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WO2004035579A1 - イミダゾピリジン誘導体、その製造法および用途 - Google Patents

イミダゾピリジン誘導体、その製造法および用途 Download PDF

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Publication number
WO2004035579A1
WO2004035579A1 PCT/JP2003/013122 JP0313122W WO2004035579A1 WO 2004035579 A1 WO2004035579 A1 WO 2004035579A1 JP 0313122 W JP0313122 W JP 0313122W WO 2004035579 A1 WO2004035579 A1 WO 2004035579A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
pyridine
optionally substituted
compound
naphthyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2003/013122
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Keiji Kubo
Tetsuji Kawamoto
Yasuhiro Imaeda
Masaki Kawamura
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Company Limited filed Critical Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority to AU2003271185A priority Critical patent/AU2003271185A1/en
Publication of WO2004035579A1 publication Critical patent/WO2004035579A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention provides a novel imidazopyridine useful for the prevention and treatment of arterial and venous thromboembolic diseases, inflammation, cancer, etc., which have an anticoagulant effect and an antithrombotic effect by inhibiting activated blood coagulation factor X (FXa).
  • the present invention relates to a derivative, a production method and a use thereof.
  • thrombus inhibitors In order to prevent and treat myocardial infarction and cerebral infarction, it is important to suppress the formation of thrombus.
  • Antithrombin agents, platelet aggregation inhibitors, etc. are being conducted as thrombus inhibitors.
  • antithrombin agents suppress platelet aggregation together with their anticoagulant effect, so these agents show bleeding tendency as a side effect, and their safety is problematic.
  • FXa inhibitors are considered to be safe anticoagulants because they specifically inhibit only coagulation factors.
  • the present inventors have found that an imidazopyridine derivative having a high selectivity and a strong inhibitory effect on FXa can exert a sustained and sufficient effect by oral administration, and is effective in treating thromboembolic diseases of arteries and veins, inflammation and cancer. We have been conducting diligent research because it is useful for prevention and treatment.
  • a novel imidazopyridine derivative represented by the following formula (I) or a salt thereof (hereinafter, sometimes referred to as compound (I)) has a selective and potent FXa inhibitory action and is highly safe. They have found that oral administration exerts a sustained and sufficient effect, and have completed the present invention.
  • Ar represents an optionally substituted naphthyl group, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted indolyl group, or an optionally substituted benzothienyl group
  • X represents a divalent hydrocarbon group which may be substituted
  • Z is one CO-, one SO-, or a ⁇ 0 2 - shows the ring a may be optionally Pipera gin ring or substituted optionally be substituted
  • a ring B represents an optionally substituted imidazopyridine ring, and a represents 0, 1 or 2. Or a salt thereof;
  • ring B is selected from a halogen atom, an optionally substituted carbon dihydrogen group, an optionally substituted diamino group, a nitro group and an esterified or amidated olepoxyl group Imidazo optionally substituted with one or more substituents
  • Ring B is an optionally substituted ( ⁇ _ 4 may I be substituted by an alkyl group
  • the compound according to (1) which is a midazo [1, 2_a] pyridine ring;
  • Equation (I) is equivalent to equation ( ⁇ )
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted carbon group, an optionally substituted amino group, a nitro group, or an esterified or amidated group. And the other symbols have the same meanings as described in the above (1).
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or a C 4 alkyl group which may be substituted;
  • Ar is a naphthyl group substituted with a halogen atom or an indolyl group substituted with a halogen atom
  • X is an 8- alkylene group
  • Z is -C ⁇
  • R 1 and R 2 are Each of which may be independently substituted with a hydrogen atom or a hydroxyl group — a compound according to the above (6), wherein the compound is a 4-alkyl group or an esterified hydroxyl group, and a is 2;
  • M 1 represents a hydrogen atom, an alkali metal, an alkaline earth metal, or a leaving group, and other symbols have the same meanings as described in the above (1). Or a salt thereof;
  • M 2 represents a hydrogen atom, an alkali metal, an alkaline earth metal or a leaving group, and other symbols have the same meanings as described in the above (1). Or a salt thereof;
  • M 3 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkali metal, an alkaline earth metal or a leaving group, and other symbols have the same meanings as described in the above (1).
  • a salt thereof and a compound of the formula (VII)
  • X ′ represents an alkenyl group, an alkynyl group or an alkyl group having a leaving group, and other symbols have the same meanings as in the above (1).
  • the compound obtained by the above reaction is further hydrolyzed, esterified, amidated, alkylated, acylated, reduced, reduced or acidified. And / or and a method for producing the compound according to (1), wherein the compound is subjected to a deprotection reaction;
  • (21) A method for inhibiting blood coagulation in a mammal, which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound according to (1) or a salt thereof, or a prodrug thereof;
  • (22) A method for inhibiting activated blood coagulation factor X in a mammal, which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound according to the above (1), a salt thereof, or a prodrug thereof;
  • Ar represents an optionally substituted naphthyl group, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted indolyl group, or an optionally substituted benzophenyl group.
  • examples of the “naphthyl group” include 1-naphthyl and 21-naphthyl, and among them, 2-naphthyl is preferable.
  • examples of the “indolyl group” include 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indrill, 6-indolyl, 7-indolyl, and among them, 2-indolyl is preferable.
  • examples of the “benzobenzoyl group” include 2-benzozoenyl, 3-benzozoenyl, 4-benzozoenyl, 5-benzozoenyl, 6-benzophenyl, 7-benzozoenyl and the like. Are preferred.
  • a “naphthyl group which may be substituted” represented by Ar "an optionally substituted Examples of the substituent that each of the phenyl group, the optionally substituted indolyl group, and the optionally substituted benzothienyl group include, for example, an optionally substituted alkyl group.
  • aryl group in the “optionally substituted aryl group” examples include C 6 _ such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, and acenaphthylenyl.
  • the substituents that the aryl group may have include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) and a lower alkyl group (eg, methyl- 6, alkyl such as methyl, ethyl, propyl).
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a lower alkyl group eg, methyl- 6, alkyl such as methyl, ethyl, propyl
  • lower alkenyl groups e.g., pinyl, C 2 _ 6 alkenyl, etc.
  • Ariru e.g., lower alkynyl group (embodiments, X ethynyl, Puroparugi 'C 2, such as Le - 6 alkynyl, etc.)
  • Ariru group e.g., phenyl , 6 of naphthyl - like 1 4 Ariru
  • lower alkoxy group e.g., methoxy, Etoki sheet, ⁇ one 6 alkoxy such as propoxy, etc.
  • lower alkylthio group e.g., methyl Chio, Echiruchio one 6 alkylthio such propylthio Etc.
  • Amino group an optionally substituted hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, a nitroso group, an optionally substituted amidino group, an optionally substituted imidoyl group
  • the aryl group in the optionally substituted aryl group as the substituent may be "optionally substituted amino group", “optionally substituted hydroxyl group", and “substituted”
  • amidino group which may be substituted include: an optionally substituted naphthyl group, an optionally substituted phenyl group, and an optionally substituted indolyl group represented by A described below.
  • optionally substituted benzochenyl group as an optionally substituted “optionally substituted amino group", “optionally substituted hydroxyl group”, and "substituted And the same groups as the “amidino group”.
  • the Shikuroa alkyl group in the "substituted optionally may shea 'black alkyl group" as a substituent, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl cyclo, C 3 _ 7 cycloalkyl, etc.
  • heptyl like cyclohexane is No.
  • examples of the substituent of the cycloalkyl group include the same number of the same groups as the substituents in the aforementioned “aryl group which may be substituted”, an oxo group, a thioxo group, and the like.
  • the cyclo alkenyl group in the "optionally substituted cycloalkenyl group” as the substituent for example Shikuropuro base sulfonyl, cyclobutenyl, Shikuropen thenyl, C 3 one 6 cycloalkenyl, etc. cyclohexenyl like cyclohexane and the like.
  • substituent of the optionally substituted cycloalkenyl group include the same number of the same groups as the substituents in the above-mentioned “optionally substituted aryl group”, and oxo and thioxo groups. Is mentioned.
  • alkyl group in the “optionally substituted alkyl group” as a substituent examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n- (: _ 6 alkyl etc.
  • examples of the substituent of the alkyl group include the same number of the same groups as the substituents in the aforementioned “aryl group which may be substituted”, and an oxo group, a thioxo group, and the like.
  • alkenyl group in the “optionally substituted alkenyl group” as the substituent examples include vinyl, aryl, isoprobenyl, 2-methylaryl, 1-propyl, 2-methyl-1-propyl, Butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 2 "methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 41 methyl-3-pentenyl, 1 one hexenyl, 2 into single hexenyl, 3 one-hexenyl, 4 one hexenyl, C 2 of cyclohexenyl, etc., to 5 - 6 alkenyl and the like cited et be.
  • substituent of the alkenyl group examples include the same number of the same groups as the substituents in the above-mentioned “optionally substituted aryl group
  • alkynyl group in the “optionally substituted alkynyl group” as the substituent examples include ethynyl, 1_propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, and 2-pentynyl , 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 41-hexyl To hexynyl, C 2 of hexynyl, etc., to 5 - 6 alkynyl and the like.
  • examples of the alkynyl substituent include the same number of the same groups as the substituents in the above-mentioned “optionally substituted aryl group”, an oxo group, a thioxo group and the like.
  • the heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” as a substituent includes, as an atom (ring atom) constituting a ring system, a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, and the like.
  • aromatic heterocyclic group examples include, for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3 oxadiazolyl, 1,2,4 oxadiazolyl, 1,3 1,4-oxaziazolyl, furazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic groups such as tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like, and, for example, benzofurael, isobenzofuranyl, benzo [b] phenyl, indoly
  • non-aromatic heterocyclic group examples include 3- to 8-membered groups such as, for example, oxilael, azetidinyl, oxeynyl, cesinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like. (Preferably 5 to 6 members) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic monocyclic heterocyclic group (aliphatic monocyclic heterocyclic group), 1,3-dihydroisoindolyl, etc.
  • Some or all of the above aromatic monocyclic heterocyclic groups or aromatic condensed heterocyclic groups such as 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, etc. Examples include a non-aromatic heterocyclic group having a saturated bond.
  • the substituent which the heterocyclic group which may be substituted in the ⁇ optionally substituted heterocyclic group '' may have is the same as the substituent in the ⁇ optionally substituted aryl group '' described above. And a large number of similar groups. '
  • halogenated _ 6 alkoxy groups for example, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, trichloromethoxy, 2,2, 2-trichloro mouth ethoxy, etc.
  • Lower alkyl group optionally substituted with the selected substituent (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl) d one 6 alkyl, etc.) and the like, Ashiru group (C 1 one 6 Arukanoiru (eg, e mill, Asechiru, propionyl, pivaloyl, etc.), Benzoiru, - 6 Al alkylsulfonyl group (e.g., methanesulfonyl etc.), benzenesulfonyl ) And may be halogenated.
  • substituent eg,
  • alkoxycarbonyl group eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, trifluoromethoxycarbonyl, 2,2,2-trifluoroethoxycarbonyl, trichloromethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloromethoxycarbonyl, etc.
  • 6 alkoxycarbonyl group e.g.
  • heterocyclic group in the above For example Hajime Tamaki (the “optionally substituted heterocyclic group” And the like, but the “amino group” in the “optionally substituted amino group” as a substituent is an optionally substituted imidoyl group (for example, _
  • 6- alkylimidoyl eg, formyl imidoyl, acetylimidoyl, etc.
  • cyclic amino group include, for example, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, thiomorpholino, morpholino, 1-piperazinyl, and a lower alkyl group at the 4-position (e.g., methyl, ethyl, propyl). , isopropyl, heptyl, ter t-heptyl, etc. d one 6 alkyl group hexyl etc.
  • Ararukiru group e.g., benzyl, C 7 such as phenethyl - like 1 0 Ararukiru group
  • ⁇ Li Ichiru group Eg, phenyl, C 6 _!
  • Aryl group such as 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.
  • 3 to 8 members such as 1-piperazinyl, 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl, etc. ( Preferred Or a 5- or 6-membered) amino group.
  • the “carboxyl which may be esterified or amidated” as a substituent includes free carboxyl, esterified carboxyl, and amidated carbonyl.
  • estersified carboxyl for example, a lower alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a 7-lalkyloxycarbonyl group and the like can be mentioned.
  • Examples of the “lower alkoxycarbonyl group” include, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, and Examples include 16- alkoxycarbonyl such as sopentyloxycarbonyl, neopentyloxycarbonyl and the like, and among them, C_3 alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and propoxycarbonyl is preferable.
  • the " ⁇ Li one Ruo carboxymethyl local Poni Le group" for example, phenoxy force Ruponiru, 1 - naphthoquinone deer Lupo sulfonyl, 2-naphthoquinone deer C 7 such as Lupolen nil - 2 aryloxycarbonyl is preferred.
  • aryloxycarbonyl group and “aralkyloxycarbonyl group” may have a substituent, and the substituent may be the above-mentioned N-monosubstituted carbamoyl group.
  • substituents of the aralkyl group include the same groups as the aryl group and the groups similar to the groups exemplified as the substituents of the aralkyl group.
  • “Amidated carpoxyl” includes unsubstituted rubamoyl as well as N-monosubstituted rubamoyl and N, N-disubstituted rubamoyl.
  • N-monosubstituted rubamoyl examples include a lower alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, Pentyl one 6 alkyl, etc.), lower alkenyl groups (examples of hexyl, etc., to, vinyl, Ariru, isopropenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, to such cyclohexenyl
  • C 2 - 6 alkenyl, etc. a cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, Shikuropuchi Le, cyclopentyl, C 3 of cyclohexyl etc. cyclohexane - 6 cycloalkyl, etc.), Ari Le group (e.g., phenyl, 1-naphthyl, 2 _ C 6 of naphthyl -. Ariru etc.), Ararukiru group (e.g., benzyl, C 7 such as phenethyl -. 1 0 Ararukiru, preferably phenylene Lou _ 4 alkyl and the like), ⁇ reel alkenyl group (e.g., cinnamyl, etc.
  • a cycloalkyl group e.g., cyclopropyl, Shikuropuchi Le, cyclopentyl, C 3 of cyclohexyl etc. cycl
  • the lower alkyl group, lower alkenyl group, cycloalkyl group, aryl group, aralkyl group, aryl alkenyl group, and heterocyclic group may have a substituent, and examples of the substituent include a hydroxyl group and a substituted an amino group [wherein amino groups also can include, for example, a lower alkyl group (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, ter t-heptyl, pentyl, the hexyl, etc.
  • a lower alkyl group e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, ter t-heptyl, pentyl, the hexyl, etc.
  • E - 6 alkyl, etc.) E - 6 alkyl, etc.
  • Ashiru group eg, formyl, Asechiru, propionyl, d one 6 Arukanoiru such pivaloyl, Benzoi Le etc.
  • Karupokishiru, C have one or two such one 6 one alkoxy force Ruponiru group as location substituent Good.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a nitro group e.g., a cyano group
  • a lower alkyl group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)
  • a lower alkoxy group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • Examples of the lower alkyl group include d- 16 alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl. Particularly, methyl, ethyl and the like are preferable.
  • Examples of the lower alkoxy group include 16 alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like. Preferred are xy, ethoxy and the like. It is preferable that these substituents are the same or different and are substituted with 1 or 2 to 3 (preferably 1 or 2).
  • N, N-disubstituted rubamoyl group means a carpamoyl group having two substituents on a nitrogen atom, and one example of the substituent is an “N-monosubstituted carbamoyl group” described above. And the other are, for example, lower alkyl groups (eg, d- 16 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.).
  • d- 16 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • C 3 _ 6 a cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. cyclohexylene), C 7 _ J 0 Ararukiru group (e.g., benzyl, phenethyl, etc., preferably phenylene Lou _ 4 alkyl, such as ) And the like.
  • two substituents may be combined with a nitrogen atom to form a cyclic amino.
  • the cyclic aminocarbamoyl group include 1-azetidinylcarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl (sulfur atom may be oxidized), 1-pipergelcarbonyl, and a lower alkyl group at the 4-position (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Petit Le, tert- heptyl, pentyl, a hexyl, etc., to - 6 alkyl, etc.), Ararukiru group (e.g., benzyl, C 7 such as phenethyl - 0 Ararukiru etc.), 7 aryl group (e.g., phenyl, 1 one-naphthyl
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” and the “optionally substituted sulfamoyl group” include the same substituents as those of the aforementioned “optionally substituted carbamoyl group” Is mentioned.
  • Examples of the “acyl group” as a substituent include a carboxylic acid-derived acyl group, a sulfonic acid-derived acyl group, and a sulfinic acid-derived acyl group.
  • a hydrogen atom or a substituent having one of the above “N-monosubstituent rubamoyl groups” on the nitrogen atom is bonded to carbonyl.
  • formyl, Asechiru, propionyl, d _ 6 Arukanoiru such Pibaroiru, Benzoiru and the like.
  • sulfonic acid-derived acyl group examples include those in which the above-mentioned “N-monosubstituted carbamoyl group” has one substituent on a nitrogen atom bonded to a sulfonyl, and the like.
  • methanesulfonyl, _ 6 alkylsulphonyl such as ethanesulfonyl, benzenesulfonyl and toluene sulfonyl.
  • sulfinic acid-derived acyl examples include those in which the above-mentioned “N-monosubstituted carpamyl” has a substituent having one on the nitrogen atom bonded to sulfinyl, and preferably methanesulfinyl And Ci- 6 alkylsulfonyl such as ethanesulfinyl and the like.
  • a r a halogen atom, _ 6 alkyl, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 _ 6 Arukini Le, optionally substituted Amino, nitro, ⁇ ⁇ Bruno, optionally substituted amidino and esterification
  • Amido reduction by one or more, also selected from a good force Rupokishiru have good naphthyl optionally substituted with a substituent; or a halogen atom, alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 _ 6 alkynyl, optionally substituted Indolyl, which may be substituted with one or more substituents selected from amino, nitro, cyano, amidino which may be substituted and carboxyl which may be esterified or amidated, is preferred.
  • Ar is preferably naphthyl which may be substituted, and among them, naphthyl (preferably 2-naphthyl and the like) which may be substituted by a halogen atom is preferable.
  • Na is preferably naphthyl substituted with a halogen atom.
  • X represents a divalent hydrogen group which may be substituted.
  • Examples of the “optionally substituted divalent hydrocarbon group” represented by X include “an optionally substituted divalent chain hydrocarbon group” and “optionally substituted bivalent hydrocarbon group”. Or a divalent cyclic hydrocarbon group ”.
  • chain Sumyi ⁇ containing groups for example methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, etc.
  • Arugiren for example vinylene, propylene, 1 - or 2 - butenylene, C 2 such blanking evening Jeniren - 8 Aruke two Ren, e.g. Echiniren, 1 - or 2 - propynylene, 1 - or 2 -. etc.
  • divalent cyclic hydrocarbon group in the “optionally substituted bivalent cyclic hydrocarbon group” represented by X include, for example, the aforementioned cycloalkyl group, cycloalkenyl group and aryl group And other groups formed by removing one hydrogen atom.
  • divalent aryl groups especially phenylene (1,2-phenylene, 1,3-phenylene) Len or 1,4-phenylene) is preferred.
  • an optionally substituted divalent chain hydrocarbon group is preferable, and among them, an optionally substituted C x _ s Alkylene groups are preferred.
  • the substituent which the “divalent hydrocarbon group” in the “optionally substituted divalent hydrocarbon group” represented by X may have, the above-mentioned Ar represented by Ar A naphthyl group, a phenyl group which may be substituted, an indolyl group which may be substituted, and a benzothienyl group which may be substituted.
  • Examples of the same substituent and oxo group as a good substituent include a lower alkyl group (eg, 16 alkyl such as methyl, ethyl and propyl), a lower alkenyl group (eg, vinyl, aryl).
  • C 2 such - 6 alkenyl, etc.
  • lower alkynyl group e.g., Echiniru, C 2 one 6 alkynyl etc. propargyl, etc.
  • an optionally substituted amino group an optionally substituted hydroxyl group
  • Shiano Group substituted Which may be an amidino group, a force Rupokishiru group, a lower alkoxy Cal Poni Le group (eg.
  • Methoxycarbonyl like one 6 Arukokishikaru Poniru such ethoxy Cal Poni Le
  • optionally substituted force Rubamoiru group e.g., _ 6 alkyl addition Ashiru is (eg, formyl, C 2 _ 6 Arukanoiru, Benzoiru, optionally halogenated C - 6 alkoxy force Ruponiru, good d _ 6 alkylsulfonyl which may be halogenated, benzenesulfonyl and the like) substituted with A carbamoyl group, etc.
  • an oxo group May be substituted 1 to 3 times.
  • the X - 6 alkylene group is preferable, and ethylene is particularly preferred.
  • Z represents one CO—, one SO— or —so 2 —.
  • Z is preferably one C O—.
  • ring A represents an optionally substituted piperazine ring or an optionally substituted homopidazine ring.
  • the substituents that may be possessed by the ⁇ optionally substituted piperazine ring '' and the ⁇ optionally substituted homopyrazine ring '' represented by ring A include those described above for A r
  • the same number of the same substituents as the substituents that the “optionally substituted aryl group” may have, as well as oxo and thioxo groups.
  • the ring A good piperidines Rajin ring are preferred which may be substituted, among others, water acid group or esterified or amidated unprotected force Rupokishiru optionally substituted _ 6 alkyl group group, And a piperazine ring which may be substituted with one or more substituents selected from a propyloxyl group which may be esterified or amidated.
  • a represents 0, 1 or 2 (preferably 2).
  • Ring B represents an optionally substituted imidazopyridine ring.
  • the mode of condensation of the imidazole ring and the pyridine ring in the imidazopyridine ring is not particularly limited, and is preferably, for example, imidazo [1,2_a] pyridine, imidazo [1,5-a] pyridine, and more preferably imidazo [1,2, pyridine] — A] Pyridine and the like are particularly preferred.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted imidazopyridine ring” represented by ring B include the aforementioned “optionally substituted naphthyl group” represented by Ar, Optionally substituted phenyl group '', ⁇ optionally substituted indolyl group '' and ⁇ optionally substituted benzothienyl group '', and the like.
  • substituents may be substituted at 1 to 5 (preferably 1 to 3) at substitutable positions. Further, the substituents are bonded to each other ring "but it may also be substituted imidazopyridine ring" for ring B (e.g., cyclopentane, cyclohexane, C 4 _ 8 cycloalkane ring such as cycloheptane, Benzene ring).
  • ring B e.g., cyclopentane, cyclohexane, C 4 _ 8 cycloalkane ring such as cycloheptane, Benzene ring.
  • a halogen atom an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted amino group, a nitro group, and an esterified or amidated olepoxyl group (preferably, Alkyl group which may be substituted, alkenyl group which may be substituted, alkynyl group which may be substituted, aryl group which may be substituted, carboxyl group which may be esterified, amidated Imidazo [1,2-a] pyridine ring, which may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of phenyloxyl group, and optionally substituted — may be substituted with a 4- alkyl group
  • An imidazo [1,2-a] pyridin ring is particularly preferred. Further, the nitrogen atom constituting the imidazopyridine ring may be oxidized.
  • the imidazo [1,2-a] pyridine ring as ring B may be bonded to ring A at any position that can be bonded, and the imidazo [1,2-a] pyridine ring at the 5-position, 6-position, It is preferably bonded to ring A at position 7 or 8.
  • the formula ( ⁇ ) is preferably bonded to ring A at position 7 or 8.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted amino group, or a nitro group.
  • a carboxyl group which may be esterified or amidated preferably, a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted, an alkenyl group which may be substituted, an alkynyl group which may be substituted
  • R 1 and R 2 are linked together to form a ring (for example, cyclopentene), a carboxyl group which may be esterified, a carboxyl group which may be esterified, or an amidated carboxyl group.
  • Tan shown hexane, C 4 8 cycloalkane ring such as cycloheptane, may form a benzene ring, etc.), and the other symbols are as defined above cyclohexylene. ] It is preferable that it is a compound represented by these.
  • hydrocarbon group as a substituent which may be present, and “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 and: 2
  • hydrocarbon group include, for example, a hydrogen atom at one bond of the “divalent hydrocarbon group” in the “optionally substituted divalent hydrocarbon group” represented by X And a hydrocarbon group formed by adding one of the above.
  • substituent that the hydrocarbon group may have include, And the same number of the same groups as the substituents that the “divalent hydrocarbon group” in “good divalent hydrocarbon group” may have.
  • Ring B optionally has a ⁇ optionally substituted hydroxyl group '' and a ⁇ optionally substituted hydroxyl group '' represented by R 1 and R 2
  • the optional substituent include the aforementioned “optionally substituted naphthyl group”, “optionally substituted phenyl group”, “optionally substituted indyl group” and “substituted” And the like.
  • the substituent which the benzothienyl group which may be optionally substituted may be the same as the substituent which may be possessed by the hydroxy group which may be substituted.
  • Examples of good substituents include “optionally substituted naphthyl group”, “optionally substituted phenyl group”, “optionally substituted indolyl group” and “substituted”
  • the benzozoenyl group which may be substituted '' may have the same number of similar groups as the substituents which the ⁇ optionally substituted amino group '' may have, and the like. No.
  • a ⁇ carboxyl group which may be esterified or amidated '', and a ⁇ carboxyl group which may be esterified or amidated '' represented by R 1 and R 2 Is replaced by Optionally substituted naphthyl group, optionally substituted phenyl group, optionally substituted indolyl group, and optionally substituted benzothienyl group
  • the group include the same groups as the “carboxyl group which may be esterified or amidated” ′.
  • the substituent of ring B, and R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or may be substituted.
  • - 4 alkyl group preferably a hydroxyl group or an esterified or amidated power Rupokishiru may be substituted with group C, _ 4 alkyl group).
  • the formula (I) is the formula (1 ′) and Ar is a halogen atom in an indolyl group substituted with substituted naphthyl group or a halogen atom, X is C ⁇ - an 8 alkylene group, Z gar CO-, R 1 and R 2 pixels respectively independently A C 4 alkyl group which may be substituted with a hydrogen atom or a hydroxyl group, or an esterified ethoxy group, and a compound in which a is 2, such as 5- [4- [3-[(5- Kuguchiguchi-2-Indolyl) sulfonyl] propionyl] -Topiperazinyl] -2-methylimidazo [1,2-a] pyridine, 5- [4- [3-[(6- Kuguchiguchi-2-naphthyl) )
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, the compound (I) is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, or the like. ), Hydrolyzed by gastric acid, etc.
  • a compound that changes to compound (I) by causing The prodrug of the compound (1) may be a compound in which the amino group of the compound (I) is acylated, alkylated, or phosphorylated (for example, the amino group of the compound (I) may be eicosanoylated, alanylated, pentyryl).
  • Minocarboxylation (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylation
  • the hydroxyl group of compound (I) has been acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, the hydroxyl group of compound '(I) has been acetylated, palmitoylated, propanoylated, vivaloylated, etc.).
  • the lipoxyl group of (I) is ethyl ester, phenyl ester, carboxymethyl ester, dimethylaminomethyl ester, Roxymethyl esterification, ethoxy carbonyloxylethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3,1-dioxolen-4-yl) methyl esterification, 1- (cyclohexyloxy) Carbonyloxy) ethyl esterification, methylamidation compound, etc.).
  • These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
  • the prodrug of compound (I) can be prepared under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals”, Vol. 7, Molecular Design, pp. 163-198. It may change to the object (I).
  • salt of the compound (I) examples include pharmacologically acceptable salts, such as trifluoroacetic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, maleic acid, tartaric acid, cunic acid, dalconic acid, ascorbic acid, and benzoic acid.
  • Acid addition salts with acids such as acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, caffeic acid, fumaric acid, phosphonic acid, hydrochloric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfamic acid, sulfuric acid, etc.
  • Examples thereof include metal salts such as sodium, potassium, magnesium, and calcium, and organic salts such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, and N-methylmorpholine.
  • metal salts such as sodium, potassium, magnesium, and calcium
  • organic salts such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, and N-methylmorpholine.
  • Compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, etc.) and the like.
  • Compound (I) or a salt thereof can be produced, for example, by the following methods A to D.
  • Each of the compounds described in the following reaction formulas may form a salt as long as it does not inhibit the reaction, and examples of such a salt include those similar to the salt of compound (I).
  • L 1 is a leaving group (eg, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) or a reactive derivative of sulfonic acid (eg, sulfonic acid ester, active sulfonic acid amide (eg, 1, 1, 2,4-triazolide, imidazolide, etc.), quaternary amine sulfonyl form
  • a leaving group eg, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) or a reactive derivative of sulfonic acid (eg, sulfonic acid ester, active sulfonic acid amide (eg, 1, 1, 2,4-triazolide, imidazolide, etc.), quaternary amine sulfonyl form
  • M 1 is a hydrogen atom, an alkali metal (eg, lithium, potassium, sodium, cesium, etc.), an alkaline earth metal (eg, calcium, magnesium, etc.) ) Or a leaving group (eg, a trimethylsilyl group), and other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound (I) can be produced by reacting the compound (III) or a salt thereof represented by the following formula: Examples of the salt of the compound ( ⁇ ) or (III) include an acid addition salt of the compound (I) with an acid which forms an acid addition salt. This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • Such solvents include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, etc.), ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, getylether, tei't-).
  • alcohols eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, etc.
  • ethers eg, dioxane, tetrahydrofuran, getylether, tei't-).
  • This reaction may be carried out in the presence of a base, if necessary.
  • a base include lithium hydroxide, hydroxide hydroxide, sodium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate,
  • Inorganic bases such as potassium bicarbonate; for example, alkali metal salts of C Hi lower fatty acids such as sodium formate, sodium acetate, and potassium acetate; for example, triethylamine, tri (n-propyl) amine, tri (n-butyl) amine; Tertiary amines such as diisopropylethylamine, cyclohexyl dimethylamine, pyridine, lutidine, acollidine, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, ⁇ -methylpiperidine, ⁇ -methylpyrrolidine, and ⁇ -methylmorpholine are used.
  • the compound (II) is preferably used in an amount of 0.5 to 5 equivalents based on the compound (III). Or 0.8 to 2 equivalents.
  • the reaction temperature is 120 to 200 ° (:, preferably 0 to; L 70 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of the compound (II) or (III), the type of the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 12 hours, preferably about 15 minutes to about 24 hours.
  • L 2 is a leaving group (for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) or an alkylsulfonyloxy group (eg, , Methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.), and optionally substituted arylsulfonyloxy group (eg, benzenesulfonyloxy, P-toluenesulfonyloxy) Carboxylic acid, its salt (inorganic salt, organic salt, etc.) or its reactive derivative (eg, acid halide, ester, acid azide, acid anhydride) , A mixed acid anhydride, an active amide, an active ester, an active thioester, etc.), and other symbols are as defined above. (In particular, a compound in which L 2 is a hydroxyl group is referred to give a
  • M 2 represents a hydrogen atom, an alkali metal (eg, lithium, potassium, sodium, cesium, etc.), an alkaline earth metal (eg, calcium, magnesium, etc.) or a leaving group. It has the same significance as described in Item 1.
  • the compound (I) can be produced by reacting the compound (V) represented by the formula: This method comprises the steps of reacting compound (V) or its salt with free acid (IV) or its salt (inorganic salt, organic salt, etc.) or its reactive derivative (for example, acid halide, ester, acid azide, acid anhydride, mixed acid, Anhydride, active amide, active ester, active thioester, etc.) This is done by responding.
  • the salt of the compound (V) include an acid addition salt of the above-mentioned compound (I) with those described as the acid forming the acid addition salt.
  • Inorganic salts used for compound (IV) include alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salt, etc.), and organic salts such as trimethylamine salt, triethylamine salt Tert-butyldimethyaniline salt, pyridine salt, quinoline salt and the like are used.
  • alkali metal salts eg, sodium salt, potassium salt, etc.
  • alkaline earth metal salts eg, calcium salt, etc.
  • organic salts such as trimethylamine salt, triethylamine salt Tert-butyldimethyaniline salt, pyridine salt, quinoline salt and the like are used.
  • Examples of the acid octylide include acid chloride, acid bromide and the like, examples of the ester include lower alkyl esters such as methylethyl, and examples of the mixed acid anhydride include monoalkyl carbonate mixed acid anhydride (eg, free acid (IV ) And monomethylcarbonate, monoethylcarbonate, monoisopropylcarbonate, monoisobutylcarbonate, monotert-butylcarbonate, monobenzylcarbonate, mono (p-nitrobenzyl) carbonate, monoallylcarbonate, etc.), ( ⁇ _ 6 aliphatic carboxylic acid mixed acid anhydride (e.g., the free acid (IV ') acetic acid, Shiano acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, pivalic acid, Torifuruoro acetic, trichloroacetic port acetate, Aseto acetate Mixed anhydr
  • ring I ⁇ comprises ( ⁇ _ 6 alkyl (eg if methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl Le, tert- butyl, etc.), alkoxy (e.g., main Bok carboxymethyl, ethoxy, Provo alkoxy, Isopurobokishi , butoxy, tert- butoxy, etc.), a halogen atom (e.g. fluorine, chlorine, bromine, etc.), Okiso, Chiokiso, C - 6 alkylthio (e.g. methylcarbamoyl Thio, Echiruchio, propylthio, may be substituted with Puchiruchio etc.) etc.) and the like.
  • alkoxy e.g., main Bok carboxymethyl, ethoxy, Provo alkoxy, Isopurobokishi , butoxy, tert- butoxy,
  • the active ester examples include an organic phosphate (eg, ethoxyphosphate, diphenoxyphosphate, etc.), p-ditrophenyl ester, 2,4-diphenyl phenyl ester, cyanomethyl ester, pen-chloro! ⁇ phenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphenylimide ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, 6-chloro- Examples include 11-hydroxybenzotriazole ester, 1-hydroxy-1H-2-pyridone ester and the like.
  • organic phosphate eg, ethoxyphosphate, diphenoxyphosphate, etc.
  • p-ditrophenyl ester 2,4-diphenyl phenyl ester, cyanomethyl ester
  • pen-chloro! ⁇ phenyl ester N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphenylimide ester
  • 1-hydroxybenzotriazole ester 6-chloro-
  • active thioester examples include aromatic heterocyclic thiol compounds [these heterocyclic rings are alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, isobutyl, sec_butyl, tert-butyl, etc.)].
  • Alkoxy for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, etc.
  • halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, etc.
  • alkylthio for example, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, etc.
  • 2-pyridylthiol ester, 2-benzothiazolylthiol ester and the like.
  • This reaction is generally carried out in a solvent, and if necessary, a base or a condensing agent (eg, carpoimides (DCC, WSC, DIC, etc.), a phosphoric acid derivative (eg, getyl cyanophosphate, DPPA, B0P-C1, etc.), 4- (4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) chloride-4-methylmorph orinium chloride (DMTMM: Kunishima et al., Tetrahedron, 1999, 55, 1315) 9) etc.
  • a base or a condensing agent eg, carpoimides (DCC, WSC, DIC, etc.)
  • a phosphoric acid derivative eg, getyl cyanophosphate, DPPA, B0P-C1, etc.
  • 4- (4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) chloride-4-methylmorph orinium chloride eg
  • compound (V) is used in 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, relative to compound (IV).
  • the reaction temperature is from 150 to 150 ° C, preferably from 120 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of compound (IV) or (V), the type of solvent and base, the reaction temperature, etc., but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours. It is.
  • oxidizing agents include oxygen, hydrogen peroxide, organic peracids such as perbenzoic acid, m-chloroperbenzoic acid, and peracetic acid, for example, lithium perchlorate, silver perchlorate, and tetraperchlorate.
  • Perchlorates such as butylammonium, for example periodates such as sodium periodate, periodate, manganese dioxide, lead tetraacetate, permanganates such as potassium permanganate, such as iodine , Bromine, halogen such as chlorine, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, sulfuryl chloride, chloramine T and the like.
  • This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents include, for example, alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol), ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, tert-butyl methyl ester).
  • Tyl ether diisopropyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, etc., esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl oxalate, etc.), carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.), halogen Hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethylene, 1,2-dichloroethane, cyclobenzene, etc.), hydrocarbons (eg, n-hexane, benzene, toluene, etc.) ), Amides (eg, formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylphos) Lumiamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, etc.), ketones (eg, acetone, methylethylketone, methylisobutylketone, etc.), nitriles (
  • This reaction can also be performed in the presence of a base.
  • bases include, for example, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium heptaoxide and potassium hydroxide, alkaline earth metals such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate.
  • Inorganic bases such as alkali metal carbonates such as sodium bicarbonate and alkaline metal bicarbonate such as hydrogen carbonate lime are used.
  • the oxidizing agent is used in an amount of 0.1 to 20 equivalents, preferably about 0.1 equivalent to the compound (la). 4 to 10 equivalents, and 0.1 to 20 equivalents, preferably 0.4 to 10 equivalents, of the base are used.
  • This reaction may be performed in the presence of an acid, if necessary.
  • an acid examples include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and perchloric acid, methanesulfonic acid, and ethanesulfonic acid.
  • Sulfonic acids such as acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid, and organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid and trifluoroacetic acid are used.
  • the amount of these acids to be used is 0.1 to 20 equivalents, preferably 0.5 to 0.5 equivalents, relative to compound (la).
  • the reaction temperature is from about 10 ° C to about 250 ° C, preferably from about 15 ° C to about 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of the compound (Ia), base or solvent, reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 50 hours, preferably about 5 minutes to about 24 hours.
  • ⁇ 3 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkali metal (eg, lithium, potassium, sodium, cesium, etc.), an alkaline earth metal (eg, calcium, magnesium, etc.) or a leaving group (eg, trimethylsilyl group, etc.) )
  • alkali metal eg, lithium, potassium, sodium, cesium, etc.
  • alkaline earth metal eg, calcium, magnesium, etc.
  • a leaving group eg, trimethylsilyl group, etc.
  • X ' is alkenyl or alkynyl (preferably, C 2 _ 8 alkenyl or C 2 _ 8 alkynyl), or a leaving group (eg a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), A 6- alkylsulfonyloxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.), which has a substituent Alkyl (preferably ( 8 alkyl)) having an aryl sulfonyloxy group (eg, benzenesulfonyloxy, P-toluenesulfonyloxy, p_bromobenzenesulfonyloxy, etc.) or a hydroxyl group; Other symbols are as defined above.
  • the compound (I) can be
  • This reaction is generally performed in a solvent, and if necessary, in the presence of a base.
  • a solvent and base used in this reaction the same solvents and bases as those described in the above-mentioned Method A can be used.
  • compound (VII) is used in 0.5 to 3 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, relative to compound (VI).
  • the reaction temperature is from 150 to 150 ° C, preferably from 120 to 120 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of compound (VI) or (VII), the type of solvent and base, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 24 hours.
  • the starting compounds (111), (V) and (VII) used in each of the above reactions can be synthesized, for example, by the following methods.
  • M 4 represents a hydrogen atom, an alkali metal (for example, Lithium, potassium, sodium, cesium, etc.), alkaline earth metals (eg, calcium, magnesium, etc.) or leaving groups (eg, trimethylsilyl group, etc.), and other symbols are as defined above.
  • an alkali metal for example, Lithium, potassium, sodium, cesium, etc.
  • alkaline earth metals eg, calcium, magnesium, etc.
  • leaving groups eg, trimethylsilyl group, etc.
  • This reaction is carried out according to the reaction conditions, reaction solvent, reaction time, and the like described for the reaction of compound (II) with compound (II) in Method A, or a method analogous thereto.
  • Examples of the protecting group for amino include, but are not limited to, a substituent — 6-alkyl group ponyl (eg, formyl, acetyl, ethylcarbonyl, etc.), phenylca Luponyl, 6-alkyl mono-oxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), C6 ⁇ .
  • Aryloxycarbonyl eg, phenoxycarbonyl, etc.
  • C 7 —.
  • aralkyloxy-l-ponyl for example, benzyloxycarbonyl and the like
  • trityl phthaloyl and the like are used.
  • protecting groups may be substituted by 1 to 4 or so halogen atoms (e.g., Furuoro, black hole, promo, etc. Yodo), C ⁇ - 6 alkyl Ichiriki Ruponiru (e.g., Asechiru, E Ji Rukaruponiru, Buchirukaruponiru etc. ) May be substituted by nitro and the like.
  • Methods for removing protecting groups for amino groups are described in, for example, T. Double Green et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 1991, Piri-and-Sands, Inc., New York (TW Green et al. "Protective Groups in Organic Synthesis”). , John Wiley & Sons, Inc. New York), etc., or a method analogous thereto, for example, a method using an acid, a base, reduction, ultraviolet light, palladium acetate, or the like is used. .
  • the leaving group represented by L 3 such as those similar to the leaving group represented as L 2 is used.
  • reaction conditions, reaction solvent, reaction time and the like in this reaction are carried out under the same reaction conditions and the like as described for the reaction of compound (IV) with compound (V) in Method B, or a method analogous thereto.
  • This reaction is carried out under the same reaction conditions, reaction solvents, reaction times, and the like as described for the reaction of compound (IV) with compound (V) in Method I, or a method analogous thereto.
  • M 5 is a hydrogen atom, an alkali metal '(eg, lithium, potassium, sodium, cesium, etc.), an alkaline earth metal (eg, calcium, magnesium, etc.) or a leaving group (eg, trimethylsilyl group And other symbols have the same meanings as above. Or a salt thereof.
  • the reaction conditions, reaction solvent, reaction time and the like in this reaction are carried out according to the reaction conditions and the like described for the deprotection reaction of compound (XI I) in Method F or a method analogous thereto.
  • reaction conditions, reaction solvent, reaction time and the like in this reaction are carried out according to the reaction conditions and the like described for the reaction of compound (II) with compound (II) in Method A, or a method analogous thereto.
  • reaction conditions, reaction solvent, reaction time, etc. in this reaction are determined by the reaction conditions described in the reaction of compound (IV) with compound (V) in Method B, or a method analogous thereto. Is
  • reaction conditions, reaction solvent, reaction time and the like in this reaction are carried out according to the reaction conditions, reaction solvents and the like described for the reaction of compound (VI) with compound (VI I) in Method D, or a method analogous thereto.
  • the reaction conditions, reaction solvent, reaction time, and the like in the oxidation reaction of the zeo atom are performed by the oxidizing agent, reaction conditions, reaction solvent, and the like described in the oxidation reaction of compound (la) in Method C, or a method analogous thereto.
  • reaction conditions, reaction solvent, reaction time and the like in this reaction are carried out according to the reaction conditions and the like described for the deprotection reaction of compound (XI I) in Method F or a method analogous thereto.
  • Raw material conjugates (II) used in the above-mentioned production methods A to M are described in, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 5-051383, Japanese Patent Laid-Open No. Hei 5-039392, European Patent Patent Application Publication No. 4 7 1 2 3 6
  • the other starting compounds (IV), (VI), (XI) and (XVI) can be prepared by a method known per se (for example, the method described in WO 02/062334 pamphlet or the like) or It can be manufactured by a similar method.
  • a compound When a compound is obtained in a free state by each reaction of the present invention, it may be converted to a salt according to a conventional method, and when obtained as a salt, it may be converted to a free form or another salt according to a conventional method. It can also be converted.
  • 3- (5-halogeno-2-indolyl), sulfonylpropionic acid, its ester or amide, or a salt thereof [preferably, 3- (5-chloro- 2-indolyl) sulfonylpropionic acid, its ester or its amide, or a salt thereof), and 3- (1-tert-butoxycarbonyl-5-halogeno-2-indolyl) sulfonylpropionic acid, its ester or
  • the amide or a salt thereof is a novel one.
  • any salt may be used as long as it does not hinder the reaction, and examples thereof include those similar to the salt used in compound (I).
  • any ester any ester may be used as long as it does not hinder the reaction.
  • ester examples include, for example, (1) lower alkyl- 6 esters such as methyl, ethyl and tert-butyl; (2) Organophosphates (eg, jetoxyphosphate, diphenoxyphosphate, etc.), (3) p-nitrophenylester, (4) 2,4-dinitrophenylester, (5) cyanomethylester, (6) Pentachlorophenyl ester, (7) N-hydroxysuccinimide ester, (8) N-hydroxyphthalimide ester, (9) 1-hydroxybenzotriazole ester, (10) 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole ester, ( 1 1) 1-Hydroxy-1H-2-pyridone ester, (12) Thioester [for example, aromatic Heterocyclic thiol compounds [these heterocyclic rings - 6 alkyl (e.g.
  • any amide may be used as long as it does not hinder the reaction.
  • an amide with a nitrogen-containing heterocyclic compound for example, an acid amide with pyrazole, imidazole, benzotriazole, etc.
  • nitrogen-containing heterocyclic I ⁇ was _ 6 alkyl (e.g. methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, Isopuchi Le, sec- heptyl, ter t-butyl, etc.), - 6 alkoxy (e.g.
  • 3- (5-halogeno-2-indolyl) sulfonylpropionic acid, its ester, amide or salt thereof, and 3- (1-tert-butoxycarbonyl-5-halogeno-2-indolyl) sulfonylpropionic acid, Esters, amides or salts thereof may be used in reactions for synthesizing compound (I) after being derivatized to acid halides, mixed acid anhydrides, etc., and examples of acid halides include acid chlorides and acids.
  • mixed acid anhydride include mono-_ 4 alkyl carbonate mixed acid anhydride (e.g., motor Nomechiru carbonate, Monoechiru carbonate, monoisopropyl carbonate, monoisobutyl carbonate, mono-tert- heptyl carbonate, Monobe Njiru carbonate, mono ( p-Nitrobenzyl) Mixed acid anhydride with carbonic acid, monoallyl carbonic acid, etc.),-Mixed aliphatic anhydride of 6 aliphatic carboxylic acids (eg acetic acid) , Shiano acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, Isokichi Kusasan, pivalic acid, Torifuruoro acetic, trichloroacetic port acetate, mixed acid anhydride with Aseto acetate), C 7 _!
  • mono-_ 4 alkyl carbonate mixed acid anhydride e.g., motor
  • optical isomers can be present in compound U), both of these individual optical isomers and mixtures thereof are, of course, included in the scope of the present invention.
  • Optical resolution or individual production can also be performed according to a means known per se.
  • Cerebral infarction ischemic cerebrovascular disorder, cerebral embolism due to atrial fibrillation and heart failure, valvular disease, acute ischemic stroke, acute cerebral thrombosis, cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage, Alheimer's disease, Transient cerebral ischemic attacks (TI, mixed dementia, cerebrovascular dementia, asymptomatic / multiple cerebral infarction, lacunar infarction, etc.)
  • TI Transient cerebral ischemic attacks
  • Treatment improvement of prognosis of cerebral infarction
  • Secondary onset prevention, extracranial and internal arteries Prevention and treatment of thrombosis after bypass surgery, combined use or supplementary use with thrombolytic agents for cerebral infarction (especially ischemic cerebrovascular disease), combined therapy with antiplatelet drugs such as aspirin in preventing cerebral infarction.
  • acute coronary artery disease such as acute myocardial infarction, myocardial infarction, ischemic coronary artery disease, unstable angina pectoris, cardiomyopathy, acute heart failure, congestive chronic heart failure, valvular disease, etc.
  • Pulmonary embolism Acute pulmonary embolism, economy class syndrome, Thrombocytopenia due to dialysis' Augmentation of blood coagulation system ⁇ Complement activation, Thrombocytopenia during major surgery, Thrombocytopenic purpura, Atherosclerosis progression ⁇ Metastasis ⁇ Systemic inflammatory response syndrome (SIRS) or inflammation ⁇ Cancer ⁇ Leukemia ⁇ Major surgery ⁇ Disseminated intravascular coagulation (DIC) that occurs in patients with sepsis, hepatic dysfunction due to ischemia or ischemia or blood stasis Prevention and treatment of various organ failures (eg, pulmonary failure, liver failure, renal failure, heart failure, etc.), systemic lupus erythematosus, collagen disease, hyperthyroidism, postpartum paralysis, etc.
  • organ failures eg, pulmonary failure, liver failure, renal failure, heart failure, etc.
  • systemic lupus erythematosus collagen disease, hypert
  • the compound ⁇ of the present invention or a salt thereof can be administered orally or parenterally as it is or in combination with a pharmacologically acceptable carrier.
  • the preparation of the present invention containing compound (I) or a salt thereof has a dosage form for oral administration.
  • dosage forms for oral administration include tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, granules, powders, capsules (including soft capsules and microcapsules), syrups, emulsions, and suspensions.
  • dosage forms for parenteral administration include injections, infusions, drops, suppositories and the like.
  • a suitable base material eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, a mixture of butyric acid polymer and dalicholic acid polymer, polyglycerol It is also effective to form a sustained-release preparation in combination with a fatty acid ester.
  • the content of compound (I) or a salt thereof in the preparation of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually 2 to 85% by weight, preferably 5 to 70% by weight, based on the whole preparation. %. ⁇
  • a method for producing the compound (I) or a salt thereof in the above-mentioned dosage form a known production method generally used in the art can be applied.
  • excipients if necessary, excipients, binders, disintegrants, lubricants, sweeteners, and the like which are usually used in the field of formulation when producing the dosage form. It can be produced by appropriately adding an appropriate amount of a surfactant, a suspending agent, an emulsifier and the like.
  • binders include 5 to 10% by weight starch paste, 10 to 20% by weight gum arabic solution or gelatin solution, 1 to 5% by weight tragacanth solution, carboxymethylcellulose solution, sodium alginate solution, glycerin And the like.
  • disintegrants include starch, calcium carbonate and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, purified talc and the like.
  • sweetening agents examples include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, simple syrup and the like.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, polyoxyl stearate 40, and the like.
  • suspending agents include gum arabic, sodium alginate, sodium lipoxymethylcell monosodium, methylcellulose, bentonite and the like.
  • emulsifiers include gum arabic, tragacanth, gelatin, polysorbate 80 and the like.
  • a coloring agent, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a stabilizer, a thickener, etc. which are generally used in the field of purification, may be used.
  • An appropriate amount can be added.
  • the preparation of the present invention containing compound (I) or a salt thereof is stable, has low toxicity, and can be used safely.
  • the daily dose varies depending on the patient's condition, body weight, compound type, administration route, etc.For example, in the case of oral administration to a patient with thrombosis, an adult
  • the daily dose is about 1 to 2000 mg, preferably about 3 to 100 mg, more preferably about 1 to 200 mg as the active ingredient (compound (I) or a salt thereof). 10 to 50 mg, which can be administered once or in two or three divided doses.
  • the compound (I) of the present invention or a salt thereof is administered parenterally, it is usually administered in the form of a liquid (eg, an injection).
  • a liquid eg, an injection
  • the single dose varies depending on the administration subject, target organ, symptoms, administration method, and the like, but, for example, in the form of an injection, usually about 0.0 lmg to about 100 mg / kg body weight, preferably about 100 mg / kg. It is convenient to administer about 0.01 to about 50 mg, more preferably about 0.01 to about 20 mg, by intravenous injection.
  • Injections include intravenous injections, subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, intravenous injections, etc., and sustained-release preparations include iontophoresis transdermals Etc. are included.
  • Such injections are prepared by a method known per se, that is, by dissolving, suspending or emulsifying the compound (I) of the present invention or a salt thereof in a sterile aqueous or oily liquid.
  • Aqueous liquids for injection include physiological saline, isotonic solutions containing glucose and other adjuvants (eg, D-sorbitol, D-mannitol, sodium salt, sodium salt, etc.).
  • glucose and other adjuvants eg, D-sorbitol, D-mannitol, sodium salt, sodium salt, etc.
  • alcohols eg, ethanol
  • polyalcohols eg, propylene glycol, polyethylene glycol
  • nonionic surfactants eg, polysorbate 80, HCO-50
  • oily liquid examples include sesame oil and soybean oil, which may be used in combination with a solubilizing agent such as benzyl benzoate or benzyl alcohol.
