WO2008139057A2 - Procede de preparation de 2-(n-butyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane - Google Patents
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Classifications
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Definitions
- the present invention relates to a preparation method of 2- (n-butyl) -3- (4-hydroxybenzoyl) -5-mtrobenzofurane of formula •
- the preparation of the dronedarone is carried out via 2-hydroxy-5-nitrobromobenzyl and involves a reaction using t ⁇ phenylphosphine to prepare the bromide of 2-hydroxy-5- nitrobenzylt ⁇ phenylphosphonim 2-hydroxy-5-nitrobromobenzyl, which provides access to 2- (n-butyl) -3- (4-hydroxybenzoyl) -5-nitrobenzofuran, is an expensive precursor whose use is undesirable in an industrial process.
- the process described in the European application EP 471609 generates a large quantity of waste, in particular tert-phenylphosphine oxide.
- 2- (n-butyl) -3- (4-hydroxybenzoyl) -5-nitrobenzofuran could be prepared in 4 simple steps from of 4-nitrophenol, by preparation of the dé ⁇ ve 2-iodo- (or 2-bromo) -4-mtrophenol, and then by coupling reaction of Sonogashira by action of the hexyne. to prepare 2- (n-butyl) -5-nitro-benzofuran, followed by the acylation with a reactive derivative of methoxybenzoic acid and the demethylation of the 4-methoxybenzoic derivative obtained, according to the scheme
- N-bromo (or N-iodo) succinimide is reacted with 4-nitrophenol, in an acid medium, to prepare 2-iodo or 2-bromo-4-nitrophenol of formula:
- the 5-nitrobenzofuran derivative of formula (III) is acylated by a reactive derivative of methoxybenzoic acid in the presence of a Lewis acid to give the 5-nitrobenzofuran derivative of formula:
- the process according to the invention is a catalytic process having the advantage of being low pollutant, and of providing a very good yield
- the halogenation step of 4-nitrophenol is carried out by the action of N-bromo succinimide or N-iodo succinimide in an acidic medium, especially in the presence of a protic acid such as, for example, fluoroboric acid, in an organic solvent such as a nitrile (acetonitrile for example) at a temperature of between -25 and + 40 ° C., preferably -25 ° C. It may be advantageous to operate under nitrogen.
- a protic acid such as, for example, fluoroboric acid
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- the Sonogashira reaction step is carried out by the action of hexyne on 2-iodo (or 2-bromo) -4-nitrophenol. in the presence of a nitrogen base (triethylamine, tributylamine, isopropyl ethylamine, DABCO (1,4-diazabicyclo [2.2] octane) for example) and in the presence of catalytic amounts of a complex of palladium 11 (such as in particular bis (t ⁇ phenylphosphine) palladium chloride, or mixtures of palladium + phosphine, or palladium chloride + phosphine) and copper iodide
- the reaction is advantageously carried out in an organic solvent such as an amide (dimethylformamide, NMP (N-methyl-2-pyrrolidone) for example) or an ether ( THF, dioxane for example) at a temperature composed between 40 ° C. and the reflux temperature of the reaction mixture.
- the acylation step of the 5-nitrobenzofuran derivative of formula (III) by a methoxybenzoic acid reactive derivative is generally carried out by means of the acid halide, preferably the acid chloride, in the presence of a Lewis acid such as aluminum chloride, operating in an organic solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane, dichloroethane, chloroform, dichlorobenzene for example), at a temperature between -40 and +60 0 C
- a chlorinated solvent dichloromethane, dichloroethane, chloroform, dichlorobenzene for example
- the products obtained according to steps a) to d) can be pu ⁇ fied according to the usual methods, in particular by crystallization or by chromatography
- the dronedarone can be obtained from 2- (n-butyl) -3- (4-hydroxybenzoyl) -5-nitrobenzofuran, for example according to the method described in the European patent application EP 471609.
- the following nonlimiting examples illustrate EXAMPLE 1 Preparation of 2- (n-butyl) -5-nitro-benzofuran by bromination
- the celite cake is rinsed with dichloromethane and the filtrates are joined. After decantation, the organic phase is washed successively with 2 times 300 ml of water and with 300 ml of a saturated solution of sodium chloride. It is then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in a rotavapor. The black solid obtained is taken up in 25 ml of ethyl acetate and 2.5 g of animal black is added to the solution. The suspension is then stirred for 2 hours. After filtration, the filtrates are concentrated and the oil obtained is taken up in 25 ml of pentane.
