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WO1999011255A1 - Peroxisome proliferator-activated receptor controllers - Google Patents

Peroxisome proliferator-activated receptor controllers Download PDF

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WO1999011255A1
WO1999011255A1 PCT/JP1998/003760 JP9803760W WO9911255A1 WO 1999011255 A1 WO1999011255 A1 WO 1999011255A1 JP 9803760 W JP9803760 W JP 9803760W WO 9911255 A1 WO9911255 A1 WO 9911255A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
acid
ylmethoxy
group
quinoline
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/003760
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Hisao Tajima
Yoshisuke Nakayama
Daikichi Fukushima
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to AU87502/98A priority Critical patent/AU8750298A/en
Publication of WO1999011255A1 publication Critical patent/WO1999011255A1/en

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    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups

Definitions

  • the present invention relates to a peroxisome proliferator-activated receptor modulator containing a phenyl derivative, a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, and a hydrate thereof as an active ingredient.
  • Activating receptor regulator, and general formula ( ⁇ ) (Wherein all symbols have the same meanings as described below.), A non-toxic salt thereof, a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof and a hydrate thereof.
  • PPAR receptor Peroxisome Proliferator Activated Receptor
  • cDNAs have been cloned from various animal species, and several isoform genes have been found. In mammals, three species, ", ⁇ , and a" are known (J. Steroid Biochem. Molec Biol., 51, 157 (1994); Gene Expression, 4, 281 (1995); Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996); Mol.
  • type 7 is mainly expressed in adipose tissue, immune cells, adrenal gland, spleen, and small intestine, and "type is mainly expressed in adipose tissue, liver, and retina, and type is mainly expressed without any tissue specificity. (See Endocrinology, 137. 354-366 (1996)).
  • the thiazolidine derivatives shown below are known as therapeutic agents for non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM), and are hypoglycemic agents used to correct hyperglycemia in diabetic patients. It is also a compound that has been shown to be extremely promising as an insulin sensitizer because it is effective in correcting or improving hyperinsulinemia, improving glucose tolerance, and lowering serum lipids.
  • NIDDM non-insulin-dependent diabetes mellitus
  • Troglitazone It has also been found that one of the intracellular target proteins of these thiazolidine derivatives is the PPAR7 receptor, which increases the transcriptional activity of PPARa (Endocrinology, 137: 4189-4195 (1996); Cell). , 83: 803-812 (1995); Cell, 83: 813-
  • PPARa activators that increase the transcriptional activity of PPARa are considered to be promising as hypoglycemic agents or lipid-lowering agents. It is known that PPAR7 agonist enhances the expression of PPARa protein itself (Genes &
  • Drugs that increase the expression of the PPAR7 protein itself are also considered clinically useful.
  • the nuclear receptor PPARa is involved in adipocytes (see J. Biol. Chem., 222, 5637-5670 (1997) and Cell, 83, 803-812 (1995)) and activates it.
  • thiazolidine derivatives which can be converted promote adipocyte differentiation.
  • an antagonist (antagonist) that suppresses PPAR activity or an agent that can reduce the expression of PPAR7 protein itself is considered to be clinically useful.
  • PPARa receptor activator agonist
  • PPARa protein expression regulator which can increase the expression of protein itself are hypoglycemic agents, hypolipidemic agents, diabetes, obesity, syndrome and Metabolic disorders such as hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension, cardiovascular disease, bulimia, etc. It is expected to be useful as a prophylactic or therapeutic agent.
  • antagonists that suppress the transcriptional activity of the PPAR7 receptor or PPAR7 protein expression regulators that can suppress the expression of the protein itself include hypoglycemic agents, diabetes, obesity, metabolic disorders such as syndrome X, hyperlipidemia, It is expected to be useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for arteriosclerosis, hypertension, bulimia and the like.
  • fibrate compounds for example, clofibrate
  • fibrate compounds for example, clofibrate
  • a PPAR ⁇ receptor modulator to which a fibrate compound can be activated has a lipid-lowering effect, and is useful as a preventive and / or therapeutic agent for hyperlipidemia and the like. It is expected to be.
  • LDL cholesterol and / or VLD L cholesterol It is expected to reduce LDL cholesterol and / or VLD L cholesterol, and to suppress and treat arteriosclerosis progression, and also to suppress obesity. It is a hypoglycemic agent for treating and preventing diabetes, improving hypertension, and improving the risk factor for syndrome X. It is also promising for the prevention of shading and the prevention of ischemic heart disease.
  • PPAR S is sometimes referred to as P PAR, or NUC 1 in humans.
  • P PAR a biological activity of PPAR3
  • W ⁇ 9601430 shows that hNUC IB (PPAR subtype that is one amino acid different from human NUC1) can suppress the transcriptional activity of human PPAR ⁇ and thyroid hormone receptor-1.
  • hNUC IB PPAR subtype that is one amino acid different from human NUC1
  • W0972 8149 compounds (agonists) having high affinity for ⁇ PARS protein and significantly activating P PAR ⁇ have been found, and further, those compounds have been identified as HDL ( High-density lipoprotein) It was reported to have a cholesterol increasing effect.
  • HDL High-density lipoprotein
  • agonists capable of activating PPARS are expected to have an effect of elevating HDL cholesterol, thereby suppressing the progression of arterial sclerosis and its treatment, and being applied as a lipid-lowering agent or a hypoglycemic agent. It is considered to be useful for the treatment of diabetes, the treatment of diabetes mellitus, the reduction of the risk factor of syndrome X, and the prevention of ischemic heart disease.
  • WO 9725042 describes the general formula (A)
  • OA represents 2-benzoxazolyl or 2-pyridyl
  • R 1A represents CH 2 OCH 3 or CF 3
  • solvates are described as agonists of the P PAR "type receptor and the P PAR type receptor.
  • R 1B is selected from a hydrogen atom, C 1-15 alkyl, C 2-15 alkenyl, C 2-15 alkynyl and C 3-10 cycloalkyl, and the above alkyl, alkenyl, alkynyl, And cycloalkyl may be replaced by one to three R a A ;
  • R 8B is selected from CR 6 BR 7 B, 0, NR 6 B and S (0) p B ;
  • R SB and R 7 B are each independently selected from a hydrogen atom, c 1-6 alkyl
  • BB is selected from 1) to 3) below;
  • the heterocyclic ring may be substituted at any position on the ring, and the heterocyclic ring may be substituted with 1 to 3 R a B.
  • 3) 1) is a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing 0 to 2 double bonds and 3 heteroatoms selected from 0, S, N, and a heteroatom of 5 or 6 members
  • the heterocyclic ring may be substituted at any position of the heterocyclic ring, and the heterocyclic ring may be substituted with 1 to 3 R a B.
  • X 1 B and ⁇ 2 ⁇ are each independently a hydrogen atom, 0 H, C 15 alkyl, C 2-15 alkenyl, C 2-15: alkynyl, halogen atom, OR 3 B , OR B CF 3 , C. 5 to 10 Ariru, C. 5 to 10 Ararukiru, selected from C5 ⁇ l 0 Heteroari Le and C. 1 to 10 Ashiru, the alkyl, alkenyl, alkynyl, Ariru and to Teroariru from one to three R a B May be substituted;
  • RaB is halogen atom, Ashiru, Ariru, Heteroariru, CF 3, 0 CF 3,
  • COR 3 B C 0 2 R 3 B, CON (R 3 B) 2 , s 0 2 (R 3 B) 2 , OC ON (R 3 B), one to three of the above aryls and heteroaryls May be substituted with a halogen atom or C 1-6 alkyl;
  • YB is s (0) p B, one CH 2 -, -C (0) one, - C (0) NH-, _NRB -, one 0-, _S0 2 NH-, one NHS0 2 - is selected from,
  • Y I B is selected from 0 and C
  • ZB is selected from C0 2 R 3 B , R 3 B C0 2 3 B > CONH S0 2 Me, CONH 2 and 5_ (1H-tetrazole),
  • t B and V B each independently represent 0 or 1, 8 +: 6 is 1;
  • QB represents a saturated or unsaturated straight-chain 2 to 4 hydrocarbons, and pB is 0 to 2), or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound of the PP ARS receptor It is described as a regulator.
  • W09727847, W09728115, W09728137, and W09728149 also describe that the same compound as described above is a PPARS receptor modulator.
  • AC is phenyl, which phenyl may be substituted with one or more halogen atoms, C1-6alkyl, C1-3alkoxy, C1-3fluoroalkoxy;
  • BC represents a 5- or 6-membered heterocyclic ring C1-6 alkylene containing at least one heteroatom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, and the heterocyclic ring is Optionally substituted with C 1-3 alkyl;
  • a 1 represents 1 to 3 alkylenes
  • RiC represents a hydrogen atom or C13 alkyl
  • ZC is selected from one (C13 alkylene) phenyl or one NR3 CR4C. ) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof is described to have PPAR agonist activity (the explanation of the groups in the formula was excerpted from necessary parts).
  • JP-A-61-267532 discloses a compound represented by the general formula (D)
  • a r 1 D represents a nitrogen, sulfur or oxygen heterocyclic or aromatic ring
  • a rD represents a phenyl ring or a nitrogen, oxygen or sulfur heterocycle
  • Ar D and Ar ID are H , CH 3 , lower alkyl, halo, lower alkoxy,
  • XD represents one 0 (CHR 1D) n D —
  • ZD is an alkylene chain having up to 10 carbon atoms and up to 12 total carbon atoms and 0 2 double bonds in the main chain, wherein the alkylene chain is A through an oxygen, sulfur or amino nitrogen atom. r may be linked to D,
  • R D represents one COR 4 D ;
  • 13 ⁇ 410 is 11 or (:: ⁇ represents 3 ;
  • R4D represents OR 2D ;
  • AE represents one 0—, one CH 2 —,
  • WE represents a C1-C13 alkylene group
  • R 1 E represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a 4- to 7-membered monocyclic heterocyclic ring containing one saturated or unsaturated nitrogen atom,
  • ⁇ represents an ethylene or vinylene group
  • D ⁇ represents a group represented by 1 BE—BE
  • ZE represents a C3-C11 alkylene or alkenylene group
  • ZE and BE together represent a C3-C22 alkyl group
  • R 3 E represents a hydrogen atom, a halogen atom, C 1 -C 8 alkyl, C 1-8 alkoxy,
  • n E represents an integer of 1 to 3.
  • R IF represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group or alkoxy group having 1 to 15 carbon atoms
  • R 2 F represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3 F represents a carboxyl group, a carboxymethyl group, a linear or branched alkoxyl carbonyl group having 2 to 6 carbon atoms, or a linear or branched alkoxycarbonylmethyl group having 3 to 7 carbon atoms;
  • R 4 F represents a hydrogen atom, a halogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • X F is one CH 2 0—CH 2 S—, one CH 2 NH—, one CH 2 NR5F—
  • R 5 F represents a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • 11 represents 0 1 or 2;
  • ⁇ represents a double bond ( ⁇ ⁇ or ⁇ mixture) or a single bond. It has been described that the substituted phenyl derivative represented by the formula (1), its non-toxic salt or its non-toxic acid addition salt has a leukotriene antagonism, a phospholipase inhibitory action, and a 5-reductase inhibitory action. Is an excerpt of the required part 1 " ⁇ ⁇
  • aryl G contains 0, 1, 2, 3, or 4 N atoms and has no substituent or is a monocyclic aromatic 6-membered ring system substituted with R 5 G And;
  • XG contains 0, 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, 0, S and has no substituent or is substituted with R 1 G, R2 G, R3 G or R4G A monocyclic or polycyclic aromatic or non-aromatic 4- to 10-membered ring system,
  • R1G, R2G, 1 ⁇ 30 ⁇ 4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-10alkyl, C1-4alkoxyC0-6alkyl;
  • nG is an integer from 0 to 2
  • ZG and AG are (CH 2 ) mG , (CH 2 ) mG 0 (CH 2 ) n G ,
  • (CH 2 ) mG NR3 G (CH 2 ) nG , (CH 2 ) mG S ⁇ 2 (CH 2 ) nG , (CH 2 ) mG S (CH 2 ) n G , (CH 2 ) mG SO (CH 2 ) is independently selected from n G, wherein mG and nG are Ri integer der independently selected from 0 to 6, provided that when AG is (CH 2) mG, combined with ZG and AG " ⁇ Re
  • R 5 G is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 0-6 alkyloxy C 0-6 alkyl, or halogen;
  • R 6G, R 7 G, R 8G, R 9G, R 10 G and R 1 1 G is hydrogen, are independently selected from C 1 to 8 AL kill,
  • R 12G is selected from hydroxy, C 1-8 alkyloxy.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof is a fibrinogen receptor receptor. It has been described that it has gonist activity (necessary parts were extracted for the explanation of the groups in the formula). Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound having a PPAR receptor controlling action, and as a result, have found that the compound of the present invention represented by the general formula (I) achieves the object, and completed the present invention. .
  • JP-A-61-267532, JP-A-3-261752, JP-A-60-142936 and JP-A-8-504194 has already been known in these publications, and has those actions, namely, lipoxygenase inhibitory action, leukotriene antagonistic action, phospholipase inhibitory action, 5 "-reductase inhibitory action, and fibrinogen receptor antagonist activity. Although it is also known, these facts do not anticipate a PPAR receptor regulatory action.
  • the present invention is a.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group. ) May be replaced by a group selected from ),
  • R 5 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group. ) May be replaced by a group selected from ),
  • R 8 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • n 0 or 1
  • E 1 and E 3 shall not simultaneously represent a single bond.
  • R 6 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group.
  • Z represents a saturated or partially saturated 5- to 7-membered carbocycle, and A is bonded only to the Cy1 ring.
  • A is a methylene group, an ethylene group, a vinylene group or one S-group having one carbon atom,
  • E 3 represents a single bond
  • E iC 3 to 57 alkylene, C 3 to 5 alkenylene, or C 3 to 5 alkynylene does not represent a ring.
  • A is a methylene group, an ethylene group, a vinylene group or one S-group having one carbon atom,
  • C 1-8 alkylene group (one carbon atom of the C 1-8 alkylene group is One S- group, -SO- group, -S0 2 - in 0- group or a NR4- group (group, - group,
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group. ) May be replaced by a group selected from ),
  • R 5 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group. ) May be replaced by a group selected from forces. ),
  • R 7 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, which may be replaced by a group selected from:
  • E 1 is 1) Single bond
  • n 0 or 1
  • E 1 and E 3 shall not simultaneously represent a single bond
  • alkyl, alkoxy, alkylene, alkenylene and alkynylene include straight and branched ones, and the double bond in alkenylene is a mixture of E, Z and EZ. Some are included. Also included are isomers (optical isomers) caused by the presence of asymmetric carbon atoms, such as the presence of branched alkyl, alkoxy, alkylene, alkenylene, and alkynylene groups.
  • the C 1-4 alkyl group represented by R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, and R 8 is a methyl, ethyl, propyl, butyl, Represents their isomeric groups.
  • the C 1-8 alkyl group represented by the substituent of the carbocyclic and heterocyclic groups in the R 1 and G groups is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl Hexyl, heptyl, octyl and their isomers.
  • the C 1-8 alkoxy group represented by the substituent of the carbocyclic group and the heterocyclic group in the R 1 and G groups is methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy. Pentoxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy and isomers thereof.
  • the c1-8 alkylene group represented by A, E1, or E3 is methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, or octamethylene. Group and it These areomer groups are shown.
  • C 2-8 alkynylene represented by A and E 1 means ethenylene, propenylene, butenylene, pentenylene, hexenylene, heptenylene, octenylene. Groups and their isomeric groups.
  • the C 2-8 alkynylene group represented by E 1 is enylene, propynylene, butynylene, pentynylene, hexynylene, heptynylene, octynylene. And their isomeric groups.
  • the halogen atom represented by the substituent of the carbocyclic group and the heterocyclic group in the R 1 and G groups is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom .
  • the carbocyclic group represented by G represents a C3-10 monocyclic, bicyclic carbocyclic or bridged carbocyclic ring.
  • C 3-10 monocyclic, bicyclic carbocycles and bridged carbocycles include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopentene, cyclo Hexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, benzene, pentalene, indene, naphthalene, azulene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, perhydrodonaphthalene, indane (dihydroindane), perhydroindene, bicyclopentane, bicyclohexane, Bi
  • the heterocyclic group represented by G means an unsaturated group containing 1 to 3 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom. Represents a partially or wholly saturated 5- to 15-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group.
  • the groups include pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidin, pyrazoline, virazolidine, piperidine, piperazine, tetrahydropyrimidine, hexahydropyrimidine, tetrahydropyridazine, hexahydropyridazine, Hexahydroazepine, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydrovirane, tetrahydropyran, dihydrothiophene, tetrahydrothiophene, dihydrothiane (dihydrothiopyran), tetrahydrothine (tetrahydrothiopyran), dihydrooxazole, tetrahydrooxazole,
  • the saturated, partially saturated or unsaturated 5- to 7-membered carbon ring represented by the following formula means a ring shown below fused with a benzene ring.
  • A is a group,- ⁇ (C 1-8 alkylene) one group
  • A is preferably a C 3-7 alkylene group (where one carbon atom of the C 3-7 alkylene group is one S— group or one SO— group). , _S0 2 — group, 10 — group or 1 NR 4 — group), C 3-7 alkenylene group (one carbon atom of the above C 3-7 alkenylene is one S- group, one SO- group, - S0 2 - group, one 0-group or
  • — May be replaced by a group selected from —NR 5 — groups.
  • Or ⁇ (C l ⁇ 8 alkylene) - group (wherein C 1 to 8 1 single carbon atom one S- group in the alkylene group, one SO- group, - S0 2 - group, -O- group or - NR7- a may be replaced by a group or al selected the group),
  • yo Ri preferably, one carbon atom is one S- group, one SO- group, _ S 0 2 -. group, — 0—group or
  • C 1-5 alkylene One group (one carbon of the above C 1-5 alkylene group) The elementary atoms have been replaced by one S—, —SO—, —SO 2 —, —0— or one NR7— group. ).
  • R 2 is an C00R3.
  • El is preferably a C1-8 alkylene group or a C2-8 alkenylene group, and more preferably a C1-8 alkylene group.
  • E 2 is preferably a 10-group or a 1S-group, and more preferably a 10-group.
  • a a represents a C 3-7 alkylene group or a C 3-7 alkenylene group-other symbols have the same meanings as described above.
  • a b is 1 carbon atom one S- group C3 ⁇ 7 alkylene group (wherein C. 3 to 7 alkylene group, -SO- group, One S0 2 - group, -O- group or a NR . are replaced by a group selected from 4-group), or C. 3 to 7 alkenylene group (one carbon atom one S- group wherein C3 ⁇ 7 alkenylene group, one SO- group, - S0 2 , A 10-group or a NR4- group.), And the other symbols have the same meanings as described above.), And the general formula (Ic)
  • More preferred compounds include those represented by the general formula (I a a )
  • Specific compounds include the compounds of 1 to 10 shown below, the compounds of Tables 1 to 13, their non-toxic salts, their acid addition salts and their hydrates, and the following examples. The compounds mentioned are mentioned.
  • Me represents a methyl group
  • i-Bu represents an i-butyl group
  • n-Bu represents an n-butyl group
  • other symbols have the same meanings as described above.
  • R2 represents one C 00R3-1 group (wherein, R3-1 represents a C 1-4 alkyl group), A is a single bond, A compound representing a C 1-8 alkylene group or a C 2-8 alkenylene group, that is, a compound represented by the general formula (IA)
  • R3-1 represents a C1-4 alkyl group
  • A1 is a single bond
  • C1-8 alkylene group one carbon atom of the C1-8 alkylene group is one S_ group, one SO- group, one S0 2 -. the group may be replaced by a group selected from _0_ group or a NR4- group), or a C 2 to 8 alkenylene group (wherein C2 ⁇ 8 alkenylene group it is a single carbon atom of a - S- group, -SO- group, - S0 2 - group, one 0 Motoma other one NR 5 -. which may be substituted by a group selected from group) were expressed And the other symbols have the same meanings as described above.)
  • the compound of the present invention represented by the general formula ( ⁇ )
  • E 2 — 1 of the compound represented by the general formula (II) is a SH group or a 10H group
  • an inert organic solvent tetrohydrofuran (THF), methyl ether, methylene chloride
  • Base carbon dioxide, carbon tetrachloride, pentane, hexane, benzene, toluene, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), hexamethylphosphamide (HMPA), etc.
  • the reaction is carried out at 0 to 80 ° C in the presence of sodium hydride, potassium carbonate, triethylamine, pyridine, sodium hydroxide, cesium carbonate, and the like.
  • E 2 — 1 of the compound represented by the general formula ( ⁇ ) is a —NHR 6 group
  • a tertiary amine such as triethylamine may be used in an inert organic solvent as described above or without a solvent as necessary. Performed in the presence at 0-80 ° C.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I-A) converts an ester into an acid (a saponification reaction). Can be produced.
  • the saponification reaction is known, for example,
  • Water-miscible organic solvents THF, dioxane, ethanol, methanol Or an aqueous solution of an alkali (eg, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate) in a mixed solvent thereof,
  • an alkali eg, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate
  • the ring C yc represents a saturated or partially saturated carbocycle
  • the above reaction is known as the Wittig (WMg) reaction or the Horner-Emmons reaction.
  • a base sodium hydride, sodium methoxide
  • an inert solvent ether, tetrahydrofuran, toluene, benzene, etc.
  • Toxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc. at 0 to 80 ° C.
  • the compound represented by the general formula (I-C) can be produced by subjecting the obtained compound to the above-mentioned saponification reaction as required.
  • a compound in which A represents a group of to (C2-8 alkenylene), R2 represents a C00R3 group, and the Cy 1 ring represents a saturated or partially saturated carbocycle, that is, a compound represented by the general formula (I—D)
  • A3-1 represents a single bond or a C1-6 alkylene group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • This reaction can be carried out in the same manner as the above-mentioned Wittig reaction or Homner-Emmons reaction. Further, the compound represented by the general formula (ID) can be produced by subjecting the obtained compound to the above-mentioned saponification reaction as required.
  • A ⁇ (C1-8 alkylene) one group (in the C1-8 alkylene group
  • One carbon atom has been replaced by a group selected from one S—, —0— or —NR 6 — group.
  • a 4 ⁇ (C 1-8 alkylene) — group (wherein one carbon atom of the C 1-8 alkylene group is —S— group, — 0— group or 1 NR 6 — Has been replaced by a group selected from the group:), or
  • A4-2 represents one SH group, 10H group, or —NHR4 group
  • A4_3 represents a 1-7 alkylene group or a C2-7 alkenylene group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • This reaction can be carried out in the same manner as the reaction between the compound represented by the general formula (II) and the compound represented by the general formula (II).
  • A is ⁇ (C. 1 to 8 alkylene) Single group (wherein, C. 1 to 8 1 carbon atoms one SO- group in the alkylene group or, - S 0 2 - replaced-out location by a group selected from groups ), Or
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) can be produced by subjecting a compound represented by the general formula (IE), in which -S is present in one of A 4 groups, to an oxidation reaction.
  • the oxidation reaction is known.
  • a sulfide group is oxidized to a sulfoxide group
  • an organic solvent methylene chloride, chloroform, benzene, hexane, t-butyl alcohol, etc.
  • Agents hydrogen peroxide, sodium periodate
  • a sulfide group is converted to a sulfone group
  • an excess of an oxidizing agent eg, methylene chloride, chloroform, benzene, hexane, t-butyl alcohol
  • an organic solvent eg, methylene chloride, chloroform, benzene, hexane, t-butyl alcohol
  • A ⁇ (C l ⁇ 8 alkylene) Single group (wherein, C l ⁇ 8 1 carbon atoms one S- group alkylene group, -SO- group, - S0 2 - group, one O-group And is replaced by a group selected from the group consisting of one NR6 — group.
  • C 2-8 alkenylene ⁇ (C 2-8 alkenylene) one group (wherein one carbon atom of the C 2-8 alkenylene group is one S— group, — SO— group, — SO 2— group, 10— group or
  • C2-8 alkenylene One group (in the group, C2-8 alkenylene) Carbon atoms of - S- group, - SO- group, - S0 2 - group, - 0- group or
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I-E) or the compound represented by the general formula (IF) is subjected to a reaction (saponification reaction) for converting a ester into an acid. It can be manufactured by
  • This reaction can be carried out in the same manner as in the saponification reaction.
  • the above reaction is known.
  • an alkali such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, or sodium carbonate
  • an inert organic solvent such as methanol, ethanol, or dioxane
  • the reaction is carried out at 0 to 50 ° C using an aqueous solution.
  • the compound represented by the general formula (II) is a known compound, or can be produced by a known method, a method described in Japanese Patent Publication No. 60-142936 and a method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-261752, or according to them. it can.
  • the compound represented by the general formula (II) can be produced by the method represented by the following reaction schemes 1 to 6.
  • the compounds represented by the general formulas (IV), (VH) and (VIII) are known compounds or can be produced by a known method.
  • the compounds represented by the reaction step formula 7 can do.
  • the compound represented by the general formula (X) can also be produced by a known method or a method represented by the following reaction scheme 8.
  • ⁇ 2-2 represents a protected —SH group, a monovalent group, or —NHR6 group, ⁇ represents 1 to 6, q represents 0 to 5, but p + Q is 6 or less; Represents a 13-group, a 10-group, or a NR6-group,
  • J 2 one S- group, One SO- group, one S0 2 - represents a group one 0_ group or a NR6- group,
  • Al-1 represents a C 1-6 alkylene group or a C 2-6 alkenylene group
  • R9 represents one SH group, one H group, or one NHR6 group
  • A1-2 represents a C1-7 alkylene group or a C2-7 alkenylene group, r represents 0-3, s represents 1-3, but r + s is 3 or less.
  • the total number of carbon atoms represented Te (CH 2) 6 and Al one 1 Niyotsu is 7 or less.
  • the total number of carbon atoms represented by (CH 2 ) r , (CH 2 ) s and A 3 is 5 or less.
  • TMSN 3 represents trimethylsilyl azide; EDC .HC 1 is 1-ethyl
  • the reaction product is purified by conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silylation gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or It can be purified by a method such as column chromatography or washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after several reactions.
  • the compounds described herein are converted to salts by known methods.
  • the salt is preferably non-toxic and water-soluble. Suitable salts include salts of alkali metals (such as potassium and sodium), salts of alkaline earth metals (such as calcium and magnesium), ammonium salts, and pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium).
  • Triethylamine methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, lysine, arginine, N-methyl-D- Glucamine and the like).
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is converted into a corresponding acid addition salt by a known method.
  • the acid addition salts are preferably non-toxic and water-soluble. Suitable acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate, Like fumarate, maleate, citrate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, gluconate Organic acid salts.
  • the compound of the present invention or a non-toxic salt thereof described herein can be prepared by a known method. It may be converted to hydrate.
  • TK thymidine kinase
  • a response element of Ga14 protein, a basic transcription factor of yeast, and an enhancer sequence that repeats UAS four times are inserted upstream of the TK promoter to construct 4XUAS—TK—Luc.
  • the target gene was used.
  • the Enhancer sequence used (SEQ ID NO: 1) is shown below. SEQ ID NO: 1 Enhansa sequence obtained by repeating the G a 14 protein response element
  • the DNA encoding the DNA binding region of the G a14 protein, the DNA encoding the amino acid sequence from the 1st to the 147th amino acid sequence, and the DNA coding for the ligand binding region of the human PPARa or ⁇ receptor are in frame. And inserted into the PicaGene Basic Vector 2 downstream of the promoter's enhancer region. At this time, in order to localize the expressed chimeric protein in the nucleus, the amino-terminus of the ligand binding region of human P PAR "or 7 receptor is a nuclear translocation signal derived from SV40 T-antigen, A la Pro Lys.
  • LysLysArgLysValGly (SEQ ID NO: 2) is placed on the other hand, while the hemagglutinin epitope of Influenza is placed at the carboxy terminus as an epitope tag sequence for detection of the expressed protein.
  • TyrProTyrAspVa1 A DNA sequence in which a ProAspTyrAla (SEQ ID NO: 3) and a translation stop codon are arranged in this order.
  • the structural gene portion used as the binding region is described in R. Mukherjee et al. (See J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 11, 157 (1994)), ME Green et al. (See Gene Expression, 4, 281 (1995)), Elbrecht et al. (Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (19%) or Schmidt et al. (Mol. Endocrinology , 6, 1634 (1992)) from the structural comparison of the human PPAR receptor.
  • Human PPAR ⁇ ligand binding region Ser 16- Tyr 468
  • Human PPARa ligand binding region Serl-6- Tyr 478
  • CV-1 cells used as host cells were cultured according to a conventional method. That is, fetal bovine serum (GIBCOBRL, catalog No. 26140-061) was added to Darbecco's modified Eagle's medium (DMEM) to a final concentration of 10%, and a final concentration of 50 U / m1 was added. The cells were cultured at 37 ° C. in 5% carbon dioxide gas in a medium supplemented with penicillin G and 50 gZm1 of streptomycin sulfate.
  • DMEM Darbecco's modified Eagle's medium
  • the cells were cultured at 37 ° C for 42 hours to lyse the cells, and the luciferase activity was measured according to a conventional method.
  • mice Male Sprague-Dawley (SD) rats (8 rats) were received at the age of 5 to 6 weeks (weight: 140 to 160 g), preliminarily reared for about one week, and the experiment was started. On the day of the experiment
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, and a hydrate thereof have an action of controlling a PPAR receptor, and are provided with a hypoglycemic agent, Lipid-lowering drugs, diabetes, obesity, syndrome X, hypercholesterolemia, metabolic disorders such as hyperlipoproteinemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension, cardiovascular disease, bulimia, ischemic heart disease It is expected to be useful as a prophylactic and / or therapeutic agent, etc., an HDL cholesterol-elevating agent, an agent for reducing LDL cholesterol and / or VLDL cholesterol, and an agent for reducing risk factors for diabetes and syndrome X.
  • a hypoglycemic agent Lipid-lowering drugs, diabetes, obesity, syndrome X, hypercholesterolemia, metabolic disorders such as hyperlipoproteinemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension, cardiovascular disease, bulimia, ischemic heart disease It is expected to be useful as a prophy
  • the compounds of the present invention represented by the general formula (I) since the compounds of the present invention represented by the general formula (I), their non-toxic salts, their acid addition salts and their hydrates have a PPAR ⁇ agonist effect in particular, they are lipid-lowering agents.
  • Hypoglycemic agent, prophylactic or therapeutic agent for diabetes, obesity, hyperlipidemia, etc., HDL cholesterol increasing agent, LDL cholesterol and / or VLDL cholesterol reducing agent, syndrome X risk factor reducing agent It is expected to be useful as. [toxicity]
  • the toxicity of the compound of the present invention is sufficiently low, and is considered to be sufficiently safe for use as a pharmaceutical.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof for the above-mentioned purpose, the compound is usually orally or non-systemically or locally. It is administered in oral form.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually in the range of 1 mg to 100 mg per adult per dose, once to several times a day.
  • the dose varies depending on various conditions, so that a dose smaller than the above-mentioned dose may be sufficient, or may be required outside the range.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more active substances may be used as such, or as excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders ( Hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrant (calcium glycolate, etc.), lubricant (magnesium stearate, etc.), stabilizer, It is mixed with a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, etc.), etc., and used in the form of a formulation according to a conventional method. Also, if necessary, coating agents (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate)
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • one or more active substances are dissolved, suspended, or emulsified in a commonly used diluent (eg, purified water, ethanol, or a mixture thereof).
  • this liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent, and the like.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are dissolved or suspended in a solvent before use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • a solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, or a combination thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. May be.
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product can be produced and then used after dissolving in sterile or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • compositions for parenteral administration include topical solutions, ointments, liniments, inhalants, sprays, suppositories and intravaginal preparations containing one or more active substances and prescribed in a conventional manner. Pessaries for administration, etc. are included.
  • Sprays contain, in addition to the commonly used diluents, buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate or citrate It may be. spray The preparation of the agents is described in detail, for example, in US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the solvent in Kakko shown in TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the ratio.
  • the solvent in the parenthesis shown in the NMR indicates the solvent used for the measurement.
  • Example 1 3- (5-Methoxycarbonylpentyl) phenol, the compound prepared in Reference Examples 9 and 10, or a derivative equivalent thereto, and 2-quinolinemethyl chloride or a derivative equivalent thereto as in Example 1.
  • the following compound of the present invention was obtained by reacting according to the desired operation.
  • Example 2 The compound produced in Reference Example 3 or a derivative thereof was subjected to the same operation as in Reference Example 5—Example 1 to obtain the following compound.
  • Example 2 The compound produced in Reference Example 3 or a derivative thereof was subjected to the same operation as in Reference Example 5—Example 1 to obtain the following compound.
  • Example 2
  • Example 1 (1) to Example 1 (39), Example 1 (41) to Example 1 (43), Example 1 (45) to Example 1 (59) and Example 2-2 (2) By subjecting the compound produced in to the same operation as in Example 3, the following compound of the present invention was obtained. Harm Case 3 (1)
  • TLC Rf 0.58 (ethyl ether drunk);

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Abstract

Peroxisome proliferator-activated receptor controllers containing as the active ingredient compounds represented by general formula (I), nontoxic salts thereof, acid addition salts thereof or hydrates of the same. In said formula, each symbol has the meaning as defined in the description. Because of the activity of controlling a peroxisome proliferator-activated receptor, the compounds of general formula (I) are useful as hypoglycemic agents, lipid-lowering agents, and preventives and/or remedies for diseases caused by metabolic errors, such as diabetes, obesity, syndrome X, hypercholesterolemia and hyperlipoproteinemia, hyperlipemia, arteriosclerosis, hypertension, circulatory diseases, hyperphagia, ischemic heart diseases, etc.

Description

ペルォキシソーム増殖薬活性化受容体制御剤 技術分野  Peroxisome proliferator-activated receptor modulator Technical field
本発明は、 フヱニル誘導体、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 および それらの水和物を有効成分として含有するペルォキシソ一ム増殖薬活性化受容 体制御剤に関する。  The present invention relates to a peroxisome proliferator-activated receptor modulator containing a phenyl derivative, a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, and a hydrate thereof as an active ingredient.
明  Light
さらに詳しくは、 一般式 （I ) 書  For further details, please refer to the general formula (I)
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示されるフヱニル誘導 体、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 およびそれらの水和物を有効成分 として含有するペルォキシソーム増殖薬活性化受容体制御剤、 および 一般式 （Γ)
Figure imgf000003_0002
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示されるフヱニル誘導 体、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩およびそれらの水和物に関する。 背景技術 (In the formula, all symbols have the same meanings as described below.) A peroxisome proliferator containing a phenyl derivative represented by the following formula, non-toxic salts thereof, acid addition salts thereof, and hydrates thereof as an active ingredient. Activating receptor regulator, and general formula (Γ)
Figure imgf000003_0002
(Wherein all symbols have the same meanings as described below.), A non-toxic salt thereof, a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof and a hydrate thereof. Background art
最近、 脂肪細胞分ィヒマーカー遺伝子の発現誘導にかかわる転写因子の研究に おいて、 核内受容体であるペルォキシソーム増殖薬活性化受容体 (Peroxisome Proliferator Activated Receptor；以下、 P P A R受容体と略記する。 ） が注目され ている。 P P A R受容体は、 さまざまな動物種から c D N Aがクローニングさ れ、 複数のァイソフォーム遺伝子が見い出され、 哺乳類では "、 δ、 ァの 3種 類が知られている （J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994) ； Gene Expression, 4, 281 (1995)； Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996)； Mol.  Recently, in the study of transcription factors involved in the induction of the expression of adipocyte marker genes, the nuclear receptor Peroxisome Proliferator Activated Receptor (hereinafter abbreviated as PPAR receptor) has been identified. Attention has been paid. For PPAR receptors, cDNAs have been cloned from various animal species, and several isoform genes have been found. In mammals, three species, ", δ, and a" are known (J. Steroid Biochem. Molec Biol., 51, 157 (1994); Gene Expression, 4, 281 (1995); Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996); Mol.
Endocrinology, 6, 1634 (1992) 参照） 。 さらに、 7型は主に脂肪組織、 免疫細胞、 副腎、 脾臓、 小腸で、 "型は主に脂肪組織、 肝臓、 網膜で発現し、 型は主に 組織特異性が見られず普遍的に発現していることが知られている（Endocrinology, 137. 354-366 (1996) 参照） 。 Endocrinology, 6, 1634 (1992)). In addition, type 7 is mainly expressed in adipose tissue, immune cells, adrenal gland, spleen, and small intestine, and "type is mainly expressed in adipose tissue, liver, and retina, and type is mainly expressed without any tissue specificity. (See Endocrinology, 137. 354-366 (1996)).
ところで、 以下に示したチアゾリジン誘導体は、 インスリン非依存型糖尿病 (N I D DM) に対する治療薬として知られており、 糖尿病患者の高血糖を是 正するために用いられる血糖降下剤である。 また、 高インスリ ン血症の是正ま たは改善、 耐糖能の改善、 また血清脂質の低下に効果を示し、 インスリン抵抗 性改善薬としてきわめて有望であると考えられている化合物である。  Meanwhile, the thiazolidine derivatives shown below are known as therapeutic agents for non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM), and are hypoglycemic agents used to correct hyperglycemia in diabetic patients. It is also a compound that has been shown to be extremely promising as an insulin sensitizer because it is effective in correcting or improving hyperinsulinemia, improving glucose tolerance, and lowering serum lipids.
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
トログリタゾン また、 これらのチアゾリジン誘導体の細胞内標的蛋白質の一つが P PAR 7 受容体であり、 P P ARァ の転写活性を増大させることが判明している (Endocrinology, 137： 4189-4195 (1996)； Cell, 83： 803-812 (1995)； Cell, 83： 813- Troglitazone It has also been found that one of the intracellular target proteins of these thiazolidine derivatives is the PPAR7 receptor, which increases the transcriptional activity of PPARa (Endocrinology, 137: 4189-4195 (1996); Cell). , 83: 803-812 (1995); Cell, 83: 813-
819 (1995)； J. Biol. Chem, 270： 12953-12956 (1995) 参照） 。 従って、 PPARァ の転写活性を増大させる P P ARァ活性化剤 （ァゴニスト） は、 血糖降下剤お ょぴ または脂質低下剤と して有望であると考えられる。 また、 PPAR7 ァ ゴニストは P PARァ蛋白自身の発現を亢進することが知られている (Genes & 819 (1995); J. Biol. Chem, 270: 12953-12956 (1995)). Therefore, PPARa activators (agonists) that increase the transcriptional activity of PPARa are considered to be promising as hypoglycemic agents or lipid-lowering agents. It is known that PPAR7 agonist enhances the expression of PPARa protein itself (Genes &
Development, 10： 974-984 (1996))ことから、 PPARァを活性化するのみならず Development, 10: 974-984 (1996))
P PAR 7蛋白自身の発現を増加させる薬剤も臨床的に有用と考えられる。 核内受容体 P PARァは脂肪細胞分ィヒに関わっており （J. Biol. Chem.， 222， 5637-5670 (1997) および Cell, 83, 803-812 (1995)参照) 、 これを活性化できるチ ァゾリジン誘導体は脂肪細胞分化を促進することが知られている。 最近、 ヒ ト において、 チアゾリジン誘導体が体脂肪を増生させ、 体重増加、 肥満を惹起す るとの報告がなされた （Lancet, 349, 952 (199フ)参照） 。 従って、 P P A Rァ活性 を抑制する拮抗剤 (アンタゴニス ト）や P P AR 7蛋白自身の発現を減少したり できる薬剤も臨床的に有用であると考えられる。 ところで、 Science, 224： 2100- Drugs that increase the expression of the PPAR7 protein itself are also considered clinically useful. The nuclear receptor PPARa is involved in adipocytes (see J. Biol. Chem., 222, 5637-5670 (1997) and Cell, 83, 803-812 (1995)) and activates it. It is known that thiazolidine derivatives which can be converted promote adipocyte differentiation. Recently, it has been reported in humans that thiazolidine derivatives increase body fat, causing weight gain and obesity (see Lancet, 349, 952 (199F)). Therefore, an antagonist (antagonist) that suppresses PPAR activity or an agent that can reduce the expression of PPAR7 protein itself is considered to be clinically useful. By the way, Science, 224: 2100-
2103 (1996)には、 P P AR 7をリン酸化することによってその活性を抑制でき る化合物が紹介されており、 そのことから P FARァ蛋白には結合しないもの のその活性を抑制する薬剤もまた臨床的に有用であると考えられる。 2103 (1996) introduces a compound that can suppress its activity by phosphorylating PPAR7. From this, drugs that do not bind to PFAR protein but suppress its activity are also introduced. Considered clinically useful.
これらのことから PPARァ受容体の活性化剤 （ァゴ二スト） 、 また蛋白自 身の発現を増加できる P P ARァ蛋白発現制御剤は血糖降下剤、 脂質低下剤、 糖尿病、 肥満、 シンドロームお、 高コレステロール血症、 高リポ蛋白血症等の 代謝異常疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 高血圧、 循環器系疾患、 過食症等の予 防およぴ Zまたは治療剤として有用であることが期待される。 一方、 PPAR7受容体の転写活性を抑制するアンタゴニスト、 あるいは蛋 白自身の発現を抑制できる PPAR7蛋白発現制御剤は、 血糖降下剤、糖尿病、 肥満、 シンドローム X等の代謝異常疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 高血圧、 過 食症等の予防およぴ/または治療剤として有用であることが期待される。 From these facts, PPARa receptor activator (agonist) and PPARa protein expression regulator which can increase the expression of protein itself are hypoglycemic agents, hypolipidemic agents, diabetes, obesity, syndrome and Metabolic disorders such as hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension, cardiovascular disease, bulimia, etc. It is expected to be useful as a prophylactic or therapeutic agent. On the other hand, antagonists that suppress the transcriptional activity of the PPAR7 receptor or PPAR7 protein expression regulators that can suppress the expression of the protein itself include hypoglycemic agents, diabetes, obesity, metabolic disorders such as syndrome X, hyperlipidemia, It is expected to be useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for arteriosclerosis, hypertension, bulimia and the like.
また、 以下に示すフイブレート系化合物、 例えば、 クロフイブレートは脂質 低下剤として知られているが、  Also, the following fibrate compounds, for example, clofibrate, are known as lipid-lowering agents,
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クロフイブレート  Black fibrate
フィブレート系化合物の細胞内標的蛋白質の一つが P PAR 受容体であるこ とも判明している (Nature, 347： 645-650 (1990)； J. Steroid Biochem. Mole Biol. 51： 157-166 (1994)； Biochemistry, 32： 5598-5604 (1993)参照) 。 これらのことから、 フイブレート系化合物が活性ィヒしうる PPAR α受容体の制御剤は、 脂質低下 作用を有していると考えられ、 高脂血症等の予防および Ζまたは治療剤として 有用であることが期待される。 It has also been found that one of the intracellular target proteins of fibrate compounds is a P PAR receptor (Nature, 347: 645-650 (1990); J. Steroid Biochem. Mole Biol. 51: 157-166 (1994) Biochemistry, 32: 5598-5604 (1993)). Based on these facts, it is considered that a PPARα receptor modulator to which a fibrate compound can be activated has a lipid-lowering effect, and is useful as a preventive and / or therapeutic agent for hyperlipidemia and the like. It is expected to be.
これ以外にも、 PPAR αが関与する生物活性として、 最近、 W0973 6 Other biological activities involving PPARα include W0973 6
579号明細書には抗肥満作用を有していることが報告された。 また、 J. LipidNo. 579 reported that it has an anti-obesity effect. Also, J. Lipid
Res., 39, 17-30 (1998)には P P A Rひ受容体の活性化によつて高密度リポ蛋白Res., 39, 17-30 (1998) states that high-density lipoproteins
(HDL) コレステロール上昇作用、 そして、 低密度リポ蛋白 （LDL) コレ ステロールや超低密度リポ蛋白 （VLDL) コレステロール、 さらにはトリグ リセドの低下作用を有していることが報告されている。 Diabetes, 46, 348-353 997)にはフィブレート系化合物の一つ、ベザフイブレートによって血中脂肪酸 組成や高血圧の改善、 インスリン抵抗性の改善が認められたと報告されている。 従って PPAR α受容体を活性ィ匕するァゴニストや P PAR "蛋白自身の発現 を亢進する P PAR α制御剤は脂質低下剤、 高脂血症治療薬として有用である ばかりでなく、 HDLコレステロール上昇作用、 LDLコレステロールおよび ノまたは VLD Lコレステロールの減少作用、 そして動脈硬化進展抑制やその 治療、 また肥満抑制効果が期待され、 血糖降下剤として糖尿病の治療や予防、 高血圧の改善、 シンドローム Xのリスクファクタ一輊減や虚血性心疾患の発症 予防にも.有望であると考えられる。 It has been reported to have an effect of raising (HDL) cholesterol and a function of lowering low density lipoprotein (LDL) cholesterol, very low density lipoprotein (VLDL) cholesterol, and even triglyceride. Diabetes, 46, 348-353 997) contains one of the fibrate compounds, bezafibrate. Improvements in composition, hypertension, and insulin resistance have been reported. Therefore, agonists that activate the PPARα receptor and PPARα regulators that enhance the expression of the PPAR "protein itself are useful not only as lipid-lowering agents and therapeutics for hyperlipidemia, but also as HDL-cholesterol-elevating agents. It is expected to reduce LDL cholesterol and / or VLD L cholesterol, and to suppress and treat arteriosclerosis progression, and also to suppress obesity. It is a hypoglycemic agent for treating and preventing diabetes, improving hypertension, and improving the risk factor for syndrome X. It is also promising for the prevention of shading and the prevention of ischemic heart disease.
一方、 P P A R 3受容体を有意に活性化したリガンドゃ P P A R S受容体が 関与する生物活性の報告は少ない。  On the other hand, there are few reports of biological activities involving the ligand ゃ PPARS receptor that significantly activated the PPAR3 receptor.
PPAR Sは、 ときに P PAR 、 あるいはヒ トの場合には NUC 1とも称 されている。 これまでに P PAR 3の生物活性として、 W〇 9601430号 明細書には hNUC I B (ヒト NUC 1と 1アミノ酸異なる P PARサブタィ プ） がヒト P P A R αや甲状腺ホルモンレセプタ一の転写活性を抑制できるこ とが示されている。 また、 最近では W0972 8149号明細書において、 Ρ P AR S蛋白質に高い親和性を有し、 P PAR ^を有意に活性化する化合物（ァ ゴニスト） が見出され、 さらにそれらの化合物が HDL (高密度リポ蛋白） コ レステロール上昇作用を有していることが報告された。 従って、 PPAR Sを 活性化できるァゴニストには、 HDLコレステロール上昇作用、 それによる動 脈硬ィ匕進展抑制やその治療、 脂質低下剤や血糖降下剤としての応用が期待され、 さらには高脂血症の治療、 糖尿病の治療ゃシン ドローム Xのリスクファクター の軽減や虚血性心疾患の発症予防にも有用であると考えられる。  PPAR S is sometimes referred to as P PAR, or NUC 1 in humans. As a biological activity of PPAR3, the specification of W〇9601430 shows that hNUC IB (PPAR subtype that is one amino acid different from human NUC1) can suppress the transcriptional activity of human PPARα and thyroid hormone receptor-1. Are shown. In addition, recently, in W0972 8149, compounds (agonists) having high affinity for ΡPARS protein and significantly activating P PAR ^ have been found, and further, those compounds have been identified as HDL ( High-density lipoprotein) It was reported to have a cholesterol increasing effect. Therefore, agonists capable of activating PPARS are expected to have an effect of elevating HDL cholesterol, thereby suppressing the progression of arterial sclerosis and its treatment, and being applied as a lipid-lowering agent or a hypoglycemic agent. It is considered to be useful for the treatment of diabetes, the treatment of diabetes mellitus, the reduction of the risk factor of syndrome X, and the prevention of ischemic heart disease.
PPAR受容体調節剤として、 上記チ 7ゾリジン誘導体およびフイブレート 系化合物以外に以下のものが報告されている。  As PPAR receptor modulators, the following have been reported in addition to the thi7zolidine derivative and the fibrate-based compound.
例えば、 WO 9725042号明細書には、 一般式 （A)
Figure imgf000008_0001
For example, WO 9725042 describes the general formula (A)
Figure imgf000008_0001
(式中、 R OAは 2—ベンズォキサゾリルまたは 2—ピリジルを表わし、 R 1 A は CH2OCH3または CF3を表わす。 ） で示される化合物、 それらの医薬的 に許容な塩、 および/またはそれらの医薬的に許容な溶媒和物が P PAR "型 受容体おょぴ P PARァ型受容体のァゴニストであることが記載されている。 (Wherein, OA represents 2-benzoxazolyl or 2-pyridyl, and R 1A represents CH 2 OCH 3 or CF 3 ), or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And / or their pharmaceutically acceptable solvates are described as agonists of the P PAR "type receptor and the P PAR type receptor.
WO 9727857号明細書には、 一般式 （B)  In the specification of WO 9727857, the general formula (B)
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Figure imgf000008_0002
(式中、 R 1 Bは水素原子、 C 1〜 15アルキル、 C 2〜 1 5アルケニル、 C 2 〜 1 5アルキニルおよび C 3〜 1 0シクロアルキルから選択され、 上記アルキ ル、 アルケニル、 アルキニル、 およびシクロアルキルは 1から 3個の R a Aで置 換されてもよい； (Wherein, R 1B is selected from a hydrogen atom, C 1-15 alkyl, C 2-15 alkenyl, C 2-15 alkynyl and C 3-10 cycloalkyl, and the above alkyl, alkenyl, alkynyl, And cycloalkyl may be replaced by one to three R a A ;
(ZB-wB) は ZB— CR6BR7B―、 ZB— CH = CH―、 または p6B R 7B (ZB-wB) is ZB—CR6BR7B—, ZB—CH = CH—, or p 6B R 7B
Z。― C— R 8B を表わし； R 8 Bは CR 6 B R 7 B、 0、 N R 6 Bおよび S (0) p Bから選択され；Z. — Represents C—R 8B; R 8 B is selected from CR 6 BR 7 B, 0, NR 6 B and S (0) p B ;
R SBと R 7 Bはそれぞれ独立して、水素原子、 c 1〜6アルキルから選択され；R SB and R 7 B are each independently selected from a hydrogen atom, c 1-6 alkyl;
BBは下記 1) 〜3) から選択される ； BB is selected from 1) to 3) below;
1 ) 0〜2個の二重結合および 0、 S、 Nから選択される、 1個のへテロ原子 を含む 5または 6員のへテロ環であり、 ヘテロ原子は 5または 6員のへテロ環 のいかなる位置で置換されていてもよく、ヘテロ環は 1から 3個の R a Bで置換 されていてもよい。  1) a 5- or 6-membered hetero ring containing 0 to 2 double bonds and one hetero atom selected from 0, S, N, and a hetero atom is a 5- or 6-membered hetero ring The heterocyclic ring may be substituted at any position on the ring, and the heterocyclic ring may be substituted with 1 to 3 R a B.
2) 0から 2個の二重結合を含む炭素環であり、 炭素環は 5または 6員のいか なる位置で、 1から 3個の R A Bで置換されていてもよい。 2) a carbon ring containing 0 to 2 double bonds, in squid a position carbocycles 5 or 6 membered, optionally substituted with one to three R A B.
3 ) 1 ) .0〜2個の二重結合および 0、 S、 Nから選択される、 3個のへテロ 原子を含む 5または 6員のへテロ環であり、 ヘテロ原子は 5または 6員のへテ 口環のいかなる位置で置換されていてもよく、ヘテロ環は 1力、ら 3個の R a Bで 置換されていてもよい。 3) 1) is a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing 0 to 2 double bonds and 3 heteroatoms selected from 0, S, N, and a heteroatom of 5 or 6 members The heterocyclic ring may be substituted at any position of the heterocyclic ring, and the heterocyclic ring may be substituted with 1 to 3 R a B.
X 1 Bと χ2Βはそれぞれ独立して、 水素原子、 0 H、 C l〜15アルキル、 C 2〜 1 5アルケニル、 C 2〜： 1 5アルキニル、 ハロゲン原子、 O R 3 B、 O R B CF3、 C 5〜 10ァリール、 C 5〜 10ァラルキル、 C5〜l 0ヘテロァリー ルおよび C 1〜 10ァシルから選択され、 上記アルキル、 アルケニル、 アルキ ニル、ァリールおよびへテロァリールは 1から 3個の R A Bで置換されていても よい； X 1 B and {2} are each independently a hydrogen atom, 0 H, C 15 alkyl, C 2-15 alkenyl, C 2-15: alkynyl, halogen atom, OR 3 B , OR B CF 3 , C. 5 to 10 Ariru, C. 5 to 10 Ararukiru, selected from C5～l 0 Heteroari Le and C. 1 to 10 Ashiru, the alkyl, alkenyl, alkynyl, Ariru and to Teroariru from one to three R a B May be substituted;
RaBはハロゲン原子、 ァシル、 ァリール、 ヘテロァリール、 CF3、 0 C F 3、 RaB is halogen atom, Ashiru, Ariru, Heteroariru, CF 3, 0 CF 3,
— 0—、 C N、 N 0 2、 R 3 B、 0 R 3 B、 S R 3 B、 = ( 0 R B ) 、 - 0-, CN, N 0 2 , R 3 B, 0 R 3 B, SR 3 B, = (0 R B),
S ( 0 ) R 3 B、 S 0 2 R 3 B、 N R 3 B R 3 B、 N R 3 B C 0 R 3 B、 S (0) R 3 B, S 0 2 R 3 B, NR 3 BR 3 B, NR 3 BC 0 R 3 B,
N R 3 B C 02 R 3 B、 N R 3 B C O N ( R 3 B) 2、 N R 3 B S〇 2 R 3 B、 NR 3 BC 02 R 3 B, NR 3 B C ON (R 3 B) 2 , NR 3 B S 〇 2 R 3 B,
C O R 3 B、 C 0 2 R 3 B、 C O N ( R 3 B) 2、 s 0 2 ( R 3 B ) 2、 O C ON (R 3 B) から選択され、 上記ァリールおよびへテロアリールは 1から 3個のハロゲン原子または C 1〜 6アルキルで置換されていてもよい； YBは s (0) pB、 一 CH2 -、 -C (0) 一、 — C (0) NH―、 _NRB ―、 一 0—、 _S02NH―、 一 NHS02—から選択され、 COR 3 B, C 0 2 R 3 B, CON (R 3 B) 2 , s 0 2 (R 3 B) 2 , OC ON (R 3 B), one to three of the above aryls and heteroaryls May be substituted with a halogen atom or C 1-6 alkyl; YB is s (0) p B, one CH 2 -, -C (0) one, - C (0) NH-, _NRB -, one 0-, _S0 2 NH-, one NHS0 2 - is selected from,
Y I Bは 0および Cから選択され、 Y I B is selected from 0 and C,
ZBは C02R3 B、 R3 BC02 3 B> CONH S02Me, CONH2およ び 5_ (1 H—テトラゾール） から選択され、 ZB is selected from C0 2 R 3 B , R 3 B C0 2 3 B > CONH S0 2 Me, CONH 2 and 5_ (1H-tetrazole),
t Bおよび V Bはそれぞれ独立して、 0または 1を表わし、 8 + ：6は1で あり ； t B and V B each independently represent 0 or 1, 8 +: 6 is 1;
Q Bは飽和または不飽和の直鎖の 2〜 4のハイ ドロカ一ボンを表わし、 pBは 0から 2である） で示される化合物、 またはそれらの医薬的に許容な塩 が P P AR S受容体の調節剤であることが記載されている。  QB represents a saturated or unsaturated straight-chain 2 to 4 hydrocarbons, and pB is 0 to 2), or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound of the PP ARS receptor It is described as a regulator.
また、 W09 727847号、 W09728 1 1 5号、 W09728 13 7 号、 W09728149号明細書にも、 上記と同様の化合物が P P A R S受容 体の調節剤であることが記載されている。  In addition, W09727847, W09728115, W09728137, and W09728149 also describe that the same compound as described above is a PPARS receptor modulator.
また、 W0973 1907号明細書には、 一般式 （C)  Also, in the specification of W0973 1907, the general formula (C)
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(式中、 ACはフエニルであり、前記フエニルは一つまたはそれ以上のハロゲン 原子、 C l〜6アルキル、 C l〜3アルコキシ、 C 1〜 3フルォロアルコキシ で置換されてもよい； Wherein AC is phenyl, which phenyl may be substituted with one or more halogen atoms, C1-6alkyl, C1-3alkoxy, C1-3fluoroalkoxy;
BCは酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるへテロ原子を少なくと も一つを含む、 5または 6員のへテロ環一C 1〜6アルキレン一を表わし、 前 記へテロ環は C 1〜3アルキルで置換されてもよい；  BC represents a 5- or 6-membered heterocyclic ring C1-6 alkylene containing at least one heteroatom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, and the heterocyclic ring is Optionally substituted with C 1-3 alkyl;
A 1 じはじ 1〜3アルキレンを表わし； RiCは水素原子または C 1 3アルキルを表わし； A 1 represents 1 to 3 alkylenes; RiC represents a hydrogen atom or C13 alkyl;
ZCは一 （C 1 3アルキレン） フエニル、 または一 NR3 CR4Cから選択さ れる。 ） で示される化合物、 またはそれらの医薬的に許容な塩が、 PPARァ ァゴニスト活性を有していることが記載されている （式中の基の説明は必要な 部分を抜粋した。 ） 。  ZC is selected from one (C13 alkylene) phenyl or one NR3 CR4C. ) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof is described to have PPAR agonist activity (the explanation of the groups in the formula was excerpted from necessary parts).
一方、 特開昭 61-267532号明細書には、 一般式 (D)  On the other hand, JP-A-61-267532 discloses a compound represented by the general formula (D)
Ar1D_xD_ArD_zD_ (RD)nO (D) Ar 1D_ x D_ Ar D_ z D_ (R D ) nO (D)
(式中、 A r 1 Dは窒素、 硫黄または酸素異項環または芳香族環を表わし；Wherein A r 1 D represents a nitrogen, sulfur or oxygen heterocyclic or aromatic ring;
A rDはフヱニル環または窒素、 酸素または硫黄異項環を表わし； A rD represents a phenyl ring or a nitrogen, oxygen or sulfur heterocycle;
A r Dおよび A r IDは、 H、 CH3、 低級アルキル、 ハロ、 低級アルコキシ、Ar D and Ar ID are H , CH 3 , lower alkyl, halo, lower alkoxy,
CF3、 ニトロによって完全に置換されていても、あるいは不完全に置換されて いてもよく ； Completely substituted or incompletely substituted by CF 3 or nitro;
XDは一 0 (CHR 1D) n D—を表わし、 XD represents one 0 (CHR 1D) n D —
Z Dは、主鎖中 10までの炭素原子および 12までの全炭素原子および 0 2個 の二重結合を有するアルキレン鎖であり、 該アルキレン鎖は、 酸素、 硫黄また はァミノ窒素原子を介して A r Dに連結されていてよく、 ZD is an alkylene chain having up to 10 carbon atoms and up to 12 total carbon atoms and 0 2 double bonds in the main chain, wherein the alkylene chain is A through an oxygen, sulfur or amino nitrogen atom. r may be linked to D,
n'D= lの時には、 RDは一 COR4 Dを表わし； When n′D = 1, R D represents one COR 4 D ;
1¾10は11または(：：《3を表ゎし； 1¾10 is 11 or (:: << represents 3 ;
R4Dは、 OR2 Dを表わし； R4D represents OR 2D ;
R2 I^iH、 低級アルキルを表わし； R 2 I ^ iH, representing lower alkyl;
nD = 0または 1を表わし；  represents nD = 0 or 1;
n'D=l 7を表わす。 ） で示される化合物およびその塩がリポキシゲナーゼ 阻害活性を有することが記載されている （式中の基の説明は必要な部分を抜粋 し o o また、 特開平 3-261752号明細書には、 一般式 （E) represents n'D = l7. ) Is described as having the lipoxygenase inhibitory activity (the explanation of the groups in the formula is excerpted from the necessary parts and oo Also, in the specification of JP-A-3-261752, the general formula (E)
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(式中、 (Where
AEは一 0—、 一 CH2—を表わし、 AE represents one 0—, one CH 2 —,
WEは C 1〜C 13のアルキレン基を表わし、  WE represents a C1-C13 alkylene group,
R 1 Eは水素原子、 C 1〜C 4のアルキル基、飽和または不飽和の窒素原子を 1 個含む 4〜 7員の単環のへテ口環を表わし、  R 1 E represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a 4- to 7-membered monocyclic heterocyclic ring containing one saturated or unsaturated nitrogen atom,
γΕはエチレンまたはビニレン基を表わし、 γΕ represents an ethylene or vinylene group,
D Εは一 ΖΕ— BEで示される基を表わし、  D Ε represents a group represented by 1 BE—BE,
ZEは C 3〜C 1 1のアルキレンまたはアルケニレン基を表わし、  ZE represents a C3-C11 alkylene or alkenylene group,
BEは
Figure imgf000012_0002
される基を表わすか、 BE
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Represents a group to be
ZEと BEは一緒になつて C 3〜C 22のアルキル基を表わし、  ZE and BE together represent a C3-C22 alkyl group;
R 3 Eは水素原子、 ハロゲン原子、 C 1〜C 8のアルキル、 C l〜8アルコキシ を表わし、 R 3 E represents a hydrogen atom, a halogen atom, C 1 -C 8 alkyl, C 1-8 alkoxy,
n Eは 1〜3の整数を表わす。 ） で示されるフエニルアルカン （ケン） 酸、 ま たはその非毒性塩がロイコトリェン B 4拮抗作用を有することが記載されてい る （式中の基の説明は必要な部分を抜粋した。 ) 。 n E represents an integer of 1 to 3. ) Phenylalanine alkane represented by (Ken) acid, or is its non-toxic salts that are described as having a Roikotoryen B 4 antagonism (Description of groups in the formula is an excerpt necessary parts.).
また、 特開昭 60-142936号明細書では、 一般式 （F) In the specification of Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-142936, the general formula (F)
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(式中、 R I Fは水素原子、炭素数 1〜 15の直鎖または分岐鎖のアルキル基ま たはアルコキシ基を表わし、 ' (In the formula, R IF represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group or alkoxy group having 1 to 15 carbon atoms,
R 2 Fは水素原子またはメチル基を表わし、 R 2 F represents a hydrogen atom or a methyl group,
R 3 Fはカルボキシル基、 カルボキシメチル基、炭素数 2〜 6の直鎖または分岐 鎖のアルコキシ力ルポニル基、 あるいは炭素数 3〜 7の直鎖または分岐鎖のァ ルコキシカルボニルメチル基を表わし、 R 3 F represents a carboxyl group, a carboxymethyl group, a linear or branched alkoxyl carbonyl group having 2 to 6 carbon atoms, or a linear or branched alkoxycarbonylmethyl group having 3 to 7 carbon atoms;
R 4 Fは水素原子、ハロゲン原子あるいは炭素数 1〜 4の直鎖または分岐鎖のァ ルキル基を表わし、 R 4 F represents a hydrogen atom, a halogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;
XFは一 CH20— CH2 S—、 一 CH2NH—、 一 CH2NR5F— (式中、 X F is one CH 2 0—CH 2 S—, one CH 2 NH—, one CH 2 NR5F—
R5 Fは炭素数 1〜4の直鎖または分岐鎖のアルキル基を表わす。 ） で示される 基を表わし、 R 5 F represents a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ) Represents a group represented by
11 は0 1または 2を表わし、  11 represents 0 1 or 2;
記号： ΤΓΓΓΓΓ:は二重結合 （Ε Ζまたは ΕΖ混合物） または単結合を表わす。 ） で示される置換フヱニル誘導体、 その非毒性塩またはその非毒性酸付加塩が、 ロイコトリエン拮抗作用 ホスホリパ一ゼ阻害作用、 5 リダクタ ゼ阻害 作用を有することが記載されている （式中の基の説明は必要な部分を抜粋し 1" ο ο Symbol: ΤΓΓΓΓΓ: represents a double bond (Ε Ζ or ΕΖmixture) or a single bond. It has been described that the substituted phenyl derivative represented by the formula (1), its non-toxic salt or its non-toxic acid addition salt has a leukotriene antagonism, a phospholipase inhibitory action, and a 5-reductase inhibitory action. Is an excerpt of the required part 1 "ο ο
また、 特表平 8-504194号明細書には、 一般式 （G)  In addition, Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-504194 describes the general formula (G)
XG_YG_ ZG_» ァリール G" — AG_BG (G) (式中、 " ァリール G" は 0、 1、 2、 3または 4個の N原子を含み、 置換基を もたないか、 または R 5 Gで置換された単環式芳香族 6員環系であり ； X G_ Y G_ Z G_ »reel G" — A G_ B G ( G ) Wherein “aryl G ” contains 0, 1, 2, 3, or 4 N atoms and has no substituent or is a monocyclic aromatic 6-membered ring system substituted with R 5 G And;
XGは N、 0、 Sから選択された 0、 1、 2、 3または 4個のへテロ原子を含み、 置換基をもたないか、 または R 1 G、 R2 G、 R3 Gもしくは R4Gで置換された 単環式または多環式の芳香族または非芳香族 4〜 10員環系であり、 XG contains 0, 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, 0, S and has no substituent or is substituted with R 1 G, R2 G, R3 G or R4G A monocyclic or polycyclic aromatic or non-aromatic 4- to 10-membered ring system,
R1G、 R2G、 1^30ぉょぴ 4 は、 水素、 C 1〜 10アルキル、 C 1〜4ァ ルコキシ C 0〜 6アルキルから成る群から独立して選択され；  R1G, R2G, 1 ^ 30 ぉ 4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-10alkyl, C1-4alkoxyC0-6alkyl;
は〇 0〜8アルキル、 C 0〜8アルキル一 0_C 0〜8アルキル、  Is 0-8 alkyl, C 0-8 alkyl-1 0_C 0-8 alkyl,
C 0〜8アルキル一 SOn G— C 0〜8アルキル、 C 0-8 alkyl-SO n G — C 0-8 alkyl,
(CH2) 0一 6 — NR3 G— (CH2) 0— 6であり、 (CH 2) 0 one 6 - NR3 G- (CH 2) 0 - 6, and
nGは 0〜2の整数であり、  nG is an integer from 0 to 2,
ZGおよび AGは （CH2) mG、 (CH2) mG0 (CH2) n G、 ZG and AG are (CH 2 ) mG , (CH 2 ) mG 0 (CH 2 ) n G ,
(CH2) mGNR3 G (CH2) nG、 (CH2) mGS〇2 (CH2) nG、 (CH2) mGS (CH2) n G、 (CH2) mGSO (CH2) n Gから独立し て選択され、 ここで mGおよび nGは 0〜6から独立して選択される整数であ り、 ただし AGが （CH2) mGであるとき、 ZGおよび AGと結合した" ァリ (CH 2 ) mG NR3 G (CH 2 ) nG , (CH 2 ) mG S〇 2 (CH 2 ) nG , (CH 2 ) mG S (CH 2 ) n G , (CH 2 ) mG SO (CH 2 ) is independently selected from n G, wherein mG and nG are Ri integer der independently selected from 0 to 6, provided that when AG is (CH 2) mG, combined with ZG and AG "§ Re
—ル G" 環は少なくとも 1個のへテロ原子を含まなければならず； —Le G "ring must contain at least one heteroatom;
R5 Gは水素、 C l〜6アルキル、 C 0〜 6アルキルォキシ C 0〜 6アルキル、 またはハロゲンであり ； R 5 G is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 0-6 alkyloxy C 0-6 alkyl, or halogen;
BGは、
Figure imgf000014_0001
であり、 ここでBG is
Figure imgf000014_0001
And where
R 6G、 R 7 G、 R 8G、 R 9G、 R 10 Gおよび R 1 1 Gは、 水素、 C 1〜8アル キルから独立して選択され、 R 6G, R 7 G, R 8G, R 9G, R 10 G and R 1 1 G is hydrogen, are independently selected from C 1 to 8 AL kill,
R 12Gはヒドロキシ、 C 1〜8アルキルォキシから選択される。 ） で示される 化合物および医薬的に許容可能なその塩がフィブリノ一ゲンレセプターアンタ ゴニスト活性を有することが記載されている （式中の基の説明は必要な部分を 抜粋した。 ） 。 発明の開示 R 12G is selected from hydroxy, C 1-8 alkyloxy. ) And a pharmaceutically acceptable salt thereof is a fibrinogen receptor receptor. It has been described that it has gonist activity (necessary parts were extracted for the explanation of the groups in the formula). Disclosure of the invention
本発明者らは、 P P A R受容体の制御作用を有する化合物を見出すべく鋭意 研究を行なった結果、 一般式 （ I ) で示される本発明化合物が目的を達成する ことを見出し、 本発明を完成した。  The present inventors have conducted intensive studies to find a compound having a PPAR receptor controlling action, and as a result, have found that the compound of the present invention represented by the general formula (I) achieves the object, and completed the present invention. .
また、 一般式 （I ) で示される化合物の一部は、 前記特開昭 61-267532号、 特 開平 3-261752号、 特開昭 60-142936号およぴ特表平 8-504194号明細書で既に公 知であり、 それらの作用、 すなわち、 リポキシゲナーゼ阻害作用、 ロイコトリ ェン拮抗作用、 ホスホリパーゼ阻害作用、 5 "―リ ダクタ一ゼ阻害作用、 フィ ブリノ一ゲンレセプタ一アンタゴニスト活性を有していることも公知であるが、 これらのことから P P A R受容体の制御作用が予想されるものではない。  Some of the compounds represented by the general formula (I) are described in JP-A-61-267532, JP-A-3-261752, JP-A-60-142936 and JP-A-8-504194. It has already been known in these publications, and has those actions, namely, lipoxygenase inhibitory action, leukotriene antagonistic action, phospholipase inhibitory action, 5 "-reductase inhibitory action, and fibrinogen receptor antagonist activity. Although it is also known, these facts do not anticipate a PPAR receptor regulatory action.
