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WO1998013338A1 - Ionenpaare, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als kontrastmittel - Google Patents

Ionenpaare, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als kontrastmittel Download PDF

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WO1998013338A1
WO1998013338A1 PCT/EP1997/005247 EP9705247W WO9813338A1 WO 1998013338 A1 WO1998013338 A1 WO 1998013338A1 EP 9705247 W EP9705247 W EP 9705247W WO 9813338 A1 WO9813338 A1 WO 9813338A1
Authority
WO
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dtpa
eob
ttha
dota
substituted
Prior art date
Application number
PCT/EP1997/005247
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English (en)
French (fr)
Inventor
Werner Krause
Michael Bauer
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Priority to AU47779/97A priority Critical patent/AU4777997A/en
Publication of WO1998013338A1 publication Critical patent/WO1998013338A1/de

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations

Definitions

  • the invention relates to novel ion pairs consisting of ionic metal complexes and halogenated compounds as counterions, methods for producing such ion pairs and their use in diagnostics and therapy.
  • Contrast agents are indispensable aids in modern diagnostics; many diseases cannot be diagnosed without the use of contrast media. Contrast agents can be found in all areas of diagnostics such as X-ray, radio or ultrasound diagnostics or magnetic resonance imaging use.
  • Contrast media are generally only suitable for one of the diagnostic methods described above, but not for several at the same time. Exceptions to this are the metal complexes described in WO 93/16375 or WO 97/1359, which are linked to iodine-substituted aromatics via amide bonds. With only one application of the contrast agent, these compounds should allow both NMR and X-ray examinations to be carried out. In many cases, a combination of the two imaging methods is advantageous for a differentiated display and a reliable diagnosis of certain diseases. These compounds are said to be particularly suitable for angiography.
  • T is an ionic, halogen-substituted compound
  • M stands for an ionic metal complex
  • e stands for the electrical charge of T
  • f stands for the electrical charge of M
  • n stands for the number of ions T
  • m stands for the number of ions M
  • the ion T e is an ionic, halogen-substituted compound, preferably an ionic, iodine-substituted benzene derivative, very particularly preferably an ionic 1,3,5-triiodo-substituted benzene derivative.
  • Suitable embodiments are, for example, triiodoaromatics of the general formula (II)
  • a 1 , A 3 , A 5 can independently represent hydrogen or halogen atoms
  • R1 can be L-COOH, L-SO 3 H, L-PO3H2 or L-NR 4 R 5 , in which L stands for a direct bond or for a linear or branched alkylene or fluoroalkylene radical (C1-C24) which is represented by 0-24 heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen can be interrupted and / or can be substituted with 0-24 hydroxyl groups and / or alkoxy and / or hydroxyalkoxy groups or carbohydrate residues,
  • NR 6 COR 7 or linear or branched alkyl or fluoroalkyl radicals (C1-C24), which can be interrupted by 0-24 heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen and / or with 0-24 hydroxyl groups and / or alkoxy and / or Hydroxyalkoxy groups or
  • R 2 and R 3 can be independently -CONR 6 R 7 or NR 6 COR 7 , wherein
  • R 6 and R 7 independently of one another represent hydrogen or linear or branched alkyl or fluoroalkyl radicals (C1-C24) which can be interrupted by 0-24 heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen and / or with 0-24 hydroxyl groups and / or Alkoxy and / or hydroxyalkoxy groups or carbohydrate residues can be substituted and e represents the elementary charge.
  • Suitable embodiments of the invention are also triiodoaromatics of the general formula (IM)
  • a 11 , A 12 , A 31 , A 32 , A 51 ⁇ A 52 independently of one another for hydrogen or
  • Halogen atoms can stand R11.
  • R "* are each independently L 1 -COOH, U-SO3H, -PO 3 H 2 L 1, L 1 -NR 1 6 R 17, L 1 is -CONR 16 R 17 or L 1 -NR 16 COR 17 can stand, wherein
  • U stands for a direct bond or for a linear or branched alkylene or fluoroalkylene chain (C1-C24) which can be interrupted by 0-24 heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen and / or with 0-24 hydroxyl groups and / or alkoxy and / or hydroxyalkoxy groups or carbohydrate residues can be substituted, - o -
  • R 12 , R 13 can be independently -CONR 16 R 17 or NR 16 COR 17 , wherein
  • R 16 , R 17 independently of one another represent hydrogen or linear or branched alkyl or fluoroalkyl radicals (C1-C24) which can be interrupted by 0-24 heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen and / or with 0-24 hydroxyl groups and / or Alkoxy and / or hydroxyalkoxy groups or carbohydrate residues can be substituted and
  • X may be a direct bond or -CONR 18 YNR 19 CO-, -NR 18 COYNR 19 CO-, or -NR 18 COYCOR 19 N-, wherein
  • R 18 , R 19 independently of one another represent hydrogen or linear or branched alkyl or fluoroalkyl radicals (C ⁇ -C Q ) which can be interrupted by 0-6 heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen and / or with 0-5 hydroxyl groups and / or alkoxy and / or hydroxyalkoxy groups or carbohydrate residues can be substituted and
  • Y represents a direct bond or a linear or branched alkylene or fluoroalkylene chain (CC 2 4) which can be interrupted by 0-24 heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen and / or with 0-24 hydroxyl groups and / or alkoxy and or
  • Hydroxyalkoxy groups or carbohydrate residues can be substituted and e represents the elementary charge.
  • the Triiodaromat T e can be present as a cation or as an anion.
  • Cationic triiodoaromatics have one or more quaternary ammonium groups. As a rule, these are present as protonated amino groups.
  • Anionic triiodoaromatics have one or more carboxylate (-COO-), sulfate (-SO3H) or phosphate groups (-PO 3 H 2 ).
  • the charge e can have the values -5, -4, -3, -2, -1, +1, +2, +3, +4, +5.
