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WO1999040075A1 - Derives de sulfamide, leur procede de production et leur utilisation - Google Patents

Derives de sulfamide, leur procede de production et leur utilisation Download PDF

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WO1999040075A1
WO1999040075A1 PCT/JP1999/000470 JP9900470W WO9940075A1 WO 1999040075 A1 WO1999040075 A1 WO 1999040075A1 JP 9900470 W JP9900470 W JP 9900470W WO 9940075 A1 WO9940075 A1 WO 9940075A1
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WO
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group
compound
formula
optionally substituted
salt
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Application number
PCT/JP1999/000470
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French (fr)
Inventor
Hiroyuki Tawada
Fumio Itoh
Hiroshi Banno
Zen-Ichi Terashita
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
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Publication date
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Priority to US09/601,660 priority patent/US6403595B1/en
Priority to EP99902829A priority patent/EP1054005A4/en
Priority to CA002317017A priority patent/CA2317017A1/en
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Definitions

  • the present invention relates to a novel sulfonamide derivative which has an anticoagulant effect by inhibiting activated blood coagulation factor X (F Xa), is useful as a medicament, and its production method and use.
  • F Xa activated blood coagulation factor X
  • the compound having an FXa inhibitory action described above does not have sufficient FXa inhibitory action and does not show sufficient activity by oral administration, so that it cannot be said that practically satisfactory results have been obtained as pharmaceuticals. Disclosure of the invention
  • the present invention provides a novel sulfonamide derivative that has a specific inhibitory effect on FXa, is effective by oral administration, and is useful as a safe drug for preventing or treating diseases based on thrombus or infarction. is there.
  • an oxo group on the A ring and an amino group which may be substituted at the terminal, an imidoyl group which may be substituted or may be substituted Having a heterocyclic heterocyclic group has chemical structure specificity
  • R 1 is an optionally substituted hydrocarbon group or a heterocyclic group
  • ring A is a divalent nitrogen-containing heterocyclic group which may be further substituted
  • X ′ is a bond or Is an optionally substituted alkylene chain
  • Y is an optionally substituted divalent cyclic group
  • X is a bond or an optionally substituted alkylene chain
  • Z is (1) substituted And (3) an optionally substituted imidoyl group or (3) an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group.
  • compound (I) or a salt thereof for the first time, and the parenthesized compound has unexpectedly excellent F Xa based on its specific chemical structure. It has been found that it has inhibitory activity and can be safely orally administered as a medicament for the prophylactic / therapeutic agent for diseases based on thrombus or infarction, and based on these, the present invention has been completed.
  • R is a halogen atom or a C 2 _ 4 alkenyl in which may be substituted with ⁇ Li Lumpur group (1) compounds described,
  • n 1 or 2
  • m 2 or 3.
  • the compound according to the above (1) which is a group represented by the formula:
  • X ' is a lower alkyl group which may be substituted,
  • the compound according to the above (1) which is an alkylene chain optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a bamoyl group, a cyano group, a hydroxyl group, and a carboxyl group which may be esterified,
  • composition according to the above (18), which is an activated blood coagulation factor X inhibitor (21) the composition according to the above (18), which is an agent for preventing or treating myocardial infarction, cerebral thrombosis or deep vein thrombosis.
  • (25) a method for inhibiting blood coagulation in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound or a salt thereof according to the above (1) to the mammal;
  • (26) a method for inhibiting activated blood coagulation factor X in a mammal, which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound or a salt thereof according to (1);
  • X 2 and X 4 each represent an alkylene chain which may have a substituent
  • X 3 represents a bond or an alkylene chain which may have a substituent
  • R 3 represents a hydrogen atom or a substituent
  • Q 2 represents a halogen atom or a group represented by the formula R 4 —SO 2 — (wherein R 4 represents a lower alkyl group or a substituent optionally substituted with a halogen atom) Represents a phenyl group which may have a group), and other symbols have the same meanings as described in the above (1).
  • X 5 is an alkylene chain which may have a substituent
  • X 6 is an alkylene chain which may have a bond or a substituent
  • R 5 is a lower alkyl group
  • X 2 represents an alkylene chain which may have a substituent, and other symbols have the same meanings as described in the above (1).
  • X 5 represents an alkylene chain which may have a substituent, and the other symbols have the same meanings as described in the above (1).
  • z ′ represents an amidino group which may be substituted, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the method for producing the compound or salt thereof according to the above (1) which comprises producing the compound (XXV) or a salt thereof represented by the formula:
  • R represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • hydrocarbon group of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R examples include, for example, an aliphatic chain hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aryl group and the like. preferable.
  • aliphatic chain hydrocarbon group examples include a linear or branched aliphatic hydrocarbon group such as an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group.
  • alkyl group for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, monomethylpropyl, n-methylpropyl —Hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylpropyl, 2-ethylbutyl, n-heptyl, 1-methylheptyl, 1-ethyl Xyl, n-butyl octyl, 1-methylheptyl, nonyl, etc.
  • alkyl group (preferably 6 alkyl).
  • Alkenyl groups include, for example, vinyl, aryl, isoprobenyl, 2-methylaryl, 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butyl Thenyl, 3-butenyl, 2-ethyl-1butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, to 1-hexenyl, hexenyl to 2 le, to 3-hexenyl, cyclohexenyl 4-, C 2 of cyclohexenyl, etc., to 5 - 6, etc. alkenyl group.
  • alkynyl group examples include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2 - to hexynyl, the 3-key Shin Il, 4 one to hexynyl include C 2 _ 6 alkynyl group Kisheru like to 5-.
  • the “alicyclic hydrocarbon group” as an example of the hydrocarbon group includes, for example, a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group such as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and a cycloalkadienyl group.
  • cycloalkyl group for example, cyclopropyl, Shikuropuchi Le, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl cyclohexane, Shikurookuchiru, C 3, such as Sik Rononiru - 9 cycloalkyl, and the like.
  • cycloalkenyl group examples include 2-cyclopentene-11-yl, 3-cyclopentene-1-yl, 2-cyclohexene-1-yl, 3-cyclohexene-1-yl, 1- cyclobutene one 1 one I Le, C 3, such as 1-cyclopentene one 1-I le - such as 6 cycloalkenyl group.
  • cycloalkadienyl group examples include, for example, 2,4-cyclopentadiene-l-yl, 2,4-cyclohexadiene-l-yl, and 2,5-cyclohexadiene-l-yl.
  • C 4 - 6 cycloalkadienyl group and the like examples include, for example, 2,4-cyclopentadiene-l-yl, 2,4-cyclohexadiene-l-yl, and 2,5-cyclohexadiene-l-yl.
  • the "Ariru group" as examples of the hydrocarbon group a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group, for example phenyl, naphthyl, anthryl, Fuenanto Lil, C 6 _ 1 4 Ariru such Asenafuchireniru Groups and the like are preferable, and phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like are particularly preferable.
  • the heterocyclic group of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 is, for example, selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom as an atom (ring atom) constituting a ring system. At least one or three (preferably one or two) heteroatoms And an aromatic heterocyclic group containing one (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2), a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group), and the like.
  • an aromatic monocyclic heterocyclic group for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxaziazolyl, 2,4-year-old kisaziazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, furazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-tria 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic groups and fused aromatic heterocyclic groups (e.g., benzofuranyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc.) Isobenzofuranyl,
  • 8- to 12-membered condensed aromatic heterocyclic group such as 3-a) pyridyl, 1,2,4-triazolo (4,3--b) pyridazinyl and the like (preferably, the 5- or 6-membered aromatic unit described above)
  • the above-mentioned heterocyclic ring in which the 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group is condensed with a benzene ring, particularly preferably benzofuranyl, benzopyranyl and the like are mentioned.
  • non-aromatic heterocyclic group examples include 3- to 8-membered groups such as oxilanyl, azetidinyl, oxenyl, ceyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydroviranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like.
  • optional substituents are substituted at 1 to 5 (preferably 1 to 3) at substitutable positions. Is also good.
  • "optionally substituted hydrocarbon group” and “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 may have a O Kiso group, e.g., R 1 Gabe Nzopiraniru When R 1 , R 1 may form benzo-pyronyl, benzo-pyronyl and the like.
  • the aryl group in the “optionally substituted aryl group” as a substituent Te for example phenyl, naphthyl, anthryl, Fuenantoriru, c 6 such Asenafuchire nil - like 1 4 Ariru group.
  • Examples of the substituent of Ariru group a lower alkoxy group (e.g. methoxy, ethoxy, propoxy, etc. ( ⁇ _ 6 alkoxy group), a halogen atom (e.g. fluorine, chlorine, bromine, iodine), lower ⁇ alkyl groups (e.g. methyl, Echiru, alkyl groups propyl, etc.), lower ⁇ alkenyl group (e.g. vinyl, etc. c 2 _ 6 alkenyl groups such as Ariru), lower Arukini Le group (e.g. Echiniru, propargyl, etc. C 2 - 6 Alkynyl group, etc.), an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxyl group, a cyano group, an optionally substituted amidino group, and the like. One or three may be substituted.
  • a halogen atom e.g. fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • Optionally substituted amino group as the substituent, as “hydroxyl which may be substituted”, and “optionally substituted amidino group”, Ru indicated by R 1 'substituted ⁇ Optionally substituted amino group '', ⁇ optionally substituted hydroxyl group '' as a substituent which the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' and ⁇ optionally substituted heterocyclic group '' may have, And the same as the “optionally substituted amidino group”.
  • the Shikuroa alkyl group in the "optionally substituted cycloalkyl group" as a substituent include for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl cyclo, etc.
  • c 3 _ 7 cycloalkyl groups heptyl like cyclohexane is Can be
  • examples of the substituent of the cycloalkyl group include the same number of the same substituents as those in the above-mentioned “optionally substituted aryl group”.
  • the cyclo alkenyl group in the "optionally substituted cycloalkenyl group” as the substituent for example Shikuropuro base sulfonyl, cyclobutenyl, Shikuropen thenyl, etc.
  • c 3 _ 6 cycloalkenyl group cyclohexenyl like cyclohexane and the like.
  • substituent of the optionally substituted cycloalkenyl group the same number of the same substituents as in the above-mentioned “optionally substituted aryl group” can be mentioned.
  • alkyl group in the “optionally substituted alkyl group” as a substituent examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl and iso-alkyl. Butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-methylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3- dimethylbutyl, 3, 3-dimethyl-propyl, etc. ( ⁇ _ 6 alkyl, and the like. here, the substituent of the alkyl group, similar to the substituent in the "optionally substituted Ariru group" described above There are a large number of similar ones.
  • alkenyl group in the “optionally substituted alkenyl group” as a substituent examples include, for example, vinyl, aryl, isoprobenyl, 2-methylaryl, 1-propyl, 2-methyl-1-propyl, Butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4 - methyl - 3-pentenyl, 1-hexenyl into single, to 2-hexenyl, to 3-hexenyl, cyclohexenyl 4, the cyclohexenyl, etc., to 5-C, - 6 alkenyl group, and the like et be.
  • substituent of the alkenyl group examples include the same number of the same substituents as in the above-mentioned “optionally substituted aryl, 1-
  • alkynyl group in the “optionally substituted alkynyl group” as the substituent examples include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, and 2-pentynyl , 3 _ pentyl two Le, 4 _ pentynyl, 1 hexynyl to _, the 2-hexynyl, to 3-hexynyl, hexynyl to 4-, C 2 of Kisheru like to 5 - include 6 alkynyl group.
  • substituent of the alkynyl group examples include the same number of the same substituents as those in the above-mentioned “optionally substituted aryl group”.
  • the heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” as a substituent includes, as an atom (ring atom) constituting a ring system, a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • an aromatic monocyclic heterocyclic group for example, furyl, chloro, pyrrolyl, oxazolyl, isooxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, Imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-year-old oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, furzanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1 , 3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc.) Heterocyclic group and fused aromatic heterocyclic group (for example, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [] thenyl, in
  • non-aromatic heterocyclic group examples include 3- to 8-membered groups such as oxilanyl, azetidinyl, oxenyl, ceyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydroviranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like.
  • saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic group aliphatic heterocyclic group or the like, or 1,2,3,4-tetrahydridoquinolyl, 1,2 Non-aromatic heterocyclic groups in which some or all of the above-mentioned aromatic monocyclic heterocyclic groups or aromatic condensed heterocyclic groups, such as 3,4-tetrahydroisoquinolyl, are partially or entirely double-bonded are saturated.
  • substituent which the “optionally substituted heterocyclic group” may have include a lower alkyl group (for example, a C 6 alkyl group such as methyl, ethyl and propyl), a lower alkenyl group and the like. groups (such as vinyl, etc. c 2 _ 6 alkenyl groups such as Ariru), a lower alkynyl group (e.g. Echiniru, etc. c 2 _ 6 alkynyl group propargyl, etc.), Ashiru groups (e.g. formyl, Asechiru, propionyl, etc.
  • a lower alkyl group for example, a C 6 alkyl group such as methyl, ethyl and propyl
  • groups such as vinyl, etc. c 2 _ 6 alkenyl groups such as Ariru
  • a lower alkynyl group e.g. Echiniru, etc. c 2 _ 6 alkynyl group propargyl
  • pivaloyl ⁇ Lucanoyl, benzoyl, etc. an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxyl group, an octogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc., preferably chlorine, bromine, etc.), optionally substituted Examples include a good imidoyl group and an optionally substituted amidino group.
  • the “optionally substituted heterocyclic group” as a substituent may have “optionally substituted amino group”, “optionally substituted hydroxyl group”, “optionally substituted
  • the imidoyl group and the optionally substituted amidino group include the optionally substituted hydrocarbon group and the optionally substituted heterocyclic group represented by R 1 "Optionally substituted amino group”, “optionally substituted hydroxyl group”, “optionally substituted imidyl group”, and "optionally substituted amidino" And the like.
  • Optionally substituted amino group as a substituent which the "optionally substituted hydrocarbon group” and “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 may have ,
  • An optionally substituted imidoyl group, an optionally substituted amidino group, an optionally substituted hydroxyl group, and an optionally substituted thiol group. is, for example, lower alkyl groups (e.g. methyl, E Ji Le, propyl, isopropyl, heptyl, isobutyl, t- butyl, pentyl, the hexyl or the like to ( ⁇ _ 6 alkyl group), Ashiru group (C i 6 Arukanoiru (e.g.
  • the cyclic amino group may be substituted.
  • the group include 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, thiomorpholino, morpholino, 1-piperazinyl and a lower alkyl group at the 4-position (eg, methyl, Chill, propyl, isopropyl, heptyl, t-butyl, pentyl, Flip Bok 6 alkyl cyclohexyl, etc., etc., to), Ararukiru groups (e.g. benzyl, etc. C 7 ⁇ 0 Ararukiru group such Fuenechi Le), ⁇ Li Ichiru group ( For example, phenyl, 1-naphthyl,
  • C 6 _ 1 0 Ariru group or the like may have a 1-piperazinyl 2-naphthyl, 1-pyrrolyl, cyclic ⁇ 3-8 membered like 1 one imidazolyl (preferably 5-6 membered) Mino and other powers.
  • Examples of the “optionally substituted rubamoyl group” include unsubstituted rubamoyl groups, N-monosubstituted rubamoyl groups and N, N-disubstituted rubamoyl groups.
  • N-monosubstituted rubamoyl group means a disubstituted group having one substituent on a nitrogen atom, such as a lower alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl). , Isopuchiru, t-heptyl, etc. d _ 6 alkyl groups hexyl etc. pentyl,), lower alkenyl groups (e.g. vinyl, Ariru, isopropenyl, Purobe alkenyl, c 2 such hexenyl butenyl, pentenyl, to - 6 ⁇ alkenyl group), a cycloalkyl group (e.g.
  • benzyl, c 7 such as phenethyl - 1 0 Ararukiru group
  • preferred Ku is phenylene Lou 4 alkyl group
  • ⁇ reel alkenyl group e.g., c 8 _ 1 0 ⁇ reel alkenyl group cinnamyl etc., preferably phenylene Lou c 2 - 4 alkenyl group
  • Hajime Tamaki e.g. The aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group” for R 1 And the like as the "heterocyclic group” as the substituent in the above).
  • the lower alkyl group, lower alkenyl group, cycloalkyl group, aryl group, aralkyl group, aryl alkenyl group, and heterocyclic group may have a substituent, and examples of the substituent include a hydroxyl group and a substituted
  • An amino group which may be, for example, a lower alkyl group (eg, an alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.), an acyl group ( For example, C ⁇ e alkanols such as formyl, acetyl, propionyl, pivalyl, benzoyl, etc.), lipoxyl group, C ⁇ e-alkoxy-carbonyl group, etc.
  • a lower alkyl group eg, an alkyl group such as methyl, ethyl, prop
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a nitro group e.g., a cyano group
  • a lower alkyl which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)
  • lower alkoxy groups which may be substituted by 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • Examples of the lower alkyl group include C 6 alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl. And ethyl are preferred.
  • Examples of the lower alkoxy group include -6 alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, and the like. Particularly, methoxy, ethoxy and the like are mentioned. preferable. Further, it is preferable that one or two to three (preferably one or two) of these substituents are the same or different.
  • N, N-disubstituted rubamoyl group means a carbamoyl group having two substituents on a nitrogen atom, and one example of the substituent is an “N-monosubstituted carbamoyl group” described above. And the other are, for example, lower alkyl groups (for example, alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.), and the like.
  • C 3 _ 6 cycloalkyl Le group e.g.
  • bamoyl group examples include 1-azetidinylcarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, 1-piperazinylcarbonyl and a lower alkyl group at the 4-position (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and butyl).
  • aralkyl groups eg, benzyl, phenethyl, etc .; aralkyl groups, etc.
  • aralkyl groups eg, phenyl, 1-naphthyl, 2- And a 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) cyclic amino monopropylonyl, such as 1-piperazinylcarbonyl, which may have a C 6 ⁇ .
  • Aryl group such as naphthyl.
  • substituents of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” and the “optionally substituted sulfamoyl group” include the same substituents as those of the above-mentioned “optionally substituted carbamoyl group”. No.
  • carboxyl group which may be esterified include, in addition to a free carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an arylalkyloxycarbonyl group and the like.
  • lower alkoxycarbonyl group examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxy.
  • a C i-e alkoxy mono-lponyl group such as carbonyl, isopentyl oxy carbonyl, and neopentyl oxy carbonyl; and a C 3 alkoxy mono-l-ponyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, and propoxy carbonyl.
  • a C i-e alkoxy mono-lponyl group such as carbonyl, isopentyl oxy carbonyl, and neopentyl oxy carbonyl
  • a C 3 alkoxy mono-l-ponyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, and propoxy carbonyl
  • the " ⁇ reel O carboxymethyl Cal Poni Le group” for example, phenoxyethanol carbonyl, 1 one naphthoxycarbonyl, 2-naphthoxycarbonyl C 7 such as carbonyl - 1 2 Ariruokishi one carbonyl group are preferable.
  • aralkyloxycarbonyl group examples include c 7 _ 1 () aralkyloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl and phenethyloxycarbonyl.
  • C 6 _ 1 0 ⁇ Li one Roux (Preferably, C 6 _ 1 0 ⁇ Li one Roux (: 4, such as alkoxy Ichiriki Ruponiru) is not preferred.
  • the “aryloxycarbonyl group” and the “aralkyloxycarbonyl group” are The substituent may be the same as the above-mentioned substituents for the aryl and aralkyl groups as examples of the substituent for the N-monosubstituted carbamoyl group. Are used in similar numbers.
  • ⁇ sulfonic group derived from sulfonic acid '' as a substituent examples include those in which the above-mentioned ⁇ N-monosubstituent rubamoyl group '' has one substituent on a nitrogen atom and a sulfonyl bond, and the like.
  • acyl such as Ci- 6 alkylsulfonyl such as methanesulfonyl and ethanesulfonyl is exemplified.
  • Examples of the “carboxylic acid-derived acyl group” as a substituent include a hydrogen atom or the above-mentioned “N-monosubstituent rubamoyl group” in which one substituent on a nitrogen atom is bonded to a hydrogen atom. And the like, and preferably, C—e alkanol such as formyl, acetyl, pentionyl, and vivaloyl, and acyl such as benzoyl.
  • the R 1, preferably a hydrocarbon group which may be substituted, among others, halo gen atom or C 2 - 4 can also be Ariru group (preferably substituted with alkenyl, phenyl, 1-naphthyl, 2- such C 6 _ 1 4 Ariru group naphthyl, etc.) have preferred.
  • a heterocyclic group which may be substituted is preferable, and among them, a heterocyclic group which may be substituted with a halogen atom (preferably a benzofuranyl group, a benzopyranyl group or the like, more preferably a benzopyranyl group) Is preferred.
  • a halogen atom preferably a benzofuranyl group, a benzopyranyl group or the like, more preferably a benzopyranyl group
  • ring A represents a divalent nitrogen-containing heterocyclic group which may be further substituted. That is, it represents a divalent nitrogen-containing heterocyclic group which may have an arbitrary substituent at a substitutable position in addition to one oxo group specified as a substituent.
  • the oxo group may be substituted at any position on the carbon atom adjacent to the nitrogen atom to which the group represented by the formula X′—Y—X—Z can be substituted, provided that it can be substituted. Is preferred.
  • an atom (ring atom) constituting a ring system is A divalent 6- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group containing at least two nitrogen atoms other than carbon atoms and optionally containing one to three heteroatoms selected from oxygen and sulfur atoms (preferably Consists of carbon atoms and at least two nitrogen atoms. And a divalent 6- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group) bonded to a substitutable position of an oxo group.
  • Examples of the “divalent 6- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group” include piperazine diyl (piperazine-1,4-diyl, etc.), tetrahydropyrazine diyl, triazacycl hexanediyl, tetraazacyclohexanediyl, tetrahydrotriazine diyl, etc.
  • nitrogen atoms such as homopirazazine diyl (such as homopiradizine 1, 4-diyl), and 2,3-dehydrophopiperazin diyl 7-membered
  • divalent nitrogen-containing heterocyclic groups have an oxo group at a substitutable position, and, particularly, are adjacent to the nitrogen atom to which the group represented by the formula X′—Y—X—Z is bonded.
  • a divalent 6- to 8-membered nitrogen-containing cyclic amide group having an oxo group on a carbon atom is preferred.
  • divalent 6- to 8-membered nitrogen-containing cyclic amide group include, for example, , 2-oxopiperazine-1, 4-diyl, 2-oxo-1, 2,3,4-tetrahydropyrazine-1, 4-diyl, 2-oxohomopiperazine-1, 4 gil, 5-oxohomopirazine-1,4 gil, 2-oxo-1,4-diazacyclooctane 1,4 gil, 5-oxo1-1,4 diazacyclooctane 1,4— Diyl, 2-oxo-1,5-diazacyclooctane-1,5-diyl, 5-oxo-1,2,3-dehydropho Mopidazine-1,4-diyl, 3-oxo-1,2,4-triazacyclohexane-1,4-diyl, 3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,4 —Triaziin
  • substituent of the “divalent nitrogen-containing heterocyclic group” in the “optionally substituted divalent nitrogen-containing heterocyclic group” for ring A in addition to one oxo group, for example, An optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted mercapto group, a halogen atom (For example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro group, cyano group, oxo group, optionally substituted amino group, optionally substituted lower alkyl group, optionally substituted lower alkylidene Group, lower aralkylidene group which may be substituted, lower alkoxy group which may be substituted by 1 to 5 halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), carboxy which may be esterified And an optionally substituted thiocarbamoyl group, an optionally substituted thiocarbamoyl group, an optionally substituted sulfam
  • substituent of the ⁇ amino group which may be substituted '' one or two alkyl groups which may be substituted, rubamoyl groups which may be substituted, and Good thiocarbamoyl group, optionally substituted sulfamoyl group, optionally esterified carboxyl group, sulfonic acid-derived acyl group, carboxylic acid-derived acyl group, and the like.
  • Alkyl group “optionally substituted carbamoyl group”, “optionally substituted thiocarbamoyl group”, “optionally substituted sulfamoyl group”, “optionally substituted ester group” group ", as” sulfonic acid-derived Ashiru group "and” carboxylic SanYukari come in Ashiru group "is represented by the R 1 'may be substituted hydrocarbon ⁇
  • Optionally substituted alkyl group '', ⁇ optionally substituted carbamoyl group '', ⁇ optionally substituted thiocarbamoyl group '', ⁇ optionally substituted Sulfamoyl group, ⁇ optionally esterified lipoxyl group '', ⁇ Sulfonic acid-derived acyl group '' and ⁇ Carboxylic acid-derived acyl group '' include the same as those described above.
  • Preferred examples of the "good amino group” include (1) lower ((: 6 ) alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.). (2) mono- or di-lower (C ⁇ e) alkyl rubamoyl group, (3) methanesulfonyl, ethanesulfonyl and other alkylsulfonyl, (4) formyl, acetyl, pro Onyl, such as pivaloyl - 6 Arukanoiru and (5) an amino, etc. have two 1 substituents selected from Ben Zoiru the like.
  • lower alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.
  • Examples of the lower alkyl group in the “optionally substituted lower alkyl group” include alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. Particularly, methyl, ethyl and the like are preferable.
  • Examples of the substituent include a halogen atom (e.g.
  • alkylidene such as methylidene and ethylidene.
  • substituents include an octylogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) and an amino group And a carboxy group, a hydroxyl group and the like. These optional substituents may be substituted at 1 to 5 (preferably 1 or 2) at substitutable positions.
  • Examples of the “optionally substituted lower aralkylidene group” include C 6 ⁇ 0 aryl-alkylidene such as benzylidene, and the substituent is, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). ), An amino group, a carboxyl group, a hydroxyl group and the like. These optional substituents may be substituted at 1 to 5 (preferably 1 or 2) at substitutable positions.
  • Examples of the lower alkoxy group in the “lower alkoxy group optionally substituted by a halogen atom” include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy And the like. Particularly, methoxy, ethoxy and the like are preferable.
  • the ⁇ carboxyl group which may be esterified '' is the same as the carboxyl group which may be esterified as a substituent of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 1 described above. Things.
  • Optionally substituted force Rubamoiru group “optionally substituted Chiokaru Bamoiru group” and the “sulfamoyl group which may be substituted”, represented by the R 1 'may be substituted Optionally substituted carbamoyl, substituted thiocarbamoyl and the like. And the same as the optionally substituted sulfamoyl group.
  • the "optionally substituted hydroxyl group” and the “optionally substituted mercapto group” And the mercapto group may have a lower alkyl group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified, a rubamoyl group which may be substituted, Thiocarbamoyl, optionally substituted sulfamoyl, sulfonic acid-derived acyl, carboxylic acid-derived acyl, and the like.
  • Examples of the lower alkyl group include C alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl.
  • Examples of the substituent which the alkyl group may have include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), an aryl group which may be substituted [eg, a halogen atom (eg, fluorine) , Chlorine, bromine, iodine, etc.), lower alkyl groups (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) Alkyl group, etc., lower alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy) t er t-butoxy, etc.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • C ⁇ - 6 an alkoxy group, etc. may phenyl or naphthyl optionally substituted respectively], a hydroxy group optionally (eg substituted, "substituted represented by the R 1 those similar to even better hydroxyl substituted as a substituent group which may hydrocarbon group "optionally etc.), an optionally substituted thiol group (e.g.,” substituted represented by the R 1 those similar to the even better thiol group substituted as a substituent group which may hydrocarbon group "), an optionally substituted amino group (e.g., is” replacement represented by the R 1 and And a carboxyl group which may be esterified (e.g., the above-mentioned substituted group represented by R 1) Good Reduction such as hydrogen group "similar to the carboxyl group which may be S.
  • a hydroxy group optionally eg substituted, "substituted represented by the R 1 those similar to even better hydroxyl substituted as a substituent group which may hydrocarbon group "
  • the sulfur atom may be oxidized.
  • S ( ⁇ ) k [k is an integer of 0 to 2] May be provided.
  • an optionally esterified carboxyl as a substituent that the “hydroxyl group” and “mercapto group” may have Group ",” optionally substituted rubamoyl group “,” optionally substituted thiocarbamoyl group “,” optionally substituted sulfamoyl group ",” sulfonic acid-derived acyl group "and” carbon
  • the ⁇ acid-derived acyl group '' include a ⁇ optionally esterified carboxyl group '' as a substituent of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 1 described above;
  • a ring for example,
  • n 1 or 2
  • m 2 or 3.
  • n is preferably 1.
  • Y represents a divalent cyclic group which may be substituted.
  • the substituent of the ⁇ optionally substituted divalent cyclic group '' represented by Y the same substituents as the above-mentioned ⁇ divalent nitrogen-containing heterocyclic group '' represented by ring A are used.
  • the substituent which the “divalent cyclic group” represented by Y may have is preferably a hydroxyl group which may be substituted, and among them, a hydroxyl group and an alkanoyloxy (eg, acetoxy etc.) are preferable.
  • Y is a divalent saturated nitrogen-containing heterocyclic group (particularly, piperidine-1,4-diyl)
  • the substitution position is preferably on the carbon atom bonded to X ′.
  • “Divalent cyclic group” of “optionally substituted divalent cyclic group” represented by Y examples thereof include a divalent cyclic hydrocarbon group and a divalent heterocyclic group (preferably a divalent heterocyclic group).
  • the “divalent hydrocarbon group” as the “divalent cyclic group” of the “optionally substituted divalent cyclic group” represented by ⁇ includes a saturated or unsaturated cyclic divalent hydrocarbon group. And a hydrogen group.
  • cyclic divalent saturated hydrocarbon group a cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Shikurohepu chill, Shikurookuchiru, c 3 _ 9 cycloalkyl such cyclononyl, preferably ,
  • the unsaturated cyclic divalent hydrocarbon group may be a cycloalkenyl group (eg, 2-cyclopentene-1-yl, 3-cyclopentene_1-yl, —2-cyclohexene) 1-I le, 3 - I le, 1-cyclobutene - - hexene one 1 cyclohexane 1-I le, etc.
  • a cycloalkenyl group eg, 2-cyclopentene-1-yl, 3-cyclopentene_1-yl, —2-cyclohexene
  • cycloalkenyl groups such as 1-cyclopentene one 1-I le), cycloalkadienyl group (e.g., 2, 4-Shikuropen evening Gen one 1 - I le, 2, 4-cycloheteroalkyl Kisajen 1 I le, 2, 5-C 4 such Kisajen 1 Iru cyclohexane - 6 cycloalkadienyl group) , Ariru group (e.g., phenyl, etc. C 6 _ 1 0 ⁇ Li Ichiru groups naphthyl, preferably phenyl) any position (preferably such, different carbon atoms, more preferably, farthest Remove one hydrogen atom (carbon atom) Groups.
  • phenylene are preferred, especially, 1, 4-phenylene is preferred.
  • C 5 _ 7 cycloalkylene preferably, 1, etc., 4-xylene to Shikuro
  • phenylene preferably 1, 4 one phenylene, etc.
  • the “divalent heterocyclic group” as the “divalent cyclic group” of the “optionally substituted divalent cyclic group” represented by Y is an atom (ring atom) constituting a ring system.
  • a heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms 1 to 3 5- or 6-membered divalent aromatic heterocyclic group containing at least one (preferably 1 to 2), preferably 1 to 3, and more preferably 1 to 2 species, saturated or unsaturated
  • a non-aromatic heterocyclic group aliphatic heterocyclic group.
  • divalent aromatic heterocyclic group examples include, for example, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazolyl, isothiazolyl, imidazole, pyrazole, 1,2,3-oxadiazole, 1, 2,4-oxadiazole, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-thiadiazol, 1,2,4-thiadiazol, 1,2 5-membered aromatic heterocycles such as 5-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazol, and, for example, pyridine, pyridazine, pyrimidine, 1,2 And divalent groups obtained by removing two hydrogen atoms from two different ring atoms such as 6-membered aromatic heterocycles such as 1,4-triazine and 1,3,5-triazine.
  • divalent non-aromatic heterocyclic group examples include 5- to 6-membered saturated or unsaturated (preferably saturated) groups such as pyrrolidine, tetrahydrofuran, piperidine, tetrahydropyran, morpholine, thiomorpholine, and piperazin. And a non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group).
  • Y is preferably phenylene which may be substituted, piperidine which may be substituted and the like.
  • Z may be an optionally substituted amino group. Or an optionally substituted imidoyl group, wherein the “divalent cyclic group” of the “optionally substituted divalent cyclic group” for Y is a divalent heterocyclic group When it is a group, Z is preferably an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group.
  • X and X ′ represent a bond or an optionally substituted alkylene chain.
  • alkylene chain in the “optionally substituted alkylene chain” represented by X and X ′ is, for example, a linear lower (C ⁇ 6 ) alkylene such as methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene and the like. Methylene, Alkylene such as ethylene is preferred.
  • a lower alkyl group which may be substituted (as the substituent of the ⁇ divalent nitrogen-containing heterocyclic group which may be further substituted '' represented by ring A described above)
  • a lower alkyl group eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.
  • a lower alkyl group eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.
  • Z represents (1) an amino group which may be substituted, (2) an imidoyl group which may be substituted, or (3) a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted.
  • Examples of the substituent in the “optionally substituted amino group” represented by Z include the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 described above. But the two substituents may combine with the nitrogen atom to form a cyclic amino group.
  • examples of the cyclic amino group include 1-azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, Moruhori Roh, 1 Piperajiniru and 4-position a lower alkyl group (e.g. methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, t-heptyl, C ⁇ of hexyl etc. pentyl, - etc.
  • Ararukiru Groups eg, c 7 _ 1 () aralkyl groups such as benzyl and phenethyl), and aryl groups (eg, C 6 —i such as phenyl, 1-naphthyl, and 2-naphthyl).
  • a 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) cyclic amino such as 1-piperazinyl which may have a cyclic amino group. It may have the same number of the same substituents as the “optionally substituted hydrocarbon group” for R 1 .
  • the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' as a substituent in the ⁇ amino group substituted with an optionally substituted hydrocarbon group '' represented by Z may be ⁇ substituted at the ⁇ -position.
  • the ⁇ optionally substituted amino group '' represented by ⁇ forms an amino group substituted by the ⁇ optionally substituted imidoyl group '' represented by ⁇ described below.
  • R ′ ′ represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group
  • R represents a hydrogen atom
  • R ′ is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted or an acyl group derived from a carboxylic acid
  • the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R, R 'and R''' is the same as the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 1 described above.
  • the substituent which the aforementioned optionally substituted hydrocarbon group represented by R 1 may have include those similar to the "Ashiru group derived from a carboxylic acid” as, "optionally substituted hydroxy group” represented by R 'is represented by the R 1' may be substituted hydrocarbon
  • the substituent which the hydrogen group may have include the same as the ⁇ optionally substituted hydroxyl group ''
  • the ⁇ optionally substituted amino group '' represented by R ′ includes In the above R 1 , “may be substituted The same as the “optionally substituted amino group” as the substituent which the “unsubstituted hydrocarbon group” may have, or the “optionally substituted hydrocarbon group” for R 1
  • Examples of the “carboxylic acid-derived acyl group” represented by R include, for example, “carboxylic acid” as a substituent which the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 may have
  • the carboxylic acid-derived acyl group represented by R is, for example, a compound represented by the following formula: C ⁇ R ′ ′′ (where R ′ ′′ is replaced And a carboxyl group which may be esterified, such as a group represented by the following formula:
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ′ ′′ includes, for example, the same as the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 .
  • hydrocarbon group of the "optionally substituted hydrocarbon group” represented by R '''is, for example, 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 3 _ 6 consequent opening alkyl, C 6 — i. Ariel,. Aryl — C — 4 alkyl and the like.
  • substituent which the “hydrocarbon group” may have include, for example, the aforementioned R
  • 0 ⁇ _ 6 alkoxy one carboxymethyl sulfonyl group e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl Cal Poni le, etc. isopropoxyphenyl carboxymethyl sulfonyl
  • Arca noisy Ruo carboxymethyl - C ⁇ e alkoxy one carbonyl group e.g., pivaloyl I Ru
  • Asetokishi tert- butoxycarbonyl (6 alkoxy one carbonyl Okishi one ⁇ - 6 alkoxy one carbonyl group (e.g. , Ethoxycarponyloxymethoxycarbonyl, etc.), 5-alkyl-2-oxo-dioxolene-4-yl-alkoxy-carbonyl group (eg, 5-methyl-2-oxo-dioxolene-4-1ylmethoxycarbonyl, etc.) ) And the like.
  • an amino group (preferably, phenyl) C 6 _ 10 Ariru group mono- optionally be further substituted by an or Di-lower (Ci- 6 ) alkylamino groups (eg methyla Mino, ethylamino, benzylmethylamino, dimethylamino, getylamino, diisobutylamino, diisopropylamino, N-ethyl_t-butylamino, benzylmethylamino, etc.), Formula 1 N (R '') 1 C (R ') N-R [wherein, R''represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group (preferably a hydrogen atom or a lower (C ⁇ e) alkyl group), and R represents a hydrogen atom.
  • Di- 6 alkylamino groups eg methyla Mino, ethylamino, benzylmethylamino, dimethylamino, getylamino
  • R ′ represents a hydrogen atom; hydrocarbon group which may be substituted, an optionally substituted amino group, can optionally be a mercapto group or a substituted or optionally substituted hydroxyl group (preferably, a hydrogen atom, a lower (C!
  • a 6-membered cyclic amino group for example, a piperidino group, etc. and the like are used.
  • R ′ represents an optionally substituted amino group (preferably, amino, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, acetylamino, hydrazino, piperidino, piperazino, morpholino, thiomorpholino, etc.)
  • R ′ represents an optionally substituted amino group (preferably, amino, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, acetylamino, hydrazino, piperidino, piperazino, morpholino, thiomorpholino, etc.)
  • Z The “optionally substituted imidoyl group” shown forms an optionally substituted amidino group.
  • Specific examples of such an amidino group which may be substituted include one or two lower (d-e) alkyl groups, lower (C ⁇ ) alkanol groups, and benzoyl groups.
  • Amidino groups for example, amidino, N-methylamidino, N-ethylamidino, N-propylamidino, N, ⁇ '-dimethylamidino, ⁇ , N'-getylamidino, ⁇ -methyl-N'-getylamidino, ⁇ -formylamidino , Acetylacetylamidino, etc.).
  • R ′′ include hydrogen, a lower alkyl group (for example, a C 6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and isobutyl), and the like.
  • a lower alkyl group for example, a C 6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and isobutyl
  • Is hydrogen, a lower alkyl group eg, 6- alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and isobutyl
  • acryl groups eg, alkanols such as formyl, acetyl, propionyl, pivalyl
  • benzoyl methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, Alkoxycarbonyl such as butoxycarbonyl and isobutoxycarbonyl
  • C 7 _ 1 Q 7 ralalkyloxycarbonyl such as benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl and the like
  • R ′ is preferable.
  • examples include hydrogen, a lower alkyl group (e.g. methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, C WINCH 6 alkyl group such as I Sobuchiru), optionally substituted amino group (e.g., 1-2 identical Substituted by other different lower alkyl groups (e.g.
  • R ′ hydrogen, a lower alkyl group or an optionally substituted amino group is preferable, and among them, a lower alkyl group or an optionally substituted amino group is preferable. And an optionally substituted amino group (preferably, an amino group optionally substituted with C 1-4 alkyl).
  • nitrogen-containing heterocyclic group in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” represented by Z, at least one nitrogen atom other than a carbon atom as an atom (ring atom) constituting a ring system is used. (Preferably 1 to 3) aromatic nitrogen-containing cyclic groups which may further contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen atoms and sulfur atoms, and saturated or unsaturated non-aromatics Group-containing nitrogen-containing heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group).
  • aromatic nitrogen-containing heterocyclic group examples include, for example, pyrrolyl, oxazolyl, Xazozolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl (1H-imidazole-1-1yl, 1H-imidazole-4-yl, etc.), pyrazolyl, 1,2,3-oxazadiazolyl, 1,2,4-oxaziazolyl, 1,3 , 4Ioxadiazolyl, flazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl (1, 2,4-triazolyl-1-yl, 1,2,4-triazolyl 4-yl, etc.), tetrazolyl, pyridyl (2-, 3- or 4-pyridyl), pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazin
  • Examples thereof include an aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group and an N-oxo derivative thereof, among which a 5- to 6-membered aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group is preferable, and imidazolyl and pyridyl are particularly preferable. Jill and the like are preferred.
  • non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group examples include partially reduced forms of the above-mentioned “aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” (eg, imidazolinyl, tetrahydropyrimidinyl, etc.), and for example, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl (2- , 3- or 4-piperidyl), morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl (such as 1-piperazinyl), homopiperazinyl, and the like. Among them, a 5- to 6-membered non-aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group is preferable.
  • nitrogen-containing heterocyclic group represented by Z
  • those similar to the substituents for the “heterocyclic group” represented by R 1 described above are used.
  • the nitrogen atom constituting the nitrogen-containing heterocyclic group may be oxidized.
  • Z is preferably an amidino group or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted, and particularly preferably an aromatic nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in a living body, that is, compound U) which is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. And a compound that undergoes hydrolysis and the like due to stomach acid or the like to be converted into compound (I).
  • the prodrug of the compound (I) may be a compound in which the amino group of the compound (I) is acylated, alkylated, or phosphorylated (for example, the amino group of the compound (I) may be eicosanoylated, alanylated, pentylamino).
  • the prodrug of compound (I) can be prepared under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs,” Volume 7, Molecular Design, pp. 163-198. It may change to the object (I).
  • Examples of the salt of compound (I) include pharmacologically acceptable salts and the like. Lactic acid, cono, citric acid, maleic acid, tartaric acid, taric acid, darconic acid, ascorbic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, cinnamate, fumaric acid, phosphonic acid, hydrochloric acid, nitric acid, nitric acid, bromide Acid addition salts with acids such as hydroacid, hydroiodic acid, sulfamic acid, sulfuric acid, etc., for example, metal salts such as sodium, potassium, magnesium, calcium, etc., for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline,
  • Organic salts such as N-methylpyrrolidine, N-methylbiperidine, N-methylmorpholine and the like can be mentioned.
  • Compound (I) or a salt thereof can be produced, for example, by the following method.
  • Each of the compounds described in the following reaction formulas may form a salt as long as it does not inhibit the reaction, and examples of such a salt include those similar to the salt of compound (I).
  • the symbols in the formula are as defined above.
  • the compound (I) can be produced by reacting the compound (III) or a salt thereof represented by the following formula:
  • Q represents a halogen atom.
  • halogen atom represented by Q include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • This method is carried out by reacting the compound (II) or a salt thereof with the compound (III) or a salt thereof.
  • the salt of the compound (II) or (III) includes the compound (I) described above and an acid addition salt. And acid addition salts with acids which form
  • This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, and tert-butanol, for example, dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, tert-butyl methyl ether, and diisopropyl alcohol.
  • Ethers such as ethers, ethylene glycol dimethyl ether,
  • esters such as ethyl formate, ethyl acetate, and n-butyl acetate; for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethylene, and 1,2-dichloroethane; for example, n-hexane;
  • Hydrocarbons such as benzene, toluene, etc., for example, amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetoamide, for example, ketones such as acetone, methylethylketone, methylisobutylketone, for example, acetonitrile, propioni
  • nitriles such as tolyl, dimethyl sulfoxide, sulfolane, hexamethylphosphoramide, water and the like are used alone or as
  • This reaction may be performed in the presence of a base, if necessary.
  • a base include inorganic bases such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium hydrogencarbonate.
  • Triethylamine, tri (n-propyl) amine, tri (n-butyl) amine, diisopropylethylamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, lutidine, acollidine, N, N-dimethylaniline, N-methylbiperidine, N Tertiary amines such as -methylpyrrolidine and N-methylmorpholine are used.
  • the reaction temperature is about 180 ° C. to about 100, preferably about 150 Ot: to about 80.
  • the reaction time varies depending on the type of the compound (II) or (III), the type of solvent, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 72 hours, preferably about 15 minutes to about 24 hours.
  • This method is performed by reacting compound (IV) with compound (V).
  • the halogen atom represented by Q 1 for example, chlorine, bromine, and iodine.
  • examples of the lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom represented by R include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, Alkyl groups such as neopentyl, tert-pentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl and 2-ethylbutyl; Of these, a dialkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and isobutyl is preferred.
  • Examples of the lower alkyl group substituted with a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) represented by R 2 include
  • Examples of the substituent for the phenyl group represented by R 2 include a lower alkyl group (similar to the lower alkyl group represented by R 2 ) and a lower alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy) ⁇ Alkoxy groups, etc., octogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro groups, cyano groups, carboxyl groups, etc. are used.
  • a lower alkyl group similar to the lower alkyl group represented by R 2
  • a lower alkoxy group eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy
  • octogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • nitro groups cyano groups, carboxyl groups, etc.
  • This method is carried out by reacting compound (IV) with compound (V).
  • This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, and tert-butanol, for example, dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, and tert-butyl methyl ether.
  • Ethers such as diisopropyl pyrether, ethylene glycol-dimethyl ether, etc., for example, esters such as ethyl formate, ethyl acetate, and n-butyl acetate, for example, dichloromethyl, chloroform, carbon tetrachloride, trichlene, 1,2 —Halo such as dichro Genated hydrocarbons, for example, hydrocarbons such as n-hexane, benzene, toluene, etc., for example, amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, for example, acetone, methylethyl ketone, Ketones such as methylisobutyl ketone, for example, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, and dimethylsulfoxide, sulfolane, hexamethylphosphoramide, water and the like are
  • the reaction may be carried out in the presence of a base.
  • a base examples include alkali metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride, for example, lithium ethoxide, lithium tert-butoxide, and sodium methoxy.
  • Metal alkoxides having 1 to 6 carbon atoms such as sodium hydroxide, sodium ethoxide and carboxyl-tert-butoxide; inorganic bases such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate;
  • inorganic bases such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate;
  • tertiary amines such as N-methylmorpholine.
  • the reaction temperature is from about -30 to about 250 :, preferably from about -10 to about 20 Ot.
  • the reaction time varies depending on the type of the compound (IV) or (V), the type of solvent, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 72 hours, preferably about 15 minutes to about 24 hours.
  • X 2 represents an alkylene chain which may have a substituent, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • a salt thereof represented by the formula (VI) or a salt thereof: R 3 — (C ⁇ ) -X 3 — Y— X—Z (VII) wherein X 3 is an alkylene chain which may have a substituent, and R 3 has a hydrogen atom or a substituent.
  • R 3 has a hydrogen atom or a substituent.
  • the other symbols have the same meanings as described above.
  • the reducing agent used in the present reductive alkylation reaction includes lithium aluminum hydride, trimethoxy lithium aluminum hydride, lithium tert-butoxy lithium aluminum hydride, sodium aluminum hydride, and triethoxy aluminum hydride.
  • Metal hydrogen complex compounds such as lithium lithium are preferably used. Further, a catalytic reduction method using a catalyst may be used.
  • Such a catalyst examples include palladium catalysts such as palladium black, palladium carbon, palladium-silica gel, palladium-barium sulfate, platinum catalysts such as platinum oxide, platinum carbon, and platinum black; rhodium catalysts such as rhodium carbon and rhodium alumina;
  • the reaction is carried out in a hydrogen atmosphere using a ruthenium catalyst such as ruthenium oxide or ruthenium carbon, Raney nickel or the like.
  • the amount of the catalyst to be used is about 0.0001 to about 2 mol, preferably about 0.001 to about 1 mol, per 1 mol of compound (VI).
  • this catalytic reduction reaction is generally performed at normal pressure, but may be performed under pressure if necessary. Such pressure is usually about 1 to about 150 atm, preferably about 1 to about 100 atm.
  • This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, and the like, for example, dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl Ethers such as ethers, ethylene glycol-dimethyl ether, etc., esters such as ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate, etc., e.g., dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichlorene, 1,2-dichloroethane, etc.
  • Halogenated hydrocarbons for example, hydrocarbons such as n-hexane, benzene, and toluene; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, and N, N-dimethylacetamide; dimethyl sulfoxide, sulfolane, Kisameti Phosphoramide and the like are used alone or as a mixed solvent.
  • This reaction may be performed in the presence of an acid, if necessary.
  • an acid examples include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and perchloric acid, methanesulfonic acid, and ethanesulfonic acid.
  • Sulfonic acids such as acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid, and organic acids such as formic acid, acetic acid and propionic acid are used.
  • the amount of these acids to be used is about 0.01 to about 20 mol, preferably about 0.1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (VI).
  • reaction is carried out using about 1 to about 2 mol of compound (VII) per 1 mol of compound (VI).
  • the reaction temperature is from about ⁇ 30 ° to about 150, preferably from about 110 ° to about 120.
  • reaction time varies depending on the type of compounds (VI) and (VI I), the type of solvent and the reaction temperature, but is usually about 10 minutes to about 72 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours.
  • Compound (VI II) further has the formula
  • X 4 represents an alkylene chain which may have a substituent
  • Q 2 represents a halogen atom or a compound represented by the formula R 4 —S ⁇ 2 — ⁇ (wherein R 4 is substituted with a halogen atom. Or a lower alkyl group or a phenyl group which may have a substituent), and other symbols have the same meanings as described above.
  • the halogen atom represented by Q 2 such as chlorine, bromine, et iodine.
  • R 4 represents a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom or a phenyl group which may have a substituent.
  • the lower alkyl group represented by R 4 includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like. , Ethyl, propyl, isopropyl, butyl and the like.
  • nitrogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like, and these halogen atoms may be substituted at 1 to 9, preferably 1 to 5 at any position.
  • substituent of the phenyl group which may have a substituent include lower alkyl (eg, d-e alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, and butyl), lower alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy). , Butoxy, etc.-6 alkoxy group), halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro group, cyano group, carboxy group and the like.
  • This method is based on the compound (VI II) or its salt and the free acid (IX) or its salt (inorganic salt, organic salt, etc.) or its reactive derivative (for example, acid halide, acid azide, acid anhydride, mixed acid anhydride, (Active amide, active ester, active thioester, etc.).
  • the salt of the compound (VIII) include an acid addition salt of the above-mentioned compound (I) with an acid which forms an acid addition salt.
  • Inorganic salts used for compound (IX) include alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salt, etc.), and organic salts such as trimethylamine salt, triethylamine salt. Tert-butyldimethylamine, dibenzylmethylamine, benzyldimethylamine, N, N— Dimethylaniline salt, pyridine salt, quinoline salt and the like are used.
  • the acid halide include, for example, acid chloride and acid bromide.
  • Examples of the mixed acid anhydride include mono C ⁇ 4 alkyl carbonate mixed acid anhydrides (eg, free acid (IX) and monomethyl carbonate, monoethyl carbonate, monoisopropyl carbonate, monoisopropyl carbonate, etc.). isobutyl carbonate, mono ter t-butyl carbonate, Monobe Njiru carbonate, mono (p- two Torobenjiru) carbonate, mixed Gosan anhydride with monoallyl carbonate), ( ⁇ _ 6 aliphatic carboxylic acid mixed acid anhydride (e.g.
  • d _ 6 alkyl eg if methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec —Butyl, tert-butyl, etc.
  • C i-e alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, etc.
  • octogen eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.
  • WINCH 6 alkylthio e.g. methylcarbamoyl thio, Echiruchio, propylthio, Puchiruchio etc.
  • the active ester examples include an organic phosphate (eg, ethoxy phosphate, diphenoxy phosphate, etc.), P-nitrophenyl ester,
  • 2,4-dinitrophenyl ester cyanomethyl ester, pen phenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, 6-chloro-1-1
  • examples thereof include hydroxybenzotriazole monoester and 1-hydroxy-1H-2-pyridone ester.
  • the active thioester include aromatic heterocyclic thiol compounds [these heterocyclic rings are alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.)] Carboxymethyl (e.g.
  • halogen atom e.g. fluorine, chlorine, bromine, etc.
  • d _ 6 alkyl thio e.g., methylthio, Echiruchio, propylthio, Puchiruchio etc.
  • 2-pyridylthiol ester, 2-benzothiazolylthiol ester and the like.
  • This reaction is generally carried out in a solvent, and if necessary, in the presence of a base or a condensing agent (eg, carbodiimides (DC WS DIC, etc.), a phosphate derivative (eg, getyl cyanophosphate, DPPA, BOP-C1, etc.)).
  • a base or a condensing agent eg, carbodiimides (DC WS DIC, etc.), a phosphate derivative (eg, getyl cyanophosphate, DPPA, BOP-C1, etc.)
  • the reaction is performed in an amount of about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of the compound (VIII).
  • the reaction temperature is from about -50 to about 150 :, preferably from about 120 to about 10.
  • the reaction time varies depending on the type of compound (VI II) or (IX), the type of solvent and base, the reaction temperature, etc., but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours. Time.
  • This ring closure reaction is usually performed in the presence of a base.
  • bases include, for example, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, for example, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide, magnesium hydroxide, and calcium hydroxide.
  • Such as alkaline earth metal hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, etc., sodium bicarbonate, bicarbonate power Inorganic bases such as aluminum bicarbonate metals such as lime, for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5-diazabicyclo [4 3.0] Non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] — Organic bases such as 7-decene, methyllithium, n Lithium salts such as -butyrolithium, sec-butyrolithium and tert-butyrolithium, and lithium amides such as lithium diisopropylamide are preferably used.
  • This reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent the solvent described in the above-mentioned method A is used as it is.
  • reaction temperature is from about 100 to about 200, preferably from about 178 to about 150.
  • the reaction time varies depending on the compound (X), the type of base or solvent, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 200 hours, preferably about 5 minutes to about 100 hours.
  • X 5 represents an alkylene chain which may have a substituent, and the other symbols have the same meanings as described in the above (1).
  • a reactive derivative thereof represented by the formula: Z—X—Y—X 6 -NHCH 2 CH ( ⁇ R 5 ) 2 (XII)
  • X 6 represents an alkylene chain which may have a substituent
  • R 5 represents a lower alkyl group
  • other symbols have the same meanings as described above.
  • XII or a salt thereof represented by the formula: [The symbols in the formula are as defined above.
  • the substituent in the optionally substituted alkylene chain represented by X 5 or X 6 is described as the optionally substituted hydrocarbon group in R 1 . Substituents are applied as is.
  • the lower alkyl group represented by R 5 for example methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, ter t-butyl, pentyl, I Sopenchiru, neopentyl, hexyl, and the like to, inter alia methyl , Ethyl, propyl, isopropyl, butyl and the like.
  • reaction conditions The reactive derivative, reaction conditions, reaction solvent, reaction time, etc. in this reaction are the same as those described in the reaction of compound (VI II) with compound (IX) in method C, or the like. Done by the method.
  • This ring closure reaction is usually performed in the presence of an acid.
  • an acid catalyst include carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, and benzoic acid; sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, camphorsulfonic acid, benzenesulfonic acid, and toluenesulfonic acid; And inorganic acids such as hydrobromic acid and sulfuric acid.
  • polyphosphoric acid, polyphosphate ester and the like may be used, but in some cases, a Lewis acid may be used.
  • Lewis acids examples include tin chloride, zinc chloride, aluminum chloride, titanium chloride, tin bromide, zinc bromide, aluminum bromide, titanium bromide, and boron fluoride.
  • the reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected. As such a solvent, the solvent described in Method A can be directly applied.
  • Reaction temperatures are from about -5 to about 20 O, preferably from about -30 to about 150.
  • reaction time varies depending on the type of compound (XIV) or acid, the type of solvent, the reaction temperature and the like, but is usually about 10 minutes to about 48 hours, preferably about 20 minutes to about 24 hours.
  • Compound (XVI) is optionally reduced by double bond to form
  • the reducing agent used in this reduction reaction is a metal and an acid, for example, zinc, tin, iron, etc. as the metal, and carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, and the like as the acid.
  • carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, and the like as the acid.
  • inorganic acids such as sulfuric acid and phosphoric acid
  • the reduction method described in Method C or a method analogous thereto is used, but any other reduction method may be used as long as the reaction is not inhibited.
  • the reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent the solvent described in Method C can be directly applied.
  • the reducing agent is used in an amount of about 0.1 mol to about 100 mol per 1 mol of compound (XIV).
  • Reaction temperatures are from about 130 to about 150, preferably from about 110 to about 120.
  • the reaction time varies depending on the compound (XIV), the kind of the reducing agent, the kind of the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually about 10 minutes to about 72 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours.
  • R 6 represents a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom or a phenyl group which may have a substituent.
  • the lower alkyl group represented by R 6 include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like.
  • methyl Preferred are ethyl, propyl, isopropyl, butyl and the like.
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine, iodine, and the like. These halogen atoms may be substituted at 1 to 9, preferably 1 to 5 at any position.
  • substituent of the phenyl group which may have a substituent include, for example, lower alkyl (eg, methyl 6- alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, butyl), lower alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) , Purobokishi, ⁇ such as butoxy - 6 alkoxy group), a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), nitro port group, Shiano group, such as carboxyl group.
  • lower alkyl eg, methyl 6- alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, butyl
  • lower alkoxy group eg, methoxy, ethoxy
  • Purobokishi ⁇ such as
  • compound (I) is produced by reacting compound (XX) or a salt thereof with compound (XXI) or a salt thereof.
  • bases include, for example, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, for example, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, magnesium hydroxide, water Alkaline earth metal hydroxides such as calcium oxide, sodium carbonate, Inorganic bases such as alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium bicarbonate and potassium bicarbonate; for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, N-methylbilysine, N-methylmorpholine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] — 7-dendecene
  • Organic bases such as, for example, methyllithium, n-butyrolithium, sec-butyroli
  • This reaction is generally performed in a solvent.
  • a solvent the solvent described in the above-mentioned method A is used as it is.
  • the reaction is carried out in an amount of about 0.8 to 10 moles, preferably about 0.9 to 5 moles, about 1 to about 100 moles of base, preferably about 1 to about 20 moles per mole of compound (XX). Mole is used.
  • the reaction temperature is about 110 to about 250 :, preferably about -5 "to about 20 Ot.
  • the reaction time depends on the type of compound (XX), compound (XXI), base or solvent, reaction temperature and the like. Usually about 1 minute to about 200 hours, preferably about 5 minutes to about 100 hours
  • Such metal catalysts include, for example, palladium compounds [eg, palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (tritris (dibenzylideneacetone) dipalladium-2,2′-bis (diphenylphosphino)- 1, ⁇ -binaphthyl, etc.), nickel compounds [eg, tetrakis (triphenylphosphine) nickel, bis (triethylphosphine) nickel chloride, bis (triphenylphosphine) nickel, etc.], rhodium compounds [eg, trichloride Nylphosphine) rhodium, etc.], among which a palladium compound is preferable.
  • the amount of these catalysts to be used is about 1-0.00001 mol, preferably about 0,000 mol per 1 mol of compound (XX). 1 to 0.00001 mol.
  • Z ′ represents an amidino group which may be substituted, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound (XXV) represented by these, or its salt is manufactured.
  • the lower alkyl group represented by R 7 for example methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, such as tert- butyl - such as 4 alkyl groups.
  • reaction of compound (XXII) with compound (XXIII) is usually performed in a solvent.
  • a solvent the solvent described in the above method A is used as it is, but the compound (XXIII) may be used as it is.
  • This reaction is carried out using ordinary acids (eg, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and organic acids such as methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, acetic acid, and trifluoroacetic acid) and Bases (eg, potassium methoxide, sodium Methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc.). These acids and bases may be used in large excess from the catalytic amount (about 0.001 mol).
  • acids eg, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid
  • organic acids such as methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, acetic acid, and trifluoroacetic acid
  • Bases eg, potassium methoxide, sodium Methoxid
  • the reaction temperature is from about —50 to about 150T: preferably from about —20 to about 100.
  • reaction time varies depending on the type of compound (XXII), acid, base or solvent, but is usually about 30 minutes to about 240 hours, preferably about 1 hour to about 120 hours.
  • Compound (XXIV) is an amine (eg, ammonia; primary amines such as methylamine, ethylamine, and pyruvamine); dimethylamine, getylamine, methylethylamine, di-n-propylamine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, piperazine, 1-
  • the compound (XXV) is produced by reacting with a secondary amine such as methylbiperazine; an aromatic amine such as aniline and N-methylaniline.
  • This reaction is generally performed in a solvent, and any solvent may be used as such a solvent as long as the reaction is not hindered, but the solvent described in the above-mentioned method A is preferably used. Further, amines may be used as a solvent as it is.
  • the reaction temperature is usually about 120 to about 200, preferably about -10 to about 150.
  • reaction time varies depending on the type of compound (XXIV), amine, solvent and the reaction temperature, but is usually about 30 minutes to about 240 hours, preferably about 1 hour to about 120 hours. This reaction may be carried out in a sealed tube if necessary.
  • This method is carried out by halogenating compound (XV) or a salt thereof (inorganic salt, organic salt, etc.).
  • an alkali metal salt for example, a sodium salt, a potassium salt, etc.
  • an alkaline earth metal salt for example, potassium salt, etc.
  • an organic salt for example, a trialkylamine salt (Eg, trimethylamine salt, triethylamine salt, tert-butyldimethylamine salt, diisopropylethylamine salt, etc.), aromatic tertiary amine salts (eg, N, N-dimethylamine salt, pyridine salt, quinoline salt) Etc.) are used.
  • halogenating agent examples include phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride, phosphoryl chloride, phosphoryl bromide, thionyl chloride, and thionyl bromide.
  • the reaction is a compound
  • halogenating agent may be reacted without solvent, but a solvent may be used if necessary.
  • a solvent include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, and dimethoxyethane; for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, and carbon tetrachloride; Aromatic hydrocarbons such as toluene and chlorobenzene, and amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide are used alone or as a mixed solvent.
  • the reaction is used in an amount of about 1 to about 100 moles, preferably about 1 to about 50 moles, of the halogenating agent per mole of the compound (XV).
  • the reaction temperature is from about ⁇ 30 ° C. to about 25 Ot: preferably from about 120 to about 200 ⁇ .
  • the reaction time varies depending on the type of compound (XV) or halogenating agent, the type of solvent and the reaction temperature, but is usually about 1 minute to about 72 hours, preferably about 10 minutes to about 24 hours. ii) 112 > R ⁇ S ⁇ )
  • This method is a method for producing compound (II) by reacting compound (XVI) with chlorine or bromine in the presence of water.
  • the reaction is usually performed in a solvent, The solvent used in Method C is preferably used.
  • the reaction is about 1 to about 100 mol, preferably about 1 to about 30 mol, of chlorine or bromine per 1 mol of compound (XVI).
  • the reaction temperature is about -50 to about 180 t, preferably about 130 to about 120.
  • L 2 represents a protecting group for a nitrogen atom, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • the protecting group represented by L 2 for example a formyl group, Ji alkyl one carbonyl group (e.g.
  • compound (XVIII) is first produced by reacting compound (XVII) with compound (V) or a reactive derivative thereof.
  • a method for removing these protecting groups a method known per se or a method analogous thereto is used, for example, a method using an acid, a base, reduction, ultraviolet light, palladium acetate or the like is used.
  • compound (IV) is produced by reacting compound (II) with compound (XIX).
  • the method described in Method A can be applied as it is.
  • the compound When the compound is obtained in a free state by each reaction of the present invention, it may be converted to a salt according to a conventional method, and when obtained as a salt, it may be converted to a free form or another salt according to a conventional method. It can also be converted.
  • the compound (I) thus obtained can be obtained from the reaction mixture by a means known per se, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography, or other means. Can be isolated and purified.
  • the salt of compound (I) can be produced by a known method, for example, by adding an inorganic acid to compound (I). Alternatively, it can be produced by adding an organic acid.
  • compound (I) may have stereoisomers, each of these individual isomers and a mixture thereof is naturally included in the scope of the present invention, and if desired, these isomers may be produced individually. You can also.
  • the compound (I) or a salt thereof may be a hydrate, and both a hydrate and a non-hydrate are included in the scope of the present invention.
  • the compound (I) or a salt thereof of the present invention is low-toxic and safe, inhibits FXa, and has an anticoagulant effect. Therefore, the animal (especially humans, monkeys, cats, cats, dogs, for example, it is useful for the prevention or treatment of the following diseases, for example, for cerebral infarction due to atrial fibrillation, deep vein thrombosis, etc. for mice, rats, guinea pigs, dogs, and egrets. Or it is preferably used for therapy.