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Abstract
Procédé de préparation de 2-(n-butyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane à partir du 4-nitrophénol, dans lequel on prépare le dérivé 2-iodo-(ou 2-bromo)-4-nitrophénol, puis on effectue une réaction de couplage de Sonogashira par action de l'hexyne, suivie de Pacylation par un dérivé réactif de l'acide méthoxybenzoïque et de la déméthylation du dérivé 4-méthoxybenzoïque obtenu.
Description
PROCEDE DE PREPARATION DE 2-(n-BUTYL)-3-(4-HYDROXYBENZOYU-5-NITROBENZOFURANE
La présente invention concerne un procédé de préparation de 2-(n-butyl)-3-(4- hydroxybenzoyl)-5-mtrobenzofurane de formule •
La dronedarone ainsi que ses sels a été décπte dans la demande de brevet européen EP 471609 Ce produit est particulièrement intéressant comme agent anti-arythmique et trouve des applications dans le domaine cardiovasculaire et notamment pour la prévention de certains types de mortalité après infarctus du myocarde
Selon la demande de brevet européen EP 471609, la préparation de la dronedarone s'effectue par l'intermédiaire de 2-(n-butyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-mtrobenzofurane
Cependant selon la demande de brevet européen EP 471609, la préparation de la dronedarone s'effectue par l'intermédiaire de 2-hydroxy-5-nitrobromobenzyle et met en jeu une réaction utilisant la tπphénylphosphine pour préparer le bromure de 2-hydroxy-5- nitrobenzyltπphénylphosphonmm Le 2-hydroxy-5-nitrobromobenzyle permettant d'accéder au 2-(n-butyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane est un précurseur coûteux dont l'emploi est peu souhaitable dans un procédé industriel. De plus le procédé decπt dans la demande européenne EP 471609 génère une grande quantité de déchets, en particulier l'oxyde de tπphénylphosphine
II a été maintenant trouvé et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que le 2-(n- butyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane pouvait être préparé en 4 étapes simples à partir de 4-nitrophénol, par préparation du déπvé 2-iodo-(ou 2-bromo)-4-mtrophénol, puis par réaction de couplage de Sonogashira par action de l'hexyne. pour préparer le 2-(n-butyl)-5- nitro-benzofurane, suivie de l'acylation par un déπvé réactif de l'acide methoxybenzoique et de la demethylation du dérivé 4-methoxybenzoique obtenu, selon le schéma
Le procédé selon l'invention est un procédé catalytique présentant l'avantage d'être peu polluant, et de procurer un très bon rendement
Selon l'invention l'étape d'halogénation du 4-nitrophénol est mise en œuvre par action du N- bromo succinimide ou du N-iodo succinimide en milieu acide notamment en présence d'un acide protique comme par exemple l'acide fluoroborique, dans un solvant organique comme un nitrile (acétonitrile par exemple) à une température comprise entre -25 et +400C de préférence -25°C. Il peut être avantageux d'opérer sous azote.
L'étape de réaction de Sonogashira s'effectue par action de l'hexyne sur le 2-iodo(ou 2- bromo)-4-nitrophénol. en présence d'une base azotée (triéthylamine, tributylamine,
dπsopropyl éthylamine, DABCO (l,4-diazabicyclo[2 2 2]octane) par exemple) et en présence quantités catalytiques d'un complexe du palladium11 (comme notamment le chlorure de bis(tπphénylphosphine) palladium", ou les mélanges acétate de palladium + phosphine, ou chlorure de palladium + phosphine) et d'iodure de cuivre La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique comme un amide (diméthylformamide, NMP (N- methyl-2-pyrrohdinone) par exemple) ou un éther (THF, dioxanne par exemple) à une température compose entre 4O0C et la température de reflux du mélange réactionnel De préférence on opère sous azote
L'étape d'acylation du déπvé de 5-nitrobenzofurane de formule (III) par un déπvé réactif de l'acide méthoxybenzoique s'effectue généralement au moyen de l'halogénure d'acide, de préférence le chlorure d'acide, en présence d'un acide de Lewis comme par exemple le chlorure d'aluminium, en opérant dans un solvant organique comme un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme, dichlorobenzene par exemple), a une température compπse entre -40et +600C De préférence on opère sous azote Les produits obtenus selon les étapes a) à d) peuvent être puπfiés selon les méthodes habituelles, notamment par cristallisation ou par chromatographie