  • the monocations are very particularly preferred as triiodoaromatics.
  • Molecules in which all positions labeled A x contain iodine atoms are particularly preferred.
  • the metal complex M f consists of a metal ion with atomic numbers 20-32, 39-51 or 57-83 and a chelating ligand.
  • Open-chain polyaminopolycarboxylic acids such as EDTA, DTPA, EOB-DTPA, BOPTA, 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -undecanoic acid-bis-methylamide, 3,6,9- Triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-butylbenzyl) -undecanoic acid ( Figure 1) and cyclic polyaminopolycarboxylic acids such as DOTA, DO3A, butriol ( Figure 2) or their substituted derivatives, the total charge by Choice of ligands and metal ions can be controlled.
  • Open-chain polyaminopolycarboxylic acids such as EDTA, DTPA, EOB-DTPA, BOPTA, 3,6,9-triaza-3,6,9-tri
  • Suitable embodiments of the invention are, for example, the ions: [Gd-DTPA] 2 -, [Yb-DTPA] 2 ** , [Dy-DTPA] 2 ", [Tb-DTPA] 2 ** , [Ho-DTPA] 2 * * , [Er-DTPA] 2 ** , [Fe-DTPA] 2 -, [Mn-DTPA] 3 ", [Cr-DTPA] 2 ** , [Fe-DTPA] 3 -, [C0-DTPA] 3 -, [Ni-DTPA] 3 ", [Cu-DTPA] 3 ", [Pr-DTPA] 2 ** , [Nd-DTPA] 2 ", [Sm-DTPA] 2 -, [Hf-DTPA]", [Gd-EOB-DTPA] 2 -, [Yb-EOB-DTPA] 2-, [Dy-EOB-DTPA] 2 ", [Tb-EOB-DTPA] 2 ** , [Ho-EOB-DTPA]
  • the metal complex M f can also be present as a cation or as an anion.
  • the charge f can have the values -7, -6, -5, -4, -3, -2, -1, +1, +2, +3, +4, +5, +6, +7.
  • the invention therefore relates to the compounds of the general formula I.
  • the compounds according to the invention are in any case suitable for X-ray diagnostics.
  • Compounds in which the metal complex additionally contains a central atom of a higher atomic number element are particularly suitable in order to achieve additional absorption of the X-rays. It has been found that elements of atomic numbers 57-83 are particularly suitable for this purpose. If the compound is to be used for both NMR and X-ray diagnostics, the metal ion must be paramagnetic.
  • the chromium (III) - iron (II) -, cobalt (II) -, nickel (II) -, copper (II) -, praseodymium (III) -, neodymium (III) - , Samarium (lll) -, and the ytterbium (lll) -lon are suitable.
  • Complexes of the ions gadolinium (III), terbium (III), dysprosium (III), holmium (III), erbium (III), iron (III) and manganese (II) are particularly preferred.
  • the metal ion must be radioactive.
  • the radioisotopes of the elements copper, cobalt, gallium, germanium, yttrium, strontium, technetium, indium, ytterbium, gadolinium, samarium, silver, gold, rhenium, bismuth and iridium are suitable.
  • the radioisotopes of gallium, indium and technetium are preferred.
  • the 'triiodoaromatic component' can be prepared analogously to processes as described, for example, in EP 0 105 752, EP 0 015 867.
  • the ready-to-use pharmaceutical agents can be prepared in analogy to the methods mentioned in EP 0 405 704.
  • the pharmaceutical additives mentioned there can be used to produce the agents according to the invention.
  • the ion pairs according to the invention must be electrically neutral for use.
  • the charges of T e and M compensate each other
  • Charge compensation can be used.
  • the following ions are particularly suitable for the purpose according to the invention:
  • the gadolinium complex of 3,6,9-triaza-3,6,9-ths (carboxymethyl) -4- (4-ethoxy-benzyl) -undecanoic acid (Gd-EOB-DTPA, cf. Formula IV) is the disodium salt for the Suitable for MR tomography of the liver.
  • the preparation of this compound is familiar to the person skilled in the art and is described in EP 0 405 704 and US 4,880,008.
  • the acid of the complexing agent is replaced with an amine, e.g. neutralized the triiodoaromatic represented in formula V, a salt is obtained which contains two protonated triiodoaromatic amine instead of the two sodium ions.
  • the triiodoaromatic amine can be prepared in a manner familiar to those skilled in the art.
  • the dysprosium complex of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-ethoxy-benzyl) -undecanoic acid was obtained in accordance with the specification mentioned in EP 0405 704 manufactured.
  • the complex was neutralized with the amine mentioned in example 1a instead of with NaOH.
  • the compound was made and pharmacologically examined.
  • the compound contains 7.26% dysprosium and 34.0% iodine. It turned out to be well tolerated.
  • the substance is particularly well suited as a contrast agent for the representation of the liver.
  • Gd-DTPA 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -undecanoic acid
  • triiodoaromatic e.g. neutralized the compound shown in formula VI
  • a salt is obtained which contains two protonated triiodoaromatic amine.
  • the triiodoaromatic amine can be prepared in a manner familiar to those skilled in the art.
  • the gadolinium complex of the complexing agent DOTA (formula VII) is suitable as disodium or dimeglumin salt (or also as mixed salt) for MR tomography.
  • the preparation of this compound is familiar to the person skilled in the art.
  • triiodoaromatic e.g. neutralized the compound represented in formula VIII
  • a salt is obtained which contains two protonated triiodoaromatic amine.
  • the triiodoaromatic amine can be prepared in a manner familiar to those skilled in the art.
  • the “combined" compound obtained (Gd + iodine as contrasting elements) is an excellently tolerated extracellular contrast medium which is suitable for both MR tomography and X-ray technology.
  • Gd-DTPA (Formula IV) is suitable as a dimeglumin salt for MR tomography.
  • the preparation of this compound is familiar to the person skilled in the art.
