WO1999067235A1

WO1999067235A1 - Composes cycliques a cinq elements

Info

Publication number: WO1999067235A1
Application number: PCT/JP1999/003288
Authority: WO
Inventors: Kazuhiko Okazaki; Yasuyuki Ueki; Kazuo Kumagai; Jun Nagamine; Hitoshi Seki
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd.
Priority date: 1998-06-25
Filing date: 1999-06-18
Publication date: 1999-12-29

Description

五員環化合物技術分野

本発明は、成長ホルモン放出亢進剤等として有用な五員環化合物に関する。明

背景技術

田

個体の成長には種々の因子が関与するが、成長ホルモンの分泌過剰が巨人症や末端肥大症を起こし、成長ホルモン欠損症が小人症を呈することから、成長には成長ホルモンが最も重要な因子であることは明らかである。さらに成長ホルモンは身体の代謝過程において、蛋白質合成速度の上昇、炭水化物利用速度の減少、遊離脂肪酸の流通及び脂肪酸利用の増大等の基本的な効果を及ぼすことが知られている。

成長ホルモンを放出させる作用を有する様々な物質が知られており、アルギニン、 L — 3 , 4—ジヒドロキシフエ二ルァラニン（L— D O P A) 、グルカゴン、バソプレツシン、低血糖症を誘導するインシュリンなど力挙げられる。さらに、睡眠及び運動のような活動にも成長ホルモンを放出させる作用があることが知られている。これらの物質や活動は、ソマトスタチンの分泌の減少や、既知の成長ホルモン放出因子（G R F ) もしくは未知の内因性成長ホルモン放出因子の分泌の増大、のような種々の機序にょリ視床下部において作用して、下垂体から間接的に成長ホルモンを放出させる要因となることも知られている。

体内における成長ホルモンの濃度を上げる方法としては、外因的に成長ホルモンを投与する方法が知られている。成長ホルモンは、死体の下垂体からの抽出品または組換え品が使用されているが、これらは非常に高価であり、また下垂体からの抽出品は材料源に関連した疾患力成長ホルモンの受容者に伝播するという危険を伴っていた。また、成長ホルモンは経口投与が困難であるため注射あるいは経鼻噴霧により投与されることが必要であった。体内における成長ホルモンの濃度を上げる第二の方法としては、内因的に G R Fもしくはその誘導体 (Schoen W. R.ら "Growth hormone secretagogues" in Annual Reports in Medicinal Chemi stry, Academic Press, Vol . 28, Chapter 19, 1993)または成長ホルモン産生 ·放出を刺激するペプチド（米国特許 4， 411，890) を投与する方法が知られている。これらのペプチドは成長ホルモンと比較するとかなり小さいが、それでも様々なプロテア一ゼによって分解されるために、これらは経口投与の際の生物的利用率が低い。

英国特許 2， 297， 972には成長ホルモン放出亢進剤として有用な非ペプチド性化合物が言己載されている。本化合物は、さまざまな生理的環境において安定であり、かつ非経口的、経鼻的、あるいは経口的な経路により投与可能である力臨床応用には至っていない。発明の開示

本発明者らは、種々の非ペプチド性化合物について検討した結果、五員環化合物またはその薬学上許容される塩が、医薬として適応可能な成長ホルモン放出亢進剤として有用であることを見いだして、本発明を完成した。

すなわち、本発明は以下の [ 1 ]から [ 1 0 ]に記載の発明に関する。

[ 1 ] 式 1 ：

[式中、環 Aは置換されてもょレ、五員炭化水素環または置換されてもょレ、五員複素環を表す。

*の付いた原子はそれぞれ独立して s P ²炭素原子または窒素原子を表す。

Xは単結合、または鎖構成原子数が 1 〜 5の鎖状二価基を表す。 R¹は水素原子、置換されてもよいァリール基または置換されてもよい不飽和複素環基を表す。

R²は水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基または置換されてもよいアルキニル基を表す。

R³は置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノアルキル基、置換されてもよ、含窒素複素環基、または置換されてもょレ、含窒素複素環基で置換されたアルキル基を表す。

R⁴および R⁵は、下記の（ 1 ) または（2 ) のとおリである。

( 1 ) R⁴は式： A r— 一で表される基を表し、 R⁵は、水素原子または低級アルキル基を表す。

A rは置換されてもよいフエニル基、置換されてもよいナフチル基、置換されてもよぃテトラヒドロナフチル基、置換されてもよいインデニル基、置換されてもよいインダニル基または置換されてもよいベンゾ複素環基を表す。 R⁶は、置換されてもよい炭素原子数 1〜4のアルキレン、置換されてもよい炭素原子数 2〜4のァルケ二レン、置換されてもよい炭素原子数 2〜4のアルキニレンまたは置換されてもよいシクロアルカンジィルを表す。

( 2 ) R⁴および R⁵が一緒になつて窒素原子と共に、式：

(環 Qは飽和含窒素複素環を表す。 Eはベンゼン環と結合する水素原子を表すか、または置換されてもよいエチレン、置換されてもよいビニレン、一 C H₂N ( R⁸) —および一 N ( R⁸) C H₂—からなる群から選ばれる二価基を表し、当該二価基は環 Q構成炭素原子と結合してスピロ環を形成する。 R ⁷は水素原子または置換基を表す。 R⁸は水素原子、低級アルキル基、低級アルカノィル基または低級アルキルスルホ二ル基を表す。 ) で表される基を表す。 ]

で表される五員環化合物またはその薬学上許容される塩。 [2] 環 Aがシクロペンテン、シクロペンタジェン、ピラゾ一ル、チォフェン、フラン、ピロ一ル、イミダゾ一ル、イソチアゾ一ル、イソキサゾ一ル、ピロリン、トリァゾ一ルもしくはビラゾリン、または置換されたこれらの環である [ 1 ]記載の五員環化合物またはその薬学上許容される塩。

[3] 式：

[式中、 X、 R R²、 R³、 R⁴および R⁵は、前記と同義である。 ]

で表される [1] 記載の五員環化合物またはその薬学上許容される塩。

[4] Xが単結合、置換されてもよい炭素原子数 2〜4のアルキレン、置換されてもよレ、炭素原子数 2〜 4のァルケ二レン、置換されてもょレ、炭素原子数 2〜 4のアルキニレン、一 NH— CO—、一 CO— NH—、一 CH₂— 0—、一 CO— NH— CH₂ ―、一 NH— CO— CH₂—、一 CH₂— CO— NH—または一 CH₂— NH— CO—である [1] 〜 [3] のいずれか記載の五員環化合物またはその薬学上許容される塩。

[5] Xが置換されてもよいエチレンまたは置換されてもよい卜リメチレンである [4] 記載の五員環化合物またはその薬学上許容される塩。

[6] R⁴および R ⁵がー緒になつて窒素原子と共に表す基が、

(1) 式：

(環 Qおよびは R⁷は [1] における意義と同義である。但し、 Yはメチン基又は窒素原子を表す。）

で表される基である力または (2) 式

(Eおよび R⁷は [1] における意義と同義である。但し、 Eは二価基である。）で表される基である [1]〜 [： 5]のいずれか記載の五員環ィヒ合物またはその薬学上許容される塩。

[7] R⁴および R⁵が一緒になつて窒素原子と共に表す基が、置換されてもよぃスピロ（インダン— 1， 4'ーピペリジン）一 Γ—ィル基、置換されてもよい 1, 2 ージヒドロスピロ（3 H—インドール一 3， 4' ーピペリジン） — Γ—ィル基、置換されてもよい 4一フエ二ルビペラジン一 1—ィル基、置換されてもよい 4一フエ二ルピぺリジン一 1—ィル基、置換されてもよい 3—フエニルプロピル基、置換されてもよい 1 —ナフチルメチル基、置換されてもよい 2—ナフチルメチル基、置換されてもよい 2— (2， 3—ジヒドロー 2—インドリル）ェチル基、または置換されてもよい 2— (1， 2, 3， 4ーテトラヒドロー 2—キノリル）ェチル基である [6]記載の五員環化合物またはその薬学上許容される塩。

[8] R³が置換されてもよレ、飽和含窒素複素環基または置換されてもよいアミノアルキル基である [1]〜 [7]のいずれか記載の五員環化合物またはその薬学上許容される塩。

[9] R ³が置換されてもよい 3—ピペリジルまたは置換されてもよい 4ーピぺリジルである [8] 記載の五員環化合物またはその薬学上許容される塩。

[10] [ 1 ]〜 [9]のいずれか記載の五員環化合物またはその薬学上許容される塩を含有する医薬。

[1 1] 成長ホルモン放出亢進剤である [10] 記載の医薬。

[12] [1]〜 [9]のいずれか記載の五員環化合物またはその薬学上許容される塩を投与することにより、成長ホルモン欠損によって生じる疾患を治療する方法。環 Aにおける「五員炭化水素環」および「五員複素環」は、前記のとぉリ、 s p²炭素原子または窒素原子を 2つ連続して有している。そのような環としては、具体的には、シクロペンテン、シクロペンタジェン等の不飽和五員炭化水素環、ピラゾ一ル、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾ一ル、イソチアゾ一ル、イソキサゾール、ピロリン、トリアゾール、ビラゾリン等の窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる複素原子を 1 3個含有する不飽和五員複素環等が挙げられる。好ましレ、五員複素環としては、例えばビラゾ一ルが挙げられる。

