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WO1999006392A1 - Procede de preparation de 2h-1 benzopyranes et intermediaires de synthese - Google Patents

Procede de preparation de 2h-1 benzopyranes et intermediaires de synthese Download PDF

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Publication number
WO1999006392A1
WO1999006392A1 PCT/FR1998/001702 FR9801702W WO9906392A1 WO 1999006392 A1 WO1999006392 A1 WO 1999006392A1 FR 9801702 W FR9801702 W FR 9801702W WO 9906392 A1 WO9906392 A1 WO 9906392A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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alkyl
aryl
group
substituted
optionally substituted
Prior art date
Application number
PCT/FR1998/001702
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Roger Desmurs
Patrick Leon
Janine Cossy
Philippe Kahn
Haja Rakotoarisoa
Original Assignee
Rhodia Chimie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhodia Chimie filed Critical Rhodia Chimie
Priority to JP2000505150A priority Critical patent/JP2001512115A/ja
Priority to AU89859/98A priority patent/AU8985998A/en
Publication of WO1999006392A1 publication Critical patent/WO1999006392A1/fr

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
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    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of 2H-1-benzopyran (or 3-chromene) derivatives which are synthetic intermediates in the preparation of pharmacologically active thiozalidinones.
  • US Patents 4,572,912, US 4,873,255 and US 5,104,888 reveal the usefulness of these compounds in the treatment of diabetes mellitus and its complications such as cataracts, retinopathies, neuropathies, nephropatias and certain vascular diseases , but also in the treatment of hyperlipidemia.
  • U represents CH 2 or U and W together form a double bond
  • Ar represents a divalent aromatic radical of aryl or heteroaryl type.
  • the 4-oxochroman derivative obtained must however undergo several other transformations so that the desired substituent is introduced in position 2 and the 4-oxochromanyl nucleus is converted into a chromanyl nucleus:
  • the third synthetic route enables rapid preparation of the derivative B of type 4-oxo-chroman suitably substituted in position 2, but requires its conversion to 3-chromenyl then chromanyl:
  • the invention alternatively provides a preparation process allowing rapid access to the intermediate derivative B in which n is 1 by direct construction of a 3-chromenyl ring suitably substituted in position 2.
  • R L R 2 , R 3 and R 4, identical or different, are chosen from a hydrogen atom; a halogen atom; thiol; (dC 25 ) alkylthio; (C ⁇ -C 25 ) alkoxy; (C ⁇ -C 25 ) alkyl; (C ⁇ -C 25 ) alkyl substituted by one or more YY groups; (C 6 - C l2 ) aryl- (C ⁇ -C 6 ) alkyl; (C 3 -C ⁇ 0 ) cycloalkyle optionally substituted by one or more (C ⁇ -C 6 ) alkyl groups; (C 6 -C ⁇ 2 ) aryl; hydroxy; hydroxy protected by a WW group; (C 1 -C 7 ) alkanoyl; (C 2 -C 7 ) alkanoyl substituted with one or more ZZ groups; (C7-C ⁇ 3 ) arylcarbonyl; (C 3 -C ⁇ 0 ) cycl
  • R 6 and R 7 independently represent a radical chosen from a hydrogen atom, (C ⁇ -C 6 ) alkyl, (C 6 -C ⁇ 2 ) aryl- (C ⁇ -C 6 ) alkyl, (C 3 -C ⁇ 0 ) cycloalkyl, (C 6 -C ⁇ 2 ) aryl, (C ⁇ -C 7 ) alkanoyl, (C 6 -C ⁇ 2 ) aryl- (C ⁇ -C 6 ) -alkanoyl, (C 6 -C ⁇ 2 ) arylcarbonyl and (C 2 -C 7 ) alkoxycarbonyl or else R 6 and R 7 together with the nitrogen atom which carry them form a 5 to 10-membered heterocycle optionally comprising 1 to 3 additional endocyclic heteroatoms chosen from N, O and S, said heterocycle being optionally substituted by one or more groups selected from (C ⁇ -C 6 ) alkyl, (C ⁇ -C 7 ) alkano
  • R ' 6 and R' 7 are independently chosen from a hydrogen atom, (C ⁇ -C 6 ) alkyl, (C 6 -C ⁇ 2 ) aryl- (C ⁇ -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 10 ) cycloalkyl and (C 6 - C 12 ) aryl; or else R ' 6 and R' form, together with the nitrogen atom which carries them, a 5 to 10-membered heterocycle optionally comprising 1 to 3 additional endocyclic heteroatoms chosen from N, O and S, said heterocycle being optionally substituted by one or more groups chosen from (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 7 ) alkanoyl, (C 3 -C 7 ) alkenylcarbonyl, (C 3 -C 7 ) alkynylcarbonyl and (C 6 -C ⁇ 2 ) aryl-carbonyl); or Ri represents a radical chosen from heteroaryl-carbonyloxy
  • Ri represents the group -O-CO-SO 3 L in which L represents a hydrogen atom, (C 6 -C ⁇ o) aryl- (dC 3 ) alkyl, (C ⁇ -C 5 ) alkyl or (C ⁇ -C 5 ) alkyl substituted by one or more hydroxy or (dC 5 ) alkoxy groups; or else R 4 and R 5 together form a group (C ⁇ -C) alkylenedioxy; or
  • R 5 represents a hydrogen atom, a (C ⁇ -C 25 ) alkyl group, (C 6 -
  • Y represents a halogen atom, in particular a chlorine atom or a bromine atom; or the group - OAr where
  • R 'and R independently represent (C ⁇ -Ce) alkyl or R' and R" together form a chain (C 2 -C 6 ) alkylene; -CH 2 OP where P is a protecting group for a hydroxyl function; nitro or -NHRa, Ra representing (C ⁇ -C) alkyje optionally substituted by nitro; (C 2 -C 5 ) alkylcarbonyl optionally substituted by nitro; (C ⁇ -C 4 ) alkylsulfonyl optionally substituted by nitro; allyl or benzyl; or Ar is a (C 6 -C ⁇ 2 ) aryl, such as phenyl, substituted by a group
  • R 9 and Rio which are identical or different, are independently chosen from a hydrogen atom, a (C ⁇ -C ⁇ o) alkyl group and a (Ci- C ⁇ o) alkyl group substituted by one or more radicals chosen from hydroxy, (d- C 5 ) alkoxy, (C 6 -C ⁇ 2 ) aryl, (dC 23 ) alkanoyloxy, (C 3 -C 23 ) alkenylcarbonyloxy, (C 3 - C 23 ) alkynylcarbonyloxy, (dC 23 ) alkanoyloxy substituted by one or more ZZ substituents , (C 3 -C 23 ) alkenylcarbonyloxy substituted by one or more ZZ substituents, (C 3 -C 23 ) alkynylcarbonyloxy substituted by one or more ZZ substituents, (C 6 -C 12 ) aryl-carbonyloxy, heteroarylcarbonyloxy in which the heteroaryl
  • R 11 represents a hydrogen atom, (C 6 -Ci 2 ) aryl- (dC 3 ) alkyl, or (C ⁇ -C 5 ) alkyl optionally substituted one or more times by hydroxy or (Ci-C 5 ) alkoxy;
  • R 12 and R 13 identical or different, are independently chosen from a hydrogen atom and (C ⁇ -C5) alkyl, or else R ⁇ 2 and R 13 , together with the nitrogen atom which carries them, represent a heterocycle from 5 to 7 members, said heterocycle possibly comprising 1 or 2 additional endocyclic heteroatoms chosen from O, S and N and can be substituted on the additional nitrogen atom by (dC 5 ) alkyl, (dC 5 ) alkanoyl, (C 3 - C 5 ) alkenylcarbonyl or (C 3 -C 5 ) alkynylcarbonyl;
  • R ⁇ represents a hydrogen atom; or R ⁇ 4 and R 9 together form a bond;
  • Z represents (Ci-Csjalkyle optionally substituted by one or more halogen atoms, (dC 5 ) alkoxy, a halogen atom, an amino group, (dC 5 ) alkylamino, di- (C ⁇ C 5 ) alkylamino, nitro, cyano , hydroxy or -CONRR 'where R and R' are independently chosen from (C ⁇ -C 5 ) alkyl and (C 6 - C ⁇ 2 ) aryl;
  • YY represents hydroxy; hydroxy protected by a WW group; (d- C 7 ) alkanoyl optionally substituted by one or more ZZ groups; (C 3 - C 7 ) alkenylcarbonyl optionally substituted by one or more ZZ groups; (C 3 -C 7 ) alkynylcarbonyl optionally substituted by one or more ZZ groups; (C 6 -C ⁇ 2 ) aryl-carbonyl; (C 3 -C ⁇ o) cycloalkyl-carbonyl optionally substituted by one or more (dC 6 ) alkyl; carboxy; (C 2 -C 7 ) alkoxycarbonyl; (C 6 -C ⁇ 2 ) aryloxy-carbonyl; (C 6 -Ci 2 ) aryl- (C ⁇ -C 6 ) -alkoxy-carbonyl; hydroxyimino; hydroxyimino in which the hydroxy group is protected by a WW group; a group of formula A
  • alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon radical; this definition also applies to the alkyl groups of the arylalkyl, alkoxy, alkylthio, arylalkoxy, alkanoyl, alkoxycarbonyl, arylalkoxycarbonyl, arylalkanoyl, arylalkoxycarbonyl, arylalkylcarbonyloxy, arylalkoxycarbonyloxy, alkylamino and dialkylamino radicals.
  • alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-methylbutyl, 1 -ethylpropyl, hexyl, isohexyl, neohexyl, 1-methylpentyl, 3- methylpentyle, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1-methyl-1 - ethylpropyl, heptyle, 1 -methylhexyl, 1 -propylbutyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, 1 -methylheptyl, 2- ethylhexyl, 5,5-dimethylhexyl, nonyl, decyl, 1-methylnonyl, 3,7-dimethyloc
  • Alkenyl is understood to mean a linear or branched unsaturated hydrocarbon radical having one or more double bonds.
  • an alkynyl group is a linear or branched unsaturated radical having one or more triple bonds.
  • Cycloalkyl groups correspond to cyclic saturated hydrocarbon radicals such as cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • C 6 -C ⁇ 2 aryl groups are aromatic carbocyclic groups of 6 to 12 mono- or polycyclic carbon atoms such as phenyl or naphthyl (preferably 1- or 2-naphthyl).
  • the 5 to 10-membered heteroaryl groups comprising from 1 to 5 endocyclic heteroatoms are mono- or polycyclic. Examples are pyridine, furan, thiophene, pyrrole, pyrrazole, imidazole, thiazole, isoxazole, isothiazole, pyridazine, pyrimidine, pyrazine and triazines. It should be understood that the pyridine, furan, thiophene and pyrrole rings are particularly preferred.
  • the protective groups for a hydroxyl function are those generally used in the art, they are especially described in Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. and Wutz P. G. M., ed. John Wiley and Sons, 1991.
  • -OP groups of ethers type such as methyl, tert-butyl, allyl, benzyl, trimethylsilyl ethers and trityl ethers
  • -OP groups of acetals and ketals types such as the 2-tetrahydropyranyloxy group, the 2-tetrahydrothio-furanyloxy group or the 2-tetrahydrothiopyranyloxy group
  • the -OP groups of acetate or benzoate type such as those for which P represents the acetyl group, the benzoyl group or p- nitrobe ⁇ zoyle
  • -OP groups of carbonate type such as those for which P represents the acetyl group, the benzoyl group or p- nitrobe ⁇ zoyle
  • heterocycle optionally comprising, in addition to the nitrogen atom, 1 to 3 additional endocyclic heteroatoms chosen from O, S and N, this may be aromatic or not.
  • heteroaryls mentioned above comprising at least one nitrogen atom and their partially or completely saturated derivatives are examples of heterocycles. Mention may also be made of morpholine.
  • Preferred examples of optionally substituted -NR 6 R7 and -NR'eRV heterocycles are 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 3-thiazolidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-pyrrolinyl, 1-imidazolinyl, 1-imidazolidinyl, 3-methyl- 1- imidazolidinyle, 3-ethyl-1-imidazolidinyle, 3-acetyl-1-imidazolidinyle, 3-valéryl-1- imidazolidinyle, pimiladino, 1-pidozensrazinyle, 4-propyl-1-pi ashamedrazinyle, 4-pentyl-1- pioutheasternrazinyle, 4-formyl-1-piperazinyl, 4-benzoyl-1-piperazinyl, 4-acryloyl-1-piperazinyl, 4-butyryl-1-piperazinyl and morpholino.
  • the alkanoyl group designates the alkylcarbo ⁇ yle radical.
  • halogen atom is meant a chlorine, bromine atom, iodine or fluorine.
  • each of the substituents R to R 7 , R ' 6 , RV, Ar, Z, WW, YY and ZZ is as specified above. It should be understood that the expression (C ⁇ -Cy) preceding the name of a radical indicates that this radical comprises from x to y carbon atoms.
  • (C 3 -C) alkenylcarbonyl is an alkenylcarbonyl radical comprising in total (including the carbonyl radical) from 3 to 7 carbon atoms.
  • the expression (C x -C y ) relates exclusively to the fragment of the radical appended to the parenthesis.