  • a salt which contains a protonated dimeric triiodoaromatic amine.
  • the dimeric triiodoaromatic amine can be prepared in a manner familiar to those skilled in the art.
  • the “combined" compound obtained (Gd + iodine as contrasting elements) is an excellently tolerated extracellular contrast medium which is suitable for both MR tomography and X-ray technology.
  • Gd-EOB-DTPA 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-ethoxybenzyl) -undecanoic acid
  • the acid of the complexing agent is replaced with an amine, e.g. neutralized the triiodoaromatic represented in formula X, a salt is obtained which contains two protonated triiodoaromatic amine instead of the two sodium ions.
  • the triiodoaromatic amine can be prepared in a manner familiar to those skilled in the art.
  • the substance is suitable as a combined contrast medium for the representation of the liver.
  • the gadolinium complex of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-butylbenzyl) - undecanoic acid (cf. Formula XI) is suitable as a disodium salt for MR tomography of the liver.
  • the preparation of this compound is familiar to the person skilled in the art.
  • the acid of the complexing agent is replaced with an amine, e.g. neutralized the triiodoaromatic represented in formula VI, a salt is obtained which contains a protonated triiodoaromatic amine twice instead of the two sodium ions.
  • the triiodoaromatic amine can be prepared in a manner familiar to those skilled in the art.
  • Hydrogen uptake is filtered off from the catalyst and the residue is evaporated to dryness.
  • 6.2 g (10 mmol) of 3,6,9-triaza-6- (aminocarbonylmethyl) -3,9-bis- (tert-butoxycarbonylmethyl) -undecanedioic acid bis- (2-methoxyethyl) amide are 4 ml (44 mmol) trifluoroacetic acid dissolved and stirred for 20 hours at room temperature. For working up, dilute with water and evaporate to dryness. This process is repeated several times. An aqueous solution of the product is then freeze-dried.
  • the crude product is purified by RP chromatography and then evaporated. The residue is taken up in water and this aqueous solution is used to prepare the mixed complex.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

Die Erfindung betrifft neuartige Ionenpaare, bestehend aus elektrisch geladenen Metallkomplexen und elektrisch entgegengesetzt geladenen halogenierten Verbindungen, Verfahren zur Herstellung solcher Ionenpaare und deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie.

Description

lonenpaare, Verfahren zu ihrer Herstellung
und ihre Verwendung als Kontrastmittel
Die Erfindung betrifft neuartige lonenpaare, bestehend aus ionischen Metallkomplexen und halogenierten Verbindungen als Gegenionen, Verfahren zur Herstellung solcher lonenpaare und deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie.
Kontrastmittel sind unentbehrliche Hilfsmittel in der modernen Diagnostik; viele Erkrankungen sind ohne den Einsatz von Kontrastmitteln nicht diagnostizierbar. Kontrastmittel finden in allen Bereichen der Diagnostik wie z.B. der Röntgen-, Radio- oder Ultraschalldiagnostik oder Magnetresonanztomographie Verwendung.
Kontrastmittel sind in der Regel nur für eine der oben beschriebenen Diagnoseverfahren geeignet, nicht jedoch für mehrere gleichzeitig. Ausnahmen hiervon sind die in WO 93/16375 oder WO 97/1359 beschriebenen Metallkomplexe, die über Amidbindungen an jodsubstituierte Aromaten geknüpft sind. Diese Verbindungen sollen es mit nur einer Applikation des Kontrastmittels erlauben, sowohl NMR- als auch Röntgen-Untersuchungen durchzuführen. Eine Kombination der beiden bildgebenden Verfahren ist in vielen Fällen für eine differenzierte Darstellung und eine zuverlässige Diagnose bestimmter Erkrankungen von Vorteil. Diese Verbindungen sollen insbesondere für die Angiographie geeignet sein. Der Nachteil dieser Verbindungen liegt jedoch darin, daß die Amidbindungen einerseits nicht übermäßig stabil sind und zum anderen, daß durch eine Amidbindung die Komplexstabilität deutlich herabgesetzt wird und dadurch die Gefahr besteht, daß Metallionen freigesetzt und anschließend in das Knochengewebe eingebaut werden können.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, neue chemische Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die für die Herstellung sehr gut verträglicher und wasserlöslicher Kontrastmittel für die kombinierte Röntgen-, NMR- und/oder Radiodiagnostik geeignet sind.
Diese Aufgabe wird durch die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Stoffe, Mittel, Herstellungsverfahren und Verwendungen gelöst.
Es wurde nun gefunden, daß lonenpaare der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
worin T für eine ionische, halogensubstituierte Verbindung steht,
M für einen ionischen Metallkomplex steht, e für die elektrische Ladung von T steht, f für die elektrische Ladung von M steht, n für die Anzahl der Ionen T steht und m für die Anzahl der Ionen M steht, hervorragend für die Herstellung von Kontrastmitteln für die kombinierte Diagnostik geeignet sind.
Das Ion Te ist eine ionische, halogensubstituierte Verbindung steht, bevorzugt ein ionisches, iodsubstituiertes Benzolderivat, ganz besonders bevorzugt ein ionisches 1 ,3,5-triiodsubstituiertes Benzolderivat.
Geeignete Ausführungsformen sind zum Beispiel Triiodaromaten der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000005_0001
wobei A1,A3,A5 unabhängig voneinander für Wasserstoff- oder Halogenatome stehen können,
R1 für L-COOH, L-SO3H, L-PO3H2 oder L-NR4R5 stehen kann, worin L für eine direkte Bindung oder für einen linearen oder verzweigten Alkylen- oder Fluoralkylenrest (C1-C24) steht, der durch 0- 24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein kann,
R4 und R5 unabhängig voneinander für
Wasserstoff,
CONR6R7
NR6COR7 oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C24) stehen, die durch 0- 24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder
Kohlenhydratresten substituiert sein können, R2 und R3 unabhängig voneinander -CONR6R7 oder NR6COR7 sein können, worin
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C24) stehen, die durch 0- 24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können und e für die Elementarladung steht.