  • a solubilizing agent such as benzyl benzoate or benzyl alcohol.
  • buffers eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer
  • soothing agents eg, benzalkonium chloride, proforce hydrochloride, etc.
  • stabilizers eg, human serum albumin, polyethylene glycol, etc.
  • storage Agents eg, benzyl alcohol, phenol, etc.
  • the compound of the present invention may be suitably used for inhibiting HMG-CoA reductase such as thrombolytic agents (eg, TPA, perokinase, etc.), therapeutic agents for Alheimer (eg, carane, etc.), cholesterol (eg, simpastatin, pravastatin, etc.) Drugs), TG lowering drugs (eg, clofibrate, etc.), AII antagonists (eg, candesartan cilexetil, rosartan, etc.), antiplatelet drugs (eg, clopidogrel, abciximab, aspirin, etc.), Ca antagonists (eg, , Calslot, amlodipine, etc.), ACE inhibitors (eg, enalabril, captopril, etc.), j3 blockers (eg, metoprolol, carvedil, etc.), antiarrhythmic drugs (eg, procarinamide, etc.) (Hereinafter abbreviated
  • the concomitant drug may be a low molecular compound, a high molecular protein, a polypeptide, an antibody, or a vaccine.
  • the administration form of the compound of the present invention and the concomitant drug is not particularly limited, as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Such administration forms include, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and the concomitant drug, and (2) separate preparation of the compound of the present invention and the concomitant drug.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination, and the like.
  • the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight based on 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • the present invention is further described in the following Examples, Preparation Examples and Experimental Examples, which are merely illustrative and do not limit the present invention, and do not depart from the scope of the present invention. It may be changed in a range.
  • Elution in the column chromatography of the examples was performed under observation by TLC (Thin Layer Chromatography, thin layer chromatography).
  • TLC Thin Layer Chromatography, thin layer chromatography
  • a TLC plate was detected using Merck's 60F254 or Fuji Silica Chemical's NH, and the developing solvent used was the solvent used as the elution solvent in column chromatography. UV detector was adopted as the method.
  • silica gel for the column Kieselgel 60 (70 to 230 mesh) or Kieselgel 60 (230 to 400 mesh) also manufactured by Merck was used.
  • As the basic silica gel for the column basic silica NH-DM1020 (100 to 200 mesh) manufactured by Fuji Silicon Chemical Co., Ltd. was used.
  • NMR spectra were measured on a Varian Gemini 200 or 300 spectrometer using tetramethylsilane as internal or external standard, chemical shifts ⁇ 5 values, and coupling constants in Hz. Indicated. IR spectra were measured with a Shimadzu FTZR-8200 spectrometer. In the mixed solvents, the numerical values shown in parentheses are the volume mixing ratios of each solvent. The% in the solution represents the number of grams in 100 ml of the solution. The symbols in Reference Examples and Examples have the following meanings. s: Singlelet
  • 5-Icloimidazo [1,2-a] pyridine (4.58 g) and piperazine (25.8 g) were mixed and stirred at 125 ° C for 18 hours in an atmosphere of argon.
  • Water (200 mL) and chloroform (200 mL) were added to the obtained solid, and the organic layer was separated.
  • the organic layer was washed with brine (200 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in ethanol (100 mL), di-tert-butyl dicarbonate (6.55 g) was added dropwise at room temperature, and the reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour.
  • reaction solution was poured into ice water (500 mL) and extracted with ethyl acetate (150 mL). The extract was washed with water (150 mL X 3) and saturated saline QOOL), dried over anhydrous magnesium sulfate, The solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 5 5- [4- [3-C (1-1 ert-butoxycarbonyl-5-coguchi-2-indolyl) sulfonyl] propionyl] -1-piperazinyl] -2-methyl obtained in Example 5
  • 0.47 g (yield 73%) of the title compound was obtained as a white powder from imidazo [1,2-a] pyridin (0.72 g).
  • Example 9a The title was obtained in the same manner as in Example 7b) from tert-butyl 4- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-yl) -2-pyrazinecarboxylate (0.65 g) obtained in Example 9a). 0.47 g (yield 38%) of the compound was obtained as a colorless powder. NMR (CDC1 3) (51.46 ( 9H, s), 2.75-5.19 (11H,), 6.29
  • Example 11 5- [4- (tert-Butoxycarbonyl) -3-methyl-1-piperadiel] imidazo [1,2-a] pyridine (8.54 g) obtained in a) was added to concentrated hydrochloric acid (22.2 mL). ) And stirred at room temperature for 20 minutes. Ethanol (85 mL) was added to the reaction solution, the resulting mixture was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration. Crystals are ethanol (10 mL) and getyl ether (10 mL) After drying under reduced pressure, 5.93 g (yield 76%) of the title compound was obtained as pale brown crystals.
  • Example 12c 5- [4- [3-[(6-Couguchi-2-naphthyl) sulfonyl] propionyl] -3-methyl-1-piperazinyl] -2-methylimidazo [1] obtained in Example 12c)
  • 0.51 g Yield 98%) of the title compound was obtained as a white powder from [, 2-a] pyridine (0.61 g).
  • Example 32 5- [4- [3-[(6-Chloro-2-naphthyl) sulfonyl] propioel] -3-carboxy-1-piperazinyl] -2-methylimidazo [1,2-a] pyridine obtained in Example 32
  • the title compound (0.22 g, yield 49%) was obtained as a colorless powder from (0.50 g) in the same manner as in Example 8.
  • Example 15 5- [4- (tert-Butoxycarbonyl) -1-piperazinyl] -3-nitroimidazo [1,2-a] pyridine (17.4 g) obtained in a) in methanol (300 mL) A 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (80 mL) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized from ethanol to give 3-nitro-5- (topiperazinyl) imidazo [1,2-a] pyridine • dihydrochloride as yellow crystals, 16.Og (quantitative determination). Target).
  • 3_Nitro-5- (1-piperazinyl) imidazo [1,2-a] pyridine'DBIK9.13 g) was added to a suspension of dihydrochloride (9.61 g) in acetonitrile (300 mL) and the mixture was added at room temperature for 10 minutes. Stirred. 3- (6-Chloro-2-naphthyl) sulfonylpropionic acid (8.96 g) and 0Bt (5.51 g) were added, and the mixture was cooled to 0 ° C. Triethylamine (6.07 g) and WSC (6.90 g) were added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was concentrated in 10% sodium carbonate. Diluted with aqueous solution of water and extracted with dichloromethane. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained residue was purified by a basic silica gel column (eluent: hexane Z: ethyl acetate 1: 3), and crystallized from ethyl acetate to give 9.95 g (yield 63%) of the title compound as pale yellow crystals. .
  • the obtained residue was diluted with a 10% aqueous solution of sodium carbonate and extracted with dichloromethane. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained is purified with basic silica gel column (eluent; methanol Z ethyl acetate 1:20), dissolved in a mixture of ethyl acetate and ethanol, and 4N ethyl acetate hydrogen chloride solution (5 mL) And stirred under ice-cooling for 30 minutes. The precipitate was collected by filtration, washed with ethyl acetate, and dried to give the title compound (1.02 g, yield 11.4) as colorless crystals.
  • Example 32 5- [4- [3-[(6-Couguchi-2-naphthyl) sulfonyl] propionyl] -3-carpoxy-1-piperazinyl] -2-methylimidazo obtained in Example 32 a] Dissolve pyridine (0.40 g), WSC (0.20 g), and HOBt (0.16 g) in DMF (10 mL), add 40% aqueous methylamine solution (0.1 g), stir for 10 minutes, and then add triethylamine (0.42 g). ) And at room temperature
  • Example 24 From 5- [4- (tert-butoxycarpenyl) -1-piperazinyl] -2- (trihydroxyethyl) imidazo [1,2-a] pyridine (3.46 g) obtained in Example 24a) lb) to give 2.87 g (yield 90%) of the title compound.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. After the extract was dried over sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by basic silica gel ram (ethyl acetate to ethyl acetate Z methanol 20: 1) to obtain 0.11 g of an amide compound as a pale yellow powder.
  • the obtained amide form (0.11 g) was dissolved in concentrated hydrochloric acid (ImL) and stirred at room temperature for 1 hour.
  • a saturated aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was diluted with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the organic layer was separated. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column (chloroform / methanol 20: 1 ⁇ 10: 1) to give the title compound (60 rag, yield 24%) as a colorless powder.
  • Example lc from the 2- (N-acetylaminomethyl) -5- (topiperazinyl) imidazo [1,2-a] pyridine dihydrochloride (1.04 g) obtained in Example 29d). In the same manner as in the above, 1.25 g (yield 90%) of the title compound was obtained.
  • the extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by a basic silica gel column (eluent; ethyl acetate / ethyl acetate / methanol 20: 1), and the resulting compound was dissolved in ethanol (2 mL). (0.5 mL) and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (120 mg, yield 51%) as a white powder.
  • N-Chlorosuccinimide (0.76 g) was treated with 2- (N-acetylaminomethyl) -5- [4- (tert-butoxycarbonyl) -1-piperazinyl] imidazo [1,2-a] pyridine (1.6 g) )), And stirred at room temperature for 1 hour. Saturated hydrogen carbonate The extract was washed sequentially with an aqueous solution (20 mL) and saturated saline (20 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 38a Performed from 5-6- [3- (methylcarbamoyl) methyl-4- (tert-butoxycarbonyl) -1-piperazinyl] -2-methylimidazo [1,2-a] pyridine (0.26 g) obtained in Example 38a). In the same manner as in Example 37d), 0.12 g (yield 38%) of the title compound was obtained as a colorless powder.
  • the imidazo [1,2-a] pyridine (0.18 g) was optically resolved by HPLC (CHIRALPAK AS 4.6 mm x 25 mm, eluent: hexane / ethanol 70:30) using a chiral stationary phase.
  • the title compound (80 mg, optical purity 99.9 or more) was obtained as a pale yellow powder as a pre-elution component.
  • Example 1c was obtained from 5- (1-piperazinyl) -2- (N-trifluoromethanesulfonylaminomethyl) imidazo [1,2-a] pyridine 'dihydrochloride (1.31 g) obtained in Example 43b).
  • Example 36b from 5- [4- (tert-butoxycarbonyl) -1-piperazinyl] -2- (ethoxycarbonylmethyl) imidazo [1,2-a] pyridine (1.5 g) obtained in Example 44b) )) And 5- [4- [3-[(6-Cupro-2-naphthyl) sulfonyl] propionyl] -1-pyrazinyl] -2-ethoxycarbonylmethylimidazo [1,2-a
  • the pyridine was obtained as a colorless oil.
  • Example 45b) obtained from 5- [4- (tert-butoxycarbonyl) -1-piperazinyl] -2- (2-hydroxyethyl) imidazo [1,2-a] pyridine (2.0 g) obtained in Example 45b) In the same manner as in 36b), 1.5 g (yield 62%) of the title compound was obtained as white crystals.
  • reaction solution was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and concentrated under reduced pressure.
  • residue was purified by silica gel column (eluent; ethyl acetate-ethyl acetate methanol 20: 1) to give the title compound (0.65 g, yield 59%) as a brown oil.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column (eluent; ethyl acetate ⁇ ethyl acetate / methanol 5: 1) to give 0.42 g (yield 79%) of the title compound as a yellow oil.
  • 1.07 g (yield 81%) of the title compound was obtained as a white solid.
  • Example 3e The title was obtained in the same manner as in Example 3e) from the 2- (1-hide mouth quichetyl) -5 (topiperazinyl) imidazo [1,2-a] pyridine 'dihydrochloride (0.83 g) obtained in Example 24b). 0.89 g (yield 72%) of the compound was obtained as a pale yellow powder.
  • the reaction mixture was poured into an ice-cooled saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with chloroform (100 mL ⁇ 2). After the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column (ethyl acetate / ethanol 5: 1 ⁇ 2: 1) to obtain 3.45 g (yield 69%) of the title compound as a pale yellow solid.
  • Example 51 Performed from 5- [4- (tert-butoxycarbonyl) -1-piperazinyl] -2- (dimethylcarbamoyl) methylimidazo [1,2-a] pyridine (1.5 g) obtained in a). In the same manner as in Example 44, 1.5 g (yield 67%) of the title compound was obtained as a white solid.
  • Example 53 from 5- [4- (tert-butoxycarbonyl) -1-piperazinyl] -2-((pyrubamoyl) methylimidazo [1,2-a] pyridine (0.91 g) obtained in Example 53a). In the same manner as in 36b), 0.59 g (yield 62%) of the title compound was obtained as white crystals. NMR (CDC1 3) ⁇
  • Example 41 5- [4- (tert-butoxycarbonyl) -3- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methylimidazo [1,2-a] pyridine (0.50) obtained in a) To a solution of g) and triethylamine (0.28 g) in THF (5 mL) was added methanesulfonyl chloride (0.16 mL) while cooling to 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was diluted with an aqueous solution of sodium carbonate and extracted with ethyl acetate.
  • the reaction solution was diluted with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was separated.
  • the extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by basic silica gel column (eluent; ethyl acetate-ethyl acetate Zmethanol 20: 1) to obtain 210 mg (yield: 45) of the title compound as a colorless powder.
  • [1,2-a] pyridine dihydrochloride was obtained as a white solid.
  • 3 _ [(1-tert-butoxycarbonyl-5-chloro-2-indolyl) sulfonyl] propionic acid (1.0 g) was suspended in acetonitrile (50 mL). HOBt ⁇ H 20 (0.66 g), WSC (0.75 g) was added sequentially, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. To this reaction mixture, add the previously obtained 5- (1-piperazinyl) -2- (2-hydroxyethyl) imidazo [1,2-a] pyridine 'dihydrochloride, DBU (936 mL) and triethylamine (1.1 mL).
  • Example 60 Performed on a solution of 3-[(6-chloro-2--2-naphthyl) sulfonyl] propanoic acid (0.45 g) obtained in Example 60a), WSC (0.43 g) and HOBt (0.35 g) in DMF (30 mL).
  • Example 60 5- [3- (Caprubamol) -1-piperazinyl] -2-ethoxycarponylimidazo [1,2-a] pyridin (0.48 g) obtained in a) was added and stirred at room temperature for 3 days. .
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate and THF.
  • Cyanuric chloride (0.50 g) was obtained in Example 53a) as 5- [4- (tert-butoxycarbonyl) -1-pidrazinyl] -2- (potumbamoyl) methylimidazo [1, 2-a].
  • Pyridine (1.95 g) was added to a dimethylformamide solution (6 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • cyanuric chloride (0.5 g) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Under ice-cooling, a saturated aqueous solution of hydrogencarbonate (50 mL) and ethyl acetate (50 mL) were added to the reaction solution.
  • Trimethyltin azide (0.43 g) was obtained from 5- [4- (tert-butoxycarbonyl) -1-piperazinyl cyanomethylimidazo [1,2-a] pyridine (0.47 g) obtained in Example 62a). The mixture was added to a toluene solution and refluxed for 12 hours under an argon atmosphere. After the toluene was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol and concentrated again under reduced pressure. To the residue was added ethyl ether, and the precipitate was collected by filtration to give the title compound (0.68 g, quantitative) as a pale-brown solid.
  • Example 51a A 5- [4_ (tert-butoxycarbonyl) -1-] obtained in Example 51a) was added to a suspension of cerium salt (5.72 g) in THF (30 mL) vigorously stirred at room temperature for 12 hours under a nitrogen atmosphere. Piperazinyl] -2- (dimethylcarbamoyl) methylimidazo [1,2-a] pyridine (3.0 g) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. To this mixture was added dropwise a 1M methylmagnesium bromide solution in THF (124 mL) at 0 ° C, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was poured into an ice-cooled 5% aqueous acetic acid solution, and extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 3). The extract was washed with saturated brine (100 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column (eluent: ethyl acetate-ethyl acetate / ethanol 2: 1) to give 1.9 g (yield 69%) of the title compound as a yellow oil.
  • Example 64b Performed from 5- [4- (tert-butoxycarbonyl) -1-piperazinyl] -2- (2-hydroxypropyl) imidazo [1,2-a] pyridine (0.88 g) obtained in Example 64b). In the same manner as in Example 36b), 0.72 g (yield 73%) of the title compound was obtained as white crystals.
  • the mixture was stirred at 125 ° C. for 18 hours under an argon atmosphere.
  • Water (200 mL) and chloroform (200 mL) were added to the obtained solid, the organic layer was separated, washed with saturated brine (200 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in ethanol (100 mL), di-tert-butyl dicarbonate (5.36 g) was added dropwise at room temperature, and the reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour. .
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, water (200 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (200 mL).
  • Example 65b 5- (2,3,5,6-tetrahydro-7H-1,4-diazepine-tolyl) obtained in Example 65b) 1.12 g (yield 90%) of the title compound was obtained as a colorless powder from imidazo [1,2-a] pyridine dihydrochloride (0.87 g) in the same manner as in Example lc).
  • the reaction solution was poured into ice water and stirred for 10 minutes. After adding concentrated hydrochloric acid to PH3, the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour.
  • the reaction solution was made alkaline by adding an aqueous solution of potassium carbonate, and then extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The brown oily residue was dissolved in concentrated hydrochloric acid (2 mL) and ethanol (2 mL) and stirred at room temperature for 1 hour.
  • 71c tert-butyl 4-imidazo [1,2-a] pyridine-6-yl-1-pyrazinecarboxylate 4- (6-amino-3-pyridinyl) -1 obtained in Example 71 b) -Piperazinecarponic acid tert-butyl (240 mg) and a 40% aqueous chloroacetaldehyde solution (338 mg) were dissolved in ethanol (20 mL) and refluxed for 15 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate.

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Description

明細書 ィミダゾピリジン誘導体、 その製造法および用途 技術分野
本発明は活性化血液凝固第 X因子（FXa)を阻害して抗凝固作用ならびに抗血 栓作用を有する、 動脈および静脈の血栓閉塞性疾患、 炎症、 癌などの予防および 治療に有用な新規ィミダゾピリジン誘導体、 その製造方法および用途に関する。 背景技術
心筋梗塞、 脳梗塞等の予防および治療には血栓の形成を抑制することが重要で あり、 血栓抑制剤として抗トロンビン剤、 血小板凝集阻害剤等の研究開発が種々 行われている。 しかしながら、 血小板凝集阻害剤はもちろん、 抗トロンビン剤も 抗凝固作用と共に血小板の凝集を抑制することから、 これらの薬剤は副作用とし て出血傾向等を示し、 その安全性に問題がある。一方、 FXa阻害剤は、 特異的に 凝固因子のみを阻害するため安全な抗凝固剤になると考えられている。
これまで、 FXa阻害作用を有する化合物が、例えば、特開平 7— 112970 号公報、 特開平 5— 208946号公報、 国際公開第 96 Z 16940号パンフ レット、 国際公開第 96Z40679号パンフレット、 国際公開第 96/100 22号パンフレツト、 国際公開第 97/21437号パンフレツト、 国際公開第
99/26919号パンフレツト、国際公開第 99/33805号パンフレツト、 国際公開第 0 p/09480号パンフレツト、 国際公開第 01ノ44172号パ ンフレツト、 国際公開第 02/06234号パンフレツト、 米国特許出願公開第 2002/0045616号パンフレツトおよびジャーナル'ォブ'メディシナ ル 'ケミストリー， 1998年， 第 41巻， p. 3357等に開示されている。 発明の目的
従来の FX a阻害剤と比べて、 薬効、 経口吸収性、 作用持続性などに優れ、 つ 副作用の少ない、 血栓症治療薬として有用な新規化合物の開発が望まれている。 発明の概要
本発明者らは、 F X aに対し選択性が高く強力な阻害作用を有するィミダゾピ リジン誘導体が経口投与で持続的かつ十分な効果を発揮でき、 動脈および静脈の 血栓閉塞性疾患、 炎症および癌の予防および治療に有用であると考えて、 鋭意研 究を重ねてきた。
その結果、 下記式 （I) で表される新規イミダゾピリジン誘導体またはその塩 〔以下、化合物（ I )と称することがある〕が選択的で強力な FXa阻害作用を有し、 安全性が高ぐ 経口投与で持続的かつ十分な効果を発揮することを見い出し、 本 発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は '
(1) 式 （I)
Figure imgf000004_0001
〔式中、 A rは置換されていてもよいナフチル基、 置換されていてもよいフエ二 ル基、 置換されていてもよいインドリル基または置換されていてもよいべンゾチ ェニル基を示し、 Xは置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、 Zは一 C O—、 一 SO—、 または一 §02—を示し、 環 Aは置換されていてもよいピペラ ジン環または置換されていてもよいホモピぺラジン環を示し、 環 Bは置換されて いてもよいイミダゾピリジン環を示し、 aは 0、 1または 2を示す。 〕 で表され る化合物またはその塩；
(2) 前記 （1) 記載の化合物のプロドラッグ；
(3) 環 Bが置換されていてもよいイミダゾ [1, 2_a] ピリジン環である前 記 （ 1 ) 記載の化合物；
(4) 環 Bがハロゲン原子、 置換されていてもよい炭ィ匕水素基、 置換されていて もよぃァミノ基、 ニトロ基およびエステル化もしくはアミド化されていてもよい 力ルポキシル基から選ばれた一個以上の置換基で置換されていてもよいイミダゾ
[1， 2— a] ピリジン環である前記 （1) 記載の化合物；
(5) 環 Bが置換されていてもよい（^_4アルキル基で置換されていてもよいィ ミダゾ [1, 2_a] ピリジン環である前記 （1) 記載の化合物；
(6) 式 （I) が、 式 （Γ )
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R1および R2はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 置換されて いてもよい炭ィ匕水素基、 置換されていてもよいアミノ基、 ニトロ基またはエステ ルイ匕もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基を示し、 他の記号は前記 (1) 記載と同意義を示す。 〕 である前記 （1) 記載の化合物； ， (マ） R1および R 2がそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい C 4アルキル基である前記 （6) 記載の化合物；
(8) Xが置換されていてもよい 2価の鎖状の炭ィ匕水素基である前記 （1) 記載 の化合物；
(9) Xが置換されていてもよい アルキレン基である前記 （1) 記載の化 合物；
(10) Zが— CO—である前記 （1) 記載の化合物；
(11) 環 Aが置換されていてもよいピぺラジン環である前記 （1) 記載の化合 物；
(12) aが 2である前記 （1) 記載の化合物；
(13) A rがハロゲン原子で置換されたナフチル基またはハロゲン原子で置換 されたインドリル基であり、 Xが 8アルキレン基であり、 Zがー C〇一であ り、 R1および R 2がそれぞれ独立して水素原子、 水酸基で置換されていてもよい — 4アルキル基またはエステル化された力ルポキシル基であり、 aが 2である 前記 （6) 記載の化合物； '
( 14 ) 5 - [4- [3- [ (5-ク口ロ- 2-ィンドリル)スルホニル]プロピオニル] -卜ピペラ ジニル] - 2-メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン、 5- [4- [3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル） スルホニル]プロピオニル] -1-ピペラジニル ]-2-ヒドロキシメチルイミダゾ
[1， 2-a]ピリジン、 5- [4- [3- [(6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオ二 ル] -3- (メチルァミノ力ルポニル）メチル -1-ピペラジニル ] -2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン、 5 - [4- [3- [(6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオ二 ル]- 3-ァミノカルボニル- 1-ピペラジニル ]-2-ェトキシカルポ二ルイミダゾ
[1， 2-a]ピリジン、 1- [3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィ ル] -4- [2- (2-ヒドロキシェチル)ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 5-ィル] -2-ピペラジ ンカルボキサミドからなる群から選ばれた化合物もしくはその塩またはそのプロ ドラック ；
(15)前記（1) または（2),記載の化合物を含有することを特徴とする医薬；
(16) 抗血液凝固剤である前記 （15) 記載の医薬；
(17) 活性ィ匕血液凝固第 X因子阻害剤である前記 （15) 記載の医薬；
(18)心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症、閉塞性動脈硬化症、 エコノミークラス症候群または手術中 ·術後の血栓塞栓症の予防 ·治療剤である 前記 （15) 記載の医薬；
(19) 式 （I I)
Figure imgf000006_0001
〔式中、 L1は脱離基を、 他の記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表され る化合物又はその塩と式 （I I I)
Figure imgf000006_0002
〔式中、 M1は水素原子、 アルカリ金属、 アルカリ土類金属または脱離基を、 他 の記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩とを反 応させるか；
式 （I V)
A r -S (O) a-X-Z-L2 ( I V)
〔式中、 L2は脱離基を、 他の記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表され る化合物又はその塩と式 （V)
Figure imgf000007_0001
〔式中、 M2は水素原子、 アルカリ金属、 アルカリ土類金属または脱離基を、 他 の記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩とを反 応させるか；
式 （la)
Figure imgf000007_0002
〔式中の記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩 に酸化剤を反応させるか；または
式 （VI)
A r -S (0) a-M3 (V I)
〔式中、 M3は水素原子、 水酸基、 アルカリ金属、 アルカリ土類金属または脱離 基を、 他の記号は前記. (1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその 塩と式 （V I I)
Figure imgf000007_0003
〔式中、 X' はアルケニル基、 アルキニル基または脱離基を有するアルキル基を 示し、 他の記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその 塩を反応させることを特徴とし、 所望により、 上記反応で得られた化合物をさら に加水分解、 エステル化、 アミド化、 アルキル化、 ァシル化、 還元、 酸ィ匕または/ および脱保護反応に付すことを特徴とする前記 （1) 記載の化合物の製造法；
(20) 3— （5—八ロゲノ _ 2—インドリル） スルホニルプロピオン酸、 その エステルもしくはそのアミド、 または 3— (1一 t e r t一ブトキシカルボニル 一 5—ハロゲノー 2—インドリル） スルホニルプロピオン酸、 そのエステルもし くはそのアミド、 またはそれらの塩；
(21) 前記 （1) 記載の化合物またはその塩、 またはそれらのプロドラッグの 有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における血液凝固の阻害 方法； ( 2 2 ) 前記 （1 ) 記載の化合物またはその塩、 またはそれらのプロドラッグの 有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における活性化血液凝固 第 X因子の阻害方法；
( 2 3 ) 前記 （1 ) 記載の化合物またはその塩、 またはそれらのプロドラッグの 有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における心筋梗塞、 脳梗 塞、 深部静脈血栓症、 肺血栓塞栓症、 閉塞性動脈硬化症、 エコノミークラス症候 群または手術中 ·術後の血栓塞栓症の予防 ·治療方法；
( 2 4 ) 血液凝固阻害のための医薬の製造のための前記 （1 ) 記載の化合物また はその塩、 またはそれらのプロドラッグの使用；
( 2 5 ) 活性化血液凝固第 X因子阻害のための医薬の製造のための前記 （1 ) 記 載の化合物またはその塩、 またはそれらのプロドラッグの使用；
( 2 6 )心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症、閉塞性動脈硬化症、 エコノミークラス症候群または手術中 ·術後の血栓塞栓症の予防 ·治療のための 医薬の製造のための前記 （1 ) 記載の化合物またはその塩、 またはそれらのプロ ドラッグの使用；などに関する。 前記式中、 A rは置換されていてもよいナフチル基、 置換されていてもよいフ ェニル基、 置換されていてもよいインドリル基または置換されていてもよいベン ゾチェ二ル基を示す。
ここで、 「ナフチル基」 としては、 例えば 1—ナフチル、 2一ナフチルが挙げ られ、 なかでも 2—ナフチルが好ましい。 「インドリル基」 としては、 例えば 1 —インドリル、 2—インドリル、 3—インドリル、 4一インドリル、 5—インド リル、 6—インドリル、 7—インドリル等が挙げられ、 なかでも 2—インドリル 等が好ましい。 「ベンゾチェ二ル基」 としては、 例えば 2—べンゾチェニル、 3 一べンゾチェニル、 4一べンゾチェニル、 5—べンゾチェニル、 6—ベンゾチェ ニル、 7—べンゾチェニル等が挙げられ、 なかでも 2 _ベンゾチェ二ル等が好ま しい。
A rで示される 「置換されていてもよいナフチル基」 、 「置換されていてもよ いフエニル基」 、 「置換されていてもよいインドリル基」 および 「置換されてい てもよいべンゾチェニル基」 がそれぞれ有していてもよい置換基としては、 例え ば、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいアルケニル基、 置 換されていてもよいアルキニル基、 置換されていてもよいァリール基、 置換され ていてもよいシクロアルキル基、 置換されていてもよいシクロアルケニル基、 置 換されていてもよい複素環基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていて もよいイミドイル基 （例えば、 式 _ C (U' ) =N -U [式中、 Uおよび U ' は それぞれ水素原子又は置換基を示す （Uは好ましくは水素原子を示す） ] で表さ れる基等） 、 置換されていてもよいアミジノ基 （例えば、 式— C (NT ' T ' ' ) = N - T [式中、 T, T 'および T ' ' はそれぞれ水素原子又は置換基を示す（T は好ましくは水素原子を示す） ] で表される基等） 、 置換されていてもよい水酸 基、 置換されていてもよいチオール基、 エステルィヒもしくはアミド化されていて もよい力ルポキシル基、 置換されていてもよいチォカルバモイル基、 置換されて いてもよいスルファモイル基、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 等、 好ましくは塩素、 .臭素等） 、 シァノ基、 ニトロ基、 ァシル基 （カルボン酸由 来のァシル基、 スルホン酸由来のァシル基、 スルフィン酸由来のァシル基） 等が 挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） 置換していてもよい。
「置換されていてもよいァリール基」 におけるァリール基としては、 例えばフ ェニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナントリル、 ァセナフチレニル等の C 6 _
！ 4 ァリール等が挙げられる。 ここで、 ァリール基が有していてもよい置換基と しては、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 低級アルキル基 (例、 メチル、 ェチル、 プロピル等の ― 6 アルキル等) 、 低級アルケニル基 (例、 ピニル、 ァリル等の C 2 _ 6 アルケニル等) 、 低級アルキニル基 (例、 X チニル、 プロパルギ'ル等の C 2 ― 6 アルキニル等)、 ァリール基 (例、 フエニル、 ナフチル等の 6 ― 1 4 ァリール等) 、 低級アルコキシ基 (例、 メトキシ、 ェトキ シ、 プロポキシ等の ^ 一 6 アルコキシ等) 、 低級アルキルチオ基 (例、 メチル チォ、 ェチルチオ、 プロピルチオ等の 一 6 アルキルチオ等) 、 置換されてい てもよぃァミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 シァノ基、 ニトロ基、 ニトロ ソ基、 置換されていてもよいアミジノ基、 置換されていてもよいイミドイル基、 ァシル基 '(例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ピバロィル等の d _ 6 ァ ルカノィル、ベンゾィル等）、力ルポキシル基、低級アルコキシ力ルポニル基（例、 メトキシカルボニル、エトキシカルポニル等の ― 6 アルコキシカルポニル等）、 置換されていてもよい力ルバモイル基 （例、 5ないし 6員の芳香族単環式複素環 基 （例、 ピリジニルなど） で置換されていてもよい ― 6 アルキルまたはァシ ル (例、 ホルミル、 C 2 ― 6 アルカノィル、 ベンゾィル、 ハロゲン化されていて もよい 一 6 アルコキシカルボニル、 ハロゲン化されていてもよい d 一 6 ァ ルキルスルホニル、 ベンゼンスルホニル等） で置換されていてもよい力ルバモイ ル基、 1ーァゼチジニルカルポニル、 1一ピロリジニルカルボニル、 ピペリジノ 力ルポニル、 モルホリノ力ルポニル、 チオモルホリノカルボニル （硫黄原子は酸 化されていてもよい） 、 1ーピペラジニルカルポニル等） 等が挙げられ、 これら の任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 3個置換していてもよい。
置換基としての 「置換されていてもよいァリール基」 におけるァリール基が有 していてもよい 「置換されていてもよいアミノ基」 、 「置換されていてもよい水 酸基」 、 および 「置換されていてもよいアミジノ基」 としては、 後述する A で 示される 「置換されていてもよいナフチル基」 、 「置換されていてもよいフエ二 ル基」 、 「置換されていてもよいインドリル基」 および 「置換されていてもよい ベンゾチェ二ル基」 が有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい アミノ基」 、 「置換されていてもよい水酸基」 、 および 「置換されていてもよい アミジノ基」 と同様の基などが挙げられる。 置換基としての 「置換されていてもよいシ'クロアルキル基」 におけるシクロア ルキル基としては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シ クロへキシル、 シクロへプチル等の C 3 _ 7 シクロアルキル等が挙げられる。 こ こで、 シクロアルキル基の置換基としては、 前記した 「置換されていてもよいァ リール基」 における置換基と同様な数の同様な基、 およびォキソ基、 チォキソ基 などが挙げられる。 置換基としての 「置換されていてもよいシクロアルケニル基」 におけるシクロ アルケニル基としては、 例えばシクロプロべニル、 シクロブテニル、 シクロペン テニル、 シクロへキセニル等の C 3 一 6 シクロアルケニル等が挙げられる。 ここ で、 置換されていてもよいシクロアルケニル基の置換基としては、 前記した 「置 換されていてもよいァリール基」 における置換基と同様な数の同様な基、 および ォキソ基、 チォキソ基などが挙げられる。 置換基としての 「置換されていてもよいアルキル基」 におけるアルキル基とし ては、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソ ブチル、 sec—ブチル、 ter t—ブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチ ル、 1一メチルプロピル、 n—へキシル、イソへキシル、 1， 1ージメチルブチル、 2， 2ージメチルブチル、 3 , 3ージメチルブチル、 2 , 2—ジメチルプロピル等 の (： _ 6 アルキル等が挙げられる。 ここで、 アルキル基の置換基としては、 前 記した 「置換されていてもよいァリール基」 における置換基と同様な数の同様な 基、 およびォキソ基、 チォキソ基などが挙げられる。
置換基としての 「置換されていてもよいアルケニル基」 におけるアルケニル基 としては、 例えばビニル、 ァリル、 イソプロべニル、 2—メチルァリル、 1ープ ロぺニル、 2—メチルー 1—プロぺニル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 3—ブ テニル、 2ーェチルー 1—ブテニル、 2」メチルー 2—ブテニル、 3—メチルー 2—ブテニル、 1一ペンテニル、 2—ペンテニル、 3—ペンテニル、 4一ペンテ ニル、 4一メチル—3—ペンテニル、 1一へキセニル、 2一へキセニル、 3一へ キセニル、 4一へキセニル、 5—へキセニル等の C 2― 6 アルケニル等が挙げら れる。 ここで、 アルケニル基の置換基としては、 前記した 「置換されていてもよ ぃァリール基」 における置換基と同様な数の同様な基、 およびォキソ基、 チォキ ソ基などが挙げられる。
置換基としての 「置換されていてもよいアルキニル基」 におけるアルキニル基 としては、 例えばェチニル、 1 _プロピニル、 2—プロピニル、 1一ブチニル、 2—ブチニル、 3—ブチニル、 1一ペンチニル、 2—ペンチニル、 3 _ペンチ二 ル、 4一ペンチニル、 1—へキシニル、 2一へキシニル、 3一へキシニル、 4一 へキシニル、 5—へキシニル等の C2 — 6 アルキニル等が挙げられる。 ここで、 アルキニルの置換基としては、 前記した 「置換されていてもよいァリール基」 に おける置換基と同様な数の同様な基、 およびォキソ基、 チォキソ基などが挙げら れる。 置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、 環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等か ら選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1 個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む芳香族複素 環基、 飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基 （脂肪族複素環基） 等が挙げられ る。
「芳香族複素環基」 としては、 例えばフリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾ リル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾ リル、 1, 2, 3 _ォキサジァゾリル、 1， 2， 4 _ォキサジァゾリル、 1, 3, 4- ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1, 2, 3ーチアジアゾリル、 1, 2， 4—チアジ ァゾリル、 1， 3， 4—チアジアゾリル、 1, 2, 3一卜リアゾリル、 1, 2, 4—ト • リアゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジ二 .ル、 トリアジニル等の 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基、 および例えばベン ゾフラエル、 イソベンゾフラニル、 ベンゾ 〔b〕 チェニル、 インドリル、 イソィ ンドリル、 1H_インダゾリル、 ベンズイミダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 1， 2 _ベンゾイソォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、 1, 2—べンゾイソチアゾリル、 1H—べンゾトリァゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリニル、 キナゾリ ニル、 キノキサリニル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 プリニル、 ブテリジニ ル、 カルバゾリル、 ひ一力ルポリニル、 /3—力ルポリニル、 ァ—カルポリニル、 ァクリジニル、 フエノキサジニル、 フエノチアジニル、 フエナジニル、 フエノキ サチイニル、 チアントレニル、 フエナトリジニル、 フエナトロリニル、 インドリ ジニル、 ピロ口 〔 1 , 2— b〕 ピリダジニル、 ピラゾ口 〔 1， 5 _ a〕 ピリジル、 イミダゾ〔1, 2— a〕 ピリジル、イミダゾ〔1, 5— a〕 ピリジル、イミダゾ〔1， 2 _ b〕 ピリダジニル、 イミダゾ〔 1 , 2— a〕 ピリミジニル、 1， 2， 4—トリア ゾロ 〔4， 3— a〕 ピリジル、 1， 2， 4—トリァゾロ 〔4， 3—b〕 ピリダジニル 等の 8〜 1 6員（好ましくは、 8〜 1 2員）の芳香族縮合複素環基（好ましくは、 前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基 1〜 2個 （好ましくは、 1個） が ベンゼン環 1〜2個 （好ましくは、 1個） と縮合した複素環または前記した 5な いし 6員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環 2〜 3個 （好まし くは、 2個） が縮合した複素環） などが挙げられる。
「非芳香族複素環基」 としては、 例えばォキシラエル、 ァゼチジニル、 ォキセ 夕ニル、 チェ夕ニル、 ピロリジニル、 テトラヒドロフリル、 チオラニル、 ピペリ ジニル、 テトラヒドロピラニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニ ル等の 3〜8員（好ましくは 5〜6員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和） の非芳香族単環式複素環基 （脂肪族単環式複素環基） 、 1 , 3—ジヒドロイソィ ンドリル等のように前記した非芳香族単環式複素環基 1〜2個 （好ましくは、 1 個） がベンゼン環 1〜2個 （好ましくは、 1個） と縮合した複素環基、 前記した 非芳香族単環式複素環基 1〜 2個 （好ましくは、 1個） が前記した 5ないし 6員 の芳香族単環式複素環基の複素環 1〜 2個 （好ましくは、 1個） と縮合した複素 環基、 あるいは 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロキノリル、 1 , 2 , 3， 4ーテトラヒド ロイソキノリルなどのように前記した芳香族単環式複素環基又は芳香族縮合複素 環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基などが挙げられる。 置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 がにおける複素環基が有し ていてもよい置換基としては、 前記した 「置換されていてもよいァリール基」 に おける置換基と同様な数の同様な基などが挙げられる。 '
A rで示される 「置換されていてもよいナフチル基」 、 「置換されていてもよ いフエニル基」 、 「置換されていてもよいインドリル基」 および 「置換されてい てもよいべンゾチェニル基」 におけるナフチル基、 フエニル基、 インドリル基お よびチェニル基がそれぞれ有していてもよい置換基としての 「置換されていても よいアミノ基」 、 「置換されていてもよいイミドイル基」 、 「置換されていても よいアミジノ基」 、 「置換されていてもよい水酸基」 および 「置換されていても よいチオール基」 における置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例えばフッ 素、 塩素、 臭素、 .ヨウ素等） およびハロゲン化されていてもよい _ 6 アルコ キシ基 （例えばメトキシ、 エトキシ、 トリフルォロメトキシ、 2 , 2 , 2—トリ フルォロエトキシ、 トリクロロメトキシ、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシ等) 力 選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルキル基 （例、 メチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、. ter t—ブチル、 ペンチル、 へキシル等の d 一 6 アルキル等) 、 ァシル基 ( C 1 一 6 アルカノィル (例、 ホ ルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ピパロイル等） 、 ベンゾィル、 — 6 アル キルスルホニル基 (例、 メタンスルホニル等） 、 ベンゼンスルホニル等) 、 ハロ ゲン化されていてもよい。 丄 _ 6 アルコキシカルボニル基 (例、 メトキシカルポ ニル、 エトキシカルポニル、 トリフルォロメトキシカルポニル、 2 , 2 , 2 -ト リフルォロェトキシカルポニル、 トリクロロメトキシカルポニル、 2 , 2， 2 - トリクロ口エトキシカルポニル等） 、 フエニルで置換されていてもよい 一 6 アルコキシカルボニル基 (例、 ベンジルォキシカルボニル等) 、 複素環基 （例え ば前記した 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 と同様のも のなど） 等が挙げられるが、 置換基としての 「置換されていてもよいアミノ基」 における 「ァミノ基」 は、 置換されていてもよいイミドイル基 （例えば、 _
6 アルキルイミドイル （例、 ホルミルイミドイル、 ァセチルイミドイルなど) 、 C , 一 6 アルコキシイミドイル、じ 丄 ― 6 アルキルチオイミドイル、アミジノ等）、
1〜2個の(：1 _ 6 アルキルで置換されていてもよいアミノ基などで置換されて いてもよく、 また、 2個の置換基が窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成 する場合もあり、 この様な場合の環状アミノ基としては、 例えば 1ーァゼチジニ ル、 1 一ピロリジニル、 ピペリジノ、 チオモルホリノ、 モルホリノ、 1 _ピペラ ジニルおよび 4位に低級アルキル基 (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロ ピル、プチル、 ter t—プチル、ペンチル、へキシル等の d 一 6 アルキル基等)、 ァラルキル基 (例、 ベンジル、 フエネチル等の C 7 ― 1 0 ァラルキル基等) 、 ァ リ一ル基 (例、 フエニル、 1 一ナフチル、 2 _ナフチル等の C 6 _！ 0 ァリール 基等） 等を有していてもよい 1—ピペラジニル、 1 一ピロリル、 1 一イミダゾリ ル等の 3〜8員 （好ましくは 5〜6員） の璩状ァミノ基などが挙げられる。 置換基としての「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルポキシル」 としては、 遊離のカルポキシル、 エステル化されたカルポキシル、 アミド化され た力ルポキシルが挙げられる。
該 「エステル化されたカルポキシル」 としては、 例えば、 低級アルコキシカル ポニル基、 ァリールォキシカルポニル基、 7ラルキルォキシカルポニル基等が挙 げられる。
「低級アルコキシカルポニル基」 としては、 例えばメトキシカルポニル、 エト キシカルボニル、 プロポキシ力ルポニル、 イソプロポキシ力ルポニル、 ブトキシ 力ルポニル、イソブトキシカルポニル、 sec—ブトキシカルポニル、 tert—ブトキ シカルポニル、 ペンチルォキシカルポニル、 ィソペンチルォキシカルボニル、 ネ ォペンチルォキシカルポニル等の 一 6 アルコキシカルポニル等が挙げられ、 中でもメトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカルポニル等の C _ 3 アルコキシカルポニル等が好ましい。
「ァリ一ルォキシカルポニル基」 としては、 例えばフエノキシ力ルポニル、 1 —ナフトキシカルポニル、 2—ナフトキシカルポニル等の C 7 ― ！ 2 ァリールォ キシカルポニル等が好ましい。
「ァラルキルォキシカルポニル基」 としては、 例えばベンジルォキシカルポ二 ル、 フエネチルォキシカルボニル等の C 7 一 1 0 ァラルキルォキシ力ルポニル等 (好ましくは、 C 6 _ ！ 0 ァリ一ルー ― 4 アルコキシ—力ルポニルなど) が 好ましい。
該 「ァリ一ルォキシカルボニル基」 、 「ァラルキルォキシカルポニル基」 は置 換基を有していてもよく、 その置換基としては、 前記した N—モノ置換カルバモ ィル基の置換基の例としてのァリール基、 ァラルキル基の置換基として挙げた基 と同様の基などが同様な数用いられる。
「アミド化されたカルポキシル」 としては、 無置換の力ルバモイルのほか、 N —モノ置換力ルバモイルぉよび N , N—ジ置換力ルバモイルが挙げられる。
「N—モノ置換力ルバモイル」の置換基としては、例えば低級アルキル基（例、 メチル、 ェチル、 プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、 ter t—ブチル、 ペンチル、へキシル等の 一 6 アルキル等）、低級アルケニル基（例、 ビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 プロぺニル、 ブテニル、 ペンテニル、 へキセニル等の
C 2 — 6 アルケニル等） 、 シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロプチ ル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等の C 3 ― 6 シクロアルキル等） 、 ァリー ル基（例、 フエニル、 1—ナフチル、 2 _ナフチル等の C 6 ― ！ 。 ァリール等）、 ァラルキル基 (例、 ベンジル、 フエネチル等の C 7 ― 1 0 ァラルキル、 好ましく はフエ二ルー _ 4 アルキル等) 、 ァ.リールアルケニル基 (例、 シンナミル等
(D C 8 - 1 0 ァリールアルケニル、好ましくはフエ二ルー C 2 _ 4 アルケニル等)、 複素環基 （例えば前記した 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環 基」 と同様のもの等） 、 1〜2個の — 6 アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 ter t—ブチル、 ペンチル、 へキ シル等） で置換されていてもよいアミノ等が挙げられる。 該低級アルキル基、 低 級アルケニル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ァリールアル ケニル基、 複素環基は置換基を有していてもよく、 その置換基としては、 例えば 水酸基、 置換されていてもよいアミノ基 [該ァミノ基は、 例えば低級アルキル基 (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 ter t— プチル、 ペンチル、 へキシル等の ェ ― 6 アルキル等） 、 ァシル基 （例、 ホルミ ル、 ァセチル、 プロピオニル、 ビバロイル等の d 一 6 アルカノィル、 ベンゾィ ル等） 、 カルポキシル、 C , 一 6 一アルコキシ力ルポニル基等の 1又は 2個を置 換基として有していてもよい。 ] 、 ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等）、ニトロ基、 シァノ基、 1ないし 5個のハロゲン原子（例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） で置換されていてもよい低級アルキル基、 1ないし 5個 のハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） で置換されていてもよ い低級アルコキシ基等が挙げられる。該低級アルキル基としては、例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 t er t—プチル、 ペンチル、 へキシル等の d 一 6 アルキル基等が挙げられ、 特に メチル、 ェチル等が好ましい。 該低級アルコキシ基としては、 例えばメトキシ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 イソプロポキシ、 n—ブ卜キシ、 イソブトキシ、 sec 一ブトキシ、 t er t—ブトキシ等の 一 6 アルコキシ基等が挙げられ、 特にメト キシ、 エトキシ等が好ましい。 また、 これらの置換基は、 同一または異なって 1 または 2ないし 3個 （好ましくは 1または 2個） 置換しているのが好ましい。