  • Atrial fibrillation cerebral infarction acute ischemic stroke, acute cerebral thrombosis, cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage, Alzheimer's disease, transient ischemic attack (TIA), mixed dementia, cerebrovascular Z multiple infarct dementia ,
  • Deep vein thrombosis peripheral vascular disease, adult respiratory distress syndrome, chronic kidney disease (eg, dysuria nephropathy, chronic glomerulonephritis, IgA nephropathy, etc.), diabetic circulatory disorders, pain, god and others :
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • DIC pancreatic intravascular coagulation syndrome
  • organ failures caused by reaction, improvement of organ protection or function at the time of transplantation, shock or progression of DIC eg, lung failure, liver failure, renal failure, heart failure, etc.
  • the compound (I) or a salt thereof of the present invention can be administered orally or parenterally as it is or in combination with a pharmacologically acceptable carrier.
  • the preparation of the present invention containing compound (I) or a salt thereof may be administered orally in the form of tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets), pills, granules, powders, capsules (Including soft capsules), syrups, emulsions, suspensions and the like.
  • tablets including sugar-coated tablets, film-coated tablets
  • pills including sugar-coated tablets, film-coated tablets
  • granules, powders, capsules including soft capsules
  • syrups emulsions, suspensions and the like.
  • parenteral administration include injections, injections, drops, suppositories and the like.
  • the content of compound (I) or a salt thereof in the preparation of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually 2 to 85% by weight, preferably 5 to 70% by weight, based on the whole preparation. %.
  • compound (I) or a salt thereof when compound (I) or a salt thereof is prepared into a tablet, it can be prepared by incorporating an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, etc., into a pill and a granule. In such a case, it can be produced by adding an excipient, a binder, a disintegrant and the like.
  • excipients and the like are used when preparing powders and capsules, sweeteners and the like are used when preparing syrups, suspending agents and interfacial agents when preparing emulsions and suspensions. It can be produced by incorporating an activator, an emulsifier and the like.
  • excipients examples include lactose, sucrose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cell mouth
  • binders include 5 to 10% by weight starch paste, 10 to 20% by weight gum arabic solution or gelatin solution, 1 to 5% by weight tragacanth solution, carboxymethyl cellulose solution, sodium alginate solution, glycerin And the like.
  • disintegrants include starch, calcium carbonate, and the like.
  • lubricants examples include magnesium stearate, stearic acid, stearin Calcium acid, purified talc and the like.
  • sweeteners examples include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, simple syrup and the like.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, polyoxyl stearate 40, and the like.
  • suspending agents include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, bentonite and the like.
  • emulsifier examples include gum arabic, tragacanth, gelatin, polysorbate 80 and the like.
  • a coloring agent e.g., a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a stabilizer, a thickener, etc., which are usually used in the field of purification, may be used. An appropriate amount can be added.
  • the preparation of the present invention containing compound (I) or a salt thereof is stable, has low toxicity, and can be used safely.
  • the daily dose varies depending on the condition and weight of the patient, the type of compound, the route of administration, etc.For example, in the case of oral administration to a patient with thrombosis, an adult (weight of about 60 kg) should be administered per day
  • the amount is about 1 to 100 mg, preferably about 3 to 300 mg, more preferably about 10 to 20 mg as the active ingredient (compound (I) or a salt thereof). It can be administered once or in two or three divided doses.
  • the compound (I) of the present invention or a salt thereof is administered parenterally, it is usually administered in the form of a liquid (eg, an injection).
  • a liquid eg, an injection
  • the single dose varies depending on the administration subject, target organ, symptoms, administration method, and the like.
  • in the form of an injection usually about 0.0 lmg to about 100 mg / kg body weight, preferably about 100 mg / kg. It is convenient to administer about 0.01 to about 50 mg, more preferably about 0.01 to about 20 mg, by intravenous injection.
  • Injections include intravenous injections, subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, intravenous injections, etc.
  • sustained-release preparations include iontophoresis transdermals It is.
  • Such injections are prepared by a method known per se, that is, by dissolving, suspending or emulsifying the compound (I) of the present invention or a salt thereof in a sterile aqueous or oily liquid.
  • Aqueous liquids for injection include saline, dextrose and other aids Isotonic solutions containing drugs (eg, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.) and the like; suitable solubilizing agents, eg, alcohols (eg, ethanol); polyalcohols (eg, propylene glycol) , Polyethylene glycol), nonionic surfactants (eg, polysorbate 80, HCO-50) and the like.
  • drugs eg, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.
  • suitable solubilizing agents eg, alcohols (eg, ethanol); polyalcohols (eg, propylene glycol) , Polyethylene glycol),
  • oily liquid examples include sesame oil and soybean oil, which may be used in combination with solubilizers such as benzyl benzoate and benzyl alcohol.
  • solubilizers such as benzyl benzoate and benzyl alcohol.
  • buffers eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer
  • soothing agents eg, benzalkonium chloride, proforce hydrochloride, etc.
  • stabilizers eg, human serum albumin, polyethylene glycol, etc.
  • storage Agents eg, benzyl alcohol, phenol, etc.
  • the preparation of the present invention may contain a thrombolytic agent (for example, TPA, heparin, perokinase, etc.), a therapeutic agent for Aruhaimai (for example, Avan, Karan, etc.), and a therapeutic agent for cholesterol (for example, Simvasutin, Prapasuvin, etc.).
  • a thrombolytic agent for example, TPA, heparin, perokinase, etc.
  • a therapeutic agent for Aruhaimai for example, Avan, Karan, etc.
  • a therapeutic agent for cholesterol for example, Simvasutin, Prapasuvin, etc.
  • HM G CoA reductase inhibitor, etc.
  • TG lowering drug eg, clofibrate
  • AII antagonist eg, bropres
  • antiplatelet drug eg, aspirin
  • Ca antagonist eg, calluslot
  • trans-4- (tert-Butoxycarbonylamino) cyclohexane-tolyl methanol (803 mg) and trans-4- (tert-butoxycarbonylamino) -trimethanesulfonyl prepared from methanesulfonyl chloride (0.298 ml) was added to a solution of 4-benzyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazin-2-one (813 mg) (DMF (30 ml). Potassium carbonate (967 mg), iodine Potassium chloride (291 mg) was added, and the mixture was stirred at 6 (TC for 1 day and at 100 for 1 day.
  • tri [trans-4- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohexan-tolylmethyl] -4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -2-piperazinone was used to obtain the title compound as colorless crystals.
  • Acetic acid 600 mg was added to a methanol (25 ml) solution of 2,2-dimethoxyethylamine (526 mg) and 4- (1H-imidazole-1-yl) benzaldehyde (861 mg), and the mixture was added at room temperature. Stirred for hours. Subsequently, sodium triacetoxyborohydride (1.59 g) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated, a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue, and the mixture was extracted with dichloromethane, dried and concentrated to give the title compound as a colorless oil (1.21 g).
  • Tri (4-amidinobenzyl) -4- (naphthalene-2-sulfonyl) -2-piperazinone hydrochloride tri (4-cyanobenzyl) -4- (naphthylene-2-sulfonyl) -2-piperazinone (405 mg ), Ethanol (1 ml) and 4N nodoxane hydrochloride solution (7 ml) were added thereto, and the mixture was stirred at room temperature under reduced pressure. After the solvent was concentrated, a 12% ammonia methanol solution (5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days. After concentrating the solvent, the residue was purified by CHP20 column chromatography (water: acetonitrile: 1N hydrochloric acid 70: 30: 1) to obtain the colorless amorphous title compound (207 mg).
  • the extracted solution was neutralized with hydroxide Natoriumu aqueous solution, 10% aqueous sodium carbonate was added and extracted with acetic acid Echiru-THF, the extract was washed with saturated brine, dried and concentrated (MgSO 4). The residue was dissolved in ethanol (100 ml), 10% palladium on carbon (l.OO g) was added, and the mixture was stirred vigorously under a hydrogen stream for 3 hours. The catalyst was removed and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 15 4- (6-Curo-naphthylene-2-sulfonyl) -tri [4- (pyridyl) -4-piperidylmethyl] -2-piperazinone (500 mg) obtained in Example 15 was added to ethanol, 4 After adding and dissolving a normal hydrochloric acid and ethyl acetate solution, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethanol to give the title compound (414 mg) as colorless crystals.
  • Acetic acid 300 mg was added to a solution of N- (6-chloronaphthylene-2-sulfonyl) ethylenediamine hydrochloride (321 mg) and 4- (1H-imidazole-toluyl) benzaldehyde (172 mg) in methanol (10 ml). mg) and stirred at room temperature for 1 hour. Subsequently, sodium triacetoxyborohydride (318 mg) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with aqueous sodium bicarbonate and brine, and triethylamine (700 mg) was added to the dried solution.
  • Acetic acid 300 mg was added to a solution of N- (tert-butoxycarbonyl) ethylenediamine (5.0 g) and 4- (1H-imidazole-toluyl) benzaldehyde (5.35 g) in methanol (10 ml), and acetic acid (300 mg) was added at room temperature for 1 hour. Stirred. Subsequently, sodium triacetoxyborohydride (318 mg) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in ethyl acetate, and extracted with water. The aqueous layer is made alkaline with aqueous sodium hydroxide solution.
  • Triethylamine (6.3 g) was added to the solution from which the desiccant was removed by filtration, followed by drying with sodium sulfate, followed by addition of triethylamine (6.3 g). For a minute. The reaction solution was washed with aqueous sodium bicarbonate and brine, dried and concentrated. The residue obtained was dissolved in DMF (100 ml), and oily sodium hydride (1.50 g) was added, followed by stirring at room temperature for 3 hours. .
  • reaction solution is concentrated, and the obtained residue is dissolved in ethyl acetate, washed with water and brine, dried, concentrated, and purified by column chromatography (ethyl acetate) to give a colorless amorphous title compound (5.3 g). ).
  • Tracetyl-4-methoxycarbonylpiperidine-4-ylmethyl) -2-piradizine Tracetyl-4-cyanoisodipecotate (3.95g), Rane nickel (3g), concentrated aqueous ammonia ( A mixture of 15 ml) and methanol (100 ml) was stirred for 2 hours under a hydrogen atmosphere of 5 atm. The catalyst was removed by filtration and the reaction solution was concentrated to obtain a light blue oily methyl triacetyl-4-aminomethylisodipecotate.
  • the obtained residue was dissolved in dichloromethane (20 ml), and triethylamine (1.23 g) and shiridani methanesulfonyl (420 mg) were added, followed by stirring at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was diluted with dichloromethane, washed with aqueous citrate solution and brine, dried and concentrated.
  • reaction mixture is concentrated and purified by column chromatography (ethyl acetate) to give colorless crystals of N- (2,2-dimethoxyl) -N- [4- (1Himidazolyl-1-yl) benzyl ] - N alpha - (6- black port naphthoquinone evening Ren-2 - sulfonyl) give glycinamide.
  • Acetic acid (323 mg) was added to a solution of N- (tert-butoxycarbonyl) ethylenediamine (431 mg) and 4- (2-methyl-1H-imidazole-toluyl) benzaldehyde (500 mg) in dichloromethane (10 ml), and acetic acid (323 mg) was added. For 1 hour. Subsequently, sodium triacetoxyborohydride (855 mg) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in ethyl acetate, and extracted with water.
  • the aqueous layer was made alkaline with an aqueous solution of sodium hydroxide, extracted with dichloromethane, dried over sodium sulfate, and dried to remove the desiccant.
  • triethylamine (543 mg) was added, followed by chloroacetyl chloride at 0 °. (455 mg) was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction solution was washed with aqueous sodium bicarbonate and brine, dried and concentrated.
  • the residue obtained was dissolved in DMF (15 ml), oily sodium hydride (129 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 36 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -tri [4-methoxycarbonyl-1- (4-pyridyl) piperidin-4-ylmethyl] -2-piperazinone hydrochloride
  • Example 40 4- ⁇ [4- (6-chloro-2-2-naphthalenesulfonyl) -2-oxo-1-piperazinyl] methyl ⁇ -tri (4-pyridyl) isodipecotic acid (125 mg) and ammonium chloride (37 mg) to give the title compound (45 mg) as a colorless solid.
  • ethanol 15 ml
  • a solution of potassium cyanide (609 mg) in water (6 ml) was added, and the mixture was stirred at 50 for 20 hours. Obtained by concentrating the reaction Dichloromethane and water were added to the residue, the insolubles were removed by filtration, and the separated organic layer was washed with brine, dried and concentrated. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography.
  • the reaction solution was concentrated, ethyl acetate and water were added to the residue for partition, and the organic layer was washed with water, aqueous sodium bicarbonate and brine, dried and concentrated.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give the title compound (99 mg) as a colorless solid.
  • Toluene (25 ml) was added to the obtained residue, and the mixture was refluxed for 3 hours. Then, add pyridine (1 ml) and t-butanol (10 ml), and add 3 o'clock. Reflux for a while. The reaction solution was concentrated, ethyl acetate was added to the residue, washed with water, dried and concentrated.
  • the obtained residue is purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate: dichloromethane-2: 1: 1) to give colorless crystals of [trans-4- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohexylmethyl] ] -4- (6-Chloronaphthalene-2-sulfonyl) -2-piperazinone (265 mg) was obtained.
  • Methyl iodide (1 ml) was added to a solution of 4- (6-chloro-2-2-naphthalenesulfonyl) -tri (4-thioperidobenzyl) -2-piperazinone (520 mg) in DMF (5 ml). And stirred at room temperature for 3 days. The reaction solution was concentrated, 2,2-dimethoxyethylamine (335 mg) and ethanol (4 ml) were added to the residue, and the mixture was refluxed for 24 hours. Ethanol (2 ml) and concentrated hydrochloric acid (6 ml) were added to the residue obtained by concentrating the reaction solution, and the mixture was stirred at 50 for 1 hour.
  • Example 15 In the same manner as in Example 15, the title compound was obtained as a colorless solid using 6-chloro-3,4-dihydronaphthyl-2-sulfonyl chloride instead of 6-chloro-naphthylene-2-sulfonyl chloride. Obtained.
  • Example 15 In the same manner as in Example 15, the title compound was obtained as a colorless solid using 6-promonaphthalene-2-sulfochloride in place of 6-chloromouth naphthylene-2-sulfochloride.
  • Example 15 In the same manner as in Example 15, the title compound was obtained as a colorless solid using 6-fluoronaphthylene-2-sulfoclide instead of 6-chloronaphthylene-2-sulfochloride.

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Description

明細書
スルホンアミド誘導体、 その製造法及び用途 技術分野
本発明は活性化血液凝固第 X因子（F Xa) を阻害して抗凝固作用を有する、 医 薬として有用な新規スルホンアミド誘導体、 その製造方法及び用途に関する。 背景技術
心筋梗塞、 脳血栓症等の予防及び治療には血栓の形成を抑制することが重要で あり、 血栓抑制剤として抗トロンビン剤、 血小板凝集阻害剤等の研究開発が種々 行われている。 しかしながら、 血小板凝集阻害剤はもちろん、 抗トロンビン剤も 抗凝固作用と共に血小板の凝集を抑制することから、 これらの薬剤は出血傾向を 示す副作用を有し、 その安全性に問題が認められる。一方、 F Xa阻害剤は特異的 に凝固因子のみを阻害し、 抗凝固剤として用いられる。
これまで、 F Xa阻害作用を有する化合物が、例えば特開平 7— 1 1 2 9 7 0号、 特開平 5— 2 0 8 9 4 6号、 W〇 9 6 Z 1 6 9 4 0、 WO 9 6 4 0 6 7 9及 び W〇 9 6 / 1 0 0 2 2等に開示されている。
上記 F Xa阻害作用を有する化合物は、 F X a阻害作用が十分でなく、 また、 経 口投与で十分な活性は示さないため、 医薬として実用上満足な結果が得られてい るとは言えない。 発明の開示
本発明は、 F Xaに特異的な阻害作用を有し、 かつ経口投与で有効であり、 血栓 又は梗塞に基づく疾病の予防又は治療に安全な医薬として有用な新規スルホンァ ミド誘導体を提供するものである。
本発明者らは、 種々鋭意研究を重ねた結果、 A環上にォキソ基を有しかつ末端 に置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいイミドイル基又は置換 されていてもよい含窆素複素環基を有することに化学構造上の特異性がある、 式
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R1はそれぞれ置換されていてもよい、 炭化水素基または複素環基を、 環 Aはさらに置換されていてもよい二価の含窒素複素環基を、 X' は結合手また は置換されていてもよいアルキレン鎖を、 Yは置換されていてもよい二価の環状 基を、 Xは結合手または置換されていてもよいアルキレン鎖を、 Zは （1) 置換 されていてもよいアミノ基、 （2) 置換されていてもよいイミ ドイル基 または （ 3) 置換されていてもよい含窒素複素環基を示す。 〕 で表され る化合物 （以下、 化合物 （I) と略称することがある。 ） 又はその塩を初めて 合成し、 かっこの化合物がその特異的な化学構造に基づいて予想外にも優れた F Xa阻害活性を有し、血栓又は梗塞に基づく疾患の予防治療薬の医薬として安全に 経口投与できることを見い出し、 これらに基づいて本発明を完成した。
すなわち、 本発明は 一
(1) 化合物 （I) またはその塩、
(2) 化合物 （I) またはその塩のプロドラッグ。
(3) R 1が置換されていてもよい炭化水素基である前記 （1) 記載の化合物、
(4) R 1が置換されていてもよい複素環基である前記 （1) 記載の化合物、
(5) R がハロゲン原子または C2_4アルケニルで置換されていてもよいァリ ール基である前記 （1) 記載の化合物、
(6) R 1がハロゲン原子で置換されていてもよいべンゾピラニル基である前記 (1) 記載の化合物、
(7) 環 Aが
Figure imgf000004_0002
〔式中、 nは 1又は 2を、 mは 2又は 3を示す。 〕 で表される基である前記 （1) 記載の化合物、
(8) X' が置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよいカル バモイル基、 シァノ基、 水酸基およびエステル化されていてもよいカルボキシル 基から選ばれた 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいアルキレン鎖であ る前記 （1) 記載の化合物、
(9) Yが置換されていてもよい二価の環状炭化水素基であり、 Zが置換されて いてもよいアミノ基または置換されていてもよいィミ ドイル基である前 記 （1) 記載の化合物、
(10) Yが置換されていてもよい二価の複素環基である前記 （1) 記載の化合 物、
(1 1) Yが置換されていてもよい二価の複素環基であり、 Zが置換されてい てもよい含窒素複素環基である前記 （1) 記載の化合物、
(12) Yが置換されていてもよいフエ二レンである前記 （1) 記載の化合物、
(13) Yが置換されていてもよいピぺリジン残基である前記 （1) 記載の化合 物、
(14) Zが置換されていてもよいアミジノ基である前記 （1) 記載の化合物、 (15) Zが置換されていてもよい含窒素複素環基である前記 （1) 記載の化合 物、
(16)卜 (4-アミジノベンジル) -4- (6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホ二ル)- 2-ピぺ ラジノン、 1- (4-アミジノベンジル) -4- (7-クロ口- 2H-ベンゾピラン- 3-スルホ二 ル) - 2-ピペラジノン、 4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) - 1 - [1- (4-ピリジル） ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2-ピペラジノン、 4-(7-クロ口- 2H-ベンゾピラン - 3 - スルホニル) -1-[1-(4-ピリジル）ピぺリジン -4-ィルメチル] -2-ピペラジノン、 1 - [1-(4-ピリジル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -4- (4-ビニルベンゼンスルホニル) - 2 -ピペラジノン、 4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホニル） -卜 [4-ヒドロキシ-卜 (4- ピリジル）ピペリジン- 4-ィルメチル] -2-ピペラジノン、 4- (7-クロ口- 2H-ベンゾピ ラン- 3-スルホ二ル)- 1- [4-ヒドロキシ- 1- (4-ピリジル）ピぺリジン- 4-ィルメチ ル] -2-ピペラジノンおよび 1 - [4-ヒドロキシ-卜 (4-ピリジル）ピペリジン- 4-ィル メチル] - 4- (4-ビニルベンゼンスルホ二ル)- 2-ピペラジノンからなる群から選ば れた化合物またはその塩、
(1 7) 前記 （16) 記載の化合物またはその塩のプロドラッグ、 (18) 前記 （1) 記載の化合物またはその塩を含有することを特徴とする医薬 組成物、
(19) 抗血液凝固剤である前記 （18) 記載の組成物、
(20) 活性化血液凝固第 X因子阻害剤である前記 （18) 記載の組成物、 (21)心筋梗塞、脳血栓症または深部静脈血栓症の予防 ·治療剤である前記（1 8) 記載の組成物、
(22) 抗血液凝固剤の製造のための前記 （1) 記載の化合物またはその塩の使 用、
(23) 活性化血液凝固第 X因子阻害剤の製造のための前記 （1) 記載の化合物 またはその塩の使用、
(24) 心筋梗塞、 脳血栓症または深部静脈血栓症の予防 ·治療剤の製造のため の前記 （1) 記載の化合物またはその塩の使用、
(25) 哺乳動物に前記 （1) 記載の化合物またはその塩の有効量を投与するこ とを特徴とする哺乳動物における血液凝固を阻害する方法、
(26) 哺乳動物に前記 （1) 記載の化合物またはその塩の有効量を投与するこ とを特徴とする哺乳動物における活性化血液凝固第 X因子を阻害する方法、
(27) 哺乳動物に前記 （1) 記載の化合物またはその塩の有効量を投与するこ とを特徴とする哺乳動物における心筋梗塞、 脳血栓症または深部静脈血栓症の予 防 ·治療方法、
(28) 式 I^SC^Q (I I) 〔式中、 Qはハロゲン原子を、 他の記号は前 記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （I I) 又はその塩と式
Figure imgf000006_0001
〔式中の記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （I I I) 又はその塩とを反応させることにより、 前記 （1) 記載の化合物又はその塩を製 造するか；
式
Figure imgf000007_0001
〔式中の記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （I V) 又 はその塩と式 Q1— X' -Y-X-Z (V) 〔式中、 Q1はハロゲン原子又は 式 R2—S02— 0— （式中、 R2はハロゲン原子で置換されていてもよい低 級アルキル基又は置換基を有していてもよいフエ二ル基を示す） で表される基を、 他の記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （V) 又はその 塩とを反応させることにより、 前記 （1) 記載の化合物 （I) 又はその塩を製造 するか；
式
Figure imgf000007_0002
〔式中、 X2および X4はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキレン鎖を、 X 3は結合手または置換基を有していてもよいアルキレン鎖を、 R 3は水素原子又は 置換基を有していてもよい炭化水素基を、 Q2はハロゲン原子又は式 R4— SO 2—〇一 （式中、 R4はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又 は置換基を有していてもよいフエ二ル基を示す） で表される基を、 他の記号は前 記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （X) 又はその塩を閉環反応 に付すことにより、 式
Figure imgf000007_0003
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （I a) 又はその塩を 製造するか；
式
Figure imgf000008_0001
〔式中、 X5は置換基を有していてもよいアルキレン鎖を、 X6は結合手または置 換基を有していてもよいアルキレン鎖を、 R5は低級アルキル基を、 他の記号は 前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （X I I I) 又はその塩を り、 式
Figure imgf000008_0002
〔式中、 破線と実線の組み合わせは一重結合又は二重結合を示し、 他の記号は前 記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （I b) 又はその塩を製造するか； 式 一
Figure imgf000008_0003
、. ·，
〔式中、 X2は置換基を有していてもよいアルキレン鎖を、 他の記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （V I) 又はその塩と
式 R3—(C = 0)—X3_Y— X— Z (V I I) 〔式中、 X3は結合手または 置換基を有していてもよいアルキレン鎖を、 R 3は水素原子又は置換基を有して いてもよい炭化水素基を、 他の記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表さ れる化合物 （V I I) 又はその塩とを還元的ァミノ化反応に付して、 式
Figure imgf000008_0004
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （V I I I) 又はその 塩を製造し、 さらに式 Q2— X4— COOH (I X) 〔式中、 X4は置換基を有 していてもよいアルキレン鎖を、 Q2はハロゲン原子又は式 R4— S02— 0— (式中、 R4はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又は置換基 を有していてもよいフエ二ル基を示す） で表される基を、 他の記号は前記と同意 義を示す。 〕 で表される化合物 （I X) 又はその塩又はその反応性誘導体と反応 させて、 式
Figure imgf000009_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （X) 又はその塩を製 造し、 これを閉環反応に付すことにより、 式
Figure imgf000009_0002
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （I a) 又はその塩を 製造するか；
式
R— S^-NH— X5— C00H
〔式中、 X5は置換基を有していてもよいアルキレン鎖を、 他の記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （X I) 又はその塩又はその反応性誘 導体と式 Z— X— Y— X6— NHCH2CH(〇R5)2 (X I I) 〔式中、 X6 は結合手または置換基を有していてもよいアルキレン鎖を、 R5は 低級アルキル 基を、 他の記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （X I I) 又はその塩とを反応させて、 式
Figure imgf000009_0003
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （X I I I) 又はその 塩を製造し、 これを酸で閉環させて式
Figure imgf000010_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （X I V) 又はその塩 を製造し、 所望により、 二重結合を還元することにより、 化合物 （I b) 又はそ の塩を製造するか；
式
Figure imgf000010_0002
〔式中の記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （XX) 又 はその塩と式 Ζ— X7— Q3 〔式中、 X7は結合手または置換されていてもよい アルキレン鎖を、 Q3はハロゲン原子又は式 R6— S〇2—〇一 （式中、 R6 はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又は置換基を有していて もよいフエ二ル基を示す） で表される基を、 他の記号は前記 （1) 記載と同意義 を示す。 〕 で表される化合物 （XX I) 又はその塩とを反応させることにより、 前記 （1) 記載の化合物又はその塩を製造するか；
式
Figure imgf000010_0003
〔式中の記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （XX I I) 又はその塩と式 R7〇H 〔式中、 R 7は低級アルキル基を示す。 〕 で表される化 合物 （XX I I I) 又はその塩とを反応させ、 得られる式 l 0 0
R
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （X X I V) 又はその 塩とアミン類とを反応させることにより、 式
Figure imgf000011_0001
〔式中、 z ' は置換されていてもよいアミジノ基を、 他の記号は前記と同意義を 示す。〕で表される化合物（X X V)又はその塩を製造することからなる前記（1 ) 記載の化合物又はその塩の製造方法等に関するものである。 前記式中、 R は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよ い複素環基を示す。
R で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の炭化水素基としては、 例えば脂肪族鎖式炭化水素基、 脂環式炭化水素基及びァリール基等が挙げられ、 中でもァリール基等が好ましい。
炭化水素基の例としての 「脂肪族鎖式炭化水素基」 としては、 例えばアルキル 基、 アルケニル基、 アルキニル基等の直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素基が 挙げられる。
ここで、 アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプ 口ピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 ter t—ブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 1 一メチルプロピル、 n—へキシル、 イソへキシ ル、 1 , 1ージメチルブチル、 2 , 2—ジメチルブチル、 3 , 3—ジメチルブチル、 3 , 3—ジメチルプロピル、 2—ェチルブチル、 nヘプチル、 1—メチルヘプチル、 1ーェチルへキシル、 n—才クチル、 1 一メチルヘプチル、 ノニル等の
アルキル基 （好ましくはじ卜6アルキル等） 等が挙げられる。
アルケニル基としては、 例えばビニル、 ァリル、 イソプロべニル、 2—メチル ァリル、 1—プロぺニル、 2—メチルー 1 一プロぺニル、 1ーブテニル、 2—ブ テニル、 3—ブテニル、 2—ェチル— 1ーブテニル、 2 —メチル _ 2—ブテニル、 3 —メチルー 2—ブテニル、 1—ペンテニル、 2—ペンテニル、 3 —ペンテニル、 4—ペンテニル、 4ーメチルー 3—ペンテニル、 1—へキセニル、 2—へキセニ ル、 3—へキセニル、 4—へキセニル、 5—へキセニル等の C 2— 6アルケニル基 等が挙げられる。
アルキニル基としては、 例えばェチニル、 1—プロピニル、 2—プロピニル、 1—ブチニル、 2—ブチニル、 3—ブチニル、 1 一ペンチニル、 2 —ペンチニル、 3—ペンチニル、 4一ペンチニル、 1—へキシニル、 2—へキシニル、 3—へキ シニル、 4一へキシニル、 5—へキシェル等の C 2 _6アルキニル基が挙げられる。 炭化水素基の例としての 「脂環式炭化水素基」 としては、 例えばシクロアルキ ル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルカジエニル基等の飽和又は不飽和の脂環 式炭化水素基が挙げられる。
ここで、 「シクロアルキル基」 としては、 例えばシクロプロピル、 シクロプチ ル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 シク ロノニル等の C 3— 9シクロアルキル等が挙げられる。
「シクロアルケニル基」 としては、 例えば 2—シクロペンテン一 1 一ィル、 3 ーシクロペンテン— 1 —ィル、 2 —シクロへキセン— 1—ィル、 3—シクロへキ セン一 1—ィル、 1—シクロブテン一 1 一ィル、 1—シクロペンテン一 1—ィル 等の C 3— 6シクロアルケニル基等が挙げられる。
「シクロアルカジエニル基」 としては、例えば 2 , 4—シクロペンタジェン一 1 一ィル、 2， 4—シクロへキサジェン一 1 一ィル、 2 , 5 —シクロへキサジェンー 1—ィル等の C 4— 6シクロアルカジエニル基等が挙げられる。
炭化水素基の例としての 「ァリール基」 としては、 単環式又は縮合多環式芳香 族炭化水素基が挙げられ、 例えばフエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナント リル、 ァセナフチレニル等の C 6_ 1 4ァリール基等が好ましく、 中でもフエニル、 1 _ナフチル、 2—ナフチル等が特に好ましい。
R 1で示される 「置換されていてもよい複素環基」 の複素環基としては、 例え ば、 環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子等 から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む芳香族複 素環基、 飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基 （脂肪族複素環基） 等が挙げら れる。
「芳香族複素環基」 としては、 芳香族単環式複素環基 （例えばフリル、 チェ二 ル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 1, 2, 3—ォキサジァゾリル、 1, 2, 4—才キサジ ァゾリル、 1, 3, 4—ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1， 2, 3—チアジアゾリ ル、 1, 2, 4—チアジアゾリル、 1, 3, 4—チアジアゾリル、 1, 2, 3—トリア ゾリル、 1 , 2 , 4—トリアゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピ リミジニル、 ピラジニル、 トリアジニル等） などの 5ないし 6員の芳香族単環式 複素環基及び芳香族縮合複素環基 （例えばベンゾフラニル、 イソベンゾフラニル、 ベンゾ 〔 〕 チェニル、 インドリル、 イソインドリル、 1H—インダゾリル、 ベ ンズインダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 1, 2—べンゾイソォキサゾリル、 ベン ゾチアゾリル、 ベンゾピラニル、 1, 2—べンゾイソチアゾリル、 1H—べンゾト リアゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリニル、 キナゾリニル、 キノキサ リニル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 プリニル、 ブテリジニル、 力ルバゾリ ル、 ひ—カルポリニル、 ；3—カルボリニル、 ァーカルボリニル、 ァクリジニル、 フエノキサジニル、 フエノチアジニル、 フエナジニル、 フエノキサチイニル、 チ アントレニル、 フエナトリジニル、 フエナトロリニル、 インドリジニル、 ピロ口 (1, 2 -_b) ピリダジニル、 ピラゾ口 〔 1 , 5 -_a ピリジル、 ィミダゾ 〔 1 ,
2 -a) ピリジル、 ィミダゾ 〔1, 5 -_a ピリジル、 ィミダゾ 〔1, 2 -_b] ピ リダジニル、 イミダゾ 〔1, 2—且〕 ピリミジニル、 1， 2, 4—トリァゾロ 〔4,
3 -a) ピリジル、 1, 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3 -_b) ピリダジニル等） などの 8〜12員の芳香族縮合複素環基 （好ましくは、 前記した 5ないし 6員の芳香族 単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環または前記した 5ないし 6員の芳 香族単環式複素環基の同一または異なった複素環 2個が縮合した複素環、 より好 ましくは前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した 複素環、 とりわけ好ましくはベンゾフラニル、 ベンゾピラニルなど） などが挙げ られる。 「非芳香族複素環基」 としては、 例えばォキシラニル、 ァゼチジニル、 ォキセ 夕ニル、 チェ夕ニル、 ピロリジニル、 テトラヒドロフリル、 チオラニル、 ピペリ ジル、 テトラヒドロビラニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニル 等の 3〜8員 （好ましくは 5〜6員） の飽和あるいは不飽和 （好ましくは飽和） の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）など、 あるいは 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒド 口キノリル、 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリルなどのように前記した芳香 族単環式複素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した 非芳香族複素環基などが挙げられる。
R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置換されていて もよい複素環基」 の置換基としては、 例えば置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいアルケニル基、 置換されていてもよいアルキニル基、 置換 されていてもよいァリール基、 置換されていてもよいシクロアルキル基もしくは シクロアルケニル基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されていてもよいァ ミノ基、 置換されていてもよいイミドイル基 （例えば、 式—C (U ' ) = N - U [式中、 Uおよび U ' はそれぞれ水素原子又は置換基を示す （Uは好ましくは水 素原子を示す） ] で表される基など） 、 置換されていてもよいアミジノ基 （例え ば、 式— C (N T ' T ' ' ) =N— T [式中、 T, T ' および T ' ' はそれぞれ 水素原子又は置換基を示す （Tは好ましくは水素原子を示す） ] で表される基な ど） 、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 エステ ル化されていてもよい力ルポキシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 置換されていてもよいチォカルバモイル基、 置換されていてもよいスルファモイ ル基、 ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等、 好ましくは塩素、 臭素等） 、 シァノ基、 ニトロ基、 スルホン酸由来のァシル基、 カルボン酸由来の ァシル基等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 5個 (好ましくは 1ないし 3個） 置換していてもよい。 また、 R 1で示される 「置換 されていてもよい炭化水素基」 および 「置換されていてもよい複素環基」 は、 ォ キソ基を有していてもよく、 例えば、 R 1がべンゾピラニルである場合、 R 1は ベンゾーひ—ピロニル、 ベンゾ—ァ一ピロニルなどを形成していてもよい。 置換基としての 「置換されていてもよいァリール基」 におけるァリール基とし ては、 例えばフエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナントリル、 ァセナフチレ ニル等の c 6— 1 4ァリール基等が挙げられる。 ここで、 ァリール基の置換基として は、 低級アルコキシ基 （例えばメトキシ、 エトキシ、 プロポキシ等の (^ _ 6アル コキシ基等） 、 ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 低級ァ ルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル等の アルキル基等） 、 低級ァ ルケニル基 （例えばビニル、 ァリル等の c 2_6アルケニル基等） 、 低級アルキニ ル基 （例えばェチニル、 プロパルギル等の C 2— 6アルキニル基等） 、 置換されて いてもよいアミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 シァノ基、 置換されていて もよいアミジノ基等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1な いし 3個置換していてもよい。
置換基としての 「置換されていてもよいアミノ基」 、 「置換されていてもよい 水酸基」 、 および 「置換されていてもよいアミジノ基」 としては、 R 1で示され る 「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」 が有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよいアミノ基」 、 「置換 されていてもよい水酸基」 、 および 「置換されていてもよいアミジノ基」 と同様 なものが挙げられる。
置換基としての 「置換されていてもよいシクロアルキル基」 におけるシクロア ルキル基としては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シ クロへキシル、 シクロへプチル等の c 3_ 7シクロアルキル基等が挙げられる。 こ こで、 シクロアルキル基の置換基としては、 前記した 「置換されていてもよいァ リール基」 における置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。
置換基としての 「置換されていてもよいシクロアルケニル基」 におけるシクロ アルケニル基としては、 例えばシクロプロべニル、 シクロブテニル、 シクロペン テニル、 シクロへキセニル等の c 3_6シクロアルケニル基等が挙げられる。 ここ で、 置換されていてもよいシクロアルケニル基の置換基としては、 前記した 「置 換されていてもよいァリール基」 における置換基と同様な数の同様なものが挙げ られる。
置換基としての 「置換されていてもよいアルキル基」 におけるアルキル基とし ては、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n —プチル、 イソ ブチル、 sec—ブチル、 ter t—ブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチ ル、 1 一メチルプロピル、 n—へキシル、 イソへキシル、 1 , 1ージメチルブチル、 2 , 2—ジメチルブチル、 3 , 3—ジメチルブチル、 3 , 3—ジメチルプロピル等の (^ _ 6アルキル等が挙げられる。 ここで、 アルキル基の置換基としては、 前記し た 「置換されていてもよいァリール基」 における置換基と同様な数の同様なもの が挙げられる。
置換基としての 「置換されていてもよいアルケニル基」 におけるアルケニル基 としては、 例えばビニル、 ァリル、 イソプロべニル、 2—メチルァリル、 1 _プ ロぺニル、 2—メチルー 1 —プロぺニル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 3—ブ テニル、 2—ェチルー 1 —ブテニル、 2 —メチルー 2—ブテニル、 3—メチルー 2—ブテニル、 1—ペンテニル、 2 —ペンテニル、 3—ペンテニル、 4—ペンテ ニル、 4—メチル— 3—ペンテニル、 1一へキセニル、 2—へキセニル、 3—へ キセニル、 4—へキセニル、 5—へキセニル等の C ,— 6アルケニル基等が挙げら れる。 ここで、 アルケニル基の置換基としては、 前記した 「置換されて てもよ ぃァリール基」 における置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。
置換基としての 「置換されていてもよいアルキニル基」 におけるアルキニル基 としては、 例えばェチニル、 1—プロピニル、 2—プロピニル、 1—ブチニル、 2—プチニル、 3—プチニル、 1 一ペンチニル、 2—ペンチニル、 3 _ペンチ二 ル、 4 _ペンチニル、 1 _へキシニル、 2—へキシニル、 3—へキシニル、 4— へキシニル、 5—へキシェル等の C 2— 6アルキニル基が挙げられる。 ここで、 ァ ルキニル基の置換基としては、 前記した 「置換されていてもよいァリール基」 に おける置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。
置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 における複素環基としては、 環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子等から 選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 (好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む芳香族複素環 基、 飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基 （脂肪族複素環基） 等が挙げられる。
「芳香族複素環基」 としては、 芳香族単環式複素環基 （例えばフリル、 チェ二 ル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 1, 2, 3—ォキサジァゾリル、 1, 2, 4—才キサジ ァゾリル、 1, 3, 4—ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1, 2, 3—チアジアゾリ ル、 1， 2, 4—チアジアゾリル、 1, 3， 4ーチアジアゾリル、 1, 2, 3—卜リア ゾリル、 1, 2, 4—トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピ リミジニル、 ピラジニル、 トリアジニル等） などの 5ないし 6員の芳香族単環式 複素環基及び芳香族縮合複素環基 （例えばベンゾフラニル、 イソベンゾフラニル、 ベンゾ 〔 〕 チェニル、 インドリル、 イソインドリル、 1H—インダゾリル、 ベ ンズインダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 1， 2—ベンゾイソォキサゾリル、 ベン ゾチアゾリル、 1， 2—ベンゾイソチアゾリル、 1H—ベンゾトリアゾリル、 キノ リル、 イソキノリル、 シンノリニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 フタラジ ニル、 ナフチリジニル、 プリニル、 ブテリジニル、 カルバゾリル、 ひ—カルポリ ニル、 j3—力ルポリニル、 ァ—カルボリニル、 ァクリジニル、 フエノキサジニル、 フエノチアジニル、 フエナジニル、 フエノキサチイニル、 チアントレニル、 フエ ナトリジニル、 フエナトロリニル、 インドリジニル、 ピロ口 〔1, 2 -_b) ピリダ ジニル、 ピラゾ口 〔1, 5-_a) ピリジル、 イミダゾ 〔1, 2 -a) ピリジル、 ィ ミダゾ 〔1, 5—且〕 ピリジル、 イミダゾ 〔1, 2— 〕 ピリダジニル、 イミダゾ [1, 2 -a) ピリミジニル、 1, 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3—且〕 ピリジル、 1, 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3— 〕 ピリダジニル等） などの 8〜12員の芳香族縮 合複素環基 （好ましくは、 前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基がベン ゼン環と縮合した複素環または前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基の 同一または異なった複素環 2個が縮合した複素環） などが挙げられる。
「非芳香族複素環基」 としては、 例えばォキシラニル、 ァゼチジニル、 ォキセ 夕ニル、 チェ夕ニル、 ピロリジニル、 テトラヒドロフリル、 チオラニル、 ピペリ ジル、 テトラヒドロビラニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニル 等の 3〜8員 （好ましくは 5〜6員） の飽和あるいは不飽和 （好ましくは飽和） の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基） など、 あるいは 1, 2, 3, 4—テトラヒド 口キノリル、 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリルなどのように前記した芳香 族単環式複素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した 非芳香族複素環基などが挙げられる。 置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 が有していてもよい置換基 としては、 低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル等の C卜 6アルキ ル基等） 、 低級アルケニル基 （例えばビニル、 ァリル等の c 2 _6アルケニル基等） 、 低級アルキニル基 （例えばェチニル、 プロパルギル等の c 2 _6アルキニル基等） 、 ァシル基 （例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ビバロイル等の ァ ルカノィル、 ベンゾィル等） 、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていて もよい水酸基、 八ロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等、 好ましく は塩素、 臭素等） 、 置換されていてもよいイミドイル基、 置換されていてもよい アミジノ基等が挙げられる。
置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 が有していてもよい 「置換 されていてもよいアミノ基」 、 「置換されていてもよい水酸基」 、 「置換されて いてもよいイミドイル基」 、 および 「置換されていてもよいアミジノ基」 として は、 R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置換されてい てもよい複素環基」 が有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい ァミノ基」 、 「置換されていてもよい水酸基」 、 「置換されていてもよいイミド ィル基」 、 および 「置換されていてもよいアミジノ基」 と同様なものが挙げられ る。
R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置換されていて もよい複素環基」 が有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよいァ ミノ基」 、 「置換されていてもよいイミドイル基」 、 「置換されていてもよいァ ミジノ基」 、 「置換されていてもよい水酸基」 及び 「置換されていてもよいチォ ール基」 における置換基としては、 例えば低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 t—ブチル、 ペンチル、 へ キシル等の（^ _ 6アルキル基等） 、 ァシル基 （C i 6アルカノィル （例えばホルミ ル、 ァセチル、 プロピオニル、 ビバロイル等） 、 ベンゾィル等） 、 ハロゲン化さ れていてもよい (： 6アルコキシ—カルポニル （例えばメトキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル、 トリフルォロメトキシカルボニル、 2 , 2 , 2—トリフルォ 口エトキシカルボニル、 トリクロロメ卜キシカルボニル、 2， 2 , 2—トリクロ 口エトキシカルボニル等） 等） 、 複素環基 （R 1で示される 「置換されていても よい複素環基」 における 「複素環基」 と同様なもの、 好ましくはピリジル、 さら に好ましくは 4一ピリジルなど） 等が挙げられるが、 置換基としての 「置換され ていてもよいアミノ基」 における 「ァミノ基」 は、 置換されていてもよいイミド ィル基 （例えば、 アルキルイミドイル、 6アルカノィルイミドイル （例、 ホルミルイミドイルなど） 、 アミジノ等） 、 1〜2個の アルキルで置換さ れていてもよいアミノ基などで置換されていてもよく、 また、 2個の置換基が窒 素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する場合もあり、 この様な場合の環状 アミノ基としては、 例えば 1ーァゼチジニル、 1 一ピロリジニル、 ピペリジノ、 チオモルホリノ、 モルホリノ、 1 —ピペラジニル及び 4位に低級アルキル基 （例 えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 tーブチル、 ペンチル、 へキシル等のじ卜6アルキル基等） 、 ァラルキル基 （例えばベンジル、 フエネチ ル等の C 7 ^ 0ァラルキル基等） 、 ァリ一ル基 （例えばフエニル、 1—ナフチル、
2—ナフチル等の C 6_ 1 0ァリール基等）等を有していてもよい 1—ピペラジニル、 1—ピロリル、 1 一イミダゾリル等の 3〜8員 （好ましくは 5〜6員） の環状ァ ミノなど力挙げられる。
「置換されていてもよい力ルバモイル基」 としては、 無置換の力ルバモイルの 他、 N—モノ置換力ルバモイル基及び N, N -ジ置換力ルバモイル基が挙げられる。
「N—モノ置換力ルバモイル基」 は窒素原子上に 1個の置換基を有する力ルバ モイル基を意味し、 該置換基としては、 例えば低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 t—プチル、 ペンチル、 へキシル等の d _6アルキル基等） 、 低級アルケニル基 （例えばビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 プロべニル、 ブテニル、 ペンテニル、 へキセニル等の c 2— 6ァ ルケニル基等） 、 シクロアルキル基 （例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シ クロペンチル、 シクロへキシル等の c 3—6シクロアルキル基等） 、 ァリール基（例 えばフエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル等の C 6 _ 1 0ァリール基等） 、 ァラル キル基 （例えばベンジル、 フエネチル等の c 7— 1 0ァラルキル基、 好ましくはフエ 二ルー 4アルキル基等） 、 ァリールアルケニル基 （例えば、 シンナミル等の c 8_ 1 0ァリールアルケニル基、 好ましくはフエ二ルー c 2—4アルケニル基等） 、 複素環基 （例えば前記した R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における置換基としての 「複素環基」 と同様のもの等） 等が挙げられる。 該低級 アルキル基、 低級アルケニル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ァリールアルケニル基、 複素環基は置換基を有していてもよく、 その置換基とし ては、 例えば水酸基、 置換されていてもよいアミノ基 [該ァミノ基は、 例えば低 級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソ プチル、 t—プチル、 ペンチル、 へキシル等の アルキル基等） 、 ァシル基 (例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ピバロィル等の C ^ eアルカノィ ル、 ベンゾィル等） 、 力ルポキシル基、 C ^ e—アルコキシ—カルボニル基等の
1又は 2個を置換基として有していてもよい。 ] 、 ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 ニトロ基、 シァノ基、 1ないし 5個のハロゲン原子 （例 えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） で置換されていてもよい低級アルキル基、 1ないし 5個のハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） で置換さ れていてもよい低級アルコキシ基等が挙げられる。 該低級アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 ィゾブチル、 sec—ブチル、 ter t—ブチル、 ペンチル、 へキシル等の C 6アルキル基等が挙げ られ、 特にメチル、 ェチル等が好ましい。 該低級アルコキシ基としては、 例えば メトキシ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 イソプロポキシ、 n—ブトキシ、 イソブ トキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ等の — 6アルコキシ基等が挙げられ、 特にメトキシ、 エトキシ等が好ましい。 また、 これらの置換基は、 同一又は異な つて 1又は 2ないし 3個 （好ましくは 1又は 2個） 置換しているのが好ましい。
「N, N—ジ置換力ルバモイル基」は、窒素原子上に 2個の置換基を有するカル バモイル基を意味し、 該置換基の一方の例としては上記した 「N—モノ置換カル バモイル基」 における置換基と同様のものが挙げられ、 他方の例としては、 例え ば低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t 一プチル、 ペンチル、 へキシル等の アルキル基等） 、 C 3 _6シクロアルキ ル基 （例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル 等） 、 C 7 _ 1 Qァラルキル基 （例えばベンジル、 フエネチル等、 好ましくはフエ二 ルー。卜 4アルキル基等） 等が挙げられる。 また、 2個の置換基が窒素原子と一 緒になって環状アミノ基を形成する場合もあり、 この様な場合の環状アミノカル バモイル基としては、 例えば 1一ァゼチジニルカルボニル、 1一ピロリジニルカ ルポニル、 ピペリジノカルボニル、 モルホリノカルボニル、 1ーピペラジニルカ ルポニル及び 4位に低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 プチル、 t—プチル、 ペンチル、 へキシル等のじ卜6アルキル基等） 、 ァラルキル基 （例えばベンジル、 フエネチル等のじ 。ァラルキル基等） 、 ァリ ール基（例えばフエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル等の C 6 ^。ァリール基等） 等を有していてもよい 1―ピペラジニルカルボニル等の 3〜 8員 （好ましくは 5 ~ 6員） の環状アミノ一力ルポニルなどが挙げられる。
「置換されていてもよいチォカルバモイル基」 および 「置換されていてもよい スルファモイル基」 の置換基としては、 前記した 「置換されていてもよい力ルバ モイル基」 の置換基と同様のものが挙げられる。
エステル化されていてもよいカルボキシル基としては遊離のカルボキシル基の 他、 例えば低級アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルポニル基、 ァラル キルォキシカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」 としては、 例えばメトキシカルボニル、 エト キシカルボニル、 プロポキシ力ルポニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキシ カルボニル、 イソブ卜キシカルボニル、 sec—ブトキシカルポニル、 t er t—ブ卜キ シカルポニル、 ペンチルォキシカルポニル、 イソペンチルォキシカルポニル、 ネ ォペンチルォキシカルボニル等の C i— eアルコキシ一力ルポニル基等が挙げられ、 中でもメ卜キシカルボニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカルボニル等の C 3アルコキシ一力ルポニル基等が好ましい。
「ァリールォキシカルポニル基」 としては、 例えばフエノキシカルボニル、 1 一ナフトキシカルボニル、 2—ナフトキシカルボニル等の C 7— 1 2ァリールォキシ 一カルボニル基等が好ましい。
「ァラルキルォキシカルボニル基」 としては、 例えばべンジルォキシカルボ二 ル、フエネチルォキシカルボニル等の c 7 _ 1 ()ァラルキルォキシ一力ルポ二ル基等
(好ましくは、 C 6 _ 1 0ァリ一ルー（： 4アルコキシ一力ルポニルなど） が好まし い。
該 「ァリールォキシカルボ二ル基」 、 「ァラルキルォキシカルボニル基」 は置 換基を有していてもよく、 その置換基としては、 前記した N—モノ置換カルバモ ィル基の置換基の例としてのァリール基、 ァラルキル基の置換基として挙げたも のと同様のものが同様な数用いられる。
置換基としての 「スルホン酸由来のァシル基」 としては、 前記した 「N—モノ 置換力ルバモイル基」 が窒素原子上に 1個有する置換基とスルホニルとが結合し たものなどが挙げられるが、 好ましくは、 メタンスルホニル、 エタンスルホニル 等の C i _ 6アルキルスルホニル等のァシルが挙げられる。
置換基としての 「カルボン酸由来のァシル基」 としては、 水素原子又は前記し た 「N—モノ置換力ルバモイル基」 が窒素原子上に 1個有する置換基と力ルポ二 ルとが結合したものなどが挙げられるが、 好ましくは、 ホルミル、 ァセチル、 プ 口ピオニル、 ビバロイル等の C — eアルカノィル、 ベンゾィル等のァシルが挙げ られる。
R 1としては、 置換されていてもよい炭化水素基が好ましく、 なかでも、 ハロ ゲン原子または C 2— 4アルケニルで置換されていてもよいァリール基 （好ましく は、 フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル等の C 6 _ 1 4ァリール基等） が好まし い。
また、 R 1としては、 置換されていてもよい複素環基が好ましく、 なかでも、 ハロゲン原子で置換されていてもよい複素環基 （好ましくは、 ベンゾフラニル基、 ベンゾピラニル基等、 さらに好ましくはべンゾピラニル基） が好ましい。
前記式中、 環 Aはさらに置換されていてもよい二価の含窒素複素環基を示す。 すなわち、 置換基として明示された 1つのォキソ基以外に任意の置換基を置換可 能な位置に有していてもよい二価の含窒素複素環基を示す。 該ォキソ基の置換位 置は、置換可能な位置であれば何れでもよいが、式一 X'— Y— X— Zで表される 基が結合する窒素原子に隣接した炭素原子上に置換するのが好ましい。
環 Aで示される 「さらに置換されていてもよい二価の含窒素複素環基」 におけ る 「二価の含窒素複素環基」 としては、 環系を構成する原子 （環原子） として、 炭素原子以外に窒素原子を少なくとも 2個含み、 さらに酸素原子及び硫黄原子等 力 ら選ばれたヘテロ原子を 1ないし 3個含んでいてもよい二価の 6ないし 8員含 窒素複素環基 （好ましくは、 炭素原子と少なくとも 2個の窒素原子とから構成さ れる二価の 6ないし 8員含窒素複素環基） にォキソ基が置換可能な位置に結合し た基などが挙げられる。
「二価の 6ないし 8員含窒素複素環基」としては、例えばピぺラジンジィル（ピ ペラジン一 1， 4—ジィルなど） 、 テトラヒドロピラジンジィル、 トリァザシク 口へキサンジィル、 テトラァザシクロへキサンジィル、 テトラヒドロトリアジン ジィル等の窒素原子を 2ないし 4個含む二価の 6員含窒素複素環基、 例えばホモ ピぺラジンジィル （ホモピぺラジン一 1， 4一ジィルなど） 、 2， 3—デヒドロホ モピペラジンジィル等の窒素原子を 2ないし 4個含む二価の 7員含窒素複素環基、 例えば 1， 4ージァザシクロオクタンジィル （1 , 4—ジァザシクロオクタン一 1 , 4—ジィルなど） 、 1， 5—ジァザシクロオクタンジィル （1， 5—ジァザ シクロオクタン一 1 , 5—ジィルなど） 等の窒素原子を 2ないし 4個含む二価の 8員含窒素複素環基等が挙げられる。
これらの 「二価の含窒素複素環基」 は、 置換可能な位置にォキソ基を有するが、 なかでも、式一 X'— Y— X— Zで表される基が結合する窒素原子に隣接した炭素 原子上にォキソ基を有する 「二価の 6ないし 8員含窒素環状アミド基」 であるこ とが好ましく、 「二価の 6ないし 8員含窒素環状アミド基」 の具体例としては、 例えば、 2—ォキソピペラジン一 1， 4—ジィル、 2—ォキソ— 1 , 2 , 3， 4—テ トラヒドロピラジン一 1 , 4—ジィル、 2—ォキソホモピぺラジン一 1， 4ージ ィル、 5—ォキソホモピぺラジン一 1， 4ージィル、 2—ォキソ一 1， 4—ジァ ザシクロオクタン一 1， 4ージィル、 5—ォキソ一 1 , 4ージァザシクロォクタ ン一 1 , 4—ジィル、 2—ォキソ一 1 , 5—ジァザシクロオクタン一 1 , 5—ジ ィル、 5—ォキソ一 2， 3—デヒドロホモピぺラジン一 1 , 4—ジィル、 3—ォキ ソ— 1， 2 , 4—トリァザシクロへキサン— 1， 4—ジィル、 3—ォキソ一 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロー 1 , 2 , 4—トリアジイン— 1 , 4ージィル、 6—ォキソ一 1 , 2 , 4—トリァザシクロへキサン— 1 , 4—ジィル、 3 _ォキソ一 1 , 2， 4， 5 —テトラァザシクロへキサン— 1 , 4—ジィル等が挙げられる。
環 Aで示される 「さらに置換されていてもよい二価の含窒素複素環基」 におけ る 「二価の含窒素複素環基」 の置換基としては、 1つのォキソ基以外に、 例えば 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいメルカプト基、 ハロゲン原 子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい低級アルキル基、 置換さ れていてもよい低級アルキリデン基、 置換されていてもよい低級ァラルキリデン 基、 1ないし 5個のハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） で置 換されていてもよい低級アルコキシ基、 エステル化されていてもよいカルボキシ ル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 置換されていてもよいチォカルバ モイル基、 置換されていてもよいスルファモイル基等が挙げられ、 これらの任意 の置換基は置換可能な位置に 1ないし 3個 （好ましくは 1ないし 2個） 置換して いてもよい。
ここで、 「置換されていてもよいアミノ基」 の置換基としては、 1〜2個の置 換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 置換さ れていてもよいチォカルバモイル基、 置換されていてもよいスルファモイル基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 スルホン酸由来のァシル基、 カル ボン酸由来のァシル基等が挙げられ、 「置換されていてもよいアルキル基」、 「置 換されていてもよい力ルバモイル基」 、 「置換されていてもよいチォカルバモイ ル基」 、 「置換されていてもよいスルファモイル基」 、 「エステル化されていて もよい力ルポキシル基」 、 「スルホン酸由来のァシル基」 および 「カルボン酸由 来のァシル基」 としては、 前記した R 1で示される 「置換されていてもよい炭化 水素基」 の置換基としての 「置換されていてもよいアルキル基」 、 「置換されて いてもよい力ルバモイル基」 、 「置換されていてもよいチォカルバモイル基」 、 「置換されていてもよいスルファモイル基」 、 「エステル化されていてもよい力 ルポキシル基」 、 「スルホン酸由来のァシル基」 および 「カルボン酸由来のァシ ル基」 と同様のものが挙げられるが、 「置換されていてもよいアミノ基」 の好ま しい例としては、 （1 ) メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブ チル、 イソプチル、 sec—プチル、 tert—ブチル等の低級 （(： 6) アルキル基、 ( 2 ) モノまたはジ—低級 （C ^e) アルキル力ルバモイル基、 （3 ) メタンス ルホニル、 エタンスルホニル等の アルキルスルホニル、 （4 ) ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ビバロイル等の — 6アルカノィルおよび （5 ) ベン ゾィルから選ばれる置換基を 1〜 2個有していてもよいアミノ等が挙げられる。 「置換されていてもよい低級アルキル基」 における低級アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソプチル、 sec—ブチル、 ter t—ブチル等の アルキル基等が挙げられ、 特にメチル、 ェ チル等が好ましい。 その置換基としては、 例えばハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 アミノ基、 カルボキシル基、 水酸基、 C 6 _ 1 Qァリール、 C 6_ 1 0ァリールォキシ、 C 6— 1 0ァリール—（^ _4アルコキシ等が挙げられ、 これ らの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 5個 （好ましくは 1又は 2個） 置 換していてもよい。
「置換されていてもよい低級アルキリデン基」 としては、 例えばメチリデン、 ェチリデン等の アルキリデン等が挙げられ、 その置換基としては、 例えば 八ロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 アミノ基、 カルボキシ ル基、 水酸基等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 5個 （好ましくは 1又は 2個） 置換していてもよい。
「置換されていてもよい低級ァラルキリデン基」 としては、 例えばベンジリデ ン等の C 6^ 0ァリール— アルキリデン等が挙げられ、 その置換基としては、 例えばハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 アミノ基、 カル ポキシル基、 水酸基等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1 ないし 5個 （好ましくは 1又は 2個） 置換していてもよい。
「ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基」 における低級アル コキシ基としては、 例えばメ卜キシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 イソプロポキ シ、 n—ブトキシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 ter t—ブトキシ等の ァ ルコキシ基等が挙げられ、 特にメトキシ、 エトキシ等が好ましい。
「エステル化されていてもよいカルボキシル基」 としては、 前記した R 1で示 される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基としてのエステル化されて いてもよいカルボキシル基と同様のものが挙げられる。
「置換されていてもよい力ルバモイル基」 、 「置換されていてもよいチォカル バモイル基」 および 「置換されていてもよいスルファモイル基」 としては、 前記 した R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基としての置換 されていてもよい力ルバモイル基、 置換されていてもよいチォカルバモイル基お よび置換されていてもよいスルファモイル基と同様のものが挙げられる。
環 Aで示される 「二価の含窒素複素環基」 が有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい水酸基」 および 「置換されていてもよいメルカプト基」 において、 「水酸基」 および 「メルカプト基」 が有していてもよい置換基として は、 置換されていてもよい低級アルキル基、 エステル化されていてもよいカルボ キシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 置換されていてもよいチォカ ルバモイル基、 置換されていてもよいスルファモイル基、 スルホン酸由来のァシ ル基、 カルボン酸由来のァシル基などが挙げられる。 該低級アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec—プチル、 t er t—プチル、 ペンチル、 へキシル等の C アルキル基等が挙げ られ、 該低級アルキル基が有していてもよい置換基としては、 ハロゲン原子 （例 えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 置換されていてもよいァリール基 [例 えば、 ハ□ゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 低級アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec —プチル、 ter t—プチル、 ペンチル、 へキシル等の C i - eアルキル基等） 、 低級 アルコキシ基 （例、 メトキシ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 イソプロポキシ、 n 一ブトキシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 t er t—ブトキシ等の C^— 6アルコキ シ基等） などでそれぞれ置換されていてもよいフエニルまたはナフチル] 、 置換 されていてもよい水酸基 （例、 前記した R 1で示される 「置換されていてもよい 炭化水素基」 の置換基としての置換されていてもよい水酸基と同様のものなど） 、 置換されていてもよいチオール基 （例、 前記した R 1で示される 「置換されてい てもよい炭化水素基」 の置換基としての置換されていてもよいチオール基と同様 のものなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、 前記した R 1で示される 「置 換されていてもよい炭化水素基」 の置換基としての置換されていてもよいアミノ 基と同様のものなど） 、 エステル化されていてもよいカルボキシル基 （例、 前記 した R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基としてのエス テル化されていてもよいカルボキシル基と同様のものなど） などが挙げられる。 また、 「置換されていてもよいメルカプト基」 において、 硫黄原子は酸化されて いてもよく、 例えば、 S (〇）k [ kは 0ないし 2の整数を示す] で表される構造 を有していてもよい。
環 Aで示される 「二価の含窒素複素環基」 が有していてもよい置換基としての
「置換されていてもよい水酸基」 および 「置換されていてもよいメルカプト基」 において、 「水酸基」 および 「メルカプト基」 が有していてもよい置換基として の 「エステル化されていてもよいカルボキシル基」 、 「置換されていてもよい力 ルバモイル基」 、 「置換されていてもよいチォカルバモイル基」 、 「置換されて いてもよいスルファモイル基」 、 「スルホン酸由来のァシル基」 および 「カルボ ン酸由来のァシル基」 としては、 前記した R 1で示される 「置換されていてもよ い炭化水素基」の置換基としての「エステル化されていてもよいカルボキシル基」、
「置換されていてもよい力ルバモイル基」 、 「置換されていてもよいチォカルバ モイル基」 、 「置換されていてもよいスルファモイル基」 、 「スルホン酸由来の ァシル基」 および 「カルボン酸由来のァシル基」 と同様のものなどが挙げられる。
A環としては、 例えば式
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〔式中、 nは 1又は 2を、 mは 2又は 3を示す。 〕 で表される基等が好ましい。 前記式中、 mとしては 2が好ましく、 nとしては 1が好ましい。
A環としては 2—ォキソピペラジン— 1， 4—ジィルが最も好ましい。
前記式中、 Yは置換されていてもよい二価の環状基を示す。
Yで示される 「置換されていてもよい二価の環状基」 の置換基としては、 前記 した A環で示される 「二価の含窒素複素環基」 の置換基と同様のものが用いられ る。 Yで示される 「二価の環状基」 が有していてもよい置換基としては、 置換さ れていてもよい水酸基が好ましく、 なかでも、 水酸基、 アルカノィルォキ シ （例、 ァセトキシなど） が好ましく、 Yが二価の飽和含窒素複素環基 （特に、 ピぺリジン— 1， 4ージィル） である場合の置換位置としては、 X ' と結合する 炭素原子上であることが好ましい。
Yで示される 「置換されていてもよい二価の環状基」 の 「二価の環状基」 とし ては、 二価の環状炭化水素基又は二価の複素環基 （好ましくは二価の複素環基） などが挙げられる。
γで示される 「置換されていてもよい二価の環状基」 の 「二価の環状基」 とし ての 「二価の炭化水素基」 としては、 飽和または不飽和の環状の二価の炭化水素 基が挙げられる。
ここで、 飽和の環状の二価の炭化水素基としては、 シクロアルキル基 （例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロヘプ チル、 シクロォクチル、 シクロノニル等の c 3_9シクロアルキル、 好ましくは、
C 5_7シクロアルキル、 さらに好ましくはシケ口へキシル等）等の任意の位置（好 ましくは、 異なる炭素原子、 さらに好ましくは、 最も離れた位置の炭素原子） の 水素原子を 1個取り除いた基 （例えば、 C 5_7シクロアルキレン、 好ましくは、 1， 4ーシクロへキシレンなど） が挙げられる。
ここで、 不飽和の環状の二価の炭化水素基としては、 シクロアルケニル基 （例 えば、 2—シクロペンテン— 1 —ィル、 3 —シクロペンテン _ 1 —ィル、—2—シ クロへキセン— 1—ィル、 3 —シクロへキセン一 1 —ィル、 1—シクロブテン— 1—ィル、 1—シクロペンテン一 1—ィル等の c 3_6シクロアルケニル基等） 、 シクロアルカジエニル基 （例えば、 2 , 4—シクロペン夕ジェン一 1 —ィル、 2 , 4—シクロへキサジェンー 1—ィル、 2 , 5—シクロへキサジェンー 1ーィル等の C 4— 6シクロアルカジエニル基等） 、 ァリール基 （例えば、 フエニル、 ナフチル 等の C 6_ 1 0ァリ一ル基等、 好ましくは、 フエニル） 等の任意の位置 （好ましくは、 異なる炭素原子、 さらに好ましくは、 最も離れた位置の炭素原子） の水素原子を 1個取り除いた基が挙げられ、 なかでも、 フエ二レンが好ましく、 とりわけ、 1 , 4—フエ二レンが好ましい。
該 「二価の炭化水素基」 としては、 C 5_7シクロアルキレン （好ましくは、 1， 4ーシクロへキシレンなど） 、 フエ二レン （好ましくは、 1 , 4一フエ二レンな ど） などが好ましい。
Yで示される 「置換されていてもよい二価の環状基」 の 「二価の環状基」 とし ての 「二価の複素環基」 としては、 環系を構成する原子 （環原子） として、 炭素 原子以外に酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3 種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 3個、 さ らに好ましくは 1ないし 2個） 含む 5ないし 6員の二価の芳香族複素環基、 飽和 あるいは不飽和の非芳香族複素環基 （脂肪族複素環基） 等が挙げられる。
「二価の芳香族複素環基」 としては、 例えばフラン、 チォフェン、 ピロール、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾ一ル、 チアゾ一ル、 イソチアゾ一ル、 イミダゾール、 ピラゾール、 1, 2, 3—ォキサジァゾール、 1, 2, 4—ォキサジァゾール、 1, 2, 5—ォキサジァゾ一ル、 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ル、 1, 2, 3—チアジアゾ ール、 1, 2， 4—チアジアゾ一ル、 1, 2, 5—チアジアゾール、 1, 3, 4—チア ジァゾール、 1 , 2， 3—トリアゾール、 1 , 2， 4—トリアゾ一ル等の 5員芳香族 複素環、 及び例えばピリジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 1, 2, 4—トリアジン、 1, 3, 5—トリアジン等の 6員芳香族複素環等の相違する 2個の環原子から 2個 の水素原子を除いて得られる二価の基等が挙げられる。
「二価の非芳香族複素環基」 としては、 例えばピロリジン、 テトラヒドロフラ ン、 ピぺリジン、 テトラヒドロピラン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピペラジ ン等の 5〜 6員の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂 肪族複素環基） などが挙げられる。
Yとしては、 置換されていてもよいフエ二レン、 置換されていてもよいピペリ ジンなどが好ましい。
また、 Yで示される 「置換されていてもよい二価の環状基」 の 「二価の環状基」 が二価の環状炭化水素基である場合、 Zは置換されていてもよいアミノ基ま たは置換されていてもよいィミ ドイル基であることが好ましく、 Yで示され る 「置換されていてもよい二価の環状基」 の 「二価の環状基」 が二価の複素環基 である場合、 Zは置換されていてもよい含窒素複素環基であることが好まし い。
前記式中、 Xおよび X' は結合手または置換されていてもよいアルキレン鎖を 示す。
Xおよび X' で示される 「置換されていてもよいアルキレン鎖」 における 「ァ ルキレン鎖」 としては、 例えばメチレン、 エチレン、 プロピレン、 ブチレン、 ぺ ンチレン等の直鎖状低級 （C^ 6) アルキレン等が挙げられ、 中でもメチレン、 エチレン等の アルキレン等が好ましい。 「アルキレン鎖」 の置換基として は、 置換されていてもよい低級アルキル基 〔前記した環 Aで示される 「さらに置 換されていてもよい二価の含窒素複素環基」 の置換基としての 「置換されていて もよい低級アルキル基」 と同様のものなど、 好ましくは、 低級アルキル基 （例え ばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec —プチル、 ter t—ブチル等の アルキル等） 〕 、 置換されていてもよいカル バモイル基、 〔前記した環 Aで示される 「さらに置換されていてもよい二価の含 窒素複素環基」 の置換基としての 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 と同 様のものなど、 好ましくは、 力ルバモイル基、 N—モノ低級 （〇ト6) アルキル 力ルバモイル基、 N， N—ジ低級 （C ^) アルキル力ルバモイル基等〕 、 シァノ 基、 ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 水酸基、 エステル 化されていてもよい力ルポキシル基 （前記した R 1で示される 「置換されていて もよい炭化水素基」 の置換基としての 「エステル化されていてもよいカルボキシ ル基」 と同様のものが挙げられる） 等が挙げられ、 これら任意の置換基は置換可 能な位置に 1ないし 3個置換していてもよい。
Zは （1 ) 置換されていてもよいアミノ基、 （ 2 ) 置換されていてもよ いイミ ドイル基または （ 3 ) 置換されていてもよい含窒素複素環基を示 す。
Zで示される 「置換されていてもよいアミノ基」 における置換基としては、 前 記した R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」 と同様のものが挙げられるが、 2個の置換基が窒素原子と 一緒になつて環状アミノ基を形成する場合もあり、 この様な場合の環状アミノ基 としては、 例えば 1ーァゼチジニル、 1 一ピロリジニル、 ピペリジノ、 モルホリ ノ、 1ーピペラジニル及び 4位に低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル、 プチル、 t—プチル、 ペンチル、 へキシル等の C^— 6アル キル基等） 、 ァラルキル基 （例えばベンジル、 フエネチル等の c 7 _ 1 ()ァラルキル 基等） 、 ァリール基 （例えばフエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル等の C 6— i 。ァリール基等） 等を有していてもよい 1ーピペラジニル等の 3〜8員 （好まし くは 5〜6員） の環状ァミノなどが挙げられ、 かかる環状アミノ基は、 前記した R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における置換基と同様のも のを同様な数有していてもよい。
また、 Zで示される「置換されていてもよい炭化水素基で置換されたァミノ基」 における置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 が α位に 「置換さ れていてもよいイミノ基」 を含む場合、 Ζで示される 「置換されていてもよいァ ミノ基」 は、 後述の Ζで示される 「置換されていてもイミドイル基」 で置換され たアミノ基を形成するが、 例えば、 式—N ( R ' ' ) - C (R ' ) = Ν— R [式 中、 R ' ' は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を示し、 Rは水素原 子、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよい炭化水素基又はカルボ ン酸由来のァシル基を示し、 R ' は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 カルボン酸由来のァシル基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていても よいメルカプト基又は置換されていてもよい水酸基を示す] で表される基なども、 Ζで示される 「置換されていてもよいアミノ基」 に含まれる。 また、 「置換され ていてもよいイミドイル基」 において、 R ' がメルカプト基又は水酸基を示し、 Rが水素原子を示す場合、 該 「置換されていてもよいイミドイル基」 はそれぞれ 式一 C (=0) —ΝΗ 2又は— C (= S ) —NH 2で表される基を示していても よい。
前記式中、 R、 R ' および R ' ' で示される 「置換されていてもよい炭化水素 基」 としては、 前記した R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 と 同様のものが挙げられ、 Rおよび R ' で示される 「カルボン酸由来のァシル基」 としては、 前記した R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 が有し ていてもよい置換基としての 「カルボン酸由来のァシル基」 と同様のものが挙げ られ、 R ' で示される 「置換されていてもよい水酸基」 としては、 前記した R 1 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 が有していてもよい置換基とし ての 「置換されていてもよい水酸基」 と同様のものが挙げられ、 R ' で示される 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 前記した R 1で示される 「置換さ れていてもよい炭化水素基」 が有していてもよい置換基としての 「置換されてい てもよぃァミノ基」 と同様のものあるいは前記した R 1で示される 「置換されて いてもよい炭化水素基」 を 1 ~ 2個有していてもよいアミノ基などが挙げられる。 式 （I) で表される化合物において、 Rがカルボン酸由来のァシル基である化 合物は、 Rが水素原子である化合物のプロドラッグとして有用である。
Rで示される 「カルボン酸由来のァシル基」 としては、 例えば、 前記した R1 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 が有していてもよい置換基とし ての 「カルボン酸由来のァシル基」 と同様のものが挙げられるが、 Rで示される 「カルボン酸由来のァシル基」 は、 例えば、 式一 C〇〇R''' 〔式中、 R'''は置 換されていてもよい炭化水素基を示す〕 で表される基などのようにエステル化さ れていてもよいカルボキシル基などでであってもよい。
R'''で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 例えば、 前記 した R1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様のものが挙げら れる。
R'''で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 の好ましい例としては、 例えば、 6アルキル、 C2— 6アルケニル、 C3_6シク 口アルキル、 C6— i。ァリール、 。ァリール— C — 4アルキルなどが挙げられ る。 該 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 前記した R
1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 が有していてもよい置換基と 同様な数の同様のものが挙げられる。
式— COOR"'で表される基としては、 なかでも、 0^_6アルコキシ一カルボ ニル基 （例、 メトキシカルボニル、 エトキシカルポニル、 イソプロポキシカルボ ニルなど） 、 アルカノィルォキシ— C^eアルコキシ一カルボニル基（例、 ピバロィルォキシメトキシカルボニル、 1— (ァセ卜キシ）エトキシカルポニル、 ァセトキシー tert—ブトキシカルボニルなど） 、 （： 6アルコキシ一カルボニル ォキシ一 ^— 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 エトキシカルポ二ルォキシメト キシカルポニルなど） 、 5— アルキル— 2—ォキソ一ジォキソレン— 4一 ィル— アルコキシ—カルボニル基 （例、 5—メチル—2—ォキソ—ジォキ ソレン— 4一ィルメトキシカルボニルなど） などが挙げられる。
Zで示される 「置換されていてもよいアミノ基」 として、 より具体的には、 例 えばアミノ基、 C6_10ァリール基 （好ましくは、 フエニル） 等でさらに置換され ていてもよいモノー又はジ—低級 （Ci— 6) アルキルアミノ基 （例えばメチルァ ミノ、 ェチルァミノ、 ベンジルメチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジイソプチルァミノ、 ジイソプロピルァミノ、 N—ェチル _ t一プチルァミノ、 ベンジルメチルァミノ等） 、 式一 N (R ' ' ) 一 C (R ' ) = N - R [式中、 R ' ' は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基 （好ましくは、 水素原子又は低 級 （C ^ e) アルキル基） を示し、 Rは水素原子、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよい炭化水素基又はカルボン酸由来のァシル基 （好ましくは、 水素原子又はカルボン酸由来のァシル基） を示し、 R ' は水素原子、 置換されて いてもよい炭化水素基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい メルカプト基又は置換されていてもよい水酸基（好ましくは、水素原子、低級（C ! _ 6)アルキル基、 アミノ基又はモノ—又はジ—低級（C ^ 6)アルキルアミノ基） を示す] で表される基 （例えば、 グァニジノ基、 ホルムイミドイルアミノ基、 ァ セトイミドイルアミノ基など） 、 5〜 6員の環状アミノ基 （例えば、 ピペリジノ 基など） 等が用いられる。
Zで示される 「置換されていてもよいイミドイル基」 としては、 例えば、 式— C (R ' ) = N - R [式中の記号は前記と同意義を示す] で表される基等が挙 げられる。
ここで、 R ' が置換されていてもよいアミノ基 （好ましくは、 ァミノ、 メチル ァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ヒ ドラジノ、 ピペリジノ、 ピペラジノ、 モルホリノ、 チオモルホリノなど） を示す 場合、 Zで示される 「置換されていてもよいイミドイル基」 は、 置換されていて もよいアミジノ基を形成する。 このような置換されていてもよいアミジノ基の具 体例としては、 1〜2個の低級 （d - e) アルキル基、 低級 （C ^) アルカノィ ル基、 ベンゾィル基などで置換されていてもよいアミジノ基 （例えば、 アミジノ、 N—メチルアミジノ、 N—ェチルアミジノ、 N—プロピルアミジノ、 N, Ν'—ジ メチルアミジノ、 Ν, N'—ジェチルアミジノ、 Ν—メチルー N'—ジェチルアミジ ノ、 Ν—ホルミルアミジノ、 Ν—ァセチルアミジノ等） などが挙げられる。
上記式中、 R ' ' の好ましい例としては、 水素、 低級アルキル基 （例えばメチ ル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル等の C卜 6アルキル 基） などが挙げられ、 Rの好ましい例としては、 水素、 低級アルキル基 （例えば メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル等の 6アル キル基） 、 ァシル基 （例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ピバロィル等 の アルカノィル；ベンゾィル；例えばメトキシカルボニル、 エトキシカル ボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキシカルボ二 ル、 イソブトキシカルボニル等の アルコキシカルボニル等；例えば、 ベン ジルォキシカルボニル、フエネチルォキシカルポニル等の C 7 _ 1 Q 7ラルキルォキ シカルポニル等） 、 水酸基などが挙げられ、 R ' の好ましい例としては、 水素、 低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ィ ソブチル等の C卜 6アルキル基） 、 置換されていてもよいアミノ基 （例えば、 1 〜 2個の同一または異なった低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル等の C卜 6アルキル基） またはァシル基 （例 えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ビバロイル等の アルカノィル、 ベンゾィル等） で置換されていてもよいアミノ基、 ヒドラジノ基、 5〜6員の環 状ァミノ基 （例えば、 ピペリジノ、 チオモルホリノ、 モルホリノ、 ピペラジノな ど） など） 、 水酸基、 低級アルコキシ基 （例えばメトキシ、 エトキシ、 プロポキ シ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ等の アルコキシ基） などが 挙げられる。
上記式中、 R ' ' および Rとしては、 水素が好ましい。
上記式中、 R ' としては、 水素、 低級アルキル基または置換されていてもよい ァミノ基が好ましく、 なかでも、 低級アルキル基または置換されていてもよいァ ミノ基が好ましく、 とりわけ、 置換されていてもよいアミノ基 （好ましくは、 C 1一 4アルキルで置換されていてもよいァミノなど） が好ましい。
Zで示される 「置換されていてもよい含窒素複素環基」 における 「含窒素複素 環基」 としては、 環系を構成する原子 （環原子） として、 炭素原子以外に窒素原 子を少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 3個） 含み、 さらに酸素原子及び硫黄 原子等から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 3個含んでいてもよい芳香族含窒素複 素環基及び飽和あるいは不飽和の非芳香族含窒素複素環基 （脂肪族複素環基） が 挙げられる。
「芳香族含窒素複素環基」 としては、 例えばピロリル、 ォキサゾリル、 イソォ キサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル （1H—イミダゾール — 1一ィル、 1H—イミダゾールー 4—ィル等） 、 ピラゾリル、 1, 2, 3—ォキ サジァゾリル、 1, 2, 4—ォキサジァゾリル、 1, 3， 4一ォキサジァゾリル、 フ ラザニル、 1, 2, 3—チアジアゾリル、 1, 2, 4—チアジアゾリル、 1, 3, 4— チアジアゾリル、 1, 2， 3—トリァゾリル、 1, 2, 4—トリァゾリル （1, 2, 4 一トリァゾリル— 1—ィル、 1, 2, 4—トリアゾリルー 4—ィル等） 、 テトラゾ リル、 ピリジル （2—、 3—又は 4一ピリジル） 、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 トリァジニル等の芳香族単環式含窒素複素環基およびその N—ォキ シド体等が挙げられ、 なかでも、 5〜 6員の芳香族単環式含窒素複素環基が好ま しく、 とりわけ、 イミダゾリル、 ピリジルなどが好ましい。
「非芳香族含窒素複素環基」 としては、 上記した 「芳香族含窒素複素環基」 の 部分還元体 （例、 イミダゾリニル、 テトラヒドロピリミジニルなど） の他、 例え ばァゼチジニル、 ピロリジニル、 ピペリジル （2—、 3—又は 4—ピペリジル） 、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニル （1ーピペラジニル等） 、 ホモ ピペラジニル等が挙げられ、 なかでも、 5〜6員の非芳香族単環式含窒素複素環 基が好ましい。
Zで示される 「含窒素複素環基」 の置換基としては、 前記した R1で示される 「複素環基」 の置換基と同様のものが用いられる。 また、 含窒素複素環基を構成 する窒素原子は、 酸化されていてもよい。
Zとしてはアミジノ基または置換されていてもよい含窒素複素環基等が好まし く、 とりわけ置換されていてもよい芳香族含窒素複素環基等が好ましい。
化合物 （I) としては、 卜 (4-アミジノベンジル) -4- (6-クロ口ナフ夕レン - 2- スルホニル) -2-ピペラジノン、 卜 (4-ァミジノベンジリレ) -4- (7-ク口口- 2H-ベンゾ ピラン -3-スルホニル) -2-ピペラジノン、 4- (6-クロ口ナフタレン -2-スルホ二 ル)-卜 [卜（4-ピリジル）ピベリジン -4-ィルメチル] -2 -ピペラジノン、 4- (7-クロ口 - 2H-ベンゾピラン- 3-スルホニル) -卜 [卜 (4-ピリジル）ピペリジン -4-ィルメチ ル] -2-ピペラジノン、卜 [卜 (4-ピリジル）ピベリジン- 4-ィルメチル] -4- (4-ビニル ベンゼンスルホ二ル)- 2-ピペラジノン、 4- (6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホニル) - 卜 [4-ヒドロキシ -1 - (4-ピリジル）ピぺリジン- 4-ィルメチリレ] -2-ピペラジノン、 4 -（7-クロ口- 2H-ベンゾピラン- 3-スルホニル） -卜 [4 -ヒドロキシ -1 - (4-ピリジル) ピペリジン- 4-ィルメチル] -2-ピペラジノン、 卜 [4-ヒドロキシ-卜（4-ピリジル） ピベリジン- 4-ィルメチル] -4- (4-ビニルベンゼンスルホニル) -2-ピペラジノン、 またはこれらの塩などがとりわけ好ましく用いられる。
化合物 （I ) のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等に よる反応により化合物 （I ) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして化合物 U ) に変化する化合物、 胃酸等により加水分解な どを起こして化合物 （I ) に変化する化合物をいう。 化合物 （I ) のプロドラッ グとしては、 化合物 （I ) のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された 化合物 （例えば、 化合物 （I ) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ぺ ンチルァミノカルボ二ル化、 （5—メチル一 2—ォキソ— 1， 3—ジォキソレン —4—ィル） メトキシカルボニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチ ル化、 ビバロイルォキシメチル化、 t e r t—ブチル化された化合物など） 、 化 合物 （I ) の水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 (例えば、 化合物 （I ) の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル 化、 ビバロイル化、 サクシエル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメ チルカルポニル化された化合物など） 、 あるいは、 化合物 （I ) のカルボキシル 基がエステル化、 アミド化された化合物 （例えば、 化合物 （I ) のカルボキシル 基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジ メチルアミソメチルエステル化、 ビバロイルォキシメチルエステル化、 エトキシ カルボニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 （5—メチルー 2 一ォキソ一 1 , 3 _ジォキソレン— 4—ィル） メチルエステル化、 シクロへキシ ルォキシカルボニルェチルエステル化、 メチルアミド化された化合物など） 等が 挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって化合物 （I ) から製造す ることができる。
また化合物 （I ) のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開発」 第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生理的条件で化 合物 （I ) に変化するものであってもよい。
化合物 （I) の塩としては、 薬理学的に許容しうる塩等が挙げられ、 例えば酢酸、 乳酸、 コノ、ク酸、 マレイン酸、 酒石酸、 クェン酸、 ダルコン酸、 ァスコルビン酸、 安息香酸、 メタンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸、 ケィ皮酸、 フマル酸、 ホスホン酸、 塩酸、 硝酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 スルファミン酸、 硫酸等 の酸との酸付加塩、 例えばナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム等 の金属塩、 例えば卜リメチルァミン、 卜リエチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、
N—メチルピロリジン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルモルホリン等の有機 塩等が挙げられる。
化合物 （I) 又はその塩は、 例えば、 以下の方法で製造することができる。
以下の反応式に記載された各化合物は、 反応を阻害しないのであれば、 塩を形 成していてもよく、 かかる塩としては、 化合物 （I) の塩と同様なものが挙げられ る。
方法 A
式 RiSOsQ (I I) 〔式中、 Qはハロゲン原子を、 他の記号は前記と同 意義を示す。 〕 で表される化合物 （I I) 又はその塩と式 ―
Figure imgf000037_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （III) 又はその塩とを 反応させることによって化合物 （I) を製造することができる。
前記式 （II) 中、 Qはハロゲン原子を示す。 Qで示されるハロゲン原子として は、 例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等が挙げられる。
本法は化合物 （Π) 又はその塩を化合物 （III) 又はその塩と反応させることに より行われ、 化合物 （II) 又は （III) の塩としては、 前記した化合物 （I) と酸 付加塩を形成する酸との酸付加塩が挙げられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、 反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。 こ のような溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプ ロパノール、 ブ夕ノール、 tert—ブ夕ノール等のアルコール類、 例えばジォキサ ン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 tert—ブチルメチルェ一テル、 ジ イソプロピルェ一テル、 エチレングリコ一ルージメチルエーテル等のエーテル類、 例えばギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—ブチル等のエステル類、 例えばジクロ ロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 トリクロロエチレン、 1 , 2—ジクロロェ タン等のハロゲン化炭化水素類、 例えば n—へキサン、 ベンゼン、 トルエン等の 炭化水素類、 例えばホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメ チルァセトアミド等のアミド類、 例えばアセトン、 メチルェチルケトン、 メチル イソプチルケトン等のケトン類、 例えばァセトニトリル、 プロピオ二トリル等の 二トリル類等のほか、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 へキサメチルホスホ ルアミド、 水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
本反応は必要により塩基の存在下に行ってもよく、 そのような塩基としては、 例えば水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、 例えばトリェチルァミン、 ト リ （n—プロピル） ァミン、 トリ （n—プチル） ァミン、 ジイソプロピルェチル ァミン、 シクロへキシルジメチルァミン、 ピリジン、 ルチジン、 アーコリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、 N— メチルモルホリン等の 3級ァミンが用いられる。
反応は化合物 （Π Ι) 1モルに対して化合物 （I I) を約 1ないし約 5モル、 好ま しくは約 1ないし約 3モルを用いる。
反応温度は約一 8 0 °Cないし約 1 0 0 、 好ましくは約一 5 O t:ないし約 8 0 である。
反応時間は化合物 （I I) 又は （I I I) の種類、 溶媒の種類、 反応温度等により異 なるが、 通常約 1分ないし約 7 2時間、 好ましくは約 1 5分ないし約 2 4時間で ある。
方法 B
式
Figure imgf000038_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（IV)又はその塩と式 Q 1— X ' - Y - X - Z (V) 〔式中、 Q 1はハロゲン原子又は式 R 2— S 02 — O— (式中、 R 2はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又 は置換基を有していてもよいフエ二ル基を示す） で表される基を、 他の記号は前 記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （V) 又はその塩とを反応させることに よって化合物 （I) 又はその塩を製造することができる。
本法は化合物 （IV) と化合物 （V) とを反応させることにより行われる。
前記式 （V) 中、 Q 1で示されるハロゲン原子としては、 例えば塩素、 臭素、 ヨウ素等が挙げられる。
前記式中、 R で示されるハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル 基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブ チル、 sec—ブチル、 ter t—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 ter t 一ペンチル、 1 一ェチルプロピル、 へキシル、 イソへキシル、 1 , 1—ジメチルブ チル、 2 , 2—ジメチルブチル、 3 , 3—ジメチルブチル、 2—ェチルブチル等の アルキル基が挙げられ、 中でもメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル等のじェ アルキル基が好ましい。 R 2で示されるハロゲン 原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） で置換された低級アルキル基とし ては、 例えばトリクロロメチル、 トリフルォロメチル等が挙げられる。
R 2で示されるフエニル基の置換基としては、 例えば低級アルキル基 （前記し た R 2で示される低級アルキル基と同様のもの） 、 低級アルコキシ基 （例えばメ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ等の ^ アルコキ シ基） 、 八ロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 ニトロ基、 シ ァノ基、 カルボキシル基等が用いられる。
本法は化合物 （I V) と化合物 （V) を反応させることにより行われる。 この 反応は一般に溶媒中で行われ、 反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。 このよ うな溶媒としては例えばメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノ —ル、 ブ夕ノール、 ter t—ブ夕ノール等のアルコール類、 例えばジォキサン、 テ トラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ter t—ブチルメチルエーテル、 ジイソプ 口ピルエーテル、 エチレングリコールージメチルエーテル等のエーテル類、 例え ばギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—ブチル等のエステル類、 例えばジクロロメ 夕ン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 トリクレン、 1 , 2—ジクロ口ェ夕ン等のハロ ゲン化炭化水素類、 例えば n—へキサン、 ベンゼン、 トルエン等の炭化水素類、 例えばホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトァ ミド等のアミド類、 例えばアセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソプチルケ トン等のケトン類、 例えばァセトニトリル、 プロピオ二トリル等の二トリル類等 のほか、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 へキサメチルホスホルアミド、 水 等が単独又は混合溶媒として用いられる。
また本反応は塩基の存在下に行ってもよく、 そのような塩基としては、 例えば 水素化カリウム、 水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、 例えばリチウム エトキシド、 リチウム— ter t—ブトキシド、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウム エトキシド、 カルボキシルー tert—ブトキシド等の炭素数 1ないし 6の金属アル コキシド類、 例えば水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸 ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、 例えばトリェチ ルァミン、 トリ （n—プロピル） ァミン、 トリ （n—プチル） ァミン、 ジイソプ 口ピルェチルァミン、 シクロへキシルジメチルァミン、 ピリジン、 ルチジン、 ァ —コリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルピロ リジン、 N—メチルモルホリン等の 3級ァミンが用いられる。
反応は化合物 （I V) 1モルに対して化合物 （V) を約 1ないし約 1 0 0モル、 好ましくは約 1ないし約 5 0モルを用いる。
反応温度は約— 3 0 ないし約 2 5 0 ：、 好ましくは約— 1 0 ないし約 2 0 O tである。
反応時間は化合物 （I V) 又は （V) の種類、 溶媒の種類、 反応温度等により 異なるが、 通常約 1分ないし約 7 2時間、 好ましくは約 1 5分ないし約 2 4時間 である。
方法 C
式
Figure imgf000040_0001
〔式中、 X 2は置換基を有していてもよいアルキレン鎖を、 他の記号は前記と同— 意義を示す。 〕 で表される化合物 （V I ) 又はその塩と式 R 3—（C =〇）一 X 3— Y— X— Z (V I I ) 〔式中、 X 3は置換基を有してい てもよいアルキレン鎖を、 R 3は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水 素基を、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （V I I ) 又はそ の塩とを還元的ァミノ化反応に付して、 式
Figure imgf000041_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ] で表わされる化合物 （VI I I) を製造する。 前記式 （V I I ) 中、 R 3で示される置換基を有していてもよい炭化水素基の 定義は、 R 1で示された定義がそのまま当てはめられる。
X 2および X 3で示される置換基を有していてもよいアルキレン鎖における置 換としては、 R 1で示された置換基の定義がそのまま当てはめられる。
本還元アルキル化反応に用いられる還元剤としては、 水素化リチウムアルミ二 ゥム、 水素化トリメトキシリチウムアルミニウム、 水素化トリ— tert—ブトキシ リチウムアルミニウム、 水素化アルミニウムナトリウム、 水素化トリエトキシァ ルミニゥムナトリウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化卜リメトキシホウ素ナ トリウム、 水素化シアン化ホウ素ナトリウム、 水素化トリァセトキシホウ素ナ卜 リウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化シァノ化ホウ素リチウム、 水素化卜リエ チルホウ素リチウム等の金属水素錯化合物が好ましく用いられる。 また触媒を用 いた接触還元法を用いてもよい。 かかる触媒としては、 パラジウムブラック、 パ ラジウム炭素、 パラジウム—シリカゲル、 パラジウム—硫酸バリウム等のパラジ ゥム触媒、 酸化白金、 白金炭素、 白金黒等の白金触媒、 ロジウム炭素、 ロジウム アルミナ等のロジウム触媒、 酸化ルテニウム、 ルテニウム炭素等のルテニウム触 媒、 ラネーニッケル等を用い水素雰囲気下に反応が行われる。 触媒の使用量は化 合物 （VI) 1モルに対して約 0. 0 0 0 1〜約 2モル、 好ましくは約 0. 0 0 1〜 約 1モルである。 また本接触還元反応は一般に常圧で行われるが、 必要により加 圧下に行ってもよい。 かかる圧力としては通常約 1〜約 1 5 0気圧、 好ましくは 約 1〜約 1 0 0気圧である。
この反応は一般に溶媒中で行われ、 反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。 このような溶媒としては例えばメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプ ロパノール、 ブ夕ノール、 ter t—ブ夕ノール等のアルコール類、 例えばジォキサ ン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ter t—ブチルメチルエーテル、 ジ イソプロピルエーテル、 エチレングリコ一ルージメチルェ一テル等のエーテル類、 例えばギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—ブチル等のエステル類、 例えばジクロ ロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 トリクレン、 1 , 2—ジクロロェタン等の ハロゲン化炭化水素類、 例えば n—へキサン、 ベンゼン、 トルエン等の炭化水素 類、 例えばホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセ トアミド等のアミド類のほか、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 へキサメチ ルホスホルアミド等が単独又は混合溶媒として用いられる。
また本反応は必要により酸の存在下に行ってもよく、 そのような酸としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸、 過塩素酸等の鉱酸類、 メタンスルホン酸、 ェ タンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンスルホン酸、 カンファースルホ ン酸等のスルホン酸類、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸等の有機酸が用いられる。 こ れら酸の使用量は化合物（VI) 1モルに対して約 0. 0 1〜約 2 0モル、好ましく は約 0. 1〜約 1 0モルである。
反応は化合物 （VI) 1モルに対して化合物 （VI I)約 1〜約 2モル用いて行われ る。
反応温度は約— 3 0 ° 〜約 1 5 0 、 好ましくは約一 1 0 ° 〜約 1 2 0でであ る。
反応時間は化合物 （VI) および（VI I) の種類、 溶媒の種類、 反応温度により異な るが、 通常約 1 0分間〜約 7 2時間、 好ましくは約 1 5分間〜約 4 8時間である。 化合物 (VI I I) はさらに、 式
Q 2— X 4— C O O H (IX)
〔式中、 X 4は置換基を有していてもよいアルキレン鎖を、 Q 2はハロゲン原子又 は式 R 4— S〇2—〇一 （式中、 R 4はハロゲン原子で置換されていてもよい 低級アルキル基又は置換基を有していてもよいフエ二ル基を示す） で表される基 を、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 （IX) と反応させて、 式
Figure imgf000043_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ] で表わされる化合物 α) を製造する。 前記式中、 Q 2はハ口ゲン原子又は R 4— S Ο 2—〇—を示す。
Q 2で示されるハロゲン原子としては、 例えば塩素、 臭素、 ヨウ素等が挙げら れる。
R 4はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又は置換基を有し ていてもよいフエ二ル基を示す。 R 4で示される低級アルキル基としては、 例え ばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 ter t—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル等が挙げられ、 なかでもメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチルなどが好ましい。 ノ \ ロゲン原子としてはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等が挙げられ、 これらハロゲン 原子は、 任意の位置に 1〜9個、 好ましくは 1〜5個置換していてもよい。 置換 基を有していてもよいフエニル基の置換基としては、 例えば低級アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチルなどの d— eアルキル基） 、 低級アルコキシ 基 （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシなどの — 6アルコキシ基） 、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ基、 シァノ基、 カルポキシ基などが挙げられる。
本法は化合物 （VI I I) 又はその塩と遊離酸 （IX) 又はその塩 （無機塩、 有機塩 等） あるいはその反応性誘導体 （例えば酸ハライド、 酸アジド、 酸無水物、 混合 酸無水物、 活性アミド、 活性エステル、 活性チォエステル等） とを反応させるこ とにより行われる。 化合物 （VI I I) の塩としては、 前記した化合物 （I) と酸付加 塩を形成する酸として述べたものとの酸付加塩が挙げられる。
化合物 （IX) に用いられる無機塩としてはアルカリ金属塩 （例えばナトリウム 塩、 カリウム塩等） 、 アルカリ土類金属塩 （例えばカルシウム塩等） 等が、 有機 塩としては例えばトリメチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ter t—プチルジメ— チルァミン塩、 ジベンジルメチルァミン塩、 ベンジルジメチルァミン塩、 N， N— ジメチルァニリン塩、 ピリジン塩、 キノリン塩等が用いられる。 また酸ハライド としては例えば酸クロライド、 酸ブロマイド等が、 混合酸無水物としてはモノ C ぃ4アルキル炭酸混合酸無水物 （例えば遊離酸 （IX) とモノメチル炭酸、 モノエ チル炭酸、 モノイソプロピル炭酸、 モノイソブチル炭酸、 モノ ter t—ブチル炭酸、 モノべンジル炭酸、 モノ （p—二トロベンジル） 炭酸、 モノアリル炭酸等との混 合酸無水物） 、 （^ _ 6脂肪族カルボン酸混合酸無水物 （例えば遊離酸 （IX) と酢 酸、 シァノ酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 イソ酪酸、 吉草酸、 イソ吉草酸、 ピバル 酸、 トリフルォロ酢酸、 トリクロ口酢酸、 ァセト酢酸等との混合酸無水物） 、 C 7 _„芳香族カルボン酸混合酸無水物 （例えば遊離酸 （IX) と安息香酸、 p—トル ィル酸、 P—クロ口安息香酸等との混合酸無水物） 、 有機スルホン酸混合酸無水 物 （例えばメタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—ト ルエンスルホン酸等との混合酸無水物） 等が、 活性アミドとしては含窒素複素環 化合物とのアミド （例えば遊離酸 （IX) とピラゾール、 イミダゾ一ル、 ベンゾト リアゾール等との酸アミドで、これらの含窒素複素環化合物は d _ 6アルキル（例 えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチ ル、 ter t—ブチル等） 、 C i -eアルコキシ （例えばメトキシ、 エトキシ、 プロボ キシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 tert—ブトキシ等） 、 八ロゲン原子 （例えば フッ素、 塩素、 臭素等） 、 ォキソ、 チォキソ、 C卜 6アルキルチオ （例えばメチ ルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチルチオ等） 等で置換されていてもよい） 等が挙げられる。
活性エステルとしては、 例えば有機リン酸エステル （例えばジェトキシリン酸 エステル、 ジフエノキシリン酸エステル等） のほか P—ニトロフエニルエステル、
2 , 4—ジニトロフエニルエステル、 シァノメチルエステル、ペン夕クロ口フエ二 ルエステル、 N—ヒドロキシサクシンイミドエステル、 N—ヒドロキシフタルイ ミドエステル、 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルエステル、 6—クロロー 1 一 ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルエステル、 1—ヒドロキシー 1 H— 2—ピリドン エステル等が挙げられる。 活性チォエステルとしては芳香族複素環チオール化合 物 〔これらの複素環は アルキル （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピル、 プチル、 イソプチル、 sec—ブチル、 ter t—ブチル等） 、 アルコ キシ （例えばメトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 ter t 一ブトキシ等） 、 ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素等） 、 d _ 6アルキ ルチオ （例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチルチオ等） 等で置 換されていてもよい〕 とのエステル 〔例えば 2—ピリジルチオ一ルエステル、 2 一べンゾチアゾリルチオ一ルエステル〕 等が挙げられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、 必要により塩基又は縮合剤 （例えばカルポジ イミド類（DC WS DIC等）、 りん酸誘導体（例えばシァノりん酸ジェチル、 DPPA、 BOP- C1等） 等） の存在下に行われる。 このような溶媒、 塩基としては、 前記した 方法 Aで述べた溶媒、 塩基がそのまま用いられる。
反応は化合物 （VI I I) 1モルに対して化合物 （IX) 約 1ないし約 5モル、 好ま しくは約 1ないし約 2モルである。
反応温度は約— 5 0 ないし約 1 5 0 :、 好ましくは約一 2 0 ないし約 1 0でである。
反応時間は化合物 （VI I I) 又は （IX) の種類、 溶媒及び塩基の種類、 反応温度 等により異なるが、 通常約 1分間ないし約 1 0 0時間、 好ましくは約 1 5分間な いし約 4 8時間である。
化合物 （X) は閉環反応に付すことにより式
Figure imgf000045_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （I a ) 又はその塩を 製造することができる。
本閉環反応は通常塩基の存在下に行われる。 そのような塩基としては、 例えば 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 などの水素化アルカリ金属、 例えば水酸化 リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、 水酸 化マグネシウム、 水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属、 炭酸ナトリ ゥム、 炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力 リゥムなどの炭酸水素アル力リ金属などの無機塩基、 例えばトリメチルァミン、 卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 N—メ チルピロリジン、 N—メチルモルホリン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノ ンー 5—ェン、 1, 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 1, 8—ジァザビ シクロ [5.4. 0] — 7—ゥンデセンなどの有機塩基、 メチルリチウム、 n—ブ チロリチウム、 sec—ブチロリチウム、 tert—ブチロリチウムなどのリチウム塩、 リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類が好んで用いられる。
本反応は一般に溶媒中で行われる。 このような溶媒としては、 前記した方法 A で述べた溶媒がそのまま用いられる。
反応は化合物 （I) 1モルに対して塩基約 1〜約 100モル、好ましくは約 1〜 約 20モルが用いられるが、 場合によっては塩基を溶媒として用いてもよい。 反応温度は約一 100 〜約 200 ：、 好ましくは約一 78 〜約150 で ある。
反応時間は化合物 （X) 、 塩基又は溶媒の種類、 反応温度等により異なるが、 通 常約 1分間〜約 200時間、 好ましくは約 5分間〜約 1 00時間である。
方法 D
式
Figure imgf000046_0001
〔式中、 X5は置換基を有していてもよいアルキレン鎖を、 他の記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （X I) 又はその反応性誘導体と、 式 Z— X— Y— X6 - NHCH2CH(〇R5)2 (XII)
〔式中、 X6は置換基を有していてもよいアルキレン鎖を、 R5は低級アルキル基 を、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 （XII) 又はその塩と を反応させて、 式
Figure imgf000046_0002
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ] で表わされる化合物 （XI I I) を製造する。 前記式中、 X 5、 X 6で示される置換基を有していてもよいアルキレン鎖におけ る置換基としては、 R 1における置換基を有していてもよい炭化水素基で説明さ れた置換基がそのまま当てはめられる。
R 5で示される低級アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 ter t—ブチル、 ペンチル、 ィ ソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル等が挙げられ、 なかでもメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチルなどが好ましい。
本反応における反応性誘導体、 反応条件、 反応溶媒、 反応時間等は方法 Cにお ける化合物 （VI I I) と化合物 （IX) との反応で説明された反応性誘導体や反応条 件等又はそれに準ずる方法によって行われる。
化合物 (XI I I) は閉環反応に付して
式
Figure imgf000047_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ] で表わされる化合物 （XIV) に変換する。 本閉環反応は通常酸の存在下に行われる。 このような酸触媒としては、 例えば ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 安息香酸等のカルボン酸類、 例えばメタンスルホン 酸、 エタンスルホン酸、 カンファースルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエン スルホン酸等のスルホン酸類、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等の無機酸類が挙 げられる。 またポリリン酸、 ポリリン酸エステル等を用いても良いが、 場合によ つてはルイス酸が用いられることもある。 このようなルイス酸としては、 塩化ス ズ、 塩化亜鉛、 塩化アルミニウム、 塩化チタニウム、 臭化スズ、 臭化亜鉛、 臭化 アルミニウム、 臭化チタニウムが用いられる他、 フッ化ボロン等も用いられる。 反応は一般に溶媒中で行われ、 反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。 この ような溶媒としては、 方法 Aで説明した溶媒がそのまま当てはめられる-。
反応は化合物 （XIV) 1モルに対し酸を約 0. 0 0 1モル〜約 1 0 0モル、 場合 によっては酸を溶媒として用いてもよい。
反応温度は約— 5 〜約 2 0 O , 好ましくは約— 3 0で〜約1 5 0 であ る。
反応時間は化合物 （XIV) 又は酸の種類、 溶媒の種類、 反応温度等によって異な るが、 通常約 1 0分間〜約 4 8時間、 好ましくは約 2 0分間〜約 2 4時間である。 化合物 （XVI) は、 所望により二重結合を還元して式
Figure imgf000048_0001
〔式中、 破線と実線の組み合わせは一重結合又は二重結合を示し、 他の記号は前 記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （l b ) 又はその塩を製造する。
本還元反応に用いられる還元剤としては、 金属と酸、 例えば金属としては、 亜 鉛、 スズ、 鉄等、 また酸としてはギ酸、 酢酸、 プロピオン酸等のカルボン酸類、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸等の無機酸等が用いられる他、 方法 Cで述べた 還元法又はそれに準ずる方法が用いられるが、 その他に、 反応を阻害しない限り いかなる還元法を用いてもよい。
反応は一般に溶媒中で行われ、 反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。 この ような溶媒としては、 方法 Cで説明した溶媒がそのまま当てはめられる。
反応は化合物 （XIV) 1モルに対して、 還元剤約 0. 1モル〜約 1 0 0モルであ る。
反応温度は約一 3 0〜約 1 5 o , 好ましくは約一 1 0 〜約 1 2 0 である。 反応時間は化合物 （XIV) 、 還元剤の種類、 溶媒の種類、 反応温度等により異な るが、 通常約 1 0分間〜約 7 2時間、 好ましくは約 1 5分間〜約 4 8時間である。 方法 E
式
1 0 0
R 〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （X X) 又はその塩と 式 Z— X 7— Q 3 〔式中、 X 7は結合手または置換されていてもよいアルキレン 鎖を、 Q 3はハロゲン原子又は式 R 6— S〇2— O— (式中、 R 6はハロゲン原 子で置換されていてもよい低級アルキル基又は置換基を有していてもよいフエ二 ル基を示す） で表される基を、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化 合物 （X X I ) 又はその塩とを反応させて、 化合物 （I ) を製造することができ る。
前記式中、 X 7で示される置換されていてもよいアルキレン鎖における置換基 としては、 R 1における置換基を有していてもよい炭化水素基で説明された置換 基がそのまま当てはめられる。
前記式中、 Q 3で示されるハロゲン原子としては、 塩素、 臭素、 ヨウ素等が挙 げられる。 R 6はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又は置換 基を有していてもよいフエ二ル基を示す。 R 6で示される低級アルキル基として は、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 sec —ブチル、 ter t—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル等 が挙げられ、 なかでもメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチルなどが 好ましい。 ハロゲン原子としてはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等が挙げられ、 こ れらハロゲン原子は、 任意の位置に 1〜 9個、 好ましくは 1〜5個置換していて もよい。 置換基を有していてもよいフエニル基の置換基としては、 例えば低級ァ ルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチルなどの〇卜6アルキル基） 、 低 級アルコキシ基 （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシなどの ^— 6 アルコキシ基） 、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニト 口基、 シァノ基、 カルボキシ基などが挙げられる。
本法は化合物 （X X) 又はその塩と化合物 （X X I ) 又はその塩とを反応させ ることにより、 化合物 （I ) を製造する。
本反応は通常塩基の存在下に行われる。 そのような塩基としては、 例えば水素 化ナトリウム、 水素化カリウム、 などの水素化アルカリ金属、 例えば水酸化リチ ゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、 水酸化マ グネシゥム、 水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム などの炭酸水素アルカリ金属などの無機塩基、 例えばトリメチルァミン、 トリェ チルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 N—メチルビ 口リジン、 N—メチルモルホリン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノン— 5 —ェン、 1, 4—ジァザビシクロ [2.2. 2] オクタン、 1, 8—ジァザビシクロ [5.4.0] — 7—ゥンデセンなどの有機塩基、 メチルリチウム、 n—プチロリ チウム、 sec—ブチロリチウム、 tert—プチ口リチウムなどのリチウム塩、 リチウ ムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類が好んで用いられる。
本反応は一般に溶媒中で行われる。 このような溶媒としては、 前記した方法 A で述べた溶媒がそのまま用いられる。
反応は化合物 （XX) 1モルに対して化合物 （XX I) 約 0. 8〜10モル、 好ましくは約 0. 9〜 5モル、 塩基約 1〜約 100モル、 好ましくは約 1〜約 2 0モルが用いられる。
反応温度は約一 10で〜約 250 ：、 好ましくは約— 5 " 〜約 20 Ot:である。 反応時間は化合物 （XX) 、 化合物 （XXI)、 塩基又は溶媒の種類、 反応温度等に より異なるが、 通常約 1分間〜約 200時間、 好ましくは約 5分間〜約 100時 間である
本反応は、 場合によつて金属触媒を用いることによつて反応を促進させること ができる。 かかる金属触媒としては、 例えばパラジウム化合物 〔例、 パラジウム アセテート、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム、塩化ビス（トリフ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム- 2， 2'-ビス（ジフエニルホスフィ ノ）- 1， Γ-ビナフチルなど〕 、 ニッケル化合物 〔例、 テトラキス（トリフエニルホ スフイン）ニッケル、 塩化ビス（トリェチルホスフィン）ニッケル、 塩化ビス（トリ フエニルホスフィン）ニッケルなど〕 、 ロジウム化合物 〔例、 塩化トリ（トリフエ ニルホスフィン）ロジウムなど〕 などが用いられるが、 なかでも、 パラジウム化合 物が好ましい。 これらの触媒の使用量は化合物 (XX) 1モルに対して約 1〜0. 0 00001モル、 好ましくは約 0. 1〜0. 00001モルである。
また、 本反応は封管中で行ってもよい。 方法 F
(化合物（I)において、 Zが置換されていてもよいアミジノ基である化合物の製 造）
式
Figure imgf000051_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （XX I I) 又はその 塩と式 R7〇H 〔式中、 R 7は低級アルキル基を示す。 〕 で表される化合物 （X 式
Figure imgf000051_0002
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （XX IV) 又はその 塩を製造し、 次いで化合物 （XX I V) 又はその塩をァミン類と反応させて、 式
Figure imgf000051_0003
〔式中、 Z' は置換されていてもよいアミジノ基を、 他の記号は前記と同意義を 示す。 〕 で表される化合物 （XXV) 又はその塩を製造する。
前記式中、 R 7で示される低級アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル等の — 4アルキル基などが挙げられる。
化合物 （XX I I) と化合物 （XX I I I) との反応は、 通常溶媒中で行われ る。 このような溶媒としては、 前記した方法 Aで述べた溶媒がそのまま用いられ るが、 化合物 （XX I I I) をそのまま溶媒として用いてもよい。
本反応は、 通常酸 （例、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸等の無機酸、 メタン スルホン酸、 トルエンスルホン酸、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸、 酢酸、 トリ フルォロ酢酸等の有機酸など） および塩基 （例、 カリウムメトキシド、 ナトリウ ムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム- tert-ブトキシドなど） の存在 下に行われる。 これらの酸および塩基の使用量は触媒量 （約 0. 00 1モル） か ら大過剰用いられることもある。
反応温度は約 _ 50 〜約1 50T：、 好ましくは約 _ 20 〜約100 であ る。
反応時間は化合物 （XXII) 、 酸， 塩基の種類又は溶媒の種類によって異なるが、 通常約 30分間〜約 240時間、 好ましくは約 1時間〜約 120時間である。 化合物 （XXIV)はァミン類 （例、 アンモニア；メチルァミン、 ェチルァミン、 プ 口ピルァミンなどの一級ァミン；ジメチルァミン、 ジェチルァミン、 メチルェチ ルァミン、 ジ- n-プロピルァミン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 ピペラ ジン、 1—メチルビペラジンなどの二級ァミン；ァニリン、 N—メチルァニリン などの芳香族ァミンなど） と反応させて化合物 （XXV) を製造する。
本反応は、 通常溶媒中で行われ、 このような溶媒としては、 反応を妨げない限 り、 如何なる溶媒を用いてもよいが、 前記した方法 Aで述べた溶媒が好ましく用 いられる。 また、 アミン類をそのまま溶媒として用いてもよい。
反応温度は通常約一 20 〜約 200 、 好ましくは約— 10 〜約150で である。
反応時間は化合物 （XXIV) 、 ァミン、 溶媒の種類及び反応温度によって異なる が、 通常約 30分間〜約 240時間、 好ましくは約 1時間〜約 120時間である。 また、 本反応は必要に応じて封管中で行ってもよい。
上述の製造方法 Aないし Fにおいて用いられた原料化合物（1 1)、 （ 1 1 1) 、 (I V) 、 （V) 、 （V I) 、 （V I 1) 、 （I X) 、 （X I) 、 （X I 1) 、 (XX) および （XX I I) は自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製 造することができる。
a) 化合物 （II) の製造法 ハロゲン化剤 , u
R^S^)H 〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
本法は化合物 （X V) 又はその塩 （無機塩、 有機塩等） をハロゲン化すること により行われる。 化合物 （X V) に用いられる無機塩としては例えば、 アルカリ 金属塩 （例えばナトリウム塩、 カリウム塩等） 、 アルカリ土類金属塩 （例えば力 ルシゥム塩等） が、 有機塩としては例えば、 トリアルキルアミン塩 （例えばトリ メチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ter t—プチルジメチルァミン塩、 ジイソ プロピルェチルァミン塩等） 、 芳香族第 3級ァミン塩（例えば N, N—ジメチルァ ミン塩、 ピリジン塩、 キノリン塩等） が用いられる。 またハロゲン化剤としては、 例えば三塩化リン、 三臭化リン、 五塩化リン、 ホスホリルクロリド、 ホスホリル プロミド、 チォニルクロリド、 チォニルブロミド等が用いられる。 反応は化合物
(X V) とハロゲン化剤を無溶媒で反応させてもよいが、 必要により溶媒を用い てもよい。 このような溶媒としては、 例えばジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジメトキシェタン等のェ一テル類、 例えばジクロルメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、 例 えばベンゼン、 トルエン、 クロルベンゼン等の芳香族炭化水素、 N, N—ジメチル ホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド等のアミド類が単独又は混合溶媒と して用いられる。 反応は化合物 （X V) 1モルに対して、 ハロゲン化剤約 1ない し約 1 0 0モル、好ましくは約 1ないし約 5 0モルである。反応温度は約— 3 0 °C ないし約 2 5 O t：、 好ましくは約一 2 0でないし約 2 0 0 ^である。 反応時間は 化合物 （X V) 又はハロゲン化剤の種類、 溶媒の種類、 反応温度によって異なる が、 通常約 1分ないし約 7 2時間、 好ましくは約 1 0分ないし約 2 4時間である。 i i ) 一し1 ¾2 > R^S^)
H20
〔式中、 L 1は水素原子又は脱離基を、 その他の記号は前記と同意義を示す。 〕 本法は化合物 （X V I ) に水の存在下、 塩素又は臭素を反応させて化合物 （Π) を製造する方法である。 L 1で示される脱離基としては、 例えば—C N、 一 S O 3 Na、 一 C (= NH) N H 2等が用いられる。 反応は通常溶媒中で行われ、 前記し た方法 Cで用いた溶媒が好んで用いられる。 反応は化合物 （XV I) 1モルに対 して塩素又は臭素約 1ないし約 100モル、 好ましくは約 1ないし約 30モルで ある。 反応温度は約— 50 ないし約 180t、 好ましくは約一 30 ないし約 120 である。
化合物 （II) で示された、 スルホニルクロリド又はスルホ二ルブロミドの製造 法は公知の方法が多数知られており、 前記 i) 又は ii) で示した以外にも公知の 方法又はそれに準ずる方法によっても化合物 （II) を製造することができる。 b) 化合物 （III) の製造法
Figure imgf000054_0001
(V)
&口
Figure imgf000054_0002
脱保 si
Figure imgf000054_0003
〔式中、 L 2は窒素原子の保護基を、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 前記式 （XV I I) 及び （XV I I I) 中、 L 2で示される保護基としては、 例えばホルミル基、 じ アルキル一カルボニル基 （例えばァセチル、 ェチルカ ルポニル等） 、 ベンジル基、 tert—ブチルォキシカルポニル基、 ベンジルォキシ カルボ二ル基、 ァリルォキシカルボニル基、 フエ二ルカルポニル基、 （：卜 6アル キルォキシ—カルボニル基 （例えば、 メトキシカルボニル、 エトキシカルポニル 等） 、 。ァラルキル一力ルポニル基 （例えばべンジルカルボニル等） 、 トリ チル基、 等が用いられる。 これらの基は 1ないし 3個のハロゲン原子 （例えばフ ッ素、 塩素、 臭素等） 、 ニトロ基等で置換されていてもよい。 本法ではまず化合物 （XV I I) と化合物 （V) 又はその反応性誘導体を反応さ せて化合物 （XV I I I) を製造する。
本反応における諸条件は方法 Bにおいて述べた条件がそのまま当てはめられる。 このようにして製造した化合物 （XV I I I) は、 保護基を除去することにより 化合物 （III) が製造できる。
これらの保護基の除去方法としては、 自体公知又はこれに準じる方法が用いら れ、 例えば酸、 塩基、 還元、 紫外光、 酢酸パラジウム等を使用する方法等が用い られる。
c) 化合物 （IV) の製造法
Figure imgf000055_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
本法は化合物 （II) と化合物 （X I X) との反応によって化合物 （I V) を製 造する。 本反応は方法 Aで述べた方法がそのまま当てはめられる。
化合物 （V) 、 （V I) 、 （V I 1) 、 （I X) 、 （X I) および （XI I) は自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製造することができる。
前記本発明の各反応によって化合物が遊離の状態で得られる場合には、 常法に 従って塩に変換してもよく、 また塩として得られる場合には、 常法に従って遊離 体又はその他の塩に変換することもできる。
このようにして得られる化合物 （I) は、 反応混合物から自体公知の手段、 例え ば抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマト グラフィ一等の手段を用いることによって、 単離、 精製することができる。
化合物 （I) の塩は、 それ自体公知の手段に従い、 例えば化合物 （I) に無機酸 又は有機酸を加えることによって製造することができる。
化合物 （I) に立体異性体が存在しうる場合、 これら個々の異性体及びそれら混 合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、 所望によりこれらの 異性体を個別に製造することもできる。
また、 化合物 （I) 又はその塩は水和物であってもよく、 水和物及び非水和物の いずれも本発明の範囲に包含されるものである。
本発明の化合物 （I) 又はその塩は、 低毒性で安全であり、 F X aを阻害し、 抗 凝固作用を有するので、 動物とりわけ哺乳動物 （例えばヒト、 サル、 ネコ、 ブ夕、 ゥマ、 ゥシ、 マウス、 ラット、 モルモット、 ィヌ、 ゥサギ等） に対して、 例えば 次のような疾患の予防又は治療に有用であり、 中でも心房細動による脳梗塞、 深 部静脈血栓症等の予防又は治療に使用することが好ましい。
脳：
心房細動による脳梗塞、 急性虚血性脳卒中、 急性期脳血栓症、 くも膜下出血後の 脳血管攣縮、 アルツハイマー病、 一過性脳虚血発作 （TIA) 、 混合痴呆、 脳血管性 Z多発梗塞痴呆、
心臓：
急性心筋梗塞、 心筋梗塞後遺症、 不安定狭心症、 狭心症、 ステント留置又は P T C A (経皮的冠動脈内血管形成術） 施行及びァテレクトミー等冠動脈インターべ ンション後の血管再閉塞及び狭窄、
末梢：
深部静脈血栓症、 末梢血管疾患、 成人性呼吸促迫症候群、 慢性腎疾患 （例えば糖 尿病性腎症、 慢性糸球体腎炎、 I g A腎症等） 、 糖尿病性の循環障害、 疼痛、 神 その他：
透析による血小板減少、 大手術時の血小板減少、 動脈硬化、 癌転移、 全身性炎症 反応症候群 （S I R S ) 又は滕炎及び癌患者で発症する汎種性血管内凝固症候群 (D I C) 、 移植時の拒絶反応、 移植時の臓器保護又は機能改善、 ショック又は D I Cの進行によって生じる各種臓器不全 （例えば肺不全、 肝不全、 腎不全、 心 不全等） 本発明の化合物（I)又はその塩はそのままあるいは薬理学的に許容される担体 を配合し、 経口的又は非経口的に投与することができる。
化合物 （I) 又はその塩を含有する本発明の製剤は、 経口投与する場合の剤形と しては、 例えば錠剤 （糖衣錠、 フィルムコーティング錠を含む） 、 丸剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤 （ソフトカプセル剤を含む） 、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤等が 挙げられ、 また、 非経口投与する場合の剤形としては、 例えば注射剤、 注入剤、 点滴剤、 坐剤等が挙げられる。
本発明製剤中の化合物 （I)又はその塩の含有量は、 製剤の形態に応じて相違す るが、 通常、 製剤全体に対して 2ないし 8 5重量％、 好ましくは 5ないし 7 0重 量％である。
化合物（I)又はその塩を上記の剤形に製造する方法としては、 当該分野で一般 的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。 また、 上記の剤形 に製造する場合には、 必要に応じて、 その剤形に製する際に製剤分野において通 常用いられる賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 甘味剤、 界面活性剤、 5¾濁化剤、 乳化剤等を適宜、 適量含有させて製造することができる。
例えば、 化合物 （I) 又はその塩を錠剤に製する場合には、 賦形剤、 結合剤、 崩 壊剤、 滑沢剤等を含有させて製造することができ、 丸剤及び顆粒剤に製する場合 には、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤等を含有させて製造することができる。 また、 散 剤及びカプセル剤に製する場合には賦形剤等を、 シロップ剤に製する場合には甘 味剤等を、 乳剤又は懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、 界面活性剤、 乳化剤等を 含有させて製造することができる。
賦形剤の例としては、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 でんぷん、 蔗糖、 微結晶セル口
—ス、 カンゾゥ末、 マンニトール、 炭酸水素ナトリウム、 リン酸カルシウム、 硫 酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、 5ないし 1 0重量％デンプンのり液、 1 0ないし 2 0重 量％アラビアゴム液又はゼラチン液、 1ないし 5重量％トラガント液、 カルボキ シメチルセルロース液、 アルギン酸ナトリウム液、 グリセリン等が挙げられる。 崩壊剤の例としては、 でんぷん、 炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸、 ステアリン 酸カルシウム、 精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、 ブドウ糖、 果糖、 転化糖、 ソルビトール、 キシリトール、 グリセリン、 単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ポリソルべ一ト 8 0、 ソ ルビタンモノ脂肪酸エステル、 ステアリン酸ポリオキシル 4 0等が挙げられる。 懸濁化剤の例としては、 アラビアゴム、 アルギン酸ナトリウム、 カルボキシメ チルセルロースナトリウム、 メチルセルロース、 ベントナイト等が挙げられる。 乳化剤の例としては、 アラビアゴム、 卜ラガン卜、 ゼラチン、 ポリソルベー卜 8 0等が挙げられる。
更に、 化合物 （I) 又はその塩を上記の剤形に製造する場合には、 所望により、 精製分野において通常用いられる着色剤、 保存剤、 芳香剤、 矯味剤、 安定剤、 粘 稠剤等を適量、 適量添加することができる。
化合物（I) 又はその塩を含有する本発明の製剤は、安定かつ低毒性で安全に使 用することができる。 その 1日の投与量は患者の状態や体重、 化合物の種類、 投 与経路等によって異なるが、 例えば血栓症の患者に経口投与する場合には、 成人 (体重約 6 0 kg) 1日当りの投与量は有効成分 （化合物 （I) 又はその塩） として 約 1ないし 1 0 0 0 mg、 好ましくは約 3ないし 3 0 0 mg、 さら好ましくは約 1 0 ないし 2 0 O mgであり、 これらを 1回または 2ないし 3回に分けて投与すること ができる。
本発明の化合物 （I) 又はその塩を非経口的に投与する場合は、 通常、 液剤 （例 えば注射剤） の形で投与する。 その 1回投与量は投与対象、 対象臓器、 症状、 投 与方法などによっても異なるが、 例えば注射剤の形にして、 通常体重 l k gあた り約 0 . 0 l m g〜約 1 0 O m g、 好ましくは約 0 . 0 1〜約 5 0 m g、 より好 ましくは約 0 . 0 1〜約 2 O m gを静脈注射により投与するのが好都合である。 注射剤としては、 静脈注射剤のほか、 皮下注射剤、 皮内注射剤、 筋肉注射剤、 点 滴注射剤などが含まれ、 また持続性製剤としては、 イオントフォレシス経皮剤な どが含まれる。 かかる注射剤は自体公知の方法、 すなわち、 本発明の化合物 （I) 又はその塩を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、 懸濁または乳化することによ つて調製される。 注射用の水性液としては生理食塩水、 ブドウ糖やその他の補助 薬を含む等張液 （例えば、 D—ソルビト一ル、 D—マンニトール、 塩化ナトリウ ムなど） などがあげられ、 適当な溶解補助剤、 例えばアルコール （例えばェタノ —ル） 、 ポリアルコール （例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコー ル） 、 非イオン性界面活性剤 （例えばポリソルベー卜 8 0、 H C O - 5 0 ) など と併用してもよい。 油性液としては、 ゴマ油、 大豆油などがあげられ、 溶解補助 剤として安息香酸ベンジル、 ベンジルアルコールなどと併用してもよい。 また、 緩衝剤 （例えば、 リン酸緩衝液、 酢酸ナトリウム緩衝液） 、 無痛化剤 （例えば、 塩化ベンザルコニゥム、 塩酸プロ力インなど） 、 安定剤 （例えば、 ヒト血清アル ブミン、 ポリエチレングリコールなど） 、 保存剤 （例えば、 ベンジルアルコール、 フエノールなど） などと配合してもよい。 調製された注射液は、 通常、 アンプル に充填される。
本発明の製剤は、 適宜、 血栓溶解剤 （例えば T P A、 へパリン、 ゥロキナーゼ 等） 、 アルッ八イマ一治療薬 （例えばァバン、 カラン等） 、 コレステロール治療 薬 （例えばシンバス夕チン、 プラパス夕チン等の HM G— C o A還元酵素阻害薬 等） 、 T G低下薬 （例えばクロフイブラート等） 、 A I I拮抗薬 （例えばブロプ レス等） 、 抗血小板薬 （例えばアスピリン等） 、 C a拮抗薬 （例えばカルスロッ ト、 アムロジピン等） 等と併用して、 あるいはこれらの医薬成分を適量配合して 使用することができる。 発明を実施するための最良の形態
本発明はさらに下記の参考例、 実施例、 製剤例及び実験例で詳しく説明される が、 これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、 また本発 明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
参考例、 実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は T L C (Thin L ayer Chromatography, 薄層クロマトグラフィー） による観察下に行なわれた。 T L C観察においては、 T L Cプレートとしてメルク （Merck) 社製の 6 0 F 2 5 4を、 展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられ た溶媒を、 検出法として UV検出器を採用した。 カラム用シリカゲルは同じくメ ルク社製のキーゼルゲル 6 0 ( 7 0ないし 2 3 0メッシュ） を用いた。 NM Rス ぺクトルは内部又は外部基準としてテトラメチルシランを用いて Gemini 200 型スぺク卜ロメ一夕一で測定し、全 (5値を ppmで示した。 I Rスぺクトルは島津 FT ZR— 8200型スぺクトロメータ一で測定した。 混合溶媒において （ ） 内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。 また溶液における％は溶液 100 ml中の g数を表わす。 また参考例、 実施例中の記号は次のような意味である。 s シングレツ卜 (singlet)
d ダブレツ卜 (doublet)
t トリプレツト (triplet)
q クヮルテツ卜 （quartet)
quint クウインテッ卜 (quintet)
ABq AB型クワルテット （AB type quartet)
dd ダブル ダブレツト （double doublet)
m マルチプレツト (multiplet)
br ブロード （broad)
brs ブロード シングレット (broad singlet)
J カップリング定数 （coupling constant)
WS C 水溶性カルポジイミド
THF DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Fmo c 9-フルォレニルメ卜キシカルボニル
HOB t 1ーヒドロキシベンズトリアゾ一ル
DBU 1, 8-ジァザビシクロ [5.4.0] -7-ゥンデセン
実施例
参考例 1
4- (ナフタレン- 2-スルホニル) -2-ピペラジノン
2-ピペラジノン （3.00 g) を THF (30 ml), DMF (30 ml) に溶解し、 トリェチル ァミン （5.02 ml) を加えた。氷冷下、ナフ夕レン- 2-スルホニルクロリド （8.16g) の THF (30 ml) 溶液を滴下し、 室温で一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残留 物を炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 エタノールで順次洗浄し、 淡茶色結晶の表 題化合物 (7.15 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) (5： 3.33—3.50 (4H, m)， 3.79 (2H, s), 6.05 (1H, brs), 7.63-7.80 (3H, m), 7.90-8.07 (3H, m), 8.38 (1H, s).