  • (C 6 -C ⁇ 2 ) aryl-carbonyl means that the aryl fragment of the arylcarbonyl radical comprises from 6 to 12 carbon atoms, which implies that the arylcarbonyl radical in question comprises from 7 to 11 carbon atoms.
  • Ar represents a group (C 6 -C ⁇ 2 ) aryl substituted by the radical:
  • RT represents a hydrogen atom, a thiol group, (Ci- C 6 ) alkylthio, (C ⁇ -C ⁇ o) alkyl, hydroxy, (C ⁇ -C 6 ) alkoxy, amino, (C ⁇ -C 6 ) alkylamino, di- ( C ⁇ -C 6 ) alkylamino, (C 6 -C 12 ) aryl, (C 3 -d 0 ) cycloalkyl or (C 6 -C ⁇ 2 ) aryl- (C ⁇ - C 6 ) alkyl;
  • Y represents -OAr
  • Ar represents phenyl or naphthyl, substituted in para and / or meta positions by one or more -CHO groups; GOLD'
  • R 9 , R 10 and R 14 which are identical or different, are as defined above.
  • the process of the invention comprises the reaction of the phenolic derivative of formula II:
  • n, Y and R 5 are as defined above and E represents -CHO or else the group of formula:
  • Ti represents a hydrogen atom, (dC 6 ) alkyl, (C 2 - C 7 ) alkanoyl or tri- (dC 6 ) alkylsilyl;
  • T 2 represents (dC 6 ) alkyl, (C2-C 7 ) alkanoyl or tri- (C ⁇ - C 6 ) alkylsiiyle, or else
  • T. and T 2 together form -alk- or the chain
  • the functions, present in the substituents Ri, R 2 , R 3 , R, R 5 and Ar which are reactive in an acid medium are protected beforehand.
  • the preferred protection methods for doing this are those known in the art and, for example, those described in Protective Groups in Organic Synthesis, Greene TW and Wuts PGM, ed.
  • the reaction of the phenolic derivative II with the compound of formula III leads, in an acid medium, to the formation of a reaction intermediate which cyclizes to give the compound of formula I.
  • this reaction will generally be designated by condensation of the compounds II and I.
  • the condensation reaction is carried out in a solvent.
  • the solvent for the reaction depends on the type of mineral or organic acid used during the condensation.
  • the condensation reaction can in particular be carried out in the presence of an acid of Lewis or a strong protic acid.
  • metallic or metalloid salts of organic or inorganic type can be used, respectively.
  • organic salts mention may in particular be made of acetate, propionate, benzoate, methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate of metallic or metalloid elements of groups (Nia), (IVa), (VIII), (llb), (IIIb) ), (IVb), (Vb) and (Vlb) of the periodic table.
  • inorganic salts mention may be made of chloride, bromide, iodide, sulphate, oxide and similar products of metallic or metalloid elements of groups (Nia), (IVa), (VIII), (llb), (llllb) , (IVb), (Vb) and (Vlb) of the periodic table.
  • the salts used in the process of the invention are more particularly those of the elements of group (IIIa) of the periodic table, preferably scandium, yttrium and lanthanides; of the group
  • the Lewis acids more particularly suitable for the condensation reaction are boron halides, tin halides, zinc halides, iron halides, bismuth halides and titanium alkoxides. It is in particular desirable to select, as Lewis acid, boron trifluoride (BF 3 -Et 2 O), tin tetrabromide
  • the strong protic acids which can be used are either of a mineral nature such as hydrochloric acid, sulfuric acid or nitric acid, or of a nature organic such as alkylcarboxylic acids in which the alkyl chain may be substituted by one or more electron-withdrawing groups (acetic and trifluoroacetic acid), arylcarboxylic acids in which the aryl nucleus may be substituted by one or more electron-withdrawing groups (p-nitrobenzoic acid), alkylsulfonic acids in which the alkyl chain may be substituted by one or more electron-withdrawing groups or not (trifluoromethanesulfonic acid) and arylsulfonic acids in which the aryl nucleus may be substituted by one or more electron-withdrawing groups or not (p-toluenesulfonic acid).
  • alkylcarboxylic acids in which the alkyl chain may be substituted by one or more electron-withdrawing groups (acetic and trifluoro
  • the solvent indifferently chosen from lower alcohols in C ⁇ -C 4 (preferably methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol and tert-butanol), solvents halogens (such as dichloromethane, 1,2-dichioroethane, monochlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, 1,3-dichlorobenzene, 1,4-dichlorobenzene and 1,2,4-trichlorobenzene), ethers (such as diethyl ether and methyl and tert-butyl ether) and aromatic hydrocarbons (and preferably benzene, toluene, xylene, anisole, cumene and more generally alkylbenzenes) or acetonitrile.
  • solvents halogens such as dichloromethane, 1,2-dichioroethane, monochlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, 1,3-dichlor
  • the choice of the solvent will preferentially relate to the lower alcohols in dC 4 in the case where the acid used is a protic acid.
  • the acid used is a protic acid.
  • the protic acid is sulfuric acid
  • ethanol is particularly suitable.
  • any of the solvents mentioned above can be selected when the organic or inorganic acid is a Lewis acid.
  • chlorinated solvents of the dichloromethane and 1,2-dichloroethane type or ethers such as diethyl ether are more particularly preferred whenever the acid used is a Lewis acid.
  • the regulation of the reaction temperature during the condensation depends on the type of acid involved.
  • the temperature will be maintained between -78 ° C and the reflux temperature of the solvent , better still between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • the temperature can advantageously vary between 0 and 100 ° C during the condensation, better still between 25 and 80 ° C.
  • one mole of the phenolic derivative of formula II reacts on one mole of the compound of formula NI.
  • the molar ratio of compound III to phenolic derivative II varies advantageously between 1 and 1, 5, better still between 1 and 1, 3.
  • the amount of acid to be introduced into the reaction medium varies between 0.1 and 3 moles of the organic or mineral acid per 1 mole of the phenolic derivative of formula II.
  • the concentration of the reactants in the solvent is not critical according to the invention. It can vary over a wide range. However, good results will be obtained by maintaining the concentrations of compounds II and NI between 0.01 and 2 mol / l, preferably between 0.1 and 1 mol / l, for example 0.2 mol / l.
  • the compounds of formula II are commercially available or easily obtained from commercial products by carrying out simple transformation steps within the reach of those skilled in the art.
  • T ⁇ and T 2 are as defined above; and X is a leaving group in the presence of a base and, optionally, a catalytic amount of iodide ions.
  • the trifluoromethanesulfonate group a (C ⁇ -C 4 ) alkylsuifonyloxy or (C 6 -C ⁇ 2 ) arylsulfonyloxy group optionally substituted by (C ⁇ -C 4 ) alkyl, such as for example the p-toluenesulfonyloxy group.
  • the compound of formula V corresponds to a compound of formula III in which Y represents a chlorine atom or a bromine atom.
  • the basis used in this step allows training, from
  • the reactive entity here is the ArO anion " .
  • the base used must be strong enough to extract the proton from the hydroxyl of ArOH.
  • Suitable bases are in particular the carbonates of alkali metals and alkaline earth, alkali metal hydroxides and non-quaternizable tertiary amines. Examples are KOH, NaOH, K 2 CO 3 and Na 2 C0 3 .
  • the non-quatemizable tertiary amines have a highly congested nitrogen atom. This nitrogen atom carries at least two bulky groups. Examples of a non-quaternizable tertiary amine are 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) and 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN). Other examples of non-quatemizable tertiary amines are tertiary amines in which at least one of the radicals carried by the nitrogen is a branched aliphatic radical, and preferably in which at least two of the radicals are a branched aliphatic radical. As examples of amines suitable for the invention, mention may be made of those which correspond to the following formula:
  • branched radical it is preferable to choose a branched aliphatic radical having a branching on the carbon in position ⁇ with respect to the nitrogen atom.
  • radicals R ′, R ′′ and R ′′ there may be mentioned the radicals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert- butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl, isohexyl, octyl, isooctyl, decyl, dodecyl, cyclohexyl, phenyl.
  • tertiary amines which are very suitable for the invention, mention may be made of: - triethylamine,
  • the reaction of ArOH on the compound of formula V can be carried out in the presence of a catalytic amount of iodide ions.
  • the source of iodide ions is indifferent. It can be an alkali metal iodide (such as potassium or sodium iodide) or an ammonium iodide, for example a quaternary ammonium iodide (such as tetrabutylammonium iodide).
  • the molar ratio of the compound of formula V to compound IV (ArOH) is chosen in the range from 1 to 1.5, preferably from 1 to 1.2.
  • the amount of base used must be sufficient to convert all of ArOH into ArO " .
  • the molar ratio of the base to the aromatic compound of formula IV will be fixed in the range from 1 to 3.
  • a catalytic amount of iodide ions is sufficient; thus, the amount of iodide ions introduced into the reaction medium preferably varies between 0.1 and 1 mole per mole of compound V .
  • the reaction of ArOH with compound V can be carried out at room temperature ( ⁇ 25 ° C). However, it is possible to raise this temperature to 200 ° C. Preferably, however, the temperature will be between 50 and 100 ° C.
  • solvents of this type are, for example, sulfoxides (such as dimethyl sulfoxide), amides (such as dimethylformamide), ketones (such as acetone or methylvinyl ketone) and esters (such as ethyl acetate) .
  • concentration of reagents in the solvent is not critical according to the invention. It is nevertheless preferred that the respective concentrations of compounds IV and V are in the range from 0.01 to 2 mol / l, better still from 0.1 to 1 mol / l, for example 0.2 mol / l.
  • T_ represents a hydrogen atom or an alkyl group and T 2 represents an alkyl group, or else when Ti and T 2 together form the chain -alk-, the group
  • LiBF 4 can also be used in wet acetonitrile or else simply silica. More generally, the methods of aldehyde regeneration by hydrolysis are fully described in Protective Groups in Organic Synthesis, Greene TW and Wuts PGM, ed. John Wiley and Sons, 1991, and those skilled in the art will refer to them in order to prepare the aldehydes of formula NI.
  • the compounds of formulas IV and V are commercial or else easily obtained by a person skilled in the art from commercial products by implementing conventional methods.
  • the compound of formula V in which E represents -CH (OCH 3 ) 2 , X represents a bromine atom and n is 1 can be prepared by bromination of acetate VII followed by treatment with methanol, according to the following reaction scheme:
  • R 5 represents a hydrogen atom, a (dC 25 ) alkyl group, (C 6 - Ci 2 ) aryl- (C ⁇ -C 6 ) alkyl, (C 3 -C ⁇ o) cycloalkyle or (C 3 -d 0 ) cycloalkyle substituted by one or more (d-C ⁇ Jalkyle, 5 to 10-membered heteroaryl comprising 1 to 3 heteroatoms chosen from N, O and S, optionally substituted by one or more (dC 6 ) alkyl or (C 6 -C ⁇ 2 ) aryl optionally substituted by one or more (dC 6 ) alkyl; n represents an integer between 1 and 10; Y represents OAr; and
  • Ar is a radical chosen from (C 6 -C ⁇ 2 ) aryl or heteroaryl of 5 to 10 members comprising 1 to 5 endocyclic heteroatoms chosen from O, N and S, said radical being substituted by one or more -CHO groups; OR '-CH " where R' and R" independently represent (C ⁇ -Ce) alkyl or else R 'and R "together form a (C 2 -C 6 ) alkylene chain; -CH 2 OP where P is a protecting group for a hydroxyl function; nitro or -NHRa, Ra representing (C 1 -C 4 ) alkyl optionally substituted by nitro; (C 2 -C 5 ) alkylcarbonyl optionally substituted by nitro; (C ⁇ -C) alkylsulfonyl optionally substituted by nitro; allyl or benzyl; or alternatively Ar is a (Ce-C ⁇ aryl, such as phenyl, substituted by a group
  • R 9 , Rio and R 1 which are identical or different, are as defined above; and E represents the group -CHO or else the group
  • T represents a hydrogen atom, (dC 6 ) alkyl, (C 2 - C 7 ) alkanoyl or tri- (C ⁇ -C 6 ) alkylsilyl; and T 2 represents (C ⁇ -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 7 ) alkanoyl or tri- (C ⁇ -
  • R ° RR 'R "alk representing a C ⁇ -C 3 alkylene chain optionally substituted by one or more (dC 6 ) alkyl and R °, R, R' and R" representing (Ci- C 6 ) alkyl, are new and form another object of the invention.
  • U is a divalent radical chosen from a (C 6 -C 12 ) arylene group and a 5 to 10-membered heteroarylene comprising 1 to 5 endocyclic heteroatoms chosen from O, S and N;
  • R 9 and R 10 are as defined above.
  • platinum palladium on carbon, rhodium, ruthenium, Raney nickel, Wilkinson catalyst (RhCl (Ph 3 P) 3 ) can be used.
  • the hydrogenation will, for example, be carried out at ambient temperature at a pressure slightly higher than atmospheric pressure (from 1.5 to 10 bars, preferably from 2 to 5 bars) in a suitable solvent or mixture of solvents.
  • the solvents generally used are aliphatic alcohols in
  • C 1 -C 5 such as methanol or propanol, or alternatively dimethylformamide, optionally mixed with benzene.
  • concentration of compound of formula I is for example from 0.01 to 1 mol / l.
  • the hydrogenation is generally continued for 3 to 4 hours.