「N, N—ジ置換力ルバモイル基」は、窒素原子上に 2個の置換基を有するカル パモイル基を意味し、 該置換基の一方の例としては上記した 「N—モノ置換カル バモイル基」 における置換基と同様のものが挙げられ、 他方の例としては、 例え ば低級アルキル基（例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 tert —プチル、 ペンチル、 へキシル等の d 一 6 アルキル等) 、 C 3 _ 6 シクロアル キル基 （例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル 等） 、 C 7 _ J 0 ァラルキル基 (例、 ベンジル、 フエネチル等、 好ましくはフエ 二ルー _ 4 アルキル等） 等が挙げられる。 また、 2個の置換基が窒素原子と 一緒になつて環状アミノを形成する場合もあり、 この様な場合の環状アミノカル バモイル基としては、 例えば 1一ァゼチジニルカルポニル、 1一ピロリジニルカ ルポニル、 ピペリジノカルボニル、 モルホリノカルボニル、 チオモルホリノカル ポニル （硫黄原子は酸ィ匕されていてもよい） 、 1—ピぺラジェルカルポニルおよ び 4位に低級アルキル基 (例、 メチル、' ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチ ル、 tert—プチル、 ペンチル、 へキシル等の ― 6 アルキル等） 、 ァラルキル 基 (例、ベンジル、 フエネチル等の C 7 ― ！ 0 ァラルキル等)、 7リール基 (例、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル等の C 6 ― ！ 0 ァリール等） 等を有して いてもよい 1ーピペラジニルカルポニル等の 3〜 8員 （好ましくは 5〜 6員） の 環状アミノカルポニル基などが挙げられる。
「置換されていてもよいチォカルバモイル基」 および 「置換されていてもよい スルファモイル基」 の置換基としては、 前記した 「置換されていてもよい力ルバ モイル基」 の置換基と同様のものなどが挙げられる。 置換基としての 「ァシル基」 としては、 カルボン酸由来のァシル基、 スルホン 酸由来のァシル基、 スルフィン酸由来のァシル基などが挙げられる。
該 「カルボン酸由来のァシル基」 としては、 水素原子または前記した 「N—モ ノ置換力ルバモイル基」 が窒素原子上に 1個有する置換基とカルポニルとが結合 したものなどが挙げられるが、好ましくは、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、 ピバロィル等の d _ 6 アルカノィル、 ベンゾィル等が挙げられる。
該 「スルホン酸由来のァシル基」 としては、 前記した 「N—モノ置換カルバモ ィル基」 が窒素原子上に 1個有する置換基とスルホニルとが結合したものなどが 挙げられるが、 好ましくは、 メタンスルホニル、 エタンスルホニル等の _ 6 アルキルスルホニル、 ベンゼンスルホニル、 トルエンスルホニルが挙げられる。 該 「スルフィン酸由来のァシル」 としては、 前記した 「N—モノ置換カルパモ ィル」 が窒素原子上に 1個有する置換基とスルフィニルとが結合したものなどが 挙げられるが、 好ましくは、 メタンスルフィニル、 エタンスルフィニル等の C i _ 6アルキルスルホニル等が挙げられる。
A rとしては、 ハロゲン原子、 _ 6アルキル、 C2 _ 6アルケニル、 C2 _ 6アルキニ ル、 置換されていてもよいァミノ、 ニトロ、 ^ァノ、 置換されていてもよいアミ ジノおよびエステル化あるいはァミド化されていてもよい力ルポキシルから選ば れた一個以上の置換基で置換されていてもよいナフチル；またはハロゲン原子、 アルキル、 C2— 6アルケニル、 C2 _ 6アルキニル、置換されていてもよいァミノ、 ニトロ、 シァノ、 置換されていてもよいアミジノおよびエステル化あるいはアミ ド化されていてもよいカルボキシルから選ばれた一個以上の置換基で置換されて いてもよいィンドリルが好ましい。
なかでも、 A rとしては、 置換されていてもよいナフチルが好ましく、 なかで も、 ハロゲン原子で置換されていてもよいナフチル （好ましくは、 2—ナフチル 等） が好ましい。 '
とりわけ、 A rとしてはハロゲン原子で置換されたナフチルが好ましい。 前記式中、 Xは置換されていてもよい 2価の炭ィ匕水素基を示す。
Xで示される 「置換されていてもよい 2価の炭ィ匕水素基」 としては、 ' 「置換さ れていてもよい 2価の鎖状の炭ィヒ水素基」 、 「置換されていてもよい 2価の環状 の炭化水素基」 などが挙げられる。
Xで示される 「置換されていてもよい 2価の鎖状の炭化水素基」 における 「2 価の鎖状の炭ィ匕水素基」 としては、 例えばメチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン等の ( 8のアルギレン、例えばビニレン、 プロピレン、 1 -または 2 -ブテニレン、 ブ夕ジェニレン等の C2— 8のァルケ二レン、例えばェチニレン、 1 -または 2 -プロピニレン、 1 -または 2 -プチ二レン等の C2.8アルキニレンなどが 挙げられる。
Xで示される 「置換されていてもよい 2価の環状の炭化水素基」 における 「2 価の環状の炭ィ匕水素基」 としては、 例えば、 前記したシクロアルキル基、 シクロ アルケニル棊およびァリール基などの任意の水素原子を 1個除去して形成される 基などが挙げられ、 なかでも、 2価のァリール基、 とりわけ、 フエ二レン （1， 2 —フエ二レン、 1， 3 —フエ二レンまたは 1， 4—フエ二レン） が、好ましい。
Xで示される 「置換されていてもよい 2価の炭化水素基」 としては、 置換され ていてもよい 2価の鎖状の炭化水素基が好ましく、 中でも置換されていてもよい C x _ sアルキレン基が好ましい。
Xで示される 「置換されていてもよい 2価の炭ィ匕水素基」 における 「2価の炭 化水素基」 が有していてもよい置換基としては、 前記した A rで示される 「置換 されていてもよい.ナフチル基」 、 「置換されていてもよいフエニル基」 、 「置換 されていてもよいインドリル基」 および 「置換されていてもよいべンゾチェニル 基」 が有していてもよい置換基と同様な基およびォキソ基などが挙げられるが、 なかでも、 低級アルキル基 (例、 メチル、 ェチル、 プロピル等の 一 6 アルキ ル等） 、 低級アルケニル基（例、 ビニル、 ァリル（al ly 1)等の C 2 ― 6 アルケニル 等） 、 低級アルキニル基 (例、 ェチニル、 プロパルギル等の C 2 一 6 アルキニル 等）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、シァノ基、 置換されていてもよいアミジノ基、 力ルポキシル基、 低級アルコキシカルポニル 基 （例、 .メトキシカルボニル、 エトキシカルポニル等の 一 6 アルコキシカル ポニル等） 、 置換されていてもよい力ルバモイル基 （例、 _ 6 アルキルまた はァシル (例、 ホルミル、 C 2 _ 6 アルカノィル、 ベンゾィル、 ハロゲン化され ていてもよい C ― 6 アルコキシ力ルポニル、 ハロゲン化されていてもよい d _ 6 アルキルスルホニル、 ベンゼンスルホニル等) で置換されていてもよいカル バモイル基等） またはォキソ基等が挙げられ、 これらの置換基は置換可能な任意 の位置に 1ないし 3個置換していてもよい。
Xとしては — 6アルキレン基が好ましく、 エチレンが特に好ましい。 前記式中、 Zは一 C O—、 一 S O—または— s o 2—を示す。
Zとしては一 C O—が好ましい。 前記式中、 環 Aは置換されていてもよいピぺラジン環または置換されていても よいホモピぺラジン環を示す。
環 Aで示される 「置換されていてもよいピぺラジン環」 および 「置換されてい てもよいホモピぺラジン環」 が有していてもよい置換基としては、 前記した A r の置換基として示される 「置換されていてもよいァリール基」 が有していてもよ い置換基と同様の数の同様な基、 およびォキソ基、 チォォキソ基などが挙げられ る。
環 Aとしては、 置換されていてもよいピぺラジン環が好ましく、 なかでも、 水 酸基またはエステル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基で置換 されていてもよい _ 6アルキル基、 およびエステル化またはアミド化されていて もよい力ルポキシル基から選ばれた一個以上の置換基で置換されていてもよいピ ペラジン環が好ましい。 前記式中、 aは 0， 1または 2 (好ましくは 2 ) を示す。 前記式中、 環 Bは置換されていてもよいイミダゾピリジン環を示す。
該ィミダゾピリジン環におけるィミダゾール環とピリジン環の縮合様式は特に 限定されず、 例えば、 イミダゾ [ 1 , 2 _ a ] ピリジン、 イミダゾ [ 1， 5— a ] ピリジンなどが好ましく、 なかでもィミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジンなどが特に 好ましい。 環 Bで示される 「置換されていてもよいイミダゾピリジン環」 の置換基として は、 前記した A rで示される 「置換されていてもよいナフチル基」 、 「置換され ていてもよいフエニル基」 、 「置換されていてもよいインドリル基」 および 「置 換されていてもよいべンゾチェニル基」 が有していてもよい置換基と同様な基な どが挙げられ、 これらの置換基は置換可能な位置に 1ないし 5個 （好ましくは 1 ないし 3個） 置換していてもよい。 また、 環 Bで示される 「置換されていてもよ いイミダゾピリジン環」 の置換基同士が結合して環 （例えば、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタンなどの C 4_8シクロアルカン環、 ベンゼン環な ど） を形成していてもよい。 なかでも、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい炭 化水素基、 置換されていてもよいアミノ基、 ニトロ基およびエステルイ匕またはァ ミド化されていてもよい力ルポキシル基 （好ましくは、 置換されていてもよいァ ルキル基、 置換されていてもよいアルケニル基、 置換されていてもよいアルキニ ル基、 置換されていてもよいァリール基、 エステル化されていてもよいカルポキ シル基、 アミド化された力ルポキシル基） から選ばれた一個以上の置換基で置換 されていてもよいイミダゾ [ 1， 2— a ] ピリジン環が好ましく、 置換されてい てもよい —4アルキル基で置換されていてもよいイミダゾ [ 1， 2— a ] ピリジ ン環が特に好ましい。 また、 イミダゾピリジン環を構成する窒素原子は、 酸化さ れていてもよい。
環 Bとしてのイミダゾ [ 1， 2— a ] ピリジン環は、 結合可能ないずれの位置 で環 Aと結合していてもよく、イミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジン環の 5位、 6位、 7位または 8位で環 Aと結合していることが好ましい。 なかでも、 式 （Γ )
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〔式中、 R 1および R 2はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 置換されて いてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいァ ミノ基、 ニトロ基またはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルポキ シル基 （好ましくは、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されて いてもよいアルケニル基、 置換されていてもよいアルキニル基、 置換されていて もよぃァリール基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 アミド化され たカルボキシル基） を示し、 R 1 および R 2 は結合して環 （例えば、 シクロペン タン、 シクロへキサン、 シクロヘプタンなどの C 4 8シクロアルカン環、 ベンゼ ン環など） を形成していてもよく、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表され る化合物であることが好ましい。 環 Bが有して.いてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」、 および、 R 1 および： 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 におけ る 「炭化水素基」 としては、 例えば、 前記した Xで示される 「置換されていても よい 2価の炭ィヒ水素基」 における 「2価の炭化水素基」 の一つの結合手に水素原 子を 1個付加して形成される 「炭化水素基」 などが挙げられ、 該 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基としては、 前記した Xで示される 「置換されていても' よい 2価の炭化水素基」 における 「2価の炭化水素基」 が有していてもよい置換 基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
環 Bが有していてもよい置換基としての'「置換されていてもよい水酸基」 、 お よび、 R 1および R 2で示ざれる 「置換されていてもよい水酸基」 が有していても よい置換基としては、 前記した A rで示される 「置換されていてもよいナフチル 基」 、 「置換されていてもよいフエニル基」 、 「置換されていてもよいインドリ ル基」 および「置換されていてもよいべンゾチェニル基」 がそれぞれ有していて もよい置換基としての 「置換されていてもよい水酸基」 が有していてもよい置換 基と同様な基などが挙げられる。
環 Bが有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよいアミノ基」 、 および、 R 1 および R 2 で示される 「置換されていてもよいアミノ塞」 が有して いてもよい置換基としては、 前記した A rで示される 「置換されていてもよいナ フチル基」 、 「置換されていてもよいフエニル基」 、 「置換されていてもよいィ ンドリル基」 および 「置換されていてもよいべンゾチェニル基」 がそれぞれ有し ていてもよい置換基としての 「置換されていてもよいアミノ基」 が有していても よい置換基と同様な数の同様な基などが挙げられる。
,環 Bにおける置換基としての 「エステル化もしくはアミド化されていてもよい 力ルポキシル基」 、 および、 R 1 および R 2 で示される 「エステル化もしくはァ ミド化されていてもよいカルボキシル基」 としては、 A rで示される 「置換され ていてもよいナフチル基」 、 「置換されていてもよいフエニル基」 、 「置換され ていてもよいインドリル基」 および 「置換されていてもよいべンゾチェニル基」 がそれぞれ有していてもよい置換基としての 「エステル化もしくはアミド化され ていてもよいカルボキシル基」 'と同様な基などが挙げられる。
環 Bの置換基、 および R 1 および R 2 としては、 それぞれ独立して水素原子ま たは置換されていてもよい ― 4 アルキル基 （好ましくは水酸基またはエステ ル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基で置換されていてもよい C , _ 4 アルキル基） が好ましい。 本発明における式 （I ) で表される化合物 （以下、 化合物 （I ) ともいう） の 好ましい態様としては、 例えば、 式 （I ) が式 （1 ' ) であって、 A rがハロゲ ン原子で置換されたナフチル基またはハロゲン原子で置換されたインドリル基で あり、 Xが C^— 8アルキレン基であり、 Zがー C O—であり、 R 1および R 2がそ れぞれ独立して水素原子、 水酸基で置換されていてもよい C 4アルキル基また はエステル化された力ルポキシル基であり、 aが 2である化合物などが挙げられ、 5- [4- [3- [ (5-ク口口- 2 -ィンドリル)スルホニル]プロピオニル] -卜ピペラジニ ル] -2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン、 5 - [4- [3- [ (6-ク口口- 2 -ナフチル)スルホ ニル]プロピオニル] -1-ピペラジニル] -2-ヒドロキシメチルイミダゾ [1， 2-a]ピリ ジン、 5- [4 - [3- [ (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] - 3- (メチルァ ミノ力ルポニル）メチル -1-ピペラジニル ] -2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン、 5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] - 3-ァミノカルボ二 ル-卜ピペラジニル ] -2 -工トキシカルポ二ルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン、 1- [3- [ (6- ク口口- 2 -ナフチル）スルホニル]プロパノィル] -4- [2- (2-ヒドロキシェチル)イミ ダゾ [1 , 2-a]ピリジン- 5-ィル] -2 -ピペラジン力ルポキサミドなどがとりわけ好ま しく用いられる。 化合物 （I ) のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等に よる反応により化合物 ( I ) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして化合物 （I ) に変化する化合物、 胃酸等により加水分解な どを起こして化合物 （I ) に変化する化合物をいう。 化合物 （1 )、のプロドラッ グとしては、 化合物 （I ) のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された 化合物 （例えば、 化合物 （I ) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ぺ ンチルァミノカルボ二ル化、 （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン —4一ィル） メトキシカルボニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチ ル化、 ピバロィルォキシメチル化、 t e r t—ブチル化された化合物など） 、 化 合物 （I ) の水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 (例えば、 化合物' ( I ) の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル 化、 ビバロイル化、 サクシニル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメ チルカルボ二ルイ匕された化合物など) 、 あるいは、 化合物 ( I ) の力ルポキシル 基がエステル化、 アミド化された化合物 (例えば、 化合物 ( I ) の力ルポキシル 基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カルポキシメチルエステル化、 ジ メチルアミノメチルエステル化、 ピパロィルォキシメチルエステル化、 エトキシ カルポニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 ( 5—メチルー 2 —ォキソー 1 , 3一ジォキソレン— 4—ィル) メチルエステル化、 1 - (シクロ へキシルォキシカルボニルォキシ) ェチルエステル化、 メチルアミド化された化 合物など)等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（ I ) から製造することができる。
また化合物 （I ) のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開発」 第 7卷分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生理的条件で化 合物 （I ) に変化するものであってもよい。
化合物（I) の塩としては、 薬理学的に許容しうる塩等が挙げられ、 例えばトリ フルォロ酢酸、 酢酸、 乳酸、 コハク酸、 マレイン酸、 酒石酸、 クェン酸、 ダルコ ン酸、ァスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 ケィ皮酸、 フマル酸、 ホスホン酸、 塩酸、 硝酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 ス ルファミン酸、 硫酸等の酸との酸付加塩、 例えばナトリウム、 カリウム、 マグネ シゥム、 カルシウム等の金属塩、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルピペリジン、 N—メチ ルモルホリン等の有機塩等が挙げられる。 化合物 (I) の光学的に活性な形態が必要とされる場合、 例えば、光学的に活性 な出発物を使用して、 あるいは従来の方法を使用する該化合物のラセミ形態の分 割によつて得ることができる。
化合物 ( I ) は、 同位元素 （例、 3H, など) などで標識されていて fcよい。 化合物（I) 又はその塩は、例えば、 以下に示す方法 A〜Dで製造することがで きる。 以下の反応式に記載された各化合物は、 反応を阻害しないのであれば、 塩 を形成していてもよく、 かかる塩としては、 化合物（I) の塩と同様なものが挙げ られる。
[方法 A]
Ar
Figure imgf000025_0001
[方法 B]
Figure imgf000025_0002
[方法 C]
Figure imgf000026_0001
[方法 D]
Figure imgf000026_0002
Ar-S
Figure imgf000026_0003
[方法 A]
式 （I I )
Figure imgf000026_0004
〔式中、 L1は脱離基 （例えばハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等) あるいはスルホン酸の反応性誘導体 （例、 スルホン酸エステル、 活性スルホン酸 アミド （例、， 1， 2， 4 -トリアゾリド、 イミダゾリド等） 、 4級ァミンスルホニル体
(例、 N -メチルピ口リジニゥム塩等) 、 ビススルホ二ルイミド (例、 N-フエニル ビススルホ二ルイミド等） 等） を形成する基等） を、 他の記号は前記と同意義を 示す。 〕 で表される化合物 （I I ) 又はその塩と、 式 （I I I )
Ar-S(0)^-X-Z-N A
〔式中、 M1は水素原子、 アルカリ金属 （例えば、 リチウム、 カリウム、 ナトリウ ム、 セシウムなど） 、 アルカリ土類金属 （例えば、 カルシウム、 マグネシウムな ど） または脱離基 （例えば、 トリメチルシリル基など） を、 他の記号は前記と同 意義を示す。〕 で表される化合物（I I I)又はその塩とを反応させることによって 化合物 （I) を製造することができる。 化合物 （Π) 又は （I I I) の塩としては、 前記した化合物 （I) と酸付加塩を形成する酸との酸付加塩が挙げられる。 本反応は一般に溶媒中で行われ、 反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。 こ のような溶媒としては、 アルコール類 （例、 メタノール、 エタノール、 プロパノ ール、イソプロパノール、 ブタノール、 t er t—ブタノール等）、エーテル類 (例、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 tei' t—ブチルメチルエー テル、 ジイソプロピルエーテル、 エチレンダリコールージメチルエーテル等) 、 エステル類 （例、 ギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—ブチル等） 、 カルボン酸類 (例、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸等） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 ジクロロメ タン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 トリクロロエチレン、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン等)、炭化水素類 (例、 n—へキサン、ベンゼン、 トルエン等）、 ■ アミド類 （例、 ホルムアミド、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν，Ν—ジメチル ァセトアミド等） 、 ケトン類 （例、 アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソ プチルケトン等） 、 二トリル類 （例、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル等） 等 のほか、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 へキサメチルホスホルアミド、 水 等が単独又は混合溶媒として用いられる。
本反応は必要により塩基の存在下に行ってもよく、 そのような塩基としては、 例えば水酸化リチウム、水酸化力リゥム、水酸化ナトリゥム、水酸化カルシウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等の無 機塩基、 例えば、 ギ酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム、 酢酸カリウム等の C Hi低級 脂肪酸のアルカリ金属塩、 例えばトリェチルァミン、 トリ （n—プロピル） アミ ン、 トリ （n—ブチル） ァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 シクロへキシル ジメチルァミン、ピリジン、ルチジン、アーコリジン、 Ν, Ν—ジメチルァニリン、 Ν—メチルピペリジン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチルモルホリン等の 3級 ァミンが用いられる。
本反応において、 化合物 （I I I) に対して化合物 （Π) を 0 . 5〜5当量、 好ま しくは 0 . 8〜2当量用いる。
反応温度は一 2 0〜 2 0 0 ° (：、 好ましくは 0〜； L 7 0 °Cである。
反応時間は化合物 （I I) 又は （I I I) の種類、 溶媒の種類、 反応温度等により異 なるが、 通常約 1分ないし約 1 2時間、 好ましくは約 1 5分ないし約 2 4時間で ある。
[方法 B ]
式 （I V)
A r - S (0) a - X - Z - L 2 ( I V)
〔式中、 L 2は脱離基 （例えば、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素等）、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもょレ アルキルスルホニル ォキシ基 (例、 メタンスルホニルォキシ、 ェ夕ンスルホニルォキシ、 トリフルォ ロメタンスルホニルォキシ等） 、 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル ォキシ基 (例、 ベンゼンスルホニルォキシ、 P-トルエンスルホニルォキシ、 P-ブ ロモベンゼンスルホニルォキシ等）または水酸基で、遊離カルボン酸、その塩（無 機塩、 有機塩等） あるいはその反応性誘導体 （例、 酸ハライド、 エステル、 酸ァ ジド、 酸無水物、 混合酸無水物、 活性アミド、 活性エステル、 活性チォエステル 等） を形成しうる基等） を、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化 合物 （IV) (特に、 L 2が水酸基である化合物を遊離酸 （IV' ) とする） と式 （V) (V)
Figure imgf000028_0001
〔式中、 M 2は水素原子、 アルカリ金属 (例えば、 リチウム、 カリウム、 ナトリ ゥム、 セシウムなど) 、 アルカリ土類金属 (例えば、 カルシウム、 マグネシウム など） または脱離基を、 他の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される 化合物 （V) を反応させることにより化合物 (I) を製造することができる。 本法は、 化合物 (V) 又はその塩と遊離酸 （IV ) 又はその塩 （無機塩、 有機塩 等） あるいはその反応性誘導体 （例えば酸ハライド、 エステル、 酸アジド、 酸無 水物、 混合酸無水物、 活性アミド、 活性エステル、 活性チォエステル等） とを反 応させることにより行われる。 化合物 （V) の塩としては、 前記した化合物 （I) と酸付加塩を形成する酸として述べたものとの酸付加塩が挙げられる。
化合物 （IV) に用いられる無機塩としてはアルカリ金属塩 （例えばナトリウム 塩、 カリウム塩等） 、 アルカリ土類金属塩 (例えばカルシウム塩等） 等が、 有機 塩としては例えばトリメチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 tert—プチルジメ ジメチルァニリン塩、 ピリジン塩、 キノリン塩等が用いられる。 また酸八ライド としては例えば酸クロライド、 酸ブロマイド等が、 エステルとしては例えばメチ ル ェチル等の低級アルキルエステル類が、 混合酸無水物としてはモノ ァ ルキル炭酸混合酸無水物 （例えば遊離酸 (IV ) とモノメチル炭酸、 モノェチル炭 酸、 モノイソプロピル炭酸、 モノイソブチル炭酸、 モノ tert—ブチル炭酸、 モノ ベンジル炭酸、 モノ （p—二トロベンジル） 炭酸、 モノアリル炭酸等との混合酸 無水物） 、 （^_ 6脂肪族カルボン酸混合酸無水物 （例えば遊離酸 （IV' ) と酢酸、 シァノ酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 イソ酪酸、 吉草酸、 イソ吉草酸、 ピバル酸、 トリフルォロ酢酸、 トリクロ口酢酸、 ァセト酢酸等との混合酸無水物） 、 C ?^ ェ芳香族カルボン酸混合酸無水物 （例えば遊離酸 （IV ) と安息香酸、 p—トルイ ル酸、 p—クロ口安息香酸等との混合酸無水物） 、 有機スルホン酸混合酸無水物 (例えばメタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トル エンスルホン酸等との混合酸無水物） 等が、 活性アミドとしては含窒素複素環ィ匕 合物とのアミド (例えば遊離酸 (IV ) とピラゾール、 イミダゾ一ル、 ベンゾトリ ァゾール等との酸アミドで、 これらの含窒素複素環ィ匕合物は (^ _6アルキル （例 えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチ ル、 tert—ブチル等) 、 アルコキシ (例えばメ卜キシ、 エトキシ、 プロボ キシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 tert—ブトキシ等） 、 ハロゲン原子 （例えば フッ素、 塩素、 臭素等) 、 ォキソ、 チォキソ、 C — 6アルキルチオ (例えばメチ ルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチルチオ等）等で置換されていてもよい） 等が挙げられる。
活性エステルとしては、 例えば有機リン酸エステル (例えばジェトキシリン酸 エステル、ジフエノキシリン酸エステル等）のほか p—二トロフエニルエステル、 2 , 4一ジニ卜口フエニルエステル、シァノメチルエステル、ペン夕クロ!□フエ二 ルエステル、 N—ヒドロキシサクシンイミドエステル、 N—ヒドロキシフ夕ルイ ミドエステル、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、 6—クロロー 1一 ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、 1ーヒドロキシ— 1 H— 2—ピリドン エステル等が挙げられる。 活性チォエステルとしては芳香族複素環チオール化合 物 〔これらの複素環は アルキル （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソ ■ プロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec _ブチル、 tert—ブチル等） 、 。い 6アルコ キシ（例えばメトキシ、エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 tert —ブトキシ等） 、 ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素等） 、 アルキ ルチオ （例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチルチオ等） 等で置 換されていてもよい〕 とのエステル 〔例、 2—ピリジルチオ一ルエステル、 2— ベンゾチアゾリルチオ一ルエステル〕 等が挙げられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、 必要により塩基又は縮合剤 （例、 カルポジィ ミド類 （DCC、 WSC、 DIC等） 、 りん酸誘導体 （例、 シァノりん酸ジェチル、 DPPA、 B0P-C1等）、塩化 4- (4, 6 -ジメトキシ- 1, 3, 5 -トリァジン- 2 -ィル) -4-メチルモルフ オリニゥム（DMTMM :クニシマら、テトラへドロン、 1 9 9 9、 5 5、 1 3 1 5 9 ) 等） の存在下に行われる。 本反応で用いる溶媒、 塩基としては、 前記した方法 A で述べた溶媒、 塩基と同様のものなどが用いられる。
本反応において、 化合物 （IV) に対して化合物 （V) を 0 . 5〜5当量、 好まし くは 0 . 8〜2当量用いる。
反応温度は一 5 0〜1 5 0 °C、 好ましくは一 2 0〜1 0 0 °Cである。
反応時間は化合物 （IV) 又は （V) の種類、 溶媒および塩基の種類、 反応温度等 により異なるが、 通常約 1分間ないし約 1 0 0時間、 好ましくは約 1 5分間ない し約 4 8時間である。
[方法 C]
式 （I a )
Ar— S ~~ X-Z-N A N 〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （I a ) 又はその塩を 酸化して、 化合物 （I ) を製造することができる。
本酸化反応は酸化剤の存在下に行われる。 ここで酸化剤としては、 酸素、 過酸 化水素、 例えば過安息香酸、 m-クロ口過安息香酸、 過酢酸等の有機過酸、 例えば 過塩素酸リチウム、 過塩素酸銀、 過塩素酸テトラプチルアンモニゥム等の過塩素 酸塩、 例えば過ヨウ素酸ナトリウム等の過ヨウ素酸塩、 過ヨウ素酸、 二酸化マン ガン、 四酢酸鉛、 例えば過マンガン酸カリウム等の過マンガン酸塩、 例えばヨウ 素、 臭素、 塩素等のハロゲン、 N-ブロモコハク酸イミド、 N-クロロコハク酸イミ ド、 塩化スルフリル、 クロラミン T等が挙げられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、 反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。 こ のような溶媒としては、 例えばアルコール巔 （例、 メタノール、 エタノール、 プ ロパノール、 イソプロパノール、 ブタノール、 ter t—ブ夕ノール等) 、 エーテル 類 （例、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 tert—プチルメ チルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 エチレングリコ一ルージメチルェ一テ ル等） 、 エステル類 （例、 ギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 齚酸 n—ブチル等） 、 カル ボン酸類 （例、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸等） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 ジ クロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 トリクロロエチレン、 1 , 2—ジクロ ロェタン、 クロ口ベンゼン等） 、 炭化水素類 （例、 n—へキサン、 ベンゼン、 ト ルェン等） 、 アミド類 （例、 ホルムアミド、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν, Ν—ジメチルァセトアミド等）、ケトン類 (例、 アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソプチルケトン等） 、 二トリル類 （例、 ァセトニトリル、 プロピオニト リル等） 等のほか、 スルホラン、 へキサメチルホスホルアミド、 水等が単独又は 混合溶媒として用いられる。
本反応は塩基の存在下に行なうこともできる。 そのような塩基としては、 例え ば水酸化リチウム、 7酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金 属、 水酸化マグネシウム、 水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属、 炭 酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、 炭酸水素ナトリウム、 炭 酸水素力リゥムなどの炭酸水素アル力リ金属などの無機塩基が用いられる。
反応は化合物 （l a ) に対して酸化剤は 0 . 1〜2 0当量、 好ましくは約 0 . 4〜1 0当量、 塩基は 0 . 1〜2 0当量、 好ましくは 0 . 4〜1 0当量が用いられ る。
また本反応は必要により酸の存在下に行ってもよく、 そのような酸としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸、 過塩素酸等の鉱酸類、 メタンスルホン酸、 ェ タンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンスルホン酸、 カンファースルホ ン酸等のスルホン酸類、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸等の有機 酸が用いられる。 これら酸の使用量は化合物 （l a ) に対して 0 . 1〜2 0当量、 好ましくは 0 . 5〜； L 0当量である。
反応温度は約一 1 0 °C〜約 2 5 0 °C、好ましくは約一 5 °C〜約 1 5 0 °Cである。 反応時間は化合物（I a )、塩基又は溶媒の種類、反応温度等により異なるが、 通常約 1分間〜約 5 0時間、 好ましくは約 5分間〜約 2 4時間である。
[方法 D]
式 (VI)
A r - S (O) a-M3 (V I ) ,
〔式中、 Μ3は水素原子、 水酸基、 アルカリ金属 （例えば、 リチウム、 カリウム、 ナトリウム、 セシウムなど） 、 アルカリ土類金属 (例えば、 カルシウム、 マグネ シゥムなど） または脱離基 （例えば、 トリメチルシリル基など） を、 他の記号は 請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩と式 （VI I)
Figure imgf000032_0001
〔式中、 X ' はアルケニルまたはアルキニル (好ましくは、 C2_8アルケニルまた は C2_8アルキニル） 、 あるいは脱離基 （例、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 6アルキル スルホニルォキシ基 (例、 メタンスルホニルォキシ、 ェタンスルホニルォキシ、 トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ等） 、 置換基を有していてもよいァリール スルホニルォキシ基 (例、 ベンゼンスルホニルォキシ、 P-トルエンスルホニルォ キシ、 p_ブロモベンゼンスルホニルォキシ等） または水酸基など） を有するアル キル （好ましくは、 （ 8アルキル） を示し、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で 表わされる化合物 （VII) を反応させることにより化合物 （I) を製造することが できる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、 必要により塩基の存在下に行われる。 本反応 で用いる溶媒、 塩基としては前記した方法 Aで述べた溶媒、 塩基と同様のものな どが用いられる。
本反応において、 化合物 （VI) に対して化合物 （VII) 0.5〜3当量、 好まし くは 0.8~2当量を用いる。
反応温度は一 50〜150°C、 好ましくは一 20〜120°Cである。
反応時間は化合物 （VI) 又は （VII) の種類、 溶媒および塩基の種類、 反応温度 等により異なるが、 通常約 1分間ないし約 100時間、 好ましくは約 15分間な いし約 24時間である。 上記各反応で用いる原料化合物 （1 1 1) 、 （V) および（VII) は、 例えば、 以 下の方法により合成することができる。
Figure imgf000033_0001
方法 H ,2 方法 I
M4-N A -P^ X'-Z-N A N-P' X'-Z-N A 關 5
X'— Z-L"5 (XVI)
(XI) (XI") (XIV) 方法 K s(o)^~x— z -
(IV)
方法 M
Ar-S(0)g-X-Z-N A N-P' Ar - S(0)r~X- Z-N A N-M1
(XV)
("I)
[方法 E]
式 (XI)
M4N A N-P2 (XI)
〔式中、 P 2はァミノ基の保護基を示し、 M4は水素原子、アルカリ金属（例えば、 リチウム、カリウム、ナトリウム、セシウムなど）、 アルカリ土類金属（例えば、 カルシウム、 マグネシウムなど） または,脱離基 （例えば、 トリメチルシリル基な ど） を、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （XI) 又はその塩 と、 式 (I I)
Figure imgf000034_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （I I) 又はその塩を反 応させることにより式 （XI I)
Figure imgf000034_0002
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 (XI I) 又はその塩を 製造することができる。
本反応は、 方法 Aにおける化合物（I I) と化合物（I I I) との反応で説明された 反応条件、 反応溶媒、 反応時間等、 又はそれに準ずる方法によって行われる。
[方法 F ]
式 (XI I)
Figure imgf000034_0003
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。〕 で表される化合物（XI I) 又はその塩のァ ミノ基の保護基を除去するか、 または脱保護によって得られたアミノ基上の水素 原子をアルカリ金属、 アルカリ土類金属、 または脱離基に変換することにより式
(V)
Figure imgf000034_0004
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 （V) 又はその塩を製 造することができる。
ァミノの保護基としては、 例えば置換基を有していてもよい — 6アルキル力 ルポニル （例えば、 ホルミル、 ァセチル、 ェチルカルボニルなど) 、 フエ二ルカ ルポニル、 じい 6アルキル一ォキシカルポニル (例えば、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニルなど） 、 C 6^。ァリールォキシカルポニル （例えば、 フエノ キシカルポニルなど） など） 、 C 7— 。ァラルキルォキシ一力ルポニル （例えば、 ベンジルォキシカルポニルなど） 、 トリチル、 フタロイルなどが用いられる。 こ れらの保護基は、 1ないし 4個程度のハロゲン原子（例えば、フルォロ、クロ口、 プロモ、 ョードなど) 、 C^— 6アルキル一力ルポニル (例えば、 ァセチル、 ェチ ルカルポニル、 ブチルカルポニルなど） 、 ニトロなどで置換されていてもよい。 ァミノ基の保護基の除去方法としては、 例えばティ 'ダブル ·グリーンら、 " プロテクティブ グループ イン オーガニック シンセシス"、 1991年、ゥイリ ― アンド サンズ、 インク、 ニューヨーク （T. W. Green et al. "Protective Groups in Organic Synthesis 、 John Wiley & Sons、 Inc. New York) なとに記 載の方法またはそれに準じた方法によって行うことができる。 例えば酸、 塩基、 還元、 紫外光、 酢酸パラジウム等を使用する方法等が用いられる。
アミノ基上の水素原子をアルカリ金属、 アルカリ土類金属または脱離基に置換 する方法としては、 例えばエス ·パタイら、 "ザ ケミストリ一 ォブ ファン クショナル グループス、サプリメント F 2、ザ ケミストリ一 ォブ ァミノ、 ニトロソ、 ニトロ アンド リレイテイド 'グループス パート 1" 、 1996年、 ウイリー アンド サンズ、 インク、 ニューヨーク（The chemistry o uncUonal groups, Supplement F2, The chemistry of amino, nitroso, nitro, and related compounds Part 1， 1996, John Wiley & Sons、 Inc. New York)およびエス 'パ タイら、 "ザ ケミストリ一 ォブ ファンクショナル グループス、 サブリメ ント F 2、 ザ ケミストリ一 ォブ ァミノ、 ニトロソ、 ニトロ アンド リレ ィテイド グループス パート 2"、 1996年、 ゥイリ一 アンド サンズ、 イン ク、 ニュ一ヨーク (The chemistry of functional groups, Supplement F2, The chemistry of amino, nitroso, nitro, and related compounds Part 2, 1996, John Wiley & Sons、 Inc. New York)などに記載の方法またはそれに準じた方法に よって行うことができる。 例えば水素化ナトリウム、 メチルマグネシウムブロミ ドまたは N—トリメチルシリルァセトアミド等を使用する方法等が用いられる。 [方法 G]
式 (V)
Figure imgf000036_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物（V)又はその塩と、 式 (XVI)
X， -Z-L3 (XVI)
〔式中、 L 3は脱離基を、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (XVI) 又はその塩を反応させることにより式 （VI I)
Figure imgf000036_0002
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 （VI I) 又はその塩を 製造することができる。
L 3で示される脱離基としては、 L 2として示される脱離基と同様のものなどが 用いられる。
本反応における反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法 Bにおける化合物（IV) と化合物（V)との反応で説明されたのと同様の反応条件等又はそれに準ずる方法 によって行われる。
[方法 H]
式 （XI)
M4N A N - P2 (XI)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 αι) 又はその塩と、 式 ανι)
X' -Z-L3 (XVI)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 で表される化合物（XVI) 又はその塩を反 応させることにより式 （XI I I) X'-Z-N A N-P2 (XIII)
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 αιπ) 又はその塩 を製造することができる。
，本反応は、 方法 Βにおける化合物（IV) と化合物 (V) との反応で説明されたの と同様の反応条件、 反応溶媒、 反応時間等、 又はそれに準ずる方法によって行わ れる。
[方法 I ]
式 (XI I I)
^\
X'-Z-N A N-P2 (XIII)
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （XI I I) 又はその塩の アミノ基の保護基を除去するか、 または脱保護によって得られたアミノ基上の水 素原子をアルカリ金属、 アルカリ土類金属、 または脱離基に変換することにより 式 （XIV)
X'-Z-N A NM5 (XIV)
〔式中、 M 5は水素原子、 アルカリ金属 '(例えば、 リチウム、，カリウム、 ナトリ ゥム、 セシウムなど) 、 アルカリ土類金属 (例えば、 カルシウム、 マグネシウム など） または脱離基 （例えば、 トリメチルシリル基など） を、 他の記号は前記と 同意義を示す。〕で表わされる化合物（XIV)又はその塩を製造することができる。 本反応における反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法 Fにおける化合物（XI I) の脱保護反応で説明された反応条件等又はそれに準ずる方法によって行われる。
[方法 J ]
式 (XIV)
X'-Z-N A NM5 (XIV) 〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （XIV) 又はその塩と、 式 （Π)
Figure imgf000038_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （I I) 又はその塩を反 応させることにより式 （VI I)
Figure imgf000038_0002
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。〕 で表わされる化合物 （VI I) 又はその塩を 製造することができる。
本反応における反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法 Aにおける化合物（I I) と化合物（I I I)との反応で説明された反応条件等又はそれに準ずる方法によって 行われる。
[方法 K]
式 （XI)
M4N A N-P2 (XI)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （XI) 又はその塩と、 式 (IV)
Ar-S (0) a-X-Z-L2 (IV)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （IV) 又はその塩を反 応させることにより式 （XV)
Ar-S^^-X-Z-N A N- P2 (XV)
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 （XV) 又はその塩を 製造することができる。
本反応における反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法 Bにおける化合物（IV) と化合物（V) との反応で説明された反応条件等又はそれに準ずる方法によって行 われる。
[方法 ]
式 am)
X'-Z-N A N-P^ (XIII)
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（XI I I)又はその塩と、 式 （VI)
Ar-S (0) a-M3 (VI)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （VI) 又はその塩を反 応させることにより式 （XV)
^ - Ar-S(0)ir-X-Z-N A N- P2 (X )
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ] で表わされる化合物 （XV) を製造する。 必要に応じ、 生成物を酸化してィォゥ原子の酸化数を増すことができる。
本反応における反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法 Dにおける化合物（VI) と化合物（VI I) との反応で説明された反応条件、反応溶媒等又はそれに準ずる方 法によって行われる。 ィォゥ原子の酸化反応における反応条件、 反応溶媒、 反応 時間等は方法 Cにおける化合物（la)の酸化反応で説明された酸化剤、反応条件、 反応溶媒等又はそれに準ずる方法によって行われる。
[方法 M]
式 (XV)
^ 。 '
Ar-S(0)^-X-Z-N A N- P2 (XV)
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （XV) 又はその塩のァ ミノ基の保護基を除去するか、 または脱保護によって得られたアミノ基上の水素 原子をアルカリ金属、 アルカリ土類金属、 または脱離基に変換することにより式
(I I I) Ar-S(0)i-X-Z-N A 關1 (III)
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。〕 で表わされる化合物 （I I I) 又はその塩を 製造することができる。 .
本反応における反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法 Fにおける化合物（XI I) の脱保護反応で説明された反応条件等又はそれに準ずる方法によって行われる。 上述の製造方法 Aないし Mにおいて用いられた原料ィ匕合物 （I I) は、 例えば特 開平 5— 0 5 1 3 8 3号公報、 特開平 5— 0 3 9 2 2 1号公報、 欧州特許出願公 開第 4 7 1 2 3 6号明細書、 ョ一ロピアン ·ジャーナル ·ォブ ·メデイシナル · ケミストリ一 ·チミ力 ·セラピューティカ (European Journal of Medicinal
Chemis try, Chimica Therapeut ica) , 1 9 7 8年， 第 1 3巻， 第 3号， p . 2 7 1 - 2 7 6などに記載の方法またはそれに準じた方法によって製造することがで きる。 また、 他の原料化合物 （IV) 、 (VI) 、 (XI) および （XVI) は自体公知の 方法 （例えば、 国際公開第 0 2 Z 0 6 2 3 4号パンフレツトなどに記載の方法） 又はそれに準ずる方法によって製造することができる。
前記本発明の各反応によって化合物が遊離の状態で得られる場合には、 常法に 従って塩に変換してもよく、 また塩として得られる場合には、 常法に従って遊離 体又はその他の塩に変換することもできる。 前記反応で用いられる合成中間体のなかでも、 3- (5-ハロゲノ- 2 -インドリル）， スルホニルプロピオン酸、 そのエステルもしくはそのアミド、 またはそれらの塩 〔好ましくは、 3- (5-クロ口- 2-インドリル)スルホニルプロピオン酸、そのエステ ルもしくはそのアミド、 またはそれらの塩〕 、 および、 3- (1- tert-ブトキシカル ポニル -5 -ハロゲノ- 2-ィンドリル）スルホニルプロピオン酸、そのエステルもしく はそのアミド、 またはそれらの塩 〔好ましくは、 3- (1- tert-ブトキシカルポニル -5-ク口ロ- 2 -ィンドリル）スルホニルプロピオン酸、そのエステルもしくはそのァ ミド、 またはそれらの塩〕 は、 新規化合物であり、 化合物 （I ) を合成するのに 有利に用いられる。 ここで、 塩としては、 反応に支障を来たさないものであれば、 何れのものでも よいが、 例えば、 化合物 （I ) で用いられる塩と同様なものなどが挙げられる。 エステルとしては、 反応に支障を来たさないものであれば、 何れのものでもよ いが、 例えば、 エステルとしては例えば（1 ) メチル、 ェチル、 tert-ブチル等の 低級アルキル ― 6 エステル類、 （2 ) 有機リン酸エステル （例えばジェトキ シリン酸エステル、 ジフエノキシリン酸エステル等） 、 （3 ) p—ニトロフエ二 ルエステル、 （4) 2 , 4—ジニトロフエニルエステル、 （5 ) シァノメチルエス テル、 ( 6 ) ペンタクロロフェニルエステル、 ( 7 ) N—ヒドロキシサクシンィ ミドエステル、 （8 ) N—ヒドロキシフタルイミドエステル、 （9 ) 1—ヒドロ キシベンゾトリアゾールエステル、 （1 0 ) 6 —クロロー 1ーヒドロキシベンゾ トリァゾ一ルエステル、 （1 1 ) 1—ヒドロキシー 1 H— 2—ピリドンエステル、 ( 1 2 ) チォエステル [例えば、 芳香族複素環チオール化合物 〔これらの複素環 は — 6 アルキル (例えばメチル、ェチル、 プロピル、イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 sec—プチル、 tert—ブチル等) 、 — 6 アルコキシ (例えばメ卜 キシ、エトキシ、 プロボキシ、イソプロボキシ、 ブトキシ、 tert—ブトキシ等）、 ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素等） 、 — 6 アルキルチオ （例えば メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチルチオ等） 等で置換されていても よい〕 とのエステル 〔例、 2 _ピリジルチオールエステル、 2一べンゾチアゾリ ルチオ一ルエステル〕 等] などが挙げられる。
アミドとしては、 反応に支障を来たさないものであれば、 何れのものでもよい が、例えば、含窒素複素環化合物とのアミド（例えばピラゾール、イミダゾール、 ベンゾトリアゾール等との酸アミドで、 これらの含窒素複素環ィ匕合物は _ 6 アルキル (例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチ ル、 sec—プチル、 ter t—ブチル等) 、 — 6 アルコキシ (例えばメトキシ、 ェ トキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 tert—ブトキシ等） 、 Λロゲ ン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素等） 、 ォキソ、 チォキソ、 _ 6 アルキル チォ (例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチルチオ等） 等で置換 されていてもよい） などが挙げられる。 3 -（5-ハロゲノ- 2-インドリル）スルホニルプロピオン酸、そのエステル、アミド 又はそれらの塩、 および、 3 -（1 - tert-ブトキシカルボニル -5-ハロゲノ -2-インド リル)スルホニルプロピオン酸、そのエステル、 アミド又はそれらの塩は、酸ハラ イド、 混合酸無水物などに誘導された後に、 化合物 ( I ) を合成するための反応 に用いられてもよく、 酸ハライドとしては例えば酸クロライド、 酸ブロマイド等 が、 混合酸無水物としてはモノ _ 4 アルキル炭酸混合酸無水物 （例えば、 モ ノメチル炭酸、 モノェチル炭酸、 モノイソプロピル炭酸、 モノイソブチル炭酸、 モノ tert—プチル炭酸、 モノべンジル炭酸、 モノ （p—二トロベンジル） 炭酸、 モノアリル炭酸等との混合酸無水物） 、 — 6脂肪族カルボン酸混合酸無水物 (例えば、 酢酸、 シァノ酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 イソ酪酸、 吉草酸、 イソ吉 草酸、 ピバル酸、 トリフルォロ酢酸、 トリクロ口酢酸、 ァセト酢酸等との混合酸 無水物） 、 C 7 _ ！ ！芳香族カルボン酸混合酸無水物 （例えば、 安息香酸、 p— トルィル酸、 p—クロ口安息香酸等との混合酸無水物） 、 有機スルホン酸混合酸 無水物 （例えばメタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p 一トルエンスルホン酸等との混合酸無水物） 等が挙げられる。 このようにして得られる化合物（I) は、 反応混合物から自体公知の手段、 例え ば抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマト グラフィ一等の手段を用いることによって、 単離、 精製することができる。 化合物 （I) の塩は、 それ自体公知の手段に従い、 例えば化合物 （I) に無機酸 又は有機酸を加えることによって製造することができる。
化合物 U) に光学異性体が存在し得る場合、 これら個々の光学異性体およびそ れら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、 所望によりこ れらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割もしくは個別に製造すること もできる。
また、 化合物（I) 又はその塩は水和物であってもよく、 水和物および非水和物 のいずれも本発明の範囲に包含されるものである。 本発明の化合物 （I) 又はその塩は、 低毒性で安全であり、 F X aを阻害し、 抗 凝固作用を有するので、動物とりわけ哺乳動物（例えばヒト、サル、ネコ、 ブタ、 ゥマ、 ゥシ、 マウス、 ラット、 モルモット、 ィヌ、 ゥサギ等） の各種動脈および 静脈血栓症、 例えば、 心筋梗塞、 脳梗塞、 深部静脈血栓症、 肺血栓塞栓症、 閉塞- 性動脈硬化症、 エコノミークラス症候群、 手術中 ·術後の血栓塞栓症、 ならびに 次のような疾患の予防又は治療に有用であり、 中でも虚血性脳梗塞 （特に、 心房 細動等による心原性脳塞栓症や動脈硬ィヒの進展又は血液凝固系宂進に起因した虚 血性脳梗塞） 、 深部静脈血栓症、 肺血栓塞栓症等の予防又は治療に使用すること が好ましい。
脳：
脳梗塞、 虚血性脳血管障害、 心房細動や心不全並びに弁膜症などに起因した脳塞 栓症、 急性虚血性脳卒中、 急性期脳血栓症、 くも膜下出血後の脳血管攣縮、 アル ッハイマー病、 一過性脳虚血発作 （TI 、 混合痴呆、 脳血管性痴呆、 無症候性/ 多発性脳梗塞、 ラクナ梗塞等の予防 ·治療、 脳梗塞の予後改善 ·二次発症予防、 頭蓋外および内動脈バイパス術後の血栓予防 ·治療、 脳梗塞 （とりわけ虚血性脳 血管障害） に対する血栓溶解剤との併用又は補助的使用、 脳梗塞発症予防におけ るァスピリンなどの抗血小板薬との併用療法等。
心臓：
急性心筋梗塞などの急性冠動脈疾患、 心筋梗塞、 虚血性冠動脈疾患、 不安定狭心 症、 心筋症、 急性心不全、 うつ血性慢性心不全、 弁膜症等の予防 ·治療、 狭心症 など急性冠動脈疾患の予後改善 ·二次発症予防、 人工弁又は人工心臓置換術後の 血栓予防'治療、 ステント留置又は P T C A (経皮的冠動脈血管形成術） 施行又 はァテレクトミー等冠動脈ィン夕一ベンション後の血管再閉塞および狭窄の予防 •治療、 冠動脈バイパス術後の血管再閉塞および狭窄の予防 ·治療、 急性冠動脈 疾患に対する血栓溶解剤との併用又は補助的使用、 心筋梗塞発症予防におけるァ スピリンなど抗血小板薬との併用療法等。
末梢：
深部静脈血栓症、 慢性動脈閉塞症、 閉塞性動脈硬化症、 バージャ一病など末梢循 環不全、 凍傷後の末梢循環不全、 動脈瘤、 静脈瘤、 成人性呼吸促迫症候群、 急性 腎不全、 慢性腎疾患 （例えば糖尿病性腎症、 慢性糸球体腎炎、 I g A腎症等） 、 糖尿病性の循環障害、 疼痛、 神経障害、 糖尿病性網膜症など糖尿病性合併症等の 予防 ·治療、 深部静脈血栓症の予後改善 ·二次発症予防、 人工股関節全置換術 ( THA) ·人工膝関節全置換術 (T A) を含む関節手術後の深部静脈血栓症 ·肺血栓 塞栓症の予防 ·治療、 脊椎手術を含む整形外科 ·形成外科 ·一般外科手術後の深 部静脈血栓症 ·肺血栓塞栓症の予防 ·治療、 末梢血管バイパス術又は人工血管 · 大静脈フィルター留置後の血栓予防，治療、 ステント留置又は P T A (経皮的血 管形成術） 施行又はァテレクトミー等末梢血管インターペンション後の血管再閉 塞および狭窄の予防 ·治療、 急性内科疾患に伴う深部静脈血栓症 ·肺血栓塞栓症 の予防 ·治療、 深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症に対する血栓溶解剤との併用 又は補助療法、 閉塞性動脈硬化症など末梢循環不全治療におけるァスピリンなど 抗血小板薬との併用療法等。
その他：
肺塞栓症、 急性肺塞栓症、 エコノミークラス症候群、 透析による血小板減少'血 液凝固系亢進 ·補体活性化、 大手術時の血小板減少、 血小板減少性紫斑病、 動脈 硬化の進展 ·癌転移 ·全身性炎症反応症候群 （S I R S ) 又は塍炎 ·癌 ·白血病 •大手術 ·敗血症患者などで発症する播種性血管内凝固症候群 （D I C) 、 阻血 又は虚血又は血液の鬱滞による肝機能障害などの各種臓器障害、 ショック又は D I Cの進行によって生じる各種臓器不全 （例えば、 肺不全、 肝不全、 腎不全、 心 不全等） 、 全身性エリテマトーデス、 膠原病、 甲状腺機能亢進症、 産褥麻痺など の予防 ·治療、 移植時の拒絶反応抑制、 移植時の臓器保護又は機能改善、 血液体 外循環時の灌流血液の凝固防止、 へパリン投与に起因した血小板減少症発症時の 代替療法的使用、 褥創ゃ創傷治癒の促進、 各種ホルモン補充療法時の血液過凝固 反応の亢進抑制、 ヮルファリンを含むクマリン系薬剤耐性又は禁忌患者への代替 療法的使用、 血液製剤又は血液凝固因子含有製剤投与時の過凝固反応の亢進抑制 等。 本発明の化合物 ω又はその塩はそのままあるいは薬理学的に許容される担体 を配合し、 経口的又は非経口的に投与することができる。
化合物（I)又はその塩を含有する本発明の製剤は、経口投与する場合の剤形と しては、例えば錠剤（糖衣錠、 フィルムコ一ティング錠を含む)、丸剤、顆粒剤、 散剤、 カプセル剤 （ソフトカプセル剤、 マイクロカプセル剤を含む） 、 シロップ 剤、 乳剤、 懸濁剤等が挙げられ、 また、 非経口投与する場合の剤形としては、 例 えば注射剤、 注入剤、 点滴剤、 坐剤等が挙げられる。 また、 適当な基剤 （例、 酪 酸の重合体、 グリコール酸の重合体、酪酸-グリコ一ル酸の共重合体、酪酸の重合 体とダリコール酸の重合体との混合物、 ポリグリセ口一ル脂肪酸エステル等） と 組合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
本発明製剤中の化合物（I)又はその塩の含有量は、製剤の形態に応じて相違す るが、 通常、 製剤全体に対して 2ないし 8 5重量％、 好ましくは 5ないし 7 0重 量％である。 ·
'化合物（I)又はその塩を上記の剤形に製造する方法としては、 当該分野で一般 的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。 また、 上記の剤形 に製造する場合には、 必要に応じて、 その剤形に製する際に製剤分野において通 常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、 乳化剤等を適宜、 適量含有させて製造することができる。
例えば、 化合物 （I) 又はその塩を錠剤に製する場合には、 陚形剤、 結合剤、 崩 壊剤、 滑沢剤等を含有させて製造することができ、 丸剤および顆粒剤に製する場 合には、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤等を含有させて製造することができる。 また、 散剤およびカプセル剤に製する場合には賦形剤等を、 シロップ剤に製する場合に は甘味剤等を、 乳剤又は懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、 界面活性剤、 乳化剤 等を含有させて製造することができる。 賦形剤の例としては、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 でんぷん、 蔗糖、 微結晶セル口 —ス、 カンゾゥ末、 マンニトール、 炭酸水素ナトリウム、 Uン酸カルシウム、 硫 酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、 5ないし 1 0重量％デンプンのり液、 1 0ないし 2 0重 量％アラビアゴム液又はゼラチン液、 1ないし 5重量％トラガント液、 カルポキ シメチルセルロース液、 アルギン酸ナトリウム液、 グリセリン等が挙げられる。 崩壊剤の例としては、 でんぷん、 炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸、 ステアリン 酸カルシウム、 精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、 グリセリン、 単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ポリソルベート 8 0、 ソ ルビタンモノ脂肪酸エステル、 ステアリン酸ポリオキシル 4 0等が挙げられる。 懸濁化剤の例としては、 アラビアゴム、 アルギン酸ナトリウム、 力ルポキシメ チルセル口一スナトリウム、 メチルセルロース、 ベン卜ナイト等が挙げられる。 乳化剤の例としては、 アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 ポリソルベート 8 0等が挙げられる。
更に、 化合物 (I) 又はその塩を上記の剤形に製造する場合には、 所望により、 精製分野において通常用いられる着色剤、 保存剤、 芳香剤、 矯味剤、 安定剤、 粘 稠剤等を適量、 適量添加することができる。 化合物（I)又はその塩を含有する本発明の製剤は、安定かつ低毒性で安全に使 用することができる。 その 1日の投与量は患者の状態や体重、 化合物 種類、 投 与経路等によって異なるが、 例えば血栓症の患者に経口投与する場合には、 成人
(体重約 6 0 kg) 1日当りの投与量は有効成分（化合物 （I) 又はその塩） として ：約 1ないし 2 0 0 0 mg、 好ましくは約 3ないし 1 0 0 0 mg、 さら好ましくは約 1 0ないし 5 0 O mgであり、 これらを 1回または 2ないし 3回に分けて投与するこ とができる。
本発明の化合物 （I)又はその塩を非経口的に投与する場合は、 通常、 液剤 （例 えば注射剤） の形で投与する。 その 1回投与量は投与対象、 対象臓器、 症状、 投 与方法などによっても異なるが、 例えば注射剤の形にして、 通常体重 l k gあた り約 0 . 0 l m g〜約 1 0 O m g、 好ましくは約 0 . 0 1〜約 5 0 m g、 より好 ましくは約 0 . 0 1〜約 2 O m gを静脈注射により投与するのが好都合である。 注射剤としては、 静脈注射剤のほか、 皮下注射剤、 皮内注射剤、 筋肉注射剤、 点 滴注射剤などが含まれ、 また持続性製剤としては、 イオントフォレシス経皮剤な どが含まれる。 かかる注射剤は自体公知の方法、 すなわち、 本発明の化合物 （I) 又はその塩を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、 懸濁または乳化することによ つて調製される。 注射用の水性液としては生理食塩水、 ブドウ糖やその他の補助 薬を含む等張液 （例えば、 D—ソルビトール、 D—マンニトール、 塩ィ匕ナトリウ ムなど） などがあげられ、 適当な溶解補助剤、 例えばアルコール （例えばェタノ —ル） 、 ポリアルコール （例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコ一 ル） 、 非イオン性界面活性剤 （例えばポリソルべ一ト 8 0、 H C O - 5 0 ) など と併用してもよい。 油性液としては、 ゴマ油、 大豆油などがあげられ、 溶解補助 剤として安息香酸ベンジル、 ベンジルアルコールなどと併用してもよい。 また、 緩衝剤 （例えば、 リン酸緩衝液、 酢酸ナトリウム緩衝液） 、 無痛化剤 （例えば、 塩化ベンザルコニゥム、 塩酸プロ力インなど） 、 安定剤 （例えば、 ヒト血清アル ブミン、ポリエチレングリコールなど)、保存剤 (例えば、ベンジルアルコール、 フエノールなど） などと配合してもよい。 調製された注射液は、 通常、 アンプル に充填される。
本発明の化合物は、 適宜、 血栓溶解剤 （例、 T P A、 ゥロキナーゼ等） 、 アル ッハイマー治療薬 （例えばカラン等） 、 コレステロール治療薬 （例、 シンパスタ チン、プラバスタチン等の HMG— C o A還元酵素阻害薬等）、 T G低下薬（例、 クロフイブラート等) 、 A I I拮抗薬 (例、 カンデサルタン シレキセチル、 ロザ ルタン等）、抗血小板薬（例、クロピドグレル、アブシキシマブ、アスピリン等）、 C a拮抗薬（例、 カルスロット、 アムロジピン等） 、 ACE阻害薬 （例、 ェナラブリ ル、 カプトプリル等） 、 j3遮断薬 (例、 メトプロロール、 カルベジ口一ル等) 、 抗不整脈薬 （例、 プロ力インアミド等） 等の薬剤 （以下、 併用薬剤と略記する） と組み合わせて用いることができる。 該併用薬剤は、 低分子化合物であってもよ く、 また高分子の蛋白、 ポリペプチド、 抗体であるか、 あるいはワクチン等であ つてもよい。この際、本発明の化合物と併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、 投与時に、 本発明の化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。 このよう な投与形態としては、 例えば、 （1 ) 本発明の化合物と併用薬剤とを同時に製剤 化して得られる単一の製剤の投与、 ( 2 ) 本発明の化合物と併用薬剤とを別々に 製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、 （3 ) 本発明の化 合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時 間差をおいての投与、 （4 ) 本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得 られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、 （5 ) 本発明の化合物と併用 薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をお いての投与 （例えば、 本発日月の化合物—併用薬剤の順序での投与、 あるいは逆の 順序での投与） などが挙げられる。 併用 ¾剤の投与量は、 臨床上用いられている 用量を基準として適宜選択することができる。 また、 本発明の化合物と併用薬剤 の配合比は、 投与対象、 投与ルート、 対象疾患、 症状、 組み合わせなどにより適 宜選択することができる。 例えば投与対象がヒトである場合、 本発明の化合物 1 重量部に対し、 併用薬剤を 0 . 0 1ないし 1 0 0重量部用いればよい。 本発明はさらに下記の実施例、 製剤例および実験例で詳しく説明されるが、 こ れらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、 また本発明の範 囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は T L C (Thin L ayer C hromatography, 薄層クロマトグラフィー） による観察下に行なわれた。 T L C観 察においては、 T L Cプレートとしてメルク （Merck)社製の 6 0 F 2 5 4または 富士シリシァ化学社製の NHを、 展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで 溶出溶媒として用いられた溶媒を、 検出法として UV検出器を採用した。 カラム 用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル 6 0 ( 7 0ないし 2 3 0メッシ ュ） またはキーゼルゲル 6 0 ( 2 3 0ないし 4 0 0メッシュ） を用いた。 カラム 用塩基性シリカゲルは富士シリシァ化学社製の塩基性シリカ NH— DM 1 0 2 0 ( 1 0 0ないし 2 0 0メッシュ） を用いた。 NMRスぺクトルは内部又は外部基 準としてテトラメチルシランを用いてバリアン Gemini 2 0 0型または 3 0 0型 スぺクトロメーターで測定し、 化学シフトを <5値で、 カップリング定数を Hzで示 した。 I Rスぺクトルは島津 F T Z R— 8 2 0 0型スぺクトロメーターで測定し た。 混合溶媒において （ ） 内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。 また 溶液における％は溶液 1 0 0 ml中の g数を表わす。 また参考例、 実施例中の記号 は次のような意味である。 s ：シングレツ卜 (singlet)
d ：ダブレツト （doublet)
ί ： トリプレツト （triplet)
q ：クヮルテツ卜 （quartet)
dd ：ダプリレ ダブレツ卜 (double doublet)
m ：マルチプレット （multiplet)
br ：ブロード （broad)
br s ：ブロード シングレット (broad singlet)
J . ：カップリング定数 (coupling constant)
WS C ：水溶性力ルポジイミド
THF ：テ卜ラヒドロフラン .