本発明は、  The present invention
( 1 ) 一般式 （ I )  (1) General formula (I)
G—— E，一 I (I)G——E, I (I)
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001
(式中、 (Where
R 1は R 1
1 ) C 1〜 8アルキル基、  1) C1-8 alkyl group,
2 ) C 1〜8アルコキシ基、  2) C1-8 alkoxy group,
3 ) ハロゲン原子、  3) halogen atom,
4 ) ニトロ基、 または  4) Nitro group, or
5 ) トリフルォロメチル基を表わし, R2は 5) represents a trifluoromethyl group, R2
1) — C00R3基 （基中、 R3は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わ す。 ） 、 または  1) — C00R3 group (R3 represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group.), Or
2) 1 H—テトラゾールー 5—ィル基を表わし、  2) represents a 1 H-tetrazole-5-yl group,
Aは A is
1) 単結合、  1) Single bond,
2) C l〜8アルキレン基 （前記 C 1〜 8アルキレン基の 1個の炭素原子は — S—基、 一SO—基、 — S02—基、 — 0_基または一 NR4—基 （基中、 2) one carbon atom C L～8 alkylene group (wherein C. 1 to 8 alkylene group - S- group, One SO- group, - S0 2 - group, - 0_ group or a NR 4 - group ( Group,
R 4は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わす。） から選択される基によ つて置き換えられてもよい。 ） 、 R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group. ) May be replaced by a group selected from ),
3) C 2〜8アルケニレン基 （前記 C 2〜8アルケニレン基の 1個の炭素原子 は一 S—基、 —SO—基、 — S02—基、 — 0—基または— NR 5—基 （基中、 3) C 2 to 8 alkenylene group (one carbon atom one S- group wherein the C 2 to 8 alkenylene group, -SO- group, - S0 2 - group, - 0- group or - NR 5-group ( Group,
R5は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わす。） から選択される基によ つて置き換えられてもよい。 ） を表わし、 R 5 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group. ) May be replaced by a group selected from ),
4) =—— 基、  4) = —— group,
5) = ~ (C l〜8アルキレン） 一基 （前記 C 1〜 8アルキレン基の 1個 の炭素原子は— S—基、 一 S O—基、 — S 02—基、 — 0 _基または 5) = is a single carbon atom of a ~ (C l~8 alkylene) Single group (wherein C. 1 to 8 alkylene group - S- group, One SO- group, - S 0 2 - group, - 0 _ group or
— NR6—基 （基中、 R 6は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ) から選択される基によって置き換えられてもよい。 ） 、 または — May be replaced by a group selected from the group consisting of —NR 6 — groups, wherein R 6 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group. ), Or
6) = ~ (C 2〜8アルケニレン） 一基 （前記 C 2〜 8アルケニレン基の 1個の炭素原子は一 S—基、 — S O—基、 — S 02—基、 一 0_基または 一 NR?—基 （基中、 R 7は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ) から選択される基によって置き換えられてもよい。 ） を表わし、 6) = ~ (C 2 to 8 alkenylene) Single group (one carbon atom one S- group wherein C. 2 to 8 alkenylene group, - SO- group, - S 0 2 - group, one 0_ group or A NR? — Group (wherein, R 7 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group), which may be replaced by a group selected from the group consisting of:
Gは  G is
1) 炭素環基、 または  1) carbocyclic group, or
2)ヘテロ環基を表わし（前記 G基中の炭素環基およびへテロ環基は以下の （i) 〜 （V) から選択される 1〜 4個の基で置換されてもよい。 (i) C 1〜8アルキル基、 2) represents a heterocyclic group (the carbon ring group and the heterocyclic group in the G group may be substituted with 1 to 4 groups selected from the following (i) to (V)): (i) a C1-8 alkyl group,
(ii) C 1〜8アルコキシ基、  (ii) C 1-8 alkoxy group,
(iii) ハロゲン原子、  (iii) a halogen atom,
(iv) トリフルォロメチル基、  (iv) trifluoromethyl group,
(V) ニト口基） 、 (V) nitro group),
E ま  E
1) 単結合、  1) Single bond,
2) C 1〜8アルキレン基、  2) C 1-8 alkylene group,
3) C 2〜8アルケニレン基、 または  3) C2-8 alkenylene group, or
4) C 2〜8アルキニレン基を表わし、  4) represents a C 2-8 alkynylene group,
E2は .  E2 is.
1) — 0—基、  1) — 0—group,
2) —S—基、 または  2) —S—group, or
3)— NR8—基（基中、 R8は水素原子、または C 1〜4アルキル基を表わす。） を表わし、 3) — NR8 — group (wherein, R 8 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),
E3は  E3 is
1) 単結合、 または  1) Single bond, or
2) C 1〜8アルキレン基を表わし、  2) represents a C 1-8 alkylene group,
nは 0または 1を表わし、  n represents 0 or 1,
ノ ー ヽ  No ヽ
Cyc1 )  Cyc1)
ヽ ー ' は  ヽ ー 'is
1) 環が存在しないか、 または  1) no ring present or
2) 飽和、 一部飽和または不飽和の 5〜7員の炭素環を表わす。  2) represents a saturated, partially saturated or unsaturated 5- to 7-membered carbocyclic ring.
ただし、  However,
(1) E 1および E 3は同時に単結合を表わさないものとする。 (1) E 1 and E 3 shall not simultaneously represent a single bond.
(2) Aが 4) = ~~ 基、 (2) A is 4) = ~~ groups,
5) = "~ (C l〜8アルキレン） 一基 （前記 C 1〜 8アルキレン基の 1個 の炭素原子は— S—基、 — S O—基、 _ S 02—基、 —0—基または5) = "single carbon atom of a ~ (C l~8 alkylene) Single group (wherein C. 1 to 8 alkylene group - S- group, - SO- group, _ S 0 2 - group, -O- group Or
— NR6—基 （基中、 R6は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） から選択される基によって置き換えられてもよレ、。 ) 、 または — NR 6 — group, wherein R 6 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group. ), Or
6) = ~ (C 2〜8アルケニレン） 一基 （前記 C 2〜 8アルケニレン基の 1個の炭素原子は一 S—基、 — S O—基、 一 S 02—基、 — 0—基または 6) = ~ (C 2 to 8 alkenylene) Single group (one carbon atom one S- group wherein C. 2 to 8 alkenylene group, - SO- group, one S 0 2 - group, - 0- group or
— NR7—基 （基中、 R?は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ) から選択される基によって置き換えられてもよい。 ） を表わす場合、 — May be replaced by a group selected from the group consisting of —NR7— (wherein R? Represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group). )
z \  z \
cyd 、  cyd,
ヽ ー z は飽和または一部飽和の 5〜 7員の炭素環を表わし、 かつ Aは C y c 1環にのみ結合するものとする。  Z represents a saturated or partially saturated 5- to 7-membered carbocycle, and A is bonded only to the Cy1 ring.
(3) Aがメチレン基、 エチレン基、 ビニレン基または 1個の炭素原子が一 S—基、 (3) A is a methylene group, an ethylene group, a vinylene group or one S-group having one carbon atom,
— SO—基、 一 S02—基、 一 0—基または— NR4—基で置き換えられたェチ レン基を表わし、 かつ - SO- group, one S0 2 - group, one 0-group or - represents NR4- E Ji Ren groups which are replaced by groups, and
Cyd ) Cyd)
、— z が環を表わさず、 かつ E 3が単結合を表わす場合、 E iC 3〜57 ルキレン基、 C 3〜5アルケニレン基、 または C 3〜 5アルキニレン基を表わ さないものとする。  When, —z does not represent a ring, and E 3 represents a single bond, E iC 3 to 57 alkylene, C 3 to 5 alkenylene, or C 3 to 5 alkynylene does not represent a ring.
(4) Aがメチレン基、 エチレン基、 ビニレン基または 1個の炭素原子が一 S—基、 (4) A is a methylene group, an ethylene group, a vinylene group or one S-group having one carbon atom,
— SO—基、 一 S02—基、 一0—基または— NR 4—基で置き換えられたェチ レン基を表わし、 かつ Cyc1 — Represents an ethylene group substituted by an —SO— group, an S0 2 — group, an 0— group, or an —NR 4 — group; and Cyc1
ヽ ー が環を表わさず、 かつ E 1が単結合を表わす場合、 £3はじ 3〜5ァ ルキレン基を表わさないものとする。 ）  When ヽ does not represent a ring and E 1 represents a single bond, it does not represent 3 to 5 alkylene groups including £ 3. )
で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水 和物を有効成分として含有するペルォキシソーム増殖薬活性化受容体制御剤、 (2) 一般式 （Γ) Or a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient, a peroxisome proliferator-activated receptor modulator, (2) a general formula (Γ)
G一 E1 1—一 C2—— ( )
Figure imgf000019_0001
G-E 1 1— C 2—— ()
Figure imgf000019_0001
(式中、 (Where
R 1は  R 1
1) C 1〜8アルキル基、  1) C1-8 alkyl group,
2) C 1〜8アルコキシ基、  2) C 1-8 alkoxy group,
3) ハロゲン原子、  3) halogen atom,
4) ニトロ基、 または  4) nitro group, or
5) トリフルォロメチル基を表わし、  5) represents a trifluoromethyl group,
R2は  R2
1) — COOR3基 （基中、 R3は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わ す。 ） 、 または  1) — COOR3 group (wherein, R3 represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group), or
2) 1 H—テトラゾールー 5—ィル基を表わし、  2) represents a 1 H-tetrazole-5-yl group,
Aは  A is
1) 単結合、  1) Single bond,
2) C 1〜8アルキレン基 （前記 C 1〜 8アルキレン基の 1個の炭素原子は 一 S—基、 —SO—基、 —S02—基、 — 0—基または一 NR4—基 （基中、 2) C 1-8 alkylene group (one carbon atom of the C 1-8 alkylene group is One S- group, -SO- group, -S0 2 - in 0- group or a NR4- group (group, - group,
R 4は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わす。） から選択される基によ つて置き換えられてもよい。 ） 、 R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group. ) May be replaced by a group selected from ),
3) C2〜8アルケニレン基 （前記 C 2〜8アルケニレン基の 1個の炭素原子 は— S—基、 —SO—基、 — S02—基、 — 0—基または一 NR5—基 （基中、 3) C2-8 1 carbon atom alkenylene group (said C 2 to 8 alkenylene group - S- group, -SO- group, - S0 2 - group, - 0- group or a NR5- group (wherein ,
R5は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わす。） 力 ら選択される基によ つて置き換えられてもよい。 ） を表わし、 R 5 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group. ) May be replaced by a group selected from forces. ),
4) = 基、  4) = base,
5) = ~ (C l〜8アルキレン） 一基 （前記 C 1〜 8アルキレン基の 1個 の炭素原子は一 S—基、 — SO—基、 一 S02—基、 一 0—基または 一 NR6—基 （基中、 R 6は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ) から選択される基によって置き換えられてもよい。 ） 、 または 5) = ~ (C l~8 alkylene) Single group (one carbon atom one S- group wherein C. 1 to 8 alkylene group, - SO- group, one S0 2 - group, one 0-group or a NR 6 —group, wherein R 6 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group; or may be replaced by a group selected from:
6) = ~ (C2〜8アルケニレン） 一基 （前記 C 2〜 8アルケニレン基の 1個の炭素原子は一 S—基、 一 SO—基、 _S02—基、 — 0—基または 一 NR7—基 （基中、 R 7は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） から選択される基によって置き換えられてもよい。 ） を表わし、 6) = a single carbon atom of a ~ (C2-8 alkenylene) Single group (wherein C. 2 to 8 alkenylene group one S- group, One SO- group, _S0 2 - group, - 0- group or a NR7- Wherein R 7 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, which may be replaced by a group selected from:
Gは G is
1) 炭素環基、 または  1) carbocyclic group, or
2)ヘテロ環基を表わし（前記 G基中の炭素環基およびへテロ環基は以下の （i) 〜 （V ) から選択される 1〜 4個の基で置換されてもよい。  2) represents a heterocyclic group (the carbon ring group and the heterocyclic group in the group G may be substituted with 1 to 4 groups selected from the following (i) to (V)):
(i) C 1〜 8アルキル基、  (i) a C1-8 alkyl group,
(ii) C 1〜8アルコキシ基、  (ii) C 1-8 alkoxy group,
(iii)ハロゲン原子、  (iii) a halogen atom,
(iv) トリフルォロメチル基、  (iv) trifluoromethyl group,
(V ) ニト口基） 、 (V) nitrite group),
E 1は 1) 単結合、 E 1 is 1) Single bond,
2) C 1〜8アルキレン基、  2) C 1-8 alkylene group,
3) C 2〜8アルケニレン基、 または  3) C2-8 alkenylene group, or
4) C 2〜8アルキニレン基を表わし、  4) represents a C 2-8 alkynylene group,
E2は E2
1) — 0—基、  1) — 0—group,
2) — S—基、 または  2) — S—group, or
3)— NR8—基（基中、 R8は水素原子、または C 1〜4アルキル基を表わす。） を表わし、  3) —NR8—group (where R8 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),
E3は  E3 is
1) 単結合、 または  1) Single bond, or
2) C 1〜8アルキレン基を表わし、  2) represents a C 1-8 alkylene group,
nは 0または 1を表わし、
Figure imgf000021_0001
は飽和、 一部飽和または不飽和の 5〜 7員の炭素環を表わす（ ただし、 n represents 0 or 1,
Figure imgf000021_0001
Represents a saturated, partially saturated or unsaturated 5- to 7-membered carbocycle (provided that
(1) E 1および E 3は同時に単結合を表わさないものとし、 (1) E 1 and E 3 shall not simultaneously represent a single bond,
(2) Aが  (2) A is
4) = 基、  4) = base,
5) = ~ (C l〜8アルキレン） 一基 （前記 C 1〜 8アルキレン基の 1個 の炭素原子は— S—基、 一 S O—基、 — S 02—基、 _0—基または5) = is a single carbon atom of a ~ (C l~8 alkylene) Single group (wherein C. 1 to 8 alkylene group - S- group, One SO- group, - S 0 2 - group, _0- group or
— NR6—基 （基中、 R 6は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） から選択される基によって置き換えられてもよい。 ） 、 または — NR 6 — group (wherein R 6 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group). ), Or
6) ~ (C 2〜8アルケニレン） 一基 （前記 C 2〜 8アルケニレン基の 1個の炭素原子は一 S—基、 — S O—基、 — S 02—基、 一 0—基または 一 NR7—基 （基中、 R 7は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） から選択される基によって置き換えられてもよい。 ） を表わす場合、 Aは C y c 1環にのみ結合するものとする。 ） 6) ~ (C 2 to 8 alkenylene) Single group (one carbon atom one S- group wherein C. 2 to 8 alkenylene group, - SO- group, - S 0 2 - group, one 0-group or a NR7 group (wherein, R7 represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group.) May be replaced by a group selected from ), A is bound only to the Cy1 ring. )
で示されるフエニル誘導体、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそ れらの水和物、 および A phenyl derivative, a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof, and
( 3 ) 一般式 （I ) で示される化合物の製造方法に関する。 発明の詳細な説明  (3) A method for producing the compound represented by the general formula (I). Detailed description of the invention
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例 えば、 アルキル基、 アルコキシ基、 アルキレン基、 アルケニレン基およびアル キニレン基には直鎖のものおよび分岐鎖のものが含まれ、 またアルケニレン基 中の二重結合は、 E、 Zおよび E Z混合物であるものが含まれる。 分岐鎖のァ ルキル基、 アルコキシ基、 アルキレン基、 アルケニレン基およびアルキニレン 基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在によ り生ずる異性体 （光学異性体） も含まれる。  In the present invention, all isomers are included unless otherwise indicated. For example, alkyl, alkoxy, alkylene, alkenylene and alkynylene include straight and branched ones, and the double bond in alkenylene is a mixture of E, Z and EZ. Some are included. Also included are isomers (optical isomers) caused by the presence of asymmetric carbon atoms, such as the presence of branched alkyl, alkoxy, alkylene, alkenylene, and alkynylene groups.
一般式 （I ) および （Γ) 中、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 R 7、 R 8によって 表わされる C 1〜4アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル基お よびそれらの異性体基を表わす。  In the general formulas (I) and (Γ), the C 1-4 alkyl group represented by R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, and R 8 is a methyl, ethyl, propyl, butyl, Represents their isomeric groups.
一般式 （I ) および （Γ) 中、 R 1および G基中の炭素環基およびへテロ環 基の置換基で表わされる C 1〜8アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基およびそれらの異性体基 を表わす。  In the general formulas (I) and (C), the C 1-8 alkyl group represented by the substituent of the carbocyclic and heterocyclic groups in the R 1 and G groups is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl Hexyl, heptyl, octyl and their isomers.
一般式 （I ) および （Γ) 中、 R 1および G基中の炭素環基およびへテロ環 基の置換基で表わされる C 1〜 8アルコキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プ ロポキシ、 ブトキシ、 ペントキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチ ルォキシ基およびそれらの異性体基を表わす。  In the general formulas (I) and (II), the C 1-8 alkoxy group represented by the substituent of the carbocyclic group and the heterocyclic group in the R 1 and G groups is methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy. Pentoxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy and isomers thereof.
一般式 （I ) および （Γ) 中、 A、 E 1、 E 3によって表わされる c 1〜8ァ ルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペン タメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 ォクタメチレン基およびそれ らの異性体基を表わす。 In the general formulas (I) and (Γ), the c1-8 alkylene group represented by A, E1, or E3 is methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, or octamethylene. Group and it These areomer groups are shown.
一般式 （I ) および （Γ) 中、 A、 E 1によって表わされる C 2〜8アルケ 二レン基とは、 ェテニレン、 プロぺニレン、 ブテニレン、 ペンテ二レン、 へキ セニレン、 ヘプテニレン、 ォクテ二レン基およびそれらの異性体基を表わす。 一般式 （I ) および （1，） 中、 E 1によって表わされる C 2〜8アルキニレ ン基とは、 ェニレン、 プロピニレン、 ブチニレン、 ペンチ二レン、 へキシニレ ン、 へプチ二レン、 ォクチ二レン基およびそれらの異性体基を表わす。 In formulas (I) and (II), C 2-8 alkynylene represented by A and E 1 means ethenylene, propenylene, butenylene, pentenylene, hexenylene, heptenylene, octenylene. Groups and their isomeric groups. In the general formulas (I) and (1,), the C 2-8 alkynylene group represented by E 1 is enylene, propynylene, butynylene, pentynylene, hexynylene, heptynylene, octynylene. And their isomeric groups.
一般式 （I ) および （Γ) 中、 R 1および G基中の炭素環基およびへテロ環 基の置換基で表わされるハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子 およびヨウ素原子である。 In the general formulas (I) and (Γ), the halogen atom represented by the substituent of the carbocyclic group and the heterocyclic group in the R 1 and G groups is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom .
一般式 （I ) および （I ') 中、 Gによって表わされる炭素環基とは、 C 3 〜 1 0の単環、 二環式炭素環および架橋式炭素環を表わす。例えば、 C 3〜 1 0の 単環、二環式炭素環および架橋式炭素環としてはシクロプロパン、シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロへブタン、 シクロオクタン、 シクロノ ナン、 シクロデカン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 インデン、 ナフタレン、 ァズレン、 ジヒ ドロナフタレン、 テトラヒドロナフタレン、 ペルヒ ドロナフタレン、 ィンダ ン （ジヒ ドロインデン） 、 ペルヒドロインデン、 ビシクロペンタン、 ビシクロへ キサン、 ビシクロヘプタン （ [ 2 . 2 . 1 ] ビシクロヘプタン） 、 ビシクロォク タン、 ビシクロノナン、 ビシクロデカン、 ァダマンタン等が挙げられる。  In the general formulas (I) and (I '), the carbocyclic group represented by G represents a C3-10 monocyclic, bicyclic carbocyclic or bridged carbocyclic ring. For example, C 3-10 monocyclic, bicyclic carbocycles and bridged carbocycles include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopentene, cyclo Hexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, benzene, pentalene, indene, naphthalene, azulene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, perhydrodonaphthalene, indane (dihydroindane), perhydroindene, bicyclopentane, bicyclohexane, Bicycloheptane ([2.2.1] bicycloheptane), bicyclooctane, bicyclononane, bicyclodecane, adamantane and the like can be mentioned.
一般式 （I ) および （Γ) 中、 Gによって表わされるヘテロ環基とは、 1 〜 3個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む不 飽和、 一部または全部飽和の 5〜 1 5員の単環または二環式複素環基を表わす。 例えば、 1〜 2個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄 原子を含む不飽和、 一部または全部飽和の 5〜 1 5員の単環または二環式複素 環基としては、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 ィミダゾリジン、 ピラ ゾリン、 ビラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 テトラヒドロピリミジン、 へキサヒ ドロピリミジン、 テトラヒドロピリダジン、 へキサヒドロピリダジン、 へキサヒドロアゼピン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロビラ ン、 テトラヒドロピラン、 ジヒ ドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジ ヒドロチアィン （ジヒドロチォピラン） 、 テトラヒドロチアィン （テトラヒ ド ロチォピラン） 、 ジヒドロォキサゾール、 テトラヒドロォキサゾール、 ジヒ ド ロイソォキサゾール、 テトラヒ ドロイソォキサゾール、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒドロチアゾール、 ジヒ ドロイソチアゾール、 テトライソチアゾール、 モルホリン、 チオモルホリン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒドロインダ ゾール、 ペルヒドロインダゾ一ル、 ジヒドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 ペルヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 ぺ ルヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 ペル ヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テ トラヒドロナフチリジン、 ペル ヒドロナフチリジン、 ジヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、 ぺ ルヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 ペル ヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、 テトラヒドロシンノリン、 ペルヒ ド 口シンノリン、 ジヒドロベンゾォキサゾール、 ペルヒドロベンゾォキサゾ一ル、 ジヒドロべンゾチアゾール、 ペルヒドロべンゾチアゾール、 ジヒドロべンゾィ ミダゾール、 ペルヒドロべンゾイミダゾール、 ジヒドロべンゾォキサジン、 ジ ォキサインダン、 ベンゾジォキサン、 キヌクリジン、 ピロール、 イミダゾール、 ピラゾ一ル、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァ ゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 ォキサゼピン、 チォフェン、 チアイン (チォピラン） 、 チェピン、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾ一ル、 ォキサジァゾール、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼ ピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾ一ル、 チアジン、 チアジアジン、 チアァ ゼピン、 チアァゼピン、 チアジアゼピン、 イン ド一ル、 イソインドール、 ベン ゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチオフヱン、 イソベンゾチォフェン、 ィ ンダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサ リン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾ一ル、 ベンゾチアゾール、 ベ ンゾィミダゾ一ル、 ォキサテトラヒドロフラン、 チアゾリジノン、 チアゾリジ ンジオン、 イミダゾピリジン、 ベンゾトリアゾ一ル等が挙げられる, In the general formulas (I) and (Γ), the heterocyclic group represented by G means an unsaturated group containing 1 to 3 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom. Represents a partially or wholly saturated 5- to 15-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group. For example, an unsaturated, partially or fully saturated 5- to 15-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing 1-2 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and / or one sulfur atom The groups include pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidin, pyrazoline, virazolidine, piperidine, piperazine, tetrahydropyrimidine, hexahydropyrimidine, tetrahydropyridazine, hexahydropyridazine, Hexahydroazepine, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydrovirane, tetrahydropyran, dihydrothiophene, tetrahydrothiophene, dihydrothiane (dihydrothiopyran), tetrahydrothine (tetrahydrothiopyran), dihydrooxazole, tetrahydrooxazole , Dihydroisoxazole, tetrahydroisoxazole, dihydrothiazole, tetrahydrothiazole, dihydroisothiazole, tetraisothiazole, morpholine, thiomorpholine, indoline, isoindoline, dihydroindazole, perhydroindazole, Dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, perhydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, dimethyl Loisoquinoline, dihydrophthalazine, tetrahydrophthalazine, perhydrophthalazine, dihydronaphthyridine, tetrahydronaphthyridine, perhydronaphthyridine, dihydroquinoxaline, tetrahydroquinoxaline, perhydroquinoxaline, dihydroquinazoline, tetrahydroquinazoline, perhydroquinoline, perhydroquinoline , Tetrahydrocinnoline, Peridocinnoline, Dihydrobenzoxazole, Perhydrobenzoxazole, Dihydrobenzothiazole, Perhydrobenzothiazole, Dihydrobenzoimidazole, Perhydrobenzozoimidazole, Dihydrobenzozoxazine, Dioxindan , Benzodioxane, quinuclidine, pyrrole, imidazole, pyrazol, Lysine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, oxazepine, thiophene, thiane (thiopyran), chepin, oxazole, isoxazole, thiazole, oxazole, oxazole, oxazole. Pin, oxadiazepine, thiadiazol, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiazepine, thiadiazepine, indole, isoindole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, indazole, quinoline, isoquinoline, isoquinoline Naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzoxazole, benzothiazole, benzoimidazo , O Kisa tetrahydrofuran, thiazolidinone, thiazolidine , Diazones, imidazopyridines, benzotriazoles, and the like,
一般式 （I ) および （Γ) 中、 ，
Figure imgf000025_0001
によって表わさ れる飽和、 一部飽和または不飽和の 5〜7員の炭素環とは、 ベンゼン環と縮合 した以下に示す環を意味する。 In general formulas (I) and (Γ),,
Figure imgf000025_0001
The saturated, partially saturated or unsaturated 5- to 7-membered carbon ring represented by the following formula means a ring shown below fused with a benzene ring.
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0002
Aが: 基、 - ~ ( C 1〜8アルキレン） 一基、 A is a group,-~ (C 1-8 alkylene) one group,
または ( C 2〜8アルケニレン） 一基を表わす時、 Aは
Figure imgf000025_0003
に、 以下に示すように結合する, Or when (C 2-8 alkenylene) represents one group, A is
Figure imgf000025_0003
Then, as shown below,
Figure imgf000026_0001
一般式 （I) で示される化合物のうち、 Aと して好ましいのは C 3〜 7アル キレン基 （前記 C 3〜 7アルキレン基の 1個の炭素原子は一 S—基、 一 SO— 基、 _S02—基、 一0—基または一 NR4—基から選択される基によって置き 換えられてもよレ ) 、 C 3〜 7アルケニレン基 （前記 C 3〜 7アルケニレン の 1個の炭素原子は一S—基、 一 S O—基、 — S02—基、 一 0—基または
Figure imgf000026_0001
Among the compounds represented by the general formula (I), A is preferably a C 3-7 alkylene group (where one carbon atom of the C 3-7 alkylene group is one S— group or one SO— group). , _S0 2 — group, 10 — group or 1 NR 4 — group), C 3-7 alkenylene group (one carbon atom of the above C 3-7 alkenylene is one S- group, one SO- group, - S0 2 - group, one 0-group or
— NR5—基から選択される基によって置き換えられてもよい。 ) 、 または = ~ (C l〜8アルキレン） —基 （前記 C 1〜8アルキレン基の 1個の炭 素原子は一 S—基、 一 SO—基、 — S02—基、 —0—基または— NR7—基か ら選択される基によって置き換えられてもよい。 ） であり、 よ り好ましくは、 1個の炭素原子が一 S—基、 一 S O—基、 _ S 02—基、 — 0—基または— May be replaced by a group selected from —NR 5 — groups. ), Or = ~ (C l~8 alkylene) - group (wherein C 1 to 8 1 single carbon atom one S- group in the alkylene group, one SO- group, - S0 2 - group, -O- group or - NR7- a may be replaced by a group or al selected the group), yo Ri preferably, one carbon atom is one S- group, one SO- group, _ S 0 2 -. group, — 0—group or
— N R 4 —基によ って置き換えられた C 3〜 7アルキレン基、 または — C 3-7 alkylene group replaced by NR 4 — group, or
(C l〜5アルキレン） 一基 （前記 C 1〜 5アルキレン基の 1個の炭 素原子は一 S—基、 — SO—基、 —SO 2—基、 — 0—基または一 NR7—基に よって置き換えられている。 ） である。 (C 1-5 alkylene) One group (one carbon of the above C 1-5 alkylene group) The elementary atoms have been replaced by one S—, —SO—, —SO 2 —, —0— or one NR7— group. ).
一般式 (I) で示される化合物のうち、 R2として好ましいのは一C00R3 である。 Among the compounds represented by formula (I), preferred as R 2 is an C00R3.
一般式 （I)で示される化合物のうち、 Elとして好ましいのは C l〜8アル キレン基または C 2〜8アルケニレン基であり、 より好ましくは C 1〜8アル キレン基である。 一般式 （I)で示される化合物のうち、 E2として好ましいのは一 0—基また は一 S—基であり、 より好ましいのは一 0—基である。 Among the compounds represented by the general formula (I), El is preferably a C1-8 alkylene group or a C2-8 alkenylene group, and more preferably a C1-8 alkylene group. Among the compounds represented by the general formula (I), E 2 is preferably a 10-group or a 1S-group, and more preferably a 10-group.
一般式 （I)で示される化合物のうち、 E3として好ましいのは単結合である c 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 好ましい化合物としては、 一般式 (I a) Among the compounds represented by the general formula (I), preferred as E 3 is a single bond. C Among the compounds represented by the general formula (I), preferred compounds are those represented by the general formula (Ia)
G-
Figure imgf000027_0001
G-
Figure imgf000027_0001
(式中、 A aは C 3〜7アルキレン基または C 3〜7アルケニレン基を表わし- その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 (In the formula, A a represents a C 3-7 alkylene group or a C 3-7 alkenylene group-other symbols have the same meanings as described above.)
一般式 （I b) General formula (I b)
Figure imgf000027_0002
(式中、 Abは C3〜7アルキレン基（前記 C 3〜 7アルキレン基の 1個の炭素 原子は一 S—基、 —SO—基、 一 S02—基、 —0—基または一 NR 4—基から 選択される基によって置き換えられている。 ） 、 または C 3〜 7アルケニレン 基 （前記 C3〜 7アルケニレン基の 1個の炭素原子は一 S—基、 一SO—基、 — S02—基、一 0—基または一 NR 4—基から選択される基によって置き換え られている。 ） を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （ I c )
Figure imgf000027_0002
(Wherein, A b is 1 carbon atom one S- group C3~7 alkylene group (wherein C. 3 to 7 alkylene group, -SO- group, One S0 2 - group, -O- group or a NR . are replaced by a group selected from 4-group), or C. 3 to 7 alkenylene group (one carbon atom one S- group wherein C3～ 7 alkenylene group, one SO- group, - S0 2 , A 10-group or a NR4- group.), And the other symbols have the same meanings as described above.), And the general formula (Ic)
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 それ らの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和物が挙げられる。 (Wherein all symbols have the same meanings as described above.), Non-toxic salts thereof, acid addition salts thereof, or hydrates thereof.
より、 好ましい化合物として、 一般式 （I a a)  More preferred compounds are represented by the general formula (I a a)
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （ I b b )
Figure imgf000029_0001
(Wherein all symbols have the same meanings as described above), a compound represented by the general formula (I bb)
Figure imgf000029_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I c e) (Wherein all symbols have the same meanings as described above.) A compound represented by the general formula (Ice)
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0002
(式中、 A iC 1〜 5アルキレン基（前記 C 1〜5アルキレン基の 1個の炭素 原子は一 S—基、 —SO—基、 — S02—基、 — 0—基または— NR6—基から 選択される基によって置き換えられてもよい。 ） を表わし、 その他の記号は前 記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸 付加塩、 またはそれらの水和物が挙げられる。 (One carbon atom one S- group wherein, A iC. 1 to 5 alkylene group (wherein the C 1 to 5 alkylene group, -SO- group, - S0 2 - group, - 0- group or - NR6- And the other symbols have the same meanings as described above.) A compound represented by), a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, or a salt thereof. Hydrates.
さらに好ましい化合物として、 一般式 （I a a a)  More preferred compounds include those represented by the general formula (I a a a)
Figure imgf000029_0003
Figure imgf000029_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （ I b b b )
Figure imgf000030_0001
(Wherein all symbols have the same meanings as described above.), A compound represented by the general formula (I bbb)
Figure imgf000030_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （ I c c c ) (Wherein all symbols have the same meanings as described above.) A compound represented by the general formula (I c c c)
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 それ らの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和物が挙げられる。 (Wherein all symbols have the same meanings as described above.), Non-toxic salts thereof, acid addition salts thereof, or hydrates thereof.
具体的な化合物としては、 以下に示した 1〜 1 0の化合物、 表 1〜表 1 3の 化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩およびそれらの水和物、 および 後記実施例に記載した化合物が挙げられる。  Specific compounds include the compounds of 1 to 10 shown below, the compounds of Tables 1 to 13, their non-toxic salts, their acid addition salts and their hydrates, and the following examples. The compounds mentioned are mentioned.
化合物 1 : 3— (1— ( (5 E) - 6 - (4—メ トキシフヱニル） へキサー 5 ーェニル） ォキシ一4—プロポキシベンゼン一 2—ィル） プロピオン酸 （特開 平 3-261752号明細書、 実施例 2 1記載化合物） Compound 1: 3- (1-((5E) -6- (4-methoxyphenyl) hexa-5-enyl) oxy-14-propoxybenzene-12-yl) propionic acid (Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-261752) Compound described in Example 21)
Figure imgf000030_0003
化合物 2 ： 3 - (1— ( (5 E) - 6 - (4—メ トキシフヱニル） へキサ一 5 —ェニル） ォキシ _ 4—ブチルベンゼン一 2—ィル） プロピオン酸 （特開平 3- 261752号明細書、 実施例 26記載化合物）
Figure imgf000030_0003
Compound 2: 3- (1-((5E) -6- (4-methoxyphenyl) hexa-5-enyl) oxy_4-butylbenzene-12-yl) propionic acid (JP-A-3-261752) Compounds described in the description and Example 26)
Figure imgf000031_0001
化合物 3 ： 2— （4—ペンチルシンナ ルォキシ） 安息香酸 （特開昭 60- 142936 号明細書、 実施例 4記載化合物）
Figure imgf000031_0001
Compound 3: 2- (4-pentylcinnaraloxy) benzoic acid (compound described in JP-A-60-142936, Example 4)
Figure imgf000031_0002
化合物 4 ： 6 - (3— （キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸 (後記実施例 3において製造された化合物）
Figure imgf000031_0002
Compound 4: 6- (3- (quinolin-1-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid (compound prepared in Example 3 described later)
Figure imgf000031_0003
化合物 5 ： 2— (3— (3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロ ポキシ） 酢酸 （後記実施例 3 (1 7) において製造された化合物）
Figure imgf000032_0001
化合物 6 ： 2 - (3— （3— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロ ピルチオ） 酢酸 （後記実施例 3 (23) において製造された化合物）
Figure imgf000031_0003
Compound 5: 2- (3- (3- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) propoxy) acetic acid (compound prepared in Example 3 (17) described later)
Figure imgf000032_0001
Compound 6: 2- (3- (3- (quinolin-1-ylmethoxy) phenyl) propylthio) acetic acid (compound prepared in Example 3 (23) described below)
Figure imgf000032_0002
化合物 7 ： (5 E) — 5— (7— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ一 1—ナフチリデン） ペンタン酸 （後記実施例 1 4にお いて製造された化合物）
Figure imgf000032_0002
Compound 7: (5E) -5- (7- (quinoline-1-ylmethoxy) -11,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylidene) pentanoic acid (prepared in Example 14 described later) Compound)
Figure imgf000032_0003
化合物 8 ： (5 E) — 5— (5 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） _ 1 , 2 , 3, 4—テトラヒドロ一 1—ナフチリデン） ペンタン酸 （後記実施例 1 4 (1) において製造された化合物）
Figure imgf000033_0001
化合物 9 ： (5 E) —5— (4 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 1—インヂ リデン） ペンタン酸 （後記実施例 14 (2) において製造された化合物）
Figure imgf000032_0003
Compound 8: (5E) —5- (5- (quinolin-1-ylmethoxy) _1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylidene) pentanoic acid (prepared in Example 14 (1) described later) Compound)
Figure imgf000033_0001
Compound 9: (5E) —5— (4- (quinoline-1-ylmethoxy) 1-indenylidene) pentanoic acid (compound prepared in Example 14 (2) described below)
Figure imgf000033_0002
化合物 10 : 2— ( (2 E) - 2 - (7— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロ一 1—ナフチリデン） ェチルチオ） 酢酸 （後記 実施例 20 (3) において製造された化合物）
Figure imgf000033_0002
Compound 10: 2-((2E) -2- (7- (quinoline-1-ylmethoxy) -11,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylidene) ethylthio) acetic acid (described later in Example 20 (3 ))
Figure imgf000033_0003
以下の表 1〜表 13中、 Meはメチル基、 i— Buは i—ブチル基、 n— B u は n—ブチル基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
Figure imgf000033_0003
In the following Tables 1 to 13, Me represents a methyl group, i-Bu represents an i-butyl group, n-Bu represents an n-butyl group, and other symbols have the same meanings as described above.
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0001
ム £0/86df/丄 3dt £ 0 / 86df / 丄 3dt
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0001
z Z,£0/86«ir/IDd
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
z Z, £ 0/86 «ir / IDd
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0001
9 ¾ Z,€0/86df/I3J
Figure imgf000040_0001
00 9 ¾ Z, € 0 / 86df / I3J
Figure imgf000040_0001
00
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Z,€0/86df/XDd
Figure imgf000046_0001
[本発明化合物の製造方法]
Figure imgf000045_0001
Z, € 0 / 86df / XDd
Figure imgf000046_0001
[Method for producing the compound of the present invention]
(a) 一般式 (I) で示される化合物のうち、 R2基が一 C 00R3- 1基 （基 中、 R3-1は C 1〜4アルキル基を表わす。 ） を表わし、 Aが単結合、 C l〜 8アルキレン基、 または C 2〜 8アルケニレン基を表わす化合物、 すなわち一 般式 （I— A)  (a) Among the compounds represented by the general formula (I), R2 represents one C 00R3-1 group (wherein, R3-1 represents a C 1-4 alkyl group), A is a single bond, A compound representing a C 1-8 alkylene group or a C 2-8 alkenylene group, that is, a compound represented by the general formula (IA)
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0001
(式中、 R3- 1は C 1〜4アルキル基を表わし、 A 1は単結合、 C l〜8アル キレン基 （前記 C 1〜8アルキレン基の 1個の炭素原子は一 S_基、 一SO— 基、 一 S02—基、 _0_基または一 NR4—基から選択される基によって置き 換えられてもよい。 ) 、 または C 2〜8アルケニレン基 （前記 C2〜8アルケ 二レン基の 1個の炭素原子は— S—基、 —SO—基、 — S02—基、 一 0—基ま たは一 NR 5—基から選択される基によって置き換えられてもよい。） を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される本発明化合物は、 一般 式 (Π) (In the formula, R3-1 represents a C1-4 alkyl group, A1 is a single bond, C1-8 alkylene group (one carbon atom of the C1-8 alkylene group is one S_ group, one SO- group, one S0 2 -. the group may be replaced by a group selected from _0_ group or a NR4- group), or a C 2 to 8 alkenylene group (wherein C2~8 alkenylene group it is a single carbon atom of a - S- group, -SO- group, - S0 2 - group, one 0 Motoma other one NR 5 -. which may be substituted by a group selected from group) were expressed And the other symbols have the same meanings as described above.) The compound of the present invention represented by the general formula (Π)
Figure imgf000047_0002
(式中、 E2- 1は一 SH基、 —0H基、 または— NHR8基を表わし、 その他 の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と一般式 （ΙΠ) G—— E1—— X (ΠΙ)
Figure imgf000047_0002
(Wherein, E2-1 represents one SH group, —OH group, or —NHR8 group, and the other symbols have the same meanings as described above). G—— E 1 —— X (ΠΙ)
(式中、 Xはハロゲン原子を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ） で示される化合物を反応させることにより製造することができる。 (Wherein, X represents a halogen atom, and other symbols have the same meanings as described above.).
この反応は、 一般式（II)で示される化合物の E2— 1が一 SH基または一 0H 基である場合には、 不活性有機溶媒 （テトロヒ ドロフラン （THF) 、 ジェチ ルェ一テル、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ペンタン、 へキサン、 ベンゼン、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 ジメチルスルホキシ ド （DMSO) 、 へキサメチルホスファアミ ド （HMPA) 等） 中、 塩基 （水 素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ヨウィ匕ナトリ ゥム、 炭酸セシウム等） の存在下、 0〜80°Cで行なわれる。 一般式 （Π) で示 される化合物の E 2— 1が— NHR 6基である場合には、 上記のような不活性有 機溶媒中、 または無溶媒で必要により トリェチルアミン等の 3級ァミンの存在 下、 0〜80°Cで行なわれる。 In the reaction, when E 2 — 1 of the compound represented by the general formula (II) is a SH group or a 10H group, an inert organic solvent (tetrohydrofuran (THF), methyl ether, methylene chloride) is used. Base, carbon dioxide, carbon tetrachloride, pentane, hexane, benzene, toluene, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), hexamethylphosphamide (HMPA), etc. The reaction is carried out at 0 to 80 ° C in the presence of sodium hydride, potassium carbonate, triethylamine, pyridine, sodium hydroxide, cesium carbonate, and the like. When E 2 — 1 of the compound represented by the general formula (Π) is a —NHR 6 group, a tertiary amine such as triethylamine may be used in an inert organic solvent as described above or without a solvent as necessary. Performed in the presence at 0-80 ° C.
(b)一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 R2が— COOH基を表わ し、 Aが単結合、 C l〜8アルキレン基、 または C 2〜8アルケニレン基を表 わす化合物、 すなわち一般式 （I— B)  (b) Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), compounds in which R2 represents a —COOH group, and A represents a single bond, a Cl-8 alkylene group, or a C2-8 alkenylene group. , That is, general formula (I-B)
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Figure imgf000048_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される本発明化合物 は、 一般式 （I— A) で示される化合物を、 エステルを酸に変換する反応 （ケ ン化反応） に付すことにより製造することができる。 (Wherein all symbols have the same meanings as described above.) The compound of the present invention represented by the general formula (I-A) converts an ester into an acid (a saponification reaction). Can be produced.
前記ケン化反応は公知であり、 例えば、  The saponification reaction is known, for example,
(1) 水と混和しうる有機溶媒 （THF、 ジォキサン、 エタノール、 メタノー ル等） またはそれらの混合溶媒中、 アルカリ （水酸ィ匕カリウム、 水酸化ナトリ ゥム、 水酸化リチウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等） の水溶液を用いる か、 (1) Water-miscible organic solvents (THF, dioxane, ethanol, methanol Or an aqueous solution of an alkali (eg, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate) in a mixed solvent thereof,
(2) アルカノ一ル （メタノール、 エタノール等） 中、 上記のアルカリを用い て無水条件で行なわれる。 これらの反応は通常— 10〜 100 °Cの温度で行な われる。  (2) In an alkanol (methanol, ethanol, etc.), the above alkali is used under anhydrous conditions. These reactions are usually carried out at temperatures between -10 and 100 ° C.
(c) 一般式 （I) で示される化合物のうち、  (c) Among the compounds represented by the general formula (I),
Aが 基、 および ~ (C l〜8アルキレン） 一基 を 表わし、 R2が COOR3基を表わし、 Cy c 1環が飽和または一部飽和の炭素 環を表わす化合物、 すなわち一般式 （I— C) A compound in which A represents a group and ~ (C1-8 alkylene) group, R2 represents a COOR3 group, and the Cy 1 ring represents a saturated or partially saturated carbocycle, that is, a compound represented by the general formula (I—C)
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Figure imgf000049_0001
(式中、 C y c 2環は飽和または一部飽和の炭素環を表わし、 (In the formula, the ring C yc represents a saturated or partially saturated carbocycle,
A 2は = 基、 または = ~ (C l〜8 A 2 is = group, or = ~ (C l ~ 8
を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される本発明化合 物は、 一般式 （IV)  And the other symbols have the same meanings as described above. The compound of the present invention represented by the general formula (IV)
G一 E1 1―一 c2. (IV)G-E 1 1-1-1 c2. (IV)
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000049_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） (In the formula, all symbols have the same meanings as described above.)
で示される化合物と一般式 （V)
Figure imgf000050_0001
And a compound represented by the general formula (V)
Figure imgf000050_0001
(式中、 A2— lは C 2〜8アルキレン基を表わし、 その他の記号は前記と同じ 意味を表わす。 ） で示される化合物を反応させる力、、 または一般式 （VI) (Wherein, A 2 —l represents a C 2-8 alkylene group, and the other symbols have the same meanings as described above.) A compound represented by the general formula (VI)
(VI)(VI)
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0002
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反応さ せることにより製造することができる。 (Wherein all symbols have the same meanings as described above.).
前記反応はウィティッヒ （WMg) 反応またはホーナー 'ェモンス （Horner - Emmons) 反応として公知であり、 例えば、 不活性溶媒 （エーテル、 テトラヒド 口フラン、 トルエン、 ベンゼン等） 中、 塩基 （水素化ナトリウム、 ナトリウム メ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t—ブトキシド等） を用いて、 0〜 80 °Cで反応させることにより行なうことができる。 また、 必要に応じて 得られた化合物を前記のケン化反応に付すことにより、 一般式 （I— C) で示 される化合物を製造することができる。  The above reaction is known as the Wittig (WMg) reaction or the Horner-Emmons reaction. For example, a base (sodium hydride, sodium methoxide) in an inert solvent (ether, tetrahydrofuran, toluene, benzene, etc.) is used. Toxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.) at 0 to 80 ° C. Further, the compound represented by the general formula (I-C) can be produced by subjecting the obtained compound to the above-mentioned saponification reaction as required.
(d) 一般式 （I) で示される化合物のうち、  (d) Among the compounds represented by the general formula (I),
Aが = ~ (C 2〜8アルケニレン） 一基を表わし、 R2が C00R3基を 表わし、 Cy c 1環が飽和または一部飽和の炭素環を表わす化合物、 すなわち 一般式 （I— D)
Figure imgf000051_0001
A compound in which A represents a group of = to (C2-8 alkenylene), R2 represents a C00R3 group, and the Cy 1 ring represents a saturated or partially saturated carbocycle, that is, a compound represented by the general formula (I—D)
Figure imgf000051_0001
(式中、 A3は = ： ~ (C 2〜8アルケニレン） 一基を表わし、 その他の記 号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される本発明化合物は、 一般式 （νπ) (Wherein A3 represents one group of =: ~ (C2-8 alkenylene), and other symbols have the same meanings as described above.) The compound of the present invention represented by the general formula (νπ)
G― Ε1 1—一 c2. . (VII)G- Ε 1 1—1 c2.. (VII)
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000051_0002
(式中、 A3- 1は単結合または C 1〜 6アルキレン基を表わし、 その他の記号 は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と一般式 （V) で示される化 合物または一般式 （VI) で示される化合物を反応させることにより製造するこ とが'できる。 (Wherein, A3-1 represents a single bond or a C1-6 alkylene group, and other symbols have the same meanings as described above.) And a compound represented by the general formula (V) or a compound represented by the general formula (V): It can be produced by reacting a compound represented by the formula (VI).
この反応は前記のウィティ ッヒ （Wittig) 反応またはホーナー 'ェモンス (Homer-Emmons) 反応と同様にして行なうことができる。 また、 必要に応じて 得られた化合物を前記のケン化反応に付すことにより、 一般式 （I— D) で示 される化合物を製造することができる。  This reaction can be carried out in the same manner as the above-mentioned Wittig reaction or Homner-Emmons reaction. Further, the compound represented by the general formula (ID) can be produced by subjecting the obtained compound to the above-mentioned saponification reaction as required.
(e) 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、  (e) Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I),
Aが = ~ (C l〜8アルキレン） 一基 （基中、 C l〜8アルキレン基のA is = ~ (C1-8 alkylene) one group (in the C1-8 alkylene group
1個の炭素原子は一 S—基、— 0—基または— N R 6—基から選択される基によ つて置き換えられている。 ） 、 または One carbon atom has been replaced by a group selected from one S—, —0— or —NR 6 — group. ), Or
= ~ (C 2〜8アルケニレン） 一基 （基中、 C 2〜8アルケニレン基の 1 個の炭素原子は一 S—基、― 0—基または一 N R 7—基から選択される基によつ て置き換えられている。 ） を表わし、 R 2が C00R 3 - 1基を表わし、 Cy c 1環が飽和または一部飽和の炭素環を表わす化合物、 すなわち一般式 (I -E) = In ~ (C 2 to 8 alkenylene) Single group (group one carbon atom one S- group, a C 2 to 8 alkenylene group - a group selected from the group - 0- group or a NR 7 And R 2 represents a C00R 3-1 group; Cy c 1 a compound in which the ring represents a saturated or partially saturated carbocycle, that is, a compound represented by the general formula (I-E)
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0001
(式中、 A4は = ~ (C 1〜8アルキレン） —基 （基中、 C 1〜8アルキ レン基の 1個の炭素原子は― S—基、— 0—基または一 N R 6—基から選択され る基によって置き換えられている。 ） 、 または (Wherein A 4 is = ~ (C 1-8 alkylene) — group (wherein one carbon atom of the C 1-8 alkylene group is —S— group, — 0— group or 1 NR 6 — Has been replaced by a group selected from the group:), or
(C 2〜8アルケニレン） 一基 （基中、 C 2〜8アルケニレン基の 1 個の炭素原子は一 S—基、一 0—基または— NR 7—基から選択される基によつ て置き換えられている。） を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される本発明化合物は、 一般式 （vm) (C 2 to 8 alkenylene) Single group (wherein one carbon atom of the C 2 to 8 alkenylene group one S- group, one 0-group or - Te cowpea the group selected from the group - NR 7 And the other symbols have the same meanings as described above. The compound of the present invention represented by the general formula (vm)
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000052_0002
(式中、 A4- 1は C 1〜 7アルキレン基または C 2〜 7アルケニレン基を表わ し、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（IX) (Wherein A4-1 represents a C1-7 alkylene group or a C2-7 alkenylene group, and other symbols have the same meanings as described above) and a compound represented by the general formula (IX)
4-2_A4-3― C00R 3-1 (IX) 4-2_ A 4-3― C00R 3-1 (IX)
(式中、 A4-2は一 SH基、 一0H基、 または— NHR4基を表わし、 A4_3 はじ 1〜 7アルキレン基または C 2〜 7アルケニレン基を表わし、 その他の記 号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反応させることにより製 造することができる。 (Wherein A4-2 represents one SH group, 10H group, or —NHR4 group, A4_3 represents a 1-7 alkylene group or a C2-7 alkenylene group, and other symbols have the same meanings as described above. By reacting a compound of the formula Can be built.
この反応は、 前記の一般式 （II) で示される化合物と一般式 （ΙΠ) で示される 化合物の反応と同様の方法で行なうことができる。  This reaction can be carried out in the same manner as the reaction between the compound represented by the general formula (II) and the compound represented by the general formula (II).
(f ) 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、  (f) Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I),
Aが ~ (C 1〜 8アルキレン） 一基 （基中、 C 1〜 8アルキレン基の 1個の炭素原子は一SO—基、または— S 02—基から選択される基によって置 き換えられている。 ） 、 または A is ~ (C. 1 to 8 alkylene) Single group (wherein, C. 1 to 8 1 carbon atoms one SO- group in the alkylene group or, - S 0 2 - replaced-out location by a group selected from groups ), Or
== ~ (C2〜8アルケニレン） 一基 （基中、 C 2〜8アルケニレン基の 1 個の炭素原子は _ S 0—基または— S 02—基から選択される基によって置き 換えられている。 ） を表わし、 R2が C 00R3- 1基を表わし、 Cy c l環が 飽和または一部飽和の炭素環を表わす化合物、 すなわち一般式 （I一 F) During == ~ (C2-8 alkenylene) Single group (group, one carbon atom of the C 2 to 8 alkenylene group _ S 0- group or - S 0 2 - is replaced by a group selected from the group A compound in which R2 represents a C 00R3-1 group, and a Cy cl ring represents a saturated or partially saturated carbocyclic ring, that is, a compound represented by the general formula (IF)
Figure imgf000053_0001
(式中、 A 5は = "- (C 1〜8アルキレン） 一基 （基中、 C 1〜8アルキ レン基の 1個の炭素原子は一SO—基、または一 S 02—基から選択される基に よって置き換えられている。 ） 、 または
Figure imgf000053_0001
(Wherein, A 5 is = "- (C 1 to 8 alkylene) Single group (wherein one carbon atom one SO- group or a S 0 2, the C 1 to 8 alkylene group - from the base Replaced by the chosen group.), Or
= ~ (C2〜8アルケニレン） 一基 （基中、 C 2〜 8アルケニレン基の 1 個の炭素原子は一 S 0—基または— S 02—基から選択される基によって置き 換えられている。 ） を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で 示される本発明化合物は、 一般式 （ I— E) で示される化合物の A4基中に - S一基が存在する化合物を酸化反応に付すことにより製造することができる。 前記酸化反応は公知であり、 スルフィ ド基をスルホキシド基に酸化する場合 には、 例えば、 有機溶媒 （塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 へキサン、 t—ブチルアルコール等） 中、 1当量の酸化剤 （過酸化水素、 過ヨウ素酸ナト リウム、 亜硝酸ァシル、 過ホウ素酸ナトリウム、 過酸 （m—クロ口過安息香酸、 過酢酸等） 等） の存在下、 数分間、 一 78〜0°Cの温度で反応させることによ り行なわれる。 = ~ (C2-8 alkenylene) Single group (wherein one carbon atom of the C. 2 to 8 alkenylene group one S 0- group or - are replaced by a group selected from group - S 0 2 )) And the other symbols have the same meanings as described above. The compound of the present invention represented by the formula (I) can be produced by subjecting a compound represented by the general formula (IE), in which -S is present in one of A 4 groups, to an oxidation reaction. The oxidation reaction is known. When a sulfide group is oxidized to a sulfoxide group, for example, one equivalent of an oxidized compound is dissolved in an organic solvent (methylene chloride, chloroform, benzene, hexane, t-butyl alcohol, etc.). Agents (hydrogen peroxide, sodium periodate) By reacting at a temperature of 178 ° C to 0 ° C for several minutes in the presence of lium, nitrite, sodium perborate, peracid (m-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, etc.). Done.
また、 スルフィ ド基をスルホン基に酸ィ匕する場合には、例えば、有機溶媒（塩 ィ匕メチレン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 へキサン、 t一ブチルアルコール等） 中で、 過剰の酸化剤 （過酸化水素、 過ヨウ素酸ナトリウム、 過マンガン酸カリ ゥム、 過ホウ素酸ナトリウム、 過硫酸水素カリ ウム、 過酸 （m—クロ口過安息 香酸、 過酢酸等） 等） の存在下、 数時間、 — 7 8〜40°Cの温度で反応させる ことにより行なわれる。  In the case where a sulfide group is converted to a sulfone group, for example, an excess of an oxidizing agent (eg, methylene chloride, chloroform, benzene, hexane, t-butyl alcohol) is used in an organic solvent. In the presence of hydrogen peroxide, sodium periodate, potassium permanganate, sodium perborate, potassium hydrogen persulfate, peracids (m-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, etc.) Time, — carried out by reacting at a temperature of 78 to 40 ° C.
(g) 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、  (g) Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I),
Aが = ~ (C l〜8アルキレン） 一基 （基中、 C l〜8アルキレン基の 1個の炭素原子は一S—基、 —SO—基、 — S02—基、 一 0—基また一NR6 —基から選択される基によって置き換えられている。 ） 、 または A is = ~ (C l~8 alkylene) Single group (wherein, C l~8 1 carbon atoms one S- group alkylene group, -SO- group, - S0 2 - group, one O-group And is replaced by a group selected from the group consisting of one NR6 — group.
= ~ (C 2〜8アルケニレン） 一基 （基中、 C 2〜8アルケニレン基の 1 個の炭素原子は一 S—基、 — S O—基、 — S 02—基、 一 0—基または= ~ (C 2-8 alkenylene) one group (wherein one carbon atom of the C 2-8 alkenylene group is one S— group, — SO— group, — SO 2— group, 10— group or
— NR7—基から選択される基によって置き換えられている。 ） を表わし、 R2 が C00H基を表わし、 C y c 1環が飽和または一部飽和の炭素環を表わす化 合物、 すなわち一般式 （I— G) — Replaced by a group selected from NR7—group. A compound in which R 2 represents a C00H group, and the Cyc1 ring represents a saturated or partially saturated carbocyclic ring, that is, a compound represented by the general formula (I—G)
(I-G)
Figure imgf000054_0001
(IG)
Figure imgf000054_0001
(式中、 A 6は = ~ (C 1〜 8アルキレン） 一基 （基中、 C 1〜8アルキ レン基の 1個の炭素原子は一 S—基、 —SO—基、 — S02—基、 — 0—基また は一 NR 6—基から選択される基によって置き換えられている。 ） 、 またほ (Wherein, A 6 is = ~ (C. 1 to 8 alkylene) Single group (wherein one carbon atom one S- group C 1 to 8 alkylene group, -SO- group, - S0 2 - Group is replaced by a group selected from the group: —0— group or 1 NR 6 — group.
(C 2〜8アルケニレン） 一基 （基中、 C 2〜8アルケニレン某の 1 個の炭素原子は— S—基、 — SO—基、 — S02—基、 — 0—基または(C2-8 alkenylene) One group (in the group, C2-8 alkenylene) Carbon atoms of - S- group, - SO- group, - S0 2 - group, - 0- group or
— NR7—基から選択される基によって置き換えられている。 ） を表わし、 その 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される本発明化合物は、 一般式 (I -E) で示される化合物または一般式 （I— F) で示される化合物を、 ェ ステルを酸に変換する反応 （ケン化反応） に付すことにより製造することがで きる。 — NR 7 — replaced by a group selected from the group: ) And the other symbols have the same meaning as described above. The compound of the present invention represented by the general formula (I-E) or the compound represented by the general formula (IF) is subjected to a reaction (saponification reaction) for converting a ester into an acid. It can be manufactured by
この反応は前記ケン化反応と同様の方法で行なうことができる。  This reaction can be carried out in the same manner as in the saponification reaction.
(h)一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 R2が 1H—テトラゾ一ル _ 5—ィル基である化合物、 すなわち、 一般式 （I— H) (h) compounds of the present invention represented by the general formula (I), wherein R 2 is a 1H-tetrazol-5-yl group, that is, a compound represented by the general formula (I—H)
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される本発明化合物 は、 一般式 （X) (Wherein all symbols have the same meanings as described above.) The compound of the present invention represented by the general formula (X)
G— E，一 I ：2.
Figure imgf000055_0002
G—E, one I: 2.
Figure imgf000055_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をアル カリで処理することにより製造することができる。 上記反応は公知であり、 例えば、 水と混和しうる不活性有機溶媒 （メタノー ル、 エタノール、 ジォキサン等） 中、 アルカリ （水酸ィ匕カリウム、 水酸化ナト リウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等） の水溶液を用いて、 0〜50°Cで 反応させることにより行なわれる。 (Wherein all the symbols have the same meanings as described above.). The above reaction is known. For example, an alkali (such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, or sodium carbonate) in an inert organic solvent (such as methanol, ethanol, or dioxane) miscible with water is used. The reaction is carried out at 0 to 50 ° C using an aqueous solution.
一般式 （II) で示される化合物は公知化合物であるか、 公知の方法、 または特 開昭 60-142936号および特開平 3-261752号明細書記載の方法またはそれらに準 じて製造することができる。  The compound represented by the general formula (II) is a known compound, or can be produced by a known method, a method described in Japanese Patent Publication No. 60-142936 and a method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-261752, or according to them. it can.
例えば、 一般式 (II) で示される化合物は、 以下の反応工程式 1から反応工程 式 6によって示される方法で製造することができる。  For example, the compound represented by the general formula (II) can be produced by the method represented by the following reaction schemes 1 to 6.
一般式 （IV) 、 (VH) および （VIII) で示される化合物は、 公知化合物であ るか、 または公知の方法により製造することができ、 例えば、 反応工程式 7に よって示される方法で製造することができる。  The compounds represented by the general formulas (IV), (VH) and (VIII) are known compounds or can be produced by a known method. For example, the compounds represented by the reaction step formula 7 can do.
一般式 (X) で示される化合物も、 公知の方法または以下の反応工程式 8に よって示される方法により製造することができる。  The compound represented by the general formula (X) can also be produced by a known method or a method represented by the following reaction scheme 8.
各反応工程式中の略語は以下の意味を表わし、 その他の記号は前記と同じ意 味を表わす。  The abbreviations in each reaction scheme have the following meanings, and the other symbols have the same meanings as described above.
Ε2-2は保護された— SH基、 一ΟΗ基、 または— NHR6基を表わし、 ρは 1〜6を表わし、 qは 0〜5を表わすが、 p + Qは 6以下であり、 】 1は一3—基、 一 0—基、 または一 NR6—基を表わし、  Ε2-2 represents a protected —SH group, a monovalent group, or —NHR6 group, ρ represents 1 to 6, q represents 0 to 5, but p + Q is 6 or less; Represents a 13-group, a 10-group, or a NR6-group,
J 2は一 S—基、 一SO—基、 一S02—基、 一 0_基、 または一 NR6—基を 表わし、 J 2 one S- group, One SO- group, one S0 2 - represents a group one 0_ group or a NR6- group,
Al— 1は C 1〜6アルキレン基、 または C 2〜6アルケニレン基を表わし、 R9は一 SH基、 一 0H基、 または一 NHR6基を表わし、  Al-1 represents a C 1-6 alkylene group or a C 2-6 alkenylene group, R9 represents one SH group, one H group, or one NHR6 group,
A1— 2は C 1〜 7アルキレン基、 または C 2〜 7アルケニレン基を表わし、 rは 0〜3を表わし、 sは 1〜3を表わすが、 r + sは 3以下である。  A1-2 represents a C1-7 alkylene group or a C2-7 alkenylene group, r represents 0-3, s represents 1-3, but r + s is 3 or less.
一般式 （II— 4) および （II— 4— 1) において、 （CH2) 6および Al一 1 によつて表わされる炭素数の合計は 7以下である。 一般式 （II— 6) および （II— 4— 1) において、 （CH2) r、 （CH2) sお よび A 3によって表わされる炭素数の合計は 5以下である。 In the general formula (II- 4) and (II- 4-1), the total number of carbon atoms represented Te (CH 2) 6 and Al one 1 Niyotsu is 7 or less. In the general formulas (II-6) and (II-4-1), the total number of carbon atoms represented by (CH 2 ) r , (CH 2 ) s and A 3 is 5 or less.
TMSN3はトリメチルシリルアジドを表わし、 EDC .HC 1は 1—ェチル一TMSN 3 represents trimethylsilyl azide; EDC .HC 1 is 1-ethyl
3— (3—ジメチルァミノプロピル） 一カルポジイミ ド '塩酸塩を表わし、 E t 3Nはトリエチルアミンを表わし、 HOB tは 1—ヒドロキシベンゾトリア ゾールを表わす。 3- (3-Dimethylaminopropyl) monocarposimid 'represents hydrochloride, Et 3 N represents triethylamine, and HOB t represents 1-hydroxybenzotriazole.
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0001
(Π-2) (Π-2)
反応工程式 2 Reaction process formula 2
Figure imgf000059_0001
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(Π-2-l) (ΧΠ-1)  (Π-2-l) (ΧΠ-1)
相当する Wittig試薬、 または相当する ホーナー ·エモンス試薬  Equivalent Wittig reagent or equivalent Horner-Emmons reagent
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000059_0002
(ΧΠ-2) (ΧΠ-3) (ΧΠ-2) (ΧΠ-3)
反応工程式 3 Reaction process formula 3
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0001
j2_Ai-i_COOR3 i j2_ A i-i_ COOR 3 i
反応工程式 4 Reaction process formula 4
1 ) X— A12 - COOH 1) X- A 12 - COOH
Figure imgf000061_0001
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(XIV) (Π-5)  (XIV) (Π-5)
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000061_0002
(Π-5-l) (Π-5-l)
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0001
(Π-6) 酸化反応  (Π-6) Oxidation reaction
Figure imgf000062_0002
へ
Figure imgf000062_0002
What
(Π-6-l) (Π-6-l)
反応工程式 6 一般式（11-1)、 一般式（11-2)、 Reaction process formula 6 General formula (11-1), General formula (11-2),
一般式 (Π-3)、 一般式 (II-4)、  General formula (Π-3), General formula (II-4),
ON 一般式（11-4-1)、 一般式（Π-5) 聽—護反応， !) 一般式（11-5-1)、 一般式（Π-6)
Figure imgf000063_0001
ON General formula (11-4-1), General formula (Π-5) Listening,!) General formula (11-5-1), General formula (Π-6)
Figure imgf000063_0001
一般式（Π-6-1)、 一般式（XII)  General formula (Π-6-1), General formula (XII)
および一般式（ΧΠΙ)で  And in the general formula (ΧΠΙ)
示される化合物 Indicated compounds
反応工程式 7 Reaction process formula 7
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0001
(IV-1) (IV)  (IV-1) (IV)
1) 相当する Wittig試薬、 1) Corresponding Wittig reagent,
または相当する  Or equivalent
t ホーナー ·ェモンス試薬 t Horner-Emmons reagent
2) 還元反応
Figure imgf000064_0002
2) Reduction reaction
Figure imgf000064_0002
3) 酸化反応  3) Oxidation reaction
(νπ)  (νπ)
一般式（I-C)および 1 ) -還元反/心 . General formulas (I-C) and 1) -Reduced anti / heart.
一般式（I-D)で示される —に1— C2  Represented by the general formula (I-D) — 1— C2
2) ハロゲン化 G 一  2) Halogenated G
化合物
Figure imgf000064_0003
Compound
Figure imgf000064_0003
(νιπ) (νιπ)
反応工程式 8 Reaction process formula 8
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0001
一般式 （ΙΠ) 、 一般式 （V ) 、 一般式 （VI) 、 一般式 （IX) 、 一般式 （XI) 、 一般式 （XII) 、 一般式 （XIII) 、 一般式 （XIV) および一般式 （IV— 1 ) で示さ れる化合物はそれ自体公知であるか、 または公知の方法により製造することが できる。 General formula (ΙΠ), General formula (V), General formula (VI), General formula (IX), General formula (XI), General formula (XII), General formula (XIII), General formula (XIV) and General formula The compound represented by (IV-1) is known per se or can be produced by a known method.
各反応工程式中の反応は全て公知の方法により行なうことができる。  All the reactions in each reaction scheme can be performed by a known method.
また、 本発明における他の出発物質および各試薬は、 それ自体公知であるか または公知の方法により製造することができる。  Further, other starting materials and reagents in the present invention are known per se or can be produced by known methods.
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常圧 下または減圧下における蒸留、 シリ力ゲルまたはケィ酸マグネシゥムを用いた 高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラムクロ マトグラフィーまたは洗浄、 再結晶等の方法により精製することができる。 精 製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終了後に行なってもよレ 。 本明細書に記載した化合物は、 公知の方法で塩に変換される。 塩は、 非毒性 でかつ水溶性であるものが好ましい。 適当な塩としては、 アルカリ金属 （カリ ゥム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的に許容される有機アミン （テトラメチルアンモ 二ゥム、 トリェチルァミン、 メチルァミ ン、 ジメチルァミン、 シクロペンチル ァミン、 ベンジルァミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジン、 モノエタノールァ ミン、 ジエタノールァミン、 ト リス （ヒドロキシメチル） ァミ ノメタン、 リ ジ ン、 アルギニン、 N—メチル一D—グルカミン等） の塩が挙げられる。  In each reaction in the present specification, the reaction product is purified by conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silylation gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or It can be purified by a method such as column chromatography or washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after several reactions. The compounds described herein are converted to salts by known methods. The salt is preferably non-toxic and water-soluble. Suitable salts include salts of alkali metals (such as potassium and sodium), salts of alkaline earth metals (such as calcium and magnesium), ammonium salts, and pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium). , Triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, lysine, arginine, N-methyl-D- Glucamine and the like).
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する酸付加塩に 変換される。 酸付加塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な酸付加 塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩のような無機 酸塩、 または酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチ オン酸塩、 グルクロン酸塩、 グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。 本明細書に記載した本発明化合物またはその非毒性の塩は、 公知の方法によ り水和物に変換されることもある。 The compound of the present invention represented by the general formula (I) is converted into a corresponding acid addition salt by a known method. The acid addition salts are preferably non-toxic and water-soluble. Suitable acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate, Like fumarate, maleate, citrate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, gluconate Organic acid salts. The compound of the present invention or a non-toxic salt thereof described herein can be prepared by a known method. It may be converted to hydrate.
[薬理活性] [Pharmacological activity]
一般式 （I) で示される本発明化合物が P P AR受容体制御活性を有するこ とは以下の実験で証明された。  The following experiment proved that the compound of the present invention represented by the general formula (I) has PPAR receptor regulating activity.
PPAR "ァゴニスト活性および P P A Rァァゴ二スト活性の測定 Measurement of PPAR "agonist activity and PPAR agonist activity"
1 ) ヒト P P AR αまたは） ^受容体を用いたルシフェラ一ゼアツセィの材料の 調製 1) Preparation of Lucifera azetusii material using human PPAR α or) ^ receptor
全体の操作は、基本的な遺伝子工学的手法に基づき、 また酵母 One—ハイプリ ッ ド、 または Two—ハイプリッ ドシステムで常法となっている手法を活用した。 チミジンキナーゼ （TK) プロモータ一支配下のルシフェラーゼ遺伝子発現 べクターとして、 PicaGene Basic Vector 2 (商品名， 東洋ィンキ社， カタログ No. 309-04821) からルシフヱラーゼ構造遺伝子を切り出し、 TKプロモーターをも つ ρΤΚ/？ (クロンテック社， カタログ No. 6179-1) から必要最小のプロモー ター活性として TKプロモータ一 （一105/ + 51) 支配下のルシフェラ一ゼ遺伝 子発現べクタ一 p TK— L u c . を作成した。 TKプロモーター上流に酵母の 基本転写因子である G a 1 4蛋白の応答配列、 UASを 4回繰り返したェンハ ンサー配列を揷入し、 4 XUA S—TK— L u c. を構築し、 レポ一ター遺伝 子とした。 以下に用いたェンハンサ一配列 （配列番号 1) を示す。 配列番号 1 ： G a 1 4蛋白応答配列を繰り返したェンハンサ一配列  The entire procedure was based on basic genetic engineering techniques and utilized techniques commonly used in yeast One-Hybrid or Two-Hybrid systems. As a luciferase gene expression vector under the control of the thymidine kinase (TK) promoter, a luciferase structural gene was excised from PicaGene Basic Vector 2 (trade name, Toyo Ink Co., catalog No. 309-04821) and ρΤΚ / ? (Clontech, Catalog No. 6179-1), the TK promoter-1 (105 / + 51) dominated luciferase gene expression vector p TK—Luc. Was created as the minimum necessary promoter activity. . A response element of Ga14 protein, a basic transcription factor of yeast, and an enhancer sequence that repeats UAS four times are inserted upstream of the TK promoter to construct 4XUAS—TK—Luc. The target gene was used. The Enhancer sequence used (SEQ ID NO: 1) is shown below. SEQ ID NO: 1 Enhansa sequence obtained by repeating the G a 14 protein response element
5'-T(CGACGGAGTACTGTCCTCCG)x4AGCT-3' 酵母 G a 1 4蛋白の DNA結合領域のカルボキシル末端に核内受容体ヒト P PAR "またはァ受容体のリガンド結合領域を融合させたキメラ受容体蛋白を 発現するベクターを以下のように作成した。 すなわち、 PicaGene Basic Vector 2 (商品名， 東洋ィンキ社， カタログ No.309-04821) を基本発現べクターとして プロモーター ·ェンハンサー領域はそのままに、 構造遺伝子をキメラ受容体蛋 白のそれに交換した。 5'-T (CGACGGAGTACTGTCCTCCG) x4AGCT-3 'Chimeric receptor protein fused to the nuclear receptor human P PAR " An expression vector was created as follows: PicaGene Basic Vector 2 (trade name, Toyo Inki, catalog No. 309-04821) was used as a basic expression vector. The structural gene was replaced with that of the chimeric receptor protein, leaving the promoter-enhancer region intact.
G a 1 4蛋白の DNA結合領域、 1番目から 1 4 7番目までのアミノ酸配列 をコードする D N A下流にヒト P PAR aまたは） ^受容体のリガンド結合領域 をコ一ドする DNAがフレームが合うように融合して、 PicaGene Basic Vector 2 のプロモーター 'ェンハンサー領域下流に挿入した。 この際、 発現したキメラ 蛋白が核内に局在すべく、 ヒ ト P PAR "または 7受容体のリガンド結合領域 のァミノ末端には SV40 T-antigen由来の核移行シグナル、 A l a P r o L y s L y s L y s A r g L y s V a l G l y (配列番号 2 ) を配し、 一方、 力ルボ キシ末端には発現蛋白質の検出用にェピトープタグシークェンスとして、 イ ン フルェンザのへマグルチ二ンェピトープ、 T y r P r o T y r A s p V a 1 P r o A s p T y r A l a (配列番号 3) と翻訳停止コドンを順に配するよう な DNA配列とした。 ヒト P PARひまたはァ受容体のリガンド結合領域として用いた構造遺伝子 部分は、 R. Mukherjeeら （J. Steroid Biochem. Molec. Biol.， 11， 157 (1994)参照） 、 M. E. Greenら （Gene Expression, 4, 281 (1995)参照） 、 ん Elbrechtら （Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (19%)参照または Α· Schmidt ら （Mol. Endocrinology, 6, 1634 (1992)参照） に記載されたヒ ト P P A R受容体の構造比較 から、  The DNA encoding the DNA binding region of the G a14 protein, the DNA encoding the amino acid sequence from the 1st to the 147th amino acid sequence, and the DNA coding for the ligand binding region of the human PPARa or ^ receptor are in frame. And inserted into the PicaGene Basic Vector 2 downstream of the promoter's enhancer region. At this time, in order to localize the expressed chimeric protein in the nucleus, the amino-terminus of the ligand binding region of human P PAR "or 7 receptor is a nuclear translocation signal derived from SV40 T-antigen, A la Pro Lys. LysLysArgLysValGly (SEQ ID NO: 2) is placed on the other hand, while the hemagglutinin epitope of Influenza is placed at the carboxy terminus as an epitope tag sequence for detection of the expressed protein. TyrProTyrAspVa1 A DNA sequence in which a ProAspTyrAla (SEQ ID NO: 3) and a translation stop codon are arranged in this order. The structural gene portion used as the binding region is described in R. Mukherjee et al. (See J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 11, 157 (1994)), ME Green et al. (See Gene Expression, 4, 281 (1995)), Elbrecht et al. (Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (19%) or Schmidt et al. (Mol. Endocrinology , 6, 1634 (1992)) from the structural comparison of the human PPAR receptor.