  • the catalyst is filtered. This is washed with benzene or ethyl acetate. Then the reaction medium is concentrated and the hydrogenated compound is isolated and purified in a conventional manner.
  • the compound of formula VII is extracted by adding a dilute solution of hydrochloric acid, preferably 1 N.
  • the aqueous phase obtained is separated, made basic and then extracted, for example with diethyl ether.
  • the resulting organic phase is concentrated and the resulting product of formula VII is optionally purified.
  • IR 2900, 1660, 1590, 1330, 1250, 1170 cm. ! Melting point: 126 ° C - 128 ° C
  • step a) The compound obtained in step a) is taken up directly in dichloromethane (20ml), then acetylated with acetic anhydrous (3ml, 28.2mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (0.1 g, 0 , 82mmol). After one hour of stirring at room temperature, methanol (4mL) is added to the reaction medium. After 15 minutes of stirring, the reaction medium is neutralized with a saturated aqueous solution of NaHCO 3 (5ml). After extraction, drying of the organic phase over MgSO 4 and filtration, the solvent is evaporated.
  • step a) The product obtained in step a) is taken up in dichloromethane (20mL), then acetic anhydride (3mL, 28, 2mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (0.1g, 0.82mmol) are added.

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Abstract

La présente invention concerne un procédé de préparation de composés de formule (I) dans laquelle R1 à R5, n, Y sont tels que définis à la revendication 1, comprenant l'étape consistant à faire réagir un dérivé phénolique de formule (II) dans laquelle R1 à R4 sont tels que définis pour (I), avec un composé de formule (III) dans laquelle n, Y et R5 sont tels que définis pour (I) et E représente une fonction -CHO éventuellement protégée, ainsi qu'indiqué à la revendication 1, en présence d'un acide minéral ou organique.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE 2H-1 BENZOPYRANES ET INTERMEDIAIRES DE SYNTHESE
L'invention concerne un procédé pour la préparation de dérivés du 2H-1 -benzopyrane (ou 3-chromène) qui sont des intermédiaires de synthèse dans la préparation de thiozalidinones pharmacologiquement actives.
Depuis une dizaine d'années, l'activité hypolipidémiante et antidiabétique des thiazolidinones de formule A :
Figure imgf000003_0001
est étudiée. Les brevets US 4 572 912, US 4 873 255 et US 5 104 888 révèlent l'utilité de ces composés dans le traitement du diabète sucré et de ses complications telles que la cataracte, les rétinopathies, les neuropathies, les nephropaties et certaines maladies vasculaires, mais également dans le traitement de l'hyperlipidémie.
Leur préparation implique notamment la formation de l'intermédiaire réactionnel nitré de formule :
Figure imgf000003_0002
dans laquelle W représente un groupe CH2, CO, CH-OR ou C=N-OR,
U représente CH2 ou bien U et W forment ensemble une double liaison, et Ar représente un radical divalent aromatique de type aryle ou hétéroaryle.
Lorsque, pour ces composés, W et U représentent tous deux CH2, on a proposé essentiellement trois voies différentes de synthèse. La première est particulièrement appropriée pour l'obtention des dérivés nitrés B dans lesquels n représente 2 et met en jeu la réaction suivante :
Figure imgf000004_0001
pour la formation du noyau chromanyle.
Dans la seconde, la construction du noyau chromanyle procède par l'étape suivante :
Figure imgf000004_0002
Le dérivé 4-oxochromane obtenu doit cependant subir plusieurs autres transformations afin que soit introduit en position 2, le substituant souhaité et que le noyau 4-oxochromanyle soit converti en noyau chromanyle :
Figure imgf000004_0003
La troisième voie de synthèse permet d'aboutir rapidement à la préparation du dérivé B de type 4-oxo-chromane convenablement substitué en position 2, mais nécessite sa reconversion en 3-chroményle puis chromanyle :
Figure imgf000005_0001
L'invention fournit en variante un procédé de préparation permettant d'accéder rapidement au dérivé intermédiaire B dans lequel n vaut 1 par construction directe d'un noyau 3-chroményle convenablement substitué en position 2.
Plus généralement, le procédé de l'invention permet la préparation des composés de formule I suivante :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle :
RL R2, R3 et R4 identiques ou différents sont choisis parmi un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; thiol; (d-C25)alkylthio; (Cι-C25)alkoxy; (Cι-C25)alkyle; (Cι-C25)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes YY; (C6- Cl2)aryl-(Cι-C6)alkyle; (C3-Cι0)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (Cι-C6)alkyle; (C6-Cι2)aryle; hydroxy; hydroxy protégé par un groupe WW; (C1-C7)alcanoyle; (C2-C7)alcanoyle substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C7-Cι3)arylcarbonyle; (C3-Cι0)cycloalkyle-carbonyle éventuellement substitué sur la partie cycloalkyle par un ou plusieurs (Cι-C6)alkyle; carboxy; (C2- C7)alkoxycarbonyle; (C6-Cι2)aryloxy-carbonyle; (C6-C12)aryl-(C1-C6)- alkoxycarbonyle; nitro; cyano; un groupe de formule A° :
Figure imgf000006_0002
(dans lequel R6 et R7 représentent indépendamment un radical choisi parmi un atome d'hydrogène, (Cι-C6)alkyle, (C6-Cι2)aryl-(Cι-C6)alkyle, (C3-Cι0)cycloalkyle, (C6-Cι2)aryle, (Cι-C7)alcanoyle, (C6-Cι2)aryl-(Cι-C6)-alcanoyle, (C6-Cι2)aryl- carbonyle et (C2-C7)alkoxycarbonyle ou bien R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle de 5 à 10 chaînons comprenant éventuellement 1 à 3 hétéroatomes endocycliques additionnels choisis parmi N, O et S, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi (Cι-C6)alkyle, (Cι-C7)alcanoyle, (C3-C7)alcénylcarbonyle, (C3-C7)-alcynylcarbonyle et (C6-Cι2)aryl-carbonyle); et un groupe de formule B° :
— N B o
(dans lequel R'6 et R'7 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, (Cι-C6)alkyle, (C6-Cι2)aryl-(Cι-C6)alkyle, (C3-C10)cycloalkyle et (C6- C12)aryle; ou bien R'6 et R' forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle de 5 à 10 chaînons comprenant éventuellement 1 à 3 hétéroatomes endocycliques additionnels choisis parmi N, O et S, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi (Ci- C6)alkyle, (Cι-C7)alcanoyle, (C3-C7)alcénylcarbonyle, (C3-C7)alcynylcarbonyle et (C6-Cι2)aryl-carbonyle); ou bien Ri représente un radical choisi parmi hétéroaryl-carbonyloxy dans lequel la partie hétéroaryle présente de 5 à 10 chaînons et comprend 1 à 3 hétéroatomes O, N ou S; (C6-Cι2)aryl-(Cι-C6)alkyl-carboπyloxy; (C6-Cι2)aryl-(C2-C6)alcényl- carbonyloxy; (C6-Cι2)aryl-(C2-C6)alcynyl-carbonyloxy; (C6-Cι2)aryl-(Cι-C6)alkoxy- carbonyloxy; (C6-Ci2)aryl-(C2-C6)alcényloxy-carbonyl- oxy et (C6-C12)aryl-(C2- C6)alcynyloxycarbonyloxy, lesdits radicaux étant éventuellement substitués sur le noyau aryle ou hétéroaryle par un ou plusieurs substituants Z; ou bien
Ri représente le groupe -O-CO-SO3L dans lequel L représente un atome d'hydrogène, (C6-Cιo)aryl-(d-C3)alkyle, (Cι-C5)alkyle ou (Cι-C5)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ou (d-C5)alkoxy; ou bien R4 et R5 forment ensemble un groupe (Cι-C )alkylènedioxy; ou bien
R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Cι-C25)alkyle, (C6-
Cι2)aryle-(Cι-C6)alkyle, (C3-Cιo)cycloalkyle ou (C3-Cιo)cycloalkyle substitué par un ou plusieurs (d-C6)alkyle, hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, éventuellement substitué par un ou plusieurs (d-C6)alkyle, ou, (C6-d2)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs (Cι-C6)alkyle; n représente un nombre entier de 1 à 10;
Y représente un atome d'halogène, notamment un atome de chlore ou un atome de brome; ou le groupe - OAr où
Ar est un radical choisi parmi
Figure imgf000008_0001
ou hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 5 hétéroatomes endocycliques choisis parmi O, N et S,
ledit radical étant substitué par un ou plusieurs groupes -CHO;
Figure imgf000008_0002
où R' et R" représentent indépendamment (Cι-Ce)alkyle ou bien R' et R" forment ensemble une chaîne (C2-C6)alkylène; -CH2OP où P est groupe protecteur d'une fonction hydroxyle; nitro ou -NHRa, Ra représentant (Cι-C )alkyje éventuellement substitué par nitro; (C2-C5)alkylcarbonyle éventuellement substitué par nitro; (Cι-C4)alkylsulfonyle éventuellement substitué par nitro; allyle ou benzyle; ou bien Ar est un (C6-Cι2)aryle, tel qu'un phényle, substitué par un groupe
Figure imgf000008_0003
dans lequel R9 et Rio identiques ou différents, sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un groupe (Cι-Cιo)alkyle et un groupe (Ci- Cιo)alkyle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxy, (d- C5)alkoxy, (C6-Cι2)aryle, (d-C23)alcanoyloxy, (C3-C23)alcénylcarbonyloxy, (C3- C23)alcynylcarbonyloxy, (d-C23)alcanoyloxy substitué par un ou plusieurs substituants ZZ, (C3-C23)alcénylcarbonyloxy substitué par un ou plusieurs substituants ZZ, (C3-C23)alcynylcarbonyloxy substitué par un ou plusieurs substituants ZZ, (C6-C12)aryl-carbonyloxy, hétéroarylcarbonyloxy dans lequel le noyau hétéroaryle comporte de 5 à 10 chaînons et de 1 à 5 hétéroatomes endocycliques choisis parmi O, S et N, un groupe de formule -COORn et un groupe de formule -CONR12R13;
R11 représente un atome d'hydrogène, (C6-Ci2)aryl-(d-C3)alkyle, ou (Cι-C5)alkyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par hydroxy ou (Ci- C5)alkoxy; R12 et R13, identiques ou différents, sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène et (Cι-C5)alkyle, ou bien Rι2 et R13, ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, représentent un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, ledit hétérocycle pouvant comporter 1 ou 2 hétéroatomes endocycliques supplémentaires choisis parmi O, S et N et pouvant être substitué sur l'atome d'azote supplémentaire par (d-C5)alkyle, (d-C5)alcanoyle, (C3- C5)alcénylcarbonyle ou (C3-C5)alcynylcarbonyle;
Rι représente un atome d'hydrogène; ou bien Rι4 et R9 forment ensemble une liaison;
Z représente (Ci-Csjalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, (d-C5)alkoxy, un atome d'halogène, un groupe amino, (d-C5)alkylamino, di-(CτC5)alkylamino, nitro, cyano, hydroxy ou -CONRR' où R et R' sont indépendamment choisis parmi (Cι-C5)alkyle et (C6- Cι2)aryle;
YY représente hydroxy; hydroxy protégé par un groupe WW; (d- C7)alcanoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C3- C7)alcénylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C3-C7)alcynylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C6-Cι2)aryl-carbonyle; (C3-Cιo)cycloalkyl-carbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs (d-C6)alkyle; carboxy; (C2-C7)alkoxycarbonyle; (C6-Cι2)aryloxy-carbonyle; (C6-Ci2)aryl-(Cι-C6)-alkoxy-carbonyle; hydroxyimino; hydroxyimino dans lequel le groupe hydroxy est protégé par un groupe WW; un groupe de formule A°; ou un groupe de formule B°; les groupes A0 et B° étant tels que définis ci-dessus;
ZZ représente carboxy, (C2-C7)alkoxycarbonyle ou (C6-Cι2)aryle; WW représente (d-C6)alkyle; (Cι-C6)alkyie substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (d-C7)alcanoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C3-C7)alcénylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C3-C7)alcynylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C6-Cι2)aryl-carbonyle; (C3-Cιo)cycloalkyl-carbonyle; (C2-C7)alkoxycarbonyle; (C6-Cι2)aryloxy-carbonyle; sulfo; ou un groupe de formule B° tel que défini ci-dessus. Dans le cadre de l'invention, on entend par alkyle un radical hydrocarboné saturé linéaire ou ramifié; cette définition est également valable pour les groupes alkyle des radicaux arylalkyle, alkoxy, alkylthio, arylalkoxy, alcanoyle, alkoxycarbonyle, arylalkoxycarbonyle, arylalcanoyle, arylalkoxycarbonyle, arylalkylcarbonyloxy, arylalkoxycarbonyloxy, alkylamino et dialkylamino. Des exemples de groupes alkyle sont les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 2- méthylbutyle, 1 -éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, 1-méthylpentyle, 3- méthylpentyle, 1 , 1 -diméthylbutyle, 1 ,3-diméthylbutyle, 2-éthylbutyle, 1 -méthyl-1 - éthylpropyle, heptyle, 1 -méthylhexyle, 1 -propylbutyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 1 -méthylheptyle, 2-éthylhexyle, 5,5-diméthylhexyle, nonyle, décyle, 1 - méthylnonyle, 3,7-diméthyloctyle et 7,7-diméthyloctyle.