La dronedarone peut être obtenue à partir du 2-(n-butyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-5- nitrobenzofurane par exemple selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 471609 Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention Exemple 1 Préparation du 2-(n-butyl)-5-nitro-benzofurane voie par bromation
1) Dans un tπcol, sous flux d'azote, 30 g (215,66 mmol) de 4-nitrophénol sont solubilisés dans 300 ml (10 volumes) d'acétomtπle Le mélange est refroidi à -20°C et une solution de HBF4 à 54% dans le diéthyléther (42,08 g, 1 ,2 équivalents) est ajoutée goutte à goutte (avec une légère exothermie) 46,06 g de N-bromo-sucαnimide (1 ,2 équivalents) sont ajoutés par portions, toujours à -200C (avec une forte exothermie) Le mélange est agite 5 heures a -200C, puis laissé revenir à température ambiante toute une nuit Le mélange est ensuite agité pendant 4 jours 150 ml d'une solution a 300 g/1 de NaHSCβ sont ajoutes et le mélange est extrait deux fois avec 200 ml de méthyl tertiobutyl ether Les phases organiques sont extraites deux fois, par 300 ml d'une solution de soude 2M La phase aqueuse est alors acidifiée par de l'acide chlorhydπque 3M et a nouveau extraite 2 fois avec au total όOOmlde dichlorométhane Les phases organiques sont sechees sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide
L'huile jaune obtenue est purifiée sur colonne de silice, éluée par du dichlorométhane pour conduire au 2-bromo-4-nitrophénol sous forme d'un solide blanc (19 g, R% = 40%).
2-Bromo-4-nitrophénol : RMN 1H, 300,13 MHz (DMSO-d6), δ en ppm : 11,98 ; (s, IH, -OH) ; 8,37 (s, IH, NO2C-CH-CBr) ; 8,13 (dd, J=9.0Hz, J=3.0Hz, IH, -CH-COH) ; 7,10 (d, J=9.0Hz, IH, -CH-CNO2).
La RMN du mélange réactionnel montre la présence de 50 % de produit de départ n'ayant pas réagi.
2) Dans un tricol, sous flux d'azote, 19 g (87,15 mmol) de 2-bromo-4-nitrophénol sont solubilisés dans 47,5 ml de diméthylformamide (2,5 volumes) en présence de 20,54 ml de triéthylamine (1,7 équivalent). 25,2 ml d'hexyne (2,5 équivalents) sont additionnés, ainsi que 2,49 g de CuI (0,15 équivalent). Après quelques purges sous azote, 3,06 g de Pd(PPli3)2Cl2 (0,05 équivalent) sont ajoutés (forte exothermie). Le mélange est chauffé à 65°C pendant 36 heures. Le mélange réactionnel est dilué, à température ambiante, par 4 volumes de dichlorométhane et 20 volumes d'heptane. 9,5 g de célite sont ajoutés au mélange, qui est agité pendant 10 min. Puis le mélange est filtré sur célite ; le gâteau est lavé par de l'eau (1 litre). Le filtrat est extrait par 2 litres de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées au rotavapor. L'huile noire est chromatographiée sur gel de silice (éluant heptane) pour conduire à 5,4 g de 2-(n- butyl)-5-nitro-benzofurane sous forme d'une huile marron (R% = 28%). 2-(n-butyl)-5-nitro-benzofurane + de nombreux aliphatiques : RMN 1H, 300,13 MHz (DMSO-d6), δ en ppm : 8,49 (s, IH, NO2C-CH-C) ; 8,12 (dd, J=9.0Hz, J=2.7Hz, IH, NO2C- CH-CH) ; 7,73 (d, J=9.0Hz, I H, CH-CH-CO) ; 6,82 (s, IH, C-CH=) ; 2,82 (t, J=7.5Hz, 2H, - CHj-CH2-CH2-CH3) ; 1 ,68 (quint, J=7.5Hz, 2H, -CH2-CH2-CH2-CH3) ; 1 ,39 (sext, J=7.5Hz, 2H, -CH2-CH2-CH2-CH3) ; 0,91 (t, J=7.5Hz, 2H, -CH2-CH2-CH2-CH3). HPLC : gradient 1 , tR = 13,80 min, pureté 97,5% à 289,0 nm Masse : [M+Na]+ = 242,45. Exemple 2 Préparation du 2-(n-butyl)-5-nitro-benzofurane : voie par iodation
1) La procédure est la même que pour la 'voie par bromation' mais à partir du N- iodosuccinimide (1 ,2 équivalents, 58,22 g). La réaction s'effectue en 5 heures à -200C puis une nuit à température ambiante. Le mélange brut est traité comme à l'exemple 1 , et conduit, après chromatographie sur gel de silice, élue par du dichlorométhane, à 52 g de 2-iodo-4- nitrophénol sous forme d'une huile jaune (R% = 90%).