ヒ ト P P A R α リガンド結合領域： S e r 1 6 ?— T y r 468 ヒ ト P P A Rァ リガンド結合領域： S e r l ? 6— T y r 478 Human PPARα ligand binding region: Ser 16- Tyr 468 Human PPARa ligand binding region: Serl-6- Tyr 478
(ヒ ト P PAR 7 1受容体、ヒ ト P PARァ 2受容体では S e r 204 -T y r (Human P PAR 7 1 receptor, human P PAR S er 2 0 4 -T yr in § 2 receptor
506に相当し、 全く同じ塩基配列である。 ） をコードする DNAを使用した。 また、 基本転写に対する影響をモニターすべく、 P PARリガンド結合領域を 欠失した G a 1 4蛋白の DN A結合領域、 1番目から 1 4 7番目までのァミノ 酸配列のみをコ一ドする DN Aを有する発現べクタ一も併せて調整した。 2) ヒト P PAR aまたはァ受容体を用いたルシフェラーゼアツセィ It corresponds to 506, and has exactly the same nucleotide sequence. ) Was used. In order to monitor the effect on basic transcription, the DNA binding region of the G a14 protein with the deletion of the PPAR ligand binding region, a DN encoding only the amino acid sequence from the 1st to the 147th, was The expression vector with A was also adjusted. 2) Luciferase assay using human P PAR a or α receptor
宿主細胞として用いた CV—1細胞は常法に従って培養した。 すなわち、 ダル べッコ改変イーグル培地 （DMEM) に牛胎児血清 （GIBCOBRL社， カタログ No. 26140-061) を終濃度 1 0 %になるように添加し、 さらに終濃度 5 0 U/m 1のぺニシリン G と 5 0 gZm 1の硫酸ストレプトマイシンを加えた培地に て、 5%炭酸ガス中、 3 7°Cで培養した。  CV-1 cells used as host cells were cultured according to a conventional method. That is, fetal bovine serum (GIBCOBRL, catalog No. 26140-061) was added to Darbecco's modified Eagle's medium (DMEM) to a final concentration of 10%, and a final concentration of 50 U / m1 was added. The cells were cultured at 37 ° C. in 5% carbon dioxide gas in a medium supplemented with penicillin G and 50 gZm1 of streptomycin sulfate.
レポ一ター遺伝子、 G a 1 4 —P PAR発現べクタ一の両 D NAを宿主細胞 内へ導入する トランスフヱクシヨ ンに際し、 細胞を予め 1 0 c m dishに 2 X Introduce both DNAs from the reporter gene, G a14 -P PAR expression vector, into host cells.
1 0 6 cells播種しておき、 血清を含まない培地で一回洗浄操作を施した後、 同 培地 1 0 m 1を加えた。 レポーター遺伝子 1 Q μ g、 G a 1 4一 P PAR発現 べクタ一0.5 μ gヒ LipofectAMNE (商品名， GIBCO BRL社， カタ口グ No. 18324-012) 0 μ 1をよく混和し、 上記培養 dishに添加した。 3 7 °Cで培養を106 cells were seeded, washed once with a serum-free medium, and then added with 10 ml of the same medium. Reporter gene 1 Q μg, G a14-PPAR expression vector 0.5 μg Hypo LipofectAMNE (trade name, GIBCO BRL, Kataguchi No. 18324-012) Mix 0 μl well and culture as above Added to dish. 3 Culture at 7 ° C
5〜 6時間続け、 1 0m lの透析牛胎児血清 （GIBCO BRL 社， カタ口グ No. 26300-061) 2 0 <¾を含む培地を加えた。 3 7 °Cでー晚培養した後、 細胞をトリ プシン処理によって分散させ、 8000cellsZ 1 0 0 m 1 DMEM— 1 0%透析血 清ノ wellの細胞密度で 9 6穴プレートに再播種し、数時間培養し細胞が付着した とき、検定濃度の 2倍濃度を含む本発明化合物の DMEM— 1 0%透析血清溶液For 5 to 6 hours, 10 ml of a medium containing 20 <¾ of dialyzed fetal bovine serum (GIBCO BRL, Kataguchi No. 26300-061) was added. After culturing at 37 ° C, the cells were dispersed by trypsinization and replated on a 96-well plate at the cell density of 8000 cellsZ 100 ml DMEM—10% dialyzed serum. When cells adhere after incubation for 2 hours, the compound of the present invention containing 2 times the assay concentration in DMEM-10% dialyzed serum solution
1 0 0 μ \を添加した。 3 7°Cで 4 2時間培養し、 細胞を溶解させ、 常法に従 つてルシフヱラーゼ活性を測定した。 100 μm was added. The cells were cultured at 37 ° C for 42 hours to lyse the cells, and the luciferase activity was measured according to a conventional method.
なお、 本実験で、 P P A R αに对して有意にルシフヱラ一ゼ遺伝子の転写を 活性ィ匕できる陽性対照化合物力ルバサイクリン （Eur. J. Biochem. 233 ： 242-247 (1996)； Genes & Development 10： 974-984 (1996)参照） 1 0 μ Μ添加時のルシフエ ラーゼ活性を 1.0 としたときの本発明化合物 1 0 μ Μ添加時の相対活性を表 1 4に示した。 さらに、 有望化合物に対しては、 3回実施して再現性を検討し、 また、 用量依存性の有無を確認した。 表 1 4 In this experiment, the positive control compound Lubacycline (Eur. J. Biochem. 233: 242-247 (1996); Genes & Development), which can significantly activate the transcription of the luciferase gene relative to PPARα. 10: 974-984 (1996)) Table 14 shows the relative activity when the compound of the present invention was added at 10 μM when the luciferase activity at 10 μM was set to 1.0. In addition, for promising compounds, the reproducibility was examined by performing the test three times, and the presence or absence of dose dependence was confirmed. Table 14
Figure imgf000070_0001
また、 陽性対照化合物カルバサイクリン 1 0〃 M添加時のルシフェラーゼ活性 を 1.0としたときの、 実施例 2 6 ( 1 2 0 ) および実施例 2 6 ( 1 3 2 ) で製造 した化合物 3 0 M添加時の相対活性は、 それぞれ、 6.0および 2.8であった。 また、 P P A Rァに対して有意にルシフヱラ一ゼ遺伝子の転写を活性化でき る、 すでに血糖降下剤として上市されている、 陽性対照化合物トログリタゾン (Cell, 83, 863 (1995)、 Endocrinology, 137, 4189 (1996)および J. Med. Chem., 39, 665 (1996)参照） 1 0 μ Μ添加時のルシフヱラ一ゼ活性を 1.0としたとき、 一般 式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 実施例 4で製造された化合物が 0.2 の活性を示した。
Figure imgf000070_0001
In addition, when the luciferase activity at the time of adding 10 μM of the positive control compound carbacycline was set to 1.0, 30 M of the compound produced in Example 26 (120) and Example 26 (132) was added. The relative activities at that time were 6.0 and 2.8, respectively. In addition, the positive control compound troglitazone (Cell, 83, 863 (1995), Endocrinology, 137, 4189), which can significantly activate the transcription of the luciferase gene for PPARa, is already marketed as a hypoglycemic agent. (1996) and J. Med. Chem., 39, 665 (1996)) When the luciferase activity at the time of adding 10 μM is defined as 1.0, among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), The compound prepared in Example 4 showed an activity of 0.2.
血糖およぴ血中脂質の低下作用 雄性 KKAyZTaマウス （1群 7匹） を 7週齢 （体重 3 5〜4 0 g ) で入荷後、 約 1 週間の予備飼育と 3日間の粉末飼料での馴化飼育を行ない、 実験を開始し た。 実験開始当日 （0日） 、 体重、 血糖値および血中脂質 （T G (トリグリセ リ ド） 値） に基づく群分けを行ない、 翌日より 8日間、 本発明化合物を 0.1% (W Zw)含む飼料、 もしくは粉末飼料そのもので飼育した。 飼育 6日目、 および飼 育を終了した 9日目の 13 : 00に採血を行ない、 血糖値、 血中脂質 （T G値） を 測定した。 結果を表 1 5および表 1 6に示す。 なお、 摂餌量はコントロール群Lowering of blood sugar and blood lipids After receiving male KKAyZTa mice (7 mice per group) at the age of 7 weeks (body weight: 35 to 40 g), the animals were preliminarily reared for about one week and acclimatized with powdered feed for 3 days before the experiment was started. . The start of the experiment on the day (day 0), the body weight, blood glucose and performs grouping based on blood lipid (TG (Torigurise Li de) value), the following day from eight days, the present compound 0.1% (W Zw) including feed, Alternatively, they were bred on powder feed itself. Blood was collected at 13:00 on the 6th day of breeding and on the 9th day after breeding, and the blood glucose level and blood lipid (TG value) were measured. The results are shown in Tables 15 and 16. The amount of food consumption was the control group.
(粉末飼料のみ） 、 本発明化合物群 （0.1%本発明化合物を含む粉末飼科） 両者 で有意な違いは認められなかった。 表 1 5 血糖値（mg/dl) (Powder feed only), no significant difference was observed between the present compound group (powder family containing 0.1% of the present compound). Table 15 Blood glucose level (mg / dl)
0曰 6曰 9曰 コントロール 440.7 ±102.7 442.6± 108.3 518·8±48·6 実施例 3 ( 2 3 ) で  0 6 6 9 Control 440.7 ± 102.7 442.6 ± 108.3 518 ・ 8 ± 48 ・ 6 In Example 3 (2 3)
製造した化合物 431.4 ±76.4 309.4土 99.5* 324.5土 26.6* 159ma/kg/day換算値  Manufactured compound 431.4 ± 76.4 309.4 Sat 99.5 * 324.5 Sat 26.6 * 159ma / kg / day converted value
： p<0.01 vsコントロール （1群 7匹） ： ρく 0.05 vsコントロール （1群 7匹）  : P <0.01 vs control (7 animals per group): ρ 0.05 vs control (7 animals per group)
表 1 6 Table 16
TG (mg/dl) TG (mg / dl)
0曰 6曰 9曰 コントロール 436.1 ±97.5 367.6±64.1 272.3 ±48.2 実施例 3 ( 2 3 ) で  0 6 6 9 Control 436.1 ± 97.5 367.6 ± 64.1 272.3 ± 48.2 In Example 3 (2 3)
製造した化合物 429.2土 80.6 248.8±64.7* 260.6土 71.2 159mg/ko/day換算値  Manufactured compound 429.2 Sat 80.6 248.8 ± 64.7 * 260.6 Sat 71.2 159mg / ko / day converted value
： pく 0.01 vsコントロール （1群 7匹） pく 0.05 vsコントロール （1群 7匹） S Dラットを用いた血中脂質の低下作用 : Pku 0.01 vs control (7 animals per group) poku 0.05 vs control (7 animals per group) Blood lipid lowering effect in SD rats
雄性 Sprague-Dawley (S D)ラット （ 8匹） を 5〜 6週齢（体重 140〜 160 g) で入荷後、 約 1 週間の予備飼育を行ない、 実験を開始した。 実験開始当日 Male Sprague-Dawley (SD) rats (8 rats) were received at the age of 5 to 6 weeks (weight: 140 to 160 g), preliminarily reared for about one week, and the experiment was started. On the day of the experiment
(0日） 、 体重および血中脂質 （トリグリセライド値） に基づく群分けを行な い、 翌日より 3日間連続で本発明化合物を 1 日 1 回、 経口投与 (10 Omg/ k g/day) を行なレ 最終投与後 （3日目） 、 採血し、 血中脂質 （遊離脂肪酸(Day 0), grouping based on body weight and blood lipids (triglyceride level), and oral administration (10 Omg / kg / day) of the compound of the present invention once a day for 3 consecutive days from the next day After the last dose (day 3), blood was collected and blood lipids (free fatty acids)
(FFA) 、 トリグリセライ ド （TG) ) を測定した。 結果を表 1 7および表 18に示す。 表 1 7 (FFA) and triglyceride (TG)) were measured. The results are shown in Tables 17 and 18. Table 17
TG (mg/dl)  TG (mg / dl)
0曰 3曰 0 said 3 said
コン トロール 126±12 150±16 実施例 13で  Control 126 ± 12 150 ± 16 Example 13
124±12 76 ±7**  124 ± 12 76 ± 7 **
製造した化合物 実施例 8で  Compounds prepared in Example 8
126±12 100±13*  126 ± 12 100 ± 13 *
製造した化合物  Compounds manufactured
*： p<0.01 vsコントロール （1群 8匹)  *: P <0.01 vs control (8 animals per group)
： p<0.05vsコン トロール （1群 8匹） : P <0.05 vs control (8 animals per group)
表 18 Table 18
FFA^Eq/ml)  (FFA ^ Eq / ml)
0曰 3曰 0 said 3 said
コントロール 529+32 653 + 41 実施例 13で  Control 529 + 32 653 + 41 In Example 13
504 ±44  504 ± 44
製造した化合物 383 ±28' 実施例 8で  Compound 383 ± 28 'prepared in Example 8
513±50  513 ± 50
製造した化合物 473 ±44*  Compound produced 473 ± 44 *
： p<0.01 vsコントロール （1群 8匹） : P <0.01 vs control (8 animals per group)
p<0,05vsコントロール （1群 8匹）  p <0,05vs control (8 animals per group)
産業上の利用の可能性 Industrial applicability
[効果]  [Effect]
一般式 （I) で示される本発明化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加 塩およびそれらの水和物は、 P PAR受容体を制御する作用を有しており、 血 糖降下剤、 脂質低下剤、 糖尿病、 肥満、 シンドローム X、 高コレステロール血 症、 高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 高血圧、 循環 器系疾患、 過食症、 虚血性心疾患等の予防および または治療剤、 HDLコレ ステロール上昇剤、 LD Lコレステロールおよび/または V L D Lコレステロ ―ルの減少剤、 糖尿病やシンドローム Xのリスクファクター軽減剤として有用 であることが期待される。  The compound of the present invention represented by the general formula (I), a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, and a hydrate thereof have an action of controlling a PPAR receptor, and are provided with a hypoglycemic agent, Lipid-lowering drugs, diabetes, obesity, syndrome X, hypercholesterolemia, metabolic disorders such as hyperlipoproteinemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension, cardiovascular disease, bulimia, ischemic heart disease It is expected to be useful as a prophylactic and / or therapeutic agent, etc., an HDL cholesterol-elevating agent, an agent for reducing LDL cholesterol and / or VLDL cholesterol, and an agent for reducing risk factors for diabetes and syndrome X.
また、 一般式 (I) で示される本発明化合物、 それらの非毒性塩、 それらの 酸付加塩おょぴそれらの水和物は特に P PAR αァゴニスト作用を有している ため、 脂質低下剤、 血糖降下剤、 糖尿病、 肥満、 高脂血症等の予防および ま たは治療剤、 HDLコレステロール上昇剤、 L D Lコレステロールおよび ま たは VLDLコレステロ一ルの減少剤、 シンドローム Xのリスクファクター輊 減剤として有用であることが期待される。 [毒性] In addition, since the compounds of the present invention represented by the general formula (I), their non-toxic salts, their acid addition salts and their hydrates have a PPAR α agonist effect in particular, they are lipid-lowering agents. , Hypoglycemic agent, prophylactic or therapeutic agent for diabetes, obesity, hyperlipidemia, etc., HDL cholesterol increasing agent, LDL cholesterol and / or VLDL cholesterol reducing agent, syndrome X risk factor reducing agent It is expected to be useful as. [toxicity]
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、 医薬品として使用するために 十分安全であると考えられる。  The toxicity of the compound of the present invention is sufficiently low, and is considered to be sufficiently safe for use as a pharmaceutical.
[医薬品への適用] [Application to pharmaceutical products]
一般式 ( I ) で示される本発明化合物、 その非毒性の塩、 酸付加塩、 または その水和物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口ま たは非経口の形で投与される。  In order to use the compound of the present invention represented by the general formula (I), a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof for the above-mentioned purpose, the compound is usually orally or non-systemically or locally. It is administered in oral form.
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異な るが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 1 m gから lOOO m gの範囲で、 1 日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につき、 0.1 m gから 1 O O m gの範囲で、 1 日 1回から数回非経口投与 （好ましくは、 静脈 内投与） されるか、 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与 される。  Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually in the range of 1 mg to 100 mg per adult per dose, once to several times a day. Administered orally or parenterally (preferably intravenously) once to several times daily, preferably in the range of 0.1 mg to 100 mg per adult per day It is continuously administered intravenously over a period of 1 to 24 hours.
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上 記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場合も ある。  Of course, as described above, the dose varies depending on various conditions, so that a dose smaller than the above-mentioned dose may be sufficient, or may be required outside the range.
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用液 剤および、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等として用いられる。 経口投与のための内月艮用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒 剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフ トカブセルが含 まれる。  When the compound of the present invention is administered, it is used as a solid preparation for oral administration, a liquid preparation for oral administration, and an injection, external preparation, suppository and the like for parenteral administration. Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like. Capsules include hard capsules and soft capsules.
このような内月艮用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質はそ のまま力、、 または賦形剤 （ラク トース、 マンニトール、 グルコース、 微結晶セ ルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリビニ ルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壊剤 （繊維素グリ コール酸カルシウム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常法に従って 製剤化して用いられる。 また、 必要によりコーティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレIn such a solid preparation for Uchizuki, one or more active substances may be used as such, or as excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders ( Hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrant (calcium glycolate, etc.), lubricant (magnesium stearate, etc.), stabilizer, It is mixed with a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, etc.), etc., and used in the form of a formulation according to a conventional method. Also, if necessary, coating agents (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate)
—ト等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 さ らにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。 — Or the like, or may be coated with two or more layers. Also included are capsules of absorbable materials such as gelatin.
経口投与のための内服用液剤は、 薬剤的に許容される水剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつまた はそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノールま たはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤は、 湿 潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤等を含有 していてもよレ  Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like. In such solutions, one or more active substances are dissolved, suspended, or emulsified in a commonly used diluent (eg, purified water, ethanol, or a mixture thereof). Further, this liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent, and the like.
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶剤 に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつまた はそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤 として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等おょぴそれらの 組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタ ミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） 等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これらは最終工程 において滅菌するか無菌操作法によって調製される。 また無菌の固形剤、 例え ば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または 他の溶剤に溶解して使用することもできる。  Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are dissolved or suspended in a solvent before use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent. As the solvent, for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, or a combination thereof are used. Further, this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. May be. These are prepared by sterilization or aseptic procedures in the final step. In addition, a sterile solid preparation, for example, a lyophilized product can be produced and then used after dissolving in sterile or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
非経口投与のためのその他の製剤としては、 ひとつまたはそれ以上の活性物 質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏剤、 塗布剤、 吸入剤、 スプレ 一剤、 坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。  Other preparations for parenteral administration include topical solutions, ointments, liniments, inhalants, sprays, suppositories and intravaginal preparations containing one or more active substances and prescribed in a conventional manner. Pessaries for administration, etc. are included.
スプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのよ うな安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 クェン酸 ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 スプレー 剤の製造方法は、 例えば米国特許第 2,868,691 号および同第 3,095,355 号に詳 しく記載されている。 発明を実施するための最良の形態 Sprays contain, in addition to the commonly used diluents, buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate or citrate It may be. spray The preparation of the agents is described in detail, for example, in US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれらに 限定されるものではない。  Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited thereto.
クロマトグラフィーによる分離の箇所おょぴ TLCに示されるカツコ内の溶媒 は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は 比を表わす。  At the point of separation by chromatography, the solvent in Kakko shown in TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the ratio.
NMRの箇所に示されている力ッコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示して いる。  The solvent in the parenthesis shown in the NMR indicates the solvent used for the measurement.
参考例 1 Reference example 1
3— (メ トキシメ トキシ） ベンズアルデヒド  3— (Methoxy methoxy) benzaldehyde
H,CH, C
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0001
3 —ヒドロキシベンズアルデヒド （106 m g ) を塩化メチレン （4.3 m l ) に 溶解し、 氷冷下、 ジイソプロピルェチルァミン （0.36 m l ) およぴメ トキシメ チルクロリ ド （80 m l ) を力!]え、 90分攪拌した後、 室温で一晩撹拌した。 反応 混合溶液を冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 11 : 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （131 m g ) を得た。 3—Hydroxybenzaldehyde (106 mg) is dissolved in methylene chloride (4.3 ml), and diisopropylethylamine (0.36 ml) and methoxymethyl chloride (80 ml) are added under ice-cooling. After stirring for minutes, the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was added to a cold saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 11: 1) to give the title compound (131 mg) having the following physical data.
TLC : Rf 0.38 (へキサン：酢酸ェチル =3： 1)； TLC: Rf 0.38 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
NMR (CDC13)： § 9.98 (1H, s)， 7.41-7.56 (3H， m), 7.26-7.34 (1H， m), 5.24 (2H, s)， 3.50 (3H, s)。 参考例 2 NMR (CDC1 3): § 9.98 (1H, s), 7.41-7.56 (3H, m), 7.26-7.34 (1H, m), 5.24 (2H, s), 3.50 (3H, s). Reference example 2
(5 EZ) -6- (3—メ トキシメトキシフエ二ル） 一5—へキセン酸  (5 EZ) -6- (3-Methoxymethoxyphenyl) 5-hexenoic acid
Figure imgf000077_0001
乾燥させた（ 4—力ルボキシプチル）トリフエニルホスホニゥムブロミ ド（95.0 g、 Wittig試薬） をテトラヒドロフラン （250 m 1 ) に溶解し、 氷冷下、 t一ブ トキシカリウム （48.1 g) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 参考例 1で製造し た化合物 （23.7 g) をトルエンで共沸した後に、 反応混合溶液に滴下し、 室温 で一晚攬拌した。 反応混合溶液を冷塩酸に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮 した。 残留物はそのまま次の反応に用いた。
Figure imgf000077_0001
Dissolve the dried (4-carboxylic acid) triphenylphosphonium bromide (95.0 g, Wittig reagent) in tetrahydrofuran (250 ml) and add potassium t-butoxide (48.1 g) under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the compound (23.7 g) produced in Reference Example 1 was azeotropically distilled with toluene, it was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was added to cold hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was used for the next reaction as it was.
TLC:Rf 0.31 (へキサン：酢酸ェチル =1： 1)； TLC: Rf 0.31 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
NMR (CDC13)： δ 7.17-7.30 (1H， m), 6.85-7.02 (3H， m), 6.34-6.46 (1H， m)， 6.08- NMR (CDC1 3): δ 7.17-7.30 (1H, m), 6.85-7.02 (3H, m), 6.34-6.46 (1H, m), 6.08-
6.24 (0.5H, m， E-isomer), 5.56-5.71 (0.5H, m, Z-isomer), 5.19 (2H， s)， 3.48 (3H， s), 2.22-2.46 (4H, m), 1.72-1.91 (2H， m)。 参者例 3 6.24 (0.5H, m, E-isomer), 5.56-5.71 (0.5H, m, Z-isomer), 5.19 (2H, s), 3.48 (3H, s), 2.22-2.46 (4H, m), 1.72 -1.91 (2H, m). Participant example 3
(5 EZ) —6— (3—メ トキシメ トキシフヱニル） 5一へキセン酸 ·メチ ルエステル  (5 EZ) —6— (3-Methoxy methoxyphenyl) 5-hexenoic acid methyl ester
z〇v z〇v
H3C CH， 参考例 2で製造した化合物のジメチルホルムァミ ド （224 m 1 ) 溶液に、炭酸 カリウム （48.4 g ) およびヨウ化メチル （18.9 m l ) を加え、 室温でー晚撹拌 した。 反応混合溶液を冷塩酸に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水およ び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 15： 1) で精 製し、 下記物性値を有する標題化合物 （37.8 g ) を得た。 H 3 C CH, Potassium carbonate (48.4 g) and methyl iodide (18.9 ml) were added to a solution of the compound produced in Reference Example 2 in dimethylformamide (224 ml), and the mixture was stirred at room temperature. The reaction mixture was added to cold hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 15: 1) to give the title compound (37.8 g) having the following physical data.
TLC : Rf 0.77 (へキサン ：酢酸ェチル = 1)； TLC: Rf 0.77 (hexane: ethyl acetate = 1);
N R (CDC13) ： δ 7. 16-7.28 (1H, m), 6.85-7.04 (4H, m), 6.40 (1H， m), 6. 17 NR (CDC1 3): δ 7. 16-7.28 (1H, m), 6.85-7.04 (4H, m), 6.40 (1H, m), 6. 17
(0.5H, ddd, J=16.0, 6.7, 6.7Hz, E-isomer), 5.64 (0.5H, ddd, J=11.6, 7.3, 7.3Hz, Z- isomer), 5. 18 (2H, s), 3.66 (3H, s, E,Z-mix), 3.49 (3H, s)， 2. 19-2.43 (4H， m), 1.80- 1.89 (2H, m)0 参者例4 (0.5H, ddd, J = 16.0, 6.7, 6.7Hz, E-isomer), 5.64 (0.5H, ddd, J = 11.6, 7.3, 7.3Hz, Z-isomer), 5.18 (2H, s), 3.66 (3H, s, E, Z-mix), 3.49 (3H, s), 2.19-2.43 (4H, m), 1.80- 1.89 (2H, m) 0 Participant example 4
6 - ( 3—メ トキシメ トキシフエ二ル） へキサン酸 · メチルエステル 6- (3-Methoxymethoxyphenyl) hexanoic acid methyl ester
Figure imgf000078_0001
参考例 3で製造した化合物 （37. 11 g ) をメタノール （300 m 1 ) に溶解した 後、 アルゴンガス置換を行なった。 反応液に 5%パラジウム炭素 （3 g ) を力 Bえ、 水素ガスで置換し、 一晩撹拌した。 反応混合溶液をセライ トでろ過し、 濃縮し た。 残留物は、 そのまま次の反応に用いた。
Figure imgf000078_0001
After dissolving the compound (37.11 g) produced in Reference Example 3 in methanol (300 ml), the atmosphere was replaced with argon gas. 5% palladium on carbon (3 g) was added to the reaction mixture, and the mixture was replaced with hydrogen gas and stirred overnight. The reaction mixture was filtered through celite and concentrated. The residue was used for the next reaction as it was.
TLC : Rf 0.57 (へキサン ：酢酸ェチル =3： 1)； TLC: Rf 0.57 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
NMR (CDC13)： d 7. 19 (1H， dd， J=9.0, 7.2Hz), 6.80-6.89 (3H， m), 5.17 (2H, s)， NMR (CDC1 3): d 7. 19 (1H, dd, J = 9.0, 7.2Hz), 6.80-6.89 (3H, m), 5.17 (2H, s),
3.67 (3H, s), 3.49 (3H， s)， 2.59 (2H, t， J=7.4Hz)， 2.31 (2H, t, J=7.7Hz)， 1.56-1.74 (4H， m)， 1.23-1.43 (2H, m)。 I 5 3.67 (3H, s), 3.49 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.31 (2H, t, J = 7.7Hz), 1.56-1.74 (4H, m), 1.23-1.43 (2H, m). I 5
6— (3—ヒドロキシフエニル） へキサン酸 ' メチルエステル  6- (3-Hydroxyphenyl) hexanoic acid methyl ester
Figure imgf000079_0001
参考例 4で製造した化合物のメタノール （250 m l ) 溶液に、 4 N塩酸— 1， 4—ジォキサン溶液 （250 m 1 ) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 水流ァ スピレ一タ一で反応混合溶液中の塩化水素を除去した後、 濃縮した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =3： 1) で精製 し、 下記物性値を有する標題化合物 （31.68 g) を得た。
Figure imgf000079_0001
To a solution of the compound produced in Reference Example 4 in methanol (250 ml) was added a 4N hydrochloric acid-1,4-dioxane solution (250 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After removing the hydrogen chloride in the reaction mixture solution with a water jet aspirator, the mixture was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give the title compound (31.68 g) having the following physical data.
TLC:Rf 0.55 (へキサン ：酢酸ェチル =1： 1)； TLC: Rf 0.55 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
NMR (CDC13)： δ 7.10-7.18 (1H, m), 6.63-6.75 (3H， m), 5.03 (1H， brs), 3.67 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=7.6Hz)， 2.31 (2H， t， J=7.6Hz), 1.42-1.72 (4H， m), 1.26-1.40 (2H, NMR (CDC1 3): δ 7.10-7.18 (1H, m), 6.63-6.75 (3H, m), 5.03 (1H, brs), 3.67 (3H, s), 2.56 (2H, t, J = 7.6Hz) , 2.31 (2H, t, J = 7.6Hz), 1.42-1.72 (4H, m), 1.26-1.40 (2H,
参考例 6 Reference example 6
(5 E) —5— （7—メ トキシ一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフチ' ペンタン酸  (5 E) —5— (7-Methoxy 1,1,2,3,4-tetrahydronaphthy'pentanoic acid
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000079_0002
4—カルボキシブチルトリフエニルホスホニゥムブロミ ド （15.09 g) のテト ラヒドロフラン （80 m l ) 溶液に、 氷冷下、 カリウム t一ブトキシド （7.64 g ) を加えて室温まで昇温し、 1時間撹拌した。反応混合溶液に 7—メ トキシー 1 —テトラロン （5.0 g ) のテトラヒドロフラン （20 m 1 ) 溶液を加えて、 室温 で 5 時間撹拌し、 50°Cで一晩撹拌した。 反応混合溶液を室温まで冷却し、 冷塩 酸に加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリ力ゲルカラムク 口マトグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル = 10： 1→3： 1) で精製し、 下記物性 値を有する標題化合物 （5.60 g ) を得た。 To a solution of 4-carboxybutyltriphenylphosphonium bromide (15.09 g) in tetrahydrofuran (80 ml) was added potassium t-butoxide (7.64) under ice-cooling. g) was added and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. To the reaction mixture was added a solution of 7-methoxy-1-tetralone (5.0 g) in tetrahydrofuran (20 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours and at 50 ° C overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, added to cold hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1 → 3: 1) to give the title compound (5.60 g) having the following physical data.
TLC : Rf 0.35 (へキサン ：酢酸ェチル =2： 1)； TLC: Rf 0.35 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR (CDCh)： δ 7.08 (1H, d, J=2.6Hz), 7.00 (1H， d, J=8.4Hz), 6.72 (1H， dd, J=8.4, 2.6Hz), 5.95 (1H， tt, J=7.3, 1.8Hz)， 3.81 (3H， s), 2.70 (2H, t, J=6.0Hz)， 2.21- 2.49 (6H, m), 1.73-1.89 (4H， m)。  NMR (CDCh): δ 7.08 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.4, 2.6Hz), 5.95 (1H, tt, J = 7.3, 1.8Hz), 3.81 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 6.0Hz), 2.21- 2.49 (6H, m), 1.73-1.89 (4H, m).
参考例 7 Reference Example 7
5 - ( 7—ヒ ドロキシ一 3， 4 —ジヒドロナフタレン一 1 —ィル） ペンタン酸  5- (7-hydroxy-1,3,4-dihydronaphthalene-1-yl) pentanoic acid
Figure imgf000080_0001
参考例 6で製造した化合物（1.77 g )およびピリジン塩酸塩 (7.8 g ) を 180°C で 2.5時間撹拌した。 反応混合溶液を室温まで冷却後、冷塩酸に加えて、酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン ：酢酸ェチル =3： 1—酢酸ェチル） で精製し、 下記物性値を有する標題 化合物 （1.56 g ) を得た。
Figure imgf000080_0001
The compound (1.77 g) produced in Reference Example 6 and pyridine hydrochloride (7.8 g) were stirred at 180 ° C. for 2.5 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, it was added to cold hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1-ethyl acetate) to obtain the title compound (1.56 g) having the following physical data.
TLC : Rf 0.16 (へキサン ：酢酸ェチル =2： 1)；  TLC: Rf 0.16 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR (CDCk+d6-DMSO)： d 6.88 (1H， d， J=8.0Hz), 6.71 (1H， d, J=2.4Hz), 6.56 (1H， dd, J=8.0, 2.4Hz)， 5.77 (1H， t， J=4.4Hz), 2.56 (2H， t, J=7.8Hz), 2.07-2.38 (6H， m), 1.43-1.76 (4H， m)。 参者例 8 NMR (CDCk + d 6 -DMSO): d 6.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 8.0, 2.4Hz), 5.77 (1H, t, J = 4.4Hz), 2.56 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.07-2.38 (6H, m), 1.43-1.76 ( 4H, m). Participant example 8
5— ( 7—ヒ ドロキシ一 3， 4—ジヒ ドロナフタレン一 1 —ィル） ペンタン酸 ' メチルエステル  5- (7-hydroxy-1,3,4-dihydronaphthalene-1-yl) pentanoic acid methyl ester
Figure imgf000081_0001
メタノール （10 m 1 ) を一 10°Cに冷却し、 塩化チォニル （1.7 m 1 ) を加えて、 10分間撹拌し、 参考例 7で製造した化合物 （1.56 g ) のメタノール （5 m l ) 溶液を加えて、 室温まで昇温し、 室温で 4 時間撹拌した。 反応混合溶液を冷飽 和炭酸水素ナト リウム水溶液に加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水お よび飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残 田物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =8： 1 ) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （1.55 g ) を得た。
Figure imgf000081_0001
Methanol (10 ml) was cooled to 10 ° C, thionyl chloride (1.7 ml) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. A solution of the compound (1.56 g) prepared in Reference Example 7 in methanol (5 ml) was added. In addition, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was added to a cold saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 8: 1) to give the title compound (1.55 g) having the following physical data.
TLC : Rf 0.72 (へキサン ：酢酸ェチル =に 1)； TLC: Rf 0.72 (hexane: ethyl acetate = 1);
NMR (CDC13)： δ 6.99 (1H, d, J=8.0Hz), 6.74 (1H， d， J=2.6Hz), 6.61 (1H, dd, NMR (CDC1 3): δ 6.99 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.74 (1H, d, J = 2.6Hz), 6.61 (1H, dd,
J=8.0, 2.6Hz), 5.86 (1H， t, J=4.6Hz), 4.81 (1H, brs), 3.66 (3H, s)， 2.64 (2H， t, J=8.1Hz), 2.31-2.45 (4H， m), 2.16-2.26 (2H， m)， 1.46-1.82 (4H， m)。 参考例 9 J = 8.0, 2.6Hz), 5.86 (1H, t, J = 4.6Hz), 4.81 (1H, brs), 3.66 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 8.1Hz), 2.31-2.45 ( 4H, m), 2.16-2.26 (2H, m), 1.46-1.82 (4H, m). Reference Example 9
5— ( 7—ヒ ドロキシ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン _ 1 _ィル） ペンタン酸 · メチルエステル
Figure imgf000082_0001
参考例 6で製造した化合物を参考例 4—参考例 7—参考例 8と同様の目的の 操作に付すことにより、 下記物性値を有する標題化合物を得た。 5- (7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene_1-yl) pentanoic acid methyl ester
Figure imgf000082_0001
The title compound having the following physical properties was obtained by subjecting the compound produced in Reference Example 6 to the same operation as in Reference Example 4—Reference Example 7—Reference Example 8.
TLC:Rf 0.75 (へキサン ：酢酸ェチル = 1)； TLC: Rf 0.75 (hexane: ethyl acetate = 1);
画 R (CDC13)： δ 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 6.63 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 6.57 (d, Image R (CDC1 3): δ 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 6.57 (d,
J = 3.0 Hz, 1H), 4.96 (brs, 1H)， 3.68 (s, 3H), 2.63-2.76 (m, 3H), 2.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.34-1.86 (m, 10H)。 参考例 1 0 J = 3.0 Hz, 1H), 4.96 (brs, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.63-2.76 (m, 3H), 2.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.34-1.86 (m, 10H ). Reference example 10
2 - (3 - (3—ヒ ドロキシフエニル） プロピルチオ） 酢酸 ' メチルエステル  2- (3- (3-Hydroxyphenyl) propylthio) acetic acid '' methyl ester
Figure imgf000082_0002
3 - (3—メ トキシメ トキシフエ二ル） プロピルプロミ ド （6.2 g) をァセト 二トリル （50m 1 ) に溶解し、 チォグリコール酸メチル （2.4m 1 ) 、 炭酸力リ ゥム （3.97 g) およびヨウ化カリウム （0.40 g) を順次加え、 2時間加熱還流し た。 反応混合溶液をショートカラムに通して不溶物を取り除いた後、 濃縮した。 残留物に 4 N塩酸一ジォキサン溶液 （60m l ) を力！]え、 室温で 1時間 «拌した。 反応混合溶液を濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサ：酢酸ェチル =7： 1→5： 1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物（5.75 g) を得た。
Figure imgf000082_0002
3- (3-Methoxymethoxyphenyl) propyl bromide (6.2 g) was dissolved in acetate nitrile (50 ml), and methyl thioglycolate (2.4 ml), carbon dioxide (3.97 g) and Potassium iodide (0.40 g) was sequentially added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture was passed through a short column to remove insolubles, and then concentrated. Apply 4 N hydrochloric acid-dioxane solution (60 ml) to the residue! ], And stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 1 → 5: 1) to give the title compound (5.75 g) having the following physical data.
TLC:Rf 0.37 ίへキサン ：酢酸ェチル =3： 1)； NMR (CDCI3)： § 7.16 (m, 1H), 6.64-6.77 (m, 3H)， 4.87 (s， 1H)， 3.73 (s, 3H), TLC: Rf 0.37 ίhexane: ethyl acetate = 3: 1); NMR (CDCI3): § 7.16 (m, 1H), 6.64-6.77 (m, 3H), 4.87 (s, 1H), 3.73 (s, 3H),
3.23 (s, 2H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.91 (tt, J = 7.6， 7.6 3.23 (s, 2H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.91 (tt, J = 7.6, 7.6
実施例 1 Example 1
6 - ( 3 - (キノリン一 2 —ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸 ' メチルェ ステル  6- (3- (quinoline-2-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid 'methylester
Figure imgf000083_0001
参考例 5で製造した化合物 （5.98 g ) のジメチルホルムアミ ド （54 m l ) 溶 液に、 炭酸カリウム （11.16 g ) を加え、 室温で 5分間撹拌した後、 2—クロ口 メチルキノリン '塩酸塩 (7.49 g ) 、 ヨウ化ナトリウム （4.44 g ) および、炭酸 セシウム （8.77 g ) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合溶液を冷塩酸に 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =7： 1) で精製し、 下記物性値を有する本発 明化合物 （4.69 g ) を得た。
Figure imgf000083_0001
To a solution of the compound (5.98 g) produced in Reference Example 5 in dimethylformamide (54 ml) was added potassium carbonate (11.16 g), and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes, and then 2-methylmethylquinoline hydrochloride was added. (7.49 g), sodium iodide (4.44 g) and cesium carbonate (8.77 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was added to cold hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed sequentially with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 1) to give the present compound (4.69 g) having the following physical data.
TLC : Rf 0.49 (へキサン ：酢酸ェチル =2： 1)； TLC: Rf 0.49 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR (CDC13) ： d 8.19 (1H， d， J=8.4Hz), 8.08 (1H， d, J=8.4Hz), 7.83 (1H， d, NMR (CDC1 3): d 8.19 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.83 (1H, d,
J=8.0Hz), 7.66-7.78 (2H, m), 7.54 (1H, ddd, J=8.0， 7.0， l.OHz), 7.18 (1H, dd, J=8.8, 8.8Hz)， 6.78-6.86 (3H, m), 5.38 (2H, s), 3.66 (3H， s)， 2.58 (2H, t, J=7.6Hz), 2.28 (2H, t, J=7.5Hz), 1.53-1.70 (4H, m), 1.22-1.40 (2H， m)。 塞旆例 1 (1) 〜： (59) J = 8.0Hz), 7.66-7.78 (2H, m), 7.54 (1H, ddd, J = 8.0, 7.0, l.OHz), 7.18 (1H, dd, J = 8.8, 8.8Hz), 6.78-6.86 ( 3H, m), 5.38 (2H, s), 3.66 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.28 (2H, t, J = 7.5Hz), 1.53-1.70 (4H, m ), 1.22-1.40 (2H, m). Blocking example 1 (1)-: (59)
3 - (5—メ トキシカルボ二ルペンチル） フエノール、 参考例 9、 参考例 1 0で製造した化合物、 またはそれらに相当する誘導体と、 2—キノリンメチル クロリ ドまたはそれに相当する誘導体を実施例 1と同様の目的の操作によって 反応させることにより、 以下の本発明化合物を得た。 実施例 1 (1)  3- (5-Methoxycarbonylpentyl) phenol, the compound prepared in Reference Examples 9 and 10, or a derivative equivalent thereto, and 2-quinolinemethyl chloride or a derivative equivalent thereto as in Example 1. The following compound of the present invention was obtained by reacting according to the desired operation. Example 1 (1)
6 - (3— (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フ ニル） へキサン酸 · メチル エステル  6- (3- (Naphthalene-2-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid methyl ester
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0001
TLC:Rf 0.48 (へキサン ：酢酸ェチル =5： 1)； TLC: Rf 0.48 (hexane: ethyl acetate = 5: 1);
NMR (CDC13)： δ 7.92-7.79 (4Η, m), 7.58-7.43 (3H， m), 7.26-7.15 (1H， m), 6.91- NMR (CDC1 3): δ 7.92-7.79 (4Η, m), 7.58-7.43 (3H, m), 7.26-7.15 (1H, m), 6.91-
6.75 (3H, m), 5.22 (2H, s), 3.66 (3H， s)， 2.59 (2H， t, J=7.7Hz), 2.29 (2H, t, J=7.6Hz), 1.73-1.53 (4H, m), 1.44-1.20 (2H, m)。 実施例 1 (2) 6.75 (3H, m), 5.22 (2H, s), 3.66 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 7.7Hz), 2.29 (2H, t, J = 7.6Hz), 1.73-1.53 (4H , m), 1.44-1.20 (2H, m). Example 1 (2)
6 - (3—べンジルォキシフエニル） へキサン酸 · メチルエステル  6- (3-benzyloxyphenyl) hexanoic acid methyl ester
Figure imgf000084_0002
£8
Figure imgf000084_0002
£ 8
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0001
oz ί^ -τ ^ϊ^ ·邈 ^ ηΑ- Ζ - (^^ i ^^y- Z -^ (ι ^) - Z) - £ - (Ή Z )  oz ί ^ -τ ^ ϊ ^ · 邈 ^ ηΑ- Ζ-(^^ i ^^ y- Z-^ (ι ^)-Z)-£-(Ή Z)
。( 'Η3) ΟΖ -PVI '(^ 'Ht^) Ζς - l '(?Η9·ん =ί Ί 'Ηζ) OVZ '(ΖΗ9'乙 =ί Ί 'HZ) SI '(s 'Η£) 99·£ '(s Ή3) Ο ξ '(ω 'Η£) '9- 9 ' 'Η3) . L-LZ'L '(?Η8·ん =ί 'Ρ 'Hi) . ( 'Η3) ΟΖ -PVI' ( ^ 'Ht ^) Ζς - l' (? Η9 N · = ί Ί 'Ηζ) OVZ ' (Ζ Η9 ' Otsu = ί Ί' HZ) SI '(s' Η £) 99 · £ '(s Ή3) Ο ξ' (ω 'Η £)' 9- 9 '' Η3) .L-LZ'L '(? Η8 · n = ί' Ρ 'Hi)
£ζ'ί '(ζΗ&'ΐ L=[ ¾Ρ 'HI) I L '(ΖΗΟΊ '8 =ί 'ΡΡ 'Ηΐ)09·8 $ ： (HDQD) ΉΙΛΙΝ £ ζ'ί '(ζΗ &' ΐ L = [¾Ρ 'HI) IL' ( Ζ ΗΟΊ '8 = ί' ΡΡ 'Ηΐ) 09 · 8 $: (HDQD) ΉΙΛΙΝ
： (i：
Figure imgf000085_0002
m oil : (I:
Figure imgf000085_0002
m oil
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(ε) rw
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(ε) rw
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'H ) ε '(ΖΗ9·ん =ί 1 'H） 0£T '(ZHZ/ん =ί 1 Ήϋ) 8S '(s Ήε) 99·£ '(s Ή ) so's '(m ¾e) εζ, -9-178 '9 '(^ 'ΗΙ) ει 'L-VI'L '( 'HS) 9r 8 乙 ： (HDQD) N  'H) ε' (ΖΗ9 · = ί 1 'H) 0 £ T' (ZHZ / n = ί 1 Ήϋ) 8S '(s Ήε) 99 -9-178 '9' (^ 'ΗΙ) ει' L-VI'L '(' HS) 9r 8 O: (HDQD) N
： (に s= ^ 丁翊 S： ベ ISO J¾:DTX  : (Nis s = ^ Choi S: Ba ISO J¾: DTX
09ム £0/86df/IDd SSZU/66 OAV TLC : Rf 0.52 (へキサン ：酢酸ェチル =2： 1)； 09m £ 0 / 86df / IDd SSZU / 66 OAV TLC: Rf 0.52 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR (CDC13)： d 8.20 (1H， d， J=7.8Hz), 8. 18 (1H， d， J=16.2Hz), 8.09 (1H， d， NMR (CDC1 3): d 8.20 (1H, d, J = 7.8Hz), 8. 18 (1H, d, J = 16.2Hz), 8.09 (1H, d,
J=8.4Hz), 7.84 (1H， d， J=7.8Hz), 7.75 (1H， m)， 7.65 (IH, d, J=8.4Hz), 7.61-7.50 (2H， m)， 7.33-7.23 (1H， m), 7.03-6.92 (2H, m), 6.62 (1H， d, J=16.2Hz), 5.48 (2H, s)， 3.82 (3H， s)。 掄例〗 ） J = 8.4Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.75 (1H, m), 7.65 (IH, d, J = 8.4Hz), 7.61-7.50 (2H, m), 7.33-7.23 ( 1H, m), 7.03-6.92 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 16.2Hz), 5.48 (2H, s), 3.82 (3H, s).掄 Example〗)
( 2 E ) —3— （3— (キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） フ ル） 一 2—プロ ペン酸 ' メチルエステル  (2 E) —3— (3- (quinolin-2-ylmethoxy) full) 1-2-propenoic acid methyl ester
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000086_0001
TLC : Rf 0.52 (へキサン ：酢酸ェチル =2： 1)； TLC: Rf 0.52 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR (CDC13)： δ 8.20 (1H， d， J=8.4Hz), 8.09 (1H， d， J=8.4Hz), 7.83 (IH, dd, NMR (CDC1 3): δ 8.20 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.83 (IH, dd,
J=8.2, 1.2Hz)， 7.75 (1H， dt, J=7.0， 1.6Hz)， 7.66 (1H， d， J=8.4Hz), 7.64 (IH, d, J=16.0Hz), 7.56 (1H， dt, J=8.2, 1.2Hz), 7.30 (IH, t, J=7.8Hz), 7.23-7.00 (3H, m), 6.41 (1H， d， J=16.0Hz)， 5.41 (2H, s)， 3.80 (3H， s)。 実施例 1 ( 6 ) J = 8.2, 1.2Hz), 7.75 (1H, dt, J = 7.0, 1.6Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.64 (IH, d, J = 16.0Hz), 7.56 (1H, dt, J = 8.2, 1.2Hz), 7.30 (IH, t, J = 7.8Hz), 7.23-7.00 (3H, m), 6.41 (1H, d, J = 16.0Hz), 5.41 (2H, s), 3.80 (3H, s). Example 1 (6)
( 2 E ) 一 3 _ ( 4— (キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） 一 2—プロ ペン酸 · メチルエステル S8 oz(2E) -13- (4- (quinolin-2-ylmethoxy) phenyl) -12-propenoic acid methyl ester S8 oz
°(ΖΗ8·ん =f Ί 'Ηζ) ZLZ '(ΖΗ8-Δ=Γ ° (ΖΗ8 · = f Ί 'Ηζ) ZLZ' (ΖΗ8-Δ = Γ
1 'Η ） 0Γ£ '(s Ή£) 89·£ '(s 'HZ) lf£ 'ΗΖ) 98·9-ん 6·9 '(ui 'Η3) ΟΙΤτ ん 1 'Η) 0Γ £' (s Ή £) 89 · £ '(s' HZ) lf £' ΗΖ) 98 · 9-n 6 · 9 '(ui' Η3) ΟΙΤτ
'(ΖΗ0 £ 'Ρ 'HI) 89· '( 'HI) 89·乙- 6 / ん '(ζΗΟ·8=ί '( Ζ Η0 £' Ρ 'HI) 89 ·'('HI) 89 · 6-6 / ん' (ζΗΟ8 = ί
'Ρ 'Ηΐ)
Figure imgf000087_0001
'L 'P 'Ηΐ) 80·8 '(ζΗ9·8=ί 'Ρ 'Ηΐ) 8 Q ： (¾XD) ΉΗΝ 'Ρ' Ηΐ)
Figure imgf000087_0001
'L' P 'Ηΐ) 80 · 8' (ζΗ9 · 8 = ί 'Ρ' Ηΐ) 8 Q: (¾XD) ΉΗΝ
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000087_0002
Ί ί^ ·翊 。、,α · { (-^ L ( ^ ^Λί - Ζ) - 2 01翊 ί ^ · Ikki. ,, α · {(-^ L (^ ^ Λί-Ζ)-201
Π rwm
Figure imgf000087_0003
Π rwm
Figure imgf000087_0003
'Ρ 'Ηΐ) 0£'9 '(ζΗ8·8=ί 'Ρ 'ΗΖ;) £0·ん '(ζΗ8·8=ί 'Ρ 'Η ) LYL 'Ηΐ) 9 ん '(ΖΗ0·9ΐ=Γ 'Ρ Ήΐ) £9'L '(zW8=f 'Ρ Ήΐ) WL '(ζΗ9 ΐ "8=f 'ΪΡ 'Ηΐ) ζじ L '(ζΗ0·8=ί 'Ρ' Ηΐ) 0 £ '9' ( ζ Η8 · 8 = ί 'Ρ'ΗΖ;) £ 0 · '(· 8 · 8 = ί' Ρ 'Η) LYL' Ηΐ) 9 '' (· 0 · 9ΐ = Γ 'Ρ Ήΐ) £ 9'L' (zW8 = f 'Ρ Ήΐ) WL' (ζΗ9 ΐ "8 = f 'ΪΡ' Ηΐ) ζ L '(ζΗ0 · 8 = ί
'Ρ Ήΐ) £ 'L
Figure imgf000087_0004
'Ρ Ήΐ) 60 '8 '(ζΗ9·8=ί 'Ρ 'Ηΐ) 0Γ8 § ： (¾XD) ΉΙΛΙΝ 'Ρ Ήΐ) £' L
Figure imgf000087_0004
'Ρ Ήΐ) 60' 8 '(ζΗ9 · 8 = ί' Ρ 'Ηΐ) 0Γ8 §: (¾XD) ΉΙΛΙΝ
Figure imgf000087_0005
Figure imgf000087_0005
09,£0/86df/XDd SS I/66 OAV 害施例 l iAl 09, £ 0 / 86df / XDd SS I / 66 OAV Damage example l iAl
3— ( 3— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸 ' メチルェ ステル  3- (3- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid methylester
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000088_0001
TLC： Rf 0.55 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1)； TLC: Rf 0.55 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR (CDC13) δ 8. 19 (IH, d, J=8.6Hz), 8.08 (1H， d， J=8.4Hz)， 7.83 (1H， d, NMR (CDC1 3) δ 8. 19 (IH, d, J = 8.6Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.83 (1H, d,
J=8.0Hz), 7.80-7.68 (1H， m), 7.67 (1H， d， J=8.6Hz), 7.60-7.49 (IH, m), 7.20 (1H， t, J=7.8Hz), 6.92-6.77 (3H, m), 5.37 (2H， s)， 3.66 (3H， s)， 2.92 (2H, t, J=7.8Hz), 2.61 (2H, t, J=7.8Hz)0 実施.例 1 ( 9 ) J = 8.0Hz), 7.80-7.68 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.60-7.49 (IH, m), 7.20 (1H, t, J = 7.8Hz), 6.92- 6.77 (3H, m), 5.37 (2H, s), 3.66 (3H, s), 2.92 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.8Hz) 0 Example 1 ( 9)
3 - ( 4 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸 ' メチルェ ステル  3- (4- (quinoline-2-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid methylester
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000088_0002
TLC : Rf 0.53 (へキサン ：酢酸ェチル =2： 1)； TLC: Rf 0.53 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR (CDC13)： δ 8.18 (IH, d, J=8.6Hz), 8.08 (1H， d, J=8.4Hz)， 7.82 (1H， d, J=7.8Hz), 7.79-7.67 (1H， m), 7.67 (IH, d, J=8.6Hz), 7.54 (1H， t, J=7.8Hz), 7.11 (2H, 乙 8 NMR (CDC1 3): δ 8.18 (IH, d, J = 8.6Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.79-7.67 (1H, m ), 7.67 (IH, d, J = 8.6Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.11 (2H, Party 8
Figure imgf000089_0001
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τΛί-ίτ ^ ·翊 ^ {Λί--^ L ( ：^4 y- ζ- (ι -^) - z) - 9 τΛί-ίτ ^ · iri ^ ^ (Λί-^ L (: ^ 4 y- ζ- (ι-^)-z)-9
( i ΐ ) I mmm  (i ΐ) I mmm
'H ） 0£ -£YI '(ui LH ) Οζ'\-£ί '(?Η =ί Ί ) 0£τ '(ΖΗ9'ん =f 'ΗΖ) ρςτ '(s Ήε) ς9τ '(s 'H ） ε·ς '(ΖΗ8·8=Γ 'Ρ 'ΗΖ) W9 '(ζΗ8·8=ί 'Ρ Ή3)'H) 0 £-£ YI' (ui L H) Οζ '\-£ ί' (? Η = ί Ί) 0 £ τ '(ΖΗ9'n = f' ΗΖ) ρςτ '(s Ήε) ς9τ' ( s' H) ες ς (ΖΗ8 · 8 = Γ 'Ρ' ΗΖ) W9 '( ζ Η8 · 8 = ί' Ρ Ή3)
80·乙 '(ζΗΓΐ '0'8=ί 'ίΡ Ήΐ) Pi'L '(zW8=f 'Ρ 'Hi) 89·乙 ' Ήϊ) PL'L '(ΖΗ8·ん =ί 'Ρ 'Ηΐ) L ' !" 'Ρ Ήΐ) 80·8 - (¾XD) Ή Ν 80 乙 Otsu '(ζΗΓΐ' 0'8 = ί 'ίΡ Ήΐ) Pi'L' (zW8 = f 'Ρ' Hi) 89 · Otsu 'Ήϊ) PL'L' (ΖΗ8 · n = ί 'Ρ' Ηΐ) L '! "' Ρ Ήΐ) 80 · 8-(¾XD) Ή Ν
： (I
Figure imgf000089_0002
ん SO ： DTI 0ΐ : (I
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SO: DTI 0ΐ
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-rM-i,^ '翊ペ ^ (Λ(-=^ L Ϊ^ ( y- z-^ Γι ~f) - 9 s -rM-i, ^ 'Ipipe ^ (Λ (-= ^ L Ϊ ^ (y- z- ^ Γι ~ f)-9 s
(ο π rmm (ο π rmm
°(ΖΗ9·ん =ί Ί 'ΗΖ) 6£'Ζ° (ΖΗ9 · = ί Ί 'ΗΖ) 6 £' Ζ
'(ΖΗ9·乙 =ί Ί 'Η3) 68 '(s ¾£) 99'£ '(s 'Ηζ) 9£· '(ζΗ8·8=ί 'Ρ 'Η2) S6'9 '(ζΗ8·8=ί 'Ρ '(ΖΗ9 · O = ί Ί' Η3) 68 '(s ¾ £) 99' £ '(s' Η ζ) 9 £ · '(ζΗ8 · 8 = ί' Ρ 'Η2) S6'9' (ζΗ8 8 = ί 'Ρ
09.eO/86df/lDd SSZll/66 OAV 09.eO / 86df / lDd SSZll / 66 OAV
Λ(^~Τ ·翊 ^ (く、 厶 ( ^4 y- ζ - (ι - Ζ) - S Λ (^ ~ Τ · ily ^ (く 、 ム (^ 4 y- ζ-(ι-Ζ)-S
( ε ΐ ) ΐ u %
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Ί 'Η ) 6£Τ ' ) 6ΪΊ7-60 'ΗΖ) if-ς 'Ο" 'Η^) 86-9"18'9 '( ΓΙ '8 "9 '0·8=ί 'ΡΡΡ Ήΐ) ·乙 ,(ε ΐ) ΐ u%
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Ί 'Η) 6 £ Τ') 6ΪΊ7-60 'ΗΖ) if-ς' Ο "'Η ^) 86-9"18'9' (ΓΙ '8 "9' 0 · 8 = ί 'ΡΡΡ Ήΐ) · Otsu,
Ή£)
Figure imgf000090_0002
'Ρ 'Ηΐ) 0Γ8 § ： (¾ΧΙΟ) ΉΙΑΙΝ Ή £)
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'Ρ' Ηΐ) 0Γ8 §: (¾ΧΙΟ) ΉΙΑΙΝ
： (1： I
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: (1: I
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01  01
-
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- z) --
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-z)-
( ζ ι ) ι ^ (ζ ι) ι ^
¾ 'H） \£τ '(ZH ん =ί 1 'Ηζ) 9じて '(s 'Η£) Ρ9Ύ '(s Ήζ) 6£"S 'ΗΖ) 98 "9^6 '9 '(w 'Η ） 80·Ζτ I 'ん '(ζΗ0·8=ί Ί 'Ηΐ) i9'L '(?Η 8=ί 'Ρ 'Ηΐ) 89·乙 'Ηΐ) £L'L '(ζΗ0·8=ί¾ 'H) \ £ τ' (ZH == 1 'ί) 9''(s' Η £) Ρ9Ύ '(s Ήζ) 6 £ "S' ΗΖ) 98" 9 ^ 6 '9' ( w 'Η) 80Ζ Iτ I' n '( ζ Η0.8 = ί Ί' Ηΐ) i9'L '(? Η 8 = ί' Ρ 'Ηΐ) 89 89 乙' Ηΐ) £ L'L '(ζΗ0 8 = ί
'Ρ 'ΗΙ) 1^8 'Δ '(ΖΗャ ·8=ί 'Ρ 'Ηΐ) 80·8 '(zW8=f 'Ρ 'ΗΤ) Z % § ： (¾XD) Ν 'Ρ' ΗΙ) 1 ^ 8 'Δ' (ΖΗ8 · ί 'ί' Ηΐ) 80 · 8 '(zW8 = f' Ρ 'ΗΤ) Z% §: (¾XD) Ν
： (ΐ： 翘 4S：ベ ε9·ο J¾ : DTX  : (Ϊ́: 翘 4S: base ε9 · ο J¾: DTX
09,£0/86df/X3d SSZll/66 OAV 09, £ 0 / 86df / X3d SSZll / 66 OAV
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0001
TLC:Rf 0.51 (へキサン ：酢酸ェチル =2： 1)； TLC: Rf 0.51 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR (CDC13)： δ 8.20 (IH, d, J=8.4Hz), 8.07 (1H， d， J=8.4Hz), 7.69-7.85 (3H, m), 7.54 (1H， m), 6.80-6.98 (4H, m), 5.43 (2H, s), 4.12 (2H， q, J=7.1Hz), 4.09 (2H， t, J=6.2Hz)， 2.41 (2H, t, J=6.9Hz), 1.86-1.91 (4H， m), 1.23 (3H, t， J=7.1Hz)0 例 1 (14) NMR (CDC1 3): δ 8.20 (IH, d, J = 8.4Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.69-7.85 (3H, m), 7.54 (1H, m), 6.80-6.98 (4H, m), 5.43 (2H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.09 (2H, t, J = 6.2Hz), 2.41 (2H, t, J = 6.9Hz), 1.86 -1.91 (4H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.1Hz) 0 Example 1 (14)
2 - (3— (3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） プロボキシ） 酢 酸 . メチルエステル  2- (3- (3- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) propoxy) acetic acid .methyl ester
Figure imgf000091_0002
Figure imgf000091_0002
TLC:Rf 0.31 (へキサン ：酢酸ェチル =2： 1)； TLC: Rf 0.31 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR (CDC13)： δ 8.19 (IH, d, J=8.4Hz), 8.08 (IH, d， J=8.4Hz), 7.65-7.85 (3H， m)， 7.55 (1H， m), 7.19 (IH, dd, J=7.0, 7.0Hz), 6.65-6.92 (3H，m)， 5.38 (2H， s), 4.05 (2H, s)， 3.76 (3H, s)， 3.52 (2H, t, J=7.0Hz), 2.69 (2H, t, J=10.0Hz), 1.95 (2H， m)。 ま 例 I〗 （1 5) NMR (CDC1 3): δ 8.19 (IH, d, J = 8.4Hz), 8.08 (IH, d, J = 8.4Hz), 7.65-7.85 (3H, m), 7.55 (1H, m), 7.19 (IH , dd, J = 7.0, 7.0Hz), 6.65-6.92 (3H, m), 5.38 (2H, s), 4.05 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.52 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.69 (2H, t, J = 10.0Hz), 1.95 (2H, m). Example I〗 (15)
7— (2— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエノキシ） ヘプタン酸 .ェチル エステル 06
Figure imgf000092_0001
7— (2- (quinoline-1-ylmethoxy) phenoxy) heptanoic acid.ethyl ester 06
Figure imgf000092_0001
'Η£) SZTi^ 'HW L£'l-9Z-\ Ή ) 89·ΐ- ·ΐ '(ui 'Η3) iVZ '(?Η ん =f 1 Ήζ) ζ'Ζ  'Η £) SZTi ^' HW L £ 'l-9Z- \ Ή) 89ΐ ΐ-' (ui 'Η3) iVZ' (? Η ん = f 1 Ήζ) ζ'Ζ
'(ζΗε·ん =ί 'ϊ 'Η ) 09 '(zH3'9=r Ί 'Η^)乙 0 '(?Η ん =ί 'b 'ΗΖ Vf '(s 'ΗΖ) 80'£ ' 96·9 8·9 '(zW8=f 'Ρ 'ΙΚ) LVL r%=i 'Ρ 'ΗΖ) £ L e : (¾XD) Ν '(ζΗε · n = ί' ϊ 'Η) 09'(zH3'9 = r Ί 'Η ^) Otsu 0' (? Η ん = ί 'b' ΗΖ Vf '(s' ΗΖ) 80 '£' 96・ 9 8 ・ 9 '( z W8 = f' Ρ 'ΙΚ) LVL r% = i' Ρ 'ΗΖ) £ L e: (¾XD) Ν
ί (ΐ ：
Figure imgf000092_0002
Ζξ'Ο m oil ί (ΐ:
Figure imgf000092_0002
Ζξ'Ο m oil
Figure imgf000092_0003
Figure imgf000092_0003
-τ (-^-τ - (く、^ 厶 （く、^ — ^) - Ζ) --τ (-^-τ-(ku, ^ mu (ku, ^ — ^)-Ζ)-
(9 π rm ΟΪ (9 π rm ΟΪ
。(ΖΗΓん =ί Ί 'Η£) Ρ \ '(ui ¾9) \-9£'\ . ( Ζ ί == ί 'Η £) Ρ \' (ui ¾9) \ -9 £ '\
'(ζΗε·ん 'ん =f ¾ 'ΕΖ)ん 8·ΐ '(ΖΗ =ί 1 'ΗΖ) OCX '(ζΗ9·9=ί 1 'Η3) 90· '(ΖΗΓん =ί '(ζΗε ·' n = f ¾ 'ΕΖ) n 8 8 8' ( Ζ Η = ί 1 'ΗΖ) OCX' (ζΗ99 = · 1 'Η3) 90 ·' ( Ζ ί ==
'ΗΖ) Zl'P '(s ΉΖ) Ρ'ξ '( 'Η ） 86·9-08'9 '(ΖΗ ·Ι '8·9 'Γ8=ί 'ΡΡΡ Ήΐ) P£'L '(^  'ΗΖ) Zl'P' (s ΉΖ) Ρ'ξ '(' Η) 869-08'9 '(ΖΗ · Ι '89' Γ8 = ί 'ΡΡΡ Ήΐ) P £' L '(^
Ήε) 8·乙- 69·ん '
Figure imgf000092_0004
'Ρ 'ΗΙ) 0Γ8 Q : (¾XD) Ν S Ήε) 8
Figure imgf000092_0004
'Ρ' ΗΙ) 0Γ8 Q: (¾XD) Ν S
Figure imgf000092_0005
Figure imgf000092_0005
09.£0/86df/XDd 16 09. £ 0 / 86df / XDd 16
'U ) 96 '9-08 -9 '(ΖΗ8·ん =ί 'Ρ 'Η3) LVL '(ΖΗ8·ん =ί 'Ρ 'Η） ££'L ρ - (¾XD) ΉΜΝ 'U) 96' 9-08 -9 '(ΖΗ8 · = ί' Ρ 'Η3) LVL' (ΖΗ8 · = ί 'Ρ' Η) ££ 'L ρ-(¾XD) ΉΜΝ
Figure imgf000093_0001
τ · 邈 。乙 \/ (く、^ 厶 （く、^ ^ ί — ） - Ζ) - L 9
Figure imgf000093_0001
τ · 邈. Otsu \ / (ku, ^ mu (ku, ^ ^ ί —)-Ζ)-L 9
(8 ΐ) I wm  (8 ΐ) I wm
°(zH99=r 'J 'HE) 88Ό VL=i Ί ¾ε) ° (z H 99 = r 'J' HE) 88Ό VL = i Ί ¾)
ΡΖ ^ 'Η） Δ£'ΐ-83'ΐ '(ω Ήζ) 89·ΐ-^ΐ '("ΐ 'Ht7) 88'1-08'ΐ '(ΖΗ0·ん =ί 1 'Η） βΖ'Ζ '(ΖΗΖ/乙
Figure imgf000093_0002
'b Ή3) Π '(s 'Ηζ) 80" & 01ΡΖ ^ 'Η) Δ £'ΐ-83'ΐ'(ω Ήζ) 89 · ΐ- ^ ΐ'("ΐ' Ht7 ) 88'1-08'ΐ' (ΖΗ0 · n = ί 1 'Η) βΖ 'Ζ' (ΖΗΖ / Otsu
Figure imgf000093_0002
'b Ή3) Π'(s' Η ζ) 80 "& 01
'Η） 96·9-ΐ8·9 '(zHt-'8=f 'Ρ 'Η3) L\.L '(zW8=f 'Ρ 'ΗΖ) し Q : (¾XD) ΉΜΝ 'Η) 96 · 9-ΐ8 · 9' ( z Ht-'8 = f 'Ρ' Η3) L \ .L '(zW8 = f' Ρ 'ΗΖ) then Q: (¾XD) ΉΜΝ
'· (ϊ : ς
Figure imgf000093_0003
） 8ゲ 0 J :D L '· (Ϊ: ς
Figure imgf000093_0003
8J 0 J: DL
Figure imgf000093_0004
·^τ · 邈 : （4^,τ厶 - ΐ^) — ) - g
Figure imgf000093_0004
· ^ Τ · 邈: (4 ^, τm-ΐ ^) —)-g
( I) mw^ (I) mw ^
09,£0/86df/XDd ssru/66 OAV m), 5.08 (2H, s), 4.12 (2H, q， J=7.2Hz), 4.02 (2H， t, J=6.6Hz), 2.60 (2H, t, J=7.7Hz), 2.29 (2H, t, J=7.5Hz), 1.24-1.90 (14H, m)， 1.25 (3H, t, J=7.2Hz), 0.88 (3H， t, J=6.6Hz)0 塞淪例 1 Π 9 ) 09, £ 0 / 86df / XDd ssru / 66 OAV m), 5.08 (2H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.6Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.7Hz), 2.29 (2H, t, J = 7.5Hz), 1.24-1.90 (14H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.2Hz), 0.88 (3H, t, J = 6.6Hz) 0 Example of confinement 1 Π 9)
5— ( 3 — (キノリン一 2 —ィルメ トキシ） フェニル） ペンタン酸 · メチルェ ステル 5— (3— (quinoline-2-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid · methylester
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0001
TLC : Rf 0.39 (へキサン ：酢酸ェチル =3： 1)； TLC: Rf 0.39 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
NMR (CDC13)： δ 8.20 (IH, d, J=8.5Hz), 8.09 (1H， d, J=8.5Hz), 7.83 (1H， dd, NMR (CDC1 3): δ 8.20 (IH, d, J = 8.5Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.83 (1H, dd,
J=8.0, 1.5Hz)， 6.74 (IH, ddd, J=8.0, 8.0, 1.5Hz), 7.69 (IH, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H， ddd, J=8.0, 8.0, l.OHz), 7. 19 (1H, dd, J=8.5， 8.5Hz), 6.90-6.75 (3H, m)， 5.38 (2H, s), 3.66 (3H, s), 2.60 (2H, t-like), 2.30 (2H， t-like), 1.70-1.55 (4H， m)。 卖掄例 1 ( 2 0 ) J = 8.0, 1.5Hz), 6.74 (IH, ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5Hz), 7.69 (IH, d, J = 8.5Hz), 7.55 (1H, ddd, J = 8.0, 8.0, l. OHz), 7.19 (1H, dd, J = 8.5, 8.5Hz), 6.90-6.75 (3H, m), 5.38 (2H, s), 3.66 (3H, s), 2.60 (2H, t-like) , 2.30 (2H, t-like), 1.70-1.55 (4H, m).卖 掄 Example 1 (2 0)
2 - ( 3— ( 3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） プロピルチオ） 酢酸 . メチルエステル 2- (3- (3- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) propylthio) acetic acid.methyl ester
Figure imgf000094_0002
TLC： Rf 0.55 (へキサン ：酢酸ェチル =2 : 1) ;
Figure imgf000094_0002
TLC: Rf 0.55 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR (CDC13)： δ 8.20 (IH, d, J=8.6Hz), 8.08 (1H， d， J=8.6Hz), 7.66-7.85 (3H, m)， 7.55 (1H， ddd, J=8.2, 7.0， 1.2Hz), 7.20 (1H， dd, J=7.7, 7.7Hz)， 6.78-6.88 (3H, m), 5.38 (2H， s)， 3.72 (3H, s)， 3.20 (2H， s), 2.58-2.73 (4H， m), 1.90 (2H, tt, J=7.5, 7.5Hz)。 害施例 1 ( 2 L) NMR (CDC1 3): δ 8.20 (IH, d, J = 8.6Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.66-7.85 (3H, m), 7.55 (1H, ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.7, 7.7Hz), 6.78-6.88 (3H, m), 5.38 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.20 (2H, s), 2.58-2.73 (4H, m), 1.90 (2H, tt, J = 7.5, 7.5Hz). Damage Example 1 (2 L)
5 - ( 7 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 3 , 4—ジヒドロナフチル） ぺ ンタン酸 · メチルエステル  5-(7-(quinoline-2-ylmethoxy) 3, 4-dihydronaphthyl) pentanoic acid · methyl ester
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000095_0001
TLC : Rf 0.63 (へキサン ：酢酸ェチル =2： 1)； TLC: Rf 0.63 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR (CDC13)： d 8. 19 (1H， d， J=8.4Hz), 8.08 (1H， d， J=8.4Hz), 7.83 (IH, dd, J=8.0, 1.2Hz), 7.67-7.78 (2H， m), 7.54 (IH, ddd, J=8.0, 6.0, l.OHz), 7.03 (IH, d, J=8.2Hz), 6.93 (1H， d, J=2.6Hz), 6.78 (IH, dd, J=8.2, 2.6Hz)， 5.85 (IH, dd, J=4.6, 4.6Hz), 5.39 (2H, s)， 3.65 (3H, s)， 2.64 (2H, t, J=7.9Hz), 2.39 (2H, t, J=7.3Hz), 2.15-2.31 (4H, m)， 1.41-1.70 (4H, m)。 実施例 1 ( 2 2 ) NMR (CDC1 3): d 8. 19 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.83 (IH, dd, J = 8.0, 1.2Hz), 7.67-7.78 (2H, m), 7.54 (IH, ddd, J = 8.0, 6.0, l.OHz), 7.03 (IH, d, J = 8.2Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.6Hz), 6.78 (IH , dd, J = 8.2, 2.6Hz), 5.85 (IH, dd, J = 4.6, 4.6Hz), 5.39 (2H, s), 3.65 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 7.9Hz) , 2.39 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.15-2.31 (4H, m), 1.41-1.70 (4H, m). Example 1 (2 2)
5 - ( 7 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ ナフチル） ペンタン酸 ' メチルエステル 6 5- (7- (quinoline-l-2-ylmethoxy) -l, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl) pentanoic acid methyl ester 6
( z) I w oz (z) I w oz
0(m Ή3) Ι-ςΥΙ '(ui ' ) i^ Ll 'Ηζ) OVZ '(ZH ん =f 1 ΉΖ) l£'Z '(ZHSん =f 'HZ) IS'て '(?Η ん =ί 1 'Ηζ) WZ 'Η£) 99"£ 0 (m Ή3) Ι-ςΥΙ '(ui') i ^ Ll 'Ηζ) OVZ' (ZH = f 1 ΉΖ) l £ 'Z' ( Z HS = f 'HZ) IS' and '(? Η Ί = ί 1 'Ηζ) WZ' Η £) 99 "£
'(ΖΗ 9=f 1 'Η3) ξβτ '(ui Ή£) 9·9-8Ζ 9 '(m 'Η9) 0Γん - ·ん § ： (%XD) Ή^ '(ΖΗ 9 = f 1' Η3) ξβτ '(ui Ή £) 9-9-8Ζ 9' (m 'Η9) 0Γ-§: (% XD) Ή ^
: (I : , ： マ ίψαα 4 6 0 JH^DTJ. SI  : (I:,: マ αα 4 6 0 JH ^ DTJ. SI
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0001
01 01
'HOT) ^l'HOT) ^ l
-8Γΐ '( =i 1 Lm LIT ' ¾e) ^uz-wz Ήε)ん 9·ε '(s 'Η ） 9ί~ς '(ω 'n:)
Figure imgf000096_0002
'Ρ 'Ηΐ) 176 "9 '( Ήΐ) 8 ん- 6 ん '( 'Η∑ WL~L9'L S 'Ρ 'Ηΐ) 8·ん
Figure imgf000096_0003
'Ρ 'ΗΙ) 8Γ8 $ - (¾XD) WK -8Γΐ '(= i 1 L m LIT' ¾e) ^ uz-wz Ήε) 9 ・ ε '(s' Η) 9ί ~ ς '(ω' n :)
Figure imgf000096_0002
'Ρ' Ηΐ) 176 "9 '(Ήΐ) 8-6'('' WL ~ L9'L S 'Ρ' Ηΐ) 8
Figure imgf000096_0003
'Ρ' ΗΙ) 8Γ8 $-(¾XD) WK
Figure imgf000096_0004
Figure imgf000096_0004
09^£0/86df/X3d SSZll/66 OAV 09 ^ £ 0 / 86df / X3d SSZll / 66 OAV
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0001
TLC:Rf 0.37 (へキサン ：酢酸ェチル =5 : 1) ; TLC: Rf 0.37 (hexane: ethyl acetate = 5: 1);
NMR (CDC13)： δ 8.19 (IH, d, J=8.5Hz), 8.08 (IH, d, J=8.5Hz), 7.85-7.50 (4H, m), 7.20 (1H， dd, J=7.5, 7.5Hz)， 6.95-6.80 (3H， m)， 5.37 (2H, s)， 3.67 (3H, s)， 2.57 (2H， t, J=7.5Hz)， 2.31 (2H, t， J=7.5Hz), 1.70-1.50 (4H， m), 1.40-1.20 (4H, m)0 NMR (CDC1 3): δ 8.19 (IH, d, J = 8.5Hz), 8.08 (IH, d, J = 8.5Hz), 7.85-7.50 (4H, m), 7.20 (1H, dd, J = 7.5, 7.5Hz), 6.95-6.80 (3H, m), 5.37 (2H, s), 3.67 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.31 (2H, t, J = 7.5Hz) , 1.70-1.50 (4H, m), 1.40-1.20 (4H, m) 0
実施例 1 (25) Example 1 (25)
(3 E Z) - 6 - (3— (キノ リン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） 一3—へ キセン酸 · メチルエステル  (3 EZ)-6-(3- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) 13-hexexenoic acid methyl ester
Figure imgf000097_0002
Figure imgf000097_0002
TLC： Rf 0.33 (へキサン ：酢酸ェチル =5： 1)； TLC: Rf 0.33 (hexane: ethyl acetate = 5: 1);
NMR (CDC13)： d 8.19 (IH, d, J=8.0Hz), 8.08 (1H， d, J=8.0Hz), 7.83 (1H， d， NMR (CDC1 3): d 8.19 (IH, d, J = 8.0Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.83 (1H, d,
J=8.0Hz), 7.74 (1H， m), 7.68 (1H， d, J=8.0Hz), 7.55 (IH, m)， 7.19 (1H， dd, J=8.0, 8.0Hz), 6.95-6.75 (3H， m), 5.70-5.45 (2H， m)， 5.38 (2H, s)， 3.66 (3H， s), 3.05-2.95 (2H, m), 2.70-2.60 (2H， m), 2.40-2.25 (2H， m)。 実施例 1 (26) J = 8.0Hz), 7.74 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.55 (IH, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.0, 8.0Hz), 6.95-6.75 ( 3H, m), 5.70-5.45 (2H, m), 5.38 (2H, s), 3.66 (3H, s), 3.05-2.95 (2H, m), 2.70-2.60 (2H, m), 2.40-2.25 ( 2H, m). Example 1 (26)
2 - (3 - (3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） プロピルスルフ °(s 'ΗΖ;) 8re '(ZHS 'ん =r 'p Ή3) on '(« ¾ε) οζ/ε '(s β£-ς2- (3- (3- (quinoline-2-ylmethoxy) phenyl) propylsulfur ° (s 'ΗΖ;) 8re' ( Z HS 'n = r' p Ή3) on '(«¾ε) οζ / ε' (s β £ -ς
'(zH ん O'91=f IP 'Ηΐ) £Γ9 '(zH0"91=f 'Ρ Ήΐ) '( 'Η£) 58'9-01'ん '(?Η 8 ΟΖ ' 'Ηΐ)し 9'L ' 'Ηΐ) L'L '(ζΗ0·8=ί '(zH O'91 = f IP' Ηΐ) £ Γ9 '(zH0 "91 = f' Ρ Ήΐ) '(' Η £) 58'9-01 'n' (? Η 8 ΟΖ '' Ηΐ) 9'L '' Ηΐ) L'L '(ζΗ0
'P
Figure imgf000098_0001
'Ρ 'Ηΐ) 6Γ8 § - (¾XD) Ν 'P
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'Ρ' Ηΐ) 6Γ8 §-(¾XD) Ν
： (1： ε
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ζ£Ό M:D L : (1: ε
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ζ £ Ό M: DL
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― ( τ厶 y- Z - A ί^) - £) - - (Z Ή 2) ) - Z ― (Τ y-Z-A ί ^)-£)--(Z Ή 2))-Z
( z) wm^  (z) wm ^
01 01
°(ZHん 'ん 'UL=i 'W 'ΗΖ) ZYZ '( 'm) '(s ) £9'£ '(s ¾£)° (ZH 'n' UL = i 'W' ΗΖ) ZYZ '(' m) '(s) £ 9' £ '( s ¾ £)
LLI Ή3) 8£'S ' ¾e) 68'9-8/ 9 '(冚 Ήΐ) TZ'L '(ΖΗΓΙ '0·ん 'Γ8=ί 'ΡΡΡ Ήΐ) 6 ん '(ζΗΓΐ "8=f 'PP 'HI) 89'ん '(ΖΗ9·Ι '0·乙 '8=Γ 'ΡΡΡ 'HI) SL'L '8=ΓLLI Ή3) 8 £ 'S' ¾e) 68'9-8 / 9 '(冚 Ήΐ) TZ'L' ( Ζ ΗΓΙ '0''Γ8 = ί' ΡΡΡ Ήΐ) 6 '' (ζΗΓΐ "8 = f 'PP' HI) 89'n '( Ζ Η9Ι Ι' 0 · Otsu '8 = Γ' ΡΡΡ 'HI) SL'L' 8 = Γ
'PP 'HI) %'L '(zW8=f 'P 'HI) 60 "8 Y%=i 'P 'HI) 0Γ8 Q ： (%X ) ΉΙΑΙΝ 'PP' HI)% 'L' (zW8 = f 'P' HI) 60 "8 Y% = i 'P' HI) 0Γ8 Q: (% X)
： (I = ( - ^ ： ^ΤΛί^ηη ^) 89Ό J¾:OTl  : (I = (-^: ^ ΤΛί ^ ηη ^) 89Ό J¾: OTl
Figure imgf000098_0004
(^ -Τ (-^ ^ ·邈 ( 二
Figure imgf000098_0004
(^ -Τ (-^ ^
09.£0/86dT/X3d SSZll/66 OAV L6 09. £ 0 / 86dT / X3d SSZll / 66 OAV L6
°(H 's) 6S'£ '(H£ 's) S9'£ '(Η3 's) 8£'S '(H£ '叫 8'9-00' '(Ηΐ 0·8 Ζ '0·8 = Γ 'ΡΡ) WL '(Ηΐ '(Ηΐ ·8 = ί 'Ρ) L9'L '(HI '叫 PL'L '(HI ¾08° (H's) 6S '£' (H £ 's) S9' £ '(Η3's) 8 £' S '(H £' screaming 8'9-00 '' (Ηΐ 0 · 8 Ζ '0・ 8 = Γ 'ΡΡ) WL' (Ηΐ '(Ηΐ · 8 = ί' Ρ) L9'L '(HI' Shout PL'L '(HI ¾08
= f 'Ρ) Z^L '(Ηΐ ¾Η 0·8 = f 'Ρ) 80·8 '(Ηΐ 'ΖΗ 8 = ί 'Ρ) 6ΐ ·8 § (¾XD) Ν = f 'Ρ) Z ^ L' (Ηΐ ¾Η 0 · 8 = f 'Ρ) 80 · 8' (Ηΐ 'ΖΗ 8 = ί' Ρ) 6ΐ8 § (¾XD) Ν
ί (Ζ： l =
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IVQ J : L
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ί (Ζ: l =
Figure imgf000099_0001
IVQ J: L
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(6 ζ) τ W^(6 ζ) τ W ^
°{ L=i Ί 'Η£) '(s ¾9) 6VI 01 X^ULL 'じし =i ¾ 'Η ) '\ \m 'Ηャ) OLZ-LiT '(H=i 'b 'HZ) VVV '(« 'HZ) L£' '(m Ήε)ん 8·9-乙ん ·9 '(ΖΗ9·ん '9'Z.=f 'PP 'Ηΐ) 61' L ^U5'L ' Ζ·=ί 'PP 'HI) S ん '(^ ° {L = i Ί 'Η £)' (s ¾9) 6VI 01 X ^ ULL 'Shi = i ¾' Η) '\ \ m ' Η) OLZ-LiT '(H = i' b 'HZ) VVV '(«' HZ) L £ '' (m Ήε) 8899-· 9 '(ΖΗ9 ·'9'Z. = F 'PP' Ηΐ) 61 'L ^ U5'L' Ζ · = Ί 'PP' HI) S '(^
Ή£) 8·Ζτ99·ん
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'Ρ 'Ηΐ) 80'8 '(ζΗ9'8=ί 'Ρ 'Ηΐ) 0Γ8 Q ： (¾XD) W
Figure imgf000099_0004
Ή £) 8
Figure imgf000099_0003
'Ρ' Ηΐ) 80'8 '(ζΗ9'8 = ί' Ρ 'Ηΐ) 0Γ8 Q: (¾XD) W
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(8 ζ) rmm (8 ζ) rmm
09.£0/86df/13d SS 1/66 ΟΛ\ 4— (3— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸 ' メチルエス テル 09. £ 0 / 86df / 13d SS 1/66 ΟΛ \ 4- (3- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid methyl ester
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0001
TLC:Rf 0.51 (酢酸ェチル：へキサン =1： 2)； TLC: Rf 0.51 (ethyl acetate: hexane = 1: 2);
NMR (CDC13)： δ 8.19 (d， J =8.5 Hz, IH), 8.09 (d, J = 8.5Hz， IH), 7.83 (d， J = NMR (CDC1 3): δ 8.19 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.09 (d, J = 8.5Hz, IH), 7.83 (d, J =
8.0 Hz, IH), 7.74 (m， IH), 7.68 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.55 (m, 1H)， 7.23 (m, 1H)， 6.90-6.75 (m, 3H)， 5.38 (s, 2H), 3.65 (s， 3H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H)。 8.0 Hz, IH), 7.74 (m, IH), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.90-6.75 (m, 3H), 5.38 ( s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H).