On entend par alcényle, un radical hydrocarboné insaturé linéaire ou ramifié présentant une ou plusieurs doubles liaisons. De même, un groupe alcynyle est un radical insaturé linéaire ou ramifié présentant une ou plusieurs triples liaisons. Ces définitions s'appliquent naturellement aux fragments alcényle et alcynyle des groupes arylalcényle, arylalcynyle, arylalcénylcarbonyloxy, arylalcynylcarbonyloxy, arγlalcényloxycarbonyloxy et arylalcynyloxycarbonyloxy.
Les groupes cycloalkyle correspondent à des radicaux hydrocarbonés saturés cycliques tels que cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle.
Les groupes aryle en C6-Cι2 sont des groupes aromatiques carbocycliques de 6 à 12 atomes de carbone mono- ou polycycliques tels que phényle ou naphtyle (de préférence 1- ou 2-naphtyle). Les groupes hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant de 1 à 5 hétéroatomes endocycliques sont mono- ou polycycliques. Des exemples sont la pyridine, le furane, le thiophène, le pyrrole, le pyrrazole, l'imidazole, le thiazole, l'isoxazole, l'isothiazole, la pyridazine, la pyrimidine, la pyrazine et les triazines. Il doit être entendu que les noyaux pyridine, furane, thiophène et pyrrole sont particulièrement préférés.
Les groupes protecteurs d'une fonction hydroxyle sont ceux généralement utilisés dans la technique, lis sont notamment décrits dans Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. et Wutz P. G. M., éd. John Wiley et Sons, 1991.
On peut citer, à titre d'exemple, les groupes -OP de type éthers (tels que les éthers méthyliques, tert-butyliques, allyliques, benzyliques, triméthylsilyliques et les éthers de trityle), les groupes -OP de type acétals et cétals (tels que le groupe 2-tétrahydropyranyloxy, le groupe 2-tétrahydrothio- furanyloxy ou le groupe 2-tétrahydrothiopyranyloxy), les groupes -OP de type acétates ou benzoates (tels que ceux pour lesquels P représente le groupe acétyle, le groupe benzoyle ou p-nitrobeπzoyle), les groupes -OP de type carbonates, les groupes -OP de type esters carboxyliques ou non carboxyliques.
Lorsque -NR6R7 ou -NR'eRV forment un hétérocycle de 5 à 10 chaînons comportant éventuellement en plus de l'atome d'azote, 1 à 3 hétéroatomes endocycliques additionnels choisis parmi O, S et N, celui-ci peut être aromatique ou non. Les hétéroaryles particuliers mentionnés ci-dessus comprenant au moins un atome d'azote et leurs dérivés partiellement ou complètement saturés sont des exemples d'hétérocycles. On peut citer en outre la morpholine. Des exemples préférés d'hétérocycles -NR6R7 et -NR'eRV éventuellement substitués sont 1-pyrrolyle, 1-imidazolyle, 3-thiazolidinyle, 1- pyrrolidinyle, 1-pyrrolinyle, 1-imidazolinyle, 1-imidazolidinyle, 3-méthyl-1- imidazolidinyle, 3-éthyl-1 -imidazolidinyle, 3-acétyl-1-imidazolidinyle, 3-valéryl-1- imidazolidinyle, pipéridino, 1-pipérazinyle, 4-propyl-1-pipérazinyle, 4-pentyl-1- pipérazinyle, 4-formyl-1-pipérazinyle, 4-benzoyl-1-pipérazinyle, 4-acryloyl-1 - pipérazinyle, 4-butyryl-1-pipérazinyle et morpholino.
Le groupe alcanoyle désigne le radical alkyl-carboπyle. A titre d'exemple, on peut mentionner les groupes formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, pivaloyle, hexanoyle et heptanoyle.
Par atome d'halogène, on entend un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor.
La taille de chacun des substituants R à R7, R'6, RV, Ar, Z, WW, YY et ZZ est telle que précisée ci-dessus. Il doit être entendu que l'expression (Cχ-Cy) précédant le nom d'un radical indique que ce radical comprend de x à y atomes de carbone. A titre d'exemple (C3-C )alcénylcarbonyle est un radical alcénylcarbonyle comprenant au total (y compris le radical carbonyle) de 3 à 7 atomes de carbone. Dans le cadre de l'invention, lorsque le nom chimique du radical comprend un tiret, l'expression (Cx-Cy) se rapporte exclusivement au fragment du radical accolé à la parenthèse. Ainsi, (C6-Cι2)aryl-carbonyle signifie que le fragment aryle du radical arylcarbonyle comprend de 6 à 12 atomes de carbone, ce qui implique que le radical arylcarbonyle en question comprend de 7 à 11 atomes de carbone.
Lorsque Rι4 et R9 forment ensemble une liaison dans la définition des composés de formule I ci-dessus, Ar représente un groupe (C6-Cι2)aryle substitué par le radical :
Figure imgf000012_0001
où Rio est tel que défini ci-dessus.
Les composés préférés de formule I sont ceux pour lesquels :
RT représente un atome d'hydrogène, un groupe thiol, (Ci- C6)alkylthio, (Cι-Cιo)alkyle, hydroxy, (Cι-C6)alkoxy, amino, (Cι-C6)alkylamino, di- (Cι-C6)alkylamino, (C6-C12)aryle, (C3-d0)cycloalkyle ou (C6-Cι2)aryl-(Cι- C6)alkyle;
R2, R3, R et R5 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou (Cι-C4)alkyle; n représente 1 ;
Y représente -OAr ; et
Ar représente phényle ou naphtyle, substitué en positions para et/ou meta par un ou plusieurs groupes -CHO; OR'
- CH où R' et R" représentent indépendamment (d-C6)alkyle ou
OR" bien R' et R" forment ensemble une chaîne (C2-C6)alkylène; -CH2OP où P est groupe protecteur d'une fonction hydroxyle; nitro ou -NHRa, Ra représentant (Cι-C4)alkyle éventuellement substitué par nitro; (C2-C5)alkylcarbonyle éventuellement substitué par nitro; (Cι-C4)alkylsulfonyle éventuellement substitué par nitro; allyle ou benzyle; ou bien Ar est un phényle substitué par un groupe
Figure imgf000013_0001
dans lequel R9, R10 et R14 identiques ou différents, sont tels que définis ci-dessus.
Parmi ces composés, ceux dans lesquels Ri représente hydroxy, thiol, (d-C4)alkoxy ou (CτC )alkylthio; Y représente - OAr et Ar représente phényle substitué par un groupe nitro ou par un groupe
Figure imgf000013_0002
dans lequel R9, R10 et R1 sont tels que définis ci-dessus, sont particulièrement avantageux. Le composé de formule I préféré a pour formule développée
Figure imgf000014_0001
Une autre famille de composés préférés est constituée des composés de formule :
Figure imgf000014_0002
dans laquelle R9, Rio et R14 sont tels que définis ci-dessus. Parmi ceux-ci, les composés pour lesquels R9 et R1 forment ensemble une liaison sont particulièrement avantageux.
Plus précisément, le procédé de l'invention comprend la réaction du dérivé phénolique de formule II :
Figure imgf000014_0003
dans laquelle Ri, R2, R3 et R sont tels que définis ci-dessus avec un composé de formule III :
Figure imgf000014_0004
dans laquelle n, Y et R5 sont tels que définis ci-dessus et E représente -CHO ou bien le groupe de formule :
Figure imgf000015_0001
où T-i représente un atome d'hydrogène, (d-C6)alkyle, (C2- C7)alkanoyle ou tri-(d-C6)alkylsilyle; et
T2 représente (d-C6)alkyle, (C2-C7)alkanoyle ou tri-(Cι- C6)alkylsiiyle, ou bien
T. et T2 forment ensemble -alk- ou la chaîne
— Si— al — Si .
/ \ / \
R° R R- R" alk représentant une chaîne alkylène en Cι-C3 éventuellement substituée par un ou plusieurs (d-C6)alkyle et R°, R, R' et R" représentant (d- C6)alkyle; en présence d'un acide minéral ou organique. Il va sans dire que les fonctions, présentes dans les substituants Ri, R2, R3, R , R5 et Ar qui sont réactives en milieu acide sont préalablement protégées. Les méthodes de protection privilégiées pour ce faire sont celles connues dans la technique et, par exemple, celles décrites dans Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. et Wuts P. G. M., éd. John Wiley and sons, 1991 , et dans Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. Après réaction du dérivé phenolique de formule II sur le composé de formule NI, la déprotection de ces fonctions peut être réalisée de façon connue en soi.
La réaction du dérivé phenolique II avec le composé de formule III conduit, en milieu acide, à la formation d'un intermédiaire réactionnel qui se cyclise pour donner le composé de formule I. Dans la suite, on désignera généralement cette réaction par condensation des composés II et I. Selon un mode préféré de l'invention, la réaction de condensation est effectuée dans un solvant. Le solvant de la réaction est fonction du type d'acide minéral ou organique utilisé lors de la condensation. La réaction de condensation peut notamment être mise en oeuvre en présence d'un acide de Lewis ou bien d'un acide protique fort.
En tant qu'acide de Lewis, on peut utiliser des sels métalliques, respectivement métalloïdiques de type organique ou inorganique.
Comme exemples de sels organiques, on peut citer notamment l'acétate, le propionate, le benzoate, le méthanesulfonate, le trifluorométhanesulfonate des éléments métalliques ou métalloïdiques des groupes (Nia), (IVa), (VIII), (llb), (lllb), (IVb), (Vb) et (Vlb) de la classification périodique des éléments.
En ce qui concerne les sels inorganiques, on peut citer les chlorure, bromure, iodure, sulfate, oxyde et produits analogues des éléments métalliques ou métalloïdiques des groupes (Nia), (IVa), (VIII), (llb), (lllb), (IVb), (Vb) et (Vlb) de la classification périodique des éléments.
Dans la présente demande, on se réfère à la classification périodique des éléments telle que publiée dans le Bulletin de la Société Chimique de France, n° 1 (1966).
Les sels mis en oeuvre dans le procédé de l'invention sont plus particulièrement ceux des éléments du groupe (Illa) de la classification périodique, de préférence le scandium, l'yttrium et les lanthanides; du groupe
(IVa), de préférence le titane, le zirconium; du groupe (VIN), de préférence le fer; du groupe (llb), de préférence le zinc; du groupe (lllb), de préférence le bore, l'aluminium, le gallium, l'indium; du groupe (IVb), de préférence l'étain; du groupe (Vb), de préférence le bismuth; du groupe (Vlb), de préférence le tellure.
Les acides de Lewis plus particulièrement appropriés pour la réaction de condensation sont les halogénures de bore, les halogénures d'étain, les halogénures de zinc, les halogénures de fer, les halogénures de bismuth et les alkoxydes de titane. Il est notamment souhaitable de sélectionner, à titre d'acide de Lewis, le trifluorure de bore (BF3-Et2O), le tétrabromure d'étain
(SnBr ), le trichlorure ferrique (FeCI3), le bromure de zinc (ZnBr2), le chlorure de zinc (ZnCI2), le tétra(isopropoxyde) de titane (Ti(OiPr)4) ou même le trichlorure de bismuth (BiCI3).
Les acides protiques forts utilisables sont, soit de nature minérale tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide nitrique, soit de nature organique tels que les acides alkylcarboxyliques dont la chaîne alkyle peut être substituée par un ou plusieurs groupes électroattracteurs (acide acétique et trifluoroacétique), les acides arylcarboxyliques dont le noyau aryle peut être substitué par un ou plusieurs groupes électroattracteurs (acide p- nitrobenzoïque), les acides alkylsulfoniques dont la chaîne alkyle peut être substituée par un ou plusieurs groupes électroattracteurs ou non (acide trifluorométhanesulfonique) et les acides arylsulfoniques dont le noyau aryle peut être substitué par un ou plusieurs groupes électroattracteurs ou non (acide p-toluènesulfonique). Le choix du solvant dépend de l'acide sélectionné. En présence d'un acide protique, le solvant peut être indifféremment choisi parmi les alcools inférieurs en Cι-C4 (de préférence le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol et le tert-butanol), les solvants halogènes (du type dichlorométhane, 1 ,2-dichioroéthane, monochlorobenzène, 1 ,2-dichlorobenzène, 1 ,3-dichlorobenzène, 1 ,4-dichlorobenzène et 1 ,2,4-trichlorobenzène), les éthers (tels que l'éther diéthylique et l'éther de méthyle et de tert-butyle) et les hydrocarbures aromatiques (et de préférence les benzène, toluène, xylène, anisole, cumène et plus généralement les alkylbenzènes) ou l'acétonitrile.
A titre indicatif, le choix du solvant se portera préférentiellement sur les alcools inférieurs en d-C4 dans le cas où l'acide utilisé est un acide protique. Par exemple, lorsque l'acide protique est l'acide sulfurique, l'éthanol convient particulièrement bien.
En présence d'un acide de Lewis, l'utilisation d'alcools inférieurs est peu recommandable. A cette exception près, on pourra sélectionner l'un quelconque des solvants mentionnés ci-dessus lorsque l'acide organique ou minéral est un acide de Lewis.
Il doit être entendu cependant que les solvants chlorés du type du dichlorométhane et du 1 ,2-dichloroéthane ou les éthers tels que l'éther diéthylique sont plus particulièrement préférés chaque fois que l'acide utilisé est un acide de Lewis.
