and AG are (CH 2 ) mG , (CH 2 ) mG 0 (CH 2 ) n G ,
  • (CH 2 ) mG NR3 G (CH 2 ) nG , (CH 2 ) mG S ⁇ 2 (CH 2 ) nG , (CH 2 ) mG S (CH 2 ) n G , (CH 2 ) mG SO (CH 2 ) is independently selected from n G, wherein mG and nG are Ri integer der independently selected from 0 to 6, provided that when AG is (CH 2) mG, combined with ZG and AG " ⁇ Re
  • R 5 G is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 0-6 alkyloxy C 0-6 alkyl, or halogen;
  • R 6G, R 7 G, R 8G, R 9G, R 10 G and R 1 1 G is hydrogen, are independently selected from C 1 to 8 AL kill,
  • R 12G is selected from hydroxy, C 1-8 alkyloxy.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof is a fibrinogen receptor receptor. It has been described that it has gonist activity (necessary parts were extracted for the explanation of the groups in the formula). Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound having a PPAR receptor controlling action, and as a result, have found that the compound of the present invention represented by the general formula (I) achieves the object, and completed the present invention. .
  • JP-A-61-267532, JP-A-3-261752, JP-A-60-142936 and JP-A-8-504194 has already been known in these publications, and has those actions, namely, lipoxygenase inhibitory action, leukotriene antagonistic action, phospholipase inhibitory action, 5 "-reductase inhibitory action, and fibrinogen receptor antagonist activity. Although it is also known, these facts do not anticipate a PPAR receptor regulatory action.
  • the present invention is a.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group. ) May be replaced by a group selected from ),
  • R 5 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group. ) May be replaced by a group selected from ),
  • R 8 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • n 0 or 1
  • E 1 and E 3 shall not simultaneously represent a single bond.
  • R 6 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group.
  • Z represents a saturated or partially saturated 5- to 7-membered carbocycle, and A is bonded only to the Cy1 ring.
  • A is a methylene group, an ethylene group, a vinylene group or one S-group having one carbon atom,
  • E 3 represents a single bond
  • E iC 3 to 57 alkylene, C 3 to 5 alkenylene, or C 3 to 5 alkynylene does not represent a ring.
  • A is a methylene group, an ethylene group, a vinylene group or one S-group having one carbon atom,
  • C 1-8 alkylene group (one carbon atom of the C 1-8 alkylene group is One S- group, -SO- group, -S0 2 - in 0- group or a NR4- group (group, - group,
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group. ) May be replaced by a group selected from ),
  • R 5 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group. ) May be replaced by a group selected from forces. ),
  • R 7 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, which may be replaced by a group selected from:
  • E 1 is 1) Single bond
  • n 0 or 1
  • E 1 and E 3 shall not simultaneously represent a single bond
  • alkyl, alkoxy, alkylene, alkenylene and alkynylene include straight and branched ones, and the double bond in alkenylene is a mixture of E, Z and EZ. Some are included. Also included are isomers (optical isomers) caused by the presence of asymmetric carbon atoms, such as the presence of branched alkyl, alkoxy, alkylene, alkenylene, and alkynylene groups.
  • the C 1-4 alkyl group represented by R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, and R 8 is a methyl, ethyl, propyl, butyl, Represents their isomeric groups.
  • the C 1-8 alkyl group represented by the substituent of the carbocyclic and heterocyclic groups in the R 1 and G groups is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl Hexyl, heptyl, octyl and their isomers.
  • the C 1-8 alkoxy group represented by the substituent of the carbocyclic group and the heterocyclic group in the R 1 and G groups is methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy. Pentoxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy and isomers thereof.
  • the c1-8 alkylene group represented by A, E1, or E3 is methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, or octamethylene. Group and it These areomer groups are shown.
  • C 2-8 alkynylene represented by A and E 1 means ethenylene, propenylene, butenylene, pentenylene, hexenylene, heptenylene, octenylene. Groups and their isomeric groups.
  • the C 2-8 alkynylene group represented by E 1 is enylene, propynylene, butynylene, pentynylene, hexynylene, heptynylene, octynylene. And their isomeric groups.
  • the halogen atom represented by the substituent of the carbocyclic group and the heterocyclic group in the R 1 and G groups is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom .
  • the carbocyclic group represented by G represents a C3-10 monocyclic, bicyclic carbocyclic or bridged carbocyclic ring.
  • C 3-10 monocyclic, bicyclic carbocycles and bridged carbocycles include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopentene, cyclo Hexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, benzene, pentalene, indene, naphthalene, azulene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, perhydrodonaphthalene, indane (dihydroindane), perhydroindene, bicyclopentane, bicyclohexane, Bi
  • the heterocyclic group represented by G means an unsaturated group containing 1 to 3 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom. Represents a partially or wholly saturated 5- to 15-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group.
  • the groups include pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidin, pyrazoline, virazolidine, piperidine, piperazine, tetrahydropyrimidine, hexahydropyrimidine, tetrahydropyridazine, hexahydropyridazine, Hexahydroazepine, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydrovirane, tetrahydropyran, dihydrothiophene, tetrahydrothiophene, dihydrothiane (dihydrothiopyran), tetrahydrothine (tetrahydrothiopyran), dihydrooxazole, tetrahydrooxazole,
  • the saturated, partially saturated or unsaturated 5- to 7-membered carbon ring represented by the following formula means a ring shown below fused with a benzene ring.
  • A is a group,- ⁇ (C 1-8 alkylene) one group
  • A is preferably a C 3-7 alkylene group (where one carbon atom of the C 3-7 alkylene group is one S— group or one SO— group). , _S0 2 — group, 10 — group or 1 NR 4 — group), C 3-7 alkenylene group (one carbon atom of the above C 3-7 alkenylene is one S- group, one SO- group, - S0 2 - group, one 0-group or
  • — May be replaced by a group selected from —NR 5 — groups.
  • Or ⁇ (C l ⁇ 8 alkylene) - group (wherein C 1 to 8 1 single carbon atom one S- group in the alkylene group, one SO- group, - S0 2 - group, -O- group or - NR7- a may be replaced by a group or al selected the group),
  • yo Ri preferably, one carbon atom is one S- group, one SO- group, _ S 0 2 -. group, — 0—group or
  • C 1-5 alkylene One group (one carbon of the above C 1-5 alkylene group) The elementary atoms have been replaced by one S—, —SO—, —SO 2 —, —0— or one NR7— group. ).
  • R 2 is an C00R3.
  • El is preferably a C1-8 alkylene group or a C2-8 alkenylene group, and more preferably a C1-8 alkylene group.
  • E 2 is preferably a 10-group or a 1S-group, and more preferably a 10-group.
  • a a represents a C 3-7 alkylene group or a C 3-7 alkenylene group-other symbols have the same meanings as described above.
  • a b is 1 carbon atom one S- group C3 ⁇ 7 alkylene group (wherein C. 3 to 7 alkylene group, -SO- group, One S0 2 - group, -O- group or a NR . are replaced by a group selected from 4-group), or C. 3 to 7 alkenylene group (one carbon atom one S- group wherein C3 ⁇ 7 alkenylene group, one SO- group, - S0 2 , A 10-group or a NR4- group.), And the other symbols have the same meanings as described above.), And the general formula (Ic)
  • More preferred compounds include those represented by the general formula (I a a )
  • Specific compounds include the compounds of 1 to 10 shown below, the compounds of Tables 1 to 13, their non-toxic salts, their acid addition salts and their hydrates, and the following examples. The compounds mentioned are mentioned.
  • Me represents a methyl group
  • i-Bu represents an i-butyl group
  • n-Bu represents an n-butyl group
  • other symbols have the same meanings as described above.
  • R2 represents one C 00R3-1 group (wherein, R3-1 represents a C 1-4 alkyl group), A is a single bond, A compound representing a C 1-8 alkylene group or a C 2-8 alkenylene group, that is, a compound represented by the general formula (IA)
  • R3-1 represents a C1-4 alkyl group
  • A1 is a single bond
  • C1-8 alkylene group one carbon atom of the C1-8 alkylene group is one S_ group, one SO- group, one S0 2 -. the group may be replaced by a group selected from _0_ group or a NR4- group), or a C 2 to 8 alkenylene group (wherein C2 ⁇ 8 alkenylene group it is a single carbon atom of a - S- group, -SO- group, - S0 2 - group, one 0 Motoma other one NR 5 -. which may be substituted by a group selected from group) were expressed And the other symbols have the same meanings as described above.)
  • the compound of the present invention represented by the general formula ( ⁇ )
  • E 2 — 1 of the compound represented by the general formula (II) is a SH group or a 10H group
  • an inert organic solvent tetrohydrofuran (THF), methyl ether, methylene chloride
  • Base carbon dioxide, carbon tetrachloride, pentane, hexane, benzene, toluene, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), hexamethylphosphamide (HMPA), etc.
  • the reaction is carried out at 0 to 80 ° C in the presence of sodium hydride, potassium carbonate, triethylamine, pyridine, sodium hydroxide, cesium carbonate, and the like.
  • E 2 — 1 of the compound represented by the general formula ( ⁇ ) is a —NHR 6 group
  • a tertiary amine such as triethylamine may be used in an inert organic solvent as described above or without a solvent as necessary. Performed in the presence at 0-80 ° C.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I-A) converts an ester into an acid (a saponification reaction). Can be produced.
  • the saponification reaction is known, for example,
  • Water-miscible organic solvents THF, dioxane, ethanol, methanol Or an aqueous solution of an alkali (eg, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate) in a mixed solvent thereof,
  • an alkali eg, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate
  • the ring C yc represents a saturated or partially saturated carbocycle
  • the above reaction is known as the Wittig (WMg) reaction or the Horner-Emmons reaction.
  • a base sodium hydride, sodium methoxide
  • an inert solvent ether, tetrahydrofuran, toluene, benzene, etc.
  • Toxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc. at 0 to 80 ° C.
  • the compound represented by the general formula (I-C) can be produced by subjecting the obtained compound to the above-mentioned saponification reaction as required.
  • a compound in which A represents a group of to (C2-8 alkenylene), R2 represents a C00R3 group, and the Cy 1 ring represents a saturated or partially saturated carbocycle, that is, a compound represented by the general formula (I—D)
  • A3-1 represents a single bond or a C1-6 alkylene group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • This reaction can be carried out in the same manner as the above-mentioned Wittig reaction or Homner-Emmons reaction. Further, the compound represented by the general formula (ID) can be produced by subjecting the obtained compound to the above-mentioned saponification reaction as required.
  • A ⁇ (C1-8 alkylene) one group (in the C1-8 alkylene group
  • One carbon atom has been replaced by a group selected from one S—, —0— or —NR 6 — group.
  • a 4 ⁇ (C 1-8 alkylene) — group (wherein one carbon atom of the C 1-8 alkylene group is —S— group, — 0— group or 1 NR 6 — Has been replaced by a group selected from the group:), or
  • A4-2 represents one SH group, 10H group, or —NHR4 group
  • A4_3 represents a 1-7 alkylene group or a C2-7 alkenylene group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • This reaction can be carried out in the same manner as the reaction between the compound represented by the general formula (II) and the compound represented by the general formula (II).
  • A is ⁇ (C. 1 to 8 alkylene) Single group (wherein, C. 1 to 8 1 carbon atoms one SO- group in the alkylene group or, - S 0 2 - replaced-out location by a group selected from groups ), Or
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) can be produced by subjecting a compound represented by the general formula (IE), in which -S is present in one of A 4 groups, to an oxidation reaction.
  • the oxidation reaction is known.
  • a sulfide group is oxidized to a sulfoxide group
  • an organic solvent methylene chloride, chloroform, benzene, hexane, t-butyl alcohol, etc.
  • Agents hydrogen peroxide, sodium periodate
  • a sulfide group is converted to a sulfone group
  • an excess of an oxidizing agent eg, methylene chloride, chloroform, benzene, hexane, t-butyl alcohol
  • an organic solvent eg, methylene chloride, chloroform, benzene, hexane, t-butyl alcohol
  • A ⁇ (C l ⁇ 8 alkylene) Single group (wherein, C l ⁇ 8 1 carbon atoms one S- group alkylene group, -SO- group, - S0 2 - group, one O-group And is replaced by a group selected from the group consisting of one NR6 — group.
  • C 2-8 alkenylene ⁇ (C 2-8 alkenylene) one group (wherein one carbon atom of the C 2-8 alkenylene group is one S— group, — SO— group, — SO 2— group, 10— group or
  • C2-8 alkenylene One group (in the group, C2-8 alkenylene) Carbon atoms of - S- group, - SO- group, - S0 2 - group, - 0- group or
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I-E) or the compound represented by the general formula (IF) is subjected to a reaction (saponification reaction) for converting a ester into an acid. It can be manufactured by
  • This reaction can be carried out in the same manner as in the saponification reaction.
  • the above reaction is known.
  • an alkali such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, or sodium carbonate
  • an inert organic solvent such as methanol, ethanol, or dioxane
  • the reaction is carried out at 0 to 50 ° C using an aqueous solution.
  • the compound represented by the general formula (II) is a known compound, or can be produced by a known method, a method described in Japanese Patent Publication No. 60-142936 and a method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-261752, or according to them. it can.
  • the compound represented by the general formula (II) can be produced by the method represented by the following reaction schemes 1 to 6.
  • the compounds represented by the general formulas (IV), (VH) and (VIII) are known compounds or can be produced by a known method.
  • the compounds represented by the reaction step formula 7 can do.
  • the compound represented by the general formula (X) can also be produced by a known method or a method represented by the following reaction scheme 8.
  • ⁇ 2-2 represents a protected —SH group, a monovalent group, or —NHR6 group, ⁇ represents 1 to 6, q represents 0 to 5, but p + Q is 6 or less; Represents a 13-group, a 10-group, or a NR6-group,
  • J 2 one S- group, One SO- group, one S0 2 - represents a group one 0_ group or a NR6- group,
  • Al-1 represents a C 1-6 alkylene group or a C 2-6 alkenylene group
  • R9 represents one SH group, one H group, or one NHR6 group
  • A1-2 represents a C1-7 alkylene group or a C2-7 alkenylene group, r represents 0-3, s represents 1-3, but r + s is 3 or less.
  • the total number of carbon atoms represented Te (CH 2) 6 and Al one 1 Niyotsu is 7 or less.
  • the total number of carbon atoms represented by (CH 2 ) r , (CH 2 ) s and A 3 is 5 or less.
  • TMSN 3 represents trimethylsilyl azide; EDC .HC 1 is 1-ethyl
  • the reaction product is purified by conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silylation gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or It can be purified by a method such as column chromatography or washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after several reactions.
  • the compounds described herein are converted to salts by known methods.
  • the salt is preferably non-toxic and water-soluble. Suitable salts include salts of alkali metals (such as potassium and sodium), salts of alkaline earth metals (such as calcium and magnesium), ammonium salts, and pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium).
  • Triethylamine methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, lysine, arginine, N-methyl-D- Glucamine and the like).
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is converted into a corresponding acid addition salt by a known method.
  • the acid addition salts are preferably non-toxic and water-soluble. Suitable acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate, Like fumarate, maleate, citrate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, gluconate Organic acid salts.
  • the compound of the present invention or a non-toxic salt thereof described herein can be prepared by a known method. It may be converted to hydrate.
  • TK thymidine kinase
  • a response element of Ga14 protein, a basic transcription factor of yeast, and an enhancer sequence that repeats UAS four times are inserted upstream of the TK promoter to construct 4XUAS—TK—Luc.
  • the target gene was used.
  • the Enhancer sequence used (SEQ ID NO: 1) is shown below. SEQ ID NO: 1 Enhansa sequence obtained by repeating the G a 14 protein response element
  • the DNA encoding the DNA binding region of the G a14 protein, the DNA encoding the amino acid sequence from the 1st to the 147th amino acid sequence, and the DNA coding for the ligand binding region of the human PPARa or ⁇ receptor are in frame. And inserted into the PicaGene Basic Vector 2 downstream of the promoter's enhancer region. At this time, in order to localize the expressed chimeric protein in the nucleus, the amino-terminus of the ligand binding region of human P PAR "or 7 receptor is a nuclear translocation signal derived from SV40 T-antigen, A la Pro Lys.
  • LysLysArgLysValGly (SEQ ID NO: 2) is placed on the other hand, while the hemagglutinin epitope of Influenza is placed at the carboxy terminus as an epitope tag sequence for detection of the expressed protein.
  • TyrProTyrAspVa1 A DNA sequence in which a ProAspTyrAla (SEQ ID NO: 3) and a translation stop codon are arranged in this order.
  • the structural gene portion used as the binding region is described in R. Mukherjee et al. (See J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 11, 157 (1994)), ME Green et al. (See Gene Expression, 4, 281 (1995)), Elbrecht et al. (Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (19%) or Schmidt et al. (Mol. Endocrinology , 6, 1634 (1992)) from the structural comparison of the human PPAR receptor.
  • Human PPAR ⁇ ligand binding region Ser 16- Tyr 468
  • Human PPARa ligand binding region Serl-6- Tyr 478
  • CV-1 cells used as host cells were cultured according to a conventional method. That is, fetal bovine serum (GIBCOBRL, catalog No. 26140-061) was added to Darbecco's modified Eagle's medium (DMEM) to a final concentration of 10%, and a final concentration of 50 U / m1 was added. The cells were cultured at 37 ° C. in 5% carbon dioxide gas in a medium supplemented with penicillin G and 50 gZm1 of streptomycin sulfate.
  • DMEM Darbecco's modified Eagle's medium
  • the cells were cultured at 37 ° C for 42 hours to lyse the cells, and the luciferase activity was measured according to a conventional method.
  • mice Male Sprague-Dawley (SD) rats (8 rats) were received at the age of 5 to 6 weeks (weight: 140 to 160 g), preliminarily reared for about one week, and the experiment was started. On the day of the experiment
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, and a hydrate thereof have an action of controlling a PPAR receptor, and are provided with a hypoglycemic agent, Lipid-lowering drugs, diabetes, obesity, syndrome X, hypercholesterolemia, metabolic disorders such as hyperlipoproteinemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension, cardiovascular disease, bulimia, ischemic heart disease It is expected to be useful as a prophylactic and / or therapeutic agent, etc., an HDL cholesterol-elevating agent, an agent for reducing LDL cholesterol and / or VLDL cholesterol, and an agent for reducing risk factors for diabetes and syndrome X.
  • a hypoglycemic agent Lipid-lowering drugs, diabetes, obesity, syndrome X, hypercholesterolemia, metabolic disorders such as hyperlipoproteinemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension, cardiovascular disease, bulimia, ischemic heart disease It is expected to be useful as a prophy
  • the compounds of the present invention represented by the general formula (I) since the compounds of the present invention represented by the general formula (I), their non-toxic salts, their acid addition salts and their hydrates have a PPAR ⁇ agonist effect in particular, they are lipid-lowering agents.
  • Hypoglycemic agent, prophylactic or therapeutic agent for diabetes, obesity, hyperlipidemia, etc., HDL cholesterol increasing agent, LDL cholesterol and / or VLDL cholesterol reducing agent, syndrome X risk factor reducing agent It is expected to be useful as. [toxicity]
  • the toxicity of the compound of the present invention is sufficiently low, and is considered to be sufficiently safe for use as a pharmaceutical.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof for the above-mentioned purpose, the compound is usually orally or non-systemically or locally. It is administered in oral form.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually in the range of 1 mg to 100 mg per adult per dose, once to several times a day.
  • the dose varies depending on various conditions, so that a dose smaller than the above-mentioned dose may be sufficient, or may be required outside the range.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more active substances may be used as such, or as excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders ( Hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrant (calcium glycolate, etc.), lubricant (magnesium stearate, etc.), stabilizer, It is mixed with a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, etc.), etc., and used in the form of a formulation according to a conventional method. Also, if necessary, coating agents (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate)
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • one or more active substances are dissolved, suspended, or emulsified in a commonly used diluent (eg, purified water, ethanol, or a mixture thereof).
  • this liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent, and the like.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are dissolved or suspended in a solvent before use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • a solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, or a combination thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. May be.
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product can be produced and then used after dissolving in sterile or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • compositions for parenteral administration include topical solutions, ointments, liniments, inhalants, sprays, suppositories and intravaginal preparations containing one or more active substances and prescribed in a conventional manner. Pessaries for administration, etc. are included.
  • Sprays contain, in addition to the commonly used diluents, buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate or citrate It may be. spray The preparation of the agents is described in detail, for example, in US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the solvent in Kakko shown in TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the ratio.
  • the solvent in the parenthesis shown in the NMR indicates the solvent used for the measurement.
  • Example 1 3- (5-Methoxycarbonylpentyl) phenol, the compound prepared in Reference Examples 9 and 10, or a derivative equivalent thereto, and 2-quinolinemethyl chloride or a derivative equivalent thereto as in Example 1.
  • the following compound of the present invention was obtained by reacting according to the desired operation.
  • Example 2 The compound produced in Reference Example 3 or a derivative thereof was subjected to the same operation as in Reference Example 5—Example 1 to obtain the following compound.
  • Example 2 The compound produced in Reference Example 3 or a derivative thereof was subjected to the same operation as in Reference Example 5—Example 1 to obtain the following compound.
  • Example 2
  • Example 1 (1) to Example 1 (39), Example 1 (41) to Example 1 (43), Example 1 (45) to Example 1 (59) and Example 2-2 (2) By subjecting the compound produced in to the same operation as in Example 3, the following compound of the present invention was obtained. Harm Case 3 (1)
  • TLC Rf 0.58 (ethyl ether drunk);

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Description

ペルォキシソーム増殖薬活性化受容体制御剤 技術分野
本発明は、 フヱニル誘導体、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 および それらの水和物を有効成分として含有するペルォキシソ一ム増殖薬活性化受容 体制御剤に関する。
明
さらに詳しくは、 一般式 （I ) 書
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示されるフヱニル誘導 体、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 およびそれらの水和物を有効成分 として含有するペルォキシソーム増殖薬活性化受容体制御剤、 および 一般式 （Γ)
Figure imgf000003_0002
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示されるフヱニル誘導 体、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩およびそれらの水和物に関する。 背景技術
最近、 脂肪細胞分ィヒマーカー遺伝子の発現誘導にかかわる転写因子の研究に おいて、 核内受容体であるペルォキシソーム増殖薬活性化受容体 (Peroxisome Proliferator Activated Receptor；以下、 P P A R受容体と略記する。 ） が注目され ている。 P P A R受容体は、 さまざまな動物種から c D N Aがクローニングさ れ、 複数のァイソフォーム遺伝子が見い出され、 哺乳類では "、 δ、 ァの 3種 類が知られている （J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994) ； Gene Expression, 4, 281 (1995)； Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996)； Mol.
Endocrinology, 6, 1634 (1992) 参照） 。 さらに、 7型は主に脂肪組織、 免疫細胞、 副腎、 脾臓、 小腸で、 "型は主に脂肪組織、 肝臓、 網膜で発現し、 型は主に 組織特異性が見られず普遍的に発現していることが知られている（Endocrinology, 137. 354-366 (1996) 参照） 。
ところで、 以下に示したチアゾリジン誘導体は、 インスリン非依存型糖尿病 (N I D DM) に対する治療薬として知られており、 糖尿病患者の高血糖を是 正するために用いられる血糖降下剤である。 また、 高インスリ ン血症の是正ま たは改善、 耐糖能の改善、 また血清脂質の低下に効果を示し、 インスリン抵抗 性改善薬としてきわめて有望であると考えられている化合物である。
Figure imgf000004_0001
トログリタゾン また、 これらのチアゾリジン誘導体の細胞内標的蛋白質の一つが P PAR 7 受容体であり、 P P ARァ の転写活性を増大させることが判明している (Endocrinology, 137： 4189-4195 (1996)； Cell, 83： 803-812 (1995)； Cell, 83： 813-
819 (1995)； J. Biol. Chem, 270： 12953-12956 (1995) 参照） 。 従って、 PPARァ の転写活性を増大させる P P ARァ活性化剤 （ァゴニスト） は、 血糖降下剤お ょぴ または脂質低下剤と して有望であると考えられる。 また、 PPAR7 ァ ゴニストは P PARァ蛋白自身の発現を亢進することが知られている (Genes &
Development, 10： 974-984 (1996))ことから、 PPARァを活性化するのみならず
P PAR 7蛋白自身の発現を増加させる薬剤も臨床的に有用と考えられる。 核内受容体 P PARァは脂肪細胞分ィヒに関わっており （J. Biol. Chem.， 222， 5637-5670 (1997) および Cell, 83, 803-812 (1995)参照) 、 これを活性化できるチ ァゾリジン誘導体は脂肪細胞分化を促進することが知られている。 最近、 ヒ ト において、 チアゾリジン誘導体が体脂肪を増生させ、 体重増加、 肥満を惹起す るとの報告がなされた （Lancet, 349, 952 (199フ)参照） 。 従って、 P P A Rァ活性 を抑制する拮抗剤 (アンタゴニス ト）や P P AR 7蛋白自身の発現を減少したり できる薬剤も臨床的に有用であると考えられる。 ところで、 Science, 224： 2100-
2103 (1996)には、 P P AR 7をリン酸化することによってその活性を抑制でき る化合物が紹介されており、 そのことから P FARァ蛋白には結合しないもの のその活性を抑制する薬剤もまた臨床的に有用であると考えられる。
これらのことから PPARァ受容体の活性化剤 （ァゴ二スト） 、 また蛋白自 身の発現を増加できる P P ARァ蛋白発現制御剤は血糖降下剤、 脂質低下剤、 糖尿病、 肥満、 シンドロームお、 高コレステロール血症、 高リポ蛋白血症等の 代謝異常疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 高血圧、 循環器系疾患、 過食症等の予 防およぴ Zまたは治療剤として有用であることが期待される。 一方、 PPAR7受容体の転写活性を抑制するアンタゴニスト、 あるいは蛋 白自身の発現を抑制できる PPAR7蛋白発現制御剤は、 血糖降下剤、糖尿病、 肥満、 シンドローム X等の代謝異常疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 高血圧、 過 食症等の予防およぴ/または治療剤として有用であることが期待される。
また、 以下に示すフイブレート系化合物、 例えば、 クロフイブレートは脂質 低下剤として知られているが、
Figure imgf000006_0001
クロフイブレート
フィブレート系化合物の細胞内標的蛋白質の一つが P PAR 受容体であるこ とも判明している (Nature, 347： 645-650 (1990)； J. Steroid Biochem. Mole Biol. 51： 157-166 (1994)； Biochemistry, 32： 5598-5604 (1993)参照) 。 これらのことから、 フイブレート系化合物が活性ィヒしうる PPAR α受容体の制御剤は、 脂質低下 作用を有していると考えられ、 高脂血症等の予防および Ζまたは治療剤として 有用であることが期待される。
これ以外にも、 PPAR αが関与する生物活性として、 最近、 W0973 6
579号明細書には抗肥満作用を有していることが報告された。 また、 J. Lipid
Res., 39, 17-30 (1998)には P P A Rひ受容体の活性化によつて高密度リポ蛋白
(HDL) コレステロール上昇作用、 そして、 低密度リポ蛋白 （LDL) コレ ステロールや超低密度リポ蛋白 （VLDL) コレステロール、 さらにはトリグ リセドの低下作用を有していることが報告されている。 Diabetes, 46, 348-353 997)にはフィブレート系化合物の一つ、ベザフイブレートによって血中脂肪酸 組成や高血圧の改善、 インスリン抵抗性の改善が認められたと報告されている。 従って PPAR α受容体を活性ィ匕するァゴニストや P PAR "蛋白自身の発現 を亢進する P PAR α制御剤は脂質低下剤、 高脂血症治療薬として有用である ばかりでなく、 HDLコレステロール上昇作用、 LDLコレステロールおよび ノまたは VLD Lコレステロールの減少作用、 そして動脈硬化進展抑制やその 治療、 また肥満抑制効果が期待され、 血糖降下剤として糖尿病の治療や予防、 高血圧の改善、 シンドローム Xのリスクファクタ一輊減や虚血性心疾患の発症 予防にも.有望であると考えられる。
一方、 P P A R 3受容体を有意に活性化したリガンドゃ P P A R S受容体が 関与する生物活性の報告は少ない。
PPAR Sは、 ときに P PAR 、 あるいはヒ トの場合には NUC 1とも称 されている。 これまでに P PAR 3の生物活性として、 W〇 9601430号 明細書には hNUC I B (ヒト NUC 1と 1アミノ酸異なる P PARサブタィ プ） がヒト P P A R αや甲状腺ホルモンレセプタ一の転写活性を抑制できるこ とが示されている。 また、 最近では W0972 8149号明細書において、 Ρ P AR S蛋白質に高い親和性を有し、 P PAR ^を有意に活性化する化合物（ァ ゴニスト） が見出され、 さらにそれらの化合物が HDL (高密度リポ蛋白） コ レステロール上昇作用を有していることが報告された。 従って、 PPAR Sを 活性化できるァゴニストには、 HDLコレステロール上昇作用、 それによる動 脈硬ィ匕進展抑制やその治療、 脂質低下剤や血糖降下剤としての応用が期待され、 さらには高脂血症の治療、 糖尿病の治療ゃシン ドローム Xのリスクファクター の軽減や虚血性心疾患の発症予防にも有用であると考えられる。
PPAR受容体調節剤として、 上記チ 7ゾリジン誘導体およびフイブレート 系化合物以外に以下のものが報告されている。
例えば、 WO 9725042号明細書には、 一般式 （A)
Figure imgf000008_0001
(式中、 R OAは 2—ベンズォキサゾリルまたは 2—ピリジルを表わし、 R 1 A は CH2OCH3または CF3を表わす。 ） で示される化合物、 それらの医薬的 に許容な塩、 および/またはそれらの医薬的に許容な溶媒和物が P PAR "型 受容体おょぴ P PARァ型受容体のァゴニストであることが記載されている。
WO 9727857号明細書には、 一般式 （B)
Figure imgf000008_0002
(式中、 R 1 Bは水素原子、 C 1〜 15アルキル、 C 2〜 1 5アルケニル、 C 2 〜 1 5アルキニルおよび C 3〜 1 0シクロアルキルから選択され、 上記アルキ ル、 アルケニル、 アルキニル、 およびシクロアルキルは 1から 3個の R a Aで置 換されてもよい；
(ZB-wB) は ZB— CR6BR7B―、 ZB— CH = CH―、 または p6B R 7B
Z。― C— R 8B を表わし； R 8 Bは CR 6 B R 7 B、 0、 N R 6 Bおよび S (0) p Bから選択され；
R SBと R 7 Bはそれぞれ独立して、水素原子、 c 1〜6アルキルから選択され；
BBは下記 1) 〜3) から選択される ；
1 ) 0〜2個の二重結合および 0、 S、 Nから選択される、 1個のへテロ原子 を含む 5または 6員のへテロ環であり、 ヘテロ原子は 5または 6員のへテロ環 のいかなる位置で置換されていてもよく、ヘテロ環は 1から 3個の R a Bで置換 されていてもよい。
2) 0から 2個の二重結合を含む炭素環であり、 炭素環は 5または 6員のいか なる位置で、 1から 3個の R A Bで置換されていてもよい。
3 ) 1 ) .0〜2個の二重結合および 0、 S、 Nから選択される、 3個のへテロ 原子を含む 5または 6員のへテロ環であり、 ヘテロ原子は 5または 6員のへテ 口環のいかなる位置で置換されていてもよく、ヘテロ環は 1力、ら 3個の R a Bで 置換されていてもよい。
X 1 Bと χ2Βはそれぞれ独立して、 水素原子、 0 H、 C l〜15アルキル、 C 2〜 1 5アルケニル、 C 2〜： 1 5アルキニル、 ハロゲン原子、 O R 3 B、 O R B CF3、 C 5〜 10ァリール、 C 5〜 10ァラルキル、 C5〜l 0ヘテロァリー ルおよび C 1〜 10ァシルから選択され、 上記アルキル、 アルケニル、 アルキ ニル、ァリールおよびへテロァリールは 1から 3個の R A Bで置換されていても よい；
RaBはハロゲン原子、 ァシル、 ァリール、 ヘテロァリール、 CF3、 0 C F 3、
— 0—、 C N、 N 0 2、 R 3 B、 0 R 3 B、 S R 3 B、 = ( 0 R B ) 、
S ( 0 ) R 3 B、 S 0 2 R 3 B、 N R 3 B R 3 B、 N R 3 B C 0 R 3 B、
N R 3 B C 02 R 3 B、 N R 3 B C O N ( R 3 B) 2、 N R 3 B S〇 2 R 3 B、
C O R 3 B、 C 0 2 R 3 B、 C O N ( R 3 B) 2、 s 0 2 ( R 3 B ) 2、 O C ON (R 3 B) から選択され、 上記ァリールおよびへテロアリールは 1から 3個のハロゲン原子または C 1〜 6アルキルで置換されていてもよい； YBは s (0) pB、 一 CH2 -、 -C (0) 一、 — C (0) NH―、 _NRB ―、 一 0—、 _S02NH―、 一 NHS02—から選択され、
Y I Bは 0および Cから選択され、
ZBは C02R3 B、 R3 BC02 3 B> CONH S02Me, CONH2およ び 5_ (1 H—テトラゾール） から選択され、
t Bおよび V Bはそれぞれ独立して、 0または 1を表わし、 8 + ：6は1で あり ；
Q Bは飽和または不飽和の直鎖の 2〜 4のハイ ドロカ一ボンを表わし、 pBは 0から 2である） で示される化合物、 またはそれらの医薬的に許容な塩 が P P AR S受容体の調節剤であることが記載されている。
また、 W09 727847号、 W09728 1 1 5号、 W09728 13 7 号、 W09728149号明細書にも、 上記と同様の化合物が P P A R S受容 体の調節剤であることが記載されている。
また、 W0973 1907号明細書には、 一般式 （C)
Figure imgf000010_0001
(式中、 ACはフエニルであり、前記フエニルは一つまたはそれ以上のハロゲン 原子、 C l〜6アルキル、 C l〜3アルコキシ、 C 1〜 3フルォロアルコキシ で置換されてもよい；
BCは酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるへテロ原子を少なくと も一つを含む、 5または 6員のへテロ環一C 1〜6アルキレン一を表わし、 前 記へテロ環は C 1〜3アルキルで置換されてもよい；
A 1 じはじ 1〜3アルキレンを表わし； RiCは水素原子または C 1 3アルキルを表わし；
ZCは一 （C 1 3アルキレン） フエニル、 または一 NR3 CR4Cから選択さ れる。 ） で示される化合物、 またはそれらの医薬的に許容な塩が、 PPARァ ァゴニスト活性を有していることが記載されている （式中の基の説明は必要な 部分を抜粋した。 ） 。
一方、 特開昭 61-267532号明細書には、 一般式 (D)
Ar1D_xD_ArD_zD_ (RD)nO (D)
(式中、 A r 1 Dは窒素、 硫黄または酸素異項環または芳香族環を表わし；
A rDはフヱニル環または窒素、 酸素または硫黄異項環を表わし；
A r Dおよび A r IDは、 H、 CH3、 低級アルキル、 ハロ、 低級アルコキシ、
CF3、 ニトロによって完全に置換されていても、あるいは不完全に置換されて いてもよく ；
XDは一 0 (CHR 1D) n D—を表わし、
Z Dは、主鎖中 10までの炭素原子および 12までの全炭素原子および 0 2個 の二重結合を有するアルキレン鎖であり、 該アルキレン鎖は、 酸素、 硫黄また はァミノ窒素原子を介して A r Dに連結されていてよく、
n'D= lの時には、 RDは一 COR4 Dを表わし；
1¾10は11または(：：《3を表ゎし；
R4Dは、 OR2 Dを表わし；
R2 I^iH、 低級アルキルを表わし；
nD = 0または 1を表わし；
n'D=l 7を表わす。 ） で示される化合物およびその塩がリポキシゲナーゼ 阻害活性を有することが記載されている （式中の基の説明は必要な部分を抜粋 し o o また、 特開平 3-261752号明細書には、 一般式 （E)
Figure imgf000012_0001
(式中、
AEは一 0—、 一 CH2—を表わし、
WEは C 1〜C 13のアルキレン基を表わし、
R 1 Eは水素原子、 C 1〜C 4のアルキル基、飽和または不飽和の窒素原子を 1 個含む 4〜 7員の単環のへテ口環を表わし、
γΕはエチレンまたはビニレン基を表わし、
D Εは一 ΖΕ— BEで示される基を表わし、
ZEは C 3〜C 1 1のアルキレンまたはアルケニレン基を表わし、
BEは
Figure imgf000012_0002
される基を表わすか、
ZEと BEは一緒になつて C 3〜C 22のアルキル基を表わし、
R 3 Eは水素原子、 ハロゲン原子、 C 1〜C 8のアルキル、 C l〜8アルコキシ を表わし、
n Eは 1〜3の整数を表わす。 ） で示されるフエニルアルカン （ケン） 酸、 ま たはその非毒性塩がロイコトリェン B 4拮抗作用を有することが記載されてい る （式中の基の説明は必要な部分を抜粋した。 ) 。
また、 特開昭 60-142936号明細書では、 一般式 （F)
Figure imgf000013_0001
(式中、 R I Fは水素原子、炭素数 1〜 15の直鎖または分岐鎖のアルキル基ま たはアルコキシ基を表わし、 '
R 2 Fは水素原子またはメチル基を表わし、
R 3 Fはカルボキシル基、 カルボキシメチル基、炭素数 2〜 6の直鎖または分岐 鎖のアルコキシ力ルポニル基、 あるいは炭素数 3〜 7の直鎖または分岐鎖のァ ルコキシカルボニルメチル基を表わし、
R 4 Fは水素原子、ハロゲン原子あるいは炭素数 1〜 4の直鎖または分岐鎖のァ ルキル基を表わし、
XFは一 CH20— CH2 S—、 一 CH2NH—、 一 CH2NR5F— (式中、
R5 Fは炭素数 1〜4の直鎖または分岐鎖のアルキル基を表わす。 ） で示される 基を表わし、
11 は0 1または 2を表わし、
記号： ΤΓΓΓΓΓ:は二重結合 （Ε Ζまたは ΕΖ混合物） または単結合を表わす。 ） で示される置換フヱニル誘導体、 その非毒性塩またはその非毒性酸付加塩が、 ロイコトリエン拮抗作用 ホスホリパ一ゼ阻害作用、 5 リダクタ ゼ阻害 作用を有することが記載されている （式中の基の説明は必要な部分を抜粋し 1" ο ο
また、 特表平 8-504194号明細書には、 一般式 （G)
XG_YG_ ZG_» ァリール G" — AG_BG (G) (式中、 " ァリール G" は 0、 1、 2、 3または 4個の N原子を含み、 置換基を もたないか、 または R 5 Gで置換された単環式芳香族 6員環系であり ；
XGは N、 0、 Sから選択された 0、 1、 2、 3または 4個のへテロ原子を含み、 置換基をもたないか、 または R 1 G、 R2 G、 R3 Gもしくは R4Gで置換された 単環式または多環式の芳香族または非芳香族 4〜 10員環系であり、
R1G、 R2G、 1^30ぉょぴ 4 は、 水素、 C 1〜 10アルキル、 C 1〜4ァ ルコキシ C 0〜 6アルキルから成る群から独立して選択され；
は〇 0〜8アルキル、 C 0〜8アルキル一 0_C 0〜8アルキル、
C 0〜8アルキル一 SOn G— C 0〜8アルキル、
(CH2) 0一 6 — NR3 G— (CH2) 0— 6であり、
nGは 0〜2の整数であり、
ZGおよび AGは （CH2) mG、 (CH2) mG0 (CH2) n G、
(CH2) mGNR3 G (CH2) nG、 (CH2) mGS〇2 (CH2) nG、 (CH2) mGS (CH2) n G、 (CH2) mGSO (CH2) n Gから独立し て選択され、 ここで mGおよび nGは 0〜6から独立して選択される整数であ り、 ただし AGが （CH2) mGであるとき、 ZGおよび AGと結合した" ァリ
—ル G" 環は少なくとも 1個のへテロ原子を含まなければならず；
R5 Gは水素、 C l〜6アルキル、 C 0〜 6アルキルォキシ C 0〜 6アルキル、 またはハロゲンであり ；
BGは、
Figure imgf000014_0001
であり、 ここで
R 6G、 R 7 G、 R 8G、 R 9G、 R 10 Gおよび R 1 1 Gは、 水素、 C 1〜8アル キルから独立して選択され、
R 12Gはヒドロキシ、 C 1〜8アルキルォキシから選択される。 ） で示される 化合物および医薬的に許容可能なその塩がフィブリノ一ゲンレセプターアンタ ゴニスト活性を有することが記載されている （式中の基の説明は必要な部分を 抜粋した。 ） 。 発明の開示
本発明者らは、 P P A R受容体の制御作用を有する化合物を見出すべく鋭意 研究を行なった結果、 一般式 （ I ) で示される本発明化合物が目的を達成する ことを見出し、 本発明を完成した。
また、 一般式 （I ) で示される化合物の一部は、 前記特開昭 61-267532号、 特 開平 3-261752号、 特開昭 60-142936号およぴ特表平 8-504194号明細書で既に公 知であり、 それらの作用、 すなわち、 リポキシゲナーゼ阻害作用、 ロイコトリ ェン拮抗作用、 ホスホリパーゼ阻害作用、 5 "―リ ダクタ一ゼ阻害作用、 フィ ブリノ一ゲンレセプタ一アンタゴニスト活性を有していることも公知であるが、 これらのことから P P A R受容体の制御作用が予想されるものではない。
本発明は、
( 1 ) 一般式 （ I )
G—— E，一 I (I)
Figure imgf000015_0001
(式中、
R 1は
1 ) C 1〜 8アルキル基、
2 ) C 1〜8アルコキシ基、
3 ) ハロゲン原子、
4 ) ニトロ基、 または
5 ) トリフルォロメチル基を表わし, R2は
1) — C00R3基 （基中、 R3は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わ す。 ） 、 または
2) 1 H—テトラゾールー 5—ィル基を表わし、
Aは
1) 単結合、
2) C l〜8アルキレン基 （前記 C 1〜 8アルキレン基の 1個の炭素原子は — S—基、 一SO—基、 — S02—基、 — 0_基または一 NR4—基 （基中、
R 4は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わす。） から選択される基によ つて置き換えられてもよい。 ） 、
3) C 2〜8アルケニレン基 （前記 C 2〜8アルケニレン基の 1個の炭素原子 は一 S—基、 —SO—基、 — S02—基、 — 0—基または— NR 5—基 （基中、
R5は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わす。） から選択される基によ つて置き換えられてもよい。 ） を表わし、
4) =—— 基、
5) = ~ (C l〜8アルキレン） 一基 （前記 C 1〜 8アルキレン基の 1個 の炭素原子は— S—基、 一 S O—基、 — S 02—基、 — 0 _基または
— NR6—基 （基中、 R 6は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ) から選択される基によって置き換えられてもよい。 ） 、 または
6) = ~ (C 2〜8アルケニレン） 一基 （前記 C 2〜 8アルケニレン基の 1個の炭素原子は一 S—基、 — S O—基、 — S 02—基、 一 0_基または 一 NR?—基 （基中、 R 7は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ) から選択される基によって置き換えられてもよい。 ） を表わし、
Gは
1) 炭素環基、 または
2)ヘテロ環基を表わし（前記 G基中の炭素環基およびへテロ環基は以下の （i) 〜 （V) から選択される 1〜 4個の基で置換されてもよい。 (i) C 1〜8アルキル基、
(ii) C 1〜8アルコキシ基、
(iii) ハロゲン原子、
(iv) トリフルォロメチル基、
(V) ニト口基） 、
E ま
1) 単結合、
2) C 1〜8アルキレン基、
3) C 2〜8アルケニレン基、 または
4) C 2〜8アルキニレン基を表わし、
E2は .