^^例 1 (3 1) ^^ Example 1 (3 1)
3— (3— (4—ペンチルフエニルメ トキシ） フエニル） プロパン酸 ' メチル エステル  3- (3- (4-pentylphenylmethoxy) phenyl) propanoic acid methyl ester
Figure imgf000100_0002
Figure imgf000100_0002
TLC:Rf 0.64 (へキサン ：酢酸ェチル =4： 1)； TLC: Rf 0.64 (hexane: ethyl acetate = 4: 1);
NMR (CDC13)： δ 7.02-7.36 (m, 5H)， 6.78-6.83 (m, 3H)， 5.00 (s, 2H), 3.67 (s， 3H), 2.93 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.57-2.66 (m, 4H)， 1.61 (m, 2H)， 1.24-1.36 (m, 4H)， 0.89 (t, J = 6.2 Hz, 3H)。 ^^例 1 (32) NMR (CDC1 3): δ 7.02-7.36 (m, 5H), 6.78-6.83 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.57-2.66 (m, 4H), 1.61 (m, 2H), 1.24-1.36 (m, 4H), 0.89 (t, J = 6.2 Hz, 3H). ^^ Example 1 (32)
5— (5— （キノリン _ 2—ィルメ トキシ） 一 3， 4—ジヒドロ ぺ ンタン酸 · メチルエステル  5- (5- (quinoline_2-ylmethoxy) -1,3,4-dihydropentanoic acid · methyl ester
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0001
TLC:Rf 0.55 (酢酸ェチル：へキサン二に 2)； TLC: Rf 0.55 (ethyl acetate: 2 in hexane);
NMR (CDC13)： δ 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.08 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.83 (d， J = NMR (CDC1 3): δ 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.83 (d, J =
8.0 Hz, 1H)， 7.74 (m, 1H)， 7.71 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.54 (m, 1H)， 7.12(dd, J= 8.0, 8.0 Hz, IH), 6.92 (d， J = 8.0 Hz, IH), 6.85 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 5.89 (t, J = 4.5 Hz, IH), 5.40 (s， 2H)， 5.39 (s， 2H)， 3.66 (s, 3H), 2.91 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H)， 2.34 (d, J = 7.5 Hz, 2H)， 2.26 (m, 2H)， 1.80-1.45 (4H, m)。 龍例 1 (33) 8.0 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, IH), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.89 (t, J = 4.5 Hz, IH), 5.40 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.91 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.34 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.80-1.45 ( 4H, m). Dragon example 1 (33)
5 - (5— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロ ナフチル） ペンタン酸 ' メチルエステル  5-(5-(quinoline-1-2-ylmethoxy)-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthyl) pentanoic acid 'methyl ester
Figure imgf000101_0002
TLC： Rf 0.55 (水： メタノール： クロ口ホルム = 10： 100)；
Figure imgf000101_0002
TLC: Rf 0.55 (water: methanol: chloroform = 10: 100);
NMR (CDC13)： d 8.20 (d， J =8.5 Hz, 1H)， 8.08 (d， J = 8.5 Hz, IH), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.74 (m, IH), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.54 (m, 1H)， 7.07 (dd, J = 8.0, 8.0Hz, 1H)， 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 5.37 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.00-2.60 (m, 3H), 2.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 2.00-1.50 (10H, m)。 施例 1 (34) NMR (CDC1 3): d 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.74 (m, IH), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0, 8.0Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.00-2.60 (m, 3H), 2.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.00-1.50 (10H, m). Example 1 (34)
5 - (4— (2 - (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フエニル） ペンタン酸 ' メチルエステル  5-(4- (2- (naphthalene-1-yl) ethoxy) phenyl) pentanoic acid 'methyl ester
Figure imgf000102_0001
TLC:Rf 0.69 (へキサン ：酢酸ェチル =2： 1)；
Figure imgf000102_0001
TLC: Rf 0.69 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR (CDC13)： δ 7.85-7.70 (m, 4H)， 7.50-7.40 (m, 3H)， 7.05 (d, J = 9 Hz, 2H), NMR (CDC1 3): δ 7.85-7.70 (m, 4H), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.05 (d, J = 9 Hz, 2H),
6.80 (d, J = 9 Hz, 2H)， 4.25 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H)， 3.25 (t, J = 7 Hz, 2H)， 2.60 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7 Hz, 2H)， 1.75-1.50 (m, 4H)。 実施例 1 (35) 6.80 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.25 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.75-1.50 (m, 4H). Example 1 (35)
2 - (6— (キノリン一 2 _ィルメ トキシ） ー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ ナフチル） 酢酸 . メチルエステル  2- (6- (quinoline-1-ylmethoxy) -1,2,3,4-tetrahydronaphthyl) acetic acid.methyl ester
Figure imgf000102_0002
TLC:Rf 0.47 (酢酸ェチル：へキサン =1： 2)；
Figure imgf000102_0002
TLC: Rf 0.47 (ethyl acetate: hexane = 1: 2);
NMR (CDC13)： δ 8.18 (d, J =8.5 Hz, 1H)， 8.08 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.82 (d, J = NMR (CDC1 3): δ 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.82 (d, J =
8.0Hz, 1H)， 7.73 (m， 1H)， 7.67 (d, J= 8.5 Hz, 1H)， 7.54 (m， 1H)， 7.06 (d, J = 8.5 Hz, IH), 6.81 (dd, J = 8.0， 3.0 Hz, 1H)， 6.74 (d, J = 3.0 Hz, IH), 5.35 (s, 2H), 3.69 (s， 3H), 3.29 (m, IH), 2.80-2.40 (m, 2H), 2.49 (dd, J = 15.0, 10.0 Hz, 1H)， 2.00-1.60 (m， 4H)o 掄例 1 し 3 6) 8.0Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, IH), 6.81 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.0 Hz, IH), 5.35 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.29 (m, IH), 2.80-2.40 (m, 2H), 2.49 (dd, J = 15.0, 10.0 Hz, 1H), 2.00-1.60 (m, 4H) o (Example 1 to 36)
2 - (3 - (4一ペンチルフエニルメ トキシ） フヱニル） 酢酸 · メチルエステ ル  2- (3- (4-pentylphenylmethoxy) phenyl) acetic acid / methyl ester
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000103_0001
TLC:Rf 0.91 (へキサン ：酢酸ェチル =9： 1)； TLC: Rf 0.91 (hexane: ethyl acetate = 9: 1);
NMR (CDC13)： δ 7.40-7.15 (m, 5H)， 6.95-6.80 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 3.70 (s, NMR (CDC1 3): δ 7.40-7.15 (m, 5H), 6.95-6.80 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 3.70 (s,
3H)， 3.60 (s, 2H)， 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 4H)， 0.90 (t,
Figure imgf000103_0002
旆例 1 し 3 7) 3H), 3.60 (s, 2H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 4H), 0.90 (t,
Figure imgf000103_0002
Example of a sword 1 3 7)
6— (3— (キノリン一 3—ィルメ トキシ） フヱニル） へキサン酸 · メチルェ ステル (6 ε) ΐ M 6- (3- (quinoline-3-ylmethoxy) phenyl) hexanoate / methylester (6 ε) ΐ M
°(Η£ 'ZH 03 ん ·9 = Γ 'ϊ) 68 Ό '(HP 9£'Ι- ·ΐ '(Η 'ω) 19"T '(HZ 'ZH VL 'Γん = ί ¾) £6'l ΗΖ° (Η £ 'ZH 03 · 9 = Γ' ϊ) 68 Ό '(HP 9 £' Ι- · ΐ '(Η' ω) 19 "T '(HZ' ZH VL 'Γn = ¾ ¾) £ 6'l ΗΖ
'ΖΗ z'L = ί 'D ζτ m VL = r 'ι) βςτ '(Η vL = t D £9τ '(Ηε 'S) 99 ·ε' Ζ Η z'L = ί' D ζτ m VL = r 'ι) βςτ' (Η vL = t D £ 9τ '(Ηε' S) 99
'(Η 'ΖΗ 17'1 '8'S = Γ 'ΡΡ) 89 Ί7 '(ΗΤ 'ΖΗ 8 '5 '8'SI = ί ^Ρ)ん ε·9 '(W 'm) Ζ;8·9-ん 9·9 '(Η乙 'ΖΗ 8 = ί 'Ρ) Γ乙 '(Ηΐ 'ui) ΟΓん '(Η Η Γ8 = ί 'Ρ) £Z'L $ ： DCD) ¾讓 '(Η' Ζ Η 17'1 '8'S = Γ' ΡΡ) 89 Ί7 '(ΗΤ' Ζ Η8 '5'8'SI = ί ^ Ρ) ん ε9 '(W' m) Ζ; 8 9-n 9 · 9 '(Η'' Ζ Η = 8 = ί' Ρ) Γ '' (Ηΐ 'ui) ΟΓ' (Η Η Γ8 = ί 'Ρ) £ Z'L $: DCD) ¾ ¾
: (ΐ : ε= ·^τ邈 S： ^ ） 乙 Ό J : L 1  : (ΐ: ε = · ^ τ 邈 S: ^) Otsu J: L 1
Figure imgf000104_0001
(^ ~ΓΛ(-^^ - { ί-^ L (く、
Figure imgf000104_0002
z - ( 乙 ー ） - g- (a z ) ) 一 ε) - Οΐ
Figure imgf000104_0001
(^ ~ ΓΛ (-^^-{ί- ^ L (ku,
Figure imgf000104_0002
z-(you)-g- (az)) ε)-Οΐ
(8 ε) ΐm  (8 ε) ΐm
°( 'ΗΖ;) 9Ζ -ίΥΙ '(UJ 'Ht ς·\-^ί ' Η ん =ί Ή ) θε '(ZHS乙 =ί 1 'Η3) 09 '(s ¾£) 99 "£ '(s ) 9 ζ , 'Η£) 8乙' 9_ΐ6·9 '(ω Ήΐ) ίてし '(ΖΗ0·8
Figure imgf000104_0003
'Ρ S° ('ΗΖ;) 9Ζ -ίΥΙ' (UJ 'Ht ς ¥-^ ί' ί = ί)) θε '(ZHS 乙 = ί 1' Η3) 09 '(s ¾ £) 99' £ '( s) 9 ζ, 'Η £) 8''9_ΐ69' (ω Ήΐ) ίteshi '(ΖΗ0
Figure imgf000104_0003
'Ρ S
Ήΐ) 8·乙 '(ΖΗ 8=ί 'Ρ 'Ηΐ) Ήΐ) Γ8 'Ηΐ) 00 '6 $ ： (¾XD) Ν Ήΐ) 8 · Otsu '(ΖΗ 8 = ί' Ρ 'Ηΐ) Ήΐ) Γ8' Ηΐ) 00 '6 $: (¾XD) Ν
ί (I： 1 = τ翊 fi：く ^ 8SO :CT1L  ί (I: 1 = τ fi: ku ^ 8SO: CT1L
Figure imgf000104_0004
Figure imgf000104_0004
09.eO/86df/XDd 4— ( 3— (キノリン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸 ' メチルエス テル 09.eO / 86df / XDd 4- (3- (quinolin-1-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid methyl ester
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000105_0001
TLC： Rf 0.84 (酢酸ェチル）； TLC: Rf 0.84 (ethyl ether);
NMR (CDC13) δ 8.99 (d， J = 2.2 Hz, 1H)， 8.24 (d， J = 2.2 Hz, 1H)， 8. 13 (d， J = NMR (CDC1 3) δ 8.99 ( d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8. 13 (d, J =
8.4 Hz, 1H)， 7.85 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H)， 7.73 (ddd, J = 8.4, 7.0， 1.4 Hz, 1H)， 7.57 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H)， 7.23 (m， IH), 6.81-6.88 (m， 3H), 5.26 (s, 2H)， 3.67 (s， 3H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 1.96 (tt, J = 7.5, 7.5 8.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H ), 7.23 (m, IH), 6.81-6.88 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.96 (tt, J = 7.5, 7.5
実施例 1 ( 4 0 ) Example 1 (40)
4 - ( 4 - ( 4 —クロロー 2 — トリフルォロメチルキノリン一 6 —ィルメ トキ シ） フエニル） ブタン酸 . メチルエステル  4-(4-(4-Chloro-2-trifluoromethylquinoline-6-ilmethoxy) phenyl) Butanoic acid. Methyl ester
Figure imgf000105_0002
Figure imgf000105_0002
TLC : Rf 0.49 (へキサン ：酢酸ェチル =4： 1)； TLC: Rf 0.49 (hexane: ethyl acetate = 4: 1);
NMR (CDC13)： δ 8.35 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.95 (dd, J = 8.8， 2.0 Hz, IH), 7.84 (s， 1H)， 7. 13 (d， J = 8.5 Hz, 2H)， 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.30 (s， 2H)， 3.66 (s， 3H)， 2.61 ( J =7.5 Hz, 2H)， 2.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 1.93 (tt,
Figure imgf000106_0001
実施例 1 (4 1) NMR (CDC1 3): δ 8.35 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.95 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, IH), 7.84 (s, 1H ), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.61 (J = 7.5 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.93 (tt,
Figure imgf000106_0001
Example 1 (4 1)
2 - (3— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸 . メチ ルエステル  2- (3- (quinoline-1-ylmethoxy) phenylmethylthio) acetic acid .methyl ester
Figure imgf000106_0002
Figure imgf000106_0002
NMR (CDC13)： d 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.83 (m, 1H)， NMR (CDC1 3): d 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H),
7.74 (m, IH), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.55 (m， 1H)， 7.18 (m, 1H)， 6.83-7.03 (m, 2H), 6.77 (m, 1H)， 5.39 (s, 2H), 3.76 (s， 2H)， 3.70 (s, 3H)， 3.09 (s, 2H)。 実旆例 1 (42) 7.74 (m, IH), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.83-7.03 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.09 (s, 2H). Real example 1 (42)
(2 E) —6— (3— (キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサー 2 —ェン酸 'ェチルエステル  (2 E) —6— (3- (quinolin-2-ylmethoxy) phenyl) hexa 2 —ethyl ethyl ester
Figure imgf000106_0003
TLC:Rf 0.58 (酢酸ェチル：へキサン =に 2)；
Figure imgf000106_0003
TLC: Rf 0.58 (ethyl acetate: hexane = 2);
NMR (CDC13) δ 8.19 (d， J =8.0 Hz, 1H)， 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.83 (d， J NMR (CDC1 3) δ 8.19 ( d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J
8.0 Hz, 1H)， 7.74 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, IH), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (dd, J 8.0， 8.0 Hz, 1H)， 7.20 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H)， 6.93 (dt, J = 16.0， 7.0 Hz, 1H)， 6.90-6.75 (m， 3H)， 5.80 (d, J = 16.0 Hz, 1H)， 5.38 (s， 2H)， 4. 19 (q， J = 7.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 (dt, J = 7.0, 7.0 Hz, 2H), 1.76 (m, 2H)， 1.29 (t, J = 7.0 8.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, IH), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (dd, J 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 16.0, 7.0 Hz, 1H), 6.90-6.75 (m, 3H), 5.80 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 (dt, J = 7.0, 7.0 Hz , 2H), 1.76 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.0
実施例 1 ( 4 3 ) Example 1 (4 3)
2 - ( 3— ( ( 2 E ) —3— ( 4—ペンチルフエニル） 一 2—プロぺニルォキ シ） フヱニルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル  2- (3-((2E) -3- (4-pentylphenyl) -l-propenyloxy) phenylmethylthio) acetic acid 'methyl ester
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000107_0001
TLC : Rf 0.57 (へキサン ：酢酸ェチル =4： 1)； TLC: Rf 0.57 (hexane: ethyl acetate = 4: 1);
NMR (CDC13)： δ 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H)， 7.24 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H)， 7.14 (d, NMR (CDC1 3): δ 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d,
J = 8.0 Hz, 2H)， 6.83-6.95 (m， 3H), 6.71 (d， J = 16.4 Hz, 1H)， 6.36 (dt, J = 16.4, 5.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 5.8 Hz, 2H)， 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.09 (s, 2H)， 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H)， 1.54-1.68 (m， 2H)， 1.23-1.35 (m， 4H)， 0.89 (t， J = 6.6 Hz, 3H)。 荬施例 1 4 ) J = 8.0 Hz, 2H), 6.83-6.95 (m, 3H), 6.71 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.36 (dt, J = 16.4, 5.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.54-1.68 (m, 2H), 1.23-1.35 (m, 4H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H). (Example 1 4)
4 - ( 2 - ( 4 _クロ口一 2 _ トリフルォロメチルキノリン一 6—ィルメ トキ シ） フヱニル） ブタン酸 . メチルエステル
Figure imgf000108_0001
4-(2-(4 _ 1-_ 2 _-trifluoromethylquinoline-6-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid. Methyl ester
Figure imgf000108_0001
TLC : Rf 0.58 (へキサン ：酢酸ェチル =4 : 1) ; TLC: Rf 0.58 (hexane: ethyl acetate = 4: 1);
NMR (CDC13)： δ 8.40 (d, J = 1.4 Hz, IH), 8.28 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.95 (dd, J = NMR (CDC1 3): δ 8.40 (d, J = 1.4 Hz, IH), 8.28 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.95 (dd, J =
8.6， 1.4 Hz, 1H)， 7.85 (s， 1H)， 7. 16-7.26 (m, 2H), 6.91-6.98 (m, 2H), 5.34 (s， 2H), 3.63 (s， 3H), 2.80 (t, J = 7.6 Hz, 2H)， 2.38 (ζ J = 7.6 Hz, 2H), 2.02 (tt， J = 7.6, 7.6 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.16-7.26 (m, 2H), 6.91-6.98 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (ζ J = 7.6 Hz, 2H), 2.02 (tt, J = 7.6, 7.6
実施例 1 ( 4 5 ) Example 1 (4 5)
2 - ( ( 2 Z ) 一 3— ( 3— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フ 'ル) —プロぺニルチオ） 酢酸 ' メチルエステル  2-((2Z) -1-3- (3- (quinoline-2-ylmethoxy) furyl) -propenylthio) acetic acid methyl ester
Figure imgf000108_0002
TLC： Rf 0.76 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)；
Figure imgf000108_0002
TLC: Rf 0.76 (ethyl acetate: hexane = 1: 1);
NMR (CDC13)： δ 8.19 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.08 (dd, J = 8.0， 1.0 Hz, IH), 7.82 NMR (CDC1 3): δ 8.19 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.08 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, IH), 7.82
(dd, J = 8.0， 1.5 Hz, IH), 7.73 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.68 (d， J = 8.5 Hz, IH), 7.54 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.0 Hz, IH), 7.25 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H)， 6.95 (s, 1H)， 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 6.89 (d， J = 8.0 Hz, IH), 6.58 (dd, J = 11.5, 1.5 Hz, IH), 5.71 (dt, J = 11.5， 8.0 Hz, IH), 5.39 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.47 (dd J = 8.0, 1.5 Hz, 2H), 3.16 (s, 2H)。 実施例 1 (46) (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.73 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.54 (ddd, J = 8.0, 8.0 , 1.0 Hz, IH), 7.25 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, IH ), 6.58 (dd, J = 11.5, 1.5 Hz, IH), 5.71 (dt, J = 11.5, 8.0 Hz, IH), 5.39 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.47 (dd J = 8.0 , 1.5 Hz, 2H), 3.16 (s, 2H). Example 1 (46)
6 - (3 - (キノリン一 2—ィルメチルチオ） フエニル） へキサン酸 ' メチル エステル  6- (3- (quinoline-1-ylmethylthio) phenyl) hexanoic acid 'methyl ester
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000109_0001
TLC:Rf 0.44 (酢酸ェチル：へキサン = 3)； TLC: Rf 0.44 (ethyl acetate: hexane = 3);
NMR (CDC13)： δ 8.07 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.04 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.77 (d, J = NMR (CDC1 3): δ 8.07 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J =
8.0 Hz, 1H)， 7.69 (ddd, J = 8.5, 8.5, 1.5 Hz, 1H)， 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.25-7.00 (m， 3H), 6.94 (ddd, J = 7.0, 1.5， 1.5 Hz, IH), 4.43 (s， 2H), 3.66 (s, 3H), 2.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 2.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.70-1.40 (m, 4H),
Figure imgf000109_0002
m 1 (4 7) 8.0 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.5, 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25-7.00 ( m, 3H), 6.94 (ddd, J = 7.0, 1.5, 1.5 Hz, IH), 4.43 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 (t , J = 7.5 Hz, 2H), 1.70-1.40 (m, 4H),
Figure imgf000109_0002
m 1 (4 7)
2 - (3— (3 - ( (2 E) 一 3— （4—ペンチルフエニル） 一2—プロぺニ ルォキシ） フエニル） プロピルチオ） 酢酸 . メチルエステル  2- (3- (3-((2E) -1-3- (4-pentylphenyl) -12-propenyloxy) phenyl) propylthio) acetic acid. Methyl ester
Figure imgf000109_0003
Figure imgf000109_0003
TLC:Rf 0.60 (へキサン ：酢酸ェチル =4： 1) 801 TLC: Rf 0.60 (Hexane: ethyl acetate = 4: 1) 801
°(Ηΐ 'ω) 95Ί'(Η8° (Ηΐ 'ω) 95Ί' (Η8
) ςβ -ςιτ '(Ηε ' \LZ Ζ ' 8ε·ς '(HI ο·8 = r 'ρ)てじ 9 '(HI ¾ o*8 ) ςβ -ςιτ '(Ηε' \ LZ Ζ '8ες' (HI ο8 = r 'ρ)
= f 'P)ャ L'9 '(HI 'ZHO'8 '0·8 = f 'PP) WTん '(HI 'ζΗΟ'ΐ '0·8 '0·8 = f 'ΡΡΡ) SS'L '(HI ST 'ZH 8 = f 'P) OL'L '(HI H 51 Ό"8 Ό"8 = f 'PPP) PL'L '(HI S"T '0·8 = f 'PP)= f 'P) key L'9' (HI 'ZHO'8' 0.88 = f 'PP) WT' (HI 'ζΗΟ'ΐ' 0.8 '0.8 = f' ΡΡΡ) SS'L '(HI ST' ZH 8 = f 'P) OL'L' (HI H 51 Ό "8 Ό" 8 = f 'PPP) PL'L' (HI S "T '0
Z 'L '(HI H 0 '0·8 = f 'PP) 80'8 '(HI ¾H 8 = f 'Ρ) 8Γ8 8 - (¾XD) WiN. Z 'L' (HI H 0 '08 = f 'PP) 80'8' (HI ¾H 8 = f 'Ρ) 8Γ8 8-(¾XD) WiN.
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000110_0001
a、 a^ 一 'ε ' z 'ι— i^-^i y- z- ^) — s) - z a, a ^ i 'ε' z 'ι— i ^-^ i y- z- ^) — s)-z
(δ ) mm  (δ) mm
°(H£ 'ZH 6'9 = f 'ϊ) 680 '(H 'ui) I_9 ·ΐ '(H ） 99'1 1 '(HZ H 9'L '9'L = f ¾) £6 '(Η9 ） pL'Z^'Z '(IK '«) Ζ £ '(He 's) £L'i '(HZ 'ZH 95 = f 'P) 89 '(HI ¾Η 9'ξ Ό 9Ϊ = f p) L£'9 '(Ht 'm) 08'9_ 9·9° (H £ 'ZH 6'9 = f' ϊ) 680 '(H' ui) I_9ΐ '(H) 99'1 1' (HZ H 9'L '9'L = f ¾) £ 6' (Η9) pL'Z ^ 'Z' (IK '«) Ζ £' (He 's) £ L'i' (HZ 'ZH 95 = f' P) 89 '(HI ¾Η 9'ξ Ό 9Ϊ = fp ) L £ '9' (Ht 'm) 08'9_ 9
'(Η 'ZH 0·8 = f 'Ρ) PVL '(ΗΤ '^) Z'L '(ΜΖ 'ΖΗ 0·8 = ί 'Ρ) ££'L § ： (¾XD) WW. '(Η' ZH 0 · 8 = f 'Ρ) PVL' (ΗΤ '^) Z'L' (ΜΖ ' Ζ Η 0 · 8 = ί' Ρ) ££ 'L §: (¾XD) WW.
09,eO/86df/I3J
Figure imgf000111_0001
09, eO / 86df / I3J
Figure imgf000111_0001
TLC： Rf 0.60 (酡酸ェチル：へキサン = 1： 2)； TLC: Rf 0.60 (ethyl acetate: hexane = 1: 2);
NMR (CDC13)： δ 8.18 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 8.07 (dd, J = 8.0， 1.5 Hz, IH), 7.82 NMR (CDC1 3): δ 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.82
(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.73 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.5 Hz, IH), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.53 (ddd, J = 8.0, 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 7.03 (dd, J = 8.0， 8.0 Hz, 1H)， 6.71 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 5.37 (s， 2H), 3.68 (s， 3H)， 3.15-2.60 (m, 3H)， 2.55-2.30 (m, 1H)， 2.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.00 (m, IH), 1.85-1.60 (m, 3H)， 1.55- 1.30 (m， 3H)。 実施例 1 ( 5 0 ) (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.0, 8.0 , 1.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H) ), 3.68 (s, 3H), 3.15-2.60 (m, 3H), 2.55-2.30 (m, 1H), 2.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.00 (m, IH), 1.85-1.60 ( m, 3H), 1.55-1.30 (m, 3H). Example 1 (50)
2 - ( 7 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロ ナフタレン一 2—ィル） 酢酸 · メチルエステル  2- (7- (quinoline-1-ylmethoxy) -11,2,3,4-tetrahydronaphthalene-12-yl) acetic acid · methyl ester
Figure imgf000111_0002
Figure imgf000111_0002
TLC： Rf 0.27 (酷酸ェチル：へキサン = 1： 5)； TLC: Rf 0.27 (ethyl acetate: hexane = 1: 5);
NMR (CDC ) . ' δ 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.08 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H)， 7.81  NMR (CDC). 'Δ 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.81
(dd, J = 8.0， 1.5 Hz, IH), 7.73 (ddd, J = 8.0， 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.66 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.53 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 6.98 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 6.79 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H)， 6.71 (d, J = 3.0 Hz, IH), 5.34 (s, 2H), 3.69 (s， 3H)， 2.90-2.70 (m， 3H)， 2.55-2.10 (m, 4H), 1.91 (m， IH), 1.44 (m, 1H)。 on (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.73 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.53 (ddd, J = 8.0, 8.0 , 1.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.0 Hz, IH), 5.34 (s, 2H ), 3.69 (s, 3H), 2.90-2.70 (m, 3H), 2.55-2.10 (m, 4H), 1.91 (m, IH), 1.44 (m, 1H). on
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000112_0002
-i) -ν
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000112_0002
-i) -ν
°(Ηΐ° (Ηΐ
'ui) 8ε·Ι '(Η£ 'ω) 09Ί-081 '(Ηΐ '叫 68 '(Ηΐ ） 8£Τ '(ίΚ 'ΖΗ S'L =i D \VZ '(Η€ 'ω) 0ん - 06· '(Η£ 's)ん 9Έ '(UZ 's) ς£'9 '(Ηΐ '2Η ζ'Ζ = ί 'Ρ) SL'9 '(HI 'ζΗ ξ'Ζ 'ui) 8ε · Ι' (Η £ 'ω) 09Ί-081' (Ηΐ 'screaming 68' (Ηΐ) 8 £ Τ '(ίΚ' Ζ Η S'L = i D \ VZ '(Η €' ω) 0-06 · '(Η £' s) 9Έ '(UZ' s) ς £ '9' (Ηΐ ' 2 Η ζ'Ζ = ί' Ρ) SL'9 '(HI' ζΗ ξ'ξ
8 = ί 'ΡΡ) W9 '(Ηΐ 'ΖΗ 8 = Γ 'Ρ)ん 6·9 '(Ηΐ '?Η 1 '0·8 '0·8 = Γ 'ΡΡΡ) W- '(ΗΤ 8 = ί 'ΡΡ) W9' (Ηΐ 'ΖΗ 8 = Γ' Ρ) 6.9 '(Ηΐ'? Η 1 '0'8 '08 = Γ' ΡΡΡ) W- '(ΗΤ
'ΖΗ 8 = r 'ρ) u し '(HI ς-\ 'ο·8 'ο·8 = r 'ΡΡΡ) ILL '(HI Η SI 'Ο·8 = r 'ΡΡ) Οΐ'ΖΗ 8 = r' ρ) u then '(HI ς- \' ο8 'ο8 = r' ΡΡΡ) ILL '(HI Η SI' Ο8 = r 'ΡΡ) Οΐ
Z%'L '(Ηΐ *ΖΗ Ο ΐ '0·8 = £ 'ΡΡ) 80 "8 '(Ηΐ = f 'Ρ) 8Γ8 ： (¾XD) Μ Z% 'L' (Ηΐ * ΖΗ Ο ΐ '0 · 8 = £' ΡΡ) 80 "8 '(Ηΐ = f' Ρ) 8Γ8: (¾XD) Μ
： (001 ： 01 ： 1 = ^Ιίψ a a ^ ： ^ ^ ^ ： ) 88Ό m： D1L  : (001: 01: 1 = ^ Ιίψ a a ^: ^ ^ ^:) 88Ό m: D1L
Figure imgf000112_0003
Figure imgf000112_0003
z 'ι ~ (^^i y-z- d ^) - 9) - ε z 'ι ~ (^^ i y-z- d ^)-9)-ε
09,£0/86df/IDd TLC： Rf 0.43 (醉酸ェチル：へキサン =に 3)； 09, £ 0 / 86df / IDd TLC: Rf 0.43 (ethyl ether: hexane = 3);
NMR (CDC13)： δ 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.08 (dd, J = 8.0， 1.0 Hz, 1H)， 7.82 NMR (CDC1 3): δ 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.82
(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.73 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.67 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.54 (ddd, J = 8.0, 8.0， 1.0 Hz, IH), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 6.78 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, IH), 6.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H)， 5.35 (s, 2H), 3.67 (s， 3H)， 2.90-2.65 (m, 3H), 2.36 (dd, J = 16.0， 10.0 Hz, 1H)， 2.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 2.00-1.60 (m, 4H)， 1.50- 1.20 (m， 3H)o ま掄例 1 ( 5 3 ) (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.73 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.54 (ddd, J = 8.0, 8.0 , 1.0 Hz, IH), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, IH), 6.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H) ), 3.67 (s, 3H), 2.90-2.65 (m, 3H), 2.36 (dd, J = 16.0, 10.0 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.00-1.60 (m, 4H), 1.50-1.20 (m, 3H) o Well example 1 (53)
6 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフタ レン一 2—ィルカルボン酸 · メチルエステル 6- (quinoline-2-ylmethoxy) 1-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-ylcarboxylic acid methyl ester
Figure imgf000113_0001
TLC : Rf 0.35 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 3)；
Figure imgf000113_0001
TLC: Rf 0.35 (ethyl acetate: hexane = 1: 3);
NMR (CDC13)： d 8.18 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.08 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, IH), 7.82 NMR (CDC1 3): d 8.18 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.08 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, IH), 7.82
(dd, J = 8.0， 1.5 Hz, IH), 7.73 (ddd, J = 8.0， 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.54 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.0 Hz, 1H)， 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 6.81 (dd, J = 8.0， 2.5 Hz, IH), 6.75 (d， J = 2.5 Hz, IH), 5.35 (s， 2H)， 3.71 (s， 3H)， 3.05-2.60 (m, 5H)， 2.17 (m, IH), 1.83 (m， 1H)。 実施例 1 ( 5 4 ) (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.73 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.0, 8.0 , 1.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, IH), 6.75 (d, J = 2.5 Hz, IH), 5.35 (s, 2H ), 3.71 (s, 3H), 3.05-2.60 (m, 5H), 2.17 (m, IH), 1.83 (m, 1H). Example 1 (54)
2 - ( 8 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ ナフチル） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000114_0001
2- (8- (quinolin-1-ylmethoxy) 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl) acetic acid 'methyl ester
Figure imgf000114_0001
TLC:Rf 0.43 (水：メタノール： クロ口ホルム =1： 10： 100)； TLC: Rf 0.43 (water: methanol: black form = 1: 10: 100);
NMR (CDC13)： δ 8.22 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.07 (dd, J = 8.0， 1.0 Hz, IH), 7.83 NMR (CDC1 3): δ 8.22 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.07 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, IH), 7.83
(dd, J = 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.74 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.54 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.0 Hz, IH), 7.09 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H)， 6.78 (d, J = 8.0Hz, IH), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.40 (s, 2H), 3.81 (m, 1H)， 3.69 (s, 3H)， 2.95 (dd, J = 15.0， 2.5 Hz, IH), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.49 (dd, J = 15.0， 11.0 Hz, 1H)， 1.95-1.75 (m, 4H)。 実施例 1 (55) (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.54 (ddd, J = 8.0, 8.0 , 1.0 Hz, IH), 7.09 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.40 (s, 2H ), 3.81 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.95 (dd, J = 15.0, 2.5 Hz, IH), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.49 (dd, J = 15.0, 11.0 Hz, 1H), 1.95-1.75 (m, 4H). Example 1 (55)
8 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロナフタ レン一 2—ィルカルボン酸 · メチルエステル  8-(Quinolin-1-ylmethoxy) 1-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-ylcarboxylic acid methyl ester
Figure imgf000114_0002
Figure imgf000114_0002
TLC:Rf 0.47 (酢酸ェチル：へキサン =1： 3)； TLC: Rf 0.47 (ethyl acetate: hexane = 1: 3);
NMR (CDC )： δ 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.08 (dd, J = 8.0， 1.0 Hz, 1H)， 7.83 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.74 (ddd, J= 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.69 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.06 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.0 Hz, 1H)， 7.06 (dd, J = 8.0， 8.0 Hz, IH), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 5.40 (s， 2H), 3.76 (s， 3H)， 3.28 (dd, J = 17.0， 4.5 Hz, 1H)， 3.00-2.65 (m， 4H), 2.21 (m, IH), 1.89 (m， 1H)。 実施例 1 (56) NMR (CDC): δ 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 8.0, 8.0 , 1.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, IH), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H) ), 3.76 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 17.0, 4.5 Hz, 1H), 3.00-2.65 (m, 4H), 2.21 (m, IH), 1.89 (m, 1H). Example 1 (56)
3 - (8 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ ナフタレン一 2—ィル） プロパン酸 ' メチルエステル  3- (8- (quinoline-1-ylmethoxy) -11,2,3,4-tetrahydronaphthalene-12-yl) propanoic acid methyl ester
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000115_0001
TLC:Rf 0.46 (酢酸ェチル：へキサン =1： 3)； TLC: Rf 0.46 (ethyl acetate: hexane = 1: 3);
NMR (CDC13)： d 8.21 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.08 (dd, J = 8.0， 1.0 Hz, IH), 7.84 NMR (CDC1 3): d 8.21 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.08 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, IH), 7.84
(dd, J = 8.0， 1.5 Hz, IH), 7.74 (ddd, J = 8.0, 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 7.68 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.55 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.0 Hz, IH), 7.03 (dd, J = 8.0， 8.0 Hz, 1H)， 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 6.72 (d, J =8.0 Hz, 1H)， 5.38 (s, 2H)， 3.68 (s， 3H), 3.12 (dd, J = 17.0， 4.5 Hz, 1H)， 2.90-2.75 (m， 2H), 2.49 (t, J =7.5 Hz, 2H), 2.31 (dd, J = 17.0， 9.0 Hz, 1H)， 2.00-1.70 (m, 4H)， 1.42 (m， 1H)。 rni (57) (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.74 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.55 (ddd, J = 8.0, 8.0 , 1.0 Hz, IH), 7.03 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H) ), 3.68 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 17.0, 4.5 Hz, 1H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31 (dd, J = 17.0, 9.0 Hz, 1H), 2.00-1.70 (m, 4H), 1.42 (m, 1H). rni (57)
3- (5- (キノリン一 2—ィルメ トキシ） ー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ ナフチル） プロパン酸 ' メチルエステル
Figure imgf000116_0001
3- (5- (quinoline-1-ylmethoxy) -1,2,3,4-tetrahydronaphthyl) propanoic acid methyl ester
Figure imgf000116_0001
TLC : Rf 0.42 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 3) ; TLC: Rf 0.42 (ethyl acetate: hexane = 1: 3);
NMR (CDC13)： 8.19 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.83 (dd, J = NMR (CDC1 3): 8.19 ( d, J = 8.5 Hz, IH), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J =
8.0， 1.0 Hz, 1H)， 7.73 (ddd, J = 8.0， 8.0， l.O Hz, 1H)， 7.70 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.54 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, IH), 7.08 (dd, J = 8.0， 8.0 Hz, IH), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 6.74 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.37 (s, 2H)， 3.68 (s, 3H)， 3.00-2.70 (m, 3H)， 2.43 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H)， 2.39 (d， J = 7.0 Hz, 1H)， 2.20-1.60 (m, 6H)。 実施例 1 ( 5 8 ) 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.0, 8.0, 10 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, IH), 7.08 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, IH), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.37 (s, 2H), 3.68 (s, 3H ), 3.00-2.70 (m, 3H), 2.43 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.20-1.60 (m, 6H). Example 1 (5 8)
3— ( 7— (キノリン一 2 —ィルメ トキシ） 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロ ナフチル） プロパン酸 ' メチルエステル  3- (7- (quinoline- 1- 2-methoxy) 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl) propanoic acid 'methyl ester
Figure imgf000116_0002
Figure imgf000116_0002
TLC : Rf 0.37 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 3)； TLC: Rf 0.37 (ethyl acetate: hexane = 1: 3);
NMR (CDC13)： d 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.08 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H)， 7.82 NMR (CDC1 3): d 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.82
(dd, J = 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 7.73 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.53 (ddd, J = 8.0， 8.0, 1.0 Hz, 1H)， 6.97 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 6.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H)， 6.79 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H)， 5.36 (s， 2H)， 3.65 (s， 3H)， 2.75 (m， 1H)， 2.67 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.41 (ddd, J = 15.0, 7.0, 2.5 Hz, 1H)， 2.29 (ddd, J = 15.0, 7.0， 1.5 Hz, 1H)， 2.20-1.55 (m, 6H)。 塞倫例 1 9 ) (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.0, 8.0 , 1.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H) ), 3.65 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.67 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.41 (ddd, J = 15.0, 7.0, 2.5 Hz, 1H), 2.29 (ddd, J = 15.0, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 2.20-1.55 (m, 6H). For example, 9
2 - (3 - (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フヱ二ルメチルチオ） 酢酸 . メチ ルエステル  2- (3- (quinoline-1 7-ylmethoxy) phenylmethylthio) acetic acid .methyl ester
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000117_0001
TLC： Rf 0.41 (へキサン ：酢酸ェチル =1： 1)； TLC: Rf 0.41 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
MS (APCI, Pos.40 V)： 354 (M+H)+0 実施例 2〜 2 (2) MS (APCI, Pos. 40 V): 354 (M + H) + 0 Examples 2 to 2 (2)
参考例 3で製造した化合物またはその誘導体を参考例 5—実施例 1と同様の 目的の操作に付すことにより、 以下の化合物を得た。 実施例 2  The compound produced in Reference Example 3 or a derivative thereof was subjected to the same operation as in Reference Example 5—Example 1 to obtain the following compound. Example 2
(5 E Z) — 6— (3— (キノ リン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へ キセン酸 · メチルエステル  (5 EZ) — 6— (3- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) hexenoic acid methyl ester
Figure imgf000117_0002
Figure imgf000117_0002
TLC:Rf 0.64 (へキサン ：酢酸ェチル =2： 1)； TLC: Rf 0.64 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR (CDCh)： δ 8.19 (IH, d, J=8.6 Hz), 8.08 (1H， d, J=8.2 Hz), 7.83 (IH, d， J=8.2Hz), 7.76 (1H， m), 7.68 (1H， d， J=8.6 Hz), 7.55 (1H， t， J=6.8 Hz), 7.22 (IH, dd, J=15.6， 7.8 Hz), 7.06-6.82 (3H， m)， 6.42 (1/2H, d， J=15.8 Hz), 6.40 (1/2H, d, J-10.0 Hz), 6.16 (12H, dt, J=6.6, 15.8 Hz), 5.58 (1/2H, dt, J=7.4, 10.0 Hz), 5.39 (2H， s), 3.66 and 3.63 (3H, s)， 2.40-2.16 (4H, m)， 1.89-1.63 (2H， m)。 掄例 2 (1) NMR (CDCh): δ 8.19 (IH, d, J = 8.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.83 (IH, d, J = 8.2Hz), 7.76 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.22 (IH, dd, J = 15.6, 7.8 Hz) , 7.06-6.82 (3H, m), 6.42 (1 / 2H, d, J = 15.8 Hz), 6.40 (1 / 2H, d, J-10.0 Hz), 6.16 (12H, dt, J = 6.6, 15.8 Hz) ), 5.58 (1 / 2H, dt, J = 7.4, 10.0 Hz), 5.39 (2H, s), 3.66 and 3.63 (3H, s), 2.40-2.16 (4H, m), 1.89-1.63 (2H, m ).掄 Example 2 (1)
(5 E Z) —6— (2 - (キノ リン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） _5_へ キセン酸 · メチルエステル  (5 EZ) —6— (2- (quinoline-2-ylmethoxy) phenyl) _5_ xenic acid methyl ester
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000118_0001
TLC:Rf 0.63 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1)； TLC: Rf 0.63 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
MS (apci, Pos" 40 V)： 362 (M+H)+0 実施例 2 (2) MS (apci, Pos "40 V): 362 (M + H) + 0 Example 2 (2)
(5 E Z) - 6 - (4— (キノ リン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） 一5—へ キセン酸 · メチルエステル  (5 EZ) -6- (4- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) 1-5-hexenoic acid methyl ester
Figure imgf000118_0002
Figure imgf000118_0002
TLC:Rf 0.62 ίへキサン ：酢酸ェチル =2： 1)； MS (apci, Pos" 40 V)： 362 (M+H)+0 実施例 3 TLC: Rf 0.62 ίhexane: ethyl acetate = 2: 1); MS (apci, Pos "40 V ): 362 (M + H) + 0 Example 3
6— (3— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸  6— (3— (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid
Figure imgf000119_0001
実施例 1で製造したィ匕合物 （4.69 g) のメタノール （130 m 1 ) 溶液に、 氷冷 下、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （21 m l ) を力 []え、 1 時間還流した。 反応混 合溶液を 2 N塩酸 （21 m l) で中和した後、 減圧下メタノールを留去し、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を水およぴ飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
Figure imgf000119_0001
A 2N aqueous sodium hydroxide solution (21 ml) was added to a methanol (130 ml) solution of the i-danied product (4.69 g) produced in Example 1 under ice cooling, and the mixture was refluxed for 1 hour. After the reaction mixture was neutralized with 2 N hydrochloric acid (21 ml), methanol was distilled off under reduced pressure, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. Silica gel column chromatography of the residue
(へキサン：酢酸ェチル =2: 1→酢酸ェチル） で精製し、 下記物性値を有する 本発明化合物 (3.79 g) を得た。 (Hexane: ethyl acetate = 2: 1 → ethyl acetate) to obtain the compound of the present invention (3.79 g) having the following physical data.
TLC:Rf 0.37 (へキサン ：酢酸ェチル =1： 1)； TLC: Rf 0.37 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
NMR (CDC13)： δ 8.20 (1H, d, J=8.2Hz), 8.11 (1H， d， J=8.8Hz), 7.68-7.85 (3H， m)， 7.51-7.59 (1H， m)， 7.18 (1H， dd, J=7.8, 7.8Hz), 6.76-6.89 (3H, m), 5.40 (2H, s)， 2.59 (2H， t, J=7.4Hz)， 2.33 (2H， t, J=7.4Hz), 1.55-1.78 (4H， m), 1.31-1.42 (2H， m)。 実施例 3 (1) 〜3 (a 0) NMR (CDC1 3): δ 8.20 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.68-7.85 (3H, m), 7.51-7.59 (1H, m), 7.18 (1H, dd, J = 7.8, 7.8Hz), 6.76-6.89 (3H, m), 5.40 (2H, s), 2.59 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.33 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.55-1.78 (4H, m), 1.31-1.42 (2H, m). Example 3 (1) to 3 (a 0)
実施例 1 (1) 〜実施例 1 (39) 、 実施例 1 (41) 〜実施例 1 (43) 、 実施例 1 (45) 〜実施例 1 (59) および実施例 2〜2 (2) で製造した化 合物を、 実施例 3と同様の目的の操作に付すことにより、 下記の本発明化合物 を得た。 害施例 3 (1) Example 1 (1) to Example 1 (39), Example 1 (41) to Example 1 (43), Example 1 (45) to Example 1 (59) and Example 2-2 (2) By subjecting the compound produced in to the same operation as in Example 3, the following compound of the present invention was obtained. Harm Case 3 (1)
6 - (3— (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） へキサン酸
Figure imgf000120_0001
6- (3- (Naphthalene-2-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid
Figure imgf000120_0001
TLC:Rf 0.28 (クロ口ホルム ： メタノ一ル =20： 1)； TLC: Rf 0.28 (cloth form: methanol = 20: 1);
NMR (CDC13)： δ 7.92-7.78 (4Η, m), 7.58-7.42 (3H, m), 7.26-7.15 (1H， m), 6.91- NMR (CDC1 3): δ 7.92-7.78 (4Η, m), 7.58-7.42 (3H, m), 7.26-7.15 (1H, m), 6.91-
6.75 (3H, m)， 5.22 (2H， s)， 2.59 (2H, t, J=7.6Hz), 2.33 (2H, t, J=7.4Hz), 1.75-1.52 (4H， m), 1.46-1.22 (2H， m)。 6.75 (3H, m), 5.22 (2H, s), 2.59 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.33 (2H, t, J = 7.4Hz), 1.75-1.52 (4H, m), 1.46-1.22 (2H, m).
3 (2) 3 (2)
6 - (3—ベンジルォキシフヱニル） へキサン酸
Figure imgf000120_0002
6- (3-benzyloxyphenyl) hexanoic acid
Figure imgf000120_0002
TLC:Rf 0.32 (クロ口ホルム ： メタノール =20： 1)； TLC: Rf 0.32 (form: methanol = 20: 1);
NMR (CDC13)： δ 7.48-7.26 (5H， m), 7.25-7.12 (1H， m), 6.84-6.73 (3H, m), 5.05 NMR (CDC1 3): δ 7.48-7.26 (5H, m), 7.25-7.12 (1H, m), 6.84-6.73 (3H, m), 5.05
(2H, s)， 2.59 (2H, t, J=7.6Hz), 2.34 (2H, t, J=7.5Hz), 1.78-1.52 (4H， m), 1.46-1.28 (2H, m)o 実施例 3 (3) 6 - (3 - (ピリジン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸 (2H, s), 2.59 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.34 (2H, t, J = 7.5Hz), 1.78-1.52 (4H, m), 1.46-1.28 (2H, m) o 3 (3) 6- (3- (pyridine-1-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid
Figure imgf000121_0001
TLC:Rf 0.23 (クロ口ホルム ： メタノール =20： 1)；
Figure imgf000121_0001
TLC: Rf 0.23 (cloth form: methanol = 20: 1);
NMR (CDC13)： δ 8.61 (IH, d, J=5.2Hz), 7.74 (1H， dt, J=7.6, 1.8Hz), 7.55 (IH, d, NMR (CDC1 3): δ 8.61 (IH, d, J = 5.2Hz), 7.74 (1H, dt, J = 7.6, 1.8Hz), 7.55 (IH, d,
J=7.6Hz), 7.29-7.13 (2H, m)， 6.87-6.74 (3H， m)， 5.22 (2H， s), 2.59 (2H, t, J=7.4Hz), 2.34 (2H， t, J=7.2Hz), 1.79-1.53 (4H， m), 1.46 -1.25 (2H, m)。 実施例 3 (4) J = 7.6Hz), 7.29-7.13 (2H, m), 6.87-6.74 (3H, m), 5.22 (2H, s), 2.59 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.34 (2H, t, J = 7.2Hz), 1.79-1.53 (4H, m), 1.46 -1.25 (2H, m). Example 3 (4)
(2 E) —3— (2 - (キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） 一2—プロ ペン酸  (2 E) —3— (2- (quinolin-2-ylmethoxy) phenyl) 1-2-propenoic acid
Figure imgf000121_0002
Figure imgf000121_0002
TLC:Rf 0.47 (クロ口ホルム ： メタノール = 10: 1) ; TLC: Rf 0.47 (Form: methanol = 10: 1);
NMR (d6-DMSO)： d 12.5-12.1 (1H， br), 8.45 (1H， d, J=8.5Hz), 8.10-7.96 (2H， m), 7.98 (1H， d, J=16.2Hz), 7.85-7.58 (4H， m), 7.37 (1H， dt, J=7.8, 1.8Hz)， 7.18 (IH, d, J=7.8Hz), 7.01 (1H， t, J=7.5Hz), 6.65 (IH, d, J=l 6.2Hz), 5.50 (2H， s)。 実施例 3 (5) °(s 'ΗΖ) ίΡ'ξ '(ΖΗ0'9 ΐ=ί 'Ρ 'Ηΐ) 8£·9 '(ζΗ9·8=ί 'Ρ 'ΗΖ) ΙΓί '(ζΗ0·9ΐ=ί 'Ρ 'ΗΙ) PS'L '(ζΗ9·8=ί 'Ρ 'ΗΖ) S9'L ) 09·ΖτΙΖ ん '(ζΗ9'ΐ ' ん =f IP Ήΐ) 08· NMR (d 6 -DMSO): d 12.5-12.1 (1H, br), 8.45 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.10-7.96 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 16.2Hz) , 7.85-7.58 (4H, m), 7.37 (1H, dt, J = 7.8, 1.8Hz), 7.18 (IH, d, J = 7.8Hz), 7.01 (1H, t, J = 7.5Hz), 6.65 ( IH, d, J = l 6.2Hz), 5.50 (2H, s). Example 3 (5) ° (s 'ΗΖ) ίΡ'ξ'(ΖΗ0'9 ΐ = ί 'Ρ' Ηΐ) 8 £ 9 '(ζΗ9 · 8 = ί' Ρ 'ΗΖ) ΙΓί' (ζΗ0 · 9ΐ = ί 'Ρ' ΗΙ ) PS'L '(ζΗ9 · 8 = ί' Ρ 'ΗΖ) S9'L) 09 · ΖτΙΖ N' (ζ Η9'ΐ 'I = f IP Ήΐ) 08 ·
'Η3) 96· -80.8 '(ζΗ9·8=ί 'Ρ Ήΐ) ·8 '( 'ΗΙ) ΓΠ-ャ ·Π Q ： (OS I-9P) Ν 'Η3) 96 · -80.8' (ζΗ9 · 8 = ί 'Ρ Ήΐ) · 8'('ΗΙ) Recorder · Π Q ： (OS I- 9 P) Ν
Figure imgf000122_0001
翊
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(9) mm  (9) mm
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°(s Ή∑;) £Vi '(zH0"9T=f ' P 'Ηΐ) ·9 '(ΖΗ0·8=ί 'P 'ΗΤ) ZVL , 'Η3) VZ'L-\VL '(•iq 'HI) 9YL '(zH0'9t=f 'P 'HI) I 'し '(zW8=f 'P Ήΐ) ILL '( 'Η3) 8S'Z 98'ん ° (s Ή∑;) £ Vi '(zH0 "9T = f' P 'Ηΐ) 9' (ΖΗ08 = ί 'P' ΗΤ) ZVL, 'Η3) VZ'L- \ VL' ( 'HI) 9YL' ( z H0'9t = f 'P' HI) I '' (zW8 = f 'P Ήΐ) ILL'('Η3)8S'Z98'
'Η3) S6'ん -60.8
Figure imgf000122_0003
'(W 'ΗΙ) ΓΠ-9· ΐ § ： (OSWd-9P) WiR 'Η3) S6' n -60.8
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'(W' ΗΙ) ΓΠ-9 · ΐ §: (OSWd- 9 P) WiR
： (ΐ ： 0 = (- ί ^ '· マ 'ΠΙΕΙ 4 8£Ό J¾:DTX : (Ϊ́: 0 = (-ί ^ '· Ma' ΠΙΕΙ 4 8 £ Ό J¾ : DTX
Figure imgf000122_0004
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09.£0/86df/13J 窭淪例 3 ( 7 ) 09. £ 0 / 86df / 13J Rinrin 3 (7)
3 - ( 2 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸  3- (2- (quinoline-2-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000123_0001
TLC : Rf 0.28 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 15： 1)； TLC: Rf 0.28 (cloth form: methanol = 15: 1);
NMR (CDC13)： 8.20 (IH, d, J=8.6Hz), 8.10 (1H， d, J=8.6Hz), 7.81 (1H， d， NMR (CDC1 3): 8.20 ( IH, d, J = 8.6Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.81 (1H, d,
J=8.0Hz), 7.79-7.68 (1H， m), 7.68 (1H， d, J=8.6Hz), 7.54 (IH, t, J=8.0Hz), 7.26- 7. 11 (2H, m)， 6.96-6.86 (2H, m)， 5.42 (2H, s)， 3.12 (2H， t, J=7.8Hz), 2.78 (2H， t, J=7.8Hz)0 奪掄例 3 ( 8 ) J = 8.0Hz), 7.79-7.68 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.54 (IH, t, J = 8.0Hz), 7.26-7.11 (2H, m), 6.96-6.86 (2H, m), 5.42 (2H, s), 3.12 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.78 (2H, t, J = 7.8Hz) 0 Example 3 (8)
3— ( 3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） 酸  3- (3- (quinoline-2-ylmethoxy) phenyl) acid
Figure imgf000123_0002
Figure imgf000123_0002
TLC : Rf 0.32 (クロ口ホルム ： メタノール = 15： 1)； TLC: Rf 0.32 (cloth form: methanol = 15: 1);
NMR (CDC13)： 8.20 (IH, d, J=8.6Hz), 8.12 (IH, d, J=8.2Hz), 7.82 (1H， d, NMR (CDC1 3): 8.20 ( IH, d, J = 8.6Hz), 8.12 (IH, d, J = 8.2Hz), 7.82 (1H, d,
J=8.0Hz)， 7.78-7.68 (1H， m)， 7.69 (IH, d, J=8.6Hz), 7.55 (1H， t, J=8.2Hz), 7.20 (IH, t, J=7.8Hz), 6.93 (1H， br), 6.89-6.79 (2H, m), 5.38 (2H， s)， 2.95 (2H, t, J=7.6Hz), 2.68 (2H， t, J=7.6Hz)0 1 'Η3) ζ£'Ζ '(zH =f 'ίΚ) Ρς'Ζ '(s 'ΗΖ;) ί£·ς '(ζΗ8·8=ί 'Ρ 'ΗΖ) £6*9 '(ΖΗ8·8=ί J = 8.0Hz), 7.78-7.68 (1H, m), 7.69 (IH, d, J = 8.6Hz), 7.55 (1H, t, J = 8.2Hz), 7.20 (IH, t, J = 7.8Hz) , 6.93 (1H, br), 6.89-6.79 (2H, m), 5.38 (2H, s), 2.95 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.68 (2H, t, J = 7.6Hz) 0 1 'Η3) ζ £' Ζ '(zH = f' ίΚ) Ρς'Ζ '(s'ΗΖ;) ί £ · ς '(ζΗ8ζΗ8 = ί' Ρ 'ΗΖ) £ 6 * 9' (ΖΗ8 8 = ί
'Ρ 'Hi) 80'ん
Figure imgf000124_0001
0Ζ 'Ρ' Hi) 80 '
Figure imgf000124_0001
0Ζ
'Ρ 'ΗΤ) Z 'L
Figure imgf000124_0002
'Ρ 'ΗΤ) 6Γ8 Q '· (¾XD) Ν 'Ρ' ΗΤ) Z 'L
Figure imgf000124_0002
'Ρ' ΗΤ) 6Γ8 Q '· (¾XD) Ν
Figure imgf000124_0003
Figure imgf000124_0003
ςι
Figure imgf000124_0004
— ） 一 9 ςι
Figure imgf000124_0004
—) One 9
(ο ΐ) ε wm  (ο ΐ) ε wm
°(zH9'Z.=f° (zH9'Z. = F
1 'Η3) ξ9Τ '(ΖΗ9·ん Οΐ 'ΚΖ) PVL
Figure imgf000124_0005
Ί 'Ηΐ) W乙 '(ΖΗ9·8=ί 'Ρ 'Ηΐ) 89·乙 'Ηΐ) 89'ん _8ん 'ん 1 'Η3) ξ9Τ' (ΖΗ9 · Οΐ 'ΚΖ) PVL
Figure imgf000124_0005
Ί 'Ηΐ) W''(ΖΗ9 · 8 = ί' Ρ 'Ηΐ) 89 · Ηΐ' Ηΐ) 89 '_8'
'Ρ Ήΐ) Z%'L '(zHt- 8=r 'Ρ Ήΐ) 0Γ8 '(ζΗ9·8=ί 'Ρ Ήΐ) 6Γ8 Q '■ (%XD) Ν 'Ρ Ήΐ) Z%' L '(zHt-8 = r' Ρ Ήΐ) 0Γ8 '(ζΗ9.8 = ί' Ρ Ήΐ) 6Γ8 Q '■ (% XD) Ν
Figure imgf000124_0006
翊く。、 ,α （ π
Figure imgf000124_0007
- ) - £
Figure imgf000124_0006
I'm sorry. ,, Α (π
Figure imgf000124_0007
-)-£
(6)  (6)
09.£0/86df/X3d J=7.5Hz), 1.76-1.51 (4H， m), 1.46-1.28 (2H， m)。 窭掄例 3 (1 1) 09. £ 0 / 86df / X3d J = 7.5Hz), 1.76-1.51 (4H, m), 1.46-1.28 (2H, m).窭 掄 Example 3 (1 1)
6 - (2 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸  6- (2- (quinolin-1-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000125_0001
TLC:Rf 0.51 (へキサン ：酢酸ェチル =に 1)； TLC: Rf 0.51 (hexane: ethyl acetate = 1);
NMR (CDC13)： d 8.21 (1H， d， J=8.6Hz), 8.10 (1H， d, J=8.6Hz), 7.82 (1H， d, J=8.0Hz), 7.74 (IH, m), 7.68 (1H， d, J=8.6Hz), 7.54 (1H， t, J=8.0Hz)， 7.21-7.07 (2H, m， Ph), 6.95-6.85 (2H， m)， 5.40 (2H， s), 2.76 (2H, t, J=7.5Hz), 2.37 (2H， t, J=7.5Hz), 1.71 (4H, m), 1.56-1.36 (2H, m)。 掄例 3 (1 2) NMR (CDC1 3): d 8.21 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.74 (IH, m), 7.68 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.54 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.21-7.07 (2H, m, Ph), 6.95-6.85 (2H, m), 5.40 (2H, s) , 2.76 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.37 (2H, t, J = 7.5Hz), 1.71 (4H, m), 1.56-1.36 (2H, m).掄 Example 3 (1 2)
(5 EZ) -6 - (3 (キノ リン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） 一5—へ キセン酸  (5 EZ) -6-(3 (quinoline-2-ylmethoxy) phenyl) 1-5-hexenoic acid
Figure imgf000125_0002
TLC:Rf 0.27， 0.20 (クロ口ホルム ： メタノール =15： 1)；
Figure imgf000125_0002
TLC: Rf 0.27, 0.20 (cloth form: methanol = 15: 1);
NMR (CDC13)： δ 8.26-8.07 (2H， m)， 7.82 (1H， d, J=8.2Hz), 7.80-7.65 (2H, m),
Figure imgf000126_0001
魏 ^^ NMR (CDC1 3): δ 8.26-8.07 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.80-7.65 (2H, m),
Figure imgf000126_0001
Wei ^^
S - ( ττ厶 (^^e i ^ ( - Ζ - (ι ^) V) — 9一 (Ζ Ή S) S-(ττ ム (^^ e i ^ (-Ζ-(ι ^) V) — 9 (Ζ Ή S)
( ι) £  (ι) £
ςι ςι
Ή3)乙/; Ι-96 Ϊ '( 'Η ) LZ'Z-Οζ'Ζ '(sq B3 Ήζ) 6Z'£ Ή3) Otsu /; Ι-96 Ϊ '(' Η) LZ'Z-Οζ'Ζ '(sq B3 Ήζ) 6Z' £
ΖΡ'ξ '(ΖΗ '9Ίΐ=ί 'ϊΡ Ήε e'O) '(ΖΗ0·乙 '0'9Ι=ί ' Ή 9Ό) '9 '(zH91I=f 'Ρ ΉεεΌ) 699 'Ηん 9Ό+ 8·9-66·9 '(冚 'Ηΐ) 80·乙 Γん , 'ΗΖ) 0 ん -6 ん ΖΡ'ξ '(Ζ Η' 9Ίΐ = ί 'ϊΡ Ήε e'O)' (ΖΗ0 · Otsu '0'9Ι = ί' Ή 9Ό) '9' (z H91I = f 'Ρ ΉεεΌ) 699' Η N 9Ό + 8.9-66 9 '(冚' 冚) 80 · 乙, 'ΗΖ) 0-6
Ή£) ΐ9·乙-ん 8·乙 '(ζΗ9·8=ί 'Ρ 'Ηΐ) 3Γ8 '(ζΗ9·8=ί 'Ρ 'Ηΐ) ΙΓ8 § ： (¾XD) Ν Ή £) ΐ9 · Otsu 8 · Otsu '( ζ Η9 · 8 = ί' Ρ 'Ηΐ) 3Γ8' ( ζ Η9 · 8 = ί 'Ρ' Ηΐ) ΙΓ8 § ： (¾XD) Ν
οι  οι
Figure imgf000126_0002
Figure imgf000126_0002
s— ( 二 τ厶 (/：^ 4 y- Ζ - fi ί^) - Ζ) — 9— (Ζ Ή 9) s— (two τm (/: ^ 4 y- Ζ-fi ί ^)-Ζ) — 9— (Ζ Ή 9)
τ) έ ½Μ (ω 'Η ) 89·ΐ_ΐ6·ΐ '(m 'Η ） 8ΪΤ-Ϊ5 'Η ） IVi ZV9 'Hi) 9£·9 Ρ«¾ ZV9  τ) έ ω (ω 'Η) 89 · ΐ_ΐ6 · ΐ' (m 'Η) 8ΪΤ-Ϊ5' Η) IVi ZV9 'Hi) 9 £ · 9 Ρ «¾ ZV9
'( 'ΗΖ) 08 "9-86 "9 '(ui 'Ηΐ) 66·9_80·乙 '(ui Ή ） ·ん -6Γん '(ΖΗ ん =ί 1 'Ηΐ) ξξ'ί '(' ΗΖ) 08 "9-86 " 9 '(ui' Ηΐ) 66 · 9_80 · Otsu '(ui Ή) N, N -6Γ' (Ζ Η N = ί 1 'Ηΐ) ξξ'ί
09ム £0/86<IfAL3<I TLC:Rf 0.36 (クロ口ホルム ： メタノール =15： 1)； 09m £ 0/86 <IfAL3 <I TLC: Rf 0.36 (cloth form: methanol = 15: 1);
NMR (CDC13) ： 8 8.19 (1H, d， J=8.6Hz), 8.11 (1H， d, J=8.6Hz)， 7.82 (1H， d, NMR (CDC1 3): 8 8.19 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.82 (1H, d,
J=8.0Hz), 7.79-7.62 (2H， m)， 7.55 (1H， t, J=8.0Hz), 7.26 and 7.20 (2H， each d, J=8.8Hz), 6.98 and 6.95 (2H， each d, J=8.8Hz), 6.38 (0.33H, d, J=11.4Hz), 6.34 (0.67H, d, J=16.0Hz), 6.03 (0.67H, dt, J=16.0, 6.8Hz), 5.54 (0.33H, dt, J=11.4, 7.2Hz)， 5.39 (2H， s)， 2.47-2.17 (4H， m), 1.90-1.70 (2H， m)。 J = 8.0Hz), 7.79-7.62 (2H, m), 7.55 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.26 and 7.20 (2H, each d, J = 8.8Hz), 6.98 and 6.95 (2H, each d , J = 8.8Hz), 6.38 (0.33H, d, J = 11.4Hz), 6.34 (0.67H, d, J = 16.0Hz), 6.03 (0.67H, dt, J = 16.0, 6.8Hz), 5.54 ( 0.33H, dt, J = 11.4, 7.2Hz), 5.39 (2H, s), 2.47-2.17 (4H, m), 1.90-1.70 (2H, m).