Quoi qu'il en soit, l'homme du métier saura parfaitement adapter le solvant en fonction de l'acide sélectionné et ceci à l'aide de ses connaissances générales de la technique.
De la même façon, la régulation de la température réactionnelle pendant la condensation dépend du type d'acide mis en jeu. Lorsque l'acide est un acide de Lewis, la température sera maintenue entre -78°C et la température de reflux du solvant, mieux encore entre 0°C et la température de reflux du solvant. Lorsque l'acide est un acide protique, la température peut varier avantageusement entre 0 et 100°C pendant la condensation, mieux encore entre 25 et 80°C.
Lors de la condensation, une mole du dérivé phenolique de formule II réagit sur une mole du composé de formule NI. De manière préférée, cependant, on préfère travailler en présence d'un léger excès du composé NI.
Ainsi, le rapport molaire du composé III au dérivé phenolique II varie de façon avantageuse entre 1 et 1 ,5, mieux encore entre 1 et 1 ,3.
La quantité d'acide à introduire dans le milieu réactionnel varie quant à elle entre 0,1 et 3 moles de l'acide organique ou minéral pour 1 mole du dérivé phenolique de formule II.
La concentration des réactifs dans le solvant n'est pas critique selon l'invention. Elle peut varier dans une grande plage. Toutefois, de bons résultats seront obtenus en maintenant les concentrations des composés II et NI entre 0,01 et 2 mol/l, de préférence entre 0,1 et 1 mol/l, par exemple 0,2 mol/l.
Les composés de formule II sont commerciaux ou facilement obtenus à partir de produits commerciaux par mise en oeuvre d'étapes simples de transformation à la portée de l'homme du métier.
Les composés de formule III dans lesquels Y représente -OAr et E représente le groupe de formule :
Figure imgf000018_0001
où Ti et T2 sont tels que définis ci-dessus pour I, peuvent être préparés simplement en faisant réagir un dérivé aromatique de formule IV : ArOH dans laquelle Ar est tel que défini pour I ci-dessus, avec un composé de formule V :
Figure imgf000019_0001
dans laquelle R5 et n sont tels que définis pour I ci-dessus; E représente le groupe de formule
Figure imgf000019_0002
où Tι et T2 sont tels que définis ci-dessus; et X est un groupe partant, en présence d'une base et, éventuellement, d'une quantité catalytique d'ions iodures.
Comme groupe partant, on peut citer les atomes d'halogène (Cl, Br,
I), le groupe trifluorométhanesulfonate, un groupe (Cι-C4)alkylsuifonyloxy ou (C6-Cι2)arylsulfonyloxy éventuellement substitué par (Cι-C4)alkyle, comme par exemple le groupe p-toluènesulfonyloxy. Il va sans dire que la nature exacte du groupe partant n'est pas fondamentale selon l'invention, dès lors que celui-ci peut être déplacé par action, sur le carbone sp3 qui le porte, d'un anion de type
ArO'
Lorsque X représente un atome de chlore ou de brome, le composé de formule V correspond à un composé de formule III dans lequel Y représente un atome de chlore ou un atome de brome. La base utilisée dans cette étape permet la formation, à partir de
ArOH, de l'anion ArO" dans le milieu réactionnel.
Il doit être entendu en effet que l'entité réactive est ici l'anion ArO". Ainsi, la base utilisée doit être suffisamment forte pour arracher le proton de l'hydroxyle de ArOH. Des bases appropriées sont notamment les carbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux, les hydroxydes de métaux alcalins et les aminés tertiaires non quatemisables. Des exemples en sont KOH, NaOH, K2CO3 et Na2C03.
Les aminés tertiaires non quatemisables présentent un atome d'azote fortement encombré. Cet atome d'azote porte au moins deux groupes encombrants. Des exemples d'une aminé tertiaire non quaternisable sont le 1 ,8- diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène (DBU) et le 1 ,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène (DBN). D'autres exemples d'aminés tertiaires non quatemisables sont des aminés tertiaires dont au moins l'un des radicaux portés par l'azote, est un radical aliphatique ramifié, et de préférence dont au moins deux des radicaux sont un radical aliphatique ramifié. Comme exemples d'aminés convenant à l'invention, on peut citer celles qui répondent à la formule suivante :
Figure imgf000020_0001
dans laquelle R', R" et R'" identiques ou différents représentent :
- un radical aliphatique linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant de 1 à 12 atomes de carbone,
- un radical cycloaliphatique saturé ou insaturé ayant de 5 à 7 atomes de carbone, ou
- un radical phényle, étant entendu qu'au moins l'un des radicaux R', R" et R'" représente un radical aliphatique ramifié et qu'au plus l'un des radicaux R', R" et R'" est un radical phényle.
A titre de radical ramifié, on choisit, de préférence, un radical aliphatique ramifié présentant une ramification sur le carbone en position α par rapport à l'atome d'azote. Parmi ces aminés, on choisit préférentiellement celles pour lesquelles au moins deux des radicaux R', R" et R'" sont des radicaux aliphatiques ramifiés dont les ramifications sont situées sur le carbone en position α par rapport à l'atome d'azote.
A titre d'exemples de radicaux R', R" et R'", on peut mentionner les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert- butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, tert-pentyle, hexyle, isohexyle, octyle, isooctyle, décyle, dodécyle, cyclohexyle, phényle.
Comme exemples d'aminés tertiaires convenant bien à l'invention, on peut citer : - la triéthylamine,
- la N,N-diisopropylméthylamine,
- la N,N-diisopropyléthylamine,
- la N,N-diisopropylpropylamine,
- la N,N-di sec-butyléthylamine, - la triisopropylamine,
- la N,N-diisopropylallyiamine,
- la N,N-di-sec-butylallylamine,
- la N,N-dicyclohexyléthylamine,
- le N,N-diisopropyléthanolamine. La réaction de ArOH sur le composé de formule V peut être effectuée en présence d'une quantité catalytique d'ions iodures. La source d'ions iodure est indifférente. Ce peut être un iodure de métal alcalin (tel que l'iodure de potassium ou de sodium) ou un iodure d'ammonium, par exemple un iodure d'ammonium quaternaire (tel que l'iodure de tétrabutylammonium). A cette étape, il est clair qu'une mole de ArOH réagit sur une mole du composé de formule V. Cependant, on préfère faire réagir un léger excès du composé de formule V sur ArOH.
De manière avantageuse, on choisit le rapport molaire du composé de formule V au composé IV (ArOH) dans l'intervalle allant de 1 à 1 ,5, de préférence de 1 à 1 ,2.
La quantité de base utilisée doit être suffisante pour transformer la totalité de ArOH en ArO". Dans ce but, il est préférable qu'elle soit en excès. Ainsi, le rapport molaire de la base au composé aromatique de formule IV sera fixé dans l'intervalle allant de 1 à 3. Selon l'invention, une quantité catalytique d'ions iodure suffit; ainsi, la quantité d'ions iodure introduite dans le milieu réactionnel varie de préférence entre 0,1 et 1 mole par mole du composé V. La réaction de ArOH avec le composé V peut être réalisée à température ambiante (≈ 25 °C). Néanmoins, il est possible de monter cette température jusqu'à 200 °C. De préférence, cependant, la température sera comprise entre 50 et 100 °C. La réaction du composé IV sur le composé de formule V en présence d'une base sera conduite dans un solvant, de préférence un solvant favorisant les substitutions nucléophiles, tel qu'un solvant aprotique polaire. Les solvants de ce type sont par exemple les sulfoxydes (tel que le diméthylsulfoxyde), les amides (du type du diméthylformamide), les cétones (comme l'acétone ou la methylvinylcetone) et les esters (tel que l'acétate d'éthyle).
La concentration des réactifs dans le solvant n'est pas déterminante selon l'invention. On préfère néanmoins que les concentrations respectives des composés IV et V soient comprises dans l'intervalle allant de 0,01 à 2 mol/l, mieux encore de 0,1 à 1 mol/l, par exemple 0,2 mol/l.
En variante, on peut former dans une première étape l'entité réactive ArO", l'isoler puis, dans une deuxième étape, la faire réagir directement sur le composé de formule V. Selon cette variante, la réaction de ArO" sur le composé V peut être réalisée en l'absence de solvant, la base étant uniquement utilisée lors de la première étape pour la formation de ArO". L'entité ArO" est isolée sous forme de sel de façon connue dans la technique. Pour le reste, les conditions opératoires de cette seconde variante sont semblables à celles préconisées ci-dessus dans le cas de la réaction de ArOH sur le composé V.
Les composés de formule III dans lesquels E = -CHO sont obtenus à partir des composés correspondants de formule NI dans lesquels E représente le groupe
Figure imgf000022_0001
par hydrolyse acide. Les conditions opératoires seront facilement déterminées par l'homme du métier selon les valeurs de Ti et T2. Lorsque T_ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et T2 représente un groupe alkyle, ou bien lorsque Ti et T2 forment ensemble la chaîne -alk-, le groupe
Figure imgf000023_0001
représente notamment respectivement un acétal ou un hémiacétal.
Il est connu de régénérer en ce cas l'aldéhyde correspondant en milieu acide et par exemple par action de HCI, HBr ou Hl.
On peut également utiliser LiBF4 dans de l'acétonitrile humide ou bien simplement de la silice. Plus généralement, les méthodes de régénération d'aldéhyde par hydrolyse sont amplement décrites dans Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. et Wuts P.G.M., éd. John Wiley and Sons, 1991 , et l'homme du métier s'y rapportera en vue de préparer les aldéhydes de formule NI.
Les composés de formules IV et V sont commerciaux ou bien facilement obtenus par l'homme du métier à partir de produits commerciaux par mise en oeuvre de procédés conventionnels. A titre d'exemple , le composé de formule V dans lequel E représente -CH (OCH3)2 , X représente un atome de brome et n vaut 1 peut être préparé par bromation de l'acétate VII suivi d'un traitement par le methanol, selon le schéma réactionnel suivant:
Figure imgf000023_0002
avec un rendement de 85%.
Les composés de formule NI
Figure imgf000024_0001
dans laquelle :
R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe (d-C25)alkyle, (C6- Ci2)aryle-(Cι-C6)alkyle, (C3-Cιo)cycloalkyle ou (C3-d0)cycloalkyle substitué par un ou plusieurs (d-CβJalkyle, hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, éventuellement substitué par un ou plusieurs (d-C6)alkyle ou (C6-Cι2)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs (d-C6)alkyle; n représente un entier compris entre 1 et 10; Y représente OAr ; et
Ar est un radical choisi parmi (C6-Cι2)aryle ou hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 5 hétéroatomes endocycliques choisis parmi O, N et S, ledit radical étant substitué par un ou plusieurs groupes -CHO; OR' -CH" où R' et R" représentent indépendamment (Cι-Ce)alkyle ou bien
Figure imgf000024_0002
R' et R" forment ensemble une chaîne (C2-C6)alkylène; -CH2OP où P est groupe protecteur d'une fonction hydroxyle; nitro ou -NHRa, Ra représentant (Ci- C4)alkyle éventuellement substitué par nitro; (C2-C5)alkylcarbonyle éventuellement substitué par nitro; (Cι-C )alkylsulfonyle éventuellement substitué par nitro; allyle ou benzyle; ou bien Ar est un (Ce-C^aryle, tel qu'un phényle, substitué par un groupe
Figure imgf000024_0003
dans lequel R9, Rio et R1 identiques ou différents, sont tels que défini ci-dessus; et E représente le groupe -CHO ou bien le groupe
Figure imgf000025_0001
où T représente un atome d'hydrogène, (d-C6)alkyle, (C2- C7)alkanoyle ou tri-(Cι-C6)alkylsilyle; et T2 représente (Cι-C6)alkyle, (C2-C7)alkanoyle ou tri-(Cι-
C6)alkylsilyle, ou bien
Ti et T2 forment ensemble -alk- ou la chaîne
— Si— alk — Si .
/ \ / \
R° R R' R" alk représentant une chaîne alkylène en Cι-C3 éventuellement substituée par un ou plusieurs (d-C6)alkyle et R°, R, R' et R" représentant (Ci- C6)alkyle, sont nouveaux et forment un autre objet de l'invention.
Les composés de formule I dans lesquels n représente 1 , sont des intermédiaires dans la synthèse des composés suivants de formule VI:
Figure imgf000025_0002
dans laquelle R1f R , R3, R et R5 sont tels que définis ci-dessus pour I,
U est un radical divalent choisi parmi un groupe (C6-C12)arylène et un hétéroarylène de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 5 hétéroatomes endocycliques choisis parmi O, S et N;
R9 et R10, identiques ou différents, sont tels que définis ci-dessus.
La synthèse de ces composés implique notamment la mise en oeuvre des étapes schématisées ci-dessous :
Figure imgf000026_0001
(i) NH2-CS-NH2 (ii) H+
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0003
Ces étapes sont détaillées dans US 4 873 255 et US 5 104 888. La transformation du dérivé de 3-chromène de formule I dans laquelle n représente 1 , en dérivé chromanyle de formule VII peut être effectuée de façon simple selon les méthodes connues de l'homme du métier. L'une de ces méthodes passe par l'hydrogénation catalytique d'un composé de formule I dans laquelle n représente 1 et Ar est aryle ou hétéroaryle substitué par un groupe nitro.