1) — 0—基、
2) —S—基、 または
3)— NR8—基（基中、 R8は水素原子、または C 1〜4アルキル基を表わす。） を表わし、
E3は
1) 単結合、 または
2) C 1〜8アルキレン基を表わし、
nは 0または 1を表わし、
ノ ー ヽ
Cyc1 )
ヽ ー ' は
1) 環が存在しないか、 または
2) 飽和、 一部飽和または不飽和の 5〜7員の炭素環を表わす。
ただし、
(1) E 1および E 3は同時に単結合を表わさないものとする。
(2) Aが 4) = ~~ 基、
5) = "~ (C l〜8アルキレン） 一基 （前記 C 1〜 8アルキレン基の 1個 の炭素原子は— S—基、 — S O—基、 _ S 02—基、 —0—基または
— NR6—基 （基中、 R6は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） から選択される基によって置き換えられてもよレ、。 ) 、 または
6) = ~ (C 2〜8アルケニレン） 一基 （前記 C 2〜 8アルケニレン基の 1個の炭素原子は一 S—基、 — S O—基、 一 S 02—基、 — 0—基または
— NR7—基 （基中、 R?は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ) から選択される基によって置き換えられてもよい。 ） を表わす場合、
z \
cyd 、
ヽ ー z は飽和または一部飽和の 5〜 7員の炭素環を表わし、 かつ Aは C y c 1環にのみ結合するものとする。
(3) Aがメチレン基、 エチレン基、 ビニレン基または 1個の炭素原子が一 S—基、
— SO—基、 一 S02—基、 一 0—基または— NR4—基で置き換えられたェチ レン基を表わし、 かつ
Cyd )
、— z が環を表わさず、 かつ E 3が単結合を表わす場合、 E iC 3〜57 ルキレン基、 C 3〜5アルケニレン基、 または C 3〜 5アルキニレン基を表わ さないものとする。
(4) Aがメチレン基、 エチレン基、 ビニレン基または 1個の炭素原子が一 S—基、
— SO—基、 一 S02—基、 一0—基または— NR 4—基で置き換えられたェチ レン基を表わし、 かつ Cyc1
ヽ ー が環を表わさず、 かつ E 1が単結合を表わす場合、 £3はじ 3〜5ァ ルキレン基を表わさないものとする。 ）
で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水 和物を有効成分として含有するペルォキシソーム増殖薬活性化受容体制御剤、 (2) 一般式 （Γ)
G一 E1 1—一 C2—— ( )
Figure imgf000019_0001
(式中、
R 1は
1) C 1〜8アルキル基、
2) C 1〜8アルコキシ基、
3) ハロゲン原子、
4) ニトロ基、 または
5) トリフルォロメチル基を表わし、
R2は
1) — COOR3基 （基中、 R3は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わ す。 ） 、 または
2) 1 H—テトラゾールー 5—ィル基を表わし、
Aは
1) 単結合、
2) C 1〜8アルキレン基 （前記 C 1〜 8アルキレン基の 1個の炭素原子は 一 S—基、 —SO—基、 —S02—基、 — 0—基または一 NR4—基 （基中、
R 4は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わす。） から選択される基によ つて置き換えられてもよい。 ） 、
3) C2〜8アルケニレン基 （前記 C 2〜8アルケニレン基の 1個の炭素原子 は— S—基、 —SO—基、 — S02—基、 — 0—基または一 NR5—基 （基中、
R5は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わす。） 力 ら選択される基によ つて置き換えられてもよい。 ） を表わし、
4) = 基、
5) = ~ (C l〜8アルキレン） 一基 （前記 C 1〜 8アルキレン基の 1個 の炭素原子は一 S—基、 — SO—基、 一 S02—基、 一 0—基または 一 NR6—基 （基中、 R 6は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ) から選択される基によって置き換えられてもよい。 ） 、 または
6) = ~ (C2〜8アルケニレン） 一基 （前記 C 2〜 8アルケニレン基の 1個の炭素原子は一 S—基、 一 SO—基、 _S02—基、 — 0—基または 一 NR7—基 （基中、 R 7は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） から選択される基によって置き換えられてもよい。 ） を表わし、
Gは
1) 炭素環基、 または
2)ヘテロ環基を表わし（前記 G基中の炭素環基およびへテロ環基は以下の （i) 〜 （V ) から選択される 1〜 4個の基で置換されてもよい。
(i) C 1〜 8アルキル基、
(ii) C 1〜8アルコキシ基、
(iii)ハロゲン原子、
(iv) トリフルォロメチル基、
(V ) ニト口基） 、
E 1は 1) 単結合、
2) C 1〜8アルキレン基、
3) C 2〜8アルケニレン基、 または
4) C 2〜8アルキニレン基を表わし、
E2は
1) — 0—基、
2) — S—基、 または
3)— NR8—基（基中、 R8は水素原子、または C 1〜4アルキル基を表わす。） を表わし、
E3は
1) 単結合、 または
2) C 1〜8アルキレン基を表わし、
nは 0または 1を表わし、
Figure imgf000021_0001
は飽和、 一部飽和または不飽和の 5〜 7員の炭素環を表わす（ ただし、
(1) E 1および E 3は同時に単結合を表わさないものとし、
(2) Aが
4) = 基、
5) = ~ (C l〜8アルキレン） 一基 （前記 C 1〜 8アルキレン基の 1個 の炭素原子は— S—基、 一 S O—基、 — S 02—基、 _0—基または
— NR6—基 （基中、 R 6は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） から選択される基によって置き換えられてもよい。 ） 、 または
6) ~ (C 2〜8アルケニレン） 一基 （前記 C 2〜 8アルケニレン基の 1個の炭素原子は一 S—基、 — S O—基、 — S 02—基、 一 0—基または 一 NR7—基 （基中、 R 7は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） から選択される基によって置き換えられてもよい。 ） を表わす場合、 Aは C y c 1環にのみ結合するものとする。 ）
で示されるフエニル誘導体、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそ れらの水和物、 および
( 3 ) 一般式 （I ) で示される化合物の製造方法に関する。 発明の詳細な説明
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例 えば、 アルキル基、 アルコキシ基、 アルキレン基、 アルケニレン基およびアル キニレン基には直鎖のものおよび分岐鎖のものが含まれ、 またアルケニレン基 中の二重結合は、 E、 Zおよび E Z混合物であるものが含まれる。 分岐鎖のァ ルキル基、 アルコキシ基、 アルキレン基、 アルケニレン基およびアルキニレン 基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在によ り生ずる異性体 （光学異性体） も含まれる。
一般式 （I ) および （Γ) 中、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 R 7、 R 8によって 表わされる C 1〜4アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル基お よびそれらの異性体基を表わす。
一般式 （I ) および （Γ) 中、 R 1および G基中の炭素環基およびへテロ環 基の置換基で表わされる C 1〜8アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基およびそれらの異性体基 を表わす。
一般式 （I ) および （Γ) 中、 R 1および G基中の炭素環基およびへテロ環 基の置換基で表わされる C 1〜 8アルコキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プ ロポキシ、 ブトキシ、 ペントキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチ ルォキシ基およびそれらの異性体基を表わす。
一般式 （I ) および （Γ) 中、 A、 E 1、 E 3によって表わされる c 1〜8ァ ルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペン タメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 ォクタメチレン基およびそれ らの異性体基を表わす。
一般式 （I ) および （Γ) 中、 A、 E 1によって表わされる C 2〜8アルケ 二レン基とは、 ェテニレン、 プロぺニレン、 ブテニレン、 ペンテ二レン、 へキ セニレン、 ヘプテニレン、 ォクテ二レン基およびそれらの異性体基を表わす。 一般式 （I ) および （1，） 中、 E 1によって表わされる C 2〜8アルキニレ ン基とは、 ェニレン、 プロピニレン、 ブチニレン、 ペンチ二レン、 へキシニレ ン、 へプチ二レン、 ォクチ二レン基およびそれらの異性体基を表わす。
一般式 （I ) および （Γ) 中、 R 1および G基中の炭素環基およびへテロ環 基の置換基で表わされるハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子 およびヨウ素原子である。
一般式 （I ) および （I ') 中、 Gによって表わされる炭素環基とは、 C 3 〜 1 0の単環、 二環式炭素環および架橋式炭素環を表わす。例えば、 C 3〜 1 0の 単環、二環式炭素環および架橋式炭素環としてはシクロプロパン、シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロへブタン、 シクロオクタン、 シクロノ ナン、 シクロデカン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 インデン、 ナフタレン、 ァズレン、 ジヒ ドロナフタレン、 テトラヒドロナフタレン、 ペルヒ ドロナフタレン、 ィンダ ン （ジヒ ドロインデン） 、 ペルヒドロインデン、 ビシクロペンタン、 ビシクロへ キサン、 ビシクロヘプタン （ [ 2 . 2 . 1 ] ビシクロヘプタン） 、 ビシクロォク タン、 ビシクロノナン、 ビシクロデカン、 ァダマンタン等が挙げられる。
一般式 （I ) および （Γ) 中、 Gによって表わされるヘテロ環基とは、 1 〜 3個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む不 飽和、 一部または全部飽和の 5〜 1 5員の単環または二環式複素環基を表わす。 例えば、 1〜 2個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄 原子を含む不飽和、 一部または全部飽和の 5〜 1 5員の単環または二環式複素 環基としては、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 ィミダゾリジン、 ピラ ゾリン、 ビラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 テトラヒドロピリミジン、 へキサヒ ドロピリミジン、 テトラヒドロピリダジン、 へキサヒドロピリダジン、 へキサヒドロアゼピン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロビラ ン、 テトラヒドロピラン、 ジヒ ドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジ ヒドロチアィン （ジヒドロチォピラン） 、 テトラヒドロチアィン （テトラヒ ド ロチォピラン） 、 ジヒドロォキサゾール、 テトラヒドロォキサゾール、 ジヒ ド ロイソォキサゾール、 テトラヒ ドロイソォキサゾール、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒドロチアゾール、 ジヒ ドロイソチアゾール、 テトライソチアゾール、 モルホリン、 チオモルホリン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒドロインダ ゾール、 ペルヒドロインダゾ一ル、 ジヒドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 ペルヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 ぺ ルヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 ペル ヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テ トラヒドロナフチリジン、 ペル ヒドロナフチリジン、 ジヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、 ぺ ルヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 ペル ヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、 テトラヒドロシンノリン、 ペルヒ ド 口シンノリン、 ジヒドロベンゾォキサゾール、 ペルヒドロベンゾォキサゾ一ル、 ジヒドロべンゾチアゾール、 ペルヒドロべンゾチアゾール、 ジヒドロべンゾィ ミダゾール、 ペルヒドロべンゾイミダゾール、 ジヒドロべンゾォキサジン、 ジ ォキサインダン、 ベンゾジォキサン、 キヌクリジン、 ピロール、 イミダゾール、 ピラゾ一ル、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァ ゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 ォキサゼピン、 チォフェン、 チアイン (チォピラン） 、 チェピン、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾ一ル、 ォキサジァゾール、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼ ピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾ一ル、 チアジン、 チアジアジン、 チアァ ゼピン、 チアァゼピン、 チアジアゼピン、 イン ド一ル、 イソインドール、 ベン ゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチオフヱン、 イソベンゾチォフェン、 ィ ンダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサ リン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾ一ル、 ベンゾチアゾール、 ベ ンゾィミダゾ一ル、 ォキサテトラヒドロフラン、 チアゾリジノン、 チアゾリジ ンジオン、 イミダゾピリジン、 ベンゾトリアゾ一ル等が挙げられる,
一般式 （I ) および （Γ) 中、 ，
Figure imgf000025_0001
によって表わさ れる飽和、 一部飽和または不飽和の 5〜7員の炭素環とは、 ベンゼン環と縮合 した以下に示す環を意味する。
Figure imgf000025_0002
Aが: 基、 - ~ ( C 1〜8アルキレン） 一基、
または ( C 2〜8アルケニレン） 一基を表わす時、 Aは
Figure imgf000025_0003
に、 以下に示すように結合する,
Figure imgf000026_0001
一般式 （I) で示される化合物のうち、 Aと して好ましいのは C 3〜 7アル キレン基 （前記 C 3〜 7アルキレン基の 1個の炭素原子は一 S—基、 一 SO— 基、 _S02—基、 一0—基または一 NR4—基から選択される基によって置き 換えられてもよレ ) 、 C 3〜 7アルケニレン基 （前記 C 3〜 7アルケニレン の 1個の炭素原子は一S—基、 一 S O—基、 — S02—基、 一 0—基または
— NR5—基から選択される基によって置き換えられてもよい。 ) 、 または = ~ (C l〜8アルキレン） —基 （前記 C 1〜8アルキレン基の 1個の炭 素原子は一 S—基、 一 SO—基、 — S02—基、 —0—基または— NR7—基か ら選択される基によって置き換えられてもよい。 ） であり、 よ り好ましくは、 1個の炭素原子が一 S—基、 一 S O—基、 _ S 02—基、 — 0—基または
— N R 4 —基によ って置き換えられた C 3〜 7アルキレン基、 または
(C l〜5アルキレン） 一基 （前記 C 1〜 5アルキレン基の 1個の炭 素原子は一 S—基、 — SO—基、 —SO 2—基、 — 0—基または一 NR7—基に よって置き換えられている。 ） である。
一般式 (I) で示される化合物のうち、 R2として好ましいのは一C00R3 である。
一般式 （I)で示される化合物のうち、 Elとして好ましいのは C l〜8アル キレン基または C 2〜8アルケニレン基であり、 より好ましくは C 1〜8アル キレン基である。 一般式 （I)で示される化合物のうち、 E2として好ましいのは一 0—基また は一 S—基であり、 より好ましいのは一 0—基である。
一般式 （I)で示される化合物のうち、 E3として好ましいのは単結合である c 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 好ましい化合物としては、 一般式 (I a)
G-
Figure imgf000027_0001
(式中、 A aは C 3〜7アルキレン基または C 3〜7アルケニレン基を表わし- その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 （I b)
Figure imgf000027_0002
(式中、 Abは C3〜7アルキレン基（前記 C 3〜 7アルキレン基の 1個の炭素 原子は一 S—基、 —SO—基、 一 S02—基、 —0—基または一 NR 4—基から 選択される基によって置き換えられている。 ） 、 または C 3〜 7アルケニレン 基 （前記 C3〜 7アルケニレン基の 1個の炭素原子は一 S—基、 一SO—基、 — S02—基、一 0—基または一 NR 4—基から選択される基によって置き換え られている。 ） を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （ I c )
Figure imgf000028_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 それ らの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和物が挙げられる。
より、 好ましい化合物として、 一般式 （I a a)
Figure imgf000028_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （ I b b )
Figure imgf000029_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I c e)
Figure imgf000029_0002
(式中、 A iC 1〜 5アルキレン基（前記 C 1〜5アルキレン基の 1個の炭素 原子は一 S—基、 —SO—基、 — S02—基、 — 0—基または— NR6—基から 選択される基によって置き換えられてもよい。 ） を表わし、 その他の記号は前 記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸 付加塩、 またはそれらの水和物が挙げられる。
さらに好ましい化合物として、 一般式 （I a a a)
Figure imgf000029_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （ I b b b )
Figure imgf000030_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （ I c c c )
Figure imgf000030_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 それ らの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和物が挙げられる。
具体的な化合物としては、 以下に示した 1〜 1 0の化合物、 表 1〜表 1 3の 化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩およびそれらの水和物、 および 後記実施例に記載した化合物が挙げられる。
化合物 1 : 3— (1— ( (5 E) - 6 - (4—メ トキシフヱニル） へキサー 5 ーェニル） ォキシ一4—プロポキシベンゼン一 2—ィル） プロピオン酸 （特開 平 3-261752号明細書、 実施例 2 1記載化合物）
Figure imgf000030_0003
化合物 2 ： 3 - (1— ( (5 E) - 6 - (4—メ トキシフヱニル） へキサ一 5 —ェニル） ォキシ _ 4—ブチルベンゼン一 2—ィル） プロピオン酸 （特開平 3- 261752号明細書、 実施例 26記載化合物）
Figure imgf000031_0001
化合物 3 ： 2— （4—ペンチルシンナ ルォキシ） 安息香酸 （特開昭 60- 142936 号明細書、 実施例 4記載化合物）
Figure imgf000031_0002
化合物 4 ： 6 - (3— （キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸 (後記実施例 3において製造された化合物）
Figure imgf000031_0003
化合物 5 ： 2— (3— (3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロ ポキシ） 酢酸 （後記実施例 3 (1 7) において製造された化合物）
Figure imgf000032_0001
化合物 6 ： 2 - (3— （3— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロ ピルチオ） 酢酸 （後記実施例 3 (23) において製造された化合物）
Figure imgf000032_0002
化合物 7 ： (5 E) — 5— (7— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ一 1—ナフチリデン） ペンタン酸 （後記実施例 1 4にお いて製造された化合物）
Figure imgf000032_0003
化合物 8 ： (5 E) — 5— (5 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） _ 1 , 2 , 3, 4—テトラヒドロ一 1—ナフチリデン） ペンタン酸 （後記実施例 1 4 (1) において製造された化合物）
Figure imgf000033_0001
化合物 9 ： (5 E) —5— (4 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 1—インヂ リデン） ペンタン酸 （後記実施例 14 (2) において製造された化合物）
Figure imgf000033_0002
化合物 10 : 2— ( (2 E) - 2 - (7— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロ一 1—ナフチリデン） ェチルチオ） 酢酸 （後記 実施例 20 (3) において製造された化合物）
Figure imgf000033_0003
以下の表 1〜表 13中、 Meはメチル基、 i— Buは i—ブチル基、 n— B u は n—ブチル基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
Figure imgf000034_0001
ム £0/86df/丄 3dt
Figure imgf000035_0001
z Z,£0/86«ir/IDd
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
9 ¾ Z,€0/86df/I3J
Figure imgf000040_0001
00
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Z,€0/86df/XDd
Figure imgf000046_0001
[本発明化合物の製造方法]
(a) 一般式 (I) で示される化合物のうち、 R2基が一 C 00R3- 1基 （基 中、 R3-1は C 1〜4アルキル基を表わす。 ） を表わし、 Aが単結合、 C l〜 8アルキレン基、 または C 2〜 8アルケニレン基を表わす化合物、 すなわち一 般式 （I— A)
Figure imgf000047_0001
(式中、 R3- 1は C 1〜4アルキル基を表わし、 A 1は単結合、 C l〜8アル キレン基 （前記 C 1〜8アルキレン基の 1個の炭素原子は一 S_基、 一SO— 基、 一 S02—基、 _0_基または一 NR4—基から選択される基によって置き 換えられてもよい。 ) 、 または C 2〜8アルケニレン基 （前記 C2〜8アルケ 二レン基の 1個の炭素原子は— S—基、 —SO—基、 — S02—基、 一 0—基ま たは一 NR 5—基から選択される基によって置き換えられてもよい。） を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される本発明化合物は、 一般 式 (Π)
Figure imgf000047_0002
(式中、 E2- 1は一 SH基、 —0H基、 または— NHR8基を表わし、 その他 の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と一般式 （ΙΠ) G—— E1—— X (ΠΙ)
(式中、 Xはハロゲン原子を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ） で示される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、 一般式（II)で示される化合物の E2— 1が一 SH基または一 0H 基である場合には、 不活性有機溶媒 （テトロヒ ドロフラン （THF) 、 ジェチ ルェ一テル、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ペンタン、 へキサン、 ベンゼン、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 ジメチルスルホキシ ド （DMSO) 、 へキサメチルホスファアミ ド （HMPA) 等） 中、 塩基 （水 素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ヨウィ匕ナトリ ゥム、 炭酸セシウム等） の存在下、 0〜80°Cで行なわれる。 一般式 （Π) で示 される化合物の E 2— 1が— NHR 6基である場合には、 上記のような不活性有 機溶媒中、 または無溶媒で必要により トリェチルアミン等の 3級ァミンの存在 下、 0〜80°Cで行なわれる。
(b)一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 R2が— COOH基を表わ し、 Aが単結合、 C l〜8アルキレン基、 または C 2〜8アルケニレン基を表 わす化合物、 すなわち一般式 （I— B)
Figure imgf000048_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される本発明化合物 は、 一般式 （I— A) で示される化合物を、 エステルを酸に変換する反応 （ケ ン化反応） に付すことにより製造することができる。
前記ケン化反応は公知であり、 例えば、
(1) 水と混和しうる有機溶媒 （THF、 ジォキサン、 エタノール、 メタノー ル等） またはそれらの混合溶媒中、 アルカリ （水酸ィ匕カリウム、 水酸化ナトリ ゥム、 水酸化リチウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等） の水溶液を用いる か、
(2) アルカノ一ル （メタノール、 エタノール等） 中、 上記のアルカリを用い て無水条件で行なわれる。 これらの反応は通常— 10〜 100 °Cの温度で行な われる。
(c) 一般式 （I) で示される化合物のうち、
Aが 基、 および ~ (C l〜8アルキレン） 一基 を 表わし、 R2が COOR3基を表わし、 Cy c 1環が飽和または一部飽和の炭素 環を表わす化合物、 すなわち一般式 （I— C)
Figure imgf000049_0001
(式中、 C y c 2環は飽和または一部飽和の炭素環を表わし、
A 2は = 基、 または = ~ (C l〜8
を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される本発明化合 物は、 一般式 （IV)
G一 E1 1―一 c2. (IV)
Figure imgf000049_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と一般式 （V)
Figure imgf000050_0001
(式中、 A2— lは C 2〜8アルキレン基を表わし、 その他の記号は前記と同じ 意味を表わす。 ） で示される化合物を反応させる力、、 または一般式 （VI)
(VI)
Figure imgf000050_0002
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反応さ せることにより製造することができる。
前記反応はウィティッヒ （WMg) 反応またはホーナー 'ェモンス （Horner - Emmons) 反応として公知であり、 例えば、 不活性溶媒 （エーテル、 テトラヒド 口フラン、 トルエン、 ベンゼン等） 中、 塩基 （水素化ナトリウム、 ナトリウム メ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t—ブトキシド等） を用いて、 0〜 80 °Cで反応させることにより行なうことができる。 また、 必要に応じて 得られた化合物を前記のケン化反応に付すことにより、 一般式 （I— C) で示 される化合物を製造することができる。
(d) 一般式 （I) で示される化合物のうち、
Aが = ~ (C 2〜8アルケニレン） 一基を表わし、 R2が C00R3基を 表わし、 Cy c 1環が飽和または一部飽和の炭素環を表わす化合物、 すなわち 一般式 （I— D)
Figure imgf000051_0001
(式中、 A3は = ： ~ (C 2〜8アルケニレン） 一基を表わし、 その他の記 号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される本発明化合物は、 一般式 （νπ)
G― Ε1 1—一 c2. . (VII)
Figure imgf000051_0002
(式中、 A3- 1は単結合または C 1〜 6アルキレン基を表わし、 その他の記号 は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と一般式 （V) で示される化 合物または一般式 （VI) で示される化合物を反応させることにより製造するこ とが'できる。
この反応は前記のウィティ ッヒ （Wittig) 反応またはホーナー 'ェモンス (Homer-Emmons) 反応と同様にして行なうことができる。 また、 必要に応じて 得られた化合物を前記のケン化反応に付すことにより、 一般式 （I— D) で示 される化合物を製造することができる。
(e) 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、
Aが = ~ (C l〜8アルキレン） 一基 （基中、 C l〜8アルキレン基の
1個の炭素原子は一 S—基、— 0—基または— N R 6—基から選択される基によ つて置き換えられている。 ） 、 または
= ~ (C 2〜8アルケニレン） 一基 （基中、 C 2〜8アルケニレン基の 1 個の炭素原子は一 S—基、― 0—基または一 N R 7—基から選択される基によつ て置き換えられている。 ） を表わし、 R 2が C00R 3 - 1基を表わし、 Cy c 1環が飽和または一部飽和の炭素環を表わす化合物、 すなわち一般式 (I -E)
Figure imgf000052_0001
(式中、 A4は = ~ (C 1〜8アルキレン） —基 （基中、 C 1〜8アルキ レン基の 1個の炭素原子は― S—基、— 0—基または一 N R 6—基から選択され る基によって置き換えられている。 ） 、 または
(C 2〜8アルケニレン） 一基 （基中、 C 2〜8アルケニレン基の 1 個の炭素原子は一 S—基、一 0—基または— NR 7—基から選択される基によつ て置き換えられている。） を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される本発明化合物は、 一般式 （vm)
Figure imgf000052_0002
(式中、 A4- 1は C 1〜 7アルキレン基または C 2〜 7アルケニレン基を表わ し、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（IX)
4-2_A4-3― C00R 3-1 (IX)
(式中、 A4-2は一 SH基、 一0H基、 または— NHR4基を表わし、 A4_3 はじ 1〜 7アルキレン基または C 2〜 7アルケニレン基を表わし、 その他の記 号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反応させることにより製 造することができる。
この反応は、 前記の一般式 （II) で示される化合物と一般式 （ΙΠ) で示される 化合物の反応と同様の方法で行なうことができる。
(f ) 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、
Aが ~ (C 1〜 8アルキレン） 一基 （基中、 C 1〜 8アルキレン基の 1個の炭素原子は一SO—基、または— S 02—基から選択される基によって置 き換えられている。 ） 、 または
== ~ (C2〜8アルケニレン） 一基 （基中、 C 2〜8アルケニレン基の 1 個の炭素原子は _ S 0—基または— S 02—基から選択される基によって置き 換えられている。 ） を表わし、 R2が C 00R3- 1基を表わし、 Cy c l環が 飽和または一部飽和の炭素環を表わす化合物、 すなわち一般式 （I一 F)
Figure imgf000053_0001
(式中、 A 5は = "- (C 1〜8アルキレン） 一基 （基中、 C 1〜8アルキ レン基の 1個の炭素原子は一SO—基、または一 S 02—基から選択される基に よって置き換えられている。 ） 、 または
= ~ (C2〜8アルケニレン） 一基 （基中、 C 2〜 8アルケニレン基の 1 個の炭素原子は一 S 0—基または— S 02—基から選択される基によって置き 換えられている。 ） を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で 示される本発明化合物は、 一般式 （ I— E) で示される化合物の A4基中に - S一基が存在する化合物を酸化反応に付すことにより製造することができる。 前記酸化反応は公知であり、 スルフィ ド基をスルホキシド基に酸化する場合 には、 例えば、 有機溶媒 （塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 へキサン、 t—ブチルアルコール等） 中、 1当量の酸化剤 （過酸化水素、 過ヨウ素酸ナト リウム、 亜硝酸ァシル、 過ホウ素酸ナトリウム、 過酸 （m—クロ口過安息香酸、 過酢酸等） 等） の存在下、 数分間、 一 78〜0°Cの温度で反応させることによ り行なわれる。
また、 スルフィ ド基をスルホン基に酸ィ匕する場合には、例えば、有機溶媒（塩 ィ匕メチレン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 へキサン、 t一ブチルアルコール等） 中で、 過剰の酸化剤 （過酸化水素、 過ヨウ素酸ナトリウム、 過マンガン酸カリ ゥム、 過ホウ素酸ナトリウム、 過硫酸水素カリ ウム、 過酸 （m—クロ口過安息 香酸、 過酢酸等） 等） の存在下、 数時間、 — 7 8〜40°Cの温度で反応させる ことにより行なわれる。
(g) 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、
Aが = ~ (C l〜8アルキレン） 一基 （基中、 C l〜8アルキレン基の 1個の炭素原子は一S—基、 —SO—基、 — S02—基、 一 0—基また一NR6 —基から選択される基によって置き換えられている。 ） 、 または
= ~ (C 2〜8アルケニレン） 一基 （基中、 C 2〜8アルケニレン基の 1 個の炭素原子は一 S—基、 — S O—基、 — S 02—基、 一 0—基または
— NR7—基から選択される基によって置き換えられている。 ） を表わし、 R2 が C00H基を表わし、 C y c 1環が飽和または一部飽和の炭素環を表わす化 合物、 すなわち一般式 （I— G)
(I-G)
Figure imgf000054_0001
(式中、 A 6は = ~ (C 1〜 8アルキレン） 一基 （基中、 C 1〜8アルキ レン基の 1個の炭素原子は一 S—基、 —SO—基、 — S02—基、 — 0—基また は一 NR 6—基から選択される基によって置き換えられている。 ） 、 またほ
(C 2〜8アルケニレン） 一基 （基中、 C 2〜8アルケニレン某の 1 個の炭素原子は— S—基、 — SO—基、 — S02—基、 — 0—基または
— NR7—基から選択される基によって置き換えられている。 ） を表わし、 その 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される本発明化合物は、 一般式 (I -E) で示される化合物または一般式 （I— F) で示される化合物を、 ェ ステルを酸に変換する反応 （ケン化反応） に付すことにより製造することがで きる。
この反応は前記ケン化反応と同様の方法で行なうことができる。
(h)一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 R2が 1H—テトラゾ一ル _ 5—ィル基である化合物、 すなわち、 一般式 （I— H)
Figure imgf000055_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される本発明化合物 は、 一般式 （X)
G— E，一 I ：2.