IR (KBr)： 1680, 1651, 1342, 1323, 1165 cm"1.
参考例 2
卜 (4-シァノベンジル) -4- (ナフ夕レン- 2-スルホニル) -2-ピペラジノン
4 -（ナフ夕レン- 2-スルホニル) -2-ピペラジノン （290 mg) を THF (8ml)、 DMF (2 ml) に溶解し、 （TCで水素化ナトリウム （60 % in oil, 0 mg) を加えた。 20分 間撹拌した後、 4-シァノベンジルクロリド （182 mg) を加え、 室温で一晩攪拌し た。 反応液を減圧濃縮し、 残留物に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、 乾燥 （MgS04) 後濃縮して、 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 1 : 2) に付し、 無色結晶の表題化合物 (220 mg) を得た。 ― Ή-N R (CDC13) δ： 3.30-3.42 (4Η, ι), 3.89 (2H， s), 4.58 (2H, s)， 7.24 (2H, d, J =8.5Hz), 7.53 (2H, d, J=8.5Hz), 7.68-7.80 (3H, m), 7.92-8.04 (3H, m), 8.38 (1H, d, J-l.6Hz).
IR (KBr)： 2228, 1649, 1346, 1171 cm一1.
参考例 3
4-(tert-ブトキシカルボ二ル）- 2-ピペラジノン
2-ピペラジノン （3.00g) とァセトニトリル （50 ml) の混合物に二炭酸ジ- tert - ブチル （7.20g) を滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 析 出した結晶をエーテルで洗浄し、 無色結晶の表題化合物 （4.77 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.48 (9Η, s), 3.33-3.43 (2H, m), 3.64 (2H, t, J=5.3Hz), 4.09 (2H, s), 6.40-6.70 (1H, br).
IR (KBr)： 1696, 1667, 1400, 1341, 1130 cm—1.
参考例 4
4- (t er t-ブトキシカルボニル） -卜（4-シァノベンジル) -2-ピペラジノン
参考例 2と同様の方法で、 4-(tert-ブトキシカルポ二ル）- 2-ピペラジノンと 4 -シ ロリドを用いて無色結晶の表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) (5： 1.47 (9H, s), 3.28 (2H, t, J=5.2Hz), 3.63 (2H, t, J=5.5Hz), 4.18 (2H, s), 4.66 (2H, s), 7.37 (2H, d, J=8.0Hz), 7.64 (2H, d, J=8.0Hz). IR (KBr)： 2224, 1690, 1651, 1424, 1341, 1246 cm"1.
参考例 5
卜 (4-シァノベンジル) -2-ピペラジノン塩酸塩
4 -（tert-ブトキシカルボニル) -卜（4-シァノベンジル） -2-ピペラジノン （1.10 g) に 4規定塩酸酢酸ェチル溶液 （20ml) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を 濃縮し、 残渣にエタノールを加え結晶化させ、 無色結晶の表題化合物 （812 mg) を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) 6： 3.35-3.55 (4H, m), 3.81 (2H, s), 4.67 (2H, s)， 7.51 (2H, d, J=8.2Hz), 7.82 (2H, d, J=8.2Hz), 9.75 (2H, brs).
IR (KBr)： 2928, 2238, 1657, 1491, 1414, 1350 cm"1.
参考例 6
4-(6-クロロナフタレン- 2-スルホニル) -卜（4-シァノベンジル) -2-ピペラジノン 卜（4-シァノベンジル) -2-ピペラジノン塩酸塩 （201mg)、 6-クロロナフタレン- 2- スルホニルクロリド （205 mg)、 炭酸ナトリウム （254 mg)、 酢酸ェチル （10 ml)、 水 （5 ml) の混合物を室温で 2時間攪拌した。 有機層を分液し、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （MgS04) 後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン ： 酢酸ェチル = 1 : 2) に付し、 淡桃色結晶の表題化合物 （239 mg) を得た。 Ή-NMR (CDC13) δ 3.37 (4Η, s), 3.87 (2H, s), 4.59 (2H, s), 7.28 (2H, d, J=7.9Hz), 7.57 (2H, d, J=7.9Hz), 7.58-7.66 (1H, m), 7.78 (1H, dd, J=8.5, 1.9Hz), 7.90-7.98 (3H， m), 8.35 (1H, d, J=l.4Hz).
IR (KBr)： 2232, 1651, 1346, 1167, 698 cm"1.
参考例 7
4-(tert-ブトキシカルポニル） - 1-(3-シァノベンジル） - 2 -ピペラジノン
参考例 2と同様の方法で、 4- (t er t-ブトキシカルボニル) -2-ピペラジノンと 3 -シ ァノベンジルクロリドを用いて無色結晶の表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.47 (9Η, s), 3.28 (2H, t, J=5.4Hz), 3.64 (2H, t, J=5.4Hz), 4.18 (2H, s), 4.64 (2H, s), 7.42-7.68 (4H, m).
IR (KBr)： 2230, 1705, 1653, 1420, 1342, 1240 cm"1.
参考例 8
卜（3-シァノベンジル) -2-ピペラジノン塩酸塩
参考例 5と同様の方法で、 4- (tert-ブトキシカルボニル) -卜（3-シァノベンジ ル)- 2-ピペラジノンを用いて無色結晶の表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) <5： 3.37-3.57 (4H, i), 3.81 (2H, s)， 4.65 (2H, s), 7.52-7.80 (4H, m), 9.85 (2H, brs).
IR (KBr): 2926, 2230, 1659, 1497, 1429, 1354, 693 cm"1.
参考例 9
4 -（6-クロ口ナフタレン -2-スルホ二ル)-卜（3-シァノベンジル) -2-ピペラジノン 参考例 6と同様の方法で、 卜 (3-シァノベンジル) -2-ピペラジノン塩酸塩と 6-ク ロロナフタレン- 2-スルホニルク口リドを用いて淡桃色結晶の表題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC13) δ 3.37 (4Η, s), 3.86 (2H, s), 4.56 (2H, s), 7.38—7.49 (3H, m), 7.52-7.65 (2H, m), 7.78 (1H, dd, J =8.8, 1.8Hz), 7.90-7.98 (3H, m), 8.35 (1H, s).
IR (KBr)： 2230, 1647, 1350, 1165, 963, 698 cm"1.
参考例 10
4-(tert-ブトキシカルボニル） -卜（trans-4-シァノシクロへキサン- 1-ィルメチ ル) -2-ピペラジノン
参考例 2と同様の方法で、 4- (tert-ブトキシカルボ二ル)- 2-ピペラジノンと trans- 4-シァノ -卜メタンスルホニルォキシメチルシクロへキサンを用いて無色 結晶の表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.98-1.07 (2Η, m), 1.47 (9H, s), 1.42-1.86 (5H, m), 2.06-2.22 (2H, m)， 2.32-2.49 (1H, m), 3.24-3.37 (4H, i), 3.64 (2H, t, J=5.4Hz), 4.08 (2H, s).
IR (KBr)： 2238, 1678, 1647, 1426, 1289, 1171 cm—1.
参考例 1 1
4 -（6-クロロナフタレン- 2 -スルホニル） -卜（trans- 4-シァノシクロへキサン-卜ィ ルメチル)- 2-
4-(tert-ブトキシカルボニル) -卜（trans- 4-シァノシクロへキサン- 1-ィルメチ ル) -2-ピペラジノン （386 mg) に 4規定塩酸酢酸ェチル溶液 （20ml) を加え、 室 温で 2時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣に 6-クロロナフタレン- 2-スルホ二 ルクロリド （313 mg)、炭酸ナトリウム （318 mg)、酢酸ェチル （10ml)、水 (10ml) を加え、室温で 2時間攪拌した。有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄、乾燥（MgS04) 後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェ チル = 1 ： 2) に付し、 無色結晶の表題化合物 （574 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC") δ： 0.85-1.10 (2Η, m), 1.37-1.77 (5H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.26-2.44 (1H, m), 3.20 (2H, d, J=7.0Hz), 3.39 (4H, s), 3.76 (2H, s), 7.60 (1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.79 (1H， dd, J=8.6, 1.8Hz), 7.89-7.98 (3H, m), 8.34 (1H, s).
IR (KBr)： 2242, 1655, 1451, 1341, 1163, 700 cm—
参考例 12
4 -（tert-ブトキシカルボ二ル)-卜（5-シァノ -2-チェ二ルメチル)- 2-ピペラジノン 参考例 2と同様の方法で、 4- ( t er t-ブトキシカルポニル) -2-ピペラジノンと 5 -シ ァノ -2-チェ二ルメチルブロミドを用いて無色結晶の表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.47 (9Η, s), 3.38 (2H, t, J-5.4Hz), 3.65 (2H, t, J=5.4Hz), 4.14 (2H, s), 4.74 (2H, s), 7.02 (1H, d, J=3.8Hz), 7.50 (1H, d, J=3.8Hz). IR (KBr)： 2218, 1703, 1649, 1425, 1337, 1186 cm'1.
参考例 13
4- (6-クロロナフタレン -2-スルホニル) -卜（5-シァノ -2-チェニルメチル) -2-ピぺ 参考例 1 1と同様の方法で、 4- (tert-ブトキシカルボニル) -卜（5-シァノ -2-チェ 二ルメチル)- 2-ピペラジノンを用いて無色結晶の表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 3.35-3.50 (4Η, m), 3.84 (2H, s)， 4.66 (2H, s), 6.93 (1H, d, J=3.9Hz), 7.42 (1H, d, J=3.9Hz), 7.61 (1H, dd, J=8.9, 1.9Hz), 7.77 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 7.89-7.97 (3H, m), 8.35 (1H, s).
IR (KBr)： 2218, 1663, 1346, 1165, 959, 694 cm . 参考例 14
4-ベンジルォキシカルボニル- 2-ピペラジノン
2 -ピペラジノン （10 g)、クロ口炭酸べンジル （20.5 g)、炭酸ナトリウム （31.8g)、 酢酸ェチル （200 ml), 水 （200 ml) の混合物を室温で 2時間攪拌した。 有機層を 分液し、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （MgS04) 後濃縮して得られた結晶をろ取、 酢酸 ェチルーエーテルで洗浄、 乾燥して無色結晶の表題化合物 （18.5 g) を得た Ή-NMR (CDC13) δ： 3.35-3.47 (2Η, m), 3.71 (2H, t, J=5.4Hz), 4.17 (2H, s), 6.22-6.42 (1H, br), 7.37 (5H, s).
IR (KBr)： 1711, 1663, 1412, 1337, 1287 cm"1.
参考例 15
4 -べンジルォキシカルポニル- 1 - (4-ブロモベンジル） -2-ピペラジノン
参考例 2と同様の方法で、 4-ベンジルォキシカルボニル- 2-ピぺラジノンと 4-プロ モベンジルブロミドを用いて無色油状の表題化合物を得た。
Ή- MR (CDC13) δ 3.26 (2Η, t, J=5.4Hz), 3.67 (2H, t, J=5.4Hz), 4.-23 (2H, s)， 4.56 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.14 (2H, d, J=8.2Hz), 7.35 (5H, s), 7.46 (2H, d， J=8.2Hz).
IR (KBr)： 1705, 1651, 1489, 1427, 1233, 1124 cm—1.
参考例 16
4 -べンジルォキシカルポ二ル-卜 [4- (4-ピリジル）ベンジル] -2-ピぺラジノン
4-ベンジルォキシカルポ二ル-卜（4-ブロモベンジル） -2-ピペラジノン （807 mg)、 4-ピリジルホウ酸 （244 mg)、 テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム (69mg)、 2M炭酸ナトリウム水溶液 (2ml), トルエン （8ml)、 エタノール ( ml) の混合物を一晩加熱還流した。 放冷後、 反応液に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食 塩水で洗浄し、 乾燥 （MgS04) 後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル） に付し、 無色結晶の表題化合物 （283 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 3.32 (2Η, t, J=5.1Hz), 3.70 (2H, t, J=5.3Hz), 4.27 (2H, s), 4.68 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.36 (5H, s), 7.38 (2H, d, J=8.7Hz), 7.49 (2H, d, J=6.1Hz), 7.62 (2H, d, J=8.7Hz), 8.67 (2H, d, J=6.1Hz).
IR (KBr)： 1705, 1688, 1644, 1431, 1292, 1244 cm"1. 参考例 17
4 -べンジルォキシカルボニル- 1-[4- (tert-ブトキシカルボニルァミノ）ベンジ ル] -2-ピペラジノン
参考例 2と同様の方法で、 4-ベンジルォキシカルボニル- 2-ピペラジノンと 4- (tert-ブトキシカルポニルァミノ）ベンジルブロミドを用いて淡黄色ァモルファ ス状の表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) (5： 1.51 (9H, s), 3.23 (2H, t, J-5.2Hz), 3.63 (2H, t, J=5.3Hz), 4.22 (2H, s), 4.55 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.10-7.40 (10H, m).
IR (KBr)： 1707, 1655, 1530, 1235, 1163 cm"1.
参考例 18
卜 [4-(tert-ブトキシカルボニルァミノ）ベンジル] -4- (6-クロロナフタレン- 2 -ス ルホニル) -2-ピペラジノン
4 -べンジルォキシカルボニル- 1- [4-(tert-ブトキシカルボニルァミノ）ベンジ ル]- 2-ピペラジノン （401 mg) をエタノール （15ml) に溶解し、 10%パラジウム 炭素 （160 mg) を加え、 水素気流下 4時間激しく攪拌した。 触媒を除去した後、 溶媒を減圧留去して得られた残留物に 6-クロロナフタレン- 2-スルホニルク口リ ド （261 mg)、 炭酸ナトリウム （212 mg)、 酢酸ェチル （20 ml)、 水 （20ml) を加 え、 室温で 3時間攪拌した。 有機層を分液し、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （MgS04) 後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル ： メタ ノール = 10 ： 1) に付して淡桃色結晶の表題化合物 （340 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.51 (9Η, s), 3.29 (4H, m), 3.84 (2H, s)， 4.47 (2H, s), 6.45 (1H, s), 7.07 (2H, d, J=8.6Hz), 7.25 (2H, d, J=8.6Hz), 7.60 (1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.76 (1H, dd, J=8.7, 1.9Hz), 7.88-7.97 (3H, m), 8.33 (1H, d, J = l.4Hz).
IR (KBr): 1699, 1644, 1534, 1346, 1337, 1240, 1163 cm"1.
参考例 19
1 - (4-ァミノベンジル) - 4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル） -2-ピペラジノン 卜 [4-(tert-ブトキシカルポニルァミノ）ベンジル] -4- (6-クロロナフタレン- 2-ス ルホニル) -2-ピペラジノン （530 mg) に 4規定塩酸酢酸ェチル溶液 （10 ml) とメ 夕ノール （2ml) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を濃縮し得られた結晶 をろ取、 酢酸ェチルーエーテルで洗浄、 乾燥して表題化合物 （457 mg) を得た。 Ή-NMR (DMS0-d6) δ 3.22-3.45 (4Η, m), 3.76 (2H, s), 4.47 (2H, s), 7.21 (4H, s), 7.73 (1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 7.87 (1H, dd, J=8.7, 1.9Hz), 8.18 (1H, d, J=8.6Hz), 8.24-8.33 (2H, m), 8.59 (1H, d, J=l.8Hz).
IR ( Br)： 2934, 1651, 1493, 1348, 1337, 1161, 700 cm"1.
参考例 20
4 -べンジルォキシカルボニル -l-[2- (1-tert-ブトキシカルボニル _4-ピペリジル） ェチル ]-2-ピペラジノン
参考例 2と同様の方法で、 4-ベンジルォキシカルボニル -2-ピペラジノンと 卜 tert-ブトキシカルボニル- 4- (2 -メタンスルホニルォキシェチル）ピペリジンを用 いて油状の表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.00-1.25 (2Η, m), 1.45 (9H, s), 1.30—1.58 (3H, m), 1.58-1.70 (2H, m), 2.56-2.78 (2H, m), 3.33 (2H, t， J=5.2Hz), 3.38-3.50 (2H， i), 3.71 (2H, t, J=5.3Hz), 3.97-4.20 (2H, m), 4.14 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.26 (5H, s).
IR (KBr)： 1694, 1657, 1426, 1236, 1163 cm"'.
参考例 21
卜 [2- (1- tert-ブトキシカルボニル- 4-ピペリジル）ェチル ]-4- (6-クロロナフタレ ン- 2-スルホ二ル）- 2-ピペラジノン
参考例 18と同様の方法で、 4-ベンジルォキシカルボニル- 1-[2- (1- tert-ブトキ シカルボニル- 4-ピペリジル）ェチル ]-2-ピペラジノンを用いて淡桃色結晶の表題 化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) 6： 0.93-1.20 (2H, m), 1.26—1.44 (3H, m), 1.44 (9H, s),
1.55-1.70 (2H, m), 2.54-2.64 (2H, m), 3.30-3.42 (2H, m), 3.39 (4H, s)， 3.76 (2H， s), 3.94-4.16 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.79 (1H, dd, J=8.9, 1.7Hz), 7.90-7.98 (3H, m), 8.36 (1H, s).
IR (KBr)： 1690, 1649, 1418, 1339, 1167, 968， 700 cm—1. 参考例 22
4 -（6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル） -卜 [2- (4-ピぺリジル）ェチル] -2-ピペラ ジノン塩酸塩
参考例 19と同様の方法で、 1- [2- (1- tert-ブトキシカルボニル- 4-ピペリジル） ェチル ]-4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホ二ル）- 2-ピペラジノンを用いて無色結 晶の表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 1.00-1.50 (5Η, m), 1.60-1.80 (2H, m), 2.60-2.88 (2H, m), 3.20-3.43 (8H, m), 3.66 (2H, s), 7.74 (1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 7.89 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8Hz), 8.24-8.33 (2H, m), 8.59 (1H, s). IR (KBr)： 2936, 1651, 1345, 1163, 700 cm—1.
参考例 23
4-ベンジルォキシカルボニル- tert-ブトキシカルボニル -4-ピペリジル）メ チル] -2-ピペラジノン
参考例 2と同様の方法で、 4-ベンジルォキシカルボニル- 2-ピペラジノンと 卜 tert-ブトキシカルボニル -4-メタンスルホ二ルォキシメチルビペリジンを用いて 油状の表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) (5： 1.04-1.41 (2H, i), 1.45 (9H, s), 1.52-1.68 (2H, m), 1.70-2.03 (1H， m), 2.57-2.77 (2H, m), 3.20-3.38 (2H， m), 3.36 (2H, t, J=5.3Hz), 3.72 (2H, t, J=5.4Hz), 4.02-4.20 (2H, m), 4.16 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.36 (5H, s).
IR (KBr)： 1695, 1661, 1424, 1235, 1167 cm"1.
参考例 24
卜 [(卜 t e r t -ブトキシカルポニル- 4-ピぺリジル）メチル ] -4- (6-クロロナフタレン - 2-スルホニル) - 2-ピペラジノン
参考例 18と同様の方法で、 4-ベンジルォキシカルボニル-卜 [(卜 tert-ブトキシ 力ルポニル- 4-ピぺリジル）メチル] -2-ピぺラジノンを用いて無色結晶の表題化合 物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 0.98-1.21 (2Η, m), 1.43 (9H, s), 1.38-1.58 (2H, m), 1.60-1.97 (1H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 3.10-3.34 (2H, m), 3.34-3.48 (4H, m), 3.78 (2H, s), 3.95-4.16 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J=9.0， 2.0Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 7.90-7.98 (3H, m), 7.36 (1H, s).
IR (KBr)： 1678, 1657, 1350, 1167 cm"1.
参考例 25
4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -卜 (4-ピぺリジルメチル） -2-ピペラジノ ン塩酸塩
参考例 19と同様の方法で、卜 [(卜 ter t-ブトキシカルポニル- 4-ピぺリジル）メチ ル] -4- (6-クロ口ナフタレン -2-スルホニル) -2-ピペラジノンを用いて無色結晶の 表題化合物を得た。
Ή-N R (DMS0-d6) δ： 1.10-1.36 (2Η, m), 1.48-1.65 (2H, m), 1.68-1.95 (1H, m), 2.57-2.82 (2H, m), 3.06-3.23 (4H, m), 3.36 (4H, s), 3.67 (2H, s), 7.72 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 7.88 (1H, dd, J=8.7, 1.9Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8Hz), 8.22-8.32 (2H, m), 8.58 (1H, s), 8. 3-8.95 (2H, br).
IR (KBr)： 2924, 1649, 1345, 1173, 961， 702 cm—1. ― 参考例 26
4 -ベンジルォキシカルポニル- 1, , 3, 4-テトラヒドロピラジン- 2-オン
N-ベンジルォキシカルボニルグリシン （10.5 g)、 2, 2-ジエトキシェチルァミン (7.33 g) のァセトニトリル （50 ml) 溶液に、 WSC塩酸塩 （10.5 g) を氷冷下加 え室温で 2時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣に酢酸ェチルと希塩酸を加え、 有機層を分液した。 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥 （MgS04) 後濃縮 した。 残留物に P-トルエンスルホン酸 （951mg)、 トルエン （150ml) を加え、 30 分間加熱還流した。 放冷後、 反応液に酢酸ェチルを加え、 飽和重曹水、 飽和食塩 水で洗浄し、 乾燥 （MgS04) 後濃縮した。 得られた結晶をろ取しエーテルで洗浄、 乾燥して無色結晶の表題化合物 （7.37 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 4.30 (2Η, s), 5.22 (2H, s), 5.50-5.68 (1H, m), 6.29-6.48 (1H, m), 7.38 (5H, s), 7.50-8.00 (1H, br).
IR (KBr)： 1698, 1649, 1410, 1321, 1107, 957, 760 cm'1.
参考例 27
4-ベンジルォキシカルボニル- 1- [trans- 4- (tert-ブトキシカルボニルァミノ）シ クロへキサン -卜ィルメチル]一 1, 2, 3, 4-テトラヒドロピラジン- 2-オン
trans - 4 -（tert-ブトキシカルボニルァミノ）シクロへキサン -卜ィルメタノール (803 mg) とメタンスルホニルクロリド （0.298 ml) とから調整した trans-4- (tert-ブトキシカルボニルァミノ）-卜メタンスルホニルォキシシクロへキサンを、 4-ベンジルォキシカルボニル- 1, 2, 3, 4-テトラヒドロピラジン- 2-オン （813 mg) ( DMF (30ml) 溶液に加えた。炭酸カリウム (967 mg)、 ヨウ化カリウム (291 mg) を加え、 6(TCで一日、 100でで一日攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残留物に水を 加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （MgS04) 後濃縮 して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1) に付し、 アモルファス状の表題化合物 （422 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.97-1.14 (4Η, m), 1.43 (9H, s), 1.54-1.88 (3H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 3.26-3.50 (1H, m), 3.31 (2H, d, J=7.0Hz), 4.30 (2H, s)， 4.26-4.44 (1H, m), 5.21 (2H, s), 5.36-5.58 (1H, m), 6.26-6.47 (1H, m), 7.36 (5H, s).
IR (KBr)： 1709, 1686, 1402, 1171 cm"1.
参考例 28
卜 [trans-4- (tert-ブトキシカルポニルァミノ）シクロへキサン-卜ィルメチル] - 4 -（6-クロロナフ夕レン- 2-スルホ二ル)- 2-ピペラジノン
参考例 18と同様の方法で、 4-ベンジルォキシカルボニル- 1- [trans- 4- (tert-ブ トキシカルボニルァミノ）シクロへキサン -卜ィルメチル] - 1， 2, 3, 4 -テトラヒドロ ピラジン- 2-ォンを用いて無色結晶の表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 0.85-1.13 (4Η, m), 1.43 (9H, s), 1. 8-1.70 (3H, m), 1.85-2.05 (2H, m), 3.16 (2H, d, J=7.0Hz), 3.20-3.46 (5H, i), 3.77 (2H, s), 4.24-4.40 (1H， m), 7.60 (1H, dd, J-8.9, 1.9Hz), 7.79 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 7.89-7.98 (3H, m), 8.35 (1H, s).
IR (KBr)： 1678, 1644, 1508, 1346, 1159 cm"'.
参考例 29
卜（trans- 4-ァミノシクロへキサン-卜ィルメチル） -4- (6-クロロナフ夕レン- 2 -ス ルホニル) -2-ピぺラジノン塩酸塩 参考例 19と同様の方法で、 卜 [trans- 4- (tert-ブトキシカルボニルァミノ）シク 口へキサン-卜ィルメチル] -4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -2-ピペラジ ノンを用いて無色結晶の表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 0.75-1.05 (2Η, m), 1.05-1.34 (2H, m), 1.35-1.63 (3H, m), 1.78-1.94 (2H, m), 2.70-3.00 (1H, m), 3.08 (2H, d, J-6.4Hz), 3.38-3.42 (4H, m), 3.65 (2H, s), 7.72 (1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 7.88 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 7.86-8.02 (3H, m), 8.18 (1H, d, J=8.8Hz), 8.22-8.32 (2H, m), 8.58 (1H, s). IR (KBr)： 2934, 1649, 1345, 1163, 700 cm"'.
参考例 30
2, 2 -ジメトキシェチル [4 -（1H-イミダゾール- 1-ィル）ベンジル]ァミン
2, 2-ジメトキシェチルァミン （526 mg) と 4- (1H-イミダゾール- 1-ィル）ベンズ アルデヒド （861 mg) のメタノール （25 ml) 溶液に酢酸 （600 mg) を加え室温で 1時間撹拌した。 つづいて氷冷下トリァセトキシホウ素化ナトリウム （1.59 g) を加え室温で 3時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣に 1規定水酸化ナトリウム 水溶液を加えジクロロメタンで抽出し、 乾燥後濃縮して無色油状物の表題化合物 (1.21 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 2.76 (2Η, d, J=5.6Hz), 3.39 (6H, s), 3.86 (2H, s), 4.50 (1H, t, J=5.6Hz), 7.20 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.34 (2H， d, J-8.8Hz), 7.45 (2H, d, J=8.8Hz), 7.84 (1H, s).
実施例 1
卜 (4-アミジノベンジル) -4- (ナフタレン -2-スルホニル) -2-ピぺラジノン塩酸塩 卜 (4-シァノベンジル) - 4- (ナフ夕レン- 2-スルホニル) -2-ピペラジノン （405 mg) にエタノール（lml)、 4規定塩酸ノジォキサン溶液 （7 ml)を加え、 室温でー晚攪 拌した。 溶媒を濃縮後、 12%アンモニアメタノール溶液 （5 ml) を加え、 室温で 4日間撹拌した。 溶媒を濃縮後、 CHP20カラムクロマトグラフィー （水：ァセトニ トリル： 1規定塩酸 = 70:30:1) にて精製し、 無色アモルファス状の表題化合物 (207 mg) を得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ： 3.20-3.60 (4Η, m), 3.81 (2H, s), 4.57 (2H, s), 7.35 (2H, d, J=8.3Hz), 7.65-7.90 (5H, m), 8.05-8.28 (3H, m), 8.54 (1H, s), 9.14 (2H, brs), 9.33 (2H, brs).
IR (KBr)： 3058, 1676, 1647, 1493, 1346, 1163 cm—1.
実施例 2
1 - (4-ァミジノベンジル) -4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -2-ピペラジノ ン塩酸塩
4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -卜（4-シァノベンジル） -2-ピぺラジノン (220 mg) のジォキサン エタノール （9/1) 溶液 （10 ml)に氷冷下塩化水素ガ スを 2分間吹き込み、 室温で一晩放置した。 溶媒を濃縮後、 15%アンモニアエタ ノール溶液 （5ml) を加え、 60 で 2時間撹拌した。 溶媒を濃縮後、 CHP20カラ ムクロマトグラフィー （水：ァセトニトリル： 1規定塩酸 =70:30:1) にて精製し、 エタノール一酢酸ェチルから結晶化させて無色結晶の表題化合物 （173 mg) を得 た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 3.20-3.50 (4Η, m), 3.81 (2H, s), 4.56 (2H, s), 7.35 (2H, d, J =8.4Hz), 7.68 (2H, d, J=8.4Hz), 7.74 (1H, dd, J=9.0, 2.2Hz), 7.89 (1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 8.18 (1H, d， J=8.6Hz), 8.24-8.32 (2H, m), 8.59 (1H, s), 9.02 (2H, brs), 9.30 (2H， brs).
IR (KBr)： 3052, 1678, 1636, 1493, 1352, 1163, 698 cm"1.
実施例 3
卜（3-アミジノベンジル) -4- (6-クロ口ナフタレン -2-スルホニル） -2-ピペラジノ ン塩酸塩
実施例 2と同様の方法で、 4- (6-クロ口ナフタレン -2-スルホニル) -1- (4-シァノベ ンジル) -2-ピペラジノンのかわりに 4- (6-クロロナフタレン -2-スルホニル） - 1 - (3 -シァノベンジル) -2-ピペラジノンを用いて、 無色結晶の表題化合物を得た。 Ή-NMR (DMS0-d6) <5： 3.30-3.50 (4H, m), 3.79 (2H， s), 4.54 (2H, s), 7.47 (2H, d, J=5.0Hz), 7.62 (1H, s), 7.64-7.71 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J-8.8, 2.2Hz), 7.89 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8Hz), 8.25-8.33 (2H, m), 8.60 (1H, s), 9.16 (2H, brs), 9.38 (2H, brs).
IR (KBr)： 3144, 1682, 1645, 1352, 1171, 774, 694 cm-'.
実施例 4 1 -（ t r ans- 4-ァミジノシクロへキサン -卜ィルメチル） -4- (6-クロ口ナフタレン -2- スルホニル )-2 -ピペラジノン塩酸塩
4-(6-クロロナフ夕レン- 2-スルホニル） -卜（trans-4-シァノシク口へキサン-卜ィ ルメチル)- 2-ピペラジノン （312 mg) に 28%塩酸ジォキサン/エタノール（9Z 1) 溶液 （10 ml) を加え室温で 6時間放置した。 溶媒を濃縮後、 15%アンモニア エタノール溶液 （10 ml) を加え一晩攪拌した。 溶媒を濃縮後、 CHP20カラムクロ マトグラフィ一 （水：ァセトニトリル： 1規定塩酸 =70:30:1) にて精製し、 無色 アモルファス状の表題化合物 （350 mg) を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 0.70-0.95 (2Η, m), 1.25-1.75 (7H, m), 2.20-2.39 (1H, m), 3.08 (2H, d, J=6.6Hz), 3.3-3.4 (4H, m), 3.70 (2H, s), 7.72 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 7.89 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 8.19 (1H, d, J=8.8Hz), 8.23-8.32 (2H, m)， 8.60 (3H, brs), 8.78 (2H, brs).
IR (KBr)： 3077, 1682, 1644, 1346, 1163, 698 cm—1.
実施例 5 ― 卜（5-アミジノ -2-チェニルメチル) -4- (6-クロロナフ夕レン- 2-スルホニル) -2-ピ
塩酸塩
実施例 4と同様の方法で、 4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -l-(trans-4- シァノシクロへキサン- 1-ィルメチル） -2-ピペラジノンのかわりに 4- (6-クロ口 ナフタレン- 2-スルホニル) -卜（5-シァノ -2-チェニルメチル) -2-ピペラジノンを 用いて、 無色結晶の表題化合物を得た。
Ή-NMR (D S0-d6) δ： 3.39 (4Η, s), 3.75 (2H, s), 4.68 (2H, s)， 7.18 (1H, d, J=3.8Hz), 7.73 (1H, dd, J=8.8, 1.2Hz), 7.83-7.90 (2H, m), 8.15 (1H, d, J=8.8Hz), 8.21-8.30 (2H, m), 8.57 (1H, s)， 8.95 (2H, brs), 9.26 (2H, brs). IR (KBr)： 3005, 1659, 1636, 1499, 1350, 1167, 696 cm"1.
実施例 6
4 -（6-クロ口ナフタレン -2-スルホニル) -卜 [4- (N-メチルァミジノ）ベンジル] -2- 塩酸塩
4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -卜（4-シァノベンジル) -2-ピペラジノン (440 mg) に 28%塩酸ジォキサン/エタノール （9/1) 溶液 （10ml) を加え室 温で一晩放置した。 溶媒を濃縮後、 40%メチルァミンメタノール溶液 （10 ml) を加え 7時間攪拌した。 溶媒を濃縮後、 CHP20カラムクロマトグラフィー （水：ァ セトニトリル： 1規定塩酸 =70:30:1) にて精製し、 淡黄色アモルファス状の表題 化合物 (173 mg) を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) (5： 3.02 (3H, d, J=4.6Hz), 3.20-3.55 (4H, m), 3.84 (2H, s), 4.55 (2H, s), 7.31 (2H, d, J=8.2Hz), 7.65 (2H, d, J=8.2Hz), 7.73 (1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.88 (1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 8.19 (1H, d, J=8.8Hz), 8.24- 8.32 (2H, m), 8.60 (1H, s), 9.05 (1H, brs), 9.51 (1H, brs), 9.96 (1H, d， J=l.6Hz).
実施例 7
4 -（6-クロ口ナフタレン -2-スルホニル） -1 - [4- (モルホリノイミノメチル）ベンジ ル]- 2-ピペラジノン塩酸塩
4 -（6-クロ口ナフタレン -2-スルホニル） -卜（4-シァノベンジル） -2-ピペラジノン (440 mg) 〖こ 28%塩酸ジォキサン Zエタノール （9ノ1) 溶液 （10 ml) を加え室 温で 5時間放置した。 溶媒を濃縮後、 10%モルホリンエタノール溶液 （10 ml) を加え 3日間攪拌した。 溶媒を濃縮後、 CHP20カラムクロマトグラフィー （水：ァ セトニトリル： 1規定塩酸 =70:30:1) にて精製し、 無色アモルファス状の表題化 合物 (427 mg) を得た。
'Η-蘭 R (DMS0-d6) 6 3.20-3.50 (6H, m), 3.55-3.68 (2H, m), 3.70-3.95 (6H， m), 7.35 (2H, d, J=8.3Hz), 7.47 (2H, d, J=8.3Hz), 7.74 (1H, dd, J=8.7, 1.1Hz), 7.89 (1H, dd, J=8.7, 1.7Hz), 8.19 (1H, d, J=8.8Hz), 8.25-8.32 (2H, m), 8.60 (1H, s), 9.40 (1H, brs), 9.53 (1H, brs).
IR (KBr)： 3021, 1655, 1613, 1346, 1163, 1115, 698 cm—1.
実施例 8
卜 [4- (N-アミノアミジノ）ベンジリレ ]-4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホニル) - 2 - 塩酸塩
4 -（6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -卜（4-シァノベンジル） -2-ピペラジノン (220 mg) に 28%塩酸ジォキサン エタノール （9Z1) 溶液 （10ml) を加え室 温で 7時間放置した。溶媒を濃縮後、包水ヒドラジン （125mg) のエタノール （10 ml) 溶液を加え一晩攪拌した。 溶媒を濃縮後、 CHP20カラムクロマ
(水：ァセトニトリル： 1規定塩酸 = 70:30:1) 、 続いて LH20 (メタノール） にて 精製し、 無色アモルファス状の表題化合物 （100 mg) を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) <5： 3.20-3.60 (4H, m), 3.82 (2H, s), 4.57 (2H, s), 7.36 (2H, d, J=8.3Hz), 7.63 (2H, d, J=8.3Hz), 7.76 (1H, dd, J=8.8, 2.1Hz), 7.91 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 8.21 (1H, d, J=8.8Hz), 8.28-8.34 (2H, m), 8.62 (1H, s). IR (KBr)： 3065, 1647, 1346, 1163, 698 cm"1.
実施例 9
4 -（6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホニル) -卜 [4- (N-ヒドロキシアミジノ）ベンジ ル] -2-ピペラジノン
4 -（6-クロロナフタレン- 2-スルホニル) -卜（4-シァノベンジル） - 2-ピペラジノン (440 mg)、 ヒドロキシルァミン塩酸塩 （347 mg)、 炭酸水素ナトリウム （420 mg)、 80%エタノール （30 ml) の混合物を 2時間加熱還流した。 エタノールを留去し、 析出した結晶を水、 エタノール、 酢酸ェチルで洗浄後乾燥して無色結晶の表題化 合物 (353 mg) を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) <5： 3.20-3.45 (4H, m), 3.77 (2H, s), 4.47 (2H, s), 5.72 (2H, s), 7.14 (2H, d, J=8.3Hz), 7.57 (2H, d, J=8.3Hz), 7.71 (1H, dd, J=8.9, 2.1Hz), 7.86 (1H, dd, J=8.7， 1.9Hz), 8.20-8.30 (2H, m), 8.57 (1H, s)， 9.60 (1H, s). IR (KBr)： 3243, 1634, 1348, 1171, 696 cm—1.
実施例 10
卜 [4-(N-ァセトイミドイルァミノ）ベンジル] -4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホ ニル) -2 -ピペラジノン塩酸塩
1 - (4-ァミノベンジル) -4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -2-ピぺラジノン 塩酸塩 （233 mg) のメタノール （20 ml) 溶液にェチルァセトイミダート塩酸塩 (618 mg), トリェチルァミン （0.836 ml) を加え室温で一晩攪拌した。 溶媒を濃 縮後、 CHP20カラムクロマトグラフィー （水：ァセトニトリル： 1規定塩酸 = 70:30:1) にて精製し、 淡黄色アモルファス状の表題化合物 （134 mg) を得た。 Ή-NMR (DMS0-d6) <5： 2.33 (3H, s), 3.20-3.60 (4H, m), 3.79 (2H, s), 4.51 (2H, s), 7.15 (2H, d, J=8.6Hz), 7.26 (2H, d, J-8.6Hz), 7.73 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 7.88 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8Hz), 8.25-8.31 (2H, m), 8.47
(1H, brs), 8.59 (1H, s), 9.50 (1H, brs).
IR (KBr)： 3044, 1632, 1348, 1161, 696, 583 cm"1.
実施例 11
卜 [2- (卜アミジノ -4-ピペリジル）ェチル ]-4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホ二 ル)- 2-1
4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホニル) -1 - [2- (4-ピぺリジル）ェチル] -2-ピペラ ジノン塩酸塩 （118 mg) のメタノール （10 ml) 溶液に S -メチルイソチォゥレア 1/2硫酸塩 （315 mg)、 28%ナトリウムメトキシドメ夕ノール溶液 （482 mg) を加 え室温で 3日間攪拌した。 溶媒を濃縮後、 CHP20カラムクロマトグラフィー （水： ァセトニトリル： 1規定塩酸 =70:30:1) 、 続いて LH20 (メタノール） にて精製し、 無色アモルファス状の表題化合物 （66 mg) を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 0.80-1.50 (5Η, m), 1.55-1.72 (2H, m), 2.77-2.95 (2H, m), 3.17-3.50 (6H, m), 3.67 (2H, s), 3.70-3.84 (2H, m), 7.37 (4H, brs), 7.73 (1H， dd, J=8.9, 2.1Hz), 7.89 (1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 8.18 (1H, d, J-8.9Hz), 8.24-8.33 (2H, m), 8.59 (1H, s).
IR (KBr)： 3152, 1649, 1346, 1163 cm"'.
実施例 12
卜 [(卜ァセトイミドイル- 4-ピペリジル）メチル ]-4- (6-クロロナフタレン- 2-スル ホニル )-2-ピペラジノン
実施例 10と同様の方法で、 卜 (4-ァミノベンジル) -4-(6-クロロナフタレン -2- スルホニル) -2-ピペラジノン塩酸塩のかわりに 4- (6-クロ口ナフ夕レン- 2-スル ホニル) -卜 (4-ピペリジルメチル) -2-ピペラジノン塩酸塩を用いて、無色ァモルフ ァス状の表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 1.00-1.25 (2Η, m), 1. 1-1.68 (2H, m), 1.75-2.02 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.84-3.12(2H, m), 3.15 (2H, d, J=7.4Hz), 3.37 (4H, brs), 3.68 (2H, s), 3.68-3.83 (1H, m), 3.95-4.10 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 7.89 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 8.19 (1H, d, J=8.8Hz), 8.25-8.33 (2H, m), 8.60 (1H, s), 8.61 (1H, brs), 9.19 (1H, brs). IR (KBr)： 3067, 1642, 1346, 1163, 698 cm"1.
実施例 13
卜 [(卜アミジノ -4-ピぺリジル）メチル] -4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) - 2 -ピペラジノン塩酸塩
4-(6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホ二ル)-卜（4-ピペリジルメチル) -2-ピペラジノ ン塩酸塩 （230 mg) の DMF (10 ml) 溶液に S-メチルイソチォゥレア 1/2硫酸塩 (348 mg)、 トリェチルァミン （0.418 ml)、 水 （2 ml) を加え 50 で一晩攪拌し た。 S-メチルイソチォゥレア 1/2硫酸塩 （348 mg)、 トリェチルァミン （0.418 ml) を追加し 50でで更に一晩攪拌した。溶媒を濃縮後、 CHP20カラムクロマトグラフ ィー （水：ァセトニトリル： 1規定塩酸 = 70: 30:1) にて精製し、 無色ァモルファ ス状の表題化合物 （160 mg) を得た。
Ή-NM (DMS0-d6) δ： 0.90-1.15 (2Η, πι), 1. 3-1.60 (2Η, m), 1.70-1.92 (1H, m), 2.76-2.94 (2H, i), 3.14 (2H, d, J=7.4Hz)， 3.37 (4H, brs), 3.67 (2H， s), 3.69-3.84 (2H, m), 7.37 (4H, brs), 7.73 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 7.89 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 8.19 (1H, d, J=8.8Hz), 8.24-8.33 (2H, m), 8.60 (1H, s). IR (KBr)： 3098, 1638, 1613, 1352, 1171, 696 cm"1.
実施例 14
卜 [trans-4- (N-ァセトイミドイルァミノ）シクロへキサン-卜ィルメチル] -4-(6- クロロナフタレン- 2-スルホニル） -2-ピペラジノン塩酸塩
実施例 10と同様の方法で、 1- (4-ァミノベンジル) - 4-(6-クロ口ナフ夕レン- 2- スルホニル) -2-ピペラジノン塩酸塩のかわりに l-(trans-4-アミノシクロへキサ ン -卜ィルメチル) -4- (6-クロ口ナフタレン -2-スルホニル) -2-ピペラジノン塩酸 塩を用いて、 淡黄色アモルファス状の表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ： 0.77-1. 3 (4Η, m), 1.37-1.57 (3H, m)， 1.66-1.81 (2H, m), 2.12 (3H, s), 3.08 (2H, d, J=7.0Hz), 3.30-3.45 (5H, m), 3.69 (2H, s),
7.73 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 7.89 (1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 8.18 (1H, d,
J=8.8Hz), 8.24-8.33 (2H, m), 8.60 (2H, brs), 9.07 (1H, brs), 9.34 (1H, d,
J=7.8Hz).
IR (KBr)： 3058, 1640, 1346, 1163, 698 cm"1. 実施例 15
4 -（6-クロロナフ夕レン- 2-スルホニル） -卜 -（4-ピリジル） -4-ピペリジルメチ ル] -2-ピペラジノン
4 -（ベンジルォキシカルボニル) - 1, 2， 3, 4-テトラヒドロピラジン - 2 -オン （3.48 g) を THF (100ml)、 DMF (100ml) に溶解し、 室温で油性水素化ナトリウム （270 mg) を加えた。 30分間撹拌した後、 1- (4-ピリジル) -4-メチルスルホニルォキシメ チルピペリジン （2.70 g) を加え、 60 :で 5時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残留物にエーテルを加え希塩酸で抽出した。 抽出水溶液を水酸化ナトリゥム水溶 液で中和した後、 10%炭酸ナトリウム水を加え酢酸ェチル -THFで抽出し、 抽出液 を飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （MgS04) 後濃縮した。 残留物をエタノール （100 ml) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （l.OO g) を加え、 水素気流下 3時間激しく攪拌 した。 触媒を除去し、 溶媒を減圧留去した。 残留物に炭酸カリウム （1.38g)、 酢 酸ェチル （30 ml), 水 （30 ml) を加えた後、 氷冷下で 6-クロ口ナフ夕レン - 2 - スルホニルクロリド （2.61 g) の THF (30 ml) 溶液を滴下した。 室温で 1時間攪拌 した後有機層を分液し、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （MgS04) 後濃縮した。 得られた 残渣をエタノールから結晶化して、 無色結晶の表題化合物 （1.80 g) を得た。 Ή-NMR (CDC13) δ： 1.13-1.37 (2Η, m), 1.52-1.70 (2H， m), 1.78-2.02 (1H, m), 2.67-2.83 (2H, m), 3.24 (2H, d, J=7.2Hz), 3.43 (4H, s), 3.73-3.88 (2H, m), 3.80 (2H, s), 6.60 (2H, d, J=6.5Hz), 7.62 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 7.81 (1H, dd, J=8.8， 1.8Hz), 7.92-7.99 (3H, m), 8.24 (2H, d, J=6.5Hz), 8.36 (1H, s). IR (KBr)： 1655, 1599, 1345, 1159, 696, 586 cm"1.
実施例 16
4 -（6-クロロナフタレン- 2-スルホニル） -卜 [卜（4-ピリジル) -4-ピベリジルメチ ル] -2-ピペラジノン塩酸塩
実施例 15で得られた 4- (6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホニル) -卜 [卜 (4-ピリジ ル)- 4-ピペリジルメチル] -2-ピペラジノン （500 mg) にエタノール、 4規定塩酸 酢酸ェチル溶液を加え溶解させた後、 減圧濃縮した。 残渣をェ夕ノールから結晶 化して無色結晶の表題化合物 （414 mg) を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 0.90-1.17 (2Η, m), 1. 6-1.62 (2H, m), 1.82-2.03 (1H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.09 (2H, d, J-7.4Hz), 3.37 (4H, s), 3.69 (2H, s), 4.00-4.17 (2H, m), 7.12 (2H, d, J=7.8Hz), 7.74 (1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.89 (1H, dd, J=8.5, 1.7Hz), 8.13-8.32 (5H, m), 8.60 (1H, s).
IR (KBr)： 2575, 1647, 1545, 1346, 1167 cm"1.
実施例 17
4 -（6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル） -卜 [4- (1H-ィミダゾール -卜ィル）ベンジ ル] - 2-
N -（6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホニル）エチレンジァミン塩酸塩 （321 mg) と 4 - (1H -イミダゾール-卜ィル）ベンズアルデヒド （172 mg) のメタノール （10 ml) 溶液に酢酸 （300 mg) を加え室温で 1時間撹拌した。 つづいて氷冷下トリァセト キシ水素化ホウ素化ナトリウム （318 mg) を加え室温で 5時間撹拌した。 反応液 を濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶解させ重曹水、 食塩水で洗浄し、 乾燥した溶液 に、 トリェチルァミン （700 mg) を加え、つづいて塩化クロロアセチル （300 mg) を加え室温で 30分撹拌した。 反応液を重曹水、 食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮し て得られた残渣を DMF (20ml) に溶解させ、 炭酸カリウム （150mg) を加えて 9 Ot:で 2時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルに溶解させ 水、 食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮してカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて精製し、 酢酸ェチルから再結晶して無色結晶の表題化合物 （177 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 3.37 (4Η, s), 3.87 (2H, s), 4.58 (2H, s), 7.20 (1H, s), 7.24 (1H, s), 7.29 (4H, s), 7.60 (1H, dd, 1=2.2, 8.8Hz) , 7.74-7.83 (2H, m), 7.89-7.97 (3H, m), 8.35 (1H, s).
IR (KBr)： 1665, 1520, 1487, 1337, 1165 cm"1.
実施例 18
4- [ (E) -2- (4-ク口口フエニル）ェテニルスルホニル) -卜 [1- (4-ピリジル) -4-ピぺ リジルメチル] - 2-ピペラジノン塩酸塩
実施例 15と同様の方法で 6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホニルクロリドのかわり に （E)- 2- (4-クロ口フエニル）ェテニルスルホニルクロリドを用いて得られた 4 - [ (E) -2- (4-ク口口フエニル）ェテニルスルホニル) -1-[1-(4-ピリジル) -4-ピぺリ ジルメチル] - 2 -ピペラジノンに、 エタノール、 4規定塩酸酢酸ェチル溶液を加え 溶解させた。 減圧濃縮して得られた残渣をェ一テルで処理し、 無色アモルファス 状の表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) <5： 1.02-1.25 (2H, m), 1.62-1.78 (2H, m), 1.95-2.18 (1H, m), 2.99-3.18 (2H, m), 3.24 (2H, d, J=7.2Hz), 3.45 (4H, s), 3.79 (2H, s), 4.08-4.24 (2H, m), 7.15 (2H, d, J=7.6Hz), 7.44 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.52 (1H, d, J=15.6Hz), 7.55 (2H, d, J=8.6Hz), 7.82 (2H, d, J-8.6Hz), 8.20 (2H, d, J=7.6Hz).
IR (KBr)： 2930, 1644, 1547, 1346' 1155 cm"'.
実施例 19
卜 [1 - (4-ピリジル） -4-ピぺリジルメチル] -4- (4-ビニルフ ニルスルホニル） - 2 - ピペラジノン塩酸塩
実施例 15と同様の方法で 6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホニルクロリドのかわり に 4-ビニルフエニルスルホニルクロリドを用いて得られた 卜 - (4-ピリジル) - 4-ピペリジルメチル] -4- (4-ビニルフェニルスルホニル) -2-ピペラジノンに、エタ ノール、 4規定塩酸酢酸ェチル溶液を加え溶解させた。 減圧濃縮して得られた残 渣をェ夕ノールから結晶化して無色結晶の表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) <5： 0.97-1.20 (2H, m), 1.52-1.68 (2H, m), 1.85-2.09 (1H, in), 2.98-3.15 (2H, m), 3.17 (2H, d, J=7.2Hz), 3.35 (4H, s), 3.62 (2H, s), 4.08-4.26 (2H, m), 5.51 (1H, d, J=ll.0Hz), 6.08 (1H, d， J=17.6Hz), 6.88 (1H, dd, J=17.6, 11.0Hz), 7.15(2H, d, J=7.6Hz), 7.73-7.84 (4H, m), 8.20 (2H, d, J=7.6Hz).
IR (KBr)： 2917, 1651, 1530, 1345, 1161 cm"1.
参考例 31
4 -べンジルォキシカルポニル-卜 [4-ヒドロキシ- 1 - (4-ピリジル）ピぺリジン- 4 -ィ ルメチル]- 2-ォキソ -1, , 3, 4-テトラヒドロビラジン
4-ヒドロキシピペリジン （30 g)、 4-クロ口ピリジン塩酸塩 （45 g)、 炭酸水素ナ トリウム （60 g) およびイソアミルアルコール （300 ml) の混合物を 60時間還 流させた。 反応液を冷却後不溶物をろ過で除き、 ろ液を濃縮して得られた結晶を エーテルで洗浄後乾燥して 4-ヒドロキシ-卜 (4-ピリジル）ピぺリジン （18 g) を 得た。
Ή-NMR (CDC") 6： 1.61 (2H, m), 1.96 (2H, m), 3.11 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.95 (1H, m), 6.66 (2H, d, J=6.6Hz), 8.23 (2H, d, J=6.6Hz).
ピリジニゥムクロロクロメ一卜 （24.1 g) および酢酸ナトリウム （18.3 g) のジ クロロメタン （500 ml) 懸濁液に 4-ヒドロキシピペリジン （9.7 g) を少しずつ 加え室温で 5時間撹拌した。 反応液に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液を加えて不 溶物を溶解させ、 分液後水層からジクロロメタンで抽出し、 合わせたジクロロメ タン溶液を食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮してトルエンより結晶化させて無色結晶 の 卜（4-ピリジル) -4-ピベリジノン （9. O g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 2.57 (4Η, t, J=6. OHz), 3.75 (4H, t, J二 6·0Ηζ), 6.72 (2H, d, J=6.2Hz), 8.33 (2H, d, J=6.2Hz).
水素化ナトリウム油性 （2.35 g) のジメチルスルホキシド （100 ml) 懸濁液に氷 冷下ヨウ化トリメチルスルホキソニゥム （13.5 g) を少しずつ加え室温で 30分 間撹拌し均一溶液を得た。 反応液に 卜 (4-ピリジル) -4-ピベリジノン （9.J) g) のジメチルスルホキシド （20ml) 溶液を氷冷下滴下し室温で 2時間撹拌した。次 いで反応液に 4-ベンジルォキシカルボニル- 2-ォキソ -1， 2, 3, 4-テトラヒドロピ ラジン （11.8 g)、 カリウム t-ブトキシド （1.7 g) および t-ブ夕ノール （200 ml) を加え 8 で 15時間撹拌した。 反応液を濃縮し残渣に水を加えてジクロ ロメタンで抽出し、 食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン： 10%アンモニア水含有メタノー ル =20 ： 1) にて精製して無色アモルファス状の表題化合物 （6.93 g) を得た。
Ή- MR (CDC13) δ： 1.50-1.70 (4Η, m), 3.31 (2H, m), 3.56 (2H, s)， 3.67 (2H, m), 4.36 (2H, s), 5.22 (2H, s), 5.59 (1H, m), 6.39 (1H, m), 6.66 (2H, d, J=6.6Hz), 7.38 (5H, s), 8.23 (2H, d, J=6.6Hz).
参考例 32
卜 [4-ヒドロキシ-卜（4-ピリジル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2-ピペラジノン塩 酸塩
4-ベンジルォキシカルボニル- 1- [4-ヒドロキシ- 1 - (4-ピリジル）ピペリジン- 4 -ィ ルメチル] - 2 -ォキソ -1， 2, 3, 4 -テトラヒドロビラジン （6.93 g) のメタノール (100ml) 溶液に 4規定塩酸酢酸ェチル溶液 （4ml)、 10%パラジウム炭素 （2.0 g) を加え水素雰囲気下室温で 15時間撹拌した。ろ過により触媒を除去し、 ろ液 を濃縮後減圧下乾燥して無色シロップ状の表題化合物 （5.39 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13 + CD30D) δ： 1.55-1.90 (4Η, m), 3.00-3.65 (10H, m), 3.91 (2H, m), 6.60 (2H, d, J=7.6Hz), 8.09 (2H, d, J=7.6Hz).
実施例 20
4- (6-クロ口ナフタレン -2-スルホニル） -卜 [4-ヒド口キシ-卜（4 -ピリジル）ピペリ ジン - 4-ィルメチル] -2-ピペラジノン
1一 [4—ヒドロキシ—！— (4-ピリジル）ピぺリジン—4-ィルメチル] -2-ピペラジノン塩 酸塩 （1.0g)、 トリェチルァミン （928 mg) のジクロロメタン （30 ml) 混合溶液 に、 6-クロロナフタレン- 2-スルホニルクロリド （800 mg) を少しづつ加え室温で 1時間撹拌した。 反応液を水酸化ナトリウム水溶液、 食塩水で洗浄し、 乾燥後濃 縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン： 10%アンモニア水含有メタノール = 10 ： 1) にて精製して無色固体の表題化 合物 （1.32 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.40-1.65 (4Η, m), 3.26 (2H, m), 3.39 (2H, s), 3.41 (2H, m), 3.52-3.68 (4H, m), 3.85 (2H, s)， 6.62 (2H, d, J=6.6Hz), 7.62 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.80 (1H, dd, J=l.4, 8.8Hz), 7.90-7.98 (3H, m), 8.19 (2H, d, J=6.6Hz), 8.37 (1H, s).
IR (KBr)： 1651, 1601, 1346, 1165 cm"'.
実施例 21
4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -卜 [4-ヒドロキシ-卜 (4-ピリジル）ピぺリ ジン- 4-ィルメチル] -2 -ピペラジノン塩酸塩
4 -（6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル） -1 - [4-ヒドロキシ- 1 - (4-ピリジル）ピぺリ ジン- 4-ィルメチル] -2-ピペラジノン （500 mg) の酢酸ェチル （30 ml) 溶液に、 4規定塩酸酢酸ェチル溶液 （0.5 ml) を加えて生じた沈澱物をろ取し、 酢酸ェチ ルで洗浄後乾燥して無色固体の表題化合物 （433 mg) を得た。
実施例 22
4 -（6-ブロモナフタレン- 2-スルホニル) -卜 [4-ヒドロキシ- 1 - (4-ピリジリレ）ピぺリ ジン -4-ィリレ] -2-ピぺラジノン
実施例 20と同様に 1- [4-ヒドロキシ-卜（4-ピリジル）ピぺリジン- 4-ィルメチ ル] -2-ピペラジノン塩酸塩 （127 mg) と 6 -プロモナフタレン- 2-スルホニルクロ リド （119 mg) より無色固体の表題化合物 （110 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) (5： 1.40-1.75 (4H, m), 3.18-3.80 (10H, m), 3.85 (2H, s), 6.62 (2H, d, J=6.8Hz), 7.75 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 7.79 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 7.88 (1H, d, J=8.8Hz), 7.94 (1H, d, J=8.8Hz), 8.14 (1H， s), 8.19 (2H, d, J=6.8Hz), 8.35 (1H, s).
IR (KBr)： 1651, 1601, 1514, 1346, 1165 cm—1.
実施例 23
卜 [4-ヒドロキシ-卜 (4-ピリジル）ピぺリジン -4-ィルメチル] -4- (4-ビニルベンゼ ンスルホニル）-2 -ピペラジノン
実施例 20と同様に 1- [4-ヒドロキシ-卜 (4-ピリジル）ピぺリジン- 4-ィルメチ ル] -2 -ピペラジノン塩酸塩 （750 mg) と 4-ビニルベンゼンスルホニルクロリド (512 mg) より無色固体の表題化合物 （714 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.45-1.65 (4Η, m), 3.20-3.40 (4H, m), 3.40 (2H, s), 3.50-3.70 (4H， m), 3.79 (2H, s), 5.50 (1H, d, J=ll.0Hz), 5.93 (1H, d, J=17.6Hz), 6.64 (2H, d, J=6.6Hz), 6.78 (1H, dd, J = ll.0, 17.6Hz), 7.59 (2H, d, J=8.6Hz), 7.76 (2H, d, J-8.6Hz), 8.22 (2H, d, J=6.6Hz).
実施例 24
卜 [4-ヒドロキシ -卜 (4-ピリジル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -4- (4-ビニルベンゼ ンスルホニル )-2-ピペラジノン塩酸塩
実施例 21と同様に 卜 [4-ヒドロキシ- 1- (4-ピリジル）ピぺリジン- 4-ィルメチ ル]- 4- (4-ビニルベンゼンスルホ二ル)- 2-ピペラジノン （710 mg) を塩酸で処理 して無色固体の表題化合物 （670 mg) を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 1.46 (4Η, m), 3.20-3.45 (6H, m), 3.56 (2H, m), 3.62 (2H, s)， 3.88 (2H, m), 4.87 (1H, s), 5.49 (1H, d, J=10.6Hz), 6.07 (1H, d, J=17.6Hz), 6.87 (1H, dd, J=10.6, 17.6Hz), 7.12 (2H, d, J=7.4Hz), 7.77 (4H, s)， 8.17 (2H, d, J=7.4Hz). 実施例 25
4 -（7-ク口口- 2H-ベンゾピラン- 3-スルホニル） -卜 [4 -ヒドロキシ- 1- (4-ピリジル) ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2-ピペラジノン
卜 [卜（tert -ブトキシカルボニル) -4-ヒドロキシピぺリジン- 4-ィルメチル] -2-ピ ペラジノン （l.O g) およびトリェチルァミン （991 mg) のジクロロメタン （30 11) 溶液に、 氷冷下 7-クロ口- 4H- 4-ォキソベンゾピラン- 3-スルホニルクロリド (900 mg) を少しづつ加え室温で 1時間撹拌した。 反応液を水、 食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル） にて精製し、 メタノールより結晶化させて無色結晶の 1- [卜（tert-ブトキシ 力ルポニル） -4-ヒドロキシピペリジン- 4-ィルメチル] -4- (7-クロ口- 4H- 4-ォキソ ベンゾピラン- 3-スルホ二ル)- 2-ピペラジノン （400 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) 6： 1.45 (9H, s), 1.40-1.65 (4H, m), 3.12 (2H, m), 3.43 (2H, m), 3.57 (2H, m), 3.70-3.90 (4H, i), 4.06 (2H, s), 7.50 (1H, dd, J=l.8, 8.4Hz), 7.60 (1H, d, J-l.8Hz), 8.16 (1H， d, J=8. Hz), 8.67 (1H, s).
1- [卜（tert-ブトキシカルポニル） -4-ヒドロキシピペリジン- 4-ィルメチル] -4 - (7 -クロ口- 4H-4-ォキソベンゾピラン- 3-スルホニル) -2-ピペラジノン （400 mg) のメタノール ZTHF (1:1, 20 ml) 溶液に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム （41 mg) を加え室温で 1時間撹拌した。 反応液を濃縮し残渣に水および硫酸水素カリ ゥム水溶液を加えた後酢酸ェチルで抽出し、 重曹水、 食塩水で洗浄後硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた残渣をジクロロメタン （20ml) に溶解 させ、 トリェチルァミン （292 mg) を加え、 つづいて 0 にて塩化メタンスルホ ニル （100 mg) を加え室温で 30分撹拌した。 反応液を重曹水、 クェン酸水溶液、 食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトダラ フィー （酢酸ェチル） にて精製して無色固体の 1- [卜（terいブトキシカルボ二 ル） -4-ヒドロキシピペリジン -4-ィルメチル] -4- (7-ク口口- 2H-ベンゾピラン- 3 - スルホニル) -2-ピペラジノン （150 Dig) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.45 (9Η, s), 1.40-1.70 (4H, m), 3.15 (2H, m), 3.35-3.70 (6H, m), 3.86 (2H, m), 3.94 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.93 (1H, d, J=l.8Hz), 7.00 (1H, dd, J = l.8, 8.0Hz), 7.14 (1H, d, J=8.0Hz), 7.29 (1H, s). IR (KBr)： 3400, 1682, 1659, 1427, 1366, 1348, 1159 cm'1.
1- [卜（ter卜ブトキシカルボニル) -4 -ヒドロキシピペリジン- 4-ィルメチル] - 4- (7 -クロ口- 2H-ベンゾピラン- 3-スルホ二ル)- 2-ピペラジノン （150 mg) に 4規定 塩酸酢酸ェチル溶液 （8 ml) およびメタノール （4 ml) 加え室温で 30分撹拌し た。 反応液を濃縮し得られた残渣に 4-クロ口ピリジン塩酸塩 （81mg)、 トリェチ ルァミン （81 mg) およびエタノール （20 ml) を加え封管中 150 で 15時間 反応させた。 反応液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジク ロロメタン： 10 %アンモニア水含有メタノール = 10 ： 1) にて精製して無色 固体の表題化合物 （63 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.50-1.75 (4Η, ι), 3.22-3.39 (2H, m)， 3.46 (2H, s), 3.52-3.73 (6H, m), 3.96 (2H, s), 4.89 (2H, d, J=L 2Hz), 6.65 (2H, d, J=6.5Hz), 6.94 (1H, d, J=2.0Hz), 7.01 (1H, dd， J=2.0, 8.2Hz), 7.15 (1H, d, J=8.2Hz), 7.30 (1H, brs), 8.24 (2H, d, J=6.5Hz).