塞旆例 3 ( 1 5) Block example 3 (1 5)
4 - ( 2 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエノキシ） ブタン酸 4- (2- (quinoline-1-ylmethoxy) phenoxy) butanoic acid
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000127_0001
TLC:Rf 0.25 (へキサン ：酢酸ェチル =1： 1)； TLC: Rf 0.25 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
NMR (CDC13)： δ 8.20-8.27 (2Η, m), 7.85 (1H, dd, J=8.0, 1.2Hz)， 7.75 (1H， ddd, NMR (CDC1 3): δ 8.20-8.27 (2Η, m), 7.85 (1H, dd, J = 8.0, 1.2Hz), 7.75 (1H, ddd,
J=8.4, 7.0, 1.4Hz)， 7.54-7.63 (2H， m)， 6.83-7.04 (4H, m), 5.39 (2H, s), 4.16 (2H, t, J=5.5Hz), 2.59 (2H, dd, J=6.4, 4.4Hz)， 2.21-2.33 (2H, m)G 施例 3 ( 1 6) J = 8.4, 7.0, 1.4Hz), 7.54-7.63 (2H, m), 6.83-7.04 (4H, m), 5.39 (2H, s), 4.16 (2H, t, J = 5.5Hz), 2.59 (2H , dd, J = 6.4, 4.4Hz), 2.21-2.33 (2H, m) G Example 3 (1 6)
5— (2 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱノキシ） ペンタン酸 9ZI
Figure imgf000128_0001
5- (2- (quinoline-1-ylmethoxy) phenoxy) pentanoic acid 9ZI
Figure imgf000128_0001
° 'Η ） ° 'Η)
Ζ6Ί '(ΖΗ£·ん =f Ί 'Η3) 69 '(ΖΗΓ9=Γ 'ί 'ΗΖ) £ £ '(s Ή¾ 60 Ρ '(s 'ικ) ΖΥξ '(ui 'Η£) 96·9-8ん ·9 '(ΖΗ8·乙 '8· =f 'ΡΡ 'Ηΐ) 6ΐ·ん '(ζΗΟ'ΐ '0·ん '0·ん =ί 'ΡΡΡ Ήΐ) 9 ん '(ui Ζ6Ί '( Ζ Η £ · = f Ί' Η3) 69 '(ΖΗΓ9 = Γ' ί 'ΗΖ) £ £' (s Ή¾ 60 Ρ '(s' ικ) ΖΥξ '(ui' Η £) -8 · 9 ΖΗ (· 8 乙 '8 f = f' ΡΡ 'Ηΐ) 6 ΐ' ζΗΟ (ζΗΟ 'ΐ' 0 '' 0 ί = ί 'ΡΡΡ Ήΐ) 9''(ui
Ή£) S8' 69·ん
Figure imgf000128_0002
'Ρ Ήΐ) ·8 § ： (%XD) Ν ςι Ή £) S8 '69
Figure imgf000128_0002
'Ρ Ήΐ) · 8 §: (% XD) Ν ςι
Figure imgf000128_0003
ox η π mm
Figure imgf000128_0003
ox η π mm
'Η ) 861-98 ·ΐ
Figure imgf000128_0004
'Η) 861-98
Figure imgf000128_0004
'Η ) 60 '(s 'ΗΖ) Zf-ς '(ui 'Ht ΐΟ·ΖτΙ8·9 ^UVl '0·9 V8=i 'PPP Ήΐ) ξ'ί '(ω ξ  'Η) 60' (s 'ΗΖ) Zf-ς' (ui 'Ht ΐΟ ΖτΙ8Ι9 ^ UVl' 0 · 9 V8 = i 'PPP Ήΐ) ξ'ί' (ω ξ
'Η£)ャ 8·ん _89·乙 ' (ΖΗ9·8=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ·8 '(ζΗ9·8=ί 'Ρ 'ΗΙ) ΙΓ8 Q '· (. DQD) WiH 'Η £) 8 8 _89 · B' ( Ζ Η9 · 8 = Γ 'Ρ' Ηΐ) · 8 '(ζΗ9 · 8 = ί' Ρ 'ΗΙ) ΙΓ8 Q' · (. DQD) WiH
Figure imgf000128_0005
Figure imgf000128_0005
09L£Q/S6d£/lDd LZl 09L £ Q / S6d £ / lDd LZl
^ぺ パ、 ( ^ τ乙 （ 、^^ ^ —，） - Ζ) - 9 ^ ぺ pa, (^ τ oto (, ^^ ^ —,)-Ζ)-9
(0 z) £ m oz  (0 z) £ m oz
°(ZHん ·9=ί 'ί ¾e) 88Ό '(ω 'Η ) 9ε·Ι_9Γΐ '(ω ) 89·ΐ ° (ZH ・ 9 = ί 'ί ¾e) 88Ό' (ω 'Η) 9εΙ_9Γΐ' (ω) 89
-£ζ'\ '(ω Ή2) WZ-WZ 'Ht 9て- 09 '(zH09=f Ί 'Η^) 80 'Η3) ZXTS '(ω-£ ζ '\' (ω Ή2) WZ-WZ 'Ht 9 and -09' (zH09 = f Ί 'Η ^) 80' Η3) ZXTS '(ω
'Η）乙 6·9-ん 8·9 '(ζΗΐ '8=Γ 'Ρ 'Η3) 81 'し '(ζΗΐ ·8=ί 'Ρ 'ΗΖ) 9£'L 9 '· (¾XD) Wi 'Η) B 6.9-n 8 · 9' (ζΗΐ '8 = Γ' Ρ 'Η3) 81' shi '(ζΗΐ · 8 = ί' Ρ 'ΗΖ) 9 £' L 9 '· (¾XD) Wi
: (ΐ : ι=^^τ魏 S： 6ε·ο J¾:D L
Figure imgf000129_0001
: (ΐ: ι = ^^ τWei S ： 6ε · ο J¾: DL
Figure imgf000129_0001
翘 4 （ ^ 厶 ( ^^ ( ^Λ(-^ ^- ) - Z)  翘 4 (^ mu (^^ (^ Λ (-^ ^-)-Z)
-WTTTw m ox  -WTTTw m ox
° 'Η8) 6·ΐ-8ε·ΐ '(ζΗ6·9=ί 'ϊ ) 8£ '(ζΗ0·9=ί 'Η） LO'P '(s ¾ ) 6Ρ'ξ '(ω 'Ht Μ)·Ζτ08·9 ' 'Ηΐ) 6 ん -I '(ΖΗ8·Ι '0·ん "8=1 'ΡΡΡ Ήΐ) PL'L '(ω° 'Η8) 6ΐ-8εΐΐ' ( ζ Η6Η9 = ί 'ϊ) 8 £' (ζΗ0 · 9 = ί 'Η) LO'P' (s ¾) 6Ρ'ξ '(ω' Ht Μ) Ζτ089 '' Ηΐ) 6 -I '(ΖΗ8Ι'0 · "8 = 1' ΡΡΡ Ήΐ) PL'L '(ω
'ΗΖ) 88·Ζτΐ8·ん
Figure imgf000129_0002
'Ρ Ήΐ) 5Γ8 '(ζΗ9·8=ί 'Ρ Ήΐ) 9Γ8 8 : (¾XD) Ν 'ΗΖ) 88
Figure imgf000129_0002
'Ρ Ήΐ) 5Γ8' (ζΗ9 · 8 = ί 'Ρ Ήΐ) 9Γ8 8: (¾XD) Ν
: (I : I二 τ翊 4S： く 4^^) 1 0 J¾:DTX ξ  : (I: I2 τ iki 4S ： く 4 ^^) 1 0 J¾: DTX ξ
Figure imgf000129_0003
Figure imgf000129_0003
魏 乙
Figure imgf000129_0004
- Ζ) - L Wei B
Figure imgf000129_0004
-Ζ)-L
09.eO/86df/I3J SSZII/66 OAV
Figure imgf000130_0001
09.eO / 86df / I3J SSZII / 66 OAV
Figure imgf000130_0001
TLC:Rf 0.45 (へキサン ：酢酸ェチル = 1) ; TLC: Rf 0.45 (hexane: ethyl acetate = 1);
NMR (CDC13)： δ 7.34 (2H， d, J=8.0Hz), 7.17 (2H, d, J=8.0Hz), 6.82-6.98 (4H， m), 5.08 (2H， s), 4.05 (2H, t, J=5.8Hz), 2.59 (2H, t， J=7.6Hz), 2.46 (2H, t, J=7.0Hz), 1.83-1.94 (4H, m)， 1.53-1.69 (2H, m), 1.25-1.36 (4H, m), 0.88 (3H, t， J=6.7Hz)。 実施例 3 (2 1) NMR (CDC1 3): δ 7.34 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.0Hz), 6.82-6.98 (4H, m), 5.08 (2H, s), 4.05 (2H , t, J = 5.8Hz), 2.59 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.46 (2H, t, J = 7.0Hz), 1.83-1.94 (4H, m), 1.53-1.69 (2H, m) , 1.25-1.36 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.7Hz). Example 3 (2 1)
7— (2— （4—ぺ: フエノキシ） ヘプタン酸  7— (2— (4— ぺ: phenoxy) heptanoic acid
Figure imgf000130_0002
Figure imgf000130_0002
TLC:Rf 0.54(へキサン ：酢酸ェチル =1： 1)； TLC: Rf 0.54 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
NMR (CDC13)： δ 7.35 (2H， d, J=8.2Hz), 7.17 (2H, d, J=8.2Hz), 6.81-6.96 (4H, m)， 5.09 (2H, s)， 4.02 (2H， t, J=6.6Hz), 2.59 (2H， t, J=7.7Hz), 2.35 (2H， t, J=7.5Hz), 1.25-1.90 (14H, m)， 0.88 (3H, t, J=6.7Hz)。 実施例 3 (22) NMR (CDC1 3): δ 7.35 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.2Hz), 6.81-6.96 (4H, m), 5.09 (2H, s), 4.02 (2H , T, J = 6.6Hz), 2.59 (2H, t, J = 7.7Hz), 2.35 (2H, t, J = 7.5Hz), 1.25-1.90 (14H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.7Hz). Example 3 (22)
5 - (3— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） ペンタン酸
Figure imgf000131_0001
5-(3- (quinoline-2-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid
Figure imgf000131_0001
TLC : Rf 0.61 (酢酸ェチル：へキサン =2 : 1)； TLC: Rf 0.61 (ethyl acetate: hexane = 2: 1);
NMR (CDC13)： δ 8.20 (1H， d， J=8.5Hz), 8.12 (1H, d, J=8.5Hz), 7.83 (1H， dd, J=8.5, 1.5Hz)， 7.74 (1H， ddd, J=8.5, 8.5， 1.5Hz), 7.70 (1H， d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, ddd, J=8.5, 8.5， l.OHz), 7.18 (1H, t, J=7.5Hz), 6.90- 6.75 (3H， m), 5.40 (2H, s), 2.65-2.50 (2H, m), 2.45-2.30 (2H, m)， 1.75-1.55 (4H, m)0 施例 3 ( 2 3 ) NMR (CDC1 3): δ 8.20 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.5, 1.5Hz), 7.74 (1H, ddd , J = 8.5, 8.5, 1.5Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.55 (1H, ddd, J = 8.5, 8.5, l.OHz), 7.18 (1H, t, J = 7.5Hz) ), 6.90- 6.75 (3H, m), 5.40 (2H, s), 2.65-2.50 (2H, m), 2.45-2.30 (2H, m), 1.75-1.55 (4H, m) 0 Example 3 (2 3)
2— （3— ( 3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロピルチオ） 酢酸  2- (3- (3- (quinoline-2-ylmethoxy) phenyl) propylthio) acetic acid
Figure imgf000131_0002
TLC : Rf 0.49 (酢酸ェチル）；
Figure imgf000131_0002
TLC: Rf 0.49 (ethyl acetate);
NMR ( d 6-DMSO)： δ 8.39 (1H， d, J=8.4Hz), 7.95-8.02 (2H， m), 7.77 (1H， ddd, NMR (d 6 -DMSO): δ 8.39 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.95-8.02 (2H, m), 7.77 (1H, ddd,
J=7.0, 7.0， 1.4Hz)， 7.56-7.67 (2H, m)， 7.18 (1H， dd, J=7.7, 7.7Hz), 6.76-6.92 (3H, m), 5.33 (2H, s)， 3.18 (2H, s)， 2.50-2.64 (4H， m)， 1.75- 1.89 (2H, m)。 龍例 3 ( 2 4 ) J = 7.0, 7.0, 1.4Hz), 7.56-7.67 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J = 7.7, 7.7Hz), 6.76-6.92 (3H, m), 5.33 (2H, s), 3.18 (2H, s), 2.50-2.64 (4H, m), 1.75-1.89 (2H, m). Dragon example 3 (2 4)
5 - ( 7 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 3， 4—ジヒドロ ぺ ンタン酸 οετ 5-(7-(quinoline- 1-2-methoxy) 1-3,4-dihydropentanoic acid οετ
Γ5 ζ) mm
Figure imgf000132_0001
Γ5 ζ) mm
Figure imgf000132_0001
ριτ ' Ήε) 9τ-ρςτ 'ικ) κ'ς 'ΗΖ;)
Figure imgf000132_0002
'Ρ 'ΗΪ) ζβ'9 ' ριτ 'Ήε) 9τ-ρςτ' ικ) κ'ς 'ΗΖ;)
Figure imgf000132_0002
'Ρ' ΗΪ) ζβ'9 '
'ΗΙ) £9'ί-ζξ·ί
Figure imgf000132_0003
'ΗΙ) £ 9'ί-ζξ · ί
Figure imgf000132_0003
'P 'Ηΐ) L6'L '(ZH
Figure imgf000132_0004
'P 'ΗΤ) 8£·8 Q ： (OSMI-9 p ) ¾匪 'P' Ηΐ) L6'L '(ZH
Figure imgf000132_0004
'P' ΗΤ) 8 £ · 8 Q: (OSMI- 9 p) ¾ wicked person
SI SI
Figure imgf000132_0005
（ 厶^ α 7144 一 'ε 'Ζ ' ΐ - (^^ei ^ ί y- ζ - a - L) - 5
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(^^ α 7144 '' ε 'Ζ' ΐ-(^^ ei ^ ί y- ζ-a-L)-5
'HW 'HW
1 Ήζ) ςςτ 'ΗΖ)
Figure imgf000132_0006
1 Ήζ) ςςτ 'ΗΖ)
Figure imgf000132_0006
'Ρ 'HI) PO'L '(ω 'ΗΖ) 89·ん 乙 ^UVl '0·乙 8=f 'PPP 'HI) LL'L ' ΗΟ'ん =i 'Ρ' HI) PO'L '(ω' ΗΖ) 89n otsu ^ UVl '0o o 8 = f' PPP 'HI) LL'L' o'n = i
'P 'Ηΐ) L6'L '(zH 8=f 'P 'Hi) Ι0·8 ' Η 8=ί 'P 'Hi) 6£·8 § ： (OSPMd-9 P ) HWN ζ 'P' Ηΐ) L6'L '(zH 8 = f' P 'Hi) Ι0 · 8' Η 8 = ί 'P' Hi) 6 £ · 8 §: (OSPMd- 9 P) HWN ζ
Figure imgf000132_0007
Figure imgf000132_0007
09Z.eO/86df/XDd
Figure imgf000133_0001
09Z.eO / 86df / XDd
Figure imgf000133_0001
キセン酸 Xenoic acid
Figure imgf000134_0001
TLC:Rf 0.37 (水：メタノール： クロ口ホルム =1： 10： 100)；
Figure imgf000134_0001
TLC: Rf 0.37 (water: methanol: chloroform = 1: 10: 100);
NMR (CDC13)： δ 8.25-8.05 (2H， m), 7.95-7.50 (4H， m), 7.25-7.15 (IH, m)， 6.95- NMR (CDC1 3): δ 8.25-8.05 (2H, m), 7.95-7.50 (4H, m), 7.25-7.15 (IH, m), 6.95-
6.75 (3H, m)， 5.70-5.40 (2H, m)， 5.39 & 5.37 (2H， s), 3.10-3.00 (2H, m), 2.75-2.60 (2H, m)， 2.50-2.25 (2H, m)。 実施例 3 (29) 6.75 (3H, m), 5.70-5.40 (2H, m), 5.39 & 5.37 (2H, s), 3.10-3.00 (2H, m), 2.75-2.60 (2H, m), 2.50-2.25 (2H, m ). Example 3 (29)
2 - (3— (3— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロピルスルフ ィニル） 酢酸  2- (3- (3- (quinoline-2-ylmethoxy) phenyl) propylsulfinyl) acetic acid
Figure imgf000134_0002
Figure imgf000134_0002
TLC:Rf 0.17 (クロ口ホルム ： メタノ一ル =3： 1)； TLC: Rf 0.17 (cloth form: methanol = 3: 1);
NMR (CDC13+ D30D)： δ 8.27 (1H， d, J=8.3Hz), 8.09 (IH, d， J=8.3Hz), 7.70- NMR (CDC1 3 + D30D): δ 8.27 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.09 (IH, d, J = 8.3Hz), 7.70-
7.89 (3H， m), 7.59 (IH, ddd, J=8.0, 7.2, 0.8Hz)， 7.23 (1H， m), 6.81-6.89 (3H, m)， 5.37 (2H, s), 3.68 (2H, s)， 2.76-2.91 (4H, m), 2.14 (2H, m)。 実施例 3 (30) 7.89 (3H, m), 7.59 (IH, ddd, J = 8.0, 7.2, 0.8Hz), 7.23 (1H, m), 6.81-6.89 (3H, m), 5.37 (2H, s), 3.68 (2H, s), 2.76-2.91 (4H, m), 2.14 (2H, m). Example 3 (30)
2 - ( (2 E Z) —3— (3— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） 一 2—プロぺニルチオ） 酢酸 2-((2 EZ) —3— (3— (quinoline-1- 2-methoxy) phenyl) one 2-Propenylthio) acetic acid
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0001
TLC : Rf 0.37 (水： メタノール： クロ口ホルム = 1： 10： 100)； TLC: Rf 0.37 (water: methanol: chloroform = 1: 10: 100);
NMR (CDC13) ： δ 8.22 (1H， d, J=8.5Hz)， 8.13 (IH, d, J=8.5Hz), 7.83 (1H， d， NMR (CDC1 3): δ 8.22 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.13 (IH, d, J = 8.5Hz), 7.83 (1H, d,
J=8.0Hz), 7.75 (1H， m)， 7.70 (lH, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H， m), 7. 19 (1H， dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.10 (1H， m), 7.00-6.85 (2H, m),6.47 (1H， d, J= 16.0Hz), 6. 17 (IH, dt, J=16.0, 7.5Hz)， 5.41 (2H， s), 3.42 (2H, d， J=7.5Hz), 2.24 (2H, s)。 実施例 3 ( 3 1 ) J = 8.0Hz), 7.75 (1H, m), 7.70 (lH, d, J = 8.5Hz), 7.56 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.0, 8.0Hz), 7.10 ( 1H, m), 7.00-6.85 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 16.0Hz), 6.17 (IH, dt, J = 16.0, 7.5Hz), 5.41 (2H, s), 3.42 (2H, d, J = 7.5Hz), 2.24 (2H, s). Example 3 (3 1)
2—メチルー 2— ( 3 - ( 3 — （キノリン一 2 —ィルメ トキシ） フエニル） プ ロピルチオ） プロパン酸  2-Methyl-2- (3- (3- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) propylthio) propanoic acid
Figure imgf000135_0002
Figure imgf000135_0002
TLC： Rf 0.58 (醉酸ェチル）； TLC: Rf 0.58 (ethyl ether drunk);
NMR (CDC13)： δ 8.26 (1H， d, J=8.4Hz), 8.19 (IH, d, J=8.4Hz), 7.84 (1H， dd, NMR (CDC1 3): δ 8.26 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.19 (IH, d, J = 8.4Hz), 7.84 (1H, dd,
J=8.0, 1.4Hz)， 7.71-7.80 (2H, m), 7.53-7.61 (IH, m), 7.17 (IH, dd, J=7.9, 7.9Hz), 7.03 (1H， m)， 6.84 (1H， dd, J=8.1, 2.6Hz), 6.75 (1H， d, J= 7.9Hz), 5.53 (2H, s), 2.62-2.72 (4H， m)， 1.86 (2H, tt, J=6.6, 6.6Hz)， 1.59 (6H， s)。 害施例 3 ( 3 2 ) J = 8.0, 1.4Hz), 7.71-7.80 (2H, m), 7.53-7.61 (IH, m), 7.17 (IH, dd, J = 7.9, 7.9Hz), 7.03 (1H, m), 6.84 (1H , Dd, J = 8.1, 2.6Hz), 6.75 (1H, d, J = 7.9Hz), 5.53 (2H, s), 2.62-2.72 (4H, m), 1.86 (2H, tt, J = 6.6, 6.6 Hz), 1.59 (6H, s). Harm Case 3 (3 2)
2— （3 — (キノリン一 2 —ィルメ トキシ） フエニル） 酢酸
Figure imgf000136_0001
2— (3— (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) acetic acid
Figure imgf000136_0001
TLC : Rf 0.52 (水：メタノール： クロ口ホルム = 1： 10： 100)； TLC: Rf 0.52 (water: methanol: chloroform = 1: 10: 100);
NMR (CDC13)： δ 8.20 (1H， d, J=8.5Hz), 8.13 (1H， d, J=8.5Hz), 7.81 (IH, d, NMR (CDC1 3): δ 8.20 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.81 (IH, d,
J=8.0Hz), 7.73 (1H， m)， 7.69 (IH, d, J=8.5Hz), 7.54 (IH, m)， 7.24 (IH, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.03 (1H， m)， 7.00-6.90 (2H， m)， 5.40 (2H, s)， 3.64 (2H, s)。 実施例 3 ( 3 3 ) J = 8.0Hz), 7.73 (1H, m), 7.69 (IH, d, J = 8.5Hz), 7.54 (IH, m), 7.24 (IH, dd, J = 8.0, 8.0Hz), 7.03 (1H, m), 7.00-6.90 (2H, m), 5.40 (2H, s), 3.64 (2H, s). Example 3 (33)
4— ( 3 — （キノリン一 2 —ィルメ トキシ） フヱニル） ブタン酸
Figure imgf000136_0002
4— (3— (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid
Figure imgf000136_0002
TLC： Rf 0.63 (水：メタノール： クロ口ホルム =に 10： 100)； TLC: Rf 0.63 (water: methanol: black form = 10: 100);
NMR (CDCk)： δ 8.20 (1H， d, J=8.5Hz), 8.10 (1H， d, J=8.5Hz), 7.83 (1H， d,  NMR (CDCk): δ 8.20 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.83 (1H, d,
J=8.0Hz), 7.74 (IH, m)， 7.69 (IH, d， J=8.5Hz), 7.55 (1H， m), 7.20 (IH, dd, J=8.0, 8.0Hz), 6.95-6.75 (3H, m)， 5.39 (2H, s), 2.65 (2H, t, J =7.5Hz)， 2.35 (2H， t, J=7.5Hz), 1.95 (2H， m)。 実施例 3 ( 3 4 ) SET J = 8.0Hz), 7.74 (IH, m), 7.69 (IH, d, J = 8.5Hz), 7.55 (1H, m), 7.20 (IH, dd, J = 8.0, 8.0Hz), 6.95-6.75 ( 3H, m), 5.39 (2H, s), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.35 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.95 (2H, m). Example 3 (3 4) SET
'Hャ） 05Ί-56'ΐ 'H）'H) 05Ί-56'ΐ' H)
Ζτ '(ΖΗ ん =ί 'ί 'Η3) 6£ '(ζΗ0·8=ί Ί 'ΗΖ) 9VZ '(ζΗ0·8=ί 1 'Η3) ΐ6·3 'ΙΚ) οζ
Figure imgf000137_0001
'Ρ Ήΐ) '(ΖΗ0·8=ί 'Ρ 'Ηΐ) Ζ6'9 '(ΖΗ0*8 '0·8=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) ZVL ' 'ΗΙ) ξξ'ί '(zHS"8=f 'Ρ 1) ん 'ん ' 'Ηΐ) VL'L '(ζΗ0·8=ίΖτ '(ΖΗ ん = ί' ί 'Η3) 6 £' (ζΗ0 · 8 = ί Ί 'ΗΖ) 9VZ' (ζΗ0 · 8 = ί 1 'Η3) ΐ6.3 ·') οζ
Figure imgf000137_0001
'Ρ Ήΐ)' (ΖΗ0 · 8 = ί 'Ρ' Ηΐ) Ζ6'9 '(Ζ Η0 * 8' 0 · 8 = Γ 'ΡΡ' Ηΐ) ZVL '' ΗΙ) ξξ'ί '(z HS "8 = f 'Ρ 1)''n''Ηΐ)VL'L' (ζΗ0 · 8 = ί
'P 'HI) 'L '(zHS'8=r 'P 'HI) 0Γ8 '(ZH 8=i 'P 'HI) ΙΓ8 Q : (¾XD) Wi 'P' HI) 'L' (zHS'8 = r 'P' HI) 0Γ8 '(ZH 8 = i' P 'HI) ΙΓ8 Q: (¾XD) Wi
ί (00ΐ： 01： ι = γ/ΐίψαα 4^ ： Λί~ ί ：氺） 0ャ Ό J¾:DT1 ΐ (00ΐ: 01: ι = γ / ΐίψαα 4 ^: Λί ~ 氺: 氺) 0 Ό J¾ : DT1
ςι  ςι
Figure imgf000137_0002
翘 ^、
Figure imgf000137_0002
翘 ^,
°(zH89=f° (zH89 = f
1 ¾£) 68 Ό '(ω 'Η )
Figure imgf000137_0003
Ί 'ΗΖ 6 ' (s 'Η） OO'S ¾ε) 8'9-6ん ·9 '( 'Η )9ε·ん- ΐ·ん $ :(%XD) Ν 1 ¾ £) 68 Ό '(ω' Η)
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Ί 'ΗΖ 6'(s' Η) OO'S ¾ε) 8'9-6 ん 9 '(' Η) 9ε · -ΐ $: (% XD) Ν
ί ( ^ τ邈 S) ΐδ*ο m： on  ί (^ τ 邈 S) ΐδ * ο m: on
Figure imgf000137_0004
Figure imgf000137_0004
09Z,C0/86df/lDd SSm/66 OAV 実施例 3 (36) 09Z, C0 / 86df / lDd SSm / 66 OAV Example 3 (36)
5- (5- (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロ ナフチル） ペンタン酸  5- (5- (quinoline-1-ylmethoxy) -1-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl) pentanoic acid
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000138_0001
TLC： Rf 0.40 (水： メタノ—ル： クロロホルム =1： 10： 100)； TLC: Rf 0.40 (water: methanol: chloroform = 1: 10: 100);
NMR (CDC13)： d 8.21 (1H， d, J=8.5Hz), 8.10 (1H， d, J=8.5Hz), 7.83 (1H， d， NMR (CDC1 3): d 8.21 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.83 (1H, d,
J=8.0Hz), 7.73 (1H， m), 7.72 (IH, d， J=8.5Hz), 7.55 (1H， m), 7.07 (IH, dd, J=8.0, 8.0Hz), 6.82 (IH, d, J=8.0Hz), 6.73 (1H， d， J=8.0Hz), 5.38 (2H, s)， 3.00-2.65 (3H， m)， 2.39 (2H， t, J=7.5Hz), 2.00-1.30 (10H, m)。 実施例 3 (3 7) J = 8.0Hz), 7.73 (1H, m), 7.72 (IH, d, J = 8.5Hz), 7.55 (1H, m), 7.07 (IH, dd, J = 8.0, 8.0Hz), 6.82 (IH, d, J = 8.0Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.0Hz), 5.38 (2H, s), 3.00-2.65 (3H, m), 2.39 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.00- 1.30 (10H, m). Example 3 (3 7)
5— (4 - (2 - (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フエニル） ペンタン酸  5- (4-(2- (naphthalene-1-yl) ethoxy) phenyl) pentanoic acid
Figure imgf000138_0002
Figure imgf000138_0002
TLC:Rf 0.56 (クロ口ホルム ： メタノ一ル =20： 1)； TLC: Rf 0.56 (cloth form: methanol = 20: 1);
NMR (CDC13)： § 7.90-7.70 (4H, m), 7.50-7.40 (3H, m), 7.05 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.85 (2H， d, J =7.5 Hz), 4.25 (2H, t, J =7 Hz), 3.25 (2H, t, J = 7 Hz), 2.55 (2H, t， J = 7 Hz), 2.35 (2H, t, J = 6.5 H z)， 1.80-1.50 (4H, m)。 施例 3 ( 3 8 ) NMR (CDC1 3): § 7.90-7.70 (4H, m), 7.50-7.40 (3H, m), 7.05 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.85 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.25 (2H, t, J = 7 Hz), 3.25 (2H, t, J = 7 Hz), 2.55 (2H, t, J = 7 Hz), 2.35 (2H, t, J = 6.5 Hz), 1.80- 1.50 (4H, m). Example 3 (3 8)
2 - ( 6 - (キノリン一 2 —ィルメ トキシ） 2 , 3 , 4—テトラヒドロ ナフチル） 酢酸  2- (6- (quinoline-1-ylmethoxy) 2,3,4-tetrahydronaphthyl) acetic acid
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000139_0001
TLC : Rf 0.41 (水：メタノ一ル： クロ口ホルム = 1： 10： 100)； TLC: Rf 0.41 (water: methanol: black form = 1: 10: 100);
NMR (CDC13)： d 8.20 (IH, d, J=8.5Hz), 8.11 (IH, dd, J=8.0， 1.5Hz)， 7.83 (IH, dd, J=8.0, 1.5Hz)， 7.74 (1H， ddd, J=8.0， 8.0, 1.5Hz)， 7.68 (1H， d, J=8.5Hz), 7.55 (IH, ddd, J=8.0, 8.0, 1.5Hz)， 7.11 (1H， d, J=8.5Hz), 6.82 (1H， dd, J=8.5, 8.5Hz), 6.75 (1H， d, J=8.5Hz), 5.37 (2H, s)， 3.31 (1H， m), 2.74 (1H， dd, J=5.0, 15.0Hz), 2.73 (2H, m)， 2.55 (1H， dd, J=9.0, 15.0Hz), 2.00-1.65 (4H, m)。 ま旆例 3 ( 3 9 ) NMR (CDC1 3): d 8.20 (IH, d, J = 8.5Hz), 8.11 (IH, dd, J = 8.0, 1.5Hz), 7.83 (IH, dd, J = 8.0, 1.5Hz), 7.74 (1H , Ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.55 (IH, ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.5, 8.5Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.5Hz), 5.37 (2H, s), 3.31 (1H, m), 2.74 (1H, dd, J = 5.0, 15.0Hz), 2.73 (2H, m), 2.55 (1H, dd, J = 9.0, 15.0Hz), 2.00-1.65 (4H, m). Mahara example 3 (3 9)
2— （3— ( 4 —ペンチルフエニルメ トキシ） フヱニル） 酢酸  2— (3— (4—pentylphenylmethoxy) phenyl) acetic acid
Figure imgf000139_0002
Figure imgf000139_0002
TLC : Rf 0.52 (クロ口ホルム ： メタノール =9： 1)； TLC: Rf 0.52 (form: methanol = 9: 1);
NMR (CDC13)： ^ 7.40-7.15 (5H, m), 6.95-6.85 (3H， m)， 5.00 (2H， s), 3.65 (2H, s)， 2.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.60 (2H, m)， 1.45-1.20 (4H， m), 0.90 (3H, t, J = 6.5 Hz)c 3 (40) NMR (CDC1 3): ^ 7.40-7.15 (5H, m), 6.95-6.85 (3H, m), 5.00 (2H, s), 3.65 (2H, s), 2.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.60 (2H, m), 1.45-1.20 (4H, m), 0.90 (3H, t, J = 6.5 Hz) c 3 (40)
6- (3 - (キノリン一3 _ィルメ トキシ） フヱニル） へキサン酸  6- (3- (quinoline-3-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000140_0001
TLC:Rf 0.36 (クロ口ホルム ： メタノール =15： 1)； TLC: Rf 0.36 (cloth form: methanol = 15: 1);
N R (CDC13)： 9.02 (IH, d, J=2.0Hz), 8.25 (IH, br), 8.15 (1H， d, J=8.5Hz)， 7.84 (IH, d， J=8.5Hz), 7.73 (IH, dt, J=2.0, 8.5Hz)， 7.57 (1H， t， J=8.5Hz), 7.20 (IH, t, J=8.0Hz), 6.90-6.77 (3H, m), 5.27 (2H, s)， 2.61 (2H, t， J=7.5Hz), 2.36 (2H， t, J=7.5Hz), 1.78-1.56 (4H， m)， 1.48-1.26 (2H, m)。 実施例 3 (4 1) NR (CDC1 3): 9.02 ( IH, d, J = 2.0Hz), 8.25 (IH, br), 8.15 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.84 (IH, d, J = 8.5Hz), 7.73 (IH, dt, J = 2.0, 8.5Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.5Hz), 7.20 (IH, t, J = 8.0Hz), 6.90-6.77 (3H, m), 5.27 (2H, s), 2.61 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.5Hz), 1.78-1.56 (4H, m), 1.48-1.26 (2H, m). Example 3 (4 1)
4 - (3— ( ( 2 E) —3— (4—ペンチルフエニル） ー2—プロぺニルォキ シ） フヱニル） ブタン酸  4-(3— ((2 E) —3— (4-pentylphenyl) -2-propenyloxy) phenyl) butanoic acid
Figure imgf000140_0002
TLC:Rf 0.68 (酢酸ェチル）；
Figure imgf000140_0002
TLC: Rf 0.68 (ethyl ether);
NMR (CDC13)： d 7.33 (2H， d， J=8.3Hz), 7.20 (IH, m), 7.13 (2H, d, J=8.3Hz), NMR (CDC1 3): d 7.33 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.20 (IH, m), 7.13 (2H, d, J = 8.3Hz),
6.76-6.82 (3H, m)， 6.71 (1H， dt, J=16.0, 1.2Hz), 6.36 (IH, dt, J=16.0, 5.6Hz), 4.67 6ΪΙ 0'乙- 88·9 '(ΖΗ8·ん '8·乙 =ί 'PP 'HI) ZVL ' 'Ηΐ) WL '(^ 'Η£) S8'ん-乙 9·ん '(zH '8=f 'P 'Ηΐ) 908 '(W8=f 'P 'ΗΤ) ΪΓ8 § ： (αθ¾3 } sdojp £+¾ D) N 6.76-6.82 (3H, m), 6.71 (1H, dt, J = 16.0, 1.2Hz), 6.36 (IH, dt, J = 16.0, 5.6Hz), 4.67 6ΪΙ 0'Otsu-889 '(ΖΗ8 ·' 8 乙 Otsu = ί 'PP' HI) ZVL '' Ηΐ) WL '(^' Η £) S8'N-Otsu 9 '( z H' 8 = f 'P' Ηΐ) 908 '(W8 = f' P 'ΗΤ) ΪΓ8 §: (αθ¾3} sdojp £ + ¾ D) N
: (i :
Figure imgf000141_0001
m-Dii oz : (i:
Figure imgf000141_0001
m-Dii oz
Figure imgf000141_0002
邈 4i {^-^Λ(-^ ^Λ(-=^ L (^^i r^^cy- z -^ ^) - £) - z
Figure imgf000141_0002
邈 4i {^-^ Λ (-^ ^ Λ (-= ^ L (^^ ir ^^ cy- z-^ ^)-£)-z
°(ZH ん 乙 =ί 'W 'HZ:) S6 '(ZH ん =f 'J ) 0£ '(ΖΗ ·乙 =f 'HZ) L9'Z '(s ) £ャ ·ς ' Ή€) 06'9- 8·9 '( Ήΐ) LVL '( Ήΐ) 6·乙 '(ω Ήΐ) 6Γ8-90·8 '(zH08=f° (ZH Otsu = ί 'W' HZ :) S6 '(ZH O = f' J) 0 £ '(ΖΗ · Otsu = f' HZ) L9'Z '(s) £ ja · ς' Ή €) 06'9-8.9 '(Ήΐ) LVL' (Ήΐ) 6 乙 '(ωΉΐ) 6Γ8-90 · 8' (zH08 = f
'Ρ 'ΗΙ) 99·8 '(s 'Ηΐ) 96·8 '(ζΗ8 ΐ=ί 'Ρ 'Ηΐ) ΐε·6 Q ： (αθ +¾ΧΌ) ΉΡΜΝ 'Ρ' ΗΙ) 99 · 8 '(s' Ηΐ) 96 · 8' (ζΗ8 ΐ = ί 'Ρ' Ηΐ) ΐε · 6 Q: (αθ + ¾ΧΌ) ΉΡΜΝ
01  01
Figure imgf000141_0003
(^- τ^ y- 2- ^) - £) -
Figure imgf000141_0004
Figure imgf000141_0003
(^ -τ ^ y- 2- ^)-£)-
Figure imgf000141_0004
°(ZHZ/9=i° (ZHZ / 9 = i
1 'Η£) 68 Ό '(ui †7) Ρ Ι-ίΖΊ 'ΗΖ) 19Ί '(ζΗ£·ん ん =ί '» 'ΗΖ) 16 '(zH£'Z,=f 1 'ΗΖ) 8£ '(ΖΗ8· =ί 1 Ή^) 6ξτ '(ΖΗ£·ん =ί 1 ΉΖ) 99 '(ΖΗΓΙ '9'£=Γ 'ΡΡ 'ΗΖ) 1 'Η £) 68 Ό' (ui † 7) Ρ Ι-ίΖΊ 'ΗΖ) 19Ί' (ζΗ £ · == '»' ΗΖ) 16 '(zH £' Z, = f 1 'ΗΖ) 8 £ '(ΖΗ8 · = ί 1 Ή ^) 6ξτ' (ΖΗ £ · n = ί 1 ΉΖ) 99 '(ΖΗΓΙ' 9 '£ = Γ' ΡΡ 'ΗΖ)
09£€0/86dT/X3d (I ： = — , 4 ： マ/ ΐί^αη 4 WO J¾:D L 09 £ € 0 / 86dT / X3d (I: = —, 4: Ma / ΐί ^ αη 4 WO J¾: DL
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000142_0002
Figure imgf000142_0002
(s ） mm  (s) mm
°(ΗΖ 'ui) 9L'l '(Η3 'ΖΗΟ·乙 ° (ΗΖ 'ui) 9L'l' (Η3 'ΖΗΟ
'0·乙 =ί 'ίΡ) ΟΖ'Ζ UZ 'ΖΗ ん =ί ' WZ UZ 's) Ρ'£ '(HI 'zHO SI=f 'Ρ) Z8'S '(Η£ '^) SZ 9-06'9 '(ΗΙ 'ΖΗΟ Δ '0· =ί IP) £0·ん '(HI 'ζΗΟ'Ζ- Ό' =ί 'ΡΡ) 6VL '(ΗΙ 'ΖΗΟ·8 Ό'8=ί 'ΡΡ) iS'L '(Ηΐ 'ζΗΟ·8=ί 'Ρ) 89·乙 '(HI 0·8 '0·8=ί 'ΡΡ) ILL '(Ηΐ 'ζΗΟ·8=ί  '0 ・ Otsu = ί' ίΡ) ΟΖ'Ζ UZ 'ΖΗ ==' WZ UZ 's) Ρ' £ '(HI' zHO SI = f 'Ρ) Z8'S' (Η £ '^) SZ 9-06 '9' (ΗΙ 'ΖΗΟ Δ' 0 · = ί IP) £ 0 · '(HI' ζΗΟ'Ζ- Ό '= ί' ΡΡ) 6VL '(ΗΙ' ΖΗΟ8 Ό'8 = ί 'ΡΡ) iS'L '(Ηΐ' ζΗΟ8 = ί 'Ρ) 89 · B' (HI 0 · 8 '0 · 8 = ί' ΡΡ) ILL '(Ηΐ' ζΗΟ8 = ί
'Ρ) 8·ん '(HI
Figure imgf000142_0003
·Ρ) 3Γ8 '(Ηΐ 'ζΗΟ·8=ί 'Ρ) 6Γ8 Q '· (¾XD) Ν 01 'Ρ) 8 · n' (HI
Figure imgf000142_0003
・ Ρ) 3Γ8 '(Ηΐ' ζΗΟ8 = ί 'Ρ) 6Γ8 Q''(¾XD) Ν 01
： (ΟΟΙ： 01 : ΐ =マ ίψ d α 4： ― , 4 ：氺） 9ΕΌ ： DTL  : (ΟΟΙ: 01: ΐ = ίψ d α 4::, 4: 氺) 9 ΕΌ: DTL
Figure imgf000142_0004
Figure imgf000142_0004
z—4 （ τ乙 - ζ - ^) — ε) — 9— (a z)  z—4 (τ Ot-ζ-^) — ε) — 9— (a z)
°(s ¾2) P0'£ '(s ) 6L£ '(s 'Η3) ¾£) ° (s ¾2) P0 '£' ( s ) 6L £ '(s' Η3) ¾ £)
09,€0/86df/XDd NMR (CDCI3)： δ 7.33 (2Η， d, J=8.0Hz), 7.25 (1Η， dd, J=7.8, 7.8Hz)， 7.14 (2H， d, J=8.0Hz), 6.83-6.95 (3H, m)， 6.71 (1H， d， J=15.8Hz), 6.36 (1H， dt, J=15.8, 6.0Hz), 4.69 (2H， d, J=6.0Hz), 3.83 (2H, s)， 3.11 (2H, s)， 2.59 (2H, t, J=7.6Hz)， 1.61 (2H, m)， 1.26-1.35 (4H, m), 0.89 (3H, t， J=6.6Hz)。 施例 3 ( 4 6 ) 09, € 0 / 86df / XDd NMR (CDCI3): δ 7.33 (2Η, d, J = 8.0 Hz), 7.25 (1Η, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.83-6.95 (3H, m), 6.71 (1H, d, J = 15.8Hz), 6.36 (1H, dt, J = 15.8, 6.0Hz), 4.69 (2H, d, J = 6.0Hz), 3.83 (2H, s), 3.11 ( 2H, s), 2.59 (2H, t, J = 7.6Hz), 1.61 (2H, m), 1.26-1.35 (4H, m), 0.89 (3H, t, J = 6.6Hz). Example 3 (4 6)
2 - ( ( 2 Z ) - 3 - ( 3 (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） _ 2 一プロべ二ルチオ） 酡酸  2-((2Z) -3- (3- (quinoline-2-ylmethoxy) phenyl) _2 1-probenylthio) acid
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000143_0001
TLC： Rf 0.40 (水：メタノール： クロ口ホルム = 1： 10： 100)； TLC: Rf 0.40 (water: methanol: chloroform = 1: 10: 10: 100);
NMR (CDC13)： d 8.35 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 8.12 (d. J = 8.0, 1.0 Hz, IH), 7.91 (d, NMR (CDC1 3): d 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (. D J = 8.0, 1.0 Hz, IH), 7.91 (d,
J = 8.5 Hz, 1H)， 7.88 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.76 (ddd, J = 8.0， 8.0 1.5 Hz, 1H)， 7.58 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.0 Hz, 1H)， 7.58 ( d, J = 1.5 Hz, IH), 7.27 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H)， 6.98 (dd, J = 7.5， 1.5 Hz, 1H)， 6.84 (d， J = 7.5 Hz, 1H)， 6.63 (d, J = 11. OHz, 1H)， 5.80 (dt, J = 11.0， 9.0Hz, 1H)， 5.54 (s， 2H)， 3.80 (d, J = 9 .OHz, 2H)， 3.28 (s， J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.76 (ddd, J = 8.0, 8.0 1.5 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.5 Hz, IH), 7.27 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 11. OHz, 1H), 5.80 (dt, J = 11.0, 9.0Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.80 (d, J = 9.0OHz, 2H ), 3.28 (s,
実施例 3 ( 4 7 ) Example 3 (4 7)
6— ( 3— (キノリン一 2—ィルメチルチオ） フエニル） へキサン酸
Figure imgf000144_0001
6- (3- (quinolin-1-ylmethylthio) phenyl) hexanoic acid
Figure imgf000144_0001
TLC： Rf 0.46 (水： メタノール： クロ口ホルム = 1： 10： 100)； TLC: Rf 0.46 (water: methanol: chloroform = 1: 10: 10: 100);
NMR (CDC13)： δ 10.50 (br.， 1H)， 8.10 (d， J = 8.0 Hz, IH), 8. 10 (dd. J = 8.0， 1.0 NMR (CDC1 3):. Δ 10.50 (. Br, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8. 10 (dd J = 8.0, 1.0
Hz, IH), 7.76 (dd, J = 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 7.68 (ddd, J = 8.0, 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.49 (ddd, J = 8.0, 8.0， 1.0 Hz, 1H)， 7.22 (dd, J = 1.5， 1.5 Hz, IH), 7.13 (d, J = 1.5， 1.5， 6.5 Hz, IH), 7.09 (dd, J = 6.5, 6.5 Hz, 1H)， 6.94 (ddd, J = 1.5, 1.5， 6.5 Hz, 1H)， 4.45 (s, 2H)， 2.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 2.31 ( t, J = 7.0 Hz, 2H)， 1.62 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.31 (m, 2H)。 実施例 3 ( 4 8 ) Hz, IH), 7.76 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (ddd , J = 8.0, 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 1.5, 1.5 Hz, IH), 7.13 (d, J = 1.5, 1.5, 6.5 Hz, IH), 7.09 (dd, J = 6.5 , 6.5 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 1.5, 1.5, 6.5 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.0 Hz , 2H), 1.62 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.31 (m, 2H). Example 3 (4 8)
2 - ( 3— ( 3 - ( ( 2 E ) — 3— （4一ペンチルフ .ル) 2一プロぺニ ルォキシ） フヱニル） プロピルチオ） 酢酸  2-(3-(3-((2 E)-3-(4-pentyl. 2-) 2-propenyloxy) phenyl) propylthio) acetic acid
Figure imgf000144_0002
Figure imgf000144_0002
TLC : Rf 0.42 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 10 : 1)； TLC: Rf 0.42 (cloth form: methanol = 10: 1);
NMR (CDC13)： S 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11-7.24 (m, 3H), 6.67-6.82 (m, 4H), NMR (CDC1 3): S 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11-7.24 (m, 3H), 6.67-6.82 (m, 4H),
6.36 (dt, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H)， 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H)， 3.25 (s, 2H)， 2.55-2.74 (m, 6H)， 1.60 (m, 2H), 1.27-1.35 (m, 4H)， 1.93 (tt, J = 7.6， 7.6 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 6.6 m 3 ( 4 9 6.36 (dt, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.55-2.74 (m, 6H), 1.60 (m, 2H), 1.27 -1.35 (m, 4H), 1.93 (tt, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 6.6 m 3 (4 9
2— ( 5— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） ， 2 , 3， 4ーテトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル） 酢酸  2- (5- (quinoline-1-ylmethoxy), 2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-yl) acetic acid
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000145_0001
TLC： Rf 0.40 (水：メタノール： クロ口ホルム = 1： 10： 100)； TLC: Rf 0.40 (water: methanol: chloroform = 1: 10: 10: 100);
NMR (DMSOd6)： δ 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.03 (dd, J = 7.5， 1.0 Hz, 1H)， NMR (DMSOd 6 ): δ 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H),
7.99 (dd, J = 7.5， 1.5 Hz, IH), 7.79 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.5 Hz, 1H)， 7.69 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.61 (ddd, J = 7.5, 7.5， 1.0 Hz, 1H)， 7.03 (dd, J = 7.5， 7.5 Hz, 1H)， 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H)， 6.68 (d， J = 7.5 Hz, 1H)， 5.35 (s， 2H)， 3.05-2.75 (m， 2H), 2.75- 2.35 (m, 2H), 2.29 (d， J = 7.0 Hz, 2H), 2.20-1.85 (m, 2H)， 1.42 (m, 1H)0 実施例 3 ( 5 0 ) 7.99 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, IH), 7.79 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.61 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.05-2.75 (m, 2H), 2.75- 2.35 (m, 2H), 2.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20-1.85 (m, 2H), 1.42 (m, 1H) 0 Example 3 (5 0)
4一 （5— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ ナフタレン一 2—ィル） ブタン酸  4- (5- (quinoline-2-ylmethoxy) -11,2,3,4-tetrahydronaphthalene-12-yl) butanoic acid
Figure imgf000145_0002
TLC : Rf 0.38 (水：メタノール： クロ口ホルム = 1： 10： 100)；
Figure imgf000145_0002
TLC: Rf 0.38 (water: methanol: chloroform = 1: 10: 100);
NMR (DMSad6)： δ 8.41 (d， J = 8.5 Hz, IH), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.99 (dd, J = 8.0， 1.5 Hz, IH), 7.79 (ddd, J = 8.0, 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 7.68 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， .61 (dd, J - 8.0， 8.0 Hz, IH), 7.02 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H)， 6.80 (d， J = 8.0 Hz, IH), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 5.34 (s， 2H), 3.05-2.70 (m， 2H)， 2.62 (m, 1H)， 2.34 (m, 1H)， 2.24 (t， J = 7.0 Hz, 2H), 1.94 (m， 1H)， 1.75-1.55 (m， 3H)， 1.45-1.20 (m, 3H)。 m^ (5 1) NMR (DMSad 6 ): δ 8.41 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.79 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), .61 (dd, J-8.0, 8.0 Hz, IH), 7.02 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.05-2.70 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.24 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.94 (m, 1H) ), 1.75-1.55 (m, 3H), 1.45-1.20 (m, 3H). m ^ (5 1)
2— (7— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 1， 2, 3， 4—テトラヒドロ ナフタレン一 2—ィル） 酢酸  2- (7- (quinolin-1-ylmethoxy) 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-yl) acetic acid
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000146_0001
TLC:Rf 0.53 (水： メタノール： クロ口ホルム =1： 10： 100)； TLC: Rf 0.53 (water: methanol: chloroform = 1: 10: 100);
NMR (DMSOd6)： δ 8.40 (d， J = 8.5 Hz, IH), 8.02 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, IH), NMR (DMSOd 6 ): δ 8.40 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.02 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, IH),
7.98 (dd, J =8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.78 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.5 Hz, IH), 7.64 (d, J= 8.5 Hz, 1H)， 7.61 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.0 Hz, 1H)， 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 6.79 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H)， 6.67 (d， J = 2.5 Hz, 1H)， 5.31 (s， 2H), 2.79 (dd, J = 4.5， 16.5 Hz, IH), 2.75-2.60 (m, 2H)， 2.39 (dd, J = 10.0， 16.0 Hz, 1H)， 2.26 (d， J = 7.0 Hz, 2H)， 2.08 (m, IH), 1.86 (m, 1H)， 1.37 (m， 1H)。 実施例 3 (52) 7.98 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.79 (dd, J = 4.5, 16.5 Hz, IH), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.39 (dd, J = 10.0, 16.0 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 7.0 Hz, 2H ), 2.08 (m, IH), 1.86 (m, 1H), 1.37 (m, 1H). Example 3 (52)
3 - (6 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ ナフタレン一 2—ィル） プロパン酸 °(H£ 'ω) 0ΓΙ-01Π '(Η£ '叫 OS'I_ 'I '(HI 'ω) 98·ΐ '(HZ <ΖΗ S'L = f Ί) OS '(HI 'ZH SOT Ό*9ΐ = ί 'ΡΡ) 0£'Z '(Η£ 'ω) 09 - S8て \HZ 's) 0£'S OZ XUZ 'ω) 0Z 9-S89 '(Ηΐ 'ω) 96·9 '(ΗΤ 'ΖΗ 0·ΐ '0'8 '0'8 = f 'ΡΡΡ) WL '(Ηΐ ¾Η 0'8 =f 'Ρ) WL '(Ηΐ 'ΖΗ ζ'\ Ό'8 '0·8 = ί 'ΡΡΡ) L'L '(HI ¾51 '0·8 = ί 'ΡΡ) 86·ム3- (6- (quinoline-1-ylmethoxy) 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-yl) propanoic acid ° (H £ 'ω) 0ΓΙ-01Π' (Η £ 'shout OS'I_' I '(HI' ω) 98 ・ 98 '(HZ <Ζ Η S'L = f Ί) OS' (HI 'ZH SOT Ό * 9ΐ = ί 'ΡΡ) 0 £' Z '(Η £' ω) 09-S8 and \ HZ 's) 0 £' S OZ XUZ 'ω) 0Z 9-S89' (Ηΐ 'ω) 96 '(ΗΤ' ΖΗ 0ΐ ΐ '0'8'0'8 = f 'ΡΡΡ) WL' (Ηΐ ¾Η 0'8 = f 'Ρ) WL' (Ηΐ 'ΖΗ ζ' \ Ό'8 '0 = ί 'ΡΡΡ) L'L' (HI ¾51 '08 = ί 'ΡΡ) 86
'(ΗΤ 'ΖΗ Ο'ΐ '0·8 = ί 'ΡΡ) Ζ0·8 '(Ηΐ '?Η 08 = I 'Ρ) 0 ' 8 Q '· (9POSHO) Ν '(ΗΤ' ΖΗ Ο''ΐ '8 · = ί' ΡΡ) Ζ0.8 '(Ηΐ'? Η 08 = I 'Ρ) 0' 8 Q '· ( 9 POSHO) Ν
： (001： Οΐ： 1 =
Figure imgf000147_0001
'. 8S0 m： 311 : (001: Οΐ: 1 =
Figure imgf000147_0001
'. 8S0 m: 311
Figure imgf000147_0002
A ^^i -^- 、ε 、τ 、"[一 (^ψ^ y- ζ- ^) - L) -
Figure imgf000147_0002
A ^^ i-^-, ε, τ, "[One (^ ψ ^ y- ζ- ^)-L)-
( ε s ) ε m ^ οι(ε s) ε m ^ οι
°(ΗΪ 'ω) 8π '(HE 'ω) ςγι-ς ι° (ΗΪ 'ω) 8π' (HE 'ω) ςγι-ς ι
'(Ηΐ 'ω) 8·Ι '(Ηΐ 1") 9ΖΎ '(ΗΖ 'ΖΗ ん = ί ) 0£Τ '(Η£ ） て- 08 '(HZ 's) 0£*S '(HZ ） 0Z 9-S89 '(HI ） 96 "9 '(HI ¾H 01 '0'8 '0'8 = f 'ΡΡΡ) WL '(HI ¾H S'8 = f 'P) WL '(HI 'ZH ΐ '0·8 '0·8 = ί 'ΡΡΡ) L '(HI 'ΖΗ ΐ '08 = f 'ΡΡ) 86'ん 9'(Ηΐ' ω) 8 · Ι '(Ηΐ 1 ") 9ΖΎ' (ΗΖ ' Ζ Η = =)) 0 £ Τ' (Η £) te- 08 '(HZ' s) 0 £ * S '(HZ ) 0Z 9-S89 '(HI) 96 "9' (HI ¾H 01 '0'8'0'8 = f 'ΡΡΡ) WL' (HI ¾H S'8 = f 'P) WL' (HI 'ZH ΐ '0 · 8' 0 · 8 = ί 'ΡΡΡ) L' (HI ' Ζ Η ΐ '08 = f' ΡΡ) 86 '9
'(HI 'ZH 01 '0·8 = f 'ΡΡ) ΐ0·8 '(HI 'ZH 8 = f 'Ρ) 6£'8 § ： (9P SPMO) N '(HI' ZH 01 '0 · 8 = f' ΡΡ) ΐ0 · 8 '(HI' ZH 8 = f 'Ρ) 6 £' 8 §: ( 9 P SPMO) N
'· (001 : Οΐ : ΐ =マ^ Ψ m a 4 ： OL'O 8.： 3T1  '· (001: Οΐ: ΐ = Ma ^ Ψ m a 4: OL'O 8.: 3T1
Figure imgf000147_0003
Figure imgf000147_0003
09,eO/86dT/X3d 施例 3 (54) 09, eO / 86dT / X3d Example 3 (54)
6 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） — 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕 レン一 2—ィルカルボン酸  6- (Quinolin-1-ylmethoxy) — 1,2,3,4-tetrahydronaphthylene-1-ylcarboxylic acid
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000148_0001
TLC:Rf 0.52 (水：メタノール： クロ口ホルム： =1： 10： 100)； TLC: Rf 0.52 (water: methanol: black form: = 1: 10: 100);
NMR (DMSad6)： δ 8.41 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 8.02 (dd， J = 8.0， 1.0 Hz, IH), 7.99 (dd, J = 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 7.79 (ddd, J = 8.0， 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.61 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.0 Hz, 1H)， 7.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H)， 6.85-6.75 (m， 2H), 5.32 (s， 2H), 2.95-2.50 (m, 5H)， 2.07 (m, 1H)， 1.68 (m， 1H)。 実施例 3 (55) NMR (DMSad 6 ): δ 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, IH), 7.99 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (ddd , J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.85-6.75 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 2.95-2.50 (m, 5H), 2.07 (m, 1H), 1.68 (m, 1H). Example 3 (55)
2— (8— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロ ナフチル） 酢酸  2- (8- (quinolin-1-ylmethoxy) 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl) acetic acid
Figure imgf000148_0002
TLC:Rf 0.59 メタノール： クロ口ホルム =1： 10： 100) NMR (DMSOd6)： δ 12.13 (br.， IH), 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.01 (dd, J = 8.0，
Figure imgf000148_0002
TLC: Rf 0.59 Methanol: black mouth form = 1: 10: 100) NMR (DMSOd 6 ): δ 12.13 (br., IH), 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.0,
1.0 Hz, 1H)， 8.01 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.79 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.61 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.0 Hz, 1H)， 7.07 (dd, J = 8.0， 8.0 Hz, 1H)， 6.86 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 5.37 (s, 2H), 3.60 (m, 1H)， 2.82 (dd, J = 15.5， 2.5 Hz, 1H)， 2.80-2.60 (m, 2H), 2.32 (dd, J = 15.5， 11.0 Hz, 1H)， 1.90-1.60 (m, 4H)0 淪例 3 ( 5 6 ) 1.01 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 ( ddd, J = 8.0, 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ), 5.37 (s, 2H), 3.60 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 15.5, 2.5 Hz, 1H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.32 (dd, J = 15.5, 11.0 Hz, 1H), 1.90-1.60 (m, 4H) 0
8— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロナフタ レン一 2—ィルカルボン酸  8- (quinoline-2-ylmethoxy) 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-ylcarboxylic acid
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000149_0001
TLC : Rf 0.63 (水：メタノ一ル： クロ口ホルム = 1： 10： 100)； TLC: Rf 0.63 (water: methanol: black form: 1: 10: 100);
NMR (DMSOd6)： d 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.03 (dd, J = 8.0， 1.0 Hz, 1H)， NMR (DMSOd 6 ): d 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H),
7.98 (dd, J = 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 7.79 (ddd, J = 8.0， 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.62 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.0 Hz, IH), 7.03 (dd, J = 8.0， 8.0 Hz, 1H)， 6.82 (d， J = 8.0 Hz, IH), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 5.36 (s, 2H), 3.08 (m, 1H)， 2.90-2.55 (m, 4H), 2.08 (m, 1H)， 1.74 (m， 1H)。 ( 5 7 ) 7.98 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.0 Hz, IH), 7.03 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.90-2.55 (m, 4H), 2.08 (m, 1H), 1.74 (m, 1H). (5 7)
3 - ( 8— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ ナフタレン一 2—ィル） プロパン酸 3- (8- (quinoline-2-ylmethoxy) 1-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-12-yl) propanoic acid
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000150_0001
TLC： Rf 0.59 (水：メタノール： クロ口ホルム = 1： 10： 100)； TLC: Rf 0.59 (water: methanol: chloroform = 1: 10: 100);
NMR (DMSO-d6) ： δ 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.02 (dd, J = 8.0， 1.0 Hz, IH), NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, IH),
7.98 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.79 (ddd, J = 8.0, 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.61 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.0 Hz, IH), 7.01 (dd, J = 8.0， 8.0 Hz, 1H)， 6.79 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.69 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 5.36 (s， 2H), 3.00 (m, IH), 2.85-2.60 (m, 2H)， 2.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.22 (dd, J = 16.0, 10.0 Hz, IH), 1.98 (m, 1H)， 1.80-1.50 (m， 3H), 1.30 (m, 1H)。 実施例 3 ( 5 8 ) 7.98 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.79 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.0 Hz, IH), 7.01 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.00 (m, IH), 2.85-2.60 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.22 (dd, J = 16.0, 10.0 Hz, IH), 1.98 (m, 1H) ), 1.80-1.50 (m, 3H), 1.30 (m, 1H). Example 3 (5 8)
3— ( 5 — （キノリン一 2 —ィルメ トキシ） 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロ ナフチル） プロパン酸  3- (5— (quinoline-1-ylmethoxy) 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl) propanoic acid
Figure imgf000150_0002
Figure imgf000150_0002
TLC : Rf 0.28 (水：メタノール： クロ口ホルム = 1： 10： 100)； TLC: Rf 0.28 (water: methanol: chloroform = 1: 10: 100);
NMR (DMSad6)： δ 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.02 (dd, J = 8.0， 1.0 Hz, IH), 7.99 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.79 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.69 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.62 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.0 Hz, 1H)， 7.07 (dd, J = 8.0， 8.0 Hz, 1H)， 6.83 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 5.33 (s， 2H), 2.90-2.50 (m, 3H), 2.29 (t， J = 7.5 Hz, 2H), 2.00-1.50 (m, 6H)。 害施例 3 ( 5 9 ) NMR (DMSad 6 ): δ 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, IH), 7.99 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (ddd , J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.90-2.50 (m, 3H), 2.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.00-1.50 (m, 6H). Harm Example 3 (5 9)
3— ( 7— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロ ナフチル） プロパン酸  3- (7- (quinoline-2-ylmethoxy) 1-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl) propanoic acid
Figure imgf000151_0001
TLC： Rf 0.28 (水：メタノール： クロ口ホルム = 1： 10： 100)；
Figure imgf000151_0001
TLC: Rf 0.28 (water: methanol: chloroform = 1: 10: 100);
NMR (DMSO-d6)： δ 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.02 (dd， J = 8.0， 1.0 Hz, 1H)， NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H),
7.98 (dd， J = 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 7.78 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.5 Hz, IH), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.61 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.0 Hz, 1H)， 6.95 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 6.91 (d， J = 2.5 Hz, 1H)， 6.79 (d, J = 8.5， 2.5 Hz, 1H)， 5.32 (s， 2H), 2.80-2.50 (m， 3H)， 2.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H)， 2.00-1.50 (m, 6H)。 実施例 3 ( 6 0 ) 7.98 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.80-2.50 (m, 3H), 2.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.00-1.50 (m, 6H). Example 3 (60)
2— ( 3— （キノリン一 7—ィルメ トキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸  2- (3- (quinoline-1 7-ylmethoxy) phenylmethylthio) acetic acid
Figure imgf000151_0002
Figure imgf000151_0002
TLC : Rf 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール =9： 1) NMR (DMSadg)： δ 8.90 (m, 1H)， 8.40 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.10-8.00 (m, 2H),TLC: Rf 0.30 (Black-mouthed form: methanol = 9: 1) NMR (DMSadg): δ 8.90 (m, 1H), 8.40 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.10-8.00 (m, 2H),
7.70 (d, J = 6 Hz, 1H)， 7.55 (dd, J = 7, 3.5 Hz, 1H), 7.25 (dd， J = 7.5， 7.5 Hz, 1H)， 7.05-6.85 (m， 3H)， 5.35 (s， 2H)， 3.80 (s， 2H)， 3.10 (s， 2H)。 参考例 I 1 7.70 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7, 3.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.05-6.85 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.10 (s, 2H). Reference Example I 1
N— ( 2—シァノエチル） 一6— ( 3— （キノ リン一 2—ィルメ トキシ） フヱ ニル） へキサンアミ ド  N- (2-cyanoethyl) 16- (3- (quinoline-2-ylmethoxy) phenyl) hexaneamide
Figure imgf000152_0001
実施例 3で製造した化合物 (3.25 g ) 、 3—ァミノプロピオ二トリル （0.84 m 1 )および 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（189 m g ) を塩ィ匕メチレン（90 m l ) に溶解し、 氷冷下、 1—ェチル一 3— ( 3—ジメチルアミノブ口ピル） カルボジイミ ド '塩酸塩 (2.67 g ) を加えた後、 室温で 10時間撹拌した。反応 混合溶液を塩化メチレンで希釈後、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およぴ 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール =30： 1 ) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 (3.63 g ) を得た。
Figure imgf000152_0001
The compound prepared in Example 3 (3.25 g), 3-aminopropionitrile (0.84 m 1) and 1-hydroxybenzotriazole (189 mg) were dissolved in methylene chloride (90 ml), and cooled with ice. After adding 1-ethyl-13- (3-dimethylaminobutyl) carbodiimid ′ hydrochloride (2.67 g), the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. The reaction mixture was diluted with methylene chloride, washed successively with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 30: 1) to give the title compound (3.63 g) having the following physical data.