Geeignete Ausführungsformen der Erfindung sind ferner Trijodaromaten der allgemeinen Formel (IM)
Figure imgf000006_0001
wobei
A11,A12, A31,A32, A51< A52 unabhängig voneinander für Wasserstoff- oder
Halogenatome stehen können, R11. R «* unabhängig voneinander für L1-COOH, U-SO3H, L1-PO3H2, L1-NR16R17, L1-CONR16R17 oder L1-NR16COR17stehen kann, worin
U für eine direkte Bindung oder für eine linearen oder verzweigte Alkylen- oder Fluoralkylenkette (C1-C24) steht, der durch 0- 24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein kann, - o -
R12, R13 unabhängig voneinander -CONR16R17 oder NR16COR17 sein können, worin
R16, R17 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C24) stehen, die durch 0- 24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können und
X gleich einer direkten Bindung oder -CONR18YNR19CO- , -NR18COYNR19CO- , oder -NR18COYCOR19N- sein kann, worin
R18, R19 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C→-CQ) stehen, die durch 0- 6 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-5 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können und
Y für eine direkte Bindung oder für eine lineare oder verzweigte Alkylen- oder Fluoralkylenkette (C C24) steht, die durch 0- 24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder
Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein kann und e für die Elementarladung steht.
Der Triiodaromat Te kann als Kation oder als Anion vorliegen. Kationische Triiodaromaten weisen ein oder mehrere quartäre Ammoniumgruppen auf. In der Regel liegen diese als protonierte Aminogruppen vor. Anionische Triiodaromaten weisen ein oder mehrere Carboxylat- (-COO-), Sulfat- (-SO3H) oder Phosphatgruppen (-PO3H2) auf.
Die Ladung e kann die Werte -5, -4, -3, -2, -1 , +1 , +2, +3, +4, +5 annehmen. Günstige Eigenschaften weisen die Monoanionen (e = -1 ) und Monokationen (e = +1 ) auf. Ganz besonders bevorzugt als Triiodaromaten sind die Monokationen. Die verschiedenenen Substituenten Ax (x=3, 5, 11 ,12, 31 ,32, 51 , 52) können für Wasserstoff- oder Halogenatome (F, Cl, Br, I) stehen, bevorzugt für lodatome.
Besonders bevorzugt sind Moleküle bei denen alle mit Ax bezeichneten Positionen lodatome enthalten.
Der Metallkomplex Mf besteht aus einem Metallion der Ordnungszahlen 20-32, 39-51 oder 57-83 und einem chelatbildenden Liganden. Als Liganden geeignet sind insbesondere offenkettige Polyaminopolycarbonsäuren wie z.B. EDTA, DTPA, EOB-DTPA, BOPTA, 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-undecansäure-bis- methylamid, 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butylbenzyl)-undecansäure (Figur 1 ) und cyclische Polyaminopolycarbonsäuren wie z.B. DOTA, DO3A, Butriol (Figur 2) oder deren substituierte Derivate, wobei die Gesamtladung durch die Wahl der Liganden und des Metallions gesteuert werden.
Geeignete Ausführungsformen der Erfindung sind z.B. die Ionen: [Gd-DTPA]2-, [Yb-DTPA]2**, [Dy-DTPA]2", [Tb-DTPA]2**, [Ho-DTPA]2**, [Er-DTPA]2**, [Fe-DTPA]2-, [Mn-DTPA]3", [Cr-DTPA]2**, [Fe-DTPA]3-, [C0-DTPA]3-, [Ni-DTPA]3", [Cu-DTPA]3", [Pr-DTPA]2**, [Nd-DTPA]2", [Sm-DTPA]2-, [Hf-DTPA]", [Gd-EOB-DTPA]2-, [Yb-EOB-DTPA]2-, [Dy-EOB-DTPA]2", [Tb-EOB-DTPA]2**, [Ho-EOB-DTPA]2**, [Er-EOB-DTPA]2**, [Fe-EOB-DTPA]2", [Mn-EOB-DTPA]3**, [Cr-EOB-DTPA]2', [Fe-EOB-DTPA]3", [C0-EOB-DTPA]3-, [Ni-EOB-DTPA]3", [Cu-EOB-DTPA]3", [Pr-EOB-DTPA]2", [Nd-EOB-DTPA]2-, [Sm-EOB-DTPA]2**, [Hf-EOB-DTPA]** [Gd-TTHA]3-, [Yb-TTHA]3", [Dy-TTHA]3", [Tb-TTHA]3", [Ho-TTHA]3", [Er-TTHA]3", [Fe-TTHA]3", [Mn-TTHA]3", [Cr-TTHA]3", [Fe-TTHA]4", [Co-TTHA]4", [Ni-TTHA]4", [Cu-TTHA]4", [Pr-TTHA]3", [Nd-TTHA]3", [Sm-TTHA]3", [Hf-TTHA]2", [Gd-DOTA]", [Yb-DOTA]", [Dy-DOTA]", [Tb-DOTA]", [Ho-DOTA]", [Er-DOTA]", [Fe-DOTA]", [Mn-DOTA]2", [Cr-DOTA]", [Fe-DOTA]2", [Co-DOTA]2", [Ni-DOTA]2", [Cu-DOTA]2", [Pr-DOTA]", [Nd-DOTA]-, [Sm-DOTA]-,
[Fe-EDTA]", [Mn-EDTA]2", [Cr-EDTA]", [Fe-EDTA]2-, [Co-EDTA]2", [Ni-EDTA]2",
[Cu-EDTAp
[Fe-D03A]", [Mn-D03A]", [Ni-D03A]", [Co-D03A]", [Cu-D03A]", [Hf-D03A]+,
[Fe- Butriol]", [Mn-Butriol]", [Ni-Butriol]", [Co-Butriol]-, [Cu-Butriol]", [Hf-Butriol]+.