Figure imgf000055_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をアル カリで処理することにより製造することができる。 上記反応は公知であり、 例えば、 水と混和しうる不活性有機溶媒 （メタノー ル、 エタノール、 ジォキサン等） 中、 アルカリ （水酸ィ匕カリウム、 水酸化ナト リウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等） の水溶液を用いて、 0〜50°Cで 反応させることにより行なわれる。
一般式 （II) で示される化合物は公知化合物であるか、 公知の方法、 または特 開昭 60-142936号および特開平 3-261752号明細書記載の方法またはそれらに準 じて製造することができる。
例えば、 一般式 (II) で示される化合物は、 以下の反応工程式 1から反応工程 式 6によって示される方法で製造することができる。
一般式 （IV) 、 (VH) および （VIII) で示される化合物は、 公知化合物であ るか、 または公知の方法により製造することができ、 例えば、 反応工程式 7に よって示される方法で製造することができる。
一般式 (X) で示される化合物も、 公知の方法または以下の反応工程式 8に よって示される方法により製造することができる。
各反応工程式中の略語は以下の意味を表わし、 その他の記号は前記と同じ意 味を表わす。
Ε2-2は保護された— SH基、 一ΟΗ基、 または— NHR6基を表わし、 ρは 1〜6を表わし、 qは 0〜5を表わすが、 p + Qは 6以下であり、 】 1は一3—基、 一 0—基、 または一 NR6—基を表わし、
J 2は一 S—基、 一SO—基、 一S02—基、 一 0_基、 または一 NR6—基を 表わし、
Al— 1は C 1〜6アルキレン基、 または C 2〜6アルケニレン基を表わし、 R9は一 SH基、 一 0H基、 または一 NHR6基を表わし、
A1— 2は C 1〜 7アルキレン基、 または C 2〜 7アルケニレン基を表わし、 rは 0〜3を表わし、 sは 1〜3を表わすが、 r + sは 3以下である。
一般式 （II— 4) および （II— 4— 1) において、 （CH2) 6および Al一 1 によつて表わされる炭素数の合計は 7以下である。 一般式 （II— 6) および （II— 4— 1) において、 （CH2) r、 （CH2) sお よび A 3によって表わされる炭素数の合計は 5以下である。
TMSN3はトリメチルシリルアジドを表わし、 EDC .HC 1は 1—ェチル一
3— (3—ジメチルァミノプロピル） 一カルポジイミ ド '塩酸塩を表わし、 E t 3Nはトリエチルアミンを表わし、 HOB tは 1—ヒドロキシベンゾトリア ゾールを表わす。
Figure imgf000058_0001
(Π-2)
反応工程式 2
Figure imgf000059_0001
(Π-2-l) (ΧΠ-1)
相当する Wittig試薬、 または相当する ホーナー ·エモンス試薬
Figure imgf000059_0002
(ΧΠ-2) (ΧΠ-3)
反応工程式 3
Figure imgf000060_0001
j2_Ai-i_COOR3 i
反応工程式 4
1 ) X— A12 - COOH
Figure imgf000061_0001
(XIV) (Π-5)
Figure imgf000061_0002
(Π-5-l)
Figure imgf000062_0001
(Π-6) 酸化反応
Figure imgf000062_0002
へ
(Π-6-l)
反応工程式 6 一般式（11-1)、 一般式（11-2)、
一般式 (Π-3)、 一般式 (II-4)、
ON 一般式（11-4-1)、 一般式（Π-5) 聽—護反応， !) 一般式（11-5-1)、 一般式（Π-6)
Figure imgf000063_0001
一般式（Π-6-1)、 一般式（XII)
および一般式（ΧΠΙ)で
示される化合物
反応工程式 7
Figure imgf000064_0001
(IV-1) (IV)
1) 相当する Wittig試薬、
または相当する
t ホーナー ·ェモンス試薬
2) 還元反応
Figure imgf000064_0002
3) 酸化反応
(νπ)
一般式（I-C)および 1 ) -還元反/心 .
一般式（I-D)で示される —に1— C2
2) ハロゲン化 G 一
化合物
Figure imgf000064_0003
(νιπ)
反応工程式 8
Figure imgf000065_0001
一般式 （ΙΠ) 、 一般式 （V ) 、 一般式 （VI) 、 一般式 （IX) 、 一般式 （XI) 、 一般式 （XII) 、 一般式 （XIII) 、 一般式 （XIV) および一般式 （IV— 1 ) で示さ れる化合物はそれ自体公知であるか、 または公知の方法により製造することが できる。
各反応工程式中の反応は全て公知の方法により行なうことができる。
また、 本発明における他の出発物質および各試薬は、 それ自体公知であるか または公知の方法により製造することができる。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常圧 下または減圧下における蒸留、 シリ力ゲルまたはケィ酸マグネシゥムを用いた 高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラムクロ マトグラフィーまたは洗浄、 再結晶等の方法により精製することができる。 精 製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終了後に行なってもよレ 。 本明細書に記載した化合物は、 公知の方法で塩に変換される。 塩は、 非毒性 でかつ水溶性であるものが好ましい。 適当な塩としては、 アルカリ金属 （カリ ゥム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的に許容される有機アミン （テトラメチルアンモ 二ゥム、 トリェチルァミン、 メチルァミ ン、 ジメチルァミン、 シクロペンチル ァミン、 ベンジルァミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジン、 モノエタノールァ ミン、 ジエタノールァミン、 ト リス （ヒドロキシメチル） ァミ ノメタン、 リ ジ ン、 アルギニン、 N—メチル一D—グルカミン等） の塩が挙げられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する酸付加塩に 変換される。 酸付加塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な酸付加 塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩のような無機 酸塩、 または酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチ オン酸塩、 グルクロン酸塩、 グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。 本明細書に記載した本発明化合物またはその非毒性の塩は、 公知の方法によ り水和物に変換されることもある。
[薬理活性]
一般式 （I) で示される本発明化合物が P P AR受容体制御活性を有するこ とは以下の実験で証明された。
PPAR "ァゴニスト活性および P P A Rァァゴ二スト活性の測定
1 ) ヒト P P AR αまたは） ^受容体を用いたルシフェラ一ゼアツセィの材料の 調製
全体の操作は、基本的な遺伝子工学的手法に基づき、 また酵母 One—ハイプリ ッ ド、 または Two—ハイプリッ ドシステムで常法となっている手法を活用した。 チミジンキナーゼ （TK) プロモータ一支配下のルシフェラーゼ遺伝子発現 べクターとして、 PicaGene Basic Vector 2 (商品名， 東洋ィンキ社， カタログ No. 309-04821) からルシフヱラーゼ構造遺伝子を切り出し、 TKプロモーターをも つ ρΤΚ/？ (クロンテック社， カタログ No. 6179-1) から必要最小のプロモー ター活性として TKプロモータ一 （一105/ + 51) 支配下のルシフェラ一ゼ遺伝 子発現べクタ一 p TK— L u c . を作成した。 TKプロモーター上流に酵母の 基本転写因子である G a 1 4蛋白の応答配列、 UASを 4回繰り返したェンハ ンサー配列を揷入し、 4 XUA S—TK— L u c. を構築し、 レポ一ター遺伝 子とした。 以下に用いたェンハンサ一配列 （配列番号 1) を示す。 配列番号 1 ： G a 1 4蛋白応答配列を繰り返したェンハンサ一配列
5'-T(CGACGGAGTACTGTCCTCCG)x4AGCT-3' 酵母 G a 1 4蛋白の DNA結合領域のカルボキシル末端に核内受容体ヒト P PAR "またはァ受容体のリガンド結合領域を融合させたキメラ受容体蛋白を 発現するベクターを以下のように作成した。 すなわち、 PicaGene Basic Vector 2 (商品名， 東洋ィンキ社， カタログ No.309-04821) を基本発現べクターとして プロモーター ·ェンハンサー領域はそのままに、 構造遺伝子をキメラ受容体蛋 白のそれに交換した。
G a 1 4蛋白の DNA結合領域、 1番目から 1 4 7番目までのアミノ酸配列 をコードする D N A下流にヒト P PAR aまたは） ^受容体のリガンド結合領域 をコ一ドする DNAがフレームが合うように融合して、 PicaGene Basic Vector 2 のプロモーター 'ェンハンサー領域下流に挿入した。 この際、 発現したキメラ 蛋白が核内に局在すべく、 ヒ ト P PAR "または 7受容体のリガンド結合領域 のァミノ末端には SV40 T-antigen由来の核移行シグナル、 A l a P r o L y s L y s L y s A r g L y s V a l G l y (配列番号 2 ) を配し、 一方、 力ルボ キシ末端には発現蛋白質の検出用にェピトープタグシークェンスとして、 イ ン フルェンザのへマグルチ二ンェピトープ、 T y r P r o T y r A s p V a 1 P r o A s p T y r A l a (配列番号 3) と翻訳停止コドンを順に配するよう な DNA配列とした。 ヒト P PARひまたはァ受容体のリガンド結合領域として用いた構造遺伝子 部分は、 R. Mukherjeeら （J. Steroid Biochem. Molec. Biol.， 11， 157 (1994)参照） 、 M. E. Greenら （Gene Expression, 4, 281 (1995)参照） 、 ん Elbrechtら （Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (19%)参照または Α· Schmidt ら （Mol. Endocrinology, 6, 1634 (1992)参照） に記載されたヒ ト P P A R受容体の構造比較 から、
ヒ ト P P A R α リガンド結合領域： S e r 1 6 ?— T y r 468 ヒ ト P P A Rァ リガンド結合領域： S e r l ? 6— T y r 478
(ヒ ト P PAR 7 1受容体、ヒ ト P PARァ 2受容体では S e r 204 -T y r
506に相当し、 全く同じ塩基配列である。 ） をコードする DNAを使用した。 また、 基本転写に対する影響をモニターすべく、 P PARリガンド結合領域を 欠失した G a 1 4蛋白の DN A結合領域、 1番目から 1 4 7番目までのァミノ 酸配列のみをコ一ドする DN Aを有する発現べクタ一も併せて調整した。 2) ヒト P PAR aまたはァ受容体を用いたルシフェラーゼアツセィ
宿主細胞として用いた CV—1細胞は常法に従って培養した。 すなわち、 ダル べッコ改変イーグル培地 （DMEM) に牛胎児血清 （GIBCOBRL社， カタログ No. 26140-061) を終濃度 1 0 %になるように添加し、 さらに終濃度 5 0 U/m 1のぺニシリン G と 5 0 gZm 1の硫酸ストレプトマイシンを加えた培地に て、 5%炭酸ガス中、 3 7°Cで培養した。
レポ一ター遺伝子、 G a 1 4 —P PAR発現べクタ一の両 D NAを宿主細胞 内へ導入する トランスフヱクシヨ ンに際し、 細胞を予め 1 0 c m dishに 2 X
1 0 6 cells播種しておき、 血清を含まない培地で一回洗浄操作を施した後、 同 培地 1 0 m 1を加えた。 レポーター遺伝子 1 Q μ g、 G a 1 4一 P PAR発現 べクタ一0.5 μ gヒ LipofectAMNE (商品名， GIBCO BRL社， カタ口グ No. 18324-012) 0 μ 1をよく混和し、 上記培養 dishに添加した。 3 7 °Cで培養を
5〜 6時間続け、 1 0m lの透析牛胎児血清 （GIBCO BRL 社， カタ口グ No. 26300-061) 2 0 <¾を含む培地を加えた。 3 7 °Cでー晚培養した後、 細胞をトリ プシン処理によって分散させ、 8000cellsZ 1 0 0 m 1 DMEM— 1 0%透析血 清ノ wellの細胞密度で 9 6穴プレートに再播種し、数時間培養し細胞が付着した とき、検定濃度の 2倍濃度を含む本発明化合物の DMEM— 1 0%透析血清溶液
1 0 0 μ \を添加した。 3 7°Cで 4 2時間培養し、 細胞を溶解させ、 常法に従 つてルシフヱラーゼ活性を測定した。
なお、 本実験で、 P P A R αに对して有意にルシフヱラ一ゼ遺伝子の転写を 活性ィ匕できる陽性対照化合物力ルバサイクリン （Eur. J. Biochem. 233 ： 242-247 (1996)； Genes & Development 10： 974-984 (1996)参照） 1 0 μ Μ添加時のルシフエ ラーゼ活性を 1.0 としたときの本発明化合物 1 0 μ Μ添加時の相対活性を表 1 4に示した。 さらに、 有望化合物に対しては、 3回実施して再現性を検討し、 また、 用量依存性の有無を確認した。 表 1 4
Figure imgf000070_0001
また、 陽性対照化合物カルバサイクリン 1 0〃 M添加時のルシフェラーゼ活性 を 1.0としたときの、 実施例 2 6 ( 1 2 0 ) および実施例 2 6 ( 1 3 2 ) で製造 した化合物 3 0 M添加時の相対活性は、 それぞれ、 6.0および 2.8であった。 また、 P P A Rァに対して有意にルシフヱラ一ゼ遺伝子の転写を活性化でき る、 すでに血糖降下剤として上市されている、 陽性対照化合物トログリタゾン (Cell, 83, 863 (1995)、 Endocrinology, 137, 4189 (1996)および J. Med. Chem., 39, 665 (1996)参照） 1 0 μ Μ添加時のルシフヱラ一ゼ活性を 1.0としたとき、 一般 式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 実施例 4で製造された化合物が 0.2 の活性を示した。
血糖およぴ血中脂質の低下作用 雄性 KKAyZTaマウス （1群 7匹） を 7週齢 （体重 3 5〜4 0 g ) で入荷後、 約 1 週間の予備飼育と 3日間の粉末飼料での馴化飼育を行ない、 実験を開始し た。 実験開始当日 （0日） 、 体重、 血糖値および血中脂質 （T G (トリグリセ リ ド） 値） に基づく群分けを行ない、 翌日より 8日間、 本発明化合物を 0.1% (W Zw)含む飼料、 もしくは粉末飼料そのもので飼育した。 飼育 6日目、 および飼 育を終了した 9日目の 13 : 00に採血を行ない、 血糖値、 血中脂質 （T G値） を 測定した。 結果を表 1 5および表 1 6に示す。 なお、 摂餌量はコントロール群
(粉末飼料のみ） 、 本発明化合物群 （0.1%本発明化合物を含む粉末飼科） 両者 で有意な違いは認められなかった。 表 1 5 血糖値（mg/dl)
0曰 6曰 9曰 コントロール 440.7 ±102.7 442.6± 108.3 518·8±48·6 実施例 3 ( 2 3 ) で
製造した化合物 431.4 ±76.4 309.4土 99.5* 324.5土 26.6* 159ma/kg/day換算値
： p<0.01 vsコントロール （1群 7匹） ： ρく 0.05 vsコントロール （1群 7匹）
表 1 6
TG (mg/dl)
0曰 6曰 9曰 コントロール 436.1 ±97.5 367.6±64.1 272.3 ±48.2 実施例 3 ( 2 3 ) で
製造した化合物 429.2土 80.6 248.8±64.7* 260.6土 71.2 159mg/ko/day換算値
： pく 0.01 vsコントロール （1群 7匹） pく 0.05 vsコントロール （1群 7匹） S Dラットを用いた血中脂質の低下作用
雄性 Sprague-Dawley (S D)ラット （ 8匹） を 5〜 6週齢（体重 140〜 160 g) で入荷後、 約 1 週間の予備飼育を行ない、 実験を開始した。 実験開始当日
(0日） 、 体重および血中脂質 （トリグリセライド値） に基づく群分けを行な い、 翌日より 3日間連続で本発明化合物を 1 日 1 回、 経口投与 (10 Omg/ k g/day) を行なレ 最終投与後 （3日目） 、 採血し、 血中脂質 （遊離脂肪酸
(FFA) 、 トリグリセライ ド （TG) ) を測定した。 結果を表 1 7および表 18に示す。 表 1 7
TG (mg/dl)
0曰 3曰
コン トロール 126±12 150±16 実施例 13で
124±12 76 ±7**
製造した化合物 実施例 8で
126±12 100±13*
製造した化合物
*： p<0.01 vsコントロール （1群 8匹)
： p<0.05vsコン トロール （1群 8匹）
表 18
FFA^Eq/ml)
0曰 3曰
コントロール 529+32 653 + 41 実施例 13で
504 ±44
製造した化合物 383 ±28' 実施例 8で
513±50
製造した化合物 473 ±44*
： p<0.01 vsコントロール （1群 8匹）
p<0,05vsコントロール （1群 8匹）
産業上の利用の可能性
[効果]
一般式 （I) で示される本発明化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加 塩およびそれらの水和物は、 P PAR受容体を制御する作用を有しており、 血 糖降下剤、 脂質低下剤、 糖尿病、 肥満、 シンドローム X、 高コレステロール血 症、 高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 高血圧、 循環 器系疾患、 過食症、 虚血性心疾患等の予防および または治療剤、 HDLコレ ステロール上昇剤、 LD Lコレステロールおよび/または V L D Lコレステロ ―ルの減少剤、 糖尿病やシンドローム Xのリスクファクター軽減剤として有用 であることが期待される。
また、 一般式 (I) で示される本発明化合物、 それらの非毒性塩、 それらの 酸付加塩おょぴそれらの水和物は特に P PAR αァゴニスト作用を有している ため、 脂質低下剤、 血糖降下剤、 糖尿病、 肥満、 高脂血症等の予防および ま たは治療剤、 HDLコレステロール上昇剤、 L D Lコレステロールおよび ま たは VLDLコレステロ一ルの減少剤、 シンドローム Xのリスクファクター輊 減剤として有用であることが期待される。 [毒性]
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、 医薬品として使用するために 十分安全であると考えられる。
[医薬品への適用]
一般式 ( I ) で示される本発明化合物、 その非毒性の塩、 酸付加塩、 または その水和物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口ま たは非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異な るが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 1 m gから lOOO m gの範囲で、 1 日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につき、 0.1 m gから 1 O O m gの範囲で、 1 日 1回から数回非経口投与 （好ましくは、 静脈 内投与） されるか、 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与 される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上 記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場合も ある。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用液 剤および、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等として用いられる。 経口投与のための内月艮用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒 剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフ トカブセルが含 まれる。
このような内月艮用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質はそ のまま力、、 または賦形剤 （ラク トース、 マンニトール、 グルコース、 微結晶セ ルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリビニ ルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壊剤 （繊維素グリ コール酸カルシウム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常法に従って 製剤化して用いられる。 また、 必要によりコーティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
—ト等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 さ らにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、 薬剤的に許容される水剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつまた はそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノールま たはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤は、 湿 潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤等を含有 していてもよレ
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶剤 に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつまた はそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤 として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等おょぴそれらの 組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタ ミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） 等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これらは最終工程 において滅菌するか無菌操作法によって調製される。 また無菌の固形剤、 例え ば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または 他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、 ひとつまたはそれ以上の活性物 質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏剤、 塗布剤、 吸入剤、 スプレ 一剤、 坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのよ うな安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 クェン酸 ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 スプレー 剤の製造方法は、 例えば米国特許第 2,868,691 号および同第 3,095,355 号に詳 しく記載されている。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれらに 限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所おょぴ TLCに示されるカツコ内の溶媒 は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は 比を表わす。
NMRの箇所に示されている力ッコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示して いる。
参考例 1
3— (メ トキシメ トキシ） ベンズアルデヒド
H,C
Figure imgf000076_0001
3 —ヒドロキシベンズアルデヒド （106 m g ) を塩化メチレン （4.3 m l ) に 溶解し、 氷冷下、 ジイソプロピルェチルァミン （0.36 m l ) およぴメ トキシメ チルクロリ ド （80 m l ) を力!]え、 90分攪拌した後、 室温で一晩撹拌した。 反応 混合溶液を冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 11 : 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （131 m g ) を得た。
TLC : Rf 0.38 (へキサン：酢酸ェチル =3： 1)；
NMR (CDC13)： § 9.98 (1H, s)， 7.41-7.56 (3H， m), 7.26-7.34 (1H， m), 5.24 (2H, s)， 3.50 (3H, s)。 参考例 2
(5 EZ) -6- (3—メ トキシメトキシフエ二ル） 一5—へキセン酸
Figure imgf000077_0001
乾燥させた（ 4—力ルボキシプチル）トリフエニルホスホニゥムブロミ ド（95.0 g、 Wittig試薬） をテトラヒドロフラン （250 m 1 ) に溶解し、 氷冷下、 t一ブ トキシカリウム （48.1 g) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 参考例 1で製造し た化合物 （23.7 g) をトルエンで共沸した後に、 反応混合溶液に滴下し、 室温 で一晚攬拌した。 反応混合溶液を冷塩酸に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮 した。 残留物はそのまま次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.31 (へキサン：酢酸ェチル =1： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.17-7.30 (1H， m), 6.85-7.02 (3H， m), 6.34-6.46 (1H， m)， 6.08-
6.24 (0.5H, m， E-isomer), 5.56-5.71 (0.5H, m, Z-isomer), 5.19 (2H， s)， 3.48 (3H， s), 2.22-2.46 (4H, m), 1.72-1.91 (2H， m)。 参者例 3
(5 EZ) —6— (3—メ トキシメ トキシフヱニル） 5一へキセン酸 ·メチ ルエステル
z〇v
H3C CH， 参考例 2で製造した化合物のジメチルホルムァミ ド （224 m 1 ) 溶液に、炭酸 カリウム （48.4 g ) およびヨウ化メチル （18.9 m l ) を加え、 室温でー晚撹拌 した。 反応混合溶液を冷塩酸に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水およ び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 15： 1) で精 製し、 下記物性値を有する標題化合物 （37.8 g ) を得た。
TLC : Rf 0.77 (へキサン ：酢酸ェチル = 1)；
N R (CDC13) ： δ 7. 16-7.28 (1H, m), 6.85-7.04 (4H, m), 6.40 (1H， m), 6. 17
(0.5H, ddd, J=16.0, 6.7, 6.7Hz, E-isomer), 5.64 (0.5H, ddd, J=11.6, 7.3, 7.3Hz, Z- isomer), 5. 18 (2H, s), 3.66 (3H, s, E,Z-mix), 3.49 (3H, s)， 2. 19-2.43 (4H， m), 1.80- 1.89 (2H, m)0 参者例4
6 - ( 3—メ トキシメ トキシフエ二ル） へキサン酸 · メチルエステル
Figure imgf000078_0001
参考例 3で製造した化合物 （37. 11 g ) をメタノール （300 m 1 ) に溶解した 後、 アルゴンガス置換を行なった。 反応液に 5%パラジウム炭素 （3 g ) を力 Bえ、 水素ガスで置換し、 一晩撹拌した。 反応混合溶液をセライ トでろ過し、 濃縮し た。 残留物は、 そのまま次の反応に用いた。
TLC : Rf 0.57 (へキサン ：酢酸ェチル =3： 1)；
NMR (CDC13)： d 7. 19 (1H， dd， J=9.0, 7.2Hz), 6.80-6.89 (3H， m), 5.17 (2H, s)，
3.67 (3H, s), 3.49 (3H， s)， 2.59 (2H, t， J=7.4Hz)， 2.31 (2H, t, J=7.7Hz)， 1.56-1.74 (4H， m)， 1.23-1.43 (2H, m)。 I 5
6— (3—ヒドロキシフエニル） へキサン酸 ' メチルエステル
Figure imgf000079_0001
参考例 4で製造した化合物のメタノール （250 m l ) 溶液に、 4 N塩酸— 1， 4—ジォキサン溶液 （250 m 1 ) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 水流ァ スピレ一タ一で反応混合溶液中の塩化水素を除去した後、 濃縮した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =3： 1) で精製 し、 下記物性値を有する標題化合物 （31.68 g) を得た。
TLC:Rf 0.55 (へキサン ：酢酸ェチル =1： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.10-7.18 (1H, m), 6.63-6.75 (3H， m), 5.03 (1H， brs), 3.67 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=7.6Hz)， 2.31 (2H， t， J=7.6Hz), 1.42-1.72 (4H， m), 1.26-1.40 (2H,
参考例 6
(5 E) —5— （7—メ トキシ一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフチ' ペンタン酸
Figure imgf000079_0002
4—カルボキシブチルトリフエニルホスホニゥムブロミ ド （15.09 g) のテト ラヒドロフラン （80 m l ) 溶液に、 氷冷下、 カリウム t一ブトキシド （7.64 g ) を加えて室温まで昇温し、 1時間撹拌した。反応混合溶液に 7—メ トキシー 1 —テトラロン （5.0 g ) のテトラヒドロフラン （20 m 1 ) 溶液を加えて、 室温 で 5 時間撹拌し、 50°Cで一晩撹拌した。 反応混合溶液を室温まで冷却し、 冷塩 酸に加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリ力ゲルカラムク 口マトグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル = 10： 1→3： 1) で精製し、 下記物性 値を有する標題化合物 （5.60 g ) を得た。
TLC : Rf 0.35 (へキサン ：酢酸ェチル =2： 1)；
NMR (CDCh)： δ 7.08 (1H, d, J=2.6Hz), 7.00 (1H， d, J=8.4Hz), 6.72 (1H， dd, J=8.4, 2.6Hz), 5.95 (1H， tt, J=7.3, 1.8Hz)， 3.81 (3H， s), 2.70 (2H, t, J=6.0Hz)， 2.21- 2.49 (6H, m), 1.73-1.89 (4H， m)。
参考例 7
5 - ( 7—ヒ ドロキシ一 3， 4 —ジヒドロナフタレン一 1 —ィル） ペンタン酸
Figure imgf000080_0001
参考例 6で製造した化合物（1.77 g )およびピリジン塩酸塩 (7.8 g ) を 180°C で 2.5時間撹拌した。 反応混合溶液を室温まで冷却後、冷塩酸に加えて、酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン ：酢酸ェチル =3： 1—酢酸ェチル） で精製し、 下記物性値を有する標題 化合物 （1.56 g ) を得た。
TLC : Rf 0.16 (へキサン ：酢酸ェチル =2： 1)；
NMR (CDCk+d6-DMSO)： d 6.88 (1H， d， J=8.0Hz), 6.71 (1H， d, J=2.4Hz), 6.56 (1H， dd, J=8.0, 2.4Hz)， 5.77 (1H， t， J=4.4Hz), 2.56 (2H， t, J=7.8Hz), 2.07-2.38 (6H， m), 1.43-1.76 (4H， m)。 参者例 8
5— ( 7—ヒ ドロキシ一 3， 4—ジヒ ドロナフタレン一 1 —ィル） ペンタン酸 ' メチルエステル
Figure imgf000081_0001
メタノール （10 m 1 ) を一 10°Cに冷却し、 塩化チォニル （1.7 m 1 ) を加えて、 10分間撹拌し、 参考例 7で製造した化合物 （1.56 g ) のメタノール （5 m l ) 溶液を加えて、 室温まで昇温し、 室温で 4 時間撹拌した。 反応混合溶液を冷飽 和炭酸水素ナト リウム水溶液に加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水お よび飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残 田物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =8： 1 ) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （1.55 g ) を得た。
TLC : Rf 0.72 (へキサン ：酢酸ェチル =に 1)；
NMR (CDC13)： δ 6.99 (1H, d, J=8.0Hz), 6.74 (1H， d， J=2.6Hz), 6.61 (1H, dd,
J=8.0, 2.6Hz), 5.86 (1H， t, J=4.6Hz), 4.81 (1H, brs), 3.66 (3H, s)， 2.64 (2H， t, J=8.1Hz), 2.31-2.45 (4H， m), 2.16-2.26 (2H， m)， 1.46-1.82 (4H， m)。 参考例 9
5— ( 7—ヒ ドロキシ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン _ 1 _ィル） ペンタン酸 · メチルエステル
Figure imgf000082_0001
参考例 6で製造した化合物を参考例 4—参考例 7—参考例 8と同様の目的の 操作に付すことにより、 下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.75 (へキサン ：酢酸ェチル = 1)；
画 R (CDC13)： δ 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 6.63 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 6.57 (d,
J = 3.0 Hz, 1H), 4.96 (brs, 1H)， 3.68 (s, 3H), 2.63-2.76 (m, 3H), 2.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.34-1.86 (m, 10H)。 参考例 1 0
2 - (3 - (3—ヒ ドロキシフエニル） プロピルチオ） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000082_0002
3 - (3—メ トキシメ トキシフエ二ル） プロピルプロミ ド （6.2 g) をァセト 二トリル （50m 1 ) に溶解し、 チォグリコール酸メチル （2.4m 1 ) 、 炭酸力リ ゥム （3.97 g) およびヨウ化カリウム （0.40 g) を順次加え、 2時間加熱還流し た。 反応混合溶液をショートカラムに通して不溶物を取り除いた後、 濃縮した。 残留物に 4 N塩酸一ジォキサン溶液 （60m l ) を力！]え、 室温で 1時間 «拌した。 反応混合溶液を濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサ：酢酸ェチル =7： 1→5： 1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物（5.75 g) を得た。
TLC:Rf 0.37 ίへキサン ：酢酸ェチル =3： 1)； NMR (CDCI3)： § 7.16 (m, 1H), 6.64-6.77 (m, 3H)， 4.87 (s， 1H)， 3.73 (s, 3H),
3.23 (s, 2H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.91 (tt, J = 7.6， 7.6
実施例 1
6 - ( 3 - (キノリン一 2 —ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸 ' メチルェ ステル
Figure imgf000083_0001
参考例 5で製造した化合物 （5.98 g ) のジメチルホルムアミ ド （54 m l ) 溶 液に、 炭酸カリウム （11.16 g ) を加え、 室温で 5分間撹拌した後、 2—クロ口 メチルキノリン '塩酸塩 (7.49 g ) 、 ヨウ化ナトリウム （4.44 g ) および、炭酸 セシウム （8.77 g ) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合溶液を冷塩酸に 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =7： 1) で精製し、 下記物性値を有する本発 明化合物 （4.69 g ) を得た。
TLC : Rf 0.49 (へキサン ：酢酸ェチル =2： 1)；
NMR (CDC13) ： d 8.19 (1H， d， J=8.4Hz), 8.08 (1H， d, J=8.4Hz), 7.83 (1H， d,
J=8.0Hz), 7.66-7.78 (2H, m), 7.54 (1H, ddd, J=8.0， 7.0， l.OHz), 7.18 (1H, dd, J=8.8, 8.8Hz)， 6.78-6.86 (3H, m), 5.38 (2H, s), 3.66 (3H， s)， 2.58 (2H, t, J=7.6Hz), 2.28 (2H, t, J=7.5Hz), 1.53-1.70 (4H, m), 1.22-1.40 (2H， m)。 塞旆例 1 (1) 〜： (59)
3 - (5—メ トキシカルボ二ルペンチル） フエノール、 参考例 9、 参考例 1 0で製造した化合物、 またはそれらに相当する誘導体と、 2—キノリンメチル クロリ ドまたはそれに相当する誘導体を実施例 1と同様の目的の操作によって 反応させることにより、 以下の本発明化合物を得た。 実施例 1 (1)
6 - (3— (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フ ニル） へキサン酸 · メチル エステル
Figure imgf000084_0001
TLC:Rf 0.48 (へキサン ：酢酸ェチル =5： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.92-7.79 (4Η, m), 7.58-7.43 (3H， m), 7.26-7.15 (1H， m), 6.91-
6.75 (3H, m), 5.22 (2H, s), 3.66 (3H， s)， 2.59 (2H， t, J=7.7Hz), 2.29 (2H, t, J=7.6Hz), 1.73-1.53 (4H, m), 1.44-1.20 (2H, m)。 実施例 1 (2)
6 - (3—べンジルォキシフエニル） へキサン酸 · メチルエステル
Figure imgf000084_0002
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： (に s= ^ 丁翊 S： ベ ISO J¾:DTX
09ム £0/86df/IDd SSZU/66 OAV TLC : Rf 0.52 (へキサン ：酢酸ェチル =2： 1)；
NMR (CDC13)： d 8.20 (1H， d， J=7.8Hz), 8. 18 (1H， d， J=16.2Hz), 8.09 (1H， d，
J=8.4Hz), 7.84 (1H， d， J=7.8Hz), 7.75 (1H， m)， 7.65 (IH, d, J=8.4Hz), 7.61-7.50 (2H， m)， 7.33-7.23 (1H， m), 7.03-6.92 (2H, m), 6.62 (1H， d, J=16.2Hz), 5.48 (2H, s)， 3.82 (3H， s)。 掄例〗 ）
( 2 E ) —3— （3— (キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） フ ル） 一 2—プロ ペン酸 ' メチルエステル
Figure imgf000086_0001
TLC : Rf 0.52 (へキサン ：酢酸ェチル =2： 1)；
NMR (CDC13)： δ 8.20 (1H， d， J=8.4Hz), 8.09 (1H， d， J=8.4Hz), 7.83 (IH, dd,
J=8.2, 1.2Hz)， 7.75 (1H， dt, J=7.0， 1.6Hz)， 7.66 (1H， d， J=8.4Hz), 7.64 (IH, d, J=16.0Hz), 7.56 (1H， dt, J=8.2, 1.2Hz), 7.30 (IH, t, J=7.8Hz), 7.23-7.00 (3H, m), 6.41 (1H， d， J=16.0Hz)， 5.41 (2H, s)， 3.80 (3H， s)。 実施例 1 ( 6 )
( 2 E ) 一 3 _ ( 4— (キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） 一 2—プロ ペン酸 · メチルエステル S8 oz
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'Ρ 'Ηΐ)
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'Ρ Ήΐ) £ 'L
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'Ρ Ήΐ) 60 '8 '(ζΗ9·8=ί 'Ρ 'Ηΐ) 0Γ8 § ： (¾XD) ΉΙΛΙΝ
Figure imgf000087_0005
09,£0/86df/XDd SS I/66 OAV 害施例 l iAl
3— ( 3— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸 ' メチルェ ステル
Figure imgf000088_0001
TLC： Rf 0.55 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1)；
NMR (CDC13) δ 8. 19 (IH, d, J=8.6Hz), 8.08 (1H， d， J=8.4Hz)， 7.83 (1H， d,
J=8.0Hz), 7.80-7.68 (1H， m), 7.67 (1H， d， J=8.6Hz), 7.60-7.49 (IH, m), 7.20 (1H， t, J=7.8Hz), 6.92-6.77 (3H, m), 5.37 (2H， s)， 3.66 (3H， s)， 2.92 (2H, t, J=7.8Hz), 2.61 (2H, t, J=7.8Hz)0 実施.例 1 ( 9 )
3 - ( 4 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸 ' メチルェ ステル
Figure imgf000088_0002
TLC : Rf 0.53 (へキサン ：酢酸ェチル =2： 1)；
NMR (CDC13)： δ 8.18 (IH, d, J=8.6Hz), 8.08 (1H， d, J=8.4Hz)， 7.82 (1H， d, J=7.8Hz), 7.79-7.67 (1H， m), 7.67 (IH, d, J=8.6Hz), 7.54 (1H， t, J=7.8Hz), 7.11 (2H, 乙 8
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09,£0/86df/X3d SSZll/66 OAV
Figure imgf000091_0001
TLC:Rf 0.51 (へキサン ：酢酸ェチル =2： 1)；
NMR (CDC13)： δ 8.20 (IH, d, J=8.4Hz), 8.07 (1H， d， J=8.4Hz), 7.69-7.85 (3H, m), 7.54 (1H， m), 6.80-6.98 (4H, m), 5.43 (2H, s), 4.12 (2H， q, J=7.1Hz), 4.09 (2H， t, J=6.2Hz)， 2.41 (2H, t, J=6.9Hz), 1.86-1.91 (4H， m), 1.23 (3H, t， J=7.1Hz)0 例 1 (14)
2 - (3— (3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） プロボキシ） 酢 酸 . メチルエステル
Figure imgf000091_0002
TLC:Rf 0.31 (へキサン ：酢酸ェチル =2： 1)；
NMR (CDC13)： δ 8.19 (IH, d, J=8.4Hz), 8.08 (IH, d， J=8.4Hz), 7.65-7.85 (3H， m)， 7.55 (1H， m), 7.19 (IH, dd, J=7.0, 7.0Hz), 6.65-6.92 (3H，m)， 5.38 (2H， s), 4.05 (2H, s)， 3.76 (3H, s)， 3.52 (2H, t, J=7.0Hz), 2.69 (2H, t, J=10.0Hz), 1.95 (2H， m)。 ま 例 I〗 （1 5)
7— (2— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエノキシ） ヘプタン酸 .ェチル エステル 06
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'ΗΖ) Zl'P '(s ΉΖ) Ρ'ξ '( 'Η ） 86·9-08'9 '(ΖΗ ·Ι '8·9 'Γ8=ί 'ΡΡΡ Ήΐ) P£'L '(^
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'Ρ 'ΗΙ) 0Γ8 Q : (¾XD) Ν S
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09.£0/86df/XDd 16
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( I) mw^
09,£0/86df/XDd ssru/66 OAV m), 5.08 (2H, s), 4.12 (2H, q， J=7.2Hz), 4.02 (2H， t, J=6.6Hz), 2.60 (2H, t, J=7.7Hz), 2.29 (2H, t, J=7.5Hz), 1.24-1.90 (14H, m)， 1.25 (3H, t, J=7.2Hz), 0.88 (3H， t, J=6.6Hz)0 塞淪例 1 Π 9 )
5— ( 3 — (キノリン一 2 —ィルメ トキシ） フェニル） ペンタン酸 · メチルェ ステル
Figure imgf000094_0001
TLC : Rf 0.39 (へキサン ：酢酸ェチル =3： 1)；
NMR (CDC13)： δ 8.20 (IH, d, J=8.5Hz), 8.09 (1H， d, J=8.5Hz), 7.83 (1H， dd,
J=8.0, 1.5Hz)， 6.74 (IH, ddd, J=8.0, 8.0, 1.5Hz), 7.69 (IH, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H， ddd, J=8.0, 8.0, l.OHz), 7. 19 (1H, dd, J=8.5， 8.5Hz), 6.90-6.75 (3H, m)， 5.38 (2H, s), 3.66 (3H, s), 2.60 (2H, t-like), 2.30 (2H， t-like), 1.70-1.55 (4H， m)。 卖掄例 1 ( 2 0 )
2 - ( 3— ( 3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） プロピルチオ） 酢酸 . メチルエステル