Comme catalyseur, le platine, le palladium sur charbon, le rhodium, le ruthénium, le nickel de Raney, le catalyseur de Wilkinson (RhCI(Ph3P)3) sont utilisables.
L'hydrogénation sera par exemple effectuée à température ambiante à une pression légèrement supérieure à la pression atmosphérique (de 1 ,5 à 10 bars, de préférence 2 à 5 bars) dans un solvant ou un mélange de solvants appropriés. Les solvants généralement utilisés sont les alcools aliphatiques en
C1-C5 tels que méthanol ou propanol, ou bien encore le diméthylformamide, éventuellement en mélange avec du benzène. La concentration en composé de formule I est par exemple de 0,01 à 1 mol/l.
L'hydrogénation est généralement poursuivie pendant 3 à 4 heures. En fin d'hydrogénation, le catalyseur est filtré. Celui-ci est lavé au benzène ou à l'acétate d'éthyle. Puis le milieu réactionnel est concentré et le composé hydrogéné est isolé et purifié de façon conventionnelle.
De façon avantageuse, le composé de formule VII est extrait par addition d'une solution diluée d'acide chlorhydrique, de préférence 1 N. La phase aqueuse obtenue est séparée, rendue basique puis extraite, par exemple à l'éther diéthylique. La phase organique résultante est concentrée et le produit résultant de formule VII est éventuellement purifié.
Il doit être entendu cependant que l'hydrogénation du composé de formule I ne sera entreprise qu'après protection des fonctions éventuellement présentes dans les substituants R1 f R2, R3, R4 et R5 qui sont instables dans les conditions d'hydrogénation.
Ainsi, lorsque Ri représente hydroxy, il est préférable de le utiliser tout autre type de dérivé activé de l'acide acétique en tant qu'agent d'acétylation. De même, il est possible de substituer la diméthylaminopyridine par la t éthylamine ou la pyridine.
Les exemples suivants illustrent des modes de réalisation préférés de l'invention.
EXEMPLE 1
Préparation du 1 ,1-diméthoxy-3-méthyl-4-(4-nitrophényl)- oxybut-2-ène (composé de formule III)
A une solution contenant du 4-chloro-1 ,1 -diméthoxy-3-méthylbut-2- ène (2,2 g, 12,16 mmol) et de l'iodure de sodium (0, 19 g, 1 ,26 mmol) dans l'acétone (60 mL) est ajouté du paranitrophénate de potassium (2,15 g, 12,14 mmol). Le mélange est ensuite agité au reflux du solvant. La réaction est suivie en CCM et est finie au bout de 5 à 6h. Le mélange est alors refroidi jusqu'à 25 °C, on filtre sur célite et on évapore le solvant. On reprend ensuite avec de l'acétate d'ethyle (20 mL), lave la phase organique avec de l'eau (2 x 10 mL). Après séchage de la phase organique sur MgSO4 et filtration, le solvant est évaporé. On effectue ensuite une purification sur colonne de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'ethyle 90/10) de manière à obtenir le produit attendu pur (2,3 g, rdt=71 %). Isomère Z / Isomère E = 79/21 IR : 2920, 1600, 1520, 1350, 1260 cm"1 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : pour les 2 isomères, δ : 8,20 (2d superposés, 2H, HCAr=C-NO2), 6,97 (2d superposés, 2H, HCAr=C-O), 5,10 (2d superposé, 1 H, CH(OMe)2), 3,33 (2s superposés, 6H, CH3O)- Pour l'isomère Z, δ : 5,68 (d élargi, 1 H, =CH-CH(OMe)2), 4,54 (s, 2H, CH2-OAr),1 ,85 (s, 3H, CH3-C=)- Pour l'isomère E, δ: 5,57 ( d élargi, 1 H, = CH-CH(OMe)2), 4,73 (s, 2H, CH2-OAr), 1 ,91 (s, 3H, CH3-C=). RMN 13 C (7MHz, CDCI3) : Pour les 2 isomères, δ: 141 ,5 (s, CAr-NO2), 125,7 (d, HCAΓ). Pour l'isomère Z, δ : 153,4 (s, CAr-O), 135,6 (s, Cqua.=), 125,1 (d, CH=), 114,6 (d, HCAr=C-O), 99,5 (d, CH(OMe)2), 72,7 (t, CH2-OAr), 52,2 (q,CH30), 14,2 (q, CH3-C=)- Pour l'isomère E, δ : 153,6 (s, CAr-O), 136,3 (s, 126,9 (d, CH(OMe)2), 3,33 (2s superposés, 6H, CH3O)- Pour l'isomère Z, δ : 5,68 (d élargi, 1 H, =CH-CH(OMe)2), 4,54 (s, 2H, CH2-OAr),1 ,85 (s, 3H, CH3-C=)- Pour l'isomère E, δ: 5,57 ( d élargi, 1 H, = CH-CH(OMe)2), 4,73 (s, 2H, CH2-OAr), 1 ,91 (s, 3H, CH3-C=). RMN 13 C (7MHz, CDCI3) : Pour les 2 isomères, δ: 141 ,5 (s, CAr-NO2), 125,7 (d, HCAr). Pour l'isomère Z, δ : 153,4 (s, CAr-O), 135,6 (s,
Figure imgf000029_0001
125,1 (d, CH=), 1 14,6 (d, HCAr=C-O), 99,5 (d, CH(OMe)2), 72,7 (t, CH2-OAr), 52,2 (q,CH3O), 14,2 (q, CH3-C=)- Pour l'isomère E, δ : 153,6 (s, CAr-O), 136,3 (s, Cqua,=), 126,9 (d, CH=), 1 14,5 (d, HCAr = C-O), 99,0 (d, CH(OMe)2, 67,4 (t, CH2-OAr), 52,0 (q, CH3- 0), 20,5 (q, CH3-C=)
SM (El, 70 eV) : m/z 236 (34), 203 (18), 129 (100), 97 (43), 83 (32), 55 (45). EXEMPLE 2
Préparation du 3-méthyl-4-(4-nitrophényl)oxybut-2-énal (composé de formule III)
A une solution contenant du 1 , 1 -diméthoxy-3-méthyl-4-(4- nitrophényl)oxybut-2-ène (Z/E = 79/21 ) (0,75 g, 2,8 mmol) dans de l'éther ethylique (10 mL) est ajouté de l'acide chlorhydrique 3N (8 mL), le tout étant ensuite agité à 25 °C pendant 2 h. On neutralise avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (8 mL). Après extraction avec de l'acétate d'ethyle (10 mL), séchage de la phase organique sur K2CO3 et filtration, le solvant est évaporé. L'aldéhyde est ensuite obtenu pur (cristaux blancs) après purification sur colonne de silice (éluant : éther de pétrole/acétate d'ethyle 70/60) (0,55 g, rdt = 89%, Z/E = 100/0) IR : 2900, 1660, 1590, 1330, 1250, 1 170 cm.! Point de fusion : 126 °C - 128 °C
RMN H(300MHz,CDCI3) : δ 10,10 (d, J=7,7 Hz, 1 H, CHO) 8,23 (d, J = 9,2 Hz, 2H, 2 HCAr=C-NO2), 6,99 (d, J = 9,3 Hz, 2HC=C-O), 6,22 (d, J = 7,7 Hz, 1 H, =CH-CHO), 4,67 (s, 2H, CH2), 2,26 (s, 3H, CH3). RMN 13C(75MHz,CDCI3) δ 190,3 (d,CHO), 162,5 (s, CArO), 154,2 (s, CAr-NO2), 142,0 (s, =Cquat), 126,3 (d, = CH-CHO), 125,9 (d, 2 HCAr=C-N02), 1 14,6 (d, 2 HCAr=C-O), 71 ,2 (t, CH2), 14,2 (q, CH3).
SM (El, 70 eV) : m/z 221 (27), 192 (100), 175 (16), 145 (65), 131 (78), 117 (12),
76 (22), 55 (10).
EXEMPLE 3
Préparation du 6-acétoxy-2-(4-nitrophényl)oxyméthyl-2-méthyl- 5,7,8-triméthylchromène (composé de formule I)
a) 6-hydroxy-2-(4-nitrophényl)oxyméthyl-2-méthyl-5,7,8-triméthyl- chromène
La 2,3,5-triméthylhydroquinone (0,46 g, 3,02 mmol) et le bromure de zinc (2 g, 8,88 mmol) sont mis en solution dans du dichlorométhane (8 mL), sous atmosphère inerte. Tout en agitant le mélange à 25 °C, le 1 ,1 -diméthoxy-3- méthyl-4-(4-nitrophényl)oxybut-2-ène (1 g, 3,74 mmol) préparé à l'exemple 1 et dilué dans du dichlorométhane (10mL) est additionné lentement (2h). On laisse ensuite agiter toujours à 25 CC pendant 2h.
De l'acétate d'ethyle (30 mL) et de l'acide chlorhydrique 1 N (10 mL) sont alors ajoutés au milieu réactionnel, et après extraction (2 x 30 mL), séchage de la phase organique sur MgSO4 et filtration, on évapore le solvant. Après une chromatographie flash sur colonne de silice (éluant: éther de pétrole/acétate d'ethyle 80/20) et évaporation du solvant, on vérifie par RMN 1H que l'on a bien le produit de cyclisation attendu, à savoir le 6-hydroxy-2-(4- nitrophényl)oxyméthyl-2-méthyl-5,7,8-triméthylchromène. RMN 1H (200MHz, CDCI3): δ 8,14 (d, J=9,2 Hz, 2H, HCAr=C-NO2), 6,93 (d, J=9,2
Hz, 2H, HCAr=C-O), 6,69 (d, J=9,9 Hz, 1 H, C(4)-H), 5,70 (d, J=9,9 Hz, 1 H, C(3)-
H), 4,39 (s, 1 H, OH), 4,05 (m, 2H, CH2-OAr), 2,18 - 2,12 - 2,04 (3s, 9H, 3 CH3-
Ar),1 ,56 (s, 3H, CH3-C(2)). b) 6-acétoxy-2-(4-nitrophényl)oxyméthyl-2-méthyl-5,7,8-triméthyl- chromène
Le produit ainsi obtenu est repris dans du dichlorométhane (10 mL), puis de l'anhydride acétique (3 mL, 31 ,80 mmol) et de la N,N- diméthylaminopyridine (0,03 g, 0,24 mmol) sont ajoutés, et le mélange est agité à température ambiante pendant une heure environ.
Du méthanol (2 mL) est alors ajouté au milieu réactionnel pour éliminer l'excès d'anhydride acétique, et après 15 min d'agitation on neutralise avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (3 mL). Après extraction, séchage de la phase organique sur MgSO4 et filtration, le solvant est évaporé. Le produit du titre est directement obtenu pur (0,62 g, rdt=52% pour les 2 étapes).
EXEMPLE 4
Préparation du 6-acétoxy-2-(4-nitrophényl)oxyméthyl-2-méthyl- 5,7,8-triméthylchromène (composé de formule I) a) 6-hydroxy-2-(4-nitrophényl)oxyméthyl-2-méthyl-5,7,8-triméthyl- chromène
La 2,3,5-triméthylhydroquinone (0,46 g, 3,02 mmol) et le chlorure de bismuth (2,8 g, 8,88 mmol) sont mis en solution dans du dichlorométhane (8 mL), sous atmosphère inerte. Tout en agitant le mélange à 0 °C, le 1 ,1 - diméthoxy-3-méthyl-4-(4-nitrophényl)oxybut-2-ène (1 g, 3,74 mmol) dilué dans du dichlorométhane (10 mL) est additionné lentement (2h). On laisse ensuite agiter toujours à 0 °C pendant 3h.
De l'acétate d'ethyle (30 mL) et de l'acide chlorhydrique 1 N (10 mL) sont alors ajoutés au milieu réactionnel, et après extraction (2 x 30 mL), séchage de la phase organique sur MgSO4 et filtration, on évapore le solvant. Après une chromatographie flash sur colonne de silice (éluant: éther de pétrole/acétate d'ethyle 80/20) et évaporation du solvant, de la même façon que pour la méthode précédente (exemple 3), on peut vérifier par RMN 1H que l'on a bien le produit de cyclisation attendu, à savoir le 6-hydroxy-2-(4-nitrophényl)oxyméthyl- 2-méthyl-5,7,8-triméthylchromène. b) 6-acétoxy-2-(4-nitrophényl)oxyméthyl-2-méthyl-5,7,8-triméthyl- chromène
Le produit ainsi obtenu est repris dans du dichlorométhane (10 mL), et le mode opératoire pour cette étape d'acétylation est exactement le même qu'à l'exemple 3b).