実施例 26 一
卜 [4-ァセトキシ-卜（4-ピリジル）ピぺリジン -4-ィルメチル] -4- (6-クロ口ナフ夕 レン- 2-スルホニル) -2-ピペラジノン
4 -（6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -卜 [4-ヒドロキシ-卜 (4-ピリジル）ピぺリ ジン- 4-ィルメチル〕 -2-ピペラジノン （800 mg) のジクロロメタン （30 ml) 溶液 にトリエチルァミン （785 mg)、 無水酢酸 （476 mg) を加え 20時間還流させた。 反応液を重曹水、 食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン： 10%アンモニア水含有メタノール = 20 : 1) にて精製し、 エーテルより結晶化させて無色結晶の表題化合物 （800 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.70 (2Η, m), 2.06 (3H, s), 2. 1 (2H, m), 3.02 (2H, m), 3.39 (2H, m), 3.49 (2H, m), 3.61 (2H, m), 3.83 (2H, s)， 3.94 (2H, s), 6.65 (2H, d, J=6.2Hz), 7.62 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 7.80 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 7.90-8.00 (3H, m), 8.25 (2H, d, J=6.2Hz), 8.36 (1H, s).
IR (KBr)： 1732, 1651, 1597, 1348, 1223, 1163 cm—1.
実施例 27 卜 [4-ァセトキシ-卜 (4-ピリジル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -4- (4-ビエルべンゼ ンスルホニル）-2-ピペラジノン
実施例 26と同様に 卜 [4-ヒドロキシ- 1- (4-ピリジル）ピぺリジン- 4-ィルメチ ル]- 4- (4-ビニルベンゼンスルホニル) -2-ピペラジノン （780 mg) をァセチル化 して無色結晶の表題化合物 （696 mg) を得た。
'H-NMR (CDC13) δ 1.81 (2Η, m), 2.11 (3H, s), 2.34 (2H, m), 3.20-3.40 (4H, m), 3.52 (2H， m), 3.75 (2H, s)， 3.78 (2H, m), 3.97 (2H， s), 5.49 (1H, d, J=ll.0Hz), 5.92 (1H, d， J-17.6Hz), 6.77 (2H, d, J=7.0Hz), 6.78 (1H, dd, J-ll.0, 17.6Hz), 7.59 (2H, d, J-8.4Hz), 7.75 (2H, d, J=8.4Hz), 8.19 (2H, d, J=7.0Hz). IR (KBr)： 1732, 1651, 1645, 1549, 1348, 1223, 1165 cm"1.
実施例 28
卜 [4-ァセトキシ-卜（4-ピリジル）ピペリジン- 4-ィルメチル] -4- (7-ク口口- 2H -べ ンゾビラン- 3-スルホニル) -2-ピペラジノン
実施例 26と同様に 4- (7-クロ口- 2H-ベンゾピラン- 3-スルホ二ル)- 1- [4-ヒドロ キシ-卜 (4-ピリジル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2-ピペラジノン （467 mg) をァ セチル化して無色結晶の表題化合物 （327 mg) を得た。
'H-NMR (CDC13) δ 1.70-1.88 (2Η, m), 2.08 (3H, s), 2.25-2.39 (2H, m), 3.01-3.18 (2H, m), 3.55 (4H, s), 3.60-3.76 (2H, m), 3.94 (2H, s), 4.03 (2H, s), 4.90 (2H, d， J=l.2Hz), 6.68 (2H， brd, J=4.4Hz), 6.93 (1H, d, J=2.0Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.0, 8.1Hz), 7.15 (1H, d, J-8.1Hz), 7.29 (1H, brs), 8.26 (2H, br).
参考例 33
4 -（tert-ブトキシカルボニル) -卜 [4-(1Η-イミダゾ一ル -1-ィル）ベンジル] - 2 -ピ
N -（tert-ブトキシカルボニル）エチレンジァミン （5.0 g) と 4- (1H-イミダゾー ル-卜ィル）ベンズアルデヒド （5.35 g) のメタノール （10 ml) 溶液に酢酸 （300 mg) を加え室温で 1時間撹拌した。 つづいて氷冷下トリァセトキシホウ素化ナト リウム （318 mg) を加え室温で 5時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣を酢酸ェ チルに溶解させ水で抽出した。 水層を水酸化ナ卜リゥム水溶液でアル力リ性にし てジクロロメタンで抽出し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後ろ過により乾燥剤を除 去した溶液に、 トリェチルァミン （6.3g) を加え、 つづいて 0でにて塩化クロ口 ァセチル （3.53 g) を加え室温で 30分撹拌した。 反応液を重曹水、 食塩水で洗 浄し、 乾燥後濃縮して得られた残渣を DMF (100 ml) に溶解させ、 油性水素化ナ トリウム （1.50 g) を加えて室温で 3時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 得られた 残渣を酢酸ェチルに溶解させ水、 食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮してカラムクロマ トグラフィ一（酢酸ェチル）にて精製して無色アモルファス状の表題化合物 （5.3 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) ά： 1. 7 (9H， s), 3.31 (2H， t, J=5.3Hz), 3.63 (2H, t, J=5.3Hz), 4.18 (2H, s), 4.66 (2H, s), 7.21 (1H, t, J = l.2Hz), 7.27 (1H, t, J = l.2Hz), 7.38 (4H, s), 7.85 (1H, t, J=l.2Hz).
参考例 34
卜 [4 -（1Η-ィミダゾ一ル-卜ィル）ベンジル] -2-ピペラジノンニ塩酸塩
4 -（ter卜ブトキシカルボニル) -卜 [4- (1H-イミダゾ一ル- 1-ィル）ベンジル] -2 -ピ ペラジノン （1.5 g) のメタノール （10 ml) 溶液に 4規定塩酸酢酸ェチル溶液 (50 ml) を加え室温で 1時間撹拌した。 反応液を濃縮した残渣を酢酸ェチルで粉 末化させ、 濾取、 乾燥して吸湿性無色固体の表題化合物 （1.12 g) を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 3.58 (2Η, m), 3.83 (2H, s), 4.10 (1H， s), 4.31 (1H, s), 4.70 (2H, s), 7.59 (2H, d, J=8.4Hz), 7.80 (2H, d, J=8.4Hz), 7.90 (1H, t, J=l.2Hz), 8.31 (1H, dt, J=l.2, 9.2Hz), 9.83 (1H， dt, J = l.2, 9.6Hz), 9.97 (2H, brs).
参考例 35
1 -（卜ァセチル- 4-メトキシカルポニルピぺリジン -4-ィルメチル) -2-ピぺラジノ 卜ァセチル- 4 -シァノイソ二ペコチン酸メチル （3.95g)、 ラネ一ニッケル （3g) 、 濃アンモニア水 （15ml) およびメタノール （100ml) の混合物を 5気圧の水素雰 囲気下で 2時間撹拌した。 触媒をろ去して反応液を濃縮することにより水色油状 物の 卜ァセチル- 4-アミノメチルイソ二ペコチン酸メチルを得た。 得られた 卜 ァセチル- 4-アミノメチルイソ二ペコチン酸メチルと N- (2, 2 -ジェトキシェチ ル） -Z -グリシン （6. 12 g) のァセトニトリル （100 ml) 溶液に WSC (6. 12 g) を 加えて室温で 1 5時間撹拌した。 反応液を濃縮して得られた残渣に、 酢酸ェチル および水を加えて分配させ、 有機層を水、 重曹水、 クェン酸水溶液、 食塩水で洗 浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣をトルエン （100 ml) に溶解させ、 P-トル エンスルホン酸水和物 （164 mg) を加えて 1 0 0 で 3 0分撹拌した。 反応液を 飽和重曹水、 食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール = 5 0 ： 1 ) にて精製して無色 油状物の 1- (1-ァセチル- 4-メトキシカルポ二ルビペリジン- 4-ィルメチル) -4-ベ ンジルォキシカルボニル- 2-ォキソ -1, 2, 3, 4-テトラヒドロビラジン （2. 4 g) を 得た。
Ή-NMR (CDC13) (5： 1. 46 (2H, m) , 2. 07 (3H, s), 2. 17 (2H, m) , 2. 67 (1H, m) , 3. 13 (1H, m) , 3. 57 (1H, m) , 3. 70 (2H, m), 3. 73 (3H, s) , 4. 29 (2H, s) , 4. 40 (1H, m) , 5. 21 (2H, m) , 5. 35 (1H, m) , 6. 34 (1H, i) , 7. 38 (5H, s) .
IR (KBr)： 1715, 1688, 1644, 1447, 1422, 1402, 1229 cm"1.
1- (卜ァセチル -4-メトキシカルボ二ルビペリジン- 4-ィルメチル) -4-ベンジルォ キシカルボ二ル- 2 -ォキソ -1, 2, 3, 4-テトラヒドロピラジン （2. 4 g) および 1 0 %パラジウム炭素 （500 mg) のメタノール （100 ml) 溶液を室温で 1 5時間水 素雰囲気下撹拌させた。 触媒をろ去後反応液を濃縮して無色油状物の表題化合物 (1. 40 g) を得た。
参考例 3 6
4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル） -卜（4-メトキシカルポニルピぺリジン -4 - ィルメチル) -2-ピぺラジノン塩酸塩
1 -（卜ァセチル -4-メトキシカルポ二ルビペリジン- 4-ィルメチル) -2-ピペラジノ ン （850 mg) およびトリェチルァミン （435 mg) のジクロロメタン （50 ml) に溶 液に、 6-クロロナフタレン- 2-スルホニルクロリド （750 mg) を加え室温で 3 0分 間撹拌した。 反応液をジクロロメタンで希釈し、 水、 重曹水、 食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル：メタノール = 3 0 ： 1 ) にて精製して無色固体の 1- (卜ァセチル- 4-メトキ シカルボニルピぺリジン- 4-ィルメチル） -4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホ二 ル) -2-ピペラジノン （1.11 g) を得た。
1- U-ァセチル -4-メトキシカルポ二ルピぺリジン- 4-ィルメチル) -4- (6-クロロナ フタレン- 2-スルホ二ル）- 2-ピペラジノン （1.25 g) のメタノール （30 ml) 溶液 に濃塩酸 （15 ml) を加え 5時間還流させた。 反応液を濃縮して得られた残渣に、 酢酸ェチル （50 ml) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50 ml) を加え、 二 炭酸ジ- tert-ブチル （700 mg) を加えて室温で 30分間撹拌した。 有機層を分離 し、 水、 食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) にて精製して無色固体の 1 - [1 -（t er t-ブトキシカルボニル) -4-メトキシカルボニルピぺリジン -4-ィルメチ ル] -4-(6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホニル) -2-ピペラジノン （887 mg) を得た。 Ή-NMR (CDC13) δ 1.37 (2Η, m), 1.42 (9H, s), 1.98 (2H, i), 2.74 (2H, m), 3.35 (4H, s), 3.49 (2H, ), 3.69 (3H, s), 3.76 (2H, s), 3.87 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 7.77 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 7.90-8.00 (3H, m), 8.33 (1H, s). ― 1-[1- (tert-ブトキシカルボ二ル）- 4-メトキシカルポ二ルビペリジン- 4-ィルメチ ル]- 4- (6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホニル) -2-ピペラジノン （500 mg)、 4規定塩 酸酢酸ェチル溶液 （15ml) およびメタノール （5ml) を加え室温で 30分間撹拌 した。 反応液を濃縮して無色固体の表題化合物 （457 mg) を得た。
Ή -NMR (DMS0-d6) δ： 1.55 (2Η, m), 1.90 (2H, m), 2.63 (2H, m), 3.10 (2H, ι), 3.20-3.40 (4H, m), 3.44 (2H, s)， 3.61 (3H, s)， 3.70 (2H, s), 7.74 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 7.87 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 8.19 (1H， d, J=8.8Hz), 8.25-8.32 (2H, m), 8.50 (2H, brs), 8.58 (1H, s).
参考例 37
1- (卜ァセチル- 4-メトキシカルボ二ルビペリジン- 4-ィルメチル) -4- (7-クロロ- 2H -べンゾピラン- 3-スルホニル) -2-ピペラジノン
1- (卜ァセチル- 4-メトキシカルボ二ルビペリジン- 4-ィルメチル) -2-ピペラジノ ン （850 mg) およびジイソプロピルェチルァミン （555 mg) のジクロロメタン (15ml) 溶液に、 0 で 7-クロ口- 4-ォキソ -4H-ベンゾピラン- 3-スルホニルクロ リド （960 mg) のジクロロメタン （5 ml) 溶液をゆっくりと滴下し、 その後 0 で 3 0分間撹拌した。 反応液をジクロロメタンで希釈し、 水、 クェン酸水溶液、 重曹水、 食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸エヂル：メタノール = 1 0 ： 1 ) にて精製して淡黄色固 体の 卜（卜ァセチル- 4-メトキシカルポ二ルビペリジン- 4-ィルメチル) -4- (7 -ク ロロ- 4-ォキソ -4H-ベンゾピラン- 3-スルホ二ル) - 2-ピペラジノン （1. 10 g) を得 た。
得られた 1- (卜ァセチル -4-メトキシカルポ二ルビペリジン- 4-ィルメチル) - 4 - (7 -クロ口- 4-ォキソ -4H-ベンゾピラン- 3-スルホニル) -2-ピペラジノン （1. 10 g) のメタノール （20 ml) 溶液に、 水素化ホウ素ナトリウム （116 mg) を加えて室温 で 1時間撹拌した。 反応液を濃縮して得られた残渣にクェン酸水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出し、 食塩水で洗浄後乾燥して濃縮した。 得られた残渣をジクロ口 メタン （20 ml) に溶解させ、 トリェチルァミン （1. 23 g) および塩ィ匕メタンスル ホニル （420 mg) を加えた後室温で 1時間撹拌した。 反応液をジクロロメタンで 希釈し、 クェン酸水溶液、 食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール = 2 0 ： 1 ) にて 精製して無色固体の表題化合物 （790 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1. 50 (2Η, ι) , 2. 06 (3H, s) , 2. 15 (2H, m) , 2. 67 (1H, m) , 3. 13 (1H, m) , 3. 30-3. 80 (7H, m) , 3. 75 (3H, s) , 3. 89 (2H, s) , 4. 37 (1H, m) , 4. 88 (2H, s) , 6. 93 (1H, d, J = l. 8Hz) , 7. 00 (1H, dd, J=l. 8, 8. 2Hz) , 7. 14 (1H, d, J =8. 2Hz) , 7. 27 (1H, s).
IR (KBr)： 1726, 1644, 1634, 1601, 1485, 1451, 1348, 1325, 1161 cm"'.
参考例 3 8
1- [卜（ter t-ブトキシカルポニル) -4-メトキシカルポニルピぺリジン- 4-ィルメチ ル] - 4- (7-クロ口- 2H-ベンゾピラン- 3-スルホ二ル) - 2-ピペラジノン
卜（卜ァセチル- 4-メトキシカルボニルピペリジン- 4-ィルメチル) -4- (7-クロ口- 2H-ベンゾピラン- 3 -スルホニル) -2 -ピペラジノン （790 mg) のメタノール （30 ml) 溶液に濃塩酸 （15 ml) を加え 5時間還流させた。反応液を濃縮して得られた 残渣に、 酢酸ェチル （30 ml) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （30 ml) を 加え、 二炭酸ジ- ter t-ブチル （500 mg) を加えて室温で 3 0分間撹拌した。 有機 層を分離し、 水、 食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) にて精製して無色固 体の表題化合物 （260 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.44 (9Η, s), 1.30-1.60 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.79 (2H, ι), 3.35-3.65 (6H, m), 3.73 (3H, s), 3.89 (2H, s), 3.92 (2H, m), 4.88 (2H, s), 6.93 (1H, d, J=l.8Hz), 6.99 (1H, dd, J=l.8, 8.2Hz), 7.14 (1H, d, J=8.2Hz), 7.27 (1H, s).
IR (KBr)： 1730, 1682, 1660, 1427, 1161 cm"1.
参考例 39
4-（5-ブロモ - 2-チオフェンスルホニル） -卜 -（tert-ブトキシカルポニル）ピペリ ジン- 4-ィルメチル] -2-ピペラジノン
1 - [卜（ t e r卜ブトキシカルボ二リレ）ピベリジン- 4 -ィルメチル] - 2 -ピペラジノン (500 mg) の酢酸ェチル （15 ml) および重曹水 （10 ml) 溶液に、 0 で 5 -プロ モ- 2-チオフェンスルホニルクロリド （440 mg) を加え室温で 30分間撹拌した。 有機層を分離し、 食塩水で洗浄した後、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 3) にて精製して 無色固体の表題化合物 （430 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.17 (2Η, m), 1.45 (9H, s)， 1. 0-1.65 (2H, m), 1.83 (1H, m), 2.65 (2H, m), 3.26 (2H, m), 3.38 (2H, m), 3.47 (2H, m), 3.78 (2H, s), 4.10 (2H, m), 7.17 (1H, d, J=4.0Hz), 7.36 (1H, d, J=4.0Hz).
IR (KBr)： 1686, 1659, 1427, 1402, 1366, 1242, 1165 cm—
参考例 40
4- [4- (lH-ィミダゾ—ル-卜ィルメチル）ベンゼンスルホニル] -!-(ピぺリジン- 4 - ィルメチル) - 2 -ピペラジノンニ塩酸塩
卜 [卜（tert-ブトキシカルポニル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2-ピペラジノン (500 mg) の酢酸ェチル （15ml) および重曹水 （10ml) 溶液に、 0 で 4 -(プロ モメチル）ベンゼンスルホニルクロリド （453 mg) を加え室温で 30分間撹拌し た。 有機層を分離し、 食塩水で洗浄した後、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 3) にて精製 して無色結晶の 4-[4 -(プロモメチル）ベンゼンスルホニル] -卜 [卜（tert-ブトキ シカルボニル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2-ピペラジノン （437 mg) を得た。 Ή-NMR (CDC13) (5： 1.16 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.40-1.60 (2H, m), 1.80 (1H, m), 2.64 (2H, m), 3.23 (2H, d, J=5.4Hz), 3.34 (2H, m), 3.42 (2H, m), 3.72 (2H, s), 4.08 (2H, m), 4.51 (2H, s), 7.60 (2H, d, J=8.4Hz), 7.78 (2H, d, J=8.4Hz).
IR (KBr)： 1684, 1659, 1427, 1350, 1242, 1169 cm"1.
4 - [4 -（プロモメチル）ベンゼンスルホニル] - 1- [卜（ter卜ブトキシカルボニル）ピ ペリジン- 4-ィルメチル] -2-ピペラジノン （430 mg)、 炭酸カリウム （112mg)、 ィ ミダゾ一ル （83 mg) および DMF (15 ml) の混合物を 70でで 1時間撹拌した。 反応液を濃縮して得られた残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 7K、 重曹水、 食 塩水で洗浄した後、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチル へキサンより 再結晶して無色結晶の 4- [4- (1H-ィミダゾール- 1-ィルメチル）ベンゼンスルホ二 ル] -1- [卜（tert-ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2-ピペラジノ ン （421 mg) を得た。
■H-NMR (CDC13) 6 1.16 (2H, m), 1.44 (9H, s)， 1.40-1.90 (3H, m), 2.64 (2H, m), 3.22 (2H, m), 3.32 (2H, m), 3.42 (2H, m), 3.69 (2H, s), 4.08 (2H, m), 5.24 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.30 (2H, d, J=8.4Hz), 7.59 (1H, s), 7.78 (2H, d, J=8.4Hz).
IR (KBr)： 1686, 1661, 1427, 1348, 1242, 1167 cm"'.
4-[4-(lH-イミダゾール-卜ィルメチル)ベンゼンスルホニル] -卜 [1- (tert-ブトキ シカルボニル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2-ピペラジノン （420 mg) に 4規定塩 酸酢酸ェチル溶液 （15ml) およびメタノール （4ml) を加え室温で 30分間撹拌 した。 反応液を濃縮してアモルファス状の表題化合物 （442 mg) を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 1.28 (2Η, m), 1.61 (2H, i), 1.84 (1H, m), 2.73 (2H, m), 3.00-3.70 (10H, m), 5.60 (2H, s)， 7.67 (2H, d, J=8.2Hz), 7.75 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8.80 (1H, brs), 9.02 (1H, brs), 9.39 (1H, s).
IR (KBr)： 3335, 2951, 1640, 1348, 1169 cm"'.
実施例 29 4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホニル) -卜 [4- (1H-イミダゾール-卜ィル）ベンジ ル]- 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロピラジン -2 -オン
l)Fmoc-グリシン （300 mg)、H0Bt (192 mg) の DMF (20 ml) 溶液に WSC (240 mg) を加え室温で 10分間撹拌後、 2, 2-ジメトキシェチル [4- (1H-イミダゾール -1-ィ ル)ベンジル]ァミン （261 mg) の DMF (2 ml) 溶液を加え室温で 2時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶解させ重曹水、 食塩水で洗浄し、 乾燥後 濃縮した。 得られた残渣をジクロロメタン （10 ml) に溶解させ、 ピぺリジン （2 ml) を加え室温で 10分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をジクロロメタン （10 ml) に溶解させ、 トリェチルァミン （202 mg) および 6-クロロナフタレン- 2-ス ルホニルクロリド（261mg) を加え室温で 1時間撹拌した。反応液を濃縮してカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて精製して無色結晶の N-(2, 2-ジメトキ シェチル）- N- [4- (1Hイミダゾ一ル- 1-ィル）ベンジル] - N α- (6-クロ口ナフ夕レン -2 -スルホニル）グリシンアミドを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 3.17 (3/5x2H, d, J=4.8Hz), 3.24 (3/5x6H, s), 3.31 (2/5x6H, s), 3.37 (2/5x2H, d, J=5.0Hz), 3.82 (2/5x2H, s), 4.02 (3/5x2H, s), 4.18 (3/5xlH, t, J=4.8Hz), 4.36 (2/5xlH, t, J=5.0Hz), 4.50 (2/5x2H, s), 4.57 (3/5x2H, s), 5.83 (1H, brs), 6.94-7.29 (6H, m), 7.49 (2/5xlH, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.58 (3/5xlH, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.78-7.98 (5H, m), 8.33 (2/5xlH, s), 8.45 (3/5xlH, s).
2)上で得られた N-(2, 2-ジメトキシェチル)- N- [4- (1Hイミダゾール- 1-ィル）ベ ンジル] Να- (6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホニル）グリシンアミドのジクロ口エタ ン （20 ml) 溶液に P-トルエンスルホン酸 （230 mg) を加え 30分間還流させた。 反応液を濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶解させ水、 食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮 してカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて精製し、 ジクロロメタン Zェ —テルから再結晶して無色結晶の表題化合物 （144 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 4.28 (2Η, s), 4.51 (2H, s)， 5.66 (1H, d, J=5.6Hz), 6.30 (1H, d, J=5.6Hz), 6.89 (2H, d, J =8.4Hz), 6.98 (2H, d, J =8.4Hz), 7.17 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 7.74-7.96 (5H, m), 8.36 (1H: s). IR (KBr)： 1682, 1524, 1352, 1167, 706 cm"'.
実施例 3 0
4 -（6-クロロナフタレン- 2-スルホニル） -卜 [4- (1H-ィミダゾ一ル-卜ィル）ベンジ ル] - 2-ピペラジノン
4- (t er t-ブトキシカルボニル) - 1 - [4 - (1H-ィミダゾール -1 -ィル）ベンジル] - 2-ピ ペラジノン （5. 3 g) にトリフルォロ酢酸 （40 ml) を加え室温で 1時間放置した。 反応液を濃縮し、 残渣をジクロロメタン （50 ml) に溶解させ、 トリェチルァミン (9. 01 g) および 6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホニルクロリド （4. 0 g) を加え室 温で 1時間撹拌した。 反応液を分液し有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて精製し、 酢酸ェチルから再結晶して無色結晶の表題化合物 （4. 93 g) を得た。
実施例 3 1
4- (6-プロモナフタレン- 2-スルホニル) -卜 [4- (1H-ィミダゾ一ル -1-ィル）ベンジ ル] -2- 卜 [4- (1H-イミダゾール-卜ィル）ベンジル] -2-ピペラジノン二塩酸塩 (200 mg) の酢酸ェチル （10 ml) 、 重曹水 （10 ml) 溶液に 6-ブロモナフ夕レン- 2-スルホ ニルクロリド （186 mg) を加え室温で 1時間撹拌した。 反応液を分液し有機層を 食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （酢酸ェチル） にて精製して無色結晶の表題化合物 （104 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 3. 37 (4Η, s) , 3. 87 (2H, s) , 4. 58 (2H, s) , 7. 21 (1H, s) , 7. 24 (1H, t, J=l. 2Hz) , 7. 29 (4H, s) , 7. 73 (1H, dd, J=l. 8, 8. 8Hz) , 7. 78-7. 95 (4H, m), 8. 11 (1H, s)， 8. 34 (1H, s).
IR (KBr)： 1653, 1524, 1346, 1165 cm"1.
実施例 3 2
4 -（6-フルォロナフタレン- 2-スルホニル) -卜 [4- (1H-イミダゾ一ル- 1-ィル）ベン ジル] - 2 - 実施例 3 1と同様に 1- [4- (1H-イミダゾ一ル-卜ィル）ベンジル] -2-ピペラジノン 二塩酸塩 （200 mg) と 6-フルォロナフ夕レン- 2-スルホニルクロリド （150 mg) より無色結晶の表題化合物 （86 mg) を得た。 Ή-NMR (CDCI3) δ： 3.38 (4Η, s), 3.86 (2H, s), 4.59 (2H, s), 7.21 (1H, t, J=0.8Hz), 7.24 (1H, t, J = l.2Hz), 7.30 (4H, s), 7.45 (1H, dt， J=2.6, 8.8Hz), 7.55 (1H, dd, J=2.2, 8.6Hz), 7.74—7.84 (2H, m), 7.96 (1H, d, J=8.6Hz), 8.01 (1H, dd, J=5.4, 8.8Hz), 8.38 (1H, s).
IR (KBr)： 1653, 1524, 1348, 1163 cm"1.
実施例 33
4- (6-メチルフ夕レン- 2-スルホニル） -卜 [4- (1H-ィミダゾール-卜ィル）ベンジ ル] -2- 実施例 31と同様に 1- [4- (1H-イミダゾール -1-ィル）ベンジル] -2-ピペラジノン 二塩酸塩 （200 mg) と 6-メチルナフ夕レン- 2-スルホニルクロリド （147 mg) よ り無色結晶の表題化合物 （59 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) (5： 2.57 (3H, s), 3.36 (4H, s), 3.87 (2H, s), 4.57 (2H, s), 7.20 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.26 (4H, s), 7.48 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 7.68-7.75 (2H, m), 7.80 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=8.8Hz), 7.90 (1H, d， J=8.8Hz), 8.32 (1H, s).
IR (KBr)： 1651, 1524, 1346, 1163 cm"1.
実施例 34
4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホ二ル)-卜 [4- (2-メチル - 1H-ィミダゾール-卜ィ ル）ベンジル] -2-ピペラジノン
N- (tert-ブトキシカルボニル）エチレンジァミン （431 mg) と 4- (2-メチル -1H - イミダゾール-卜ィル）ベンズアルデヒド （500 mg) のジクロロメタン （10 ml) 溶液に酢酸 （323 mg) を加え室温で 1時間撹拌した。 つづいて氷冷下トリァセト キシホウ素化ナトリウム （855 mg) を加え室温で 15時間撹拌した。 反応液を濃 縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶解させ水で抽出した。 水層を水酸化ナトリウム水溶 液でアルカリ性にしてジクロロメタンで抽出し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後ろ 過により乾燥剤を除去した溶液に、 トリェチルァミン （543 mg) を加え、 つづい て 0^にて塩化クロロアセチル （455 mg) を加え室温で 30分撹拌した。 反応液 を重曹水、 食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮して得られた残渣を DMF (15ml) に溶解 させ、 油性水素化ナトリウム （129 mg) を加えて室温で 3時間撹拌した。 反応液 を濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルに溶解させ水、 食塩水で洗浄し、 乾燥後濃 縮してカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて精製して 4- (ter卜ブ卜キシ 力ルポ二ル)- 1 - [4- (2 -メチル -1H -ィミダゾ一ル- 1 -ィル）ベンジル] -2-ピぺラジノ ンを得た。得られた 4-(tert-ブトキシカルボニル) -卜 [4- (2-メチル -1H-イミダゾ —ル-卜ィル）ベンジル] -2-ピペラジノンにトリフルォロ酢酸 （8 ml) を加え室温 で 1時間撹拌し濃縮した。 得られた残渣をジクロロメタン （20 ml) に溶解させ、 トリェチルァミン （1.58 g) つづいて 6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホニルクロリ ド （700 mg) を加え室温で 1時間撹拌した。 反応液を分液し有機層を食塩水で洗 浄し、 乾燥後濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル） にて精製して無色結晶の表題化合物 （70 Dig) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 2.34 (3Η, s), 3.40 (4H, s), 3.87 (2H, s), 4.60 (2H, s),
6.95 (1H, d, J=1.4Hz), 7.02 (1H, d, J=l.4Hz), 7.20 (2H, d, J=8.8Hz), 7.29 (2H, d, J=8.8Hz), 7.60 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 7.79 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz),
7.90-7.98 (3H, i), 8.35 (1H, s).
実施例 35
1 -（卜ァセトイミドイル- 4-メトキシカルボ二ルビペリジン- 4-ィルメチル) -4- (6- クロ口ナフタレン -2-スルホニル） -2-ピぺラジノン塩酸塩
4 -（6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -卜（4-メトキシカルボニルピぺリジン- 4- ィルメチル) -2-ピペラジノン塩酸塩 （100mg)、 トリェチルァミン （294 mg) のメ 夕ノール （15ml) 溶液にェチルァセトイミダート （240 mg) を加え室温で 15時 間撹拌した。 反応液を濃縮し残渣をジクロロメタンに溶解させ、 1規定水酸化ナ トリウム水溶液で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルに溶解さ せ、 塩酸酢酸ェチル溶液添加にて生じた塩酸塩をろ取、 乾燥して無色固体の表題 化合物 (129 mg) を得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ： 1.51 (2Η, m), 1.91 (2H, m), 2.20 (3H, s), 3.00 (2H, ι), 3.20-3.40 (4H, m), 3.44 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.69 (2H, s), 3.79 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 7.88 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 8.20 (1H, d, J=8.8Hz), 8.25-8.33 (2H, m), 8.58 (1H, s), 9.04 (2H, brs).
実施例 36 4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -卜 [4-メトキシカルボニル- 1 - (4-ピリジ ル）ピペリジン- 4-ィルメチル] -2-ピペラジノン塩酸塩
4 -（6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -卜（4-メトキシカルボ二ルピぺリジン- 4- ィルメチル) -2-ピペラジノン塩酸塩 （237 mg) クロ口ピリジン塩酸塩 （89 mg)、 トリェチルァミン （200 mg) のエタノール （20ml) 溶液を封管中 1501:で 15 時間反応させた。 反応液を濃縮して得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄し乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリ力 ゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン： 10 %アンモニア水含有メタ ノール =20 : 1)にて精製して無色固体の 4-(6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホ二 ル)-卜 [4-メトキシカルポニル- 1-(4-ピリジル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2 -ピ ン （180 mg) を得た 。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.51 (2Η, m), 2.10 (2H, m), 2.84 (2H, m), 3.37 (4H, s), 3.52 (2H, s), 3.67 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.79 (2H, s), 6.58 (2H, d, J=6.6Hz),
7.61 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.79 (1H, dd, J=l.8, 8.0Hz), 7.90-8.00 (3H, m),
8.23 (2H, d, J=6.6Hz), 8.35 (1H, s).
IR (KBr)： 1728, 1661, 1595, 1348, 1165 ci '.
得られた 4- (6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホニル) -卜 [4-メトキシカルポ二ル-卜 (4 -ピリジル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2-ピペラジノン （180 mg) を塩酸酢酸 ェチル溶液にて塩酸塩として無色固体の表題化合物 （150 mg) を得た。
Ή-NMR (DMS0— d6) δ： 1.45 (2Η, m), 1.93 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.20-3.50 (6H, ), 3.61 (3H, s), 3.70 (2H, s), 3.98 (2H， m), 7.12 (2H， d, J=7.4Hz), 7.75 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.88 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 8.16-8.34 (5H, m), 8.59 (1H, s).
実施例 37
4 -（7-クロ口- 2H-ベンゾピラン- 3-スルホニル) -卜 [4-メトキシカルボ二ル-卜 (4 - ピリジル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2-ピぺラジノン
卜 [1- (tert-ブトキシカルボ二ル)- 4-メトキシカルボ二ルビペリジン- 4-ィルメチ ル]- 4- (7-クロ口- 2H-ベンゾピラン- 3-スルホニル） -2-ピペラジノン (260 4 規定塩酸酢酸ェチル溶液 （10ml) およびメタノール （4ml) を加え室温で 30分 間撹拌した。 反応液を濃縮して無色固体の 4- (7-クロ口- 2H-ベンゾピラン- 3-スル ホニル) -卜（4-メトキシカルポ二ルピぺリジン -4-ィルメチル) -2-ピペラジノン塩 酸塩 (228 mg) を得た。
4 -（7-クロ口- 2H-ベンゾピラン- 3-スルホニル) -卜 (4-メトキシカルボ二ルビペリ ジン- 4-ィルメチル) -2-ピペラジノン塩酸塩 （228 mg)、 クロ口ピリジン塩酸塩 (80 mg) 、 トリェチルァミン （225 mg) のエタノール （14ml) 溶液を封管中 15 で 15時間反応させた。 反応液を濃縮して得られた残渣をジクロロメタンに 溶解させ、 1規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し乾燥後濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン： 10%アンモニア 水含有メタノール =20 ： 1) にて精製して無色固体の表題化合物 （126 mg) を 得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 1.60 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.91 (2H, m), 3.37-3.56 (4H, m)， 3.60 (2H, s), 3.64-3.80 (4H, m), 3.75 (3H, s), 3.90 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.62 (2H, d， J=6.6Hz)， 6.93 (1H, d, J=l.8Hz), 7.00 (1H, dd, J=l.8, 8.0Hz), 7.14 (1H, d, J=8.0Hz), 7.27 (1H, s), 8.25 (2H, d, J=6.6Hz).
IR (KBr)： 1728, 1661, 1597, 1348, 1159 cm—1.
実施例 38
4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -卜 [4-ヒドロキシメチル- 1 - (4-ピリジル） ピベリジン -4-ィルメチル] -2-ピペラジノン
4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホ二ル)-卜 [4-メトキシカルポニル-卜（4-ピリジ ル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2-ピペラジノン （95 mg) のテトラヒドロフラン (20 ml) 溶液に水素化ホウ素リチウム （89 mg) を加え室温で 15時間撹拌した。 反応液に 1規定塩酸 （0.1 ml) を加えた後濃縮して得られた残渣をジクロロメ夕 ンに溶解させ、 1規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し乾燥後濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン： 10%アンモ ニァ水含有メタノール =20 ： 1) にて精製して無色固体の表題化合物 （32 mg) を得た 。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.47-1.75 (4Η, m), 2.60-3.00 (4H, m), 3.20-3.60 (6H, m),
3.65 (2H, s), 3.84 (2H, t, J=4.8Hz), 6.59 (2H, d, J=6.6Hz), 7.58 (1H, dd, J = l.8, 8.8Hz), 7.80 (1H, dd, J = l.8, 8.8Hz), 7.86-7.96 (3H, i), 8.04 (2H, d,
J=6.6Hz), 8.35 (1H, s).
IR (KBr)： 1634, 1534, 1333, 1157, 1105 cm'1.
実施例 39
4 - {[4-(6-クロ口- 2 -ナフタレンスルホニル)- 2-ォキソ -卜ピペラジニル]メチル } - 卜 (4-ピリジル）イソ二ペコチン酸
4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -卜 [4-メトキシカルボ二ル- 1 - (4-ピリジ ル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2-ピペラジノン （200 mg) の酢酸 （4 ml) 溶液に 6規定塩酸 （2ml) を加え 8時間還流させた。反応液を濃縮し残渣を CHP カラム クロマトグラフィー （20%ァセトニトリルノ水） にて精製して無色結晶の表題 化合物 (163 mg) を得た。
Ή-N R (DMS0-d6) <5： 1.52 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.95-3.15 (4H, m), 3.41 (2H, m), 3.50-3.77 (6H, m), 7.04 (2H, d, J=7.2Hz), 7.63 (1H， dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.82 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 7.96—8.18 (5H, m), 8. 4 (1H, s).
IR (KBr)： 1647, 1593, 1541, 1387, 1337, 1155 cm"1.
実施例 40
N, N-ジメチル 4-{[4- (6-クロ口- 2 -ナフタレンスルホニル)- 2-ォキソ -卜ピペラジ ニル]メチル } -1-(4-ピリジル)イソ二ペコ夕ミド
4- { [4- (6-ク口口- 2-ナフ夕レンスルホニル) -2-ォキソ-卜ピペラジニル]メチル } - 卜 (4-ピリジル）イソ二ペコチン酸 （100 mg)、ジメチルァミン塩酸塩 （23mg)、H0Bt (42 mg) , ジイソプロピルェチルァミン （48 mg) の DMF (10 ml) 溶液に WSC (71 mg) を加え室温で 15時間撹拌させた。 反応液を濃縮し残渣に 1規定水酸化ナト リウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン： 10%アンモニア水含 有メタノール =20 ： 1) にて精製して無色固体の表題化合物 （45 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.80-2.20 (4Η, m), 2.80 (3H, s)， 3.04 (3H, s), 3.20-3.45 (6H， m), 3.60-3.80 (4H, m), 4.32 (2H, s), 6.67 (2H, d, J=6.6Hz), 7.54 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.80-7.98 (4H, m), 8.26 (2H, d, J=6.6Hz), 8.38 (1H, s). IR (KBr)： 1736, 1663, 1597, 1510, 1337, 1155 cm一'. 実施例 4 1
N -メチル 4- { [4- (6-ク口口- 2-ナフ夕レンスルホニル) -2-ォキソ-卜ピペラジニ ル]メチル } -卜 (4-ピリジル)イソ二ペコ夕ミド
実施例 4 0と同様にして、 4- { [4- (6-クロ口- 2-ナフ夕レンスルホニル)- 2-ォキソ -卜ピペラジニル]メチル } -卜 (4-ピリジル）イソ二ペコチン酸 （125 mg)、 メチルァ ミン塩酸塩 （31 mg) より無色固体の表題化合物 （48 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1. 90-2. 25 (4Η, m) , 2. 88 (3H, d, J=4. 2Hz) , 3. 35-3. 50 (8H, m) , 3. 74 (2H, s) , 3. 76 (2H, ) , 6. 70 (2H, d, J-6. 6Hz) , 7. 55 (1H, br) , 7. 60 (1H, dd, J=2. 0, 8. 8Hz) , 7. 79 (1H, dd, J=l. 8, 8. 8Hz) , 7. 90-7. 98 (3H, m) , 8. 27 (2H, d, J=6. 6Hz) , 8. 39 (1H, s).
IR (KBr)： 1732, 1651, 1597, 1543, 1337, 1159 cm"1.
実施例 4 2
4 - { [4- (6-クロ口- 2 -ナフタレンスルホニル) - 2-ォキソ -1-ピペラジニル]メチル } - 卜（4-ピリジル）イソ二ペコタミド
実施例 4 0と同様にして、 4- { [4- (6-クロ口- 2-ナフタレンスルホニル) -2-ォキソ -1-ピペラジニル]メチル } -卜 (4-ピリジル）イソ二ペコチン酸 （125 mg)、塩化アン モニゥム （37 mg) より無色固体の表題化合物 （45 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1. 90-2. 20 (4Η, m) , 3. 20-3. 80 (10H, m), 3. 79 (2H, s), 5. 67 (1H, brs), 6. 57 (2H, d, J=6. 6Hz) , 7. 57 (1H, brs) , 7. 59 (1H, dd, J=l. 8, 8. 8Hz) , 7. 80 (1H, dd, J = l. 8, 8. 8Hz), 7. 88-7. 98 (3H, m) , 8. 25 (2H, d， J=6. 6Hz) , 8. 40 (1H, s) .
IR (KBr)： 3364, 3185, 1730, 1690, 1597, 1514, 1348, 1248, 1161 cm"'.
実施例 4 3
4 - {4- [4- (6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホニル) -2-ォキソ -卜ピペラジニルメチ ル] -4-ヒドロキシ- 1 -ピペリジニル } -卜ピリジニゥムォレート
4 -（6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -1 - [4-ヒドロキシ-卜 (4-ピリジル）ピペリ ジン- 4-ィルメチル] -2-ピペラジノン （100 mg) のジクロロメタン （15 ml) 溶液 に m-クロ口過安息香酸 （48 mg) を加え室温で 1 5時間撹拌した。 反応液をジク ロロメタンで希釈し、 1規定水酸化ナ卜リウム水溶液で洗浄し乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン： 10% アンモニア水含有メタノール =20: 1)にて精製して無色固体の表題化合物 （30 mg) を得た 。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.40-1.70 (4Η, m), 3.18-3.65 (10H, m), 3.84 (2H, s), 6.62 (2H, d， J=7.6Hz), 7.62 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 7.80 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 7.86-8.00 (5H, m), 8.37 (1H, s).
IR (KBr)： 1651, 1505, 1346, 1165 cm"1.
実施例 44
4- {4- [4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル） -2-ォキソ -1 -ピペラジニルメチ ル]- 4-メトキシカルポニル- 1-ピペリジニル } -卜ピリジニゥムォレート
4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル） -卜 [4-メトキシカルボニル-卜（4-ピリジ リレ）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2-ピペラジノン （100 mg) のジクロロメタン （15 ml) 溶液に m-クロ口過安息香酸 （62 mg) を加え室温で 15時間撹拌した。 反応 液をジクロロメ夕ンで希釈し、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄し乾燥後濃 縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン： 10%アンモニア水含有メタノール =20 ： 1) にて精製して無色固体の表題化 合物 （26 mg) を得た 。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.55 (2Η, m), 2.11 (2H, m), 2.89 (2H, m), 3.74 (4H, s), 3.55 (2H, s), 3.57 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.79 (2H, s), 6.59 (2H， d, J=7.8Hz), 7.61 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 7.79 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz) , 7.90-8.00 (5H, m), 8.35 (1H, s).
IR (KBr)： 1728, 1661, 1495, 1346, 1165 ci"1.
実施例 45
4 -（6-クロロナフタレン- 2-スルホ二リレ） -卜 { [卜（4-ピリジル) -4-ピペリジニル]シ ァノメチル卜 2-ピペラジノン
N -（tert-ブトキシカルポニル）イソ二ペコチンアルデヒド （1.59g)、 N- (6-クロ口 ナフ夕レン- 2-スルホニル）エチレンジァミン塩酸塩 （2. Og) 、亜硫酸水素ナトリ ゥム （1.94 g) のエタノール （15 ml) 懸濁液に、 シアン化カリウム （609 mg) の水 （6 ml) 溶液を加えて 50でで 20時間撹拌した。 反応液を濃縮して得られ た残渣にジクロロメタンと水を加え、 不溶物をろ去し、 分離した有機層を食塩水 で洗浄し乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製して無色シロップ状の N- {[卜（tert- ブ卜キシカルポニル) -4-ピペリジニル]シァノメチル } -N' - (6-クロ口ナフ夕レン - 2-スルホニル）エチレンジァミン （710 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.20-1.40 (2Η, m), 1.47 (9H, s), 1.60-1.85 (3H, m), 2.53-2.80 (3H, ι), 2.90-3.20 (3H, m), 3.24 (1H, d, J=6.2Hz), 4.18 (2H, m), 4.94 (1H， m), 7.58 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 7.80-7.95 (4H, m), 8.43 (1H, s). N- { [1- (t er t -ブトキシカルポニル） -4-ピぺリジニル]シァノメチル } -Ν' - (6-クロ ロナフタレン- 2-スルホニル）エチレンジァミン （652 mg) およびトリェチルアミ ン （260 mg) のジクロロメタン （20 ml) 溶液に塩化クロロアセチル （175 mg) を加え室温で 30分間撹拌した。 つづいて反応液に DBU (400 mg) を加えて室温 で 1時間撹拌した。 反応液をジクロロメタンで希釈し、 10%クェン酸水溶液で 洗浄し乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル =1 ： 1) にて精製して無色結晶の 卜 { [卜（tert-ブトキシカ ルポニル) -4-ピペリジニル]シァノメチル } -4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホ二 ル) -2-ピペラジノン （512 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) (5： 1.05-1.40 (2H, i), 1.44 (9H, s), 1.91 (2H, m), 2.64 (2H, m), 3.28 (1H, m), 3.40-3.80 (5H, m)， 4.00-4.30 (3H, m), 5.33 (1H, d, J=10.2Hz)， 7.62 (1H， dd, J=l.8, 8.8Hz), 7.79 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 7.90-8.00 (3H, m), 8.36 (1H, s).
IR (KBr)： 2251, 1682, 1427, 1348, 1167 cm"1.
1- { [卜（tert-ブトキシカルボ二ル）- 4-ピベリジニル]シァノメチル }-4- (6-クロ口 ナフタレン- 2-スルホ二ル)- 2-ピペラジノン （512 mg) に 4規定塩酸酢酸ェチル 溶液 （10 ml) およびメタノール （10 ml) を加え室温で 30分間撹拌した。 反応 液を濃縮して無色結晶の 4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホニル) -卜 [(4-ピペリ ジニル）シァノメチル ]-2-ピペラジノン塩酸塩 （430 mg) を得た。
4 -（6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -1 - [ (4-ピぺリジニル）シァノメチル] -2- ピペラジノン塩酸塩 （430 mg)、 クロ口ピリジン塩酸塩 （169nig) 、 トリェチルァ ミン （452 mg) のエタノール （26 ml) 溶液を封管中 150 ：で 15時間反応させ た。 反応液を濃縮して得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、 1規定水酸化 ナトリウム水溶液で洗浄し乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（ジクロロメタン： 10%アンモニア水含有メタノール =20 ： 1) にて精製して無色固体の表題化合物 （37 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.27 (2Η, m), 1.50 (2H, m), 2.03 (1H， m), 2.73 (1H, m), 2.87 (1H， m), 3.26 (1H, m), 3.26 (1H, m), 3.40-4.00 (6H, m), 4.11 (1H, d, J=16.8Hz), 5.35 (1H, d, J = 10.2Hz), 6.63 (2H, d, J=6.6Hz), 7.63 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.80 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.90-8.00 (3H, m)， 8.27 (2H, d, J=6.6Hz), 8.37 (1H, s).
IR (KBr)： 1667, 1595, 1346, 1165 cm"1.
実施例 46
4 -（6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -!-[!- [4- (1H-ィミダゾール -卜ィル）フェ ニル]ェチル] -2-ピぺラジノン
卜 [4- (1H-イミダゾ一ル-卜ィル）フエニル]エタノール （280 mg) のジクロロメ夕 ン （6 ml) 溶液に塩化チォニル （1 ml) を加えて室温で 30分間撹拌し、 反応液 を濃縮して 卜（卜クロ口ェチル )-4- (1H-イミダゾール-卜ィル)ベンゼンを得た。
4 -（tert-ブトキシカルポニル) -2-ピペラジノン （300 mg) の DMF (20ml) 溶液 に水素化ナトリウム， 油性 （57mg) を加えて室温で 30分間撹拌し、次いで上で 得られた 1- (卜クロ口ェチル )-4- (1H -イミダゾ一ル-卜ィル）ベンゼンを加えて室 温で 15時間撹拌した。 反応液を濃縮して、 残渣に酢酸ェチルおよび水を加えて 分配させ、 有機層を水、 食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて精製して無色アモルファス 状の 4-(tert-ブトキシカルポニル) -卜 [卜 [4- (1H-イミダゾ一ル-卜ィル）フエ二 ル]ェチル ]-2-ピペラジノンを得た。
4-(tert-ブトキシカルポニル) -卜 [卜 [4-(1Η-イミダゾ一ル-卜ィル〉フエニル]ェ チル] -2-ピペラジノンにトリフルォロ酢酸 （10 ml) を加え室温で 30分間撹拌 し、 反応液を濃縮した。 得られた残渣をジクロロメタン （15ml) に溶解させ、 ト リエチルァミン （700 mg) および 6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホニルクロリド (400 mg) を加え室温で 1時間撹拌した。 反応液を濃縮して、 残渣に酢酸ェチルお よび水を加えて分配させ、 有機層を水、 重曹水、 食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて精 製して無色固体の表題化合物 （99 mg) を得た。
Ή -腿 (CDC13) δ： 1. 49 (3Η, d, J=7. 4Hz), 2. 90-3. 15 (2H, m) , 3. 25-3. 55 (2H, m) , 3. 76 (1H, d, J=16. 8Hz) , 3. 99 (1H, d, J=16. 8Hz) , 6. 02 (1H, q, J=7. 4Hz) , 7. 21 (1H, s) , 7. 24 (1H, s)， 7. 30 (4H, s) , 7. 60 (1H, dd, J = l. 8, 8. 8Hz) , 7. 78 (1H, dd, J=l. 8, 8. 8Hz) , 7. 82 (1H, s) , 7. 88-7. 98 (3H, m) , 8. 33 (1H, s) . 実施例 4 7
4 -（6-クロロナフタレン- 2-スルホニル） -卜 [4- (m-l， 2, 4-トリァゾール- 1-ィル) ベンジル] -2-ピペラジノン
実施例 4 6と同様にして、 卜 [4- (1H-イミダゾ一ル-卜イリレ）フエニル]エタノール のかわりに 4- (1H- 1, 2, 4 -トリァゾール-卜ィル）ベンジルアルコールを用いて無 色固体の表題化合物を得た。
Ή- MR (CDC13) δ： 3. 37 (4Η, s) , 3. 87 (2H, s)， 4. 59 (2H, s) , 7. 31 (2H, d, J=8. 6Hz) , 7. 53-7. 64 (3H, m)， 7. 78 (1H, dd, J=l. 8, 8. 6Hz) , 7. 88-7. 97 (3H, i) , 8. 10 (1H, s) , 8. 34 (1H, s), 8. 52 (1H, s).
IR (KBr)： 1651, 1522, 1493, 1346, 1279, 1165 cm"1.
実施例 4 8
4 -（6-クロロナフタレン- 2-スルホニル） -卜 [trans-4- (4H- 1， 2, 4-トリァゾ一ル- 4- ィル）シクロへキシルメチル] -2-ピペラジノン
トラネキサム酸メチル塩酸塩 （2. 07 g)、 N- (2, 2 -ジエトキシェチル) -Z -グリシン (3. 13 g) および HOBt (1. 53 g) のァセトニトリル (40 ml) 溶液に WSC (2. 29 g) を加えて室温で 1 5時間撹拌した。 反応液を濃縮して得られた残渣に、 酢酸ェチ ルおよび水を加えて分配させ、 有機層を水、 重曹水、 クェン酸水溶液、 食塩水で 洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣をトルエン （30 ml) に溶解させ、 P-トル エンスルホン酸水和物 （190 mg) を加えて 1 0 0 で 2 0分撹拌した。 反応液を 飽和重曹水、 食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) にて精製して無色油状 物の l-(trans- 4-メトキシカルボニルシクロへキシルメチル）-4-ベンジルォキシ カルボニル- 2-ォキソ -1, 2， 3, 4-テトラヒドロピラジン （2.0 g) を得た。
1 -（trans- 4-メトキシカルボニルシクロへキシルメチル）-4-ベンジルォキシカル ポニル -2-ォキソ -1, 2, 3, 4-テトラヒドロピラジン （2.0 g) および 10%パラジ ゥム炭素 （400 mg) のメタノール （80ml) 溶液を室温で 15時間水素雰囲気下撹 拌させた。 触媒をろ去後反応液を濃縮して無色油状物の 卜（trans- 4-メトキシカ ルポニルシクロへキシルメチル )-2-ピペラジノンを得た。 得られた 卜（trans-4- メトキシカルボニルシクロへキシルメチル )-2-ピペラジノンに酢酸ェチル （20 ml) および重曹水 （20ml) を加え、次いで 6-クロ口- 2-ナフ夕レンスルホニルク ロリド （1.5g) を加えた後室温で 5時間撹拌した。 有機層を分離し、 7]、 食塩水 で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルから結晶化させて無色結 晶の 4- (6-クロ口- 2-ナフタレンスルホニル) -卜（trans-4-メトキシカルポニルシ クロへキシルメチル )-2-ピペラジノン （1.4 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) <5: 0.97 (2H, m), 1.30 (2H, m), 1.35-1.70 (3H, m), 1.J92 (2H, m), 2.19 (1H, m), 3.19 (2H, d, J=7.0Hz), 3.39 (4H, s), 3.65 (3H, s), 3.78 (2H, s)， 7.60 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.79 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 7.90- 7.97 (3H, m)， 8.35 (1H, s).
4- (6-クロ口- 2 -ナフタレンスルホニル） -卜（trans- 4-メトキシカルボニルシクロ へキシルメチル )-2-ピペラジノン （1.33g) のメタノール （10ml) および THF (30ml) 溶液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （10ml) を加え室温で 2時間撹拌 した。 反応液を濃縮して残渣を水に溶解させ、 1規定塩酸 （10ml) を加え生じた 沈殿物をろ取し、水で洗浄後乾燥、濃縮して 4-(6-クロ口- 2-ナフ夕レンスルホニ ル) -1 -（trans- 4-力ルポキシシクロへキシルメチル )-2-ピペラジノン （1.22 g) を得た。 得られた 4 -（6-クロ口- 2-ナフタレンスルホニル) -卜（trans- 4-カルボキ シシクロへキシルメチル )-2-ピペラジノン （l.O g) を DMF (25 ml) に懸濁さ せ、 アジ化ジフエニルホスホリル （651 mg) およびトリェチルァミン （326 mg) を加え室温で 3時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 水で 洗浄後乾燥、 濃縮した。 得られた残渣にトルエン （25 ml) を加え 3時間還流させ た。 つづいてピリジン （1 ml) および t-ブ夕ノール （10 ml) を加えさらに 3時 間還流させた。 反応液を濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 水で洗浄後乾燥、 濃 縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル：ジクロロメタン- 2 : 1 : 1) にて精製して無色結晶の 卜 [trans - 4 - (tert-ブトキシカルボニルァミノ）シク口へキシルメチル ]-4- (6-クロロナフタレ ン -2-スルホ二ル)- 2-ピペラジノン （265 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.90-1.10 (4Η, m), 1.43 (9H, s), 1.50-1.70 (3H, m), 1.97 (2H, m), 3.16 (2H, d, J=7.0Hz), 3.37 (1H, m), 3.39 (4H, s), 3.77 (2H, s), 4.86 (1H, d, J=6. Hz), 7.60 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.79 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 7.90-7.98 (3H, m), 8.35 (1H, s).
l-[trans- 4- (tert-ブトキシカルボニルァミノ）シクロへキシルメチル ]-4- (6 -ク ロロナフ夕レン- 2-スルホニル) -2-ピペラジノン （265 mg) に 4規定塩酸酢酸ェ チル溶液 （10 ml) およびメタノール （10 ml) を加え室温で 30分間撹拌した。 反応液を濃縮して粗結晶の 1- [t rans- 4-ァミノシクロへキシルメチル] -4- (6 -ク ロロナフ夕レン- 2-スルホ二ル)- 2-ピペラジノン塩酸塩を得た。 得られた 卜
[trans- 4-ァミノシクロへキシルメチル ]-4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホ二 ル)- 2-ピペラジノン塩酸塩、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミドアジン二塩酸塩 （106 mg) およびピリジン （10ml) の混合物を 115 で 4日間撹拌した。反応液を濃縮し て得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、 水、 食塩水で洗浄し乾燥後濃縮し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン： 1 0 %アンモニア水含有メタノール =10 ： 1) にて精製して無色固体の表題化合 物 （101 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) 6： 1.22 (2H, m), 1.50-1.90 (5H, m), 2.17 (2H, m), 3.27 (2H, d, J =6.8Hz), 3.42 (4H, s), 3.72 (2H, s), 3.98 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 7.80 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 7.90-8.00 (3H, m), 8.17 (2H, s)， 8.35 (1H, S).
IR (KBr)： 1651, 1495, 1456, 1346, 1184, 1165 cm"1.
実施例 49
4-(6-クロ口- 2-ナフ夕レンスルホニル) -卜（4-チォゥレイドベンジル) -2-ピペラ 4- (ter卜ブトキシカルボ二ル）- 2-ピペラジノン （600 mg) の D M F (9 ml) 溶液 に、 水素化ナトリウム， 油性 （120 mg) を加え室温で 1時間撹拌した。 次いで 4 - ニトロベンジルブロミド （648 mg) の TH F (5 ml) 溶液を で滴下し、 その 後 3 0分間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出して、 水、 食塩水 で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化 させて無色結晶の 4- (tert-ブトキシカルボニル) -卜 (4-ニトロベンジル) -2-ピぺ ラジノン （755 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) (5： 1. 7 (9H, s) , 3. 30 (2H, m) , 3. 64 (2H, m), 4. 19 (2H, s) , 4. 71 (2H, s) , 7. 44 (2H, d, J=8. 6Hz) , 8. 21 (2H, d, J=8. 6Hz).
4- (tert-ブトキシカルポ二ル）-卜（4-ニトロベンジル） -2-ピペラジノン （335 mg) に 4規定塩酸酢酸ェチル溶液 （10 ml) を加え室温で 3 0分間撹拌した。反応液を 濃縮して得られた残渣におよび酢酸ェチル （10 ml) および重曹水 （10 ml) を加 え、 次いで 6-クロ口- 2-ナフタレンスルホニルクロリド （522 mg) を加えた後室 温で 1時間撹拌した。 有機層を分離し、 水、 食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化させて無色結晶の 4- (6-クロ ロ- 2-ナフ夕レンスルホニル) -卜（4-ニトロベンジル) -2-ピペラジノン （870 mg) を得た。
4 -（6-ク口口- 2-ナフ夕レンスルホニル） -卜（4-二トロベンジル) -2-ピぺラジノン (800 mg) , 1 0 %パラジウム炭素 （240 mg)、メタノール （4 ml) および TH F (16 ml) の混合物を水素雰囲気下に室温で原料が消失するまで撹拌した。 触媒をろ去 し、 溶媒を濃縮して無色固体のの 1- (4-ァミノベンジル) -4- (6-クロ口- 2-ナフ夕 レンスルホニル) -2-ピペラジノンを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 3. 29 (4Η, s) , 3. 81 (2H, s) , 4. 41 (2H, s)， 6. 63 (2H, d, J =8. 4Hz) , 6. 95 (2H, d, J=8. 4Hz)， 7. 60 (1H, dd, J=2. 0, 8. 8Hz) , 7. 76 (1H, dd, J=l. 8, 8. 8Hz) , 7. 90-8. 03 (3H, m) , 8. 34 (1H, s) .
得られた 1- (4-ァミノベンジル) -4- (6-ク口口- 2-ナフ夕レンスルホニル) -2-ピぺ ラジノンをアセトン （8 ml) および TH F (8 ml) に溶解させ、 ベンゾィルイソ シァネート （300 mg) を加えて室温で 1時間撹拌した。 次いで 1規定水酸化ナト リウム水溶液 （2 ml) を加えさらに室温で 1時間撹拌した。 反応液を濃縮し得ら れた残渣に含水エタノールを加え生じた結晶をろ取し、 エタノール、 エーテルで 洗浄して無色結晶の表題化合物 （922 mg) を得た。
Ή-NMR (DMS0— d6) δ： 3.10-3.45 (4Η, m), 3.76 (2H, s), 4.42 (2H, s), 7.08 (2H, d， J=8.2Hz), 7.29 (2H, d, J=8.2Hz), 7. 0 (2H, br), 8.17 (1H, d, J=8.8Hz), 8.20-8.35 (2H, m), 8.39 (1H, s), 8.66 (1H， s).
実施例 50
l-[4- (2-ァミノイミダゾ一ル -卜ィル）ベンジル] -4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スル ホニル )-2-ピペラジノン塩酸塩
4-(6-クロ口- 2 -ナフタレンスルホニル) -卜（4-チォゥレイドベンジル) -2-ピペラ ジノン （520 mg) の DMF (5 ml) 溶液に、 ヨウ化メチル （1 ml) を加えて室温 で 3日間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣に 2, 2-ジメトキシェチルァミン （335 mg) およびエタノール （4 ml) を加えた後 24時間還流させた。 反応液を濃縮し て得られた残渣にエタノール （2 ml) および濃塩酸 （6 ml) を加え 50 で 1時 間撹拌した。 反応液を濃縮して得られた残渣にジクロロメタン （2 ml) およびト リエチルァミン （6 ml) を加え、 次いで二炭酸ジ- tert-ブチル （335 mg) を加え 室温で 1時間撹拌した。 ジクロロメタンで希釈し、 食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン： 10%アンモニア水含有メタノール == 50 : 1→20 ： 1) にて精製して無色固 体の 1- {4- [卜（t er t-ブ卜キシカルポニル) - 2-ィミダゾリルァミノ]ベンジル } -4- (6-クロ口- 2-ナフタレンスルホニル)- 2-ピペラジノン （104 mg) および無色ァモ ルファス状の 卜 [4- (2-ァミノイミダゾ一ル-卜ィル）ベンジル] -4- (6-クロ口ナフ タレン- 2-スルホ二ル)- 2-ピペラジノンの （159 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) 6： 3.41 (4H, s), 3.49 (2H, s), 3.86 (2H, s), 4.59 (2H, s), 6.64 (1H, d, 1=2.2Hz), 6.76 (1H, d, J=2.2Hz), 7.33 (4H, s), 7.60 (1H, dd， J=1.8, 8.8Hz), 7.79 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 7.90-8.00 (3H, m), 8.36 (1H, s). 得られた 卜 [4- (2-ァミノイミダゾール -卜ィリレ）ベンジル] -4- (6-クロ口ナフタレ ン- 2-スルホ二ル)- 2-ピペラジノン （159 mg) を塩酸酢酸ェチル溶液にて塩酸塩 として無色固体の表題化合物 （91 mg) を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 3.33 (4Η, m), 3.81 (2H, s), 4.54 (2H, s), 6.95 (1H, d, J=2.2Hz)， 7.00-7.08 (3H, m), 7.28 (2H, d, J=8.8Hz), 7.34 (2H, d, J=8.8Hz),
7.73 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.89 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 8.15-8.33 (3H, m),
8.60 (1H, s).
IR (KBr)： 3077, 1655, 1346, 1163 cm"1.
実施例 51
1 - [4- (2-ィミダゾリルァミノ）ベンジル] -4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホ二 ル) -2-ピペラジノン
実施例 50で得られた 卜 {4- [卜（ter卜ブトキシカルボニル) -2-イミダゾリルァ ミノ]ベンジル }-4- (6-クロ口- 2-ナフタレンスルホニル）- 2-ピペラジノン
Ή-NMR (CDC13) δ 1.63 (9Η, s), 3.28 (4H, s), 3.84 (2H, s), 4.48 (2H, s),
6.67 (1H, d， J=1.8Hz), 6.92 (1H, d, J=l.8Hz), 7.08 (2H, d, J=8.4Hz)， 7.48-7.62 (2H, m), 7.76 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 7.86-7.96 (3H, m), 8.32 (1H, s), 9.01 (1H, s).
卜 {4- [卜（ t er t-ブトキシカルボニル) -2-ィミダゾリルァミノ]ベンジル } - 4 - <6 -ク ロロ- 2-ナフ夕レンスルホニル)- 2-ピペラジノン （104 g) に 4規定塩酸酢酸ェチ ル溶液 （6 ml) およびメタノール （4 ml) を加え室温で 3時間撹拌した。 反応液 を濃縮して得られた残渣に 1規定水酸化ナ卜リゥム水溶液を加え、 ジクロロメタ ンで抽出し、 乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジ クロロメタン： 10%アンモニア水含有メタノール = 20 : 1) にて精製して無 色結晶の表題化合物 （36 mg) を得た。
Ή一蘭 R (CDC13 + CD30D) δ： 3.32 (4Η, s), 3.82 (2H, s), 4.45 (2H, s), 6.72 (2H, s). 7.06 (4H, s)， 7.60 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 7.77 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz),
7.88-8.00 (3H, m), 8.34 (1H, s).
IR (KBr)： 3231, 1640, 1576, 1514, 1341, 1163 cm一1.