Auch der Metallkomplex Mf kann als Kation oder als Anion vorliegen.
Die Ladung f kann die Werte -7, -6, -5, -4, -3, -2, -1 , +1 , +2, +3, +4, +5, +6, +7 annehmen. Günstige Eigenschaften weisen die Monoanionen (e = -1 ) und Dianionen (e = -2) auf.
Die Erfindung betrifft daher die Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch die ionischen Triiodaromaten in jedem Fall für die Röntgendiagnostik geeignet. Besonders geeignet sind Verbindungen, bei denen zusätzlich der Metallkomplex ein Zentralatom eines Elementes höherer Ordnungszahl enthält, um eine zusätzliche Absorption der Röntgenstrahlen zu erzielen. Es wurde gefunden, daß für diesen Zweck Elemente der Ordnungszahlen 57-83 besonders geeignet sind. Soll die Verbindung sowohl für die NMR- als auch für die Röntgendiagnostik verwendet werden, so muß das Metallion paramagnetisch sein. Es wurde gefunden, daß für diesen Zweck insbesondere das Chrom(lll)- Eisen(ll)-, Kobalt(ll)-, Nickel(ll)-, Kupfer(ll)-, Praseodym(lll)-, Neodym(lll)-, Samarium(lll)-, und das Ytterbium(lll)-lon geeignet sind. Besonders bevorzugt sind Komplexe der Ionen Gadolinium(lll), Terbium(lll), Dysprosium(lll), Holmium(lll), Erbium(lll), Eisen(lll) und Mangan(ll).
Ist die erfindungsgemäße Verbindung zur Herstellung von Mitteln für die Nuklearmedizin (Diagnostik und Therapie) und Röntgentechnik bestimmt, so muß das Metallion radioaktiv sein. Geeignet sind zum Beispiel die Radioisotope der Elemente Kupfer, Kobalt, Gallium, Germanium, Yttrium, Strontium, Technetium, Indium, Ytterbium, Gadolinium, Samarium, Silber, Gold, Rhenium, Wismut und Iridium. Bevorzugt sind die Radioisotope von Gallium, Indium und Technetium.
Geeignete Komplexbildner sind in EP 0 071 564, EP 0 405 704, EP 0 230 893, US 4,880,008, US 4,899,755, US 5,250,285 und US 5,318,771 beschrieben. Folgende Publikationen und die dort zitierte Literatur geben dem Fachmann ergänzende Informationen über die benötigten Reaktionsbedingungen bei der Herstellung der Metallkomplexe der erfindungsgemäßen Verbindungen:
• Herstellung von Äthern, insbesondere Phenoläthern: Houben-Weyl, Band VI/3, Teil A, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965 • Herstellung von Aminen, insbesondere Aminosäurederivaten:
Houben-Weyl, Band XI/1 , Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957 Houben-Weyl, Band XII/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1958
• Herstellung von Alkylhalogeniden:
Houben-Weyl, Band V/3, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1962 Houben-Weyl, Band V/4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1960
• Herstellung von Carbonsäuren und Carbonsäurederivaten: Houben-Weyl, Band VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1952
• Herstellung von Sulphonsäurederivaten:
Houben-Weyl, Band IX, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1955 • Reduktive Aminierung:
C.F. Lane, Synthesis 135 (1975) • Herstellung von DTPA-Derivaten:
M.A. Williams, H. Rapoport, J.Org. Chem., 58, 1151 (1993)
Die Herstellung der 'Trijodaromatenkomponente" kann in Analogie zu Verfahren erfolgen, wie sie z.B. in EP 0 105 752, EP 0 015 867 beschrieben sind.
Die Herstellung der gebrauchsfertigen pharmazeutischen Mittel kann in Analogie zu den in der EP 0 405 704 genannten Methoden erfolgen. Die dort genannten pharmazeutischen Zusatzstoffe können zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen lonenpaare müssen für die Anwendung elektrisch neutral sein. Im allgemeinen kompensieren sich die Ladungen von Te und M gegenseitig
(e + f = 0). In Ausnahmefällen können weitere physiologisch akzeptable Ionen zur
Ladungskompensation verwendet werden. Für den erfindungsgemäßen Zweck besonders geeignet sind folgende Ionen:
Na+, K+, Li+, Ca2+, Mg2+, Zn2+, CI", HO", CH3COO", das Megluminkation sowie Anionen und Kationen der natürlichen Aminosäuren.
Ausführunqsbeispiele:
Die folgenden Beispiele sollen den Erfindungsgegenstand erläutern ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
Beispiel 1a
Der Gadoliniumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-ths(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy- benzyl)-undecansäure (Gd-EOB-DTPA, vgl. Formel IV) ist als Dinatriumsalz für die MR-Tomographie der Leber geeignet. Die Herstellung dieser Verbindung ist dem Fachmann geläufig und in EP 0 405 704 und US 4,880,008 beschrieben.
Figure imgf000012_0001
Wird die Säure des Komplexbildners anstelle mit NaOH mit einem Amin, z.B. dem in Formel V dargestellten Trijodaromaten neutralisiert, so erhält man ein Salz, das anstelle der beiden Natriumionen zweimal ein protoniertes Trijodaromatenamin enthält. Das Trijodaromatenamin kann in der dem Fachmann vertrauten Art und Weise hergestellt werden.
Figure imgf000012_0002
Beispiel 1b
Der Dysprosiumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy- benzyl)-undecansäure (Dy-EOB-DTPA) wurde entsprechend der in der EP 0405 704 genannten Vorschrift hergestellt. In Analogie zu Beispiel 1a wurde der Komplex statt mit NaOH mit dem in Beispiel 1a genannten Amin neutralisiert.