TLC : Rf 0.41 (クロ口ホルム ： メタノール =20 : 1) ; TLC: Rf 0.41 (form: methanol = 20: 1);
NMR (CDC13) ： δ 8.19 (1H, d, J=8.6Hz), 8.08 (1H， d, J=8.4Hz)， 7.83 (1H， d, NMR (CDC1 3): δ 8.19 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.83 (1H, d,
J=8.4Hz), 7.79-7.68 (1H， m), 7.68 (1H， d， J=8.6Hz), 7.55 (1H, dt, J=8.4, 1.4Hz)， 7.19 (1H， t, J=7.8Hz), 6.88-6.74 (3H， m)， 6.04-5.84 (1H， br), 5.38 (2H, s)， 3.54-3.42 (2H, m)， 2.66-2.50 (4H， m)， 2.16 (2H， t， J=7.6Hz), 1.74-1.53 (4H， m)， 1.41-1.20 (2H, m)0 参者例 1 2 J = 8.4Hz), 7.79-7.68 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.55 (1H, dt, J = 8.4, 1.4Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.88-6.74 (3H, m), 6.04-5.84 (1H, br), 5.38 (2H, s), 3.54-3.42 (2H, m), 2.66-2.50 (4H, m), 2.16 (2H, t, J = 7.6Hz), 1.74-1.53 (4H, m), 1.41-1.20 (2H, m) 0 Participant example 1 2
2 - ( 3— ( 5 ( 1一 （2—シァノエチル） テトラゾ一ル一 5—ィル） ペン チル） フヱノ キノリン 2-(3-(5 (1-1 (2-cyanoethyl) tetrazol-1-5-1) pentyl) quinoline
Figure imgf000153_0001
参考例 1 1で製造した化合物 （1.00 g ) を塩化メチレン （25 m l ) に溶解し、 水冷下、 5塩ィ匕リン （537 m g ) を加え、 アルゴンガス雰囲気下、 室温で 2時間 撹拌した。 反応混合溶液を- 5°Cに冷却後、 トリメチルシリルアジド （0.64 m 1 ) を加え、 室温で 10時間撹拌した。 反応混合溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液で中和後、 塩化メチレンで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （クロ口ホルム ： メタノール =20： 1) で精製し、 下記物性値を有する標 題化合物 （1.05 g ) を得た。
Figure imgf000153_0001
The compound (1.00 g) produced in Reference Example 11 was dissolved in methylene chloride (25 ml), and thereto was added 5 salted phosphorus (537 mg) under water cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours under an argon gas atmosphere. After cooling the reaction mixture to −5 ° C., trimethylsilyl azide (0.64 m 1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. The reaction mixture was neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with methylene chloride. The extract was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate anhydride, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1) to give the title compound (1.05 g) having the following physical data.
TLC : Rf 0.37 (クロ口ホルム ： メ夕ノール =20： 1)；  TLC: Rf 0.37 (black mouth form: medium = 20: 1);
NMR (CDC13)： d 8.20 (1H， d, J=8.4Hz)， 8.08 (1H， d, J=9.2Hz), 7.83 (1H， dd, NMR (CDC1 3): d 8.20 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.08 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.83 (1H, dd,
J=8.0, 1.2Hz), 7.79-7.68 (IH, m), 7.68 (1H， d, J=8.4Hz), 7.54 (1H， m)， 7.19 (1H， dd, J=8.8, 7.2Hz), 6.87 (IH, br), 6.79 (2H, m), 5.38 (2H, s), 4.48 (2H, t, J=6.8Hz)， 3.06 (2H， t, J=6.8Hz), 2.85 (2H, t, J=7.8Hz), 2.60 (2H, t, J=7.4Hz), 1.86 (2H, qui, J=7.4Hz), 1.76-1.54 (2H, m), 1.52-1.31 (2H, m)。 実施例 4 J = 8.0, 1.2Hz), 7.79-7.68 (IH, m), 7.68 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.54 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.8, 7.2Hz), 6.87 (IH, br), 6.79 (2H, m), 5.38 (2H, s), 4.48 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.06 (2H, t, J = 6.8Hz), 2.85 (2H, t) , J = 7.8Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.4Hz), 1.86 (2H, qui, J = 7.4Hz), 1.76-1.54 (2H, m), 1.52-1.31 (2H, m). Example 4
2 - ( 3 - ( 5 ( 1 H—テトラゾール一 5 _ィル） ペンチル） フエノキシメ チル） キノリン ΐ οε) ^ マ (S ί·ς) ττ '邈暴軍 n- z 2-(3-(5 (1 H-tetrazole-1-yl) pentyl) phenoxymethyl) quinoline ΐ οε) ^ Ma (S ί
^m^M ( I ra ^ε) マ * 、 (S £·τ) マ ^峯氺 ^ m ^ M (I ra ^ ε) Ma *, (S £ · τ) Ma ^ mine 氺
Figure imgf000154_0001
( , Τ (-^^ - (4^ ぺ ） - Z
Figure imgf000154_0001
(, Τ (-^^-(4 ^ ぺ)-Z
s w  s w
ςι ςι
'ΗΖ;) LVlSi'l '(ΖΗΟ·ん =ί 'mb ¾∑；) 'ΗΖ;) LVlSi'l' (ΖΗΟ · n = ί 'mb ¾∑ ；)
'(zH ん =ί ' b Ή3) 6ΔΊ '(ΖΗ0'ん =f Ί 'H ) WZ ^UV L=i 1 Ή^) 86 '(s ) 6£-e '(-tq 'HI) W9 '(zH0'8=f 'P 'Hi) '9 '(ΖΗ0·8 'ΓΖ=Γ 'PP Ήΐ) 08·9 '(ΖΗ0·8=ί 'ϊ Ήΐ)
Figure imgf000154_0002
'Ρ 'Ηΐ) 89·ん '( 'Ηΐ) 89·ん -08·乙 '(ζΗ0·8=ί '(zH ==' b Ή3) 6ΔΊ '(Ί0' = f Ί 'H) WZ ^ UV L = i 1 Ή ^) 86' (s) 6 £ -e '(-tq' HI) W9 '(zH0'8 = f 'P' Hi) '9' (ΖΗ0 · 8 'ΓΖ = Γ' PP Ήΐ) 08 · 9 '(ΖΗ0 · 8 = ί' ϊ Ήΐ)
Figure imgf000154_0002
'Ρ' Ηΐ) 89 · '(' Ηΐ) 89 · -08 · B '( ζ Η0Η8 = ί
'Ρ 'Ηΐ) ん 8·ん
Figure imgf000154_0003
'Ρ 'ΗΤ) 9Γ8 S : (¾XD) ΉΙΑΙΝ 01'Ρ' Ηΐ) No 8
Figure imgf000154_0003
'Ρ' ΗΤ) 9Γ8 S: (¾XD) ΉΙΑΙΝ 01
： (ΐ： ^： マ ad 4) IZ'O J¾ [： DTI: (Ϊ́: ^: Ma ad 4) IZ'O J¾ [: DTI
。 き UI 669) 呦 ^ 单 土 、つ辦粱 、 翁¾ マ 4 ム魏 氺 。 つ τ邈 S¾ . UI 669) 呦 ^ 单 单 土 、 、 、 、 、 、 土. Τ 邈 S¾
。 つ？爵 B '^ ―, ^ 、¾ ！^ Ϊ ( I ui 01) ~ ι ^mw^ 。 つ υ 翻 ε 、 ^ ( ΐ ωοΐ) 氺マ 4 I  . One? Count B '^ ―, ^, ¾! ^ Ϊ (I ui 01) ~ ι ^ mw ^. Υ 翻 ε, ^ (ΐ ωοΐ) 氺 MA 4 I
^ Μ ^ΐ ( l ra ―, ^ (S go ) ^>^Ί¾ z ι fi^ ^ Μ ^ ΐ (l ra ―, ^ (S go) ^> ^ Ί¾ z ι fi ^
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Figure imgf000154_0004
09Z,£0/86df/I3d m l ) 溶液を 0°Cにて加えた後、 室温で 10分間撹拌した。 反応混合溶液に 4— ペンチルシンナミルクロリ ド （8.3 g、 特開昭 60-142936号明細書、 参考例 2記 載化合物） のジメチルホルムアミ ド （35m l ) 溶液を加え、 60°Cで 3時間撹拌 した。 反応混合溶液に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =9： 1) で精製し、 標題化合物 （8.4 g、 特開昭 60-142936号明細書、 実施例 1記載化合物） を得た c 掄例 5 (1) 〜荬施例 5 (4) 09Z, £ 0 / 86df / I3d ml) solution was added at 0 ° C, followed by stirring at room temperature for 10 minutes. To the reaction mixture was added a solution of 4-pentylcinnamyl chloride (8.3 g, the compound described in JP-A-60-142936, Reference Example 2) in dimethylformamide (35 ml). Stirred for hours. Ice water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: acetic acid Echiru = 9: 1) to give the title compound c掄got (8.4 g, 60-142936 Pat JP, described in Example 1 compound) Example 5 (1)-Example 5 (4)
実施例 5において、 2—ヒ ドロキシ安息香酸 'メチルエステルの代わりに、 3—ヒドロキシ安息香酸 ·メチルエステル、 4—ヒドロキシ安息香酸 ' メチル エステルおよび 2—メルカプト安息香酸 ·メチルエステルを用いて実施例 5と 同様の操作を行ない、 実施例 5 (1) 〜5 (3 ) の化合物を製造した。 また、 4—ペンチルシンナミルクロリ ドの代わりに 4—メチルシンナミルクロリ ドを 用いて実施例 5と同様の操作を行ない、 実施例 5 (4) の化合物を製造した。 荬旆例 5 (1)  Example 5 was repeated except that 2-hydroxybenzoic acid methyl ester was replaced with 3-hydroxybenzoic acid methyl ester, 4-hydroxybenzoic acid methyl ester and 2-mercaptobenzoic acid methyl ester in Example 5. By performing the same operations as in the above, the compounds of Examples 5 (1) to 5 (3) were produced. In addition, the same operation as in Example 5 was performed using 4-methylcinnamil chloride instead of 4-pentylcinnamil chloride to produce the compound of Example 5 (4).荬 Example 5 (1)
3— (4—ペンチルシンナミルォキシ） 安息香酸 .メチルエステル  3- (4-pentylcinnamyloxy) benzoic acid .methyl ester
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000155_0001
TLC:Rf 0.61 (へキサン ：酢酸ェチル =9： 1)； TLC: Rf 0.61 (hexane: ethyl acetate = 9: 1);
NMR (CDC13)： δ 7.70-7.60 (2Η, m), 7.40-7.25 (3H， m)， 7.20-7.10 GH, m), 6.73 'Ρ 'Η ) 9Π '(ui 'Η2) Wん -0 ん ' ΗΟ·ん =ί 'Ρ Ήΐ) & 6"Δ § ： (¾Χ ) Ν NMR (CDC1 3): δ 7.70-7.60 (2Η, m), 7.40-7.25 (3H, m), 7.20-7.10 GH, m), 6.73 'Ρ' Η) 9Π '(ui' Η2) W -0 '' ΗΟ · == 'ί Ήΐ) & 6 "Δ §: (¾Χ) Ν
Figure imgf000156_0001
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Λ(-^ ~ΤΛ(-^ ^ - ( ^" ^ 4 ^ — ） — I Λ (-^ ~ ΤΛ (-^ ^-(^ "^ 4 ^ —) — I
°(ZH ん =f Ί 'Η£) 68Ό '(ui ΉΙ7) ΟΓΐ-^'ΐ '(^ 'ΗΖ) '(zHS'A=f 1 'Ηζ) 6ζΤ '(s Ήε) 88·£ '(ζΗ0·9=ί 'Ρ 'ΉΖ) VU '(ΖΗ09° (ZH = f Ί 'Η £) 68Ό' (ui ΉΙ7) ΟΓΐ-^ 'ΐ' (^ 'ΗΖ)'(zHS'A = f 1 'Ηζ) 6ζΤ' (s Ήε) 88 ζΗ0 · 9 = ί 'Ρ' ΉΖ) VU '( Ζ Η09
'0·9ΐ=ί ΊΡ 'Ηΐ) '9
Figure imgf000156_0002
'Ρ 'Η3) 88·9 '(ζΗ0·8=ί '0 · 9ΐ = ί ΊΡ' Ηΐ) '9
Figure imgf000156_0002
'Ρ' Η3) 88 · 9 '( ζ Η0 · 8 = ί
'Ρ 'ΗΖ) VL '(ΖΗ0'8=Γ 'Ρ 'ΗΖ) Zi'L '(ζΗ0·6=ί 'Ρ 'Η3) 00 '8 Q ： (¾XD) ΉΙ ΙΝ Οΐ 'Ρ' ΗΖ) VL '(ΖΗ0'8 = Γ' Ρ 'ΗΖ) Zi'L' (ζΗ0 · 6 = ί 'Ρ' Η3) 00 '8 Q: (¾XD) ΉΙ ΙΝ Οΐ
: (ΐ : 6= τ翊§： ベ ） οε·ο J¾:DTI
Figure imgf000156_0003
(-^ ~Τ (^ - ( ^ t 4 一 ） - 9 : (ΐ: 6 = τ §§§:) οε · ο J¾: DTI
Figure imgf000156_0003
(-^ ~ Τ (^-(^ t 4 one)-9
°(ZH ん =f '1 Ή£) 680 , 'ΗΡ) Ο ΐ-Ο Ι 'Η3) Ο ΐ-ΟΖ/ΐ '(ΖΗ£·ん =ί 'ί 'Η ） 6£'Ζ '(s ¾ε) Ζ6'Ζ '(ΖΗ0·9=ί 'Ρ 'Η3) ZL '(ΖΗ0·9 Ό'9Ι=ί 'ΙΡ 'Ηΐ) 9£·9 '(zH09I=f 'Ρ 'Ηΐ) ° (ZH = f '1 Ή £) 680,' ΗΡ) Ο ΐ-Ο Ι 'Η3) Ο ΐ-ΟΖ / ΐ' (ΖΗ £ · n = ί 'ί' Η) 6 £ 'Ζ' (s ¾ε) Ζ6'Ζ '(ΖΗ0 · 9 = ί' Ρ 'Η3) ZL' (ΖΗ0 · 9 Ό'9Ι = ί 'ΙΡ' Ηΐ) 9 £ 9 '(zH09I = f' Ρ 'Ηΐ)
09-£0/86df/13d SSZll/66 OW J=8.5Hz), 7.25-7.10 (1H， m)， 7.11 (2H, d, J=8.5Hz), 6.62 (IH, d, J=16.0Hz)， 6.24 (IH, dt, J=16.0, 7.0Hz), 3.92 (3H， s)， 3.77 (2H, d, J=7.0Hz), 2.57 (2H， t, J=7.5Hz), 1.70-1.50 (2H， m)， 1.45-1.20 (4H， m), 0.88 (3H， t, J=7.5Hz)。 実施例 5 ( 4 ) 09- £ 0 / 86df / 13d SSZll / 66 OW J = 8.5Hz), 7.25-7.10 (1H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.5Hz), 6.62 (IH, d, J = 16.0Hz), 6.24 (IH, dt, J = 16.0, 7.0 Hz), 3.92 (3H, s), 3.77 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.57 (2H, t, J = 7.5Hz), 1.70-1.50 (2H, m), 1.45-1.20 (4H, m ), 0.88 (3H, t, J = 7.5Hz). Example 5 (4)
2― ( 4 _メチルシンナ ルォキシ） 安息香酸 ' メチルエステル 2- (4-methylcinnaraloxy) benzoic acid '' methyl ester
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000157_0001
TLC : Rf 0.32 (へキサン ：酢酸ェチル =9： 1)； TLC: Rf 0.32 (hexane: ethyl acetate = 9: 1);
NMR (CDC13)： δ 7.81 (IH, dd, J=1.5， 7.5Hz)， 7.45 (IH, ddd, J=1.5, 7.5， 7.5Hz), NMR (CDC1 3): δ 7.81 (IH, dd, J = 1.5, 7.5Hz), 7.45 (IH, ddd, J = 1.5, 7.5, 7.5Hz),
7.31 (2H, d, J=8.0Hz), 7. 13 (2H, d, J=8.0Hz), 7.05-6.90 (2H， m), 6.77 (IH, d, J=l 6.0Hz), 6.37 (1H， dt, J=16.0, 5.5Hz)， 4.78 (2H, d, J=5.5Hz)， 3.91 (3H， s), 2.34 (3H， s)。 荬掄例 6 7.31 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.05-6.90 (2H, m), 6.77 (IH, d, J = l 6.0Hz), 6.37 ( 1H, dt, J = 16.0, 5.5Hz), 4.78 (2H, d, J = 5.5Hz), 3.91 (3H, s), 2.34 (3H, s).荬 掄 Example 6
2— ( 4 —ぺ ルォキシ） 安息香酸  2— (4— ぺ oxy) benzoic acid
Figure imgf000157_0002
実施例 5で製造した化合物 （8.38 g ) のメタノール一テトロヒ ドロフラン混 合溶液 （100 mし 1 : 1) に 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （25 m 1 ) を加え、 室温で 1晚撹拌した。 反応混合溶液に 1 N塩酸 （50 m 1 ) を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 濃縮した。 へキサンと酢酸ェチルを用いて再結晶を行ない、 本発明化 合物 （7.39 g、 特開昭 60-142936号明細書、 実施例 4記載化合物） を得た。 窭掄例 6 (1 ) 〜審施.例 6 (4)
Figure imgf000157_0002
To a solution of the compound prepared in Example 5 (8.38 g) in a mixture of methanol and tetrahydrofuran (100 m and 1: 1) was added a 2 N aqueous sodium hydroxide solution (25 m 1). Stirred at room temperature for 1 晚. 1N Hydrochloric acid (50 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed sequentially with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. Recrystallization was performed using hexane and ethyl acetate to obtain the compound of the present invention (7.39 g, compound described in JP-A-60-142936, Example 4).窭 掄 Example 6 (1)-Examination; Example 6 (4)
実施例 5 (1 ) 〜実施例 5 (4) で製造した化合物を、 実施例 6と同様の目 的の操作に付すことにより、 下記の本発明化合物を得た。 実施例 6 (1)  The compounds prepared in Examples 5 (1) to 5 (4) were subjected to the same operations as in Example 6 to obtain the following compounds of the present invention. Example 6 (1)
3 - (4—ペンチルシンナミルォキシ） 安息香酸  3-(4-pentylcinnamyloxy) benzoic acid
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000158_0001
TLC:Rf 0.56 (へキサン ：酢酸ェチル = 1)； TLC: Rf 0.56 (hexane: ethyl acetate = 1);
N R ( d 6-DMSO)： d 7.60-7.45 (2H， m), 7.46 (1H， dd， J=8.0, 8.0Hz), 7.39 (2H, d, J=8.0Hz), 7.30-7.20 (1H， m), 7.16 (2H, d, J=8.0Hz), 6.74 (1H, d， J=16.0Hz), 6.44 (1H， dt, J=16.0, 5.5Hz), 4.77 (2H, d, J=5.5Hz), 2.56 (2H， t, J=7.5Hz)， 1.65-1.45 (2H， m)， 1.40-1.10 (4H, m), 0.86 (3H, t, J=7.5Hz)。 実施例 6 (2)  NR (d6-DMSO): d 7.60-7.45 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.0, 8.0Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.30-7.20 (1H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.0Hz), 6.74 (1H, d, J = 16.0Hz), 6.44 (1H, dt, J = 16.0, 5.5Hz), 4.77 (2H, d, J = 5.5 Hz), 2.56 (2H, t, J = 7.5Hz), 1.65-1.45 (2H, m), 1.40-1.10 (4H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.5Hz). Example 6 (2)
4 - (4—ペンチルシンナミルォキシ） 安息香酸 ίςι 翊暴、畢'¾ ( ^ ^ く、 ) ^一 ） - z 4-(4-pentylcinnamyloxy) benzoic acid ίςι Ikiro, Biji'¾ (^ ^ oku,) ^ 一) -z
°(ΖΗ&'Δ=Γ 'ί ¾ε) 58Ό '(ui 'Η ) ΟΓΐ -0Π ' 'Η3) S汁 S9'I '(ZHS '乙 =ί 1 Ή3) £ζτ '(ΖΗ0·ん =ί 'Ρ 'Η） 08·ε ^WL '0·9ΐ=ί P 'ΗΙ) 8Γ9 '(ζΗΟ·9ΐ=ί 'Ρ 'ΗΙ) 99 '9 '(ζΗΟ·8=ί 'Ρ 'Η ) ZVL ' 'Ηΐ) OI'Wん '(zHO"8=f 'P 'HZ) \£'L° (ΖΗ & 'Δ = Γ' ί ¾ε) 58Ό '(ui' Η) ΟΓΐ -0Π '' Η3) S juice S9'I '(ZHS' O == 1 Ή3) Ρ 'Η) 08 · ε WL' 0 · 9ΐ = ί P 'ΗΙ) 8Γ9' (ζΗΟ9ΐ = ί 'Ρ' ΗΙ) 99 '9' (ζΗΟ8 = ί 'Ρ' Η) ZVL '' Ηΐ) OI'W '(zHO "8 = f' P 'HZ) \ £' L
'( 'H ） ςνί-ςς·ί
Figure imgf000159_0001
'Ρ 'ΗΙ) LXL 'C-iq 'ΗΙ) οο'ει § ： (oswa-9 p ) m SI '(' H) ςνί-ςς · ί
Figure imgf000159_0001
'Ρ' ΗΙ) LXL 'C-iq' ΗΙ) οο'ει §: (oswa- 9 p) m SI
Figure imgf000159_0002
Figure imgf000159_0002
( ^ ^ v) - z 01  (^ ^ v)-z 01
(ε) m  (ε) m
°(ZH ん =ί Ί 'Η£) 980 ' 'Ht^) ΟΓΐΙΐ , Ή3) ζΥ\-ζ ·\ '(ZH ん =f 'Η3) ζζΤ '(ΖΗ0'9=Γ 'Ρ 'Η） 8乙 '(鳴'9 ° (ZH = ί Ί 'Η £) 980' 'Ht ^) ΟΓΐΙΐ, Ή3) ζΥ \ -ζ · \' (ZH = f 'Η3) ζζΤ' (ΖΗ0'9 = Γ 'Ρ' Η) 8 Otsu '(Naru'9
'0·9ΐ=ί 'IP Ήΐ) '9 '(ΖΗ0"9Ι=Γ 'Ρ Ήΐ) ·9 '(ΖΗ0·6=ί 'Ρ 'Η3) 90·乙 '(ΖΗ0·8=ί'0 · 9ΐ = ί' IP Ήΐ) '9' (ΖΗ0 "9Ι = Γ 'Ρ Ήΐ) 9' (ΖΗ0 · 6 = ί 'Ρ' Η3) 90 · Otsu '(ΖΗ0 · 8 = ί
'Ρ 'Ηζ) 9YL
Figure imgf000159_0003
'Ρ 'Η 6i'L '(ζΗ0·6=ί 'Ρ 'ΗΖ;) 68·ん § ： (OS d-9 Ρ ) ¾應 'Ρ' Ηζ) 9YL
Figure imgf000159_0003
'Ρ' Η 6i'L '(ζΗ0 · 6 = ί' Ρ 'ΗΖ;) 68 · § ： (OS d- 9 Ρ) ¾
: (ΐ : ΐ = ^ τ翊 4S： ^ ） ZSO JH^D L  : (ΐ: ΐ = ^ τ iki 4S: ^) ZSO JH ^ D L
Figure imgf000159_0004
Figure imgf000159_0004
09/,€0/86df/13d '(ΖΗ0·8 '0·ΐ=ί 'ΡΡ 'ΗΙ) 66·9 'Η^) IVL '(ΖΗ0·8 '0·8 '0·ΐ=ί 'PPP 'HI) ZVL '(ΖΗ0·8 09 /, € 0 / 86df / 13d '(ΖΗ0 · 8' 0ΐΐ = ί 'ΡΡ' ΗΙ) 66 · 9 'Η ^) IVL' (ΖΗ0 · 8 '0 · 8' 0ΐΐ = ί 'PPP' HI) ZVL '(ΖΗ0 · 8
'0·8 '0て =ί 'ΡΡΡ 'ΗΙ) £ζ '(ΖΗ0·8 '0て =ί 'ΡΡ 'Ηΐ) 03 "8 § ： (OSWa-9P) ΉΙΑΙΝ '0 · 8' 0te = ί 'ΡΡΡ' ΗΙ) £ ζ '(ΖΗ0 · 8' 0te = ί 'ΡΡ' Ηΐ) 03 "8 § ： (OSWa- 9 P) ΉΙΑΙΝ
ί (ΟΟΐ： 01： 1 =マ^ αιΚ : ^ir— 4 ：氺） J¾:DT1 OZ ί (ΟΟΐ: 01: 1 = Ma ^ αιΚ: ^ ir— 4: 氺) J¾ : DT1 OZ
會 in ） ^ ^^^  Kai in) ^ ^^^
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οε 、止^ H奮峯氺 ( t ui oi) ( s m os) マ ^ ^ | ^—マ 6 n：? ( S ra 86) 9 M^ SI  οε, stop ^ H 奮 氺 (t ui oi) (s m os) Ma ^ ^ | ^ —ma 6 n :? (S ra 86) 9 M ^ SI
Figure imgf000160_0002
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(^^^n ( 二て厶 ^ベ ー ） - 2 - z (^^^ n)
°(s ¾ε) βζτ '(ΖΗ =Γ 'p 'ηζ) 8乙 '(zHS S Ό'9Τ=Γ P 'Ηΐ) ZV9 '(ζΗ0·9Ι=ί 'P 'HT ) 08·9 '(ΖΗ ん ん '0·Ι=ί 'PPP 'ΗΤ) 00·ん '(ζΗ0·8=ί 'Ρ Ή3) 9YL '(ZHS'I ん =ί 'PP 'Ηΐ) 8Γ乙 '(zH0'8=f 'P 'Η3) 9£'L ^U9'L ん 'Γΐ=ί ° (s ¾ε) βζτ '(ΖΗ = Γ' p 'ηζ) 8 O' ( z HS S Ό'9Τ = Γ P 'Ηΐ) ZV9' (ζΗ0ζΗ9Ι = ί 'P' HT) 08 089 '( '''0 Ι = ί' PPP 'ΗΤ) 00 ·' (ζΗ0 · 8 = ί 'Ρ Ή 3) 9YL'(ZHS'I = ί 'PP' Ηΐ) 8 Γ ''(zH0'8 = f 'P' Η3) 9 £ 'L ^ U9'L h' Γΐ = ί
'PPP 'Ηΐ) 6VL '(ZH ん 'ς·ΐ=ί 'PP 'Ηΐ) S9' . '(^ Ήΐ) 9 ΐ ： (OSPMa-9P) WiK ξ 'PPP' Ηΐ) 6VL '(ZH''ς · ΐ = ί' PP 'Ηΐ) S9'. '(^ Ήΐ) 9 ΐ: (OSPMa- 9 P) WiK'
Figure imgf000160_0003
Figure imgf000160_0003
09,eO/86df/X3d 4.24 (2H, t, J=6.5Hz),2.80 (2H， t, J=7.5Hz), 2.57 (2H， t, J=7.5Hz), 2.35-2.15 (2H， m), 1.70-1.50 (2H, m), 1.45-1.20 (4H， m), 0.89 (3H, t, J=7.5Hz)。 実施例 8 09, eO / 86df / X3d 4.24 (2H, t, J = 6.5Hz), 2.80 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.57 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.35-2.15 (2H, m), 1.70-1.50 (2H , m), 1.45-1.20 (4H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.5Hz). Example 8
2 - (4 _ペンチルシンナミルォキシ） 安息香酸 'ナトリウム塩  2- (4-pentylcinnamyloxy) benzoic acid 'sodium salt
Figure imgf000161_0001
実施例 6で製造した化合物 （5.0 g) のメタノール （30m l ) 溶液に、 1 N水 酸化ナトリウム水溶液 （15 m 1 ) を加え、 濃縮した。 残留物をエーテルで洗浄 後、 乾燥し、 本発明化合物 （3.32 g、 特開昭 60-142936号明細書、 実施例 4記載 化合物） を得た。 実施例 9
Figure imgf000161_0001
To a solution of the compound (5.0 g) produced in Example 6 in methanol (30 ml) was added a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (15 ml), and the mixture was concentrated. The residue was washed with ether and dried to obtain the compound of the present invention (3.32 g, compound described in JP-A-60-142936, Example 4). Example 9
3 - (1— ( ( 5 E) - 6 - (4—メ トキシフエニル） 一5—へキセニルォキ シ） — 4一プロポキシベンゼン一 2—ィル） プロパン酸 'ェチルエステル  3- (1 — ((5E) -6- (4-Methoxyphenyl) -1-hexenyloxy) —4-Propoxybenzene-12-yl) Propanoic acid 'ethyl ester
Figure imgf000161_0002
60%水素化ナトリウム （0.96 g) にジメチルホルムアミ ド （50 m l ) を加え て水冷下撹拌した。 反応液に 3— (1—ヒドロキシ一 4一プロポキシベンゼン 一 2 _ィル） プロパン酸 'ェチルエステル （5.04 g、 特開平 3-261752号明細書 記載の方法に従って製造した。 ） のジメチルホルムアミ ド （45 m l ) 溶液を滴 下し、 室温で 30分間撹拌した。 反応混合溶液に （5 E) -6 - (4—メ トキシ フエニル） 一5—へキセニルブロミ ド （6.46 g) のジメチルホルムアミ ド （50 m 1 ) 溶液を加え、 室温で 3 時間撹拌した。 反応混合溶液を冷塩酸に加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン—へキサン ：酢酸ェチル = 10: 1) で精製し、 下記物性値を有する本 発明化合物 （6.90 g) を得た。
Figure imgf000161_0002
Dimethylformamide (50 ml) was added to 60% sodium hydride (0.96 g), and the mixture was stirred under water cooling. Dimethylformamide of 3- (1-hydroxy-14-propoxybenzene-12-yl) propanoic acid ethyl ester (5.04 g, produced according to the method described in JP-A-3-261752) was added to the reaction mixture. 45 ml) Drop solution And stirred at room temperature for 30 minutes. A solution of (5E) -6- (4-methoxyphenyl) -15-hexenyl bromide (6.46 g) in dimethylformamide (50 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was added to cold hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-hexane: ethyl acetate = 10: 1) to give the compound of the present invention (6.90 g) having the following physical data.
TLC:Rf 0.41 (へキサン ：酢酸ェチル =4： 1)； TLC: Rf 0.41 (hexane: ethyl acetate = 4: 1);
NMR (CDC13)： d 7.28 (2H, d, J=8.8Hz), 6.83 (2H， d, J=8.8Hz), 6.69-6.75 (3H， m), 6.35 (1H, d, J=17.0Hz), 6.08 (1H， m), 4.16 (2H, q, J=7.2Hz), 3.93 (2H, t, J=6.2Hz), 3.85 (2H， t, J=6.7Hz), 3.80 (3H, s), 2.85-2.95 (2H, m), 2.56-2.63 (2H, m), 2.21-2.32 (2H, m), 1.58-1.90 (6H， m), 1.22 (3H, t， J=6.7Hz), 1.01 (3H, t, J=7.2Hz)0 m9 n ) 〜卖旆例 9 (2) NMR (CDC1 3): d 7.28 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.69-6.75 (3H, m), 6.35 (1H, d, J = 17.0Hz ), 6.08 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.85 (2H, t, J = 6.7Hz), 3.80 (3H, s ), 2.85-2.95 (2H, m), 2.56-2.63 (2H, m), 2.21-2.32 (2H, m), 1.58-1.90 (6H, m), 1.22 (3H, t, J = 6.7Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.2Hz) 0 m9 n) ~ 卖 Example 9 (2)
実施例 9において、 3— ( 1—ヒ ドロキシー 4—プロポキシベンゼン一 2— ィル） プロパン酸 'ェチルエステルまたはその誘導体に、 （5 E) —6— (4 —メ トキシフエ二ル） 一5—へキセニルブロミ ドまたはその誘導体を実施例 9 と同様にして作用させることにより、 下記の本発明化合物を得た。 旆例 9 (1)  In Example 9, 3- (1-hydroxy-4-propoxybenzene-12-yl) propanoic acid acetyl ester or a derivative thereof, and (5E) -6- (4-methoxyphenyl) -15- The following compounds of the present invention were obtained by allowing xenyl bromide or a derivative thereof to act in the same manner as in Example 9. Ninja 9 (1)
3 - ( 1 - ( ( 5 E) —6— (4—メ トキシフエニル） 一5—へキセニルォキ シ） ベンゼン一2—ィル） プロパン酸 'ェチルエステル  3-(1-((5 E) —6— (4-Methoxyphenyl) 15-Hexenyloxy) Benzene-12-yl) Propanoic acid 'ethyl ester
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I9T
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I9T
魏 α {Λ( y- Z „ψα^- ^ - ( Wei α {Λ (y- Z „ψα ^-^-(
^ ^^-^^^- - {^\ί-^ L^^A — 9— (Ή S ) ) — I) - 2 OZ  ^ ^^-^^^--{^ \ ί- ^ L ^^ A — 9— (Ή S)) — I)-2 OZ
°(ΖΗ0·ん =f 'J 'Η£) ΖΟ '(出 'Η£) 9ΓΙ - 8ΓΙ '(ω 'Η9) 06·ΐ_6 ΐ , 'Η ) 9ΥΖ° ( Ζ Η0 · = f 'J' Η £) ΖΟ '(out' Η £) 9ΓΙ-8ΓΙ '(ω' Η9) 06ΐΐ_6 ΐ, 'Η) 9ΥΖ
-ννζ '(ui ¾2) Ρ9τ-ζςτ , Ήζ;)
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'b Ή ) -ννζ '(ui ¾2) Ρ9τ-ζςτ, Ήζ;)
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'b Ή)
\VV '(wuiost-z 'ΖΗ£·ん 'ς·ΐΐ=Γ Ρ 'Η5Ό) 89 'S '(wuiosT-g 'ZHS'9 '6'5Τ=ί 'JP 'Η Ο) SI ·9 '(ui Ήΐ) LV9 -8£'9 'Η£) LL'9-S9'9 '(«ι Ής) 8ε'Ζτ6ΐ 'L Q ： (¾XD) ΉΡΜΜ  \ VV '(wuiost-z' ΖΗ £ · '' ςςΐΐ = Γ Ρ 'Η5Ό) 89' S '(wuiosT-g' ZHS'9 '6'5Τ = ί' JP 'Η Ο) SI 9' (ui Ήΐ) LV9 -8 £ '9' Η £) LL'9-S9'9 '(«ι Ής) 8ε'Ζτ6ΐ' LQ: (¾XD) ΉΡΜΜ
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Figure imgf000163_0002
Οΐ T ^TT '魏ぺ a。乙 ( ^一 S— ^く、 Ψ α ー 一 9一 (ΖΉ S ) ) — I) - ε  Οΐ T ^ TT 'Wei ぺ a. B
°(ΖΗΓん =ί Ί 'Η£) ·Ι '(ω 'Η3) £ ' Ζ9'ΐ '(ω 'Ηζ) S6'I-08'I '(ΖΗΟ· =ί 'b )して 9
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° (ΖΗΓ = ί Ί 'Η £) Ι' (ω 'Η3) £'Ζ9'ΐ'(ω' Ηζ) S6'I-08'I '(ΖΗΟ
Figure imgf000163_0003
'Η ) 68·9-08·9 '(ZH ん =ί 'Ρ 'Ηζ) Π ·Δ ^YiV L={ 'Ρ 'Η ） 83·ん $ ： (¾XD) N  'Η) 68 · 9-0 · 9' (ZH = ί 'Ρ' Ηζ) Π · Δ ^ YiV L = {'Ρ' Η) 83 · n $: (¾XD) N
09^£0/86df/XDd SS I/66 O
Figure imgf000164_0001
実施例 9で製造した化合物 （5.49 g) をエタノール （38 m l ) およびテトラ ヒ ドロフラン （62 m 1 ) に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （37.4 m 1 ) を滴下し、 室温で一晩撹拌した。 反応混合溶液を冷塩酸に加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 濃縮した。残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =2： 1→酢酸ェチル） で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物09 ^ £ 0 / 86df / XDd SS I / 66 O
Figure imgf000164_0001
The compound prepared in Example 9 (5.49 g) was dissolved in ethanol (38 ml) and tetrahydrofuran (62 ml), a 1N aqueous sodium hydroxide solution (37.4 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature overnight. did. The reaction mixture was added to cold hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue is purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1 → ethyl acetate), and the compound of the present invention having the following physical properties is obtained.
(4.59 g、 特開平 3-261752号明細書、 実施例 2 1記載化合物） を得た。 実施例 1 0 (1) 〜実施例 1 0 (2) (4.59 g, compound described in JP-A-3-261752, Example 21) was obtained. Example 10 (1) to Example 10 (2)
実施例 9 (1 ) 9 (2) で製造した化合物を実施例 1 0と同様の目的の操 作に付すことにより、 下記の本発明化合物を得た。 実施例 1 0 (1)  Example 9 (1) By subjecting the compound produced in 9 (2) to the same operation as in Example 10, the following compound of the present invention was obtained. Example 10 (1)
3 - (1— ( ( 5 E) - 6 - (4ーメ トキシフヱニル） 一5—へキセニルォキ シ） ベンゼン一 2—ィル） プロパン酸  3- (1-((5E) -6- (4-Methoxyphenyl) -15-hexenyloxy) benzene-2-yl) propanoic acid
Figure imgf000164_0002
Figure imgf000164_0002
TLC:Rf 0.56 (へキサン ：酢酸ェチル =に 1)； TLC: Rf 0.56 (hexane: ethyl acetate = 1);
NMR (CDC13) δ 7.28 (2Η, d, J=7.4Hz), 7.16 (2H, d J=7.4Hz), 6.81-6.90 (4H m), 6.36 (1H d J=16.0Hz), 6.08 (1H dt, J=16.0, 6.8Hz), 3.99 (2H, t, J=6.0Hz), 3.80 (3H, s)， 2.92-3.00 (2H, m)， 2.64-2 .71 (2H, m)， 2.27 (2H, dd， J=7.0, 7.0Hz), 1.80-1.93 (2H, m), 1.58-1.72 (2H， m)。 ま 例 1 0 ( 2 NMR (CDC1 3) δ 7.28 ( 2Η, d, J = 7.4Hz), 7.16 (2H, d J = 7.4Hz), 6.81-6.90 (4H m), 6.36 (1H d J = 16.0Hz), 6.08 (1H dt, J = 16.0, 6.8Hz), 3.99 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.80 (3H, s), 2.92-3.00 (2H, m), 2.64-2.71 (2H, m), 2.27 (2H, dd, J = 7.0, 7.0Hz), 1.80-1.93 (2H, m), 1.58-1.72 (2H, m). Example 1 0 (2
3 - ( 1— ( ( 5 E Z ) — 6 —フヱニル一 5 —へキセニ 4—プロ ポキシベンゼン一 2—ィル） プロパン酸 3-(1-((5 EZ)-6-phenyl-5-hexenyl 4-propoxybenzene-1-2-yl) propanoic acid
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000165_0001
TLC : Rf 0.53 (へキサン ：酢酸ェチル = 1)； TLC: Rf 0.53 (hexane: ethyl acetate = 1);
NMR (CDC13) ： δ 7.18-7.37 (5H， m), 6.66-6.75 (3H, m), 6.37-6.47 (1H, m), NMR (CDC1 3): δ 7.18-7.37 (5H, m), 6.66-6.75 (3H, m), 6.37-6.47 (1H, m),
Z:6.22 (0.5H, ddd, J=14.4, 7.2, 7.2Hz), E:5.68 (0.5H, ddd, J=15.8, 6.4， 6.4Hz), 3.94 (2H， t, J=6.2Hz), 3.85 (2H, t, J=6.6Hz) ， 2.89-2.96 (2H, m), 2.62-2.70 (2H， m)， 2.23-2.42 (2H， m), 1.58-1.91 (6H， m), 1.02 (3H, t, J=7.2Hz)。 Z: 6.22 (0.5H, ddd, J = 14.4, 7.2, 7.2Hz), E: 5.68 (0.5H, ddd, J = 15.8, 6.4, 6.4Hz), 3.94 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.85 (2H, t, J = 6.6Hz), 2.89-2.96 (2H, m), 2.62-2.70 (2H, m), 2.23-2.42 (2H, m), 1.58-1.91 (6H, m), 1.02 ( 3H, t, J = 7.2Hz).
実施例 1 1 Example 1 1
3— （ 1— ( 6— （4 —メ トキシフエニル） へキシルォキシ） 一 4 —プロポキ シベンゼン一 2—ィル） プロパン酸  3— (1— (6— (4—Methoxyphenyl) hexyloxy) -14—Propoxybenzene-1-2-yl) propanoic acid
Figure imgf000165_0002
実施例 1 0で製造した化合物を参考例 4と同様の操作に付すことにより、 下 記物性値を有する本発明化合物を得た。 91
Figure imgf000165_0002
The compound produced in Example 10 was subjected to the same operation as in Reference Example 4 to give the compound of the present invention having the following physical data. 91
— I一 （く、 厶 (^( - - (~ ^ ^-) - Ζ) - £ - (Ή ΐ ) ) -— I-ichi (^ (--(~ ^ ^-)-Ζ)-£-(Ή ΐ))-
(I) Z l ¼'m(I) Z l ¼'m
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Figure imgf000166_0001
°(ΖΗ£·ん =ί 'ϊ 'Η£) 86Ό '(ω 'Η9) 06 - Ϊ '(ΖΗ0乙 '0·乙 =ί 'IP 'Η） ίΖΤ
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6L'£
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'Ηΐ) )·9 '(ζΗ0·9ΐ=ί 'Ρ 'Ηΐ) ·9 '(ω ° (ΖΗ £ · n = ί 'ϊ' Η £) 86Ό '(ω' Η9) 06-Ϊ '(ΖΗ0''0 · ί = 乙' IP 'Η) ίΖΤ
Figure imgf000166_0002
6L '£
Figure imgf000166_0003
'Ηΐ)) 9' (ζΗ0 · 9ΐ = ί 'Ρ' Ηΐ) 9 '(ω
Ήε) f9-£9-9
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Wi Ήε) f9- £ 9-9
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Wi
： (1： ΟΖ= (~ ^ ^ ^：く 4 ^ ^f) 9 0 ： D L ° 會 呦^^¾¾ 2 ^ 潘¾呦 丄 科：: ^ ^目  : (1: ΟΖ = (~ ^ ^ ^: ku 4 ^ ^ f) 90: D L ° 呦 ¾¾ ^^ ¾¾ 2 ^ Ban¾ 呦 ¾ 呦 Family :: ^ ^ eyes
Ν一 Ν
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Νone Ν
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οτ ベ οτ ba
^^^^ - - ( ί-i- ( ί S— 一 /、ώ 一 Η I ) - Ζ ) - Ζ  ^^^^--(ί-i- (ί S— one /, ώ one Η I)-Ζ)-Ζ
q - ( 二 τ厶く、 ^- ) - 9 - (Ή 9 ) — ΐ q-(Two, ^-)-9-(Ή 9) — ΐ
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Figure imgf000166_0006
°(ΖΗ S'L = ί V Η£) 00Ί '(ω 'ΗΟΐ) 0Z "S8'l '(ΖΗ ん = ί 'ι 'ΕΖ) ξςτ '( ) ςη 'Η ) οβτ '(s Ήε) 08·ε , 'Η ） 08·ε- 6·ε '° (ΖΗ S'L = ί V Η £) 00Ί '(ω' ΗΟΐ) 0Z "S8'l '( Ζ Η = ί' ι 'ΕΖ) ξςτ' () ςη 'Η) οβτ' (s Ήε) 08 · ε, 'Η) 08 · ε- 6 · ε'
¾£) ΟΖ 9- 8'9 '(ΖΗ Ζ- = f 'Ρ 'ΗΖ) 08 '9 '(ΖΗ Ζ- = f 'Ρ 'Η3) Ol'L § '· (¾XD) ΉΙΛΙΝ (¾ £) ΟΖ 9- 8'9 '(ΖΗ Ζ- = f' Ρ 'ΗΖ) 08' 9 '(ΖΗ Ζ- = f' Ρ 'Η3) Ol'L §' · (¾XD) ΉΙΛΙΝ
09,£0/86df/XDd SSZll/66 OW
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09, £ 0 / 86df / XDd SSZll / 66 OW
Figure imgf000167_0001
N=N 実施例 6で製造した化合物を実施例 1 2と同様の目的の操作に付すことによ り、 下記物性値を有する本発明化合物を得た。  N = N The compound produced in Example 6 was subjected to the same operation as in Example 12 to obtain a compound of the present invention having the following physical data.
TLC:Rf 0.51 (メタノ一ル： クロ口ホルム =1： 10)； TLC: Rf 0.51 (Methanol: black mouth form = 1: 10);
NMR (CDC13)： δ 8.47 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.54 (1H， ddd, J=2.0, 8.0, 8.0Hz), NMR (CDC1 3): δ 8.47 (1H, dd, J = 2.0, 8.0Hz), 7.54 (1H, ddd, J = 2.0, 8.0, 8.0Hz),
7.36 (2H, d， J=8.0Hz), 7.25-7.10 (4H， m), 6.81 (1H, d, J=16.0Hz), 6.44 (1H， dt, J=16.0, 6.5Hz)， 4.94 (2H, d, J=6.5Hz)， 2.61 (2H, t, J=7.5Hz), 1.75-1.50 (2H， m), 1.45-1.20 (4H， m), 0.89 (3H， t, J=6.5Hz)。 実施例 1 3 7.36 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.25-7.10 (4H, m), 6.81 (1H, d, J = 16.0Hz), 6.44 (1H, dt, J = 16.0, 6.5Hz), 4.94 (2H , d, J = 6.5Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.5Hz), 1.75-1.50 (2H, m), 1.45-1.20 (4H, m), 0.89 (3H, t, J = 6.5Hz) . Example 13
3— ( 1 - ( ( 5 E) —6— (4—メ トキシフヱニル） 一 5—へキセニルォキ シ） 一4一プロポキシベンゼン一 2—ィル） プロパン酸 ' ナトリウム塩  3— (1-((5 E) —6— (4-Methoxyphenyl) 15-hexenyloxy) 14-propoxybenzene-12-yl) Propanoic acid 'sodium salt
H3 3C
Figure imgf000167_0002
実施例 1 0で製造した化合物 （5.59 g) の 1，4—ジォキサン （100m l ) 溶液 に 1 N水酸ィヒナトリウム水溶液 （11.1m l ) を滴下し、 室温で 5分間撹拌した。 反応混合溶液を凍結乾燥し、 下記物性値を有する本発明化合物を得た。 H 3 3C
Figure imgf000167_0002
To a solution of the compound (5.59 g) produced in Example 10 in 1,4-dioxane (100 ml) was added dropwise a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (11.1 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. The reaction mixture was freeze-dried to obtain the compound of the present invention having the following physical data.
TLC:Rf 0.55 (へキサン ：酢酸ェチル =に 1)； TLC: Rf 0.55 (hexane: ethyl acetate = 1);
NMR (CDC13) δ 7.18 (2Η, d, J=8.5Hz), 6.76 (2H， d, J=8.5Hz), 6.51-6.70 (3H, m)， 6.22 (1H， d, J=16.0Hz), 5.85-6.02 (1H， m), 3.74 (3H， s)， 3.68-3.85 (4H， m), 2.74-2.86 (2H, m)， 2.35-2.47 (2H， m)， 2.04-2.16 (2H, m), 1.59-1.80 (4H， m), 1.38- 1.45 (2H, m), 0.90 (3H, t, J=7.4Hz)。 実施例 1 4 NMR (CDC1 3) δ 7.18 ( 2Η, d, J = 8.5Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.5Hz), 6.51-6.70 (3H, m), 6.22 (1H, d, J = 16.0Hz), 5.85-6.02 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.68-3.85 (4H, m), 2.74-2.86 (2H, m), 2.35 -2.47 (2H, m), 2.04-2.16 (2H, m), 1.59-1.80 (4H, m), 1.38- 1.45 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.4Hz). Example 14
( 5 E ) — 5— ( 7— (キノリ ン一 2 —ィルメ トキシ） 1， 2， 3， 4—テ トラヒドロー 1—ナフチリデン） ペンタン酸  (5E) — 5— (7— (quinolin-1-ylmethoxy) 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylidene) pentanoic acid
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000168_0001
4 —カルボキシブチルトリフエニルホスホニゥムブロミ ド （5.65 g ) をテ ト ラヒドロフラン （25 m l ) に溶解し、 氷冷下、 t—ブトキシカリウム （2.86 g ) を加えて、 室温まで昇温し、 1時間 30分撹拌した。 反応混合溶液に 7— （キノ リン一 2 —ィルメ トキシ） 一 1 —ォキソ一 1 , 2， 3， 4—テ トラヒ ドロナフ タレン （3.22 g ) のテトラヒ ドロフラン （10 m l ) 溶液を加えて、 室温で 3時 間撹拌し、 還流下、 一晩撹拌した。 反応混合溶液を室温まで冷却後、 冷塩酸に 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチルで洗浄し、 下記 物性値を有する本発明化合物 (2.37 g ) を得た。 4—Carboxybutyltriphenylphosphonium bromide (5.65 g) is dissolved in tetrahydrofuran (25 ml), and under ice-cooling, potassium t-butoxide (2.86 g) is added, and the temperature is raised to room temperature. The mixture was stirred for 30 minutes. To the reaction mixture was added a solution of 7- (quinoline-1-ylmethoxy) 1-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydrodronaphtalene (3.22 g) in tetrahydrofuran (10 ml), and the mixture was added at room temperature. The mixture was stirred for 3 hours and stirred under reflux overnight. After the reaction mixture was cooled to room temperature, it was added to cold hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed sequentially with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was washed with ethyl acetate to give the compound of the present invention (2.37 g) having the following physical data.
TLC : Rf 0.51 (へキサン ：酢酸ェチル = 1： 3)； TLC: Rf 0.51 (hexane: ethyl acetate = 1: 3);
NMR (d6-DMSO)： δ 8.41 (IH, d, J=8.6Hz), 7.97-8.05 (2H, m), 7.79 (1H， ddd, NMR (d 6 -DMSO): δ 8.41 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.97-8.05 (2H, m), 7.79 (1H, ddd,
J=8.2， 6.8， 1.4Hz), 7.69 (IH, d, J=8.6Hz), 7.58-7.67 (IH, m)， 7.28 (1H， d, J=2.5Hz), 7.00 (1H， d, J=8.4Hz), 6.83 (IH, dd, J=8.4, 2.5Hz), 5.99 (IH, t, J=7.0Hz), 5.37 (2H, s)， 2.62 (2H, t, J=6.2Hz), 2.38 (2H, t, J=5.8Hz), 2.11-2.28 (4H， m), 1.57-1.75 (4H， 室掄例 14 (1) 〜ま掄例〗 4 (4) J = 8.2, 6.8, 1.4Hz), 7.69 (IH, d, J = 8.6Hz), 7.58-7.67 (IH, m), 7.28 (1H, d, J = 2.5Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.83 (IH, dd, J = 8.4, 2.5Hz), 5.99 (IH, t, J = 7.0Hz), 5.37 (2H, s), 2.62 (2H, t, J = 6.2Hz), 2.38 (2H, t, J = 5.8Hz), 2.11-2.28 (4H, m), 1.57-1.75 (4H, Room example 14 (1)-Maa example 4 (4)
7— （キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） 一 1一ォキソ一 1， 2 , 3， 4—テト ラヒドロナフタレンまたは相当する誘導体に、 4—カルボキシブチルトリフエ ニルホスホニゥムブロミ ドまたは相当する誘導体を実施例 14と同様に反応さ せることにより、 以下の本発明化合物を得た。 実施例 14 (1)  7- (quinolin-1-ylmethoxy) 111-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene or the corresponding derivative, 4-carboxybutyltriphenylphosphonium bromide or the corresponding derivative Was reacted in the same manner as in Example 14 to obtain the following compound of the present invention. Example 14 (1)
(5 E) - 5 - (5 - (キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2, 3， 4ーテ トラヒドロ一 1—ナフチリデン） ペンタン酸  (5 E) -5- (5- (quinolin-1-ylmethoxy) -1-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylidene) pentanoic acid
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000169_0001
TLC： Rf 0.60 (水： メタノール： クロロホルム =1： 10： 100)； TLC: Rf 0.60 (water: methanol: chloroform = 1: 10: 100);
NMR (CDC13)： δ 8.20 (IH, d, J=8.5Hz), 8.11 (IH, d， J=8.5Hz), 7.83 (1H， d， NMR (CDC1 3): δ 8.20 (IH, d, J = 8.5Hz), 8.11 (IH, d, J = 8.5Hz), 7.83 (1H, d,
J=8.0Hz), 7.74 (IH, m), 7.70 (1H， d， J=8.5Hz), 7.55 (1H， m), 7.21 (IH, d， J=8.0Hz), 7.07 (IH, dd, J=8.0, 8.0Hz), 6.77 (1H， d, J=8.0Hz), 5.99 (IH, t, J=7.5Hz), 5.39 (2H, s)， 2.90 (2H, t, J=6.5Hz), 2.47 (2H, m), 2.42 (2H， t, J=7.5Hz), 2.29 (2H, m), 1.95- 1.75 (4H， m)。 実施例 14 (2) J = 8.0Hz), 7.74 (IH, m), 7.70 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.55 (1H, m), 7.21 (IH, d, J = 8.0Hz), 7.07 (IH, dd, J = 8.0, 8.0Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.0Hz), 5.99 (IH, t, J = 7.5Hz), 5.39 (2H, s), 2.90 (2H, t, J = 6.5Hz) , 2.47 (2H, m), 2.42 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.29 (2H, m), 1.95-1.75 (4H, m). Example 14 (2)
(5 E) - 5 - (4 - (キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） ィンヂリデン） ぺ ンタン酸
Figure imgf000170_0001
(5 E)-5-(4-(quinolin-2-ylmethoxy) benzylidene) pentanoic acid
Figure imgf000170_0001
TLC:Rf 0.56 (水： メタノール： クロロホルム =1： 10： 100)； TLC: Rf 0.56 (water: methanol: chloroform = 1: 10: 100);
NMR (d6-DMSO)： δ 8.41 (1H， d， J=8.5Hz)， 8.03 (1H， d, J=8.5Hz), 7.99 (IH, d, J=8.5Hz), 7.79 (1H， dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.67 (1H， d, J=8.5Hz)， 7.61 (1H， dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.20-7.05 (2H, m), 6.83 (1H， m), 5.93 (IH, m)， 5.40 (2H, s)， 2.98 (2H, m), 2.70 (2H, m), 2.27 (2H, t， J=7.5Hz)， 2.17 (2H, m)， 1.67 (2H, m)。 NMR (d 6 -DMSO): δ 8.41 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.99 (IH, d, J = 8.5 Hz), 7.79 (1H, dd) , J = 8.5, 8.5Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.5, 8.5Hz), 7.20-7.05 (2H, m), 6.83 (1H, m) , 5.93 (IH, m), 5.40 (2H, s), 2.98 (2H, m), 2.70 (2H, m), 2.27 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.17 (2H, m), 1.67 ( 2H, m).
実施例 1 4 (3) Example 14 (3)
(4 E) — 4— (5 - (キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テ トラヒ ドロー 1一ナフチリデン） ブタン酸  (4 E) — 4— (5- (quinolin-2-ylmethoxy) 1-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylidene) Butanoic acid
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Figure imgf000170_0002
TLC:Rf 0.65 (水： メタノール： クロ口ホルム =1： 10： 100)； TLC: Rf 0.65 (water: methanol: chloroform = 1: 10: 100);
NMR (CDC13)： δ 8.20 (IH, d, J=8.5Hz)， 8.10 (IH, d, J=8.5Hz), 7.83 (1H， d, NMR (CDC1 3): δ 8.20 (IH, d, J = 8.5Hz), 8.10 (IH, d, J = 8.5Hz), 7.83 (1H, d,
J=8.0Hz), 7.74 (1H， m), 7.69 (1H， d, J=8.5Hz)， 7.55 (1H， m)， 7.20 (IH, d, J=8.0Hz), 7.05 (IH, dd, J=8.0, 8.0Hz), 6.76 (1H， d， J=8.0Hz), 5 .99 (1H， m), 5.39 (2H, s), 2.89 (2H， t， J=6.5Hz), 2.65-2.45 (6H， m), 1.88 (2H, m)。 J = 8.0Hz), 7.74 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.55 (1H, m), 7.20 (IH, d, J = 8.0Hz), 7.05 (IH, dd, J = 8.0, 8.0Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.0Hz), 5.99 (1H, m), 5.39 (2H, s), 2.89 (2H, t, J = 6.5Hz), 2.65- 2.45 (6H, m), 1.88 (2H, m).
実施例 1 4 (4)  Example 14 (4)
(6 E) - 6 - (5 - (キノリ ン _ 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テ トラヒ ドロ一 1一ナフチリデン） へキサン酸 (6 E)-6-(5-(quinoline_2-ilmethoxy) 1 1, 2, 3, 4-te 1-naphthylidene) hexanoic acid
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Figure imgf000171_0001
TLC:Rf 0.62 (水： メタノール： クロ口ホルム =1： 10： 100)； TLC: Rf 0.62 (water: methanol: chloroform = 1: 10: 100);
NMR (CDC13)： δ 8.20 (1H， d, J=8.5Hz), 8.10 (1H, d， J=8.5Hz), 7.83 (1H, d, NMR (CDC1 3): δ 8.20 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.83 (1H, d,
J=8.0Hz), 7.74 (1H， m), 7.70 (1H， d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, m)， 7.21 (1H， d, J=8.0Hz), 7.06 (1H， dd, J=8.0, 8.0Hz), 6.76 (1H， d, J=8.0Hz), 6.00 (1H， t, J=7.0Hz), 5.39 (2H, s)， 2.90 (2H, t, J=6.5Hz), 2.48 (2H, m), 2.40 (2H, t， J=7.5Hz), 2.24 (2H， dt, J=7.0, 7.0Hz), 1.87 (2H, m), 1.73 (2H， m), 1.53 (2H， m)G 実施例 15 J = 8.0Hz), 7.74 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.55 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.0, 8.0Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.00 (1H, t, J = 7.0Hz), 5.39 (2H, s), 2.90 (2H, t, J = 6.5Hz) , 2.48 (2H, m), 2.40 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.24 (2H, dt, J = 7.0, 7.0Hz), 1.87 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.53 ( 2H, m) G Example 15
(2 E) 一 2— (6 - (キノリ ン一 2 _ィルメ トキシ） 1, 2 , 3, 4—テ トラヒ ドロ _ 1—ナフチリデン） 酢酸 'ェチルエステル  (2 E) 1 2— (6-(quinolin 1 2 _ilmethoxy) 1,2,3,4—tetrahydro — 1—naphthylidene)
Figure imgf000171_0002
水素化ナトリウム （1.15 g、 62.5%) をテトラヒ ドロフラン （50 m l ) に懸 濁し、 ホスホノ酢酸トリェチル （6.73 g) のテトラヒ ドロフラン （10 m l ) 溶 液を一 30°Cで加え、 30分間撹拌した。 反応混合溶液に 6 - (キノリン一 2—ィ 0 ΐ
Figure imgf000171_0002
Sodium hydride (1.15 g, 62.5%) was suspended in tetrahydrofuran (50 ml), and a solution of triethyl phosphonoacetate (6.73 g) in tetrahydrofuran (10 ml) was added at 130 ° C and stirred for 30 minutes. Add 6- (quinoline-1-II) to the reaction mixture. 0 ΐ
'Ρ 'Ηΐ) %·し '(ζΗ
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'Ρ' Ηΐ) 0Γ8 Q ： (% XD) Ν
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09L£0/86df/IDd SSZII/66 OAV J=8.5Hz), 7.74 (1H， m)， 7.68 (IH, d, J=8.5Hz), 7.55 (IH, m), 7.38 (IH, d， J=2.5Hz), 7.06 (1H， d, J=8.5Hz), 6.97 (IH, dd, J=8.5, 2.5Hz), 6.30 (IH, t， J=1.5Hz), 5.40 (2H, s), 4.21 (2H， q， J=7.0Hz), 3.15 (2H， dt, J=1.5， 6.5Hz), 2.72 (2H， t， J=6.5Hz), 1.82 (2H, m)， 1.33 (3H, t， J=7.0Hz)o 実施例 1 5 (2) 09L £ 0 / 86df / IDd SSZII / 66 OAV J = 8.5Hz), 7.74 (1H, m), 7.68 (IH, d, J = 8.5Hz), 7.55 (IH, m), 7.38 (IH, d, J = 2.5Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.97 (IH, dd, J = 8.5, 2.5Hz), 6.30 (IH, t, J = 1.5Hz), 5.40 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.0Hz) , 3.15 (2H, dt, J = 1.5, 6.5Hz), 2.72 (2H, t, J = 6.5Hz), 1.82 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.0Hz) o Example 15 (2)
(2 E) —2— (5— （キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） 一 1, 2， 3， 4—テ トラヒ ドロ一 1—ナフチリデン） 酢酸 'ェチルエステル  (2 E) —2— (5— (quinolin-1-ylmethoxy) -1-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylidene)
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Figure imgf000173_0001
TLC:Rf 0.63 (酢酸ェチル：へキサン =1： 2)； TLC: Rf 0.63 (ethyl acetate: hexane = 1: 2);
NMR (CDC13)： δ 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.84 (d, J = NMR (CDC1 3): δ 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J =
8.0 Hz, IH), 7.75 (m, IH), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.56 (m, IH), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.13 (dd, J = 8.0， 8.0 Hz, IH), 6.93 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 6.34 (s, 1H)， 5.40 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 参者例 1 3 8.0 Hz, IH), 7.75 (m, IH), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (m, IH), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.13 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, IH), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H). Participant example 1 3
(2 E) - 2 (7— （キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） 1, 2， 3, 4—テ トラヒドロー -ナフチリデン） エタノール
Figure imgf000174_0001
水素化リチウムアルミニウム （19 mg) をテトラヒ ドロフラン （1 m l ) に 加え、 アルゴンガス雰囲気下— 78°Cで、 実施例 1 5 (1) で製造した化合物 （37 mg) のテトラヒ ドロフラン （l m l) を力 Πえ、 0°Cで 1時間撹拌した。 反応混 合溶液に飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、 エーテルおよび硫酸マグネシ ゥムを加え、 室温で 1 時間撹拌した。 反応混合溶液をセライ トでろ過し、 ろ液 を濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （32mg) を得た。 (2 E)-2 (7— (quinolin-1-ylmethoxy) 1,2,3,4-tetrahydro-naphthylidene) ethanol
Figure imgf000174_0001
Lithium aluminum hydride (19 mg) was added to tetrahydrofuran (1 ml), and tetrahydrofuran (lml) of the compound (37 mg) produced in Example 15 (1) was added at -78 ° C under an argon gas atmosphere. Then, the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. After adding a saturated aqueous solution of sodium sulfate to the reaction mixture, ether and magnesium sulfate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated to give the title compound (32 mg) having the following physical data.
TLC:Rf 0.23 (へキサン ：酢酸ェチル二に 1)； TLC: Rf 0.23 (hexane: ethyl acetate 1);
NMR (CDC13)： δ 8.17 (IH, d, J=8.5Hz)， 8.09 (IH, d, J=8.5Hz), 7.80 (1H， d, NMR (CDC1 3): δ 8.17 (IH, d, J = 8.5Hz), 8.09 (IH, d, J = 8.5Hz), 7.80 (1H, d,
J=8.5Hz), 7.73 (IH, m)， 7.67 (1H， d, J=8.5Hz), 7.53 (IH, m), 7.29 (1H， d， J=2.5Hz), 6.98 (1H， d, J=8.5Hz), 6.84 (1H， dd, J=8.5, 2.5Hz), 6.14 (IH, t, J=6.5Hz), 5.37 (2H, s)， 4.36 (2H, d， J=6.5Hz), 2.68 (2H, t， J=6.5Hz), 2.46 (2H， t， J=5.5Hz), 1.77 (2H， m)0 参者例 1 4 J = 8.5Hz), 7.73 (IH, m), 7.67 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.53 (IH, m), 7.29 (1H, d, J = 2.5Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.5, 2.5Hz), 6.14 (IH, t, J = 6.5Hz), 5.37 (2H, s), 4.36 (2H, d, J = 6.5Hz) , 2.68 (2H, t, J = 6.5Hz), 2.46 (2H, t, J = 5.5Hz), 1.77 (2H, m) 0 Participant example 1 4
(2 E) - 2 - (7— （キノリ ンー 2—ィルメ トキシ） 一 2， 3， 4ーテ トラヒドロ一 1—ナフチリデン） ェチルクロリ ド  (2 E)-2-(7-(quinolin-2-ylmethoxy)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-1-naphthylidene) ethyl chloride
Figure imgf000174_0002
Figure imgf000174_0002
N—クロロスクシンイミ ド （15 mg) を塩化メチレン （l m l ) にカ卩え、 ァ ルゴンガス雰囲気下 0°Cで、 ジメチルスルフイ ド （9〃 1 ) を加えた後、 参考例 'P 'Ηΐ) ε8·乙 '(ΖΗ 9·8 = Ρ 'Ηΐ) 608 '(ΖΗ 9"8= Γ 'Ρ 'ΗΙ) 0Γ8 § ： (¾XD) WiH N-chlorosuccinimide (15 mg) was added to methylene chloride (lml), and dimethylsulfide (9-1) was added at 0 ° C in argon gas atmosphere. 'P' Ηΐ) ε8 · Otsu '( Ζ Η 9 · 8 = Ρ' Ηΐ) 608 '( Ζ Η 9 "8 = Γ' Ρ 'ΗΙ) 0Γ8 §: (¾XD) WiH
。 (Sra n) 呦导 单 潘 呦^土 、っ漓 ¾ · (ΐ： ς= ^τ^¾： ^-fr^. ( Sra n) 呦 导 潘 呦 潘 土 っ · (ΐ: ς = ^ τ ^ ¾: ^ -fr ^
) — 厶 4 4ム ci4マ 4 、 く、 呦毘 ¾ ° つ驟黎 、 蔡 、 マ 6  ) — 4 4 4 ム ci4 4 4 く 、 呦 つ つ つ つ 6 驟
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i) οζ
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πι , (I
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πι
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Λί-^ -τΛί-^ ^ ·魏 4S {^-^ ί-^-τ ( ^ f【^厶 一 ΐ -α^ 7{^i ^-Λί- ^ -τΛί- ^ ^ · Wei 4S {^-^ ί-^-τ (^ f 【^ ム 一 ΐ -α ^ 7 {^ i ^-
' ε (ζ ' ΐ一 i^-^i Ϊ^ ( y- z - ίι r^) - 1) - ζ - (Ή Ζ) ) - ζ 'ε ( ζ' ΐ 一 i ^-^ i Ϊ ^ (y- z-ίι r ^)-1)-ζ-(Ή Ζ))-ζ
0ΐ 3(ω 'ηζ) ε8·ΐ
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'ρ 'ΗΖ) LVP '(S0ΐ 3 (ω 'ηζ) ε8
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'ρ' ΗΖ) LVP '(S
'Η ) 6£·ς '(ζΗ 9=ί Ί 'ΗΤ) 9Γ9 '(?Η Ό'8=ί 'ΡΡ 'ΗΙ) 88·9 '(ζΗ0·8=ί 'Ρ 'Ηΐ) lO'L
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'Η) 6 £ ς''(ζΗ 9 = ί Ί' ΗΤ) 9Γ9 '(? Η Ό'8 = ί' ΡΡ 'ΗΙ) 889' (ζΗ0 · 8 = ί 'Ρ' Ηΐ) lO'L
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'Ρ 'Ηΐ) ZVL
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09.£0/86df/XDd SSni/66 OAV J = 8.2 Hz), 7.73 (1H， ddd, J = 8.6， 6.9, 1.6 Hz), 7.70 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (IH, m), 7.29 (1H， d, J = 2.5 Hz), 7.01 (IH, d, J = 8.4 Hz), 6.86 (1H， dd, J = 8.4， 2.5 Hz), 6.00 (IH, t, J = 8.0 Hz), 5.39 (2H， s), 3.71 (3H, s)， 3.47 (2H， d, J = 8.0 Hz), 3.18 (2H, s)， 2.72 (2H， t, J = 6.1 Hz), 2.51 (2H， t, J = 6. 1 Hz), 1.81 (2H， tt, J = 6. 1， 6.1 09. £ 0 / 86df / XDd SSni / 66 OAV J = 8.2 Hz), 7.73 (1H, ddd, J = 8.6, 6.9, 1.6 Hz), 7.70 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (IH, m), 7.29 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.01 (IH, d, J = 8.4 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 6.00 (IH, t, J = 8.0 Hz), 5.39 (2H, s), 3.71 ( 3H, s), 3.47 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.18 (2H, s), 2.72 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.51 (2H, t, J = 6.1 Hz), 1.81 (2H, tt, J = 6.1, 6.1
施例 1 7 Example 1 7
2 - ( ( 2 E ) - 2 - ( 5 (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3 4ーテトラヒ ドロ一 1 - ェチルチオ） 酢酸 . メチルエステル
Figure imgf000176_0001
実施例 1 5 ( 2 ) で製造した化合物を参考例 1 3—参考例 1 4→実施例 1 6 と同様の目的の操作に付すことにより、 下記物性値を有する本発明化合物を得 た。 2-((2E) -2- (5 (quinoline-1-ylmethoxy) -1-1,2,34-tetrahydro-1-ethylthio) acetic acid. Methyl ester
Figure imgf000176_0001
The compound produced in Example 15 (2) was subjected to the same operation as in Reference Example 13—Reference Example 14 → Example 16 to give the compound of the present invention having the following physical data.
TLC : Rf 0.17 (酢酸ェチル：へキサン = 5)；  TLC: Rf 0.17 (ethyl acetate: hexane = 5);
NMR (CDC13)： d 8. 19 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 8.08 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H)， 7.83 NMR (CDC1 3): d 8. 19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.83
(dd, J = 8.0， 1.5 Hz, IH), 7.74 (ddd, J = 8.0， 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.69 (d， J = 8.5 Hz, IH), 7.55 (ddd, J = 8.0, 8.0， 1.0 Hz, 1H)， 7.24 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 7.09 (dd, J = 8.0， 8.0 Hz, IH), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H)， 5.39 (s， 2H), 3.72 (s, 3H)， 3.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H)， 2.92 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.90 (m, 2H)。 実施例 1 8 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.74 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.55 (ddd, J = 8.0, 8.0 , 1.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, IH), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.92 (t, J = 6.5 Hz, 2H ), 2.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.90 (m, 2H). Example 18
( 3 E ) —3— （5— (キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4ーテ トラヒ ドロ一 1 —ナフチリデン） プロパン酸 · メチルエステル (3 E) —3— (5— (quinolin-1-ylmethoxy) 1-1,2,3,4-te 1-Naphthylidene) propanoic acid methyl ester
Figure imgf000177_0001
5— （キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） _ 1一ォキソ一 1， 2 , 3 , 4—テ ト ラヒドロナフタレン （1.52 g )および 3—カルボキシプロピルトリフエニルホス ホニゥムブロミ ド （1.76 g ) をテトラヒ ドロフラン （15m 1 ) およびジメチルス ルホキシド （15m l ) に溶解し、 水素化ナトリウム （0.4 g、 60%) を 0°Cで加え、 1時間撹拌した。 反応混合溶液を室温まで昇温後、 5時間撹拌した。 反応混合溶 液を氷水に加え、 エーテルで洗浄後、 水層を塩酸で中和し、 混合溶媒 （酢酸ェ チル：へキサン = 1 ： 1) で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （メ タノール： クロ 口ホルム = 1： loo) で精製した。 精製物をジメチルホルムアミ ド （5m 1 ) に溶 解し、 ヨウ化メチル （0.31m l ) 、 炭酸カリウム （276m g ) をカロえ、 2時間撹拌 した。 反応混合溶液を氷水に加え、 混合溶媒 （酢酸ェチル：へキサン = 1： 1 ) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン ：酢酸ェチル = 9： 1) で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （51 m g ) を得た。
Figure imgf000177_0001
5- (Quinolin-2-ylmethoxy) _1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (1.52 g) and 3-carboxypropyltriphenylphosphonium bromide (1.76 g) in tetrahydrofuran (15 ml) and dimethyl sulfoxide (15 ml), sodium hydride (0.4 g, 60%) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 5 hours. The reaction mixture was added to ice water, washed with ether, the aqueous layer was neutralized with hydrochloric acid, and extracted with a mixed solvent (ethyl acetate: hexane = 1: 1). The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (methanol: chloroform = 1: loo). The purified product was dissolved in dimethylformamide (5 ml), methyl iodide (0.31 ml) and potassium carbonate (276 mg) were added, and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was added to ice water and extracted with a mixed solvent (ethyl acetate: hexane = 1: 1). The extract was washed sequentially with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1) to give the compound of the present invention (51 mg) having the following physical data.