Figure imgf000094_0002
TLC： Rf 0.55 (へキサン ：酢酸ェチル =2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.20 (IH, d, J=8.6Hz), 8.08 (1H， d， J=8.6Hz), 7.66-7.85 (3H, m)， 7.55 (1H， ddd, J=8.2, 7.0， 1.2Hz), 7.20 (1H， dd, J=7.7, 7.7Hz)， 6.78-6.88 (3H, m), 5.38 (2H， s)， 3.72 (3H, s)， 3.20 (2H， s), 2.58-2.73 (4H， m), 1.90 (2H, tt, J=7.5, 7.5Hz)。 害施例 1 ( 2 L)
5 - ( 7 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 3 , 4—ジヒドロナフチル） ぺ ンタン酸 · メチルエステル
Figure imgf000095_0001
TLC : Rf 0.63 (へキサン ：酢酸ェチル =2： 1)；
NMR (CDC13)： d 8. 19 (1H， d， J=8.4Hz), 8.08 (1H， d， J=8.4Hz), 7.83 (IH, dd, J=8.0, 1.2Hz), 7.67-7.78 (2H， m), 7.54 (IH, ddd, J=8.0, 6.0, l.OHz), 7.03 (IH, d, J=8.2Hz), 6.93 (1H， d, J=2.6Hz), 6.78 (IH, dd, J=8.2, 2.6Hz)， 5.85 (IH, dd, J=4.6, 4.6Hz), 5.39 (2H, s)， 3.65 (3H, s)， 2.64 (2H, t, J=7.9Hz), 2.39 (2H, t, J=7.3Hz), 2.15-2.31 (4H, m)， 1.41-1.70 (4H, m)。 実施例 1 ( 2 2 )
5 - ( 7 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ ナフチル） ペンタン酸 ' メチルエステル 6
( z) I w oz
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'Ρ 'ΗΙ) 8Γ8 $ - (¾XD) WK
Figure imgf000096_0004
09^£0/86df/X3d SSZll/66 OAV
Figure imgf000097_0001
TLC:Rf 0.37 (へキサン ：酢酸ェチル =5 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.19 (IH, d, J=8.5Hz), 8.08 (IH, d, J=8.5Hz), 7.85-7.50 (4H, m), 7.20 (1H， dd, J=7.5, 7.5Hz)， 6.95-6.80 (3H， m)， 5.37 (2H, s)， 3.67 (3H, s)， 2.57 (2H， t, J=7.5Hz)， 2.31 (2H, t， J=7.5Hz), 1.70-1.50 (4H， m), 1.40-1.20 (4H, m)0
実施例 1 (25)
(3 E Z) - 6 - (3— (キノ リン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） 一3—へ キセン酸 · メチルエステル
Figure imgf000097_0002
TLC： Rf 0.33 (へキサン ：酢酸ェチル =5： 1)；
NMR (CDC13)： d 8.19 (IH, d, J=8.0Hz), 8.08 (1H， d, J=8.0Hz), 7.83 (1H， d，
J=8.0Hz), 7.74 (1H， m), 7.68 (1H， d, J=8.0Hz), 7.55 (IH, m)， 7.19 (1H， dd, J=8.0, 8.0Hz), 6.95-6.75 (3H， m), 5.70-5.45 (2H， m)， 5.38 (2H, s)， 3.66 (3H， s), 3.05-2.95 (2H, m), 2.70-2.60 (2H， m), 2.40-2.25 (2H， m)。 実施例 1 (26)
2 - (3 - (3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） プロピルスルフ °(s 'ΗΖ;) 8re '(ZHS 'ん =r 'p Ή3) on '(« ¾ε) οζ/ε '(s β£-ς
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'Ρ 'Ηΐ) 6Γ8 § - (¾XD) Ν
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'PP 'HI) %'L '(zW8=f 'P 'HI) 60 "8 Y%=i 'P 'HI) 0Γ8 Q ： (%X ) ΉΙΑΙΝ
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09.£0/86dT/X3d SSZll/66 OAV L6
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ί (Ζ： l =
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Ή£) 8·Ζτ99·ん
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'Ρ 'Ηΐ) 80'8 '(ζΗ9'8=ί 'Ρ 'Ηΐ) 0Γ8 Q ： (¾XD) W
Figure imgf000099_0004
(8 ζ) rmm
09.£0/86df/13d SS 1/66 ΟΛ\ 4— (3— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸 ' メチルエス テル
Figure imgf000100_0001
TLC:Rf 0.51 (酢酸ェチル：へキサン =1： 2)；
NMR (CDC13)： δ 8.19 (d， J =8.5 Hz, IH), 8.09 (d, J = 8.5Hz， IH), 7.83 (d， J =
8.0 Hz, IH), 7.74 (m， IH), 7.68 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.55 (m, 1H)， 7.23 (m, 1H)， 6.90-6.75 (m, 3H)， 5.38 (s, 2H), 3.65 (s， 3H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H)。
^^例 1 (3 1)
3— (3— (4—ペンチルフエニルメ トキシ） フエニル） プロパン酸 ' メチル エステル
Figure imgf000100_0002
TLC:Rf 0.64 (へキサン ：酢酸ェチル =4： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.02-7.36 (m, 5H)， 6.78-6.83 (m, 3H)， 5.00 (s, 2H), 3.67 (s， 3H), 2.93 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.57-2.66 (m, 4H)， 1.61 (m, 2H)， 1.24-1.36 (m, 4H)， 0.89 (t, J = 6.2 Hz, 3H)。 ^^例 1 (32)
5— (5— （キノリン _ 2—ィルメ トキシ） 一 3， 4—ジヒドロ ぺ ンタン酸 · メチルエステル
Figure imgf000101_0001
TLC:Rf 0.55 (酢酸ェチル：へキサン二に 2)；
NMR (CDC13)： δ 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.08 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.83 (d， J =
8.0 Hz, 1H)， 7.74 (m, 1H)， 7.71 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.54 (m, 1H)， 7.12(dd, J= 8.0, 8.0 Hz, IH), 6.92 (d， J = 8.0 Hz, IH), 6.85 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 5.89 (t, J = 4.5 Hz, IH), 5.40 (s， 2H)， 5.39 (s， 2H)， 3.66 (s, 3H), 2.91 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H)， 2.34 (d, J = 7.5 Hz, 2H)， 2.26 (m, 2H)， 1.80-1.45 (4H, m)。 龍例 1 (33)
5 - (5— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロ ナフチル） ペンタン酸 ' メチルエステル
Figure imgf000101_0002
TLC： Rf 0.55 (水： メタノール： クロ口ホルム = 10： 100)；
NMR (CDC13)： d 8.20 (d， J =8.5 Hz, 1H)， 8.08 (d， J = 8.5 Hz, IH), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.74 (m, IH), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.54 (m, 1H)， 7.07 (dd, J = 8.0, 8.0Hz, 1H)， 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 5.37 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.00-2.60 (m, 3H), 2.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 2.00-1.50 (10H, m)。 施例 1 (34)
5 - (4— (2 - (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フエニル） ペンタン酸 ' メチルエステル
Figure imgf000102_0001
TLC:Rf 0.69 (へキサン ：酢酸ェチル =2： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.85-7.70 (m, 4H)， 7.50-7.40 (m, 3H)， 7.05 (d, J = 9 Hz, 2H),
6.80 (d, J = 9 Hz, 2H)， 4.25 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H)， 3.25 (t, J = 7 Hz, 2H)， 2.60 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7 Hz, 2H)， 1.75-1.50 (m, 4H)。 実施例 1 (35)
2 - (6— (キノリン一 2 _ィルメ トキシ） ー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ ナフチル） 酢酸 . メチルエステル
Figure imgf000102_0002
TLC:Rf 0.47 (酢酸ェチル：へキサン =1： 2)；
NMR (CDC13)： δ 8.18 (d, J =8.5 Hz, 1H)， 8.08 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.82 (d, J =
8.0Hz, 1H)， 7.73 (m， 1H)， 7.67 (d, J= 8.5 Hz, 1H)， 7.54 (m， 1H)， 7.06 (d, J = 8.5 Hz, IH), 6.81 (dd, J = 8.0， 3.0 Hz, 1H)， 6.74 (d, J = 3.0 Hz, IH), 5.35 (s, 2H), 3.69 (s， 3H), 3.29 (m, IH), 2.80-2.40 (m, 2H), 2.49 (dd, J = 15.0, 10.0 Hz, 1H)， 2.00-1.60 (m， 4H)o 掄例 1 し 3 6)
2 - (3 - (4一ペンチルフエニルメ トキシ） フヱニル） 酢酸 · メチルエステ ル
Figure imgf000103_0001
TLC:Rf 0.91 (へキサン ：酢酸ェチル =9： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.40-7.15 (m, 5H)， 6.95-6.80 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 3.70 (s,
3H)， 3.60 (s, 2H)， 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 4H)， 0.90 (t,
Figure imgf000103_0002
旆例 1 し 3 7)
6— (3— (キノリン一 3—ィルメ トキシ） フヱニル） へキサン酸 · メチルェ ステル (6 ε) ΐ M
°(Η£ 'ZH 03 ん ·9 = Γ 'ϊ) 68 Ό '(HP 9£'Ι- ·ΐ '(Η 'ω) 19"T '(HZ 'ZH VL 'Γん = ί ¾) £6'l ΗΖ
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(^ ~ΓΛ(-^^ - { ί-^ L (く、
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z - ( 乙 ー ） - g- (a z ) ) 一 ε) - Οΐ
(8 ε) ΐm
°( 'ΗΖ;) 9Ζ -ίΥΙ '(UJ 'Ht ς·\-^ί ' Η ん =ί Ή ) θε '(ZHS乙 =ί 1 'Η3) 09 '(s ¾£) 99 "£ '(s ) 9 ζ , 'Η£) 8乙' 9_ΐ6·9 '(ω Ήΐ) ίてし '(ΖΗ0·8
Figure imgf000104_0003
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Ήΐ) 8·乙 '(ΖΗ 8=ί 'Ρ 'Ηΐ) Ήΐ) Γ8 'Ηΐ) 00 '6 $ ： (¾XD) Ν
ί (I： 1 = τ翊 fi：く ^ 8SO :CT1L
Figure imgf000104_0004
09.eO/86df/XDd 4— ( 3— (キノリン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸 ' メチルエス テル
Figure imgf000105_0001
TLC： Rf 0.84 (酢酸ェチル）；
NMR (CDC13) δ 8.99 (d， J = 2.2 Hz, 1H)， 8.24 (d， J = 2.2 Hz, 1H)， 8. 13 (d， J =
8.4 Hz, 1H)， 7.85 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H)， 7.73 (ddd, J = 8.4, 7.0， 1.4 Hz, 1H)， 7.57 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H)， 7.23 (m， IH), 6.81-6.88 (m， 3H), 5.26 (s, 2H)， 3.67 (s， 3H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 1.96 (tt, J = 7.5, 7.5
実施例 1 ( 4 0 )
4 - ( 4 - ( 4 —クロロー 2 — トリフルォロメチルキノリン一 6 —ィルメ トキ シ） フエニル） ブタン酸 . メチルエステル
Figure imgf000105_0002
TLC : Rf 0.49 (へキサン ：酢酸ェチル =4： 1)；
NMR (CDC13)： δ 8.35 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.95 (dd, J = 8.8， 2.0 Hz, IH), 7.84 (s， 1H)， 7. 13 (d， J = 8.5 Hz, 2H)， 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.30 (s， 2H)， 3.66 (s， 3H)， 2.61 ( J =7.5 Hz, 2H)， 2.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 1.93 (tt,
Figure imgf000106_0001
実施例 1 (4 1)
2 - (3— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸 . メチ ルエステル
Figure imgf000106_0002
NMR (CDC13)： d 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.83 (m, 1H)，
7.74 (m, IH), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.55 (m， 1H)， 7.18 (m, 1H)， 6.83-7.03 (m, 2H), 6.77 (m, 1H)， 5.39 (s, 2H), 3.76 (s， 2H)， 3.70 (s, 3H)， 3.09 (s, 2H)。 実旆例 1 (42)
(2 E) —6— (3— (キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサー 2 —ェン酸 'ェチルエステル
Figure imgf000106_0003
TLC:Rf 0.58 (酢酸ェチル：へキサン =に 2)；
NMR (CDC13) δ 8.19 (d， J =8.0 Hz, 1H)， 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.83 (d， J
8.0 Hz, 1H)， 7.74 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, IH), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (dd, J 8.0， 8.0 Hz, 1H)， 7.20 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H)， 6.93 (dt, J = 16.0， 7.0 Hz, 1H)， 6.90-6.75 (m， 3H)， 5.80 (d, J = 16.0 Hz, 1H)， 5.38 (s， 2H)， 4. 19 (q， J = 7.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 (dt, J = 7.0, 7.0 Hz, 2H), 1.76 (m, 2H)， 1.29 (t, J = 7.0
実施例 1 ( 4 3 )
2 - ( 3— ( ( 2 E ) —3— ( 4—ペンチルフエニル） 一 2—プロぺニルォキ シ） フヱニルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000107_0001
TLC : Rf 0.57 (へキサン ：酢酸ェチル =4： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H)， 7.24 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H)， 7.14 (d,
J = 8.0 Hz, 2H)， 6.83-6.95 (m， 3H), 6.71 (d， J = 16.4 Hz, 1H)， 6.36 (dt, J = 16.4, 5.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 5.8 Hz, 2H)， 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.09 (s, 2H)， 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H)， 1.54-1.68 (m， 2H)， 1.23-1.35 (m， 4H)， 0.89 (t， J = 6.6 Hz, 3H)。 荬施例 1 4 )
4 - ( 2 - ( 4 _クロ口一 2 _ トリフルォロメチルキノリン一 6—ィルメ トキ シ） フヱニル） ブタン酸 . メチルエステル
Figure imgf000108_0001
TLC : Rf 0.58 (へキサン ：酢酸ェチル =4 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.40 (d, J = 1.4 Hz, IH), 8.28 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.95 (dd, J =
8.6， 1.4 Hz, 1H)， 7.85 (s， 1H)， 7. 16-7.26 (m, 2H), 6.91-6.98 (m, 2H), 5.34 (s， 2H), 3.63 (s， 3H), 2.80 (t, J = 7.6 Hz, 2H)， 2.38 (ζ J = 7.6 Hz, 2H), 2.02 (tt， J = 7.6, 7.6
実施例 1 ( 4 5 )
2 - ( ( 2 Z ) 一 3— ( 3— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フ 'ル) —プロぺニルチオ） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000108_0002
TLC： Rf 0.76 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)；
NMR (CDC13)： δ 8.19 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.08 (dd, J = 8.0， 1.0 Hz, IH), 7.82
(dd, J = 8.0， 1.5 Hz, IH), 7.73 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.68 (d， J = 8.5 Hz, IH), 7.54 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.0 Hz, IH), 7.25 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H)， 6.95 (s, 1H)， 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 6.89 (d， J = 8.0 Hz, IH), 6.58 (dd, J = 11.5, 1.5 Hz, IH), 5.71 (dt, J = 11.5， 8.0 Hz, IH), 5.39 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.47 (dd J = 8.0, 1.5 Hz, 2H), 3.16 (s, 2H)。 実施例 1 (46)
6 - (3 - (キノリン一 2—ィルメチルチオ） フエニル） へキサン酸 ' メチル エステル
Figure imgf000109_0001
TLC:Rf 0.44 (酢酸ェチル：へキサン = 3)；
NMR (CDC13)： δ 8.07 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.04 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.77 (d, J =
8.0 Hz, 1H)， 7.69 (ddd, J = 8.5, 8.5, 1.5 Hz, 1H)， 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.25-7.00 (m， 3H), 6.94 (ddd, J = 7.0, 1.5， 1.5 Hz, IH), 4.43 (s， 2H), 3.66 (s, 3H), 2.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 2.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.70-1.40 (m, 4H),
Figure imgf000109_0002
m 1 (4 7)
2 - (3— (3 - ( (2 E) 一 3— （4—ペンチルフエニル） 一2—プロぺニ ルォキシ） フエニル） プロピルチオ） 酢酸 . メチルエステル
Figure imgf000109_0003
TLC:Rf 0.60 (へキサン ：酢酸ェチル =4： 1) 801
°(Ηΐ 'ω) 95Ί'(Η8
) ςβ -ςιτ '(Ηε ' \LZ Ζ ' 8ε·ς '(HI ο·8 = r 'ρ)てじ 9 '(HI ¾ o*8
= f 'P)ャ L'9 '(HI 'ZHO'8 '0·8 = f 'PP) WTん '(HI 'ζΗΟ'ΐ '0·8 '0·8 = f 'ΡΡΡ) SS'L '(HI ST 'ZH 8 = f 'P) OL'L '(HI H 51 Ό"8 Ό"8 = f 'PPP) PL'L '(HI S"T '0·8 = f 'PP)
Z 'L '(HI H 0 '0·8 = f 'PP) 80'8 '(HI ¾H 8 = f 'Ρ) 8Γ8 8 - (¾XD) WiN.
Figure imgf000110_0001
a、 a^ 一 'ε ' z 'ι— i^-^i y- z- ^) — s) - z
(δ ) mm
°(H£ 'ZH 6'9 = f 'ϊ) 680 '(H 'ui) I_9 ·ΐ '(H ） 99'1 1 '(HZ H 9'L '9'L = f ¾) £6 '(Η9 ） pL'Z^'Z '(IK '«) Ζ £ '(He 's) £L'i '(HZ 'ZH 95 = f 'P) 89 '(HI ¾Η 9'ξ Ό 9Ϊ = f p) L£'9 '(Ht 'm) 08'9_ 9·9
'(Η 'ZH 0·8 = f 'Ρ) PVL '(ΗΤ '^) Z'L '(ΜΖ 'ΖΗ 0·8 = ί 'Ρ) ££'L § ： (¾XD) WW.
09,eO/86df/I3J
Figure imgf000111_0001
TLC： Rf 0.60 (酡酸ェチル：へキサン = 1： 2)；
NMR (CDC13)： δ 8.18 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 8.07 (dd, J = 8.0， 1.5 Hz, IH), 7.82
(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.73 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.5 Hz, IH), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.53 (ddd, J = 8.0, 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 7.03 (dd, J = 8.0， 8.0 Hz, 1H)， 6.71 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 5.37 (s， 2H), 3.68 (s， 3H)， 3.15-2.60 (m, 3H)， 2.55-2.30 (m, 1H)， 2.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.00 (m, IH), 1.85-1.60 (m, 3H)， 1.55- 1.30 (m， 3H)。 実施例 1 ( 5 0 )
2 - ( 7 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロ ナフタレン一 2—ィル） 酢酸 · メチルエステル
Figure imgf000111_0002
TLC： Rf 0.27 (酷酸ェチル：へキサン = 1： 5)；
NMR (CDC ) . ' δ 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.08 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H)， 7.81
(dd, J = 8.0， 1.5 Hz, IH), 7.73 (ddd, J = 8.0， 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.66 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.53 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 6.98 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 6.79 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H)， 6.71 (d, J = 3.0 Hz, IH), 5.34 (s, 2H), 3.69 (s， 3H)， 2.90-2.70 (m， 3H)， 2.55-2.10 (m, 4H), 1.91 (m， IH), 1.44 (m, 1H)。 on
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000112_0002
-i) -ν
°(Ηΐ
'ui) 8ε·Ι '(Η£ 'ω) 09Ί-081 '(Ηΐ '叫 68 '(Ηΐ ） 8£Τ '(ίΚ 'ΖΗ S'L =i D \VZ '(Η€ 'ω) 0ん - 06· '(Η£ 's)ん 9Έ '(UZ 's) ς£'9 '(Ηΐ '2Η ζ'Ζ = ί 'Ρ) SL'9 '(HI 'ζΗ ξ'Ζ
8 = ί 'ΡΡ) W9 '(Ηΐ 'ΖΗ 8 = Γ 'Ρ)ん 6·9 '(Ηΐ '?Η 1 '0·8 '0·8 = Γ 'ΡΡΡ) W- '(ΗΤ
'ΖΗ 8 = r 'ρ) u し '(HI ς-\ 'ο·8 'ο·8 = r 'ΡΡΡ) ILL '(HI Η SI 'Ο·8 = r 'ΡΡ) Οΐ
Z%'L '(Ηΐ *ΖΗ Ο ΐ '0·8 = £ 'ΡΡ) 80 "8 '(Ηΐ = f 'Ρ) 8Γ8 ： (¾XD) Μ
： (001 ： 01 ： 1 = ^Ιίψ a a ^ ： ^ ^ ^ ： ) 88Ό m： D1L
Figure imgf000112_0003
z 'ι ~ (^^i y-z- d ^) - 9) - ε
09,£0/86df/IDd TLC： Rf 0.43 (醉酸ェチル：へキサン =に 3)；
NMR (CDC13)： δ 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.08 (dd, J = 8.0， 1.0 Hz, 1H)， 7.82
(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.73 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.67 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.54 (ddd, J = 8.0, 8.0， 1.0 Hz, IH), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 6.78 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, IH), 6.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H)， 5.35 (s, 2H), 3.67 (s， 3H)， 2.90-2.65 (m, 3H), 2.36 (dd, J = 16.0， 10.0 Hz, 1H)， 2.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 2.00-1.60 (m, 4H)， 1.50- 1.20 (m， 3H)o ま掄例 1 ( 5 3 )
6 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフタ レン一 2—ィルカルボン酸 · メチルエステル
Figure imgf000113_0001
TLC : Rf 0.35 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 3)；
NMR (CDC13)： d 8.18 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.08 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, IH), 7.82
(dd, J = 8.0， 1.5 Hz, IH), 7.73 (ddd, J = 8.0， 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.54 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.0 Hz, 1H)， 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 6.81 (dd, J = 8.0， 2.5 Hz, IH), 6.75 (d， J = 2.5 Hz, IH), 5.35 (s， 2H)， 3.71 (s， 3H)， 3.05-2.60 (m, 5H)， 2.17 (m, IH), 1.83 (m， 1H)。 実施例 1 ( 5 4 )
2 - ( 8 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ ナフチル） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000114_0001
TLC:Rf 0.43 (水：メタノール： クロ口ホルム =1： 10： 100)；
NMR (CDC13)： δ 8.22 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.07 (dd, J = 8.0， 1.0 Hz, IH), 7.83
(dd, J = 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.74 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.54 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.0 Hz, IH), 7.09 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H)， 6.78 (d, J = 8.0Hz, IH), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.40 (s, 2H), 3.81 (m, 1H)， 3.69 (s, 3H)， 2.95 (dd, J = 15.0， 2.5 Hz, IH), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.49 (dd, J = 15.0， 11.0 Hz, 1H)， 1.95-1.75 (m, 4H)。 実施例 1 (55)
8 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロナフタ レン一 2—ィルカルボン酸 · メチルエステル
Figure imgf000114_0002
TLC:Rf 0.47 (酢酸ェチル：へキサン =1： 3)；
NMR (CDC )： δ 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.08 (dd, J = 8.0， 1.0 Hz, 1H)， 7.83 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.74 (ddd, J= 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.69 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.06 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.0 Hz, 1H)， 7.06 (dd, J = 8.0， 8.0 Hz, IH), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 5.40 (s， 2H), 3.76 (s， 3H)， 3.28 (dd, J = 17.0， 4.5 Hz, 1H)， 3.00-2.65 (m， 4H), 2.21 (m, IH), 1.89 (m， 1H)。 実施例 1 (56)
3 - (8 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ ナフタレン一 2—ィル） プロパン酸 ' メチルエステル
Figure imgf000115_0001
TLC:Rf 0.46 (酢酸ェチル：へキサン =1： 3)；
NMR (CDC13)： d 8.21 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.08 (dd, J = 8.0， 1.0 Hz, IH), 7.84
(dd, J = 8.0， 1.5 Hz, IH), 7.74 (ddd, J = 8.0, 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 7.68 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.55 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.0 Hz, IH), 7.03 (dd, J = 8.0， 8.0 Hz, 1H)， 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 6.72 (d, J =8.0 Hz, 1H)， 5.38 (s, 2H)， 3.68 (s， 3H), 3.12 (dd, J = 17.0， 4.5 Hz, 1H)， 2.90-2.75 (m， 2H), 2.49 (t, J =7.5 Hz, 2H), 2.31 (dd, J = 17.0， 9.0 Hz, 1H)， 2.00-1.70 (m, 4H)， 1.42 (m， 1H)。 rni (57)
3- (5- (キノリン一 2—ィルメ トキシ） ー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ ナフチル） プロパン酸 ' メチルエステル
Figure imgf000116_0001
TLC : Rf 0.42 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 3) ;
NMR (CDC13)： 8.19 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.83 (dd, J =
8.0， 1.0 Hz, 1H)， 7.73 (ddd, J = 8.0， 8.0， l.O Hz, 1H)， 7.70 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.54 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, IH), 7.08 (dd, J = 8.0， 8.0 Hz, IH), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 6.74 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.37 (s, 2H)， 3.68 (s, 3H)， 3.00-2.70 (m, 3H)， 2.43 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H)， 2.39 (d， J = 7.0 Hz, 1H)， 2.20-1.60 (m, 6H)。 実施例 1 ( 5 8 )
3— ( 7— (キノリン一 2 —ィルメ トキシ） 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロ ナフチル） プロパン酸 ' メチルエステル
Figure imgf000116_0002
TLC : Rf 0.37 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 3)；
NMR (CDC13)： d 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.08 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H)， 7.82
(dd, J = 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 7.73 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.53 (ddd, J = 8.0， 8.0, 1.0 Hz, 1H)， 6.97 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 6.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H)， 6.79 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H)， 5.36 (s， 2H)， 3.65 (s， 3H)， 2.75 (m， 1H)， 2.67 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.41 (ddd, J = 15.0, 7.0, 2.5 Hz, 1H)， 2.29 (ddd, J = 15.0, 7.0， 1.5 Hz, 1H)， 2.20-1.55 (m, 6H)。 塞倫例 1 9 )
2 - (3 - (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フヱ二ルメチルチオ） 酢酸 . メチ ルエステル
Figure imgf000117_0001
TLC： Rf 0.41 (へキサン ：酢酸ェチル =1： 1)；
MS (APCI, Pos.40 V)： 354 (M+H)+0 実施例 2〜 2 (2)
参考例 3で製造した化合物またはその誘導体を参考例 5—実施例 1と同様の 目的の操作に付すことにより、 以下の化合物を得た。 実施例 2
(5 E Z) — 6— (3— (キノ リン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へ キセン酸 · メチルエステル
Figure imgf000117_0002
TLC:Rf 0.64 (へキサン ：酢酸ェチル =2： 1)；
NMR (CDCh)： δ 8.19 (IH, d, J=8.6 Hz), 8.08 (1H， d, J=8.2 Hz), 7.83 (IH, d， J=8.2Hz), 7.76 (1H， m), 7.68 (1H， d， J=8.6 Hz), 7.55 (1H， t， J=6.8 Hz), 7.22 (IH, dd, J=15.6， 7.8 Hz), 7.06-6.82 (3H， m)， 6.42 (1/2H, d， J=15.8 Hz), 6.40 (1/2H, d, J-10.0 Hz), 6.16 (12H, dt, J=6.6, 15.8 Hz), 5.58 (1/2H, dt, J=7.4, 10.0 Hz), 5.39 (2H， s), 3.66 and 3.63 (3H, s)， 2.40-2.16 (4H, m)， 1.89-1.63 (2H， m)。 掄例 2 (1)
(5 E Z) —6— (2 - (キノ リン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） _5_へ キセン酸 · メチルエステル
Figure imgf000118_0001
TLC:Rf 0.63 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1)；
MS (apci, Pos" 40 V)： 362 (M+H)+0 実施例 2 (2)
(5 E Z) - 6 - (4— (キノ リン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） 一5—へ キセン酸 · メチルエステル
Figure imgf000118_0002
TLC:Rf 0.62 ίへキサン ：酢酸ェチル =2： 1)； MS (apci, Pos" 40 V)： 362 (M+H)+0 実施例 3
6— (3— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸
Figure imgf000119_0001
実施例 1で製造したィ匕合物 （4.69 g) のメタノール （130 m 1 ) 溶液に、 氷冷 下、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （21 m l ) を力 []え、 1 時間還流した。 反応混 合溶液を 2 N塩酸 （21 m l) で中和した後、 減圧下メタノールを留去し、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を水およぴ飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン：酢酸ェチル =2: 1→酢酸ェチル） で精製し、 下記物性値を有する 本発明化合物 (3.79 g) を得た。
TLC:Rf 0.37 (へキサン ：酢酸ェチル =1： 1)；
NMR (CDC13)： δ 8.20 (1H, d, J=8.2Hz), 8.11 (1H， d， J=8.8Hz), 7.68-7.85 (3H， m)， 7.51-7.59 (1H， m)， 7.18 (1H， dd, J=7.8, 7.8Hz), 6.76-6.89 (3H, m), 5.40 (2H, s)， 2.59 (2H， t, J=7.4Hz)， 2.33 (2H， t, J=7.4Hz), 1.55-1.78 (4H， m), 1.31-1.42 (2H， m)。 実施例 3 (1) 〜3 (a 0)
実施例 1 (1) 〜実施例 1 (39) 、 実施例 1 (41) 〜実施例 1 (43) 、 実施例 1 (45) 〜実施例 1 (59) および実施例 2〜2 (2) で製造した化 合物を、 実施例 3と同様の目的の操作に付すことにより、 下記の本発明化合物 を得た。 害施例 3 (1)
6 - (3— (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） へキサン酸
Figure imgf000120_0001
TLC:Rf 0.28 (クロ口ホルム ： メタノ一ル =20： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.92-7.78 (4Η, m), 7.58-7.42 (3H, m), 7.26-7.15 (1H， m), 6.91-
6.75 (3H, m)， 5.22 (2H， s)， 2.59 (2H, t, J=7.6Hz), 2.33 (2H, t, J=7.4Hz), 1.75-1.52 (4H， m), 1.46-1.22 (2H， m)。
3 (2)
6 - (3—ベンジルォキシフヱニル） へキサン酸
Figure imgf000120_0002
TLC:Rf 0.32 (クロ口ホルム ： メタノール =20： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.48-7.26 (5H， m), 7.25-7.12 (1H， m), 6.84-6.73 (3H, m), 5.05
(2H, s)， 2.59 (2H, t, J=7.6Hz), 2.34 (2H, t, J=7.5Hz), 1.78-1.52 (4H， m), 1.46-1.28 (2H, m)o 実施例 3 (3) 6 - (3 - (ピリジン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸
Figure imgf000121_0001
TLC:Rf 0.23 (クロ口ホルム ： メタノール =20： 1)；
NMR (CDC13)： δ 8.61 (IH, d, J=5.2Hz), 7.74 (1H， dt, J=7.6, 1.8Hz), 7.55 (IH, d,
J=7.6Hz), 7.29-7.13 (2H, m)， 6.87-6.74 (3H， m)， 5.22 (2H， s), 2.59 (2H, t, J=7.4Hz), 2.34 (2H， t, J=7.2Hz), 1.79-1.53 (4H， m), 1.46 -1.25 (2H, m)。 実施例 3 (4)
(2 E) —3— (2 - (キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） 一2—プロ ペン酸
Figure imgf000121_0002
TLC:Rf 0.47 (クロ口ホルム ： メタノール = 10: 1) ;
NMR (d6-DMSO)： d 12.5-12.1 (1H， br), 8.45 (1H， d, J=8.5Hz), 8.10-7.96 (2H， m), 7.98 (1H， d, J=16.2Hz), 7.85-7.58 (4H， m), 7.37 (1H， dt, J=7.8, 1.8Hz)， 7.18 (IH, d, J=7.8Hz), 7.01 (1H， t, J=7.5Hz), 6.65 (IH, d, J=l 6.2Hz), 5.50 (2H， s)。 実施例 3 (5) °(s 'ΗΖ) ίΡ'ξ '(ΖΗ0'9 ΐ=ί 'Ρ 'Ηΐ) 8£·9 '(ζΗ9·8=ί 'Ρ 'ΗΖ) ΙΓί '(ζΗ0·9ΐ=ί 'Ρ 'ΗΙ) PS'L '(ζΗ9·8=ί 'Ρ 'ΗΖ) S9'L ) 09·ΖτΙΖ ん '(ζΗ9'ΐ ' ん =f IP Ήΐ) 08·