「鎖構成原子数が 1 5の鎖状二価基」としては、例えば炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群よリ選ばれる 1 5個の原子で鎖力 S構成される鎖状二価基が挙げられる。具体的には、置換されてもよい炭素原子数 1 4のアルキレン、置換されてもょレ、炭素原子数 2 4のァルケ二レン、および置換されてもょレ、炭素原子数 2 4のアルキニレン、並びに、これらの鎖状二価基の鎖中にアミド結合、チォアミド結合、スルホンアミド結合、エステル結合、エーテル結合、チォエーテル結合、スルフィニル、スルホニル、ゥレア結合、ウレタン結合、またはイミド結合等を含んだ鎖構成原子数が 4以下の鎖状二価基等が挙げられる。さらに、具体的には、炭素原子数 1 4 のアルキレン、炭素原子数 2 4のァルケ二レン、炭素原子数 2 4のアルキニレン、一 CO—、一 CS—、一 0—、一 S -- S0₂ CH₂— CO 、一 CO— CH₂ 一 CH₂— CS CS— CH₂—、一 CO— CO 、一 NH— CO—、一 CO— NH—、一 NH— CS CS— NH— NH— S0₂ S0₂— NH 、一 C H₂— 0 0— CH₂—、一 CO— O 0— CO CH₂— S - S-C H₂ CH₂— S0₂ S0₂— CH₂ CH₂— CH₂— CO CH₂— CO 一 CH₂—、一 CO— CH₂— CH₂ CH = CH— CO—、一 CO— CH = CH 一 CH₂— CH₂— C S - CH₂— C S— CH₂ - C S— C H₂— C H₂ -CH =CH— CS—、一 CS— CH CH CO— CH₂— CO—、一 CH₂— CO— N H—、一 CH₂— NH— CO - CO— NH - CH₂ - NH— CO - CH₂—、一 CH₂— CS— NH CH₂— NH— CS CS— NH— CH₂—、 -NH-C S— CH₂ CH₂— S 0 NH CH₂— NH— S 0 S0₂— NH— C H₂—、一 NH— S0₂— CH₂—、一 CO— NH— CO—、一 NH— CO— NH—、一 NH— CS— NH—、一 CH₂— CH₂— 0—、一 CH₂— 0— CH₂—、一 0— CH₂— C H₂—、一 CH = CH— 0—、一 0— CH = CH—、一 CH₂— CO— 0—、一 CH₂— O— CO—、一 CO— 0— CH₂—、一〇一 CO— CH₂—、一 CH₂— CH₂— S—、一 CH₂— S— CHo—、一 S— CH₂— CH₂—、一 CH = CH— S—、 - S-CH = CH 一、一 CH₂— CH₂— S0₂—、一 CH₂— S 0₂— CH₂—、一 S 0₂— C H₂— C H₂—、一 CH CH— S0₂—、一 S0₂— CH = CH—、一 C H₂— C H₂— C H₂— C 0—、一 CH_?— CH₂— CO— CH₂—、 -CH₂-CO-CH₂-CH₂- 、一 CO— CH₂— CH ₂— CHo—、一 CH₂— CH = CH— CO—、一 C H = C H— C 0— C H₂—、 -CH₂ 一 CO— CH = CH—、一 CO— CH = CH— CH₂ -、一 C H₂— C H₂ - C H₂— C S 一、一 CH₂— CH₂— C S— CH₂—、一 CH₂— C S— CH₂— CH₂—、一 C S— CH₂ 一 CH₂ - CH₂ -、一 CH₂ - C.H = CH— C S -、一 C H = C H— C S C H₂ -、一 CH_?— C S— CH = CH—、一 C S— CH = CH— CH₂ -、一 CH₂— CO— CH₂— CO—、一 CO— CH。一 CO— CH₂—、一 CO— CH₂— CH₂— CO—、一 CO— C H = CH— CO—、一 CH₂— CH₂— NH— CO—、一 C H₂— C H₂— C 0— N H—、一 CH₂— NH— CO— CH₂—、 — CH₂— CO— NH CH₂—、一 NH— CO— CH₂ 一 CH₂—、一 CO— NH— CH₂— CH₂ -、一 C H₂— C H₂— N H— C S—、 -CH₂ 一 CH₂— CS— NH—、一 CH₂— NH— C S— CH₂—、一 C H₂— C S— N H C H₂ 一、一 NH— C S— CH₂— CH₂—、一 C S— NH— CH₂— CH₂—、一 CO— CH₂ 一 CO— NH—、一 CO— CH₂— NH— CO—、一 C 0— NH— C 0— CH 一、一 C H₂— CO— NH— CO—、一 NH— CO— CH₂— CO—、一 CO— NH— CH 一 C O—、一 NH— CO— NH— CH₂—、一 C H₂— NH— C 0— NH—、一 CH = CH— CO— NH—、一 CH = CH— NH— CO—、一 C 0— NH— C H = C H—、 -NH- CO— CH = CH—、一 NH— C S— NH— CH₂—、一 C H₂— N H— C S— N H—、一 CH = CH— C S— NH—、一 CH = CH— NH— C S—、一 CS— NH— CH = C H—、一 NH - C S— CH = CH -、一 C H₂— C H₂— C H₂ - 0—、一 CH₂ - CH₂ 一 0— CH₂—、一 CH₂— 0— CH₂— CH₂—、一〇一 C H₉— Cトー C H₂—、一 CH₂ 一 CH = CH— 0—、一 CH = CH— CH₂— O—、一 C H = C H— O— C H₂—、一 C H₂— O— CH = CH—、一 O— CH = CH— CH₂—、一 O— CH₂— CH = CH—、一 CH₂— CH₂— NH— S0₂—、一 CH₂— CH₂— S 0₂— NH—、一 CH₂— NH— S 0₂— CHn—、 -CH - S 0₂-NH-CH₂-, 一 NH— S 0₂— CH₂— CH₂—、一 S 0₂— NH— CH₂ - CH₂ -、一 CO— CH₂— S 0₂— NH—、一 CO— CH₂— NH - SO₂—、一 NH— S0₂ - CH₂— CO—、一 S 0₂— NH— CH₂— CO—、一 CH₂— CH。一 CH₂— S—、一 CH₂— CH₂— S— CH₂ -、一 C H₂— S— C H₂— C H₂—、一 S— CH₂— CH₂— CH₂—、一 CH₂— CH₂— CH₂— S 0₂—、一 CH₂— CH₂— S0₂ 一 CH₂—、一 CH₂ - S0₂— CH₂— CH₂—、一 S 0₂— C H₂— C H₂— C H₂—等が挙げられる。

好ましい鎖状二価基の例としては、例えば、置換されてもよい炭素原子数 2〜4のァルキレン、置換されてもよい炭素原子数 2〜4のァルケ二レン、置換されてもよい炭素原子数 2〜4のアルキニレン、 — NH— CO—、 — CO— NH—、 — CH₂— 0—、 ― CO— NH— CH₂ -、一 NH— CO— CH₂—、一 CH₂— CO— NH—、一 CH₂ - N H— CO—等力挙げられる。

特に好ましくは、置換されてもよいエチレンまたは置換されてもよいトリメチレン等カ^；挙げられる。

炭素原子数 1〜 4のアルキレン、炭素原子数 2〜 4のアルケニレンおよび炭素原子数 2〜4のアルキニレンとしては、各々、 CH₂—、 -CH₂-CH₂— -CH₂-CH₂ -CH₂- — CH₂— CH₂— CH₂— CH₂—などで表される炭素数 1〜4のアルキレン、一 CH = CH―、一 CH = CH— CH₂—、一 CH₂— CH = CH—、一 CH = CH— C H₂-CH₂- — CH₂— CH = CH— CH₂—、一 C H₂— C H₂— C H = C H—、一 C H = CH— CH = CH—などで表される炭素数 2〜4のァルケ二レン、並びに、 — C三 C一、一 C≡C— CH₂—、一 CH₂— C≡C一、一 C≡C— CH₂_CH₂—、一 CH₂ — C≡C— CH₂_、一 CH₂— CH₂— C≡C一、一 C≡C_C≡C―、一 C三 C一 C H=CH—、ーCH=CH—C≡C—などで表される炭素数2〜4のァルキニレンが挙げられる。「複素環基」としては飽和複素環基および不飽和複素環基が挙げられる。

「飽和複素環基」としては、具体的にはピペリジル、ピペラジニル、モルホリル、ピ口リジル、ビラゾリジル、テトラヒドロフリル等の 1から 3個の窒素原子、酸素原子および Zまたは硫黄原子を含有する単環もしくは二環の 5〜 7員の飽和複素環基等が挙げられる。

「不飽和複素環基」としては、具体的にはピリジル、ビラジル、インドリル、イソィンドリル、イソチアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、ピロリル、フリル、チェニル、キノリル、イソキノリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジァゾリル、ピラゾリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、キノリニル、ピラジニル、イソチアゾリル、トリァゾリル、イミダゾロン 1 ィル、ォキサジァゾリル、ベンズィミダゾ一ルー 2 ィル、トリアゾリノン—ィル、 1 H テトラゾ一ルー 5— ^ rル等の 1から 3個の窒素原子、酸素原子および Zまたは硫黄原子を含有する単環もしくは二環の 5〜 7員の不飽和複素環基等が挙げられる。

「含窒素複素環基」としては、例えば 1個の窒素原子を含有し、さらに 1〜 2個の窒素原子、酸素原子および Zまたは硫黄原子を含有してもよ、単環もしくは二環の 5〜 7 員の複素環基が挙げられ、好ましくは、飽和含窒素複素環基が挙げられる。

「飽和含窒素複素環基」としては、例えば 1個の窒素原子を含有し、さらに〜 2個の窒素原子、酸素原子および Zまたは硫黄原子を含有してもよレヽ単環もしくは二環の飽和の 5〜 7員の複素環基力挙げられる。好ましくは、 1〜 3個の窒素原子を含有する単環もしくは二環の飽和複素環基が挙げられ、更に好ましくは、 1個の窒素原子を含有する 5〜 7員の単環の飽禾ロ複素環基力'挙げられ、具体的には、ピベリジルカ S挙げられ、特に好ましくは、 3—ピぺリジルが挙げられる。

環 Qで表される「飽和含窒素複素環」としては、例えば 1個の窒素原子を含有し、さらに 1〜 2個の窒素原子、酸素原子およひンまたは硫黄原子を含有してもよレ、単環もしくは二環の飽和の 5〜 7員の複素環力 ^挙げられる。好ましくは、 1〜3個の窒素原子を含有する単環もしくは二環の飽和複素環力 ^挙げられ、更に好ましくは、 1〜 2個の窒素原子を含有する 6員の単環の飽和複素環が挙げられ、具体的には、ピぺリジン環、ピぺラジン環など力挙げられ、特に好ましくは、ピぺリジン環が挙げられる。

「ベンゾ複素環基」とは、ベンゼン環と複素環と力宿環している縮合環から水素原子を除いてできる基をいい、そのような縮合環を構成する複素環としては、例えば単環の複素環力挙げられる。単環の複素環としては、 1から 3個の窒素原子、酸素原子およびまたは硫黄原子を含有する単環の 5〜 7員の飽和複素環または不飽和複素環が挙げられる。好ましいベンゾ複素環基としては、 2， 3—ジヒドロインドリル、テトラヒド口キノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサニル、テトラヒドロフタラジル等のベンゼン環と 1または 2個の窒素原子を含有する単環の 5〜 7員の飽禾ロ複素環と力らなる縮合複素環基、ィンドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル等のベンゼン環と 1または 2個の窒素原子を含有する単環の 5〜 7員の不飽和複素環とからなる縮合複素環基等が挙げられる。

A rにおけるナフチル基の置換位置としては、 1位、 2位のいずれでもよいが、好ましくは 1位が挙げられる。 A rにおけるテトラヒドロナフチル基の置換位置としては、いずれでもよいが、好ましくは 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロナフタレンにおける 1位、 2位カ挙げられ、特に好ましくは 1位力挙げられる。 A rにおけるインデニル基の置換位置としては、いずれでもよいが、好ましくは 1位、 2位、 3位が挙げられ、特に好ましくは 1位力挙げられる。 A rにおけるインダニル基の置換位置としては、いずれでもよいが、好ましくは 1位、 2位力 ^挙げられる。 A rにおけるベンゾ複素環基の置換位置としては、いずれでもよいが、好ましくは複素環上の位置力 ^挙げられる。

置換五員炭化水素環、置換五員複素環、置換不飽和複素環基、置換含窒素複素環基、置換飽和含窒素複素環基、置換ァリール基、置換フエニル基、置換ナフチル基、置換テトラヒドロナフチル基、置換インデニル基、置換インダニル基および置換ベンゾ複素環基における置換基、並びに R⁷で示される置換基は 1または複数であってよく、例えば下記に例示する置換基の中から任意に選択することができる。水酸基、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルケニルォキシ基、アルキニルォキシ基、シクロアルキルォキシ基、ァリール基、ァリールォキシ基、複素環基、複素環ォキシ基、力ルバモイノレ基、スルファモイル基、アルカノイノレ基、アルカノィルォキシ基、アルカノィルァミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ力ルボニルァミノ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルチオ基、ゥレイド基、アルキルスルホニルァミノ基等