Der Verbindung wurde hergestellt und pharmakologisch untersucht. Die Verbindung enthält 7,26% Dysprosium und 34,0% Jod. Sie erwies sich als gut verträglich. Die Substanz ist unter anderem besonders gut geeignet als Kontrastmittel zur Darstellung der Leber.
Beispiel 2
Der Gadoliniumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-undecansäure (Gd-DTPA, vgl. Formel IV) ist als Dimegluminsalz für die MR-Tomographie geeignet. Die Herstellung dieser Verbindung ist dem Fachmann geläufig.
Wird die Säure des Komplexes anstelle mit Meglumin mit einem Trijodaromaten, z.B. der in Formel VI dargestellten Verbindung neutralisiert, so erhält man ein Salz, das zweimal ein protoniertes Trijodaromatenamin enthält. Das Trijodaromatenamin kann in der dem Fachmann vertrauten Art und Weise hergestellt werden.
Figure imgf000013_0001
Die erhaltene "kombinierte" Verbindung (Gd + Jod als kontrastgebende Elemente) ist ein hervorragend verträgliches extrazelluläres Kontrastmittel, das sowohl für die MR-Tomographie als auch für die Röntgentechnik geeignet ist. Beispiel 3
Der Gadoliniumkomplex des Komplexbildners DOTA (Formel VII) ist als Dinatrium- oder -Dimegluminsalz (oder auch als Mischsalz) für die MR-Tomographie geeignet. Die Herstellung dieser Verbindung ist dem Fachmann geläufig.
Figure imgf000014_0001
Wird die Säure des Komplexes anstelle mit Meglumin mit einem Trijodaromaten , z.B. der in Formel VIII dargestellten Verbindung neutralisiert, so erhält man ein Salz, das zweimal ein protoniertes Trijodaromatenamin enthält. Das Trijodaromatenamin kann in der dem Fachmann vertrauten Art und Weise hergestellt werden.
Figure imgf000014_0002
Die erhaltene "kombinierte" Verbindung (Gd + Jod als kontrastgebende Elemente) ist ein hervorragend verträgliches extrazelluläres Kontrastmittel, das sowohl für die MR-Tomographie als auch für die Röntgentechnik geeignet ist.
Beispiel 4
Gd-DTPA (Formel IV) ist als Dimegluminsalz für die MR-Tomographie geeignet. Die Herstellung dieser Verbindung ist dem Fachmann geläufig.
Wird die Säure des Komplexes anstelle mit Meglumin mit einem dimeren Trijodaromaten mit zwei Aminogruppen, z.B. der in Formel IX dargestellten Verbindung neutralisiert, so erhält man ein Salz, das ein protoniertes dimeres Trijodaromatenamin enthält. Das dimere Trijodaromatenamin kann in der dem Fachmann vertrauten Art und Weise hergestellt werden.
Figure imgf000015_0001
Die erhaltene "kombinierte" Verbindung (Gd + Jod als kontrastgebende Elemente) ist ein hervorragend verträgliches extrazelluläres Kontrastmittel, das sowohl für die MR-Tomographie als auch für die Röntgentechnik geeignet ist.
Beispiel 5
Der Gadoliniumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4- ethoxybenzyl)-undecansäure (Gd-EOB-DTPA, vgl. Formel IV) ist als Dinatriumsalz für die MR-Tomographie der Leber geeignet. Die Herstellung dieser Verbindung ist dem Fachmann geläufig und in EP 0 405 704 und US 4,880,008 beschrieben.
Wird die Säure des Komplexbildners anstelle mit NaOH mit einem Amin, z.B. dem in Formel X dargestellten Trijodaromaten neutralisiert, so erhält man ein Salz, das anstelle der beiden Natriumionen zweimal ein protoniertes Trijodaromatenamin enthält. Das Trijodaromatenamin kann in der dem Fachmann vertrauten Art und Weise hergestellt werden.
Figure imgf000016_0001
Die Substanz ist geeignet als kombiniertes Kontrastmittel für die Darstellung der Leber.
Beispiel 6
Der Gadoliniumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butylbenzyl)- undecansäure (vgl. Formel XI) ist als Dinatriumsalz für die MR-Tomographie der Leber geeignet. Die Herstellung dieser Verbindung ist dem Fachmann geläufig.
Figure imgf000017_0001
Wird die Säure des Komplexbildners anstelle mit NaOH mit einem Amin, z.B. dem in Formel VI dargestellten Trijodaromaten neutralisiert, so erhält man ein Salz, das anstelle der beiden Natriumionen zweimal ein protoniertes Trijodaromatenamin enthält. Das Trijodaromatenamin kann in der dem Fachmann vertrauten Art und Weise hergestellt werden.
Figure imgf000017_0002
Die Substanz ist geeignet als kombiniertes Kontrastmittel für die Darstellung der Leber. Beispiel 7
[10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure, Dysprosiumkomplex]-Salz von Diatrizoat
a) 10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure, Dysprosiumkomplex
4,65 g (11 ,08 mmol) 10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan- 1 ,4,7-triessigsäure werden in 90 ml Wasser gelöst und mit 2,06 g (5,5 mmol) Dysprosiumoxid versetzt. Man rührt die Reaktionsmischung drei Stunden bei 90°C. Anschließend wird die Produktlösung mit n-Butanol ausgeschüttelt und die Wasserphase gefriergetrocknet.
b) [10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure, Dysprosiumkomplex]-Salz von Diatrizoat
Die Umsetzung von 10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan- 1 ,4,7-triessigsäure, Dysprosiumkomplex mit Diatrizoesäure zu [10-{3-Amino-2- hydroxypropyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure, Dysprosiumkomplex]-Salz von Diatrizoat erfolgt nach dem Fachmann geläufigen Vorschriften.