'Η3) 96· -80.8 '(ζΗ9·8=ί 'Ρ Ήΐ) ·8 '( 'ΗΙ) ΓΠ-ャ ·Π Q ： (OS I-9P) Ν
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09.£0/86df/13J 窭淪例 3 ( 7 )
3 - ( 2 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸
Figure imgf000123_0001
TLC : Rf 0.28 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 15： 1)；
NMR (CDC13)： 8.20 (IH, d, J=8.6Hz), 8.10 (1H， d, J=8.6Hz), 7.81 (1H， d，
J=8.0Hz), 7.79-7.68 (1H， m), 7.68 (1H， d, J=8.6Hz), 7.54 (IH, t, J=8.0Hz), 7.26- 7. 11 (2H, m)， 6.96-6.86 (2H, m)， 5.42 (2H, s)， 3.12 (2H， t, J=7.8Hz), 2.78 (2H， t, J=7.8Hz)0 奪掄例 3 ( 8 )
3— ( 3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） 酸
Figure imgf000123_0002
TLC : Rf 0.32 (クロ口ホルム ： メタノール = 15： 1)；
NMR (CDC13)： 8.20 (IH, d, J=8.6Hz), 8.12 (IH, d, J=8.2Hz), 7.82 (1H， d,
J=8.0Hz)， 7.78-7.68 (1H， m)， 7.69 (IH, d, J=8.6Hz), 7.55 (1H， t, J=8.2Hz), 7.20 (IH, t, J=7.8Hz), 6.93 (1H， br), 6.89-6.79 (2H, m), 5.38 (2H， s)， 2.95 (2H, t, J=7.6Hz), 2.68 (2H， t, J=7.6Hz)0 1 'Η3) ζ£'Ζ '(zH =f 'ίΚ) Ρς'Ζ '(s 'ΗΖ;) ί£·ς '(ζΗ8·8=ί 'Ρ 'ΗΖ) £6*9 '(ΖΗ8·8=ί
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09.£0/86df/X3d J=7.5Hz), 1.76-1.51 (4H， m), 1.46-1.28 (2H， m)。 窭掄例 3 (1 1)
6 - (2 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸
Figure imgf000125_0001
TLC:Rf 0.51 (へキサン ：酢酸ェチル =に 1)；
NMR (CDC13)： d 8.21 (1H， d， J=8.6Hz), 8.10 (1H， d, J=8.6Hz), 7.82 (1H， d, J=8.0Hz), 7.74 (IH, m), 7.68 (1H， d, J=8.6Hz), 7.54 (1H， t, J=8.0Hz)， 7.21-7.07 (2H, m， Ph), 6.95-6.85 (2H， m)， 5.40 (2H， s), 2.76 (2H, t, J=7.5Hz), 2.37 (2H， t, J=7.5Hz), 1.71 (4H, m), 1.56-1.36 (2H, m)。 掄例 3 (1 2)
(5 EZ) -6 - (3 (キノ リン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） 一5—へ キセン酸
Figure imgf000125_0002
TLC:Rf 0.27， 0.20 (クロ口ホルム ： メタノール =15： 1)；
NMR (CDC13)： δ 8.26-8.07 (2H， m)， 7.82 (1H， d, J=8.2Hz), 7.80-7.65 (2H, m),
Figure imgf000126_0001
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09ム £0/86<IfAL3<I TLC:Rf 0.36 (クロ口ホルム ： メタノール =15： 1)；
NMR (CDC13) ： 8 8.19 (1H, d， J=8.6Hz), 8.11 (1H， d, J=8.6Hz)， 7.82 (1H， d,
J=8.0Hz), 7.79-7.62 (2H， m)， 7.55 (1H， t, J=8.0Hz), 7.26 and 7.20 (2H， each d, J=8.8Hz), 6.98 and 6.95 (2H， each d, J=8.8Hz), 6.38 (0.33H, d, J=11.4Hz), 6.34 (0.67H, d, J=16.0Hz), 6.03 (0.67H, dt, J=16.0, 6.8Hz), 5.54 (0.33H, dt, J=11.4, 7.2Hz)， 5.39 (2H， s)， 2.47-2.17 (4H， m), 1.90-1.70 (2H， m)。
塞旆例 3 ( 1 5)
4 - ( 2 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエノキシ） ブタン酸
Figure imgf000127_0001
TLC:Rf 0.25 (へキサン ：酢酸ェチル =1： 1)；
NMR (CDC13)： δ 8.20-8.27 (2Η, m), 7.85 (1H, dd, J=8.0, 1.2Hz)， 7.75 (1H， ddd,
J=8.4, 7.0, 1.4Hz)， 7.54-7.63 (2H， m)， 6.83-7.04 (4H, m), 5.39 (2H, s), 4.16 (2H, t, J=5.5Hz), 2.59 (2H, dd, J=6.4, 4.4Hz)， 2.21-2.33 (2H, m)G 施例 3 ( 1 6)
5— (2 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱノキシ） ペンタン酸 9ZI
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'Η）乙 6·9-ん 8·9 '(ζΗΐ '8=Γ 'Ρ 'Η3) 81 'し '(ζΗΐ ·8=ί 'Ρ 'ΗΖ) 9£'L 9 '· (¾XD) Wi
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'ΗΖ) 88·Ζτΐ8·ん
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09.eO/86df/I3J SSZII/66 OAV
Figure imgf000130_0001
TLC:Rf 0.45 (へキサン ：酢酸ェチル = 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.34 (2H， d, J=8.0Hz), 7.17 (2H, d, J=8.0Hz), 6.82-6.98 (4H， m), 5.08 (2H， s), 4.05 (2H, t, J=5.8Hz), 2.59 (2H, t， J=7.6Hz), 2.46 (2H, t, J=7.0Hz), 1.83-1.94 (4H, m)， 1.53-1.69 (2H, m), 1.25-1.36 (4H, m), 0.88 (3H, t， J=6.7Hz)。 実施例 3 (2 1)
7— (2— （4—ぺ: フエノキシ） ヘプタン酸
Figure imgf000130_0002
TLC:Rf 0.54(へキサン ：酢酸ェチル =1： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.35 (2H， d, J=8.2Hz), 7.17 (2H, d, J=8.2Hz), 6.81-6.96 (4H, m)， 5.09 (2H, s)， 4.02 (2H， t, J=6.6Hz), 2.59 (2H， t, J=7.7Hz), 2.35 (2H， t, J=7.5Hz), 1.25-1.90 (14H, m)， 0.88 (3H, t, J=6.7Hz)。 実施例 3 (22)
5 - (3— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） ペンタン酸
Figure imgf000131_0001
TLC : Rf 0.61 (酢酸ェチル：へキサン =2 : 1)；
NMR (CDC13)： δ 8.20 (1H， d， J=8.5Hz), 8.12 (1H, d, J=8.5Hz), 7.83 (1H， dd, J=8.5, 1.5Hz)， 7.74 (1H， ddd, J=8.5, 8.5， 1.5Hz), 7.70 (1H， d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, ddd, J=8.5, 8.5， l.OHz), 7.18 (1H, t, J=7.5Hz), 6.90- 6.75 (3H， m), 5.40 (2H, s), 2.65-2.50 (2H, m), 2.45-2.30 (2H, m)， 1.75-1.55 (4H, m)0 施例 3 ( 2 3 )
2— （3— ( 3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロピルチオ） 酢酸
Figure imgf000131_0002
TLC : Rf 0.49 (酢酸ェチル）；
NMR ( d 6-DMSO)： δ 8.39 (1H， d, J=8.4Hz), 7.95-8.02 (2H， m), 7.77 (1H， ddd,
J=7.0, 7.0， 1.4Hz)， 7.56-7.67 (2H, m)， 7.18 (1H， dd, J=7.7, 7.7Hz), 6.76-6.92 (3H, m), 5.33 (2H, s)， 3.18 (2H, s)， 2.50-2.64 (4H， m)， 1.75- 1.89 (2H, m)。 龍例 3 ( 2 4 )
5 - ( 7 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 3， 4—ジヒドロ ぺ ンタン酸 οετ
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'P 'Ηΐ) L6'L '(zH 8=f 'P 'Hi) Ι0·8 ' Η 8=ί 'P 'Hi) 6£·8 § ： (OSPMd-9 P ) HWN ζ
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09Z.eO/86df/XDd
Figure imgf000133_0001
キセン酸
Figure imgf000134_0001
TLC:Rf 0.37 (水：メタノール： クロ口ホルム =1： 10： 100)；
NMR (CDC13)： δ 8.25-8.05 (2H， m), 7.95-7.50 (4H， m), 7.25-7.15 (IH, m)， 6.95-
6.75 (3H, m)， 5.70-5.40 (2H, m)， 5.39 & 5.37 (2H， s), 3.10-3.00 (2H, m), 2.75-2.60 (2H, m)， 2.50-2.25 (2H, m)。 実施例 3 (29)
2 - (3— (3— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロピルスルフ ィニル） 酢酸
Figure imgf000134_0002
TLC:Rf 0.17 (クロ口ホルム ： メタノ一ル =3： 1)；
NMR (CDC13+ D30D)： δ 8.27 (1H， d, J=8.3Hz), 8.09 (IH, d， J=8.3Hz), 7.70-
7.89 (3H， m), 7.59 (IH, ddd, J=8.0, 7.2, 0.8Hz)， 7.23 (1H， m), 6.81-6.89 (3H, m)， 5.37 (2H, s), 3.68 (2H, s)， 2.76-2.91 (4H, m), 2.14 (2H, m)。 実施例 3 (30)
2 - ( (2 E Z) —3— (3— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） 一 2—プロぺニルチオ） 酢酸
Figure imgf000135_0001
TLC : Rf 0.37 (水： メタノール： クロ口ホルム = 1： 10： 100)；
NMR (CDC13) ： δ 8.22 (1H， d, J=8.5Hz)， 8.13 (IH, d, J=8.5Hz), 7.83 (1H， d，
J=8.0Hz), 7.75 (1H， m)， 7.70 (lH, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H， m), 7. 19 (1H， dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.10 (1H， m), 7.00-6.85 (2H, m),6.47 (1H， d, J= 16.0Hz), 6. 17 (IH, dt, J=16.0, 7.5Hz)， 5.41 (2H， s), 3.42 (2H, d， J=7.5Hz), 2.24 (2H, s)。 実施例 3 ( 3 1 )
2—メチルー 2— ( 3 - ( 3 — （キノリン一 2 —ィルメ トキシ） フエニル） プ ロピルチオ） プロパン酸
Figure imgf000135_0002
TLC： Rf 0.58 (醉酸ェチル）；
NMR (CDC13)： δ 8.26 (1H， d, J=8.4Hz), 8.19 (IH, d, J=8.4Hz), 7.84 (1H， dd,
J=8.0, 1.4Hz)， 7.71-7.80 (2H, m), 7.53-7.61 (IH, m), 7.17 (IH, dd, J=7.9, 7.9Hz), 7.03 (1H， m)， 6.84 (1H， dd, J=8.1, 2.6Hz), 6.75 (1H， d, J= 7.9Hz), 5.53 (2H, s), 2.62-2.72 (4H， m)， 1.86 (2H, tt, J=6.6, 6.6Hz)， 1.59 (6H， s)。 害施例 3 ( 3 2 )
2— （3 — (キノリン一 2 —ィルメ トキシ） フエニル） 酢酸
Figure imgf000136_0001
TLC : Rf 0.52 (水：メタノール： クロ口ホルム = 1： 10： 100)；
NMR (CDC13)： δ 8.20 (1H， d, J=8.5Hz), 8.13 (1H， d, J=8.5Hz), 7.81 (IH, d,
J=8.0Hz), 7.73 (1H， m)， 7.69 (IH, d, J=8.5Hz), 7.54 (IH, m)， 7.24 (IH, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.03 (1H， m)， 7.00-6.90 (2H， m)， 5.40 (2H, s)， 3.64 (2H, s)。 実施例 3 ( 3 3 )
4— ( 3 — （キノリン一 2 —ィルメ トキシ） フヱニル） ブタン酸
Figure imgf000136_0002
TLC： Rf 0.63 (水：メタノール： クロ口ホルム =に 10： 100)；
NMR (CDCk)： δ 8.20 (1H， d, J=8.5Hz), 8.10 (1H， d, J=8.5Hz), 7.83 (1H， d,
J=8.0Hz), 7.74 (IH, m)， 7.69 (IH, d， J=8.5Hz), 7.55 (1H， m), 7.20 (IH, dd, J=8.0, 8.0Hz), 6.95-6.75 (3H, m)， 5.39 (2H, s), 2.65 (2H, t, J =7.5Hz)， 2.35 (2H， t, J=7.5Hz), 1.95 (2H， m)。 実施例 3 ( 3 4 ) SET
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09Z,C0/86df/lDd SSm/66 OAV 実施例 3 (36)
5- (5- (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロ ナフチル） ペンタン酸
Figure imgf000138_0001
TLC： Rf 0.40 (水： メタノ—ル： クロロホルム =1： 10： 100)；
NMR (CDC13)： d 8.21 (1H， d, J=8.5Hz), 8.10 (1H， d, J=8.5Hz), 7.83 (1H， d，
J=8.0Hz), 7.73 (1H， m), 7.72 (IH, d， J=8.5Hz), 7.55 (1H， m), 7.07 (IH, dd, J=8.0, 8.0Hz), 6.82 (IH, d, J=8.0Hz), 6.73 (1H， d， J=8.0Hz), 5.38 (2H, s)， 3.00-2.65 (3H， m)， 2.39 (2H， t, J=7.5Hz), 2.00-1.30 (10H, m)。 実施例 3 (3 7)
5— (4 - (2 - (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フエニル） ペンタン酸
Figure imgf000138_0002
TLC:Rf 0.56 (クロ口ホルム ： メタノ一ル =20： 1)；
NMR (CDC13)： § 7.90-7.70 (4H, m), 7.50-7.40 (3H, m), 7.05 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.85 (2H， d, J =7.5 Hz), 4.25 (2H, t, J =7 Hz), 3.25 (2H, t, J = 7 Hz), 2.55 (2H, t， J = 7 Hz), 2.35 (2H, t, J = 6.5 H z)， 1.80-1.50 (4H, m)。 施例 3 ( 3 8 )
2 - ( 6 - (キノリン一 2 —ィルメ トキシ） 2 , 3 , 4—テトラヒドロ ナフチル） 酢酸
Figure imgf000139_0001
TLC : Rf 0.41 (水：メタノ一ル： クロ口ホルム = 1： 10： 100)；
NMR (CDC13)： d 8.20 (IH, d, J=8.5Hz), 8.11 (IH, dd, J=8.0， 1.5Hz)， 7.83 (IH, dd, J=8.0, 1.5Hz)， 7.74 (1H， ddd, J=8.0， 8.0, 1.5Hz)， 7.68 (1H， d, J=8.5Hz), 7.55 (IH, ddd, J=8.0, 8.0, 1.5Hz)， 7.11 (1H， d, J=8.5Hz), 6.82 (1H， dd, J=8.5, 8.5Hz), 6.75 (1H， d, J=8.5Hz), 5.37 (2H, s)， 3.31 (1H， m), 2.74 (1H， dd, J=5.0, 15.0Hz), 2.73 (2H, m)， 2.55 (1H， dd, J=9.0, 15.0Hz), 2.00-1.65 (4H, m)。 ま旆例 3 ( 3 9 )
2— （3— ( 4 —ペンチルフエニルメ トキシ） フヱニル） 酢酸
Figure imgf000139_0002
TLC : Rf 0.52 (クロ口ホルム ： メタノール =9： 1)；
NMR (CDC13)： ^ 7.40-7.15 (5H, m), 6.95-6.85 (3H， m)， 5.00 (2H， s), 3.65 (2H, s)， 2.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.60 (2H, m)， 1.45-1.20 (4H， m), 0.90 (3H, t, J = 6.5 Hz)c 3 (40)
6- (3 - (キノリン一3 _ィルメ トキシ） フヱニル） へキサン酸
Figure imgf000140_0001
TLC:Rf 0.36 (クロ口ホルム ： メタノール =15： 1)；
N R (CDC13)： 9.02 (IH, d, J=2.0Hz), 8.25 (IH, br), 8.15 (1H， d, J=8.5Hz)， 7.84 (IH, d， J=8.5Hz), 7.73 (IH, dt, J=2.0, 8.5Hz)， 7.57 (1H， t， J=8.5Hz), 7.20 (IH, t, J=8.0Hz), 6.90-6.77 (3H, m), 5.27 (2H, s)， 2.61 (2H, t， J=7.5Hz), 2.36 (2H， t, J=7.5Hz), 1.78-1.56 (4H， m)， 1.48-1.26 (2H, m)。 実施例 3 (4 1)
4 - (3— ( ( 2 E) —3— (4—ペンチルフエニル） ー2—プロぺニルォキ シ） フヱニル） ブタン酸
Figure imgf000140_0002
TLC:Rf 0.68 (酢酸ェチル）；
NMR (CDC13)： d 7.33 (2H， d， J=8.3Hz), 7.20 (IH, m), 7.13 (2H, d, J=8.3Hz),
6.76-6.82 (3H, m)， 6.71 (1H， dt, J=16.0, 1.2Hz), 6.36 (IH, dt, J=16.0, 5.6Hz), 4.67 6ΪΙ 0'乙- 88·9 '(ΖΗ8·ん '8·乙 =ί 'PP 'HI) ZVL ' 'Ηΐ) WL '(^ 'Η£) S8'ん-乙 9·ん '(zH '8=f 'P 'Ηΐ) 908 '(W8=f 'P 'ΗΤ) ΪΓ8 § ： (αθ¾3 } sdojp £+¾ D) N
: (i :
Figure imgf000141_0001
m-Dii oz
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邈 4i {^-^Λ(-^ ^Λ(-=^ L (^^i r^^cy- z -^ ^) - £) - z
°(ZH ん 乙 =ί 'W 'HZ:) S6 '(ZH ん =f 'J ) 0£ '(ΖΗ ·乙 =f 'HZ) L9'Z '(s ) £ャ ·ς ' Ή€) 06'9- 8·9 '( Ήΐ) LVL '( Ήΐ) 6·乙 '(ω Ήΐ) 6Γ8-90·8 '(zH08=f
'Ρ 'ΗΙ) 99·8 '(s 'Ηΐ) 96·8 '(ζΗ8 ΐ=ί 'Ρ 'Ηΐ) ΐε·6 Q ： (αθ +¾ΧΌ) ΉΡΜΝ
01
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(^- τ^ y- 2- ^) - £) -
Figure imgf000141_0004
°(ZHZ/9=i
1 'Η£) 68 Ό '(ui †7) Ρ Ι-ίΖΊ 'ΗΖ) 19Ί '(ζΗ£·ん ん =ί '» 'ΗΖ) 16 '(zH£'Z,=f 1 'ΗΖ) 8£ '(ΖΗ8· =ί 1 Ή^) 6ξτ '(ΖΗ£·ん =ί 1 ΉΖ) 99 '(ΖΗΓΙ '9'£=Γ 'ΡΡ 'ΗΖ)
09£€0/86dT/X3d (I ： = — , 4 ： マ/ ΐί^αη 4 WO J¾:D L
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(s ） mm
°(ΗΖ 'ui) 9L'l '(Η3 'ΖΗΟ·乙
'0·乙 =ί 'ίΡ) ΟΖ'Ζ UZ 'ΖΗ ん =ί ' WZ UZ 's) Ρ'£ '(HI 'zHO SI=f 'Ρ) Z8'S '(Η£ '^) SZ 9-06'9 '(ΗΙ 'ΖΗΟ Δ '0· =ί IP) £0·ん '(HI 'ζΗΟ'Ζ- Ό' =ί 'ΡΡ) 6VL '(ΗΙ 'ΖΗΟ·8 Ό'8=ί 'ΡΡ) iS'L '(Ηΐ 'ζΗΟ·8=ί 'Ρ) 89·乙 '(HI 0·8 '0·8=ί 'ΡΡ) ILL '(Ηΐ 'ζΗΟ·8=ί
'Ρ) 8·ん '(HI
Figure imgf000142_0003
·Ρ) 3Γ8 '(Ηΐ 'ζΗΟ·8=ί 'Ρ) 6Γ8 Q '· (¾XD) Ν 01
： (ΟΟΙ： 01 : ΐ =マ ίψ d α 4： ― , 4 ：氺） 9ΕΌ ： DTL
Figure imgf000142_0004
z—4 （ τ乙 - ζ - ^) — ε) — 9— (a z)
°(s ¾2) P0'£ '(s ) 6L£ '(s 'Η3) ¾£)
09,€0/86df/XDd NMR (CDCI3)： δ 7.33 (2Η， d, J=8.0Hz), 7.25 (1Η， dd, J=7.8, 7.8Hz)， 7.14 (2H， d, J=8.0Hz), 6.83-6.95 (3H, m)， 6.71 (1H， d， J=15.8Hz), 6.36 (1H， dt, J=15.8, 6.0Hz), 4.69 (2H， d, J=6.0Hz), 3.83 (2H, s)， 3.11 (2H, s)， 2.59 (2H, t, J=7.6Hz)， 1.61 (2H, m)， 1.26-1.35 (4H, m), 0.89 (3H, t， J=6.6Hz)。 施例 3 ( 4 6 )
2 - ( ( 2 Z ) - 3 - ( 3 (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） _ 2 一プロべ二ルチオ） 酡酸
Figure imgf000143_0001
TLC： Rf 0.40 (水：メタノール： クロ口ホルム = 1： 10： 100)；
NMR (CDC13)： d 8.35 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 8.12 (d. J = 8.0, 1.0 Hz, IH), 7.91 (d,
J = 8.5 Hz, 1H)， 7.88 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.76 (ddd, J = 8.0， 8.0 1.5 Hz, 1H)， 7.58 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.0 Hz, 1H)， 7.58 ( d, J = 1.5 Hz, IH), 7.27 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H)， 6.98 (dd, J = 7.5， 1.5 Hz, 1H)， 6.84 (d， J = 7.5 Hz, 1H)， 6.63 (d, J = 11. OHz, 1H)， 5.80 (dt, J = 11.0， 9.0Hz, 1H)， 5.54 (s， 2H)， 3.80 (d, J = 9 .OHz, 2H)， 3.28 (s，
実施例 3 ( 4 7 )
6— ( 3— (キノリン一 2—ィルメチルチオ） フエニル） へキサン酸
Figure imgf000144_0001
TLC： Rf 0.46 (水： メタノール： クロ口ホルム = 1： 10： 100)；
NMR (CDC13)： δ 10.50 (br.， 1H)， 8.10 (d， J = 8.0 Hz, IH), 8. 10 (dd. J = 8.0， 1.0
Hz, IH), 7.76 (dd, J = 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 7.68 (ddd, J = 8.0, 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.49 (ddd, J = 8.0, 8.0， 1.0 Hz, 1H)， 7.22 (dd, J = 1.5， 1.5 Hz, IH), 7.13 (d, J = 1.5， 1.5， 6.5 Hz, IH), 7.09 (dd, J = 6.5, 6.5 Hz, 1H)， 6.94 (ddd, J = 1.5, 1.5， 6.5 Hz, 1H)， 4.45 (s, 2H)， 2.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 2.31 ( t, J = 7.0 Hz, 2H)， 1.62 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.31 (m, 2H)。 実施例 3 ( 4 8 )
2 - ( 3— ( 3 - ( ( 2 E ) — 3— （4一ペンチルフ .ル) 2一プロぺニ ルォキシ） フヱニル） プロピルチオ） 酢酸
Figure imgf000144_0002
TLC : Rf 0.42 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 10 : 1)；
NMR (CDC13)： S 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11-7.24 (m, 3H), 6.67-6.82 (m, 4H),
6.36 (dt, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H)， 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H)， 3.25 (s, 2H)， 2.55-2.74 (m, 6H)， 1.60 (m, 2H), 1.27-1.35 (m, 4H)， 1.93 (tt, J = 7.6， 7.6 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 6.6 m 3 ( 4 9
2— ( 5— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） ， 2 , 3， 4ーテトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル） 酢酸
Figure imgf000145_0001
TLC： Rf 0.40 (水：メタノール： クロ口ホルム = 1： 10： 100)；
NMR (DMSOd6)： δ 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.03 (dd, J = 7.5， 1.0 Hz, 1H)，
7.99 (dd, J = 7.5， 1.5 Hz, IH), 7.79 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.5 Hz, 1H)， 7.69 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.61 (ddd, J = 7.5, 7.5， 1.0 Hz, 1H)， 7.03 (dd, J = 7.5， 7.5 Hz, 1H)， 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H)， 6.68 (d， J = 7.5 Hz, 1H)， 5.35 (s， 2H)， 3.05-2.75 (m， 2H), 2.75- 2.35 (m, 2H), 2.29 (d， J = 7.0 Hz, 2H), 2.20-1.85 (m, 2H)， 1.42 (m, 1H)0 実施例 3 ( 5 0 )
4一 （5— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル） ブタン酸
Figure imgf000145_0002
TLC : Rf 0.38 (水：メタノール： クロ口ホルム = 1： 10： 100)；
NMR (DMSad6)： δ 8.41 (d， J = 8.5 Hz, IH), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.99 (dd, J = 8.0， 1.5 Hz, IH), 7.79 (ddd, J = 8.0, 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 7.68 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， .61 (dd, J - 8.0， 8.0 Hz, IH), 7.02 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H)， 6.80 (d， J = 8.0 Hz, IH), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 5.34 (s， 2H), 3.05-2.70 (m， 2H)， 2.62 (m, 1H)， 2.34 (m, 1H)， 2.24 (t， J = 7.0 Hz, 2H), 1.94 (m， 1H)， 1.75-1.55 (m， 3H)， 1.45-1.20 (m, 3H)。 m^ (5 1)
2— (7— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 1， 2, 3， 4—テトラヒドロ ナフタレン一 2—ィル） 酢酸
Figure imgf000146_0001
TLC:Rf 0.53 (水： メタノール： クロ口ホルム =1： 10： 100)；
NMR (DMSOd6)： δ 8.40 (d， J = 8.5 Hz, IH), 8.02 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, IH),
7.98 (dd, J =8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.78 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.5 Hz, IH), 7.64 (d, J= 8.5 Hz, 1H)， 7.61 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.0 Hz, 1H)， 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 6.79 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H)， 6.67 (d， J = 2.5 Hz, 1H)， 5.31 (s， 2H), 2.79 (dd, J = 4.5， 16.5 Hz, IH), 2.75-2.60 (m, 2H)， 2.39 (dd, J = 10.0， 16.0 Hz, 1H)， 2.26 (d， J = 7.0 Hz, 2H)， 2.08 (m, IH), 1.86 (m, 1H)， 1.37 (m， 1H)。 実施例 3 (52)
3 - (6 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ ナフタレン一 2—ィル） プロパン酸 °(H£ 'ω) 0ΓΙ-01Π '(Η£ '叫 OS'I_ 'I '(HI 'ω) 98·ΐ '(HZ <ΖΗ S'L = f Ί) OS '(HI 'ZH SOT Ό*9ΐ = ί 'ΡΡ) 0£'Z '(Η£ 'ω) 09 - S8て \HZ 's) 0£'S OZ XUZ 'ω) 0Z 9-S89 '(Ηΐ 'ω) 96·9 '(ΗΤ 'ΖΗ 0·ΐ '0'8 '0'8 = f 'ΡΡΡ) WL '(Ηΐ ¾Η 0'8 =f 'Ρ) WL '(Ηΐ 'ΖΗ ζ'\ Ό'8 '0·8 = ί 'ΡΡΡ) L'L '(HI ¾51 '0·8 = ί 'ΡΡ) 86·ム
'(ΗΤ 'ΖΗ Ο'ΐ '0·8 = ί 'ΡΡ) Ζ0·8 '(Ηΐ '?Η 08 = I 'Ρ) 0 ' 8 Q '· (9POSHO) Ν
： (001： Οΐ： 1 =
Figure imgf000147_0001
'. 8S0 m： 311
Figure imgf000147_0002
A ^^i -^- 、ε 、τ 、"[一 (^ψ^ y- ζ- ^) - L) -
( ε s ) ε m ^ οι
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'(Ηΐ 'ω) 8·Ι '(Ηΐ 1") 9ΖΎ '(ΗΖ 'ΖΗ ん = ί ) 0£Τ '(Η£ ） て- 08 '(HZ 's) 0£*S '(HZ ） 0Z 9-S89 '(HI ） 96 "9 '(HI ¾H 01 '0'8 '0'8 = f 'ΡΡΡ) WL '(HI ¾H S'8 = f 'P) WL '(HI 'ZH ΐ '0·8 '0·8 = ί 'ΡΡΡ) L '(HI 'ΖΗ ΐ '08 = f 'ΡΡ) 86'ん 9
'(HI 'ZH 01 '0·8 = f 'ΡΡ) ΐ0·8 '(HI 'ZH 8 = f 'Ρ) 6£'8 § ： (9P SPMO) N
'· (001 : Οΐ : ΐ =マ^ Ψ m a 4 ： OL'O 8.： 3T1
Figure imgf000147_0003
09,eO/86dT/X3d 施例 3 (54)
6 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） — 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕 レン一 2—ィルカルボン酸
Figure imgf000148_0001
TLC:Rf 0.52 (水：メタノール： クロ口ホルム： =1： 10： 100)；
NMR (DMSad6)： δ 8.41 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 8.02 (dd， J = 8.0， 1.0 Hz, IH), 7.99 (dd, J = 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 7.79 (ddd, J = 8.0， 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.61 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.0 Hz, 1H)， 7.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H)， 6.85-6.75 (m， 2H), 5.32 (s， 2H), 2.95-2.50 (m, 5H)， 2.07 (m, 1H)， 1.68 (m， 1H)。 実施例 3 (55)
2— (8— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロ ナフチル） 酢酸
Figure imgf000148_0002
TLC:Rf 0.59 メタノール： クロ口ホルム =1： 10： 100) NMR (DMSOd6)： δ 12.13 (br.， IH), 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.01 (dd, J = 8.0，
1.0 Hz, 1H)， 8.01 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.79 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.61 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.0 Hz, 1H)， 7.07 (dd, J = 8.0， 8.0 Hz, 1H)， 6.86 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 5.37 (s, 2H), 3.60 (m, 1H)， 2.82 (dd, J = 15.5， 2.5 Hz, 1H)， 2.80-2.60 (m, 2H), 2.32 (dd, J = 15.5， 11.0 Hz, 1H)， 1.90-1.60 (m, 4H)0 淪例 3 ( 5 6 )
8— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロナフタ レン一 2—ィルカルボン酸
Figure imgf000149_0001
TLC : Rf 0.63 (水：メタノ一ル： クロ口ホルム = 1： 10： 100)；
NMR (DMSOd6)： d 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.03 (dd, J = 8.0， 1.0 Hz, 1H)，
7.98 (dd, J = 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 7.79 (ddd, J = 8.0， 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.62 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.0 Hz, IH), 7.03 (dd, J = 8.0， 8.0 Hz, 1H)， 6.82 (d， J = 8.0 Hz, IH), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 5.36 (s, 2H), 3.08 (m, 1H)， 2.90-2.55 (m, 4H), 2.08 (m, 1H)， 1.74 (m， 1H)。 ( 5 7 )
3 - ( 8— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ ナフタレン一 2—ィル） プロパン酸
Figure imgf000150_0001
TLC： Rf 0.59 (水：メタノール： クロ口ホルム = 1： 10： 100)；
NMR (DMSO-d6) ： δ 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.02 (dd, J = 8.0， 1.0 Hz, IH),
7.98 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.79 (ddd, J = 8.0, 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.61 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.0 Hz, IH), 7.01 (dd, J = 8.0， 8.0 Hz, 1H)， 6.79 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.69 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 5.36 (s， 2H), 3.00 (m, IH), 2.85-2.60 (m, 2H)， 2.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.22 (dd, J = 16.0, 10.0 Hz, IH), 1.98 (m, 1H)， 1.80-1.50 (m， 3H), 1.30 (m, 1H)。 実施例 3 ( 5 8 )
3— ( 5 — （キノリン一 2 —ィルメ トキシ） 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロ ナフチル） プロパン酸
Figure imgf000150_0002
TLC : Rf 0.28 (水：メタノール： クロ口ホルム = 1： 10： 100)；
NMR (DMSad6)： δ 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.02 (dd, J = 8.0， 1.0 Hz, IH), 7.99 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.79 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.69 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.62 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.0 Hz, 1H)， 7.07 (dd, J = 8.0， 8.0 Hz, 1H)， 6.83 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 5.33 (s， 2H), 2.90-2.50 (m, 3H), 2.29 (t， J = 7.5 Hz, 2H), 2.00-1.50 (m, 6H)。 害施例 3 ( 5 9 )
3— ( 7— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロ ナフチル） プロパン酸
Figure imgf000151_0001
TLC： Rf 0.28 (水：メタノール： クロ口ホルム = 1： 10： 100)；
NMR (DMSO-d6)： δ 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.02 (dd， J = 8.0， 1.0 Hz, 1H)，
7.98 (dd， J = 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 7.78 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.5 Hz, IH), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.61 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.0 Hz, 1H)， 6.95 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 6.91 (d， J = 2.5 Hz, 1H)， 6.79 (d, J = 8.5， 2.5 Hz, 1H)， 5.32 (s， 2H), 2.80-2.50 (m， 3H)， 2.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H)， 2.00-1.50 (m, 6H)。 実施例 3 ( 6 0 )
2— ( 3— （キノリン一 7—ィルメ トキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸
Figure imgf000151_0002
TLC : Rf 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール =9： 1) NMR (DMSadg)： δ 8.90 (m, 1H)， 8.40 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.10-8.00 (m, 2H),
7.70 (d, J = 6 Hz, 1H)， 7.55 (dd, J = 7, 3.5 Hz, 1H), 7.25 (dd， J = 7.5， 7.5 Hz, 1H)， 7.05-6.85 (m， 3H)， 5.35 (s， 2H)， 3.80 (s， 2H)， 3.10 (s， 2H)。 参考例 I 1
N— ( 2—シァノエチル） 一6— ( 3— （キノ リン一 2—ィルメ トキシ） フヱ ニル） へキサンアミ ド
Figure imgf000152_0001
実施例 3で製造した化合物 (3.25 g ) 、 3—ァミノプロピオ二トリル （0.84 m 1 )および 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（189 m g ) を塩ィ匕メチレン（90 m l ) に溶解し、 氷冷下、 1—ェチル一 3— ( 3—ジメチルアミノブ口ピル） カルボジイミ ド '塩酸塩 (2.67 g ) を加えた後、 室温で 10時間撹拌した。反応 混合溶液を塩化メチレンで希釈後、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およぴ 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール =30： 1 ) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 (3.63 g ) を得た。
TLC : Rf 0.41 (クロ口ホルム ： メタノール =20 : 1) ;
NMR (CDC13) ： δ 8.19 (1H, d, J=8.6Hz), 8.08 (1H， d, J=8.4Hz)， 7.83 (1H， d,
J=8.4Hz), 7.79-7.68 (1H， m), 7.68 (1H， d， J=8.6Hz), 7.55 (1H, dt, J=8.4, 1.4Hz)， 7.19 (1H， t, J=7.8Hz), 6.88-6.74 (3H， m)， 6.04-5.84 (1H， br), 5.38 (2H, s)， 3.54-3.42 (2H, m)， 2.66-2.50 (4H， m)， 2.16 (2H， t， J=7.6Hz), 1.74-1.53 (4H， m)， 1.41-1.20 (2H, m)0 参者例 1 2
2 - ( 3— ( 5 ( 1一 （2—シァノエチル） テトラゾ一ル一 5—ィル） ペン チル） フヱノ キノリン
Figure imgf000153_0001
参考例 1 1で製造した化合物 （1.00 g ) を塩化メチレン （25 m l ) に溶解し、 水冷下、 5塩ィ匕リン （537 m g ) を加え、 アルゴンガス雰囲気下、 室温で 2時間 撹拌した。 反応混合溶液を- 5°Cに冷却後、 トリメチルシリルアジド （0.64 m 1 ) を加え、 室温で 10時間撹拌した。 反応混合溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液で中和後、 塩化メチレンで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （クロ口ホルム ： メタノール =20： 1) で精製し、 下記物性値を有する標 題化合物 （1.05 g ) を得た。
TLC : Rf 0.37 (クロ口ホルム ： メ夕ノール =20： 1)；
NMR (CDC13)： d 8.20 (1H， d, J=8.4Hz)， 8.08 (1H， d, J=9.2Hz), 7.83 (1H， dd,
J=8.0, 1.2Hz), 7.79-7.68 (IH, m), 7.68 (1H， d, J=8.4Hz), 7.54 (1H， m)， 7.19 (1H， dd, J=8.8, 7.2Hz), 6.87 (IH, br), 6.79 (2H, m), 5.38 (2H, s), 4.48 (2H, t, J=6.8Hz)， 3.06 (2H， t, J=6.8Hz), 2.85 (2H, t, J=7.8Hz), 2.60 (2H, t, J=7.4Hz), 1.86 (2H, qui, J=7.4Hz), 1.76-1.54 (2H, m), 1.52-1.31 (2H, m)。 実施例 4