DMF ：ジメチルホルムアミド
DM SO：ジメチルスルホキシド
HOB t ： 1ーヒドロキシベンズ卜リアゾール 実施例 1
5 - [4- [3- [(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ二ル]プロピオ二ル]- 1-ピペラジニル]ィ ミダゾ [1 , 2-a]ピリジン ·塩酸塩
la) 5_[4- (tert-ブトキシカルポニル) -卜ピペラジニル]イミダゾ [1， 2-a]ピリジ ン
5 -クロ口イミダゾ [1， 2-a]ピリジン（4.58 g)とピペラジン（25.8 g)を混合し、 ァ ルゴン雰囲気下、 125°Cで 18時間かき混ぜた。得られた固体に水（200 mL)とクロ口 ホルム（200 mL)を加え、 有機層を分取した。 有機層を飽和食塩水 (200 mL)で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をェ タノール（100 mL)に溶かし、 二炭酸-ジ- tert-ブチル（6.55 g)を室温で滴下し、 反 応液を室温で 1時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 残留物に水 (200 mL)を加え、 酢酸ェチル（200 mL)で抽出した。 抽出液を飽和食塩水（200 mL)で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラム （溶 出液；酢酸ェチル /エタノール 10:1)で精製し、 題記化合物 8.39 g (収率 93%) を淡黄色固体として得た。 NMR (CDC13) δ 1.50 (9Η, s), 3.06-3.11 (4H, m), 3.54-3.82 (4H, m), 6.30 (1H, d, J - 7.2), 7.18 (1H, dd, J = 9.2, 7.2), 7.42 (1H, d, J = 8.8)， 7.57 (1H, s), 7.66 (1H, s).
lb) 5- (1 -ピペラジニル)ィミダゾ [1 , 2- a]ピリジン '二塩酸塩
実施例 la)で得られた 5-[4- (ter卜ブトキシカルボ二ル)- 1-ピペラジニル]イミ ダゾ[1,2_ ]ピリジン（8.39 g)を濃塩酸 (22.8 mL)に加え、 室温で 20分間かき混ぜ た。 反応液にエタノール (85 mL)を加え、 得られた混合物を減圧濃縮し、 析出した 結晶をろ取した。結晶をエタノール（10 mL)とジェチルエーテル（10 mL)で洗浄後、 減圧乾燥し題記化合物 5.24 g (収率 69%)を白色結晶として得た。 腿 R (D20) δ 3.59-3.61 (4Η, m), 3.61-3.66 (4H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.8), 7.70 (1H, d， J = 9.2), 7.92-8.00 (2H， m), 8.06 (1H, s).
lc) 5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -1-ピペラジニ ル]イミダゾ [1,2-a]ピリジン
3- [(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオン酸 (0.75 g)と醒 t · ¾0 (0.57 g)のァセトニトリル（15 mL)溶液へ WSC (0.72 g)を加え、 室温で 20分間かき混ぜた 。 反応混合物へ実施例 lb)で得られた 5- (卜ピペラジニル)イミダゾ [1,2- a]ピリジ ン '二塩酸塩 (0.83 g)とトリエチルァミン（1.1 mL)と DBU (0.9 mL) のァセトニト リル (10 mL)溶液を室温で滴下し、 反応液を室温で 3時間かき混ぜた。 溶媒を減圧 留去し、 残留物に水（50 mL)を加え、 クロ口ホルム（50 mL)で抽出した。 抽出液を 飽和食塩水（50 mL)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し た。得られた残留物をシリカゲルカラム （溶出液；酢酸ェチル /エタノール 5:1) で精製し、 題記化合物 1.09 g (収率 91%)を淡黄色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 2.96 (2Η, t, J = 3.6), 3.00-3.22 (4H, m), 3.61 (2H, t, J = 4.0), 3.65-3.92 (4H, m), 6.28 (1H， d, J = 6.9), 7.19 (1H, dd, J = 9.0, 6.9), 7.44 (1H, d， J = 9.0), 7.55 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 8.7), 7.67 (1H, s), 7.91-7.96 (4H, m), 8.50 (1H, br).
Id) 5- [4- [3 - [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] - 1-ピペラジニ ル]イミダゾ [1 , 2-a]ピリジン ·塩酸塩
実施例 1 c)で得られた 5- [4- [3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオ二 ル] -卜ピペラジニル]イミダゾ [1,2- a]ピリジン（1.3 g)のエタノール（15 mL)溶液 へ濃塩酸 (0.44 mL)を室温で加えた。得られた混合物を減圧濃縮し、残留物にエタ ノール-ジェチルエーテルを加え、 析出した沈殿をろ取した。 沈殿をエーテル（10 mL)で洗浄し、減圧乾燥して題記化合物 1.22 g (収率 87%)を白色粉体として得た。 NMR (DMS0 - d6) 6 2.83 (2H, t, J - 7.4), 2.94-3.08 (2H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.48-3.84 (6H， m), 6.98 (1H, d, J = 7.4)， 7.68-7.76 (2H, m), 7.90-8.04 (2H, m), 8.18-8.24 (2H, m), 8.24-8.32 (3H， m), 8.68 (1H, br). LC/MS 483 (M-HC1). 実施例 2 '
5- [4- [3- [(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオニル] -1-ピペラジニル ] - 2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン '塩酸塩
2a) 5- [4-(ter t-ブトキシカルポニル) -1-ピぺラジニル] -2-メチルイミダゾ
[1,2 - a]ピリジン
5-クロ口 -2-メチルイミダゾ [1,2 - a]ピリジン（5.00 g)とピペラジン（25, 8 g)を 混合し、 アルゴン雰囲気下、 125°Cで 18時間かき混ぜた。 得られた固体に水（200 mL)とクロ口ホルム（200 mL)を加え、 有機層を分液した。有機層を飽和食塩水（200 ' mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残 留物をエタノール（100 mL)に溶かし、 二炭酸-ジ- tert-ブチル（6.55 g)を室温で滴 下後、 室温で 1時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 残留物に水 (200 mL)を加え、 酢酸ェチル（200 mL)で抽出した。 抽出液を飽和食塩水（200 mL)で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラム（溶出 液；酢酸ェチル /エタノール 10:1)で精製し、 題記化合物 8.46 g (収率 89%)を 淡黄色固体として得た。 匪 R (CDC13) 6 1.50 (9H, s)， 2.48 (3H, s), 2.97-3.15 (4H, m), 3.58-3.78 (4H, m), 6.23 (1H, d， J = 8.2), 7.13 (1H, dd, J - 8.8,
7.0), 7.28-7.35 (2H, m).
2b) 5 -（1-ピペラジニル )-2-メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン · 2塩酸塩
実施例 2a)で得られた 5- [4- (tert-ブトキシカルポニル) -1-ピペラジニル] - 2 -メ チルィミダゾ[1，2-&]ピリジン（8.46 g)を濃塩酸（22.0 mL)に加え、 室温で 20分間 かき混ぜた。 反応液にエタノール (90 mL)を加え、 得られた混合物を減圧濃縮し、 析出した結晶をろ取した。 結晶をエタノール（10 mL)とジェチルエーテル（10 mL) で洗浄後、 減圧乾燥して題記化合物 6.28 g (収率 81%)を淡黄色結晶として得た。 腿 (D20) δ 2.59 (3Η, s), 3.48-3.61 (4H, m), 3.61-3.72 (4H, m), 7.11 (IH, d, J = 7.8), 7.61 (IH, d, J - 9.0), 7.80 (IH, s)， 7.91 (IH, dd, J = 8.8, 7.8).
2c) 5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオニル] -1-ピペラジニ ル] -2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン
実施例 2b)で得られた 5- (1-ピペラジニル )-2-メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン ·二塩酸塩 (0.87 g)から実施例 lc)と同様にして題記化合物 1.16 g (収率 93%) を得た。 NMR (CDC13) δ 2.48 (3Η, s)， 2.89-3.18 (6H, m), 3.60 (2H, m), 3.66-3.90 (4H, m), 6.22 (IH, d, J = 4.8), 7.14 (IH, dd, J = 5.8, 4.8), 7.28 (1H， s), 7.33 (IH, d， J = 5.2)， 7.59-7.62 (IH, m), 7.88-8.01 (4H, m), 8.49 (IH, br).
2d) 5-[4- [3-[(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオ二ル]- 1-ピペラジニ ル]- 2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン ·塩酸塩
実施例 2c)で得られた 5- [4- [3- [(6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオ二 ル] -卜ピペラジニル] -2-メチルイミダゾ [1 , -a]ピリジン（1.33 g)から実施例 Id) と同様にして題記化合物 1.24 g (収率 87%)を白色粉体として得た。 MR (DMSO— d6) δ 2.52 (3Η, s), 2.84 (2H, t, J = 7.4), 2.94-3.08 (2H, m), 3.08-3.23
(2H， m), 3.23-3.54 (2H, m)， 3.54-3.78 (4H, m)， 6.93 (IH, d, J = 7.2), 7.60 (IH, d, J = 8.8), 7.71-7.76 (IH, m), 7.88 (IH, dd, J = 8.8, 8.0)， 7.99 (IH, s), 8.03-8.04 (IH, m), 8.18-8.32 (3H, m), 8.68 (IH, br). LC/MS 497 (M-HCl). 実施例 3
5 - [4- [3- [(I- tert-ブトキシカルポニル -5-クロ口- 2-ィンドリル)スルホニル]プ 口ピオニル] +ピペラジニル]ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン
3a) 3- [(5-クロ口 -2-インドリル)チォ]プロピオン酸 tert-ブチル
5 -クロ口ォキシインドール（25.8 g)と口一ソン試薬 (93.5 g)をピリジン（300 mL)に加え、 混合物を 16時間還流した。 反応液を氷水（2 L)へ注ぎ込み、 室温で 18 時間放置した。 析出した固体をろ取し、 水 (100 mL)で洗浄後、 乾燥した。 得られ た黄色固体のァセトニトリル（200 mL)懸濁液へアクリル酸 ter卜ブチル（22.6 L) とトリエチルァミン (21.5 mL)を加え、 1時間還流した。 溶媒を減圧留去し、 残留 物に水（150 mL)を加え、酢酸ェチル（150 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水（150 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシ リカゲルカラム (溶出液；酢酸ェチル /へキサン 1:4)で精製し、題記化合物 24.1 g (収率 50%)を淡黄色固体として得た。 NMR (CDC13) δ 1.47 (9Η, s)， 2.55 (2H, t, J = 6.9), 3.03 (2H, t, J = 6.9), 6.58-6.59 (1H, m), 7.12-7.15 (1H, m), 7.24-7.27 (1H， m), 7.51-7.52 (1H, m), 8.73 (1H, br).
3b) 3 - [(5 -ク口口- 2-ィンドリル)スルホニル]プロピオン酸 tert -ブチル
実施例 3a)で得られた 3- [(5-クロ口- 2-ィンドリル)チォ]プロピオン酸 tert-ブ チル（1.56 g)のジクロロメタン（15 mL)溶液に 70% 3-クロ口過安息香酸（3.08 g) を 0°Cで加え、 混合物を室温で 1時間かき混ぜた。反応液をジクロロメタン（50 mL) で希釈し、 飽和チォ硫酸ナトリゥム水溶液 (50 mL)、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液 (50 mL), 飽和食塩水 (50 mL)で順番に洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラム (溶出液；酢酸ェチ ル /へヰサン 1:4)で精製し、 題記化合物 1.58 g (収率 92%)を白色固体として得 た。 NMR (CDC13) δ 1.38 (9Η, s), 2.72 (2H, t, J = 7.4), 3.56 (2H, t, J = 7.4)， 7.13-7.14 (1H, m), 7.30-7.36 (1H, m), 7.40-7.44 (1H, m)， 7.68-7.69 (1H, in), 9.52 (1H， br) .
3c) 3- [(卜 tert-ブトキシカルポニル- 5-ク口口- 2-ィンドリル）スルホニル]プロ ピオン酸ァリル
実施例 3b)で得られた 3- [(5-ク口口- 2-ィンドリル)スルホニル]プロピオン酸 ter卜ブチル（13.8 g)の酢酸（250 mL)溶液へ濃塩酸（33 mL)を室温で加え、 60°Cで 1 時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去して得られた固体を DMF(lOOmL)に溶かし、 トリ ェチルァミン（6.7 mL)と臭化ァリル（10.4 mL)を加えて 60°Cで 2時間かき混ぜた。 反応液を氷水（500 mL)中に注ぎ込み、 酢酸ェチル（150 mL)で抽出した。 抽出液を 水（150 mL X 3)と飽和食塩水 QOO L)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた固体と 4-ジメチルァミノピリジン（4.89 g)のァセ トニ卜リル（150mL)溶液へ二炭酸-ジ- tert-ブチル (8.73 g)を室温で滴下し、 室温 で 1時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 残留物に水 (150 mL)を加え、 酢酸ェチル (150 mL)で抽出した。 抽出液を飽和食塩水（150 mL)で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラム (溶出液；酢酸ェ チル /へキサン 1:4)で精製し、 題記化合物 10.6 g (収率 62%)を淡茶色固体とし て得た。 NMR (CDC13) (5 1.74 (9H, s), 2.90 (2H, ί, J = 7.4), 4.03 (2H, t, J = 7.4), 4.47-4.52 (2H, m), 5.17-5.30 (2H, m), 5.72-5.93 (1H， m), 7.42-7.53 (2H, m), 7.64-7.65 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 9.2).
3d) 3- [(1- ter卜ブトキシカルポニル- 5-ク口口- 2 -ィンドリル）スルホニル]プロ ピオン酸 .
実施例 3c)で得られた 3- [α-tert-ブトキシカルボニル- 5-クロ口- 2-インドリル )スルホニル]プロピオン酸ァリル (4, 27 g)の THF(40 mL)溶液へメルドラム酸 (2.16 g)を加え、ついでパラジウム（0)テトラキストリフエニルホスフィン（0.58 g)を加 え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 3時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、 残留物に 1N 塩酸（50 mL)を加え、 酢酸ェチル (50 mL)で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去後、 残留物にジイソプロピルエーテルを加え、 得 られた沈殿をろ取した。 沈殿をジイソプロピルエーテル (5 mL)で洗浄し、 減圧乾 燥し、 題記化合物 3.29 g (収率 85%)を淡茶色固体として得た。 匪 R (DMS0-d6) δ 1.68 (9H， s)， 2.71 (2H, t, J = 7.0), 3.96 (2H, i, J = 7.0), 7.57-7.62 (2H, m), 7.93-7.94 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 9.2).
3e) 5 - [4 - [3-[(l-tert -ブトキシカルボ ル _5-クロ口- 2-インドリル）スルホニル ]プロピオニル] -1 -ピペラジニル]ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン . 実施例 3d)で得られた 3 - [(1-tert-ブトキシカルポ二ル- 5 -ク口口- 2 -ィンドリル )スルホニル]プ ϋピオン酸（0.97 g)と HOBt · 0 (0.57 g)のァセトニトリル（15 mL)溶液へ WSC (0.72g)を加えて、 室温で 20分間かき混ぜた。 得られた反応混合物 へ 5- (1-ピペラジニル)イミダゾ [1， -a]ピリジン'二塩酸塩 (0.83 g)とトリエチル ァミン（1.05 mL)と DBU (0.9 mL) のァセトニトリル（10 mL)溶液を室温で滴下し、 室温で 3時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 残留物に水 (50 mL)を加え、 クロ口 ホルム（50 mL)で抽出した。 抽出液を飽和食塩水（50 mL)で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラム（ 溶出液；酢酸ェチル /エタノール 5:1)で精製し、 題記化合物 1.09 g (収率 76%) を淡黄色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 1.74 (9Η, s), 2.84-3.20 (4H, m), 3.20-3.52 (2H, m)， 3.52-3.93 (4H, ), 4.14 (2H, t, J = 7.0), 6.25-6.33 (1H， m)， 7.08-7.35 (2H, m), 7.35-7.58 (3H, m), 7.59-7.72 (2H, m), 7.88-8.02 (1H, in). LC/MS 572 (M). . 実施例 4
5- [4- [3 - [(5 -ク口ロ- 2 -ィンドリル）スルホ二ル]プロピオニル] -卜ピペラジニル] イミダゾ [1， 2- a]ピリジン ·塩酸塩
実施例 3e)で得られた 5- [4- [3- [(卜 tert-ブトキシカルポニル- 5-ク口口- 2 -ィン ドリル)スルホニル]プロピオニル] -1 -ピペラジニル]ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン (1.00^を濃塩酸(2.9虬，）に溶かし、 室温で 20分間かき混ぜた。 反応溶液にェ夕 ノール（25 mL)を加え、 減圧濃縮した。 残留物にエタノール -エーテルを加え、 生 じた沈殿をろ取した。 沈殿を減圧乾燥し、 題記化合物 0.75 g (収率 85%)を白色粉 体として得た。 丽 R (DMS0-d6) δ 2.84 (2Η, t, J - 7.2), 2.93-3.08 (2H, m)， 3.08-3.24 (2H, m), 3.24-3.57 (2H, m), 3.57-3.79 (4H, m), 7.01 (1H, d, J = 7.0), 7.17-7.18 (1H， m), 7.32-7.37 (1H, m) , 7.55 (1H, d， J = 8.6), 7.69 (1H, d, J = 8.8), 7.81-7.82 (1H, m), 7.94 (1H, dd, J = 8.8, 7.8), 8.20-8.21
(1H, m), 8.28-8.30 (1H， m). LC/MS 472 (M-HC1). 実施例 5
5 - [4- [3- [ (卜 t er t -ブトキシカルポニル -5 -ク口ロ- 2 -ィンドリル）スルホニル]プ 口ピオ二ル]- 1-ピペラジニル ]-2-メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン
2-メチル -5- (卜ピペラジニル)イミダゾ [1,2- a]ピリジン ·二塩酸塩 (0.87 g)を 用いて実施例 3e)と同様にして題記化合物 1.03 g (収率 70%)を淡黄色粉末として 得た。 NMR (CDC13) δ 1.75 (9H， s)， 2.48 (3H， s), 2.87-3.19 (6H, m), 3.60 (4H, m), 4.11 (2H, t, J = 8.0), 6.23 (1H， d, J = 7.4), 7.10-7.18 (1H, m), 7.26-7.35 (2H, m), 7.40-7.53 (2H, m)， 7.65-7.70 (1H， in), 8.00 (1H, d, J = 9.2). LC/MS 586 (M). 実施例 6
5- [4 - [3- [(5 -ク口口- 2 -ィンドリル)スルホニル]プロピオ二ル]- 1 -ピペラジニル ] - 2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン ·塩酸塩
実施例 5で得た 5- [4- [3- C (1- 1 er t-ブトキシカルボニル- 5-ク口口- 2-ィンドリル )スルホニル]プロピオ二ル]- 1-ピペラジニル ]-2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジ ン (0.72 g)から実施例 4と同様にして、 題記化合物 0.47 g (収率 73%)を白色粉末と して得た。 NMR (DMS0-d6) δ 2.51 (3Η, s), 2.84 (2H, t， J = 7.2), 2.92-3.07 (2H, m), 3.07-3.23 (2H, m)， 3.23-3.54 (2H, m), 3.54-3.80 (4H, m), 6.96 (1H, m)， 7.17-7.18 (1H, m)， 7.32-7.37 (1H, m), 7.52-7.62 (2H， m), 7.81-7.93 (2H, m), 7.99 (1H， s) . LC/MS 486 (M-HC1). 実施例 7
5- [4 - [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -3- トキシカルポ 二ル- 1-ピペラジニル]ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン
7a) 4- (ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン- 5-ィル) -2-ピぺラジンカルボン酸ェチル
5 -フルォロイミダゾピリジン（池本ら、テトラへドロン， 2002年，第 58巻、 .489) (1.05 g) と 2-ピぺラジンカルボン酸ェチルを混合し、 100°Cで 5時間かき混ぜた 反応混合物をクロロホルムと炭酸水素ナトリゥム水溶液で希釈し、 有機層を分 取した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をシリカ ゲルカラム （溶出液,；クロ口ホルム/メタノール 10:1) で精製して題記化合物 1.4g (収率 66%)を褐色油状物として得た。 NMR (CDC13) δ 1.23-1.34 (3Η, m), 2.20-3.82 (8H, m), 4.14-4.31 (2H, m)， 6.33 (1H, dd， J = 0.9, 7.2), 7.15-7.71 (4H， m).
7b) 5- [4- [3- [(6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -3 -ェトキシカ ルポニル- 1-ピペラジニル]イミダゾ [1, 2-a]ピリジン
3_[(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホ二ル]プロパン酸 (0.76 g) と H0B 0.59 g) のァセトニトリル（15 mL)溶液へ WSC (0.73 g)を加え、 15分間室温でかき混ぜた。 実施例 7a)で得た 4- (ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン- 5-ィル) -2-ピペラジン力ルポン酸 ェチル (0.70 g)およびトリェチルァミン (0.78 g)のァセトニトリル溶液を反応混 合物へ加え、 室温で 15時間かきまぜた。 反応液を減圧濃縮後、 炭酸水素ナトリウ ム水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 減圧濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲルカラム （溶出液；酢酸ェチル） で 精製して題記化合物 0.26 g (収率 18 を無色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 1.24-1.34 (3Η, m), 2.75-5.30 (13H, m), 6.29-6.34 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 7.5, 9.0), 7.40-7.47 (1H, in), 7.58-7.97 (7H, m), 8.48-8.49 (1H， m). 元素分析値 C27H27C1N405S'0.3 0として
計算値 （％) ： C, 57.86； H, 4.96； N， 10.00
実測値 （％) ： C, 57.80； H, 5.07； N, 10.33. 実施例 8
5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] - 3-力ルバモイル -ト ピペラジニル]ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
実施例 10で得た 5- [4- [3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ二ル]プロピオニル ]-3-カルボキシ -1-ピペラジニル]イミダゾ [1， 2-a]ピリジン（0.30 g)と HOBt - NH3 複合体 (0.16 g)および WSC 0.15 g)の DMF(10 mL)溶液へトリェチルァミン（0.3 g) を加え、 40時間室温でかき混ぜた。 反応混合物を減圧濃縮後、 炭酸水素ナトリウ ム水溶液で希釈後、酢酸ェチルと THFの混合溶媒で抽出した。抽出液を無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲルカラム （溶出液； 酢酸ェチル→酢酸ェチル /メタノール 20:1) で精製し、 酢酸ェチル -ジェチルェ 一テルから再結晶して、 題記化合物 100 mg (収率 36%) を白色粉末として得た。 匪 R (CDC13) (52.50 (3H, s)， 2.54-5.80 (12H, m), 6.22 (1H, d, J = 6.6), 6.79 (1H, br), 7.10 (1H, dd, J = 7.0， 9.0), 7.33 (1H, d, J = 9.2)， 7.62 (1H, dd, J = 8.8, 2.0), 7.85-8.00 (4H， m), 8.08 (1H, s), 8.49 (1H, s).
元素分析値 C25H24C1N504S'0.5¾0として
計算値 （％) ： C, 56.12； H, 4.71 ; , 13.09 実測値 （％) 実施例 9
5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオニル] -3- tert -ブトキシカ ルポニル- 1-ピペラジニル]イミダゾ [1， 2- a]ピリジン
9a) 4- (ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン- 5-ィル) -2-ピぺラジンカルポン酸 t er t-ブチル 2 -ピペラジンカルボン酸 tert-ブチル（1.68 g)から実施例 7a)と同様にして題記 化合物 0.65 g (収率 72%)を褐色油状物として得た。 丽 R (CDC13) δ 1.50 (9Η, s), 2.20-3.80 (8H, m), 6.32 (1H， d， J = 6.3), 7.17 (1H, dd， J = 9.0， 7.2), 7.41 (1H, d, J = 9.0), 7.64 (1H, d， J = 1.5)， 7.17 (1H, s).
9b) 5 - [4- [3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオ二ル]- 3-tert-ブトキ シカルポニル- 1-ピペラジニル] イミダゾ [1， 2-a]ピリジン
実施例 9a)で得た 4- (イミダゾ [1， 2-a]ピリジン- 5-ィル) -2-ピぺラジンカルボン 酸 tert -ブチル (0.65 g)から実施例 7b)と同様にして題記化合物 0.47g (収率 38%) を無色粉末として得た。 NMR (CDC13) (51.46 (9H， s), 2.75-5.19 (11H, ), 6.29
(1H， d, J = 7.2), 7.19 (1H, dt, J = 7.2, 9.2), 7.45 (1H, d, J = 8.7), 7.58-7.97
(7H, m), 8.49 (1H, d, J = 0.6).
元素分析値 C29H31C1N405S'0.7¾0として
計算値 （％) ： C, 58.47； H， 5.48； N, 9.40
実測値 （％) ： C, 58.39； H, 5.75； N, 9.30. 実施例 10
5- [4- [3- [ (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -3-カルボキシ- 1-ピ ペラジニル] イミダゾ [1， 2-a]ピリジン
実施例 9で得た 5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル
] -3- 1 er t -ブトキシカルポニル- 1-ピぺラジニル]ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン（0.20 g)を濃塩酸 (3 mL)に溶解し、 室温で 3時間かき混ぜた。 塩酸を減圧留去して、 題記 化合物を無色粉末 0.20 g (定量的）として得た。 NMR (DMS0-d6) 62.50-4.29 (10H, m), 5.12 (1H， d, J - 10.5), 7.01 (1H, d， J = 6.9)， 7.69-7.76 (2H, m)， 7.92 (1H, dd， 8.1, 9.0)， 8.03 (1H, t, 7.2), 8.19-8.35 (5H, m), 8.68 (1H, d, J = 8.7).
元素分析値 C25H24Cl2N405S'0.3MeCN'H20として
計算値 （％) ： C, 51.78； H, 4.57； N, 10.14
実測値 （％) ： C, 51.93； H, 4.83； N, 10.40. 実施例 11
5 - [4- [3- [(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオニル ] -3-メチル -1-ピペラ ジニル]ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン '塩酸塩
11a) 5- [4_(tert -ブトキシカルポニル) -3-メチル -卜ピペラジニル]イミダゾ [1， 2-a]ピリジン
5 -クロロイミダゾ [1， 2-a]ピリジン（4.58 g)と 2-メチルピぺラジン（30.1 g)を混 合し、 アルゴン雰囲気下、 125°Cで 18時間かき混ぜた。冷却して得られた固体を水 (200 mL)とクロロホルム（200 mL)に溶かし、 有機層を飽和食塩水 (200 mL)で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物をェ タノール（lOOinL)に溶かし、 二炭酸-ジ -tert-ブチル（6.55 g)を室温で滴下し、 反 応液を室温で 1時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 残留物に水 (200 mL)を加え、 酢酸ェチル (200 mL)で抽出した。 抽出液を飽和食塩水（200 mL)で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラム (溶出 液；酢酸ェチル /エタノール 10:1)で精製し、 題記化合物 8.54 g (収率 90%)を 淡黄色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 1.47-1.51 (12H, s), 2.71-2.97 (2H, ra), 3.22-3.45 (3H， m), 3.98-4.13 (1H, m), 4.37-4.54 (1H, m), 6.29 (1H， d, J = 7.4), 7.18 (1H, dd， X = 8.8, 7.0), 7.42 (1H, d, J = 8.8), 7.64-7.66 (2H, m).
lib) 5- .(3-メチル -1 -ピペラジニル)イミダゾ [1,2- a]ピリジン ·二塩酸塩
実施例 11 a)で得られた 5- [4- (ter t-ブトキシカルポニル) - 3-メチル -1 -ピペラジ エル]ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン（8.54 g)を濃塩酸 (22.2 mL)に加え、 室温で 20分間 かき混ぜた。 反応液にエタノール (85 mL)を加え、 得られた混合物を減圧濃縮し、 析出した結晶をろ取した。 結晶をエタノール（10 mL)とジェチルエーテル（10 mL) で洗浄後、 減圧乾燥し、 題記化合物 5.93 g (収率 76%)を淡茶色結晶として得た。 NMR (D20) δ 1.50 (3Η, d, J = 6.6), 3.14-3.28 (1H, m)， 3.31-3.48 (1H, m), 3.53-3.81 (4H, m) , 3.81-3.98 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.6), 7.71 (1H, d, J = 8.8)， 7.93-8.02 (2H, m), 8.06-8.08 (1H, m).
lie) 5- [4_[3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ二ル]プロピオ二ル]- 3-メチル -卜 ピペラジニル]イミダゾ [1 , 2- a]ピリジン
3- [(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオン酸（1.49 g)と腦 t · ¾0 (0.77 g)のァセトニトリル（15 mL)溶液へ WSC (0.48 g)を加えて、 混室温で 20分間かき混 ぜた。得られた反応混合物に実施例 lib)で得られた 5 - (3-メチル _1-ピペラジニル） イミダゾ [1,2- a]ピリジン ·二塩酸塩 (0.87 g)とトリエチルァミン（1.4 mL)と DBU (0.9 mL) のァセトニトリル（10 mL)溶液を室温で滴下し、 室温で 6時間かき混ぜ た。 溶媒を減圧留去し、 残留物に水（50 mL)を加え、 クロ口ホルム（50 mL)で抽出 した。 抽出液を飽和食塩水 (50mL)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を減圧留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラム (溶出液；酢酸ェチル 夕ノール 5:1)で精製し、題記化合物 1.06g (収率 71%)を白色粉末として得た。 丽 R (CDC13) δ 1.36-1.69 (3Η, m),.2.48-3.17 (4H, m), 3.17-3.48 (3H, m), 3.48-3.72 (2H, m), 3.72-3.94 (0.5H, m), 4.17-4.34 (0.5H, m) , 4.44-4.68 (0.5H, m), 4.77-4.98 (0.5H, m), 6.27 (1H, d， J = 7.4)， 7.19 (1H, dd, J = 8.8, 6.8), 7.45 (1H, d, 8.8)， 7.58-7.68 (3H, m), 7.91-7.98 (4H, m), 8.50 (1H, br). lid) 5 - [4- [3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオニル] - 3-メチル -1 - ピぺラジニル]イミダゾ [1 , 2-a]ピリジン ·塩酸塩
実施例 11c)で得られた 5- [4-[3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオ ニル] - 3-メチル- 1-ピペラジニル]ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン (0.47 g)から実施例 Id)と同様にして題記化合物 0.47 g (収率 93%)を白色粉末として得た。 NMR (DMS0— d6) δ 1.12-1.48 (3Η, m), 2.58-3.04 (3H, m), 3.04-3.31 (2H, m),
3.31-3.63 (2H, m), 3.63-3.93 (2.5H, ra), 4.09-4.41 (1H, m), 4.51-4.72 (0.5H， m)， 6.98 (1H, d, J = 6.8 )， 7.68-7.77 (2H, m), 7.90-8.04 (2H, m), 8.15-8.32 (5H, m), 8.68 (1H, br). LC/MS 498 (M-HC1). 実施例 12
5- [4- [3- [(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ二ル]プロピオニル] -3-メチル-卜ピペラ ジニル ]-2-メチルイミダゾ [1,2- a]ピリジン ·塩酸塩
12a) 5- [4 -（ter t -ブトキシカルポニル) -3-メチル -1-ピぺラジニル] - 2-メチルイ ミダゾ [1,2-a]ピリジン
5-ク口口- 2-メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン（5.00 g)と 2-メチルピペラジン (30. lg)を混合し、 アルゴン雰囲気下、 125°Cで 36時間かき混ぜた。 冷却して得ら れた固体を水（200 mL)とクロ口ホルム（200 mL)に溶かし、 有機層を分取した。 有 機層を飽和食塩水 (200 mL)で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減 圧留去した。 得られた残留物をエタノール（100 mL)に溶かし、 二炭酸-ジ -tert - ブチル (6.55 g)を室温で滴下し、反応液を室温で 1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留 去し、 残留物に水（200 mL)を加え、 酢酸ェチル（200 mL)で抽出した。 抽出液を飽 和食塩水 (200 mL)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し た。残留物をシリカゲルカラム (溶出液；酢酸ェチル /エタノール 10:1)で精製し 、 題記化合物 8.62 g (収率 93%)を淡黄色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ
1.46-1.50 (12H, ra), 2.48 (3H, s), 2.71-2.79 (1H， m), 2.86-2.91 (1H, m), 3.23-3.42 (3H, m)， 3.98-4.12 (1H, m), 4.37-4.51 (1H, m), 6.22 (1H， d, J = 7.2), 7.08-7.15 (1H, m), 7.27-7.35 (2H, m).
12b) 2-メチル -5- (3-メチル -1-ピペラジニル)イミダゾ [1， 2-a]ピリジン ·二塩酸 塩 ' 実施例 12 a)で得られた 5-[4- (tert-ブトキシカルボニル) -3-メチル -卜ピペラジ 二ル]- 2 -メチルイミダゾ [1,2- a]ピリジン（8.62 g)を濃塩酸（21.4 mL)に加え、 室 温で 20分間かき混ぜた。 反応液にエタノール (85 mL)を加え、得られた混合物を減 圧濃縮し、析出した結晶をろ取した。結晶をエタノール (lOmL)とジェチルェ一テ ル（10 mL)で洗浄後、 減圧乾燥し、 題記化合物 6.33 g (収率 80%)を淡茶色結晶と して得た。 MR (D20) (5 1.48 (3H, d， J = 6.6), 2.58 (3H, s), 3.08-3.20 (1H, m), 3.23-3.43 (1H, m), 3.49-3.77 (4H, m), 3.77-3.93 (1H, m), 7.09 (1H， d, J - 7.6), 7.59 (1H, d, J = 8.8), 7.77 (1H, s), 7.89 (1H, dd， J = 8.8, 8.0). 12c) 5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -3 -メチル- 1- ピペラジニル] -2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン
実施例 12b)で得られた 2-メチル -5- (3-メチル -1 -ピペラジニル)ィミダゾ
[1， 2-a]ピリジン ·二塩酸塩 (0.91 g)から実施例 11c)と同様にして題記化合物 1.01 g (収率 66%)を淡茶色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 1.41-1.65 (3Η, m), 2.48 (3H, s)， 2.67-3.01 (3H, m), 3.01-3.17 (1H, m), 3.17-3.48 (3H, m),
3.48-3.93 (2.5H, m), 4.13-4.34 (0.5H, in), 4.43-4.58 (0.5H, m), 4.77-4.97 (0.5H, m), 6.22 (1H, d， J = 7.4), 7.14 (1H, dd， J = 8.8, 7.0), 7.31-7.35 (2H, m), 7.52-7.68 (1H, i), 7.90-7.98 (4H, m), 8.49 (1H, br).
12d) 5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -3-メチル- 1 - ピペラジニル ]-2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン ·塩酸塩
実施例 12c)で得られた 5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオ 二ル]- 3-メチル -1-ピペラジニル ]-2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン（0.61 g)か ら実施例 Id)と同様にして題記ィ匕合物 0.51 g (収率 98%)を白色粉末として得た。 NMR (DMS0-d6) 6 1.09-1.43 (3H, m), 2.51 (3H， s), 2.56-3.04 (3H, m), 3.04-3.36 (2H, m), 3.36-3.61 (2H, m), 3.61-3.90 (2.5H, m), 4.11-4.42 (1H, m), 4.48-4.69 '(0.5H, in), 6.93 (1H, d, J = 7.4), 7.61 (1H, d, J = 8.4), 7.74 (1H, dd, J = 8.6, 2.0), 7.84-8.04 (3H, m), 8.16-8.27 (3H, in), 8.67 (1H, br). LC/MS 511 (M-HC1). 実施例 13
5- [4- [3- [ (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] - 1-ピペラジニル ]-2-ヒドロキシメチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン
13a) 5-[4- (tert-ブトキシカルポニル) -1-ピペラジニル ]- 2-エトキシカルボニル イミダゾ [1,2 - a]ピリジン
5-クロ口- 2-エトキシカルポ二ルイミダゾ [1， 2- a]ピリジン（12.0 g)とピペラジ ン（46.0 g)をァセトニトリル（200 mL)に加え、 アルゴン雰囲気下で 72時間還流し た。 溶媒を減圧留去し、 残留物に水 (250 mL)を加え、 クロ口ホルム（250 mL)で抽 出した。抽出液を飽和食塩水 (200 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物をエタノール（150 mL)に溶かし、 二炭酸-ジ- tert - ブチル (11.7 g)を室温で滴下し、 反応液を室温で 1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留 去し、 残留物に水（200 mL)を加え、 酢酸ェチル (200 mL)で抽出した。 抽出液を飽 和食塩水 (200 mL)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し た。 残留物をシリカゲルカラム（溶出液；酢酸ェチル→酢酸ェチル /エタノール 10:1)で精製し、 題記化合物 17.2 g (収率 86%)を白色固体として得た。 MR (CDC13) δ 1.43-1.51 (12H, m), 2.98-3.17 (4H， m), 3.58-3.85 (4H, m), 4.47 (2H, q, J = 5.7), 6.36 (1H, d， J = 7.2), 7.22-7.28 (1H, m)， 7.46 (1H, d, J = 10.8), 8.16 (1H, s).
13b) 5-[4- (tert-ブトキシカルポニル) -卜ピペラジニル ]- 2 -ヒドロキシメチルイ ミダゾ [1,2- a]ピリジン
実施例 13a)で得られた 5- [4- ( t er t-ブトキシカルポニル) -卜ピペラジニル] -2- Xトキシカルポ二ルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン（8.26 g)のエタノール (80 mL)溶液 に 8N7K酸ィ匕ナトリウム水溶液 (5.5 mL)を加え、 室温で 30分間かき混ぜた。 反応液 に氷冷下で濃塩酸を加えて中和後、 溶媒を減圧留去した。残留物に水 (50 mL)を加 えて溶かし、 さらに氷冷下で濃塩酸を加えて pH3- 4とした後、 クロ口ホルム（100 mL)で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得 られた残留物に 1.0 Mポラン- THF錯塩の THF溶液（68.2 mL)を加えて、 アルゴン雰囲 気下、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応液を氷水（300 mL)に注ぎ込み、 ついで濃塩酸 で pm-2に調節した後、 混合物を室温で 1時間かき混ぜた。 混合物を 8N水酸化ナト リウム水溶液で PHI 0-11に調節した後、 酢酸ェチル（150 mL)で抽出した。抽出液を 飽和食塩水（100 raL)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 した。 残留物をシリカゲルカラム（溶出液；酢酸ェチル—酢酸ェチル /エタノール 5:1)で精製し、 題記化合物 4.77g (収率 65%)を白色固体として得た。 MR (CDC13) δ 1.44 (9Η, s), 2.94-3.10 (4H, m), 3.51-3.67 (4H, m), 4.61 (2H, d, J = 5.4), 5.16 (1H, t， J = 5.4), 6.41-6.45 (1H, ) , 7.21-7.24 (2H,,m), 7.60 (1H, s).
13c) 2-tドロキシメチル- 5-(l-ピペラジニル)イミダゾ [1， 2-a]ピリジン'二塩酸 塩 .
実施例 13b)で得られた 5-[4- (tert -ブトキシカルポニル) -卜ピペラジニル ]- 2 - ヒドロキシメチルイミダゾ [1,2- a]ピリジン（3.99 g)を濃塩酸（20 mL)に溶かし、 室温で 20分藺かき混ぜた。 混合物にエタノール（50 mL)と 2-プロパノール（50 mL) の混合物を加え、 析出した結晶をろ取し、 2-プロパノール（10 mL)とジェチルエー テル (20 mL)で洗浄後、 減圧乾燥し、 題記化合物 3.66 g (収率 99.8%)を白色結晶 として得た。 MR (D20) δ 3.41-3.56 (4Η, m), 3.56-3.68 (4H, m), 4.90 (2H, s)， 7.03 (1H， d, J - 7.6), 7.58 (1H, d, J = 9.2), 7.84 (1H， dd, J = 10.6, 7.6), 7.93 (1H， s).
13d) 5- [4- [3- [(6-ク口ロ- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオニル] -1-ピペラジニ ル]- 2-ヒドロキシメチルイミダゾ [1， 2- a]ピリジン '
実施例 13c)で得られた 2-ヒドロキシメチル- 5- (1 -ピペラジニル)ィミダゾ
[1, 2-a]ピリジン ·二塩酸塩 (0.92 g)から実施例 lc)と同様にして題記化合物 1.14 g (収率 89%)を無色粉末として得た。 これをアセトン-エタノールから結晶化し、 題記化合物の白色結晶 0.77 g (回収率 68%)を得た。 NMR (CDC13) δ 2.88-3.18 (6Η, Hi), 3.56-3.92 (6H, m), 4.88 (2H, s)， 6.27 (1H, d, J = 7.4), 7.19 (1H, dd, J = 9.2, 7.4), 7.37 (1H, d, J = 8.8), 7.52 (1H, s)， 7.57-7.63 (1H， m), 7.94-7.98 (4H, m), 8.49 (1H, br). LC/MS 513 (M).
元素分析値 C25H25C1N404Sとして
計算値 （％) ： C, 58.53； H, 4.91； N, 10.92
実測値 (%) ： C, 58.40； H, 4.84; N, 10.78. 実施例
5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -3-力ルバモイル- 1- ピぺラジニル] -2-メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
実施例 32で得た 5- [4- [3- [(6 -クロロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオエル ]-3 -カルボキシ- 1-ピペラジニル ]-2-メチルイミダゾ [1,2- a]ピリジン（0.50 g)か ら実施例 8と同様にして題記化合物 0.22 g (収率 49%)を無色粉末として得た。 匪 R (CDC13) δ 2.56-5.80 (12H, m), 6.26 (1H, d， J = 7.2), 6.80 (1H, br), 7.14 (1H, dd, J = 7.2， 9.0), 7.44 (1H, d, J = 9.0), 7.61 (IE, dd, J = 9.0, 1.8), 7.66 (1H, d, J = 1.5), 7.89-7.99 (4H， m), 8.38 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 1.5).
元素分析値 C26¾6C1N504S'0.5H20として
計算値 （％) ： C, 56.88； H, 4.96； N, 12.76
実測値 （％) ： C, 56.58； H, 5,16 ; N, 12.46. 実施例 15
5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオニル] -卜ピペラジニル
] -3 -二トロイミダゾ [1， 2- a]ピリジン
15a) 5- [4- (tert-ブトキシカルポニル) -卜ピペラジニル ]-3 -二トロイミダゾ [1,2-a]ピリジン
1- Boc-ピぺラジン（14.0 g)と N-ェチルジイソプロピルアミン（25.9 g)の卜プロ パノール（300110溶液へ5-クロロ-3-ニトロィミダゾ[1，2_&]ピリジン（9.88 g)を 加え、 4時間還流した。 反応液を室温まで冷却し、 減圧濃縮した。 残留物をエタ ノールから結晶化して題記化合物 17.4 g (収率 67%)を黄色結晶として得た。 NMR (CDC13) δ 1.47 (9Η, s), 2.50-3.40 (6H, m), 3.54-4.25 (2H, m)， 6.67 (1H, d， J = 7.6), 7.50 (1H, d, 8.3), 7.59 (1H， dd, J = 8.3, 7,6 ), 8.49 (1H, s).
15b) 5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオニル] -卜ピペラジニ ル] - 3-二トロイミダゾ [1， 2-a]ピリジン
実施例 15 a)で得られた 5 - [4- (t er t-ブトキシカルボニル) -1-ピペラジニル] -3- ニトロイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン（17.4 g)のメタノール (300 mL)溶液に 4N塩化水素 酢酸ェチル溶液 (80 mL)を加え、 室温で終夜かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮し、 得 られた残留物をエタノールから結晶化して黄色結晶の 3-ニトロ - 5- (卜ピペラジニ ル)イミダゾ [1， 2 - a]ピリジン ·二塩酸塩 16. Og (定量的）を得た。 3_ニトロ - 5- (1- ピペラジニル)イミダゾ [1,2- a]ピリジン '二塩酸塩 (9.61 g)のァセトニトリル (300 mL)懸濁液に DBIK9.13 g)を加え、 室温で 10分間かき混ぜた。 3- (6-クロ口 - 2 -ナフチル)スルホニルプロピオン酸（8.96 g)および 0Bt (5.51 g)を加え、 0°C に冷却した。 この混合物にトリェチルァミン（6.07 g)および WSC(6.90 g)を加え、 室温で 2日間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を 10%炭酸ナトリ ゥム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残留物を塩基性シリカゲル カラム （溶出液：へキサン Z酢酸ェチル 1:3) で精製し、 酢酸ェチルから結晶 化して題記化合物 9.95 g (収率 63%)を淡黄色結晶として得た。 匪 R (CDC13) δ 2.60-3.10 (5Η, m), 3.10-3.95 (6H, m), 4.35-4.65 (1H, br)， 6.66 (1H, dd, J = 7.4, 1.6), 7.51-7.66 (3H, m), 7.89-7.99 (4H, m), 8.48 (1H, s), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C24H22C1N505S'0.1H20 として
計算値 ( ): C, 54.41; H， 4.22; , 13.22 ,
実測値（%)： C, 54.43; H, 4.47; N, 12.94 実施例 16
3-ァミノ -5- [4- [3- [ (6-ク口ロ- 2_ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -1 -ピペラ ジニル]ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン '二塩酸塩
実施例 15で得られた 5- [4- [3 - [(6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオ二 ル]-卜ピペラジニル ]-3 -二トロイミダゾ [1， 2-a]ピリジン（8.24 g)、 還元鉄 (136 g)および塩化カルシウム（3.55 g)を 80%エタノール（600 mL)と N，N-ジメチルホ ルムアミド（60 mL)の混液に加え、 終夜加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 還元鉄 (4.36 g)を加えて更に 5時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 セ ライトろ過の後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物を 10%炭酸ナトリウム水溶 液で希釈し、 ジクロロメタンで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残留物を塩基性シリカゲル力 ラム （溶出液；メタノール Z酢酸ェチル 1 :20) で精製した後、 酢酸ェチルと エタノールの混液に溶解し、 4N塩ィヒ水素酢酸ェチル溶液（5 mL)を加え、 氷冷下で 30分間かき混ぜた。 析出物をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄後、 乾燥して題記化合 物 1.02 g (収率 11.4 )を無色結晶として得た。 NMR (DMS0-d6) δ 2.70-3.10 (4Η, m), 3.20-3.36 (2H, m)， 3.42-3.72 (3H, m), 3.82-3.94 (1H, m)， 4.18-4.30 (1H, m), 5.00-6.20 (4H， br), 6.81 (1H, d, J = 7.0), 7.14 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 9.0), 7.61 (1H, dd, J = 9.0, 7.0)， 7.75 (1H, dd, J = 8.8, 2.2), 8.01 (1H， dd, J = 8.8, 2.0), 8.20 (1H, d， J - 8.8) , 8.28-8.34 (2H, m), 8.68 (1H, s), 13.95 (1H, bs).