なお、これらの置換基は、さらに、ここに記載の他の置換基によって置換されてもよい。

好ましい置換基の例としては、水酸基、アミノ基、アルキソレ基、複素環基、カルバモィル基、カルボキシル基、アルキルスルホニル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、トリヒドロキシァルキノレ基、力ルバモイルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルキルスルホニルァミノ基等が挙げられる。

更に好ましい置換基の例としては、水酸基、 1 H—テトラゾールー 5—ィル基、カルボキシル基、ヒドロキシェチル基、ヒドロキシプロピル基、ジヒドロキシプロピル基、メチルスルホニルァミノ基等力挙げられる。

置換ァリール基、置換フエニル基および置換不飽和複素環における置換基の好ましい例としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチレンジォキシ、メトキシ、エトキシ、ベンジルォキシ、フエニル等が挙げられる。

「アルキル基」としては、例えば炭素原子数 1〜 6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル、ェチル、プロピル、 1ーメチルェチル、プチル、 2 —メチルプロピル、 1， 1 —ジメチルェチル、ペンチル、 3—メチルブチル、へキシル、 4—メチルペンチル等カ挙げられる。低級アルキル基としては、例えば炭素原子数 1〜 3の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基力 ^挙げられる。用語「アルキル」、「低級アルキル」が、本明細書中で他の基の一部として表記されている場合（例えばアミノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ）も上記と同様の例があげられる。以下に説明する基が他の基の一部である場合についても同様である。

「アルケニル基」としては、例えば炭素原子数 2〜 6の直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル基が挙げられ、具体的にはビニル、ァリル、クロチル、メタクリル、ブタジェニル、 2—ペンテニル、 3—へキセニル等;^挙げられる。

「アルキニル基」としては、例えば炭素原子数 2〜 6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキニル基が挙げられ、具体的にはェチニル、 2—プロピニル等が挙げられる。

R²がアルケニル基又はアルキニルである場合の例としては、例えばビニル、ァリル、 2—プロピニルなど力挙げられる。

「ァリール基」としては、例えば炭素原子数 6〜1 0のァリール基力挙げられ、具体的にはフエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル等が挙げられる。

「アルコキシ基」としては、例えば炭素原子数 1〜6の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基力 s '挙げられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロボキシ、 1—メチルエトキシ、ブトキシ、 2—メチルプロポキシ、 1， 1ージメチルエトキシ、ペントキシ、 3—メチルブトキシ、へキソキシ、 4ーメチルペントキシ等が挙げられる。

「アルカノイノレ基」としては、例えば炭素原子数 1〜 6の直鎖もしくは分皎鎖のアルカノイソレ基カ'挙げられ、具体的にはホルミル、ァセチル、プロパノィル、ブタノィル、ペンタノィル、へキサノィル等が挙げられる。低級アルカノィル基としては、例えば炭素原子数 1〜 3の直鎖もしくは分岐鎖のアルカノィル基が挙げられる。

「シクロアルキル基」としては、例えば炭素原子数 3〜 8のシクロアルキル基力挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル等が挙げられる。

「アルキレン」としては、直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン力挙げられ、例えば炭素原子数 1〜4のアルキレンの具体例としては、メチレン、エチレン、ェチリデン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、 2—メチルトリメチレン等力挙げられる。

「ァルケ二レン」としては、直鎖もしくは分岐鎖のアルケニレン力挙げられ、例えば炭素原子数 2 ~ 4のァルケ二レンの具体例としては、ビニレン、ビニリデン、プロぺニレン、ブテニレン等が挙げられる。

「アルキニレン」としては、直鎖もしくは分岐鎖のアルキニレン力 S挙げられ、例えば炭素原子数 2〜4のアルキニレンの具体例としてはェチニレン、プロピニレン、プチ二レン等力挙げられる。「シクロアルカンジィル」としては、例えば炭素原子数 3〜 7のシクロアルカンジィルが挙げられ、具体的には 1， 2ーシクロプロパンジィル、 1， 3—シクロブタンジィル、 1， 3—シクロペンタンジィル、 1， 3—シクロへキサンジィル、 1 , 4—シクロへキサンジィル、 1， 4—シクロヘプタンジィル等が挙げられる。

ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ基、置換アミノアルキル基、置換アルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換シクロアルカンジィル、置換エチレン、置換トリメチレン、置換ビニレン、置換プロピレン、置換スピロ (インダン— 1， 4 ' —ピペリジン）一ーィル基、置換 1， 2—ジヒドロスピロ（3 H—インド一ルー 3， 4 ' ーピペリジン）一 Γ ーィル基、置換 4一フエ二ルビペラジンー 1ーィル基、置換 4一フエ二ルビペリジン— 1—ィル基、置換 3—フエニルプロピル基、置換 1一ナフチルメチル基、置換 2—ナフチルメチル基、置換 2— （2， 3—ジヒドロ— 2—インドリル）ェチル基および置換 2— ( 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロ一 2 —キノリル）ェチル基における置換基としては、前記の置換五員環等における置換基と同じ基力挙げられる。

上記以外の基が「置換基」を有する場合も同様の置換基力 ^挙げられる。

置換アルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレンにおける置換基としては、ォキソ基、チォキソ基も挙げられる。

置換ァミノアルキル基には、例えばァミノ酸からカルボキシル基が除かれた残基も含まれる。

本発明の五員環化合物において、単一あるいは複数の不斉中心を有する場合、本発明は、分離された純粋な光学異性体、部分的に精製されている光学異性体、ラセミ混合物、もしくはジァステレオマ一としてのそれらの混合物のいずれであってもよく、そのような光学異性体の全てを含む。

五員環化合物の薬学上許容される塩としては、例えば無機酸または有機酸との塩が挙げられる。無機酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸等が挙げられ、有機酸としてはギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、クェン酸、マロン酸、メタンスルホン酸等力挙げられる。また、本発明の五員環化合物にカルボキシル基等の酸性官能基が存在する場合は、塩基との塩とすることもできる。塩基との塩としては、例えばアルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩、ナトリゥム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等カ'挙げられる。なお、本発明には、五員環化合物またはその薬学上許容される塩の水和物等の溶媒和物も含まれる。

本発明の五員環化合物は、例えば以下のようにして製造することができる。

[式中、環 A * X R R² R ³ R⁴および R⁵は前記と同義である。 ]

式 2の化合物と式 3の化合物とをぺプチド結合生成法によって反応させ、つづいて式 4の化合物をべプチド結合生成法によって反応させることにより、式 1の化合物を製造することができる。ペプチド結合生成法としては、例えば、「ペプチド合成」丸善（株） 1975、「ペプチド合成の基礎と実験」丸善（株） 1985等に記載された通常のペプチド結合生成法等が挙げられる。好ましいべプチド結合生成法としては、カルボン酸成分をカルボン酸塩化物に誘導して行う酸塩化物法が挙げられる。例えば、カルボン酸塩化物とァミンをピリジン等の非プロトン性溶媒中、 4―ジメチルァミノピリジン等の非プロトン性有機塩基の存在下反応させることによって実施できる。また、式 1において R² カ水素原子である化合物を得た後に、この化合物に、通常の一般的方法に従って基 R² (例えば置換されてもよいアルキル基等）を導入することにより、対応する式 1の化合物を製造することもできる。

式 3の化合物は、市販品として入手可能であるか、または公知の方法 (Wi l l i ams R. M. "Synthes i s of Opt i cal ly Act ive α - ami no Ac i ds Pergamon Press, Vo l . 7， 1989 等）に従って製造することができる。式 4のァミンは、市販品として入手可能であるか、または、例えば、英国特許 2， 297， 972、 Patchett A. A.ら Proc. Nat l. Acad. Sc i .， 92, 7001 ( 1995)等に記載の方法に従って製造することができる。

式 2の化合物は、公知の方法を組み合わせることで、容易に製造することができる。公知の方法としては、例は、 Oomprehens ive Heterocyc l ic Chemistry" Pergamon Press, Vo l. 4-6 ， 1984、 "The Chemistry of Heterocycl I C し ompounds" John Wi ley & Sons Inc.に記載の方法等力 '挙げられる。

えば、ピラゾール環を有する式 2の化合物は、以下の製法 1および製法 2に従って製造することができる。

製法 1 ：

[式中、 X、 R ¹および R²は前記と同義である。 ]

式 5の化合物と市販の式 6の化合物とを反応させ、エステルの加水分解を行い、さらに必要に応じて R ²で表される基を導入することで、式 7の化合物を得ることができる。式 5の化合物と式 6の化合物との反応は、例えば Schmidt P.ら Helv. Chim. Acta. , 36, 986( 1956)記載の方法等で実施できる。エステルの加水分解は、例えば「新実験化学講座 1 4 有機化合物の合成と反応 I I」丸善（株） 1978、「第 4版実験化学講座 2 2 有機合成 IV —酸 'アミノ酸 'ペプチド—」丸善（株） 1992等に記載の方法で実施できる。

なお、原料ィ匕合物 5の Xの鎖中にエステル結合力 ^存在する場合は、式 6の化合物を t -ブチルエステルなどのアル力リ加水分解以外の反応で脱保護できるエステルに変換しておき、式 5の化合物と反応させた後、選択的に脱保護反応を行うことにより所望の式 Ίの化合物を得ることができる。

また、 R²で表される基の導入方法としては、例えば、還元的ァミノ化反応等が挙げられる。式 5の化合物は、市販品として入手可能であるか、または公知の方法 (例えば、 Hoffman R. V.ら Tetrahedron Lett.， 31, 2953(1990)等) に従って製造することができる。

Xの鎖状二価基中に一 0—がある式 5の化合物は、例えば、通常のエーテル結合生成方法（「新実験化学講座 1 4 有機化合物の合成と反応 I」丸善（株） 1978、「第 4版実験化学講座 2 0 有機合成 I I —アルコール 'アミン—」丸善（株） 1992等）を用いて製造することができる。

Xの鎖状二価基中に— 0— C O—がある式 5の化合物は、例えば、通常のエステル結合生成方法（「新実験化学講座 1 4 有機化合物の合成と反応 I I」丸善（株） 1978、

「第 4版実験化学講座 2 2 有機合成 IV —酸 'アミノ酸 'ペプチド一」丸善（株） 1992等）を用いて製造することができる。

Xの鎖状二価基中に— S 0₂— N H—がある式 5の化合物は、例えば、通常のスルホンアミド結合生成方法を用いて製造することができる。例えば、スルホニルクロリド等とァミンをァセトニトリル等の不活†¾溶媒中で、トリェチルァミン等の非プロトン性有機塩基の存在下反応させることができる。

なお、ピラゾ一ル環を作成した後、通常行われる一般的方法に従って、 Xの鎖状二価基部分を作成することもできる。

製法 2 ：

[式中、 X、 R ¹および R²は前記と同義である。 ]

式 1 0のピラゾーノレ環を有するアミノ酸は、例えば、 Tarzia G.ら Farmaco. Ed. Sci. , 39, 618(1984)記載の方法と同様にして、式 8の化合物と市販品の式 9の化合物とを反応させることによって製造することができる。式 8の化合物は、市販品として入手可能であるか、または公知の方法（例えば、「新実験化学講座 1 4 有機化合物の合成と反応 I I I」丸善（株） 1978；「第 4版実験化学講座 2 0 有機合成 I I —アルコール ' ァミン—」丸善.（株） 1992) 等で製造することができる。