Le produit attendu (6) est aussi obtenu pur mais avec un rendement plus faible (0,25 g, rdt=21 % pour les 2 étapes). IR: 2920, 1755, 1600, 1510, 1350, 1270, 1210 cm"1
RMN 1H (200MHz, CDCI3): δ 8,13 (d, J=9,3 Hz, 2H, HCAr=C-NO2), 6,89 (d, J=9,3 Hz, 2H, HCAr=C-O), 6,62 (d, J=10,0 Hz, 1 H, C(4)-H), 5,65 (d, J=10,0 Hz, 1 H, C(3)-H), 4,03 (m, 2H, CH2-OAr), 2,29 (s, 3H, CH3-COO), 2,02 (s, 3H, CH3-Ar), 2,00 (s, 3H, CH3-Ar), 1 ,96 (s, 3H, CH3-Ar), 1 ,53 (s, 3H, CH3-C(2)). RMN 13 C (75 MHz, CDCI3) : δ 169,3 (s, CH3-COO), 163,7 (s, CAr-O), 147,6 (CAr- NO2), 141 ,7 (C(6)), 141 ,5 (C(10)), 129,7 (s), 125,7 (d, 2HCAr=C-NO2), 125,2 (d, C(4)), 122,8 (s), 122,2 (d, C(3)), 1 17,3 (s), 1 14,6 (d, 2HCAr=C-O), 75,9 (s, C(2)), 72,5 (t, CH2-OAr), 23,2 (q, CH3-C(2)), 20,6(q, CH3-COO), 13,1 (q, CH3-Ar), 1 1;4 (2q, CH3-Ar). SM (El, 70 ev) : m/z 245(100), 204 (12), 203(87), 202 (16), 173 (9), 159 (10).
EXEMPLE 5
Préparation du 6-acétoxy-2(bromométhyl)-2,5,7,8-tetraméthyl- 2H-1- Benzopyrane (composé de formule I) a) 2 - ( bromométhyl) -2,5,7,8-tetraméthyl -2H-1-beπzopyran-6- ol
A une solution de 2,3,5-triméthylhydroquinone (1 g, 6,58mmol) et de
ZnBr2 (4,44g, 19,71 mmol) dans du dichlorométhane (17ml), sous atmosphère inerte, est additionné lentement (sur 2h) à 25°C, le 4-bromo - 1 ,1-diméthoxy-3-méthylbut-2-ène (1 ,4g, 6,7mmol) dilué dans du dichlorométhane (17ml).
Après 2h à 25°C, de l'acétate d'ethyle (50ml) et de l'acide chlorhydrique 1 N (20 ml) sont ajoutés au milieu réactionnel. Après extraction avec de l'acétate d'ethyle (2 x 50ml), séchage de la phase organique sur MgSO4 et filtration, le solvant est évaporé et une filtration sur colonne de silice est réalisée (éluant: éther de pétrol/acétate d'ethyle 90/10). Après évaporation du solvant, on obtient du 2-(bromométhyl)-2, 5,7,8- tétraméthyl-2H-1 - benzopyran-6-ol brut.
b) 6-acétoxy-2-(bromométhyl)-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1 - benzopyrane.
Le composé obtenu à l'étape a) est repris directement dans du dichlorométhane (20ml), puis acétyle avec de l'anhydrique acétique (3ml, 28,2mmol) et de la 4-(diméthylamino) pyridine (0,1 g, 0,82mmol). Après une heure d'agitation à température ambiante, du methanol (4mL) est ajouté au milieu réactionnel. Après 15 minutes d'agitation, le milieu réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (5ml). Après extraction, séchage de la phase organique sur MgSO4 et filtration, le solvant est évaporé. Le produit du titre, c'est-à-dire le 6- acétoxy-2-(bromométhyl)-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1 -benzopyrane, est obtenu 1 ,56g rendement = 35% en 2 étapes) après une purification sur colonne de silice ( éluant: éther de pétrol/acétate d'ethyle 95/5). IR: 1755, 1450, 1370, 1210 cm"1. RMN1H(CDCI3, 300MHz): δ 6,70 ( dJ =9,9Hz, 1 H,H-C(4)); 5,72 (d,J= 9,9 Hz, 1 H, H-C(3)); 3,59 (d,J= 10,6Hz, 1 H, CH2Br);
3,47(d,J=10,6Hz,1 H,CH2Br);2,44 (s, 3H,CH3COO); 2,23 - 2,13 - 2,10(3s, 9H, 3CH3-Ar); 1 ,64 (s, 3H, CH3-C(2)).
RMN 13C (CDCI3, 75MHz): δ 169,3 (s, CH3COO); 147,3 - 141 ,8 (2s, C(6), C(10)); 129,9 - 123,3 - 122,8 - 1 17,3 (4s, C(5), C(7), C(8), C(9)); 125,7 (d, C(4)); 122,2 (d, C (3)); 75,0 (s, C(2)); 38,6 (t, CH2Br); 24,8(q, CH3-
C(2)); 20,4 (q,CH3COO); 13,1 -11 ,5 (2q, 3CH3-Ar). SM (El, 70eV): m/z 340/338 (M+ ,6) 259 (4), 245(68), 203 (100).
EXEMPLE β
Préparation du 6-acétoxy-2- (c lorométhyl)-2,5,7,8 tétraméthyl- 2H-1- benzopyrane (composé de formule I) a) 2- (chlorométhyl)-2,5,7,8 -tétraméthyl- 2H-1 - benzopyran-6-ol.
A une solution de 2,3,5- trimethylhydroquinone (1 g, 6,58mmol) et de ZnBr2 (4,44g, 19,71 mmol) dans du dichlorométhane ( 17mL), sous atmosphère inerte, est additionné lentement (sur 2h) à 25°C, le 4-chloro-1 ,1- diméthoxy-3-méthylbut-2ène ( 1,1g, 6,68mmol) dilué dans du dichlorométhane (17mL).
Après 2h à 25°C, de l'acétate d'ethyle (50mL) et de l'acide chlorhydrique 1 N (20mL) sont ajoutés au milieu réactionnel. Après extraction avec de l'acétate d'éthyle(2 x 50mL), séchage de la phase organique sur MgSO4 et filtration, le solvant est évaporé et une filtration sur colonne de silice est réalisée (éluant: éther de pétrole/acétate d'ethyle 90/10). Après évaporation du solvant, on peut vérifier par RMN 1H que l'on a bien obtenu, le 2-(chlorométhyl)-2,5,7,8 -tétraméthyl- 2 H-1 benzopyran-6-ol.
RMN 1H (CDCI3) 300MHz): δ 6,66 ( d, J = 9,1 Hz,1 H, H-C (4)); 5,63 (d, J = 9,1 Hz, 1 H, H-C(3)); 4,39 (s élargi, 1 H, OH); 3,60 (d,J=11 ,8 Hz,1 H,CH2CI ); 3,45(d,J=11 ,8Hz,1 H, CH2 Cl); 2,18 (2s, 9H, 3CH3-Ar ); 1 ,55 ( s, 3H, CH3- C(2)).
b) 6- acétoxy -2 - (chlorométhyl ) -2,5,7,8- tétraméthyl - 2H-1 - benzopyrane
Le produit obtenu à l'étape a) est repris dans du dichlorométhane (20mL), puis de l'anhydride acétique (3mL, 28, 2mmol) et de la 4-(diméthylamino) pyridine (0,1g, 0,82 mmol) sont ajoutés.
Le mélange est agité à température ambiante pendant une heure environ. Du methanol (4mL) est alors ajouté au milieu réactionnel. Après 15minutes d'agitation, le mélange réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse saturée de NaHC03 (5mL). Après extraction, séchage de la phase organique sur MgSO4 et filtration, le solvant est évaporé. Le 6-acétoxy- 2- (chlorométhyl)-2,5,7,8-tétraméthyl -2 H - 1 -benzopyrane, est ensuite obtenu(0,87g, rendement = 45% en 2 étapes) après une purification sur colonne de silice ( éluant : éther de pétrole/acétate d'ethyle 90/10);
IR: 1750, 1450, 1370, 1200 cm"1. RMN 1H (CDCI3, 300MHz): δ 6,66 ( d,J= 9,1Hz, 1H, H-C(4)); 5,65 (d, J =
9,1Hz, 1H,H-C(3)); 3,63 (d, J=11,8Hz, 1H, CH2CI); 3,50 (d, J =11,8 Hz,
1H, CH2CI); 2,36 (s, 3H, CH3COO); 2,15-2,06 - 2,03 (3s, 9H, 3CH3-Ar);
1,57(s, 3H, CH3-C(2)).
RMN 13C (CDCI3, 75MHz): δ 169,2 (s, CH3COO); 147,4 - 141 ,8 ( 2s, C(6), C(10)); 129,8 - 123,2 - 122,8 - 117,3 (4s,C(5), C(7), C(8), C(9)); 125,7
(d, C(4)); 122,2 (d, C(3)); 75,8 (s,C(2)); 49,1 (t, CH2CI); 23,8( q, CH3-c(2));
20,3(q, CH3COO); 13,1 - 11 ,5 (2q, 3 CH3-Ar).
SM (El, 70eV) : m/z 294 (M+, 7), 245 (62), 203 (100), 159 (5), 91 (4).

Claims

REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'un composé de formule I :
Figure imgf000036_0001
dans laquelle : Ri, R2, R3 et R4 identiques ou différents sont choisis parmi un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; thiol; (Cι-C25)alkylthio; (d-C25)alkoxy; (Cι-C2 )alkyle; (Cι-C25)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes YY; (C6- Cι2)aryl-(Cι-C6)alkyle; (C3-Cιo)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (d-C6)alkyle; (C6-d2)aryle; hydroxy; hydroxy protégé par un groupe WW; (Cι-C7)alcanoyle; (C2-C7)alcanoyle substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C7-Cι3)arylcarbonyle; (C3-Cιo)cycloalkyle-carbonyle éventuellement substitué sur la partie cycloalkyle par un ou plusieurs (C1-C6)alkyle; carboxy; (C2- C7)alkoxycarbonyle; (C6-d2)aryloxy-carbonyle; (C6-C12)aryl-(Cι-C6)- alkoxycarbonyle; nitro; cyano; un groupe de formule A° :
— N χ A o
R7
(dans lequel R6 et R7 représentent indépendamment un radical choisi parmi un atome d'hydrogène, (Cι-C6)alkyle, (C6-d2)aryl-(Cι-C6)alkyle, (C3-Cιo)cycloalkyle, (C6-Cι2)aryle, (d-C7)alcanoyle, (C6-Cι2)aryl-(Cι-C6)-alcanoyle, (C6-Cι2)aryl- carbonyle et (C2-C7)alkoxycarbonyle ou bien R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle de 5 à 10 chaînons comprenant éventuellement 1 à 3 hétéroatomes endocycliques additionnels choisis parmi N, O et S, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi (d-C6)alkyle, (d-C7)alcanoyle, (C3-C7)alcénylcarbonyle, (C3-C7)-alcynylcarbonyle et (C6-Cι2)aryl-carbonyle); et un groupe de formule B° : R
-N . B '
R '
(dans lequel R'6 et RV sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, (Cι-C6)alkyle, (C6-Cι2)aryl-(d-C6)alkyle, (C3-Cιo)cycloalkyle et (C6- Cι2)aryle; ou bien R'6 et RV forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle de 5 à 10 chaînons comprenant éventuellement 1 à 3 hétéroatomes endocycliques additionnels choisis parmi N, O et S, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi (Ci- C6)alkyle, (Cι-C )alcanoyle, (C3-C7)alcénylcarbonyle, (C3-C7)alcynylcarbonyle et (C6-Cι2)aryl-carbonyle); ou bien
Ri représente un radical choisi parmi hétéroaryl-carbonyloxy dans lequel 1a partie hétéroaryle présente de 5 à 10 chaînons et comprend 1 à 3 hétéroatomes O, N ou S; (C6-Cι2)aryl-(Cι-C6)alkyl-carbonyloxy; (C6-Cι2)aryl-(C2-C6)alcényl- carbonyloxy; (C6-C12)aryl-(C2-C6)alcynyl-carbonyloxy; (C6-Cι2)aryl-(Cι-C6)alkoxy- carbonyloxy; (C6-Cι2)aryl-(C2-C6)alcényloxy-carbonyl- oxy et (C6-d2)aryl-(C2- C6)alcynyloxycarbonyloxy, lesdits radicaux étant éventuellement substitués sur le noyau aryle ou hétéroaryle par un ou plusieurs substituants Z; ou bien
Ri représente le groupe -O-CO-SO3L dans lequel L représente un atome d'hydrogène, (C6-C10)aryl-(Cι-C3)alkyle, (d-C5)alkyle ou (d-C5)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ou (d-C5)alkoxy; ou bien
R4 et R5 forment ensemble un groupe (d-C4)alkylènedioxy; ou bien R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Cι-C25)alkyle, (C6- Cι2)aryle-(Cι-C6)alkyle, (C3-Cιo)cycloalkyle ou (C3-Cιo)cycloalkyle substitué par un ou plusieurs (d-C6)alkyle, hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, éventuellement substitué par un ou plusieurs (d-C6)alkyle, ou, (C6-d2)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs (Cι-C6)alkyle; n représente un nombre entier de 1 à 10;
Y représente un atome d'halogène ou le groupe -OAr où Ar est un radical choisi parmi (C6-d2)aryle ou hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 5 hétéroatomes endocycliques choisis parmi O, N et S, ledit radical étant substitué par un ou plusieurs groupes - CHO;
où R' et R" représentent indépendamment (Cι-C6)alkyle ou bien
Figure imgf000038_0001
R' et R" forment ensemble une chaîne (C2-C6)alkylène; -CH2OP; nitro ou -NHRa, où Ra représente (d-C4)alkyle éventuellement substitué par nitro; (C2- C5)alkylcarbonyle éventuellement substitué par nitro; (Cι-C4)alkylsulfonyle éventuellement substitué par nitro; allyle ou benzyle et où P représente un groupe protecteur d'une fonction hydroxyle; ou bien Ar est un (C6-d2)aryle, tel qu'un phényle, substitué par un groupe
Figure imgf000038_0002
dans lequel Rg et R10 identiques ou différents, sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un groupe (Cι-Cιo)alkyle et un groupe (C1- Cιo)alkyle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxy, (d- C5)alkoxy, (C6-Cι2)aryle, (Cι-C23)alcanoyloxy, (C3-C23)alcénylcarbonyloxy, (C3- C23)alcynylcarbonyloxy, (d-C23)alcanoyloxy substitué par un ou plusieurs substituants ZZ, (C3-C23)alcénylcarbonyloxy substitué par un ou plusieurs substituants ZZ, (C3-C23)alcynylcarbonyloxy substitué par un ou plusieurs substituants ZZ, (C6-C12)aryl-carbonyloxy, hétéroarylcarbonyloxy dans lequel le noyau hétéroaryle comporte de 5 à 10 chaînons et de 1 à 5 hétéroatomes endocycliques choisis parmi O, S et N, un groupe de formule -COORn et un groupe de formule -CONRι2R13;
Ru représente un atome d'hydrogène, (C6-C12)aryl-(Cι-C3)alkyle, ou (Cι-C5)alkyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par hydroxy ou (C1- C5)alkoxy;