Beispiel 8
[10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure, Gadoliniumkomplex]-Salz von loxaglat
Analog zu Beispiel 7 wird der Gadoliniumkomplex der 10-(3-Amino-2- hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure hergestellt und mit loxaglinsäure, einem dimeren Trijodaromaten umgesetzt. Beispiel 9
[10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure, Ytterbiumkomplex]-Salz von Metrizoat
a) 10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure
5 g (14,4 mmol) 1 ,4, 7, 10-Tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure (D03A) werden in 25 ml Wasser gelöst und mit 5 N Natronlauge auf pH 3 eingestellt. Innerhalb einer Stunde tropft man eine Lösung von 2,9 g (18,7 mmol) 4-(2,3-Epoxypropyl)-morpholin in 10 ml Dioxan hinzu und rührt bei pH-Konstanz über Nacht bei 50°C. Mit 10%iger Salzsäure stellt man auf pH 2 und dampft anschließend zur Trockne ein. Der Rückstand wird in etwas Wasser gelöst und über eine lonenaustauschersäule gereinigt. Eine abschließende Aufreinigung über eine PR-18-Säule ist möglich.
b) 10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure, Ytterbiumkomplex
4,5 g (9,19 mmol) 10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 2,42 g (4,6 mmol) Ytterbiumcarbonat versetzt. Man rührt die Reaktionsmischung drei Stunden bei 60°C. Anschließend wird die Produktlösung mit n-Butanol ausgeschüttelt und die Wasserphase gefriergetrocknet.
c) [10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure, Ytterbiumkomplex]-Salz von Metrizoat
Die Umsetzung von 10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure, Ytterbiumkomplex mit Metrizoesäure zu [10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure, Ytterbiumkomplex]-Salz von Metrizoat erfolgt nach dem Fachmann geläufigen Vorschriften. Beispiel 10
3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(carboxymethyl)-undecandisäure-bis- (2-methoxyethyl)amid, Dysprosiumkomplex]-Salz von Diatrizoat
a) N-(MethoxycarbonyImethyI)-N-benzyl-ethanolamin
5,1 g (55 mmol) Bromessigsäuremethylester und 4,9 g (35,5 mmol) Kaliumcarbonat werden in 50 ml N,N-Dimethylformamid bei 0°C vorgelegt und innerhalb von 15 min. mit 7,2 g (50 mmol) 2-(Benzylamino)ethanol versetzt. Man rührt 30 min. bei dieser Temperatur nach und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird vom Feststoff abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Dichlormethan aufgenommen, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 10,2 g (91 ,4 % der Theorie) gelbliches Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 64,55 H 7,67 N 6,27 0 21 ,50 gef: C 64,63 H 7,44 N 6.18
b) N-(Methoxyethylaminocarbonylmethyl)-N-benzyl-ethaπolamin
9,8 g (44 mmol) N-(Methoxycarbonylmethyl)-N-benzyl-ethanolamin (Beispiel 3a) werden mit 23 ml (264 mmol) Methoxyethylamin versetzt und über Nacht bei 120°C gerührt. Die Produkt-Lösung wird am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 9,9 g (84,5 % der Theorie) gelbliches öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 63,13 H 8,33 N 10,52 0 18,02 gef.: C 62,97 H 8,45 N 10,39 c) N-(Methoxyethylaminocarbonylmethyl)ethanolamin
9,6 g (36 mmol) N-(Methoxyethylaminocarbonylmethyl)-N-benzyl-ethanolamin (Beispiel 3b) werden in 100 ml Ethanol gelöst und unter Zusatz von 0,5 g Palladium auf Aktivkohle (10%) bei Normaldruck hydriert. Nach beendeter
Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und der Rückstand zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 6,1 g (96,1 % der Theorie) farbloses öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 47,71 H 9.15 N 15,90 0 27,24 gef.: C 47,60 H 8,99 N 15,76
d) N-(Methoxyethylaminocarbonylmethyl)-N-(tert.-butoxycarbonylmethyl)- ethanolamin
6 g (20 mmol) N-(Methoxyethylaminocarbonylmethyl)ethanolamin werden in 35 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 2 g (14,3 mmol) Kaliumcarbonat bei 0°C versetzt. Innerhalb von 30 min. werden 3,25 ml (22 mmol) Bromessigsäure-tert.- butylester tropfenweise addiert und anschließend weitere zwei Stunden bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mit Tert - butylmethylether. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend eingedampft.
Ausbeute: 4,9 g (84,4 % der Theorie) gelbliches öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 53,78 H 9,03 N 9,65 0 27,55 gef.: C 53,84 H 8,86 N 9,62 e) 2-Brom-N-(methoxyethylaminocarbonylmethyl)-N-(tert.-butoxycarbonylmethyl)- ethylamin
4,8 g (16,6 mmol) N-(Methoxyethylaminocarbonylmethyl)-N-(tert.- butoxycarbonylmethyl)-ethanolamin werden in 40 ml Dichlormethan bei 0CC vorgelegt, mit 4,8 g (18,3 mmol) Triphenylphosphin und portionsweise mit 3,25 g (18,3 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Nach zwei Stunden Reaktionszeit wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit Tert.-butylmethylether mehrmals ausgerührt. Die organische Phase wird etwas eingeengt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und über eine Kieselgelsäule chromatographiert. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen erhält man das Bromid als ein blaßgelbes Öl.
Ausbeute: 4,5 g (76,7 % der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 44,20 H 7.13 N 7,93 0 18,12 Br 22,62 gef.: C 44,06 H 7,22 N 7,74 Br 22,49
f) 3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)- undecandisäure-bis-(2-methoxyethyl)-amid
4,38 g (12,4 mmol) 2-Brom-N-(methoxyethylaminocarbonylmethyl)-N-(tert- butoxycarbonylmethyl)-ethylamin werden in 15 ml Acetonitril gelöst und unter Zusatz von 25 ml Phosphatpuffer (pH 8) mit 0,7 g (6,2 mmol) Glycinamid-Hydrochlorid umgesetzt. Nach zwei bzw. acht Stunden wird der pH-Wert auf acht eingestellt. Man dekantiert die organische Phase ab und wäscht den Kristallbrei mehrmals mit Acetonitril. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Man wäscht mit Wasser und trocknet anschließend über Natriumsulfat. Nach Filtration und Eindampfen kann das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert werden.