他の環を有する式 2の化合物も、例えば、下記の文献に記載の方法に従って、同様に製造することができる。

シクロペンテン誘導体： J. Org. Chem. , 43, 1460(1978)

チォフェン誘導体： J. Heterocycl. Chem. , 19, 443(1982)

フラン誘導体： J. Org. Chem. , 46, 3853(1981)

ピロ一ル誘導体： Synthesis, 272(1987)

イミダゾ一ル誘導体： J. Chem. So ， Perkin. Trans. I， 2310(1980) イソチアゾ一ル誘導体： Z. Chem. , 15, 18(1975)

イソキサゾ一ル誘導体： Synthesis, 664(1975)

トリァゾ—ル誘導体： J. Chem. Res.， Synop.， 308(1980)

ピロリン誘導体： Synthesis, 546(1973)

なお、以上の製造方法において、必要に応じて官能基を保護することができる。保護基としては、公知のものが挙げられ、通常行われる一般的方法で保護および脱保護を行うこと力できる (例えば、 Greene T. , Wuts P. G. M. "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons Inc. , 1991)_c

本発明の五員環化合物は、内因的に成長ホルモン放出を亢進させることができるため、成長ホルモンと同様の効果および用途を有している。成長ホルモンの用途としては、例えば以下のもの等が挙げられる。

高齢者における成長ホルモン放出の亢進成長ホルモン欠損症の成人の治療ダルココルチコィドの同化的副作用の予防/骨粗鬆症の治療 Z免疫系の亢進/創傷治癒の促進ノ骨折修復の促進/成長遅延の治療ノ急性もしくは慢性腎機能障害もしくは腎不全の治療 Z成長ホルモン欠乏の子供を始めとする生理的短身長の治療慢性疾患に関連する短身長の治療/肥満症及び肥満症に関連した成長遅延の治療 ZP r a d e r— Wi l l i症候群及び T u r n e r' s症候群に関連した成長遅延の治療/火傷患者の回復の亢進及び入院日数の低減/胃腸手術のような大手術後の回復の亢進及び入院日数の低減ノ子宮内成長遅延、骨格異形性、コルチソン過多症及び C u s h i n g s症候群の治療ノストレスがある患者における成長ホルモンの代用/骨軟骨異形性症、 N o o n a n s症候群、睡眠障害、 A l z h e i m e r ' s疾患及び遅延性創傷治癒の治療肺機能不全及び人工呼吸器依存状態の治療ノ大手術後の蛋白質同化応答の減衰及び吸収不良症候群の治療/癌もしくは A I D Sのような慢性疾患に起因する力へキシァ及び蛋白質損失の低減 ZT P N (全非経口栄養）を受けている患者の体重増加及び蛋白質増加の亢進 Z勝臓島細胞症をはじめとするインシュリン分泌過剰症の治療ノ排卵誘発のための補助治療 Z胃及び十二指腸潰瘍を予防及び治療するための補助治療 Z甲状腺の発育の亢進年齢に関連する甲状腺機能の低下の予防慢性的に血液透析を行っている患者のための補助療法 Z免疫抑制状態の患者の治療ノワクチン接種後の抗体反応の亢進のための治療ノ虚弱高齢者における筋力及び可動性の改善ノ虚弱高齢者における皮膚の厚さ、代謝的恒常性、及び、腎臓の恒常性の保持虚弱高齢者における骨芽細胞、骨の再生、及び、軟骨成長の亢進/末梢神経症及び薬剤誘導性神経症、 G u i 1 1 i a n - B a r r e症候群、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脳血管の障害、及び、髄鞘脱落性疾患の治療ノ愛玩動物の免疫系の亢進ノ愛玩動物における加齢性疾患の治療ノ家畜類における成長促進 Zヒッジにおける羊毛成長の亢進

本発明の五員環化合物等は、ヒトのみならず、例えば、マウス、ラット、ィヌ、ゥシ、ゥマ、ャギ、ヒッジ、ゥサギ、ブタ等の各種哺乳動物にも適用できる。

本発明の五員環化合物等は、通常の投与経路、例えば、経口、筋肉内、静脈内、皮下、腹腔内、鼻腔内または脳内投与によリ投与することができる。

投与量及び投与回数は、動物種、投与経路、症状の程度、体重等によって異なり、特に限定されないが、ヒトにおいては、通常成人 1日あたり約 1 μ g〜 l g、好ましくは約 l〜5 0 0 m gを 1曰 1回もしくはそれ以上の回数で投与される。

投与剤形としては、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、坐剤、注射斉！]、経鼻剤等が挙げられる。製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常法により製造することができる。経口用製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤などを加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カブセル剤などとすることができる。注射剤を調製する場合は、必要により p H調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法にょリ注射剤とすることができる。実施例

以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

本明細書中では、アミノ酸、保護基、活性基、溶媒等について、 I U P A C— I U B に基づく略号、及び当該分野における慣用略号で表示する場合がある。

例えば、 B o cとは、 t—プチルォキシカルボニルを意味する。

以下の実施例において使用した HPLC条件は、下記のとおリである。

カラム： YMC- ODS A- 211 (株式会社ヮイエムシィ）

A液：水 / 0. 1%トリフルォロ酢酸

B液：ァセトニトリル / 0. 1%トリフルォロ酢酸

B % ： 10%→40min→90%

検出波長： 220 nm

流速： 1. Oml/min

実施例 1

化合物（ 1一 2 )

化合物 (1 - 1 ： J. Med. Chem.， 35, 2033(1992)) 1.568gをエタノール 100mlに溶解し、 10%Pd - C 0.412_gを加えて、水素雰囲気下 2時間攪拌した。触媒を濾別しエタノールで洗浄後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を 4 N塩ィヒ水素/ジォキサン溶液 50mlに溶解し、 0°Cで 2.5時間攪拌した。減圧下濃縮後得られた残渣にジェチルェ一テルを加えて析出した結晶を濾取し、ジェチルェ一テルで洗浄した。減圧下乾燥して中間体（ 1— 2) 1.269g (定量的）を得た。

!H-腿 (DMS0 - d₆， 300MHz) δ 1.58(2H， d， J=13.5Hz)， 2· 08 - 1.97(4H，m)， 2.86(2H，t， J=7.3Hz), 2.99(2H，td，J=13.0， 2.4Hz), 3.25(2H，m)， 7.23- 7.10(4H，m)， 9.07

(2H，brs)

化合物（1一 4)

市販の二ペコチン酸（ 1一 3 ) 9.78g、炭酸水素ナトリウム 16.54gを水 100mlに溶解し、塩ィヒベンジルォキシカルボニル 7.03mlを室温で加えて 1時間撹押した後、更に塩化べンジルォキシカルボニル 7.03ml, 炭酸水素ナトリウム 8.72gを加えて終夜攪拌した。反応液をジェチルェ一テルで 2回洗浄し、 6N塩酸を加えて酸性にした後、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にへキサンを加えて析出した結晶を濾取し、へキサンで洗浄して中間体 ( 1 -4) 19.19g (96%) を得た。

^-NMRCCDCl ₃, 300MHz) δ 1.41-1.78(3H,m), 2· 03 - 2.16(1H， m)， 2.45 - 2.57(1H， m)，

2.87- 3.21 (2H，m)， 3· 92— 4.01 (1H， m)， 4.10-4.34(lH，m)， 5.11(1H， d， J=12.6Hz)， 5.16(lH,d， J=12.6Hz)， 7.31-7.37(5H,m)

化合物（ 1一 6 )

中間体（ 1—4) 815.8mgを塩ィ匕チォニル 2.0mlに溶解し、ジメチルホルムアミド 1 滴を加えて、氷冷下 1.5時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。これに、市販の 5 一アミノー 1一フエ二ルー 4一ピラゾ一ルカルボン酸ェチル（ 1— 5 ) 683.3mg、 4一ジメチルァミノピリジン 361.2mg、ピリジン 10ml を加えて 4.5時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸ェチルを加えて、飽和重曹水、 1N塩酸水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムで精製して、中間体（ 1 — 6 ) 793. lmg (56%) を得た。

腿（CDCl₃,300MHz) δ 1.36(3H， t， J=7.2Hz)， 1.41-1.77(3H,m), 1.88-1.99(lH,m), 2.38-2.52(lH,m), 2.84-3.17(2H,m), 3.78-3.98( 1H, m) , 4.04(1H, dd, J=13.8, 3.7Hz)， 4.31(2H，q， J=7.2Hz)， 5.08(1H, d, J=12.3Hz) , 5.15( 1H, d, J=12.3Hz) , 7.30- 7.43(10H，m)， 7.99(lH，s)， 8.58(lH,br)

化合物（ 1一 7 )

中間体（ 1— 6 ) 793. lmgをメタノール 10mlに溶解し、これに、水酸化リチウム 125.2m_g,水 5ml溶液を加えて 2.5時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸ェチルを加えて、 1N塩酸水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムで精製して、中間体 ( 1— 7) 135.6mg (18%) を得た。

-匿（CDC1₃， 300MHz ) δ 1.38-1.96(4H,m), 2.48-3.04(3H,m), 3.80-3.96(lH，m)， 4.04— 4.21 (lH，m)， 5.13(2H,s), 7.28-7.55(10H, m) , 8.06(lH，s)， 8.91(lH,br) 化合物 (1 -8)

中間体（ 1— 7 ) 54.5mgを塩化チォニル 3. Omlに溶解し、ジメチルホルムァミド 1 滴を加えて室温で 1.5時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。これに、中間体（ 1 -2) 40.7mg、 4 -ジメチルァミノピリジン 52.6m_g、ピリジン 5mlを加えて 4時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸ェチルを加えて、飽和重曹水、 1N塩酸水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムで精製して、中間体（ 1—8) 63.6mg (85%) を得た。

腿（CDCl₃，300MHz) δ 1.41-1.75(5H,m), 1.80-2.17(5H，m)， 2.27- 2.45(lH，m)， 2.70- 3.45 (6H，m)， 3.95- 4.62(4H, m)， 5.02-5.20 (2H,m), 7.15-7.25(4H,m), 7.33- 7.50(雇， m)， 7.65(lH，s)， 9.65(lH，br)

化合物（ 1一 9)

中間体（ 1一 8 ) 63.6mgをメタノール 10mlに溶解し、 10%Pd - C 58.3mgと 4 N塩ィ匕水素 Zジォキサン溶液 1.0mlを加えて、水素雰囲気下 2時間撹拌した。触媒を濾別しメタノールで洗浄後、濾液を減圧下濃縮、乾燥して、化合物（ 1一 9) 49.7mg (93%) を得た。

一腿（DMS0- d₆，300MHz) δ 1.32-1.55(3H, m) , 1.57- 1.81 (4H， m)， 1.84-1.95(lH，m)， 1.97-2.09 (2H,m), 2.70- 2.94(7H， m)， 3.04-3.17(2H,m), 3.72-3.96(1H, br) , 4.24- 4.42(lH，br)， 7.06- 7.18(4H，m)， 7.34-7.51 (5H, m) , 7.82(1H, d, J=l.7Hz)， 8.60 - 9.18(lH,br), 10.36-10.46(lH,m)