2 - ( 3 - ( 5 ( 1 H—テトラゾール一 5 _ィル） ペンチル） フエノキシメ チル） キノリン ΐ οε) ^ マ (S ί·ς) ττ '邈暴軍 n- z
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09Z,£0/86df/I3d m l ) 溶液を 0°Cにて加えた後、 室温で 10分間撹拌した。 反応混合溶液に 4— ペンチルシンナミルクロリ ド （8.3 g、 特開昭 60-142936号明細書、 参考例 2記 載化合物） のジメチルホルムアミ ド （35m l ) 溶液を加え、 60°Cで 3時間撹拌 した。 反応混合溶液に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =9： 1) で精製し、 標題化合物 （8.4 g、 特開昭 60-142936号明細書、 実施例 1記載化合物） を得た c 掄例 5 (1) 〜荬施例 5 (4)
実施例 5において、 2—ヒ ドロキシ安息香酸 'メチルエステルの代わりに、 3—ヒドロキシ安息香酸 ·メチルエステル、 4—ヒドロキシ安息香酸 ' メチル エステルおよび 2—メルカプト安息香酸 ·メチルエステルを用いて実施例 5と 同様の操作を行ない、 実施例 5 (1) 〜5 (3 ) の化合物を製造した。 また、 4—ペンチルシンナミルクロリ ドの代わりに 4—メチルシンナミルクロリ ドを 用いて実施例 5と同様の操作を行ない、 実施例 5 (4) の化合物を製造した。 荬旆例 5 (1)
3— (4—ペンチルシンナミルォキシ） 安息香酸 .メチルエステル
Figure imgf000155_0001
TLC:Rf 0.61 (へキサン ：酢酸ェチル =9： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.70-7.60 (2Η, m), 7.40-7.25 (3H， m)， 7.20-7.10 GH, m), 6.73 'Ρ 'Η ) 9Π '(ui 'Η2) Wん -0 ん ' ΗΟ·ん =ί 'Ρ Ήΐ) & 6"Δ § ： (¾Χ ) Ν
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09-£0/86df/13d SSZll/66 OW J=8.5Hz), 7.25-7.10 (1H， m)， 7.11 (2H, d, J=8.5Hz), 6.62 (IH, d, J=16.0Hz)， 6.24 (IH, dt, J=16.0, 7.0Hz), 3.92 (3H， s)， 3.77 (2H, d, J=7.0Hz), 2.57 (2H， t, J=7.5Hz), 1.70-1.50 (2H， m)， 1.45-1.20 (4H， m), 0.88 (3H， t, J=7.5Hz)。 実施例 5 ( 4 )
2― ( 4 _メチルシンナ ルォキシ） 安息香酸 ' メチルエステル
Figure imgf000157_0001
TLC : Rf 0.32 (へキサン ：酢酸ェチル =9： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.81 (IH, dd, J=1.5， 7.5Hz)， 7.45 (IH, ddd, J=1.5, 7.5， 7.5Hz),
7.31 (2H, d, J=8.0Hz), 7. 13 (2H, d, J=8.0Hz), 7.05-6.90 (2H， m), 6.77 (IH, d, J=l 6.0Hz), 6.37 (1H， dt, J=16.0, 5.5Hz)， 4.78 (2H, d, J=5.5Hz)， 3.91 (3H， s), 2.34 (3H， s)。 荬掄例 6
2— ( 4 —ぺ ルォキシ） 安息香酸
Figure imgf000157_0002
実施例 5で製造した化合物 （8.38 g ) のメタノール一テトロヒ ドロフラン混 合溶液 （100 mし 1 : 1) に 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （25 m 1 ) を加え、 室温で 1晚撹拌した。 反応混合溶液に 1 N塩酸 （50 m 1 ) を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 濃縮した。 へキサンと酢酸ェチルを用いて再結晶を行ない、 本発明化 合物 （7.39 g、 特開昭 60-142936号明細書、 実施例 4記載化合物） を得た。 窭掄例 6 (1 ) 〜審施.例 6 (4)
実施例 5 (1 ) 〜実施例 5 (4) で製造した化合物を、 実施例 6と同様の目 的の操作に付すことにより、 下記の本発明化合物を得た。 実施例 6 (1)
3 - (4—ペンチルシンナミルォキシ） 安息香酸
Figure imgf000158_0001
TLC:Rf 0.56 (へキサン ：酢酸ェチル = 1)；
N R ( d 6-DMSO)： d 7.60-7.45 (2H， m), 7.46 (1H， dd， J=8.0, 8.0Hz), 7.39 (2H, d, J=8.0Hz), 7.30-7.20 (1H， m), 7.16 (2H, d, J=8.0Hz), 6.74 (1H, d， J=16.0Hz), 6.44 (1H， dt, J=16.0, 5.5Hz), 4.77 (2H, d, J=5.5Hz), 2.56 (2H， t, J=7.5Hz)， 1.65-1.45 (2H， m)， 1.40-1.10 (4H, m), 0.86 (3H, t, J=7.5Hz)。 実施例 6 (2)
4 - (4—ペンチルシンナミルォキシ） 安息香酸 ίςι 翊暴、畢'¾ ( ^ ^ く、 ) ^一 ） - z
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09,eO/86df/X3d 4.24 (2H, t, J=6.5Hz),2.80 (2H， t, J=7.5Hz), 2.57 (2H， t, J=7.5Hz), 2.35-2.15 (2H， m), 1.70-1.50 (2H, m), 1.45-1.20 (4H， m), 0.89 (3H, t, J=7.5Hz)。 実施例 8
2 - (4 _ペンチルシンナミルォキシ） 安息香酸 'ナトリウム塩
Figure imgf000161_0001
実施例 6で製造した化合物 （5.0 g) のメタノール （30m l ) 溶液に、 1 N水 酸化ナトリウム水溶液 （15 m 1 ) を加え、 濃縮した。 残留物をエーテルで洗浄 後、 乾燥し、 本発明化合物 （3.32 g、 特開昭 60-142936号明細書、 実施例 4記載 化合物） を得た。 実施例 9
3 - (1— ( ( 5 E) - 6 - (4—メ トキシフエニル） 一5—へキセニルォキ シ） — 4一プロポキシベンゼン一 2—ィル） プロパン酸 'ェチルエステル
Figure imgf000161_0002
60%水素化ナトリウム （0.96 g) にジメチルホルムアミ ド （50 m l ) を加え て水冷下撹拌した。 反応液に 3— (1—ヒドロキシ一 4一プロポキシベンゼン 一 2 _ィル） プロパン酸 'ェチルエステル （5.04 g、 特開平 3-261752号明細書 記載の方法に従って製造した。 ） のジメチルホルムアミ ド （45 m l ) 溶液を滴 下し、 室温で 30分間撹拌した。 反応混合溶液に （5 E) -6 - (4—メ トキシ フエニル） 一5—へキセニルブロミ ド （6.46 g) のジメチルホルムアミ ド （50 m 1 ) 溶液を加え、 室温で 3 時間撹拌した。 反応混合溶液を冷塩酸に加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン—へキサン ：酢酸ェチル = 10: 1) で精製し、 下記物性値を有する本 発明化合物 （6.90 g) を得た。
TLC:Rf 0.41 (へキサン ：酢酸ェチル =4： 1)；
NMR (CDC13)： d 7.28 (2H, d, J=8.8Hz), 6.83 (2H， d, J=8.8Hz), 6.69-6.75 (3H， m), 6.35 (1H, d, J=17.0Hz), 6.08 (1H， m), 4.16 (2H, q, J=7.2Hz), 3.93 (2H, t, J=6.2Hz), 3.85 (2H， t, J=6.7Hz), 3.80 (3H, s), 2.85-2.95 (2H, m), 2.56-2.63 (2H, m), 2.21-2.32 (2H, m), 1.58-1.90 (6H， m), 1.22 (3H, t， J=6.7Hz), 1.01 (3H, t, J=7.2Hz)0 m9 n ) 〜卖旆例 9 (2)
実施例 9において、 3— ( 1—ヒ ドロキシー 4—プロポキシベンゼン一 2— ィル） プロパン酸 'ェチルエステルまたはその誘導体に、 （5 E) —6— (4 —メ トキシフエ二ル） 一5—へキセニルブロミ ドまたはその誘導体を実施例 9 と同様にして作用させることにより、 下記の本発明化合物を得た。 旆例 9 (1)
3 - ( 1 - ( ( 5 E) —6— (4—メ トキシフエニル） 一5—へキセニルォキ シ） ベンゼン一2—ィル） プロパン酸 'ェチルエステル
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実施例 9で製造した化合物 （5.49 g) をエタノール （38 m l ) およびテトラ ヒ ドロフラン （62 m 1 ) に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （37.4 m 1 ) を滴下し、 室温で一晩撹拌した。 反応混合溶液を冷塩酸に加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 濃縮した。残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =2： 1→酢酸ェチル） で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物
(4.59 g、 特開平 3-261752号明細書、 実施例 2 1記載化合物） を得た。 実施例 1 0 (1) 〜実施例 1 0 (2)
実施例 9 (1 ) 9 (2) で製造した化合物を実施例 1 0と同様の目的の操 作に付すことにより、 下記の本発明化合物を得た。 実施例 1 0 (1)
3 - (1— ( ( 5 E) - 6 - (4ーメ トキシフヱニル） 一5—へキセニルォキ シ） ベンゼン一 2—ィル） プロパン酸
Figure imgf000164_0002
TLC:Rf 0.56 (へキサン ：酢酸ェチル =に 1)；
NMR (CDC13) δ 7.28 (2Η, d, J=7.4Hz), 7.16 (2H, d J=7.4Hz), 6.81-6.90 (4H m), 6.36 (1H d J=16.0Hz), 6.08 (1H dt, J=16.0, 6.8Hz), 3.99 (2H, t, J=6.0Hz), 3.80 (3H, s)， 2.92-3.00 (2H, m)， 2.64-2 .71 (2H, m)， 2.27 (2H, dd， J=7.0, 7.0Hz), 1.80-1.93 (2H, m), 1.58-1.72 (2H， m)。 ま 例 1 0 ( 2
3 - ( 1— ( ( 5 E Z ) — 6 —フヱニル一 5 —へキセニ 4—プロ ポキシベンゼン一 2—ィル） プロパン酸
Figure imgf000165_0001
TLC : Rf 0.53 (へキサン ：酢酸ェチル = 1)；
NMR (CDC13) ： δ 7.18-7.37 (5H， m), 6.66-6.75 (3H, m), 6.37-6.47 (1H, m),
Z:6.22 (0.5H, ddd, J=14.4, 7.2, 7.2Hz), E:5.68 (0.5H, ddd, J=15.8, 6.4， 6.4Hz), 3.94 (2H， t, J=6.2Hz), 3.85 (2H, t, J=6.6Hz) ， 2.89-2.96 (2H, m), 2.62-2.70 (2H， m)， 2.23-2.42 (2H， m), 1.58-1.91 (6H， m), 1.02 (3H, t, J=7.2Hz)。
実施例 1 1
3— （ 1— ( 6— （4 —メ トキシフエニル） へキシルォキシ） 一 4 —プロポキ シベンゼン一 2—ィル） プロパン酸
Figure imgf000165_0002
実施例 1 0で製造した化合物を参考例 4と同様の操作に付すことにより、 下 記物性値を有する本発明化合物を得た。 91
— I一 （く、 厶 (^( - - (~ ^ ^-) - Ζ) - £ - (Ή ΐ ) ) -
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09,£0/86df/XDd SSZll/66 OW
Figure imgf000167_0001
N=N 実施例 6で製造した化合物を実施例 1 2と同様の目的の操作に付すことによ り、 下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.51 (メタノ一ル： クロ口ホルム =1： 10)；
NMR (CDC13)： δ 8.47 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.54 (1H， ddd, J=2.0, 8.0, 8.0Hz),
7.36 (2H, d， J=8.0Hz), 7.25-7.10 (4H， m), 6.81 (1H, d, J=16.0Hz), 6.44 (1H， dt, J=16.0, 6.5Hz)， 4.94 (2H, d, J=6.5Hz)， 2.61 (2H, t, J=7.5Hz), 1.75-1.50 (2H， m), 1.45-1.20 (4H， m), 0.89 (3H， t, J=6.5Hz)。 実施例 1 3
3— ( 1 - ( ( 5 E) —6— (4—メ トキシフヱニル） 一 5—へキセニルォキ シ） 一4一プロポキシベンゼン一 2—ィル） プロパン酸 ' ナトリウム塩
H3 3C
Figure imgf000167_0002
実施例 1 0で製造した化合物 （5.59 g) の 1，4—ジォキサン （100m l ) 溶液 に 1 N水酸ィヒナトリウム水溶液 （11.1m l ) を滴下し、 室温で 5分間撹拌した。 反応混合溶液を凍結乾燥し、 下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.55 (へキサン ：酢酸ェチル =に 1)；
NMR (CDC13) δ 7.18 (2Η, d, J=8.5Hz), 6.76 (2H， d, J=8.5Hz), 6.51-6.70 (3H, m)， 6.22 (1H， d, J=16.0Hz), 5.85-6.02 (1H， m), 3.74 (3H， s)， 3.68-3.85 (4H， m), 2.74-2.86 (2H, m)， 2.35-2.47 (2H， m)， 2.04-2.16 (2H, m), 1.59-1.80 (4H， m), 1.38- 1.45 (2H, m), 0.90 (3H, t, J=7.4Hz)。 実施例 1 4
( 5 E ) — 5— ( 7— (キノリ ン一 2 —ィルメ トキシ） 1， 2， 3， 4—テ トラヒドロー 1—ナフチリデン） ペンタン酸
Figure imgf000168_0001
4 —カルボキシブチルトリフエニルホスホニゥムブロミ ド （5.65 g ) をテ ト ラヒドロフラン （25 m l ) に溶解し、 氷冷下、 t—ブトキシカリウム （2.86 g ) を加えて、 室温まで昇温し、 1時間 30分撹拌した。 反応混合溶液に 7— （キノ リン一 2 —ィルメ トキシ） 一 1 —ォキソ一 1 , 2， 3， 4—テ トラヒ ドロナフ タレン （3.22 g ) のテトラヒ ドロフラン （10 m l ) 溶液を加えて、 室温で 3時 間撹拌し、 還流下、 一晩撹拌した。 反応混合溶液を室温まで冷却後、 冷塩酸に 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチルで洗浄し、 下記 物性値を有する本発明化合物 (2.37 g ) を得た。
TLC : Rf 0.51 (へキサン ：酢酸ェチル = 1： 3)；
NMR (d6-DMSO)： δ 8.41 (IH, d, J=8.6Hz), 7.97-8.05 (2H, m), 7.79 (1H， ddd,
J=8.2， 6.8， 1.4Hz), 7.69 (IH, d, J=8.6Hz), 7.58-7.67 (IH, m)， 7.28 (1H， d, J=2.5Hz), 7.00 (1H， d, J=8.4Hz), 6.83 (IH, dd, J=8.4, 2.5Hz), 5.99 (IH, t, J=7.0Hz), 5.37 (2H, s)， 2.62 (2H, t, J=6.2Hz), 2.38 (2H, t, J=5.8Hz), 2.11-2.28 (4H， m), 1.57-1.75 (4H， 室掄例 14 (1) 〜ま掄例〗 4 (4)
7— （キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） 一 1一ォキソ一 1， 2 , 3， 4—テト ラヒドロナフタレンまたは相当する誘導体に、 4—カルボキシブチルトリフエ ニルホスホニゥムブロミ ドまたは相当する誘導体を実施例 14と同様に反応さ せることにより、 以下の本発明化合物を得た。 実施例 14 (1)
(5 E) - 5 - (5 - (キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2, 3， 4ーテ トラヒドロ一 1—ナフチリデン） ペンタン酸
Figure imgf000169_0001
TLC： Rf 0.60 (水： メタノール： クロロホルム =1： 10： 100)；
NMR (CDC13)： δ 8.20 (IH, d, J=8.5Hz), 8.11 (IH, d， J=8.5Hz), 7.83 (1H， d，
J=8.0Hz), 7.74 (IH, m), 7.70 (1H， d， J=8.5Hz), 7.55 (1H， m), 7.21 (IH, d， J=8.0Hz), 7.07 (IH, dd, J=8.0, 8.0Hz), 6.77 (1H， d, J=8.0Hz), 5.99 (IH, t, J=7.5Hz), 5.39 (2H, s)， 2.90 (2H, t, J=6.5Hz), 2.47 (2H, m), 2.42 (2H， t, J=7.5Hz), 2.29 (2H, m), 1.95- 1.75 (4H， m)。 実施例 14 (2)
(5 E) - 5 - (4 - (キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） ィンヂリデン） ぺ ンタン酸
Figure imgf000170_0001
TLC:Rf 0.56 (水： メタノール： クロロホルム =1： 10： 100)；
NMR (d6-DMSO)： δ 8.41 (1H， d， J=8.5Hz)， 8.03 (1H， d, J=8.5Hz), 7.99 (IH, d, J=8.5Hz), 7.79 (1H， dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.67 (1H， d, J=8.5Hz)， 7.61 (1H， dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.20-7.05 (2H, m), 6.83 (1H， m), 5.93 (IH, m)， 5.40 (2H, s)， 2.98 (2H, m), 2.70 (2H, m), 2.27 (2H, t， J=7.5Hz)， 2.17 (2H, m)， 1.67 (2H, m)。
実施例 1 4 (3)
(4 E) — 4— (5 - (キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テ トラヒ ドロー 1一ナフチリデン） ブタン酸
Figure imgf000170_0002
TLC:Rf 0.65 (水： メタノール： クロ口ホルム =1： 10： 100)；
NMR (CDC13)： δ 8.20 (IH, d, J=8.5Hz)， 8.10 (IH, d, J=8.5Hz), 7.83 (1H， d,
J=8.0Hz), 7.74 (1H， m), 7.69 (1H， d, J=8.5Hz)， 7.55 (1H， m)， 7.20 (IH, d, J=8.0Hz), 7.05 (IH, dd, J=8.0, 8.0Hz), 6.76 (1H， d， J=8.0Hz), 5 .99 (1H， m), 5.39 (2H, s), 2.89 (2H， t， J=6.5Hz), 2.65-2.45 (6H， m), 1.88 (2H, m)。
実施例 1 4 (4)
(6 E) - 6 - (5 - (キノリ ン _ 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テ トラヒ ドロ一 1一ナフチリデン） へキサン酸
Figure imgf000171_0001
TLC:Rf 0.62 (水： メタノール： クロ口ホルム =1： 10： 100)；
NMR (CDC13)： δ 8.20 (1H， d, J=8.5Hz), 8.10 (1H, d， J=8.5Hz), 7.83 (1H, d,
J=8.0Hz), 7.74 (1H， m), 7.70 (1H， d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, m)， 7.21 (1H， d, J=8.0Hz), 7.06 (1H， dd, J=8.0, 8.0Hz), 6.76 (1H， d, J=8.0Hz), 6.00 (1H， t, J=7.0Hz), 5.39 (2H, s)， 2.90 (2H, t, J=6.5Hz), 2.48 (2H, m), 2.40 (2H, t， J=7.5Hz), 2.24 (2H， dt, J=7.0, 7.0Hz), 1.87 (2H, m), 1.73 (2H， m), 1.53 (2H， m)G 実施例 15
(2 E) 一 2— (6 - (キノリ ン一 2 _ィルメ トキシ） 1, 2 , 3, 4—テ トラヒ ドロ _ 1—ナフチリデン） 酢酸 'ェチルエステル
Figure imgf000171_0002
水素化ナトリウム （1.15 g、 62.5%) をテトラヒ ドロフラン （50 m l ) に懸 濁し、 ホスホノ酢酸トリェチル （6.73 g) のテトラヒ ドロフラン （10 m l ) 溶 液を一 30°Cで加え、 30分間撹拌した。 反応混合溶液に 6 - (キノリン一 2—ィ 0 ΐ
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09L£0/86df/IDd SSZII/66 OAV J=8.5Hz), 7.74 (1H， m)， 7.68 (IH, d, J=8.5Hz), 7.55 (IH, m), 7.38 (IH, d， J=2.5Hz), 7.06 (1H， d, J=8.5Hz), 6.97 (IH, dd, J=8.5, 2.5Hz), 6.30 (IH, t， J=1.5Hz), 5.40 (2H, s), 4.21 (2H， q， J=7.0Hz), 3.15 (2H， dt, J=1.5， 6.5Hz), 2.72 (2H， t， J=6.5Hz), 1.82 (2H, m)， 1.33 (3H, t， J=7.0Hz)o 実施例 1 5 (2)
(2 E) —2— (5— （キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） 一 1, 2， 3， 4—テ トラヒ ドロ一 1—ナフチリデン） 酢酸 'ェチルエステル
Figure imgf000173_0001
TLC:Rf 0.63 (酢酸ェチル：へキサン =1： 2)；
NMR (CDC13)： δ 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.84 (d, J =
8.0 Hz, IH), 7.75 (m, IH), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.56 (m, IH), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.13 (dd, J = 8.0， 8.0 Hz, IH), 6.93 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 6.34 (s, 1H)， 5.40 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 参者例 1 3
(2 E) - 2 (7— （キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） 1, 2， 3, 4—テ トラヒドロー -ナフチリデン） エタノール
Figure imgf000174_0001
水素化リチウムアルミニウム （19 mg) をテトラヒ ドロフラン （1 m l ) に 加え、 アルゴンガス雰囲気下— 78°Cで、 実施例 1 5 (1) で製造した化合物 （37 mg) のテトラヒ ドロフラン （l m l) を力 Πえ、 0°Cで 1時間撹拌した。 反応混 合溶液に飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、 エーテルおよび硫酸マグネシ ゥムを加え、 室温で 1 時間撹拌した。 反応混合溶液をセライ トでろ過し、 ろ液 を濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （32mg) を得た。
TLC:Rf 0.23 (へキサン ：酢酸ェチル二に 1)；
NMR (CDC13)： δ 8.17 (IH, d, J=8.5Hz)， 8.09 (IH, d, J=8.5Hz), 7.80 (1H， d,
J=8.5Hz), 7.73 (IH, m)， 7.67 (1H， d, J=8.5Hz), 7.53 (IH, m), 7.29 (1H， d， J=2.5Hz), 6.98 (1H， d, J=8.5Hz), 6.84 (1H， dd, J=8.5, 2.5Hz), 6.14 (IH, t, J=6.5Hz), 5.37 (2H, s)， 4.36 (2H, d， J=6.5Hz), 2.68 (2H, t， J=6.5Hz), 2.46 (2H， t， J=5.5Hz), 1.77 (2H， m)0 参者例 1 4
(2 E) - 2 - (7— （キノリ ンー 2—ィルメ トキシ） 一 2， 3， 4ーテ トラヒドロ一 1—ナフチリデン） ェチルクロリ ド
Figure imgf000174_0002
N—クロロスクシンイミ ド （15 mg) を塩化メチレン （l m l ) にカ卩え、 ァ ルゴンガス雰囲気下 0°Cで、 ジメチルスルフイ ド （9〃 1 ) を加えた後、 参考例 'P 'Ηΐ) ε8·乙 '(ΖΗ 9·8 = Ρ 'Ηΐ) 608 '(ΖΗ 9"8= Γ 'Ρ 'ΗΙ) 0Γ8 § ： (¾XD) WiH
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09.£0/86df/XDd SSni/66 OAV J = 8.2 Hz), 7.73 (1H， ddd, J = 8.6， 6.9, 1.6 Hz), 7.70 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (IH, m), 7.29 (1H， d, J = 2.5 Hz), 7.01 (IH, d, J = 8.4 Hz), 6.86 (1H， dd, J = 8.4， 2.5 Hz), 6.00 (IH, t, J = 8.0 Hz), 5.39 (2H， s), 3.71 (3H, s)， 3.47 (2H， d, J = 8.0 Hz), 3.18 (2H, s)， 2.72 (2H， t, J = 6.1 Hz), 2.51 (2H， t, J = 6. 1 Hz), 1.81 (2H， tt, J = 6. 1， 6.1
施例 1 7
2 - ( ( 2 E ) - 2 - ( 5 (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3 4ーテトラヒ ドロ一 1 - ェチルチオ） 酢酸 . メチルエステル
Figure imgf000176_0001
実施例 1 5 ( 2 ) で製造した化合物を参考例 1 3—参考例 1 4→実施例 1 6 と同様の目的の操作に付すことにより、 下記物性値を有する本発明化合物を得 た。
TLC : Rf 0.17 (酢酸ェチル：へキサン = 5)；
NMR (CDC13)： d 8. 19 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 8.08 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H)， 7.83
(dd, J = 8.0， 1.5 Hz, IH), 7.74 (ddd, J = 8.0， 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.69 (d， J = 8.5 Hz, IH), 7.55 (ddd, J = 8.0, 8.0， 1.0 Hz, 1H)， 7.24 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 7.09 (dd, J = 8.0， 8.0 Hz, IH), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H)， 5.39 (s， 2H), 3.72 (s, 3H)， 3.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H)， 2.92 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.90 (m, 2H)。 実施例 1 8
( 3 E ) —3— （5— (キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4ーテ トラヒ ドロ一 1 —ナフチリデン） プロパン酸 · メチルエステル
Figure imgf000177_0001
5— （キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） _ 1一ォキソ一 1， 2 , 3 , 4—テ ト ラヒドロナフタレン （1.52 g )および 3—カルボキシプロピルトリフエニルホス ホニゥムブロミ ド （1.76 g ) をテトラヒ ドロフラン （15m 1 ) およびジメチルス ルホキシド （15m l ) に溶解し、 水素化ナトリウム （0.4 g、 60%) を 0°Cで加え、 1時間撹拌した。 反応混合溶液を室温まで昇温後、 5時間撹拌した。 反応混合溶 液を氷水に加え、 エーテルで洗浄後、 水層を塩酸で中和し、 混合溶媒 （酢酸ェ チル：へキサン = 1 ： 1) で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （メ タノール： クロ 口ホルム = 1： loo) で精製した。 精製物をジメチルホルムアミ ド （5m 1 ) に溶 解し、 ヨウ化メチル （0.31m l ) 、 炭酸カリウム （276m g ) をカロえ、 2時間撹拌 した。 反応混合溶液を氷水に加え、 混合溶媒 （酢酸ェチル：へキサン = 1： 1 ) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン ：酢酸ェチル = 9： 1) で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （51 m g ) を得た。
TLC： Rf 0.29 (酢酸ェチル：へキサン = 3)；
N R (CDC13)： δ 8.19 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.83 (dd, J =
8.0, 1.5 Hz, IH), 7.74 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.54 (dd, J = 8.0， 8.0 Hz, 1H)， 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.09 (dd, J = 8.0， 8.0 Hz, 1H)， 6.80 (d， J = 8.0 Hz, IH), 6. 18 (t, J = 7.0 Hz, IH), 5.38 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H)， 2.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H)， 1.89 (m, 2H)。 室淪例〗 8 ( 1 )
( 3 E ) — 4一 （3— (キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ブ夕一 3 ェン酸 · メチルエステル
Figure imgf000178_0001
実施例 1 8と同様の目的の操作を行なうことにより、 下記物性値を有する本 発明化合物を得た。
TLC : Rf 0.42 (水： メタノール： クロ口ホルム =に 10： 100)；
NMR (CDC13)： δ 8. 19 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.09 (dd. J = 8.0, 1.0 Hz, IH), 7.83
(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.74 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.55 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.0 Hz, IH), 7.22 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H)， 7.07 (dd, J = 2.0, 3.0 Hz, 1H)， 6.99 (dd, J = 8.0， 2.0 Hz, 1H)， 6.90 (dd, J = 8.0， 3.0 Hz, 1H)， 6.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H)， 6.28 (dt, J = 16.0， 6.0 Hz, 1H)， 5.39 (s， 2H), 3.71 (s, 3H), 3.24 (d， J = 6.0 Hz, 2H)0 参者例 1 5
2 - ( 1—ヒドロキシ一 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタ レン一 7—ィル ォキシメチル） キノリン
Figure imgf000178_0002
7— (キノリン _ 2—ィルメ トキシ） 一 1—ォキソ一 1， 2， 3， 4—テト ラヒドロナフタレン （309 mg) をメタノール （5m l) に溶解し、 室温で水素 化ホウ素ナトリウム （38mg) を加え、 30分間撹拌した。 反応混合溶液に水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 (311 mg) を得た。
TLC:Rf 0.36 (酢酸ェチル：へキサン =に 1)；
NMR (CDC13)： d 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.07 (dd, J = 8.0， 1.0 Hz, 1H), 7.82
(dd, J = 8.0， 1.5 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.67 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.54 (ddd, J = 8.0, 8.0， 1.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 6.88 (d, J =8.0, 3.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.73 (t， J = 6.5 Hz, 1H)， 2.90- 2.50 (m， 2H)， 2.10-1.60 (m, 4H)。 参者例 1 6
2 - (1—クロロー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 7—ィルォキ シメチル） キノリン
Figure imgf000179_0001
参考例 1 5で製造した化合物 （300mg) を塩化メチレン （5m l ) に溶解し、 塩化チォニル （0.22m l ) を室温で加え、 30分間撹拌した。 反応混合溶液を濃 縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （355 mg) を得た。
TLC:Rf 0.65 (酢酸ェチル：へキサン =1： 2)；
NMR (CDC13)： δ 8.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H)， 8.15 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 8.11 (dd, J = 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 8.08 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 7.89 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.0 Hz, 1H)， 7.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H)， 7.05 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 6.97 (d, J = 8.0, 2.5 Hz, IH), 5.95 (s, 2H)， 5.27 (t, J = 3.5 Hz, IH), 2.95-2.60 (m, 2H), 2.35-2.00 (m, 3H)， 1.84 (m, 1H)。 ま翻 I 1 9
2— ( 7 - (キノリン一 2 —ィルメ トキシ） 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロ ナフチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000180_0001
参考例 1 6で製造した化合物を、 実施例 1 6 と同様の目的の操作に付すこと により、 下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC : Rf 0.22 (酢酸ェチル：へキサン = 2)；
NMR (CDC13) δ 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.07 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, IH), 7.82
(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.73 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.68 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.54 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.0 Hz, IH), 7.09(d, J = 3.0 Hz, IH), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, IH), 6.84 (d， J = 8.5， 3.0 Hz, IH), 5.36 (s, 2H)， 4.23 (t, J = 4.0 Hz, 1H)， 3.73 (s， 3H), 3.28 (d， J = 15.0 Hz, 1H)， 3.16 (d， J = 15.0 Hz, 1H)， 2.90-2.50 (m, 2H)， 2.20- 2.00 (m, 3H)， 1.78 (m, 1H)。 実施例 2 0〜実fe例 2 0 ( 7 )
実施例 1 5〜実施例 1 5 ( 2 ) 、 実施例 1 6、 実施例 1 7、 実施例 1 8〜実 施例 1 8 ( 1 ) および実施例 1 9で製造した化合物を、 実施例 3と同様の目的 の操作に付すことにより、 以下の本発明化合物を得た。 淪例 20
(2 E) - 2 - (6 (キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） 1， 2, 3, 4—テ トラヒドロー 1 - 酢酸
Figure imgf000181_0001
TLC： Rf 0.65 (水：メタノール： クロ口ホルム =1： 10： 100)；
NMR (DMSadfi)： d 8.42 (IH, d, J=8.5Hz), 8.03 (1H， d, J=8.0Hz), 8.00 (IH, d， J=8.0Hz), 7.79 (IH, m), 7.70 (IH, d, J=8.0Hz), 7.66 (1H， d, J=8.5Hz), 7.62 (1H， m), 7.00-6.85 (2H, m)， 6.20 (1H， s)， 5.40 (2H， s)， 3.06 (2H, t, J=6.0Hz), 2.74 (2H， t, J=6.0Hz), 1.72 (2H, m)。 実施例 20 (1)
(2 E) - 2 - (7 - (キノリ ン一2 _ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テ トラヒドロ一 1一ナフチリデン） 酢酸
Figure imgf000181_0002
TLC : Rf 0.56 (水：メタノール： クロ口ホルム = 1： 10： 100)；
NMR (DMSad6)： δ 8.41 (1H， d， J=8.5Hz), 8.03 (1H， d, J=8.0Hz), 7.99 (1H， d,
J=8.0Hz), 7.78 (1H， m)， 7.70 (1H， d, J=8.5Hz), 7.61 (1H， m)， 7.43 (1H， s), 7.12 (1H， d, J=8.0Hz), 7.02 (1H， d, J=8.0Hz), 6.35 (1H， s)， 5. 42 (2H, s), 3.03 (2H, t, J=6.0Hz), 2.68 (2H， t, J=6.0Hz), 1.72 (2H， m)。 掄例 2 0 ( 2 )
( 2 E ) - 2 - ( 5 - (キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） — 1， 2 , 3， 4—テ トラヒドロ一 1—ナフチリデン） 酢酸
Figure imgf000182_0001
TLC： Rf 0.45 (水：メタノール： クロ口ホルム =に 10： 100)；
NMR (DMSad6)： δ 8.42 (IH, d, J=8.5Hz), 8.02 (IH, d, J=7.5Hz), 7.99 (1H， d， J=7.5Hz), 7.79 (1H， dd, J=7.5, 7.5Hz), 7.70 (1H， d， J=8.5Hz), 7.61 (IH, dd, J=7.5, 7.5Hz), 7.32 (1H， d， J=8.0Hz)， 7.17 (1H， dd, J=8.0, 8. OHz), 7.07 (1H， d， J=8.0Hz), 6.31 (1H， s)， 5.39 (2H, s)， 3.07 (2H， t， J=6.0Hz), 2.85 (2H, t, J=6.0Hz), 1.82 (2H， m)0 実施例 2 0 ( 3 )
2 - ( ( 2 E ) - 2 - ( 7 (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロ一 1 一 ェチルチオ） 酢酸
Figure imgf000183_0001
TLC : Rf 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール =9： 1)；
NMR (CDCl3+CD3OD)： δ 8.30 (IH, d, J =9 Hz), 8.10 (IH, d, J = 9 Hz), 7.90 (IH, d, J = 9 Hz), 7.80-7.70 (2H, m), 7.60 (lH,dd, J = 7.5, 7 Hz), 7.30 (IH, d, J = 2 Hz), 7.00 (IH, d, J = 7 Hz), 6.85 (IH, dd, J = 7, 2 Hz), 6.05 (1H， t, J = 8.0 Hz), 5.40 (2H， s)， 3.50 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.20 (2H, s)， 2.75 (2H, t, J = 6 Hz), 2.55 (2H, t, J = 6 Hz), 1.80 (2H, tt， J = 6， 6 Hz)。 荬旆例 2 0 ( 4 )
2 - ( ( 2 E ) - 2 - ( 5 — (キノリン一 2 —ィルメ トキシ） 1， 2， 3， 4 —テトラヒ ドロ一 1 —ナフチリデン） ェチルチオ） 酢酸
Figure imgf000183_0002
TLC： Rf 0.41 (水：メタノール： クロ口ホルム = 1： 10： 100)；
NMR (DMSO-d6)： δ 8.42 (1H， d, J=8.5Hz), 8.02 (1H， dd, J=8.0, 1.5Hz), 8.00
(1H， dd, J=8.0, l.OHz), 7.79 (IH, ddd, J=8.0, 8.0， 1.5Hz)， 7.69 (1H， d, J=8.5Hz), 7.62 (IH, ddd, J=8.0, 8.0, l.OHz), 7.23 (1H， d, J=8.0Hz), 7.09 (IH, dd, J=8.0, 8.0Hz), 6.92 (IH, d, J=8.0Hz), 6.05 (IH, t, J=8.0Hz), 5.37 (2H， s), 3.46 (2H， d, J=8.0Hz), 3.21 (2H, s)， 2.81 (2H, t, J=6.5Hz), 2.48 (2H, t, J=6.5Hz), 1.79 (2H, m)。 = f 'ΡΡ) Z9'L '(HI 'ZH 8 = f 'P) 69· '(Ηΐ ¾H 8 8 = f 'ΡΡ) 6ん 'ん '(Ηΐ 8 = r 'ρ) 66'L '(Ht 'ZH ς·8 = r ·ρ) εο'8 '(HI ¾ s'8 = r 'p) \V s - (9P-oswa) Ή Μ
: (001 : Οΐ : 1 =マ^ : ：氺） 8£O J¾-3TX oz
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'Ρ 'Ηΐ) 66·ん '(ΖΗ ん
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09.£0/86df/IDJ 8.5， 8.5 Hz, 1H)， 7.25 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1 H)， 7.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H)， 7.01 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 6.94 (dd, J = 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 6.47 (d, J = 16.0Hz, 1H)， 6.33 (dt, J = 16.0， 6.5 Hz, 1H)， 5.39 (s， 2H), 3.19 (d, J = 6.5Hz， 2H)。 宰掄例 2 0 ( 7 )
2 - ( 7 - (キノリン _ 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ ナフチルチオ） 酢酸
Figure imgf000185_0001
TLC： Rf 0.22 (水：メタノール： クロ口ホルム = 10： 100)；
NMR (DMSad6)： δ 8.40 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.99 (dd,
J = 8.0， 1.5 Hz, IH), 7.78 (ddd, J = 8.0， 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.66 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.61 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, IH), 7.05 (d, J = 2.5 Hz, IH), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 6.87 (dd, J = 8.0， 2.5 Hz, 1H)， 5.31 (s, 2H)， 4.23 (m, IH), 3.36 (d, J = 15.0 Hz, 1H)， 3.24 (d, J = 15.0 Hz, 1H)， 2.80-2.50 (m, 2H), 2.10-1.80 (m, 3H)， 1.68 (m, 1H)。 実施例 2 1
4 - ( 2 - ( 4ーメ トキシ一 2 —トリフルォロメチルキノリン一 6—ィルメ ト キシ） フヱニル） ブタン酸
Figure imgf000186_0001
実施例 1 (44) で製造した化合物 （685m g) をメタノール （20m 1 ) に溶 解し、 ナトリウムメ トキシド （270m g) を加え、 2時間加熱還流した。 反応混 合溶液を室温まで冷却後、 濃縮した。 残留物を混合溶媒 （メタノール ：テトラ ヒドロフラン =2 : 1、 15m l ) に溶解し、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （2.5 m l ) を力 []え、 室温で 4時間撹拌した。 反応混合溶液を 1 N塩酸で中和し、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロ口ホルム ： メタノール =30: 1) で精製し、 下記物性値を有する本発明化 合物 （319m g) を得た。