実施例 52
4 -（6 -クロ口ナフタレン- 2 -スルホニル) -卜 [4- (4H- 1 , 2, 4-トリアゾール -4 -ィル） ベンジル] -2-ピペラジノン
1- (4-ァミノベンジル) -4- (6-クロ口ナフタレン -2-スルホニル) -2-ピペラジノン 塩酸塩 （150 mg), Ν,Ν-ジメチルホルムアミドアジン二塩酸塩 （85 mg) およびピ リジン （10ml) の混合物を 1 5時間還流させた。反応液を濃縮して得られた残渣 をジクロロメタンに溶解させ、 水、 食塩水で洗浄し乾燥後濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール- 10 : 1) にて精製して無色固体の表題化合物 （109 nig) を得た。
Ή-NMR (CDC13) 6： 3.39 (4H, s), 3.86 (2H, s), 4.61 (2H, s), 7.31 (2H, d, J=8.8Hz), 7.38 (2H, d, J=8.8Hz), 7.61 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 7.79 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 7.90-7.98 (3H, m), 8.36 (1H, s), 8.44 (2H, s).
IR (KBr)： 1651, 1528, 1495, 1346, 1165 cm"1.
実施例 53
4- (7-ク口口- 2H-ベンゾピラン -3-スルホニル) -卜 [1-(4-ピリジル）ピぺリジン- 4 - ィルメチル] -2-ピペラジノン塩酸塩
1- - (tert-ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2-ピペラジノン (5.0 g) およびトリエヂルァミン （6.792 g) のジクロロメタン （80 ml) 溶液に、 0 で 2-クロ口エタンスルホニルクロリド （4. llg) のジクロロメタン （20ml) 溶液を滴下し、 その後 0でで 30分間撹拌した。 反応液をジクロロメタンで希釈 し、 水、 クェン酸水溶液、 重曹水、 食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて精製して無色ァ モルファス状の 卜 [卜（tert-ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -4 - ビニルスルホニル- 2-ピペラジノン （3.99 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.20 (2Η, m), 1. 5 (9H, s), 1.60 (2H, m), 1.85 (1H, m), 2.67 (2H, m), 3.30 (2H, br), 3.46 (4H, s), 3.83 (2H， s), 4.10 (2H， m), 6.15 (2H, d, J=l.0, 8.8Hz), 6.34 (1H, dd, J=l.0, 16.4Hz), 6.46 (1H, dd, J=8.8, 16.4Hz).
IR (KBr)： 1686, 1659, 1427， 1348, 1161 cm"1.
得られた 1- [卜（tert-ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -4-ビニル スルホニル- 2-ピペラジノン （3.99 g) および 4-クロ口サリチルアルデヒド
(1.61 g) の tert-ブ夕ノール （35 ml) 溶液に、 t-ブトキシカリウム （446 mg) を加えて 4日間還流させた。 反応液を濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル /水で 分配し、 有機層を食塩水で洗浄して乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 : 4) にて精製して無色 固体の 1- [卜（tert-ブトキシカルポニル）ピぺリジン- 4-ィルメチリレ] -4-(7-クロ ロ- 2H-ベンゾピラン- 3-スルホニル) -2-ピペラジノン （1.856 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) 6： 1.19 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.59 (2H, i), 1.86 (1H, m), 2.66 (2H, m), 3.29 (2H, br), 3.40-3.60 (4H, m), 3.89 (2H, s), 4.10 (2H, m), 4.88 (2H， d, J=l.0Hz), 6.93 (1H, d, J=l.8Hz), 7.00 (1H, dd, J=l.8, 8.0Hz), 7.14 (1H, d, J=8.0Hz), 7.28 (1H, s).
IR (KBr)： 1686, 1659, 1426, 1348, 1163 cm—1.
1- [卜（ t er t -ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -4- (7-ク口口- 2H-ベ ンゾピラン- 3-スルホ二ル)- 2-ピペラジノン （1.856 g) に 4規定塩酸酢酸ェチル 溶液 （40 ml) およびメタノール （25 ml) を加え室温で 30分間撹拌した。 反応 液を濃縮して無色結晶の 4- (7-クロ口- 2H-ベンゾピラン- 3-スルホニル) -1- (ピぺ リジン- 4-ィルメチル) -2-ピペラジノン塩酸塩 （1.618 g) を得た。
Ή-NMR (DMS0— d6) δ 1.32 (2Η, m), 1.70 (2H, m), 1.91 (1H, m), 2.78 (2H， i), 3.15-3.60 (8H, m), 3.77 (2H, s), 4.98 (2H, d, J=0.8Hz), 7.06 (1H, d, J=l.8Hz), 7.11 (1H, dd, J=l.8, 8.0Hz), 7.48 (1H, d, J =8.0Hz), 7.50 (1H, s), 8.42 (1H, brs), 8.69 (1H, brs).
IR (KBr)： 2944, 1649, 1601, 1348, 1165 cm一1.
4-(7-クロ口- 2H-ベンゾピラン- 3-スルホ二ル)-卜（ピペリジン- 4-ィルメチル) -2- ピペラジノン塩酸塩 （1.4 g)、 クロ口ピリジン塩酸塩 （1.02 g) を重曹水に加え、 ジクロロメタンで 2回抽出し、乾燥後濃縮した。残渣にイソアミルアルコール （50 ml) を加え 13 Otで 15時間反応させた。 反応液を濃縮して得られた残渣をジ クロロメ夕ンに溶解させ、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄し乾燥後濃縮し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン： 1 0 %アンモニア水含有メタノール =20 ： 1) にて精製して無色固体の 4- (7 -ク ロロ- 2H-ベンゾピラン- 3-スルホニル) -卜 [1- (4-ピリジル）ピぺリジン- 4-ィルメ チル] -2-ピペラジノン （608 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.31 (2Η, m), 1.72 (2H, m), 1.98 (1H, m), 2.82 (2H, m), 3.32 (2H, d, J=7.2Hz), 3.40-3.60 (4H, i), 3.87 (2H, m), 3.91 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.63 (2H, d, J=6.4Hz), 6.93 (1H, d, J = l.8Hz), 7.00 (1H, dd, J=l.8, 8.4Hz), 7.14 (1H, d, J=8.0Hz), 7.29 (1H, s), 8.24 (2H, d, J=6.4Hz).
得られた 4- (7-クロ口 - 2H-ベンゾビラン- 3-スルホニル) -卜 [卜 (4-ピリジル）ピぺ リジン- 4-ィルメチル] -2-ピペラジノン （608 mg) を塩酸酢酸ェチル溶液にて塩 酸塩として無色固体の表題化合物 （480 mg) を得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ： 1.18 (2Η, m), 1.72 (2H, in), 2.09 (1H, m), 3.11 (2H, m), 3.24 (2H, d, J=6.6Hz), 3.35-3.60 (4H, m), 3.78 (2H, s), 4.19 (2H, m), 4.99 (2H, s), 7.05-7.20 (4H, m), 7.48 (1H, d, J=8.0Hz), 7.50 (1H, s), 8.18 (2H, m).
IR (KBr)： 3023, 1645, 1599, 1547, 1348, 1159 of1.
実施例 54
1 - (卜ァセトイミドイルピベリジン- 4-ィルメチル) -4- (7-ク口口- 2H-ベンゾビラ ン -3-スルホニル) -2-ピペラジノン塩酸塩
実施例 10と同様の方法で、 4-(7-クロ口- 2H-ベンゾピラン- 3-スルホニル) -卜（ピ ベリジン -4-ィルメチル) -2-ピペラジノン塩酸塩を用いて無色固体の表題化合物 を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 1.20 (2Η, m), 1.69 (2H, m), 1.99 (1H, m), 2.25 (3H, s), 3.06 (2H, in), 3.25 (2H, d, J=7.4Hz), 3.42 (2H, m), 3.50 (2H, m), 3.78 (2H, s)， 3.96 (2H， m), 4.98 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=2.2Hz), 7.11 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 7. 8 (1H, d, J=8.0Hz), 7.50 (1H, s), 8.91 (2H, brs).
IR (KBr)： 3069, 1640, 1601, 1333, 1157 cm"1.
実施例 55
4-(5-クロ口べンゾフラン- 2-スルホニル） -卜 [卜（4-ピリジル) ^ぺリジン一 4—ィル メチル ]-2-ピペラジノン塩酸塩
卜 [卜（ter t-ブトキシカルボニル）ピぺリジン -4-ィルメチル] -2-ピペラジノン (2.5 g) とトリエチルァミン （1.7 g) のジクロロメタン （35 ml) 溶液に、 0で でクロロメタンスルホニルクロリド （1.26 g) のジクロロメタン （2 ml) 溶液を 加え室温で 30分間撹拌した。 反応液を水、 10%クェン酸水溶液、 食塩水で洗 浄した後、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル） にて精製して無色シロップ状の 1- [卜（tert-ブトキシカルボ二 ル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -4- (クロロメ夕ンスルホニル) -2-ピペラジノン (2.47 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.20 (2Η, m), 1.45 (9H, s), 1.60 (2H, m), 1.90 (1H, m), 2.69 (2H, m), 3.32 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.75 (2H, m), 4.00-4.20 (4H, m), 4.58 (2H, s).
IR (KBr)： 1682, 1651, 1427, 1354, 1167 cm"1.
1 - [卜（tert-ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -4- (クロロメ夕ンス ルホニル)- 2-ピペラジノン （2.47 g)、 5-クロ口サリチルアルデヒド （917 mg)、 炭酸カリウム （810 mg) および DMF (30 ml) の混合物を 100 で 2日間撹拌し た。 反応液を濃縮して得られた残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 水、 食塩水 で洗浄した後、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 4) にて精製して無色固体の 1-[1- (tert - ブトキシカルポニル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -4- (5-クロ口ベンゾフラン- 2 -ス ルホニル)- 2-ピペラジノン （272 mg) を得た。
-脈 (CDC13) δ 1.14 (2Η, m), 1.44 (9H, s), 1.58 (2H, m), 1.78 (1H, m),
2.60 (2H, m), 3.24 (2H, m), 3.44 (2H, m), 3.61 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.07 (2H, m), 7.39 (1H, d， J=0.8Hz), 7.45 (1H, dd, 1=1.8, 8.4Hz), 7.51 (1H, d, J=8.4Hz), 7.69 (1H, dd, J=0.8, 1.8Hz).
IR (KBr)： 1682, 1661, 1427, 1368, 1165 cm"1.
1- [卜（tert-ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -4- (5-クロ口べンゾ フラン- 2-スルホ二ル)- 2-ピペラジノン （270 mg) に 4規定塩酸酢酸ェチル溶液 (8ml) およびメタノール （2ml) を加え室温で 30分間撹拌した。 反応液を濃縮 して 4- (5-クロロベンゾフラン- 2-スルホニル) -卜（ピペリジン- 4-ィルメチル)― 2-ピペラジノン塩酸塩 （229 mg) を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) 6： 1.24 (2H, m), 1.59 (2H, m), 1.83 (1H, m), 2.70 (2H, ι),
3.05-3.40 (6H, m), 3.57 (2H, m), 3.86 (2H, s), 7.59 (1H, dd, J = l.2, 8.4Hz),
7.74 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=8.4Hz), 7.91 (1H, d, J=l.2Hz), 8.31 (1H, brs),
8.62 (1H, brs). 4 -（5-クロ口べンゾフラン- 2-スルホニル） -1- (ピペリジン- 4-ィルメチル） -2-ピぺ ラジノン塩酸塩 （215 mg) とクロ口ピリジン塩酸塩 （144 mg) を重曹水に加え、 ジクロロメタンで 2回抽出し、乾燥後濃縮した。残渣にィソアミルアルコール （15 il) を加え 130でで 1 5時間反応させた。 反応液を濃縮して得られた残渣をジ クロロメタンに溶解させ、 1規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し乾燥後濃縮し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン： 1 0%アンモニア水含有メタノール = 15 : 1) にて精製して無色固体の 4- (5 - クロ口べンゾフラン- 2-スルホニル) -卜 [卜 (4-ピリジル）ピぺリジン- 4-ィルメチ ル]- 2-ピペラジノン （87mg) を得た。次いで塩酸処理して塩酸塩にして無色固体 の表題化合物 （80 mg) を得た。
Ή-NMR (DMS0— d6) 6： 1.08 (2H, m), 1.58 (2H, m), 1.96 (1H, m), 3.02 (2H, m), 3.17 (2H, d, J=7.4Hz), 3.30 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.88 (2H, s)， 4.11 (2H, i), 7.13 (2H, d, J=7.6Hz), 7.61 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.74 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=8.8Hz), 7.93 (1H, d, J=2.2Hz), 8.18 (2H, d, J=7.6Hz). 一
実施例 56
4- [5- (4-クロ口フエニル) -2-チオフェンスルホニル] -卜- [卜 (4-ピリジル）ピぺリ ジン- 4-ィルメチル] -2-ピペラジノン
4-（5-ブロモ - 2-チオフェンスルホニル) -卜 [1- (tert -ブトキシカルボニル)ピペリ ジン- 4-ィルメチル] -2-ピペラジノン （115 mg)、 4-クロ口フエ二ルポロン酸 （52 mg) およびテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （25mg)、 2M炭酸ナト リウム水溶液 （0.25 ml) およびジメトキシェタン （10 ml) の混合物を 15時間 還流させた。 反応液を濃縮して得られた残渣に重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出 し、 食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3) にて精製して無色固体の 卜 [卜（tert -ブ トキシカルポニル）ピぺリジン -4-ィルメチル] -4- [5- (4-ク口口フエニル) -2-チォ フェンスルホニル]- 2-ピペラジノン （113 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.16 (2Η, m), 1.44 (9H, s), 1.63 (2H, m), 1.83 (1H, m), 2.64 (2H, m), 3.26 (2H, br), 3.40 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.82 (2H, s), 4.07 (2H, m), 7.31 (1H, d, 1-4.2Hz), 7.41 (2H, d, J=8.8Hz), 7.53 (2H, d, J-8.8Hz), 7.56 OH, d, J =4.2Hz).
IR (KBr)： 1682, 1661, 1489, 1429, 1366, 1242, 1165 cm"1.
l-[l-(tert-7*トキシカルボニル）ピぺリジン- 4 -ィルメチル] -4- [5- (4-クロロフ ェニル )-2-チオフェンスルホニル]- 2-ピペラジノン （115 mg) に 4規定塩酸酢酸 ェチル溶液 （10 ml) およびメタノール （4 ml) を加え室温で 30分間撹拌した。 反応液を濃縮して粗結晶の 4- [5- (4-クロ口フエニル) -2-チォフエンスルホニ ル] -卜（ピペリジン- 4-ィルメチル) -2 -ピペラジノン塩酸塩を得た。 得られた 4 - [5- (4-ク口口フエニル) -2-チォフエンスルホニル] -1 - (ピぺリジン- 4-ィルメチ ル)- 2-ピペラジノン塩酸塩とクロ口ピリジン塩酸塩 （85mg) を重曹水に加え、 ジ クロロメタンで 2回抽出し、 乾燥後濃縮した。 残渣にイソアミルアルコール （10 ml) を加え 130でで 15時間反応させた。 反応液を濃縮して得られた残渣をジ クロロメ夕ンに溶解させ、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄し乾燥後濃縮し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン： 1 0%アンモニア水含有メタノール = 10 : 1)にて精製して無色固体の表題化合 物 （42 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.30 (2Η, m), 1.70 (2H, i), 1.96 (1H, m), 2.82 (2H, m), 3.30 (2H, d, J=7.4Hz), 3.38-3.55 (4H, m), 3.85 (2H, s), 3.87 (2H, m), 6.62 (2H, d, J=6.0Hz), 7.32 (1H, d, J=4.0Hz), 7.43 (2H, d, J=8.8Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8Hz), 7.57 (1H, d, J=4.0Hz), 8.22 (2H, d, J=6.0Hz).
IR (KBr)： 1651, 1595, 1489, 1431, 1352, 1163 cm"1.
実施例 57
1-[1- (4-ピリジル）ピベリジン- 4-ィルメチル] -4- (5-ビニルチオフ ン -2-スルホ 二ル)- 2-ピペラジノン塩酸塩
4-（5-ブロモ - 2-チオフェンスルホニル) -卜 [卜（tert-ブトキシカルボニル）ピペリ ジン- 4-ィルメチル] -2-ピペラジノン （200 mg)、 ビニルトリブチルすず （365 mg)、 塩化リチウム （50 mg)、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （50 mg) およびジォキサン （15ml) の混合物を 2時間還流させた。反応液を濃縮して得ら れた残渣を、シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) にて精製して無色固体の 卜 [1- (tert-ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4-ィ ルメチル]- 4- (5-ビニル -2-チオフェンスルホニル)- 2-ピペラジノン （209 mg) を 得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 1.15 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.56 (2H, m), 1.84 (1H, m), 2.64 (2H, m), 3.25 (2H, m), 3.38 (2H, m), 3.43 (2H, m), 3.79 (2H, s), 4.08 (2H, m), 5.38 (1H, d, J=ll.0Hz), 5.73 (1H, d, J=17.6Hz), 6.78 (1H, dd, J=ll.0, 17.6Hz), 7.01 (1H, d, J=4.2Hz), 7.45 (1H, d, J=4.2Hz).
IR (KBr)： 1682, 1661, 1427, 1366, 1242, 1165 cm"'.
実施例 56と同様の方法で、 1- [卜（tert-ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4-ィル メチル] -4- [5- (4-クロ口フエニル） -2-チォフェンスルホニル] -2-ピぺラジノンの 換わりに、 卜 [卜（tert-ブトキシカルポニル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -4-(5-ビ ニル- 2-チオフェンスルホニル)- 2-ピペラジノンを用いてフリー体を合成し、次い で塩酸処理して塩酸塩にして無色固体の表題化合物 （9 mg) を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) 6： 1.08 (2H, i), 1.64 (2H, m), 1.99 (1H, m), 3.00-3.65 (8H, m), 3.67 (2H, s), 4.17 (2H, m), 5.42 (1H, d, J=ll.0Hz), 5.83 (1H, d, J=17.6Hz), 6.97 (1H, dd, J=ll.0, 17.6Hz), 7.16 (2H, d， J=7.6Hz), 7.33 (1H, d, J=4.2Hz), 7.66 (1H, d， J=4.2Hz), 8.18 (2H, m).
実施例 58
卜（卜ァセトイミドイルピぺリジン- 4-ィルメチル) -4- (6-クロ口- 3， 4-ジヒドロナ フタレン- 2-スルホニル) -2-ピペラジノン塩酸塩
1- [卜（tert-ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2 -ピペラジノン (50 mg) の酢酸ェチル （10 ml) および重曹水 （10 ml) 溶液に、 O :で 6-クロ口 - 3, 4-ジヒドロナフタレン- 2-スルホニルクロリド （40 mg) を加え室温で 30分 間撹拌した。 有機層を分離し、 食塩水で洗浄した後、 乾燥、 濃縮した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 4) にて精製して無色ワックス状の 1- [卜（tert-ブトキシカルボニル）ピぺリジン - 4 - ィルメチル] -4- (6-クロロ- 3, 4-ジヒドロナフタレン -2-スルホニル) -2-ピぺラジ ノン （48 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.17 (2Η, m), 1.45 (9H, s), 1.60 (2H, m), 1.86 (1H, m), 2.50-2.75 (4H, m), 2.94 (2H, m), 3.28 (2H, m), 3.40-3.60 (4H, m), 3.86 (2H, s), 4.08 (2H, m), 7.14-7.27 (3H, m), 7.34 (1H, s).
IR (KBr)： 1682, 1661, 1427, 1366, 1346, 1315, 1161 cm—1.
卜 -(tert-ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -4- (6-クロ口- 3， 4- ジヒドロナフタレン- 2-スルホ二ル)- 2-ピペラジノン （43 mg) に 4規定塩酸酢酸 ェチル溶液 （6 ml) を加え室温で 30分間撹拌した。 反応液を濃縮して粗結晶の 4- (6-ク口口- 3, 4-ジヒドロナフタレン- 2-スルホ二ル)- 1- (ピペリジン- 4-ィルメ チル) -2-ピペラジノン塩酸塩を得た。得られた 4- (6-ク口口- 3， 4-ジヒドロナフタ レン- 2-スルホニル) -卜（ピペリジン- 4-ィルメチル) -2-ピペラジノン塩酸塩、トリ ェチルァミン （125 mg) のメタノール （10 ml) 溶液にェチルァセトイミダート (101 mg) を加え室温で 15時間撹拌した。反応液を濃縮し残渣をジクロロメタン に溶解させ、 1規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られ た残渣を酢酸ェチルに溶解させ、 塩酸酢酸ェチル溶液添加にて生じた塩酸塩をろ 取、 乾燥して無色固体の表題化合物 （26 mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ 1.19 (2Η, ι), 1.68 (2H, m), 2.00 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.55 (2H, m), 2.88-3.55 (1 OH, i), 3.73 (2H, s), 3.85 (1H, m), 4.05 (1H, m), 7.30-7.53 (4H, m), 8.61 (1H, brs), 9.19 (1H, brs).
実施例 59
4- (6-クロ口- 3, 4-ジヒドロナフ夕レン- 2-スルホニル) -卜 [卜 (4-ピリジル）ピペリ ジン- 4-ィルメチル] -2-ピペラジノン
実施例 15と同様の方法で、 6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホニルクロリドのかわり に 6-クロ口- 3， 4-ジヒドロナフ夕レン- 2-スルホニルクロリドを用いて無色固体の 表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.30 (2Η, m), 1.73 (2H, m), 1.97 (1H, m), 2.60 (2H, m), 2.83 (2H, m), 2.95 (2H, m), 3.32 (2H, d, J=7. Hz), 3.40-3.60 (4H, m), 3.80-3.95 (4H, m), 6.63 (2H, d, J=6.0Hz), 7.14-7.27 (3H, m), 7.35 (1H， s), 8.24 (2H, d, J=6.0Hz).
IR (KBr)： 1651, 1597, 1345, 1155 cm"1.
実施例 60
4 -（6-プロモナフタレン- 2-スルホニル) -卜 [卜（4-ピリジル）ピぺリジン- 4-ィルメ チル] -2 -ピペラジノン塩酸塩
実施例 15と同様の方法で、 6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホクロリドのかわりに 6 - プロモナフタレン- 2-スルホクロリドを用いて無色固体の表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) 6 1.04 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.91 (1H, m), 2.96 (2H, m), 3.09 (2H, d， J=7.4Hz), 3.34 (4H, s), 3.70 (2H, s), 4.04 (2H, m), 7.09 (2H, d, J=7.4Hz)， 7.80-7.95 (2H, m), 8.14-8.25 (4H, m), 8.45 (1H, s)， 8.60 (1H, s).
実施例 61
4 -（6-フルォ口ナフタレン- 2-スルホニル） -1-[1-(4-ピリジル）ピぺリジン -4-ィル メチル] - 2 -ピペラジノン塩酸塩
実施例 15と同様の方法で、 6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホクロリドのかわりに 6 - フルォロナフ夕レン- 2-スルホク口リドを用いて無色固体の表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 1.05 (2Η, m), 1.55 (2H, m), 1.91 (1H, m), 3.00 (2H, m), 3.09 (2H, d, J=7.4Hz), 3.34 (4H, s), 3.68 (2H, s), 4.10 (2H, m), 7」2 (2H, d, J=7.6Hz)， 7.66 (1H, dt, J=2.8, 8.8Hz), 7.80-8.00 (2H, m), 8.15-8.23 (3H, m), 8.36 (1H, dd, J=5.4, 8.8Hz), 8.61 (1H, s).
実施例 62
4-（6-メチルナフタレン- 2-スルホニル） -卜 [1- (4-ピリジル）ピぺリジン- 4-ィルメ チル] - 2- 実施例 15と同様の方法で、 6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホクロリドのかわりに 6 - メチルナフ夕レン- 2-スルホクロリドを用いて無色固体の表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) (5： 1.25 (2H, m), 1.59 (2H, m), 1.88 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.73 (2H, m), 3.23 (2H, d, J=7.2Hz), 3.41 (4H, s), 3.78 (2H, m), 3.81 (2H, s), 6.59 (2H, d, J=6.6Hz), 7.50 (1H, dd, J=l.8, 8.6Hz), 7.70-7.78 (2H, m), 7.90 (1H, d, J=8.0Hz), 7.92 (1H, d, J=8.6Hz), 8.23 (2H, d, J=6.6Hz), 8.34 (1H, brs).
IR (KBr)： 1651, 1597, 1345, 1163 cm"'.
実施例 63
卜（卜ァセトイミドイル- 4 -ヒドロキシピペリジン- 4-ィルメチル） -4-(6-クロロナ フタレン- 2-スルホ二ル)- 2-ピペラジノン塩酸塩
実施例 10と同様の方法で、 4- (6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホニル) -卜 (4-ヒドロ キシピベリジン- 4-ィルメチル) -2-ピペラジノン塩酸塩を用いて無色固体の表題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ： 1.30-1.60 (4Η, m), 2.21 (3H, s), 3.10-3.50 (6H, m), 3.56 (2H, m), 3.69 (2H, s), 3.81 (2H, i), 4.91 (1H, brs), 7.74 (1H, dd， J=l.8, 8.8Hz), 7.89 (1H, dd, J = l.8, 8.8Hz), 8.19 (1H, d, J=8.8Hz), 8.27 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=8.8Hz), 8.60 (2H, s), 9.17 (1H, brs).
実施例 64
卜 [1-ァセトイミドィル- 4-ヒドロキシピペリジン -4-ィルメチル] -4- (7-ブロモ- 2H -べンゾピラン- 3-スルホニル）ピぺラジン- 2-オン塩酸塩実施例 10と同様の方 法で、卜 (4-ァミノベンジル) -4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -2-ピペラジ ノン塩酸塩のかわりに 4- (7-ブロモ -2H-ベンゾピラン- 3-スルホニル) -卜 (4-ヒド 口キシピペリジン- 4-ィルメチル) -2-ピペラジノン塩酸塩を用いて、無色結晶の表 題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) 6:1.50-1.70 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.82-3.10 (4H， m), 3.24-3.64 (6H, m), 3.80 (2H, s), 4.99 (2H, s), 7.20 (1H, d， J=l.8Hz), 7.41 (1H， d, J=8.2Hz), 7.48 (1H, s), 8.56 (1H, br s), 9.12 (1H, br s). IR (KBr)： 3350, 2978, 1647, 1595, 1561, 1495, 1481, 1416 cm"1.
実施例 65
卜 [卜ァセトイミドィル- 4-ヒドロキシピペリジン- 4-ィルメチル] -4- (7-クロロ- 6 -フルォ口- 2H-ベンゾピラン- 3-スルホニル）ピペラジン- 2-オン塩酸
実施例 10と同様の方法で、卜（4-ァミノベンジル) - 4-(6-クロロナフ夕レン - 2 - スルホニル) -2-ピペラジノン塩酸塩のかわりに 4- (7-ク口口- 6-フルォロ- 2H -べ ンゾピラン- 3-スルホニル) -卜（4-ヒドロキシピペリジン- 4-ィルメチル) -2-ピぺ ラジノン塩酸塩を用いて、 無色結晶の表題化合物を得た。
Ή-NMR (D S0-d6) δ :1.50-1.70 (4Η, m), 2.25 (3H, s)， 2.80-3.02 (4H， m), 3.34-3.70 (6H, m), 3.81 (2H, s)， 4.99 (2H, s), 7.26 (1H, d, J =6.2Hz), 7.47 (1H, s)， 7.59 (1H, d, J=9.0Hz), 8.52-8.70 (1H, br), 9.12-9.25 (1H, br). IR (KBr): 3320, 2677, 2492, 1668, 1634, 1574, 1483, 1418 cm一1.
実施例 66
4- (7-プロモ- 2H-ベンゾビラン- 3-スルホニル) -卜 [4-ヒドロキシ -1 - (4-ピリジル） ピぺリジン- 4-ィルメチル]ピぺラジン- 2-ォン塩酸塩
実施例 25と同様の方法で、 7-クロ口- 4H- 4-ォキソベンゾピラン- 3-スルホニルク ロリドのかわりに 7-ブロモ -4H- 4-ォキソベンゾピラン- 3-スルホニルクロリドを 用いて、 無色結晶の表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ :1.50-1.70 (4Η, m), 3.27—3.64 (8H, i), 3.80 (2H, s), 3.90-4.03 (2H, m), 4.99 (2H, s), 7.17 (2H, d, J=6.4Hz), 7.21 (1H, d, J=l.8Hz), 7.26 (1H, dd, J=8.0, 1.8Hz), 7.41 (1H, d, J=8.0Hz), 7.48 (1H, s), 8.20 (2H, d, J=6. Hz), 13.20-13.40 (1H, br). IR (KBr)： 3350, 3069, 2928, 1645, 1595, 1549, 1481, 1456, 1416 cm—1.
実施例 67
4 -（7-クロ口- 6-フルォロ- 2H-ベンゾピラン- 3-スルホニル) -卜 [卜（4-ピリジル) - 4-ヒドロキシピペリジン- 4-ィルメチル]ピぺラジン- 2-オン塩酸塩
実施例 25と同様の方法で、 7-クロ口- 4H-4-ォキソベンゾピラン- 3-スルホエルク 口リドのかわりに 7-ク口口- 6-フルォ口- 4H- 4-ォキソベンゾピラン- 3-スルホニル クロリドを用いて、 無色結晶の表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) (5:1.58-1.65 (4H, i), 3.37-3.64 (8H, m)， 3.80 (2H, s), 3.90-4.09 (2H, m), 4.99 (2H, s), 7.22 (2H, d， J=6.6Hz), 7.27 (1H, d, J=6.8Hz), 7.47 (1H, s), 7.59 (1H, d, J=9.4Hz), 8.20 (2H, d, J=6.6Hz), 13.25-13.51 (1H, br). IR (KBr)： 3320, 3196, 2934, 1645, 1549, 1485, 1418 cm—
実施例 68
4- (7-クロ口- 4-ヒドロキシクマリン- 3-スルホニル) -卜 [卜（4-ピリジル）ピベリジ ン -4-ィルメチル]ピぺラジン- 2-オン
1) 7-クロ口- 4-ヒドロキシクマリン （4.10g) の 1, 4-ジォキサン懸濁液中にクロ ロスルホン酸 （2.8 ml) を滴下し、 室温で終夜撹拌した。 析出物を瀘取し、 ジォ キサン及びジィソプロピルエーテルで洗浄の後、乾燥して無色結晶の 7-ク口ロ- 4 - ヒドロキシクマリン- 3-スルホン酸 （3.62 g) を得た。 Ή-NMR (DMS0-d6) δ :7.44 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.57 (1H, d, J=2.0Hz), 7.87 (1H, d, J=8. Hz), 13.90-14.30 (1H, br).
IR (KBr)： 3085, 1740, 1713, 1634, 1605, 1559, 1491, 1447 cm"1.2) 塩化チ ォニル （13 ml) に 7-クロ口- 4-ヒドロキシクマリン- 3-スルホン酸 （3.55 g) を加 え、 2時間加熱還流した。 減圧下に反応液を濃縮し、 残渣をトルエンから再結晶 して 7-クロ口- 4-ヒドロキシクマリン- 3-スルホニルクロリド （2.44 g) を得た。 3) 卜 [1- (4-ピリジル）ピぺリジン- 4-ィルメチル]ピぺラジン- 2-オン （274 mg) およびジイソプロピルェチルァミン （388 mg) のジクロロメタン （5 ml) 溶液に、 氷冷下 7-クロ口- 4-ヒドロキシクマリン- 3-スルホニルクロリド（325 mg) のジク ロロメタン （15 ml) 懸濁液を滴下し、 室温で終夜撹拌した。 反応液を 0.5規定塩 酸および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮して得られた残渣をシリカゲル力ラム クロマトグラフィー （溶出液：メタノールノジクロロメタン == 1Z3) にて精製 し、 酢酸ェチルとエタノールの混液より結晶化させて無色結晶の表題化合物 (0.108 g) を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ :1.02-1.12 (2Η, m), 1.58-1.70 (2H, m), 1.80-2.05 (1H, br),
2.82-2.86 (2H， m), 3.19 (2H, d, J-8.2Hz), 3.27-3.47 (4H, m), 3.86 (2H, s),
3.95-4.03 (2H, m), 6.97 (2H, d, J=6.8Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 7.28 (1H, d, J =2.0Hz), 7.81 (1H, d， J=8.2Hz), 8.16 (2H, d, J=6.8Hz).
IR (KBr)： 2928, 1682, 1645, 1605, 1549, 1497, 1451, 1424 cm"1.
実施例 69
4- (7-クロ口- 4-ヒドロキシクマリン- 3-スルホ二ル)-卜 [4- (卜ィミダゾリル）ベン ジレ]ピぺラジン- 2-オン
実施例 68と同様の方法で、卜 [卜 (4-ピリジル）ピぺリジン- 4-ィルメチル]ピペラ ジン- 2-ォンのかわりに卜 [4- (卜イミダゾリル）ベンジル]ピペラジン- 2-ォンを用 いて、 無色結晶の表題化合物を得た。
•H-NMR (DMS0-d6) δ :3.18-3.47 (4Η, s), 3.96 (2H, s)， 4.56 (2H, s), 7.19 (1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 7.26 (1H, d, J=1.8Hz), 7.32-7.80 (3H, in), 7.55 (2H, d, J=8.8Hz), 7.77-7.84 (2H, i), 8.60 (1H, s).
IR (KBr)： 3412, 1645, 1605, 1560, 1541, 1524, 1497, 1424 cm"1. 実施例 7 0
4- (7-クロロクマリン- 3-スルホニル) -卜 [4- (卜ィミダゾリル）ベン ル]ピペラジ ン- 2-オン
1 )卜 [4- (卜イミダゾリル）ベンジル]ピぺラジン- 2-オン （586 mg) 及びジイソプ 口ピルェチルァミン （388 mg) のジクロロメタン （10 ml) 溶液に、 氷冷下クロ口 スルホニル酢酸メチル （380 mg) のジクロロメタン （10 ml) 溶液を滴下し、 室温 で終夜撹拌した。反応液を 0. 5規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液：メタノール/ ジクロロメタン == 1 10) にて精製することにより無色油状物の卜 [4- (卜イミダ ゾリル)ベンジル] -4-メトキシカルポ二ルメチルスルホニル- 2-ォキソピペラジン (0. 170 g) を得た。
Ή-N R (CDC13) 6 3. 38-3. 43 (2H, m) , 3. 61-3. 66 (2H, m) , 3. 80 (2H, s) , 4. 08 (2H, s) , 4. 14 (2H, s) , 7. 20 (1H, s)， 7. 30 (1H, s) , 7. 40 (4H, s), 7. 87 (1H, s). ― IR (KBr)： 3119, 2928, 1746, 1651, 1615, 1522, 1489, 1435 cm"1.
2 ) 卜 [4- (卜イミダゾリル）ベンジル] -4-メトキシカルポ二ルメチルスルホエル- 2 -才キソピペラジン （0. 164 g) 、 4-クロ口サリチルアルデヒド （66 mg) 及びピ ペリジン （l l nig) をエタノール （5 ml) に加え、 3時間加熱還流した。 室温まで 冷却し、 析出物を瀘取し、 エタノールで洗浄の後、 乾燥して無色結晶の表題化合 物 （166 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 3. 39-3. 44 (2Η, m), 3. 78-3. 83 (2H, m) , 4. 08 (2H, s) , 4. 65 (2H, s) , 7. 23 (1H, s)， 7. 28 (1H, s), 7. 38-7. 42 (6H, i) , 7. 61 (1H, d, J=9. 0Hz) , 7. 87 (1H, s) , 8. 53 (1H, s).
IR (KBr)： 2919, 1755, 1746, 1644， 1603, 1553, 1524, 1487, 1422 cm"1.
実施例 7 1
4- (7-クロロクマリン- 3-スルホニル) -卜 [卜 (4-ピリジル)ピぺリジン- 4-ィルメチ ル]ピぺラジン- 2_オン
実施例 7 0と同様の方法で、 1 - [4- (卜ィミダゾリル）ベンジル]ピぺラジン- 2-ォン のかわりに卜 [卜 (4-ピリジル）ピペリジン- 4-ィルメチル]ピぺラジン- 2-オンを用 いて、 無色結晶の表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1. 1-1. 1 (2Η, m), 1.71-2.15 (3H, m), 2.79-2.90 (2H, m), 3.32 (2H, d, J=7.2Hz), 3.46-3.52 (2H, m), 3.78-3.93 (4H, m), 3.98 (2H, s), 6.64 (2H, d, J=6.4Hz), 7.38-7.44 (2H, in), 7.62 (1H, d, J=8.0Hz), 8.24 (2H, d, J=6.4Hz), 8.54 (1H, s).
IR (KBr)： 2928, 2855, 1744, 1647, 1603, 1547, 1510, 1501 cm—1.
実施例 72
3- [4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホニル) -2-ォキソピぺラジン-卜ィル] -3- Π- (4 -ピリジル）ピペリジン- 4-ィル]プロピオン酸メチル
1) 卜べンジルォキシカルボニル- 4-ピぺリジンアルデヒド （10.70 g) 及びトリ フエニルホスホラ二リデン酢酸メチル （14.38g) のトルエン （100ml) 溶液を 2 時間加熱還流した。 室温まで冷却した後、 減圧下に反応液を濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液：酢酸ェチル /へキサン = 1Z3) に て精製し、酢酸ェチルとエタノールの混液より結晶化させて無色結晶の 3- (1-ベン ジルォキシカルボ二ルビペリジン- 4-ィル）アクリル酸メチル （8.78 g) を得た。 Ή-NMR (CDC13) δ： 1.32-1. 7 (2Η, m), 1.72-1.78 (2H, m), 2.25-2.37 (1H, m), 2.78-2.91 (2H, i), 3.74 (3H, s)， 4.17-4.24 (2H, m), 5.13 (2H, s), 5.81 (1H, dd, J=16.0, 1.6Hz), 6.90 (1H, dd， J=16.0, 6.6Hz), 7.30-7.38 (5H, m). IR (KBr)： 2948, 2855, 1730, 1698, 1653, 1497, 1470, 1435 cm—1.
2) 3- (卜べンジルォキシカルボニルピペリジン- 4-ィル）アクリル酸メチル（5.55 g)及び 4- (tert-ブトキシカルボ二ル)- 2-ピペラジノン （3.66 g) のテトラヒドロ フラン （50 ml) 溶液にカリウム tert-ブトキシド （0.56 g) を加え、 窒素雰囲気 下室温で 3日間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル （50 ml) で希釈し、 0.5規定塩酸 および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮して得られた残渣をシリカゲル力ラムク 口マトグラフィー （溶出液：アセトン/へキサン =1 2) にて精製することに より無色ァモルファス状の 3- U-ベンジルォキシカルボニルピぺリジン -4-ィル) - 3 - [4-(tert-ブトキシカルボ二ル）- 2 -ォキソピペラジン-卜ィル]プロピオン酸メ チル （5.51 g) を得た。
3 ) 3 - (卜べンジルォキシカルボニルピぺリジン— 4ーィル） -3- [4-(tert-7*トキシカ ルポ二ル) - 2-ォキソピペラジン- 1-ィル]プロピオン酸メチル （4. 78 g) の酢酸ェ チル （15 ml) 溶液に 4規定塩酸酢酸ェチル溶液 （15 ml) を加え室温で 4時間撹 拌した。 反応液を濃縮し得られた残渣を水で希釈した後、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液で塩基性とした。 ジクロロメタン抽出液を、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 後濃縮することにより、淡黄色アモルファス状の 3- (卜べンジルォキシカルボニル ピぺリジン -4-ィル) -3- (2-ォキソピぺラジン-卜ィル）プロピオン酸メチル （2. 34 g) を得た。
4 ) 3- (卜ベンジルォキシカルポニルピぺリジン- 4-ィル) -3- (2-ォキソピぺラジン -卜ィル）プロピオン酸メチル （1. 01 g) 及びトリェチルァミン （0. 51 g) のジク ロロメタン （10 ml) 溶液に、氷冷下 6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホニルクロリド (0. 78 g)を加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応液を 0. 05規定炭酸水素ナトリウム 水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラ ムクロマトグラフィー （溶出液：アセトン へキ ij"ン = 1 / 3 ) にて精製するこ とにより無色アモルファス状の 3- (1-ベンジルォキシカルポ二ルビペリジン- 4 -ィ ル) -3- [4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -2-ォキソピぺラジン-卜ィル]プ ロピオン酸メチル （1. 21 g) を得た。
5 ) 3- (卜ベンジルォキシカルポニルピぺリジン- 4-ィル) - 3 - [4- (6-クロロナフタ レン- 2-スルホニル) -2-ォキソピペラジン- 1-ィル]プロピオン酸メチル （628 mg) 、 トリェチルシラン （465 mg) 、 トリェチルァミン（30 mg)及び塩化パラジウム （18 mg) の混合物を窒素雰囲気下で 3時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却した 後、 メタノール （10 ml) を加え室温で 30分間撹拌した。 不溶物を瀘去し、 瀘液を 濃縮し得られた残渣に 4-クロ口ピリジン塩酸塩 （221 mg)、 卜リエチルァミン (405 mg) およびエタノール （15 ml) を加え封管中 1 5 0 で 1 5時間反応させ た。 反応液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメ夕 ン： 1 0 %アンモニア水含有メタノール = 2 0 ： 1 ) にて精製し、 エタノールと ジェテルエ一テルの混液から結晶化して無色結晶の表題化合物 （115 mg) を得た。 Ή-N R (CDC13) δ： 1. 13-1. 29 (2Η, m) , 1. 41-1. 50 (1H, m) , 1. 68-1. 75 (1H, m) , 1. 90-2. 15 (1H, br) , 2. 57-2. 84 (4H, m) , 3. 34-3. 48 (4H, m) , 3. 57 (3H, s) , 3. 64-3. 94 (5H, m) , 6. 58 (2H, d, J=6. 6Hz) , 7. 69-7. 80 (2H, m) , 7. 95-8. 06 (3H, m), 8.25 (2H, d, J=6.6Hz), 8.39 (1H, d, J=0.8Hz).
IR (KBr)： 2944, 1732, 1651, 1595, 1539, 1514, 1506, 1487, 1456, 1435 cm" 実施例 73
卜 [4-ヒドロキシ-卜（4-ピリミジニル）ピペリジン- 4-ィルメチル] -4- (6-クロロナ フタレン- 2-スルホニル）ピぺラジン- 2-オン
1) 1,4-ジォキサ- 8-ァザスピロ [4, 5]デカン （9.02 g) 及びジイソプロピルェチ ルァミン （9.77g) のエタノール （30 ml) 溶液に 4, 6-ジクロロピリミジン （9.88 g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 ジクロロメタン （150 ml) で希釈し、 0.3規定水酸化ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮 して得られた残渣をジェチルエーテルから結晶化して無色結晶の 8-(6-クロロピ リミジン - 4-ィル) - 1,4-ジォキサ -8 -ァザスピロ [4, 5]デカン (15.84 g) を得た。
'H-NMR (CDC13) δ 1.72-1.78 (4H， m), 3.73-3.79 (4H, m), 4.01 (4H, s)， 6.54 (1H, d, J=0.8Hz)， 8.37 (1H, d, J=0.8Hz).
2) 8- (6-クロ口ピリミジン- 4-ィル) -1,4-ジォキサ- 8-ァザスピロ [4, 5]デカン ( 79 g)のアセトン （50 ml) 溶液に 4規定塩酸 （50 ml) を加え、 50 で1時 間加熱した。 減圧下にアセトンを除去し、 残留物を 2規定水酸化ナトリウム水溶 液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮 して得られた残渣をジェチルエーテルから結晶化して無色結晶の卜 (6 -クロロピ リミジン- 4-ィル）ピぺリジン- 4-オン （10.09 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) 6： 2.28 (4H, t, J=6.2Hz), 3.98 (4H, t, J=6.2Hz), 6.61 (1H, d, J=l.0Hz), 8.45 (1H, d, J=l.0Hz).
3) 卜リメチルスルホキソニゥムョ—ジド（10.56 g)のジメチルスルホキシド（50 ml) 溶液に 60%油性水素化ナトリウム （1.84) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 氷 冷下に卜（6-クロ口ピリミジン- 4-ィル）ピぺリジン- 4-オン （8.50g)を加え、室温 で 3時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和 食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮して得られた残渣をジェチルエーテルから結晶化し て無色結晶の 6- (6-クロロピリミジン- 4-ィル) -卜ォキサ -6-ァザスピロ [2, 5]ォク タン（5.67 g)を得た。 Ή-NMR (CDCI3) δ： 1.47-1.58 (2Η, m), 1.86-2.01 (2H, m), 2.76 (2H, s), 3.54-3.68 (2H, m), 4.00-4.11 (2H, m), 6.56 (1H, d, J=l.0Hz), 8.38 (1H, d, J=l.0Hz).
4) 6- (6-クロ口ピリミジン- 4-ィル) -卜ォキサ -6-ァザスピロ [2, 5]オクタン (4.00 g)及び 4- (tert-ブトキシカルボ二ル)- 2-ピペラジノン （3.38 g) の tert- ブチルアルコール (50 ml) 溶液にカリウム tert-ブトキシド (0.57 g) を加え、 80 で終夜加熱した。 反応液を濃縮後、 酢酸ェチル （100 ml) で希釈し、 0.5 規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出液：酢酸ェチル） にて精製し、 酢酸ェチルとジ ェチルェ一テルの混液から結晶化して無色結晶の 4- (tert-ブトキシカルボニル) - 卜 [卜（6-クロ口- 4-ピリミジニル) -4-ヒドロキシピぺリジン- 4-ィルメチル]ピぺ ラジン- 2 -オン （5.51 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1. 8 (9Η, s), 1.51-1.75 (4H, m), 3.32-3.48 (6H, m), 3.64—3.69 (2H, m)， 4.16 (2H, s), 4.16-4.28 (2H， m), 6.52 (1H, d, J=』.6Hz), 8.36 (1H, d, J=0.6Hz).
IR (KBr)： 3350, 2976, 2930, 1690, 1682, 1651, 1576, 1520, 1495, 1418 cm"
5 ) 4-(tert-ブトキシカルポニル) -卜 [卜（6-クロ口- 4-ピリミジニル)- 4 -ヒドロキ シピペリジン- 4-ィルメチル]ピぺラジン- 2-オン（808 mg)をエタノール （30ml) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （50%含水， 242 nig) を加え、 水素雰囲気下で終 夜激しく攪拌した。 触媒を除去し、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出液：メタノール/酢酸ェチル =1/10) にて精 製することにより無色アモルファス状の 4-(tert-ブトキシカルボニル) -卜 [4 -ヒ ドロキシ-卜（4-ピリミジニル）ピぺリジン- 4-ィルメチル]ピぺラジン- 2-オン（527 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.48 (9Η, s), 1.50-1.75 (4H, m), 3.30-3.4 (7H, 1) , 3.64-3.69 (2H, m), 4.16 (2H, s), 4.18-4.25 (2H, m), 6.52 (1H, dd, J=6.4, 1.0Hz), 8.17 (1H, d, J=6.4Hz)， 8.58 (1H, d, J = l.0Hz).
5) 4 -（tert-ブトキシカルボニル） -卜 [4 -ヒドロキシ-卜（4-ピリミジニル)ピペリ ジン- 4-ィルメチル]ピぺラジン- 2-オン （516 mg) のテトラヒドロフラン （4 ml) 溶液に 4規定塩酸酢酸ェチル溶液 （4 ml) を加え室温で 4時間撹拌した。 反応液 を濃縮し得られた残渣をテトラヒドロフランから結晶化して無色結晶の 1- [4 -ヒ ドロキシ -1- (4-ピリミジニ^/)ピぺリジン- 4-ィルメチル]ピぺラジン- 2-オン塩酸 塩 （435 mg) を得た。
6) 卜 [4-ヒドロキシ -卜 (4-ピリミジニル）ピぺリジン- 4-ィルメチリレ]ピぺラジン - 2 -オン塩酸塩 （197mg) 及びトリェチルァミン （182mg) のジクロロメタン （10 ml) 溶液に、氷冷下 6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホニルクロリド （188mg)を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を 0.05規定炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食 塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （溶出液：メタノール Z酢酸ェチル = 1 10) にて精製した。 エタノールと ジェチルェ一テルの混液から結晶化して無色結晶の表題化合物 （154 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) (5： 1. 0-1.62 (4H, m), 3.22-3.30 (2H, m)， 3.35-3.44 (4H, m), 3.54-3.59 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.13 (2H, br d, J=13.4Hz), 6.48 (1H, d, J=7.2Hz), 7.62 (1H, dd, J=8.8， 1.8Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.8， 1.8Hz), 7.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.96 (1H, d, J=l.8Hz), 8.16 (1H, d, J=7.2Hz), 8.37 (1H, d， J=l.8Hz), 8.56 (1H， s).
IR (KBr)： 2919, 1651, 1593, 1539, 1495, 1456, 1429 cm"1.
実施例 74
卜 - (6-クロ口ピリミジン- 4-ィル) -4-ヒドロキシピペリジン -4-ィルメチル] - 4 - (6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホニル）ピぺラジン- 2-オン
実施例 73と同様の方法で、卜 [4-ヒドロキシ-卜 (4-ピリミジニル）ピペリジン -4- ィルメチル]ピペラジン -2-ォン塩酸塩のかわりに卜 [卜（6-クロ口ピリミジン- 4 - ィル) -4-ヒドロキシピペリジン- 4-ィルメチル]ピペラジン- 2-ォン塩酸塩を用い て、 無色結晶の表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.35-1.59 (4Η, m), 3.24-3.30 (2H, m), 3.37-3.44 (4H, m), 3.53-3.58 (2H, m), 3.85 (2H, s), 3.95-4.20 (3H, br), 6.48 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 7.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.96 (1H, d, J = l.8Hz), 8.34 (1H, s), 8.37 (1H, d, J=l.8Hz). IR (KBr)： 2926, 1645, 1580, 1526, 1495, 1456, 1424 cm"1.
実施例 7 5
卜 [卜（2-クロ口ピリミジン- 4-ィル） -4-ヒドロキシピベリジン- 4-ィルメチル] _4 - (6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホニル）ピぺラジン- 2-オン
実施例 7 3と同様の方法で、卜 [4-ヒドロキシ- 1- (4-ピリミジニル）ピぺリジン- 4- ィルメチル]ピペラジン- 2-ォン塩酸塩のかわりに卜 [1 - (2-クロ口ピリミジン- 4 - ィル) -4-ヒドロキシピペリジン- 4-ィルメチル]ピペラジン- 2-ォン塩酸塩を用レ て、 無色結晶の表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1. 35-1. 58 (4Η, m) , 3. 24-3. 58 (8H, m) , 3. 85 (2H, s) , 3. 95-4. 25 (2H, br ) , 6. 36 (1H， d， J=6. 2Hz) , 7. 62 (1H, dd, J=8. 4, 1. 6Hz) , 7. 94 (1H, dd, J=8. 4, 1. 6Hz) , 7. 95 (2H, d, J=8. 4Hz) , 7. 96 (1H, d, J=l. 6Hz) , 8. 00 (1H, d, J=6. 2Hz) , 8. 36 (1H, d, J=l. 6Hz).
IR (KBr)： 2928, 1651, 1590, 1537, 1495, 1456, 1429 ci"1.
実施例 7 6
卜 [1- (6-ベンジルァミノピリミジン- 4-ィル） -4-ヒドロキシピペリジン- 4-ィルメ チル] -4- (6-クロ口ナフタレン -2-スルホニル）ピペラジン- 2-ォン
実施例 7 3と同様の方法で、 1- [4-ヒドロキシ- 1- (4-ピリミジニル）ピぺリジン- 4 - ィルメチル]ピぺラジン- 2-オン塩酸塩のかわりに卜 [卜（6-ベンジルァミノピリミ ジン- 4-ィル) -4-ヒドロキシピペリジン- 4-ィルメチル]ピぺラジン- 2-オン塩酸塩 を用いて、 無色結晶の表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) 6： 1. 35-1. 60 (4H, m) , 3. 12-3. 26 (2H, m) , 3. 35 (2H, s) ,
3. 37-3. 42 (2H, in) , 3. 52-3. 57 (2H, m) , 3. 83 (2H, s)， 3. 96 (2H， br d, J=13. 2Hz) ,
4. 44 (2H, d， J=5. 4Hz) , 5. 07 (1H, br t, J-5. 4Hz) , 5. 39 (1H, s) , 7. 31-7. 35 (5H, m) , 7. 61 (1H, dd, J=8. 8, 1. Hz) , 7. 79 (1H, dd, J=8. 8, 1. 4Hz) , 7. 94 (2H, d, J=8. 4Hz) , 7. 95 (1H, d, J=l. 4Hz) , 8. 15 (1H, s) , 8. 35 (1H, d, J=l. 4Hz) . IR (KBr)： 3320, 2926, 1645, 1595, 1549, 1495, 1454, 1429 cm—1.
実施例 7 7
卜 [4-ヒドロキシ-卜（4-ピリミジニル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -4- (4-ビニルベ ンゼンスルホニル）ピぺラジン- 2-オン 実施例 73と同様の方法で、 6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホニルクロリドのかわり に 4-ビニルベンゼンスルホニルクロリドを用いて、 無色結晶の表題化合物を得た Ή-NMR (CDC13) (5： 1.43-1.65 (4H, m), 3.25-3.39 (3H, m), 3.40 (2H, s), 3.54-3.59 (2H, m), 3.78 (2H, s), 4.15 (2H, br d, J=12.8Hz), 4.60-4.80 (1H, br), 5.50 (1H, d, J=ll.0Hz), 5.93 (1H, d, J=16.6Hz), 6.49 (1H, dd, J=6.2, 1,0Hz), 6.78 (1H, dd, J=16.0, 11.0Hz), 7.59 (2H, d, J=8.4Hz), 7.76 (2H, d, J=8.4Hz), 8.15 (1H, d, J=6.2Hz), 8.55 (1H, d, J = l.0Hz).
IR (KBr)： 3320, 2928, 1651, 1593, 1539, 1504, 1497, 1429 cm—1.
実施例 78
卜（卜ァセトイミドイルピペリジン- 4-ィルメチル） -4- [4- (1H-ィミダゾール- 1 -ィ ルメチル）ベンゼンスルホニル] -2-ピペラジノンニ塩酸塩
実施例 10と同様の方法で、 4- [4-(1Η-イミダゾール -1-ィルメチル）ベンゼンスル ホニル] -卜（ピぺリジン- 4-ィルメチル) -2-ピペラジノン塩酸塩を用いて無色固体 の表題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ 1.13 (2Η, m), 1.60 (2H, m), 1.91 (1H, ι), 2.24 (3H, s), 2.90-3.40 (8H, m), 3.58 (2H, s)， 3.85 (1H, m), 4.02 (1H, m)， 5.43 (2H, s)，
7.22 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.55 (2H, d, J =8.4Hz), 7.84 (2H, d, J=8.4Hz),
8.32 (1H, s), 8.59 (1H, brs), 9.14 (1H, brs).
IR (KBr)： 3098, 1636, 1499, 1348, 1165 cnf1.
実施例 79
4- [4- (1H-ィミダゾール-卜ィルメチル）ベンゼンスルホニル] -1-[1-(4-ピリジル） ピベリジン- 4-ィルメチル] -2-ピペラジノンニ塩酸塩
4 - [4- (1H-イミダゾ—ル-卜ィルメチル）ベンゼンスルホニル] -卜（ピペリジン - 4- ィルメチル) -2-ピペラジノン二塩酸塩 （209 mg) とクロ口ピリジン塩酸塩 （93 mg) を重曹水に加え、 ジクロロメタンで 2回抽出し、 乾燥後濃縮した。 残渣にィ ソァミルアルコール （10ml) を加え 130 で 15時間反応させた。反応液を濃 縮して得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、 1規定水酸化ナトリゥム水溶 液で洗浄し乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (ジクロロメタン： 10%アンモニア水含有メタノール = 7 : 1) にて精製し て無色固体の 4- [4-(1Η-ィミダゾ—ル- 1-ィルメチル)ベンゼンスルホニル]
[1- (4-ピリジル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2 ピペラジノン （102 mg) を得た。 得られた 4-[4- (1H-イミダゾール- 1-ィルメチル)ベンゼンスルホ二ル]-卜 [1- (4 - ピリジル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2-ピペラジノンを酢酸ェチル （5 ml) に溶 解させ、 4規定塩酸酢酸ェチル溶液を加えて生じた沈殿物をろ取し、 酢酸ェチル で洗浄後乾燥して無色固体の表題化合物 (103 mg) を得た。
XH-NMR (D SO-dg) S： 1. 10 (2H, m), 1. 65 (2H, m), 3. 00-3. 50 (8H， m)， 3. 59 (2H, s)， 4. 18 C2H, m), 5. 60 (2H， s)， 7. 17 (2H， d, J=7. 2Hz), 7. 69 (2H， d， J=8. 4Hz), 7. 74 (1H， t, J=1. 6Hz)， 7. 84 (1H, t, J=l. 6Hz), 7. 88 (2H， d， J=8. 4Hz), 8. 19 (2H, d, J=7. 2Hz), 9. 38 (1H, s).
実施例 8 0
4- (6-クロロナフタレン 2-スルホニル） - [4- (4-ピリジル)ベンジル] 2-ピペラ ジノン
4-ベンジルォキシカルボニル- 1-[4-(4-ピリジル)ベンジル] -2-ピペラジノン (401 mg) をエタノール （15 ml) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （160 mg) を加 え、 水素気流下 4時間激しく攪拌した。 触媒を除去した後、 溶媒を減圧留去して 得られた残留物に 6-クロロナフタレン- 2-スルホニルクロリ ド （261 mg)、炭酸ナ トリウム （212 mg), 酢酸ェチル （20 ml), 水 （20 ml) を加え、 室温で 3時間攪 拌した。 有機層を分液し、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （酢酸ェチル：メタノール = 10： 1) にて 精製して淡桃色結晶の表題化合物 (340 rag) を得た。
丄 H- NMR (CDClg) δ： 3. 37 (4Η, s)， 3. 89 (2H, s)， 4. 60 (2H, s)， 7. 27 (2H, d， J=8. 3Hz), 7. 45 (2H， d， J=6. 2Hz), 8. 53 (2H, d， J=8. 3Hz), 7. 60 (1H, dd， J=8. 9, 1. 9Hz), 7. 79 (1H, dd， J=8. 8, 1. 8Hz), 7. 88-7. 98 (3H, m)， 8. 36 (1H, d， J=l. 6Hz), 8. 66 (2H， d, J=6. 2Hz).
IR (KBr)： 1651, 1346， 1167, 964, 696, 588 cnf 1.
実施例 8 1
(S)- 3-ベンジルォキシメチル- 4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) - [4- (1H- ィミダゾ一ル-卜ィル）ベンジル] -2-ピペラジノン (S) -3-ベンジルォキシメチル- 4- ( t er t -ブトキシカルボニル) - 1 - [4 - (1H-イミダゾ ール -1-ィル）ベンジル] -2-ピペラジノン （477 mg) に 4規定塩酸酢酸ェチル溶液 (15 ml) とエタノール （5 ml) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣に THF (15 ml) , トリェチルァミン （0. 558 ml)、 N, N-ジメチルァミノピリジ ン （触媒量） および 6-クロロナフタレン- 2-スルホニルクロリド （392 mg) を加 え室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残留物に飽和炭酸水素ナトリウ ム水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて精製 し、 アモルファス状の表題化合物 （216 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 3. 05 (1H, dt, J=12. 0, 3. OHz) , 3. 18-3. 35 (1H, m) , 3. 85-3. 98 (3H, m) , 4. 05 (1H, d， J=15. 2Hz) , 4. 27 (1H, dd, J=9. 5, 3. 1Hz) , 4. 42 (2H, s)， 4. 66 (1H, t, J=2. 6Hz) , 5. 01 (1H, d, J=15. 2Hz) , 6. 98 (2H, d, J=8. 6Hz) , 7. 12 (2H， t, J=8. 6Hz) , 7. 16-7. 33 (7H, m), 7. 58 (1H, dd, J=8. 9, 2. 1Hz), 7. 50 (1H, t, J=1. 0Hz) , 7. 81-7. 92 (4H, m), 8. 41 (1H， s).
IR (KBr)： 1651, 1522, 1337, 1161, 698 cm"1.
実施例 8 2
(S) -3-ベンジル- 4- (6-クロ口ナフタレン -2-スルホニル） - 1 - [4- (1H-イミダゾール -卜ィル）ベンジル] -2-ピペラジノン
(S) - 3-ベンジル -4- (ベンジルォキシカルボ二ル〉-卜 [4- (1H-イミダゾール- 1 -ィ ル）ベンジル] -5, 6-デヒドロ- 2-ピペラジノン （479 mg) のエタノール （30 ml) 溶液に 10%パラジウム炭素 （200 mg) を加え、 水素気流下 1時間激しく攪拌した。 触媒を除去し、 溶媒を減圧留去した。 残留物に THF (20 ml) , トリェチルァミン (0. 279 ml)、 Ν, Ν-ジメチルァミノピリジン （触媒量） および 6-クロ口ナフ夕レン - 2-スルホニルクロリド （313 mg) を加え室温で 5時間撹拌した。反応液を減圧濃 縮し、 残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（酢酸ェチル）にて精製し、 アモルファス状の表題化合物 （367 mg) を得た。
Ή- MR (CDC13) δ： 2. 74-2. 85 (1H, Ε) , 2. 97-3. 30 (2Η, m) , 3. 30 (2H, d, J=6. 0Hz) , 3.63-3.77 (1H, m), 4.45 (1H, d, J=14.8Hz), 4.59 (1H, d, J=14.8Hz), 4.74 (1H, t, J=5.3Hz), 7.07-7.25 (11H, m), 7.48-7.60 (2H, m), 7.72 (1H, d, J=8.8Hz), 7.80-7.88 (3H, m), 8.23 (1H, s).
IR (KBr)： 1649, 1524, 1489, 1331, 1157, 698 cm—1.
実施例 83
(S)-4- (6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホ二ル)-卜 [4- (1H-イミダゾール-卜ィル）ベ ンジル] -3-ィソプ口ピル- 2-ピペラジノン
実施例 18と同様の方法で、 （S)-3-ベンジル -4- (ベンジルォキシカルボニル) -卜 [4 -（1H-イミダゾ一ル-卜ィル）ベンジル] -5, 6-デヒドロ- 2-ピペラジノンのかわり に （S) -4- (ベンジルォキシカルボニル) -卜 [4- (1H-イミダゾール- 1-ィル）ベンジ ル]- 3-イソプロピル- 5, 6-デヒドロ- 2-ピペラジノンを用いて、 アモルファス状の 表題化合物を得た。
一蘭 R (CDC13) δ： 1.07 (3Η, d, J =6.8Hz), 1.14 (3H, d, J=6.8Hz), 2.21-2.40 (1H, m), 2.98-3.08 (2H, m), 3.48-3.65 (1H, m), 3.76-3.90 (1H, m), 4.22-4.33 (2H, i), 4.42 (1H, d, J=14.8Hz), 6.90-7.11 (4H, m), 7.18 (1H, t, J-l.3Hz), 7.23 (1H, t, J = l.1Hz), 7.57 (1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 7.77 (1H, t, J=l.2Hz), 7.81-7.94 (4H, m), 8.39 (1H, s).
IR (KBr)： 1647, 1524, 1337, 1161, 698 cm"'.
参考例 41
(S)- 3-ベンジルォキシメチル- 4- (tert-ブトキシカルボニル) -卜 [4- (1H-イミダゾ 一ル-卜ィル）ベンジル] -2 -ォキソ -1， 2, 3, 4 -テトラヒドロビラジン
N-tert-ブトキシカルボニル- 0-ベンジル- L-セリン （1.48 g)、 2， 2-ジメトキシェ チル [4-UH-イミダゾ一ル-卜ィル）ベンジル]ァミン (1.31 g) のァセトニトリル (50 ml) 溶液に、 HOBt (842 mg)、 WSC塩酸塩 (1.05 g) を氷冷下加え室温で 2時 間攪拌した。 Ν,Ν-ジメチルァミノピリジン （触媒量） を加え、 更に一晚攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣に酢酸ェチルと水を加え、 有機層を分液した。 飽和食塩水 で洗浄し、 乾燥後濃縮した得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸ェチル ： メタノール = 20 ： 1) で精製した。 得られた生成物に Ρ-トルェ ンスルホン酸 （856 mg)、 トルエン （60 ml) を加え、 30分間加熱還流した。 放冷 後、 反応液に酢酸ェチルを加え、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル ： メタ ノール = 20 ： 1) で精製し、 アモルファス状の表題化合物 （1.14 g) を得た。 Ή-NMR (CDC13) 6： 1.46 and 1.50 (total 9H， s), 3.62-3.86 (1H, i), 3.90- 4.07 (1H, m), 4.39-4.58 (3H, m), 4.90-5.14 (2H, m), 5.30-5.50 (1H, m), 6.31-6.53 (1H, m), 7.11 (2H, d, J =7.0Hz), 7.17-7.22 (2H, m), 7.24-7.37 (7H, m), 7.76 (1H, s).