HPLC保持時間： 27.94分

FAB-MS: 484 (M+H) 実施例 2

実施例 1に記載の方法と同様にして、中間体（ 1— 2 )の代わりに市販の 1—ナフタレンヌチルァミンを用いて反応し、 HPLC (3cm0カラム使用、水- CH₃CN-TFA系）により精製し、上記化合物 2. lmgを得た。

-腿（DMS0- d₆，300MHz) 81.32-1.68(3H, m) , 1.80-1.92(lH,m), 2.64-2.82(3H, m) , 2.99-3.16(2H,m), 4.83(2H， d， J=5.7Hz)， 7.35- 7.54(10H，m)， 7.77-7.83(lH,m), 7.86- 7.93 (lH，m)， 8.06-8.13(lH,m), 8.17(lH，s), 8.60- 8.68(lH，m)， 10.22(lH，br) HPLC保持時間： 25.5 1分

FAB-MS: 454 (M+H) 実施例 3

化合物（3— 2)

塩化チォニル 3. Ogに 2 , 2 '—メチルイミノジエタノール（ 3— 1 ) 1.37gを氷冷下滴下後、クロ口ホルム 2mlをカロえ、室温にて 40分間撹拌した。 60°Cに加温後、ェタノ —ルを加えさらに 15分間撹拌した。終夜放置後、ジェチルエーテルを加え、析出した白色沈澱を濾取し、ェ一テルで洗浄、乾燥して中間体（3— 2) 1.99g (90%) を得た。 !H-賺（DMSO- d₆， 270MHz ) δ 2.83(3H, s)， 3.6-3.4(4H，m)， 4.02 (4H, t, J=6.9Hz), 11.0(lH，brs)

化合物（3— 4)

へキサンで洗浄、乾燥した水素化ナトリゥムし 28gに 2—フルオロフェニルァセ卜二トリル（ 3— 3 ) 1.58gのジメチルスルホキシド（20ml ) 溶液を 20分間で滴下し、 40分間撹拌した。そして、中間体（3— 2) 1.99gのジメチルスルホキシド（20ml) 溶液を加え、 75°Cで 3時間撹拌した。終夜放置後、水を加えてジェチルェ一テルで 5回抽出し、エーテル層を 2N塩酸（300ml) で分液した。塩酸層を水酸化カリウムで pHIO とした後、再度ジェチルェ一テルで抽出した。得られたエーテル層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧留去して中間体（3— 4) 2.02g (89%) を得た。

270ΜΗζ) δ 2.26-2.21 (4H,m) , 2.38(3H，s)， 2.57-2.47(2H,m), 2.99- 2.94(2H，m)， 7.21-7.08(2H,m), 7.39- 7.30(lH，m), 7.45(1H, td, J=7.6， 2.2Hz) 化合物（3— 5)

L i A 1 H₄ 1.40gにグライム 43mlを加え、氷冷下無水エタノール 3.5mlを滴下した。 30分間加熱還流後、中間体（3— 4) 2.01gのグライム（23ml) 溶液を 30分間で滴下し、さらに 40時間加熱還流を続けた。放冷後、水 1.5ml、 15%水酸化ナトリウム水溶液 1.5m 1、水 5m 1を順次加えて反応を停止後、析出した不溶物を濾過し、濾上物をクロロホルムで 2回洗浄した。濾洗液を飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水炭酸カリゥムで乾燥し、減圧下濃縮して中間体（3— 5) 1.79g (96%) を得た。

腿（CDC1₃， 300MHz) δ 1.77- 1.72(2H，m)， 2.12-1.90(4H, m) , 2.33(3H,s), 2.86- 2.80(2H,m), 3.43(2H,s), 3.68(1H， brs)， 6.64(1H, d, J=7.6Hz), 6,74(lH,td， J=7.3, 1.0Hz), 7.09-7.00(2H,m)

GC-MS: 202 (M⁺), 203 (M+H)

化合物（ 3— 6 )

中間体（3— 5) 1.79_gをクロ口ホルムに溶解し、卜リエチルァミン 1.07gと塩ィ匕メタンスルホニル 1.22gを 0°Cで加え 1時間撹拌した。さらに、トリェチルァミン 0.45g と塩化メタンスルホニル 0.51gを追加し、室温で 1時間撹拌を継続した。溶媒を留去後、酢酸ェチルと飽和重曹水を加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮して得られた残渣を 1N塩酸に溶解し、ジェチルェ一テルで洗浄した。塩酸層に重曹を加えアルカリ性とした後、酢酸ェチルで抽出し、さらに飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下濃縮して中間体（3— 6) 1.38g (56%) を得た。

-腿（CDC1₃， 300MHz) δ 1.79-1.68(2H，m)， 2.13-1.96(4H,m), 2.34(3H，s)， 2.90 (3H，s)， 2.90-2.86(2H,m), 3.80(2H，s)， 7.06(1H， td， J=7.3， 1.0Hz), 7.25-7.17 (2H,m), 7.40— 7.37(lH，m)

ィ匕合物（ 3— 7 )

中間体（3— 6) 1.21gを 1， 2 -ジクロロェタン 80mlに溶解し、氷冷下クロ口ぎ酸 1 —クロ口ェチル 0.56mlを滴下し、 4時間加熱還流した。放冷後、減圧下濃縮し、残渣にメタノール 10.0mlを加えて、さらに 1時間加熱還流させた。溶媒を減圧留去して、脱メチル体を得た。

得られた脱メチル体をジォキサン一水（2 : 1 ) 30mlに溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液 5.6mlとジー t一プチルジカルボナート 1.036gを氷冷下加えて終夜撹拌した。反応液にクェン酸を加えて酸性とした後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリ力ゲルカラム（25g、へキサン：酢酸ェチル =2:1) で精製して中間体（3— 7) 0.79g (50¾) を得た。

-脈（CDC1₃， 300MHz) δ 1.49(9H，s), 1.71-1.61 (2H,m)， 1.89-1.81 (2H,m), 2.92 (3H，s)， 2.96-2.83(2H,m), 3.85(2H,s), 4.15-4.09(2H, m) , 7.07(1H, dt,J=7.4, l.lHz), 7.16(1H, dd,J=7.5, 1.3Hz)， 7.24(1H, dt, J=7.9, 1.5Hz), 7.40(lH,d, J=8.0Hz) 化合物（3— 8)

中間体（3— 7) 0.692gに 4 N塩化水素/ジォキサン 30mlを加えて、氷冷下 1.5時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣にへキサン Zジェチルェ一テルを加えて析出した結晶を濾取し、へキサン Zジェチルェ一テルで洗浄後、減圧乾燥して中間体（3— 8) 0.404g (71%) を得た。

-腿 (DMS0 - d₆，300MHz) δ 1.80(2H， dbr， J=13.9Ηζ)， 2.11 (2H， dt， J=13.7， 4.0Hz), 2.96-3.14(2H,m), 3.05(3H，s)， 3.28(2H, dbr, J=12.7Hz), 3.93(2H,s), 7.06 - 7.29(4H，m)， 9.04(2H,br)

化合物 (3-9)

実施例 1に記載の方法と同様にして、中間体（1—7) を用い、中間体（1—2) の代わりに中間体（3— 8) を用いて、化合物（3— 9) 77.2mgを得た。

300ΜΗζ) δ 1.34-1.92(8H,m), 2.64-2.88(4H,m), 2.99(3H, s), 3.01- 3.40(3H,m), 3.80-3.94(3H， m)， 4.22-4.48(1H， m)， 6.98- 7.07(lH，m)， 7.15- 7.30(3H,m), 7.37 - 7.52(5H，m)， 7.83(lH，s)， 8.05-8.40(1H, br), 10.30-10.43(1H, m) HPLC保持時間： 25. 14分

FAB-MS: 563 (M+H) 実施例 4

実施例 1に記載の方法と同様にして、二ペコチン酸（1— 3)の代わりに市販のイソ二ペコチン酸（4— 1 ) を用いて、化合物（4— 3) 15.0mgを得た。

-讓（DMS0 - d₆, 300MHz) 51.38- 1.96(7H，m)， 2.01-2.16(2H，m)， 2.60-2.75(lH,m), 2.82-2.98(5H,m), 3.16- 3.40(4H，m)， 3.78— 4.02(1H， m) , 4.26-4.42(lH，m)， 7.08 - 7.24(4H,m), 7.38-7.57(5H,m), 7.86(lH，s)， 8.50- 8.76(1H， br), 8.90 - 9.14(1H， br)， 10.28(lH,s)

HPLC保持時間： 27.5 1分

FAB-MS: 484 (M+H) 実施例 5

実施例 1に記載の方法と同様にして、中間体（ 1一 4)の代わりに実施例 4に記載の中間体（4一 2) を用い、中間体（1— 2) の代わりに 1 - 用いて、上記化合物 12. Omgを得た。

】H -腿（DMS0 d₆，300MHz) δ 1.52- 1.70(2H， m), 1.76-1.88(2H,m), 2.50-2.64(lH,m),

2.80- 2.96(2H,m), 3.14-3.27(2H，m)， 4.89(2H， d， J=5.5Hz), 7.38 - 7.59(9H，m)，

7.81- 7.89(lH,m), 7.92- 7.99(lH,m)， 8.12- 8.19(lH，m)， 8.21(lH，s)， 8.20- 8.38(lH,m)， 8.60-8.76(2H，m)， 10.13(lH，s)

HPLC保持時間： 24.67分

FAB-MS: 454 (M+H) 実施例 6

実施例 1に記載の方法と同様にして、中間体（1一 4)の代わりに実施例 4に記載の中間体（4一 2) を用い、中間体（1—2) の代わりに実施例 3に記載の中間体（3— 8) を用いて反応し、 HPLC (3cm0カラム使用、水- CH₃CN- TFA系）により精製して、上記化合物 22.3mgを得た。

-墮 (DMS0 - d₆， 300MHz) δ 1.60-1.95 (8H，m)， 2.56 - 2.70(lH，m)， 2.84- 3.00(2H，m)， 3.05(3H，s)， 3.20- 3.45 (，4H，m)， 3.84-4.00(3H,m), 4.27 - 4.50(lH，m), 7.04- 7. ll(lH，m)， 7.21- 7.33(3H，m)， 7.40-7.53 (5H，m)， 7.88(lH，s)， 8.18-8.36(lH，br)， 8.48- 8.63(lH，br)， 10.22(lH，s)

HPLC保持時間： 24.84分

FAB-MS: 563 (M+H) 実施例 7

化合物（7— 3)

市販のフエネチルヒドラジン '硫酸塩（ 7— 1 ) 5.1593gをエタノール 35mlに懸濁し、トリェチルァミン 6.3mlおよび市販の 2— （エトキシエチレン）一2—シァノ酢酸ェチル（7— 2) 3.4096gを加えて、 1.5時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸ェチルを加えて、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム（100g、へキサン：酢酸ェチル =3:1) で精製して中間体（7— 3) 4.7605g (91%) を得た。