2-Iodo-4-nitrophénol : RMN 1H 300,13 MHz (DMSO-d6), δ en ppm : 11 ,98 (s, IH, -OH) ; 8,50 (s, IH, NO2C-CH-CBr) ; 8,143 (dd, J=9.0Hz, J=3.0Hz, IH, -CH-COH) ; 7,02 (d, J=9.0Hz, IH, -CH-CNO2).
Présence de solvants résiduels : 5,75 ppm : dichlorométhane 3,45 ppm et 1,06 ppm : éthanol 3,17 ppm : méthanol 2,07 ppm : acétone
HPLC : gradient 1 , tR = 1 1 ,15 min, pureté à 94,8% à 31 1 ,6 nm. 2) On opère comme dans l'exemple 1 , mais à partir du 2-iodo-4-nitrophénol. La réaction s'effectue pendant une nuit à 65°C. Le mélange brut est traité comme à l'exemple 1 , pour donner 35 g de 2-(n-butyl)-5-nitro-benzofurane sous forme d'une huile jaune, après chromato graphie sur gel de silice, éluée par un gradient heptane / acétate d'éthyle. (R% = 81%). 2-(n-butyl)-5-nitro-benzofurane + de nombreux aliphatiques + trace d'impureté : RMN 1H, 300,13 MHz (DMSO-d6), δ en ppm : 8,49 (s, IH, NO2C-CH-C) ; 8,12 (dd, J=9,0 Hz, J=2,7 Hz, IH, NO2C-CH-CH) ; 7,73 (d, J=9,0 Hz, IH, CH-CH-CO) ; 6,82 (s, IH, C-CH=) ; 2,82 (t, J=7,5 Hz, 2H, -CH2-CH2-CH2-CH3) ; 1,68 (quint, J=7,5 Hz, 2H, -CH2-CH2-CH2-CH3) ; 1,39 (sext, J=7,5 Hz, 2H, -CH2-CH2-CH2-CH3) ; 0,91 (t, J=7,5 Hz, 2H, -CH2-CH2-CH2-CH3). Présence de solvants résiduels :
1 ,26 ppm et 0,85 ppm : graisses d'heptane
3,33 ppm : eau contenue dans le DMSO-d6
HPLC : gradient 1, tR = 13,80 min, pureté à 95,9% à 289,0 nm Masse : [M+Na]+ = 242,45. Exemple 3 :
Acylation du 2-(n-butyl)-5-nitro-benzofυrane par le p-anisoylchloride
Dans un tricol sous surpression d'azote, 2,5 g (17,0 mmol) de chlorure de l'acide 4-méthoxybenzoïque sont mis en solution dans 20 ml de dichlorométhane. 3,0 g (22,9 mmol) de chlorure d'aluminium sont additionnés à température ambiante. 2,5 g (1 1 ,4 mmol) de 2- butyl-5-nitro-l -benzofurane sont ensuite ajoutés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis hydrolyse par de l'eau. Une légère exothermie (5°C) est observée. La phase organique est lavée par 30 ml d'une solution de soude 2N et par 30 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée. Elle est ensuite séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Une huile marron (3,7 g) est obtenue. Celle-ci est
reprise dans 100 ml de dichlorométhane, lavée par 100 ml d'une solution de soude 2N et par une solution de chlorure de sodium saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le 2-(n-butyl)-3-(4-méthoxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane est obtenu sous la forme d'une huile marron (3,58 g ; R% = 89%) qui est utilisé sans purification supplémentaire dans l'étape de déméthylation.