TLC:Rf 0.49 (クロ口ホルム ： メタノール =15： 1)；
NMR (CDC13)： δ 8.31 (1H, br), 8.17 (1H， d, J=8.8Hz), 7.83 (1H， dd, J=8.8,
2.2Hz)， 7.23-7.12 (2H, m), 7.06 (1H， s)， 6.98-6.88 (2H， m), 5.27 (2H, s), 4.12 (3H, s)， 2.79 (2H， t, J=7.5Hz), 2.40 (2H， t, J=7.5Hz), 1.99 (2H, quint, J=7.5Hz)。 実施例 2 1 (1)
4— (4一 （4ーメ トキシ一 2 トリフルォロメチルキノリン _ 6 _ィルメ ト キシ） フヱニル） ブタン酸 S8I
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実施例 1 5で製造した化合物 （373mg) をエタノール （5m l ) に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （2.0m l ) を室温で加え、 一晩撹拌した。 反応混 合溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （3.0m 1 ) をカロえ、 8時間撹拌した。反応 混合溶液を塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル =20: 1) で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （13 mg) を得た。
TLC:Rf 0.60 (水： メタノ一ル： クロ口ホルム =1： 10： 100)；
N R (DMSOd6+CD3OD)： 8 8.41 (1H, d， J=8.5Hz), 8.03 (1H， d, J=8.5Hz)， 7.99
(1H， d, J=8.5Hz), 7.79 (1H, m)， 7.66 (1H, d， J=8.5Hz), 7.61 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=8.5Hz), 6.95-6.80 (2H， m), 5.83 (1H, t, J=4.5Hz), 5.36 (2H, s ), 3.34 (2H， s)， 2.69 (2H, t， J=8.0Hz)， 2.21 (2H， m)。 実施例 24
2— (3 - (3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル) プロピルスルホ ニル） 酢酸
Figure imgf000190_0001
実施例 3 (2 3) で製造した化合物 （50mg) を混合溶媒 （テトラヒドロフ ラン ：水 =2 : 1、 3m l ) に溶解し、 ォキソン （167mg) をカロえ、 室温で 5時間 撹拌した。 反応混合溶液を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和チォ 硫酸ナトリウム水溶液で順次洗浄後、 濃縮し、 下記物性値を有する本発明化合 物 (40mg) を得た。
TLC:Rf 0.10 (クロ口ホルム ： メタノール =4： 1)；
NMR (DMSOd6)： δ 8.40 (1H, d, J = 8 Hz), 8.05-7.95 (2H, m), 7.80 (1H, t, J =
7.5 Hz), 7.70-7.60 (2H， m), 7.20 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.00-6.80 (3H, m), 5.35 (2H, s)， 4.25 (2H, s)， 3.30 (2H, t, J = 9 Hz), 2.70 (2H， t, J = 9 Hz), 2.00 (2H, m)。 実施例 2 5〜実施例 25 (1)
実施例 3 (2 3) および実施例 1 4 (1) で製造した化合物を参考例 1 1→ 参考例 1 2→実施例 4と同様の目的の操作に付すことにより、 以下の本発明化 合物を得た。 実施例 25
2 - (3— （3— (1 H—テトラゾール一 5—ィルメチルチオ） プロピル） フ エノキシメチル） キノリン
Figure imgf000190_0002
68ΐ
。 っ^^ ¾呦
0>9 82-92 |Ϊ4¾¾〜 ΐ— 9 S [Ϊ4Ι?牽 丄 、 ¾ ¾ ^ ^ ^¾園
^导 ¾園： 9 z um
°( 'ΚΖ) ZL\ '(ui OZ ' HZ) £6'ΐ '(ΖΗ0·乙 '0·乙
Figure imgf000191_0001
1 ) ZLZ '(ΖΗ ん =ί 1 'Η3) WZ '(s 'Η ） 9£-ξ '(zHO'Z.=f ' 'Ηΐ) ^ξ '(ΖΗ ん =ί 'Ρ 'Ηΐ) 0乙 ·9 '(ZHS 'ん ' ん =ί 'ΡΡ 'ΗΙ) 66 "9 ^L=i 'Ρ 'Ηΐ) 60' L '(ΖΗ0·Ι ' 8 ' 8=ί 'ΡΡΡ 'ΗΙ) 9 ん '(ΖΗ 8=ί 'Ρ 'Ηΐ)し 9·し '(ΖΗ ΐ '5'8 ' 8=ί 'ΡΡΡ 'Ηΐ) £じし '(ζΗ ΐ 'S'8=f 'ΡΡ
'ΗΙ)
Figure imgf000191_0002
'Ρ Ήΐ) £Γ8 Q '■ (¾XD) ΉΜΝ &ΐ ： (001： 01 : I =マ α α ： ） 6Γ0 : D L
Figure imgf000191_0003
(~ 4, -^-H ΐ - ( (-^ (く、^■ 厶 一 " [一 3 4 一 01
' £ ' z 'ΐ一 (^^ ^ ≠ ( ~ z - d ^) 一 s) - - (3，） ） 一 s
(i) ¾ z
0(m 'HZ) 38 '(ζΗ0·ん =ί Ί ) %VZ '(ζΗ0·ん =ί Ί 'Η ) 6 '(s 'Η） £0 '(s 'Η ) ζΡ'ξ '(ω 'Η£) S9'9-06'9 '(ΖΗ0·8 '0·8=ί 'ΡΡ Ήΐ) 9VL '(ui 'ΗΙ) 09·ん '(zHS'8=i 'Ρ 'Ηΐ)0Ζん 'Ηΐ)しじし '(ζΗ0·8=ί
'Ρ Ήΐ) 68·ん '(zHS 8=f 'Ρ 'Ηΐ) 6Γ8 '(?Η 8=1： 'Ρ 'Ηΐ) Ι£·8 § : (%XD) WiN.
： (001： 0ΐ： ΐ =マ ψαα ： Λ(- r ^ i^ ) ZVO -D^L
09ム £0/86dfAL:W 固相合成の概略工程式を以下に示す c 固相合成概略工程式
Figure imgf000192_0001
Wang レジン
Figure imgf000192_0002
m=0~6
χ=ノヽロゲン原子
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
具体的には、 反応は以下の条件で行なった。 工程一 I (STEP— I) ： レジン （樹脂） へのフヱノール誘導体の導入 レジンへのフヱノ一ル誘導体の導入は、 Wangレジン （商品名、 1当量） をジメ チルホルムアミ ドに懸濁し、 続いて THP (テ トラヒ ドロビラニル） 基で保護 されたフエノール誘導体 （5当量） 、 1一ェチル一3— （3—ジメチルアミノプ 口ピル） 一カルポジイミ ド （EDC、 5当量） 、 ジメチルァミノピリジン （DM AP、 1当量） 、 ジイソプロピルェチルァミン （6当量） を加え、 室温で 15時間 振とうすることにより行なった。 工程—II (STEP—II) ： T H P基の脱保護反応 TH P基の脱保護は、 S T E P— Iで得られたレジン （1当量） をエタノール に懸濁し、 p—トルエンスルホン酸 （0.2当量） を加え、 60°Cで 8時間振とうする ことにより行なった。 工程一 ΙΠ— 1 (S T E P— ΙΠ— 1 ) ： ミツノブ反応を用いたエーテル化反応
S T E P— IIで得られたレジン （1当量） 、 G— E l— OH (5当量） 、 トリフ ェニルホスフィン （5当量） を塩化メチレンに懸濁し、 続いて、 ジェチルァゾジ カルボキシレ一ト （5当量） を半量ずつ加えた後、 室温で 15時間振とうさせるこ とにより、 エーテル化を行なった。 工程— ΙΠ— 2 (S T E P -IH- 2 ) ： Williamson反応を用いたエーテル化反応
S T E P— IIで得られたレジン （1当量） 、 G— E 1— X (5当量） 、 炭酸セシ ゥム （10当量） およびヨウ化ナトリウム （5当量） をジメチルホルムアミ ドに懸 濁し、 室温で 15時間振とうさせることにより、 エーテル化反応を行なった。 工程一 IV (S T E P -IV) ：切り出し操作
S T E P—III— 1または S TE P— III— 2で得られたレジン （1当量） を 0.2 Nナトリウムメ トキシド （メタノール： テトラヒ ドロフラン =1 ： 4、 過剰） 溶 液に懸濁し、 室温で 15時間振とうした。 続いて、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 (過剰） を加え、 8時間振とうした。 反応混合溶液をイオン交換樹脂により中和 した後、 ろ過を行ない、 レジンを除去した。 ろ液を濃縮することにより本発明 化合物を得た。 上記方法を用いて、 以下の実施例 2 6— 1〜実施例 2 6 - 2 3 6の化合物を 合成した。 構造式および物性データを以下の表 2 2〜表 3 0に示す。
なお、 G— E 1—Xまたは G— E 1— OHで表わされる化合物は市販化合物で あるか、 または公知の方法により製造することができる。
なお、 各表中の TLC値はクロ口ホルム： メタノール =10： 1の展開溶媒で測定 した。 また、 表 2 2〜表 3 0中、 1から 41の番号で表わされる G— E 1—の構造 式は表 1 9〜表 2 1に示したものを意味する （各表中、 M eはメチル基を表わ し、 t— B uは t 一ブチル基を表わし、 n— P e nは n—ペンチル基を表わし、 n— B uは n—ブチル基を表わす。 ） 。
例えば、 表 2 2中、 実施例 2 6 - 1で製造された化合物は以下の構造式
Figure imgf000194_0001
を表わし、
表 2 8中、 実施例 2 6 - 2 7 0で製造された化合物は以下の構造式
Figure imgf000194_0002
を表わし、
表 2 8中、 実施例 2 6 - 2 7 1で製造された化合物は以下の構造式
Figure imgf000194_0003
を表わす。 表 1 9
G-E1-の構造式
Figure imgf000195_0001
表 2 0
G-E1-の構造式
Figure imgf000196_0001
表 2 1
G-E1-の構造式
Figure imgf000197_0001
2 2
Figure imgf000198_0001
実施例番号 G-E1- TLC値 実施例番号 G-E1- TLC値
26-1 1 0.59 26-22 22 0.44
26-2 2 0.59 26-23 23 0.52
26-3 3 0.59 26-24 24 0.50
26-4 4 0.56 26-25 25 0.54
26-5 5 0.56 26-26 26 0.46
26-6 6 0.47 26-27 27 0.60
26-7 7 0.39 26-28 28 0.61
26-8 8 0.34 26-29 29 0.60
26-9 9 0.27 26-30 30 0.62
26-10 10 , 0.52 26-31 31 0.71
26-11 11 0.52 26-32 32 0.42
26-12 12 0.54 26-33 33 0.48
26-13 13 0.48 26-34 34 0.55
26-14 14 0.35 26-35 35 0.55
26-15 15 0.45 26-36 36 0.48
26-16 16 0.50 26-37 37 0.52
26-17 17 0.63 26-38 38 0.47
26-18 18 0.51 26-39 39 0.41
26-19 19 0.43 26-40 40 0.19
26-20 20 0.63 26-41 41 0.57
26-21 21 0.52 2 3
Figure imgf000199_0001
表 2 4
Figure imgf000200_0001
実施例番号 G - E1 - TLC値 実施例番号 G-E1- TLC値
26-80 1 0.52 26-101 22 0.47
26-81 2 0.54 26-102 23 0.49
26-82 3 0 54 26-103 24 0 47
26-83 4 0 52 26-104 ?5 0 50
26-84 5 0 52 26-105 26 0 40
26-85 6 0.39 26-106 28 0 59
26-86 7 0.36 26-107 29 0.57
26-87 8 0.32 26-108 30 0.60
26-88 9 0.22 26-109 31 0.63
26-89 10 0.49 26-110 32 0.39
26-90 11 0.49 26-111 33 0.47
26-91 12 0.49 26-112 34 0.53
26-92 13 0.45 26-113 35 0.53
26-93 14 0.30 26-114 36 0.46
26-94 15 0.45 26-115 37 0.48
26-95 16 0.48 26-116 38 0.45
26-96 17 0.55 26-117 39 0.40
26-97 18 0.41 26-118 40 0.17
26-98 19 0.41 26-119 41 0.55
26-99 20 0.56
26-100 21 0.50
2 5
G— E1一
Figure imgf000201_0001
実施例番号 G-E1- TLC値 実施例番号 G-E1- TLC値
26-120 2 0.58 26-141 26 0.42
26-121 3 0.58 26-142 28 0.59
26-122 4 0.58 26-143 29 0.59
26-123 7 0.42 26-144 30 0.60
26-124 8 0.39 26-145 31 0.63
26-125 9 0.32 26-146 32 0.39
26-126 10 0.51 26-147 33 0.47
26-127 11 0.51 26-148 34 0.54
26-128 12 0.52 26-149 35 0.54
26-129 13 0.49 26-150 36 0.47
26-130 14 0.33 26-151 37 0.48
26-131 15 0.47 26-152 38 0.46
26-132 16 0.50 26-153 39 0.40
26-133 17 0.61 26-154 40 0.18
26-134 19 0.47 26-155 41 0.55
26-135 20 0.62
26-136 21 0.51
26-137 22 0.48
26-138 23 0.50
26-139 24 0.47
26-140 25 0.52
表 2 6
Figure imgf000202_0001
実施例番号 G-E1 - TLC 11 実施例番号 G - E1 - TLC値
26-156 1 0.45 26-177 22 0.40
26-157 2 0.46 26-178 23 0.40
26-158 3 0.46 26-179 24 0.40
26-159 4 0.45 26-180 25 0.35
26-160 5 0.45 26-181 26 0.32
26-161 6 0.33 26-182 28 0.48
26-162 7 0.34 26-183 29 0.53
26-163 8 0.34 26-184 30 0.60
26-164 9 0.22 26-185 31 0.64
26-165 10 0.49 26-186 32 0.31
26-166 11 0.49 26-187 33 0.37
26-167 12 0.50 26-188 34 0.42
26-168 13 0.38 26-189 35 0.45
26-169 14 0.19 26-190 36 0.34
26-170 15 0.38 26-191 37 0.37
26-171 16 0.44 26-192 38 0.44
26-172 17 0.51 26-193 39 0.31
26-173 18 0.37 26-194 40 0.09
26-174 19 0.37
26-175 20 0.52
26-176 21 0.45
表 2 7
Figure imgf000203_0001
夹施例资 G-E1- Τ I，しし估 1直 夹 SIWJ G - E，一 Iしし 111
26-195 1 0.45 26-216 22 0.44
26-196 2 0.47 26-217 23 0.45
26-19，7 3 U-4 26-218 24 0.47
26-198 4 0.45 26-219 25 r\ A n
26-199 5 0,45 26-220 26 0.40
26-200 6 U D
. ^D-^ 1 フ Λ C O
26-201 7 0.34 26-222 28 0.54
26-202 8 0,34 26-223 29 0.53
26-203 9 0.22 26-224 31 0,66
26-204 10 0.49 26-225 32 0.37
26-205 1 1 0.50 do U.4b
26-206 12 0.50 26-227 34 0.53
26-207 13 0.39 26-228 35 0.52
26-208 14 0.24 26-229 36 0.40
26-209 15 0.39 26-230 37 0.48
26-210 16 0.44 26-231 38 0.45
26-21 1 17 0.53 26-232 39 0.40
26-212 18 0.39 26-233 40 0.17
26-213 19 0.39 26-234 41 0.54
26-214 20 0.54
26-215 21 0.49
2 8
Figure imgf000204_0001
実施例
G-E1- m TLC 111 実施例
番号 G - Ε1 - m TLC値 番号
6-235 2 1 0.55 26-253 12 4 0.49 6-236 2 2 0.53 26-254 12 5 0.51 6-237 2 3 0.54 26-255 16 1 0.45 6-238 2 4 0.54 26-256 16 2 0.45 6-239 2 5 0.54 26-257 16 3 0.45 6-240 4 1 0.49 26-258 16 4 0.46 6-241 4 2 0.51 26-259 16 5 0.48 6-242 4 3 0.52 26-260 23 1 0.46 6-243 4 4 0.52 26-261 23 2 0.41 6-244 4 5 0.52 26-262 23 3 0.47 6-245 5 1 0.49 26-263 23 4 0.48 6-246 5 2 0.51 26-264 23 5 0.50 6-247 5 3 0.52 26-265 39 1 0.33 6-248 5 4 0.52 26-266 39 2 0.33 6-249 5 5 0.52 26-267 39 3 0.38 6-250 12 1 0.48 26-268 39 4 0.40 6-251 12 2 0.48 26-269 39 5 0.40 6-252 12 3 0.48
ίΟΖ
Figure imgf000205_0001
6 .C0/86df/XDd 3 0
Figure imgf000206_0001
[製剤例]
吝綱 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 100 m gの活性成分 を含有する錠剤 100錠を得た。
• 6— ( 3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸
…… 10.0 g
•線維素グリコール酸力ルシゥム （崩壊剤） …… 0.2 g
• ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） …… 0.1 g
•微結晶セルロース …… 9.7 g 製剤例 2
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、 5 m lずつ、 ァンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中、 20 m gの活性成分 を含有するアンプル 100本を得た。
• 6— ( 3— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸
…… 2 g
'マンニッ ト 5 g
.蒸留水 …… 1000 m l

Claims

請求の範囲 -般式 (I) (式中、 R 1は 1) C 1〜8アルキル基、 2) C 1〜 8アルコキシ基、 3) ハロゲン原子、 4) ニトロ基、 または 5) トリフルォロメチル基を表わし、 R 2は 1) — COOR3基 （基中、 R3は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わ す。 ） 、 または 2) 1 H—テトラゾールー 5 _ィル基を表わし、 Aは 1) 単結合、 2) C l〜8アルキレン基 （前記 C 1〜 8アルキレン基の 1個の炭素原子は — S—基、 一SO—基、 一 S02—基、 一0—基または一NR4—基 （基中、 R4は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わす。） から選択される基によ つて置き換えられてもよい。 ） 、 3) C 2〜8アルケニレン基 （前記 C 2〜8アルケニレン基の 1個の炭素原子 は一S—基、 一SO—基、 — S02—基、 — 0—基または一 NR5—基 （基中、 R 5は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わす。） 力 ら選択される基によ つて置き換えられてもよい。 ） を表わし、 4) = 基、 5) = ~ (C l〜8アルキレン） 一基 （前記 C 1〜 8アルキレン基の 1個 の炭素原子は一 S—基、 — SO—基、 一 S02—基、 一 0—基または — NR6—基 （基中、 R6は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） から選択される基によって置き換えられてもよレ。 ) 、 または 6) = ~ (C2〜8アルケニレン） 一基 （前記 C 2〜 8アルケニレン基の 1個の炭素原子は— S—基、 一 SO—基、 一 S02—基、 一〇一基または— NR7—基 （基中、 R 7は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） から選択される基によって置き換えられてもよい。 ） を表わし、 Gは 1) 炭素環基、 または 2)ヘテロ環基を表わし（前記 G基中の炭素環基およびへテロ環基は以下の （i) 〜 （V ) から選択される 1〜 4個の基で置換されてもよい。 (i) C 1〜 8アルキル基、 (ii) C 1〜 8アルコキシ基、 (iii)ハロゲン原子、 (iv) トリフルォロメチル基、 ( V ) ニト口基） 、 E 1は 1) 単結合、 2) C 1〜8アルキレン基、 3) C2〜8アルケニレン基、 または 4) C 2〜8アルキニレン基を表わし、 E 2は 1) —0—基、 2) — S—基、 または 3)— NR8—基（基中、 R8は水素原子、または C 1〜4アルキル基を表わす。） を表わし、 E3は 1) 単結合、 または 2) C 1〜8アルキレン基を表わし、 nは 0または 1を表わし、 Cyc1 ) 、一ノ は 1) 環が存在しないか、 または 2) 飽和、 一部飽和または不飽和の 5〜 7員の炭素環を表わす。 ただし、
(1) E 1および E3は同時に単結合を表わさないものとする。
(2) Aが
4) =—— 基、
5) ~ (C l〜8アルキレン） 一基 （前記 C 1〜 8アルキレン基の 1個 の炭素原子は— S—基、 — S O—基、 _ S 02 —基、 — 0—基または
— NR 6—基 （基中、 R 6は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） から選択される基によって置き換えられてもよい。 ） 、 または
6) = ~ (C 2〜8アルケニレン） 一基 （前記 C 2〜 8アルケニレン基の 1個の炭素原子は一 S—基、 —S O—基、 — S 02—基、 一 0—基または —NR7—基 （基中、 R 7は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ) から選択される基によって置き換えられてもよい。 ） を表わす場合、
Cyd
ヽ一 ' は飽和または一部飽和の 5〜 7員の炭素環を表わし、 かつ Aは C y c 1環にのみ結合するものとする。
(3) Aがメチレン基、 エチレン基、 ビニレン基または 1個の炭素原子が一S—基、
— SO—基、 _S02—基、 一0—基または— NR4—基で置き換えられたェチ レン基を表わし、 かつ
Cyd ：
ゝ ー z が環を表わさず、 かつ E 3が単結合を表わす場合、 E iC 3〜57 ルキレン基、 C 3〜5アルケニレン基、 または C 3〜 5アルキニレン基を表わ さないものとする。
(4) Aがメチレン基、 エチレン基、 ビニレン基または 1個の炭素原子が一 S—基、
— SO—基、 一 S02—基、 一0—基または— NR4—基で置き換えられたェチ レン基を表わし、 かつ
Cyd )
ヽ ー z が環を表わさず、 かつ E 1が単結合を表わす場合、 E3は C3〜57 ルキレン基を表わさないものとする。 ）
で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水 和物を有効成分として含有するペルォキシソ―ム増殖薬活性化受容体制御剤。
2. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有するペルォキ シソ一ム増殖薬活性化受容体 a型制御剤。 3. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有する血糖降下 剤および Zまたは脂質低下剤。 4。 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有する、 糖尿病、 肥満、 シンドローム X、 高コレステロール血症、 高リポ蛋白血症等の代謝異常 疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 高血圧、 循環器系疾患、 過食症、 虚血性心疾患 の予防おょぴ または治療剤、 HDLコレステロール上昇剤、 LDLコレステ ロールおよび Zまたは VLDLコレステロールの減少剤、 または糖尿病やシン ドローム Xのリスクファクター軽減剤。
5. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物のうち、 一般式 (I a)
Figure imgf000212_0001
(式中、 A aは C 3〜 7アルキレン基または C 3〜 7アルケニレン基を表わし、 その他の記号は請求の範囲 1記載と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和物を有効成分とし て含有する、 請求の範囲 1記載のペルォキシソ一ム増殖薬活性化受容体制御剤。
6. 請求の範囲 1記載の一般式 （I ) で示される化合物のうち、 一般式 (l b)
Figure imgf000213_0001
(式中、 A bは C 3〜 7アルキレン基（前記 C 3〜 7アルキレン基の 1個の炭素 原子は一 S—基、 —SO—基、 — S02—基、 一 0—基または一 NR4—基から 選択される基によって置き換えられている。 ） または C 3〜 7アルケニレン基 (前記 C 3〜 7アルケニレン基の 1個の炭素原子は— S—基、 — S 0_基、 —S 02—基、一0—基または一 NR 4—基から選択される基によって置き換え られている。 ） を表わし、 その他の記号は請求の範囲 1記載と同じ意味を表わ す。 ） で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれ らの水和物を有効成分として含有する請求の範囲 1記載のペルォキシソ一ム増 殖薬活性化受容体制御剤。
7. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物のうち、 一般式 (I c)
Figure imgf000213_0002
(式中、 すべての記号は請求の範囲 1記載と同じ意味を表わす。 ） で示される 化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和物を有効 成分として含有する請求の範囲 1記載のペルォキシソ一ム増殖薬活性化受容体 制御剤。
8. -般式 （Γ)
Figure imgf000214_0001
(式中、
R iは
1 ) C 1〜 8アルキル基、
2) C 1〜8アルコキシ基、
3) ハロゲン原子、
4) ニトロ基、 または
5) トリフルォロメチル基を表わし、
R2は
1) —COOR3基 （基中、 R3は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わ す。 ） 、 または
2) 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル基を表わし、
Aは
1) 単結合、
2) C 1〜8アルキレン基 （前記 C 1〜 8アルキレン基の 1個の炭素原子は —S—基、 一SO—基、 — S02—基、 — 0—基または— NR4—基 （基中、
R4は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わす。） から選択される基によ つて置き換えられてもよレ 。 ) 、
3) C 2〜8アルケニレン基 （前記 C 2〜8アルケニレン基の 1個の炭素原子 は一 S—基、 一SO—基、 — S02—基、 — 0—基または— NR5—基 （基中、 R5は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わす。） から選択される基によ つて置き換えられてもよい。 ） を表わし、
4) = ~~ 基、
5) = ~ (C l〜8アルキレン） 一基 （前記 C 1〜 8アルキレン基の 1個 の炭素原子は— S—基、 — S O—基、 — S 02—基、 — 0—基または 一 NR6—基 （基中、 R 6は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） から選択される基によって置き換えられてもよい。 ） 、 または
6) = ~ (C 2〜8アルケニレン） 一基 （前記 C 2〜 8アルケニレン基の 1個の炭素原子は一 S—基、 — S O—基、 — S 02—基、 —0—基または 一 NR7—基 （基中、 R 7は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ) から選択される基によって置き換えられてもよし、。 ） を表わし、
Gは
1) 炭素環基、 または
2)ヘテロ環基を表わし（前記 G基中の炭素環基およびへテロ環基は以下の （i) 〜 （V ) から選択される 1〜 4個の基で置換されてもよレ、。
(i) C 1〜 8アルキル基、
(ii) C 1〜 8アルコキシ基、
(iii) ハロゲン原子、
(iv) トリフルォロメチル基、
(V ) 二トロ基） 、
E 1は
1) 単結合、
2) C 1〜8アルキレン基、
3) C 2〜8アルケニレン基、 または
4) C 2〜8アルキニレン基を表わし、
E 2は
1) 一 0—基、
2) — S—基、 または 3)— NR8—基（基中、 R 8は水素原子、または C 1〜4アルキル基を表わす。） を表わし、
E3は
1) 単結合、 または
2) C 1〜8アルキレン基を表わし、
nは 0または 1を表わし、
Figure imgf000216_0001
は飽和、 一部飽和または不飽和の 5〜 7員の炭素環を表わす。
ただし、
(1) E 1および E 3は同時に単結合を表わさないものとし、
(2) Aが
4) =—— 基、
5) ~ (C l〜8アルキレン） 一基 （前記 C 1〜 8アルキレン基の 1個 の炭素原子は— S—基、 — S O—基、 _ S 02—基、 一 0—基または
— NR6—基 （基中、 R 6は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） から選択される基によって置き換えられてもよい。 ） 、 または
6) = ~ (C 2〜8アルケニレン） 一基 （前記 C 2〜 8アルケニレン基の 1個の炭素原子は一 S—基、 — S O—基、 一 S 02—基、 — 0—基または
— NR 7—基 （基中、 R 7は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） から選択される基によって置き換えられてもよい。 ） を表わす場合、 Aは C y c 1環にのみ結合するものとする。 ）
で示されるフエニル誘導体、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそ れらの水和物。
9. 請求の範囲 8記載の一般式 （ ) で示される化合物のうち、 一般式 (I c e)
Figure imgf000217_0001
(式中、 Acは C 1〜 5アルキレン基（前記 C 1〜 5アルキレン基の 1個の炭素 原子は一 S—基、 —SO—基、 — S02—基、 一 0—基または一 NR6—基から 選択される基によって置き換えられてもよい。 ） を表わし、 その他の記号は請 求の範囲 8記載と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和物。 1 0. 化合物が、
(1) 5_ (7— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 3， 4—ジヒ ドロナフチル） ペンタン酸、
(2) 5- (7- (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフチル） ペン夕ン酸、
(3) 5— (5— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 3， 4—ジヒ ドロナフチル） ペンタン酸、
(4) 5- (5- (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフチル） ペンタン酸、
(5) 2- (6- (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフチル） 齚酸、
(6) 2 - (5 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） 酢酸、
(7) 4— (5— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） ブタン酸、 (8) 2 - (7 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） ー 1 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン _ 2—ィル） 酢酸、
(9) 3— (6— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） プロパン酸、
(10) 4— (7— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 1、 2、 3、 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） ブタン酸、
(11) 6 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナ フタレン一 2—ィルカルボン酸、
(12) 2 - (8 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフチル） 酢酸、
(13) 8― (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—ィルカルボン酸、
(14) 3— (8— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） プロパン酸、
(15) 3— (5— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフチル） プロパン酸、
(16) 3— (7— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフチル） プロパン酸、
(17) (2 E) —2— (6 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 1， 2, 3 , 4 —テトラヒ ドロ一 1一ナフチリデン） 酢酸、
(18) (2 E) —2— (7 - (キノリン一 2 _ィルメ トキシ） 1， 2, 3， 4 —テトラヒドロ一 1一ナフチリデン） 酢酸、
(19) (2 E) — 2— (5 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 1， 2, 3, 4 —テトラヒドロ一 1—ナフチリデン） 酢酸、
(20) 2 - ( 7 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフチルチオ） 酢酸、
(21) 2— (6— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 3， 4—ジヒ ドロナフチル） 酢酸、 またはそれらのメチルエステル、 またはそれらのェチルエステル、 またはそれ らの非毒性塩、 またはそれらの酸付加塩、 またはそれらの水和物である請求の 範囲 8記載の化合物。
1 1. 化合物が、
(1) (5 E) 一 5— (7— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） _ 1， 2, 3， 4 ーテトラヒドロ一 1—ナフチリデン） ペンタン酸、
(2) (5 E) - 5 - (5 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1, 2， 3， 4 ーテトラヒ ドロ一 1—ナフチリデン） ペンタン酸、
(3) (5 E) — 5— (4— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） 1—インヂリデン） ペンタン酸、
(4) (4 E) - 4 - (5 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1, 2， 3， 4 ーテトラヒドロ _ 1—ナフチリデン） ブタン酸、
(5) (6 E) —6— （5— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） ー 1， 2， 3， 4 ーテトラヒドロ一 1—ナフチリデン） へキサン酸、
(6) 2 - ( (2 E) - 2 - (7— （キノリン一 2 _ィルメ トキシ） 一 1 , 2 , 3， 4ーテトラヒドロ一 1—ナフチリデン） ェチルチオ） 酢酸、
(7) 2 - ( (2 E) - 2 - (5— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロー 1一ナフチリデン） ェチルチオ） 酢酸、
(8) (3 E) —3— (5 - (キノリン _2—ィルメ トキシ） 一 1， 2, 3， 4 ーテトラヒ ドロ一 1—ナフチリデン） プロパン酸、
またはそれらのメチルエステル、 またはそれらのェチルエステル、 またはそれ らの非毒性塩、 またはそれらの酸付加塩、 またはそれらの水和物である請求の 範囲 8記載の化合物。
1 2. (1) 6 - (3— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(2) 6— (3— (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(3) 6 - (3—ベンジルォキシフエニル） へキサン酸、 (4) 6 - (3 - (ピリジン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(5) (5 EZ) —6— (3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） 一 5 —へキセン酸、
(6) 5 - (3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、 (7) 6— （3— (3—フエニルプロボキシ） フヱニル） へキサン酸、
(8) 7 - (3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、
(9) (3 EZ) —6— (3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） 一 3 一へキセン酸、
(10) 4 - (3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） ブタン酸、 (11) 5 - (4— (2 - (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フヱニル） ペンタ ン酸、
(12) 6— （3— (キノリン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(13) 4— (3— ( (2 E) —3— (4—ペンチルフエニル） 一2—プロぺニル ォキシ） フエニル） ブタン酸、
(14) 4一 （3— (キノリン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(15) (2 E) - 6 - (3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） へキサ —2—ェン酸、
(16) 6 - (3 - (キノリン一 2—ィルメチルチオ） フエニル） へキサン酸、
(17) (3 E) —4— (3— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ブタ一 3—ェン酸、
(18) 4— (3—ベンジルォキシフエニル） ブタン酸、
(19) 4— (3 - (4 - (2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フヱニル） ブ タン酸、
(20) 4 - (3 - (4—ペンチルベンジルォキシ） フヱニル） ブタン酸、 (21) 4 - (3 - (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(22) 4一 （3— (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） ブタン酸、
(23) 4— (3— (ピリジン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(24) 4一 （3— (ピリジン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(25) 4— (3— (ピリジン一 4—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(26) 4一 （3— (インド一ルー 3—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(27) 4 - (3 - (フエネチルォキシ） フエニル） ブタン酸、
(28) 4一 （3— (2 - (ナフタレン一 1—ィル） エトキシ） フヱニル） ブタン 酸、
(29) 4— (3— (2 - (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フエニル） ブタン 酸、
(30) 4— (3 - (2 - (ピリジン一 2—ィル） エトキシ） フヱニル） ブタン酸、
(31) 4— (3— (2 - (インド一ル一3—ィル） エトキシ） フヱニル） ブタン 酸、
(32) 4— (3— (2 - (5—メチルチアゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） フヱニ ル） ブタン酸、
(33) 4— (3— （1， 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(34) 4— (3— (2 - (チオフヱン一 3—ィル） エトキシ） フヱニル） ブタン 酸、
(35) 4一 （3— (キノリン一 4一ィルメ トキシ） フヱニル） ブタン酸、
(36) 4一 (3 - (1, 3—ジォキサインダン一4 _ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(37) 4 - (3 - (キノリン一 5—ィルメ トキシ） フヱニル） ブタン酸、
(38) 4一 （3— (キノリン一 6—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(39) 4- (3 - (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フヱニル） ブタン酸、
(40) 4— (3— （キノリン一 8—ィルメ トキシ） フヱニル） ブタン酸、
(41) 4一 （3— (イソキノリン一 3 _ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(42) 4 - (3 - (イソキノリン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(43) 4 - (3— （1， 2， 4—ォキサジァゾ一ル一 3—ィルメ トキシ） フエ二 ル） ブタン酸、
(44) 4— (3— （5— t—ブチル一 1， 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル メ トキシ） フヱニル） ブタン酸、
(45) 4— (3 - (2—トリフルォロメチル一 4—メ トキシキノリン一 6—ィル メ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(46) 4— (3— (6—フルオロー 1, 3—ベンゾジォキサン一 8 _ィルメ トキ シ） フエニル) ブタン酸、
(47) 4一 （3— (イミダゾ （1， 2— a) ピリジン一 2—ィルメ トキシ） フヱ ニル） ブタン酸、
(48) 4— (3— (ベンゾトリアゾール一 1 _ィルメ トキシ） フエニル） ブタン 酸、
(49) 4 - (3 - (1， 3—ジォキサインダン一 5—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(50) 4一 （3— （4—メチルナフタレン一 1一ィルメ トキシ） フヱニル） ブタ ン酸、
(51) 4 - (3 - (3， 5—ジメチルイソォキサゾールー 4—ィルメ トキシ） フ ヱニル） ブタン酸、
(52) 4一 （3— (5—メチルイソォキサゾ一ル一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(53) 4 - (3 - (2—トリフルォロメチルー 4—ブトキシキノリン一 6—ィル メ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(54) 4— (3— (インダゾール一 5—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(55) 4— (3 - ( (5 E) - 6 - (4—メ トキシフヱニル） 一5—へキセニル ォキシ） フヱニル） ブタン酸、
(56) 5 - (3—ベンジルォキシフエニル） ペンタン酸、
(57) 5 - (3— （4一 （2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フヱニル） ぺ ンタン酸、
(58) 5— (3— (4—ペンチルベンジルォキシ） フエニル） ペンタン酸、
(59) 5 - (3 - (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、
(60) 5— (3— (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） ペンタン酸、
(61) 5 - (3 - (ピリジン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、
(62) 5 - (3 - (ピリジン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、
(63) 5 - (3 - (ピリジン一 4—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、
(64) 5— ( 3— (インド一ルー 3—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、
(65) 5 - (3 - (フエネチルォキシ） フエニル） ペンタン酸、
(66) 5 - (3 - (2 - (ナフタレン一 1—ィル） エトキシ） フエニル） ペンタ ン酸、
(67) 5 - (3 - (2 - (ナフタレン _ 2—ィル） エトキシ） フエニル） ペンタ ン酸、
(68) 5 - (3 - (2 - (ピリジン一 2—ィル） エトキシ） フヱニル） ペンタン 酸、
(69) 5 - (3 - (2 - (インドール一 3—ィル） エトキシ） フヱニル） ペンタ ン酸、
(70) 5 - (3 - (2— (5—メチルチアゾール一 4—ィル） エトキシ） フエ二 ル） ペンタン酸、
(71) 5- (3 - (1， 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、
(72) 5 - (3 - (2 - (チォフェン一 3—ィル） エトキシ） フエニル） ペンタ ン酸、
(73) 5 - (3 - (キノリン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ペン夕ン酸、