腿（CDCl₃，300MHz) 81.32(3H， t， J=7.2Ηζ)， 3· 09(2H， t， J=6.7Hz)，

4.10(2H,t，J=6.7Hz), 4.24(2H, q,J=7.2Hz), 4.35(2H， brs), 7.05-7.12(2H, m), 7.21- 7.32(3H，m)， 7.66(lH,s)

化合物 (7-4)

実施例 4に記載の中間体（ 4一 2 ) 586.2mgを塩化チォニル 1.5mlに溶解し、ジメチルホルムアミド 1滴を加えて、室温にて 1時間攪拌した後、減圧下濃縮した。残渣をクロロホルム 3mlに溶解して酸塩化物のクロ口ホルム溶液を得た。

中間体（7— 3) 289.2mgをエタノール 5mlに溶解し、これに、水酸ィ匕ナトリウム 262. Omgノ水 5ml溶液を加え、 2時間加熱還流した。放冷後、 1N塩酸水で中和し、反応液を減圧下濃縮した後、析出した固体を濾取、水洗後、減圧下乾燥することにより、力ルボン酸の粗精製品 165.6mg(64%)を得た。

粗製カルボン酸 165.6mg、 4ージメチルァミノピリジン 145.2mgおよびピリジン 10ml の溶液を 10CTCに加熱し、上で得た酸塩化物のクロ口ホルム溶液を加えて 1時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸ェチルを加えて、 1N塩酸水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲル力ラム（70g、 CHC1₃： MeOH=250： 1 )で精製して、中間体（ 7— 4 ) 304.8mg (55%) を得た。

羅（CDC1₃， 300MHz) δ 1· 60- 1.78(2H，m)， 1.82- 2.01 (2H，m)， 2.68-2.79(lH,m), 2.82- 3.00 (2H,m)， 3.17(2H， t， J=7.0Hz)， 4.02-4.28(2H,m), 4.51 (2H， t， J=7.0Hz)， 5.16(2H，s)， 7.00-7.04(2H,m), 7.12-7.22(3H,m), 7.28-7.39(6H，m)， 8.04(lH,s) 化合物（ 7— 5 )

中間体（ 7— 4 ) 98.3mg、実施例 1に記載の中間体（ 1一 2 ) 43.4mgおよび N -ジメチルァミノピリジン 41.2mgをピリジン 3mlに溶解して、 1.5時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸ェチルを加えて、 1N塩酸水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して縮合物 110.7mg (92%) を得た。

上記縮合物 110.7mgを 25%HBr/酢酸 5mlに溶解し、氷冷下 3.6時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。残渣をァセトニトリル Z水溶液に溶解し、 HPLCにより精製して（3cm0カラム使用、水- CH₃CN-TFA系）化合物（7— 5) 78.2mg(67¾, 2段階）を得た。

腿 (DMS0-d₆， 300MHz) δ 1.30- 1.50(2H，m)， 1.62-1.80(4H,m), 1.82-2.03(4H,m), 2.63— 2.71 (lH，m)， 2.75-3.00(6H,m), 3.20- 3.50(4H，m)， 3.70-3.95(lH，m)，

4.06(2H,t,J=7.6Hz), 4.20- 4.47 (lH，m)， 7.05- 7.23(9H，m)， 7.53(lH,s)， 8.20- 8.45(lH，br)， 8.48- 8.70(1H， br)， 10.03(lH,s)

HPLC保持時間： 26.64分

FAB-MS: 512 (M+H) 実施例 8

実施例 7に記載の方法と同様にして、中間体（ 1—2)の代わりに 1 ナフタレンメチルァミンを用いて、上記化合物 80.3mgを得た。

腿（DMS0-d₆， 300MHz) δ 1.60-1.78(2H,m), 1.82-1.99(2H, m) , 2.63-2.71 (1H, m) , 2.80-2.92(2H,m), 2.97(2H， t, J=7.7Hz)， 3.20- 3.45(2H， m)， 4.02(2H， t， J=7.7Hz)， 4.79(2H，d，J=5.7Hz)， 7.09- 7.25(5H，m)， 7.38- 7.52(4H， m)， 7.77-7.80(lH,m), 7.87_7.91(lH，m)， 7.92(lH，s)， 8.04- 8.08 (lH,m)， 8.17- 8.35(lH，br)，

8.45(lH，t，J=5.5Hz)， 8.47- 8.69(1H， br)， 9.95(lH,s)

HPLC保持時間： 24. 1 1分

FAB-MS: 482 (M+H) 実施例 9

実施例 7に記載の方法と同様にして、中間体（ 1— 2 )の代わリに実施例 3に記載の中間体 (3 - 8) を用いて、上記化合物 62. ½gを得た。

腿（DMS0-d₆， 300MHz) δ 1.62- 2.02(8H， m)， 2.65- 2.78(lH，m)， 2.88-3.15(7H,m), 3.20- 3.55 (4H，m)， 3.80-4.01 (3H, m) , 4.12- 4.37(3H， m)， 7.02-7.35(9H,m),

7.61(lH，s)， 8.18- 8.44(lH，br)， 8.47- 8.60(1H， br) , 10.16(lH,s)

HPLC保持時間： 2 3.66分

FAB-MS: 591 (M+H) 実施例 1 0

実施例 7に記載の方法と同様にして、中間体（ 4一 2 )の代わリに実施例 1に記載の中間体（1 _4) を用いて、上記化合物 29.4m_gを得た。

^]H-NMR(DMS0-d_fi, 300MHz ) δ 1· 30 - 1.50(2H， m)， 1.54 - 1.95(6H，m)， 1.98-2.08(3H,m), 2.70-3.25(1 OH, m), 3.45-3.75 (lH,m), 4.20- 4.45(3H，m), 7.10- 7.26(9H，m), 7.69(lH，s)， 8.15- 8.25(2H，br)， 10.26(lH,s)

HPLC保持時間： 27. 6 1分

FAB-MS: 512 (M+H) 実施例 1 1

実施例 7に記載の方法と同様にして、中間体（ ⁴一 2 )の代わリに実施例 1に記載の中間体（1—4) を用レ、、中間体（1一 2) の代わりに 1 一ナフタレンメチルァミンを用いて、上記化合物 26.3mgを得た。

—腿（DMS0-d₆， 300MHz) δ 1.50-1.70(2H, m) , 1.75- 1.82(lH,m)， 1.88-2.02(lH,m), 2.70-3.22(5H,m), 3.25- 3.75(2H， m)， 4.26(2H, t, J=7.2Hz), 4.83(2H， d， J=5.7Hz)， 7.13- 7.29(5H，m)， 7.43-7.56 (4H，m)， 7.85(1H, d, J=6.8Hz) , 7.93-7.96(lH,m), 8.05-8.08(2H,m), 8.35- 8.55(3H，m)， 10.15(1H， brs)

HPLC保持時間： 26. 1 4分

FAB-MS: 482 (M+H) 実施例 1 2

実施例 7に記載の方法と同様にして、中間体（4 2 )の代わりに実施例 1に記載の中間体（ 1—4) を用い、中間体（ 1 — 2) の代わりに実施例 3に記載の中間体（3— 8) を用いて、上記化合物 33. Imgを得た。

-讓 (DMS0- d₆， 300MHz ) δ 1.50-2.05(9H， m)， 2.74-3.09 (9H, m) , 3.18-3.80(3Η， m)， 3.90(2H，brs)， 4.20- 4.45(3H，m)， 7.04-7.32(9H， m)， 7.68(lH，s)， 8.40- 8.58(2H， br)， 10.30(lH，s)

HPLC保持時間： 24. 8 2分

FAB-MS： 591 (M+H) 実施例 1 3

実施例 7に記載の方法と同様にして、フエネチルヒドラジン '硫酸塩（7— 1 ) の代わりにべンジルヒドラジン '塩酸塩（ 1 3— 1 ) を用いて、化合物（ 1 3 5) 82. Img を得た。

δ 1.30- 1.50(2H，m)， 1.55 - 1.78(4H，m)， 1.80-1.92(2H,m), 1.95-2.07 (2H,m), 2.60-2.68(lH,m), 2.75-2.95(5H,m), 3.20— 3.35(3H，m)， 3.70- 3.95(lH,m), 4.18- 4.40(lH，m)， 5.12(2H，s)， 7.04-7.16(6H,m), 7.19- 7.30(3H，m)， 7.58(lH，s), 8.18-8.38(lH,br), 8.48-8.65(1H, br), 10.12(lH,s)

HPLC保持時間： 25.75分

FAB- MS: 498 (M+H) 実施例 14

実施例に記載の方法と同様にして、フエネチルヒドラジン ·硫酸塩（ 7— 1 ) の代わりにベンジルヒドラジン■塩酸塩（ 1 3— 1 ) を用い、中間体（ 1一 2 ) の代わりに 1一ナフタレンメチルァミンを用いて、上記化合物 98. lingを得た。

腿（DMS0-d₆， 300MHz) 81.60- 1.75(2H，m)， 1.80-1.95(2H,m), 2.55-2.68(lH,m), 2.75- 2.95 (2H，m)， 3.15 - 3.30(2H，m)， 4.79(2H， d， J5.7=Hz)， 5.07(2H,s), 7.07- 7.10(2H,m), 7.20-7.28(3H,m), 7.39-7.43(2H, m) , 7.47-7.50(2H， m)， 7.77- 7.81(lH，m)， 7.87- 7.90 (lH，m)， 7.94(lH，s)， 8.04- 8.07(lH，m)， 8.15-8.35(1H， br)， 8.45(lH，t，J=5.7Hz)， 8.48- 8.65(1H， br)， 9.98(lH，s)

HPLC保持時間： 23. 1 1分

FAB-MS： 468 (M+H) 実施例 1 5

実施例 7に記載の方法と同様にして、フエネチルヒドラジン '硫酸塩（7— 1) の代わりにベンジルヒドラジン ·塩酸塩（ 1 3— 1 ) を用レ、、中間体（ 1一 2 ) の代わりに実施例 3に記載の中間体（3— 8) を用いて、上記化合物 73. Omgを得た。

—腿（DMS0-d₆， 300MHz) δ 1.50-1.94(8H,m), 2.55-2.70(lH,m), 2.78- 2.96(2H,m)， 2.98(3H，s)， 3.20- 3.48 (4H，m)， 3.75- 3.97(3H， m)， 4.05- 4.30(lH，m)， 5.13(2H，s)， 6.98- 7.32 (9H，m)， 7.59(lH，s)， 8.10- 8.30(1H， br)， 8.35- 8.52(1H， br)， 10.18(lH，s) HPLC保持時間： 23.07分

FAB- MS: 577 (M+H) 実施例 1 6

実施例 7に記載の方法と同様にして、フエネチルヒドラジン '硫酸塩（7— 1 ) の代わりにベンジルヒドラジン ·塩酸塩 ( 1 3- 1 ) を用レ、、中間体（4一 2 ) の代わりに実施例 1に記載の中間体（ 1一 4 ) を用いて、上記化合物 76.7mgを得た。

^JH-赚 (DMS0- d₆， 300MHz) δ 1.35-1.87 (6Η, m), 1.90-2.05 (3H, m)， 2.75-3.55 (羅， m)，

3.70- 3.95 (lH，br)， 4.20- 4.45(1H， br)， 5.09(1H, d, J=15.7Hz), 5.15(1H, d, J=15.7Hz),

7.04- 7.30 (9H，m)， 7.60(lH，s)， 8.56(2ト I， brs)， 10.28(lH,s)