R12 et Rι3, identiques ou différents, sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène et (d-C5)alkyle, ou bien R12 et R13, ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, représentent un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, ledit hétérocycle pouvant comporter 1 ou 2 hétéroatomes endocycliques supplémentaires choisis parmi O, S et N et pouvant être substitué sur l'atome d'azote supplémentaire par (d-C5)alkyle, (d-C5)alcanoyle, (C3- Cs)alcénylcarbonyle ou (C3-C5)alcynylcarbonyle;
R14 représente un atome d'hydrogène; ou bien R14 et R9 forment ensemble une liaison;
Z représente (d-C5)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, (d-C5)alkoxy, un atome d'halogène, un groupe amino, (d-C5)alkylamino, di-(Cι-C5)alkylamino, nitro, cyano, hydroxy ou -CONRR' où R et R' sont indépendamment choisis parmi (d-C5)alkyle et (C6- Cι2)aryle;
YY représente hydroxy; hydroxy protégé par un groupe WW; (Ci- C7)alcanoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C3- C7)alcénylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C3-C7)alcynylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C6-Cι2)aryl-carbonyle; (C3-Cι0)cycloalkyl-carbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs (d-C6)alkyle; carboxy; (C2-C7)alkoxycarbonyle; (C6-Ci2)aryloxy-carbonyle; (C6-Cι2)aryl-(Cι-C6)-alkoxy-carbonyle; hydroxyimino; hydroxyimino dans lequel le groupe hydroxy est protégé par un groupe WW; un groupe de formule A0; ou un groupe de formule B°; les groupes A° et B° étant tels que définis ci-dessus;
ZZ représente carboxy, (C2-C7)alkoxycarbonyle ou (C6-Cι2)aryle; WW représente (Cι-C6)alkyle; (Cι-C6)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C C7)alcanoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C3-C7)alcénylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C3-C7)alcynylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ZZ; (C6-C12)aryl-carbonyle; (C3-Cιo)cycloalkyl-carbonyle; (C2-C7)alkoxycarbonyle; (C6-Cι2)aryloxy-carbonyle; suifo; ou un groupe de formule B° tel que défini ci-dessus; ledit procédé comprenant la réaction du dérivé phenolique de formule II :
Figure imgf000040_0001
dans laquelle R^ R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus avec un composé de formule NI :
Figure imgf000040_0002
dans laquelle n, Y et R5 sont tels que définis ci-dessus et E représente -CHO ou bien le groupe de formule :
Figure imgf000040_0003
où T1 représente un atome d'hydrogène, (Cι-C6)alkyle, (C2- C7)alkanoyle ou tri-(d-C6)alkylsilyle; et
T2 représente (Cι-C6)alkyle, (C2-C7)alkanoyle ou tri-(Cι- C6)alkylsilyle, ou bien
T1 et T2 forment ensemble -alk- ou la chaîne
— Si— alk — Si .
R° R R- R" alk représentant une chaîne alkylène en Cι-C3 éventuellement substituée par un ou plusieurs (d-C6)alkyle et R°, R, R' et R" représentant (d- C6)alkyle; en présence d'un acide minéral ou organique.
2. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe thiol, (d-
C6)alkylthio, (d-Cιo)alkyle, hydroxy, (Cι-C6)alkoxy, amino, (d-C6)alkylamino, di- (Cι-C6)alkylamino, (C6-d2)aryle, (C3-Cιo)cycloalkyle ou (C6-Cι2)aryl-(d- C6)alkyle;
R2, R3, R4 et R5 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou (Cι-C )alkyle; n représente 1 ; et
Y représente -OAr ; et
Ar représente phényle ou naphtyle, substitué en positions para et/ou meta par un ou plusieurs groupes -CHO; OR' - CH où R' et R" représentent indépendamment (d-C6)alkyle ou bien
OR" R' et R" forment ensemble une chaîne (C2-C6)alkylène; -CH2OP; nitro ou -NHRa, où Ra représente (Cι-C4)alkyle éventuellement substitué par nitro; (C2- C5)alkylcarbonyle éventuellement substitué par nitro; (Cι-C )alkylsulfonyle éventuellement substitué par nitro; allyle ou benzyle, et où P représente un groupe protecteur d'une fonction hydroxyle; ou bien Ar représente un groupe phényle substitué par un groupe de formule :
Figure imgf000041_0001
dans laquelle R9, R10 et Rι4 sont tels que définis à la revendication 1 .
3. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que
Ri représente hydroxy, thiol, (Cι-C )alkoxy ou (Cι-C4)alkylthio;
Y représente -OAr ; et Ar représente phényle substitué par un groupe nitro ou par un groupe
Figure imgf000042_0001
dans lequel R9 , R10 et R 4 sont tels que définis à la revendication 1.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Ri représente hydroxy; R2, R3, R4 et R5 représentent méthyle; Y représente OAr; et Ar représente 4-nitrophényle ou le radical
Figure imgf000042_0002
dans lequel R9, Rio et Rι sont tels que définis à la revendication 1.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'acide minéral ou organique est un acide de Lewis et de préférence choisi parmi BF3-Et2O, SnBr4, ZnBr2, ZnCI2, FeCI3 et Ti(OiPr)4.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'acide minéral ou organique est un acide protique fort et de préférence choisi parmi HCI, H2SO4, HNO3 et CF3-SO3H.
7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction du dérivé phenolique II sur le composé NI est mise en oeuvre dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane ou le 1 ,2-dichloroéthane ou un solvant de type éther tel que l'éther diéthylique.
8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la réaction du dérivé phenolique II sur le composé NI est mise en oeuvre dans un solvant de type alcool inférieur en Cι-C4, tel que le methanol, l'éthanol, l'isopropanol, le n-propanol et le tert-butanol.
9. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réaction du dérivé phenolique II sur le composé NI est mise en oeuvre à une température comprise entre -78 °C et la température de reflux du solvant, de préférence entre 0 °C et la température de reflux du solvant.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 et 8, caractérisé en ce que la réaction du dérivé phenolique II sur le composé NI est mise en oeuvre à une température comprise entre 0 et 100 °C, de préférence entre 25 et 80 °C.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on fait réagir 1 à 1 ,5 mole du composé NI par mole du dérivé phenolique II en présence de 0,1 à 3 moles de l'acide organique ou minéral par mole du dérivé phenolique II.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la concentration du dérivé phenolique II dans le solvant varie entre 0,01 et 2 mol/l, de préférence entre 0,1 et 1 mol/l.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé III dans lequel Y représente OAr ; et E représente le groupe de formule
Figure imgf000043_0001
où Ti et T2 sont tels que définis à la revendication 1 , est préparé en faisant réagir un dérivé aromatique IV de formule Ar-OH sur un composé de formule V :
Figure imgf000043_0002
dans laquelle R5 est tel que défini à la revendication 1 ; E est tel que défini ci- dessus; et X est un groupe partant, en présence d'une base et, éventuellement, d'une quantité catalytique d'ions iodures.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que X est choisi parmi un atome d'halogène, un groupe trifluorométhanesulfonate, (d- C4)alkylsulfonyloxy ou (C6-Cι2)arylsulfonyloxy éventuellement substitué par (Ci- C4)alkyle; la réaction du composé V sur le dérivé aromatique IV étant réalisée dans un solvant polaire aprotique à une température comprise entre la température ambiante et 200 °C, de préférence entre 50 et 100 °C.
15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 13 et 14, caractérisé en ce que l'on fait réagir 1 à 1 ,5 mole du composé V sur 1 mole du dérivé aromatique IV en présence de 1 à 3 moles de base par mole de dérivé aromatique IV, la base étant choisie parmi les carbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, les hydroxydes de métaux alcalins et les aminés tertiaires non quatemisables.
16. Composé de formule NI :
Figure imgf000044_0001
dans laquelle :
R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe (d-C25)alkyle, (C6- Cι2)aryle-(Cι-C6)alkyle, (C3-Cιo)cycloalkyle ou (C3-Cιo)cycloalkyle substitué par un ou plusieurs (Ci-Cejalkyle, hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, éventuellement substitué par un ou plusieurs (d-C6)alkyle, ou, (C6-Cι2)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs (d-C6)alkyle; n représente un nombre entier de 1 à 10; Y représente -OAr ; et
Ar est un radical choisi parmi (C6-Cι2)aryle ou hétéroaryle de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 5 hétéroatomes endocycliques choisis parmi O, N et S, ledit radical étant substitué par un ou plusieurs groupes -CHO;
OR' -CH où R' et R" représentent indépendamment (d-C6)alkyle ou bien
Figure imgf000044_0002
R' et R" forment ensemble une chaîne (C2-C6)alkylène; -CH2OP; nitro ou -NHRa, où Ra représente (Cι-C4)alkyle éventuellement substitué par nitro; (C2- C5)alkylcarbonyle éventuellement substitué par nitro; (d-C )alkylsulfonyle éventuellement substitué par nitro; allyle ou benzyle; et où P représente un groupe protecteur d'une fonction hydroxyle; ou bien Ar est un (C6-d2)aryle, tel qu'un phényle, substitué par un groupe
Figure imgf000045_0001
dans lequel R9, R10 et R14 identiques ou différents, sont tels que définis à la revendication 1 ; et E représente le groupe -CHO ou le groupe
Figure imgf000045_0002
où Ti représente un atome d'hydrogène, (Cι-C6)alkyle, (C2- C7)alkanoyle ou tri-(d-C6)alkylsilyle; et
T2 représente (d-C6)alkyle, (C2-C7)alkanoyle ou tri-(d- Cejalkylsilyle, ou bien
Ti et T2 forment ensemble -alk- ou la chaîne
Figure imgf000045_0003
alk représentant une chaîne alkylène en Cι-C3 éventuellement substituée par un ou plusieurs (d-C6)alkyle et R°, R, R' et R" représentant (Ci- C6)alkyle.
17. Utilisation d'un composé de formule I préparé selon le procédé de l'une quelconque des revendications 1 à 15 dans lequel n représente 1 , dans la synthèse d'un composé de formule VI :
dans laquelle R1 ( R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour I dans la revendication 1 ; U est un radical divalent choisi parmi un groupe (C6-d2)arylène et un hétéroarylène de 5 à 10 chaînons comprenant 1 à 5 hétéroatomes endocycliques choisis parmi O, S et N;
R9 et Rio, identiques ou différents, sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un groupe (d-C10)alkyle et un groupe (Ci- Cιo)alkyle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxy, (Ci-
C5)alkoxy, (C6-d2)aryle, (Cι-C23)alcanoyloxy, (C3-C23)alcénylcarbonyloxy, (C3-
C23)alcynylcarbonyloxy, (Cι-C23)alcanoyloxy substitué par un ou plusieurs substituants ZZ, (C3-C23)alcéπylcarbonyloxy substitué par un ou plusieurs substituants ZZ, (C3-C23)alcynylcarbonyloxy substitué par un ou plusieurs substituants ZZ, (C6-Cι2)aryl-carbonyloxy, hétéroarylcarbonyloxy dans lequel le noyau hétéroaryle comporte de 5 à 10 chaînons et de 1 à 5 hétéroatomes endocycliques choisis parmi O, S et N, un groupe de formule -COORn et un groupe de formule -CONRι2Rι3;
ZZ est tel que défini pour I à la revendication 1 ; Rn représente un atome d'hydrogène, (C6-Cι2)aryl-(d-C3)alkyle, ou
(Cι-C5)alkyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par hydroxy ou (Ci-
C5)alkoxy;
R12 et Rι3, identiques ou différents, sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène et (d-C5)alkyle, ou bien Rι2 et Rι3, ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, représentent un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, ledit hétérocycle pouvant comporter 1 ou 2 hétéroatomes endocycliques supplémentaires choisis parmi O, S et N et pouvant être substitué sur l'atome d'azote supplémentaire par (d-C5)alkyle, (d-C5)alcanoyle, (C3 C5)alcénylcarbonyle ou (C3-C5)alcynylcarbonyle.
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