元素分析値 C24H26Cl3N503S'0.3AcOEt として
計算値 ： C, 50.67; H, 4.79; N， 11.72
実測値 ）： C, 50.95; H, 4.55; N, 11.75. 実施例 Π
5- [4- [3- [ (1-ter t-ブトキシカルポ二ル- 5-ク口口- 2-ィンドリル）スルホニル]プ 口ピオニル] -1-ピペラジニル ]-2-ヒドロキシメチルイミダゾ [1,2- a]ピリジン 実施例 13c)で得られた 2-ヒドロキシメチル- 5- (1-ピペラジニル)イミダゾ
[1, 2-a]ピリジン ·二塩酸塩 (0.56 g)から実施例 3e)と同様にして題記化合物 0.72 g (収率 78 )を淡黄色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 1.75 (9Η, s), 2.92-2.98 (6H, m)， 2.59-2.88 (4H, m), 4.11 (2H, t, 8.2), 4.87 (2H, s)， 6.28 (1H, d， J = 7.0)， 7.20 (1H， dd, J = 8.8, 7.2), 7.37 (1H， d, J = 9.2), 7.46 (1H， dd, J = 9.2, 2.2), 7.51-7.53 (2H, in), 7.65-7.66 (1H, m)， 8.0 (1H, d, J = 9.6). 実施例 18
5 - [4-[3_[(5-ク口口- 2-ィンドリル）スルホニル]プロピオニル] -卜ピペラジニル ]，2-ヒドロキシメチルイミダゾ [1， 2- a]ピリジン .塩酸塩 ' 実施例 17で得られた 5- [4- [3- [(1-tert-ブトキシカルボニル- 5-クロ口- 2-イン ドリル)スルホニル]プロピオニル] -1-ピペラジニル ]-2-ヒドロキシメチルイミダ ゾ [1， 2- a]ピリジン（0.72 g)から実施例 4と同様にして題記化合物 0.53 g (収率 82%)を淡茶色固体として得た。 NMR (DMS0-d6) δ 2.85 (2Η, t, J = 7.4), 2.93-3.08 (2H， m), 3.08-3.22 (2H, m), 3.22-3.56 (2H, m), 3.56-3.81 (4H, m), 4.76 (2H, s)， 6.99 (1H, d, J = 7.4), 7.17-7.18 (1H, m)， 7.34 (1H, dd, J = 8.8, 2.2), 7.53-7.63 (2H, m), 7.81-7.82 (1H, m), 7.91 (1H, t, J = 8.8)， 8.08 (1H, s). LC/MS 502 (M-HC1). 実施例 19
3 -ァセチルァミノ -5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2 -ナフチル）スルホニル]プロピオニル ]-1-ピペラジニル]ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン '
実施例 16で得られた 3-アミノ- 5- [4 - [3 - [(6 -クロロ- 2 -ナフチル)スルホニル]プ 口ピオ二ル]- 1-ピペラジニル]イミダゾ [1,2- a]ピリジン ·二塩酸塩 (0.29 g)のピ リジン（5 mL)溶液に無水酢酸 (0.09 g)を加え、 室温で 5時間かき混ぜた。 反応液 を減圧濃縮し、得られた残留物を 10%炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメ タンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。'得られた残留物をシリカゲルカラム（溶出液； 10%アンモニア水含有 メタノール Zジクロロメタン 1： 20) で精製し、 酢酸ェチルとジェチルエーテ ルの混液から結晶化して題記化合物 0.20 g (収率 76%)を無色結晶として得た。 NMR (CDC13) δ 2.26 (3Η, s), 2.38-2.88 (10H, m)， 3.82-4.08 (1H， m), 4.54-4.76 (1H, m), 6.40-6.49 (1H, m)， 7.08-7.22 (1H, m), 7.43-7.62 (2H, m), 7.91-8.03 (5H, m), 8.50 (1H， s), 10.19 (1H, s).
元素分析値 C26H26C1N504S'0.6H20 として
計算値 (%): C, 56.49; H, 4.98; N, 12.71
実測値 (%)： C, 54.60; H, 4.89; N, 12.45 実施例 20
5- [4- [3- [(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオニル] -1-ピペラジニル ] -2- (2-ヒドロキシ- 2-プロピル)ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン '塩酸塩
20a) 5- [4- ( t er t -ブトキシカルポニル) -卜ピペラジニル] -2- (2 -ヒドロキシ- 2-プ 口ピル)イミダゾ [1， 2-a]ピリジンおよび 2-ァセチル- 5- [4_ (tert-ブトキシカルポ ニル) -卜ピペラジニル]イミダゾ [1， 2-a]ピリジン
実施例 48a)で得られた 5-[4- (tert-ブトキシカルボ二ル)- 3-メチル -1-ピペラジ ニル] -2 -工トキシカルボ二ルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン（7.17 g)の THF(60 mL)溶液 に、 アルゴン雰囲気下、 氷冷下で 1Mメチルマグネシウムプロミド THF溶液 (60 mL) を滴下した。 混合物を室温で 30分間かき混ぜた後、 氷水（100 mL)に注意深く注ぎ 込、 酢酸ェチル（100 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（100 mL)で洗浄し無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラム（ 溶出液；酢酸ェチル—酢酸ェチル /エタノール 10:1)で精製し、 5- [4-(tert-ブト キシカルボニル) -1-ピペラジニル] -2- (2-ヒドロキシ- 2-プロピル)ィミダゾ
[1，2- a]ピリジン 2.96 g (収率 41 %)を淡黄色粉末として、 2 -ァセチル
-5- [4- (t er t-ブトキシカルポニル) -卜ピペラジニル]ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン 2.82 g (収率 45%) を淡黄色粉末としてそれぞれを得た。
5-[4- (tert-ブトキシカルポ二ル)- 1-ピペラジニル ]-2- (2-ヒドロキシ- 2-プロピ ル)イミダゾ [1， 2- a]ピリジン： NMR (CDC13) δ 1.50 (9Η, s), 1.69 (6H, s), 2.99-3.13 (4H, m), 3.58-3.77 (4H, in), 6.29 (1H， d, J = 7.0), 7.18 (1H, dd， J = 8.8， 7.0), 7.36 (1H, d, J = 8.8), 7.44 (1H, s).
2-ァセチル- 5 - [4- (ter t-ブトキシカルボニル) -1-ピぺラジニル]ィミダゾ [1， 2-a] ピリジン： NMR (CDC13) δ 1.51 (9Η, s)， 2.73 (3H, s)， 2.98-3.17 (4H， m), 3.58-3.81 (4H, m), 6.37 (1H, d, J = 6.8), 7.27 (1H, d, J = 9.2, 7.2), 7.45 (1H, d, J = 9.2), 8.13 (1H， s).
20b) 2- (2-ヒドロキシ- 2-プロピル) -5-(1-ピぺラジニル)ィミダゾ [1， 2-a]ピリジ ン .二塩酸塩
実施例 20a)で得られた 5 - [4- (ter t-ブトキシカルポニル) - 1-ピぺラジニル ]-2- (2-ヒドロキシ- 2-プロピル)ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン（3.61 g)から実施例 lb)と同様にして題記化合物 2.87 g (収率 86%)を得た。 證 (D20) δ 1.74 (6Η, s), 3.48-3.58 (4H, m), 3.58-3.67 (4H, m), 7.09 (1H, d, 7.8)， 7.59 (1H, d, J = 9.0), 7.79 (1H, s), 7.89 (1H, dd, J = 9.0, 7.8).
20c) 5- [4- [3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオニル] -1-ピぺラジニ ル]- 2- (2-ヒドロキシ- 2-プロピル)イミダゾ [1， 2-a]ピリジン
実施例 20b)で得られた 2- (2-ヒドロキシ- 2-プロピル) -5- (卜ピペラジニル)ィミ ダゾ [1,2- a]ピリジン ·二塩酸塩 (1.00 g)から実施例 lc)と同様にして題記化合物 1.15 g (収率 85%)を得た。 NMR (CDC13) δ 1.69 (6H， s), 2.90-3.19 (6H, m), 3.53-3.68 (2H, m)， 3.68-3.94 (4H, m)， 6.27 (1H, d, J = 7.4), 7.17 (1H， dd, J = 9.0, 7.2), 7.38 (1H， d， J = 9.2), 7.43 (1H, s)， 7.58-7.63 (1H, m), 7.92-7.98 (4H, m), 8.49 (1H, s). 20d) 5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -1-ピペラジニ ル] -2 -（2 -ヒドロキシ- 2-プロピル)イミダゾ [1, 2-a]ピリジン ·塩酸塩
実施例 20c)で得られた 5- [4- [3- [(6-ク口口- 2 -ナフチル)スルホニル]プロピオ 二ル]- 1-ピペラジニル ]-2- (2-ヒドロキシ -2-プロピル)イミダゾ [1， 2-a]ピリジン (0.86 g)から実施例 Id)と同様にして題記化合物 0.82 g (収率 89%)を得た。 NMR
(DMSO— d6) 6 1.63 (6H, s)， 2.82 (2H, t, J - 7.2), 2.92-3.06 (2H, ra), 3.06-3.20 (2H， m), 3.44-3.82 (6H, m)， 6.97 (1H, d， J = 7.4), 7.59 (1H， d, J = 8.8), 7.74 (1H, dd， J = 8.8, 2. ), 7.83-8.04 (3H, m), 8.18-8.32 (3H, m), 8.67 (1H, br). LC/MS 542 (M-HC1). 実施例 21
2- (力ルバモイルォキシメチル) -5- [4- [3- [ (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プ 口ピオニル] - 1 -ピペラジニル]ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
21a) 2- (力ルバモイルォキシメチル) -5- [4 -（tert-ブトキシカルボニル) -1 -ピぺ ラジニル]イミダゾ [1， -a]ピリジン
実施例 13b)で得られた 5- [4- (ter t -ブトキシカルポニル) -卜ピペラジニル] - 2- ヒドロキシメチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン（4.59 g)の THF (50 mL)溶液へトリクロ ロアセチルイソシアナート（3.12 g)を室温で滴下した。 混合物を室温で 20分間か き混ぜた後、 溶媒を減圧留去した。 残留物をメタノール (50mL)に溶かし、 炭酸力 リゥム（0.19 g)を加え室温で 1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去後、残留物に水 (50 mL)を加え、 クロ口ホルム（100 mL)で抽出した。 抽出液を飽和食塩水（100 mL)で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲ ルカラム (溶出液；酢酸ェチル /エタノール 10:1)で精製し、 題記化合物 3.52g( 収率 68%)を無色粉末として得た。 丽 R (CDC13) δ 1.50 (9Η, s)， 2.97-3.14 (4H, m), 3.57-3.78 (4H, s)， 4.84 (2H, br), 5.29 (2H, s)， 6.30 (1H， d, J = 6.8), 7.19 (1H, dd, J = 8.8, 7.0), 7.37 (1H, d, J = 8.8), 7.59 (1H, s).
21b) 2 -（力ルバモイルォキシメチル) -5- (1-ピペラジニル)ィミダゾ [1， 2-a]ピリ ジン ·二塩酸塩
実施例 21 a)で得られた 2- (ァミノ力ルポ二ルォキシメチル) -5- [4 -（ter t -ブトキ シカルポ二ル)- 1-ピペラジニル]イミダゾ [1, 2-a]ピリジン（3.00 g)から実施例 lb)と同様にして題記化合物 2.26 g (収率 81%)を白色結晶として得た。 顧 R(D20) δ 3.47-3.58 (4Η, m), 3.58-3.69 (4H, m), 5.36 (2H, s), 7.07 (1H, d， J = 7.6), 7.60 (1H, d， J = 8.8), 7.88 (1H， dd, J = 8.8, 7.6), 8.04 (1H, s). 21c) 2 -（力ルバモイルォキシメチル) -5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホ二 ル]プロピオ二ル]- 1 -ピペラジニル]イミダゾ [1, 2-a]ピリジン
実施例 21 b)で得られた 2- (ァミノ力ルポニルォキシメチル) -5- α -ピペラジニル )ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン'二塩酸塩 (1.05 g)から実施例 1 c)と同様にして題 化 合物 1.04 g (収率 75%)を白色結晶として得た。 麵 R (CDC13) δ 2.88-3.18 (6Η, m)， 3.54-3.67 (2H, m), 3.67-3.93 (4H, m), 4.88 (2H, br), 5.29 (2H, s), 6.27 (1H, d， J = 7.4), 7.20 (1H, dd, J = 9.2, 7.4), 7.39 (1H, d, J = 9.2), 7.57-7.63 (2H, m), 7.94-7.98 (4H, m), 8.50 (1H, br). LC/MS 556 (M). 実施例 22
5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオニル] -3- (メチルカルバモ ィル） -1 -ピペラジニル ]-2-メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン
実施例 32で得た 5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル ] -3-力ルポキシ- 1-ピペラジニル ]-2 -メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン（0.40 g)と WSC(0.20 g)および HOBt(0.16 g)を DMF(10 mL)に溶解し、 40%メチルァミン水溶液 (0.1 g)を加えて 10分間かき混ぜた後、 トリェチルァミン（0.42 g)を加えて室温で
40時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧濃縮した。 得られ た残留物を塩基性シリカゲルカラム （溶出液；酢酸ェチルから酢酸ェチルノメ夕 ノール 20:1)で精製し、酢酸ェチル -ジェチルェ一テルから再結晶して題記化合 物 0.22 g (収率 57%)を淡黄色粉末として得た。 NMR (CDC13) (52.52 (3H, s),
2.56-5.37 (1 H, m), 6.20 (1H， dd, J = 7.5, 1.2), 6.75 (1H, br), 7.08 (1H, dd, J = 7.2, 9.0)， 7.31 (1H, d, J = 8.7), 7.61 (1H, dd, 9.0， 1.8), 7.90-7.99 (4H, m), 8.14 (1H, s), 8.49 (1H, s) .
元素分析値 C27H28CIN504S'0.5H20として 計算値 （％) ： C， 57.59 H, 5.19； N, 12.44
実測値 （％) ： C, 57.35 H, 5.22； N, 12.36. 実施例 23
5- [4- [3- [(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオニル] -3- [2- (メチルチオ) ェチル]力ルバモイル-トピペラジニル] -2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン
2- (メチルチオ)ェチルァミン (0.18 g)から実施例 22と同様にして題記化合物 0.32 g (収率 27 )を無色粉末として得た。 MR (CDC13) δ 1.83-5.61 (21H, m), 6.22 (1H， d， J = 7.2), 7.03 (1H, br), 7.11 (1H, t, J = 8.1), 7.33 (1H, d, J - 9.0), 7.61-8.09 (6H, m), 8.50-8.56 (1H, m).
元素分析値 C29H32ClN5O4S2' 0'0.5EtOAcとして .
計算値 （％) ： C, 55.06； H, 5.66 ; N, 10.36
実測値 （％) ： C, 55.25； H, 5.67； N, 10.14. 実施例 24
5- [4- [3- [ (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] - 1-ピペラジニル ]-2-α-ヒドロキシェチル)イミダゾ [1,2- a]ピリジン ·塩酸塩
24a) 5-[4_(tert-ブトキシカルポニル) -1-ピペラジニル ]-2- (1-ヒドロキシェチ ル)イミダゾ [1， 2 - a]ピリジン
実施例 20a)で得られた 2-ァセチル -5-[4_(tert_ブトキシカルポニル) -卜ピペラ ジニル]ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン（4.13 g)のェタノール（50 mL)溶液へ水素化ほう 素ナトリウム（0.55 g)を室温で加え、 室温で 15分間かき混ぜた後、 氷水（100 mL) へ注ぎ込んだ。 混合物を酢酸ェチル (100 mL)で抽出し、 抽出液を飽和食塩水（100 mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシ リカゲルカラム (溶出液；酢酸ェチル /エタノール 10:1)で精製し、 題記化合物 3.95 g (収率 95%)を無色粉末として得た。 NMR (DMS0-d6) δ 1.44-1.63 (12H, m), 2.94-3.12 (4H, m), 3.48-3.70 (4H, m)， 4.77-4.95 (1H, m), 5.21 (1H， d， J = .8), 6.41-6.45 (1H, m), 7.17-7.30 (2H, m), 7.54 (1H, s),
24b) 2- (1-ヒドロキシェチル) -5- (1-ピペラジニル)イミダゾ [1， 2- a]ピリジン · 2 塩酸塩
実施例 24a)で得られた 5- [4- (tert-ブトキシカルポ二ル) -1 -ピペラジニル] - 2- (卜ヒドロキシェチル)イミダゾ [1， 2 - a]ピリジン（3.46 g)から実施例 lb)と同様 にして題記化合物 2.87 g (収率 90%)を得た。 NMR (D20) δ 1.67 (3Η, d， J = 6.6)， 3.47-3.56 (4H， m), 3.56-3.68 (4H, m), 5.25 (1H, q, J = 6.6), 7.08 (m， d， J = 7.6), 7.60 (m， d, J = 9.2), 7.87-7.93 (2H， m) .
24c) 5 - [4- [3- [(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオニル] -卜ピペラジニ ル] -2 - α -ヒドロキシェチル)ィミダゾ [1 , -a]ピリジン
実施例 24b)で得られた 2- (1-ヒドロキシェチル) -5- (1 -ピぺラジニル)ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン'二塩酸塩 (0.96 g)から実施例 lc)と同様にして題記化合物 1.12 g (収率 85%)を得た。 MR (CDC13) δ 1.66 (3Η, d, J = 6.6), 2.88-3.19 (6H, m), 3.54-3.68 (2H, m), 3.68-3.95 (4H, m)， 5.12 (1H, q, J = 6.6)， 6.28 (1H， d， J = 7.4), 7.20 (1H, dd, J = 8.8, 7.4), 7.38 (1H, d, J = 8.8), 7.46 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 9.2, 2.0), 7.90-7.95 (4H, m), 8.50 (1H, br).
24d) 5- [4- [3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -1-ピペラジニ ル] -2- (1-ヒドロキシェチル)イミダゾ [1， 2-a]ピリジン ·塩酸塩
実施例 24c)で得られた 5- [4 - [3- [ (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオ ニル] -1-ピペラジニル] - 2- (1-ヒドロキシェチル)イミダゾ [1,2- a]ピリジン (1.06 g)から実施例 Id)と同様にして題記化合物 0.83g (収率 73%)を淡黄色粉末 として得た。 NMR (DMS0 - d6) <5 1.56 (3H, d, J = 6.2), 2.73-2.90 (2H, t, J = 7.6)， 2.90-3.08 (2H, m), 3.08-3.22 (2H, m)， 3.22-3.56 (2H， m), 3.56-3.83 (4H, m), 5.07 (1H, q, J = 6.2), 6.11 (1H， br), 6.96 (1H， d, J - 7.8), 7.60 (1H, d, J = 8.8)， 7.71-7.76 (1H， m)， 7.86-8.04 (3H, m), 8.18-8.32 (3H, m), 8.68 (1H， br). LC/ S 529 (M+2-HC1). 実施例 25
5- [3- [2- (ァセチルァミノ）ェチル]カルパモイル- 4- [3- [ (6 -ク口ロ- 2-ナフチル） スルホニル]プロピオニル] - 1-ピペラジニル ]-2 -メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン 実施例 32で得た 5- [4- [3- [(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオニル ] -3 -力ルポキシル- 1 -ピペラジニル] - 2 -メチルイミダゾ [1, 2 - a]ピリジン（1.15 g) と WSC(0.58 g)および HOBt (0.46 g)の DMF(10 mL)溶液へ tert-ブトキシカルポニル エチレンジァミン（0.32 g)とトリエチルァミン（1.01 g)を加え、 室温で 15時間か き混ぜた。 反応液を減圧濃縮後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧濃縮した。 得られ た残留物を塩基性シリ力ゲル力ラム （酢酸ェチルから酢酸ェチル Zメタノ一ル 20： 1) で精製して、 アミド体を淡黄色粉末 0.11 gとして得た。 得られたアミド 体 (0.11 g)を濃塩酸（ImL)に溶解し、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮 後、 ピリジン（2 mL)に溶解し、 無水酢酸 (0.3 mL)を加えて室温で 1時間かき混ぜた 。 反応液を減圧濃縮後、 塩基性シリカゲルカラム （溶出液；酢酸ェチル—酢酸ェ チル Zメタノール 20:1) で精製し、 酢酸ェチル -ジェチルェ一テルから再結晶 して題記化合物 40 mg (収率 3%)を無色粉末として得た。 NMR (CDC13) (52.38-5.31 (21H, m), 6.12-6.33 (2H, m)， 7.07-7.13 (1H, m), 7. 5-7.34 (1H, m), 7.42-7.63 (2H, m)， 7.92-8.05 (4H, m), 8.49-8.53 (1H, m).
元素分析値 C3QH33C 1 N605S · 1.6H20 · 0.4E t OAcとして
計算値 (%) ： C, 55.07.; H, 5.76； N, 12.19
実測値 （％) ： C， 54.93； H， 5.60； N, 12.05 実施例 26
5- [4- [3- [ (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -3- (カルボキシメチ ル)力ルバモイル -1 -ピペラジニル ]-2-メチルイミダゾ [1, 2 - a]ピリジン ·トリフル ォロ酢酸塩
実施例 32で得た 5- [4 - [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル ] - 3-力ルポキシ- 1-ピペラジニル] -2-メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン（1.15 g)と WSC 0.58 g)および HOBt (0.46 g)の DMF(10 mL)溶液へグリシン tert-ブチルエステ ル塩酸塩 (0.33 g)、 DBU(0.30 g)およびトリェチルァミン（1.01 g)の DMF溶液 (5 mL) を加え、 室温で 15時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮後、 炭酸水素ナトリウム水 溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を減圧濃縮した。 得られた残留物を塩基性シリカゲルカラム （溶出液；酢酸ェチ ル→酢酸ェチル Zメタノール 20:1) で精製してアミド体 0.21 gを淡黄色粉末と して得た。 得られたアミド.体 (0.21 g)をトリフルォロ酢酸（1 mL)に溶解し、 室温 で 15時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮後、 酢酸ェチルから結晶化して題記化合 物 50 mg (収率 4%) を無色粉末として得た。 MR (CD30D) (52.56 (3H, d, =0.9), 2.66-5.35 (13H, m), 6.90—8.63 (11H, m).
元素分析値 C30H29C IF3N508S · 1.5H20 · 0.3E t OAcとして
計算値 （％) ： C, 48.95； H, 4.53； N， 9.15
実測値 （％) ： C, 48.71； H, 4.36； N, 8.90. 実施例 27
5- [4- [3- C (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -3- [2- (メチルスル ホニル)ェチル]力ルバモイル-卜ピペラジニル ]-2-メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジ ン .
実施例 23で得た 5_ [4- [3- [(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオニル , ] - 3- [2- (メチルチオ)ェチル]力ルバモイル-トピぺラジニル] -2-メチルイミダゾ [1,2 - a]ピリジン（0.24 g)とメタンスルホン酸（0.1 g)をジクロロメタン（7 mL)に 溶解し、 3-クロ口過安息香酸 (70%; 0.1 g)のジクロロメタン溶液 (3 mL)を室温で 滴下し、室温で 3時間かき混ぜた。反応液に飽和チォ硫酸ナトリゥム水溶液を加え て 1時間室温でかき混ぜた。反応液を炭酸水素ナトリゥム水溶液で希釈し、有機層 を分取した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をシ リカゲルカラム（クロ口ホルム/メタノール 20:1→10:1)で精製して題記化合物 60 rag (収率 24%)を無色粉末として得た。 NMR (CDC13) (51.83-5.55 (21H, m), 6.22 (1H, d, J = 7.5)， 7.11 (1H, dd， J = 9.0, 7.2), 7.32-7.38 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 7.93-8.60 (6H, m).
元素分析値 C29H32ClN5O6S2'1.5 O'0.6Et2Oとして
計算値 （％) ： C, 52.55； H, 5.76； N, 9.76
実測値 （％) ： C, 52.66； H, 5.36； N, 9.37. 実施例 28 5- [4- [3- [ (6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -3- [2- (メチルスル フィニル)ェチル]力ルバモイル- 1-ピペラジニル] -2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリ ジン
実施例 23で得た 5- [4- [3- [ (6-クロ口 -2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル ] -3- [2- (メチルチオ）ェチル]力ルバモイル -1-ピペラジニル ] -2-メチルイミダゾ [1,2- a]ピリジン（0.24 g)とメタンスルホン酸 (0.1 g)をジクロロメタン（7 mL)に 溶解し、 3-クロ口過安息香酸 (70%; 0.1 g)のジクロロメタン溶液 (3 mL)を室温で 滴下し、室温で 3時間かき混ぜた。反応液に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え て 1時間室温でかき混ぜた。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、有機層 を分取した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をシ リカゲルカラム（クロ口ホルム /メタノール 20:1→10:1)で精製して題記化合物 70 rag (収率 29%)を無色粉末として得た。 MR (CDC13) 51.83-5.58 (21H, m), 6.21 (1H, d, J = 7.5), 7.12 (1H, dd, J = 9.0, 7.2), 7.34 (1H, d, J = 8.7), 7.57-7.62 (2H, m), 7.82-8.59 (6H, m).
元素分析値 C29H32C1N505S2'2¾0'0.6Et20として
計算値 （％) ： C， 53.07； H， 5.96； N, 9.85
実測値 （％) ： C, 53.01； H, 5.54； N, 9.39. 実施例 29
2- (N-ァセチルァミノメチル) -5- [4- [3- [ (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロ 'ピオニル] -1-ピペラジニル]イミダゾ [1,2- a]ピリジン■塩酸塩
29a) 5-[4- (tert-ブトキシカルポ二ル)- 1-ピペラジニル ]- 2-フタルイミドメチル イミダゾ [1， 2-a]ピリジン
実施例 13b)で得られた 5- [4-(ter卜ブトキシカルポニル) -1-ピペラジニル] -2- ヒドロキシメチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン（3.32 g)の THF (35 mL)溶液へトリフエ ニルホスフィン（5.25 g)とフタルイミド（2.94 g)を加え、 氷冷下でジェチルァゾ ジカルボキシレート（9.1 mL)を滴下し、 混合物を室温で 16時間かき混ぜた。 溶媒 を減圧留去し、 残留物に酢酸ェチル（10 mL)を加えて沈殿をろ取し、 沈殿を酢酸ェ チル (5 mL)とジェチルエーテル（5 mL)で洗浄後、 減圧乾燥し題記化合物 3.32 g( 収率 72%)を白色固体として得た。 丽 R (CDC13) δ 1.50 (9Η, s), 2.97-3.12 (4H， m), 3.53-3.78 (4H, m), 5.07 (2H, s), 6.26 (1H, d, J - 7.4), 7.14 (1H, dd, J -8.8, 7.0), 7.35 (1H, d， J = 8.8) , 7.56 (1H, s) , 7.67-7.77 (2H， m) , 7.84-7.93 (2H, m).
29b) 2-アミノメチル- 5-[4-(tert -ブトキシカルポニル) -卜ピペラジニル]イミダ ゾ [1， 2- a]ピリジン ―
実施例 29a)で得られた 5- [4- (tert -ブトキシカルポニル) - 1-ピペラジニル ]-2 - フタルイミドメチルイミダゾ [1,2- a]ピリジン（6.70 g)のエタノール (70 mL)溶液 へヒドラジン 1水和物 (2.1 mL)を加え、 1時間還流した。 生成した沈殿をろ取し、 固体をエタノール (50 mL)で洗浄した。 ろ液と洗液を合わせて減圧濃縮し、残留物 に 1N水酸化ナトリウム水溶液（50 mL)を加え、 クロ口ホルム（100 mL)で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 題記化合物 4.42 g (収率 92%)を白色固体として得た。 匪 R (CDC13) 6 1.51 (9H, s), 2.97-3.18 (4H, m), 3.57-3.79 (4H, m), 4.05 (2H, s), 6.28 (1H, d， J = 7.2), 7.18 (1H, dd, J = 9.2, 7.4), 7.33 (1H, d, J = 8.8)， 7.46 (1H, s).
29c) 2 - (N-ァセチルァミノメチル )- 5- [4-(tert-ブトキシカルポ二ル)- 1-ピペラ ジニル]ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン
実施例 2¾b)で得られた 2-アミノメチル _5 - [4- (tert-ブトキシカルポニル) - 1-ピ ペラジニル]ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン（1 , 99 g)のァセトニトリル（20 mL)溶液へト リエチルァミン（3.3 m 、 ついで無水酢酸（1.1 mL)を加え、 室温で 1時間かき混ぜ た。 析出した沈殿をろ取し、 ァセトニトリル (5 mL)とエーテル (5 mL)で洗浄後、 減圧乾燥して題記化合物 1.97 g (収率 88%)を白色粉体として得た。 匪 R (CDC13) 6 1.51 (9H, s)， 2.02 (3H, ' s) , 2.98-3.15 (4Η, m), 3.59-3.77 (4Η, m), 4.59 (2H, d， J = 5.6), 6.31 (1H, d, J = 7.0), 6.54 (1H, br), 7.20 (1H， dd, J = 8.8, 7.0), 7.32 (1H, d, J = 8.8), 7.50 (1H, s).
29d) 2- (N-ァセチルァミノメチル) -5 -（卜ピぺラジニル)ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジ ン ·二塩酸塩
実施例 29c)で得られた 2- (N -ァセチルアミノメチル) - 5 - [4-(tert-ブトギシカル ポニル )-1-ピペラジニル]イミダゾ [1， 2-a]ピリジン（1.49 g)から実施例 lb)と同 様にして題記化合物 1.12 g (収率 81%)を得た。 醒 R (D20) <5 2.11 (3H, s), 3.48-3.59 (4H, m), 3.59-3.68 (4H, m), 4.67 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.6), 7.60 (1H, d, J = 8.8), 7.87 (1H, d, J = 7.6), 7.92 (1H, s).
29e) 2- (N-ァセチルァミノメチル) -5- [4- [3- [ (6-ク口ロ- 2 -ナフチル）スルホニル ]プロピオ二ル]-卜ピペラ、 ニル]ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン
実施例 29d)で得られた 2 - (N-ァセチルァミノメチル) -5- (卜ピペラジニル)ィミ ダゾ [1, 2-a]ピリジン ·二塩酸塩 (1.04 g)から実施例 lc)と同様にして、 題記化合 物 1.25 g (収率 90%)を得た。 NMR (CDC13) 6 2.02 (3H, s), 2.89-3.18 (6H， m), 3.53-3.67 (2H, m)， 3.67-3.93 (4H, m), 4.59 (2H, d, J = 5.4), 6.28 (1H， d, J = 7.0), 6.48 (1H, br), 7.21 (1H， dd, J = 8.8, 7.0), 7.35 (1H, d, J = 8.8), 7.49 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 2.0), 7.90-8.00 (4H, m), 8.50 (1H, br).
290 2- (N-ァセチルァミノメチル) -5- [4- [3- [ (6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホニル ]プロピオニル] -卜ピペラジニル]イミダゾ [1, 2-a]ピリジン ·塩酸塩
実施例 29e)で得られた 2- (N-ァセチルァミノメチル) -5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2 -ナ フチル）スルホニル]プロピオニル] -1-ピペラジニル]ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン (1.11 g)から実施例 Id)と同様にして、 題記化合物 0.98 g (収率 83%)を白色粉末 として得た。 醒 R (DMS0- d6) 6 1.94 (3H, s), 2.83 (2H， t, J = 7.4)， 2.93-3.07 (2H, m)， 3.07-3.18 (2H, m)， 3.31-3.79 (6H, m), 4.53 (2H, d, J = 6.0)， 6.97 (1H, d, J = 7.2), 7.63 (1H, d， J = 8.8)， 7.74 (1H， dd, J = 8.8, 2.2), 7.91
(1H, dd, J = 8.8, 7.2), 8.01 (1H， dd, J = 8.8， 2.2), 8.09 (1H, s), 8.18-8.32 (3H, m), 8.67 (1H, br), 8.77 (1H, t, J = 6.0). LC/MS 554 (M-HC1). 実施例 30
5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホ二ル]プロピオニル] -1 -ピペラジニル ] -2- (N-トリフルォ口ァセチルァミノメチル)ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン '塩酸塩 30a) 5 - [4- ( t er t-ブトキシカルポニル) -1 -ピペラジニル] -2- (N-トリフルォロア セチルアミノメチル)ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
実施例 29b)で得られた 2 -ァミノメチル- 5- [4- (tert-ブトキシカルボニル) -トピ ぺラジニル]ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン（1.99 g)のァセトニトリル (20 mL)溶液へ室 温でトリェチルァミン（3.3 mL)、 ついでトリフルォロ酢酸ェチル（1.43 mL)を加え 、 室温で 1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し残留物にエーテル (5 mL)とァセトニ トリル（5 mL)を加え、得られた固体をろ取し、ジェチルエーテル（5 mL)で洗浄後、 減圧乾燥して題記化合物 2.33 g (収率 91%)を白色固体として得た。 NMR (CDC13) δ 1.51 (9Η, s), 3.00-3.17 (4H， m), 3.59-3.80 (4H, m), 4.68 (2H, d, J = 5.4), 6.34 (1H, d, J = 7.0), 7.20-7.35 (2H, m), 7.55 (1H, s), 8.15 (1H, br).
30b) 5- (1-ピペラジニル )-2- (N-トリフルォロ
Figure imgf000079_0001
[1, 2-a]ピリジン ·二塩酸塩
実施例 30a)で得られた 5- [4- (t er t-ブトキシカルボニル) -1-ピペラジ
] -2- (N-トリフルォ
Figure imgf000079_0002
,2 - a]ピリジン（1.71 g) から実施例 lb)と同様にして題記化合物 1.36 g (収率 85%)を得た。 醒 R' (D20) δ 3.44-3.57 (4Η, m), 3.57-3.64 (4H, m), 4.79 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.6)， 7.55 (1H, d, J = 7.0), 7.79 (1H， dd, J = 7.6， 7.0), 7.95 (1H, br) . 30c) 5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2_ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -卜ピぺラジニ ル] -2- (N-トリフルォロアセチルァミノメチル)ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
実施例 30b)で得られた 5- (1-ピペラジニル )-2- (N-トリフルォロアセチルァミノ メチル)イミダゾ [1， 2-a]ピリジン ·二塩酸塩 (1.20 g)から実施例 1 c)と同様にして 、題記化合物 1.37g (収率 92%)を白色粉末として得た。顧 R (CDC13) δ 2.90-3.21 (6H， m), 3.57-3.69 (2H, m), 3.69-3.94 (4H, in), 4.77 (2H, d, J = 5.6), 6.32 (1H, d, J = 7.0), 7.20-7.36 (2H, m), 7.56-7.63 (2H, m), 7.88-7.98 (4H, m), 8.50 (2H, br).
30d) 5- [4- [3- [(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオニル] -卜ピペラジニ ル] -2- (N -トリフルォロアセチルァミノメチル)ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン'塩酸塩 実施例 30c)で得られた 5- [4- [3- [ (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオ ニル] -トピぺラジニル] -2- (N-トリフルォ口ァセチルァミノメチル)ィミダゾ
[l，2-a]ピリジン（1.19 g)から実施例 Id)と同様にして題記化合物 1.11 g (収率 86 %)を白色粉末として得た。 NMR (DMS0-d6) δ 2.83 (2Η, t, J = 7.0)， 2.93-3.08 (2H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.54-3.78 (6H, m), 4.72 (2H, d, J = 5.2), 6.96
(1H， d, J = 7.4), 7.64 (1H, d, J = 8,8)， 7.74 (1H, d, J = 8.8, 2.0), 7.90
(1H， dd, J = 8.8, 7.4), 8.02 (1H, dd, J = 8.8, 2.0), 8.16-8.28 (4H, m), 8.69 (1H, br). LC/MS 608 (M-HC1). 実施例 31
5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル]—3— (ter t—ブトキシ 力ルポニル) -1-ピペラジニル] -2 -メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
31a) 5-フルオロ- 2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン
2 -ァミノ- 6-フルォロピリジン（池本ら、テトラへドロン， 2002年，第 58巻、 p.489 ) (5.61 g)とブロモアセトン（90%; 7.0 mL)のエタノール（50 fflL)溶液を 18時間還 流した。 混合物を減圧濃縮し、 残留物を水で希釈した。 酢酸ェチルで洗浄後、 炭 酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮して題記化合物 2.1g (収率 28%)を褐色油 状物として得た。 NMR (CDC13) δ 2.49 (3Η, s), 6.39-6.43 (1H, m), 7.12-7.20 (1H, m)， 7.35 (1H, d, J = 8.4), 7.41 (1H, s).
31b) 5- [3- (tert-ブトキシカルポ二ル)- 1-ピペラジニル ]-2-メチルイミダゾ [l,2_a]ピリジン
実施例 31a)で得た 5 -フルォロ- 2-メチルイミダゾピリジン（2.0 g)から実施例 7a)と同様にして題記化合物 2.70 g (収率 6«) を褐色油状物として得た。 NMR (CDC13) δ 1.51 (9Η, s)， 2.48 (3H, d， J = 0.6)， 2.85-3.69 (8H, m)， 6.28 (1H， dd, J = 1.5, 10.5), 7.10-7.18 (1H, m), 7.28-7.41 (2H, m).
31c) 5- [4- [3- [(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオ二ル]- 3- (ter t -ブト キシカルポニル) -1-ピペラジニル] -2-メチルイミダゾ [1， -a]ピリジン
実施例 31 b)で得た 5-[3 -（tert-ブトキシカルポニル) - 1-ピペラジニル]ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン（13.9 g)から実施例 7b)と同様にして題記化合物 9.50 g (収率 36% ) を無色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 1.47 (9Η, s)， 2.47-2.48 (3H， m), 2.72-5.16 (11H, m), 6.24 (1H, dd, J = 0.9, 7.2), 7.13 (1H, dt, J = 7.2, 1.5), 7.32-7.50 (2H， m), 7.60 (1H, dd, J = 9.0, 1.5), 7.90-8.01 (4H, m), 8.49 (1H， s).
元素分析値 C30H33C1N405S-0.5¾0·0.2Eか じとして
計算値 （％) ： C, 59.31； Η, 5.75； Ν, 8.98
実測値 （％) ： C, 59.21； Η, 5.92； Ν, 8.79. 実施例 32
5 - ½- [3- [(6-ク口口 -2-ナフチル）スルホニル]プロピオ二ル]- 3-カルポキシ -1-ピ ぺラジニル] -2-メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン'塩酸塩
実施例 31で得た 5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオニル ] - 3- ( t er t-ブトキシカルポニル) -1 -ピぺラジニル] -2-メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピ リジン (3.0 g)から実施例 10と同様にして題記化合物 2.80 g (収率 97%)を褐色粉 末として得た。 NMR (DMS0 - ds) δ 2.50-5.10 (11H, m), 7.00 (1H, dd, J = 3.3 and 7.2 ), 7.63 (1H, d, J = 8.7), 7.75 (1H， dt， J = 1.8, 9.0)， 7.87-8.06 (3H, m), 8.19 (1H, dd, J = 4.2, 9.0), 8.26-8.31 (2H, m), 8.68 (1H, dd, J = 1.5, 8.1).
元素分析値 C26H25C1N405S'HC1'H20'0.2acetoneとして
計算値 （％) ： C， 52.62； H, 4.85； N, 9.23
実測値 （％) ： C, 52.90； H, 4.90； N, 9.04. 実施例 33
5 - [4- [3- [(6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオ二ル]- 3- (2-ピリジル）メ チルカルバモイル-卜ピペラジニル] -2-メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
実施例 32で得た 5 - [4- [3- [(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル〕プロピオニル ] -3 -力ルポキシ- 1-ピぺラジニル] -2 -メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン（1.15 g)、 丽 (0.30 g)、 WSCC0.58 g)および HOBt (0.46 g)の DMF(20 mL)溶液へ 2-ピコリルァ ミン (0.43 g)を加え、 室温で 15時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮後、 炭酸水素 ナトリウム水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を硫酸ナトリウムで 乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を塩基性シリカゲルカラム （酢酸 ェチルから酢酸ェチル Zメタノール 20:1) で精製して題記化合物 0.49 g (収率 39%)を淡黄色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 2.44 (3Η, s), 2.62-3.04 (3H, m), 3.21-3.88 (6H, m), 4.06-4.38 (2H, m), 4.57-4.76 (2H, m), 5.40 (1H, s)， 6.22 (1H, d, J = 7.2), 7.09-7.34 (5H, m), 7.60-7.98 (7H, m), 8.41-8.48 (2H, m).
元素分析値 C32H31ClN604S'H20'0.3EtOAcとして
計算値 (%) ： C, 59.02； H, 5.28； N, 12.44
実測値 （％) ： C, 58.95； H, 5.09； N, 12.17. 実施例 34
5- [4- [3- [(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオニル] -3-エトキシカルポ ニルメチル -1 -ピペラジニル] -2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン
34a) 5- (3-ェトキシカルボニルメチル- 1 -ピペラジニル) -2-メチルイミダゾ
[1， 2 - a]ピリジン
ピぺラジン- 2 -酢酸ェチル (14.0 g)から実施例 7a)と同様にして題記ィ匕合物 3.70 g (収率 60%) を褐色油状物として得た。 NMR (CDC13) δ 1.21-1.31 (3H， m), 1.72-3.44 (13H, ηι)， 4.10-4.21 (2H, m), 6.23 (1H, d, J = 7.2), 7.12 (1H, dd， J = 7.2, 9.0), 7.28-7.31 (2H, m) .
34b) 5- [4- [3- [(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオ二ル]- 3-ェトキシカ ルポニルメチル- 1-ピぺラジニル] -2-メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
実施例 34a)で得た 5- (3-エトキシカルポニルメチル- 1-ピペラジニル )-2-メチル イミダゾ [1,2- a]ピリジン（0.15 g)から実施例 7b)と同様にして題記化合物 0.18 g (収率 62 )を淡黄色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 1.18-1.30 (3Η, ιι), 2.48 (3H, s), 2.56-5.17 (15H, m), 6.23 (1H, dd, J = 1.3， 6.9), 7.14 (1H, dd, J = 7.2, 8.8), 7.27-7.36 (2H, m), 7.57-7.63 (1H, m) , 7.95-7.99 (4H, m), 8.51 (1H, d, J = 4.4).
元素分析値 C29H31C1N405S'0.7H20として
計算値 （％) ： C, 58. 7； H, 5.48； N, 9.40
実測値 (%) ： C, 58.44； H, 5.56 ; N, 9.13. 実施例 35
5 - [4- [3- [(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオ二ル]- 3-ヒドロキシメチ ル-卜ピペラジニル] -2-メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
35a) 5 -（3 -ヒドロキシメチル -1-ピペラジニル )-2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジ ン
ピぺラジン- 2-メ夕ノ一ル (6.82g)から実施例 7a)と同様にして題記化合物 4.0 g (収率 83%) を褐色油状物として得た。 NMR (CDC13) δ -2.47 (3H， s), 2.65-3.76 (11H, m), 6.25 (1H, dd, J = 0.9, 7.2), 7.12 (1H, dd， J = 7.2, 9.0), 7.23-7.35 (2H, m).
35b) 5- [3-[(tert -プチルジメチルシリルォキシ）メチル]-卜ピペラジニル ]-2 -メ チルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン
実施例 35a)で得た 5- (3-ヒドロキシメチル -1-ピペラジニル )-2-メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン（2.0 g)とイミダゾール（2.65 g)の DMF (20 mL)溶液へ t -ブチルジ メチルクロロシラン（2.94 g)を加えて 2時間室温でかき混ぜた。反応混合物を減圧 濃縮後、 炭酸ナトリウム水溶液と酢酸ェチルで希釈した。 有機層を分取し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム （溶出液； クロ口ホルム→クロ口ホルムノメタノール 20:1) で精製して題記化合物 1.25 g (収率 43%)を褐色油状物として得た。 MR (CDC13) δ 0.00-0.13 (6Η, m) , 0.85-0.93 (9Η， m), 2.09 (3Η, s), 2.47-3.76 (10Η, m), 6.24 (1H, d, J = 7.2), 7.14 (1H， dd, J = 7.2, 9.0), 7.25-7.32 (2H, m). '
35c) 5- [3- [ (ter t -プチルジメチルシリルォキシ）メチル] -4- [3- [ (6 -ク口口- 2-ナ フチル)スルホニル]プロピオニル] -1-ピペラジニル ]-2-メチルイミダゾ [1, 2-a] ピリジン '
3- [ (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパン酸 (1.04 g)、 SC (l.Og)および HOBt (0.80 g)の DMF(20 mL)溶液へ実施例 35b)で得た 5- [3- [(ter t-ブチルジメチル シリルォキシ）メチル] -1-ピペラジニル] -2-メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン (1.25 g)の DMF (5 mL)溶液を加えて、 室温で 15時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃 縮後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を塩基性シリ 力ゲルカラム （溶出液；酢酸ェチル） およびシリカゲルカラム （溶出液；クロ口 ホルム→クロロホルム/メタノール 20： 1)で精製して題記化合物 540 mg (収率 24% ) を褐色油状物として得た。
35d) 5- [4- [3-[(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオ二ル]- 3-ヒドロキシ メチル -1-ピペラジニル ]-2-メチルイミダゾ [1， 2- a]ピリジン ·塩酸塩
実施例 35c)で得た 5-[3- [(tert-プチルジメチルシリルォキシ）メチル
] -4 - [3- [ (6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -卜ピペラジニル] - 2 - メチルイミダゾ [1,2-a]ピリジン（0.27 g)のァセトニトリル（10 mL)溶液へ 0°Cで 48%フッ化水素酸（1.0 g)を滴下して、 0°Cで 1時間、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応 ' 液に炭酸カリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲ ルカラム（溶出液；酢酸ェチル 酢酸ェチル /メタノール 20:1)で精製して得ら れた化合物をエタノール（2m L)に溶解し、 4 N塩ィ匕水素酢酸ェチル溶液 (0.5 mL) を加えて減圧濃縮した。 残留物を酢酸ェチルから再結晶して題記化合物 120 mg (収率 51%)を白色粉末として得た。 腿 (CD30D) δ 2.56 (3Η, s), 2.68-4.59 (14H, m), 6.94-7.16 (1H, m), 7.50-7.67 (2H, m), 7.85-8.14 (6H, m) , 8.56-8.58 (1H, m).
元素分析値 C26 7C1N404S -HCl-1.5H20 · 0.3Et0Acとして
計算値 （％) ： C, 52.95； H, 5.46； , 9.08
実測値 （％) ： C, 52.75； H, 5.62； N, 8.83. 実施例 36
2- (N-ァセチルァミノメチル) -5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロ ピオニル] -卜ピペラジニル ]-3-クロロイミダゾ [1, 2- a]ピリジン
36a) 2- (N-ァセチルァミノメチル )-5 - [4 -（tert -ブトキシカルボニル) -卜ピペラ ジニルコ -3 -クロロイミダゾ [1， 2-a]ピリジン
, N -クロロスクシンイミド (0.76 g)を 2- (N-ァセチルァミノメチル )- 5-[4- (tert- ブトキシカルポニル) -1 -ピペラジニル]ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン (1.6g) のクロ 口ホルム （12 mL) 溶液に加え、 室温下 1時間かき混ぜた。 反応液を飽和炭酸水素 水溶液 （20 mL) 、 飽和食塩水 （20 mL) で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム （酢酸ェチル /エタノー ル 5 ： 1—1 ： 1) で精製して、 題記化合物 980 mg (収率 56 %)を白色固体とし て得た。 MR (CDC13) δ 1.49 (9Η, s), 2,06 (3H, s), 2.75 (2H, t, J = 9.6), 3.28 (4H, d, J = 9.6), 4.11 (2H, br s), 4.56 (2H, d， J = 5.1), 6.36 (1H， bs), 6.37 (1H, dd， J = 7.2, 0.9)， 7.15 (1H, dd, J = 9.0， 7.2)， 7.30 (1H, dd, J = 9.0, 0.9). LC/MS 408 (MH+).
36b) 2- (N-ァセチルァミノメチル) -5- [4- [3 - [ (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル ]プロピオニル] -卜ピペラジニル ]-3-クロロイミダゾ [1, 2-a]ピリジン
2- (N-ァセチルァミノメチル) -5- [4- ( t er t -ブトキシカルポニル) - 1 -ピぺラジニ ル]- 3-クロロイミダゾ [1,2-a]ピリジン （0.72 g) を濃塩酸（10 mL)へ加えて溶か した。 この溶液にエタノール （50mL) を加え、 減圧濃縮した。 残留物に再びエタ ノールを加え、 再び減圧濃縮した。 残留物にイソプロピルアルコールを加え、 沈 殿物をろ取した。 得られた固体をイソプロピルアルコール、 ジェチルェ一テルで 順次洗浄し、 減圧乾燥して 2-(N-ァセチルァミノメチル )- 5-α-ピペラジニル) - 3- クロ口イミダゾ [1, 2-a]ピリジン'二塩酸塩を白色固体として得た。
3 - [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパン酸（0.37g) のァセトニトリル (10 mL) けん濁液へ HOBt · ¾0 (0.29 g) 、 WSC (0.36 g) を順次加え、 室温下 20 分間かき混ぜた。 この反応液へ先に得た 2_(N -ァセチルァミノメチル )-5- (1-ピぺ ラジニル)- 3-クロロイミダゾ [1,2 - a]ピリジン .二塩酸塩 （0.57g；)、 DBU(450 mL) およびトリェチルァミン (553 mL) のァセトニトリル (lOmL) 溶液を加えて、 室 温で 2時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去した後、 残留物にクロ口ホルム （100 mL ) と水 （100 mL) を加えた。 有機層を分取し、 飽和食塩水 (100 mL) で洗浄、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 '残留物をシリカゲルカラム (クロ口ホルム/メタノール 5： 1)で精製し、 クロ口ホルム/ァセトニトリルか ら再結晶して題記化合物 540 mg (収率 73%)を白色結晶として得た。 NMR (CDC13) δ 2.06 (3Η, s), 2.67-2.78 (2H, m)， 2.90-3.05 (3H, m), 3.28-3.38 (2H, m)， 3.55-3.64 (3H, m), 3.86 (1H， d, J = 15.0), 4.52 (1H, br s), 4.56.(2H, d, J = 4.5), 6.32-6.35 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 9.0, 7,2)， 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 0.9), 7.59 (1H, dd， J = 9.0, 2.1), 7.90-7.97 (4H, m), 8.48 (1H， s). LC/MS 588 (MH+) , ' 元素分析値 C27H27C12N504Sとして
計算値 （％) ： C, 55.10； H, 4.62； N, 11.90
実測値 ( ) ： C, 54.74； H, 4.71； , 11.86. 実施例 37
5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオニル] -3- (力ルバモイル） メチル -1 -ピペラジニル] -2-メチルイミダゾ [1 , 2- a]ピリジン
37a) 5- [4-(tert_ブトキシカルボ二ル)- 3-エトキシカルポニルメチル- 1-ピペラ ジニル] -2 -メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
実施例 34a)で得た 5- (3-ェトキシカルポニルメチル- 1-ピぺラジニル) -2-メチル イミダゾ [1， 2-a]ピリジン（3.50 g)のエタノール（50 mL)溶液へ二炭酸-ジ- tert - ブチル (3.03 g)を滴下し、 室温で 15時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮後、 炭酸 水素ナトリウム水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を シリカゲルカラム（溶出液；酢酸ェチル→酢酸ェチル Zメタノール 10:1)で精製 して題記化合物 2.65 g (収率 57%)を褐色油状物として得た。 NMR (CDC13) δ 1.22-1.28 (3Η, m), 1.50 (9H, s), 2.47 (3H, s), 2.65-4.77 (11H, m), 6.24 (1H, dd， J = 1.5, 7.2), 7.10-7.32 (3H, m).