RMN 1H, 300,13 MHz (CDCl3), δ en ppm : 8,35 (d, J = 2,5 Hz, IH, C-CH-CNO2); 8,24 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz, IH, CH-CH-CNO2) ; 7,86 (m, 2H, CH-CH-COMe) ; 7,58 (d, J = 9 Hz, IH, CH-CH-CNO2) ; 7,00 (m, 2H, C(O)-C-CH-CH-COMe) ; 3,94 (s, 3H, OCH3) ; 2,94 (t, 2H, J = 7.5 Hz, C-CH2-CH2) ; 1,78 (quint, J =7,5 Hz, 2H, CH2-CH2-CH2) ; 1,37 (sext, J =7,5 Hz, 2H, CH2-CH2-CH3) ; 0,92 (t, J =7,5 Hz, 3H, CH2-CH2-CH2).
Préparation du 2-(n-butyl)-3-(4-hvdroxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane par déprotection du 2- (n-butyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane
Dans un tricol de 500 ml sous surpression d'azote, 22.0 g (62,2 mmol) de 2-(n-butyl)-3-(4- méthoxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane sont mis en solution dans 220ml de dichloroéthane. 18,7 g (140 mmol) de chlorure d'aluminium sont ajoutés et le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 21 heures. Un contrôle CCM (AcOEt/heptane 20/80) montre la disparition totale de la matière première. Le milieu réactionnel est alors jeté sur 200 g de glace et allongé par 100 ml de dichlorométhane. Il est agité dans ces conditions pendant 1 heure puis filtré sur célite. Le gâteau de célite est rincé au dichlorométhane et les filtrats sont rejoints. Après décantation, la phase organique est lavée successivement par 2 fois 300 ml d'eau et par 300 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. Elle est ensuite séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée au rotavapor. Le solide noir obtenu est repris par 25 ml d'acétate d'éthyle et 2,5 g de noir animal est ajouté à la solution. La suspension est alors agitée pendant 2 heures. Après filtration, les filtrats sont concentrés et l'huile obtenue est reprise par 25 ml de pentane. Un solide marron précipite, il est isolé par filtration et purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/heptane de 0 à 20%). Le 2-(n-butyl)-3-(4- hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane est obtenu sous la forme d'un solide beige (16,5 g ; R% = 78%).
RMN 1H, 300,13 MHz (CDCl3), δ en ppm : 8,35 (d, J = 2,5 Hz, IH, C-CH-CNO2); 8,24 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz, I H, CH-CH-CNO2) ; 7,82 (m, 2H, CH-CH-COH) ; 7,59 (d, J = 9 Hz, IH, CH-CH-CNO2) ; 6,96 (m, 2H, C(O)-C-CH-CH-COH) ; 5,60 (s, IH, OH) ; 2,94 (t, 2H, J =7,5 Hz, C-CH2-CH2) ; 1 ,79 (quint, J =7,5 Hz, 2H, CH2-CH2-CH2) ; 1 ,38 (sext, J =7,5 Hz, 2H, CH2-CH2-CH3) ; 0.92 (t, J =7,5 Hz, 3H, CH2-CH2-CH2).
Claims
REVENDICATIONS
Un procédé de préparation du 2-(n-butyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzoftιrane à partir du 4-nitrophénol, caractérisé en ce que l'on prépare le dérivé 2-iodo-(ou 2- bromo)-4-nitrophénol, puis on effectue une réaction de couplage de Sonogashira par action de Phexyne, pour préparer le 2-(n-butyl)-5-nitro-benzofurane, suivie de l'acylation par un dérivé réactif de l'acide méthoxybenzoïque et de la déméthylation du dérivé 4-méthoxybenzoïque obtenu.
Un procédé de préparation selon la revendication 1 , caractérisé en ce que : a) l'on fait agir le N-bromo (ou N-iodo) succinimide sur le 4-nitrophénol, en milieu acide, pour préparer le 2-iodo-(ou 2-bromo)-4-nitrophénol de formule :
3. Un procédé de préparation selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'étape d'halogénation s'effectue en présence d'un acide protique.
4. Un procédé de préparation selon la revendication 3, caractérisé en ce que dans l'étape d'halogénation l'acide protique est l'acide fluoroborique. 5. Un procédé de préparation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la réaction de Sonogashira est réalisée en présence de quantités catalytiques d'un complexe du palladium" choisi parmi le chlorure de bis(triphénylphosphine) palladium", le mélange acétate de palladium + phosphine ou le mélange chlorure de palladium + phosphine. 6. Un procédé de préparation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'acylation par un dérivé réactif de l'acide méthoxybenzoïque s'effectue au moyen de l'halogénure d'acide, de préférence le chlorure d'acide.
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