HPLC保持時間： 26.44分

FAB-MS: 498 (M+H) 実施例 1 7

実施例 7に記載の方法と同様にして、フエネチルヒドラジン '硫酸塩（7— 1) の代わりにべンジルヒドラジン ·塩酸塩（ 1 3— 1 ) を用い、中間体（4一 2) の代わりに実施例 1に記載の中間体（ 1一 4 ) を用レ、、中間体（ 1一 2 ) の代わリに実施例 3に記載の中間体（3— 8) を用いて、上記化合物 74.5m_gを得た。

腿 (DMS0 - d₆， 300MHz) 51.48- 2.00 (8H，m)， 2.75-3.00(3H,m), 2.99(3H，s)， 3.15- 3.50(5H，m)， 3.75-4.00(3H, m) , 5.05 - 5.20(2H， m)， 6.97 - 7.30(9H, m)， 7.61(lH，s)， 8.30- 8.55(2H，br)， 10.26(lH,s)

HPLC保持時間： 23.65分

FAB-MS: 577 (M+H) 実施例 1 8

化合物（ 1 8— 1 )

実施例 1に記載の中間体（ 1—4) 664.9mgを塩化チォニル 3. Omlに溶解し、ジメチルホルムアミド 1滴を加えて、室温にて 2.5時間攪拌した後、減圧濃縮した。これに、実施例 1 3に記載の中間体（ 1 3— 3) 491.8mg、 4―ジメチルァミノピリジン 316.3mg. ピリジン 10mlをカロえ、 10.5時間加熱還流した。

更に、中間体（ 1ー4)

を塩ィヒチォニル3.01111に溶解し、ジメチルホルムァミド 1滴を加えて、室温にて 2時間攪拌した後、減圧濃縮し、残渣をピリジン 5.0ml に溶解した溶液を上記反応溶液に追加し、 1.5時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸ェチルを加えて、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム（60g、へキサン：酢酸ェチル =3:1) で精製して、中間体（ 1 8— 1 ) 848.3g (86%) を得た。

-腿（CDCl₃，300MHz) δ 1.33(3H， t， J=7.2Ηζ)， 1.40- 1.58(lH，m)， 1.60-1.78(2H,m), 1.95— 2.04(lH，m)， 2.35 - 2.52(lH，m)， 2.80- 3.16(2H， m)， 3.90-4.20(2H,m),

4.26(2H,q,J=7.2Hz), 5.09(1H， d， J=12.2Hz)， 5.16(1H, d, J=12.2Hz), 5.40(2H，s)， 7.05-7.14(2H,m), 7.50- 7.95(8H，m)， 7.84(lH,s)， 6.30-8.55(1H, br)

化合物（ 1 8— 2 )

1—ナフタレンメチルァミン 0.160mlをテトラヒドロフラン 1.0mlに溶解し、氷冷下 1.55M n—ブチルリチウム/へキサン溶液 1.0mlを加え 15分攪拌した後、中間体（ 1 8— 1 ) 117.6mgのテトラヒドロフラン 2ml溶液を加え、氷冷下 1時間攪拌した。反応液に水、酢酸ェチルを加え、有機層を 1N塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムで精製して、中間体（ 1 8— 2) 59.1mg (47¾) を得た。

-腿（CDCi₃，300MHz) δ 1.25- 2.00 (4H，m)， 2.30— 2.45(lH，m)， 2.70- 3.01 (2H，m)，

3.88- 4.23 (2H，m)， 4.95(2H， d， J=5.3Hz)， 5.10- 5.20(2H，m)， 5.34(2H，s)，

6.28(lH,brs), 7.00- 7.12(2H， m)， 7.20- 7.66(12H，m)， 7.79- 7.88(3H， m)， 7.98-

8.01(lH，m)， 9.19(lH,s)

化合物（ 1 8— 3 )

中間体（ 1 8— 2 ) 59. lmgを 1 HBr/酢酸 5mlに溶解し、氷冷下 1時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。残渣をァセトニトリル Z水溶液に溶解し、 HPLC (3cm 0 カラム使用、水- CH₃CN- TFA系）によリ精製して、化合物（ 1 8— 3) 33.5mg(59%)を得た。

—腿 (DMS0 - d₆'300MHz) δ 1.45 - 1.60(2H， m)， 1.66-1.78(1H, m) , 1.90 - 2.02(1H， m)， 2.75-3.00 (3H, in), 3.05 - 3.15(lH,m)， 3.35-3.55(】H，ra)， 4.79(2H, d, J=5.7Hz), 5.01-5.18(2H,m), 7.08-7.12(2H,m), 7.20-7.29(3H, m) , 7.39 - 7.44(2H， m)， 7.46- 7.50(2H,ra), 7.77-7.80(lH,m), 7.87— 7.91 (1H， m)， 7.95(lH，s)， 8.04-8.08(1H, m) , 8.40- 8.55 (3H，m)， 10.14(lH,s)

HPLC保持時間： 23.80分

FAB-MS： 468 (M+H) 実施例 1 9

実施例 7に記載の方法と同様にして、フエネチルヒドラジン '硫酸塩（7— 1 ) の代わりにベンジルヒドラジン ·塩酸塩（ 1 3— 1 ) を用い、中間体（4一 2 ) の代わりに実施例 1に記載の中間体（ 1— 4 ) を用いて、中間体（1 9— 1 ) を得た。

中間体（ 1 9 _ 1 ) 47.7mgをメタノール 10mlに溶解し、 10%Pd - C 62.9mgと 4 N塩化水素ジォキサン溶液 1.5mlを加えて、水素雰囲気下、室温で 2時間撹拌した。触媒を濾別しメタノ一ルで洗浄後、濾液を減圧下濃縮、乾燥して、化合物（ 1 9— 2 ) 32.2m_g (96%) を得た。

—腿 (DMS0—d₆， 300MHz) δ 1.30 - 2.15(9H，m)， 2.71-3.50(llH,m) , 4.20-4.50(lH,m),

7.05- 7.28 (4H，m), 7.80- 7.95(1H， br)， 8.70-9.15(2H,br), 10.20- 10.40(1H， br)，

12.75- 12.98(lH，br)

HPLC保持時間： 2 1.56分

FAB-MS: 408 (M+H) 実施例 20

実施例 7に記載の方法と同様にして、フエネチルヒドラジン '硫酸塩（7— 1)の代わりにベンジルヒドラジン ·塩酸塩（1 3— 1) を用いて、中間体（20— 1) を得た。実施例 1 9に記載の方法と同様にして、中間体（1 9— 1 ) の代わりに中間体（20 — 1) を用いて、化合物（20— 2) 39.3mgを得た。

-丽（DMS0-d₆， 300MHz) δ 1.35-1.55(2H, m), 1.75-2.10(8H，m)， 2.62-2.76(1H, m) , 2.80- 3.00(5H，m)， 3.20-3.60(5H,m), 7.05-7.30(4H,m), 7.75-7.92(2H,m), 8.52- 8.60(lH,m), 10.02-10.35(1H, br)

HPLC保持時間： 2 1.09分

FAB-MS： 408 (M+H) 実施例 2 1

実施例 7に記載の方法と同様にして、フエネチルヒドラジン '硫酸塩（7— 1 ) の代わりにベンジルヒドラジン ·塩酸塩（ 1 3— 1 ) を用い、中間体（ 4 2 ) の代わリに実施例 1に記載の中間体（ 1— 4 ) を用い、中間体（ 1 - 2 ) の代わりに 1 ナフタレンメチルァミンを用いて、中間体（2 1— 1 ) を得た。

中間体（2 1— 1 ) 42.9mgをメタノール 10mlに溶解し、 10%Pd- C 59.011¾と41^塩化水素ノジォキサン溶液 1.5mlを加えて、水素雰固気下、室温で 2時間撹拌した。触媒を濾別しメタノールで洗浄後、濾液を減圧濃縮した後、残渣をァセトニトリル Z水溶液に溶解し、 HPLC (3cm0カラム使用、水- CH₃CN- TFA系）により精製して、化合物（2 1— 2) 8.0m_g(23%)を得た。

ー飄（DMS0 - d₆， 300MHz ) δ 1.50-1.90(3H, m)， 1.95-2.05(1H, m)， 2.70-3.25(5H， m)， 4.80- 4.94 (2H，m)， 7.02-7.20(2H， m)， 7.45 - 7.60(4H， m)， 7.83 - 7.87(lH，m)， 7.93- 7,97(lH,m)， 8.11-8.14(lH,m), 8.60-8.75(1H, br)

HPLC保持時間： 20. 6 6分

FAB-MS: 378 (M+H) 実施例 22

化合物（ 22— 2 )

市販の 3—フエニル— 1一プロパノール（22— 1 ) 13.632g、 2， 6—ルチジン 11.900gを塩化メチレン 200mlに溶解し、氷冷下、トリフルォロメタンスルホン酸無水物 31.0372gを 20分間で滴下し、 10分間攪拌した後、 B o c—ヒドラジン 28.0136gを加えて、室温にて 2.5時間攪拌した。反応液にクロ口ホルムを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム（600g、へキサン：酢酸ェチル =3:1) で精製して、中間体（22— 2) 14.932g (60%) を得た。

〗H-腿（CDC1₃， 300MHz) δ 1.48(9H，s)， 1.72-1.85(2H,m), 2.66(2H, t, J=7.7Hz) , 2.86(2H,t,J=7.2Hz), 3.75(1H, brs), 6.33(1H， brs)， 7.14-7.20(3H,m), 7.24- 7.30(2H,m)

化合物 (22-3)

中間体（22— 2) 14.917gを 4 N塩化水素/ジォキサン溶液 150mlに溶解し、氷冷下 2時間攪拌した後、ジェチルェ一テル 300mlを加え、析出した固体を濾取し、ジェチルェ一テルにて洗浄後、減圧下乾燥することにより、中間体（22— 3) 8.3404g (63%) を得た。

丽 R(DMS0- d₆， 300MHz ) δ 1.85(2Η, quintet, J=7.6Hz), 2.62(2Η, t， J=7.6Ηζ)， 2,87(2H,t,J=7.6Hz), 6.93(5H，br)， 7.15-7.31(5H,m)

化合物（ 22— 4 ) 実施例 7に記載の方法と同様にして、フエネチルヒドラジン'硫酸塩（7— 1 )の代わりに中間体（2 2— 3) を用レ、、中間体（4一 2) の代わりに実施例 1に記載の中間体（1—4) を用いて、化合物（22— 4) 62.3mgを得た。

腿 (DMS0-d₆， 300MHz) δ 1.30- 1· 80(8H， m)， 1.90-2.05(5H,m), 2.45-2.55(2H,m), 2.70- 3.00 (5H，m)， 3· 20- 3.50(3H，m)， 3.80- 3.96(3H， m)， 4.05- 4.40 (lH，m)， 7.07- 7.13(7H，m)， 7.20-7.25(2H,m), 7.56(lH,s)， 8.48(2H，br), 10.14(lH,s)

HPLC保持時間： 28. 84分

FAB-MS: 526 (M+H) 実施例 2 3

実施例 22に記載の方法と同様にして、 3—フエ二ルー 1一プロパノール（2 2— 1 ) の代わりに市販の 4一フエニル— 1ーブタノ一ルを用いて、上記化合物 43.8m_gを得た。