37b) 5-[4- (tert-ブトキシカルポ二ル)- 3-カルポキシメチル _1-ピペラジニル ] -2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン
実施例 37a)で得た 5 - [4一（tert—ブトキシカルポニル) -3- トキシカルポニルメ チル-卜ピペラジニル ]-2-メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン（2.60 g)を IN水酸化ナ トリウム（13mL)およびエタノール（10mL)に溶解し、 室温で 3時間かき混ぜた。 反 応液を減圧濃縮後、 0.5N塩酸で pH4とした後、酢酸ェチルで洗浄した。水層へ食塩 を加え、 析出物をろ取し、 少量の水で洗浄して題記化合物 1.80 g (収率 74%)を淡 褐色粉末として得た。 NMR (CD30D) δ 1.50 (9Η, s)， 2.57 (3H, d, J = 0.8), 2.70-3.60 (7H, m), 4.07-4.15 (1H, m), 4.78 (1H, br), 7.03 (1H, dd， J = 0.7, 7.7)， 7.53 (1H, d， J = 8.8), 7.86 (1H, dd, J = 1.0, 8.8)， 7.92 (1H, d， J = 2.0)；
; 37c) 5-[3- (カルパモイル）メチル - 4- (tert -ブトキシカルボ二ル)- 1-ピぺラジェ 、 ル] - 2 -メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン
実施例 37b)で得た 5-[4-(tert-ブトキシカルポ二ル)- 3-力ルポキシメチル- 1 -ピ ペラジニル] - 2-メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン（0.56 g)と H0Bt-N 複合体 (0.38 g)および！? SC (0.43 g)の DMF (5 mL)溶液を 4日間室温でかき混ぜた。 反応混合物を減 圧濃縮後、炭酸水素ナトリゥム水溶液と酢酸ェチルで希釈した。析出物をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄して題記化合物 0.37g (収率 66%) を白色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 1,51 (9Η, s), 2.48 (3H, d, J = 0.8)， 2.64-3.05 (8H, m)， 4.11-4.16
(1H, in), 4.76 (1H, br), 5.40 (1H, br), 6.25 (1H，. dd, J = 0.9, 7.1), 7.14 (1H, dd, J = 7.2, 8.8), 7.27-7.37 (2H, m).
37d) 5- [4- [3- [ (6-ク口口 - 2_ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -3- (カルバモ ィル）メチル -1-ピペラジニル ]-2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン
実施例 37c)で得た 5_ [3- (力ルバモイル）メチル -4 -（t er t-ブトキシカルポニル
)-1-ピペラジニル ]-2-メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン（0.27 g)を濃塩酸（1.5 mL) に溶解し、 室温で 10分間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮後、 エタノールと共沸し て得られる残留物に DBU(0.18 g)を加えて DMF (3 mL)に溶解した。この溶液を 3- [(6- クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパン酸（0.17 g)、 HOBt (0.13 g)および WSC (0.17 g)の DMF (5 mL)に加えて室温で 15時間かき混ぜた。 反応混合物を減圧濃 縮後、炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。 THFと酢酸ェチルで抽出し、抽出液を無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲルカラム （ 溶出液;酢酸ェチル—酢酸ェチル /メタノール 10:1)で精製して題記化合物 0.13 g (収率 39%)を白色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 2 Ad (3H, s), 2.67-6.10 (15H, m), 6.22-6.25 (1H, m), 7.07-7.38 (3H, m)， 7.58-7.63 (1H, m), 7.85-8.00
(4H, ni); 8.51 (1H, d, J = 4.8).
元素分析値 C27H28C1N504S ·Η20として
計算値 (%) ： C, 56.69； Η, 5.29； Ν， 12.24 ' 実測値 （％) ： C, 56.43； Η, 5.68； Ν, 12.51. 実施例 38
5 - [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -3- (メチルカルバモ ィル）メチル -1-ピペラジニル] - 2-メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン
38a) 5- [3- (メチルカルバモイル）メチル- 4 -（t er卜ブトキシカルボニル) -1-ピぺ ラジニル] -2-メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
実施例 37b)で得た 5-(3 -カルボキシメチル -1-ピペラジニル )-2-メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン（0.56 g)と HOBt (0.35 g)および WSC(0.43 g)を DMF(5 mL)に溶解 レ、 メチルァミン水溶液 (40%; 0.16 mL)を加えて 4日間室温でかき混ぜた。 反応混 合物を減圧濃縮後、 炭酸ナトリウム水溶液と酢酸ェチルで希釈した。 有機層を分 取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物を酢酸ェチルで洗浄 して、 題記化合物 0.37 g (収率 64%)を無色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 1.51 (9Η, s)， 2.48 (3H, d, J = 0.8), 2.64-3.43 (11H, m)， 4.07-4.14 (1H, m), 4.76 (1H, br)， 6.24 (1H, dd, J = 0.8, 7.2), 7.14 (1H, dd, J - 7.2, 8.8), 7.27-7.37 (2H, m).
38b) 5- [4 -. [3 - [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -3- (メチルカ ルバモイル)メチル -1-ピペラジニル ]-2-メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン
実施例 38a)で得た 5 - [3 -（メチルカルバモイル)メチル -4- (tert-ブトキシカルポ ニル) -1 -ピペラジニル] -2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン（0.26 g)から実施例 37d)と同様にして題記化合物 0.12 g (収率 38%)を無色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 2.47 (3H， d， J = 2.2), 2.53-6.18 (17H, m), 6.18-6.22 (1H, m), 7.09-7.38 (3H, m), 7.56-7.62 (1H, m), 7.93-7.99 (4H, m), 8.50 (1H, d, J = 7.8).
元素分析値 C28 。C 1 504S · ¾0として
計算値 （％) ： C, 57.38； H, 5.50； , 11.95
実測値 （％) ： C, 57.54； H, 5.46； N, 11.67. 実施例 39
(+) -5- [4 - [3- [ (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -卜ピペラジニ ル] - 2_ α -ヒドロキシェチル)イミダゾ [1， 2-a]ピリジン
実施例 24cで得られたラセミ体の 5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル] プロピオ二ル]-卜ピペラジニル ]-2- (2-ヒドロキシェチル)イミダゾ [1， 2- a]ピリ ジン（0.18 g)をキラルな固定相を用いる HPLC (CHIRALPAK AS 4.6 mm x 25 mm, 溶出液；へキサン/エタノール 70:30)で光学分割し、二つの主溶出分の前成分と して題記化合物 80 mg (光学純度 99.9以上）を淡黄色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 1.66 (3Η, d, J = 6.6), 2.88-3.19 (6H， m), 3.54-3.68 (2H, m), 3.68-3.95 (4H, m), 5.12 (1H, q, J = 6.6), 6.28 (1H, d， J = 7.4), 7.20 (1H, dd, J = 8.8, 7.4), 7.38 (1H， d, J = 8.8), 7.46 (1H, s)， 7.61 (1H, dd, J = 9.2, 2.0), 7.90-7.95 (4H， m), 8.50 (1H, br). 実施例 40 '
(-) -5- [4- [3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオ二ル]-卜ピペラジニ ル] -2 - α -ヒドロキシェチル)ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
実施例 24cで得られたラセミ体の 5- [4- [3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル] プロピオ二ル]-卜ピペラジニル ]-2- (2 -ヒドロキシェチル)イミダゾ [1， 2-a]ピリ ジン（0.18 g)をキラルな固定相を用いる HPLC (CHIRALPAK AS 4.6 mm.x 25 mm, 溶出液；へキサン/エタノール 70:30)で光学分割し、二つの主溶出分の後成分と して題記化 物 83 mg (光学純度 99.9%以上）を淡黄色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 1.66 (3Η, d, J - 6.6), 2.88-3.19 (6H, m), 3.54-3.68 (2H, m)， 3.68-3.95
(4H, m), 5.12 (1H, q, J = 6.6), 6.28 (1H, d, J = 7.4), 7.20 (1H, dd, J = 8.8, 7.4), 7.38 (1H, d， J = 8.8), 7.46 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 9. , 2.0), 7.90-7.95 (4H, m)， 8.50 (1H, br) . 実施例 41
5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ二ル]プロピオニル] -3- (2-ヒドロキシェ チル) -1 -ピペラジニル] -2-メチルイミダゾ [1， -a]ピリジン
41a) 5 - [4- (tert-ブトキシカルボ二ル) -3- (2-ヒドロキシェチル ピペラジニ ル] -2-メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン 実施例 37b)で得た 5- [4- (tert-ブトキシカルポニル) -3-カルポキシメチル -1-ピ ぺラジニル] -2-メチルイミダゾ [1， 2- a]ピリジン（0.75 g)を 1Mボラン- THF複合体 THF溶液 (5 mL)に少しずつ室温で加え、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応液を氷水へ 注ぎ込み、 10分間かき混ぜた。濃塩酸で pH2に調節した後、 0°Cで 1.5時間かき混ぜ た。 反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮して題記化合物 0.48 g (収率 67%)を淡黄色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 1.52 (9Η, s), 1.80-4.57 (1 H, m), 6.23 (1H, dd， J = 0.9, 6.6)， 7.13 (1H, dd, J = 6.9, 9.0), 7.25-7.32 (2H, m).
41b) 5- [4- [3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオ二ル]- 3- (2-ヒドロ キシェチル) - 1 -ピペラジニル] -2-メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
実施例で 41 a)で得た 5- [4- (t er t-ブトキシカルポニル) -3- (2-ヒドロキシェチル ) - 1-ピペラジニル] -2-メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン（0. 8 g)から実施例 37と 同様にして題記化合物 0.15 g (収率 31%) を無色粉末として得た。 画 R (CDC13) δ 2.48 (3Η, s), 2.70-4.85 (16H, m), 6.20-6.24 (1H, m), 7.11-7.35 (3H, m),
7.57-7.62 (1H, m), 7.91-7.97 (4H, m), 8.49 (1H, m). '
元素分析値 C27H29C1N404S'H20として
計算値 （％) ： C, 58.00； H, 5.59； N, 10.02
実測値 （％) ： C, 57.74； H, 5.86 ; N, 10.31. 実施例 42
5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオニル] -1-ピペラジニル
] -2- (N-メ夕ンスルホニルァミノメチル)ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
42a) 5- [4- ( t er t -ブトキシカルポ二ル) - 1 -ピぺラジニル] -2- (N -メタンスルホニ 実施例 29b)で得られた 2-ァミノメチル -5- [4- (tert-ブトキシカルポニル) - 1-ピ ペラジニル]ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン（1.99 g)の THF (20 mL)溶液へ氷冷下でトリ ェチルァミン（3.3mL)、 ついで塩ィヒメタンスルホニル (0.56 mL)を加え、 混合物を 室温で 30分間かき混ぜた。 生成した沈殿をろ取し、 酢酸ェチル (5 mL)で洗浄後、 ろ液と洗浄液を併せて減圧濃縮した。 残留物に水 (50 mL)を加え、 酢酸ェチル (50 mL)で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残 留物をシリカゲルカラム (溶出液；酢酸ェチル /エタノール 10:1)で精製し、題記 化合物 2.11 g (収率 91%)を白色固体として得た。 NMR (CDC13) δ 1.51 (9Η, s), 2.86 (3H, s), 2.97-3.13 (4H, m), 4.59-4.78 (4H， m), 4.52 (2H, d, J = 6.2), 6.18 (1H， t, J = 6.2), 6.33 (1H, d， J = 7.4), 7.23 (1H, dd, J = 8.8, 7.4),
7.39 (1H, d, J = 8.8), 7.54 (1H, s).
42b) 2- (N -メタンスルホニルァミノメチル) -5- (1-ピペラジニル)ィミダゾ
[1,2- a]ピリジン .二塩酸塩
実施例 42a)で得られた 5- [4-(tert-ブトキシカルポ二ル)- 1-ピペラジニル
] - 2 - (N-メタンスルホニルァミノメチル)ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン（1.64 g)から 実施例 lb)と同様にして題記化合物 1.32 g (収率 86%)を得た。 NMR (D20) δ 3.17 (3Η, s), 3.43-3.57 (4H, m), 3.57-3.68 (4H, m), 4.63 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 7.8), 7.58 (1H, d, J = 8.8), 7.84 (1H, dd, J = 8.8, 7.8), 7.95 (1H, S).
42c) 5- [4_[3_[(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -1-ピペラジニ ル] - 2- (N -メタンスルホニルァミノメチル)ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
実施例 42b)で得られた 2 - (N-メ夕ンスルホニルァミノメチル) -5- (1-ピぺラジニ ル)ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン'二塩酸塩 (1.15 g)から実施例 lc)と同様にして、題 記化合物 1.25 g (収率 85%)を白色固体として得た。 NMR (CDC13) δ 2.88 (3Η, s)， 2.90-3.17 (6H, m), 3.53-3.68 (2H, m), 3.68—3.90 (4H, m), 4.52 (2H, d, J = 5.8)， 6.27 (1H, br), 6.30 (1H, d, J = 7.4), 2.22 (1H, dd, J = 8.8， 7.4),
7.40 (1H， d, J = 8.8), 7.54 (1H， s)， 7.60 (1H, dd, J = 9.2, 2.2), 7.94-7.98 (4H, m), 8.50 (1H, s). LC/MS 590 (M). 実施例 43
5- [4- [3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオニル] -1-ピペラジニル ] -2- (N-トリフルォロメ夕ンスルホニルァミノメチル)ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン •塩酸塩. 43 a) 5- [4- ( t er t-ブトキシカルポニル) +ピペラジニル] -2- (N-トリフルォロメ 夕ンスルホニルァミノメチル)ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン
実施例 29b)で得られた 2 -アミノメチル- 5- [4- (ter t-ブトキシカルポニル) -1 -ピ ペラジニル]ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン（1.99 g)のァセトニトリル (20 mL)溶液へ室 温でトリェチルァミン（3.3 mL)、 ついで N-フエニルトリフルォロメ夕ンスルホン イミド（4.29 g)を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、 残留物に水 (50 mL)を加え、 酢酸ェチル（50 mL)で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 溶媒を減圧留去後、 残留物をシリカゲルカラム (溶出液；酢酸ェチル / エタノール 10:1)で精製し、 題記ィ匕合物 2.45 g (収率 88%)を白色固体として得 た。 匪 R (CDC13) δ 1.51 (9Η, s), 2.97-3.16 (4H, m), 3.60-3.81 (4H, m) , 4.64 (2H, s)， 6.34 (1H, d， J - 7.0), 7.24 (1H, dd, J = 8.8, 7.0), 7.43 (1H, d， J = 8.8), 7.55 (1H, s).
43b) 5- (卜ピペラジニル )-2- (N-トリフルォロメタンスルホニルアミノメチル)ィ ミダゾ [1， 2-a]ピリジン '二塩酸塩
実施例 43a)で得られた 5- [4-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 1-ピペラジニル ] -2- (N-トリフルォロメタンスルホニルァミノメチル)ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン (1.85 g)から実施例 lb)と同様にして題記化合物 1.36 g (収率 78%)を白色結晶と して得た。 匪 R (D20) δ 3.43-3.57 (4Η, m), 3.57-3.68 (4H， ra), 4.76 (2H, s), 7.07 (1H, d， J = 7.8), 7.61 (1H, d, J = 8.8), 7.89 (1H， dd, J = 8.8, 7.8)， 7.97 (1H, s).
43c) 5- [4- [3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオ二ル]-卜ピペラジニ ル] -2- (N-トリフルォロメ夕ンスルホニルァミノメチル)ィミダゾ [1， 2-a]ピリジ ン
実施例 43b)で得られた 5- (1 -ピペラジニル) -2- (N-トリフルォロメタンスルホニ ルアミノメチル)ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン'二塩酸塩（1.31 g)から実施例 1 c)と同 様にして、 題記化合物 1.42 g (収率 88%)を無色粉末として得た。 丽 R (CDC13) δ 2.88-3.21 (6Η, m), 3.54-3.68 (2H, m), 3.68-4.92 (4H, ηι), 4.65 (2H, s)， 6.33 (1H, d, J = 7.0), 7.25 (1H, dd, J = 8.8, 7.0), 7.47 (1H, d, J = 8.8)， 7.55 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 2.2), 7.94-7.99 (4H, m), 8.50 (1H, br).
43d) 5-[4- [3- [(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -卜ピペラジニ ン .塩酸塩
実施例 43c)で得られた 5- [4- [3- [(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオ ニル] -卜ピペラジニル] -2- (N -トリフルォロメ夕ンスルホニルァミノメチル)ィミ ダゾ [1,2- a]ピリジン (1.29 g)から実施例 Id)と同様にして題記化合物 1.12 g (収 率 82%)を白色粉末として得た。 丽 (DMS0-d6) δ 2.83 (2Η, t, J = 7.2), 2.92-3.06 (2H， i), 3.06-3.20 (2H, m), 3.55-3.78 (6H， m), 4.69 (2H, s)， 6.95 (1H, d, J = 7.6), 7.65 (1H, d, J = 8.8), 7.73 (1H, dd, J = 8.8, 2.2), 7.90 (1H, dd, J = 8.8, 7.6), 8.01 (1H, dd, J = 8.8， 2.0), 8.18-8.32 (4H, m), 8.67 (1H, br). LC/MS 644 (M-HC1). 実施例 44
5- [4- [3- [(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -卜ピペラジニル ]-2-エトキシカルポニルメチル-イミダゾ [1,2- a]ピリジン ·塩酸塩
44a) 5-フルォロイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2-酢酸ェチル
2-ァミノ- 6 -フルォロピリジン （5.0g) および 4-クロロアセト酢酸ェチル（7.2 mL) のエタノール (120 mL) 溶液を 12時間還流した。 室温に冷却した後、 ェ夕ノ ールを減圧留去した。 残留物に飽和炭酸水素水溶液 （100 mL) を加え、 酢酸ェチ ル （100 mL X 2) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水 （100 mL) で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラム （溶 出液；酢酸ェチル /へキサン 2： 1→酢酸ェチル /エタノール 20 : 1)で精製し 、 題記化合物 7.0 g (収率 71 ¾) を褐色油状物として得た。 醒 R (CDC13) δ 1.30 (3Η, t, J - 7.0), 3.89 (2H, s)， 4.22 (2H, q, J = 7.0)， 6.42-6.48 (1H, m), 7.14-7.26 (1H, m), 740 (1H, dd, J = 9.2, 0.8), 7.67 (1H, s). LC/MS 233 (MH+) 44b) 5 - [4- (t er t-ブトキシカルポニル) - 1 -ピペラジニル] -2- (ェトキシカルポ二 ルメチル)イミダゾ [1， 2-a]ピリジン
実施例 44a)で得られた 5-フルォロイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2-酢酸ェチル（6.4 g)とピぺラジン（10.0 g) の混合 #；を窒素雰囲気下、 100 °Cで 1時間かき混ぜた。 反応混合物を室温に冷却した後、 クロ口ホルム （200 mL) と水 （200 mL) を加え てよくかき混ぜた。 有機層を分取し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減 圧留去した。 残留物のエタノール （70 mL) 溶液へ二炭酸-ジ -tert-ブチル （6.6 mL) を室温下で滴下し、 30分間かき混ぜた。 エタノールを減圧留去した後、 酢酸 ェチル （100 mL) と水 （100 mL) を加えた。 有機層を分取し、 飽和食塩水 (100 mL) で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシ リカゲルカラム （溶出液；酢酸ェチル→酢酸ェチル /エタノール 10 ： 1) で精 製し、 題記化合物 5.5 g (収率 49 %) を淡黄色固体として得た。 匪 R (CDC13) δ 1.30 (3Η, t， J = 7.2), 1.34 (9H, s), 3.08 (4H, t, J = 4.6), 3.68 (4H, bs), 3.88 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.2), 6.28 (1H, dd, J = 7. , 1.0), 7.17 (1H, dd， J - 9.2, 7.4), 7.34 (1H, d, J = 9.2)， 7.55 (1H， s). LC/MS 389 (MH+) 44c) 5- [4- [3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ二ル]プロピオニル] -卜ピペラジニ ル]- 2-エトキシカルポ二ルメチルイミダゾ [1,2- a]ピリジン ·塩酸塩，
実施例 44b)で得られた 5- [4- (tert-ブトキシカルボニル) -1-ピペラジニル ]-2- ( ェトキシカルポニルメチル)イミダゾ [1, 2- a]ピリジン（1.5 g)から実施例 36b)と 同様にして 5- [4- [3- [ (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] - 1-ピぺ ラジニル]- 2-ェトキシカルポ二ルメチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジンを無色油状物 として得た。 この油状物を酢酸ェチル （30 mL) に溶かし、 4M塩化水素酢酸ェチ ル溶液（1.0 mL) を加え、室温で 10分かき混ぜた。沈殿物をろ取し、酢酸ェチル、 ジェチルエーテルで順次洗浄した後、 減圧乾燥して題記化合物 1.2 g (収率 53%) を白色固体として得た。 NMR (DMS0-d6) δ 1.24 (3Η, t， J = 7.2), 2.83 (2H, t， J = 7.2), 3.00 (2H, br s)， 3.12 (2H， br s), 3.61-3.70 (6H, m), 4.12 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.2), 6.96 (1H, d, J = 7.5), 7.65 (1H, d, J = 9.0), 7.73 (1H, dd, J = 8.7, 2.1), 7.90 (1H, dd, J = 8.7， 7.8), 8.00 (1H， dd, J = 8.4, 1.8), 8.11 (1H, s), 8.19 (1H, d， J = 8.4), 8.26-8.30 (2H, m), 8.67 (1H, d, J = 1.8). LC/MS 569 (MH+) .
元素分析値 C28H29C1N405S · HC1 · 0 · 0.5Et0Acとして
計算値 （％) ： C, 53.97； H, 5.44； N, 8.39 実測値 (%) 実施例 45 . ' ,
5 - [4- [3-[(6-クロ口 -2-ナフチル)スルホニル]プロピオ二ル]- 1-ピペラジニル ]-2_ (2-ヒドロキシェチル)イミダゾ [1,2- a]ピリジン
45a) 5- [4- (ter t-ブトキシカルポニル) -1-ピペラジニル]ィミダゾ , 2-a]ピリジ ン+酢酸
実施例 44b)で得られた 5- [4- ( t er t -ブトキシカルポニル) -卜ピペラジニル] -2 - ( エトキシカルボニルメチル)イミダゾ [1,2- a]ピリジン（3.5 g)のエタノール溶液 (50 mL) へ水酸ィ匕ナトリウム水溶液 （8.0 M, 2.2 mL) を加え、 室温で 3時間か き混ぜた。 エタノールを減圧留去した後、 クロ口ホルム （100 mL) と飽和食塩水 (100 mL) を加えた。 濃塩酸をゆっくりと加え、 水層を pH3に調節した。 有機層 を分取し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 題記化合物 3.3' g (収率 92%) を褐色固体として得た。 NMR (CDC13) δ 1.54 (9Η, s), 3.10 (4H, t, J = 4.6)， 3.70 (4Η, bs), 4.02 (2H, s)， 6.55 (1H, d, J = 7.4), 7.64-7.71 (3H, c). LC/MS 361 (MH+)
45b) 5- [4- (tert-ブトキシカルポ二ル)- 1 -ピペラジニル ]-2- (2-ヒドロキシェチ ル)イミダゾ [1,2- a]ピリジン
実施例 45a)で得られた 5- [4- (ter t-ブ卜キシカルボニル) -卜ピペラジニル]ィミ ダゾ [1,2- a]ピリジン- 2-酢酸 （2.0 g) に 1.0 Mポラン- THF錯体の THF溶液 （16 mL ) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。反応混合物を氷水（100 mL) に注ぎ、 氷冷、 濃塩酸で PHを 1に調節後、 1時間室温でかき混ぜた。 反応液を 1N水酸化ナトリゥ ム水溶液で pHllに調節し、 酢酸ェチル （50mLx 2) で抽出した。 抽出液を無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラム （酢 酸ェチル /エタノール 4 ： 1) で精製し、 題記化合物 1.4 g (収率 80 ¾) を白色 固体として得た。 NMR (DMS0) 6 1.44 (9H, s), 2.85 (2H, ί, J = 7.1), 3.01 (4H, br s), 3.58 (4H, br s)， 3.74 (2H, q, J = 6.5), 4.68 (1H, t, J = 5.4), 6.41 (1H， dd, J = 6.2, 2.0), 7.19-7.21 (2H, m), 7.54 (1H, s). LC/MS 347 (MH+) , 45c) 5- [4- [3- [ (6-クロ口 -2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -1 -ピペラジニ ル]- 2- (2-ヒドロキシェチル)イミダゾ [1,2- a]ピリジン
実施例 45b)で得られた 5-[4- (tert-ブトキシカルポニル) -1-ピペラジニル ] -2- (2 -ヒドロキシェチル)ィミダゾ [1 , 2 - a]ピリジン（2.0 g)から実施例 36b)と同 様にして題記化合物 1.5 g (収率 62%)を白色結晶として得た。 MR (CDC13) δ 2.96 (2Η, t, J = 8.1), 3.04 (2H, t, J = 5.6), 3.13 (4H, br s)， 3.60 (2H, t， J = 8.1)， 3.73 (4H， br s)， 4.00 (2H, t, J = 5.6), 6.29 (1H, dd, J = 7.2， 0.9), 7.21 (1H, dd, J = 9.0, 7.2), 7.35-7.38 (2H, in,), 7.60 (1H, dd, J = 9.0， 2.1), 7.61-7.95 (4H, m), 8.49 (1H, s) . LC/MS 527 (MH+) .
元素分析値 C26H27C1N404S · 0.5¾0として
計算値 (%) ： C, 58.26； H, 5.26； N, 10.45
実測値 （％) ： C, 58.09； H, 5.36； N, 10.18. 実施例 46
5- [3- (ァセチルァミノ）メチル- 4- [3- [ (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピ ォニル ]-1-ピペラジニル ]-2 -メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン
46a) 5- [4-(tert-ブトキシカルポ二ル)- 3-ヒドロキシメチル-卜ピペラジニル ] -2 -メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
実施例 35a)で得た 5- (3-ヒドロキシメチル -卜ピペラジニル )-2 -メチルイミダゾ [1,2-a]ピリジン（6.2 g)から実施例 37a)と同様にして題記化合物 3.6g (収率 41%) を褐色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 1.51 (9Η, s)， 2.37 (3H, s), 2.61 (1H， br), 2.90-2.93 (1H, m), 3.29 (2H, d, J = 9.2), 3.64 (1H, d， J = 7.8), 3.88 (1H, br), 4.04-4.18 (3H, m), 4.33 (1H, m), 6.18 (1H, d, J = 7.2), 7.07-7.26 (3H, m).
46b) 5 - [4-(tert-ブトキシカルポ二ル)- 3-フタルイミドメチル -1 -ピペラジニル ] -2 -メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン
フタルイミド（1.36 g)とァゾジ力ルポン酸ジイソプロピル (4.68 g)およびトリ フエニルホスフィン（2.42 g)のジクロロメタン（90 mL)溶液を 0°Cで 15分間かき混 ぜた後、実施例 46a)で得た 5- [4- (t er t -ブトキシカルポニル) -3-ヒドロキシメチル —卜ピペラジニル ]—2 メチルイミダゾ ， 2-a]ピリジン（0.80 g)のジクロロメタン 溶液（10 mL)を加えて 0°Cで 2時間、 室温で 4時間かき混ぜた。 反応液を炭酸水素ナ トリウム水溶液で洗浄し、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム （溶出液； 酢酸ェチル—酢酸ェチル メタノール 20:1) で精製して題記化合物 0.65 g (収 率 59%) を褐色油状物として得た。 NMR (CDC13) δ 1.08 (9H， s), 2.50 (3H, s)， 2.67 (1H, dt, J = 5.4, 9.0), 3.10 (1H, dd, J = 3.0, 12.0), 3.37-3.74 (4H, m), 3.96-4.90 (3H, m), 6.25 (1H, d, J = 6.9)， 7.14 (1H, dd, J = 7.2, 8.7), 7.31-7.87 (6H， m).
46c) 5- [3 - (ァセチルァミノ）メチル -4-(tert -ブトキシカルポニル) - 1-ピぺラジ ニル] -2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン
実施例 46b)で得た 5 - [4- (tert-ブトキシカルボニル) -3-フタルイミドメチル-ト ピペラジニル ]-2-メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン（0.65 g)と抱水ヒドラジン (0.25mL)のエタノール（lOmL)溶液を 5時間還流した。 析出物をろ去し、 ろ液を減 圧濃縮した。 残留物を THF(5mL)に溶解し、 ピリジン（1.5 mL)および無水酢酸 (0.5 mL)を加えて室温で 1時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮後、 炭酸水素ナトリウム 水溶液で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム （溶出液；酢酸ェチル→酢酸ェチル / メタノール 5:1) で精製して題記化合物 0.42 g (収率 79%)を黄色油状物として得 た。 醒 R (CDC13) δ 1.50 (9H， s), 1.99 (3H, s)， 2.47 (3H, s)， 2.69 (1H, dt, J = 3.0, 12.0), 2.99 (1H, dd, J - 3.0, 11.4), 3.20-3.50 (4H, m), 4.00-4.52 (3H, m), 5.90 (1H, br)， 6.22 (1H, dd, J = 1.0, 7.2), 7.12 (1H, dd, J = 6.9, 9.0), 7.25-7.32 (2H, m) .
46d) 5- [3- (ァセチルァミノ）メチル -4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル] プロピオニル] -卜ピペラジニル] - 2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン
実施例 46c)で得た 5- [3 - (ァセチルァミノ）メチル- 4 - (ter t-ブトキシカルポニル
) -1 -ピペラジニル] - 2 -メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン（0.41 g)から実施例 37d) と同様にして題記化合物 0.21 g (収率 37 ) を無色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 1.83-4.90 (19H, m)， 5.93-6.46 (2H, m), 7.16-8.00 (8H, m), 8.48-8.53 (1H, m). 元素分析値 C28 。C1N504S · 1.3H20 · 0.3DMFとして
計算値 （％) ： C， 56.59； H, 5.70； N, 12.10
実測値 （％) ： C, 56.41； H, 5.59； N, 12.37. 実施例 47
5 - [4- [3- [(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオ二ル]- 1 -ピペラジニル ] -2- (Ν' -ェチルゥレイドメチル)ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン
47a).5-[4- (tert-ブトキシカルポニル) -卜ピペラジニル ]- 2 - (N， -ェチルゥレイド メチル)ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン
実施例 29b)で得られた 2-アミノメチル- 5-[4-(tert -ブトキシカルポニル) -卜ピ ペラジニル]ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン（2, 76 g)のァセトニトリル（25 mL)溶液へ室 温でェチルイソシアナート（0.73 niL)を加え、 室温で 15分間かき混ぜた。析出した 沈殿をろ取し、 ァセトニトリル（5 mL)とジェチルェ一テル（5 mL)で洗浄後、 減圧 乾燥して題記化合物 2.88 g (収率 86%)を白色固体として得た。 NMR (CDC13) δ ί.08 (3Η, t, J = 7.0), 1.50 (9H, s), 2.98-3.12 (4H, m), 3.14-3.28 (2H, m), 3.57-3.78 (4H, m)， 4.51 (2H, d, J - 6.0), 5.25 (1H, br), 5.90 (1H, br), 6.29 (1H, d, J = 7.2), 7.18 (1H， dd, J = 9.0, 7.2), 7.30 (1H, d, J = 9.0), 7.51 (1H, s).
47b) 2 - (N， -ェチルゥレイドメチル) -5- (卜ピペラジニル)ィミダゾ [1， 2-a]ピリジ ン ·二塩酸塩 ' 実施例 47a)で得られた 5_ [4- (tert-ブトキシカルポニル) -1-ピペラジニル ]-2-(Ν' -ェチルゥレイドメチル)イミダゾ [1,2- a]ピリジン（2.01 g)から実施例 lb)と同様にして題記化合物 1.67 g (収率 89%)を得た。 NMR (D20) δ 1.11 (3Η, t, J = 7.4)， 3.17 (2H, q, J = 7.4), 3.46-3.57 (4H， m), 3.57-3.66 (4H， m), 4.58 (2H, s), 7.04 (1H, d， J = 7,4), 7.58 (1H, d, J = 9.2), 7.84-7.89 (2H, m).
47c) 5 - [4- [3- [(6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオニル] -卜ピペラジニ ル] - 2 - (Ν' -ェチルゥレイドメチル)イミダゾ [1,2- a]ピリジン'
実施例 47b)で得られた 2- (Ν' -ェチルゥレイドメチル) -5- (卜ピペラジニル)ィミ ダゾ [1,2- a]ピリジン'二塩酸塩（1.13 g)から実施例 lc)と同様にして、 題記化合 物 1.27 g (収率 87%)を白色固体として得た。 NMR (CDC13) δ 1.11 (3Η, t, J = 7.4), 2.88-3.14 (6H, m), 3.14-3.30 (2H, m), 2.54-3.67 (2H, m), 3.67-3.89 (4H, m), 4.51 (2H, d, J = 5.8), 4.91 (1H, t, J = 5.6)， 5.47 (1H， t, J = 5.8)， 6.27 (1H, d, J = 7.2), 7.19 (1H, dd, J = 9.0, 7.2), 7.33 (1H, d, J = 9.0)， 7.50 (1H, s)， 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 2.2), 7.90-7.99 (4H， m), 8.50 (1H, br). LC/MS 583 (M). 実施例 48 .
5- [4- [3-[(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオ二ル]- 3 -メチル -卜ピペラ ジニル] -2-ヒドロキシメチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
48a) 5- [4- (t er t -ブトキシカルポニル) -3-メチル -1-ピぺラジニル] -2 -ェトキシ 力ルポ二ルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン
5 -クロロ- 2-ェトキシカルボ二ルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン（11.2 g)と 2-メチル ピぺラジン（50.0 g)のァセトニトリル（200 mL)溶液をアルゴン雰囲気下で 72時間 還流した。溶媒を減圧留去し、残留物に水（250 mL)を加え、 クロ口ホルム（250 mL) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水 (200 mL)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物をエタノール（150 mL)に溶かし、 二炭酸-ジ -tert-ブチル (10.9g)を室温で滴下し、 室温で 1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去 し、 残留物に水（200 mL)を加え、 酢酸ェチル（200 mL)で抽出した。 抽出液を飽和 食塩水 (200 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラム (溶出液；酢酸ェチル /へキサン 2:1)で精製し、 題記 化合物 0g (収率 78%)を無色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 1.46-1.51 (15H, ' m), 2.68-2.87 (1H, m), 2.93-3.04 (1H, m), 3.18-3.30 (1H, m), 3.30-3.48 (2H, m), 4.01-4.15 (1H, m), 4.43-4.53 (3H, m)， 6.36 (1H, d, J = 7.2), 7.26 (1H, dd, J = 9.2, 7.2), 7.43 (1H, d, J = 9.2), 8.23 (1H, s).
48b) 5- [4-(tert-ブトキシカルポ二ル)- 3-メチル - 1-ピペラジニル ]- 2-ヒドロキ シメチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン
実施例 48a)で得られた 5- [4-(ter t-プトキシカルポニル) -3-メチル- 1-ピペラジ 二ル]- 2-ェトキシカルポエルシイミダゾ [1， 2-a]ピリジン（15.0 g)のエタノール (150 mL)溶液に 8N水酸化ナトリウム水溶液（9.7 mL)を加え、 室温で 30分間かき混 ぜた。 反応液を氷冷下、 濃塩酸で中和した後、 溶媒を減圧留去した。 残留物を水 (50 mL)で希釈し、氷冷下、濃塩酸で PH3- 4に調節とした後、 クロロホルム（100 mL) で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 得ら れた残留物に 1.0 Mボラン- THF錯塩の THF溶液（100 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、 室温で 1時間かき混ぜた。反応液を氷水 (300 mL)に注ぎ込み、，ついで濃塩酸で pm-2 に調節し、室温で 1 '時間かき混ぜた。混合物を 8N7K酸化ナトリゥム水溶液で ρΗΙΟ- 11 に調節し、 酢酸ェチル（150 mL)で抽出した。 抽出液を飽和食塩水（100 mL)で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲル カラム（溶出液；酢酸ェチル→酢酸ェチル /エタノール 10:1)で精製し、題記化合 物 10.0 g (収率 76%)を白色固体として得た。 匪 R (DMS0-d6) δ 1.36-1.44 (12H, m), 2.58-2.77 (1H, m), 2.81-2.94 (1H, m), 3.21-3.43 (3H, m), 3.82-3.97 (1H, m), 4.23-4.40 (1H, m), 4.61 (2H, d， J = 5.8), 5.22 (1H, i, J = 5.8), 6.40-6.44 (1H, m), 7.23-7.25 (2H, m), 7.62 (1H, s).
48c) 2-ヒドロキシメチル- 5- (3-メチル -1-ピペラジニル)イミダゾ [1,2- a]ピリジ ン ·二塩酸塩
実施例 48b)で得られた 5 - [4- (ter t -ブトキシカルポニル) -3-メチル -1-ピペラジ エル] -2 -ヒドロキシメチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン（6.93 g)から実施例 13c)と 同様にして題記化合物 5.43 g (収率 85.0%)を白色結晶として得た。 丽 R D20) δ 1.49 (3Η, d, J = 6.6), 3.08-3.26 (1H, m), 3.26-3.46 (1H, m), 3.52-3.79 (4H, m), 3.79-3.97 (1H, m), 4.95 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 7.6), 7.61 (1H, d, J = 8.8), 7.93 (1H, dd， J = 8.8， 7.6), 7.98 (1H, s).
48d) 5- [4- [3- [(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオ二ル]- 3-メチル- 1 - ピペラジニル ]-2-ヒドロキシメチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン
実施例 48c)で得られた 1-ヒドロキシメチル -5- (3-メチル -卜ピぺラジニル)ィミ ダゾ [1， 2-a]ピリジン'二塩酸塩 (1.04 g)から実施例 1 c )と同様にして題記化合物 1.07 g (収率 81%)を白色固体として得た。 丽 R (CDC13) δ 1.36-1.66 (3Η, m)， 2.56-3.51 (7H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.6), 3.69-3.89 (0.5H, m), 4.17-4.33 (0.5H, m), 4.46-4.59 (0.5H, m), 4.78-4.96 (0.5H, m) , 4.88 (2H, s), 6.27 (1H, d， J = 7.2), 7.20 (1H， dd, J = 8.8, 7.2), 7.38 (1H, d, J = 8.8), 7.57 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 2.0), 7.91-8.00 (4H, m)， 8.50 (1H, br). LC/MS 527 (M). 実施例 49
5- [4- [3 - [α-ter t-ブトキシカルポニル _5 -ク口口- 2 -ィンドリル)スルホニル]プ 口ピオニル] -卜ピペラジニル ]-2- (1-ヒドロキシェチル)イミダゾ [1,2- a]ピリジ ン
実施例 24b)で得られた 2- (1-ヒド口キシェチル) -5 (卜ピペラジニル)ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン'二塩酸塩 (0.83 g)から実施例 3e)と同様にして題記化合物 0.89 g (収率 72%)を淡黄色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 1.64 (3Η, d, J = 6.6), 1.74 (9H, s), 2.83-3.19 (6H, ) , 3.35-3.59 (2H, m)， 3.66-3.90 (2H, m), 4.01-4.15 (2H, m), 5.06 (1H, q, J =6.6), 6.33 (1H, d, J = 7.4), 7.24 (1H, dd, J = 8.8, 7.4), 7.33-7.54 (4H, m), 7.66-7.67 (1H, m), 7.92-8.02 (1H, m). LC/MS 616 (M). 実施例 50
5 - [4- [3 - [(5-クロ口- 2 -ィンドリル）スルホニル]プロピオニル]ピペラジノ ] -2- (卜ヒドロキシェチル)ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン .塩酸塩
実施例 49で得られた 5- [4-[3- [(卜 tert-ブトキシカルポニル -5-クロ口- 2-イン ドリル)スルホニル]プロピオニル]ピペラジノ] -2 -（1-ヒド口キシェチル)イミダ ゾ [1，2- a]ピリジン（0.51 g)から実施例 4と同様にして、 題記化合物 0.37 g (収率 81%)を白色粉末として得た。 NMR (DMS0- d6) δ 1.55 (3Η, d, J = 6.6), 2.84 (2H, t, J = 7.2), 2.93-3.07 (2H, m)， 3.07-3.22 (2H, m)， 3.22-3.58 (2H, m),
3.58-3.77 (4H, m), 5.07 (1H, dd, J = 6.6), 6.08 (1H, br), 6.99 (1H, d, J = 7.2), 7.18-7.19 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J = 9.0, 2.2), 7.52-7.61 (2H, m), 7.81-7.98 (3H, m). LC/MS 516 (M-HC1). 実施例 51
5- [4- [3 - [(6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオ二ル]- 1-ピペラジニル ] -2 - (ジメチルカルバモイル)メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン ·塩酸塩
51a) 5- [4-(tert-ブトキシカルポ二ル)- 1-ピペラジニル ]-2- (ジメチルカルバモ ィル）メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン
2Mジメチルァミンの THF溶液 (65 mL)およびジィソプロピルェチルァミン (22.5 mL) のジクロロメタン (100 mL) 溶液へ 1M塩化ジメチルアルミニウムのへキサン 溶液 （100 mL) を窒素雰囲気下 0°Cで滴下し、 その温度で 30分かき混ぜた。 こ の混合物へ 5- [4-(tert-ブトキシカルポ二ル)- 1-ピペラジニル ]-2- (力ルポキシメ チル）イミダゾ [1， 2- a]ピリジン （5.0 g) のジクロロメタン （50 mL) 溶液を 0°C で滴下し、 室温で 12時間かき混ぜた。 反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液に注ぎ込み、 クロ口ホルム （100 mL X 2) で抽出した。 抽出液を無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラム (酢酸ェチル /エタノール 5 ： 1→2 ： 1) で精製し、 題記化合物 3.45 g (収率 69 %)を淡黄色固体として得た。 NMR (CDC13) δ 1.50 (9Η; s), 2.99 (3H, s), 3.09 (4H, br s), 3.18 (3H, s)， 3.66 (4H, br s), 3.93 (2H, s)， 6.27 (1H, d, J = 7.0), 7.16 (1H, dd， J = 9.0, 7.0), 7.32 (1H, d, J = 9.0), 7.57 (1H, s). LC/MS 388 (MH+)
51b) 5- [4- [3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオ二ル]-卜ピペラジニ ル] -2- (ジメチルカルバモイル）メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン ·塩酸塩
実施例 51 a)で得られた 5- [4 -（tert-ブ卜キシカルポニル) -1-ピペラジニル] -2 - ( ジメチルカルバモイル）メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン（1.5 g)から実施例 44と 同様にして題記化合物 1.5 g (収率 67%)を白色固体として得た。 匪 R (CDC13) δ 2.96 (2Η, t,' J = 7.5), 3.03 (3H, s)， 3.13 (2H, br s)， 3.24-3.26 (5H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.5), 3.80 (4H, br s), 4.26 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.4), 7.59-7.66 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.4), 7.85 (1H, d， J = 8.8)， 7.93-8.00 (5H, m), 8.50 (1H, s). LC/MS 568 (MH+).
元素分析値 C28H3。C 1 504S · HC 1 · 0.5H20として
計算値 （％) ： C, 54.81; H, 5.26; , 11.41 , 実測値 (%) ： C, 54.67; H, 5.18; , 11.35. 実施例 52
5 - [4- [3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -1-ピペラジニル ]-2- (メチルカルバモイル）メチルイミダゾ [1， -a]ピリジン
52a) 5_[4-(tert-ブトキシカルポ二ル)-卜ピペラジニル ]-2- (メチルカルバモイ ル）メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
2Mメチルァミンの THF溶液 （25 mL) およびジイソプロピルェチルァミン （9.0 mL) のジクロロメタン （50 mL)溶液へ 1M塩化ジメチルアルミニウムのへキサン溶 液 （31 mL) を窒素雰囲気下 0°Cで滴下し、 その温度で 3 0分かき混ぜた。 この混 合物へ 5- [4_(tert-ブトキシカルポ二ル)- 1-ピペラジニル ]-2- (カルべトキシメチ ル)イミダゾ [1,2- a]ピリジン （2.0 g) のジクロロメタン （20 mL) 溶液を 0でで 滴下し、 室温で 12時間かき混ぜた。 反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液に注ぎ込み、 クロ口ホルム （100 mL 2) で抽出した。 抽出液を無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラム （ 溶出液；酢酸ェチル /エタノール 5 ： 1→2 ： 1) で精製し、 題記化合物 1.44 g (収率 75 を淡黄色固体として得た。 NMR (CDC13) δ 1.51 (9Η, s)， 2.82 (3H, s), 3.07 (4H, br s), 3.68 (4H, br s)， 3.75 (2H, s)， 6.33 (1H, dd, J = 7.4,
1.2), 7.19-7.44 (3H, m). LC/MS 374 (MH+)
52b) 5- [4-[3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオ二ル]- 1-ピペラジニ ル] -2- (メチルカルバモイル）メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
実施例 52a)で得られた 5-[4-(tert-ブトキシカルポニル ピペラジニル ]- 2_( メチルカルバモイル）メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン（0.69 g)から実施例 36と同 様にして題記化合物 0.59 g (収率 74%) を白色結晶として得た。 匪 R (CDC13) 6 2.82 and 2.80 (3H, s), 2.93-3.15 (8H， m), 3.60 (2H, t, J = 6.4), 3.75-3.82
(4H, m), 6.42 (1H, dd, J = 7.0, 1.2), 7.32-7.64 (5H, m), 7.64-8.00 (4H, m), 8.50 (1H, s). LC/MS 554 (MH+) .
元素分析値 C27 C 1 N504S · ¾0として
計算値 (%) ： C, 56.69; H, 5.29; , 12.24 実測値 (%) 実施例 53 ·
5-[4-[3-[(6-クロ口- 2_ナフチル)スルホニル]プロピオ二ル]- 1-ピペラジニル ]-2- (カルバモィル）メチルイミダゾ [1,2- a]ピリジン
53a) 5- [4- ( t er卜ブトキシカルボ二ル)- 1 -ピペラジニル] -2- (力ルバモイル）メチ ルイミダゾ [1,2- a]ピリジン
5- [4- (t er t-プトキシカルボニル) -卜ピペラジニル] -2- (力ルポキシメチル)ィ ミダゾ [l，2-a]ピリジン （2.5g) のァセトニトリル （100 mL) 溶液に 25%アンモニ ァ水 （100 mL) を加え、 50°Cで 24時間かき混ぜた。 ァセトニトリルを減圧留去し た後、 クロ口ホルム （50niLx 2) で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラム (溶出液；酢酸ェチル / エタノール 2 ： 1) で精製し、 題記化合物 1.95 g (収率 78 %)を白色固体とし て得た。 匪 R (CDC13) δ 1.51 (9H， s), 3.08 (4H, t， J = 4.8), 3.68 (4H, br s)， 3.76 (2H, s), 5.31 (1H， s)， 5.48 (1H, bs), 6.33 (1H, dd, J = 7.0,
1.0)， 7.23 (1H, dd, J = 8.8， 7.0), 7.34 (1H, d, J = 8.8), 7.46 (1H， s).
LC/MS 360 ( H+).
53b) 5- [4- [3- [(6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -1-ピペラジニ ル] - 2 - (力ルバモイル）メチルイミダゾ [1 , 2 - a]ピリジン
実施例 53a)で得られた 5- [4- (tert-ブトキシカルボ二ル)- 1-ピペラジニル ]-2 -（ 力ルバモイル）メチルイミダゾ [1, 2 - a]ピリジン（0.91 g)から実施例 36b)と同様に して題記化合物 0.59 g (収率 62%)を白色結晶として得た。 NMR (CDC13) δ
2.93-3.12 (6Η, m), 3.60 (2H, t, J = 7.4), 3.77-3.81 (6H, m), 5.47 (2H, br s)， 6.31 (1H, dd, J = 7.0, 1.2), 7.25 (1H, dd, J = 8.8, 7.0), 7.37 (1H, d, J = 8.8), 7.45 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 2.2), 7.94-8.00 (4H, m),
8.50 (1H, s). LC/MS 540 (MH+).
元素分析値 C26H26C 1 N504S · ¾0として
計算値 (%) ： C， 55.96; H, 5.06; , 12.55
実測値 (%) ： C, 56.09; H, 4.90; N, 12.71. 実施例 54
5 - [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -3- [2- (カルバモイ ルォキシ)ェチル ]-1-ピペラジニル ]-2-メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン
54a) 5- [4-(tert-ブトキシカルポ二ル)- 3- [2- (カルバモイルォキシ)ェチル ]_1 - ピペラジニル ]-2-メチルイミダゾ [1,2- a]ピリジン
実施例 41a)で得た 5- [4_(tert-ブトキシカルポ二ル)- 3- (2-ヒドロキシェチル )+ピペラジニル] -2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン（0.36 g)をジクロ口メタ ン（10 mL)に溶解し、 0°Cに冷却しながらトリクロロァセチルイソシァネ一ト（0.18 mL)を加えて 0°Cで 1時間かき混ぜた。 メタノール（5 mL)と水（5 mL)を加え、 さらに 炭酸カリウム (0.42 g)を加えて 0°Cで 3時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮後、 水 で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮して 題記化合物 0.43 g (定量的）を無色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 1.50 (9Η, s), 1.95-4.63 (16H, m), 6.24 (1H, d, J = 7.0), 7.13 (1H, dd, J = 7.0, 9.0), 7.26-7.33 (2H, m).
54b) 5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオ二ル]- 3 - [2- (カルパ モイルォキシ）ェチル ]-1-ピペラジニル ]-2-メチルイミダゾ [1,2- a]ピリジン 実施例 54a)で得た 5- [4- (ter t-ブトキシカルボニル) -3- [2- (力ルバモイルォキ シ）ェチル] -1-ピペラジニル] -2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン（0.40 g)から実 施例 37と同様にして題記化合物を無色粉末 0.20 g (収率 34%)として得た。 NMR (CDC13) δ 2.11-4.94 (2 OH, m), 6.21-6.24 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J = 7.5, 9.0), 7.25-8.48 (8H, m) .