TLC： Rf 0.29 (酢酸ェチル：へキサン = 3)； TLC: Rf 0.29 (ethyl acetate: hexane = 3);
N R (CDC13)： δ 8.19 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.83 (dd, J = NR (CDC1 3): δ 8.19 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.83 (dd, J =
8.0, 1.5 Hz, IH), 7.74 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.54 (dd, J = 8.0， 8.0 Hz, 1H)， 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.09 (dd, J = 8.0， 8.0 Hz, 1H)， 6.80 (d， J = 8.0 Hz, IH), 6. 18 (t, J = 7.0 Hz, IH), 5.38 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H)， 2.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H)， 1.89 (m, 2H)。 室淪例〗 8 ( 1 ) 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.74 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.18 (t, J = 7.0 Hz, IH ), 5.38 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H ), 1.89 (m, 2H). Muroran Example 8 (1)
( 3 E ) — 4一 （3— (キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ブ夕一 3 ェン酸 · メチルエステル  (3 E) — 4-1 (3- (quinolin-2-ylmethoxy) phenyl)
Figure imgf000178_0001
実施例 1 8と同様の目的の操作を行なうことにより、 下記物性値を有する本 発明化合物を得た。
Figure imgf000178_0001
By performing the same operation as in Example 18, a compound of the present invention having the following physical data was obtained.
TLC : Rf 0.42 (水： メタノール： クロ口ホルム =に 10： 100)； TLC: Rf 0.42 (water: methanol: chloroform = 10: 100);
NMR (CDC13)： δ 8. 19 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.09 (dd. J = 8.0, 1.0 Hz, IH), 7.83 NMR (CDC1 3): δ 8. 19 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.09 (. Dd J = 8.0, 1.0 Hz, IH), 7.83
(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.74 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.55 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.0 Hz, IH), 7.22 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H)， 7.07 (dd, J = 2.0, 3.0 Hz, 1H)， 6.99 (dd, J = 8.0， 2.0 Hz, 1H)， 6.90 (dd, J = 8.0， 3.0 Hz, 1H)， 6.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H)， 6.28 (dt, J = 16.0， 6.0 Hz, 1H)， 5.39 (s， 2H), 3.71 (s, 3H), 3.24 (d， J = 6.0 Hz, 2H)0 参者例 1 5 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.74 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.0, 8.0 , 1.0 Hz, IH), 7.22 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.0, 3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.28 (dt, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H) 0 Participant example 1 5
2 - ( 1—ヒドロキシ一 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタ レン一 7—ィル ォキシメチル） キノリン  2- (1-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-7-yloxymethyl) quinoline
Figure imgf000178_0002
7— (キノリン _ 2—ィルメ トキシ） 一 1—ォキソ一 1， 2， 3， 4—テト ラヒドロナフタレン （309 mg) をメタノール （5m l) に溶解し、 室温で水素 化ホウ素ナトリウム （38mg) を加え、 30分間撹拌した。 反応混合溶液に水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 (311 mg) を得た。
Figure imgf000178_0002
7- (Quinoline_2-ylmethoxy) -11-oxo-1,1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (309 mg) is dissolved in methanol (5 ml), and sodium borohydride (38 mg) is added at room temperature. Was added and stirred for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The extract was washed sequentially with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give the title compound (311 mg) having the following physical data.
TLC:Rf 0.36 (酢酸ェチル：へキサン =に 1)；  TLC: Rf 0.36 (ethyl acetate: hexane = 1);
NMR (CDC13)： d 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.07 (dd, J = 8.0， 1.0 Hz, 1H), 7.82 NMR (CDC1 3): d 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.82
(dd, J = 8.0， 1.5 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.67 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.54 (ddd, J = 8.0, 8.0， 1.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 6.88 (d, J =8.0, 3.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.73 (t， J = 6.5 Hz, 1H)， 2.90- 2.50 (m， 2H)， 2.10-1.60 (m, 4H)。 参者例 1 6 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.0, 8.0 , 1.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H ), 4.73 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.90-2.50 (m, 2H), 2.10-1.60 (m, 4H). Participant example 1 6
2 - (1—クロロー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 7—ィルォキ シメチル） キノリン  2- (1-chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1 7-yloxymethyl) quinoline
Figure imgf000179_0001
参考例 1 5で製造した化合物 （300mg) を塩化メチレン （5m l ) に溶解し、 塩化チォニル （0.22m l ) を室温で加え、 30分間撹拌した。 反応混合溶液を濃 縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （355 mg) を得た。
Figure imgf000179_0001
The compound (300 mg) produced in Reference Example 15 was dissolved in methylene chloride (5 ml), and thionyl chloride (0.22 ml) was added at room temperature, followed by stirring for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated to give the title compound (355 mg) having the following physical data.
TLC:Rf 0.65 (酢酸ェチル：へキサン =1： 2)；  TLC: Rf 0.65 (ethyl acetate: hexane = 1: 2);
NMR (CDC13)： δ 8.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H)， 8.15 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 8.11 (dd, J = 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 8.08 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 7.89 (ddd, J = 8.0， 8.0， 1.0 Hz, 1H)， 7.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H)， 7.05 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 6.97 (d, J = 8.0, 2.5 Hz, IH), 5.95 (s, 2H)， 5.27 (t, J = 3.5 Hz, IH), 2.95-2.60 (m, 2H), 2.35-2.00 (m, 3H)， 1.84 (m, 1H)。 ま翻 I 1 9 NMR (CDC1 3): δ 8.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.08 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.0 Hz , 1H), 7.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0, 2.5 Hz, IH), 5.95 (s, 2H), 5.27 (t, J = 3.5 Hz, IH), 2.95-2.60 (m, 2H), 2.35-2.00 (m, 3H), 1.84 (m, 1H). Makai I 1 9
2— ( 7 - (キノリン一 2 —ィルメ トキシ） 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロ ナフチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル  2- (7- (quinoline-1- 2-methoxy) 1,2,3,4-tetrahydronaphthylthio) acetic acid 'methyl ester
Figure imgf000180_0001
参考例 1 6で製造した化合物を、 実施例 1 6 と同様の目的の操作に付すこと により、 下記物性値を有する本発明化合物を得た。
Figure imgf000180_0001
The compound produced in Reference Example 16 was subjected to the same operation as in Example 16 to give the compound of the present invention having the following physical data.
TLC : Rf 0.22 (酢酸ェチル：へキサン = 2)； TLC: Rf 0.22 (ethyl acetate: hexane = 2);
NMR (CDC13) δ 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.07 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, IH), 7.82 NMR (CDC1 3) δ 8.18 ( d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, IH), 7.82
(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.73 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.68 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.54 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.0 Hz, IH), 7.09(d, J = 3.0 Hz, IH), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, IH), 6.84 (d， J = 8.5， 3.0 Hz, IH), 5.36 (s, 2H)， 4.23 (t, J = 4.0 Hz, 1H)， 3.73 (s， 3H), 3.28 (d， J = 15.0 Hz, 1H)， 3.16 (d， J = 15.0 Hz, 1H)， 2.90-2.50 (m, 2H)， 2.20- 2.00 (m, 3H)， 1.78 (m, 1H)。 実施例 2 0〜実fe例 2 0 ( 7 ) (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.54 (ddd, J = 8.0, 8.0 , 1.0 Hz, IH), 7.09 (d, J = 3.0 Hz, IH), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, IH), 6.84 (d, J = 8.5, 3.0 Hz, IH), 5.36 (s, 2H ), 4.23 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.28 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.90-2.50 (m , 2H), 2.20-2.00 (m, 3H), 1.78 (m, 1H). Example 20 to actual fe example 20 (7)
実施例 1 5〜実施例 1 5 ( 2 ) 、 実施例 1 6、 実施例 1 7、 実施例 1 8〜実 施例 1 8 ( 1 ) および実施例 1 9で製造した化合物を、 実施例 3と同様の目的 の操作に付すことにより、 以下の本発明化合物を得た。 淪例 20 The compounds prepared in Example 15 to Example 15 (2), Example 16 and Example 17 and Example 18 to Example 18 (1) and Example 19 were prepared in Example 3 By subjecting it to the same operation as described above, the following compound of the present invention was obtained. Ruin 20
(2 E) - 2 - (6 (キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） 1， 2, 3, 4—テ トラヒドロー 1 - 酢酸  (2 E)-2-(6 (quinolin-1-ylmethoxy) 1,2,3,4-tetrahydro-1-acetic acid
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000181_0001
TLC： Rf 0.65 (水：メタノール： クロ口ホルム =1： 10： 100)； TLC: Rf 0.65 (water: methanol: chloroform = 1: 10: 100);
NMR (DMSadfi)： d 8.42 (IH, d, J=8.5Hz), 8.03 (1H， d, J=8.0Hz), 8.00 (IH, d， J=8.0Hz), 7.79 (IH, m), 7.70 (IH, d, J=8.0Hz), 7.66 (1H， d, J=8.5Hz), 7.62 (1H， m), 7.00-6.85 (2H, m)， 6.20 (1H， s)， 5.40 (2H， s)， 3.06 (2H, t, J=6.0Hz), 2.74 (2H， t, J=6.0Hz), 1.72 (2H, m)。 実施例 20 (1) NMR (DMSad fi ): d 8.42 (IH, d, J = 8.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.00 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (IH, m), 7.70 (IH, d, J = 8.0Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.62 (1H, m), 7.00-6.85 (2H, m), 6.20 (1H, s), 5.40 (2H , S), 3.06 (2H, t, J = 6.0Hz), 2.74 (2H, t, J = 6.0Hz), 1.72 (2H, m). Example 20 (1)
(2 E) - 2 - (7 - (キノリ ン一2 _ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テ トラヒドロ一 1一ナフチリデン） 酢酸  (2 E)-2-(7-(quinolin-1-ylmethoxy) 1-1,2,3,4-tetrahydro-11-naphthylidene) acetic acid
Figure imgf000181_0002
TLC : Rf 0.56 (水：メタノール： クロ口ホルム = 1： 10： 100)；
Figure imgf000181_0002
TLC: Rf 0.56 (water: methanol: chloroform = 1: 10: 100);
NMR (DMSad6)： δ 8.41 (1H， d， J=8.5Hz), 8.03 (1H， d, J=8.0Hz), 7.99 (1H， d,NMR (DMSad 6 ): δ 8.41 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.99 (1H, d,
J=8.0Hz), 7.78 (1H， m)， 7.70 (1H， d, J=8.5Hz), 7.61 (1H， m)， 7.43 (1H， s), 7.12 (1H， d, J=8.0Hz), 7.02 (1H， d, J=8.0Hz), 6.35 (1H， s)， 5. 42 (2H, s), 3.03 (2H, t, J=6.0Hz), 2.68 (2H， t, J=6.0Hz), 1.72 (2H， m)。 掄例 2 0 ( 2 ) J = 8.0Hz), 7.78 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.61 (1H, m), 7.43 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.0Hz) , 7.02 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.35 (1H, s), 5.42 (2H, s), 3.03 (2H, t, J = 6.0Hz), 2.68 (2H, t, J = 6.0Hz) Hz), 1.72 (2H, m).掄 Example 2 0 (2)
( 2 E ) - 2 - ( 5 - (キノリ ン一 2—ィルメ トキシ） — 1， 2 , 3， 4—テ トラヒドロ一 1—ナフチリデン） 酢酸  (2 E)-2-(5-(quinolin-2-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylidene) acetic acid
Figure imgf000182_0001
Figure imgf000182_0001
TLC： Rf 0.45 (水：メタノール： クロ口ホルム =に 10： 100)； TLC: Rf 0.45 (water: methanol: black form = 10: 100);
NMR (DMSad6)： δ 8.42 (IH, d, J=8.5Hz), 8.02 (IH, d, J=7.5Hz), 7.99 (1H， d， J=7.5Hz), 7.79 (1H， dd, J=7.5, 7.5Hz), 7.70 (1H， d， J=8.5Hz), 7.61 (IH, dd, J=7.5, 7.5Hz), 7.32 (1H， d， J=8.0Hz)， 7.17 (1H， dd, J=8.0, 8. OHz), 7.07 (1H， d， J=8.0Hz), 6.31 (1H， s)， 5.39 (2H, s)， 3.07 (2H， t， J=6.0Hz), 2.85 (2H, t, J=6.0Hz), 1.82 (2H， m)0 実施例 2 0 ( 3 ) NMR (DMSad 6 ): δ 8.42 (IH, d, J = 8.5 Hz), 8.02 (IH, d, J = 7.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 7.5, 7.5Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.61 (IH, dd, J = 7.5, 7.5Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.17 (1H, dd , J = 8.0, 8. OHz), 7.07 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.31 (1H, s), 5.39 (2H, s), 3.07 (2H, t, J = 6.0Hz), 2.85 ( 2H, t, J = 6.0Hz), 1.82 (2H, m) 0 Example 2 0 (3)
2 - ( ( 2 E ) - 2 - ( 7 (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロ一 1 一 ェチルチオ） 酢酸
Figure imgf000183_0001
2-((2E) -2- (7 (quinolin-1-ylmethoxy) 1,2,3,4-tetrahydro-11-ethylthio) acetic acid
Figure imgf000183_0001
TLC : Rf 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール =9： 1)； TLC: Rf 0.30 (cloth form: methanol = 9: 1);
NMR (CDCl3+CD3OD)： δ 8.30 (IH, d, J =9 Hz), 8.10 (IH, d, J = 9 Hz), 7.90 (IH, d, J = 9 Hz), 7.80-7.70 (2H, m), 7.60 (lH,dd, J = 7.5, 7 Hz), 7.30 (IH, d, J = 2 Hz), 7.00 (IH, d, J = 7 Hz), 6.85 (IH, dd, J = 7, 2 Hz), 6.05 (1H， t, J = 8.0 Hz), 5.40 (2H， s)， 3.50 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.20 (2H, s)， 2.75 (2H, t, J = 6 Hz), 2.55 (2H, t, J = 6 Hz), 1.80 (2H, tt， J = 6， 6 Hz)。 荬旆例 2 0 ( 4 ) NMR (CDCl 3 + CD 3 OD): δ 8.30 (IH, d, J = 9 Hz), 8.10 (IH, d, J = 9 Hz), 7.90 (IH, d, J = 9 Hz), 7.80-7.70 (2H, m), 7.60 (lH, dd, J = 7.5, 7 Hz), 7.30 (IH, d, J = 2 Hz), 7.00 (IH, d, J = 7 Hz), 6.85 (IH, dd, J = 7, 2 Hz), 6.05 (1H, t, J = 8.0 Hz), 5.40 (2H, s), 3.50 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.20 (2H, s), 2.75 (2H, t, J = 6 Hz), 2.55 (2H, t, J = 6 Hz), 1.80 (2H, tt, J = 6, 6 Hz).荬 example
2 - ( ( 2 E ) - 2 - ( 5 — (キノリン一 2 —ィルメ トキシ） 1， 2， 3， 4 —テトラヒ ドロ一 1 —ナフチリデン） ェチルチオ） 酢酸  2-((2 E)-2-(5 — (quinoline- 1-2-methoxy) 1, 2, 3, 4-tetrahydro-1- 1-naphthylidene) ethylthio) acetic acid
Figure imgf000183_0002
Figure imgf000183_0002
TLC： Rf 0.41 (水：メタノール： クロ口ホルム = 1： 10： 100)； TLC: Rf 0.41 (water: methanol: chloroform = 1: 10: 100);
NMR (DMSO-d6)： δ 8.42 (1H， d, J=8.5Hz), 8.02 (1H， dd, J=8.0, 1.5Hz), 8.00 NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.42 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.0, 1.5Hz), 8.00
(1H， dd, J=8.0, l.OHz), 7.79 (IH, ddd, J=8.0, 8.0， 1.5Hz)， 7.69 (1H， d, J=8.5Hz), 7.62 (IH, ddd, J=8.0, 8.0, l.OHz), 7.23 (1H， d, J=8.0Hz), 7.09 (IH, dd, J=8.0, 8.0Hz), 6.92 (IH, d, J=8.0Hz), 6.05 (IH, t, J=8.0Hz), 5.37 (2H， s), 3.46 (2H， d, J=8.0Hz), 3.21 (2H, s)， 2.81 (2H, t, J=6.5Hz), 2.48 (2H, t, J=6.5Hz), 1.79 (2H, m)。 = f 'ΡΡ) Z9'L '(HI 'ZH 8 = f 'P) 69· '(Ηΐ ¾H 8 8 = f 'ΡΡ) 6ん 'ん '(Ηΐ 8 = r 'ρ) 66'L '(Ht 'ZH ς·8 = r ·ρ) εο'8 '(HI ¾ s'8 = r 'p) \V s - (9P-oswa) Ή Μ (1H, dd, J = 8.0, l.OHz), 7.79 (IH, ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.62 (IH, ddd, J = 8.0, 8.0, l.OHz), 7.23 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.09 (IH, dd, J = 8.0, 8.0Hz), 6.92 (IH, d, J = 8.0Hz), 6.05 (IH , t, J = 8.0Hz), 5.37 (2H, s), 3.46 (2H, d, J = 8.0Hz), 3.21 (2H, s), 2.81 (2H, t, J = 6.5Hz), 2.48 (2H , t, J = 6.5Hz), 1.79 (2H, m). = f 'ΡΡ) Z9'L' (HI 'ZH 8 = f' P) 69 · '(Ηΐ ¾H 8 8 = f' ΡΡ) 6 'n''(Ηΐ 8 = r' ρ) 66'L '( Ht 'ZH ς8 = rρ) εο'8' (HI ¾ s'8 = r 'p) \ V s-( 9 P-oswa) Ή Μ
: (001 : Οΐ : 1 =マ^ : ：氺） 8£O J¾-3TX oz  : (001: Οΐ: 1 = Ma ^:: 氺) 8 £ O J¾-3TX oz
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000184_0001
ε— 乙 { (-^ L ( ^ y- ζ- ft ^) - 2) - v- (a s) si ε—Otsu {(-^ L (^ y- ζ- ft ^)-2)-v- (a s) si
(9) 0 z wm  (9) 0 z wm
。 ¾ ） % \ '(ζΗ0·9=ί Ί 'ΗΖ;) ZVZ
Figure imgf000184_0002
1 'Ηΐ) tl'9 . ）)% \ '(ΖΗ0 · 9 = ί Ί'ΗΖ;) ZVZ
Figure imgf000184_0002
1 'Ηΐ) tl'9
'(ΖΗ0·8=Γ 'Ρ 'ΗΙ) ΐ6·9 '(ΖΗ0 ·8 Ό'8=ί 'ΡΡ Ήΐ) 0ΐ·乙 '(ζΗ0·8=ί 'Ρ Ήΐ) WL ' Η ん Οΐ 乙 =ί 'ΡΡ 'ΗΙ) WL '(ζΗ0·8=ί 'Ρ 'Ηΐ) 69·ん ' Η ん ' ん =ί 'ΡΡ 'Ηΐ) 6L'L '(ZHS乙 =ί '(ΖΗ0 · 8 = Γ' Ρ 'ΗΙ) ΐ6 · 9' (Ζ Η0 · 8 Ό'8 = ί 'ΡΡ Ήΐ) 0ΐ · Otsu' (ζΗ0 · 8 = ί ' Ρ Ήΐ) WL' Η N Οΐ Otsu = ί 'ΡΡ' ΗΙ) WL '(ζΗ0 · 8 = ί' Ρ 'Ηΐ) 69 ·''''=ί' ΡΡ 'Ηΐ) 6L'L' (ZHS B = ί
'Ρ 'Ηΐ) 66·ん '(ΖΗ ん
Figure imgf000184_0003
'Ρ 'ΗΙ)ひ ·8 $ ： (9POSMa) Ν 'Ρ' Ηΐ) 66
Figure imgf000184_0003
'Ρ' ΗΙ) HI · 8 $: ( 9 POSMa) Ν
： (Οθΐ : Οΐ : ΐ =マ^ Ψ a a 4 : Λ (- ^ i^ ) 6Γ0 m： DTX  : (Οθΐ: Οΐ: ΐ = ma ^ Ψ a a 4: Λ (-^ i ^) 6Γ0 m: DTX
Figure imgf000184_0004
翊 。、 ロ （ぺ 〔t 厶 一 ΐ—
Figure imgf000184_0004
Iki. , Russia (Bae [t厶one ΐ-
^- 'ε 'ζ ' τ - y- ζ- ^) - 9) - ε- (Ή ε)  ^-'ε' ζ 'τ-y- ζ- ^)-9)-ε- (Ή ε)
09.£0/86df/IDJ 8.5， 8.5 Hz, 1H)， 7.25 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1 H)， 7.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H)， 7.01 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 6.94 (dd, J = 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 6.47 (d, J = 16.0Hz, 1H)， 6.33 (dt, J = 16.0， 6.5 Hz, 1H)， 5.39 (s， 2H), 3.19 (d, J = 6.5Hz， 2H)。 宰掄例 2 0 ( 7 ) 09. £ 0 / 86df / IDJ 8.5, 8.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (dd , J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.33 (dt, J = 16.0, 6.5 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.19 (d, J = 6.5Hz, 2H). Presidency 2 0 (7)
2 - ( 7 - (キノリン _ 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ ナフチルチオ） 酢酸  2- (7- (quinoline_2-ylmethoxy) 1-1,2,3,4-tetrahydronaphthylthio) acetic acid
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000185_0001
TLC： Rf 0.22 (水：メタノール： クロ口ホルム = 10： 100)； TLC: Rf 0.22 (water: methanol: chloroform = 10: 100);
NMR (DMSad6)： δ 8.40 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.99 (dd, NMR (DMSad 6 ): δ 8.40 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (dd,
J = 8.0， 1.5 Hz, IH), 7.78 (ddd, J = 8.0， 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.66 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.61 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, IH), 7.05 (d, J = 2.5 Hz, IH), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 6.87 (dd, J = 8.0， 2.5 Hz, 1H)， 5.31 (s, 2H)， 4.23 (m, IH), 3.36 (d, J = 15.0 Hz, 1H)， 3.24 (d, J = 15.0 Hz, 1H)， 2.80-2.50 (m, 2H), 2.10-1.80 (m, 3H)， 1.68 (m, 1H)。 実施例 2 1 J = 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.78 (ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, IH ), 7.05 (d, J = 2.5 Hz, IH), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.23 (m , IH), 3.36 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.80-2.50 (m, 2H), 2.10-1.80 (m, 3H), 1.68 (m, 1H). Example 2 1
4 - ( 2 - ( 4ーメ トキシ一 2 —トリフルォロメチルキノリン一 6—ィルメ ト キシ） フヱニル） ブタン酸 4- (2- (4-Methoxy-12-trifluoromethylquinoline-6-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid
Figure imgf000186_0001
実施例 1 (44) で製造した化合物 （685m g) をメタノール （20m 1 ) に溶 解し、 ナトリウムメ トキシド （270m g) を加え、 2時間加熱還流した。 反応混 合溶液を室温まで冷却後、 濃縮した。 残留物を混合溶媒 （メタノール ：テトラ ヒドロフラン =2 : 1、 15m l ) に溶解し、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （2.5 m l ) を力 []え、 室温で 4時間撹拌した。 反応混合溶液を 1 N塩酸で中和し、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
Figure imgf000186_0001
The compound (685 mg) produced in Example 1 (44) was dissolved in methanol ( 20 ml), sodium methoxide (270 mg) was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated. The residue was dissolved in a mixed solvent (methanol: tetrahydrofuran = 2: 1, 15 ml), a 2N aqueous sodium hydroxide solution (2.5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was neutralized with 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. Silica gel column chromatography of the residue
(クロ口ホルム ： メタノール =30: 1) で精製し、 下記物性値を有する本発明化 合物 （319m g) を得た。 (Form: methanol = 30: 1) to give the compound of the present invention (319 mg) having the following physical data.
TLC:Rf 0.49 (クロ口ホルム ： メタノール =15： 1)；  TLC: Rf 0.49 (cloth form: methanol = 15: 1);
NMR (CDC13)： δ 8.31 (1H, br), 8.17 (1H， d, J=8.8Hz), 7.83 (1H， dd, J=8.8, NMR (CDC1 3): δ 8.31 (1H, br), 8.17 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.8,
2.2Hz)， 7.23-7.12 (2H, m), 7.06 (1H， s)， 6.98-6.88 (2H， m), 5.27 (2H, s), 4.12 (3H, s)， 2.79 (2H， t, J=7.5Hz), 2.40 (2H， t, J=7.5Hz), 1.99 (2H, quint, J=7.5Hz)。 実施例 2 1 (1) 2.2Hz), 7.23-7.12 (2H, m), 7.06 (1H, s), 6.98-6.88 (2H, m), 5.27 (2H, s), 4.12 (3H, s), 2.79 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.40 (2H, t, J = 7.5Hz), 1.99 (2H, quint, J = 7.5Hz). Example 2 1 (1)
4— (4一 （4ーメ トキシ一 2 トリフルォロメチルキノリン _ 6 _ィルメ ト キシ） フヱニル） ブタン酸 S8I 4- (4- (4-Methoxy-2-trifluoromethylquinoline_6-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid S8I
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'ΡΡ 'ΗΙ) S8'ん '(ΖΗ8"8=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 9Γ8 '(ζΗ0Χ=ί 'Ρ 'Ηΐ) 0£·8 ： (¾XD) Ν 'ΡΡ' ΗΙ) S8'n '(ΖΗ8 "8 = Γ' Ρ 'Ηΐ) 9Γ8' ( ζ Η0Χ = ί 'Ρ' Ηΐ) 0 £ · 8: (¾XD) Ν
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実施例 1 5で製造した化合物 （373mg) をエタノール （5m l ) に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （2.0m l ) を室温で加え、 一晩撹拌した。 反応混 合溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （3.0m 1 ) をカロえ、 8時間撹拌した。反応 混合溶液を塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル =20: 1) で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （13 mg) を得た。
Figure imgf000189_0001
The compound (373 mg) produced in Example 15 was dissolved in ethanol (5 ml), a 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.0 ml) was added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. A 1N aqueous solution of sodium hydroxide (3.0 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 8 hours. The reaction mixture was neutralized with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 20: 1) to give the compound of the present invention (13 mg) having the following physical data.
TLC:Rf 0.60 (水： メタノ一ル： クロ口ホルム =1： 10： 100)；  TLC: Rf 0.60 (water: methanol: black form = 1 = 1: 100);
N R (DMSOd6+CD3OD)： 8 8.41 (1H, d， J=8.5Hz), 8.03 (1H， d, J=8.5Hz)， 7.99 NR (DMSOd 6 + CD 3 OD): 8 8.41 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.99
(1H， d, J=8.5Hz), 7.79 (1H, m)， 7.66 (1H, d， J=8.5Hz), 7.61 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=8.5Hz), 6.95-6.80 (2H， m), 5.83 (1H, t, J=4.5Hz), 5.36 (2H, s ), 3.34 (2H， s)， 2.69 (2H, t， J=8.0Hz)， 2.21 (2H， m)。 実施例 24 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.79 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.61 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.95 -6.80 (2H, m), 5.83 (1H, t, J = 4.5Hz), 5.36 (2H, s), 3.34 (2H, s), 2.69 (2H, t, J = 8.0Hz), 2.21 (2H, m). Example 24
2— (3 - (3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル) プロピルスルホ ニル） 酢酸
Figure imgf000190_0001
実施例 3 (2 3) で製造した化合物 （50mg) を混合溶媒 （テトラヒドロフ ラン ：水 =2 : 1、 3m l ) に溶解し、 ォキソン （167mg) をカロえ、 室温で 5時間 撹拌した。 反応混合溶液を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和チォ 硫酸ナトリウム水溶液で順次洗浄後、 濃縮し、 下記物性値を有する本発明化合 物 (40mg) を得た。 2- (3- (3- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) propylsulfonyl) acetic acid
Figure imgf000190_0001
The compound (50 mg) prepared in Example 3 (23) was dissolved in a mixed solvent (tetrahydrofuran: water = 2: 1, 3 ml), and oxone (167 mg) was added to the mixture, followed by stirring at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate and then concentrated to obtain a compound of the present invention (40 mg) having the following physical data.
TLC:Rf 0.10 (クロ口ホルム ： メタノール =4： 1)；  TLC: Rf 0.10 (cloth form: methanol = 4: 1);
NMR (DMSOd6)： δ 8.40 (1H, d, J = 8 Hz), 8.05-7.95 (2H, m), 7.80 (1H, t, J = NMR (DMSOd 6 ): δ 8.40 (1H, d, J = 8 Hz), 8.05-7.95 (2H, m), 7.80 (1H, t, J =
7.5 Hz), 7.70-7.60 (2H， m), 7.20 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.00-6.80 (3H, m), 5.35 (2H, s)， 4.25 (2H, s)， 3.30 (2H, t, J = 9 Hz), 2.70 (2H， t, J = 9 Hz), 2.00 (2H, m)。 実施例 2 5〜実施例 25 (1) 7.5 Hz), 7.70-7.60 (2H, m), 7.20 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.00-6.80 (3H, m), 5.35 (2H, s), 4.25 (2H, s), 3.30 ( 2H, t, J = 9 Hz), 2.70 (2H, t, J = 9 Hz), 2.00 (2H, m). Example 25 to Example 25 (1)
実施例 3 (2 3) および実施例 1 4 (1) で製造した化合物を参考例 1 1→ 参考例 1 2→実施例 4と同様の目的の操作に付すことにより、 以下の本発明化 合物を得た。 実施例 25  By subjecting the compounds prepared in Example 3 (2 3) and Example 14 (1) to the same operation as in Reference Example 11 → Reference Example 12 → Example 4, the following compound of the present invention was obtained. I got something. Example 25
2 - (3— （3— (1 H—テトラゾール一 5—ィルメチルチオ） プロピル） フ エノキシメチル） キノリン  2- (3- (3- (1H-tetrazole-5-ylmethylthio) propyl) phenoxymethyl) quinoline
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1) ZLZ '(ΖΗ = 1' Η3) WZ '(s' Η) 9 £ -ξ '(zHO'Z. = F''Ηΐ) ^ ξ' (ΖΗ = = 'Ρ' Ηΐ) 0 B ・ 9 '(ZHS' n '= ί' ί 'ΗΙ) 66 "9 ^ L = i' Ρ 'Ηΐ) 60' L '(ΖΗ0 ・ Ι' 8 '8 = ί' ΡΡΡ 'ΗΙ) 9 '(ΖΗ 8 = ί' Ρ 'Ηΐ)) 9 ·' (ΖΗ ΐ '5'8' 8 = ί 'ΡΡΡ' Ηΐ) £ '(' ΐ 'S'8 = f' ΡΡ
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'Ρ Ήΐ) 68·ん '(zHS 8=f 'Ρ 'Ηΐ) 6Γ8 '(?Η 8=1： 'Ρ 'Ηΐ) Ι£·8 § : (%XD) WiN. 'Ρ Ήΐ) 68 ·' (zHS 8 = f 'Ρ' Ηΐ) 6Γ8 '(? Η 8 = 1:' Ρ 'Ηΐ) Ι £ · 8 §: (% XD) WiN.
： (001： 0ΐ： ΐ =マ ψαα ： Λ(- r ^ i^ ) ZVO -D^L  : (001: 0ΐ: ΐ = ψαα: Λ (-r ^ i ^) ZVO -D ^ L
09ム £0/86dfAL:W 固相合成の概略工程式を以下に示す c 固相合成概略工程式 09m £ 0 / 86dfAL: W C solid phase synthesis schematic scheme showing solid phase synthesis of the outline scheme below
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Figure imgf000192_0001
Wang レジン  Wang resin
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Figure imgf000192_0002
m=0~6  m = 0 ~ 6
χ=ノヽロゲン原子  χ = Norogen atom
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） (In the formula, all symbols have the same meanings as described above.)
具体的には、 反応は以下の条件で行なった。 工程一 I (STEP— I) ： レジン （樹脂） へのフヱノール誘導体の導入 レジンへのフヱノ一ル誘導体の導入は、 Wangレジン （商品名、 1当量） をジメ チルホルムアミ ドに懸濁し、 続いて THP (テ トラヒ ドロビラニル） 基で保護 されたフエノール誘導体 （5当量） 、 1一ェチル一3— （3—ジメチルアミノプ 口ピル） 一カルポジイミ ド （EDC、 5当量） 、 ジメチルァミノピリジン （DM AP、 1当量） 、 ジイソプロピルェチルァミン （6当量） を加え、 室温で 15時間 振とうすることにより行なった。 工程—II (STEP—II) ： T H P基の脱保護反応 TH P基の脱保護は、 S T E P— Iで得られたレジン （1当量） をエタノール に懸濁し、 p—トルエンスルホン酸 （0.2当量） を加え、 60°Cで 8時間振とうする ことにより行なった。 工程一 ΙΠ— 1 (S T E P— ΙΠ— 1 ) ： ミツノブ反応を用いたエーテル化反応Specifically, the reaction was performed under the following conditions. Step I (STEP-I): Introducing a phenol derivative to a resin (resin) To introduce a phenol derivative to a resin, suspend Wang resin (trade name, 1 equivalent) in dimethylformamide, and then add THP to the resin. Phenol derivative (5 equivalents) protected with (tetrahydrodrobilanyl) group, 1-ethyl-13- (3-dimethylaminopropyl pill) 1-carposimid (EDC, 5 equivalents), dimethylaminopyridine (DMAP, 1 equivalent) and diisopropylethylamine (6 equivalents), and the mixture was shaken at room temperature for 15 hours. Step-II (STEP-II): Deprotection of THP group Deprotection of the THP group is performed by suspending the resin (1 equivalent) obtained in STEP-I in ethanol, adding p-toluenesulfonic acid (0.2 equivalent), and shaking at 60 ° C for 8 hours. Was. Step 1 ΙΠ— 1 (STEP— ΙΠ— 1): Etherification reaction using Mitsunobu reaction
S T E P— IIで得られたレジン （1当量） 、 G— E l— OH (5当量） 、 トリフ ェニルホスフィン （5当量） を塩化メチレンに懸濁し、 続いて、 ジェチルァゾジ カルボキシレ一ト （5当量） を半量ずつ加えた後、 室温で 15時間振とうさせるこ とにより、 エーテル化を行なった。 工程— ΙΠ— 2 (S T E P -IH- 2 ) ： Williamson反応を用いたエーテル化反応The resin obtained in STEP-II (1 equivalent), G-El-OH (5 equivalents), and triphenylphosphine (5 equivalents) are suspended in methylene chloride, followed by getylazodicarboxylate (5 equivalents). Was added thereto in half, and the mixture was shaken at room temperature for 15 hours to carry out etherification. Process— ΙΠ— 2 (STEP-IH-2): Etherification reaction using Williamson reaction
S T E P— IIで得られたレジン （1当量） 、 G— E 1— X (5当量） 、 炭酸セシ ゥム （10当量） およびヨウ化ナトリウム （5当量） をジメチルホルムアミ ドに懸 濁し、 室温で 15時間振とうさせることにより、 エーテル化反応を行なった。 工程一 IV (S T E P -IV) ：切り出し操作 The resin obtained in STEP-II (1 equivalent), G-E1-X (5 equivalents), cesium carbonate (10 equivalents) and sodium iodide (5 equivalents) are suspended in dimethylformamide, and the mixture is suspended at room temperature. For 15 hours to carry out an etherification reaction. Process 1 IV (STEP-IV): Cutting operation
S T E P—III— 1または S TE P— III— 2で得られたレジン （1当量） を 0.2 Nナトリウムメ トキシド （メタノール： テトラヒ ドロフラン =1 ： 4、 過剰） 溶 液に懸濁し、 室温で 15時間振とうした。 続いて、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 (過剰） を加え、 8時間振とうした。 反応混合溶液をイオン交換樹脂により中和 した後、 ろ過を行ない、 レジンを除去した。 ろ液を濃縮することにより本発明 化合物を得た。 上記方法を用いて、 以下の実施例 2 6— 1〜実施例 2 6 - 2 3 6の化合物を 合成した。 構造式および物性データを以下の表 2 2〜表 3 0に示す。  The resin (1 equivalent) obtained in STEP-III-1 or STEP-III-2 is suspended in a 0.2 N sodium methoxide (methanol: tetrahydrofuran = 1: 4, excess) solution for 15 hours at room temperature. Shake. Subsequently, a 2 N aqueous sodium hydroxide solution (excess) was added, and the mixture was shaken for 8 hours. After the reaction mixture was neutralized with an ion exchange resin, filtration was performed to remove the resin. The compound of the present invention was obtained by concentrating the filtrate. Using the above method, the following compounds of Example 26-1 to Example 26-236 were synthesized. The structural formulas and physical property data are shown in Tables 22 to 30 below.
なお、 G— E 1—Xまたは G— E 1— OHで表わされる化合物は市販化合物で あるか、 または公知の方法により製造することができる。 The compound represented by G—E 1 —X or G—E 1 —OH is a commercially available compound or can be produced by a known method.
なお、 各表中の TLC値はクロ口ホルム： メタノール =10： 1の展開溶媒で測定 した。 また、 表 2 2〜表 3 0中、 1から 41の番号で表わされる G— E 1—の構造 式は表 1 9〜表 2 1に示したものを意味する （各表中、 M eはメチル基を表わ し、 t— B uは t 一ブチル基を表わし、 n— P e nは n—ペンチル基を表わし、 n— B uは n—ブチル基を表わす。 ） 。 The TLC values in each table were measured using a developing solvent of chloroform: methanol = 10: 1. did. In Tables 22 to 30, the structural formulas of G—E 1 — represented by numbers 1 to 41 mean those shown in Tables 19 to 21 (in each table, Me is Represents a methyl group, t-Bu represents a t-butyl group, n-Pen represents an n-pentyl group, and n-Bu represents an n-butyl group.)
例えば、 表 2 2中、 実施例 2 6 - 1で製造された化合物は以下の構造式  For example, in Table 22, the compound produced in Example 26-1 has the following structural formula
Figure imgf000194_0001
を表わし、
Figure imgf000194_0001
Represents
表 2 8中、 実施例 2 6 - 2 7 0で製造された化合物は以下の構造式 In Table 28, the compound produced in Example 26-270 is represented by the following structural formula
Figure imgf000194_0002
を表わし、
Figure imgf000194_0002
Represents
表 2 8中、 実施例 2 6 - 2 7 1で製造された化合物は以下の構造式 In Table 28, the compound produced in Example 26-27 1 has the following structural formula
Figure imgf000194_0003
を表わす。 表 1 9
Figure imgf000194_0003
Represents Table 19
G-E1-の構造式 GE 1- structural formula
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000195_0001
表 2 0 Table 20
G-E1-の構造式
Figure imgf000196_0001
GE 1- structural formula
Figure imgf000196_0001
表 2 1 Table 2 1
G-E1-の構造式 GE 1- structural formula
Figure imgf000197_0001
2 2
Figure imgf000197_0001
twenty two
Figure imgf000198_0001
Figure imgf000198_0001
実施例番号 G-E1- TLC値 実施例番号 G-E1- TLC値Example number GE 1 -TLC value Example number GE 1 -TLC value
26-1 1 0.59 26-22 22 0.4426-1 1 0.59 26-22 22 0.44
26-2 2 0.59 26-23 23 0.5226-2 2 0.59 26-23 23 0.52
26-3 3 0.59 26-24 24 0.5026-3 3 0.59 26-24 24 0.50
26-4 4 0.56 26-25 25 0.5426-4 4 0.56 26-25 25 0.54
26-5 5 0.56 26-26 26 0.4626-5 5 0.56 26-26 26 0.46
26-6 6 0.47 26-27 27 0.6026-6 6 0.47 26-27 27 0.60
26-7 7 0.39 26-28 28 0.6126-7 7 0.39 26-28 28 0.61
26-8 8 0.34 26-29 29 0.6026-8 8 0.34 26-29 29 0.60
26-9 9 0.27 26-30 30 0.6226-9 9 0.27 26-30 30 0.62
26-10 10 , 0.52 26-31 31 0.7126-10 10, 0.52 26-31 31 0.71
26-11 11 0.52 26-32 32 0.4226-11 11 0.52 26-32 32 0.42
26-12 12 0.54 26-33 33 0.4826-12 12 0.54 26-33 33 0.48
26-13 13 0.48 26-34 34 0.5526-13 13 0.48 26-34 34 0.55
26-14 14 0.35 26-35 35 0.5526-14 14 0.35 26-35 35 0.55
26-15 15 0.45 26-36 36 0.4826-15 15 0.45 26-36 36 0.48
26-16 16 0.50 26-37 37 0.5226-16 16 0.50 26-37 37 0.52
26-17 17 0.63 26-38 38 0.4726-17 17 0.63 26-38 38 0.47
26-18 18 0.51 26-39 39 0.4126-18 18 0.51 26-39 39 0.41
26-19 19 0.43 26-40 40 0.1926-19 19 0.43 26-40 40 0.19
26-20 20 0.63 26-41 41 0.5726-20 20 0.63 26-41 41 0.57
26-21 21 0.52 2 3 26-21 21 0.52 twenty three
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000199_0001
表 2 4 Table 2 4
Figure imgf000200_0001
実施例番号 G - E1 - TLC値 実施例番号 G-E1- TLC値
Figure imgf000200_0001
Example number G-E 1 -TLC value Example number GE 1 -TLC value
26-80 1 0.52 26-101 22 0.4726-80 1 0.52 26-101 22 0.47
26-81 2 0.54 26-102 23 0.4926-81 2 0.54 26-102 23 0.49
26-82 3 0 54 26-103 24 0 4726-82 3 0 54 26-103 24 0 47
26-83 4 0 52 26-104 ?5 0 5026-83 4 0 52 26-104? 5 0 50
26-84 5 0 52 26-105 26 0 4026-84 5 0 52 26-105 26 0 40
26-85 6 0.39 26-106 28 0 5926-85 6 0.39 26-106 28 0 59
26-86 7 0.36 26-107 29 0.5726-86 7 0.36 26-107 29 0.57
26-87 8 0.32 26-108 30 0.6026-87 8 0.32 26-108 30 0.60
26-88 9 0.22 26-109 31 0.6326-88 9 0.22 26-109 31 0.63
26-89 10 0.49 26-110 32 0.3926-89 10 0.49 26-110 32 0.39
26-90 11 0.49 26-111 33 0.4726-90 11 0.49 26-111 33 0.47
26-91 12 0.49 26-112 34 0.5326-91 12 0.49 26-112 34 0.53
26-92 13 0.45 26-113 35 0.5326-92 13 0.45 26-113 35 0.53
26-93 14 0.30 26-114 36 0.4626-93 14 0.30 26-114 36 0.46
26-94 15 0.45 26-115 37 0.4826-94 15 0.45 26-115 37 0.48
26-95 16 0.48 26-116 38 0.4526-95 16 0.48 26-116 38 0.45
26-96 17 0.55 26-117 39 0.4026-96 17 0.55 26-117 39 0.40
26-97 18 0.41 26-118 40 0.1726-97 18 0.41 26-118 40 0.17
26-98 19 0.41 26-119 41 0.5526-98 19 0.41 26-119 41 0.55
26-99 20 0.56 26-99 20 0.56
26-100 21 0.50 26-100 21 0.50
2 5 twenty five
G— E1一
Figure imgf000201_0001
G—E 1
Figure imgf000201_0001
実施例番号 G-E1- TLC値 実施例番号 G-E1- TLC値Example number GE 1 -TLC value Example number GE 1 -TLC value
26-120 2 0.58 26-141 26 0.4226-120 2 0.58 26-141 26 0.42
26-121 3 0.58 26-142 28 0.5926-121 3 0.58 26-142 28 0.59
26-122 4 0.58 26-143 29 0.5926-122 4 0.58 26-143 29 0.59
26-123 7 0.42 26-144 30 0.6026-123 7 0.42 26-144 30 0.60
26-124 8 0.39 26-145 31 0.6326-124 8 0.39 26-145 31 0.63
26-125 9 0.32 26-146 32 0.3926-125 9 0.32 26-146 32 0.39
26-126 10 0.51 26-147 33 0.4726-126 10 0.51 26-147 33 0.47
26-127 11 0.51 26-148 34 0.5426-127 11 0.51 26-148 34 0.54
26-128 12 0.52 26-149 35 0.5426-128 12 0.52 26-149 35 0.54
26-129 13 0.49 26-150 36 0.4726-129 13 0.49 26-150 36 0.47
26-130 14 0.33 26-151 37 0.4826-130 14 0.33 26-151 37 0.48
26-131 15 0.47 26-152 38 0.4626-131 15 0.47 26-152 38 0.46
26-132 16 0.50 26-153 39 0.4026-132 16 0.50 26-153 39 0.40
26-133 17 0.61 26-154 40 0.1826-133 17 0.61 26-154 40 0.18
26-134 19 0.47 26-155 41 0.5526-134 19 0.47 26-155 41 0.55
26-135 20 0.62 26-135 20 0.62
26-136 21 0.51  26-136 21 0.51
26-137 22 0.48  26-137 22 0.48
26-138 23 0.50  26-138 23 0.50
26-139 24 0.47  26-139 24 0.47
26-140 25 0.52 26-140 25 0.52
表 2 6 Table 26
Figure imgf000202_0001
実施例番号 G-E1 - TLC 11 実施例番号 G - E1 - TLC値
Figure imgf000202_0001
Example number GE 1 -TLC 11 Example number G-E 1 -TLC value
26-156 1 0.45 26-177 22 0.4026-156 1 0.45 26-177 22 0.40
26-157 2 0.46 26-178 23 0.4026-157 2 0.46 26-178 23 0.40
26-158 3 0.46 26-179 24 0.4026-158 3 0.46 26-179 24 0.40
26-159 4 0.45 26-180 25 0.3526-159 4 0.45 26-180 25 0.35
26-160 5 0.45 26-181 26 0.3226-160 5 0.45 26-181 26 0.32
26-161 6 0.33 26-182 28 0.4826-161 6 0.33 26-182 28 0.48
26-162 7 0.34 26-183 29 0.5326-162 7 0.34 26-183 29 0.53
26-163 8 0.34 26-184 30 0.6026-163 8 0.34 26-184 30 0.60
26-164 9 0.22 26-185 31 0.6426-164 9 0.22 26-185 31 0.64
26-165 10 0.49 26-186 32 0.3126-165 10 0.49 26-186 32 0.31
26-166 11 0.49 26-187 33 0.3726-166 11 0.49 26-187 33 0.37
26-167 12 0.50 26-188 34 0.4226-167 12 0.50 26-188 34 0.42
26-168 13 0.38 26-189 35 0.4526-168 13 0.38 26-189 35 0.45
26-169 14 0.19 26-190 36 0.3426-169 14 0.19 26-190 36 0.34
26-170 15 0.38 26-191 37 0.3726-170 15 0.38 26-191 37 0.37
26-171 16 0.44 26-192 38 0.4426-171 16 0.44 26-192 38 0.44
26-172 17 0.51 26-193 39 0.3126-172 17 0.51 26-193 39 0.31
26-173 18 0.37 26-194 40 0.0926-173 18 0.37 26-194 40 0.09
26-174 19 0.37 26-174 19 0.37
26-175 20 0.52  26-175 20 0.52
26-176 21 0.45 26-176 21 0.45
表 2 7 Table 27
Figure imgf000203_0001
夹施例资 G-E1- Τ I，しし估 1直 夹 SIWJ G - E，一 Iしし 111
Figure imgf000203_0001
夹 Example 资 GE 1 -Τ I, Shishi evaluation 1 夹 SIWJ G-E, I Shishi 111
26-195 1 0.45 26-216 22 0.44 26-195 1 0.45 26-216 22 0.44
26-196 2 0.47 26-217 23 0.4526-196 2 0.47 26-217 23 0.45
26-19，7 3 U-4 26-218 24 0.4726-19, 7 3 U-4 26-218 24 0.47
26-198 4 0.45 26-219 25 r\ A n26-198 4 0.45 26-219 25 r \ A n
26-199 5 0,45 26-220 26 0.4026-199 5 0,45 26-220 26 0.40
26-200 6 U D26-200 6 U D
. ^D-^ 1 フ Λ C O ^ D- ^ 1 フ C O
26-201 7 0.34 26-222 28 0.5426-201 7 0.34 26-222 28 0.54
26-202 8 0,34 26-223 29 0.5326-202 8 0,34 26-223 29 0.53
26-203 9 0.22 26-224 31 0,6626-203 9 0.22 26-224 31 0,66
26-204 10 0.49 26-225 32 0.3726-204 10 0.49 26-225 32 0.37
26-205 1 1 0.50 do U.4b26-205 1 1 0.50 do U.4b
26-206 12 0.50 26-227 34 0.5326-206 12 0.50 26-227 34 0.53
26-207 13 0.39 26-228 35 0.5226-207 13 0.39 26-228 35 0.52
26-208 14 0.24 26-229 36 0.4026-208 14 0.24 26-229 36 0.40
26-209 15 0.39 26-230 37 0.4826-209 15 0.39 26-230 37 0.48
26-210 16 0.44 26-231 38 0.4526-210 16 0.44 26-231 38 0.45
26-21 1 17 0.53 26-232 39 0.4026-21 1 17 0.53 26-232 39 0.40
26-212 18 0.39 26-233 40 0.1726-212 18 0.39 26-233 40 0.17
26-213 19 0.39 26-234 41 0.5426-213 19 0.39 26-234 41 0.54
26-214 20 0.54 26-214 20 0.54
26-215 21 0.49 26-215 21 0.49
2 8 2 8
Figure imgf000204_0001
実施例
Figure imgf000204_0001
Example
G-E1- m TLC 111 実施例 GE 1 -m TLC 111 working example
番号 G - Ε1 - m TLC値 番号No.G-Ε 1 -m TLC value No.
6-235 2 1 0.55 26-253 12 4 0.49 6-236 2 2 0.53 26-254 12 5 0.51 6-237 2 3 0.54 26-255 16 1 0.45 6-238 2 4 0.54 26-256 16 2 0.45 6-239 2 5 0.54 26-257 16 3 0.45 6-240 4 1 0.49 26-258 16 4 0.46 6-241 4 2 0.51 26-259 16 5 0.48 6-242 4 3 0.52 26-260 23 1 0.46 6-243 4 4 0.52 26-261 23 2 0.41 6-244 4 5 0.52 26-262 23 3 0.47 6-245 5 1 0.49 26-263 23 4 0.48 6-246 5 2 0.51 26-264 23 5 0.50 6-247 5 3 0.52 26-265 39 1 0.33 6-248 5 4 0.52 26-266 39 2 0.33 6-249 5 5 0.52 26-267 39 3 0.38 6-250 12 1 0.48 26-268 39 4 0.40 6-251 12 2 0.48 26-269 39 5 0.40 6-252 12 3 0.48 6-235 2 1 0.55 26-253 12 4 0.49 6-236 2 2 0.53 26-254 12 5 0.51 6-237 2 3 0.54 26-255 16 1 0.45 6-238 2 4 0.54 26-256 16 2 0.45 6- 239 2 5 0.54 26-257 16 3 0.45 6-240 4 1 0.49 26-258 16 4 0.46 6-241 4 2 0.51 26-259 16 5 0.48 6-242 4 3 0.52 26-260 23 1 0.46 6-243 4 4 0.52 26-261 23 2 0.41 6-244 4 5 0.52 26-262 23 3 0.47 6-245 5 1 0.49 26-263 23 4 0.48 6-246 5 2 0.51 26-264 23 5 0.50 6-247 5 3 0.52 26-265 39 1 0.33 6-248 5 4 0.52 26-266 39 2 0.33 6-249 5 5 0.52 26-267 39 3 0.38 6-250 12 1 0.48 26-268 39 4 0.40 6-251 12 2 0.48 26- 269 39 5 0.40 6-252 12 3 0.48
ίΟΖ ίΟΖ
Figure imgf000205_0001
Figure imgf000205_0001
6 .C0/86df/XDd 3 0 6 .C0 / 86df / XDd 3 0
Figure imgf000206_0001
Figure imgf000206_0001
[製剤例] [Formulation example]
吝綱 1  Stingray 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 100 m gの活性成分 を含有する錠剤 100錠を得た。 The following components were mixed by a conventional method and then tableted to obtain 100 tablets each containing 100 mg of the active ingredient.
• 6— ( 3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸  • 6— (3- (quinoline-2-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid
…… 10.0 g …… 10.0 g
•線維素グリコール酸力ルシゥム （崩壊剤） …… 0.2 g• Fibrin glycolic acid lysium (disintegrant) …… 0.2 g
• ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） …… 0.1 g• Magnesium stearate (lubricant) 0.1 g
•微結晶セルロース …… 9.7 g 製剤例 2 • Microcrystalline cellulose …… 9.7 g Formulation example 2
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、 5 m lずつ、 ァンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中、 20 m gの活性成分 を含有するアンプル 100本を得た。 After mixing the following components by the usual method, the solution is sterilized by the conventional method, filled into 5 ml aliquots of the sample, freeze-dried by the conventional method, and an ampoule containing 20 mg of the active ingredient in one ampoule 100 Got a book.
• 6— ( 3— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸  • 6— (3— (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid
…… 2 g …… 2 g
'マンニッ ト 5 g'Mannit 5 g
.蒸留水 …… 1000 m l .Distilled water 1000 ml

Claims

請求の範囲 -般式 (I) (式中、 R 1は 1) C 1〜8アルキル基、 2) C 1〜 8アルコキシ基、 3) ハロゲン原子、 4) ニトロ基、 または 5) トリフルォロメチル基を表わし、 R 2は 1) — COOR3基 （基中、 R3は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わ す。 ） 、 または 2) 1 H—テトラゾールー 5 _ィル基を表わし、 Aは 1) 単結合、 2) C l〜8アルキレン基 （前記 C 1〜 8アルキレン基の 1個の炭素原子は — S—基、 一SO—基、 一 S02—基、 一0—基または一NR4—基 （基中、 R4は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わす。） から選択される基によ つて置き換えられてもよい。 ） 、 3) C 2〜8アルケニレン基 （前記 C 2〜8アルケニレン基の 1個の炭素原子 は一S—基、 一SO—基、 — S02—基、 — 0—基または一 NR5—基 （基中、 R 5は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わす。） 力 ら選択される基によ つて置き換えられてもよい。 ） を表わし、 4) = 基、 5) = ~ (C l〜8アルキレン） 一基 （前記 C 1〜 8アルキレン基の 1個 の炭素原子は一 S—基、 — SO—基、 一 S02—基、 一 0—基または — NR6—基 （基中、 R6は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） から選択される基によって置き換えられてもよレ。 ) 、 または 6) = ~ (C2〜8アルケニレン） 一基 （前記 C 2〜 8アルケニレン基の 1個の炭素原子は— S—基、 一 SO—基、 一 S02—基、 一〇一基または— NR7—基 （基中、 R 7は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） から選択される基によって置き換えられてもよい。 ） を表わし、 Gは 1) 炭素環基、 または 2)ヘテロ環基を表わし（前記 G基中の炭素環基およびへテロ環基は以下の （i) 〜 （V ) から選択される 1〜 4個の基で置換されてもよい。 (i) C 1〜 8アルキル基、 (ii) C 1〜 8アルコキシ基、 (iii)ハロゲン原子、 (iv) トリフルォロメチル基、 ( V ) ニト口基） 、 E 1は 1) 単結合、 2) C 1〜8アルキレン基、 3) C2〜8アルケニレン基、 または 4) C 2〜8アルキニレン基を表わし、 E 2は 1) —0—基、 2) — S—基、 または 3)— NR8—基（基中、 R8は水素原子、または C 1〜4アルキル基を表わす。） を表わし、 E3は 1) 単結合、 または 2) C 1〜8アルキレン基を表わし、 nは 0または 1を表わし、 Cyc1 ) 、一ノ は 1) 環が存在しないか、 または 2) 飽和、 一部飽和または不飽和の 5〜 7員の炭素環を表わす。 ただし、 Claims-General Formula (I) (wherein R 1 is 1) C 1-8 alkyl group, 2) C 1-8 alkoxy group, 3) halogen atom, 4) nitro group, or 5) trifluoro R 2 represents 1) —COOR3 group (where R3 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group), or 2) 1 H-tetrazole-5-yl group. And A represents 1) a single bond, 2) a C1-8 alkylene group (where one carbon atom of the C1-8 alkylene group is —S— group, one SO— group, one S02—group, Or one NR4-group (wherein, R4 represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group.), 3) a C2-8 alkenylene group ( One carbon atom of the C 2-8 alkenylene group is one S— group, one SO— group, — S02— group, — 0— group or one NR 5— group (wherein R 5 is a hydrogen atom, Table showing 1-4 alkyl groups 4) = group, 5) = ~ (C1-8 alkylene) one group (one of the above C1-8 alkylene groups) The carbon atoms can be from 1 S—, —SO—, 1 S02—, 10—, or —NR6— groups, where R6 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group. 6) = ~ (C2-8 alkenylene) one group (where one carbon atom of the C2-8 alkenylene group is —S— group, one SO— Or a group selected from the group consisting of a group, a S02 group, a group, and a NR7 group, wherein R7 represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group. And G represents 1) a carbocyclic group, or 2) a heterocyclic group (the carbon ring group and the heterocyclic group in the G group are represented by the following (i) to (V) It may be substituted by 1 to 4 selected groups: (i) C1-8 alkyl group, (ii) C1-8 alkoxy group, (iii) halogen atom, (iv) trifluoromethyl group , (V) a nitro group), E 1 represents 1) a single bond, 2) a C 1-8 alkylene group, 3) a C 2-8 alkenylene group, or 4) a C 2-8 alkynylene group, and E 2 represents 1 ) —0— group, 2) —S— group, or 3) —NR8— group (where R8 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group). And E3 represents 1) a single bond, or 2) a C1-8 alkylene group, n represents 0 or 1, and Cyc1), 1 represents 1) no ring or 2) saturated, Represents a partially saturated or unsaturated 5- to 7-membered carbocyclic ring. However,
(1) E 1および E3は同時に単結合を表わさないものとする。 (1) E 1 and E 3 shall not simultaneously represent a single bond.
(2) Aが  (2) A is
4) =—— 基、  4) = —— group,
5) ~ (C l〜8アルキレン） 一基 （前記 C 1〜 8アルキレン基の 1個 の炭素原子は— S—基、 — S O—基、 _ S 02 —基、 — 0—基または5) one carbon atom ~ (C l~8 alkylene) Single group (wherein C. 1 to 8 alkylene group - S- group, - SO- group, _ S 0 2 - group, - 0- group or
— NR 6—基 （基中、 R 6は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） から選択される基によって置き換えられてもよい。 ） 、 または — NR 6 — group (wherein, R 6 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group). ), Or
6) = ~ (C 2〜8アルケニレン） 一基 （前記 C 2〜 8アルケニレン基の 1個の炭素原子は一 S—基、 —S O—基、 — S 02—基、 一 0—基または —NR7—基 （基中、 R 7は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ) から選択される基によって置き換えられてもよい。 ） を表わす場合、 6) = ~ (C 2-8 alkenylene) one group (wherein one carbon atom of the C 2-8 alkenylene group is one S— group, —SO— group, —S 0 2— group, 10— group or —NR7— group (wherein, R 7 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group.), And may be replaced by a group selected from:
Cyd Cyd
ヽ一 ' は飽和または一部飽和の 5〜 7員の炭素環を表わし、 かつ Aは C y c 1環にのみ結合するものとする。 ヽ 'represents a saturated or partially saturated 5- to 7-membered carbocyclic ring, and A is It is to be bonded only to the Cyc 1 ring.
(3) Aがメチレン基、 エチレン基、 ビニレン基または 1個の炭素原子が一S—基、 (3) A is a methylene group, an ethylene group, a vinylene group or one carbon atom having one S— group,
— SO—基、 _S02—基、 一0—基または— NR4—基で置き換えられたェチ レン基を表わし、 かつ - SO- group, _S0 2 - group, one O-group, or - NR 4 - represents E Ji Ren groups which are replaced by groups, and
Cyd ： Cyd:
ゝ ー z が環を表わさず、 かつ E 3が単結合を表わす場合、 E iC 3〜57 ルキレン基、 C 3〜5アルケニレン基、 または C 3〜 5アルキニレン基を表わ さないものとする。  When z does not represent a ring and E 3 represents a single bond, it does not represent E iC 3 to 57 alkylene, C 3 to 5 alkenylene, or C 3 to 5 alkynylene.
(4) Aがメチレン基、 エチレン基、 ビニレン基または 1個の炭素原子が一 S—基、 (4) A is a methylene group, an ethylene group, a vinylene group or one S-group having one carbon atom,
— SO—基、 一 S02—基、 一0—基または— NR4—基で置き換えられたェチ レン基を表わし、 かつ - SO- group, one S0 2 - group, one O-group, or - NR 4 - represents E Ji Ren groups which are replaced by groups, and
Cyd ) Cyd)
ヽ ー z が環を表わさず、 かつ E 1が単結合を表わす場合、 E3は C3〜57 ルキレン基を表わさないものとする。 ）  When ヽ -z does not represent a ring and E 1 represents a single bond, E3 shall not represent a C3-57 alkylene group. )
で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水 和物を有効成分として含有するペルォキシソ―ム増殖薬活性化受容体制御剤。  Or a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient, a peroxisome proliferator-activated receptor modulator.
2. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有するペルォキ シソ一ム増殖薬活性化受容体 a型制御剤。 3. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有する血糖降下 剤および Zまたは脂質低下剤。 4。 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有する、 糖尿病、 肥満、 シンドローム X、 高コレステロール血症、 高リポ蛋白血症等の代謝異常 疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 高血圧、 循環器系疾患、 過食症、 虚血性心疾患 の予防おょぴ または治療剤、 HDLコレステロール上昇剤、 LDLコレステ ロールおよび Zまたは VLDLコレステロールの減少剤、 または糖尿病やシン ドローム Xのリスクファクター軽減剤。 2. Activating a peroxisome proliferative drug containing a compound represented by the general formula (I) described in claim 1, a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient. Receptor a type control agent. 3. A hypoglycemic agent and a Z or lipid lowering agent containing the compound represented by the general formula (I) described in claim 1, a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient. Agent. Four. Claims 1. A compound represented by the general formula (I), a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient, diabetes, obesity, syndrome X, high cholesterol. For preventing or treating metabolic disorders such as blood and hyperlipoproteinemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension, cardiovascular disease, bulimia, and ischemic heart disease, and HDL cholesterol-elevating drugs An agent that reduces LDL cholesterol and Z or VLDL cholesterol, or an agent that reduces risk factors for diabetes and syndrome X.
5. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物のうち、 一般式 (I a) 5. Among the compounds represented by the general formula (I) according to claim 1, the compound represented by the general formula (Ia)
Figure imgf000212_0001
Figure imgf000212_0001
(式中、 A aは C 3〜 7アルキレン基または C 3〜 7アルケニレン基を表わし、 その他の記号は請求の範囲 1記載と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和物を有効成分とし て含有する、 請求の範囲 1記載のペルォキシソ一ム増殖薬活性化受容体制御剤。 (Wherein, A a represents a C 3-7 alkylene group or a C 3-7 alkenylene group, and the other symbols have the same meanings as described in Claim 1.) 2. The peroxisome proliferator-activated receptor modulator according to claim 1, comprising an acid addition salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
6. 請求の範囲 1記載の一般式 （I ) で示される化合物のうち、 一般式 (l b)
Figure imgf000213_0001
6. Among the compounds represented by the general formula (I) described in claim 1, the compound represented by the general formula (lb)
Figure imgf000213_0001
(式中、 A bは C 3〜 7アルキレン基（前記 C 3〜 7アルキレン基の 1個の炭素 原子は一 S—基、 —SO—基、 — S02—基、 一 0—基または一 NR4—基から 選択される基によって置き換えられている。 ） または C 3〜 7アルケニレン基 (前記 C 3〜 7アルケニレン基の 1個の炭素原子は— S—基、 — S 0_基、 —S 02—基、一0—基または一 NR 4—基から選択される基によって置き換え られている。 ） を表わし、 その他の記号は請求の範囲 1記載と同じ意味を表わ す。 ） で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれ らの水和物を有効成分として含有する請求の範囲 1記載のペルォキシソ一ム増 殖薬活性化受容体制御剤。 (Wherein, A b is C. 3 to 7 1 carbon atoms one S- group alkylene group (wherein C. 3 to 7 alkylene group, -SO- group, - S0 2 - group, one 0-group or a NR 4 — replaced by a group selected from the group:) or C 3-7 alkenylene group (where one carbon atom of the C 3-7 alkenylene group is —S— group, —S 0_ group, — Is replaced by a group selected from the group consisting of S 0 2 —, 10 — and 1 NR 4 —.) And the other symbols have the same meanings as in claim 1.) 2. The peroxisome proliferator-activated receptor controlling agent according to claim 1, which comprises a compound represented by the formula, a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient.
7. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物のうち、 一般式 (I c) 7. Among the compounds represented by the general formula (I) according to claim 1, the compound represented by the general formula (Ic)
Figure imgf000213_0002
Figure imgf000213_0002
(式中、 すべての記号は請求の範囲 1記載と同じ意味を表わす。 ） で示される 化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和物を有効 成分として含有する請求の範囲 1記載のペルォキシソ一ム増殖薬活性化受容体 制御剤。 (Wherein all symbols have the same meanings as described in Claim 1.) A compound containing a compound represented by the following formula, a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient: 2. The agent for controlling a peroxisome proliferator-activated receptor according to claim 1.
8. -般式 （Γ) 8.-General formula (Γ)
Figure imgf000214_0001
Figure imgf000214_0001
(式中、 (Where
R iは R i
1 ) C 1〜 8アルキル基、  1) C1-8 alkyl group,
2) C 1〜8アルコキシ基、  2) C 1-8 alkoxy group,
3) ハロゲン原子、 3) halogen atom,
4) ニトロ基、 または  4) nitro group, or
5) トリフルォロメチル基を表わし、  5) represents a trifluoromethyl group,
R2は R2
1) —COOR3基 （基中、 R3は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わ す。 ） 、 または  1) —COOR3 group (wherein R3 represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group), or
2) 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル基を表わし、  2) represents a 1 H-tetrazo-1-yl 5-yl group,
Aは A is
1) 単結合、  1) Single bond,
2) C 1〜8アルキレン基 （前記 C 1〜 8アルキレン基の 1個の炭素原子は —S—基、 一SO—基、 — S02—基、 — 0—基または— NR4—基 （基中、 2) C 1 to 8 1 carbon atoms -S- group of an alkylene group (wherein C. 1 to 8 alkylene group, One SO- group, - S0 2 - group, - 0- group or - NR4- group (group During,
R4は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わす。） から選択される基によ つて置き換えられてもよレ 。 ) 、 R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group. ) May be replaced by a group selected from ),
3) C 2〜8アルケニレン基 （前記 C 2〜8アルケニレン基の 1個の炭素原子 は一 S—基、 一SO—基、 — S02—基、 — 0—基または— NR5—基 （基中、 R5は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わす。） から選択される基によ つて置き換えられてもよい。 ） を表わし、 3) C 2 to 8 alkenylene group (one carbon atom one S- group wherein the C 2 to 8 alkenylene group, One SO- group, - S0 2 - group, - 0- group or - NR5- group (group Wherein R 5 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group. May be replaced. ),
4) = ~~ 基、  4) = ~~ groups,
5) = ~ (C l〜8アルキレン） 一基 （前記 C 1〜 8アルキレン基の 1個 の炭素原子は— S—基、 — S O—基、 — S 02—基、 — 0—基または 一 NR6—基 （基中、 R 6は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） から選択される基によって置き換えられてもよい。 ） 、 または 5) = ~ (C l~8 alkylene) one carbon atom of one group (wherein C. 1 to 8 alkylene group - S- group, - SO- group, - S 0 2 - group, - 0- group or One NR6-group (wherein, R6 represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group), or may be replaced by a group selected from the group consisting of:
6) = ~ (C 2〜8アルケニレン） 一基 （前記 C 2〜 8アルケニレン基の 1個の炭素原子は一 S—基、 — S O—基、 — S 02—基、 —0—基または 一 NR7—基 （基中、 R 7は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ) から選択される基によって置き換えられてもよし、。 ） を表わし、 6) = ~ (C 2 to 8 alkenylene) Single group (one carbon atom one S- group wherein C. 2 to 8 alkenylene group, - SO- group, - S 0 2 - group, -O- group, or (I) a NR7- group (wherein, R7 represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group), and may be replaced by a group selected from the group consisting of:
Gは G is
1) 炭素環基、 または  1) carbocyclic group, or
2)ヘテロ環基を表わし（前記 G基中の炭素環基およびへテロ環基は以下の （i) 〜 （V ) から選択される 1〜 4個の基で置換されてもよレ、。  2) represents a heterocyclic group (the carbon ring group and the heterocyclic group in the group G may be substituted with 1 to 4 groups selected from the following (i) to (V)).
(i) C 1〜 8アルキル基、 (i) a C1-8 alkyl group,
(ii) C 1〜 8アルコキシ基、  (ii) C 1-8 alkoxy group,
(iii) ハロゲン原子、  (iii) a halogen atom,
(iv) トリフルォロメチル基、  (iv) trifluoromethyl group,
(V ) 二トロ基） 、 (V) Nitro group),
E 1は  E 1 is
1) 単結合、  1) Single bond,
2) C 1〜8アルキレン基、  2) C 1-8 alkylene group,
3) C 2〜8アルケニレン基、 または  3) C2-8 alkenylene group, or
4) C 2〜8アルキニレン基を表わし、  4) represents a C 2-8 alkynylene group,
E 2は  E 2 is
1) 一 0—基、  1) One 0—group,
2) — S—基、 または 3)— NR8—基（基中、 R 8は水素原子、または C 1〜4アルキル基を表わす。） を表わし、 2) — S—group, or 3) — NR8 — group (wherein, R 8 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),
E3は E3 is
1) 単結合、 または  1) Single bond, or
2) C 1〜8アルキレン基を表わし、  2) represents a C 1-8 alkylene group,
nは 0または 1を表わし、
Figure imgf000216_0001
は飽和、 一部飽和または不飽和の 5〜 7員の炭素環を表わす。 n represents 0 or 1,
Figure imgf000216_0001
Represents a saturated, partially saturated or unsaturated 5- to 7-membered carbocyclic ring.
ただし、 However,
(1) E 1および E 3は同時に単結合を表わさないものとし、 (1) E 1 and E 3 shall not simultaneously represent a single bond,
(2) Aが (2) A is
4) =—— 基、  4) = —— group,
5) ~ (C l〜8アルキレン） 一基 （前記 C 1〜 8アルキレン基の 1個 の炭素原子は— S—基、 — S O—基、 _ S 02—基、 一 0—基または5) ~ (C l~8 alkylene) one carbon atom of one group (wherein C. 1 to 8 alkylene group - S- group, - SO- group, _ S 0 2 - group, one 0-group or
— NR6—基 （基中、 R 6は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） から選択される基によって置き換えられてもよい。 ） 、 または — NR 6 — group (wherein R 6 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group). ), Or
6) = ~ (C 2〜8アルケニレン） 一基 （前記 C 2〜 8アルケニレン基の 1個の炭素原子は一 S—基、 — S O—基、 一 S 02—基、 — 0—基または 6) = ~ (C 2 to 8 alkenylene) Single group (one carbon atom one S- group wherein C. 2 to 8 alkenylene group, - SO- group, one S 0 2 - group, - 0- group or
— NR 7—基 （基中、 R 7は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） から選択される基によって置き換えられてもよい。 ） を表わす場合、 Aは C y c 1環にのみ結合するものとする。 ） — May be replaced by a group selected from the group consisting of —NR 7 — group, wherein R 7 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group. ), A is bound only to the Cy1 ring. )
で示されるフエニル誘導体、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそ れらの水和物。  Or a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof.