-賺（DMS0-d₆， 300MHz) δ 1, 40 - 1.95(11H， m)， 1.98 - 2.13(3H，m)， 2.45-2.55(2H,m), 2.80- 3.05 (5H，m)， 3.20- 3.50(4H，m)， 3.85-4.00(3H,m), 4.20- 4.45(1H， m)， 7.10- 7.28(9H，m)， 7.61(lH,s), 8.56(2H,br), 10.22(lH，s)

HPLC保持時間： 30.06分

FAB-MS: 540 (M+H) 実施例 24

実施例 7に記載の中間体（7— 3) を加水分解して得られる遊離カルボン酸 49.6mg、 4—ジメチルァミノピリジン 27. Imgおよびピリジン 2mlの溶液を加熱還流しているところに、市販のニコチン酸クロリド '塩酸塩 83.6mgを加えた後、 45分間加熱還流し、更に、実施例 1に記載の中間体（1—2) 46.5m_gを加え、 3.5時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をァセトニトリル Z水溶液に溶解し、 HPLC (3cm0カラム使用、水- CH₃CN- TFA系）により精製して、上記化合物 47.3mg(38%)を得た。

一腿（DMSO— d₆，300MHz) 81.30-1.45(2H, m) , 1.55-1.70(2H,m), 1.95 - 2.10(2H,m), 2.83(2H，t，J=7.3Hz)， 3.10(2H, t, J=7.6Hz), 3.30- 3.75(4H，m)， 4.23(2H， t， J=7.5Hz)， 6.83(lH，d， J=6.8Hz)， 7.02- 7.25(9H，m)， 7.55-7.65(lH，m)， 7.67(lH，s)，

8.36(lH，d，J=7.7Hz)， 8.83(1H， d， J=4.4Hz)， 9.15(lH，s)， 10.73(lH,s)

HPLC保持時間： 29.2 1分

FAB-MS: 506 (M+H) その他の好ましい五員環化合物としては、例えば、以下の化合物またはその薬学上許容される塩力 s '挙げられる。

試験例 1

生物学的活性の測定

本発明の五員環化合物の、成長ホルモン（G H )の放出を亢進させる作用の測定は、 Smith R. G.ら， Science, 260, 1640( 1993)記載の方法を参考にして行った。

即ち、 7週齢雄性 Wi star/STラットから摘出した下垂体を、 HBSS (-)で 3回洗浄した後、ハサミを用い、 1醒角程度になるように組織を細切した。組織を 15ml丸底遠沈管に移し替え 10ml HBSS (-)で 3回洗浄した。洗浄後、下垂体 1個あたり 0. lmlの酵素液をカロえ、 37°C water bathで酵素消化を開始した。途中 5分間毎にピペッティングを行レ、、分散細胞となるまで約 20分から 30分間処理した。室温、 1200rpmで 2から 3分間遠心し上清を除き培養液 8mlを加え、更に同様操作を 2回繰り返し分散細胞を洗浄した。 96穴プレートに.1 x 10⁴細胞数/ 100^1/wellで細胞を蒔き込み 37°C、5%C0₂で培養を開始した。

培養開始 3日後、培養上清を捨てアツセィ液を添加し、 1.5時間培養しアツセィ液で 1回洗浄した後、被験ィ匕合物液を添加し 37°C、5%C0₂インキュベータ一で 15分間反応させた。上清を回収した後、上清中の GH濃度を RIA法で測定した。

RIAバッファ一（1%BSA、 0.1% ₃、 25raM EDTA / PBS(pH=7.6))で希釈した試料 50μ 1 と ¹²⁵1標識化 GH (約 10，000cpm)50 zl と 1， 000倍希釈ゥサギ由来抗ラット GH血清 (Biogenesis社製） 50 1を RIA用 96穴プレート（Coster社）にそれぞれカ卩え、 4°Cで 3日間反応させた。 ProteinA含有細胞膜画分を加え、 20分間放置後、遠心し上清を回収した。沈殿物を RIAバッファーで洗浄した後、 ¹²⁵1量を測定した。標準 GHで標準曲線を作製し、試料中の GH濃度を算出した。

EC₅₍₎値（B) は、試験に用いた化合物濃度 XnMと試験上清中の測定 GH濃度 Yng/ml を下記の計算式に代入し、回帰計算から求めた。また、 Aと Cはいずれも回帰計算より得られた値を示し、 Cはィヒ合物を添加しない時の上清中の GH濃度を、 Aはィ匕合物濃度 Xを無限大にした場合の培養上清中の GH濃度と Cの差を示している。

Y= AX / ( B + X ) + C

但し、培養液の組成は 10%ゥマ血清、 2.5%ゥシ胎児血清、 1%非必須アミノ酸、 1 抗生物質/ DMEMで、アツセィ液の組成は 25mM HEPES/培養液 (pH7.3)であった。また被験ィ匕合物液は DMS0にて 1000倍濃度に調製した化合物液 1 a 1をアツセィ液 lmlに加えて調製した。さらに酵素液は、 Collagenase 400mg、 DNase type I lmg、 BSA lgを

HEPES-Buffer(0.8% NaCU 0.037% KC1、 0. % Glucose, 1%ストレプトマイシン'ぺニシリン、 0.7mM Na₂HP0₄、 25mM HEPES(pH7.4))40mlで溶解し、 lmg/mlCaCl^ZS 1を加え、最終量 50mlになるように HEPES- Bufferを加え、 0· 22 111のフィルタ一で濾過滅菌し使用した。

上記の測定方法により、実施例 1 1の化合物の生物学的活性を測定したところ、 EC₅₀ 値は 509nMであった。産業上の利用性

本発明によって、成長ホルモン放出亢進剤として有用な新規な五員環ィヒ合物を提供することができる。

Claims

請求の範囲

1 . 式

[式中、

環 Aは、置換されてもょ、五員炭化水素環または置換されてもょレ、五員複素環を表す。 *の付いた原子はそれぞれ独立して s P ²炭素原子または窒素原子を表す。

Xは、単結合、または鎖構成原子数が 1〜 5の鎖状二価基を表す。

R¹は、水素原子、置換されてもよいァリール基または置換されてもよい不飽和複素環基を表す。

R²は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基または置換されてもよいアルキニル基を表す。

R³は、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノアルキル基、置換されてもよレ、含窒素複素環基、または置換されてもょレ、含窒素複素環基で置換されたァルキル基を表す。

R⁴および R⁵は、下記の（1 ) または（2 ) のとおリである。

( 1 ) R⁴は、式： A r— R⁶—で表される基を表し、 R⁵は、水素原子または低級アルキル基を表す。

A rは、置換されてもよいフエニル基、置換されてもよいナフチル基、置換されてもよいテトラヒドロナフチル基、置換されてもよいインデニル基、置換されてもよいインダニル基または置換されてもよいベンゾ複素環基を表す。 R⁶は、置換されてもよい炭素原子数 1〜4のアルキレン、置換されてもよい炭素原子数 2〜4のァルケ二レン、置換されてもよい炭素原子数 2〜4のアルキニレンまたは置換されてもよいシクロアルカンジィルを表す。 (2) R⁴および R⁵が一緒になつて窒素原子と共に、式：

(環 Qは飽和含窒素複素環を表す。 Eは、ベンゼン環と結合する水素原子を表すか、または置換されてもよいエチレン、置換されてもよいビニレン、一 CH₂N (R⁸) 一および— N (R⁸) CH₂—からなる群から選ばれる二価基を表し、当該二価基は環 Q構成炭素原子と結合してスピロ環を形成する。 R⁷は、水素原子または置換基を表す。は、水素原子、低級アルキル基、低級アルカノィル基または低級アルキルスルホ二ル基を表す。 )

で表される基を表す。 ]

で表される五員環化合物またはその薬学上許容される塩。

2. 環 Aが、シクロペンテン、シクロペンタジェン、ピラゾ一ル、チォフエン、フラン、ピロール、イミダゾ一ル、イソチアゾ一ル、イソキサゾール、ピロリン、トリァゾ一ルもしくはビラゾリン、または置換されたこれらの環である請求項 1記載の五員環化合物またはその薬学上許容される塩。

3. 式：

[式中、 X、 R R²、 R³、 R⁴および R⁵は、請求項 1における意義と同義である。 ] で表される請求項 1記載の五員環化合物またはその薬学上許容される塩。

4. Xが単結合、置換されてもよい炭素原子数 2〜4のアルキレン、置換されてもよレ、炭素原子数 2〜 4のァルケ二レン、置換されてもょレ、炭素原子数 2〜 4のァルキニレン、一 NH— CO—、一CO— NH―、一 CH₂_0—、一 CO— NH— CH₂ ―、一 NH— CO— CH₂—、一 CH₂— CO— NH—または一 CH₂— NH— CO—である請求項 1〜 3のいずれか記載の五員環化合物またはその薬学上許容される塩。

5. Xが置換されてもよぃェチレンまたは置換されてもよぃトリメチレンである請求項 1〜 3のいずれか記載の五員環ィヒ合物またはその薬学上許容される塩。

6. R⁴および R⁵が一緒になつて窒素原子と共に表す基が、

(1) 式：

(環 Qおよびは R⁷は請求項 1における意義と同義である。 Yはメチン基又は窒素原子を表す。）

で表される基である力または

(2) 式：

(Eおよび R⁷は請求項 1における意義と同義である。但し、 Eは二価基である。 ) で表される基である請求項 1〜 5のレ、ずれか記載の五員環化合物またはその薬学上許容される塩。

7. R⁴および R⁵が一緒になつて窒素原子と共に表す基が、置換されてもよぃスピロ（インダン— 1， 4'ーピペリジン）一 Γ—ィル基、置換されてもよい 1， 2 ージヒドロスピロ（ 3 H—インドール— 3， 4' ーピペリジン）一：！ '—ィル基、置換されてもよい 4一フエ二ルビペラジン一 1一ィル基、置換されてもよい 4一フエ二ルピぺリジン一 1—ィル基、置換されてもよい 3—フエニルプロピル基、置換されてもよい 1 —ナフチルメチル基、置換されてもよい 2 _ナフチルメチル基、置換されてもよい 2— (2， 3—ジヒドロ— 2—インドリル）ェチル基、または置換されてもよい 2— (1， 2， 3， 4—テトラヒドロー 2—キノリル)ェチル基である請求項 1〜5のいずれか記載の五員環化合物またはその薬学上許容される塩。

8 . R ³力置換されてもょレヽ飽和含窒素複素環基または置換されてもよいアミノアルキル基である請求項 1〜 7のいずれか記載の五員環化合物またはその薬学上許容される塩。

9 . R ³が置換されてもよい 3—ピペリジルまたは置換されてもよい 4—ピぺリジルである請求項 1〜 7のいずれか記載の五員環化合物またはその薬学上許容される塩。

1 0 . 請求項 1〜 9のいずれか記載の五員環化合物またはその薬学上許容される塩を含有する医薬。

1 1 . 成長ホルモン放出亢進剤である請求項 1 0記載の医薬。

1 2 . 請求項 1〜 9のいずれか記載の五員環化合物またはその薬学上許容される塩を投与することにより、成長ホルモン欠損によって生じる疾患を治療する方法。