元素分析値 C28 ClN5O5S'0.7H2O'0.6Et2Oとして
計算値 （％) ： C, 56.95； H, 5.88； N, 10.92
実測値 （％) ： C, 57.05； H, 5.72 ; N, 10.61. 実施例 55
5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -3- [2- (メチルチ ォ)ェチル] - 1-ピペラジニル] -2 -メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン 55a) 5-[4-(tert-ブトキシカルポ二ル)- 3-[2- (メタンスルホニルォキシ)工チル ] -卜ピペラジニル ] -2-メチルイミダゾ [1 , 2- a]ピリジン
実施例 41 a)で得た 5- [4-(ter t-ブトキシカルポニル) -3- (2-ヒドロキシェチル )-1-ピペラジニル ]-2-メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン（0.50 g)と卜リェチルァ ミン（0.28 g)の THF(5 mL)溶液へ 0°Cに冷却しながら塩化メタンスルホニル （0.16 mL)を加えて、室温で 2時間かき混ぜた。反応液を炭酸ナトリゥム水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮して題 記化合物 0.61 g (定量的）を無色粉末として得た。 MR (CDC13) δ 1.51 (9Η, s), 2.13-4.55 (17H, m)， 6.24 (1H, d, J = 6.6), 7.13 (1H, dd, J = 7.2, 9.0)， 7.26-7.33 (2H, m).
55b) 5- [4- [3- [ (67ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -3- [2- (メチル チォ)ェチル] -1 -ピペラジニル] -2-メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
実施例 55a)で得た 5- [4-(ter t-ブトキシカルポニル) -3- [2- (メ夕ンスルホニル ォキシ）ェチル ]-1-ピペラジニル ]-2-メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン（1.25 g)の DMF (10 mL)溶解ヘメ 15%チルメルカプタンナトリゥム水溶液（1.7 mL)を加えて、 室 温で 15時間かき混ぜた。 反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物を 濃塩酸 (2mL)に溶解して、室温で 10分間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、 ェタノ 一ルと共沸し、 残留物をイソプロパノールで洗浄した。 得られた白色粉末と DBU(0.61 g)を DMF (3mL)に溶解し、 この溶液を 3-[(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ ニル]プロパン酸 (0.60 g) 、 画（0.46 g)および WSC 0.58 g)の DMF溶液（10 mL) に加え、室温で 4時間かきまぜた。反応液を減圧濃縮後、炭酸水素ナトリウム水溶 液で希釈し、酢酸ェチルと THFで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し 、 減圧濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲルカラム （酢酸ェチル） で精製して題 記化合物 0.50 g (収率 31 )を無色粉末として得た。 NMR(CDC13) <51.99-4.89 (21E m), 6.20 (1H， d, J = 7.2), 7.13 (1H, dd, J = 7.5, 8.7), 7.26-8.50 (8H， m). 元素分析値 C28H31C1N403S2'0.9¾0として
計算値 (%) ： C, 57.26； H, 5.63； N, 9.54
実測値 （％) ： C, 57.65； H, 5.69； N, 9.16. 実施例 56
5 - [4- [3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -3- [2- (メチルスル フィニル）ェチル] -1-ピペラジニル] -2-メチルイミダゾ [1 , 2- a]ピリジン
実施例 55c)で得た 5- [4- [3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル
] -3- [2- (メチルチオ)ェチル] - 1 -ピペラジニル] - 2-メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジ ン（0.45 g)とメタンスルホン酸（0.10 mL)をジクロロメタン（7 mL)に溶角军し、 3 - クロ口過安息香酸 (70%; 0.19 g)のジクロロメタン溶液 (3 mL)を 0°Cで滴下し、 室 温で 1時間かき混ぜた。 反応液に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 1時間室 温でかき混ぜた。 反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、 有機層を分取し た。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲル力 ラム（溶出液；酢酸ェチル—酢酸ェチル Zメタノール 20:1)で精製して題記化合 物 210mg (収率 45 )を無色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 2.15-5.00 (21H, m), 6.22 (1H, d， J = 7.0), 7.14 (1H, dd， J = 7. , 9.0), 7.33-7.36 (2H, m), 7.61 (1H, dd， J = 1.8,d 9.2), 7.90-8.00 (4H， m), 8.51 (1H. s).
元素分析値 C28H31C1N404S2-1.5H20-0.3Et0Acとして
計算値 （％) ： C, 54.75； H, 5.73； N， 8.75
実測値 (%) ： C, 54.73； H, 5.68； N, 8,43. 実施例 57
5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオニル] -3- [2- (メチルスル ホニル)ェチル] -卜ピペラジニル] -2-メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
実施例 55 c)で得た 5- [4- [3- [ (6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル ] -3 - [2- (メチルチオ)ェチル] -卜ピペラジニル] - 2 -メチルイミダゾ [1 , -a]ピリジ ン（0.45 g)とメタンスルホン酸（0.10 mL)をジクロロメタン（7 mL)に溶解し、 3 - クロ口過安息香酸（70 ; 0.19 g)のジクロロメタン溶液 (3 mL)を 0°Cで滴下し、 室 温で 1時間かき混ぜた。 反応液に飽和チォ硫酸ナトリゥム水溶液を加えて 1時間室 温でかき混ぜた。 反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、 有機層を分取し た。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲル力 ラム （溶出液；酢酸ェチル—酢酸ェチル /メタノール 20:1)で精製して題記化合 物 0.16 g (収率 34%)を無色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 2.14-5.01 (21H, m), 6.23 (1H, d, J = 6.2), 7.14 (1H, dd， J = 7.0, 9.0), 7.31-7.37 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 1.8, 8.6), 7.91-8.01 (4H, m), 8.51 (1H. s).
元素分析値 C2SH31ClN405S2'0.7H20'0.2EtOAcとして
計算値 （％) ： C, 54.61； H, 5.41； , 8.85
実測値 (%) ： C, 54.93； H, 5.58； N, 8.80. 実施例 58
5- [4- [3- [ (1- ter t-ブトキシカルポニル -5-ク口口- 2-ィンドリル)スルホニル]プ 口ピオニル] -1-ピペラジニル ]-2- (2-ヒドロキシェチル)イミダゾ [1， 2-a]ピリジ ン
実施例 45b)で得た 5- [4- ( ter t-ブ卜キシカルポニル) -卜ピペラジニル] -2- (2-ヒ ドロキシェチル)ィミダゾ [1， -a]ピリジン （1.1 g) に濃塩酸 (5 mL)を加えて溶か した。 この溶液にエタノール （50 mL) を加え、 減圧濃縮した。 残留物に再びエタ ノールを加え、 再度、 減圧濃縮した。 残留物にイソプロピルアルコールを加え、 沈殿物をろ取した。 固体をイソプロピルアルコール、 ジェチルェ一テルで順次洗 浄し、 減圧乾燥して 5- α-ピペラジニル )_2_(2-ヒドロキシェチル)イミダゾ
[1,2- a]ピリジン ·二塩酸塩を白色固体として得た。 3_[(1- tert-ブトキシカルポ ニル- 5-クロ口- 2-インドリル)スルホニル]プロピオン酸（1.0 g) をァセトニトリ' ル (50 mL). に懸濁し、 HOBt · H20 (0.66 g) 、 WSC (0.75 g) を順次加え、 室温下 20分かき混ぜた。 この反応液に、 先に得た 5-(1-ピペラジニル )-2- (2-ヒドロキシ ェチル)ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン'二塩酸塩、 DBU (936 mL) およびトリェチルァ ミン （1.1 mL) のァセトニトリル （20mL) 溶液を加えて、 室温で 2時間かき混ぜ た。 ァセトニ卜リルを減圧留去した後、 残留物にクロ口ホルム （100 mL) と水 ( 100 mL) を加えた。 有機層を分取し、 飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラム （溶出 液；酢酸ェチル /エタノール 3 : 1) で精製し、 酢酸ェチル /エタノールから再結 晶して題記化合物 0.67 g (収率 35%) を白色結晶として得た。 NMR (CDC13) δ 1.75 (9H, s), 2.98-3.13 (8H, m), 3.73 (4H, br s)， 4.02 (2H, t, J = 5.7), 4.11 (2H, t, J = 7.7), 6.32 (1H, d, J = 6.6), 7.21-7.26 (1H, m), 7.37-7.41 (4H, ra), 7.45 (1H， dd, J = 9.0, 2.1), 7.52 (1H, s)， 7.65 (1H， d, J = 2.1)， 7.99 (1H, d, J = 9.0). LC/MS 616 (MH+),
元素分析値 C29H34C 1 N506S · 1.5H20として
計算値 (%) ： C, 54.16; H, 5.80; N, 10.89
実測値 (%) ： C, 54.02; H, 5.63; , 10.68. 実施例 59
5- [4- [3- [ (5-ク口ロ- 2 -ィンドリル）スルホニル]プロピオニル] -1-ピペラジニル ]-2- (2-ヒドロキシェチル)イミダゾ [l，2_a]ピリジン ·塩酸塩
実施例 58で得た 5- [4- [3- [(1-tert-ブトキシカルポニル- 5-クロ口- 2 -ィンド リル)スルホニル]プロピオニル] -1 -ピペラジニル] -2- (2-ヒド口キシェチル)ィミ ダゾ [1,2 - a]ピリジン (0.5 g)から実施例 4と同様にして題記化合物 0.39 g (収率 86%)を白色固体として得た。 MR (DMS0- d6) δ 2.83 (2Η, t, J = 6.6), 3.00 (4H, t， J = 5.4), 3.13 (2H, br s), 3.62 (2H, br s), 3.70 (4H， t, J = 7.1), 3.79 (2H， t, J = 6.6), 5.74 (1H, d, J = 0.9), 6.95 (1H, d， J = 7.8), 7.17 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.7), 7.53 (1H, d, J = 9.0), 7.60 (1H, d, J - 9.0), 7.80 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J = 8.7, 7.8) 7.99 (1H, s). LC/MS 516 (MH+) , 元素分析値 C24H26C1N504S · HC1 · 2 0として
計算値 (%) ： C, 48.98; H， 5.31; , 11.90
実測値 ( ) ： C， 48.87; H, 5.32; , 11.45. 実施例 6G
5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] - 3 -力ルバモイル-ト ピペラジニル ]-2-ェトキシカルボ二ルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
60a) 5- [3- (カルバモイル )-1-ピペラジニル ]-2-ェトキシカルポ二ルイミダゾ [1,2-a]ピリジン
2 -ピペラジン力ルポキサミド（17.3 g)と 2-エトキシカルポニル -5-クロ口イミ ダゾ [1, -a]ピリジン（10.0 g)のァセトニトリル（100 mL)溶液を 120°Cで 15時間か き混ぜた。 反応混合物をクロ口ホルムと水に希釈し、 析出物をろ取、 水で洗浄し て題記化合物 4.87 g (収率 35%)を白色粉末として得た。 NMR (DMS0- ） δ 1.33 (3Η, t, J = 7.2), 2.79-3.10 (6H， m)， 3.42-3.53 (2H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.2), 6.51-6.54 (1H, m), 7.31-7.36 (3H, m), 7.50 (1H, s), 8.71 (1H, s). 60b) 5 - [4- [3- [(6-ク口口 2-ナフチル）スルホニル]プロピオ二ル]- 3-力ルバモイ ル- 1 -ピペラジニル] -2-ェトキシカルポ二ルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
実施例 60a)で得られた 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパン酸 (0.45 g)と WSC(0.43 g)および HOBt(0.35 g)の DMF(30 mL)溶液へ実施例 60 a)で得た 5- [3- ( 力ルバモ ル) -1-ピペラジニル] -2-ェトキシカルポ二ルイミダゾ [1， 2-a]ピリジ ン (0.48 g)を加えて室温で 3日間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、 炭酸水素ナト リゥム水溶液で希釈し、酢酸ェチルと THFで抽出した。無水硫酸ナトリゥムで乾燥 後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残留物を塩基性シリカゲルカラム （溶出液； THF) で精製し、 酢酸ェチルから結晶化して題記化合物 0.40 g (収率 45 )を白色 粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 1.46 (3Η, t， J = 7.2), 2.65 (1H, dd, J ： 4.0, 12.0), 2.82-3.08 (2H, m), 3.32-3.53 (3H, m), 3.76-3.93 (2H, m)， 4.13-4.19 (2H, m), 4.36 (1H, d, J = 12.0)， 4.48 (2H， q， J = 6.0)， 5.44 (1H, s), 5.93 (1H, s), 6.32 (1H, d, J = 6.6), 6.82 (1H, s)， 7.19-7.25 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 9.0), 7.61 (1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.90-7.99 (4H, m), 8.49 (1H, s), 9.02 (1H, s).
元素分析値 C28 C1N506S'0.5Η2Ο·0.3Et0Acとして
計算値 （％) ： C, 55.36； H, 5.00； N, 11.05
実測値 （％) ： C, 55.42； H, 4.86 ; N, 10.87. 実施例 61
5- [4- [3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -1-ピペラジニル ]-2- (2-ヒドロキシ- 2-メチルプロピル)イミダゾ [1, 2-a]ピリジン ·塩酸塩
61a) 5-[4- (tert-ブトキシカルボニル) -卜ピペラジニル ]- 2- (2-ヒドロキシ -2 -メ チルプロピル)ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン 窒素雰囲気下、 室温で 12時間激しくかき混ぜた塩化セリウム （5.72 g) の THF (30 mL) 懸濁液に 1Mメチルマグネシウムプロミドの THF溶液 （22 mL) を 0°Cで滴 下し、 同温度で 2.5時間かき混ぜた。 この懸濁液へ実施例 44b)で得られた
5 - [4- (t er t-ブトキシカルボニル) -卜ピペラジニル] -1 - (ェトキシカルポニルメチ ル)イミダゾ [1,2- a]ピリジン ，68)の^^溶液 （100 mL) を加え、 0°Cで 2時間 かき混ぜた。 反応混合物を氷冷した 5%酢酸水溶液に注ぎ、 酢酸ェチル （50 mL X 3) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラム （溶出液；酢酸ェチ ル→酢酸ェチル /エタノール 2 : 1) で精製した。 得られた粗生成物を再度、 塩 化セリウム （6.64 g) および 1Mメチルマグネシウムプロミドの THF溶液 （44 mL) を用いて同様に反応させた。 同様に後処理、 精製して題記化合物 0.22 g (収率 14 %)を淡黄色固体として得た。 画 R (CDC13) δ 1.26 (6Η, s) , 1.51 (9Η, s), 2.92 (2Η, s)， 3.08 (4H, t， J = 5.0), 3.69 (4H, br s)， 6.30 (1H, dd, J = 7.4, 0.9 )， 7.15-7.23 (2H, m), 7.31-7.34 (2H, m). LC/MS 375 (MH+)
61b) 5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -卜ピペラジニ ル]- 2- (2-ヒドロキシ- 2-メチルプロピル)イミダゾ [1， -a]ピリジン ·塩酸塩 実施例 61a)で得られた 5- [4- (tert-ブトキシカルポニル) -1-ピペラジニル ]-2-(2 -ヒドロキシ- 2-メチルプロピル)イミダゾ [1， 2-a]ピリジン（0.22 g)から実 施例 44b)と同様にして題記化合物 0.14 g (収率 50%)を白色固体として得た。 NMR (DMS0 - d6) δ 1.20 (6Η, s), 2.82 (2H, t， J - 7.3), 2.94 (2H, s)， 3.01 (2H, br s), 3.12 (2H, br s), 3.64-3.68 (6H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.6), 7.63 (1H， d， J = 8.8)， 7.74 (1H, dd, J = 8.4, 2.2), 7.88 (1H, dd, J = 8.8， 7.6), 7.96 (1H， s), 8.02 (1H, dd, J = 8.4， 1.4), 8.21 (1H, d, J = 8.4), 8.28-8.32 (2H, m), 8.69 (1H, s). LC/MS 555 (MH+) ,
元素分析値 C28H31C1N404S · HC1 · 2H20として
計算値 (%) ： C， 53.59; H, 5.78; , 8.93
実測値 (%) ： C, 53.72; H, 5.80; , 8.72. 実施例 6,2 5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -1-ピペラジニル] - 2 -（1H-テトラゾール- 5-ィル）メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン ·トリフルォロ酢酸 塩
62a) 5- [4 - (ter t-ブ卜キシカルポニル) - 1-ピぺラジニル] - 2-シァノメチルイミダ ゾ [1， 2- a]ピリジン
塩化シァヌル酸 (0.50 g) を実施例 53a)で得た 5-[4- (tert-ブトキシカルポ二 ル) - 1 -ピぺラジニル] -2- (力ルバモイル）メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン (1.95 g)のジメチルホルムアミド溶液 （6 mL) に加え、 室温下 1時間かき混ぜた。 さら に塩化シァヌル酸 (0.5 g) を反応液に加え、 室温で 12時間かき混ぜた。 氷冷下、 反応液に飽和炭酸水素水溶液 （50 mL) および酢酸ェチル （50 mL) を加えた。 有 機層を飽和食塩水 (50 mL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減 圧留去した。 残留物をシリカゲルカラム （溶出液；酢酸ェチル） で精製し、 題記 化合物 0.47 g (収率 25 を黄色油状物として得た。 NMR (CDC13) δ 1.51 (9Η， s), 3.08 (4H, t, J = 4.7), 3.69 (4H, br s)， 3.96 (2H， s)， 6.35 (1H, dd, J - 6.9, 1.4), 7.20-7.37 (2H, m), 7.59 (1H, s). LC/MS 342 (MH+).
62b) 5-[4-(tert-ブトキシカルポ二ル)- 1-ピペラジニル (1H -テトラゾ一ル +ィル）メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
アジ化トリメチルスズ（0.43 g) を実施例 62a)で得られた 5- [4- (tert -ブトキシ 力ルポニル) -1-ピペラジニル シァノメチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン (0.47 g) のトルエン溶液に加え、 アルゴン雰囲気下 12時間還流した。 トルエンを減圧留 去した後、 残留物をメタノールに溶かし、 再度、 減圧濃縮した。 残留物にジェチ ルエーテルを加え、 沈殿物をろ取して題記化合物 0.68 g (定量的）を淡褐色固体 として得た。 NMR (CDC13) δ 1.49 (9H， s), 3.06 (4H, br s), 3.66 (4H, br s)， 4.50 (2H, s), 6.37 (1H, d, J - 2.6), 7.21-7.27 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.8), 7.51 (1H, s). LC/MS 385 (MH+)
•62c) 5- [4- [3- [ (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホ二ル]プロピオニル] -卜ピペラジニ ル] - 2- (1H-テトラゾ一ル -5-ィル）メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン · トリフルォ 口酢酸塩
実施例 62b)で得られた 5- [4- (tert-ブトキシカルボ二ル) -1-ピペラジニ ]-2- (1H-テトラゾール - 5_ィル）メチルイミダゾ [1，2- a]ピリジン (0.68g)の酢酸 ェチル （5mL) 溶液へ 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （30 mL) を加え、 室温で 2時 間かき混ぜた。沈殿物をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して 5_α- ピペラジニル ) _2- (1H-テトラゾール -5-ィル）メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン'二 塩酸塩を白色固体として得た。得られた 5- (1-ピペラジニル) -2- αΗ-テトラゾール -5-ィル）メチルイミダゾ [1,2- a]ピリジン ·二塩酸塩をァセトニトリル （5mL) に 懸濁し、 DBU (126 mL) 、 N-トリメチルシリルァセトアミド （0.18g) を順次加え 、 室温で 1時間かき混ぜた。 この溶液を実施例 60a)で得られた 3- [(6-クロロ- 2 - ナフチル）スルホニル]プロパン酸（0.53 g)と WSC 0.51 g)および HOBt (0.41 g)の DMF(30 mL)溶液へ加え、 室温で 3時間かき混ぜた。 ァセトニトリルを減圧留去し た後、 残留物にクロ口ホルム （30 mL) と水 （30 mL) を加えた。 水層に 1N塩酸を 加えて PH3に調節した。 有機層を分取し、 飽和食塩水 (30 mL) で洗浄、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物を分取 HPLCで精製し、 溶媒 を減圧留去して題記化合物 86 mg (収率 45%)を白色固体として得た。 顧 R (DMS0-d6) δ 2.82 (2Η, t, J = 2.5), 2.86 (2H, bs)， 3.12 (2H, br s), 3.36-3.68 (6H， m), 4.62 (2H, s)， 6.86 (1H， d, J = 7.4), 7.56 (1H, d, J = 9.2), 7.73-7.79 (2H, m), 8.00 (1H, dd, J = 8.5, 1.9)， 8.12-8.32 (4H, m), 8.68 (1H, s). LC/MS 565 (MH+) ,
元素分析値 C26H25C1N803S · CF3COOH · H20として
計算値 (%) ： C, 48.24; H, 4.05; N， 16.07
実測値 (%) ： C, 48.09; H, 4.16, N, 15.80. 実施例 63
5- [4- [3- [ (6-ブロモ -2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -1-ピペラジニル] イミダゾ [1， 2-a]ピリジン
3_[ (6-ブロモ -2-ナフチル）スルホニル]プロパン酸（0.17 g)と WSC(0.14 g)およ D¾OBt(0.12 g)のァセトニトリル（20 mL)溶液へ実施例 lb)で得た 5- [4- [3- [(6-ク 口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -1-ピペラジニル]ィミダゾ [1, 2-a] ピリジン'塩酸塩 (0.14 g)、 DBU (0.15 g), およびトリェチルァミン (0.15 g)のァ セトニトリル溶液（10 mL)を加えて、 室温で 15時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮 後、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸ェチルと THFで抽出した。無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸ェチル -メタノ ールから結晶化して題記化合物 92 mg (収率 35%)を白色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 2.96 (2Η, t, J = 7.8), 3.05-3.13 (4H, m), 3.59 (2H， t, J - 7.8),
3.62-3.80 (4H, m), 6.28 (1H, dd, J = 0.9, 7.2), 7.19 (1H, dd, J = 7.2, 9.0), 7.44 (1H, d, J = 9.0), 7.54 (1H, i, J = 0.9), 7.66 (1H, d, J = 1.2), 7.73 (1H， dd, J = 8.7, 1.8)， 7.84-7.97 (3H, m), 8.13 (1H, d， J = 1.8)， 8.48 (1H, d, J = 0.6).
元素分析値 C24 BrN403S'0.8H20として
計算値 (%) ： C, 53.20； H, 4.58； N, 10.34
実測値 （％) ： C, 53.24； H, 4.37； N, 10.00. 実施例 64
5- [4- [3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオ二ル]- 1-ピペラジニル ] -2- (2-ヒドロキシプロピル)ィミダゾ [1 , 2 - a]ピリジン
64a) 5- [4- ( t er t-ブトキシカルポニル) -卜ピペラジニル] -2- (2-ォキソプロピル) イミダゾ [1,2 - a]ピリジン
窒素雰囲気下、 室温で 12時間激しくかき混ぜた塩ィ匕セリウム （5.72 g) の THF (30 mL)懸濁液へ実施例 51a)で得た 5-[4_(tert-ブトキシカルポ二ル)- 1-ピペラ ジニル] -2 - (ジメチルカルバモイル）メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン (3.0 g)を加 え、 1時間かき混ぜた。 この混合物に 1Mメチルマグネシウムプロミドの THF溶液 (124 mL) を 0°Cで滴下し、 同温度で 1時間かき混ぜた。 反応混合物を氷冷した 5%酢酸水溶液に注ぎ込み、 酢酸ェチル （50mL x 3) で抽出した。 抽出液を飽和食 塩水 (100 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラム （溶出液；酢酸ェチル—酢酸ェチル /エタノール 2 ： 1 )で精製し、題記化合物 1.9 g (収率 69 %)を黄色油状物として得た。 NMR (CDC13) δ 1.50 (9Η, s), 2.29 (3H, s), 3.07 (4H, br s), 3.67 (4H, br s), 3.94 (2H, s), 6.29 (1H， dd, J - 7.2, 0.9), 7.18 (1H, dd, J = 9.0, 7.2), 7.35 (1H, d, J - 9.0), 7.48 (1H, s). LC/MS 359 (M )
64b) 5- [4-(tert-ブトキシカルポ二ル)- 1-ピペラジニル ]- 2- (2 -ヒドロキシプロ ピル)イミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
水素化ホウ素ナトリゥム（0.35 g)を氷冷下、実施例 64a)で得られた 5- [4-(tert - ブ卜キシカルボニル) - 1 -ピペラジニル] -2- (2 -才キソプロピル)ィミダゾ [1， 2-a] ピリジン （l.lg) のエタノール（20 mL) 液へ加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応液へ水 （5 mL) を加え、 エタノールを減圧留去した。 残留物に酢酸ェチル （ 50 mL) と水 （50 mL) を加えて、 よくかき混ぜた。 有機層を分取し、 飽和食塩水 (50 mL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留 物をシリカゲルカラム （溶出液；酢酸ェチル /エタノール 5 ： 1) で精製し、 題 記化合物 0.88 g (収率 79 %)を黄色油状物として得た。 NMR (CDC13) δ 1.30 (3Η, d， J = 6.2), 1.51 (9H， s), 2.79 (1H, dd, J = 14.6, 8.4), 2.97 (1H, dd, J = 14.6, 3.4), 3.05-3.10 (4H, m), 3.67-3.78 (4H, m), 4.14-4.24 (1H, m), 6.29 (1H， d, J = 7.0), 7.18 (1H, dd, J - 8.8, 7.0), 7.28-7.35 (2H, m). LC/MS 361 (MH+)
64c) 5- [4- [3- [(6-クロ口 -2_ナフチル）スルホニル]プロピオ二ル]- 1-ピペラジニ ル] -2- (2-ヒドロキシプロピル)ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
実施例 64b)で得られた 5-[4-(tert-ブ卜キシカルボニル) -1-ピペラジニル ] -2- (2-ヒドロキシプロピル)ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン（0.88 g)から実施例 36b) と同様にして題記化合物 0.72 g (収率 73%)を白色結晶として得た。 NMR (CDC13) δ 1.30 (3Η, d, J = 6.3), 2.80 (1H, dd, J = 14.7, 8.7), 2.94-2.99 (3H, m), 3.08 (4H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.2), 3.73 (4H, br s)， 4.17-4.23 (1H,. m), 6.26 (1H, d, J = 7.2), 7.18 (1H, dd, J = 8.7, 7.2), 7.33-7.35 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J - 8.7, 2.0), 7.90-7.96 (4H, m), 8.49 (1H, s). LC/MS 541 (MH+) , 元素分析値 C27 9C1N404S · 0·5Η2Οとして
計算値 (%) ： C, 58.95; Η, 5.50; Ν, 10.19
実測値 （％) ： C, 59.25; Η, 5.78; Ν, 9.83. 実施例 65 ' 5- [4- [3- [ (6-ク口ロ- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオニル] -2, 3, 5, 6 -テトラヒ ドロ- 7H-1，4-ジァゼピン- 1 -ィル]イミダゾ [l，2-a]ピリジン ·塩酸塩
65a) 5- [4- (ter卜ブトキシカルポニル) - 2, 3, 5， 6-テトラヒド Π-7Η-1, 4 -ジァゼピ ン-トイル]ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
5-クロ口イミダゾ [1, 2-a]ピリジン（3.74 g)とホモピぺラジン（24.6 g)を混合し
、 アルゴン雰囲気下、 125°Cで 18時間かき混ぜた。得られた固体へ水（200 mL)とク ロロホルム（200 mL)を加え、 有機層を分取し、 飽和食塩水（200 mL)で洗浄、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残留物をエタノール (100 mL)に溶かし、 二炭酸-ジ- ter t-ブチル (5.36 g)を室温で滴下し、 反応液を室 温で 1時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 残留物に水 (200 mL)を加え、 酢酸ェチ ル（200 mL)で抽出した。 抽出液を飽和食塩水 (200 mL)で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を （溶出液；酢酸ェチル /エタノー ル 10:1)で精製し、題記化合物 7.30 g (収率 94%)を淡黄色粉末として得た。匪 R (CDC13) δ 1.50 (9Η, s), 1.97-2.14 (2H, m), 3.18-3.36 (4H, m), 3.57-3.76 (4H, m), 6.34 (1H， d, J = 7.2), 7.15 (1H, dd， J = 8.7, 7.2), 7.37 (1H, d，
J = 8.7), 7.58-7.63 (2H, m).
65b) 5- (2, 3， 5, 6-テトラヒドロ- 7H- 1, 4-ジァゼピン-卜イリレ）イミダゾ [ 1 , 2-a]ピ リジン ·二塩酸塩
実施例 65a)で得られた 5_ [4- (ter t -ブトキシカルポニル) -2, 3, 5， 6 -テトラヒド ロ- 7H- 1, 4 -ジァゼピン-卜ィル]イミダゾ [1, 2-a]ピリジン（7.30 g)を濃塩酸（19.0 mL)に加え、 室温で 20分間かき混ぜた。 反応液にエタノール (75 mL)を加え、 減圧 濃縮した。残留物へエタノール-エーテルを加え、生じた沈殿をろ取した。 固体を エタノール（10 mL)とジェチルェ一テル（10 mL)で洗浄後、 減圧乾燥して題記化合 物 5.48 g (収率 82%)を白色粉体として得た。 NMR (D20) δ 2.28-2.42 (2Η, m), 3.49-3.60 (2H, m), 3.60-3.72 (4H, m), 3.76-3.87 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 7.5), 7.63 (1H, d, J - 8.7), 7,89—7.99 (3H, m).
65c) 5 - [4- [3- [ (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -2, 3， 5, 6-テト ラヒドロ- 7H-1， 4 -ジァゼピン-卜ィル] イミダゾ [1,2- a]ピリジン
実施例 65b)で得られた 5- (2, 3, 5， 6 -テトラヒドロ- 7H-1, 4 -ジァゼピン-卜ィル） イミダゾ [1,2- a]ピリジン ·二塩酸塩 (0.87 g)から実施例 lc)と同様にして題記化 合物 1.12 g (収率 90%)を無色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 1.58-1.83 (1Η, m), 2.02-2.22 (2H, m), 2.89-3.03 (2H, m), 3.17-3.28 (3H, m), 3.37-3.44 (1H, m), 3.57-3.68 (2H, m), 3.68-3.85 (3H, m), 6.25-6.34 (1H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 7.37-7.42 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.58 (1H， dd, J = 8.7, 2.0), 7.63-7.65 (1H, m), 7.91-7.96 (4H, m), 8.47-8.48 (1H, i).
65d) 5 - [4 - [3 - [(6-ク口口- 2 -ナフチル）スルホニル]プロピオ二ル]- 2， 3, 5, 6-テト ラヒドロ- 7H-1，4-ジァゼピン 1-ィル] イミダゾ [1,2- a]ピリジン ·塩酸塩 実施例 65c)で得られた 5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオ 二ル]- 2,3,5,6-テトラヒドロ- 7H-1, 4 -ジァゼピン-卜ィル] イミダゾ [1,2- a]ピリ ジン（1.22 g)から実施例 Id)と同様にして題記化合物 1.16 g (収率 89 )を白色粉 末として得た。 匪 R (DMS0-d6) δ 1.36-1.78 (1Η, m), 1.83-2.12 (2H, m), 2.70-2.89 (3H, m), 3.12-3.32 (2H, m), 3.32-3.57 (2H, m), 3.57-3.78 (4H, m), 6.96-7.04 (1H, m), 7.59-7.75 (2H, m), 7.84-8.03 (3H, m), 8.16-8.29 (4H, m), 8.66 (1H, br). LC/MS 497 (M-HC1). 実施例 66
5- [4- [3 - [(6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -2， 3, 5, 6-テトラヒ ドロ- 7H- 1， 4-ジァゼピン-卜ィル] -2-メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン ·二塩酸塩 66a) 5 - [4- (tert-ブトキシカルポ二ル)- 2， 3, 5, 6-テトラヒドロ- 7H-1， 4 -ジァゼピ ン -1-ィル] -2-メチルイミダゾ [1， 2 - a]ピリジン
2-メチル -5-クロロイミダゾ [1, 2- a]ピリジン（4.13 g)とホモピぺラジン（24.80 g)を混合し、アルゴン雰囲気下、 125°Cで 42時間かき混ぜた。得られた固体へ水 (200 mL)とクロ口ホルム（200 mL)を加え、 有機層を分取し、 飽和食塩水（200 mL)で洗浄 した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 得られた 残留物をエタノール（100 mL)に溶かし、 ニ炭酸-ジ 61：卜ブチル（5.41 g)を室温で 滴下、 室温で 1時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 残留物に水 (200 mL)を加え、 酢酸ェチル (200 mL)で抽出した。 抽出液を飽和食塩水（200 mL)で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラム （溶 出液；酢酸ェチル /エタノール 10:1)で精製し、 題記化合物 6.97 g (収率 85%) を淡黄色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 1.51 (9Η, s), 1.94-2.17 (2H, m), 2.48 (3H, s)， 3.17-3.33 (4H, m), 3.57-3.76 (4H, m), 6.29 (1H, d, J = 7.0)， 7.10 (1H, dd, J = 8.8, 7.0), 7.24-7.32 (2H, m).
66b) 5-(2，3，5，6 -テトラヒドロ- 7H-1,4-ジァゼピン - 1-ィル) - 2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン ·二塩酸塩
実施例 66a)で得られた 5- [4- (tert-ブトキシカルポ二ル)- 2, 3， 5, 6-テトラヒド ロ- 7H-1, 4-ジァゼピン-卜ィル] -2-メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン（6.97 g)を濃 塩酸（17.3 mL)に加え、 室温で 20分間かき混ぜた。 反応液にエタノール (70 mL)を 加え、減圧濃縮した。残留物にエタノール-エーテルを加え、 生じた沈殿をろ取し た。 固体をエタノール（10 mL)とジェチルエーテル（10 mL)で洗浄後、 減圧乾燥し 題記化合物 .99 g (収率 78%)を白色粉体として得た。 匪 R (D20) δ 2.27-2.38 (2Η, m), 2.56 (3H， s), 3.48-3.57 (2H, m), 3.57-3.78 (4H, m), 3.78-3.81 (2H, m)， 7.09 (1H, d, J = 7.8), 7.52 (1H, d, J = 9.0), 7.71 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.8， 7.8).
66c) 5- [4- [3 - [(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオ二ル]- 2, 3, 5, 6-テト ラヒド口- 7H-1, 4-ジァゼピン-卜ィル] -2-メチルイミダゾ [1， 2 - a]ピリジン
5- (2, 3, 5, 6 -テトラヒドロ- 7H- 1,4-ジァゼピン-卜ィル) -2-メチルイミダゾ [1, -a]ピリジン ·二塩酸塩 (0.90 g)から実施例 lc)と同様にして題記化合物 1.19 g (収率 93%)を無色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 0.49-0.83 (1Η, m),
2.01-2.20 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.90-3.00 (2H, m), 3.14-3.22 (3H, m), 3.35-3.39 (1H, m)， 3.53-3.65 (2H, m), 3.70-3.81 (3H, m).， 6.20-6.28 (1H, m), 7.07-7.13 (1H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 9.0, 7.2), 7.90-7.96 (4H, m), 8.47-8.48 (1H, m).
66d) 5-[4- [3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホ二ル]プロピオニル] -2, 3, 5， 6-テト ラヒドロ- 7H - 1， 4_ジァゼピン- 1-ィル] -2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン .二塩 酸塩
実施例 66c)で得られた 5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオ 二ル]- 2, 3, 5, 6-テトラヒド Π-7Η-1， 4 -ジァゼピン -卜ィル] - 2-メチルイミダゾ [U-a]ピリジン (1.21 g)から実施例 Id)と同様にして題記化合物 1.12 g (収率 86%)を白色粉末として得た。 NMR (DMS0-d6) 6 1.23-1.69 (1H, m), 1.83-2.11 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.61-2.93 (3H, m), 3.12-3.31 (4H, m)， 3.33-3.47 (1H, m)， 3.47-3.82 (3H, m), 6.91-7.01 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.4), 7.67-7.88 (3H， m), 7.96-8.03 (1H, m), 8.16-8.29 (3H, m), 8.66 (1H, br). LC/MS 511
(M-HC1). 実施例 67
7- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオ二ル]- 1-ピペラジニル] イミダゾ [l，2_a]ピリジン
67a) 2 -ァミノ- 4-(4- tert-ブトキシカルボニル -1-ピペラジニル）ピリジン
2-ァミノ - 4-クロロピリジン（6.00 g)と 1 - Boc-ピぺラジン（13· 0 g)のェタノール
(50mL)溶液を 120°Cで 7時間かき混ぜた。反応混合物をクロ口ホルムと炭酸力リゥ ム水溶液で希釈し、 有機層を分取した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をジイソプロピルェ一テルで洗浄して題記化合物 10.8 g
(収率 83%)を白色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 1.48 (9Η, s), 3.23-3.28 (4H, in), 3.52-3.57 (4H, m), 4.25 (2H, br), 5.85 (1H, d， J = 3.3), 6.18 (1H, dd,
J = 3.9, 9.3), 7.83 (1H, d， J = 9.2).
67b) 7- [4- (tert-ブ卜キシカルポニル) - 1-ピペラジニル]ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジ ン
実施例 67a)で得た 2-ァミノ- 4- (4- tert-ブトキシカルボニル-卜ピペラジニル） ピリジン（1.39 g)と 40%クロロァセトアルデヒド水溶液（1 · 18 g)および炭酸水素ナ トリウム（0.42 g)のエタノール (20 mL)溶液を 3時間還流した。 反応液を減圧濃縮 後、 炭酸カリウム水溶液で希釈し、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲルカラム （溶出液 ；酢酸ェチル） で精製して題記化合物 1.26 g (収率 83%)を褐色粉末として得た。 丽 R (CDC13) δ 1.49 (9H， s), 3.17 (4H, t, J = 5.2), 3.60 (4H, t, J - 5.2), 6.59 (1H, dd, J = 2.4, 7.6), 6.81 (1H, d, J = 2.6)， 7.38 (1H, t， J = 0.6), 7.47 (1H, d, J = 1.0),.7.94 (1H, d, J = 7.8). 67c) 7- [4- [3- [(6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオ二ル]- 1-ピペラジニ ル]イミダゾ [l，2-a]ピリジン
実施例 67b)で得た 5- [4- ( t er t-ブトキシカルポニル) -1-ピペラジニル]ィミダゾ [l，2-a]ピリジン (0.70 g)を濃塩酸 (3 mL)に溶解し、 室温で 5分間かき混ぜた。 反 応液を減圧濃縮後、エタノールと共沸して得られる残留物に DBIK0.70 g)とトリエ チルァミン（0.70 g)を加えて DMF(5 mL)に溶解した。 この溶液を 3- [(6-クロ口 -2- ナフチル）スルホニル]プロパン酸（0.69 g)、 HOBt (0.53 g)および^ WSC(0.67 g)の DMF(15 mL)へ加えて、 室温で 15時間かき混ぜた。 反応混合物を減圧濃縮後、 炭酸 力リゥム水溶液で希釈した。 THFと酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリゥムで乾 燥し、 減圧濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲルカラム （溶出液；酢酸ェチル） およびシリカゲルカラム (溶出液；クロ口ホルム/メタノール 30： 1—10:1) で 精製し、 酢酸ェチルから再結晶して題記化合物 0.27 g (収率 24%)を白色粉末とし て得た。 NMR (CDC13) δ 2.91-2.96 (2Η, m), 3.13 (2H, t， 5.1), 3.21 (2H, t, J = 5.1), 3.56-3.61 (2H, m), 3.65 (2H, t, J = 5.1), 3.71 (2H, t, J = 5.1), 6.55 (1H, dd, J - 2.4, 7.5)， 6.80 (1H, d， J = 2.1), 7.38 (1H， t, J = 0.6)， 7.48 (1H, d, J = 1.5), 7.57 (1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.89-7.96 (5H, m), 8.48 (1H, d， J = 1.5).
元素分析値 C24 C1N403S ' 0.2H20として
計算値 （％) ： C, 59.24； H, 4.85； N, 11.51
実測値 (%) ： C, 59.00； H, 4.69 ; N, 11.32. 実施例 68
7- [4- [3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオニル] -卜ピペラジニル ]- 2-メチルイミダゾ [1,2-a]ピリジン
68a) 7- [4-(ter t-ブトキシカルボニル) - 1-ピぺラジニル] -2-メチルイミダゾ
[l，2_a]ピリジン
ブロモアセトン（0.10 mL)から実施例 67b)と同様にして題記化合物 0.18 g (収 率 57%)を淡褐色粉末として得た。 NMR (CDC13) 6 1.49 (9H, s), 2.39 (3H, d, J = 0.6)， 3.15 (4H, t, J - 5.2), 3.59 (4H, t, J = 5.2), 6.51 (1H, dd, J = 2.4， 7.6 ), 6.72 (1H, d, J = 2.2), 7.12 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 1.0)， 7.83 (1H， dd, J = 0.8， 7.6).
68b) 7- [4- [3 - [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオ二ル]- 1-ピペラジニ ル] -2 -メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
実施例 68a)で得たマ- [4- (ter t-ブトキシカルポニル) -卜ピぺラジニル] -2-メチ ルイミダゾ [1， -a]ピリジン (0.17 g)から実施例 67c)と同様にして題記化合物 0.20g (収率 75%) を褐色粉末として得た。 丽 R (CDC13) δ 2.39 (3Η, d, J = 0.9), 2.90-2.96 (2H， m), 3.11 (2H, t, J = 5.1), 3.19 (2H, t, J = 5.1), 3.56-3.61 (2H, m), 3.64 (2H, t, J = 5.1), 3.71 (2H, t, J = 5.1), 6.49 (1H, dd, J = 2.4, 7.8), 6.71 (1H, d, J = 1.8), 7.13 (1H, s)， 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.85 (1H, d, J = 7.5), 7.90-7.97 (4H, m), 8.49 (1H, s).
元素分析値 C25H25C1N403Sとして
計算値 （％) ： C, 60.41； H, 5.07； N, 11.27
実測値 （％) ： C, 60.11； H, 4.97； N, 11.10. 実施例 69
7 - [4- [3- [(6_クロ口 -2-ナフチル)スルホニル]プロピオ二ル]- 1-ピペラジニル ]_2-ヒドロキシメチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン
69a) 7-[4- (ter卜ブトキシカルポニル) -卜ピペラジニル ]-2-エトキシカルポニル イミダゾ [1， 2-a]ピリジン
実施例 67a)で得た 2-ァミノ -4- (4- 1 er t -ブトキシカルポニル- 1 -ピペラジニル) ピリジン（1.67 g)とブロモピルビン酸ェチル（1.76 mL)のエタノール溶液（30 mL) を 5時間還流した。反応液を減圧濃縮後、炭酸カリウム水溶液で希釈し、 クロロホ ルムで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物を塩基性 シリカゲルカラム（溶出液；酢酸ェチル→酢酸ェチルノメタノール 20:1)で精製 して題記化合物 0.55 g (収率 24 )を淡黄色粉末として得た。 丽 R (CDC13) δ 1.42 (3H， t, J = 7.2), 1.49 (9Η, s), 3.19 (4H, t， J = 5.0), 3.60 (4H, t， J = 5.0)， 4.43 (2H, q, J = 7.2), 6.67 (1H， dd, J = 2.6, 7.8)， 6.79 (1H， d, J = 1.8), 7.92 (1H, d, J = 7.6), 7.98 (1H, s). 69b) 7- [4- [3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -1 -ピペラジニ ル]- 2-ヒドロキシメチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン
実施例 69a)で得た 7- [4- (tert-ブトキシカルポ二ル)- 1-ピペラジニル エト キシカルポ二ルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン（0.55 g)を 1N水酸ィ匕ナトリウム（4 mL) およびエタノール (15 mL)に溶解し、 室温で 3時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮 後、 1N塩酸を加えて PH3とした後、 酢酸ェチルで洗浄した。水層へ食塩を加え、析 出した沈殿をろ取した。得られた固体を 1Mポラン- THF錯体の THF溶液 (5 mL)に少し ずつ室温で加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応液を氷水中に注ぎ込み、 10分間 かき混ぜた。濃塩酸を加えて PH3にした後、 0°Cで 1時間かき混ぜた。反応液に炭酸 カリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液 を無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥後、減圧濃縮した。褐色油状の残留物を濃塩酸 (2 mL) およびエタノール (2 mL)に溶解し、 室温で 1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後 、 エタノールと共沸して得られる残留物に DBIK0.30 g)とトリエチルァミン（0.30 g)を加えて DMF(5mL)に溶解した。 この溶液を 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ二 ル]プロパン酸（0.32 g)、 HOBt (0.23 g)およ r/WSC(0.29 g)の DMF(15 mL)溶液へカロ え、室温で 5時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮後、炭酸カリウム水溶液で希 釈した。 クロ口ホルムで抽出し、 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃 縮した。 残留物を塩基性シリカゲルカラム （溶出液；酢酸ェチル→酢酸ェチル / メタノール 20 : 1) で精製し、 酢酸ェチル-ジェチルェ一テルから結晶化して題 記化合物 0.15 g (収率 29%) を白色粉末として得た。 丽 R (CDC13) 52.50 (1H, br), 2.92 (2H, t, J = 7.6), 3.15 (2H, t, J = 5.1)， 3.12 (2H, t， い 5.1)， 3,20 (2H, t, J = 5.1), 3.55-3.72 (6H, m), 4.78 (2H, s)， 6.53 (1H, dd， J = 2.4, 7.8), 6.71 (1H, d, J = 2.2), 7.34 (1H, s), 7.57 (1H, dd， J = 1.8， 6.8), 7.88-7.97 (4H, m)， 8.48 (1H, s).
元素分析値 C25H25C1N404S'¾0'0. lEtOAcとして
計算値 （％) ： C, 56.51； H, 5.19； N, 10.38
実測値 （％) ： C, 56.78； H, 5.20； N, 10.12. 実施例 70 5- [4- [3- [ (4-ブロモフエニル)スルホニル]プロピオニル] -卜ピペラジニル] -2 -ヒ ドロキシメチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
実施例 13c)で得た 2-ヒドロキシメチル- 5- (1-ピペラジニル)イミダゾ [1， 2- a]ピ リジン ·二塩酸塩 (0.50 g)および 3- [(4-ブロモフエニル）スルホニル]プロパン酸 ( 009805635： 0.40 g) を用いて実施例 lc)と同様の方法で題記ィ匕合物 0.44 g( 収率 64%)を無色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 2.93 (2Η, t, J = 7.7) , 3.10-3.17 (4H, m), 3.51 (2H, t， J = 7.7), 3.75-3.84 (4H, m), 4.90 (2H, s)， 6.40 (1H, d， J = 7.4), 7.33 (1H, d， J = 7.4), 7.46 (1H, d, J = 8.8), 7.58 (1H, s), 7.72-7.83 (4H, m) . LC/MS 507 (M) ·
元素分析値 C21H23BrN404Sとして
計算値 ( ) ： C, 48.00； H, 4.80 ; N, 10.66
実測値 （％) ： C， 47.86； H, 4.60； N, 10.46. 実施例 71
6- (4- (3- ( (6-ク口口- 2 -ナフチル）スルホニル)プロパノィル) _1 -ピペラジニル)ィ ミダゾ [1,2-a]ピリジン
71a) 4- (6-ニトロ- 3-ピリジニル )-1-ピぺラジンカルボン酸 tert-ブチル
1 - Boc-ピぺラジン（2.79 g)と 5 -ブロモ -2 -二トロピリジン（1.02 g)を N-メチルピ 口リドン（15 mL)に溶解し、 120°Cで 3時間かき混ぜた。 反応混合物を水で希釈し、 析出物をろ取して題記化合物 1.27 g (収率 82%)を白色粉末として得た。 匪 R . (CDC13) 51.49 (9H, s), 3.43-3.52 (4H, m), 3.62-3.67 (4H, m), 7.21 (1H, dd, J = 3.0, 9.0)， 8.14 (1H, d， J = 3.0), 8.19 (1H， d, J - 9.2).
71b) 4- (6-ァミノ- 3-ピリジニル)-卜ピペラジンカルボン酸 tert-ブチル
実施例 71 a)で得た 4- (6-ニトロ- 3-ピリジニル ) - 1 -ピぺラジンカルボン酸 t e r t - ブチル (308 mg)をエタノール（20 mL)に溶解し、 10パラジウム炭素（80 mg)を加え て室温常圧で接触水素還元を 2時間行った。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮 して題記化合物 280 mg (定量的）を褐色油状物として得た。 NMR (CDC13) 51.48 (9H， s)， 2.95 (4H, t， J = 4.5), 3.55-3.58 (4H, m), 6.51 (1H, dd, J = 0.9， 9.0), 7.19 (1H, dd, J = 3.0, 8.7), 7.73 (1H, d, J = 2.1). 71c) 4 -イミダゾ [1,2 - a]ピリジン- 6-ィル- 1-ピぺラジンカルボン酸 tert-ブチル 実施例 71 b)で得た 4- (6 -ァミノ -3-ピリジニル) -1-ピペラジンカルポン酸 t er t - プチル（240 mg)と 40%クロロアセトアルデヒド水溶液 (338 mg)をエタノール（20 mL)に溶解し、 15時間還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウ ム水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 溶媒を減圧留去して題記化合物 280 mg (定量的）を褐色油状物として得た。 NMR (CDC13) δ 1.49 (9Η, s), 3.00 (4H, t, J = 5.2), 3.58-3.68 (4H, m), 7.05 (1H, dd, J = 2.2, 9.8), 7.51-7.57 (4H, m).
71d) 6 - [4- [3- [ (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル] -1-ピぺラジニ ル]イミダゾ [1,2 - a]ピリジン
実施例 71c)で得た 4-イミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 6-ィル- 1 -ピペラジンカルボン 酸 tert-ブチル (260 mg)を濃塩酸 (2 mL)とエタノール (2 mL)に溶解し、 室温で 1時 間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮後、 エタノールと共沸して水を除去した。 得ら れた残留物に DBU (262 mg)とトリェチルァミン（261 mg)を加えてァセトニトリル（5 mL)に溶解した。 この溶液を 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパン酸 (257 mg)、 H0Bt(198 mg)および WSC(247 mg)のァセトニトリル（25 mL)溶液に加え て室温で 15時間かき混ぜた。 反応混合物を減圧濃縮後、 炭酸カリウム水溶液で希 釈し、 THFと酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒 を減圧留去した。 残留物を塩基性シリカゲルカラム （溶出液；酢酸ェチル） で精 製して題記化合物 130 mg (収率 31%)を緑色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ
2.91-2.97 (4Η, m), 3.06 (2H, t， J = 5.1), 3.56-3.61 (2H, m), 3.66 (2H, t, J = 5.1), 3.72 (2H, t, J = 5.1), 7.01 (1H, dd, J = 2.1, 9.9), 7.51-7.60 (5H, m), 7.89-7.97 (4H, m), 8.48 (1H, s). 実施例 72
6 - [4- [3- [(6-クロ口- 2 -ナフチル）スルホニル]プロパノィル]- 1-ピペラジニ ル] -2-メチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン
72 a) 2-メチル -6- (卜ピペラジニル)イミダゾ [1,2 - a]ピリジン
実施例 71b)で得た 4- (6-ァミノ- 3-ピリジニル )-1-ピぺラジンカルボン酸 tert- ブチル (0.99 g)とブロモアセトン（0.66 mL)をエタノール（25 mL)に溶解し、 15時 間還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残留物を炭酸カリウム水溶液で希釈し、 クロ 口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し た。 残留物を塩基性シリカゲルカラム （溶出液；酢酸ェチル→酢酸ェチル Zメタ ノール 10Z1) で精製して題記化合物 0.30 g (収率 39%)を緑色粉末として得た。
NMR (CDC13) 52.42 (3H, d, J = 0.6), 2.99-3.09 (8H, m), 6.99 (1H, dd, J = 2.2, 9.2), 7.26 (1H, dd, J = 0.8, 6.2), 7.39 (1H, dd, J = 9.6, 0.6), 7.47 (1H, d， J - 2.2).