IR (KBr)： 1705, 1680, 1524, 1670, 1125 cm"'.
参考例 42
(S)- 3-ベンジルォキシメチル- 4- (tert-ブトキシカルポニル) -卜 [4- (1H-イミダゾ 一ル- 1-ィル）ベンジル] -2-ピペラジノン
(S) -3-ベンジルォキシメチル -4- (t er t-ブトキシカルポニル） -卜 [4- (1H-ィミダゾ —ル -1-ィル）ベンジル] -2-ォキソ -1, 2， 3, 4-テトラヒドロビラジン （1.13 g) を エタノール （80 ml) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （1 g) を加え、 中圧還元装 置を用いて 9時間接触還元に付した。 触媒を除去した後、 溶媒を減圧留去して、 無色アモルファス状の表題化合物 （1.02 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.46 (9Η, s), 3.08-3.23 (1H, m), 3.30-4.35 (7H, m), 4.54 (2H, s), 4.55-4.80 (1H, i), 5.15-5.43 (1H, m), 7.07 (2H, d, J=8.4Hz), 7.20 (2H, s), 7.26-7.40 (7H, m), 7.79 (1H, s).
IR (KBr)： 1698, 1655, 1524, 1414, 1167 cm"1.
参考例 43
(S) -3-ベンジル- 4- (ベンジルォキシカルボニル) -卜 [4- (1 H-イミダゾール -1 -ィ ル)ベンジル] -2-ォキソ -1, 2， 3, 4-テトラヒドロビラジン
参考例 41と同様の方法で、 N-ベンジルォキシカルボニル- L-フエ二ルァラニンと 2, 2-ジメトキシェチル [4-(1Η-イミダゾール-卜ィル）ベンジル]アミンを用いて無 色アモルファス状の表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 2.91-3.10 (2Η, m), 4.43-5.23 (5H, m)， 5. 9-5.64 (1H, m), 6.17-6.48 (1H, m), 7.05-7.40 (16H, m), 7.84 (1H, s).
IR (KBr)： 1713, 1678, 1524, 1445, 1420, 1304 cm . 参考例 44
(S)- 4- (ベンジルォキシカルボニル) -卜 [4- (1H-イミダゾ一ル- 1-ィル)ベンジル] -
3 -イソプロピル- 2-ォキソ -1, 2, 3, 4-テトラヒドロピラジン
参考例 41と同様の方法で、 N-ベンジルォキシカルポニル- L-バリンと 2, 2-ジメト キシェチル [4- (1H-ィミダゾ一ル- 1-ィル）ベンジル]ァミンを用いて無色ァモルフ ァス状の表題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 0.86—1.06 (6Η, m), 1.90-2.20 (1H, m), 4.48-4.84 (3H, m),
5.17-5.23 (2H, m), 5.48-5.67 (1H, m), 6.29-6.48 (1H, m), 7.21 (1H, s), 7.27
(1H, s), 7.37 (9H, s), 7.85 (1H, s).
IR (KBr)： 1709, 1680, 1524, 1420, 1399, 1277, 1256 cm"'.
参考例 45
4 - [ (E) -2- (4-ク口口フエニル）ェテニルスルホニル） -卜（4-シァノベンジル） -2-ピ 参考例 6と同様の方法で、 6-クロロナフタレン- 2-スルホニルクロリドの力わりに (E)- 2-(4-クロ口フエニル)ェテニルスルホニルクロリドを用いて、 無色結晶の表 題化合物を得た。
Ή-NMR (CDCI3) δ： 3.36-3.44 (2Η, ι), 3.45-3.53 (2H, m), 3.97 (2H, s), 4.66 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.36 (2H, d, J=8.1Hz), 7.43 (4H, s), 7.50 (1H, d, J-15.6Hz), 7.62 (2H, d, J=8.1Hz).
参考例 46
1 -（4-シァノベンジル) -4- (4-ビニルベンゼンスルホニル) -2-ピペラジノン 参考例 6と同様の方法で、 6-クロロナフタレン- 2-スルホニルクロリドのかわりに
4 -ビニルベンゼンスルホニルクロリドを用いて、 無色結晶の表題化合物を得た。 Ή-N R (CDC13) δ： 3.32 (4Η, s), 3.81 (2H, s)， 4.60 (2H, s), 5.50 (1H, d,
J=ll.0Hz), 5.92 (1H, d, J=17.7Hz), 6.72 (1H, dd, J-17.7, 11.0Hz), 7.30 (2H, d, J=8.2Hz), 7.54-7.65 (4H, m), 7.75 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例 47
4-(6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホニル) -卜（5-シァノ -2-ピリジルメチル) -2-ピぺ 参考例 2と同様の方法で、 4- (tert-ブトキシカルボ二ル)- 2-ピペラジノンと 2-ク 口ロメチル- 5-シァノビリジンを用いて無色結晶の 4- (ter t-ブトキシカルポ二 ル) -ト（5 -シァノ -2-ピリジルメチル) - 2-ピペラジノンを得た。
^-NMR (CDCI3) δ： 1.48 (9Η, s), 3.46-3.54 (2H, m), 3.64-3.72 (2H, m), 4.16
(2H, s), 4.76 (2H, s), 7.46 (1H, d, J=8.2Hz), 7.95 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 8.82 (1H, d, J=2.2Hz).
参考例 1 1と同様の方法で、 4- (tert-ブトキシカルボニル) -卜（5-シァノ -2-ピリ ジルメチル) -2-ピペラジノンを用いて無色結晶の表題化合物を得た。
½-腿 (CDCI3) δ： 3.38-3.47 (2Η, m), 3.58-3.65 (2H, m), 3.84 (2H, s), 4.67
(2H, s)， 7.37 (1H, d, J=8.1Hz), 7.62 (1H, dd, J=8.9, 1.9Hz), 7.79 (1H, dd, J=8.7, 1.9Hz), 7.85-7.98 (4H, m), 8.36 (1H, s), 8.71-8.74 (1H, m).
参考例 48
4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホニル) -1- (7-シァノ -2-ナフチルメチル） -2-ピぺ 参考例 47と同様の方法で、 4- (tert-ブトキシカルボニル) -2-ピペラジノンと 2- ブロモメチル -7-シァノナフ夕レンを用いて無色結晶の表題化合物を得た。
NMR (CDC13) δ： 3.37 (4Η, ι), 3.90 (2H, s), 4.72 (2H, s), 7.44 (1H, dd,
J=8.4， 1.6Hz)， 7.56-7.65 (2H, m), 7.68 (1H, s) 7.75-7.82 (2H, m), 7.83-7.96 (4H, m), 8.15 (1H, s)， 8.34 (1H， s).
参考例 49
4 -（7-クロ口 - 2H-ベンゾピラン- 3-スルホニル） -卜（4-シァノベンジル) -2-ピペラ 卜（4 -シァノベンジル) - 2-ピペラジノン塩酸塩 （3.85 g) およびトリェチルアミ ン （12.5ml)のジクロロメタン （50ml) 溶液に、 2-クロ口エタンスルホニルクロ リド （4.08 g)のジクロロメタン （10 ml) 溶液を 0 で滴下し、 その後 0 で 4 時間撹拌した。 反応液をジクロロメタンで希釈し、 重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥（MgS04)後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル） に付し、無色結晶の 1-(4-シァノベンジル) -4-ビニルスルホニル- 2-ピぺ ラジノン（3.15 g) を得た。 4-蘭 R (CDCI3) δ： 3.35-3.49 (4Η, m), 3.92 (2H, s), 4.67 (2H, s), 6.15 (1H, dd, J=8.6, 1.0Hz), 6.34 (1H, dd, J=16.4, 1. OHz), 6.46 (1H, dd, 1=16.4, 8.6Hz), 7.38 (2H, d, J=8.7Hz), 7.66 (2H, d, J=8.7Hz).
1 -（4-シァノベンジル) - 4-ビニルスルホニル- 2-ピペラジノン （1.53 g) 、 4-クロ 口サリチルアルデヒド （0.94 g) の tert-ブ夕ノール （20 ml) 溶液に、 tert -ブ トキシカリウム （187 mg) を加えて 4日間還流させた。 反応液を減圧濃縮した後、 析出した結晶をアセトン -エタノールで洗浄し、 淡褐色結晶の表題化合物 （0.88 g) を得た。
-MR (CDCI3) δ： 3.35-3.45 (2Η, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.67 (2H, s), 4.87 (1H, d, J=l.6Hz), 6.93 (1H, d, J-l.8Hz), 7.00 (1H, dd, J=8.2, 1.8Hz), 7.14 (2H, d, J=8.2Hz), 7.30 (1H, s), 7.37 (2H, d, J=8.4Hz), 7.64 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例 50
4 -（5-クロ口ベンゾフラン- 2-スルホニル) -1 - (4-シァノベンジル) -2-ピペラジノ 卜 (4-シァノベンジル) -2-ピペラジノン塩酸塩 （3.78 g) およびトリェチルアミ ン （6.27 ml)のジクロロメタン （50ml) 溶液に、 クロロメタンスルホニルクロリ ド （2.68 g)のジクロロメタン （10 ml) 溶液を 0でで滴下し、 その後 O^Cで 1時 間撹拌した。 反応液をジクロロメタンで希釈し、 重曹水、 飽和食塩水で洗浄、 乾 燥（MgS04)後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =1 ： 2) に付し、 無色結晶の 4-クロロメチルスルホニル- 1- (4- シァノベンジル) -2-ピペラジノン （4.01 g) を得た。
腿 (CDCI3) δ： 3.38 (2Η, t, J=5.3Hz), 3.73 (2H, t, J=5.3Hz), 4.20 (2H, s)， 4.57 (2H, s), 4.67 (2H, s), 7.38 (1H, d, J=8.1Hz), 7.65 (1H, d, J=8.1Hz). 4 -クロロメチルスルホニル-卜 (4 -シァノベンジル) -2-ピペラジノン （3.20 g) 、
5 -クロ口サリチルアルデヒド （2.29g)、 炭酸カリウム（1.48 g)、 ヨウ化カリウム
(1.62 g) および DMF(80ml) の混合物を 80 で 2日間撹拌した。 反応液を減圧 濃縮した後、 酢酸ェチルを加え、 τΚ、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （MgS04)後濃縮 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) に付し、 無色結晶の表題化合物 （384 nig)を得た。
一 NMR (CDC13) δ 3.33-3.41 (2Η, m), 3.55-3.63 (2H, m), 4.07 (2H, s), 4.61
(2H, s), 7.30 (2H, d, J=8.2Hz), 7.39 (1H, s), 7.47-7.49 (2H, m), 7.58 (2H, d, J=8.2Hz), 7.68-7.72 (1H, m).
参考例 51
4- [4- [N- ( t er t -ブトキシカルポニル) -N- (4-ピリジル）アミノメチル]ベンゼンス ルホニル] -卜（4-シァノベンジル) -2 -ピペラジノン
4 - [N-(tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]ピリジン （971 mg) の DMF (20 ml) 溶液 に、 水素化ナトリウム （200mg) を加え、 室温で 1時間半撹拌した。 卜 (4-シァノ ベンジル) -2-ピペラジノン塩酸塩および 4- (プロモメチル）ベンゼンスルホニル クロリドを用いて参考例 6と同様の方法で得た 4-[4- (プロモメチル）ベンゼンス ルホニル] -卜（4-シァノベンジル） -2 -ピペラジノン （1.79 g) の DMF (10ml) 溶液 を加え、 さらに 4時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 酢酸ェチルを加え、 ΤΚ、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸エヂル：メタノール = 90 : 10) に付し、 無色アモルファス 状の表題化合物 （734 mg)を得た。
^- MR (CDCI3) δ： 1.47 (9Η, s), 3.25-3.40 (4H, m), 3.79 (2H, s), 4.61 (2H, s)， 5.01 (2H, s), 7.18 (2H, d, J=6.2Hz), 7.32 (2H, d， J=8.4Hz), 7.42 (2H, d， J=8.2Hz), 7.63 (2H, d, J=8.4Hz), 7.76 (2H, d, J=8.2Hz), 8.50 (2H, d， J=6.2Hz).
参考例 52
卜 [卜（tert-ブトキシカルボニル） -4-ピペリジル] -4- (6-クロロナフタレン- 2 -ス ルホニル) - 2 -ピペラジノン
N- (6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホニル）エチレンジァミン （4.51 g) と 卜（tert - ブトキシカルボ二ル)- 4-ピぺリドン （2.59 g) の THF (110 ml) 溶液に酢酸 （1.48 ml) を加え室温で 30分間撹拌した。 卜リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (2.86 g) を加えさらに室温で 5時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 酢酸ェ チルを加え、 重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残渣をカラムクロ マ卜グラフィー （酢酸ェチル：メタノール =9 ： 1) にて精製し、 アモルファス 状の 卜（tert-ブトキシカルボニル） -4- [N- [2- [N-(6-クロロナフタレン- 2-スルホ ニル）ァミノ]ェチル]ァミノ〕ピぺリジン （5.78 g) を得た。 卜（tert-ブトキシカ ルポニル) -4- [N- [2- [N- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル)ァミノ]ェチル] 7ミ ノ]ピぺリジン （468 mg) を THF (lOml) に溶解し、 0でにて塩化クロロアセチル (136 mg) の THF (1 ml) 溶液を滴下し、 つづいてトリェチルァミン （152 mg) の THF (1 ml) 溶液を加えた。 0 で 2時間撹拌した後、 1, 8-ジァザビシクロ
[5.4.0] -7-ゥンデセン （457 mg) の THF (1 ml) 溶液、 DMF (5 ml) を加えて室温 で一週間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 酢酸ェチルを加え、 τΚ、 飽和食塩 水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。残渣をエタノールで結晶化させ、表題化合物 （366 mg) を得た。
-腿 (CDCI3) δ： 1.44 (9Η, s), 1. 0-1.56 (4Η, ), 2.64-2.83 (2H, m), 3.27-3.48 (4H, m), 3.79 (2H, s), 4.09-4.26 (2H, m), 4.43-4.65 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J=8.9, 1.9Hz), 7.79 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 7.90-7.97 (3H, m), 8.35 (1H, s). - 参考例 53
4-(6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホニル) -卜 [卜（tert-ブトキシカルボニル) -3 -ピ 口リジニルメチル] -2-ピペラジノン
参考例 27と同様の方法で、 trans- 4- (卜 tert-ブトキシカルボニルァミノ）シクロ へキサン- 1-ィルメタノールのかわりに卜（tert-ブトキシカルボニル）ピロリジン -3-ィルメタノールを用いて、 淡黄緑色油状の 4-ベンジルォキシカルボ二ル- 1- -(tert-ブトキシカルボ二ル)- 3-ピロリジニルメチル]- 1, 2， 3, 4-テトラヒドロ ピラジン- 2-オンを得た。
½— NMR (CDCI3) 6 : 1.45 (9H, s), 1.50-1.70 (1H, m), 1.85-2.08 (1H, m), 2.40-2.60 (1H, m), 2.92-3.15 (1H, 1), 3.20-3.80 (5H, m), 4.32 (2H, s), 5.22 (2H, s), 5.40-5.58 (1H, i), 6.19-6.50 (1H, m), 7.38 (5H, m).
参考例 18と同様の方法で、 4-ベンジルォキシカルボニル -1- [卜（tert-ブトキシ 力ルポニル) - 3 -ピロリジニルメチル] -1, 2, 3, 4-テトラヒドロビラジン -2 -才ンを 用いて、 淡桃色結晶の表題化合物を得た。
^- MR (CDCI3) 6： 1.45 (9H, s), 1.47-1.65 (1H, m), 1.72-1.97 (1H, m), 2.32-2.56 (1H, m), 2.86-3.62 (10H, m), 3.77 (2H, s), 7.61 (1H, dd, J=8.9, 1.9Hz), 7.79 (1H, dd, J=8.7, 1.7Hz), 7.91-7.98 (3H, m), 8.36 (1H, s). 参考例 54
4-(3-ブロモベンゼンスルホニル) -卜 [1- (tert-ブトキシカルボニル) -4-ピベリジ ルメチル]- 2-ピペラジノン
1 - [l-(tert-ブトキシカルポニル） -4-ピペリジルメチル] -2-ピペラジノン (1.19 g) 、 炭酸ナトリウム （848 mg)、 酢酸ェチル （40ml)、 水 （20 ml) の混合物に 3- ブロモベンゼンスルホニルクロリド （1.02g)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 有 機層を分液し、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) に付し、 無色結晶の表題 化合物 (1.05 g) を得た。
^-NMR (CDCI3) δ 1.00-1.28 (2Η, m), 1.44 (9H, s), 1.43-1.62 (2H, m), 1.70-1.93 (1H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 3.10-3.50 (6H, m), 3.74 (2H, s), 4.00-4.18 (2H， m), 7.41-7.52 (1H, m), 7.70-7.82 (2H, i), 7.94 (1H, t, J=l.8Hz).
参考例 55
1 - [卜（ t e r t -ブトキシカルボニル) -4-ピペリジルメチル] -4- [4- [ (E) -2-クロロェ テニル]ベンゼンスルホニル ]-2-ピペラジノン
4- [4- (プロモメチル）ベンゼンスルホニル] -卜 [1- (tert-ブトキシカルボニル )-4- ピペリジルメチル] -2-ピペラジノン （2.85 g)の DMF (30 ml) 溶液に酢酸カリウム (1.58g) を加え、 60 で 4時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 酢酸ェチ ルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣をメ夕ノー ル （50 ml) に溶解し、 ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液、 290 mg) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （MgS04) 後濃縮した。 析出した結晶をエーテルで 洗浄し、 無色結晶の 1 - [1- (tert-ブトキシカルボ二ル)- 4-ピペリジルメチル] - 4- [4- (ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホニル] -2 -ピペラジノンの （2.02 g) を得 た。
½ -腿 (CDCI3) δ： 0.95-1.20 (2Η, m), 1.44 (9H, s), 1.38-1.58 (2H, m), 1.65-1.90 (1H, m), 2.25-2.75 (3H, m), 3.10-3.47 (6H, m), 3.72 (2H, s), 3.95-4.15 (2H, m), 4.82 (2H, d, J=4.8Hz), 7.57 (2H, d, J=8.5Hz), 7.77 (2H, d, J=8.5Hz).
塩化ォキサリル （0.70 ml) のジクロロメタン （60 ml) 溶液に一 70 でジメチ ルスルホキシド （0.85 ml) のジクロロメタン （10 ml) 溶液を滴下した。 1 0分 後、卜 [卜（ t er t -ブトキシカルポニル) -4-ピぺリジルメチル] -4- [4- (ヒドロキシメ チル）ベンゼンスルホ二ル]- 2-ピペラジノンの （1.87 g) のジクロロメタン （20 ml) 溶液を滴下し、— 65で前後で 1時間撹拌した。トリェチルァミン （2.79ml) を加え、 一 6 Ot:から— 30 でさらに 2時間撹拌した。 反応液をジクロロメ夕 ンで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） に付し、 析出した結晶をエーテル で洗浄し、 無色結晶の卜 [1- (t er t-ブトキシカルボニル) -4-ピぺリジルメチル] - 4 - [4 -ホルミルベンゼンスルホ二ル]- 2 -ピペラジノン （2.02 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.00-1.30 (2Η, m), 1. 4 (9H, s), 1.45—1.60 (2H, m), 1.70-1.95 (1H, in), 2.53-2.73 (2H, m), 3.12-3.50 (6H, m), 3.76 (2H, s), 3.98-4.18 (2H, m), 7.98 (2H, d, J=8.5Hz), 8.10 (2H, d, J=8.5Hz), 10.14 (1H, s).
塩化クロム（II) (737 mg) の THF (10 ml) 懸濁液に、 卜 [卜（tert-ブトキシカルポ ニル) -4-ピぺリジルメチル] -4- [4-ホルミルべンゼンスルホニル] -2-ピペラジノ ン （466 mg) とクロ口ホルム （0.160 ml) の THF (7 ml) 溶液を加え、 1時間加熱 還流した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル = 1 ： 2) に付し、 無色結晶の表題化合物 （235 m g) を得た。
½一 NMR (CDCI3) (5： 0.97-1.30 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.35-1.57 (2H, m), 1.66-1.89 (1H, m), 2.55-2.73 (2H, i), 3.08-3.48 (6H, m), 3.71 (2H, s), 3.99-4.16 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=13.8Hz), 6.90 (1H, d, J=13.8Hz), 7.48 (2H, d, J=8.6Hz), 7.75 (2H, d, J=8.6Hz).
参考例 56
卜（tert-ブトキシカルボ二ル)- 4-メトキシ- 4-ピぺリジンカルボアルデヒド 6-(tert-ブトキシカルボニル) -卜ォキサ -6-ァザスピロ [2, 5]オクタン (17.5 g) のメタノール （250 ml) 溶液に p-トルエンスルホン酸水和物 （285 Dig) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 酢酸ェチルを加え、 重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣を氷冷したへキサンから結 晶化させ、無色固体の卜（ter卜ブトキシカルボ二ル)- 4-メトキシ- 4-ピぺリジンメ 夕ノール （9.32 g) を得た。
XH-NMR (CDCI3) δ： 1.46 (9Η, s), 1.30-1.87 (4H, m), 3.05-3.23 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.51 (2H, d, J=6.0Hz), 3.68-3.83 (2H, m).
塩化ォキサリル （4.36ml) のジクロロメタン （220ml) 溶液に一 70 でジメチ ルスルホキシド （5.32 ml) のジクロロメタン （20 ml) 溶液を滴下した。 30分 後、 1- (tert -ブトキシカルボ二ル)- 4-メトキシ- 4-ピぺリジンメタノールの （6.13 g) のジクロロメタン （60 ml) 溶液を滴下し、 一 65t前後で 1時間撹拌した。 トリェチルァミン （n.4ml) を加え、 ― 60でから 0ででさらに 2時間撹拌した。 反応液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) に付し、 無色固体 の表題化合物 （6.32 g) を得た。
NMR (CDCI3) (5： 1.46 (9H, s), 1.65-1.80 (4H, m), 3.10-3.27 (2H, m), 3.32
(3H, s), 3.71-3.88 (2H， m), 9.57 (1H, s).
参考例 57
4 -べンジルォキシカルボニル- 1-[1- (tert-ブトキシカルポ二ル)- 4-メトキシ- 4 - ピペリジルメチル] -2-ピペラジノン
1- (ベンジルォキシカルポニル）エチレンジァミン （1.94 g) と 卜（tert-ブトキ シカルポ二ル）- 4-メトキシ- 4-ピぺリジンカルボアルデヒド （2.43 g) の THF (50 ml) 溶液に酢酸 （0.572 ml) を加え室温で 1時間撹拌した。 トリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム （2.12 g) を加え室温でさらに 4時間撹拌した。 反応液に酢 酸ェチルを加え、 重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣 を酢酸ェチル （40 ml) と THF (20 ml) に溶解し、 トリェチルァミン （2.09 ml) を加え、つづいて O :にて塩化クロロアセチル （0.796 ml) の酢酸ェチル （5ml) 溶液を滴下し、 Ot:で 2時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食 塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル = 1 ： 1—0 ： 1) にて精製し、得られたアモルファス状物 （3.81 g) を DMF (50 ml) に溶解させ、 氷冷下で水素化ナトリウム （306 m g) を加えて室温 で 3時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩 水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) に付し、淡黄色シラップ状の表題化合物 （2.84g) を得た。
]H-NMR (CDCI3) (5： 1.30-1.80 (4H, m), 1.45 (9H, s), 3.00-3.20 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.35-3.90 (8H, m), 4.18 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.36 (5H, m). 参考例 58
1 - [卜（tert-ブトキシカルポニル) -4-メトキシ- 4-ピペリジルメチル] -4- (6-クロ 口ナフ夕レン- 2-スルホ二ル)- 2-ピペラジノン
参考例 18と同様の方法で、 4-ベンジルォキシカルボニル- l-[(l-tert-ブトキシ 力ルポニル- 4-メトキシ -4-ピぺリジル）メチル] -2-ピぺラジノンを用いて無色結 晶の表題化合物を得た。
腿 (CDC13) δ 1.25-1.70 (4Η, m)， 1.42 (9H, s), 2.94-3.13 (2H, m), 3.17
(3H, s), 3.30-3.82 (8H， m), 3.79 (2H, s), 7.60 (1H, dd, J=8.8， 2.0Hz), 7.79 (1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 7.90-7.98 (3H, m), 8.35 (1H, d, J = l.8Hz).
参考例 59
4 -ベンジルォキシカルポニル- 1- [卜（tert-ブトキシカルボ二ル）- 4-メタンスルホ ニルァミノ- 4-ピペリジルメチル] -1, 2, 3, 4-テトラヒドロビラジン- 2-オン
4-アミノメチル- 1-ベンジル- 4 -メタンスルホニルアミノビペリジン （2.97 g) と N -（2， 2-ジェトキシェチル)- Z-グリシン （3.90 g) のァセトニトリル （50 ml) 溶 液に WSC (2.30 g) を加えて室温で撹拌した。 反応液を濃縮して得られた残渣に、 酢酸ェチルおよび水を加えて分配させ、 有機層を水、 重曹水、 クェン酸水溶液、 食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル：メタノール =95 ： 5) にて精製して、 シラップ状の卜 ベンジル- 4 - [N- [N- (2， 2 -ジェトキシェチル) - Z-グリシル]アミノメチル] -4 -メ夕 ンスルホニルアミノビペリジン （4.44 g) を得た 。 卜ベンジル- 4- [N- [N-(2, 2 - ジェトキシェチル) -Z -ダリシル]アミノメチル]- 4 -メタンスルホニルァミノピぺ リジン （3.49 g)を 1, 2-ジクロロエタン （90 ml) に溶解させ、 p-トルエンスルホ ン酸水和物 （1.10 g) を加えて 80 で 6時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した 後、 酢酸ェチルを加え、 飽和重曹水、 食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:エタノール =20 ： 1)にて精製してアモルファス状の 4-ベンジルォキシカルボニル- 1- (卜べンジル -4 -メタンスルホニルァミノ- 4-ピペリジルメチル) -1, 2, 3, 4-テトラヒドロピラジ ン- 2-オン （2.02 g) を得た。
!H-NMR (CDCI3) δ： 1.80-1.90 (4Η, m), 2.27-2.44 (2H, m), 2.55-2.70 (2H， m), 3.05 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.91 (2H, s), 4.31 (2H, s), 5.20 (2H, s), 5.87-6.02 (1H, m), 6.31-6.49 (1H， m), 7.20-7.42 (10H, m).
4-ベンジルォキシカルボニル- 1- (卜ベンジル- 4 -メタンスルホニルァミノ- 4-ピぺ リジルメチル )-1, 2, 3， 4-テトラヒドロピラジン -2 -オン（1.97 g)の 1, 2-ジクロロ ェ夕ン （20ml) 溶液にクロ口炭酸 1-クロ口ェチル （0.432 ml) を加え、 80でで 15分間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣にメタノール （0.20ml) を加 えて 80 で 30分間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 酢酸ェチル （20ml) 、 飽 和重曹水 （20 ml) 、 二炭酸ジ -tert-ブチル （1.00 g) を加えて室温で撹拌した。 有機層を分液し、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 2) に付し、 アモルファス 状の表題化合物 （1.28 g) を得た。
NMR (CDCI3) δ 1. 5 (9Η, s), 1.70-1.93 (4H, 1), 3.07 (3H, s), 3.20-3.40
(2H, m), 3.62-3.80 (2H, m), 3.91 (2H, brs), 4.32 (2H, s)， 4.25-4.40 (1H, m), 5.21 (2H， s), 5.87-6.03 (1H, m), 6.33-6.51 (1H， m), 7.38 (5H, m).
参考例 60
卜 [1- (tert-ブトキシカルポ二ル)- 4 -メタンスルホニルァミノ- 4-ピベリジルメチ ル] -4- (6-クロ口ナフタレン -2-スルホニル) -2-ピぺラジノン
参考例 18と同様の方法で、 4-ベンジルォキシカルボ二ル-卜 [卜（tert-ブトキシ カルボニル) -4 -メタンスルホニルァミノ- 4-ピペリジルメチル] - 1, 2, 3, 4 -テトラ ヒドロピラジン- 2-オンを用いて、 アモルファス状の表題化合物を得た。 ]H-NMR (CDCI3) δ 1.44 (9H, s), 1.60-1.90 (4H, m), 3.04 (3H, s), 3.15-3.90 (12H, m), 4.35 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz)， 7.90-8.00 (3H, m), 8.36 (1H， d, J=l.6Hz).
参考例 61
卜 [卜（tert-ブトキシカルボ二ル)- 4-メタンスルホニルァミノ- 4-ピベリジルメチ ル]- 4-(7-クロ口- 2H-ベンゾピラン- 3-スルホニル) -2-ピペラジノン
4 -べンジルォキシカルボニル- l-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 4 -メタンスルホ ニルァミノ- 4-ピペリジルメチル] -1， 2, 3, 4-テトラヒドロビラジン- 2-オン （1.20 g) をエタノール （20 ml) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （240 mg) を加え、 水 素気流下一晩激しく攪拌した。 触媒を除去した後、 溶媒を減圧留去して得られた 残渣をジクロロメタン （30 ml) に溶解させた。 N-ェチルジイソプロピルアミン (0.600 ml)を加えた後、 氷冷下にて 7-クロ口- 4H- 4-ォキソベンゾピラン- 3-スル ホニルクロリド （961mg) のジクロロメタン （15ml) 溶液を少しずつ加え 0 で 1時間撹拌した。 反応液を重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて精製した。 得 られたアモルファス状物 （1.01 g) のメタノール THF (1:1, 40 ml) 溶液に氷冷 下水素化ホウ素ナトリウム （91 mg) を加え 0 で 2時間撹拌した。反応液を濃縮 し残渣に水および少量の酢酸を加えた後酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄 後乾燥した。 溶媒を濃縮して得られた残渣を THF (20 ml) に溶解させ、 トリェチ ルァミン （1.60 ml) を加え、つづいて 0 にて塩化メタンスルホニル （0.267 ml) の THF溶液 （3 ml) を加え室温で一晩撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 5% 硫酸水素カリウム水、 食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて精製してアモルファス状の表題 化合物 (765 mg) を得た。
-腿 (CDCI3) 6： 1.45 (9Η, s), 1.68-1.90 (4Η, m), 3.06 (3H, s), 3.22-3.40
(2H, m), 3.50-3.90 (8H, m), 3.96 (2H, s), 4.48 (1H, s), 4.89 (2H, s), 6.93 (1H, d, J=l.9Hz), 7.01 (1H, dd, J=8.1, 1.9Hz), 7.16 (1H, d, J=8.1Hz), 7.30 (1H, s).
参考例 62 卜（tert-ブトキシカルボ二ル)- 4- [4- (6-クロ口- 2-ナフ夕レンスルホニル）- 2 -ォ キソ -1-ピペラジニルメチル]イソ二ペコチン酸
4-アミノメチル -1- (tert-ブトキシカルボニル）イソ二ペコチン酸 tert-ブチル
(9.8 g) と N- (2, 2-ジェトキシェチル) -Z-グリシン （9.76 g) のァセトニトリル (100 ml) 溶液に WSC (6.33 g) を加えて室温で 7時間撹拌した。 反応液を濃縮し て得られた残渣に、 酢酸ェチルおよび水を加えて分配させ、 有機層を水、 重曹水、 クェン酸水溶液、 食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製して、 シ ラップ状の 1 -（ t er t -ブトキシカルボニル) -4- [N- [N- (2, 2 -ジェトキシェチル) - Z - グリシル]アミノメチル]イソ二ペコチン酸 tert-ブチル （12.1 g) を得た 。 卜 (t er t -ブトキシカルボニル) -4- [N- [N- (2, 2 -ジェトキシェチル) - Z -グリシル]ァミ ノメチル]イソ二ペコチン酸 tert-ブチル a2. Og)をトルエン （180ml) に溶解さ せ、 P-トルエンスルホン酸水和物 （270 mg) を加えて 1 10でで 6時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 飽和重曹水、 食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 )にて精製しての 4-ベンジルォキシカルボニル- 1-[1， 4-ビス（tert-ブトキシカ ルポニル) - 4 -ピぺリジルメチル] - 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロビラジン- 2 -才ン （5.12 g) を得た。
^-NMR (CDCI3) δ： 1.20-1.50 (2Η, m), 1.44, (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.90-2.10 (2H, m), 2.73-2.95 (2H, m), 3.63 (2H, br), 3.83-4.06 (2H, m), 4.30 (2H, s), 5.21 (2H, s), 5.39-5.55 (1H, m), 6.23-6.44 (1H, 1), 7.37 (5H, m).
参考例 18と同様の方法で、 4-ベンジルォキシカルボニル- 1-[1, 4-ビス（tert-ブ トキシカルボニル) -4-ピペリジルメチル] -1, 2， 3, 4-テトラヒドロピラジン- 2-ォ ン （5.10 g) を用いてアモルファス状の 1 - [1, 4 -ビス（tert-ブトキシカルボ二 ル) -4-ピぺリジルメチル] -4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -2-ピペラジノ ン （4.21 g) を得た。
-醒 (CDC13) δ 1.25-1.50 (2Η, m), 1.42 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.80-2.00 (2H, m), 2.68-2.90 (2H, m), 3.26-3.70 (6H, m), 3.77 (2H, s)， 3.70-4.00 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J=8.9, 1.9Hz), 7.78 (1H, dd, J-8.6, 1.8Hz), 7.91-7.98 (3H, m), 8.34 (1H, d, J=l.4Hz).
1-[1, 4 -ビス（tert-ブトキシカルボニル) -4 -ピペリジルメチル] - 4-(6-クロ口ナフ タレン- 2-スルホ二ル)- 2-ピペラジノン （3.11 g) のトルエン （15 ml) 溶液にト リフルォロ酢酸 （10 ml) を加え、 室温で 2時間半攪拌した。 反応液を濃縮し、 得 られた残渣に THF (20 ml) 、 水 （20 ml) 、 炭酸ナトリウム （1.59 g) 、 二炭酸ジ
-tert-ブチル （2.18 g) を加えて室温で 2時間半撹拌した。 反応液を減圧濃縮し た後、 水、 エーテルを加え、 分液した。 水層に 10%クェン酸水を加え、 酸性と し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 析出 した結晶をエーテルで洗浄し、 無色結晶の表題化合物 （2.26 g) を得た。
^-NMR (CDCI3) (5： 1.20-1.50 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.90-2.08 (2H, m),
2.65-2.95 (2H, m), 3.30-3.70 (6H, m), 3.75-4.10 (2H, 1), 3.82 (2H, s), 7.58 (1H, dd， J=8.8, 2.0Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.6, 1.6Hz), 7.86-8.00 (3H, m), 8.39 (1H, s).
参考例 63 ― 卜 [4-ベンジルォキシカルポニルァミノ- 1- (tert-ブトキシカルボ二ル)- 4-ピペリ ジルメチル] -4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -2-ピペラジノン
1- (tert-ブトキシカルボ二ル）- 4-[4- (6-クロ口- 2-ナフタレンスルホニル）- 2-ォ キソ -卜ピペラジニルメチル]イソ二ペコチン酸 （5.66 g) のトルエン （100 ml) 溶液にトリェチルァミン （1.67 il) 、 アジ化ジフエニルホスホリル （2.59 ml) を加え、 室温で 1時間、 100 で 30分間撹拌した。 反応液にベンジルアルコ —ル （1.57ml) を加え、 100 でさらに一晩撹拌した。 反応液を濃縮し、 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ：
1) にて精製して、 アモルファス状の表題化合物 （7.42 g) を得た。
'Η— NMR (CDC 13) δ： 1.42 (9Η, s), 1.35-2.00 (4H, m), 2.77-2.95 (2H, m), 3.05-3.35 (4H, m), 3.55-3.90 (6H, m), 4.47 (1H, s), 5.02 (2H, s), 7.30-7.45 (5H, m), 7.60 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 7.75 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 7.88- 7.98 (3H, m), 8.32 (1H, s).
参考例 64
2- [4-(6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホ二ル）- 2-ォキソ -卜ピペラジニル ]-2- (4 -シ ァノフエニル)酢酸メチル
4-ブロモフエニル酢酸 （2.15 g)、 四塩化炭素 （2 ml), 塩化チォニル （2.88 ml) の混合物を 651:で 30分間撹拌した。 N-ブロモこはく酸イミド （2.14 g) 、 四 塩化炭素 （10ml) 、 48%臭化水素酸 （2滴） を加え、 80でで 2時間撹拌した。 反応液を濃縮して得られた残渣にメタノール （20ml) を加え、室温で 2時間撹拌 した。 反応液を減圧濃縮した後、 酢酸ェチルを加え、 重曹水、 飽和食塩水で洗浄 し、乾燥後濃縮し、黄色油状の 2-ブロモ -2- (4-ブロモフエニル)酢酸メチル （2.91 g) を得た。
^- MR (CDCI3) δ： 3.79 (3Η, s), 5.30 (1H, s), 7.42 (2H, d, J=8.8Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8Hz).
l-(tert-ブトキシカルボニル）エチレンジァミン （881mg)、 炭酸カリウム （1.17 g) およびァセトニトリル （18 ml) の混合物に 2-ブロモ -2- (4-ブロモフエニル） 酢酸メチル （1.39 g) のァセトニトリル （7 ml) 溶液を加え、 室温で一晩撹拌し た。 反応液に酢酸ェチルを加え、 重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製し、 得られた黄色シラップ状物 （1.66 g) を THF (20 ml) に溶解させ、 卜リエチルァミン （0.896 ml) を加え、 つづいて 0 にて塩化クロロアセチル (0.408 ml) の THF (5 ml) 溶液を滴下し、 0 で 20分間撹拌した。 反応液に酢 酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残渣をカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) にて精製し、 得られたシラッ プ状物 （1.83 g) を DMF (20 ml) に溶解させ、 水素化ナトリウム （160 m g) を加 えて室温で一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 酢酸ェチルを加え、 水、 飽 和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (へキサン：酢酸ェチル = 1： 1) に付し、 2-(4-ブロモフエ二ル)- 2-[4- (tert - ブトキシカルボ二ル)- 2-ォキソ -1-ピペラジニル]酢酸メチル （1.28 g) を得た。
-腿 (CDC13) δ 1.44 (9Η, s), 3.16 (1H, d, J=15. OHz), 3.20-3.50 (3H, 1),
3.63 (1H, d, J=15. OHz), 3.88 (3H, s), 5.37 (1H, br), 7.18 (2H, d, J=8.6Hz), 7.55 (2H, d, J=8.6Hz).
2 -（4-ブロモフエ二ル）- 2- [4- (tert-ブトキシカルボニル） -2-ォキソ -卜ピペラジ ニル]酢酸メチル （1.28g) 、 シアン化亜鉛 （211mg)、 テトラキス（トリフエニル ホスフィン）パラジウム （139 mg)、 DMF (10 ml) の混合物を 80 で 6時間加熱 した。 放冷後、 反応液に酢酸ェチル、 水、 少量のアンモニア水を加えた。 有機層 を分液し、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製し、 黄色シ ラップ状の 2- [4- (tert-ブトキシカルポ二ル)- 2-ォキソ -1-ピペラジニル ]-2- (4- シァノフエニル)酢酸メチル （1.01 g) を得た。
-腿 (CDCI3) δ 1.44 (9Η, s)， 3.13 (1H, d, J-15. OHz), 3.24-3.52 (4H, m), 3.69 (1H, d, 1 = 15. OHz), 3.90 (3H, s), 5.31 (1H, br), 7.44 (2H, d, J=8.7Hz), 7.72 (2H, d, J=8.7Hz).
参考例 1 1と同様の方法で、 2-[4- (tert-ブトキシカルボニル) -2-ォキソ - 1-ピぺ ラジニル]- 2- (4-シァノフエニル)酢酸メチル （1.01 g)を用いてアモルファス状 の表題化合物 （673 mg) を得た。
!H-NMR (CDCI3) δ： 3.12 (1H, d, J=15. OHz), 3.24-3.48 (4H， 1), 3.62 (1H， d， J = 15. OHz), 3.84 (3H, s), 6.06-6.16 (1H， m), 7.36 (2H, d, J=8.4Hz), 7.57 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 7.67 (2H, d, J=8. Hz), 7.85-7.94 (4H, m), 8.40 (1H, s). 参考例 65
4- (6-クロ口ナフタレン -2-スルホニル） -2, 6-ピペラジンジオン
イミノニ酢酸ジェチル （1.89 g) およびトリェチルァミン （2.09 ml) の DMF (20 ml)-THF (20ml) 溶液に、 6-クロロナフタレン- 2-スルホニルクロリド （2.87 g) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) にて精製し、 無色結晶の N-(6-クロロナ フタレン- 2-スルホニル)イミノニ酢酸ジェチル （5.99 g) を得た。
½-腿 (CDCI3) δ： 1.17 (6Η, t, J=7.2Hz), 4.08 (4H, q, J=7.2Hz), 4.26 (4H, s), 7.55 (1H, dd, J=8.8, 2. OHz), 7.83-7.95 (4H, 1), 8.41 (1H, s).
N -（6-クロロナフタレン- 2-スルホニル）イミノニ酢酸ジェチル （5.99 g) をメタ ノール （30ml) に溶解し、 1N水酸化ナトリウム （24ml) を加え、 室温でー晚撹 拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 1N塩酸を加え酸性にし、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮して、 無色結晶の N_(6 -ク ロロナフタレン - 2-スルホニル）イミノニ酢酸 （2.00 g) を得た。
½一 NMR (CDC13) δ： 4.12 (4Η, s), 7.68 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 7.88 (1H, dd,
J=8.8, 1.8Hz), 8.08 (1H, d, J=8.8Hz), 8.16-8.25 (2H, m), 8.54 (1H, s). N- (6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホニル）イミノニ酢酸（358 mg) およびトリェチル ァミン （0.153 ml) のァセトニトリル （10 ml) 溶液に、 クロ口炭酸イソブチル (0.130 ml) を加え、 0 で 30分間撹拌した。 アンモニア水 （0.5 ml) を加え、 さらに 30分間撹拌した。 1N塩酸 （10 ml) を加えて析出した結晶を水で洗浄し、 淡黄色固体の N-(6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホニル）イミノニ酢酸モノアミド (286 mg) を得た。
!H-NMR (CDCI3) δ： 3.94 (2Η, s), 4.12 (2H, s), 7.27 (1H, brs), 7.63 (1H, brs),
7.69 (1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.89 (1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 8.11 (1H, d, J=8.6Hz), 8.16-8.26 (2H, 1), 8.55 (1H, s).
イミノニ酢酸モノアミド （286 mg) の THF (lOml) 溶液に、 0 X：で N, N' -力ルポ二 ルジイミダゾ一ル （114 mg) の THF (2mI) 溶液を加え、 6時間加熱還流した。 反 応液を減圧濃縮した後、 酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) にて精製し、 無色結晶の表題化合物 （175 mg) を得た。
'H-NMR (CDCI3) δ ·· 4.16 (4Η, s), 7.57-7.67 (2H, m), 7.77 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 7.91-7.90 (3H, m), 8.37 (1H, s).
参考例 66
4 -（6-クロ口ナフタレン -2-スルホニル) -卜（4-シァノベンジル) -1, 4-ジァゼパン- 2 -オン
参考例 52と同様の方法で、 N- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル）プロピレンジ ァミン塩酸塩と 4-シァノベンズアルデヒドを用いて、無色結晶の表題化合物を得 た。
^-NMR (CDCI3) δ： 1.68 - 1.84 (2Η, m), 3.30-3.38 (2H, m), 3.56 (2H, t, J=5.8Hz), 4.16 (2H, s), 4.47 (2H, s), 7.22 (2H, d, J=8. Hz), 7.52 (2H, d, J=8.4Hz ), 7.59 (1H, dd, J=8.9, 1.9Hz), 7.82 (1H, dd, J=8.7, 1.7Hz), 7.87-7.97 (3H, m), 8. 1 (1H, s).
参考例 67
4 - [卜（tert-ブトキシカルボニル) -4-ピペリジルメチル] -卜（6-クロ口ナフ夕レン -2 -スルホ二ル)- 1, 4-ジァゼパン- 5 -オン
2, 2 -ジエトキシェチルァミン （2.66g) 、 卜（tert-ブトキシカルボニル) - 4-ピぺ リジンカルボアルデヒド （4.27 g)、 および酢酸 （1.14 ml) の THF (100 ml) 溶液 を室温で 1時間撹拌した。 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （4.24 g) を 加え室温で 5時間撹拌し、 さらにトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （4.24 g) を加え一晩撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、 重曹水、 飽和食塩水で洗浄 し、乾燥後濃縮した。得られた黄色油状物 （6.64g) をァセトニトリル （120ml) に溶解させ、 Z- /3-ァラニン （6.63 g) 、 WSC (2.78 g) を加えて室温で一晩撹拌 した。 反応液を減圧濃縮した後、 酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =1 ： 2) にて精製して、 淡黄色油状物 （6.31 g) を得た。 その 一部 （5.53 g)をトルエン （100 ml) に溶解させ、 p-トルエンスルホン酸水和物 (95 mg) を加えて 11 Ot:で一晩撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 飽和重 曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製して、 卜べンジ ルォキシカルポニル- 4- [1 - ( t er t -ブトキシカルポニル) -4-ピぺリジルメチル] - 1, 4, 6, 7 -テ小ラヒドロ- 5H - 1, 4-ジァゼピン - 5 -オン （1.82 g) を得た。
XH-NMR (CDCI3) δ： 1.00-1.33 (2Η, m), 1.44, (9H, s), 1.50-1.67 (2H, m),
1.67-1.95 (1H, m), 2.50-2.85 (4H, m), 3.20-3.60 (2H, m), 3.90-4.20 (4H， m), 4.95-5.25 (1H, m), 5.21 (2H, s), 6.35 —6.60 (1H, m), 7.38 (5H, m).
参考例 18と同様の方法で、 卜ベンジルォキシカルポニル- 4- [卜（tert-ブトキシ カルボニル) -4-ピペリジルメチル] -1， 4, 6, 7-テトラヒドロ- 5H-1, 4-ジァゼピン -
5 -オンを用いて、 アモルファス状の表題化合物を得た。
^-NMR (CDCI3) 6： 0.95-1.80 (5H, m), 1.43 (9H, s), 2.52-2.72 (2H, m),
2.72-2.85 (2H, m), 3.05-3.45 (6H, m), 3.45-3.60 (2H, m), 3.95-4.15 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J=8.8， 2.0Hz), 7.74 (IE dd， J=8.6, 1.8Hz), 7.87-7.96 (3H, m), 8.32 (1H, s).
実施例 84
1- (4-ァミジノベンジル) -4- [ (E) -2- (4-クロ口フエニル）ェテニルスルホニル) -2- ピペラジノン塩酸塩
実施例 4と同様の方法で、 4- [ (E) -2- (4-クロ口フエニル）ェテニルスルホニル) - 卜 (4-シァノベンジル) -2-ピペラジノンを用いて、 無色結晶の表題化合物を得た。 JH-NMR (DMS0-d6) δ： 3.38-3.50 (4Η, m), 3.90 (2H, s), 4.65 (2H, s), 7.43-7.57
(6H, m), 7.73-7.85 (4H, m), 9.10 (2H, brs), 9.35 (2H, brs).
実施例 85
卜（4-アミジノベンジル) -4- (4-ビニルベンゼンスルホニル) -2-ピペラジノン塩酸 実施例 4と同様の方法で、 卜（4-シァノベンジル) -4-(4-ビニルベンゼンスルホ二 ル) -2-ピペラジノンを用いて、 無色結晶の表題化合物を得た。
^-NMR (DMS0-d6) δ： 3.23-3.40 (4Η, m)， 3.73 (2H, s), 4.59 (2H, s), 5.50 (1H, d, J=ll.1Hz), 6.07 (1H, d, J=17.5Hz), 6.87 (1H, dd, J=17.5, 11.1Hz), 7.39 (2H, d, J=8.4Hz), 7.72-7.85 (6H, m), 9.11 (2H, brs), 9.35 (2H, brs). 実施例 86
卜（5-アミジノ -1-ピリジルメチル) -4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -2-ピ
二塩酸塩
実施例 4と同様の方法で、 4- (6-クロロナフ夕レン- 2-スルホニル) -卜（5-シァノ- 2-ピリジルメチル) -2-ピペラジノンを用いて、 粉末状の表題化合物を得た。
!H-NMR (DMS0-d6) δ 3.46 (4Η, brs), 3.77 (2H, s), 4.64 (2H, s), 7.42 (1H, d, J=8.4Hz), 7.74 (1H, dd, J=8.9, 2.1Hz), 7.90 (1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 8.07 (1H, dd, J=8.4, 2.2Hz), 8.20 (1H, d, J=8.9Hz), 8.25-8.34 (3H, m), 8.61 (1H, s)， 8.83 (1H, d, 2.2Hz), 9.20 (2H, brs), 9.49 (2H, brs).
実施例 87
1 - (7-ァミジノ -2-ナフチルメチル) -4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -2-ピ ペラジノン塩酸塩
実施例 4と同様の方法で、 4- (6-クロロナフタレン -2-スルホニル) -1 - (7-シァノ - 2-ナフチルメチル） -2-ピペラジノンを用いて、 無色結晶の表題化合物を得た。 ½- MR (DMSO- d6) δ： 3. 23-3. 50 (4Η, m)， 3. 84 (2H， s), 4. 68 (2H, s), 7. 44 (1H, dd, J=8. 4, 1. 6Hz), 7. 69- 7. 93 (5H， m), 8. 09 (1H, dd， J=8. 4Hz), 8. 15 (1H, dd， J=8. 8Hz), 8. 20-8. 31 (2H， m), 8. 42 (1H, s), 8. 60 (1H, s), 9. 00-9. 70 (4H， br). 実施例 8 8
1 -（4-ァミジノベンジル） -4- (7-クロ口- 2H-ベンゾピラン- 3-スルホ二ル）- 2-ピぺ ラジノン塩酸塩
実施例 4と同様の方法で、 4- (7-クロ口- 2H-ベンゾピラン- 3-スルホ二ル) 卜 (4 - シァノベンジル) -2-ピペラジノンを用いて、 無色結晶の表題化合物を得た。
XH~NMR (DMSO d6) δ： 3. 32 3. 42 (2Η, m), 3. 48-3. 58 (2H, m), 3. 90 (2H, s)， 4. 65
(2H, s)， 4. 99 (2H, s), 7. 07 (1H, d, J=l. 9Hz), 7. 12 (1H, dd, J=8. 0, 1. 9Hz), 7. 43-7. 52 (4H, m)， 7. 78 (2H, d, J=8. 2Hz), 9. 14 (2H, brs)， 9. 36 (2H, brs). 実施例 8 9
l-(4-ァミジノベンジル） -4- (5-クロ口べンゾフラン- 2-スルホ二ル）- 2-ピペラジ ノン塩酸塩
実施例 4と同様の方法で、 4- (5-クロ口べンゾフラン- 2-スルホ二ノレ）-卜（4-シァノ ベンジル) -2-ピペラジノンを用いて、 無色結晶の表題化合物を得た。
^-NMR (MSO- d6) δ： 3. 26-3. 40 (2Η, m), 3. 55-3. 66 (2H, m), 3. 99 (2H, s), 4. 58
(2H， s)， 7. 39 (2H, d, J=8. 4Hz), 7. 60 (1H, dd, J=8. 8， 2. 2Hz), 7. 71 (2H, d, J=8. 4Hz), 7. 76 (1H, d， J=0. 6Hz), 7. 82 (1H, d, J =8. 8Hz), 7. 94 (1H, d, J=2. 2Hz), 9. 09 (2H, brs), 9. 33 (2H， brs).
実施例 9 0
l-(4-アミジノベンジル） - 4-[3- (IH-イミダゾ一ル- 1- 二ル]- 2-ピペラジノンニ塩酸塩
卜（4-シァノベンジル) -2-ピペラジノン塩酸塩および 3- スルホニルクロリ ドを用いて参考例 6と同様の方法で得た 4- [3- (プロモメチル） ベンゼンスルホ二ル]- 1-(4-シァノベンジル） -2-ピペラジノン （1. 21 ) とイミ ダゾール （613 mg) の DMF (20 ml) 溶液を室温で一晩撹拌した。 反応液を減圧濃 縮した後、 酢酸ェチルを加え、重曹水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥 (MgS04)後濃 縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： 10%ァ ンモエア水含有メタノール =85： 15) に付し、淡黄色アモルファス状の 卜（4 - シァノベンジル) -4- [3-(1Η-イミダゾ一ル-卜ィルメチル）ベンゼンスルホニル] - 2 -ピペラジノン （734 mg) を得た。
½-麵 (CDCI3) (5： 3.23-3.39 (4H, m), 3.78 (2H, s), 4.60 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.14 (1H, s)， 7.32 (2H, d, J=8.2Hz), 7.39 (1H, d, J=7.8Hz), 7.53-7.66 (5H, m), 7.76 (1H, d, J=7.8Hz).
実施例 4と同様の方法で、卜 (4-シァノベンジル) -4- [3- (1H-イミダゾ一ル-卜ィル メチル）ベンゼンスルホニル] -2-ピペラジノンを用いて、淡黄色アモルファス状の 表題化合物を得た。
^-NMR (DMS0-d6) δ： 3.20-3.40 (4Η, 3), 3.77 (2Η, s)， 4.56 (2H, s), 5.61 (2H, s), 7.35 (2H, d, J =8.4Hz), 7.65-7.94 (7H, m), 8.01 (1H， s), 9.33 (2H, brs), 9.43 (1H, s), 9.51 (2H, brs).
実施例 91
卜（4 -アミジノベンジル) -4 - [4- (1H-イミダゾール -1-ィルメチル）ベンゼンスルホ ニル] - 2-ピペラジノンニ塩酸塩
実施例 90と同様の方法で、 1- (4-シァノベンジル) -2-ピペラジノン塩酸塩および 4 -（プロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、 無色結晶の表題化合物 を得た。
½一 NMR (DMS0-d6) <5： 3.33 (4H, br), 3.73 (2H, s)， 4.57 (2H, s)， 5.63 (2H, s), 7.41 (2H， d， J=8.2Hz), 7.68-7.93 (8H, m), 9.28 (2H, brs), 9.42 (1H, s), 9.47 (2H, brs).
実施例 92
1 -（4-ァミジノベンジル) -4- [4- [N- (4-ピリジル）アミノメチル]ベンゼンスルホ二 ル] -2 -ピペラジノンニ塩酸塩
実施例 4と同様の方法で、 4- [4- [N- (tert-ブトキシカルボ二ル)- N- (4-ピリジル） アミノメチル]ベンゼンスルホニル] -卜（4-シァノベンジル） - 2-ピペラジノンを用 いて、 淡黄色アモルファス状の表題化合物を得た。
^- MR (DMS0 - d6) δ： 3.33 (4Η, br), 3.71 (2H, s), 4.57 (2H, s), 4.70 (2H, d, J=6.0Hz), 6.82-6.92 (1H, m), 7.02-7.12 (1H, m), 7.40 (2H, d, J=8.4Hz), 7.65 (2H, d, J=8.0Hz), 7.79 (2H, d, J=8.4Hz), 7.84 (2H， d, J=8.0Hz), 8.10—8, 28 (2H, m), 9.17 (2H, brs), 9.33-9.50 (3H, m).
実施例 93
4- (7-ク口口- 2H-ベンゾピラン- 3-スルホニル) -1-[4- (N-メトキシカルボニルァミ ジノ）ベンジル] -2-ピペラジノン
1 - (4-アミジノベンジル） -4- (7-ク口口- 2H-ベンゾピラン -3-スルホニル） -2-ピぺ ラジノン塩酸塩 （99 mg) およびトリェチルァミン （0.084 ml)のジクロロメタン
(10 ml) 溶液に、 クロ口炭酸メチル （0.023 g)のジクロロメタン （2 ml) 溶液を 0でで滴下し、 その後 0 で 1時間撹拌した。 反応液をジクロロメタンで希釈し、 重曹水、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （MgS04) 後濃縮した。 析出した結晶をエーテル で洗浄し、 無色結晶の表題化合物 （95 mg) を得た。
½一 NMR (DMS0— d6) δ： 3.25-3.40 (2Η, m), 3.47-3.56 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.61 (2H, s)， 4.97 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=l.9Hz), 7.11 XlH, dd, J=8.1, 1.9Hz), 7.34 (2H, d, J=8.2Hz), 7.47 (2H, d, J=8.1Hz), 7.49 (1H, s)， 7.94 (2H, d, J=8.2Hz), 9.05 (2H, br).
実施例 94
卜 [4-[N- (卜ァセトキシエトキシカルボニル）アミジノ]ベンジル] -4- (7-クロ口- 2H-ベンゾピラン- 3-スルホニル） -2-ピペラジノン
卜 (4-アミジノベンジル) -4- (7-クロ口 - 2H-ベンゾピラン- 3-スルホニル) -2-ピぺ ラジノン塩酸塩 （99 mg) 、 0- (卜ァセトキシェトキシカルポニル) -4-ニトロフエ ノール （54 mg)、 ジイソプロピルェチルァミン （39 mg) の DMF (5 ml) 溶液を 80 で 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 酢酸ェチルを加え、 重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （MgS04)後濃縮した。 析出した結晶をエーテルで洗浄 し、 無色結晶の表題化合物 （49 mg) を得た。
】H- MR (CDCI3) δ： 1.55 (3Η, s), 2.08 (3H, s)， 3.30-3.40 (2H, m), 3.45-3.55
(2H, m), 3.98 (2H, s), 4.67 (2H, s), 4.86 (2H, s), 6.35-6.70 (1H, br),
6.91-7.03 (2H, m)， 7.13 (1H, d, J=8.2Hz), 7.28 (1H, s), 7.34 (2H, d, J=8.2Hz),
7.85 (2H, d, J=8.2Hz). 実施例 95
4 -（7-クロ口 - 2H-ベンゾビラン- 3-スルホニル) -卜 [4- (N-ピバ口ィルォキシメトキ シカルボニルァミジノ）ベンジル] -2-ピペラジノン
実施例 94と同様の方法で 0- (卜ァセトキシェトキシカルボニル) -4-ニトロフエ ノールのかわりに 0- (ビバロイルォキシメトキシカルボニル) -4-ニトロフエノー ルを用いて無色結晶の表題化合物を得た。
JH-NMR (CDCI3) (5： 1.22 (9H, s), 3.32-3.42 (2H, m), 3.46-3.56 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.67 (2H, s)， 4.86 (2H, d, J=l.0Hz), 5.87 (2H, s), 6.93 (1H, d, J=l.8Hz), 7.00 (1H, dd, J=8.0, 1.8Hz), 7.14 (1H, d, J=8.0Hz), 7.28 (1H, s), 7.34 (2H, d, J=8.5Hz), 7.86 (2H, d, J-8.5Hz).
実施例 96
4- (7-クロ口- 2H-ベンゾピラン- 3-スルホニル) -卜 [4- [N- (5-メチル -2-ォキソ- 1, 3-ジォキソ一ル -4-ィルメトキシカルボニル）アミジノ]ベンジル] -2-ピペラジ 実施例 94と同様の方法で 0- (卜ァセトキシェトキシカルボ二ル)- 4-ニトロフエ ノールのかわりに 0- (5-メチル -2-ォキソ -1, 3-ジォキソール -4-ィルメトキシカ ルポニル) -4-二トロフエノ一ルを用いて無色結晶の表題化合物を得た。
½-麵 (CDCI3) δ： 2.20 (3H, s)， 3.32-3.42 (2H, m), 3.46-3.56 (2H, m), 3.98
(2H, s), 4.67 (2H, s), 4.86 (2H, d, J-l.2Hz), 4.93 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=2.2Hz), 7.00 (1H, dd, J=8.0, 2.2Hz), 7.13 (1H, d, J=8.0Hz), 7.28 (1H, s), 7.34 (2H, d, J=8.4Hz), 7.85 (2H, d， J=8.4Hz).
実施例 97
4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホニル） -1-[2- [1-(4-ピリジル) -4-ピぺリジル]ェ チル] -2-ピペラジノン塩酸塩
実施例 15と同様の方法で、 1- (4-ピリジル) -4-メチルスルホニルォキシメチルビ ペリジンのかわりに 1 -（4-ピリジル) -4- [2- (メチルスルホニルォキシ）ェチル]ピ ペリジンを用いて 4-(6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホニル) -卜 [2- [卜 (4-ピリジ ル)- 4-ピペリジル]ェチル ]-2-ピペラジノンを得た。次いでエタノール、 4規定塩 酸酢酸ェチル溶液を加え溶解させた後、 減圧濃縮して無色結晶の表題化合物を得 た。
^- MR (DMSO - ） <5： 0.87-1.24 (4H, m), 1.30-1.60 (1H, m), 1.64-1.80 (2H, m), 2.94-3.13 (2H, m), 3.16-3.48 (6H, m), 3.69 (2H, s), 4.06-4.22 (2H, m), 7.16 (2H, d, J=7.8Hz), 7.72 (1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 7.90 (1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 8.15-8.31 (5H, i), 8.60 (1H, s).
実施例 98
4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -卜 [1- (4-ピリジル)土ピぺリジル] -2-ピ ペラジノン塩酸塩
l-[l-(tert- トキシカルボニル) -4 -ピぺリジル] -4- (6 -クロロナフタレン- 2-ス ルホニル)- 2-ピペラジノン （3.71g) に 4規定塩酸酢酸ェチル溶液 （20ml) およ びエタノール （10ml) を加え室温で 30分間撹拌した。反応液を濃縮して無色結 晶の 4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホニル) -卜（4-ピペリジル) -2-ピペラジノン 塩酸塩 （3.11 g) を得た。
4-（6-クロ口ナフタレン -2-スルホニル) -卜（4-ピぺリジル) -2-ピペラジノン塩酸 塩 （800 mg) とブロモピリジン塩酸塩 （1.05 g) を 10%炭酸ナトリウム水に加 え、酢酸ェチルで抽出し、乾燥後濃縮した。残渣にィソァミルアルコール （30 ml) を加え 130でで 12時間反応させた。 反応液を減圧濃縮した後、 10%炭酸ナ トリウム水を加え、 酢酸ェチル -THFの混液で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗 浄し、 乾燥 （MgS04)後濃縮した。 得られた残渣にエタノールを加えて結晶化させ、 無色結晶の 4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -卜 [1-(4-ピリジル) -4-ピぺリ ジル] -2-ピペラジノン （289 mg) を得た。 一部を塩酸処理して塩酸塩にして無色 固体の表題化合物 （185 mg) を得た。
]H-NMR (DMS0 - d6) δ： 1.50-1.67 (4Η, m), 3.08-3.40 (6H, m), 3.67 (2H, s), 4.20-4.60 (3H, m), 7.19 (2H, d, J=7.8Hz), 7.74 (1H， dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.88 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 8.15-8.33 (5H, m), 8.59 (1H, s).