9. 請求の範囲 8記載の一般式 （ ) で示される化合物のうち、 一般式 (I c e)
Figure imgf000217_0001
9. Among the compounds represented by the general formula () described in claim 8, a compound represented by the general formula (Ice)
Figure imgf000217_0001
(式中、 Acは C 1〜 5アルキレン基（前記 C 1〜 5アルキレン基の 1個の炭素 原子は一 S—基、 —SO—基、 — S02—基、 一 0—基または一 NR6—基から 選択される基によって置き換えられてもよい。 ） を表わし、 その他の記号は請 求の範囲 8記載と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和物。 1 0. 化合物が、 (In the formula, Ac is a C 1-5 alkylene group (where one carbon atom of the C 1-5 alkylene group is one S— group, —SO— group, —SO 2 — group, 10—group, or 1 NR 6 — May be replaced by a group selected from the group:), and the other symbols have the same meanings as described in Claim 8. The compounds shown by), their non-toxic salts, and their acid additions Salts or their hydrates. 1 0. The compound is
(1) 5_ (7— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 3， 4—ジヒ ドロナフチル） ペンタン酸、  (1) 5_ (7- (quinoline-l-ylmethoxy) -l, 4-dihydronaphthyl) pentanoic acid,
(2) 5- (7- (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフチル） ペン夕ン酸、  (2) 5- (7- (quinoline-2-ylmethoxy) -1-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl)
(3) 5— (5— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 3， 4—ジヒ ドロナフチル） ペンタン酸、 (3) 5— (5— (quinoline-1-ylmethoxy) -1,3,4-dihydronaphthyl) pentanoic acid,
(4) 5- (5- (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフチル） ペンタン酸、  (4) 5- (5- (quinoline-2-ylmethoxy) -11,2,3,4-tetrahydronaphthyl) pentanoic acid,
(5) 2- (6- (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフチル） 齚酸、  (5) 2- (6- (quinoline-2-ylmethoxy) -1-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl) acid
(6) 2 - (5 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） 酢酸、  (6) 2- (5- (quinoline-2-ylmethoxy) -11,2,3,4-tetrahydronaphthalene-12-yl) acetic acid,
(7) 4— (5— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） ブタン酸、 (8) 2 - (7 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） ー 1 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン _ 2—ィル） 酢酸、 (7) 4- (5- (quinoline-1-ylmethoxy) -1-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-12-yl) butanoic acid, (8) 2- (7- (quinoline-1-ylmethoxy) -12,3,4-tetrahydronaphthalene_2-2-yl) acetic acid,
(9) 3— (6— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） プロパン酸、  (9) 3- (6- (quinoline-l-ylmethoxy) -l, 2,3,4-tetrahydronaphthalene-l-yl) propanoic acid,
(10) 4— (7— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 1、 2、 3、 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） ブタン酸、 (10) 4— (7— (quinoline-1-ylmethoxy) 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-12-yl) butanoic acid,
(11) 6 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナ フタレン一 2—ィルカルボン酸、  (11) 6- (quinoline-2-ylmethoxy) 1-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-12-ylcarboxylic acid,
(12) 2 - (8 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフチル） 酢酸、  (12) 2- (8- (quinoline-1-ylmethoxy) -11,2,3,4-tetrahydronaphthyl) acetic acid,
(13) 8― (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロナ フタレン一 2—ィルカルボン酸、  (13) 8- (quinoline-1-ylmethoxy) 1-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-12-ylcarboxylic acid,
(14) 3— (8— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） プロパン酸、  (14) 3— (8— (quinoline-1-ylmethoxy) 1-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-12-yl) propanoic acid,
(15) 3— (5— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフチル） プロパン酸、 (15) 3— (5— (quinoline-1-ylmethoxy) 1-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl) propanoic acid,
(16) 3— (7— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフチル） プロパン酸、  (16) 3— (7— (quinoline-1-ylmethoxy) —1,2,3,4-tetrahydronaphthyl) propanoic acid,
(17) (2 E) —2— (6 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 1， 2, 3 , 4 —テトラヒ ドロ一 1一ナフチリデン） 酢酸、  (17) (2 E) —2— (6- (quinoline-1-ylmethoxy) 1,2,3,4 —tetrahydro-1-11-naphthylidene) acetic acid,
(18) (2 E) —2— (7 - (キノリン一 2 _ィルメ トキシ） 1， 2, 3， 4 —テトラヒドロ一 1一ナフチリデン） 酢酸、  (18) (2 E) —2— (7- (quinoline-l-ylmethoxy) 1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylidene) acetic acid,
(19) (2 E) — 2— (5 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 1， 2, 3, 4 —テトラヒドロ一 1—ナフチリデン） 酢酸、  (19) (2 E) — 2- (5- (quinolin-1-ylmethoxy) 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylidene) acetic acid,
(20) 2 - ( 7 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフチルチオ） 酢酸、 (20) 2- (7- (quinoline-1-ylmethoxy) -11,2,3,4-tetrahydronaphthylthio) acetic acid,
(21) 2— (6— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 3， 4—ジヒ ドロナフチル） 酢酸、 またはそれらのメチルエステル、 またはそれらのェチルエステル、 またはそれ らの非毒性塩、 またはそれらの酸付加塩、 またはそれらの水和物である請求の 範囲 8記載の化合物。 (21) 2— (6— (quinoline-1-ylmethoxy) -1,3,4-dihydronaphthyl) acetic acid, 9. The compound according to claim 8, which is a methyl ester thereof, an ethyl ester thereof, a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof.
1 1. 化合物が、 1 1. The compound is
(1) (5 E) 一 5— (7— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） _ 1， 2, 3， 4 ーテトラヒドロ一 1—ナフチリデン） ペンタン酸、  (1) (5E) -1-5- (7- (quinoline-1-ylmethoxy) _1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylidene) pentanoic acid,
(2) (5 E) - 5 - (5 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1, 2， 3， 4 ーテトラヒ ドロ一 1—ナフチリデン） ペンタン酸、  (2) (5E) -5- (5- (quinoline-1-ylmethoxy) -1-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylidene) pentanoic acid,
(3) (5 E) — 5— (4— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） 1—インヂリデン） ペンタン酸、  (3) (5 E) — 5— (4— (quinoline-1-ylmethoxy) 1-inpylidene) pentanoic acid,
(4) (4 E) - 4 - (5 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1, 2， 3， 4 ーテトラヒドロ _ 1—ナフチリデン） ブタン酸、  (4) (4E) -4- (5- (quinoline-1-ylmethoxy) -1-1,2,3,4-tetrahydro_1-naphthylidene) butanoic acid,
(5) (6 E) —6— （5— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） ー 1， 2， 3， 4 ーテトラヒドロ一 1—ナフチリデン） へキサン酸、  (5) (6 E) —6— (5- (quinoline-1-ylmethoxy) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylidene) hexanoic acid,
(6) 2 - ( (2 E) - 2 - (7— （キノリン一 2 _ィルメ トキシ） 一 1 , 2 , 3， 4ーテトラヒドロ一 1—ナフチリデン） ェチルチオ） 酢酸、  (6) 2-((2E) -2- (7- (quinoline-12-ylmethoxy) 1-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylidene) ethylthio) acetic acid,
(7) 2 - ( (2 E) - 2 - (5— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロー 1一ナフチリデン） ェチルチオ） 酢酸、  (7) 2-((2E) -2- (5- (quinoline-1-ylmethoxy) 1-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylidene) ethylthio) acetic acid,
(8) (3 E) —3— (5 - (キノリン _2—ィルメ トキシ） 一 1， 2, 3， 4 ーテトラヒ ドロ一 1—ナフチリデン） プロパン酸、  (8) (3 E) —3— (5- (quinoline_2-ylmethoxy) -1-1,2,3,4-tetrahydro-1--1-naphthylidene) propanoic acid,
またはそれらのメチルエステル、 またはそれらのェチルエステル、 またはそれ らの非毒性塩、 またはそれらの酸付加塩、 またはそれらの水和物である請求の 範囲 8記載の化合物。  9. The compound according to claim 8, which is a methyl ester thereof, an ethyl ester thereof, a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof.
1 2. (1) 6 - (3— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、1 2. (1) 6- (3- (quinoline-2-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(2) 6— (3— (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、(2) 6— (3— (naphthalene-1-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(3) 6 - (3—ベンジルォキシフエニル） へキサン酸、 (4) 6 - (3 - (ピリジン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、(3) 6- (3-benzyloxyphenyl) hexanoic acid, (4) 6- (3- (pyridine-1-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(5) (5 EZ) —6— (3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） 一 5 —へキセン酸、 (5) (5 EZ) —6— (3- (quinoline-2-ylmethoxy) phenyl) 1-5—hexenoic acid,
(6) 5 - (3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、 (7) 6— （3— (3—フエニルプロボキシ） フヱニル） へキサン酸、  (6) 5- (3- (quinolin-1-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid, (7) 6— (3- (3-phenylpropoxy) phenyl) hexanoic acid,
(8) 7 - (3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、 (8) 7- (3- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(9) (3 EZ) —6— (3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） 一 3 一へキセン酸、 (9) (3 EZ) —6— (3- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) 1-3-hexenoic acid,
(10) 4 - (3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） ブタン酸、 (11) 5 - (4— (2 - (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フヱニル） ペンタ ン酸、  (10) 4- (3- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid, (11) 5- (4- (2- (naphthalene-12-yl) ethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(12) 6— （3— (キノリン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、 (12) 6— (3- (quinoline-3-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(13) 4— (3— ( (2 E) —3— (4—ペンチルフエニル） 一2—プロぺニル ォキシ） フエニル） ブタン酸、 (13) 4— (3 — ((2E) —3— (4-pentylphenyl) -1-propenyloxy) phenyl) butanoic acid
(14) 4一 （3— (キノリン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、(14) 4- (3- (quinoline-3-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(15) (2 E) - 6 - (3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） へキサ —2—ェン酸、 (15) (2 E) -6- (3- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) hexa-2-enoic acid,
(16) 6 - (3 - (キノリン一 2—ィルメチルチオ） フエニル） へキサン酸、 (16) 6- (3- (quinolin-1-ylmethylthio) phenyl) hexanoic acid,
(17) (3 E) —4— (3— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ブタ一 3—ェン酸、 (17) (3 E) —4— (3— (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) but-3-enoic acid,
(18) 4— (3—ベンジルォキシフエニル） ブタン酸、  (18) 4- (3-benzyloxyphenyl) butanoic acid,
(19) 4— (3 - (4 - (2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フヱニル） ブ タン酸、  (19) 4- (3- (4- (2-methylpropyl) benzyloxy) phenyl) butanoic acid,
(20) 4 - (3 - (4—ペンチルベンジルォキシ） フヱニル） ブタン酸、 (21) 4 - (3 - (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、 (20) 4- (3- (4-pentylbenzyloxy) phenyl) butanoic acid, (21) 4- (3- (naphthalene-1-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(22) 4一 （3— (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） ブタン酸、(22) 4- (3- (naphthalene-2-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(23) 4— (3— (ピリジン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、(23) 4- (3- (pyridine-1-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(24) 4一 （3— (ピリジン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、 (24) 4- (3- (pyridine-3-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(25) 4— (3— (ピリジン一 4—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、 (25) 4- (3- (pyridine-4-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(26) 4一 （3— (インド一ルー 3—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、 (26) 4-1 (3- (Indone-l-3-ylmethoxy) phenyl) Butanoic acid,
(27) 4 - (3 - (フエネチルォキシ） フエニル） ブタン酸、 (27) 4- (3- (phenethyloxy) phenyl) butanoic acid,
(28) 4一 （3— (2 - (ナフタレン一 1—ィル） エトキシ） フヱニル） ブタン 酸、  (28) 4- (3- (2- (naphthalene-1-yl) ethoxy) phenyl) butanoic acid,
(29) 4— (3— (2 - (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フエニル） ブタン 酸、  (29) 4— (3— (2- (naphthalene-2-yl) ethoxy) phenyl) butanoic acid,
(30) 4— (3 - (2 - (ピリジン一 2—ィル） エトキシ） フヱニル） ブタン酸、 (30) 4- (3- (2- (pyridine-1-yl) ethoxy) phenyl) butanoic acid,
(31) 4— (3— (2 - (インド一ル一3—ィル） エトキシ） フヱニル） ブタン 酸、 (31) 4— (3— (2— (indole-3-yl) ethoxy) phenyl) butanoic acid,
(32) 4— (3— (2 - (5—メチルチアゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） フヱニ ル） ブタン酸、  (32) 4— (3— (2- (5-Methylthiazo-1-yl 4-yl) ethoxy) phenyl) butanoic acid,
(33) 4— (3— （1， 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、  (33) 4- (3- (1,4-benzodioxane-l- 2-methoxy) phenyl) butanoic acid,
(34) 4— (3— (2 - (チオフヱン一 3—ィル） エトキシ） フヱニル） ブタン 酸、 (34) 4— (3— (2— (thiophene-3-yl) ethoxy) phenyl) butanoic acid,
(35) 4一 （3— (キノリン一 4一ィルメ トキシ） フヱニル） ブタン酸、  (35) 4- (3- (quinoline 4-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(36) 4一 (3 - (1, 3—ジォキサインダン一4 _ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、  (36) 4- (1,3-dioxindan-4-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(37) 4 - (3 - (キノリン一 5—ィルメ トキシ） フヱニル） ブタン酸、 (37) 4- (3- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(38) 4一 （3— (キノリン一 6—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、  (38) 4- (3- (quinoline-6-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(39) 4- (3 - (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フヱニル） ブタン酸、  (39) 4- (3- (quinoline-1 7-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(40) 4— (3— （キノリン一 8—ィルメ トキシ） フヱニル） ブタン酸、  (40) 4— (3— (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(41) 4一 （3— (イソキノリン一 3 _ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、  (41) 4- (3- (isoquinoline-3-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(42) 4 - (3 - (イソキノリン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、(42) 4- (3- (isoquinoline-1-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(43) 4 - (3— （1， 2， 4—ォキサジァゾ一ル一 3—ィルメ トキシ） フエ二 ル） ブタン酸、 (43) 4-(3- (1,2,4-oxaziazol-13-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid
(44) 4— (3— （5— t—ブチル一 1， 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル メ トキシ） フヱニル） ブタン酸、 (44) 4— (3— (5—t-butyl-1-1,2,4-oxaziazol-3-yl) Methoxy) phenyl) butanoic acid,
(45) 4— (3 - (2—トリフルォロメチル一 4—メ トキシキノリン一 6—ィル メ トキシ） フエニル） ブタン酸、  (45) 4- (3- (2-Trifluoromethyl-1-4-methoxyquinoline-16-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid
(46) 4— (3— (6—フルオロー 1, 3—ベンゾジォキサン一 8 _ィルメ トキ シ） フエニル) ブタン酸、  (46) 4— (3— (6-Fluoro-1,3-benzodioxane-18-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid
(47) 4一 （3— (イミダゾ （1， 2— a) ピリジン一 2—ィルメ トキシ） フヱ ニル） ブタン酸、  (47) 4- (3- (imidazo (1,2-a) pyridine-12-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid
(48) 4— (3— (ベンゾトリアゾール一 1 _ィルメ トキシ） フエニル） ブタン 酸、  (48) 4— (3— (benzotriazole-1-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(49) 4 - (3 - (1， 3—ジォキサインダン一 5—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、 (49) 4-(3-(1,3-dioxindan-1-5-methoxy) phenyl) butanoic acid,
(50) 4一 （3— （4—メチルナフタレン一 1一ィルメ トキシ） フヱニル） ブタ ン酸、  (50) 4- (3- (4-methylnaphthalene-111-methoxy) phenyl) butanoic acid,
(51) 4 - (3 - (3， 5—ジメチルイソォキサゾールー 4—ィルメ トキシ） フ ヱニル） ブタン酸、  (51) 4- (3- (3,5-dimethylisoxazole-4-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(52) 4一 （3— (5—メチルイソォキサゾ一ル一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、  (52) 4- (3- (5-methylisoxazolyl-3-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(53) 4 - (3 - (2—トリフルォロメチルー 4—ブトキシキノリン一 6—ィル メ トキシ） フエニル） ブタン酸、  (53) 4-(3-(2-Trifluoromethyl-4-butoxyquinoline-1-6-methoxy) phenyl) butanoic acid
(54) 4— (3— (インダゾール一 5—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、(54) 4— (3— (indazole-5-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(55) 4— (3 - ( (5 E) - 6 - (4—メ トキシフヱニル） 一5—へキセニル ォキシ） フヱニル） ブタン酸、 (55) 4— (3-((5E) -6- (4-methoxyphenyl) 15-hexenyloxy) phenyl) butanoic acid
(56) 5 - (3—ベンジルォキシフエニル） ペンタン酸、  (56) 5- (3-benzyloxyphenyl) pentanoic acid,
(57) 5 - (3— （4一 （2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フヱニル） ぺ ンタン酸、  (57) 5- (3- (4- (2-methylpropyl) benzyloxy) phenyl) pentanoic acid,
(58) 5— (3— (4—ペンチルベンジルォキシ） フエニル） ペンタン酸、 (58) 5- (3- (4-pentylbenzyloxy) phenyl) pentanoic acid,
(59) 5 - (3 - (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、(59) 5- (3- (naphthalene-1-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(60) 5— (3— (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） ペンタン酸、 (60) 5— (3- (naphthalene-1-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(61) 5 - (3 - (ピリジン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、(61) 5- (3- (pyridine-2-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(62) 5 - (3 - (ピリジン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、(62) 5- (3- (pyridine-1-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(63) 5 - (3 - (ピリジン一 4—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、(63) 5- (3- (pyridine-1-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(64) 5— ( 3— (インド一ルー 3—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、 (64) 5— (3— (Indone-l-3-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(65) 5 - (3 - (フエネチルォキシ） フエニル） ペンタン酸、 (65) 5- (3- (phenethyloxy) phenyl) pentanoic acid,
(66) 5 - (3 - (2 - (ナフタレン一 1—ィル） エトキシ） フエニル） ペンタ ン酸、  (66) 5- (3- (2- (naphthalene-1-yl) ethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(67) 5 - (3 - (2 - (ナフタレン _ 2—ィル） エトキシ） フエニル） ペンタ ン酸、  (67) 5- (3- (2- (naphthalene_2-yl) ethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(68) 5 - (3 - (2 - (ピリジン一 2—ィル） エトキシ） フヱニル） ペンタン 酸、 (68) 5- (3- (2- (pyridine-1-yl) ethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(69) 5 - (3 - (2 - (インドール一 3—ィル） エトキシ） フヱニル） ペンタ ン酸、  (69) 5- (3- (2- (indole-3-yl) ethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(70) 5 - (3 - (2— (5—メチルチアゾール一 4—ィル） エトキシ） フエ二 ル） ペンタン酸、  (70) 5- (3- (2- (5-Methylthiazol-1-yl) ethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(71) 5- (3 - (1， 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、  (71) 5- (3- (1,4-benzodioxane-12-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(72) 5 - (3 - (2 - (チォフェン一 3—ィル） エトキシ） フエニル） ペンタ ン酸、  (72) 5- (3- (2- (thiophene-3-yl) ethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(73) 5 - (3 - (キノリン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ペン夕ン酸、(73) 5- (3- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl)
(74) 5- (3 - (キノリンー4—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、(74) 5- (3- (quinoline-4-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(75) 5 - (3 - (1, 3—ジォキサインダン一 4—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、 (75) 5-(3-(1,3-dioxindan-1-4-methoxy) phenyl) pentanoic acid,
(76) 5 - (3 - (キノリン一 5—ィルメ トキシ） フエニル) ペンタン酸、  (76) 5- (3- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(77) 5 - (3 - (キノリン一 6—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、(77) 5- (3- (quinoline-1-6-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(78) 5— ( 3 - (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、(78) 5— (3- (quinoline-1 7-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(79) 5— ( 3 - (キノリン一 8—ィルメ トキシ） フヱニル） ペンタン酸、(79) 5— (3- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(80) 5 - (3 - (イソキノリン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、 (80) 5- (3- (Isoquinoline-3-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(81) 5 - (3— （イソキノリン一 1一ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、(81) 5- (3- (isoquinoline-l-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(82) 5— (3— (1， 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィルメ トキシ） フエ二 ル） ペンタン酸、 (82) 5— (3— (1,2,4-oxaziazol-13-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(83) 5 - (3— (5— t—ブチル一 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ル _3—ィル メ トキシ） フエニル） ペンタン酸、  (83) 5-(3- (5-t-butyl-l, 2,4-oxaxazol_3-l-methoxy) phenyl) pentanoic acid,
(84) 5 - (3 - (2—トリフルォロメチル一 4—メ トキシキノリン一 6—ィル メ トキシ） フヱニル） ペンタン酸、  (84) 5- (3- (2-Trifluoromethyl-1-4-methoxyquinoline-6-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(85) 5— （3— (6—フルオロー 1， 3—べンゾジォキサン一 8—ィルメ トキ シ） フエニル） ペンタン酸、  (85) 5— (3- (6-fluoro-1,3-benzodioxane-18-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(86) 5— (3— (イミダゾ （1， 2— a) ピリジン一 2—ィルメ トキシ） フエ ニル） ペンタン酸、 (86) 5- (3- (imidazo (1,2-a) pyridine-12-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(87) 5— (3— (ベンゾトリアゾール一 1—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタ ン酸、  (87) 5- (3- (benzotriazole-1-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(88) 5 - (3— (1， 3—ジォキサインダン一 5 _ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、  (88) 5-(3- (1,3-dioxindan-5-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(89) 5 - (3 - (4—メチルナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） ペン タン酸、  (89) 5- (3- (4-methylnaphthalene-1-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(90) 5 - (3— (3， 5—ジメチルイソォキサゾール一 4—ィルメ トキシ） フ ヱニル） ペンタン酸、  (90) 5-(3- (3,5-dimethylisoxazole-l- 4-methoxy) phenyl) pentanoic acid,
(91) 5 - (3 - ( (2 E) —3— （4—ペンチルフヱニル） 一2—プロぺニル ォキシ） フヱニル） ペンタン酸、 (91) 5-(3-((2 E) —3— (4-pentylphenyl) 1-propenyloxy) phenyl) pentanoic acid,
(92) 5 - (3 - (5 _メチルイソォキサゾ一ル一3—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、  (92) 5- (3- (5-Methylisoxazolyl-3-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(93) 5— (3— (2—トリフルォロメチル一 4—ブトキシキノリン一 6—ィル メ トキシ） フエニル) ペンタン酸、  (93) 5— (3— (2-trifluoromethyl-4-butoxyquinoline-6-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(94) 5 - (3 - (インダゾ一ルー 5—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、 (94) 5- (3- (Indazoyl 5-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(95) 5 - (3— ( (5 E) - 6 - (4—メ トキシフヱニル） 一 5—へキセニル ォキシ） フヱニル） ペンタン酸、 (95) 5- (3-((5E) -6- (4-methoxyphenyl) -1-5-hexenyloxy) phenyl) pentanoic acid,
(96) 6— (3 - (4一 （2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フヱニル） へ キサン酸、 (96) 6— (3- (4- (2-methylpropyl) benzyloxy) phenyl) hexanoic acid,
(97) 6— （3— （4一ペンチルベンジルォキシ） フエニル） へキサン酸、 (97) 6- (3- (4-pentylbenzyloxy) phenyl) hexanoic acid,
(98) 6 - (3 - (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、(98) 6- (3- (naphthalene-1-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(99) 6— （3— （ピリジン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、(99) 6— (3- (pyridine-3-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(100) 6 - (3 - (ピリジン一 4—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、(100) 6- (3- (pyridine-1-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(101) 6— （3— （インド一ル一 3—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、(101) 6— (3— (indole-3-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(102) 6— (3— （フエネチルォキシ） フヱニル） へキサン酸、 (102) 6— (3- (phenethyloxy) phenyl) hexanoic acid,
(103) 6 - (3— (2 - (ナフタレン一 1—ィル） エトキシ） フヱニル） へキ サン酸、  (103) 6- (3- (2- (naphthalene-1-yl) ethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(104) 6 (3— （2— (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フヱニル） へキ サン酸、  (104) 6 (3- (2- (naphthalene-1-yl) ethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(105) 6 (3— (2 - (ピリジン一 2—ィル） エトキシ） フヱニル） へキサ ン酸、  (105) 6 (3- (2- (pyridine-1-yl) ethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(106) 6 (3— (2 - (インドール一 3—ィル） エトキシ） フヱニル） へキ サン酸、  (106) 6 (3- (2- (indole-3-yl) ethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(107) 6 (3 - (2— （ 5—メチルチアゾール一 4—ィル） エトキシ） フヱ ニル） へキサン酸、  (107) 6 (3- (2- (5-methylthiazol-4-yl) ethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(108) 6 - (3 - (1， 4一べンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、  (108) 6-(3-(1,4 -benzodioxane-l- 2-methoxy) phenyl) hexanoic acid,
(109) 6— (3 - (2 - (チオフヱンー 3—ィル） ヱトキシ） フヱニル） へキ サン酸、  (109) 6— (3- (2- (thiophene-3-yl) ethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(110) 6— （3— (キノリン一 4—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、 (110) 6— (3— (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(111) 6 - (3— （1， 3—ジォキサインダン一 4一ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、 (111) 6-(3- (1,3-dioxindan-1-41-methoxy) phenyl) hexanoic acid,
(112) 6— (3— (キノリン一 5—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、 (112) 6— (3— (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(113) 6 - (3 - (キノリン一 6—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、(113) 6- (3- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(114) 6 - (3 - (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フヱニル） へキサン酸、 (114) 6- (3- (quinoline-1 7-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(115) 6 - (3 - (キノリン一 8—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、(115) 6- (3- (quinolin-1-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(116) 6 - (3— （イソキノリン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、(116) 6- (3- (isoquinoline-3-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(117) 6 - (3— （イソキノリン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、(117) 6- (3- (isoquinoline-1-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(118) 6— (3— (1， 2， 4一ォキサジァゾ一ル一 3—ィルメ トキシ） フエ ニル） へキサン酸、 (118) 6— (3— (1,2,4,1'-oxaziazol-1-3-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(119) 6 - (3 - (5— t —ブチル一 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィ ルメ トキシ） フエニル) へキサン酸、  (119) 6- (3- (5-t-butyl-l, 2,4-loxadiazo-l-l- 3-methoxy) phenyl) hexanoic acid,
(120) 6 - (3 - (2—ト リフルォロメチルー 4—メ トキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、  (120) 6- (3- (2-trifluoromethyl-4- 4-methoxyquinoline-l-6-methoxy) phenyl) hexanoic acid,
(121) 6 - (3— (6—フルオロー 1, 3—ベンゾジォキサン一 8—ィルメ ト キシ） フヱニル） へキサン酸、 (121) 6- (3- (6-Fluoro-1,3-benzodioxane-18-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(122) 6 - (3— (イミダゾ （1， 2— a) ピリジン一 2—ィルメ トキシ） フ ェニル） へキサン酸、  (122) 6- (3- (imidazo (1,2-a) pyridine-2-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(123) 6— （3— （ベンゾトリァゾ一ル一 1一ィルメ トキシ） フエニル） へキ サン酸、  (123) 6— (3— (Benzotriazole-1-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(124) 6— (3— （1， 3—ジォキサインダン一 5 _ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、  (124) 6— (3— (1,3-dioxindan-5-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(125) 6 - (3 - (4—メチルナフタレン一 1 _ィルメ トキシ） フヱニル） へ キサン酸、  (125) 6- (3- (4-Methylnaphthalene-1-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(126) 6 - (3 - (3 , 5—ジメチルイソォキサゾ一ルー 4—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、 (126) 6- (3- (3,5-dimethylisoxazolyl-4-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(127) 6— （3— ( (2 E) —3— (4—ペンチルフヱニル） 一2—プロぺニ ルォキシ） フエニル） へキサン酸、  (127) 6— (3 — ((2E) —3— (4-pentylphenyl) -1-2-propenyloxy) phenyl) hexanoic acid,
(128) 6 - (3 - (5—メチルイソォキサゾール一 3—ィルメ トキシ） フエ二 ル） へキサン酸、  (128) 6- (3- (5-Methylisoxazole-13-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(129) 6 - (3 - (2—ト リフルォロメチル一 4—ブトキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、  (129) 6- (3- (2-trifluoromethyl-1-4-butoxyquinoline-16-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(130) 6 - (3 - (インダゾ一ル _ 5—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、 (130) 6- (3- (indazole_5-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(131) 6 - (3— ( (5 E) —6— (4—メ トキシフヱニル） 一5—へキセニ ルォキシ） フヱニル） へキサン酸、 (131) 6- (3 — ((5E) —6— (4—Methoxyphenyl) 5-Hexenyloxy) phenyl) hexanoic acid,
(132) 7 - (3 - (4— ( 2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フエニル） ヘプタン酸、  (132) 7- (3- (4- (2-methylpropyl) benzyloxy) phenyl) heptanoic acid,
(133) 7— (3— (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、(133) 7— (3— (naphthalene-1-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(134) 7— (3 - (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へブタン酸、(134) 7— (3- (Naphthalene-2-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(135) 7— （3— （2— （ナフタレン一2—ィル） エトキシ） フエニル） ヘプ タン酸、 (135) 7— (3— (2— (naphthalene-1-yl) ethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(136) 7— (3— (1， 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、  (136) 7— (3— (1,4-benzodioxane-2-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(137) 7— (3 - (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、 (137) 7— (3- (quinoline-1 7-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(138) 7 - (3 - (2—ト リフルォロメチル一 4—ブトキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、 (138) 7- (3- (2-Trifluoromethyl-1-4-butoxyquinoline-16-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid,
またはそれらのメチルエステル、 またはそれらのェチルエステル、 またはそれ らの非毒性塩、 またはそれらの酸付加塩、 またはそれらの水和物。  Or their methyl esters, or their ethyl esters, or their non-toxic salts, or their acid addition salts, or their hydrates.
1 3. (1) 2 - (3— (3— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） プロ ポキシ） 酢酸、 1 3. (1) 2-(3- (3- (quinolin-1-ylmethoxy) phenyl) propoxy) acetic acid,
(2) 2— (3— (3— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロピルチ ォ） 酢酸、  (2) 2— (3— (3— (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) propylthio) acetic acid,
(3) 2 - (3 - (3— (キノリン一 2 _ィルメ トキシ） フヱニル） プロピルス ルフィニル） 酢酸、  (3) 2- (3- (3- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) propylsulfinyl) acetic acid,
(4) 2 - ( (2 EZ) -3 - (3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） —2—プロぺニルチオ） 酢酸、  (4) 2-((2EZ) -3- (3- (quinolin-1-ylmethoxy) phenyl) —2-propenylthio) acetic acid,
(5) 2—メチル一 2— (3— (3— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロピルチオ） プロパン酸、  (5) 2-methyl-1- (3- (3- (quinolin-1-ylmethoxy) phenyl) propylthio) propanoic acid,
(6) 2 - (3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸、 (6) 2- (3- (quinoline-1-ylmethoxy) phenylmethylthio) acetic acid,
(7) 2 - (3 - ( (2 E) —3— (4—ペンチルフヱニル） _2—プロぺニル ォキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸、 (7) 2-(3-((2 E) —3— (4—pentylphenyl) _2—propenyl Oxy) phenylmethylthio) acetic acid,
(8) 2 - ( (2 Z) —3— (3— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） 一 2—プロぺニルチオ） 酢酸、  (8) 2-((2 Z) —3— (3— (quinoline-l-ylmethoxy) phenyl) -l- 2-propinylthio) acetic acid,
(9) 2 - (3 - (3— ( ( 2 E) —3— （4—ペンチルフヱニル） 一2—プロ ぺニルォキシ） フヱニル） プロピルチオ） 酢酸、  (9) 2-(3-(3-((2 E) -3-(4-pentylphenyl) 1-2-propinoxy) phenyl) propylthio) acetic acid,
(10) 2- (3 - (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、 (10) 2- (3- (quinoline-1 7-ylmethoxy) phenylmethylthio) acetic acid,
(11) 2 - (3— (3— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） プロピルス ルホニル） 酢酸、 (11) 2- (3- (3- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) propylsulfonyl) acetic acid,
またはそれらのメチルエステル、 またはそれらのェチルエステル、 またはそれ らの非毒性塩、 またはそれらの酸付加塩、 またはそれらの水和物。 Or their methyl esters, or their ethyl esters, or their non-toxic salts, or their acid addition salts, or their hydrates.
1 4. (1) (2 E) —3— (2— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） - 2—プロペン酸、 1 4. (1) (2 E) —3— (2- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) -2-propenoic acid,
(2) (2 E) -3 - (3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） — 1 — プロペン酸、  (2) (2 E) -3--(3- (quinolin-1-ylmethoxy) phenyl) — 1 — propenoic acid,
(3) (2 E) - 3 - (4 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） 一 2— プロペン酸、  (3) (2 E) -3- (4- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) -1-2-propenoic acid,
(4) 3 - (2 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、 (4) 3- (2- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(5) 3 - (3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、 (6) 3— (4— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、(5) 3- (3- (quinoline-l-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid, (6) 3- (4- (quinoline-l-2-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(7) 6— （4一 （キノリン一 2 _ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、(7) 6— (4- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(8) 6 - (2 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、(8) 6- (2- (quinolin-1-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(9) (5 EZ) —6— (2— （キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） 一 5 —へキセン酸、 (9) (5 EZ) —6— (2— (quinoline-2-ylmethoxy) phenyl) 1-5—hexenoic acid,
(10) (5 E Z) — 6— (4— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） 一 5 一へキセン酸、 (10) (5 EZ) — 6— (4— (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) 1-5-hexenoic acid,
(11) 4 - (2 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱノキシ） ブタン酸、 (11) 4- (2- (quinoline-1-ylmethoxy) phenoxy) butanoic acid,
(12) 5 - (2 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエノキシ） ペンタン酸、 (13) 7 - (2 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエノキシ） ヘプタン酸、(12) 5- (2- (quinoline-1-ylmethoxy) phenoxy) pentanoic acid, (13) 7- (2- (quinolin-1-ylmethoxy) phenoxy) heptanoic acid,
(14) 4- (2- (4—ペンチルベンジルォキシ） フヱノキシ） ブタン酸、(14) 4- (2- (4-pentylbenzyloxy) phenoxy) butanoic acid,
(15) 5 - (2 - (4—ペンチルベンジルォキシ） フヱノキシ） ペンタン酸、(15) 5- (2- (4-pentylbenzyloxy) phenoxy) pentanoic acid,
(16) 7- (2- (4—ペンチルベンジルォキシ） フヱノキシ） ヘプタン酸、 (17) 2 - (3 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） 鲊酸、 (16) 7- (2- (4-pentylbenzyloxy) phenoxy) heptanoic acid, (17) 2- (3- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) diacid,
(18) 3 - (3— (4—ペンチルフエ二ルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、 (18) 3-(3- (4-pentylphenylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(19) 2 - (3 - (4—ペンチルフヱニルメ トキシ） フヱニル） 酢酸、 (19) 2- (3- (4-pentylphenylmethoxy) phenyl) acetic acid,
(20) 3— (4—ペンチルシンナミルォキシ） 安息香酸、  (20) 3— (4-pentylcinnamyloxy) benzoic acid,
(21) 4— (4—ペンチルシンナミルォキシ） 安息香酸、  (21) 4— (4-pentylcinnamyloxy) benzoic acid,
(22) 2— (4—ペンチルシンナミルチオ） 安息香酸、 (22) 2— (4-pentylcinnamylthio) benzoic acid,
(23) 2 - (4—メチルシンナミルォキシ） 安息香酸、  (23) 2-(4-methylcinnamyloxy) benzoic acid,
(24) 2 - (3 - (4—ペンチルフヱニル） プロボキシ） 安息香酸、  (24) 2- (3- (4-pentylphenyl) propoxy) benzoic acid,
(25) 3— (1— ( (5 E) - 6 - (4—メ トキシフヱニル） 一 5—へキセニル ォキシ） ベンゼン一 2—ィル） プロパン酸、  (25) 3— (1 — ((5E) -6- (4-methoxyphenyl) -1-5-hexenyloxy) benzene-1-yl) propanoic acid,
(26) 3 - (1— ( (5 EZ) — 6—フヱニル一 5—へキセニルォキシ） 一4— プロポキシベンゼン一 2—ィル） プロパン酸、 (26) 3-(1— ((5 EZ) — 6-phenyl-1-hexenyloxy) 1-4-propoxybenzene-12-yl) propanoic acid,
(27) 3— （1— (6— (4—メ トキシフエニル） へキシルォキシ） 一4—プロ ポキシベンゼン一 2—ィル） プロパン酸、  (27) 3— (1— (6— (4-Methoxyphenyl) hexyloxy) -14-propoxybenzene-12-yl) propanoic acid,
(28) 4一 (2 - (4—メ トキシ一 2—トリフルォロメチルキノリン一 6—ィル メ トキシ） フヱニル） ブタン酸、  (28) 4- (2- (4-Methoxy-1-2-trifluoromethylquinoline-16-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(29) 4一 （4一 （4ーメ トキシー 2—トリフルォロメチルキノリン一 6—ィル メ トキシ） フエニル） ブタン酸、  (29) 4- (4- (4-Methoxy-2-trifluoromethylquinoline-6-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(30) 4— (4— (4—クロロー 2—トリフルォロメチルキノリン一 6—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、  (30) 4— (4— (4-chloro-2-trifluoromethylquinoline-l-6-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(31) 4— (2— (4—クロ口一 2—トリフルォロメチルキノリン一 6—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、  (31) 4— (2— (4-chloro-1--2-trifluoromethylquinoline-6-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid
(32) 7 - (2—ベンジルォキシフエニル） ヘプタン酸、  (32) 7- (2-benzyloxyphenyl) heptanoic acid,
(33) 7— (2 - (4— (2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フヱニル） へ ブタン酸、 (33) To 7— (2- (4- (2-methylpropyl) benzyloxy) phenyl) Butanoic acid,
(34) 7 - (2 - (4—ペンチルベンジルォキシ） フエニル） ヘプタン酸、 (34) 7- (2- (4-pentylbenzyloxy) phenyl) heptanoic acid,
(35) 7- (2- (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、(35) 7- (2- (naphthalene-1-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(36) 7— (2 - (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、 (37) 7- (2- (ピリジン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、(36) 7- (2- (Naphthalene-1-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid, (37) 7- (2- (Pyridine-12-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(38) 7 - (2 - (ピリジン一 3—ィルメ トキシ） フヱニル） ヘプタン酸、(38) 7- (2- (pyridine-1-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(39) 7 - (2 - (ピリジン一 4—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、(39) 7- (2- (pyridine-1-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(40) 7 - (2 - (インドール一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、(40) 7- (2- (indole-1-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(41) 7— （2— (フヱネチルォキシ） フエニル） ヘプタン酸、 (41) 7— (2- (Phenethyloxy) phenyl) heptanoic acid,
(42) 7 - (2— (2 - (ナフタレン一 1—ィル） エトキシ） フエニル） ヘプタ ン酸、 (42) 7- (2- (2- (naphthalene-1-yl) ethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(43) 7— (2 - (2— (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フヱニル） ヘプタ ン酸、  (43) 7— (2- (2- (naphthalene-1-yl) ethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(44) 7 - (2 - (2 - (ピリジン一 2—ィル） エトキシ） フヱニル） ヘプタン 酸、  (44) 7- (2- (2- (pyridine-1-yl) ethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(45) 7— (2— (2— (インドール一 3—ィル） エトキシ） フエニル） ヘプタ ン酸、  (45) 7— (2— (2— (indole-3-yl) ethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(46) 7— (2 - (2 - (5—メチルチアゾールー 4—ィル） エトキシ） フヱニ ル） ヘプタン酸、  (46) 7— (2- (2- (5-Methylthiazol-4-yl) ethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(47) 7 - (2 - ( 1 , 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、 (47) 7- (2- (1,4-benzodioxane-2-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(48) 7— (2 - (2— (チォフェン一 3—ィル） エトキシ） フヱニル） ヘプタ ン酸、  (48) 7— (2- (2- (thiophene-3-yl) ethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(49) 7- (2- (キノリン一 3—ィルメ トキシ） フヱニル） ヘプタン酸、 (50) 7 - (2 - (キノリン一 4—ィルメ トキシ） フエニル) ヘプタン酸、 (49) 7- (2- (Quinolin-3-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid, (50) 7- (2- (Quinolin-14-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(51) 7— （2— (1, 3—ジォキサインダン一 4一ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、 (51) 7— (2— (1,3-dioxindan-1-41-methoxy) phenyl) heptanoic acid,
(52) 7- (2- (キノリン一 5—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、 (53) 7 - (2 - (キノリン一 6—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、 (52) 7- (2- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid, (53) 7- (2- (quinoline-1-6-methoxy) phenyl) heptanoic acid,
(54) 7- (2- (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、  (54) 7- (2- (quinoline-1 7-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(55) 7— （2— （キノリン一 8—ィルメ トキシ） フヱニル） ヘプタン酸、  (55) 7— (2- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(56) 7 - (2 - (イソキノリン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、 (57) 7— (2— (イソキノリン一 1一ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、 (56) 7- (2- (isoquinoline-3-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid, (57) 7— (2- (isoquinoline-11-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(58) 7 - (2 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、 (58) 7- (2- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(59) 7 - (2 - (1, 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィルメ トキシ） フエ二 ル） ヘプタン酸、  (59) 7- (2- (1,2,4-oxaziazol-1-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(60) 7 - (2 - (5— t—ブチル一 1， 2， 4—ォキサジァゾール _ 3—ィル メ トキシ） フエニル) ヘプタン酸、  (60) 7- (2- (5-t-butyl-l, 2,4-oxoxadiazole_3-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(61) 7 - (2 - (2—トリフルォロメチル一 4—メ トキシキノリン一 6—ィル メ トキシ） フヱニル） ヘプタン酸、  (61) 7- (2- (2-trifluoromethyl-1-4-methoxyquinoline-6-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(62) 7— （2— （6—フルオロー 1， 3—ベンゾジォキサン一 8—ィルメ トキ シ） フエニル） ヘプタン酸、  (62) 7- (2- (6-Fluoro-1,3-benzodioxane-18-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(63) 7— (2— （イミダゾ （ 1， 2— a) ピリジン一 2—ィルメ トキシ） フエ ニル） ヘプタン酸、 (63) 7— (2— (imidazo (1,2-a) pyridine-12-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(64) 7 - (2 - (ベンゾトリアゾ一ル一 1一ィルメ トキシ） フユニル） ヘプタ ン酸、  (64) 7- (2-(benzotriazolyl-1-ylmethoxy) fuunil) heptanoic acid,
(65) 7 - (2 - (1， 3—ジォキサインダン一 5—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、  (65) 7- (2- (1,3-dioxindan-5-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(66) 7 - (2 - (4ーメチルナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプ タン酸、  (66) 7- (2- (4-methylnaphthalene-1-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(67) 7 - (2— （3, 5—ジメチルイソォキサゾ一ル一 4—ィルメ トキシ） フ ヱニル） ヘプタン酸、  (67) 7- (2- (3,5-dimethylisoxazol-1-4-methoxy) phenyl) heptanoic acid,
(68) 7— ( 2 - ( (2 E) — 3— (4—ペンチルフエニル） 一 2—プロぺニル ォキシ） フヱニル） ヘプタン酸、  (68) 7— (2-((2 E) — 3— (4-pentylphenyl) -1-2-propenyloxy) phenyl) heptanoic acid,
(69) 7 - (2 - (5—メチルイソォキサゾールー 3—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、 (70) 7 - (2 - (2—トリフルォロメチルー 4—ブトキシキノリン一 6—ィル メ トキシ） フヱニル） ヘプタン酸、 (69) 7- (2- (5-Methylisoxazole-3-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid, (70) 7- (2- (2-Trifluoromethyl-4-butoxyquinoline-1-6-methoxy) phenyl) heptanoic acid,
(71) 7- (2 - (インダゾール _ 5—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、 (71) 7- (2- (indazole_5-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(72) 7— (2 - ( (5 E) — 6— （4ーメ トキシフヱニル） 一 5—へキセニル ォキシ） フヱニル） ヘプタン酸、 (72) 7— (2-((5E) —6— (4-Methoxyphenyl) -1-5-hexenyloxy) phenyl) heptanoic acid
(73) 3 - (4一べンジルォキシフエニル） プロパン酸、  (73) 3-(4-benzyloxyphenyl) propanoic acid,
(74) 3 - (4一 (4 - (2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フヱニル） プ 口パン酸、  (74) 3- (4- (4- (2-Methylpropyl) benzyloxy) phenyl)
(75) 3— (4— （4一ペンチルベンジルォキシ） フエニル） プロパン酸、 (76) 3— (4— (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、 (75) 3- (4- (4-pentylbenzyloxy) phenyl) propanoic acid, (76) 3- (4- (naphthalene-1-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(77) 3— (4— （ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、(77) 3— (4— (naphthalene-1-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(78) 3— (4— (ピリジン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、(78) 3— (4— (pyridine-1-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(79) 3— （4一 （ピリジン一 3—ィルメ トキシ） フヱニル） プロパン酸、(79) 3- (4- (pyridine-3-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(80) 3 - (4— (ピリジン一 4—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、 (81) 3— (4— （インドール一 3—ィルメ トキシ） フヱニル） プロパン酸、(80) 3-(4- (Pyridine-1-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid, (81) 3— (4- (Indole-3-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(82) 3— (4— (フヱネチルォキシ） フエニル） プロパン酸、 (82) 3— (4— (Phenethyloxy) phenyl) propanoic acid,
(83) 3— (4— (2 - (ナフタレン一 1—ィル） エトキシ） フヱニル） プロパ ン酸、  (83) 3— (4— (2- (naphthalene-1-yl) ethoxy) phenyl) propanoic acid,
(84) 3— (4— (2 - (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フエニル） プロパ ン酸、  (84) 3— (4— (2- (naphthalene-1-yl) ethoxy) phenyl) propanoic acid,
(85) 3 - (4一 (2 - (ピリジン一 2—ィル） エトキシ） フヱニル） プロパン 酸、  (85) 3- (4- (2- (pyridine-1-yl) ethoxy) phenyl) propanoic acid,
(86) 3 - (4一 (2 - (インドール一 3—ィル） エトキシ） フヱニル） プロパ ン酸、  (86) 3- (4- (2- (indole-3-yl) ethoxy) phenyl) propanoic acid,
(87) 3 - (4一 (2 - ( 5—メチルチアゾールー 4—ィル） エトキシ） フエ二 ル） プロパン酸、 (87) 3- (4- (2- (5-Methylthiazol-4-yl) ethoxy) phenyl) propanoic acid,
(88) 3— （4一 （1, 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、 (89) 3— (4— (2 - (チオフヱン一 3—ィル） エトキシ） フヱニル） プロパ ン酸、 (88) 3- (4- (1,4-benzodioxane-2-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid, (89) 3— (4— (2- (thiophen-1-yl) ethoxy) phenyl) propanoic acid,
(90) 3— （4— (キノリン一 3—ィルメ トキシ） フヱニル） プロパン酸、 (90) 3— (4— (quinoline-3-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(91) 3— （4一 （キノリン一 4—ィルメ トキシ） フヱニル） プロパン酸、(91) 3- (4- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(92) 3— (4 (1, 3—ジォキサインダン一 4—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、 (92) 3- (4 (1,3-dioxindan-1-4-methoxy) phenyl) propanoic acid,
(93) 3 - (4 - (キノリン一 5—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、 (93) 3- (4- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(94) 3 - (4― (キノリン一 6—ィルメ トキシ） フヱニル） プロパン酸、(94) 3-(4- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(95) 3 - (4― (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、(95) 3- (4- (quinoline-1 7-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(96) 3 - (4一 （キノリン一 8—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、(96) 3- (4- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(97) 3— (4— (イソキノリン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、(97) 3— (4— (isoquinoline-3-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(98) 3— （4— (イソキノリン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、(98) 3— (4— (isoquinoline-1-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(99) 3 - (4 - (1， 2， 4—ォキサジァゾール一 3—ィルメ トキシ） フエ二 ル） プロパン酸、 (99) 3-(4-(1,2,4-oxadiazole-13-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(100) 3— (4— (5— t —プチルー 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ル一 3—ィ ルメ トキシ） フヱニル） プロパン酸、  (100) 3— (4— (5—t—butyl-1,2,4-oxaziazol-1-3-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(101) 3 - (4— (2—ト リフルォロメチル一 4—メ トキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フヱニル） プロパン酸、  (101) 3-(4- (2-trifluoromethyl-1- 4-methoxyquinoline-6-methoxy) phenyl) propanoic acid,
(102) 3 - (4— (6—フルオロー 1 3—べンゾジォキサン _ 8—ィルメ ト キシ） フエニル） プロパン酸、  (102) 3-(4- (6-Fluoro-13-benzodioxane_8-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(103) 3— (4 - (イミダゾ （ 1， 2 a) ピリジン一 2—ィルメ トキシ） フ ヱニル） プロパン酸、  (103) 3- (4- (imidazo (1,2a) pyridine-12-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(104) 3 - (4 - (ベンゾトリアゾールー 1—ィルメ トキシ） フエニル） プロ パン酸、  (104) 3- (4-(benzotriazole-1-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(105) 3 - (4— (1, 3—ジォキサインダン一 5—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、  (105) 3-(4- (1,3-dioxindan-5-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(106) 3— (4— (4—メチルナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） プ 口パン酸、 (107) 3 - (4 - (3， 5—ジメチルイソォキサゾ一ルー 4—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、 (106) 3- (4- (4-Methylnaphthalene-1-ylmethoxy) phenyl) (107) 3-(4-(3,5-Dimethylisoxazolyl 4-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(108) 3 - (4— ( (2 E) —3— (4—ペンチルフヱニル） 一2—プロぺニ ルォキシ） フエニル） プロパン酸、  (108) 3-(4— ((2 E) —3— (4-pentylphenyl) -1-2-propenyloxy) phenyl) propanoic acid,
(109) 3— (4— (5—メチルイソォキサゾール一 3—ィルメ トキシ） フエ二 ル） プロパン酸、 (109) 3— (4— (5-Methylisoxazole-3-ylmethoxy) phenyl) Propanoic acid,
(110) 3 - (4一 （2—ト リフルォロメチルー 4一ブトキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、  (110) 3- (4- (2-trifluoromethyl-4-butoxyquinoline-16-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(111) 3 - (4一 （インダゾ一ル一 5—ィルメ トキシ） フヱニル） プロパン酸、 (112) 4— (4—ベンジルォキシフエニル） ブタン酸、  (111) 3- (4- (indazole-1-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid, (112) 4- (4-benzyloxyphenyl) butanoic acid,
(113) 4— (4一 （4— ( 2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フヱニル） ブタン酸、  (113) 4- (4- (4- (2-methylpropyl) benzyloxy) phenyl) butanoic acid,
(114) 4— (4一 （4一ペンチルベンジルォキシ） フエニル） ブタン酸、 (114) 4- (4- (4-pentylbenzyloxy) phenyl) butanoic acid,
(115) 4一 （4— (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、 (116) 4 - (4 - (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） ブタン酸、(115) 4- (4- (naphthalene-1-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid, (116) 4- (4- (naphthalene-2-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(117) 4一 （4— (ピリジン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、(117) 4- (4- (pyridine-2-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(118) 4 - (4— (ピリジン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、(118) 4-(4- (Pyridine-3-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(119) 4— (4— (ピリジン一 4—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、(119) 4- (4- (pyridine-4-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(120) 4 - (4 - (インドール一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、 (121) 4— (4— (フエネチルォキシ） フエニル） ブタン酸、 (120) 4-(4-(indole-3-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid, (121) 4-(4-(phenethyloxy) phenyl) butanoic acid,
(122) 4 - (4— (2 - (ナフタレン一 1—ィル） エトキシ） フヱニル） ブタ ン酸、  (122) 4- (4- (2- (naphthalene-1-yl) ethoxy) phenyl) butanoic acid,
(123) 4一 （4— (2— (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フヱニル） ブタ ン酸、  (123) 4- (4- (2- (naphthalene-1-yl) ethoxy) phenyl) butanoic acid,
(124) 4 - (4— (2— (ピリジン一 2—ィル） エトキシ） フエニル） ブタン 酸、 (124) 4-(4- (2- (pyridine-1-yl) ethoxy) phenyl) butanoic acid,
(125) 4— (4一 (2 - (インドール一 3—ィル） エトキシ） フヱニル） ブタ ン酸、 (126) 4 - (4 - (2 - ( 5—メチルチアゾールー 4一ィル） エトキシ） フエ ニル） ブタン酸、 (125) 4- (4- (2- (indole-3-yl) ethoxy) phenyl) butanoic acid, (126) 4- (4- (2- (5-Methylthiazole-4-yl) ethoxy) phenyl) butanoic acid,
(127) 4— (4 - (1， 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、  (127) 4- (4- (1,4-benzodioxane-2-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(128) 4 - (4— (2 - (チオフヱンー 3—ィル） エトキシ） フヱニル） ブタ ン酸、 (128) 4-(4-(2-(thiophen-3-yl) ethoxy) phenyl) butanoic acid,
(129) 4— (4— (キノリン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、 (129) 4— (4— (quinoline-3-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(130) 4— (4— (キノリン一 4—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、(130) 4— (4— (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(131) 4— (4 - (1, 3—ジォキサインダン一 4—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、 (131) 4— (4-(1,3-dioxindan-1-4-methoxy) phenyl) butanoic acid,
(132) 4— (4— (キノリン一 5—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、 (132) 4— (4— (quinoline-5-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(133) 4— (4— (キノリン一 6—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、(133) 4— (4— (quinoline-1 6-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(134) 4— (4— (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、(134) 4— (4— (quinoline-1 7-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(135) 4 - (4 - (キノリン一 8—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、 (136) 4— (4一 （イソキノリン一 3—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、(135) 4- (4- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid, (136) 4- (4-1 (isoquinoline-13-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(137) 4— (4— (イソキノリン一 1一ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、(137) 4— (4— (isoquinoline-111-methoxy) phenyl) butanoic acid,
(138) 4— (4一 （キノリン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、(138) 4- (4- (quinoline-1-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(139) 4一 (4 - (1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィルメ トキシ） フエ ニル） ブタン酸、 (139) 4- (4-(1,2,4-oxazine diazol 3-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid
(140) 4— (4— (5— t ーブチルー 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィ ルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、 (140) 4- (4- (5- (5-tert-butyl-1,2,4-oxoxadiazo-l- 3-methoxy) phenyl) butanoic acid,
(141) 4一 （4— (6—フルオロー 1， 3—ベンゾジォキサン一 8—ィルメ ト キシ） フヱニル） ブタン酸、  (141) 4- (4- (6-fluoro-1,3-benzodioxane-18-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid
(142) 4— (4— (イミダゾ （1, 2— a) ピリジン一 2—ィルメ トキシ） フ ヱニル） ブタン酸、  (142) 4— (4— (imidazo (1,2-a) pyridine-12-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(143) 4— (4— (ベンゾトリアゾ一ル一 1 _ィルメ トキシ） フエニル） ブ夕 ン酸、  (143) 4— (4— (benzotriazole-1-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(144) 4一 (4 - (1， 3—ジォキサインダン一 5—ィルメ トキシ） フエニル） ブ夕ン酸、 (144) 4 1 (4-(1, 3-dioxin dan 1 5-ilmethoxy) phenyl) Bushuic acid,
(145) 4一 （4— (4ーメチルナフタレン一 1一ィルメ トキシ） フエニル） ブ タン酸、  (145) 4- (4- (4-methylnaphthalene-1-1-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(146) 4— (4— (3， 5—ジメチルイソォキサゾール一4—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、  (146) 4- (4- (3,5-dimethylisoxazole-14-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(147) 4— (4 - ( (2 E) —3— (4—ペンチルフヱニル） 一2—プロぺニ ルォキシ） フヱニル） ブタン酸、  (147) 4— (4-((2 E) —3— (4-pentylphenyl) 1-2-propenyloxy) phenyl) butanoic acid
(148) 4— (4— (5—メチルイソォキサゾールー 3—ィルメ トキシ） フエ二 ル） ブタン酸、  (148) 4- (4- (5-Methylisoxazole-3-ylmethoxy) phenyl) Butanoic acid,
(149) 4— (4— (2—ト リフルォロメチルー 4 _ブトキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、 (149) 4— (4— (2—Trifluoromethyl-4_butoxyquinoline-16-ylmethoxy) phenyl) Butanoic acid,
(150) 4一 （4— (インダゾール一 5—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、 (150) 4- (4- (indazole-5-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(151) 4一 （4一 ( (5 E) —6— (4—メ トキシフエ二ル） 一5—へキセニ ルォキシ） フヱニル） ブタン酸、 (151) 4- (4-((5E) —6- (4-Methoxyphenyl) -15-Hexenyloxy) phenyl) Butanoic acid,
(152) 2 - (2 - (4一 （ 2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フエニル) 酢酸、 (152) 2- (2- (4- (4-methylpropyl) benzyloxy) phenyl) acetic acid,
(153) 3 - (2— (4— ( 2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フヱニル） プロパン酸、  (153) 3-(2- (4- (2-methylpropyl) benzyloxy) phenyl) propanoic acid,
(154) 4一 (2 - (4一 （ 2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フエニル） ブタン酸、  (154) 4- (2- (4- (2-methylpropyl) benzyloxy) phenyl) butanoic acid,
(155) 5 - (2 - (4— ( 2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フヱニル） ペンタン酸、  (155) 5- (2- (4- (2-methylpropyl) benzyloxy) phenyl) pentanoic acid,
(156) 6 - (2 - (4— ( 2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フヱニル） へキサン酸、  (156) 6- (2- (4- (2-methylpropyl) benzyloxy) phenyl) hexanoic acid,
(157) 2 - (2 - (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フヱニル） 酢酸、(157) 2- (2- (naphthalene-1-ylmethoxy) phenyl) acetic acid,
(158) 3 - (2 - (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、(158) 3- (2- (naphthalene-1-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(159) 4一 （2— (ナフタレン _ 1—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、(159) 4- (2- (naphthalene_1-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(160) 5 - (2 - (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、 (160) 5- (2- (naphthalene-1-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(161) 6 (2 - (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、(161) 6 (2- (naphthalene-1-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(162) 2 (2 - (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） 酢酸、 (162) 2 (2- (Naphthalene-2-ylmethoxy) phenyl) acetic acid,
(163) 3 (2 - (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） プロパン酸、 (163) 3 (2- (Naphthalene-1-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(164) 4 - (2 - (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） ブタン酸、(164) 4- (2- (naphthalene-1-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(165) 5 - (2 - (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） ペンタン酸、(165) 5- (2- (naphthalene-1-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(166) 6 - (2 - (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、(166) 6- (2- (naphthalene-1-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(167) 2 - (2 (2 - (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸、(167) 2- (2 (2- (naphthalene-1-yl) ethoxy) phenyl) acetic acid,
(168) 3 - (2 (2— （ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フヱニル） プロ パン酸、 (168) 3-(2 (2- (naphthalene-1-yl) ethoxy) phenyl) propanoic acid,
(169) 4 (2 - (2 - (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フヱニル） ブタ ン酸、 (169) 4 (2- (2- (naphthalene-1-yl) ethoxy) phenyl) butanoic acid,
(170) 5 - (2一 （2— (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フヱニル） ペン タン酸、  (170) 5- (2- (2- (naphthalene-1-yl) ethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(171) 6- (2一 (2 - (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フヱニル） へキ サン酸、  (171) 6- (2- (2- (naphthalene-1-yl) ethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(172) 2- (2 — (1， 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） 酢酸、  (172) 2- (2-((1,4-benzodioxane-1--2-methoxy) phenyl) acetic acid,
(173) 3 - (2 ― (1， 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、  (173) 3-(2- (1,4-benzodioxane-2-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(174) 4 - (2 ― (1, 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、 (174) 4-(2- (1,4-benzodioxane-2-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(175) 5— （2 — (1， 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、  (175) 5— (2— (1,4-benzodioxane-2-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(176) 6 - (2 - (1, 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、  (176) 6- (2- (1,4-benzodioxane-1--2-methoxy) phenyl) hexanoic acid,
(177) 2 - (2 ― (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フヱニル） 酢酸、  (177) 2-(2- (quinoline-1 7-ylmethoxy) phenyl) acetic acid,
(178) 3 - (2 - (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、 (178) 3- (2- (quinoline-1 7-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(179) 4- (2 - (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、 (179) 4- (2- (quinoline-1 7-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid,
(180) 5- (2- (キノリン一 7 _ィルメ トキシ） フヱニル） ペンタン酸、(180) 5- (2- (quinoline-1 7-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(181) 6 - (2 - (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、(181) 6- (2- (quinoline-1 7-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(182) 2 - (2 - (2—ト リフルォロメチル一 4_ブトキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フヱニル） 酢酸、 (182) 2- (2- (2-trifluoromethyl-14-butoxyquinoline-16-ylmethoxy) phenyl) acetic acid,
(183) 3— (2— (2—ト リフルォロメチル一 4一ブトキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フヱニル） プロパン酸、 (183) 3— (2— (2—Trifluoromethyl-14-butoxyquinoline-16-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(184) 4一 (2 - (2—ト リフルォロメチル一 4一ブトキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、  (184) 4- (2- (2-trifluoromethyl-14-butoxyquinoline-16-ylmethoxy) phenyl) butanoic acid
(185) 5- (2 - (2—ト リフルォロメチル一 4—ブトキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フヱニル） ペンタン酸、  (185) 5- (2- (2-trifluoromethyl-14-butoxyquinoline-16-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(186) 6— (2— (2—ト リフルォロメチルー 4—ブトキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、  (186) 6— (2— (2-trifluoromethyl-4-butoxyquinoline-1-6-methoxy) phenyl) hexanoic acid,
(187) 3— （4— (2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） 安息香酸、  (187) 3- (4- (2-methylpropyl) benzyloxy) benzoic acid,
(188) 2 - (3— (4— ( 2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フヱニル） 酢酸、  (188) 2- (3- (4- (2-methylpropyl) benzyloxy) phenyl) acetic acid,
(189) 3— (3— （4— ( 2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フヱニル） プロパン酸、  (189) 3- (3- (4- (2-methylpropyl) benzyloxy) phenyl) propanoic acid,
(190) 3— (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） 安息香酸、  (190) 3— (Naphthalene-1-ylmethoxy) benzoic acid,
(191) 2— （3— (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） 酢酸、  (191) 2— (3- (naphthalene-1-ylmethoxy) phenyl) acetic acid,
(192) 3— (3— (ナフタレン一 1一ィルメ トキシ） フヱニル） プロパン酸、(192) 3- (3- (naphthalene-111-methoxy) phenyl) propanoic acid,
(193) 3— (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） 安息香酸、 (193) 3- (Naphthalene-2-ylmethoxy) benzoic acid,
(194) 2 - (3— (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） 酢酸、  (194) 2- (3- (Naphthalene-2-ylmethoxy) phenyl) acetic acid,
(195) 3— (3— (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フエニル) プロパン酸、 (195) 3- (3- (naphthalene-2-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(196) 3— (2 - (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） 安息香酸、 (196) 3— (2- (naphthalene-1-yl) ethoxy) benzoic acid,
(197) 2 - (3— (2 - (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸、(197) 2- (3- (2- (naphthalene-2-yl) ethoxy) phenyl) acetic acid,
(198) 3— (3— (2 - (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フエニル） プロ パン酸、 (198) 3- (3- (2- (naphthalene-2-yl) ethoxy) phenyl) propanoic acid,
(199) 3— (1， 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） 安息香酸、 (199) 3- (1,4-benzodioxane-2-ylmethoxy) benzoic acid,
(200) 2 - (3— （1, 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） 酢酸、 (200) 2-(3- (1,4-benzodioxane-2-ylmethoxy) phenyl) acetic acid,
(201) 3— （3— （1， 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、  (201) 3— (3— (1,4-benzodioxane-2-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(202) 3— (キノリン一 7—ィルメ トキシ） 安息香酸、 (202) 3— (quinoline-1 7-ylmethoxy) benzoic acid,
(203) 2— (3— (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フエニル） 酢酸、  (203) 2— (3— (quinoline-1 7-ylmethoxy) phenyl) acetic acid,
(204) 3— (3— （キノリン一 7—ィルメ トキシ） フエニル） プロパン酸、 (204) 3— (3— (quinoline-1 7-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(205) 3 - (2—トリフルォロメチル _4_ブトキシキノリン一 6—ィルメ ト キシ） 安息香酸、 (205) 3-(2-trifluoromethyl_4_butoxyquinoline-6-ylmethoxy) benzoic acid,
(206) 2 - (3— (2—ト リフルォロメチル一 4一ブトキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フヱニル） 酢酸、 (206) 2- (3- (2- (Trifluoromethyl-14-butoxyquinoline-16-ylmethoxy) phenyl) acetic acid,
(207) 3— (3 - (2—ト リフルォロメチル一 4—ブトキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フヱニル） プロパン酸、  (207) 3— (3- (2-Trifluoromethyl-14-butoxyquinoline-16-ylmethoxy) phenyl) propanoic acid,
(208) 4 - (4 - (2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） 安息香酸、  (208) 4- (4- (2-Methylpropyl) benzyloxy) benzoic acid,
(209) 2 - (4一 (4 - ( 2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フヱニル） 酢酸、 (209) 2- (4- (4- (2-methylpropyl) benzyloxy) phenyl) acetic acid,
(210) 5 - (4— (4— ( 2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フヱニル） ペンタン酸、  (210) 5- (4- (4- (2-methylpropyl) benzyloxy) phenyl) pentanoic acid,
(211) 6— (4— （4一 （ 2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フエニル） へキサン酸、  (211) 6— (4— (4- (2-methylpropyl) benzyloxy) phenyl) hexanoic acid,
(212) 7— (4— (4— （ 2—メチルプロピル） ベンジルォキシ） フヱニル） ヘプタン酸、  (212) 7— (4— (4- (2-methylpropyl) benzyloxy) phenyl) heptanoic acid,
(213) 4— (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） 安息香酸、  (213) 4- (naphthalene-1-ylmethoxy) benzoic acid,
(214) 2 - (4 - (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） 酢酸、  (214) 2- (4- (Naphthalene-1-ylmethoxy) phenyl) acetic acid,
(215) 5 - (4— (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、(215) 5- (4- (1-naphthalene-1-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(216) 6- (4- (ナフタレン一 1—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、(216) 6- (4- (naphthalene-1-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(217) 7 - (4 - (ナフタレン一 1一ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、(217) 7- (4-(naphthalene-1-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(218) 4 - (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） 安息香酸、 (218) 4-(Naphthalene-2-ylmethoxy) benzoic acid,
(219) 2— (4- (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） 酢酸、 (219) 2- (4- (Naphthalene-2-ylmethoxy) phenyl) acetic acid,
(220) 5 - (4 - (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、 (220) 5- (4- (Naphthalene-1-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(221) 6— (4— (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、(221) 6— (4— (naphthalene-2-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(222) 7— (4 - (ナフタレン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） ヘプタン酸、 (222) 7— (4- (naphthalene-2-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(223) 4— (2 - (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） 安息香酸、 (223) 4- (2- (naphthalene-1-yl) ethoxy) benzoic acid,
(224) 2 - (4一 （2— (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸、 (224) 2-(4- (2- (naphthalene-2-yl) ethoxy) phenyl) acetic acid,
(225) 7— (4— (2 - (ナフタレン一 2—ィル） エトキシ） フヱニル） ヘプ タン酸、 (225) 7— (4— (2- (naphthalene-1-yl) ethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(226) 4 ( 1， 4 _ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） 安息香酸、  (226) 4 (1,4-benzodioxane-2-ylmethoxy) benzoic acid,
(227) 2 (4— (1, 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） 酢酸、 (227) 2 (4- (1,4-benzodioxane-2-ylmethoxy) phenyl) acetic acid,
(228) 5 (4— (1, 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、  (228) 5 (4- (1,4-benzodioxane-2-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(229) 7 - (4一 （1， 4—ベンゾジォキサン一 2—ィルメ トキシ） フヱニル） ヘプタン酸、  (229) 7- (4- (1,4-benzodioxane-2-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(230) 4— (キノリン一7—ィルメ トキシ） 安息香酸、  (230) 4— (quinoline-17-ylmethoxy) benzoic acid,
(231) 2 (4— (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フヱニル） 酢酸、  (231) 2 (4- (quinoline-1 7-ylmethoxy) phenyl) acetic acid,
(232) 5 (4 - (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、 (232) 5 (4- (quinoline-1 7-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(233) 6 (4 - (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、(233) 6 (4- (quinoline-1 7-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid,
(234) 7 (4 - (キノリン一 7—ィルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、(234) 7 (4- (quinoline-1 7-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid,
(235) 4 (2 -トリフルォロメチル一 4—ブトキシキノリン一 6—ィルメ ト キシ） 安息香酸、 (235) 4 (2-Trifluoromethyl-1-4-butoxyquinoline-6-ylmethoxy) benzoic acid,
(236) 2— （4— (2—ト リフルォロメチル一4 _ブトキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フヱニル） 酢酸、  (236) 2- (4- (2- (2-trifluoromethyl-14-butoxyquinoline-16-ylmethoxy) phenyl) acetic acid,
(237) 5— (4— (2—ト リフルォロメチルー 4—ブトキシキノリンー6—ィ ルメ トキシ） フヱニル） ペンタン酸、  (237) 5— (4— (2-trifluoromethyl-4-butoxyquinoline-6-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid,
(238) 6 - (4 - (2—ト リフルォロメチル一 4—ブトキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、 (239) 7 - (4 - (2—トリフルォロメチル一 4—ブトキシキノリン一 6—ィ ルメ トキシ） フエニル） ヘプタン酸、 (238) 6- (4-(2-trifluoromethyl-1-4-butoxyquinoline-16-ylmethoxy) phenyl) hexanoic acid, (239) 7- (4-(2-trifluoromethyl-1-4-butoxyquinoline-16-ylmethoxy) phenyl) heptanoic acid,
またはそれらのメチルエステル、 またはそれらのェチルエステル、 またはそれ らの非毒性塩、 またはそれらの酸付加塩、 またはそれらの水和物。 Or their methyl esters, or their ethyl esters, or their non-toxic salts, or their acid addition salts, or their hydrates.
15. (1) 2 - (3 - (5 - (1 H—テトラゾール一5—ィル） ペンチル） フ エノキシメチル） キノリン、 15. (1) 2- (3- (5- (1H-tetrazole-1-yl) pentyl) phenoxymethyl) quinoline,
(2) 1 - ( (5 E) - 6 - (4ーメ トキシフヱニル） 一5—へキセニルォキシ） -2 - (2 - ( 1 H—テトラゾール一 5—ィル） ェチル） 一 4—プロポキシベ ンゼン、  (2) 1-((5E) -6- (4-Methoxyphenyl) -1-hexenyloxy) -2- (2- (1H-tetrazol-5-yl) ethyl) 1-4-propoxybenzene,
(3) 4 - ( (1 E) -3- (2 - (テトラゾ一ルー 5—ィル） フエノキシ） 一 1 _プロぺニル) 一 1—ペンチルベンゼン、  (3) 4-((1 E) -3- (2- (tetrazo-1-yl) phenoxy) 1 1 _-propenyl) 1 1 -pentylbenzene,
(4) 2 - (3 - (3 - ( 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィルメチルチオ） プロピル） フエノキシメチル） キノリン、  (4) 2- (3- (3- (1H-tetrazol-l-5-ylmethylthio) propyl) phenoxymethyl) quinoline,
(5) 5— ( (4 E) —4— (5 - (キノリン一 2—ィルメ トキシ） 一 1 , 2 , 3， 4ーテトラヒドロー 1一ナフチリデン） プチル） 一 1 H—テトラゾ一ル、 またはそれらの非毒性塩、 またはそれらの酸付加塩、 またはそれらの水和物。 (5) 5— ((4E) —4— (5- (quinoline-1-ylmethoxy) 1-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylidene) butyl) 1-1H-tetrazole, or a mixture thereof Non-toxic salts, or their acid addition salts, or their hydrates.
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