72b) 6- [4- [3- [(6 -クロロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル] -卜ピぺラジニ ル] -2-メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
3- [(6 -クロ口- 2 -ナフチル）スルホニル]プロパン酸 (414 mg)およ ¾0Bt (319 mg)をァセトニトリル（20 mL)に溶解し、 WSC(399 mg)を加えて室温で 15分かき混ぜ た。 実施例 72a)で得た 2-メチル -6-α-ピペラジニル)イミダゾ [1,2- a]ピリジン (300 mg)およびトリェチルァミン (421 mg)の DMF溶液 (5 mL)を加えて室温で 15時間 かき混ぜた。 反応混合物を減圧濃縮後、 炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、 ク ロロホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去 した。 残留物を塩基性シリカゲルカラム （溶出液；酢酸ェチル） で精製して題記 化合物 570 mg (収率 83%)を緑色粉末として得た。 NMR (CDC13) 52.42 (3H, d, J = 0.6)， 2.91-2.96 (4H, m)， 3.03 (2H, t, J = 4.8) , 3.56-3.61 (2H, m), 3.64 (2H, t, J = 5.1), 3.72 (2H, t, J = 5.1), 6.95 (1H, dd, J = 2.1, 9.9), 7.41
(1H, d, J = 9.0), 7.46 (1H， d, J = 1.5), 7.58 (1H， dd, J = 1Λ, 9.0), 7.89-7.96 (4H, m), 8.48 (1H， s). 実施例 73
7- [4- [3 - [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル] -1 -ピペラジニ ル] -3- (Xトキシメチル)ィミダゾ [1, 2-a]ピリジンおよび [7- [4- [3- [ (6 -クロ口 -2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル] -卜ピペラジニル]イミダゾ [1,2 - a]ピリ ジン- 3-ィル]メタノール
実施例 67b)で得た 4 - (ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン- 7 -ィル) -1-ピぺラジン力ルポ ン酸 tert-ブチル（278 mg)をエタノール (5 mL)に溶解し、ホルマリン (0.2 mL)を加 えて 1時間還流した。 ホルマリン (0.2 mL)を加えて 2時間還流し、 さらにホルマリ ン (0.2 mL)を加えて 2時間還流した。 反応液を減圧濃縮した後、 炭酸カリウム水 溶液で希釈し、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残留物を濃塩酸 (2 mL)に溶解し、 室温で 5分間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮後、 エタノールとの共沸により水を除去した。 得られた残留物 に DBU(280 mg)とトリエチルァミン（279 mg)を加えて DMF(5 mL)に溶解した。 この 溶液を 3- [(6-クロ口- 2-ナフチリレ）スルホニル]プロパン酸（275 mg)、 HOBt (211 mg) およ D^WSC(275 mg)のァセトニトリル懸濁液 （20 mL) に加えて室温で 15時間かき 混ぜた。 反応混合物を減圧濃縮後、 炭酸カリウム水溶液で希釈し、 クロ口ホルム で抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残留 物を塩基性シリカゲル力ラム（溶出液;酢酸ェチル—酢酸ェチル Zメタノール 20 /1) で精製して 7 - [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル] - 1 - ピペラジニル ]-3- (ェ卜キシメチル)イミダゾ [1, -a]ピリジン 43 mg (収率 13%)を 無色粉末として、 また [7- [4- [3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィ ル] -1-ピペラジニル]ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン- 3-ィル]メタノール 80 mg (収率 25%)を無色粉末としてそれぞれ得た。
7 - [4- [3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル]- 1-ピペラジニ ル]- 3- (エトキシメチル）イミダゾ [1, 2- a]ピリジン：丽 R (CDC13) (51.19 (3H, t, J = 6.9), 2.93 (2H, d, J = 7.9), 3.15 (2H, t， J = 5.0), 3.23 (2H, t, J = 5.0), 3.48 (2H, q, J = 6.9), 3.55-3.72 (6H, m), 4.75 (2H, s), 6.61 (1H, dd， J = 2.4, 7.4), 6.79 (1H, d, J = 2.6), 7.42 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J = 1.8, 8.8)， 7.93-7.97 (3H, m), 8.04 (1H, d, 7.6), 8.49 (1H, s). 元素分析値 C27H29C1N404S · 0.3¾0として
計算値 (%) ： C, 59.34； H, 5.46； N, 10.25
実測値 （％) ： C, 59.43； H, 5.27； N， 10.07
[7 - [4- [3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル ] -1 -ピペラジニル] イミダゾ [1， 2- a]ピリジン- 3 -ィル]メタノール： NMR (CDC13) (52.93 (2H, d, J = 7.9), 3.17 (2H, t， J = 5.0), 3.23 (2H, ί, J = 5.0), 3.55-3.68 (6H, m), 4.88 (2H， s), 6.63 (1H, dd， J = 2.4, 7.4), 6.75 (1H, d, J = 1.8), 7.33 (IE s), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 8.8)， 7.89-7.98 (4H, m), 8.12 (1H, d, 7.4): 8.49 (1H, s).
元素分析値 C25H25C1N404Sとして
計算値 （％) ： C, 58.53 ; H, 4.91； , 10.92
実測値 （％) ： C, 58.25； H, 4.95； N, 11.26 実施例 74
7- [4- [3- [ (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル] -1 -ピぺラジニ ル] - 2-メチルイミダゾ [1,2- a]ピリジン- 3-カルボン酸ェチル
74a) 7- [4- (t er t -ブトキシカルポニル) -1-ピぺラジニル] -2-メチルイミダゾ
[1, 2-a]ピリジン- 3-カルボン酸ェチル
実施例 67a)で得た 4- (2-ァミノ -4-ピリジニル) -卜ピぺラジンカルボン酸 t e r t - ブチル（1.20 g)と 2 -クロロアセト酢酸ェチル (3.0 mL)のエタノール溶液 (30 mL) を 15時間還流した。 反応液を減圧濃縮後、 炭酸カリウム水溶液で希釈し、 クロ口 ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。 残留物を塩基性シリカゲルカラム （溶出液；酢酸ェチル） で精製し、 ジイソプロ ピルエーテル-へキサンで洗浄して題記化合物 0.59 g (収率 35%)を淡褐色粉末とし て得た。 MR (CDC13) δ 1.42 (3Η, t， J = 7.2), 1.49 (9H, s), 2.65 (3H, s), 3.28 (4H, t, J = 5.2), 3.61 (4H, t, J = 5.2), 4.39 (2H, q, J = 7.2), 6.68 (1H, dd, J = 2.6, 7.6), 6.77 (1H, d, J = 2.2), 9.06 (1H, d, J = 7.8). 74b) 7 - [4- [3- [(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル] -卜ピペラジニ ル)- 2-メチルイミダゾ [1， -a]ピリジン- 3-カルボン酸ェチル
実施例 74a)で得た 7- [4 -（tert-ブトキシカルボニル) - 1-ピペラジニル] -2-メチ ルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 3_カルボン酸ェチル（194 mg)を濃塩酸（1 mL)に溶解 し、室温で 5分間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、 エタノールと共沸して得られ る残留物に DBIK152 mg)とトリエチルァミン（152 mg)を加えてァセトニトリル（5 mL)に溶解した。 この溶液を 3-[(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパン酸 (149 mg), HOBt (115 mg)および SC(144 mg)のァセトニトリル懸濁液 (15 mL) に 加えて室温で 15時間かき混ぜた。 反応混合物を減圧濃縮後、 炭酸水素ナトリウム 水溶液で希釈し、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 溶媒を減圧留去した。 残留物を塩基性シリカゲルカラム （溶出液；酢酸ェチ ル—酢酸ェチル /メタノール 10/1)で精製し、酢酸ェチルから結晶化して題記 化合物 160 mg (収率 68%)を無色粉末として得た。 NMR (CDC13) 51.43 (3H, t， J = 6.9)， 2.65 (3H, s), 2.91-2.96 (2H, m), 3.24 (2H， t， J = 5.1), 3.33 (2H, t, J = 5.1)， 3.56-3.62 (2H, m), 3.67 (2H, t, J = 5.1), 3.73 (2H, t, J = 5.1)， 4.40 (2H, q， J - 6.9), 6.66 (1H, dd， J = 3.0， 7.2), 6.76 (1H, d， J = .2), 7.58 (1H, dd， J = 1.8, 8.8), 7.90-7.97 (4H, m), 8.49 (1H, s)， 9.08 (1H, d, J = 7.5).
元素分析値 C28H29C 1 N405Sとして
計算値 （％) ： C, 59.10； H, 5.14； N, 9.85
実測値 （％) ： C, 58.84； H, 5.06； N, 9.72 実施例 75
7- [4- [3- [ (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル] -1-ピペラジニ ル] -3- (ェトキシメチル)- 2 -メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン
75a) 4- [3- (ヒド口キシメチル) -2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン -7-ィル] -1- ピぺラジンカルボン酸 tert-ブチル
実施例 74a)で得た 7- [4-(ter t-ブトキシカルポニル) -卜ピペラジニル] -2-メチ ルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 3-カルボン酸ェチル（194 mg)を THF (20 mL)に溶解し、 水素化ホウ素リチウム（327 mg)を少しずつ加えて室温で 2時間かき混ぜた。水を加 えて 10分かき混ぜた後、 0°Cに冷却しながら 1N塩酸を加えて酸性にしてから 1時 間室温でかき混ぜた。 炭酸カリウムを加えてアルカリ性にした後、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して題記化合 物 190 mg (定量的）を無色粉末として得た。 NMR (CDC13) 51.49 (9H, s), 2.31 (3H, s)， 3.17-3.21 (4H, m), 3.57-3.61 (4H, m), 3.70 (1H, br)， 4.86 (2H, s)， 6.58-6.62 (1H, m), 6.71 (1H, s), 8.01 (1H， d, J - 8.0).
75b) 7 - [4- [3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル] -卜ピペラジニ ル] -3- (ェトキシメチル) -2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン 実施例 75a)で得た 4- [3- (ヒドロキシメチル) -2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジ ン- 7-ィル] -1-ピぺラジンカルボン酸 tert-ブチル（290 mg)を濃塩酸（1 mL)に溶解 し、室温で 5分間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールと共沸し て水を除去した。 得られた残留物に DBU (255 mg)とトリエチルァミン（254 nig)を加 えてァセトニトリル（5 mL)に溶解した。 この溶液を 3-[(6-クロ口- 2-ナフチル）ス ルホニル]プロパン酸（250 mg)、 HOBt (192 mg)および SC(241 mg)のァセトニトリ ル懸濁液 (15 mL) に加えて室温で 15時間かき混ぜた。 反応混合物を減圧濃縮後、 炭酸カリウム水溶液で希釈し、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残留物を塩基性シリカゲルカラム （溶出 液;酢酸ェチル）で精製して題記化合物 190 mg (収率 41%)を淡褐色粉末として得た。 MR (CDC13) (51,19 (3H, t, J = 6·.9)， 2.40 (3Η, s), 2.92 (2Η, t, J = 7.2), 3.24 (2H, t, J = 7.2)， 3.13 (2H, t, J = 5.1), 3.21 (2H, t, J = 5.1), 3.49 (2H, q, J = 6.9), 3.56-3.72 (6H, m), 4.71 (2H, s), 6.54 (1H, dd, J = 2.7, 7.5), 6.70 (1H, d, J - 2.1), 7.57 (1H, dd, J = 1.8, 9.0)， 7.89-7.96 (5H, m), 8.47 (1H, s).
元素分析値 C28H31C1N404S'0.5 0として
計算値 （％) ： C, 59.62； H, 5.72； N, 9.93
実測値 （％λ ： C, 59.69； Η, 5.76； Ν, 9.67 実施例 76 '
1-[3-[ (6-ク口ロ- 2 -ナフチル)スルホニル]プロパノィル] -4- [2- (1-ヒドロキシ -1 -メチルェチル)イミダゾ [1,2- a]ピリジン- 5-ィル] -2-ピぺラジン力ルポキサミ 76a) 5- [3-力ルバモイル- 4- (tert-ブトキシカルポニル) -卜ピペラジニル]イミダ ゾ [1, 2-a]ピリジン- 2-カルボン酸ェチル
実施例 60a)で得た 5 - (3 -力ルバモイル -1-ピぺラジニル) - 2-ェトキシカルポニル イミダゾ [1,2- a]ピリジン（4.00 g)をエタノール（150mL)に溶解し、 炭酸 ジ tert- ブチル (2.75 g)を滴下して室温で 24時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮後、 残留 物に水と酢酸ェチルを加え、 析出物をろ取して題記化合物 4.50 g (収率 86%)を無 色粉末として得た。 NMR (CDC13) 51.46 (3H， t, J = 6.9), 1.54 (9H, s)， 2.60-2.66 (1H, m), 2.94-3.02 (1H, m)， 3.15-3.38 (2H, m), 4.26-4.30 (2H, m), 4.41-4.54 (2H, m), 4.82-4.98 (1H， m), 6.31 (1H， d, J = 7.5), 6.51-6.98 (1.5H, m), 7.20 (1H, dd, J = 9.0, 7.5)， 7. 4 (1H, d, J = 8.4) , 7.75 (0.5H, br)， 8.82-9.02 (1H, m).
76b) 2-力ルバモイル -4- [2- (卜ヒドロキシ -卜メチルェチル)イミダゾ [1， 2 - a]ピ リジン- 5-ィル]ピペラジン-卜カルボン酸 ter卜ブチルおよび 4- (2-ァセチルイミ ダゾ [1, 2-a]ピリジン- 5-ィル) -2- (力ルバモイル）ピぺラジン-卜カルボン酸 tert-ブチル
実施例 76a)で得た 5- [3-力ルバモイル- 4- (tert-ブトキシカルポ二ル)- 1-ピペラ ジニル]イミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2-カルボン酸ェチル（2.00 g)を THF(200 mL)に 溶解し、 1Mメチルマグネシウムブロミドの THF溶液 (48mL)を滴下した。反応混合物 を室温で 3時間かき混ぜた後、飽和塩化アンモニゥム水溶液 (100 mL)を滴下した。 反応混合物を室温で 10分間かき混ぜた後、 ろ過して不溶物を除去した。 ろ液に酢 酸ェチルを加えて有機層を分取し、有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラム （溶出液；クロ口ホルム/メタノール 20/1→15/1) で精製して 2-力ルバモイル -4-[2-(1 -ヒドロキシ- 1 -メチルェチル） イミダゾ [1， 2-a]ピリジン +ィル]ピペラジン-卜カルボン酸 tert-ブチル 0.65 g (収率 34»を黄色粉末として、 また 4- (2-ァセチルイミダゾ [1， 2- a]ピリジン - 5- ィル) -2- (カルバモイル）ピぺラジン-卜カルボン酸 tert-ブチル 0.68 g (収率 37%) を黄色固体として得た。
2 -力ルバモイル -4- [2- (卜ヒドロキシ- 1-メチルェチル)イミダゾ [1,2- a]ピリジン -5-ィル]ピぺラジン-卜カルボン酸 tert-ブチル：丽 R (CDC13) 51.53 (9H, s), 1.71 (3H, s)， 1.80-4.35 (8H, m), 4.82-4.95 (1H, m), 6.23-6.33 (2H, m), 7.11-7.21 (1H, m), 7.36-7.45 (1H, m), 8.12-8.35 (1H, m).
4- (2 -ァセチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン- 5 -ィル) -2- (カルバモイル）ピぺラジン -卜カルボン酸 tert-ブチル： NMR (CDC13) (51.54 (9H, s)， 1.70-4.40 (10H, m), 4.82-4.95 (1H， m), 6.30-6.46 (2H, m), 7.20-7.53 (2H, m), 8.70-9.00 (1H, m).
76c) 1- [3- [ (6-ク口ロ- 2 -ナフチル）スルホニル]プロパノィル] -4 - [2- (トヒド口 キシ-卜メチルェチル)ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン- 5-ィル] -2-ピぺラジンカルポキ サミド
実施例 76b)で得た 2- (カルバモイル) -4-[2- (卜ヒドロキシ- 1-メチルェチル)ィ ミダゾ [1,2 - a]ピリジン- 5 -ィル]ピペラジン-卜カルボン酸 tert-ブチル（0.64 g) から実施例 37d)と同様にして題記ィ匕合物 0.11 g (収率 12%)を無色粉末として得た。 画 R (CDC13) δ ΐ.12 (6Η, s)， 1.80-4.43 (12H, m), 5.41-6.89 (3H, m), 7.14-7.21 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 9.3), 7.62 (1H, dd， J = 2.1， 9.0), 7.91-8.13 (4H, m), 8.32 (1H, s)， 8.50 (1H, s). 実施例 Π
1- [3- [(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル] -4- [2- (トヒドロキシェ チル)イミダゾ [1,2- a]ピリジン- 5-ィル] -2-ピぺラジン力ルポキサミド
77a) 2- (力ルバモイル)- 4- [2- (卜ヒドロキシェチル)イミダゾ [1, 2-a]ピリジン -5 -ィル]ピぺラジン-卜カルボン酸 tert-ブチル
実施例 76b)で得た 4- (2-ァセチルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 5-ィル) -2- (カルバ モイル）ピペラジン- 1 -力ルポン酸 t er卜ブチル（0.65 g)をメ夕ノ一ル（10 mL)およ び THF (5 mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（80 mg)を加え、 室温で 1時間かき 混ぜた。反応混合物を減圧濃縮後、残留物を炭酸力リゥム水溶液で希釈し、クロ口 ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去して題 記化合物 0.55 g (収率 84%)を黄色固体として得た。 匪 R (CDC13) 51.53 (9H, s), 1.65-1.69 (3H, d, J = 6.6)， 2.54-2.62 (1H, m)， 2.90-3.02 (1H, m), 3.19-3.48 (3H, m), 4.25-4.31 (2H, m), 4.87 (1H, br), 5.10 (1H, q, J = 6.6)， 6.24 (1H， d, J = 6.8)， 6.43 (1H， br), 7.13 (1H， dd, J = 8.8， 7.2), 7.34 (1H, d, J = 9.2), 8.20 (1H, br).
77b) l-[3- [ (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル] -4- (2- (1-ヒドロ キシェチル)ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン- 5-ィル) -2-ピペラジンカルポキサミド 実施例 77a)で得た 2- (力ルバモイル) -4- [2- (卜ヒドロキシェチル)イミダゾ [1， 2- a]ピリジン- 5 -ィル]ピペラ'ジン-卜カルボン酸 tert -プチル (0.54 g)から実 施例 37d)と同様にして題記化合物 0.11 g (収率 14%)を無色粉末として得た。 NMR (CDC13) (51.69 (3H, d, J = 6.6), 2.55-5.16 (12H, m), 5.43 (1H, m), 5.78 (1H, br), 6.26 (1H, d, J = 7.2), 6.82 (1H, br), 7.16 (1H, dd, J = 7.5, 8.7), 7.38 (1H, d, J = 9.0), 7.62 (1H, dd, J = 8.7, 2.0), 7.91-8.15 (4H, m), 8.36 (1H, s)， 8.50 (1H, s).
元素分析値 C27H28C1N505S'0.5H20として
計算値 （％) ： C, 55.14； H, 5.14； N, 11.91
実測値 （％) ： C, 55.21； H, 5.47； N, 11.81 実施例 78
1- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル] -4- [2- (2-ヒド口キシェ チル)ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン- 5-ィル] -2-ピペラジンカルポキサミド
78a) 2- (カルバモイル)- 4- [2- (2-エトキシ -2 -ォキソェチル)イミダゾ [1,2 - a]ピ リジン- 5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 44a)で得た 5-フルォロイミダゾ [1, 2-a]ピリジン- 2-酢酸ェチルエステル (3.1 g)と 2-ピぺラジン力ルポキサミド（5.41 g)から実施例 44b)と同様にして題記 化合物 2.20 g (収率 37%)を淡黄色粉末として得た。 NMR (CDC13) 6 1.22-1.32 (3H, m), 1.53 (9H， s), 2.58-2.66 (1H， m), 2.90-3.01 (1H, m), 3.22-3.40 (2H, m), 3.89 (2H, s), 4.14-4.30 (4H， m), 4.87 (1H, br), 5.79-5.86 (1H, br), 6.19 (1H, br), 6. 5 (1H, dd, J = 1.5, 7.2), 7.13 (1H, dd, J = 8.8, 7.0), 7.35 (1H, d， J = 8.8)， 8.26 (1H, br).
78b) 2- (力ルバモイル) -4- [2- (2 -ヒドロキシェチル)ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン - 5_ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 78a)で得た 2- (力ルバモイル)- 4- [2- (2-ェトキシ- 2-ォキソェチル)イミ ダゾ [1, 2-a]ピリジン- 5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (0.72g) から実施例 73a)と同様にして題記化合物 0.67 g (定量的）を無色粉末として得た。 圈 R (CDC13) δ 1.53 (9Η, s)， 2.54-2.62 (1H, m), 2.91-3.08 (3H, m), 3.21-3.30 (2H, m), 3.71-3.78 (1H， m), 4.02 (2H, t, J = 5.8), 4.26-4.32 (2H, m), 4.87 (1H, br), 6.04-6.35 (3H, m)， 7.13 (1H， dd, J = 8.8, 7.2), 7.31 (1H, d， J = 8.8), 8.17 (1H, br m).
78c) l-[3-[ (6 -ク口ロ- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル] -4- [2- (2-ヒドロ キシェチル)イミダゾ [1,2- a]ピリジン -5-ィル] -2-ピぺラジン力ルポキサミド 実施例 778b)で得た 2- (力ルバモイル)- 4- [2- (2-ヒドロキシェチル)イミダゾ
[1,2- a]ピリジン- 5 -ィル]ピぺラジン-卜カルボン酸 tert -ブチル (0.64 g)から実 施例 37d)と同様にして題記化合物 0.16 g (収率 17%)を無色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 2.56 (1H, dd, J = 4.5, 12.0), 2.64-4.21 (13H, m), 4.41 (1H， d, J = 12.0), 5.42 (1H， m), 5.68 (1H, br), 6.25 (1H, d, J - 6.3), 6.84 (1H, br), 7.14 (1H， dd, J = 7.5, 8.7), 7.34 (1H, d, J = 8.7), 7.61 (1H, dd, J = 8.7, 2.1)， 7.90-8.00 (4H, m)， 8.22 (1H, s), 8.48 (1H, s).
元素分析値 C27H28C1N505S'0.5H20として
計算値 （％) ： C, 56.00； H, 5.05； N, 12.09
実測値 （％) ： C, 55.92； H, 5.35； N, 12.01 実施例 79
5- [4- [3- [ (6-クロロ- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル] -卜ピぺラジニ ル]- 2 - [(メチルチオ）メチル]ィミダゾ [1 , 2 - a]ピリジン
実施例 13b)で得た 5- [4-(tert-ブトキシカルボニル) -1-ピペラジニル ]- 2-ヒド ロキシメチルイミダゾ [1， 2- a]ピリジン（1.70 g)から実施例 55a)および実施例
55b)と同様の反応を順次行い、題記化合物 0.63 g (収率 24%)を淡黄色非晶形粉末と して得た。 NMR(300， CDC13) 6 2.18 (3H, s)， 2.96 (2H, t, J = 7.8 ), 3.04-3.12 (4H， m), 3.61 (1H, t, J = 8.1 ), 3.74-3.83 (4H, m), 3.88 (2H, s)， 6.26 (1H, d, J = 7.2 ), 7.18 (1H, dd, J = 7.2, 9.0 ), 7.37 (1H, d， J = 8.7 )， 7.47 (1H， s)， 7.61 (1H, dd, J = 9.0, 2.1 ), 7.95-7.98 (4H, m), 8.50 (1H, s). 元素分析値 C26H27C1N403S2'0.5Η20·0.2Ac0Etとして
計算値 （％) ： C, 56.50； H, 5.24； N, 9.83
実測値 （％) ： C, 56.72； H, 5.38； N, 9.58 実施例 80
5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィル] -卜ピペラジニ ル] -2 - [ (メチルスルフィニル）メチル]ィミダゾ [1, 2 - a]ピリジン
実施例 79で得た 5- [4- [3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル]プロパノィ ル]- 1-ピペラジニル] -2- [(メチルチオ）メチル]イミダゾ [1 , 2-a]ピリジン（540 mg)から実施例 56と同様にして題記化合物 200 mg (収率 36%)を無色粉末として得 た。 NMR (CDC13) δ 2.62 (3Η, s)， 2.94 (2H, t, J = 7.8), 3.04-3.12 (4H, m), 3.60 (1H, dd, J = 6.3, 7.8), 3.72-4.25 (6H， m), 6.29 (1H, dd， J = 0.9, 7.2), 7.21 (1H, dd, J = 7.2, 9.0), 7.37 (1H, d, 8.7), 7.58-7.63 (2H, m), 7.90-7.97 (4H, m), 8.48 (1H, d, J = 1.2).
元素分析値 C26H27C1N404S2'H20'0.5Ac0Etとして
計算値 （％) ： C, 54.14； H, 5.35； N, 9.02
実測値 （％) ： C, 54.23； H, 5.35； N, 8.84 実施例 81
5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィル] -1-ピぺラジニ ル] _2_ [(メチルスルホニル）メチル]ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン
実施例 79で得た 5- [4- [3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィ ル]- 1-ピペラジニル ] -2- [(メチルチオ）メチル]イミダゾ [1 , 2- a]ピリジン（540 mg)から実施例 57と同様にして題記化合物 310 mg (収率 54»を無色粉末として得 た。 NMR (CDC13) 6 2.95 (2H, t, J = 7.5), 3.00 (3H, s), 3.04-3.12 (4H, m)， 3.60 (1H, t, J = 7.8), 3.73-3.80 (4H, m), 4.46 (2H, s), 6.32 (1H, dd, J = 0.9， 7.2) , 7.24 (1H, dd, J = 7.2, 9.0) , 7.37 (1H， d, ' J = 9.0), 7.60 (1H, dd, J = 1.8， 8.7), 7.69 (1H， s), 7.90-7.97 (4H, m), 8.48-8.56 (1H, m). 元素分析値 C26H27C1N405S2として
計算値 （％) ： C, 54.30； H, 4.73； N, 9.74
実測値 （％) ： C, 54.23； H, 4.44； N, 9.48 実施例 82 5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオニル] -卜ピペラジニル ] -3-メトキシメチル- 2 -メチルイミダゾ [1, 2 - a]ピリジン
82a) 3-メトキシメチル -2-メチル -5- α -ピぺラジニル)ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン .二塩酸塩
実施例 84a)で得られた 5- [4- (ter t-ブトキシカルボニル) - 1-ピペラジニル] -3- ヒドロキシメチル- 2-メチルイミダゾ [1,2- a]ピリジン（3· 47 g)を濃塩酸 (8.2 mL) に加え、 室温で 20分間かき混ぜた。反応液にエタノール（50 mL)を加え混合物を減 圧濃縮後、残留物をメタノール-ジェチルェ一テルで希釈し生じた沈殿をろ取した 。 固体をジェチルェ一テル（lOmL)で洗浄後、 減圧下で乾燥し題記化合物 2.50g( 収率 75%)を白色結晶として得た。 NMR (D20) δ 2.59 (3H， d, J = 2.6), 3.19-3.44 (2H, m), 3.44-3.74 (6H， m), 3.46 (3H, s), 5.07-5.17 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.6), 7.70 (1H, d, J = 8.8)， 7.93 (1H, dd， J = 8.8, 7.6).
82b) 5- [4- [3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオ二ル]-卜ピペラジニ ル]- 3-メトキシメチル -2 -メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン
実施例 82a)で得られた 3-メトキシメチル -2 -メチル- 5- (1 -ピペラジニル)イミダ ゾ [1,2- a]ピリジン'二塩酸塩 (450 mg)から、 実施例 lc)と同様にして題記ィ匕合物 390 mg (収率 64%)を得た。 NMR (CDC13) δ 2.49 (3Η, s), 2.69-2.84 (2H, m), 2.84-3.13 (3H, m), 3.18-3.41 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.41-3.68 (3H, m), 3.78-3.95 (1H, m), 3.39-4.64 (1H, m), 4.87 (1H, d, J = 12.4), 5.06 (1H, d, J = 12.4), 6.41 (1H, dd， J = 7.0, 1.2), 7.13 (1H, dd, J = 8.8， 7.0), 7.38 (1H, dd, J = 8.8, 1.2), 7.58-7.63 (1H, m), 7.92-7.98 (4H, m), 8.50 (1H, s). 実施例 83
5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオニル] -卜ピペラジニル
83a) 5- [4-(tert-ブトキシカルポ二ル)- 1-ピペラジニル ]- 3-ヒドロキシメチルイ ミダゾ [1, 2-a]ピリジン
実施例 1 a)で得られた 5-[4- (tert-ブトキシカルポニル) -卜ピペラジニル]ィミ ダゾ[1,2-&]ピリジン（5.00 g)のエタノール（20 mL)溶液に室温で 37%ホルムアル デヒド水溶液 (50.5 mL)を加え、 85 で 16時間加温した。溶媒を減圧留去し残留物 に水（20 mL)を加え、 8N水酸化ナトリウム水溶液で pHllに調節した後、 クロ口ホル ム（60 mL)で抽出した。 抽出液を飽和食塩水 (40 raL)で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラム （溶出液；酢酸 ェチル /エタノール 10:1)で精製し、 題記化合物 3.28 g (収率 60%)を白色固体 として得た。 NMR (CDC13) δ 1.50 (9Η, s)， 2.85-2.97 (2H, m), 3.12-3.38 (4H, m), 3.68 (1H, br)， 4.12-4.34 (2H, m), 4.87 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 7.2, 1.2), 7.20 (1H, dd, J = 8.8, 1.2), 7.50 (1H, d, J = 8.8), 7.56 (1H, s). 83b) 3-ヒドロキシメチル- 5— (1-ピペラジニル)イミダゾ [1， 2- a]ピリジン ·二塩 酸塩
実施例 83a)で得られた 5- [4-(ter t -プトキシカルボニル) -1 -ピペラジニル] -3- ヒドロキシメチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン（2.30 g)を濃塩酸（5.7 mL)に加え、 室 温で 20分間かき混ぜた。 反応液にエタノール（50 mL)と 2-プロパノール（50 mL)を 加え、析出した結晶をろ取した。結晶を 2-プロパノール（10 mL)とジェチルエーテ ル (lOmL)で洗浄後、 減圧下で乾燥し題記化合物 1.69 g (収率 80%)を白色結晶とし て得た。 醒 R (D20) δ 3.24-3.47 (2Η, in), 3.47-3.74 (6H, m), 5.23 (2H, s), 7.34-7.40 (1H, m), 7.74-7.80 (1H， m), 7.88-7.97 (2H, m).
83c) 5-[4- [3- [(6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -卜ピペラジニ ル] -3-ヒドロキシメチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン
実施例 83b)で得られた 3_ヒドロキシメチル -5- (1-ピペラジニル)ィミダゾ
[1,2- a]ピリジン ·二塩酸塩 (916 mg)から実施例 lc)と同様にして題記化合物 923 nig (収率 72%)を得た。 腿 (CDC13) δ 2.76-3.13 (5Η, m), 3.22-3.46 (2H, m), 3.46-3.70 (3H, m), 3.92-4.06 (1H, m)， 4.57-4.73 (1H, m), 4.91 (2H, s)， 6.52 (1H, d, J - 7.2), 7.19 (1H, dd, J = 8.8, 7.2), 7.51 (1H， dd, J = 8.8, 1.2), 7.56 (1H, s), 7.58-7.63 (1H, m), 7.89-7.99 (4H, m), 8.49 (1H, s).
83d) 5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -1-ピぺラジ ニル] -3-ヒドロキシメチルイミダゾ [1,2- a]ピリジン ·塩酸塩
実施例 83c)で得られた 5-[4-[3-[(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオ 二ル]- 1-ピペラジニル ]_3 -ヒドロキシメチルイミダゾ [1,2 - a]ピリジン（1.00 g) から実施例 Id)と同様にして題記ィヒ合物 870 mg (収率 81%)を白色粉末として得た 。 NMR (DMS0 - d6) δ 2.56-3.01 (5Η, m)， 3.12-3.33 (2H, m), 3.33-3.84 (3H, m), 3.84-4.02 (1H， m), 4.17-4.36 (1H, m), 5.01 (2H, d, J = 6.2)， 7.21-7.28 (1H, m), 7.72-7.86 (2H, m), 7.86-8.11 (2H, in), 8.11-8.37 (4H, m), 8.68 (1H, s). 実施例 84
5-[4- [3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオニル] -1-ピペラジニル ]-3-ヒドロキシメチル- 2-メチルイミダゾ [l，2-a]ピリジン
84a) 5- [4- (tert-ブトキシカルポ二ル)- 1-ピペラジニル ]_3-ヒドロキシメチル -2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン
実施例 2a)で得られた 5- [4- (ter t-ブトキシカルポニル) - 1 -ピぺラジニル] -2-メ チルイミダゾ [1,2- a]ピリジン（6.33 g)のエタノール（20 mL)溶液に室温で 37%ホ ルムアルデヒド水溶液（100 mL)を加え、 85°Cで 16時間加温した。 溶媒を減圧留去 し、 残留物に水（20 mL)を加え、 8N水酸化ナトリウム水溶液で pHllに調節した後、 クロ口ホルム（60 mL)で抽出した。 抽出液を飽和食塩水 (40 mL)で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マト （溶出液；酢酸ェチル /エタノール 10:1)で精製し、 題記化合物 5.96 g ( 収率 86%)を淡黄色粉末として得た。 NMR (CDC13) δ 1.50 (9Η, s)， 2.47 (3H, s)， 2.82-2.95 (2H, m), 3.11-3.37 (4H, m), 3.64 (1H, t, J = 5.2), 4.07-4.33 (2H, m), 4.86 (2H, d, J = 6.0)， 6.52 (1H, dd, J = 7.0， 1.2), 7.15 (1H. dd, J = 8.8, 7.0), 7.40 (1H, dd, J = 8.8, 1.2).
84b) 3 -ヒドロキシメチル- 2-メチル- 5- (1 -ピペラジニル)ィミダゾ [1 , 2-a]ピリジ ン
実施例 84a)で得られた 5- [4- (ter t-ブトキシカルポニル) -1-ピペラジエル] -3- ヒドロキシメチル- 2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン（3.47 g)を濃塩酸 (8.2 mL) に加え、 室温で 20分間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 残留物に水（10虬）と 8N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（20 mL)および食塩（10 g)を加えた後、 クロ口ホルム（50 mL)で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、題 記化合物 2.02 g (収率 82%)を白色固体として得た。 NMR (CDC13) δ 2.48 (3H， s), 2.88-3.06 (2H, m), 3.06-3.34 (6H, m), 4.84 (2H, s), 6.55 (1H, dd, J = 7.0, 1.2), 7.16 (1H， dd, J = 8.8, 7.0)， 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 1.2).
84c) 5-[4- [3_[(6-クロ口 - 2_ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -卜ピペラジニ ル] -3-ヒドロキシメチル -2-メチルイミダゾ [1 , 2-a] 'ピリジン
実施例 84b)で得られた 3-ヒド口キシメチル- 2-メチル -5- (卜ピペラジニル)ィミ ダゾ [1， 2- a]ピリジン（577 mg)から実施例 lc)と同様にして題記化合物 700 mg ( 収率 68%)を得た。 丽 R (CDC13) δ 2.46 (3Η, s), 2.68-3.13 (5H. m), 3.22-3.44 (2H, m), 3.48-3.72 (3H, m), 3.88-4.04 (1H, m)， 4.57-4.72 (1H, m), 4.90 (2H, m), 6.47 (1H, d, J - 7.0, 1.2), 7.15 (1H, dd, J = 8.8, 7.0), 7.41 (1H， dd, J = 8.8, 1.2)， 7.58-7.63 (1H, m), 7.89-7.95 (4H, m), 8.49 (1H, s). 実施例 85
5- [4- [3- [(6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -1-ピペラジニル ]-2-ヒドロキシェチル- 3-ヒドロキシメチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン
85a) 5 - [4-(tert-ブトキシカルポ二ル)- 1-ピペラジニル]- 2- (2-ヒドロキシェチ ル) -3-ヒドロキシメチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン
実施例 45b)で得られた 5-[4 -（tert-ブトキシカルポニル) - 1-ピペラジニル ]-2- (2-ヒドロキシェチル)イミダゾ [l,2_a]ピリジン（3.46 g)のエタノール（15 mL)溶液に室温で 37%ホルムアルデヒド水溶液（50.5 mL)を加え、 85°Cで 16時間加 温した。 溶媒を減圧留去し、 残留物に水（15 mL)を加え、 8N水酸化ナトリウム水溶 液で pHl 1に調節した後、クロロホルム（60 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水 (40 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシ リカゲルカラム （溶出液；酢酸ェチル /エタノール 5:1)で精製し、 題記化合物 2.37 g (収率 63%)を白色固体として得た。 NMR (CDC13) δ 1.50 (9Η, s)， 1.95 (1H， br), 2.76-2.93 (2H, m), 3.01 (2H, t, J = 5.2)， 3.12-3.41 (4H, m), 3.83 (1H, br), 3.97 (2H, t, J = 5.4), 4.09-4.31 (2H， m), 4.97 (2H, s)， 6.51 (1H, dd, 7.0， 1.2), 7.16 (1H, dd, J = 8.8, 7.0), 7.37 (1H, dd, J = 8.8, 1.2). 85b) 2- (2-ヒドロキシェチル) -3-ヒドロキシメチル -5- (1-ピペラジニル)イミダ ゾ [1,2- a]ピリジン
実施例 85a)で得られた 5- [4- (tert -ブトキシカルポ二ル)- 1-ピペラジニル ]-2- (2-ヒドロキシェチル) -3-ヒドロキシメチルイミダゾ [l，2-a]ピリジン（1.88 g)を濃塩酸 (4.1 mL, 50.0腿 ol)に加え、 室温で 20分間かき混ぜた。 溶媒を減圧留 去し、 残留物に水（20 mL)加え、 8N水酸化ナトリウム水溶液で pmiに調節した後、 クロロホルム（60 mL)で抽出した。 抽出液を飽和食塩水 (40 mL)で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラム (溶出 液；酢酸ェチル /エタノール 5： 1)で精製し、 題記化合物 m w (収率 56%)を淡 黄色粉末として得た。 NMR (DMS0-d6) δ 2.56-2.79 (2Η, m), 2.79-3.03 (4H, m), 3.03-3.48 (4H, m), 3.62-3.82 (2H, m), 4.51 (1H， t, J = 6.6)， 4.82 (1H, br), 4.97 (2H, d, J = 5.6), 6.56-6.63 (1H, m), 7.15-7.30 (2H, i).
85c) 5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -1-ピペラジニ ル]- 2- (2 -ヒドロキシェチル) -3 -ヒドロキシメチルイミダゾ [1, 2- a]ピリジン 実施例 85b)で得られた 2- (2-ヒドロキシェチル) -3-ヒドロキシメチル -5- (1 -ピ ペラジニル)イミダゾ [1， 2-a]ピリジン（303 mg)から実施例 lc)と同様にして題記 化合物 310 mg (収率 61%)を得た。 NMR (CDC13) δ 2.64-2.88 (2Η, m), 2.88-3.11 (5H， m), 3.25-3.40 (1H, m), 3.40-3.68 (4H, m), 3.83-4.03 (3H， m), 4.53-4.68 (1H, m), 4.95 (1H, d, J - 13.6), 5.11 (1H, d, J = 13.6), 6.43 (1H, dd， J =7.0, 1.2), 7.14 (1H, dd， J = 8.8, 7.0), 7.35 (1H, dd， J = 8.8, 1.2), 7.57-7.62 (1H, m), 7.93-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, s). 製剤例 1
本発明における式 （I) で表される化合物またはその塩を有効成分として含有 する FX a阻害剤 （例、 深部静脈血栓症治療剤、 心原性脳梗塞治療剤など） は、 例えば次のような処方によって製造することができる。
なお、 以下の処方において活性成分以外の成分 （添加物） は、 日本薬局方、 日 本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いること ができる。 1. カプセル剤
(1) 実施例 6で得られた化合物 4 Omg
(2) ラク 1 ス Ί Omg
(3) 微結晶セルロース 9mg
(4) ステアリン酸マグネシウム lmg
1カプセル 12 Omg
(1) 、 (2) と （3) および （4) の 1Z2を混和した後、 顆粒化する。 これ に残りの (4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。 2. カプセル剤
( 1 ) 実施例 13で得られた化合物 40 m g
(2) ラク ] ス 7 Omg
(3) 微結晶セルロース 9mg
(4) ステアリン酸マグネシウム lmg
1カプセル 12 Omg
(1) 、 (2) と （3) および （4) の 1/2を混和した後、 顆粒化する。 これ に残りの （4) を加えて全体をゼラチンカプ ルに封入する。
3. カプセル剤
(1) 実施例 14で得られた化合物 4 Omg
(2) ラク ] ス 7 Omg
(3) 微結晶セルロース 9mg
(4) ステアリン酸マグネシウム lmg
1カプセル 12 Omg
(1) 、 (2) と （3) および （4) の 1Z2を混和した後、 顆粒化する これ に残りの (4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
4. 錠剤
(1) 実施例 6で得られた化合物 4 Omg (2) ラクト一ス 58mg
(3) コーンスターチ 18mg
(3) 微結晶セルロース 3. 5mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 5mg
1錠 12 Omg
(1) 、 (2) 、 (3) 、 (4) の 2Z3および (5) の 1ノ2を混和した後、 顆粒化する。残りの（4)および（5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
5. 錠剤
( 1 ) 実施例 13で得られた化合物 4 Omg
(2) ラク卜一ス 58 mg
(3) コーンスターチ 8mg
(3) 微結晶セルロース 3. 5 mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 5mg
1錠 12 Omg
(1) 、 (2) 、 (3) 、 (4) の 2/ 3および (5) の 1/2を混和した後、 顆粒化する。残りの（4)および（5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
6. 錠剤
( 1 ) 実施例 14で得られた化合物 40 m g
(2) ラクトース 58mg,
(3) コーンスターチ 18mg
(3) 微結晶セルロース 3. 5mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 5mg
1錠 120mg
(1) 、 (2) 、 (3) 、 (4) の 2Z3および （5) の 1Z2を混和した後、 顆粒化する。残りの（4)および（5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。 製剤例 2 1. 注射剤 '
日局注射用蒸留水 50mlに実施例 6で得られた化合物 5 Omgを溶解した後、 日局注射用蒸留水を加えて 10 Omlとする。 この溶液を滅菌条件下でろ過し、 次にこの溶液 lmlずつを取り、 滅菌条件下、 注射用バイアルに充填し、 凍結乾 燥して密閉する。
2. 注射剤
日局注射用蒸留水 5 Omlに実施例 13で得られた化合物 5 Omgを溶解した 後、 日局注射用蒸留水を加えて 10 Omlとする。 この溶液を滅菌条件下でろ過 し、 次にこの溶液 lmlずつを取り、 滅菌条件下、 注射用バイアルに充填し、 凍 結乾燥して密閉する。
3. 注射剤
日局注射用蒸留水 5 Omlに実施例 14で得られた化合物 5'0mgを溶解した 後、 日局注射用蒸留水を加えて 10 Omlとする。 この溶液を滅菌条件下でろ過 し、 次にこの溶液 lmlずつを取り、 滅菌条件下、 注射用バイアルに充填し、 凍 結乾燥して密閉する。 実験例 1 '
ヒト活性化血液凝固第 X因子 （FX a) 阻害作用
実験方法: 96穴マイクロプレートに 0.145 M食塩および 2 mM塩化カルシゥ ム含有 0.05Mトリス塩酸緩衝液 (pH8.3) 225 1、 試料 （試験化合物 をジメチルスルフォキシドに溶解） 5 1およびヒト FX a (0.3 un i t /m 1) 10 1を加えて 37°Cで 10分間反応させた後、 基質 （3mM, S-27 65) 10 w 1を添加して 37°Cで 10分間反応させた。 次いで、 50 %酢酸水
25^ 1を加えて反応を停止させた後、 分光光度計により 405 nmの吸光度の 変化を測定し、 FX a作用を 50%阻害する濃度 （I C5。） を求めた。 実験結果 表 1に I C 5 0値を示す。 これより、 本発明の化合物は優れた F X a阻害作用を 示すことが明らかである。
表 1
Figure imgf000143_0001
実験例 2
ラットにおける急性毒性試験
ラット （雄雌各 2匹） に実施例 1 3の化合物（1000mg/kg) を単回経口投与した ときの毒性を調べた。
実験結果
いずれの群においても死亡例はなかったことから、 実施例 1 3の化合物の概略 の致死量は雄雌ともに 1000mg/kg以上であると結論した。 産業上の利用可能性
本発明の化合物 （I ) またはその塩は、 優れた F X a阻害作用を有し、 出血の 副作用も少なく、 また経口吸収しうる抗血液凝固剤として有用であり、 各種血栓 症の予防 ·治療に有用である。

Claims

1. 式 （I)
Figure imgf000144_0001
〔式中、 A rは置換されていてもよいナフチル基、 置換されていてもよいフエ二 ル基、 置換されていてもよいインドリル基または置換されていてもよいべンゾチ ェニル基を示し、 Xは置換されていてもよい 2価の炭化水素基を示し、 Zは 一 CO—、 一 SO—、 または一 S02—を示し、 環 Aは置換されていてもよいピ ペラジン環または置換されていてもよいホモピぺラジン環を示し、 環 Bは置換さ れていてもよいイミダゾピリジン環を示し、 aは 0、 1または 2を示す。 〕 で表 される化合物またはその塩。
2. 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。
3. 環 Bが置換されていてもよいイミダゾ [1， 2— a] ピリジン環である請求 項 1記載の化合物。
4. 環 Bがハロゲン原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていても よいアミノ基、 ニトロ基およびエステル化もしくはアミド化されていてもよい力 ルポキシル基から選ばれた一個以上の置換基で置換されていてもよいイミダゾ
[1, 2-a] ピリジン環である請求項 1記載の化合物。
5. 環 Bが置換されていてもよい — 4アルキル基で置換されていてもよいイミ ダゾ [1， 2— a] ピリジン環である請求項 1記載の化合物。
6. 式 （ I ) が、 式 （ I ' )
Ar-S (り
Figure imgf000144_0002
〔式中、 R1および R2はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 置換されて いてもよい炭化水素基、 置換されていてもよいアミノ基、 ニトロ基またはエステ ル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基を示し、 他の記号は請求 項 1と同意義を示す。 〕 である請求項 1記載の化合物。
7 . R 1および R 2がそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい —4アルキル基である請求項 6記載の化合物。
8 . Xが置換されていてもよい 2価の鎖状の炭化水素基である請求項 1記載の化 合物。
9 . Xが置換されていてもよい C i _ 8アルキレン基である請求項 1記載の化合物。
1 0 . Zがー C O—である請求項 1記載の化合物。
1 1 . 環 Aが置換されていてもよいピぺラジン環である請求項 1記載の化合物。
1 2 . aが 2である請求項 1記載の化合物。
1 3 . A rがハロゲン原子で置換されたナフチル基またはハロゲン原子で置換さ れたィンドリル基であり、 Xが C 8アルキレン基であり、 Zがー C〇—であり、 R 1および R 2がそれぞれ独立して水素原子、 z酸基で置換されていてもよい C丄 —4アルキル基またはエステル化された力ルポキシル基であり、 aが 2である請求 項 6記載の化合物。
1 4. 5- [4- [3- [(5-クロ口- 2_インドリル)スルホニル]プロピオ二ル] - 1-ピペラジ ニル] -2-メチルイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン、 5- [4- [3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル)スル ホニル]プロピオニル] -1-ピペラジニル ヒドロキシメチルイミダゾ [1， 2-a]ピ リジン、 5- [4- [3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル] -3- (メチル アミノカルポニル）メチル -1-ピペラジニル ] -2-メチルイミダゾ [1， 2-a]ピリジン、 5- [4 - [3- [(6-ク口口- 2_ナフチル)スルホニル]プロピオ二ル]- 3-ァミノカルボ二 ル- 1-ピペラジニル ] -2-ェトキシカルポ二ルイミダゾ [1, 2-a]ピリジン、 1- [3- [ (6 - クロ口- 2 ナフチル)スルホニル]プロパノィル] -4-[2 - (2-ヒドロキシェチル)イミ ダゾ [1， 2-a]ピリジン- 5-ィル] -2 -ピペラジンカルボキサミドからなる群から選ば れた化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ。
1 5 . 請求項 1または 2記載の化合物を含有することを特徴とする医薬。
1 6 . 抗血液凝固剤である請求項 1 5記載の医薬。
1 7 . 活性化血液凝固第 X因子阻害剤である請求項 1 5記載の医薬。
1 8 . 心筋梗塞、 脳梗塞、 深部静脈血栓症、 肺血栓塞栓症、 閉塞性動脈硬化症、 エコノミークラス症候群または手術中 ·術後の血栓塞栓症の予防 ·治療剤である 請求項 1 5記載の医薬。
9. 式 (I I)
Figure imgf000146_0001
〔式中、 L1は脱離基を、 他の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される 化合物又はその塩と式 （I I I)
Ar-S(0)a-X-Z-N A NM1 (in)
〔式中、 M1は水素原子、 アルカリ金属、 アルカリ土類金属または脱離基を、 他 の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩とを反応 させるか；
式 （IV)
Ar-S (0) a-X-Z-L2 (IV)
〔式中、 L2は脱離基を、 他の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される 化合物又はその塩と式 （V)
Figure imgf000146_0002
〔式中、 M2は水素原子、 アルカリ金属、 アルカリ土類金属または脱離基を、 他 の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩とを反応 させるか；
式 （la)
Figure imgf000146_0003
〔式中の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩に 酸化剤を反応させる。 〕 か；または
式 （V I)
Ar-S (0) a-M3 (V I)
〔式中、 M3は水素原子、 水酸基、 アルカリ金属、 アルカリ土類金属または脱離 基を、 他の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩 と式 （V I I )
Figure imgf000147_0001
〔式中、 ' はアルケニル基、 アルキニル基または脱離基を有するアルキル基を 示し、 他の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物又はその塩 を反応させることを特徴とし、 所望により、 上記反応で得られた化合物をさらに 加水分解、 エステル化、 アミド化、 アルキル化、 ァシル化、 還元、 酸化または/ および脱保護反応に付すことを特徴とする請求項 1記載の化合物の製造法。
2 0 . 3— （5—ハロゲノー 2—インドリル） スルホニルプロピオン酸、 そのェ ステルもしくはそのアミド、 または 3— ( 1 - t e r t一ブトキシカルボ二ルー 5—八口ゲノ一 2—インドリル) スルホニルプロピオン酸、 そのエステルもしく はそのアミド、 またはそれらの塩。
2 1 . 請求項 1記載の化合物またはその塩、 またはそれらのプロドラッグの有効 量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における血液凝固の阻害方法。
2 2 . 請求項 1記載の化合物またはその塩、 またはそれらのプロドラッグの有効 量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における活性化血液凝固第 X 因子の阻害方法。
2 3 . 請求項 1記載の化合物またはその塩、 またはそれらのプロドラッグの有効 量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における心筋梗塞、 脳梗塞、 深部静脈血栓症、 肺血栓塞栓症、 閉塞性動脈硬化症、 エコノミークラス症候群ま たは手術中 ·術後の血栓塞栓症の予防 ·治療方法。
2 4. 血液凝固阻害のための医薬の製造のための請求項 1記載の化合物またはそ の塩、 またはそれらのプロドラッグの使用。
2 5 . 活性化血液凝固第 X因子阻害のための医薬の製造のための請求項 1記載の 化合物またはその塩、 またはそれらのプロドラッグの使用。
2 6 . 心筋梗塞、 脳梗塞、 深部静脈血栓症、 肺血栓塞栓症、 閉塞性動脈硬化症、 エコノミークラス症候群または手術中 ·術後の血栓塞栓症の予防 ·治療のための 医薬の製造のための請求項 1記載の化合物またはその塩、 またはそれらのプロド ラッグの使用。
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