(74) 5- (3 - (キノリンー4—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、
(75) 5 - (3 - (1, 3—ジォキサインダン一 4—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、
(76) 5 - (3 - (キノリン一 5—ィルメ トキシ） フエニル) ペンタン酸、
(77) 5 - (3 - (キノリン一 6—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、
(78) 5— ( 3 - (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、
(79) 5— ( 3 - (キノリン一 8—ィルメ トキシ） フヱニル） ペンタン酸、
(80) 5 - (3 - (イソキノリン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、
(81) 5 - (3— （イソキノリン一 1一ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、
(82) 5— (3— (1， 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィルメ トキシ） フエ二 ル） ペンタン酸、
(83) 5 - (3— (5— t—ブチル一 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ル _3—ィル メ トキシ） フエニル） ペンタン酸、
(84) 5 - (3 - (2—トリフルォロメチル一 4—メ トキシキノリン一 6—ィル メ トキシ） フヱニル） ペンタン酸、
(85) 5— （3— (6—フルオロー 1， 3—べンゾジォキサン一 8—ィルメ トキ シ） フエニル） ペンタン酸、
(86) 5— (3— (イミダゾ （1， 2— a) ピリジン一 2—ィルメ トキシ） フエ ニル） ペンタン酸、
(87) 5— (3— (ベンゾトリアゾール一 1—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタ ン酸、
(88) 5 - (3— (1， 3—ジォキサインダン一 5 _ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、
(89) 5 - (3 - (4—メチルナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） ペン タン酸、
(90) 5 - (3— (3， 5—ジメチルイソォキサゾール一 4—ィルメ トキシ） フ ヱニル） ペンタン酸、
(91) 5 - (3 - ( (2 E) —3— （4—ペンチルフヱニル） 一2—プロぺニル ォキシ） フヱニル） ペンタン酸、
(92) 5 - (3 - (5 _メチルイソォキサゾ一ル一3—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、
(93) 5— (3— (2—トリフルォロメチル一 4—ブトキシキノリン一 6—ィル メ トキシ） フエニル) ペンタン酸、
(94) 5 - (3 - (インダゾ一ルー 5—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、
(95) 5 - (3— ( (5 E) - 6 - (4—メ トキシフヱニル） 一 5—へキセニル ォキシ） フヱニル） ペンタン酸、
(96) 6— (3 - (4一 （2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フヱニル） へ キサン酸、
(97) 6— （3— （4一ペンチルベンジルォキシ） フエニル） へキサン酸、
(98) 6 - (3 - (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(99) 6— （3— （ピリジン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(100) 6 - (3 - (ピリジン一 4—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(101) 6— （3— （インド一ル一 3—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(102) 6— (3— （フエネチルォキシ） フヱニル） へキサン酸、
(103) 6 - (3— (2 - (ナフタレン一 1—ィル） エトキシ） フヱニル） へキ サン酸、
(104) 6 (3— （2— (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フヱニル） へキ サン酸、
(105) 6 (3— (2 - (ピリジン一 2—ィル） エトキシ） フヱニル） へキサ ン酸、
(106) 6 (3— (2 - (インドール一 3—ィル） エトキシ） フヱニル） へキ サン酸、
(107) 6 (3 - (2— （ 5—メチルチアゾール一 4—ィル） エトキシ） フヱ ニル） へキサン酸、
(108) 6 - (3 - (1， 4一べンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(109) 6— (3 - (2 - (チオフヱンー 3—ィル） ヱトキシ） フヱニル） へキ サン酸、
(110) 6— （3— (キノリン一 4—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(111) 6 - (3— （1， 3—ジォキサインダン一 4一ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(112) 6— (3— (キノリン一 5—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(113) 6 - (3 - (キノリン一 6—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(114) 6 - (3 - (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フヱニル） へキサン酸、
(115) 6 - (3 - (キノリン一 8—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(116) 6 - (3— （イソキノリン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(117) 6 - (3— （イソキノリン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(118) 6— (3— (1， 2， 4一ォキサジァゾ一ル一 3—ィルメ トキシ） フエ ニル） へキサン酸、
(119) 6 - (3 - (5— t —ブチル一 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィ ルメ トキシ） フエニル) へキサン酸、
(120) 6 - (3 - (2—ト リフルォロメチルー 4—メ トキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(121) 6 - (3— (6—フルオロー 1, 3—ベンゾジォキサン一 8—ィルメ ト キシ） フヱニル） へキサン酸、
(122) 6 - (3— (イミダゾ （1， 2— a) ピリジン一 2—ィルメ トキシ） フ ェニル） へキサン酸、
(123) 6— （3— （ベンゾトリァゾ一ル一 1一ィルメ トキシ） フエニル） へキ サン酸、
(124) 6— (3— （1， 3—ジォキサインダン一 5 _ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(125) 6 - (3 - (4—メチルナフタレン一 1 _ィルメ トキシ） フヱニル） へ キサン酸、
(126) 6 - (3 - (3 , 5—ジメチルイソォキサゾ一ルー 4—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(127) 6— （3— ( (2 E) —3— (4—ペンチルフヱニル） 一2—プロぺニ ルォキシ） フエニル） へキサン酸、
(128) 6 - (3 - (5—メチルイソォキサゾール一 3—ィルメ トキシ） フエ二 ル） へキサン酸、
(129) 6 - (3 - (2—ト リフルォロメチル一 4—ブトキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(130) 6 - (3 - (インダゾ一ル _ 5—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(131) 6 - (3— ( (5 E) —6— (4—メ トキシフヱニル） 一5—へキセニ ルォキシ） フヱニル） へキサン酸、
(132) 7 - (3 - (4— ( 2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フエニル） ヘプタン酸、
(133) 7— (3— (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、
(134) 7— (3 - (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へブタン酸、
(135) 7— （3— （2— （ナフタレン一2—ィル） エトキシ） フエニル） ヘプ タン酸、
(136) 7— (3— (1， 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、
(137) 7— (3 - (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、
(138) 7 - (3 - (2—ト リフルォロメチル一 4—ブトキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、
またはそれらのメチルエステル、 またはそれらのェチルエステル、 またはそれ らの非毒性塩、 またはそれらの酸付加塩、 またはそれらの水和物。
1 3. (1) 2 - (3— (3— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） プロ ポキシ） 酢酸、
(2) 2— (3— (3— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロピルチ ォ） 酢酸、
(3) 2 - (3 - (3— (キノリン一 2 _ィルメ トキシ） フヱニル） プロピルス ルフィニル） 酢酸、
(4) 2 - ( (2 EZ) -3 - (3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） —2—プロぺニルチオ） 酢酸、
(5) 2—メチル一 2— (3— (3— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロピルチオ） プロパン酸、
(6) 2 - (3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸、
(7) 2 - (3 - ( (2 E) —3— (4—ペンチルフヱニル） _2—プロぺニル ォキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸、
(8) 2 - ( (2 Z) —3— (3— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） 一 2—プロぺニルチオ） 酢酸、
(9) 2 - (3 - (3— ( ( 2 E) —3— （4—ペンチルフヱニル） 一2—プロ ぺニルォキシ） フヱニル） プロピルチオ） 酢酸、
(10) 2- (3 - (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
(11) 2 - (3— (3— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） プロピルス ルホニル） 酢酸、
またはそれらのメチルエステル、 またはそれらのェチルエステル、 またはそれ らの非毒性塩、 またはそれらの酸付加塩、 またはそれらの水和物。
1 4. (1) (2 E) —3— (2— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） - 2—プロペン酸、
(2) (2 E) -3 - (3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） — 1 — プロペン酸、
(3) (2 E) - 3 - (4 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） 一 2— プロペン酸、
(4) 3 - (2 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、
(5) 3 - (3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、 (6) 3— (4— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、
(7) 6— （4一 （キノリン一 2 _ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(8) 6 - (2 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(9) (5 EZ) —6— (2— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） 一 5 —へキセン酸、
(10) (5 E Z) — 6— (4— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） 一 5 一へキセン酸、
(11) 4 - (2 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱノキシ） ブタン酸、
(12) 5 - (2 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエノキシ） ペンタン酸、 (13) 7 - (2 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエノキシ） ヘプタン酸、
(14) 4- (2- (4—ペンチルベンジルォキシ） フヱノキシ） ブタン酸、
(15) 5 - (2 - (4—ペンチルベンジルォキシ） フヱノキシ） ペンタン酸、
(16) 7- (2- (4—ペンチルベンジルォキシ） フヱノキシ） ヘプタン酸、 (17) 2 - (3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） 鲊酸、
(18) 3 - (3— (4—ペンチルフエ二ルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、
(19) 2 - (3 - (4—ペンチルフヱニルメ トキシ） フヱニル） 酢酸、
(20) 3— (4—ペンチルシンナミルォキシ） 安息香酸、
(21) 4— (4—ペンチルシンナミルォキシ） 安息香酸、
(22) 2— (4—ペンチルシンナミルチオ） 安息香酸、
(23) 2 - (4—メチルシンナミルォキシ） 安息香酸、
(24) 2 - (3 - (4—ペンチルフヱニル） プロボキシ） 安息香酸、
(25) 3— (1— ( (5 E) - 6 - (4—メ トキシフヱニル） 一 5—へキセニル ォキシ） ベンゼン一 2—ィル） プロパン酸、
(26) 3 - (1— ( (5 EZ) — 6—フヱニル一 5—へキセニルォキシ） 一4— プロポキシベンゼン一 2—ィル） プロパン酸、
(27) 3— （1— (6— (4—メ トキシフエニル） へキシルォキシ） 一4—プロ ポキシベンゼン一 2—ィル） プロパン酸、
(28) 4一 (2 - (4—メ トキシ一 2—トリフルォロメチルキノリン一 6—ィル メ トキシ） フヱニル） ブタン酸、
(29) 4一 （4一 （4ーメ トキシー 2—トリフルォロメチルキノリン一 6—ィル メ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(30) 4— (4— (4—クロロー 2—トリフルォロメチルキノリン一 6—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(31) 4— (2— (4—クロ口一 2—トリフルォロメチルキノリン一 6—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(32) 7 - (2—ベンジルォキシフエニル） ヘプタン酸、
(33) 7— (2 - (4— (2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フヱニル） へ ブタン酸、
(34) 7 - (2 - (4—ペンチルベンジルォキシ） フエニル） ヘプタン酸、
(35) 7- (2- (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、
(36) 7— (2 - (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、 (37) 7- (2- (ピリジン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、
(38) 7 - (2 - (ピリジン一 3—ィルメ トキシ） フヱニル） ヘプタン酸、
(39) 7 - (2 - (ピリジン一 4—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、
(40) 7 - (2 - (インドール一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、
(41) 7— （2— (フヱネチルォキシ） フエニル） ヘプタン酸、
(42) 7 - (2— (2 - (ナフタレン一 1—ィル） エトキシ） フエニル） ヘプタ ン酸、
(43) 7— (2 - (2— (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フヱニル） ヘプタ ン酸、
(44) 7 - (2 - (2 - (ピリジン一 2—ィル） エトキシ） フヱニル） ヘプタン 酸、
(45) 7— (2— (2— (インドール一 3—ィル） エトキシ） フエニル） ヘプタ ン酸、
(46) 7— (2 - (2 - (5—メチルチアゾールー 4—ィル） エトキシ） フヱニ ル） ヘプタン酸、
(47) 7 - (2 - ( 1 , 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、
(48) 7— (2 - (2— (チォフェン一 3—ィル） エトキシ） フヱニル） ヘプタ ン酸、
(49) 7- (2- (キノリン一 3—ィルメ トキシ） フヱニル） ヘプタン酸、 (50) 7 - (2 - (キノリン一 4—ィルメ トキシ） フエニル) ヘプタン酸、
(51) 7— （2— (1, 3—ジォキサインダン一 4一ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、
(52) 7- (2- (キノリン一 5—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、 (53) 7 - (2 - (キノリン一 6—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、
(54) 7- (2- (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、
(55) 7— （2— （キノリン一 8—ィルメ トキシ） フヱニル） ヘプタン酸、
(56) 7 - (2 - (イソキノリン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、 (57) 7— (2— (イソキノリン一 1一ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、
(58) 7 - (2 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、
(59) 7 - (2 - (1, 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィルメ トキシ） フエ二 ル） ヘプタン酸、
(60) 7 - (2 - (5— t—ブチル一 1， 2， 4—ォキサジァゾール _ 3—ィル メ トキシ） フエニル) ヘプタン酸、
(61) 7 - (2 - (2—トリフルォロメチル一 4—メ トキシキノリン一 6—ィル メ トキシ） フヱニル） ヘプタン酸、
(62) 7— （2— （6—フルオロー 1， 3—ベンゾジォキサン一 8—ィルメ トキ シ） フエニル） ヘプタン酸、
(63) 7— (2— （イミダゾ （ 1， 2— a) ピリジン一 2—ィルメ トキシ） フエ ニル） ヘプタン酸、
(64) 7 - (2 - (ベンゾトリアゾ一ル一 1一ィルメ トキシ） フユニル） ヘプタ ン酸、
(65) 7 - (2 - (1， 3—ジォキサインダン一 5—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、
(66) 7 - (2 - (4ーメチルナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプ タン酸、
(67) 7 - (2— （3, 5—ジメチルイソォキサゾ一ル一 4—ィルメ トキシ） フ ヱニル） ヘプタン酸、
(68) 7— ( 2 - ( (2 E) — 3— (4—ペンチルフエニル） 一 2—プロぺニル ォキシ） フヱニル） ヘプタン酸、
(69) 7 - (2 - (5—メチルイソォキサゾールー 3—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、 (70) 7 - (2 - (2—トリフルォロメチルー 4—ブトキシキノリン一 6—ィル メ トキシ） フヱニル） ヘプタン酸、
(71) 7- (2 - (インダゾール _ 5—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、
(72) 7— (2 - ( (5 E) — 6— （4ーメ トキシフヱニル） 一 5—へキセニル ォキシ） フヱニル） ヘプタン酸、
(73) 3 - (4一べンジルォキシフエニル） プロパン酸、
(74) 3 - (4一 (4 - (2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フヱニル） プ 口パン酸、
(75) 3— (4— （4一ペンチルベンジルォキシ） フエニル） プロパン酸、 (76) 3— (4— (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、
(77) 3— (4— （ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、
(78) 3— (4— (ピリジン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、
(79) 3— （4一 （ピリジン一 3—ィルメ トキシ） フヱニル） プロパン酸、
(80) 3 - (4— (ピリジン一 4—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、 (81) 3— (4— （インドール一 3—ィルメ トキシ） フヱニル） プロパン酸、
(82) 3— (4— (フヱネチルォキシ） フエニル） プロパン酸、
(83) 3— (4— (2 - (ナフタレン一 1—ィル） エトキシ） フヱニル） プロパ ン酸、
(84) 3— (4— (2 - (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フエニル） プロパ ン酸、
(85) 3 - (4一 (2 - (ピリジン一 2—ィル） エトキシ） フヱニル） プロパン 酸、
(86) 3 - (4一 (2 - (インドール一 3—ィル） エトキシ） フヱニル） プロパ ン酸、
(87) 3 - (4一 (2 - ( 5—メチルチアゾールー 4—ィル） エトキシ） フエ二 ル） プロパン酸、
(88) 3— （4一 （1, 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、 (89) 3— (4— (2 - (チオフヱン一 3—ィル） エトキシ） フヱニル） プロパ ン酸、
(90) 3— （4— (キノリン一 3—ィルメ トキシ） フヱニル） プロパン酸、
(91) 3— （4一 （キノリン一 4—ィルメ トキシ） フヱニル） プロパン酸、
(92) 3— (4 (1, 3—ジォキサインダン一 4—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、
(93) 3 - (4 - (キノリン一 5—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、
(94) 3 - (4― (キノリン一 6—ィルメ トキシ） フヱニル） プロパン酸、
(95) 3 - (4― (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、
(96) 3 - (4一 （キノリン一 8—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、
(97) 3— (4— (イソキノリン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、
(98) 3— （4— (イソキノリン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、
(99) 3 - (4 - (1， 2， 4—ォキサジァゾール一 3—ィルメ トキシ） フエ二 ル） プロパン酸、
(100) 3— (4— (5— t —プチルー 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ル一 3—ィ ルメ トキシ） フヱニル） プロパン酸、
(101) 3 - (4— (2—ト リフルォロメチル一 4—メ トキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フヱニル） プロパン酸、
(102) 3 - (4— (6—フルオロー 1 3—べンゾジォキサン _ 8—ィルメ ト キシ） フエニル） プロパン酸、
(103) 3— (4 - (イミダゾ （ 1， 2 a) ピリジン一 2—ィルメ トキシ） フ ヱニル） プロパン酸、
(104) 3 - (4 - (ベンゾトリアゾールー 1—ィルメ トキシ） フエニル） プロ パン酸、
(105) 3 - (4— (1, 3—ジォキサインダン一 5—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、
(106) 3— (4— (4—メチルナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） プ 口パン酸、 (107) 3 - (4 - (3， 5—ジメチルイソォキサゾ一ルー 4—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、
(108) 3 - (4— ( (2 E) —3— (4—ペンチルフヱニル） 一2—プロぺニ ルォキシ） フエニル） プロパン酸、
(109) 3— (4— (5—メチルイソォキサゾール一 3—ィルメ トキシ） フエ二 ル） プロパン酸、
(110) 3 - (4一 （2—ト リフルォロメチルー 4一ブトキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、
(111) 3 - (4一 （インダゾ一ル一 5—ィルメ トキシ） フヱニル） プロパン酸、 (112) 4— (4—ベンジルォキシフエニル） ブタン酸、
(113) 4— (4一 （4— ( 2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フヱニル） ブタン酸、
(114) 4— (4一 （4一ペンチルベンジルォキシ） フエニル） ブタン酸、
(115) 4一 （4— (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、 (116) 4 - (4 - (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） ブタン酸、
(117) 4一 （4— (ピリジン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(118) 4 - (4— (ピリジン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(119) 4— (4— (ピリジン一 4—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(120) 4 - (4 - (インドール一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、 (121) 4— (4— (フエネチルォキシ） フエニル） ブタン酸、
(122) 4 - (4— (2 - (ナフタレン一 1—ィル） エトキシ） フヱニル） ブタ ン酸、
(123) 4一 （4— (2— (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フヱニル） ブタ ン酸、
(124) 4 - (4— (2— (ピリジン一 2—ィル） エトキシ） フエニル） ブタン 酸、
(125) 4— (4一 (2 - (インドール一 3—ィル） エトキシ） フヱニル） ブタ ン酸、 (126) 4 - (4 - (2 - ( 5—メチルチアゾールー 4一ィル） エトキシ） フエ ニル） ブタン酸、
(127) 4— (4 - (1， 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(128) 4 - (4— (2 - (チオフヱンー 3—ィル） エトキシ） フヱニル） ブタ ン酸、
(129) 4— (4— (キノリン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(130) 4— (4— (キノリン一 4—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(131) 4— (4 - (1, 3—ジォキサインダン一 4—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(132) 4— (4— (キノリン一 5—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(133) 4— (4— (キノリン一 6—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(134) 4— (4— (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(135) 4 - (4 - (キノリン一 8—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、 (136) 4— (4一 （イソキノリン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(137) 4— (4— (イソキノリン一 1一ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(138) 4— (4一 （キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(139) 4一 (4 - (1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィルメ トキシ） フエ ニル） ブタン酸、
(140) 4— (4— (5— t ーブチルー 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィ ルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(141) 4一 （4— (6—フルオロー 1， 3—ベンゾジォキサン一 8—ィルメ ト キシ） フヱニル） ブタン酸、
(142) 4— (4— (イミダゾ （1, 2— a) ピリジン一 2—ィルメ トキシ） フ ヱニル） ブタン酸、
(143) 4— (4— (ベンゾトリアゾ一ル一 1 _ィルメ トキシ） フエニル） ブ夕 ン酸、
(144) 4一 (4 - (1， 3—ジォキサインダン一 5—ィルメ トキシ） フエニル） ブ夕ン酸、
(145) 4一 （4— (4ーメチルナフタレン一 1一ィルメ トキシ） フエニル） ブ タン酸、
(146) 4— (4— (3， 5—ジメチルイソォキサゾール一4—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(147) 4— (4 - ( (2 E) —3— (4—ペンチルフヱニル） 一2—プロぺニ ルォキシ） フヱニル） ブタン酸、
(148) 4— (4— (5—メチルイソォキサゾールー 3—ィルメ トキシ） フエ二 ル） ブタン酸、
(149) 4— (4— (2—ト リフルォロメチルー 4 _ブトキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(150) 4一 （4— (インダゾール一 5—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(151) 4一 （4一 ( (5 E) —6— (4—メ トキシフエ二ル） 一5—へキセニ ルォキシ） フヱニル） ブタン酸、
(152) 2 - (2 - (4一 （ 2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フエニル) 酢酸、
(153) 3 - (2— (4— ( 2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フヱニル） プロパン酸、
(154) 4一 (2 - (4一 （ 2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フエニル） ブタン酸、
(155) 5 - (2 - (4— ( 2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フヱニル） ペンタン酸、
(156) 6 - (2 - (4— ( 2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フヱニル） へキサン酸、
(157) 2 - (2 - (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フヱニル） 酢酸、
(158) 3 - (2 - (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、
(159) 4一 （2— (ナフタレン _ 1—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(160) 5 - (2 - (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、
(161) 6 (2 - (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(162) 2 (2 - (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） 酢酸、
(163) 3 (2 - (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） プロパン酸、
(164) 4 - (2 - (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） ブタン酸、
(165) 5 - (2 - (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） ペンタン酸、
(166) 6 - (2 - (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(167) 2 - (2 (2 - (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸、
(168) 3 - (2 (2— （ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フヱニル） プロ パン酸、
(169) 4 (2 - (2 - (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フヱニル） ブタ ン酸、
(170) 5 - (2一 （2— (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フヱニル） ペン タン酸、
(171) 6- (2一 (2 - (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フヱニル） へキ サン酸、
(172) 2- (2 — (1， 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） 酢酸、
(173) 3 - (2 ― (1， 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、
(174) 4 - (2 ― (1, 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(175) 5— （2 — (1， 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、
(176) 6 - (2 - (1, 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(177) 2 - (2 ― (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フヱニル） 酢酸、
(178) 3 - (2 - (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、
(179) 4- (2 - (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(180) 5- (2- (キノリン一 7 _ィルメ トキシ） フヱニル） ペンタン酸、
(181) 6 - (2 - (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(182) 2 - (2 - (2—ト リフルォロメチル一 4_ブトキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フヱニル） 酢酸、
(183) 3— (2— (2—ト リフルォロメチル一 4一ブトキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フヱニル） プロパン酸、
(184) 4一 (2 - (2—ト リフルォロメチル一 4一ブトキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
(185) 5- (2 - (2—ト リフルォロメチル一 4—ブトキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フヱニル） ペンタン酸、
(186) 6— (2— (2—ト リフルォロメチルー 4—ブトキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(187) 3— （4— (2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） 安息香酸、
(188) 2 - (3— (4— ( 2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フヱニル） 酢酸、
(189) 3— (3— （4— ( 2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フヱニル） プロパン酸、
(190) 3— (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） 安息香酸、
(191) 2— （3— (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） 酢酸、
(192) 3— (3— (ナフタレン一 1一ィルメ トキシ） フヱニル） プロパン酸、
(193) 3— (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） 安息香酸、
(194) 2 - (3— (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） 酢酸、
(195) 3— (3— (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フエニル) プロパン酸、
(196) 3— (2 - (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） 安息香酸、
(197) 2 - (3— (2 - (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸、
(198) 3— (3— (2 - (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フエニル） プロ パン酸、
(199) 3— (1， 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） 安息香酸、
(200) 2 - (3— （1, 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） 酢酸、
(201) 3— （3— （1， 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、
(202) 3— (キノリン一 7—ィルメ トキシ） 安息香酸、
(203) 2— (3— (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フエニル） 酢酸、
(204) 3— (3— （キノリン一 7—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、
(205) 3 - (2—トリフルォロメチル _4_ブトキシキノリン一 6—ィルメ ト キシ） 安息香酸、
(206) 2 - (3— (2—ト リフルォロメチル一 4一ブトキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フヱニル） 酢酸、
(207) 3— (3 - (2—ト リフルォロメチル一 4—ブトキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フヱニル） プロパン酸、
(208) 4 - (4 - (2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） 安息香酸、
(209) 2 - (4一 (4 - ( 2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フヱニル） 酢酸、
(210) 5 - (4— (4— ( 2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フヱニル） ペンタン酸、
(211) 6— (4— （4一 （ 2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フエニル） へキサン酸、
(212) 7— (4— (4— （ 2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フヱニル） ヘプタン酸、
(213) 4— (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） 安息香酸、
(214) 2 - (4 - (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） 酢酸、
(215) 5 - (4— (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、
(216) 6- (4- (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(217) 7 - (4 - (ナフタレン一 1一ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、
(218) 4 - (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） 安息香酸、
(219) 2— (4- (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） 酢酸、
(220) 5 - (4 - (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、
(221) 6— (4— (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(222) 7— (4 - (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） ヘプタン酸、
(223) 4— (2 - (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） 安息香酸、
(224) 2 - (4一 （2— (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸、
(225) 7— (4— (2 - (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フヱニル） ヘプ タン酸、
(226) 4 ( 1， 4 _ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） 安息香酸、
(227) 2 (4— (1, 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） 酢酸、
(228) 5 (4— (1, 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、
(229) 7 - (4一 （1， 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） ヘプタン酸、
(230) 4— (キノリン一7—ィルメ トキシ） 安息香酸、
(231) 2 (4— (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フヱニル） 酢酸、
(232) 5 (4 - (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、
(233) 6 (4 - (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
(234) 7 (4 - (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、
(235) 4 (2 -トリフルォロメチル一 4—ブトキシキノリン一 6—ィルメ ト キシ） 安息香酸、
(236) 2— （4— (2—ト リフルォロメチル一4 _ブトキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フヱニル） 酢酸、
(237) 5— (4— (2—ト リフルォロメチルー 4—ブトキシキノリンー6—ィ ルメ トキシ） フヱニル） ペンタン酸、
(238) 6 - (4 - (2—ト リフルォロメチル一 4—ブトキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、 (239) 7 - (4 - (2—トリフルォロメチル一 4—ブトキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、
またはそれらのメチルエステル、 またはそれらのェチルエステル、 またはそれ らの非毒性塩、 またはそれらの酸付加塩、 またはそれらの水和物。
15. (1) 2 - (3 - (5 - (1 H—テトラゾール一5—ィル） ペンチル） フ エノキシメチル） キノリン、
(2) 1 - ( (5 E) - 6 - (4ーメ トキシフヱニル） 一5—へキセニルォキシ） -2 - (2 - ( 1 H—テトラゾール一 5—ィル） ェチル） 一 4—プロポキシベ ンゼン、
(3) 4 - ( (1 E) -3- (2 - (テトラゾ一ルー 5—ィル） フエノキシ） 一 1 _プロぺニル) 一 1—ペンチルベンゼン、
(4) 2 - (3 - (3 - ( 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィルメチルチオ） プロピル） フエノキシメチル） キノリン、
(5) 5— ( (4 E) —4— (5 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 , 2 , 3， 4ーテトラヒドロー 1一ナフチリデン） プチル） 一 1 H—テトラゾ一ル、 またはそれらの非毒性塩、 またはそれらの酸付加塩、 またはそれらの水和物。
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