実施例 99
4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホニル) -卜 [卜（4-ピリジル) -3-ピロリジニルメチ ル]- 2-ピペラジノン塩酸塩
実施例 98と同様の方法で、卜 [卜（tert-ブトキシカルボニル) -3-ピロリジニルメ チル] -4- (6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホ二ル)- 2-ピペラジノンを用いて、 ァモル ファス状の表題化合物を得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ 1.52-1.78 (1Η, m), 1.87-2.08 (1H, m), 2.38-2.64 (1H, m), 3.02-3.60 (10H, i), 3.71 (2H, s), 6.76 (2H, br), 7.72 (1H, dd, J=8.9, 2.1Hz), 7.91 (1H, dd, J=8.5, 1.7Hz), 8.14—8.34 (5H, m), 8.62 (1H, s). 実施例 100
卜 [卜ァセトイミドイル- 3-ピロリジニルメチル ]-4- (6-クロ口ナフ夕レン- 2-スル ホニル )-2-ピペラジノン塩酸塩
実施例 10と同様の方法で、 4- (6-クロロナフ夕レン- 2-スルホニル) -卜（3-ピロリ ジニルメチル )-2-ピペラジノン塩酸塩を用いて、 無色結晶の表題化合物を得た。
腿 (DMS0-d6) δ： 1.50-1.70 (ΙΗ' m), 1.80-2.02 (1H, m), 2.15 and 2.20
(total 3H, each s), 2.42-2.63 (1H, m), 2.90-3.08 (1H, m), 3.14-3.70 (9H, m), 3.67 (2H, s), 7.74 (1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 7.90 (1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 8.16-8.34 (4H, m), 8.61 (1H, s), 9.04-9.14 (1H, m).
実施例 101
4 -（6-クロロナフタレン- 2-スルホニル) -卜 [1- (4-ピリジル) -3-ピペリジルメチ ル] -2-ピペラジノン塩酸塩
実施例 15と同様の方法で、 1-(4-ピリジル) -4-メチルスルホニルォキシメチルビ ペリジンのかわりに 1- (4-ピリジル) -3-メチルスルホニルォキシメチルビペリジ ンを用いて 4- (6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホニル) -卜 [卜（4-ピリジル) -3-ピぺ リジルメチル ]-2 -ピペラジノンを得た。 次いでエタノール、 4規定塩酸酢酸ェチ ル溶液を加え溶解させた後、 減圧濃縮して無色アモルファス状の表題化合物を得 た。
½— MR (DMSO— d6) δ： 1.00-2.00 (5Η, m), 2.85-3.60 (8H, m), 3.73 (2H, s), 3.80-4.07 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=7.8Hz), 7.74 (1H, dd, J=8.9, 1.9Hz), 7.91 (1H, dd, J=8.7, 1.7Hz), 8.13-8.34 (5H, m), 8.62 (1H, s).
実施例 102
4-(4-イソプロぺニルベンゼンスルホニル） -卜 [卜（4-ピリジル） -4-ピペリジルメ チル] -2-ピペラジノン塩酸塩 卜 [1- (4-ピリジル) -4-ピペリジルメチル] -2-ピペラジノン （549 mg) およびトリ ェチルァミン （0.836 ml)のジクロロメタン （10 ml) 溶液に、 4-(2-ブロモ -卜メ チルェチル）ベンゼンスルホニルクロリド （893 mg)のジクロロメタン （2 ml) 溶 液を 0 で滴下し、 その後 0 で 1時間、 室温で 6時間撹拌した。 反応液をジク ロロメタンで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （MgS04) 後濃縮した。 得ら れた残渣をエタノール （20ml) に溶解し、 1N水酸化ナトリウム （2ml) を加え、
80でで 30分間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄 し、乾燥（MgS04)後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ァ セトン：メタノール =9 ： 1→1 ： 1) に付し、 水洗後、 無色結晶の 4- (4-イソ プロぺニルベンゼンスルホニル） -1 - [1-(4-ピリジル） -4-ピぺリジルメチル] -2-ピ ペラジノン （155 mg) を得た。
½一 MR (CDCI3) δ： 1.15-1.40 (2Η, m), 1.60-2.02 (3H, m), 2.19 (3H, s), 2.70-2.90 (2H, m), 3.26 (2H, d, J=7.4Hz), 3.30-3.40 (2H, m), 3.40-3.50 (2H, m)， 3.73 (2H, s), 3.78-3.93 (2H, m), 5.28 (1H, s), 5.51 (1H, s), 6一 62 (2H, d, J=6.4Hz), 7.63 (2H, d, J-8.5Hz), 7.75 (2H, d, J=8.5Hz), 8.24 (2H, d, J=6.4Hz).
エタノール、 4規定塩酸酢酸ェチル溶液を加え溶解させた後、 減圧濃縮して無色 ァモルファス状の表題化合物を得た。
実施例 103
4- [4- [ (E) -卜プ口ぺニル]ベンゼンスルホニル] -卜 [卜（4-ピリジル) -4-ピぺリジ ルメチル] -2-ピぺラジノン塩酸塩
実施例 102と同様の方法で、 4- (2-ブロモ -1-メチルェチル）ベンゼンスルホニル クロリドのかわりに 4- (2-ブロモプロピル）ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、 無色結晶の 4- [4- [ (E) -卜プロべニル]ベンゼンスルホニル] -卜 [1- (4-ピリジル)― 4-ピペリジルメチル] -2-ピペラジノン を得た。
]H-NMR (CDCI3) 6： 1.14-1.40 (2H, m), 1.57-1.74 (2H, m), 1.80-2.02 (4H, m),
2.70-2.90 (2H, 1), 3.25 (2H, d, J=7.8Hz), 3.27-3.38 (2H, m), 3.38-3.50 (2H, m), 3.73 (2H, s), 3.78-3.94 (2H, m), 6.41-6.48 (2H, m), 6.62 (2H, d, J=6.0Hz), 7.49 (2H, d, J=8.4Hz), 7.71 (2H, d, J=8.4Hz), 8.24 (2H, d, J=6.0Hz). エタノール、 4規定塩酸酢酸ェチル溶液を加え溶解させた後、 減圧濃縮して無色 アモルファス状の表題化合物を得た。
実施例 104
4 -（4-ョードベンゼンスルホ二ル)-卜 [卜（4-ピリジル)土ピぺリジルメチル] -2- 塩酸塩
卜 [1- (4-ピリジル) -4-ピペリジルメチル] -2-ピペラジノン (549 mg) 、重曹水 (5 il), 酢酸ェチル （10ml)、 THF (5 ml) の混合液に、 氷冷下で 4-ョ一ドベンゼン スルホニルクロリド （1.21 g) の THF (10 ml) 溶液を滴下した。 0 で 1時間攪 拌した後有機層を分液し、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （MgS04) 後濃縮した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （アセトン：メタノール =9 ： 1→1 ： 1) に付し、 水洗後、 無色結晶の 4- (4-ョードベンゼンスルホ二ル)-卜 [1- (4 -ピ リジル )-4-ピペリジルメチル] -2-ピペラジノン （155 mg) を得た。 一部を塩酸処 理して塩酸塩にして無色結晶の表題化合物を得た。
^-NMR (DMSO- d6) δ： 0.95-1.30 (2Η, m), 1.50-1.75 (2H, m), 1.80-2.15 (1H, m), 2.95-3.55 (8H, m), 3.61 (2H, s), 4.08-4.28 (2H, m), 7.17 (2H, d, J=7.5Hz), 7.59 (2H, d, J=8.6Hz), 8.06 (2H, d， J=8.6Hz), 8.19 (2H, d, J=7.5Hz).
実施例 105
4 -（3-ブロモベンゼンスルホ二ル)-卜 [1- (4-ピリジル) -4-ピぺリジルメチル] -2- 塩酸塩
1- [1-(4-ピリジル) - 4-ピペリジルメチル] - 2-ピペラジノン (2.74 g) およびトリ ェチルァミン （1.67 ml) のジクロロメタン （50 ml) 溶液に、 3-ブロモベンゼン スルホニルク口リド （2.56 g) を 0 °Cで滴下し、 0 °Cで 1時間した。 反応液をジ クロロメタンで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （MgS04) 後濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （アセトン：メタノール =
9 ： 1→1 ： 1) に付し、 水洗後、 無色結晶の 4- (3-ブロモベンゼンスルホ二 ル) -卜 [1-(4-ピリジル) -4-ピペリジルメチル] -2-ピペラジノン （1.28 g) を得た。 一部を塩酸処理して塩酸塩にして無色結晶の表題化合物を得た。
^- MR (DMSO - d6) <5： 0.95-1.22 (2H, m), 1.51-1.72 (2H, m), 1.85-2.12 (1H, m), 2.97-3.25 (4H, m), 3.30-3.48 (4H, m), 3.67 (2H, s), 4.08-4.28 (2H, m), 7.17 (2H, d, J=7.2Hz), 7.59-7.70 (1H, m), 7.81-7.89 (1H, i), 7.95-8.04 (2H, m), 8.20 (2H, d, J=7.2Hz).
実施例 106
4 -（クマリン- 6-スルホニル) -卜 [1-(4-ピリジル) -4-ピぺリジルメチル] -2-ピぺラ ジノン塩酸塩
実施例 105と同様の方法で、 卜 [卜 (4-ピリジル) -4-ピペリジルメチル] -2-ピぺ ラジノンとクマリン- 6-スルホニルクロリドを用いて、 4- (クマリン- 6-スルホ二 ル)- 1 - [卜 (4-ピリジル) -4-ピぺリジルメチル] -2-ピぺラジノンを得た。
½ -麵 (CDCI3) δ： 1.17-1. 2 (2Η, m), 1.62-1.78 (2H, in), 1.80-2.09 (1H, m), 2.73-2.92 (2H, m), 3.28 (2H, d, J=7.4Hz), 3.33-3.43 (2H, m), 3.43—3.53 (2H, m), 3.75 (2H, s)， 3.80-3.95 (2H, m), 6.55-6.68 (3H, m), 7.51 (1H， d, J-8.6Hz),
7.78 (1H, d, J=9.8Hz)， 7.92 (1H, dd, J=8.6, 2.1Hz), 7.98 (1H, d, J=2.1Hz),
8.24 (2H, d, J=6.5Hz).
一部を塩酸処理して塩酸塩にして無色アモルファス状の表題化合物を得た。
実施例 107
4- (7-クロ口 - 4H-4-ォキソベンゾピラン -3-スルホニル) - 1 - [1 - (4-ピリジル) -4 -ピ ペリジルメチル] -2-ピペラジノン塩酸塩
実施例 105と同様の方法で、 卜 [1-(4-ピリジル) -4-ピペリジルメチル] -2-ピぺ ラジノンと 7-クロ口- 4H- 4-ォキソベンゾピラン- 3-スルホニルクロリドを用いて、 粉末状の 4-(7-クロ口- 4H- 4-ォキソベンゾピラン- 3-スルホニル) -卜 [卜 (4-ピリジ ル)- 4-ピペリジルメチル] -2-ピペラジノンを得た。
腿 R (CDCI3) δ 1.17-1.43 (2Η, m), 1.60-2.20 (3H, m), 2.75-2.95 (2H, m),
3.31 (2H, d, J=7.4Hz), 3.43-3.58 (2H, 1), 3.80-4.00 (4H, m), 3.99 (2H, s), 6.66 (2H, br), 7.51 (1H, dd, J=8.2, 1.8Hz), 7.62 (1H, d, J=l.8Hz), 8.17 (1H, d, J=8.2Hz), 8.19 (2H, br), 8.67 (1H, s).
一部を塩酸処理して塩酸塩にしてアモルファス状の表題化合物を得た。
実施例 108
4-[(1, 1 '-ビフエニル) -4-ィルスルホニル； H -[卜（4-ピリジル) - 4-ピぺリジルメ— チル] -2-ピペラジノン塩酸塩 4 -（4-ョードベンゼンスルホニル) -卜 [卜 (4-ピリジル) -4-ピぺリジルメチル] - 2 - ピペラジノン （216 mg)、 フエニルホウ酸 （98 mg)、 テトラキス（トリフエニルホ スフイン）パラジウム （46mg)、 1M炭酸ナトリウム水 （1.2ml)、 ジメトキシェ夕 ン （lOinl) の混合物を 2時間加熱還流した。 放冷後、 反応液に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （アセトン：メタノール =9 ： 1→1 ： 1) にて精製し、 水洗 後、 無色結晶の 4-[(1, Γ-ビフエ二ル)- 4-ィルスルホニル] -卜 [1- (4-ピリジル) - 4 -ピペリジルメチル] -2-ピペラジノン （115 Dig) を得た。 次いでエタノール、 4 規定塩酸酢酸ェチル溶液を加え溶解させた後、 減圧濃縮してアモルファス状の表 題化合物を得た。
】H-MR (DMS0 - d6) 6： 0.95-1.20 (2H, m), 1.50-1.70 (2H, m), 1.80-2.10 (1H, m), 2.90-3.25 (4H, m), 3.38 (4H, brs), 3.67 (2H, s), 4.00-4.20 (2H, m), 7.09 (2H, d, J=7.5Hz), 7.46-7.61 (3H, m), 7.78-7.85 (2H, m), 7.91 (2H, d， J=8.7Hz), 8.00 (2H, d, J=8.7Hz), 8.18 (2H, d, J-7.5Hz).
実施例 109
4- [ (1, Γ -ビフエニル) -3-ィルスルホニル] -卜 [卜 (4-ピリジル) -4-ピぺリジルメ チル] -2-ピペラジノン塩酸塩
実施例 108と同様の方法で、 4- (3-ブロモベンゼンスルホ二ル)- 1-[1-(4-ピリジ ル)- 4-ピペリジルメチル] -2-ピペラジノンとフエニルホウ酸を用いて、 ァモルフ ァス状の表題化合物を得た。
½— NMR (DMS0— d6) δ： 0.90-1.20 (2Η, m), 1.45-1.68 (2H, m), 1.80-2.10 (1H, m)， 2.90-3.25 (4H, m), 3.25-3.55 (4H, m), 3.71 (2H, s), 4.03-4.23 (2H, in), 7.11 (2H, d, J=7.4Hz), 7.27-7.61 (3H, m), 7.73-7.89 (4H, m), 7.98-8.13 (2H, m), 8.18 (2H, d, J=7.4Hz).
実施例 1 10
4-[3'-クロ口（1, 1 '-ビフエ二ル)- 3-ィルスルホニル] -卜 [1-(4-ピリジル) -4-ピぺ リジルメチル] -2-ピペラジノン塩酸塩
実施例 108と同様の方法で、 4-(3-ブロモベンゼンスルホニル) -卜 [1-(4-ピリジ ル）- 4-ピペリジルメチル] -2-ピペラジノンと 3-クロ口フエニルホウ酸を用いて、 無色結晶の表題化合物を得た。
^-NMR (DMS0-d6) 6： 0.93-1. 0 (2H, m), 1.50-1.70 (2H, m), 1.85-2.10 (1H, m), 2.95-3.20 (4H, m), 3.28-3.48 (4H, m), 3.70 (2H, s), 4.06-4.24 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=7.3Hz), 7.46-7.61 (2H, m), 7.70-7.80 (4H, m), 8.01-8.22 (4H, m).
実施例 111
4- (4-ェチニルベンゼンスルホニル) -卜 [卜（4-ピリジル) -4-ピペリジルメチル] - 2-ピペラジノン塩酸塩
1- [卜（tert-ブトキシカルボニル） - 4-ピペリジルメチル] - 2-ピペラジノンと 4-3 —ドベンゼンスルホニルクロリ ドを用いて参考例 54と同様の方法で得た卜 [卜 (tert-ブトキシカルボ二ル)- 4-(4-ョードベンゼンスルホ二ル)- 4-ピペリジルメ チル] -2-ピペラジノン （1.13 g) のジェチルァミン （20 ml)— DMF (5 ml) 混合溶 液に、 トリメチルシリルアセチレン （244 mg)、 塩ィ匕ビス（トリフエニルホスフィ ン）パラジウム （Π) (69 mg)、 ヨウ化銅 （2 ml)を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：アセトン =1 ： 1) にて精製し、 褐色結晶の 1- [卜（tert-ブトキシカルボ二 ル) -4-ピぺリジルメチル] -4- [4- [2- (トリメチルシリル）ェチニル]ベンゼンスル ホニル ]-2-ピペラジノン (825 mg) を得た。 1- [卜（tert-ブトキシカルポニル) - 4 - ピぺリジルメチル] -4- [4- [2- (トリメチルシリル）ェチニル]ベンゼンスルホ二 ル]- 2-ピペラジノン （534 mg) のトルエン （10 ml) 溶液にトリフルォロ酢酸 （5 ml) を加え、 1時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣をエタノール （20 ml) に溶解し、 1N水酸化ナトリウム （2 ml) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 10%炭酸ナトリウム水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾 燥 （MgS04)後濃縮した。 析出した結晶をエタノール一エーテルで洗浄し、 褐色結 晶の 4- (4-ェチニルべンゼンスルホニル) -卜 [4-ピぺリジルメチル] -2-ピペラジノ ン （450 mg) を得た。 ブロモピリジン塩酸塩 （272 ig) を 10%炭酸ナトリウム 水に加え、 酢酸ェチルで抽出し、 乾燥後濃縮した。 残渣に 4- (4-ェチェルべンゼ ンスルホニル) -卜 [4-ピペリジルメチル] -2-ピペラジノン （289 mg) とイソアミ ルアルコール （10ml) を加え 130 で一晩反応させた。反応液を減圧濃縮した 後、 10%炭酸ナトリウム水を加え、 酢酸ェチルー THFの混液で抽出した。抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （アセトン：メタノール =9 ： 1→1 ： 1) に付し、 水洗後、 析出した 結晶をァセトン一エーテルで洗浄し、 粉末状の 4- (4-ェチニルベンゼンスルホ二 ル) -卜 [卜（4-ピリジル) -4-ピペリジルメチル] -2-ピペラジノン （85 mg) を得た。 ^-NMR (CDCI3) δ 1.15-1.40 (2Η, m), 1.57-1.73 (2H, 1), 1.80-2.02 (1H, m),
2.70-2.90 (2H, m), 3.26 (2H, d, J=7.4Hz), 3.34 (1H, s)， 3.30-3.40 (2H, m),
3.40-3.50 (2H, m), 3.74 (2H, s), 3.80-3.94 (2H, m), 6.63 (2H, d, J=6.0Hz),
7.67 (2H, d, J=8.5Hz), 7.77 (2H, d, J=8.5Hz), 8.24 (2H, d, J=6.0Hz). 次いで塩酸処理して塩酸塩にして粉末状の表題化合物を得た。
実施例 1 12
4 -（3-ェチニルべンゼンスルホニル) -卜 [1- (4-ピリジル） -4-ピぺリジルメチル] - 2 -ピペラジノン塩酸塩
実施例 1 1 1と同様の方法で、 1- [1- (tert-ブトキシカルボニル) - 4- (4-ョ一ドベ ンゼンスルホ二ル)- 4-ピペリジルメチル] -2-ピペラジノンのかわりに 4- (3 -プロ モベンゼンスルホ二ル)-卜 [1- (tert-ブトキシカルポ二ル)- 4-ピベリジルメチ ル]- 2-ピペラジノンを用いて、 粉末状の 4-(3-ェチェルベンゼンスルホニル) -卜 [1 - (4-ピリジル) -4-ピペリジルメチル] -2-ピペラジノンを得た。
½ -腿 (CDCI3) δ： 1.16-1.40 (2Η, m), 1.60-1.75 (2H, m), 1.82-2.03 (1H, m), 2.72-2.90 (2H, m), 3.22-3.50 (7H, m), 3.74 (2H, s), 3.80-3.93 (2H, 1), 6.63 (2H, d, J=5.2Hz), 7.50-7.60 (1H, 1), 7.70-7.83 (2H, m), 7.88-7.92 (1H, m),
8.23 (2H, br).
次いで塩酸処理して塩酸塩にしてアモルファス状の表題化合物を得た。
実施例 1 1 3
4- [4- [ (E) -2-クロ口ェテニル]ベンゼンスルホニル] -卜 [1 - (4-ピリジル) -4-ピぺ リジルメチル] -2-ピペラジノン塩酸塩
実施例 98と同様の方法で、卜 [卜（ter卜ブトキシカルボ二ル)- 4-ピベリジルメチ ル] -4- [4-[(E)- 2-クロロェテニル]ベンゼンスルホニル] -2-ピペラジノンを用い て、 アモルファス状の 4- [4- [(E)- 2-クロロェテニル]ベンゼンスルホニル] -卜 [卜 (4-ピリジル) -4-ピぺリジルメチル] -2-ピペラジノンを得た。
½-腿 (CDCI3) (5:1.15-1. 2 (2H, m), 1.60-1.76 (2H, m), 1.82-2.08 (1H, m),
2.73-2.92 (2H, m), 3.27 (2H, d, J=7.4Hz), 3.28-3.50 (4H, m), 3.73 (2H, s),
3.80-3.95 (2H, m), 6.64 (2H, d, J =4.8Hz), 6.79-6.94 (2H, m), 7.48 (2H, d, J=8.5Hz), 7.75 (2H, d, J=8.5Hz), 8.22 (2H, br).
次いで塩酸処理して塩酸塩にしてアモルファス状の表題化合物を得た。
実施例 1 14
4- (4-ェチルベンゼンスルホニル) -卜 [1-(4-ピリジル) -4-ピぺリジルメチル] -2- ピペラジノン塩酸塩
1 - [1- (4-ピリジル) -4-ピぺリジルメチル] -4- (4-ビニルベンゼンスルホニル) - 2 - ピペラジノン（88 mg) をエタノール （10ml) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （30 mg) を加え、 水素気流下 3時間激しく攪拌した。 触媒を除去した後、 溶媒を減圧 留去して得られた残留物にエタノール、 4規定塩酸酢酸ェチル溶液を加え溶解さ せた後、 減圧濃縮して無色アモルファス状の表題化合物 （100 mg) を得た。
-腿 (DMS0 - d6) δ： 0.96-1.23 (2Η, m), 1.22 (3H, t, J=7.5Hz), 1.55-1.73 (2H, m), 1.88-2.12 (1H, m), 2.73 (2H, q, J=7.5Hz), 3.00-3.23 (4H, m), 3.25-3.50 (4H, m), 3.57 (2H, s), 4.10-4.27 (2H, m), 7.17 (2H, d, J=7.4Hz), 7.52 (2H, d, J=8.1Hz), 7.74 (2H, d, J=8.1Hz), 8.19 (2H, d, J=7.4Hz).
実施例 115
卜 [卜 (4 -ピリジル) -4-ピペリジルメチル] -4- (3-ビニルベンゼンスルホニル) - 2-
4 -（3-ェチニルべンゼンスルホニル) -卜 [1- (4-ピリジル) -4-ピぺリジルメチル] -
2 -ピペラジノン （40 mg) をエタノール （10 ml) に溶解し、 リンドラー触媒 （40 mg) を加え、 水素気流下 5日間激しく攪拌した。 触媒を除去した後、 溶媒を減圧 留去し、 析出した結晶をアセトン—エーテルで洗浄した。 次いで塩酸処理して塩 酸塩にして無色アモルファス状の表題化合物 （35 mg) を得た。
!H-NMR (DMS0 - d6) δ 0.93-1.20 (2Η, m), 1.50-1.70 (2H, m), 1.82-2.08 (1H, m), 2.96-3.20 (4H, m), 3.35 (4H, s), 3.65 (2H, s), 4.08-4.25 (2H, m), 5.45 (1H, d, J-ll.0Hz), 6.04 (1H, d, J = 17.6Hz), 6.90 (1H, dd, J=17.6, 11.0Hz), 7.16 (2H, d, J=6.9Hz), 7.58-7.78 (2H, m), 7.82-8.03 (2H, m), 8.19 (2H, d, J=6.9Hz).
実施例 116
卜（卜ァセトイミドイル- 4-ヒドロキシ- 4-ピペリジルメチル） -4- (7-クロ口- 2H -べ ンゾビラン- 3-スルホニル) -2-ピぺラジノン塩酸塩
実施例 10と同様の方法で、 4-(7-クロ口- 2H-ベンゾピラン- 3-スルホニル) -卜（4- ヒドロキシ- 4-ピペリジルメチル） -2-ピペラジノン塩酸塩を用いて、無色ァモルフ ァス状の表題化合物を得た。
NMR (DMS0— d6) δ： 1.45-1.75 (4Η, m), 2.25 (3H, s), 3.15-4.40 (12H, m), 5.50 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=2.0Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.1, 2.0Hz), 7.49 (1H, d, J=8.1Hz), 7.50 (1H, s), 8.67 (1H, brs), 9.24 (1H, brs).
実施例 117
卜（卜アミジノ- 4-ヒドロキシ- 4-ピぺリジルメチル) -4- (7-クロ口- 2H-ベンゾビラ ン- 3-スルホニル) -2-ピペラジノン塩酸塩
実施例 13と同様の方法で、 4-(7-クロ口- 2H-ベンゾピラン- 3-スルホニル) -卜（4- ヒドロキシ- 4-ピペリジルメチル） -2-ピペラジノン塩酸塩を用いて、無色ァモルフ ァス状の表題化合物を得た。
½— MR (DMS0-d6) <5： 1.43-1.57 (4H, m), 3.10-3.70 (10H, m), 3.79 (2H, s), 4.99 (2H, s)， 7.07 (1H, d, J=2.2Hz), 7.1 (1H, dd, J=8.0, 2.2Hz), 7.25-7.40 (4H, m), 7.48 (1H, d, J=8.0Hz)， 7.49 (1H, s).
実施例 118
4 -（7-クロ口- 2H-ベンゾピラン- 3-スルホニル） -1- [4-プロピオ二ルォキシ-卜（4- ピリジル）ピぺリジン -4-ィルメチル] -2-ピペラジノン
実施例 26と同様の方法で、 4- (7-ク口口- 2H-ベンゾピラン- 3-スルホニル) -卜 [4- ヒドロキシ-卜（4-ピリジル) -4-ピペリジルメチル] -2-ピペラジノンとプロピオン 酸無水物を用いて無色結晶の表題化合物を得た。
腿 (CDC13) δ： 1.14 (3Η, t, J=7.6Hz), 1.67-1.86 (2H, m), 2.24-2.40 (2H, m), 2.35 (2H, q, J-7.6Hz), 2.94-3.11 (2H, m), 3.53 (4H, s), 3.58-3.72 (2H, m), 3.93 (2H, s), 4.03 (2H, s), 4.89 (2H, d, J = l.2Hz), 6.65 (2H, d, J=6.6Hz), 6. 93 (1H， d, J=2. 0Hz), 7. 01 (1H, dd, J=8. 1, 2. OHz), 7. 15 (1H， d， J=8. lHz)，
7. 29 (1H, s)， 8. 28 (2H， d, J=6. 6Hz).
実施例 1 1 9
4 -（6-クロロナフタレン- 2-スルホニル） -卜 [4-メ トキシ-卜（4-ピリジル） -4-ピぺ リジルメチル] -2-ピペラジノン
1 - [ 1- (tert-ブトキシカルボ二ル)- 4 -メ トキシ- 4-ピペリジルメチル] -4-(6-クロ ロナフタレン- 2 スルホニル） -2-ピペラジノン （1. 15 g) に 4規定塩酸酢酸ェチ ル溶液 （10 ml) とエタノール （1 ml) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を 濃縮し得られた結晶をろ取、 酢酸ェチルーエタノールで洗浄、 乾燥して 4-(6-ク ロロナフタレン 2-スルホニル） -卜 [4-メ トキシ -4-ピペリジルメチル] 2-ピペラ ジノン塩酸塩 （980 mg) を得た。 4 (6-クロロナフタレン- 2-スルホ二ル）- 1 [4- メ トキシ- 4-ピペリジルメチル] -2-ピペラジノン塩酸塩 （488 rag), クロ口ピリジ ン塩酸塩 （180 mg), トリェチルアミン （0. 558 ml) のエタノール （10 ml) 溶液 を封管中 1 5 0 °Cで 1 0時間反応させた。 反応液に酢酸ェチルを加え、 _5 %炭酸 ナトリゥム水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： 1 0 %アンモニア水含有メタノール = 8 5 : 1 5 ) にて精製して、 析出した結晶をエタノール一エーテルで洗浄し、 無色結晶の表題化合物 (363 mg) を得た 。
½- R (CDCI3) δ： 1. 40-1. 60 (2Η, m), 1. 61-1. 77 (2H， m), 3. 02-3. 18 (2H, m), 3. 20 (3H， s)， 3. 35 3. 56 (6H, m), 3. 56-3. 66 (2H, m)， 3. 81 (2H, s), 6. 59 (2H, d, J=6. 7Hz), 7. 61 (1H， dd, J=9. 0, 2. OHz), 7. 80 (1H， dd, J =8. 8, 1. 8Hz)， 7. 90-7. 99 (3H, m), 8. 23 (2H, d， J=6. 7Hz)， 8. 36 (1H， d, J=1. 4Hz).
実施例 1 2 0
4 -（6 クロロナフタレン- 2-スルホニル) -卜 [4-メ夕ンスルホニルァミノ - 1- (4-ピ リジル） -4-ピペリジルメチル] -2-ピペラジノン
実施例 1 1 9と同様の方法で、 1- [卜（tert-ブトキシカルボ二ル）- 4-メ夕ンスルホ ニルァミノ -4-ピぺリジルメチル] -4-(6-クロ口ナフタレン -2-スルホニル） -2-ピ ンを用いて、 無色結晶の表題化合物を得た。
LH -匿 (DMS0-dc) δ： 1. 36-1. 60 (2H， m), 1. 70- 1. 88 (2H, m), 3. 02 (3H, s), 3.00-3.75 (12H, m), 6.74 (2H, d, J=6.2Hz), 7.01 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=8.2Hz), 7.90 (1H, d, J=8.2Hz), 8.06-8.34 (5H, m), 8.60 (1H, s).
実施例 121
4- (7-クロ口- 2H-ベンゾピラン- 3-スルホニル） -卜 [4 -メタンスルホニルアミノ-卜 (4-ピリジル) -4-ピぺリジルメチル] -2-ピペラジノン
実施例 119と同様の方法で、 1- [卜（tert-ブトキシカルボ二ル)- 4 -メタンスルホ ニルァミノ- 4-ピペリジルメチル] - 4- (7-クロ口- 2H-ベンゾピラン- 3-スルホ二 ル)- 2-ピペラジノンを用いて、 粉末状の表題化合物を得た。
½-NMR (DMS0 - d6) δ 1.50-1.73 (2Η, m), 1.80-2.00 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.11-3.75 (10H, m), 3.80 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.79 (2H, d, J-6.4Hz), 7.07 (1H, d, J=2.2Hz), 7.11 (1H, brs), 7.12 (1H, dd, J=8.0, 2.2Hz), 7.48 (1H, d, J=8.0Hz), 7.49 (1H, s), 8.13 (2H, d, J=6.4Hz).
実施例 122
卜（卜ァセトイミドイル- 4-メタンスルホニルァミノ- 4-ピペリジルメチル) -4- (7 - ク口口- 2H-ベンゾビラン -3-スルホニル) -2-ピペラジノン塩酸塩
実施例 10と同様の方法で、 4- (7-クロ口- 2H-ベンゾピラン- 3-スルホニル) -1- (4 - メタンスルホニルァミノ- 4-ピペリジルメチル) - 2-ピペラジノン塩酸塩を用いて、 無色結晶の表題化合物を得た。
!H-NMR (DMS0-d6) δ： 1.55-2.10 (4Η, m), 2.25 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.30-3.95 (12H, m), 4.99 (2H, s), 7.08 (1H, d, J=2.0Hz), 7.12 (1H, dd, J=8.1, 2.0Hz), 7.26 (1H, s)， 7.49 (1H, d, J=8.1Hz), 7.50 (1H, s), 8.59 (1H, brs), 9.18 (1H, brs).
実施例 123
2 - [N-[4-[4- (6-クロ口- 2-ナフタレンスルホニル)- 2-ォキソ -1-ピペラジニルメチ ル]-卜 (4-ピリジル)イソ二ペコチル]ァミノ]酢酸ェチル塩酸塩
l-(ter卜ブトキシカルボ二ル)- 4- [4- (6 -ク口ロ- 2-ナフ夕レンスルホニル)- 2-ォ キソ- 1-ピペラジニルメチル]イソ二ペコチン酸 （679 mg) 、 グリシンメチルエス テル塩酸塩 （188 mg) および卜リエチルァミン （0.209 ml) のァセトニトリル (20 ml) 溶液に WSC (288 mg) を加えて室温で一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮し た後、 酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて精製して、 無色 結晶の 2- [N- [卜（tert-ブトキシカルボ二ル)- 4-[4- (6 -ク口ロ- 2 -ナフタレンスル ホニル) -2-ォキソ -1 -ピペラジニルメチル]イソ二ペコチル]ァミノ]酢酸メチル (574 mg) を得た。 得られた 2-[N- [卜（tert-ブトキシカルボ二ル)- 4- [4- (6-クロ 口- 2-ナフタレンスルホニル)- 2-ォキソ -卜ピペラジニルメチル]イソ二ペコチル] ァミノ]酢酸メチルを用いて、実施例 1 19と同様の方法で、 2- [N- [4- [4- (6-クロ ロ- 2-ナフ夕レンスルホニル) -2-ォキソ- 1-ピぺラジニルメチル] -1-(4-ピリジル） イソ二ペコチル]ァミノ]酢酸ェチルを得た。
JH-NMR (CDCI3) (5： 1.22 (3H, t, J=7.1Hz), 1.55-1.78 (2H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 3.00-3.18 (2H, m), 3.32-3.50 (4H, m), 3.52-3.68 (4H, m), 3.78 (2H, s), 3.96 (2H, d, J=5. Hz), 4.07 (2H, q, J=7.1Hz), 6.58 (2H, d, J=6.2Hz), 6.77 (1H, br), 7.61 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 7.79 (1H, dd, J=8.7, 1.7Hz), 7.90-8.00 (3H, m), 8.21 (2H, d, J=6.2Hz), 8.36 (1H, s).
次いで塩酸処理して塩酸塩にしてアモルファス状の表題化合物を得た。
実施例 124
3- [N- [4- [4-(6-クロ口- 2-ナフ夕レンスルホニル)- 2-ォキソ -1-ピペラジニルメチ ル]-卜 (4-ピリジル)イソ二ペコチル]ァミノ]プロピオン酸ェチル
実施例 1.23と同様の方法で、グリシンメチルエステル塩酸塩のかわりに /3-ァラ ニンェチルエステル塩酸塩を用いて、 無色結晶の表題化合物を得た。
}H-NMR (CDCI3) δ 1.21 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.55-1.75 (2H, 1), 1.90-2.05 (2H,
1), 2.51 (2H, t, J=5.9Hz)， 2.94-3.10 (2H, m), 3.30-3.65 (10H, i), 3.78 (2H, s), 4.08 (2H, q, J=7.2Hz), 6.59 (2H, d, J=6.6Hz), 6.66 (1H, t, J=5.7Hz), 7.62 (1H, dd, J=8.9, 1.9Hz), 7.79 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 7.92-8.00 (3H, m), 8.24 (2H, d, J=6.6Hz), 8.36 (1H, d, J=l.4Hz).
実施例 125
4- [N- [4- [4- (6-ク口口- 2-ナフ夕レンスルホニル) -2-ォキソ -1 -ピペラジニルメチ ル]-卜 (4-ピリジル）イソ二ペコチル]ァミノ]酪酸ェチル
実施例 123と同様の方法で、 グリシンメチルエステル塩酸塩のかわりに 4-アミ ノ酪酸ェチル塩酸塩を用いて、 無色結晶の表題化合物を得た。
!H-NMR (CDCI3) δ： 1.24 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.55-1.90 (4H, m), 1.92-2.10 (2H, m), 2.38 (2H, t, J=6.7Hz), 2.98-3.14 (2H, m), 3.20-3.48 (6H, m), 3.55 (2H, s), 3.50-3.66 (2H, m), 3.77 (2H, s), 4.10 (2H, q, J=7.2Hz), 6.60 (2H, d, J=6.6Hz), 6.70 (1H, t, J=4.9Hz), 7.61 (1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.79 (1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 7.91-7.99 (3H, m), 8.24 (2H, d, J=6.6Hz), 8.35 (1H, d, J=l.4Hz).
実施例 126
2- [N- [4- [4- (6-ク口口- 2-ナフ夕レンスルホニル) -2-ォキソ -卜ピペラジニルメチ ル]-卜 (4-ピリジル）ィソニペコチル]ァミノ]酢酸
2- [N- [4- [4- (6-ク口口- 2-ナフ夕レンスルホニル) -2-ォキソ -1-ピぺラジニルメチ ル] -卜 (4-ピリジル）イソ二ペコチル]ァミノ]酢酸ェチル塩酸塩 （199 mg) のエタ ノール （5 ml) 溶液に、 1N水酸化ナトリウム （0.6 ml) を加え、 室温で 2時間 撹拌した。 反応液に 1N塩酸を加え中和した後濃縮した。 得られた残渣を CHP20 カラムクロマトグラフィー （水：ァセトニトリル =70 : 30) にて精製し、 ァ モルファス状の表題化合物 （156 mg) を得た。
]H-NMR (DMSO- d6) δ： 1.20-1.40 (2Η, m), 1.77-1.95 (2H, m), 2.75-2.93 (2H, m), 3.20-3.45 (6H， m), 3.45-3.75 (4H, m), 6.72 (2H, d, J-6.2Hz), 7.75 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 7.88 (1H, dd, J=8.8， 1.8Hz), 8.04-8.15 (3H, m), 8.20 (1H, d, J=8.8Hz), 8.26-8.35 (2H, m), 8.59 (1H, s).
実施例 127
3- [N-[4- [4- (6-クロ口- 2-ナフ夕レンスルホニル)- 2-ォキソ -卜ピペラジニルメチ ル] -卜 (4-ピリジル）イソ二ペコチル]ァミノ]プロピオン酸
実施例 126と同様の方法で、 3-[N-[4- [4- (6-クロ口- 2 -ナフタレンスルホニ ル) - 2-ォキソ -卜ピペラジニルメチル]-卜 (4-ピリジル)ィソニペコチル]ァミノ] プロピオン酸ェチルを用いて、 ァモルファス状の表題化合物を得た。
^-NMR (DMS0-d6) 6： 1.20-1.42 (2H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.39 (2H, t,
J=6.7Hz), 2.65-2.85 (2H, m), 3.15—3.40 (8H, m), 3.50-3.70 (4H, m), 6.73 (2H, d, J=6.5Hz)， 7.75 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 7.84-7.96 (2H, m), 8.10 (2H, d, J=6.5Hz), 8.20 (1H, d, ]=8.8Hz), 8.25-8.34 (2H, m), 8.59 (1H, s).
実施例 128
4- [N- [4- [4- (6-ク口口- 2-ナフ夕レンスルホニル） -2-ォキソ- 1-ピペラジニルメチ ル]-卜 (4-ピリジル）イソ二ペコチル]ァミノ]酪酸
実施例 126と同様の方法で、 4- [N- [4- [4- (6-クロ口- 2-ナフ夕レンスルホニ ル) -2-ォキソ-卜ピペラジニルメチル] -卜 (4-ピリジル）イソ二ペコチル]ァミノ] 酪酸ェチルを用いて、 アモルファス状の表題化合物を得た。
JH-NMR (DMS0-d6) δ： 1.20-1.46 (2Η, m), 1.50-1.75 (2H, m), 1.80-2.05 (2H, m), 2.20 (2H, t, J=7.1Hz), 2.70-2.90 (2H, m), 2.95-3.80 (1 H, m), 6.79 (2H, d， J=6.0Hz), 7.76 (1H, dd, J=8.9, 1.9Hz), 7.82-7.94 (2H, m), 8.12 (2H, br), 8.21 (1H, d, J =8.6Hz), 8.25-8.37 (2H, m), 8.60 (1H, s).
実施例 129
1 - [4-ベンジルォキシカルボニルァミノ-卜（4-ピリジル） -4-ピペリジルメチル] - 4 -（6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -2-ピペラジノン 一 実施例 119と同様の方法で、 1- [4-ベンジルォキシカルボニルァミノ- 1- (tert - ブトキシカルボニル) -4-ピぺリジルメチル] -4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホ二 ル)- 2-ピペラジノンを用いて、 アモルファス状の表題化合物を得た。
½-丽 (CDCI3) δ： 1.55-1.80 (2Η, m), 1.80-2.05 (2H, m), 2.85-3.05 (2H, m),
3.15-3.33 (4H, m), 3.45-3.62 (2H, m), 3.66 (2H, s), 3.77 (2H, s), 4.60 (1H, s)， 5.04 (2H, s), 6.60 (2H, d， J=6.3Hz), 7.30-7.45 (5H, m), 7.61 (1H, dd, J=8.9, 1.9Hz)， 7.76 (1H, dd, J=8.7, 1.7Hz), 7.88-7.98 (3H, m), 8.25 (2H, d, J=6.3Hz), 8.34 (1H, s).
実施例 130
2- (4-ァミジノフエニル) -2- [4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -2-ォキソ- 卜ピペラジニル]酢酸メチル塩酸塩
実施例 4と同様の方法で、 2- [4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -2-ォキソ - 卜ピペラジニル ]-2- (4-シァノフエニル)酢酸メチルを用いて、 無色結晶の表題化 合物を得た。
½一 MR (DMS0— d6) δ 2.80-3.80 (10H, m), 7.45-8.05 (6H, m), 8.05-8.30 (3H, m), 8.40 (1H, s), 9.19 (2H, brs), 9.44 (2H, brs).
実施例 13 1
4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホ二ル）-卜 [4- (1H-イミダゾール-卜ィル）ベンジ ル] - 2, 6 -ピペラジンジオン
4-(6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホ二ル)- 2, 6-ピぺラジンジオン （136 mg) 、 4- (1H-イミダゾール-卜ィル）ベンジルアルコール （70mg) 、 トリフエニルホスフィ ン a57mg) の THF (lOml) 溶液に、 0 :でァゾジカルボン酸ジェチル （104mg) の THF (2 ml) 溶液を滴下し、 0 で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 析出した結晶を水、 ェ一テルで順次洗浄し、 無色結晶の 4-(6-クロロナフタレン -2-スルホニル) - 2, 6-ピぺラジンジオン （175 mg) を得た。
XH-NMR (CDCI3) (5： 4.19 (4H, s), 4.58 (2H, s), 7.16-7.25 (4H, m), 7.33 (2H, d, J=8.4Hz), 7.62 (1H, dd, J=9.2, 2.2Hz), 7.73-7.82 (2H, m), 7.87-7.99 (3H, m), 8.34 (1H, s).
実施例 132
卜（4-アミジノベンジル) -4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホ二ル)- 1， 4-ジァゼパ ン -2-オン塩酸塩
実施例 4と同様の方法で、 4- (6-クロ口ナフタレン -2-スルホ二ル)-卜 (4-シァノベ ンジル )-1, 4-ジァゼパン- 2-オンを用いて、 無色結晶の表題化合物を得た。
XH-NMR (DMS0-d6) δ： 1.64 (2Η, br), 3.35-3.50 (4H, m), 4.16 (2H, s), 4.54 (2H, s)， 7.38 (2H, d, J=8.2Hz), 7.68-7.78 (3H, m), 7.86 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 8.17 (1H, d, J=8.8Hz), 8.22-8.31 (2H, m), 8.57 (1H, s), 9.04 (2H, brs), 9.32 (2H, brs).
実施例 133
4- (6-クロロナフタレン -2-スルホ二ル)-卜 [4- (1H-ィミダゾ一ル- 1 -ィリ]^ベン ル] -1， 4-ジァゼパン- 2 -オン
実施例 17と同様の方法で、 N- (6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホニル）プロピレンジ ァミン塩酸塩と 4- (1H-ィミダゾール -1-ィル)ベンズアルデヒドを用いて、無色結 晶の表題化合物を得た。
]H-NMR (CDCI3) (5： 1.65-1.80 (2H, m), 3.31-3.40 (2H, m), 3.57 (2H, t, J=6.0Hz), 4.19 (2H, s), 4.46 (2H, s)， 7.17-7.25 (6H, m), 7.59 (1H, dd, J=8.8,
2.2Hz), 7.79-7.90 (5H, m), 8.43 (1H, s).
実施例 134
卜（6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -4-[1- (4-ピリジル) -4-ピぺリジルメチ ル] - 1, 4 -ジァゼパン- 5 -オン塩酸塩
実施例 119と同様の方法で、 4- [卜（tert-ブトキシカルボ二ル)- 4-ピペリジルメ チル] -卜（6-クロロナフタレン- 2-スルホ二ル）- 1, 4-ジァゼパン- 5-オンを用いて 得られた 卜（6-クロ口ナフタレン -2-スルホニル) -4-[1- (4-ピリジル) - 4-ピぺリ ジルメチル] -1， 4-ジァゼパン- 5-オンを塩酸処理して塩酸塩にしてアモルファス 状の表題化合物を得た。
NMR (DMS0 - d6) δ 0.95-1.23 (2Η, i), 1.55-1.75 (2H, m), 1.80-2.05 (1H, m), 2.63-2.76 (2H, m), 2.97-3.20 (4H, m), 3.20-3.35 (4H, i), 3.50-3.65 (2H, m), 4.05-4.25 (2H, m), 7.16 (2H, d, J=7.6Hz), 7.73 (1H, dd, J=8.9, 1.9Hz), 7.83 (1H, dd, J=8.7, 1.9Hz), 8.13-8.32 (5H, i), 8.52 (1H, d， J=1.4Hz). 実施例 135
4 -（卜ァセトイミドイル- 4-ピペリジルメチル) -卜（6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホ ニル) - 1, 4 -ジァゼピン- 5 -オン塩酸塩
実施例 10と同様の方法で、 1- (6-クロ口ナフタレン -2-スルホニル) -4- (4-ピぺリ ジルメチル) -1, 4-ジァゼピン- 5-オン塩酸塩を用いて、アモルファス状の表題化合 物を得た。
MR (DMS0-d6) δ： 0.95-1.30 (2Η, m), 1.53-1.73 (2H, m), 1.73-1.95 (1H, ι), 2.23 (3H， s), 2.63-2.74 (2H, m), 2.90-3.20 (4H, m), 3.20-3.33 (4H, m),
3.44-3.61 (2H, m), 3.70-4.10 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J=8.9, 2.1Hz), 7.83 (1H, dd, J=8.7, 1.9Hz), 8.17 (1H, d, J=8.8Hz), 8.23-8.30 (2H, m), 8.51 (1H, d， J=1.4Hz), 8.59 (1H, brs), 9.17 (1H, brs).
製剤例 1
本発明における一般式 （I) で表される化合物またはその塩を有効成分として 含有する FX a阻害剤 （例、 深部静脈血栓症治療剤、 心原性脳梗塞治療剤など) は、 例えば次のような処方によって製造することができる。 1. カプセル剤
(1) 実施例 16で得られた化合物 4 Omg
(2) ラクトース 7 Omg
(3) 微結晶セルロース 9mg
(4) ステアリン酸マグネシウム 1 mg
1力プセル 12 Omg
(1) 、 (2) と （3) および （4) の 1/2を混和した後、 顆粒化する。 これ に残りの （4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
2. 錠剤
(1)） 実実施施例例 1166でで得得らられれたた化化合合物物 4 Omg
(2) ラクトース 58 m g
(3) コーンスターチ 18mg
(3) 微結晶セルロース 3. 5mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 5mg
1 i錠. 12 Omg
(1) 、 （2) 、 （3) 、 （4) の 2 3および （5) の 1 2を混和した後、 顆粒化する。 残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。 製剤例 2
日局注射用蒸留水 5 Omlに実施例 16で得られた化合物 5 Omgを溶解した 後、 日局注射用蒸留水を加えて 10 Omlとした。 この溶液を滅菌条件下でろ過 し、 次にこの溶液 lmlずつを取り、 滅菌条件下、 注射用バイアルに充填し、 凍 結乾燥して密閉した。
実験例 1
(1) ヒト活性化血液凝固第 X因子 （FX a) 阻害作用
実験方法：キュべットに 0. 145 M食塩及び 2 mM塩化カルシウム含有 0. 0 5Mトリス塩酸緩衝液 （pH8. 3) 225 1、 試料 （試験化合物をジメチルス ルフォキシドに溶解） 5 i 1及びヒト FX a (0. 3 un i t /m 1 ) 10 1を 加えて 37 で 10分間反応させた後、 基質 （3 mM, S— 2765) 10 1 を添加して 37 で 10分間反応させた。 次いで、 50 %酢酸水 25 1を加え て反応を停止させた後、 分光光度計により 405 nmの吸光度の変化を測定し、 FX a作用を 50%阻害する濃度 （I C5C)) を求めた。
(2) In vitro凝固時間測定法
(2- 1) 外因系凝固時間 （PT) 測定法：
PT-テストヮコー （和光純薬） を用い、 自動血液凝固時間測定装置（STAco即 act, DIAGNOSTICA STAGO) により測定した。 ヒト正常血漿 （新鮮ヒト血漿 FFP, 積水化 学工業） 1に薬物 を添加し、 37でで 4分間予備加温した。 上記血漿 に対し、 ゥサギ脳由来組織トロンボプラスチン溶液を 100 1添加した後、 凝固ま での時間を測定した。 薬物はジメチルスルホキシド （DMS0) に溶解して使用した。 凝固時間 2倍延長濃度は、薬物の代わりに DMS0を添加したときの凝固時間をもとに 算出した。
(2-2) 内因系凝固時間 （A TT) 測定法：
STA-APTT-LT (DIAGNOSTICA STAGO) を用い、 自動血液凝固時間測定装置 （STA compact, DIAGNOSTICA STAGO) により測定した。 ヒト正常血漿 （新鮮ヒ h血漿 FFP， 積水化学工業） 97 1に薬物 3 1を添加した。 血漿 50； ^に対し活性部分トロンボ プラスチン溶液を 50 xl添加し、 37t:で 4分間予備加温した。 20匪 ol/l の CaC12 溶液 50 1を添加して、凝固までの時間を測定した。薬物は DMS0に溶解して使用し た。凝固時間 2倍延長濃度は、薬物の代わりに DMS0を添加したときの凝固時間をも とに算出した。
(2-3) トロンビン凝固時間 （TT) 測定法：
自動血液凝固時間測定装置 （Biomatic BIO, Sarstedt) を用いて測定した。 ヒ ト血漿由来トロンビン （Sigma) を蒸留水にて 2.3 NIH units/mlとなるように溶解 した。 ヒト正常血漿 （新鮮ヒト血漿 FFP, 積水化学工業） 97^1に薬物3//1を添加 し、 37°Cで 3分間予備加温した。 上記血漿 100 1に対し、 トロンビン溶液 200 1 添加し、 凝固までの時間を測定した。薬物は DMS0に溶解して使用した。凝固時間 2 倍延長濃度は、 薬物の代わりに DMS0を添加したときの凝固時間をもとに算出した。
(3) Ex vivo 凝固時間測定法 （マウス）
(3- 1) 静脈内投与：
雄性 ICRマウス （25 - 35g， Sic) を使用した。 ペントバルビタール （50 mgZkg, i.p. ) 麻酔下にて、 尾静脈より薬物を 5 ml/kgの容量で単回投与した。 投与 5分後 に、 腹部大動脈より 3· 8%クェン酸ナトリウム （チトラール， 山之内製薬） 1/10 容にて 0.8 ml採血し、 3000ι·ριηで 15分間遠心し血漿を得た。 上記血漿 50 1に対し、 ゥサギ脳由来組織トロンポプラスチン溶液を 100 I添加した後、 凝固までの時間 を測定した。 凝固時間は PT-テストヮコ一 （和光純薬） を用い、 自動血液凝固時間 測定装置 (STA compact, DIAGNOSTICA STAGO) により測定した。 薬物は生理食塩 水に溶解して使用し、 対照群には薬物の代わりに生理食塩水を投与した。 薬物の 活性は、 対照群の凝固時間に対する薬物投与群の凝固時間の比 （％) で示した。
(3-2) 経口投与：
雄性 ICRマウス （25 - 35g, Sic) を使用した。 12時間以上絶食したマウスに薬 物を 5 ml/kgの容量にて強制経口投与した。 投与 1時間後にペントバルビタール (50mg/kg, i.p.)麻酔下にて腹部大動脈より採血した。薬物は 0.5%メチルセル ロースに懸濁して使用し、対照群には薬物の代わりに 0.5%メチルセルロースを投 与した。 その他は、 上記静脈内投与の実験と同様に行った。
(4) In vivo抗血栓作用測定法
(4- 1) ラッ卜動静脈シャント法与：
Umetsu らの方法 （Thromb. Haemostas. , 39, 74-73, (1978)) に準じた。 雄性 SD系ラット （体重250〜3508) を用い、 ペントバルビ夕一ル （50mg/kg, i.p.) 麻酔下にて、 左頸静脈と右類静脈との間に、 絹糸を装着したポリエチレン チューブの体外循環路を作成した。 血液凝固を防ぐため、 予めチューブ内にへパ リン （5011/nil) を含む生理食塩水を満たした。 血液を 15分間循環させ、 その間に 絹糸に付着した血栓の湿重量を測定した。 薬物の投与は経口あるいは静脈内投与 にて行った。経口投与の場合、 薬物は 0.5%メチルセルロースに懸濁し、 実験開始 2時間前に絶食下で投与 (5ml/kg)した。 対照群には薬物の代わりに 0.5%メチルセ ルロースを投与した。 静脈内投与の場合は、 血液循環開始 5分前に尾静脈より lml/kgの容量で投与した。 薬物は生理食塩水に溶解して使用し、 対照群には薬物 の代わりに生理食塩水を投与した。 薬物の活性は対照群の血栓湿重量に対する薬 物投与群の湿重量の比 （％) で算出した。
(4-2) ラット腹部大静脈部分結紮モデル 雄性 Sprague- Dawl ey系ラット （250- 400g， 日本クレア） を使用した。 腹部大静 脈血栓モデルは、 Finkle らの方法 （Thromb. Haemos tas. , 79, 431-438, 1998) を改変して使用した。 ペントバルビタール（50mg/kg, i. p. ) 麻酔下にて腹部大静 脈を丁寧に剥離した後、腹部大静脈の腎静脈分岐部およびその lcin下流の所に糸を かけ、 間にある分枝をすベて結紮した。 左大腿静脈よりバルーンカテーテル
(Fogarty 2F, Baxter) を挿入し、 2本の糸の間を 200- 300mlの空気で膨らませた バルーンで 3回傷害した。バルーンカテーテルを抜き、腎静脈分岐部にかけた糸を 26Gの針と一緒に結んだ後、 針を取り除くことで部分結紮を作成した。 30分後、 も う 1本の糸を結び、 2本の糸の間にできた血栓を丁寧に摘出し、 血栓の湿重量を風 防付き分析天抨 （BP110S, Sator ius) により測定した。 さらに、 腹部大静脈より 3. 8%クェン酸ナトリウム （チトラール， 山之内製薬） 1/10容にて 2ml採血した後、 3000i"pmで 10分間遠心して乏血小板血漿 （PPP) を得た。 薬物の投与は経口あるい は静脈内投与にて行った。経口投与の場合、薬物は 0. 5%メチルセルロースに懸濁 し、 実験開始 2時間前に絶食下で投与 (5ml/kg)した。 対照群には薬物の代わりに 0. 5%メチルセルロースを投与した。 静脈内投与の場合は、 部分結紮開始 5分前に 尾静脈より lml/kgの容量で投与した。 薬物は生理食塩水に溶解して使用し、 対照 群には薬物の代わりに生理食塩水を投与した。 薬物の活性 （血栓形成抑制率） は 対照群の血栓湿重量に対する薬物投与群の湿重量の比 （％) で算出した。
( 4 - 3 ) ラット深部静脈血栓症 (DVT) モデル
雄性 S D系ラット （体重 2 5 0〜3 5 0 g )を用いた。ペントバルビタール（50 mg/kg, i. p. ) 麻酔下にて、 左大腿静脈にポリエチレンチューブを挿入した。 ポ リエチレンチューブには、 予めガイドワイヤ一に接続した絹糸 （長さ 5cm) を挿入 し、 血液凝固を防ぐため、 へパリン （50ϋ/πι1) を含む生理食塩水を満たした。 ポ リエチレンチューブを腹部大静脈に到達するまで挿入した後、 ガイドワイヤ一を 用い絹糸を腹部大静脈に静置した。 30分間静置後、尾静脈よりへパリン（200U/kg) を静脈内投与した。 上腕動脈切断により放血した後、 腹部を開腹して絹糸を取り 出し、 付着した血栓の湿重量 （絹糸の重量を含む） を測定した。 薬物の投与は、 絹糸静置 5分前に尾静脈より lml/kgの容量で静脈内投与した。薬物は生理食塩水に 溶解して使用し、 対照群には薬物の代わりに生理食塩水を投与した。 血栓のみの 湿重量は、 （絹糸に付着した血栓の湿重量） 一 （へパリン採血した静脈血に絹糸 を浸して測定した湿重量 （11.6±0.2mg) ) より算出した。
実験結果
表 1に IC5。を示す。 これより、 本発明の化合物は優れた FX a阻害作用を示す ことが明らかである。
実施例番号 IC50 M)
2 0.050 産業上の利用可能性
本発明の化合物 （I) またはその塩は、 優れた FXa阻害作用を有し、 出血 の副作用も少なく、 また経口吸収しうる抗血液凝固剤として有用であり、 血栓や 梗塞に基づく各種疾病の予防 ·治療に有利に用いられる。

Claims

請求の範囲 式
Figure imgf000178_0001
〔式中、 R 1はそれぞれ置換されていてもよい、 炭化水素基または複素環基を、 環 Αはさらに置換されていてもよい二価の含窒素複素環基を、 X ' は結合手また は置換されていてもよいアルキレン鎖を、 Yは置換されていてもよい二価の環状 基を、 Xは結合手または置換されていてもよいアルキレン鎖を、 Zは （1 ) 置換 されていてもよいアミノ基、 （2 ) 置換されていてもよいイミドイル基 または （ 3 ) 置換されていてもよい含窒素複素環基を示す。 〕 で表され る化合物またはその塩。
2 . 請求項 1記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
3 . R 1が置換されていてもよい炭化水素基である請求項 1記載の化合物。
4. R 1が置換されていてもよい複素環基である請求項 1記載の化合物。
5 . R 1がハロゲン原子または C 2_4アルケニルで置換されていてもよいァリ一 ル基である請求項 1記載の化合物。
6 . R 1がハロゲン原子で置換されていてもよいべンゾピラニル基である請求項 1記載の化合物。
7 . 環 Aが
Figure imgf000178_0002
〔式中、 nは 1又は 2を、 mは 2又は 3を示す。 〕 で表される基である請求項 1 記載の化合物。
8 . X ' が置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよい力ルバ モイル基、 シァノ基、 水酸基およびエステル化されていてもよいカルボキシル基 から選ばれた 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいアルキレン鎖である 請求項 1記載の化合物。
9 . Yが置換されていてもよい二価の環状炭化水素基であり、 Zが置換されてい てもよいアミノ基または置換されていてもよいィミ ドイル基である請求 項 1記載の化合物。
1 0 . Yが置換されていてもよい二価の複素環基である請求項 1記載の化合物。
1 1 . Yが置換されていてもよい二価の複素環基であり、 Zが置換されていて もよい含窒素複素環基である請求項 1記載の化合物。
1 2 . Yが置換されていてもよいフエ二レンである請求項 1記載の化合物。
1 3 . Yが置換されていてもよいピぺリジン残基である請求項 1記載の化合物。
1 4 . Zが置換されていてもよいアミジノ基である請求項 1記載の化合物。
1 5 . Zが置換されていてもよい含窒素複素環基である請求項 1記載の化合物。
1 6 .卜（4-アミジノベンジル） -4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホ二ル）- 2-ピペラ ジノン、 卜（4-アミジノベンジル) -4- (7-ク口口- 2H-ベンゾビラン -3-スルホ二 ル) - 2 -ピペラジノン、 4 -（6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -卜 [卜（4-ピリジル） ピぺリジン- 4-ィルメチル] -2-ピペラジノン、 4- (7-クロ口- 2H-ベンゾピラン - 3 - スルホニル） -卜 [卜（4-ピリジル）ピペリジン- 4-ィルメチル] -2-ピペラジノン、 卜 [1- (4-ピリジル）ピぺリジン- 4-ィルメチル] -4- (4-ビニルベンゼンスルホニル） - 2 -ピペラジノン、 4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル） -1 - [4-ヒドロキシ- 1 - (4 - ピリジル）ピペリジン- 4-ィルメチル] -2-ピペラジノン、 4- (7-クロ口- 2H-ベンゾピ ラン- 3-スルホニル） -卜 [4-ヒドロキシ-卜（4-ピリジル）ピぺリジン- 4-ィルメチ ル] - 2-ピペラジノンおよび卜 [4-ヒドロキシ-卜 (4-ピリジル）ピペリジン- 4-ィル メチル] -4- (4-ビニルベンゼンスルホニル) -2-ピぺラジノンからなる群から選ば れた化合物またはその塩。
1 7 . 請求項 1 6記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
1 8 . 請求項 1記載の化合物またはその塩を含有することを特徴とする医薬組成 物。
1 9 . 抗血液凝固剤である請求項 1 8記載の組成物。
2 0 . 活性化血液凝固第 X因子阻害剤である請求項 1 8記載の組成物。
2 1 . 心筋梗塞、 脳血栓症または深部静脈血栓症の予防 ·治療剤である請求項 1 8記載の組成物。
22. 抗血液凝固剤の製造のための請求項 1記載の化合物またはその塩の使用。
23. 活性化血液凝固第 X因子阻害剤の製造のための請求項 1記載の化合物また はその塩の使用。
24. 心筋梗塞、 脳血栓症または深部静脈血栓症の予防 ·治療剤の製造のための 請求項 1記載の化合物またはその塩の使用。
25. 哺乳動物に請求項 1記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを 特徴とする哺乳動物における血液凝固を阻害する方法。
26. 哺乳動物に請求項 1記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを 特徴とする哺乳動物における活性化血液凝固第 X因子を阻害する方法。
27. 哺乳動物に請求項 1記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを 特徴とする哺乳動物における心筋梗塞、 脳血栓症または深部静脈血栓症の予防 · 治療方法。
28. 式
Figure imgf000180_0001
〔式中、 Qはハロゲン原子を、 他の記号は請求項 1記載 と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩と式
Figure imgf000180_0002
〔式中の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩と を反応させることにより、 請求項 1記載の化合物又はその塩を製造するか； 式
Figure imgf000180_0003
〔式中の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩と 式 Q1— X， -Υ-Χ-Ζ 〔式中、 Q1はハロゲン原子又は式 R2— S〇2 一 0— (式中、 R2はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又 は置換基を有していてもよいフエ二ル基を示す） で表される基を、 他の記号は請 求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩とを反応させること により、 請求項 1記載の化合物又はその塩を製造するか.；
式
Figure imgf000181_0001
〔式中、 X2および X4はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキレン鎖を、 X 3は結合手または置換基を有していてもよいアルキレン鎖を、 R 3は水素原子又は 置換基を有していてもよい炭化水素基を、 Q2はハロゲン原子又は式 R4— SO 2-O- (式中、 R4はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又 は置換基を有していてもよいフエ二ル基を示す） で表される基を、 他の記号は請 求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩を閉環反応に付すこ
Figure imgf000181_0002
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩を製造する か；
式
Figure imgf000181_0003
〔式中、 X5は置換基を有していてもよいアルキレン鎖を、 X6は結合手または置 換基を有していてもよいアルキレン鎖を、 R5は低級アルキル基を、 他の記号は 請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩を閉環反応に付し、 所望により、 還元反応に付すことにより、 式
Figure imgf000182_0001
〔式中、 破線と実線の組み合わせは一重結合又は二重結合を示し、 他の記号は前 記と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩を製造するか；
式
Figure imgf000182_0002
〔式中の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩と 式 Z— X 7— Q 3 〔式中、 X 7は結合手または置換されていてもよいアルキレン 鎖を、 Q 3はハロゲン原子又は式 R 6— S〇2—〇— （式中、 R 6はハロゲン原 子で置換されていてもよい低級アルキル基又は置換基を有していてもよいフエ二 ル基を示す） で表される基を、 他の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 で表 される化合物又はその塩とを反応させることにより、 請求項 1記載の化合物を製 造するか；
式
R '— Y— X— CN
Figure imgf000182_0003
〔式中の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩と 式 R 7〇H 〔式中、 R 7は低級アルキル基を示す。 〕 で表される化合物又はその 塩とを反応させ、 得られる式
Figure imgf000182_0004
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩とアミン類 とを反応させることにより、 式
Figure imgf000183_0001
〔式中、 z ' は置換されていてもよいアミジノ基を、 他の記号は前記と同意義を 示す。 〕 で表される化合物又はその塩を製造することからなる請求項 1記載の化 合物又はその塩の製造方法。
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