Ausbeute: 6,3 g (82,1 % der Theorie) schwach gelber Feststoff. Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 54,35 H 8,80 N 13,58 0 23,27 gef.: C 54,30 H 8,93 N 13,42
g) 3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(carboxymethyl)-undecandisäure- bis-(2-methoxyethyl)-amid
6,2 g (10 mmol) 3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(tert.- butoxycarbonylmethyl)-undecandisäure-bis-(2-methoxyethyl)-amid werden in 3,4 ml (44 mmol) Trifluoressigsäure gelöst und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Wasser und dampft zur Trockne ein. Dieser Vorgang wird mehrmals wiederholt. Anschließend wird eine wäßrige Lösung des Produktes gefriergetrocknet.
Ausbeute: 4,7 g (93 % der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 47,42 H 7,56 N 16,59 0 28,43 gef.: C 47,28 H 7,39 N 16,44
h) 3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(carboxymethyl)-undecandisäure- bis-(2-methoxyethyl)-amid, Dysprosiumkomplex
4,5 g (8,9 mmol) 3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(carboxymethyl)- undecandisäure-bis-(2-methoxyethyl)-amid werden in 45 ml Wasser suspendiert und mit 1 ,66 g (4,45 mmol) Dysprosiumoxid versetzt. Man rührt den Ansatz sechs
Stunden bei 90°C. Nach beendeter Komplexierung wird das Rohprodukt über eine RP-Chromatographie gereinigt und anschließend eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Wasser auf und verwendet diese wäßrige Lösung für die Herstellung des gemischten Komplexes.
Ausbeute: 5,6 g (94,3 % der Theorie) farbloser, glasartiger Feststoff. Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 36,01 H 5,44 N 12,60 0 21 ,59 Dy 24,36 gef.: C 35,94 H 5,57 N 12,68 Dy 24,19
Die Umsetzung von 3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(carboxymethyl)- undecandisäure-bis-(2-methoxyethyl)-amid, Dysprosiumkomplex mit Diatrizoesäure zu 3,619-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(carboxymethyl)-undecandisäure- bis-(2-methoxyethyl)amid, Dysprosiumkomplex]-Salz von Diatrizoat erfolgt nach dem Fachmann geläufigen Vorschriften.

Claims

Patentansprüche
lonenpaare der allgemeinen Formel (I)
τ WA (l)
worin
T für eine ionische, halogensubstituierte Verbindung steht,
M für einen ionischen Metallkomplex steht, e für die elektrische Ladung von T steht, f für die elektrische Ladung von M steht, n für die Anzahl der Ionen T steht und m für die Anzahl der Ionen M steht.
2. lonenpaare gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die ionische halogensubstituierte Verbindung ein iodsubstituiertes Benzolderivat ist.
3. lonenpaare gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der lodaromat ein 1 ,3,5 triiodsubstituiertes Benzolderivat ist.
4. lonenpaare gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der lodaromat der allgemeinen Formel II entspricht
Figure imgf000025_0001
wobei AI A3,A5 unabhängig voneinander für Wasserstoff- oder Halogenatome stehen können, R1 unabhängig voneinander für L-COOH, L-S03H, L-P03H2 oder
L-NR4R5 stehen kann, worin
L für eine direkte Bindung oder für einen linearen oder verzweigten Alkylen- oder Fluoralkylenrest (C---C24) steht, der durch 0- 24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder
Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein kann, R4 und R5 unabhängig voneinander für
Wasserstoff,
CONR6R7,
NR6COR7 oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (Ct-C 4) stehen, die durch 0- 24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-24
Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder
Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können, R2 und R3 unabhängig voneinander -CONR6R7 oder NR6COR7 sein können, worin
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C^C^) stehen, die durch 0- 24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können und e für die Elementarladung steht.
5. lonenpaare gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Triiodaromat der allgemeinen Formel III entspricht
Figure imgf000027_0001
wobei
A11,A12, A3 ,A32, A51< A52 unabhängig voneinander für Wasserstoff- oder
Halogenatome stehen können,
R11, R14 unabhängig voneinander für L1-COOH, L1-S03H, L1-P03H2, L1-NR 6R17, L1-CONR16R17 oder L1-NR16COR17stehen kann, worin
L1 für eine direkte Bindung oder für eine linearen oder verzweigte
Alkylen- oder Fluoralkylenkette (C-j-C24) steht, der durch 0- 24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein kann,
R12, R13 unabhängig voneinander -CONR16R17 oder NR16COR17 sein können, worin
Riβ, R17 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C -C24) stehen, die durch 0- 24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können und gleich einer direkten Bindung oder -CONR18YNR19CO- , -NR18C0YNR19C0- , oder -NR18COYCOR19N- sein kann, worin R18 R19 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C-|-C6) stehen, die durch 0- 6 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-5 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können und
Y für eine direkte Bindung oder für eine lineare oder verzweigte
Alkylen- oder Fluoralkylenkette (C1-C24) steht, die durch 0- 24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein kann und e für die Elementarladung steht. lonenpaare gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Triiodaromat der protonierten Form der Verbindung der Formel V
(V),
Figure imgf000028_0001
der protonierten Form der Verbindung der Formel VI
Figure imgf000029_0001
der protonierten Form der Verbindung der Formel VIII
Figure imgf000029_0002
der protonierten Form der Verbindung der Formel IX
(IX),
Figure imgf000029_0003
oder der protonierten Form der Verbindung der Formel X entspricht
Figure imgf000030_0001
7. lonenpaare gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Triiodaromat als Anion vorliegt.
8. lonenpaare gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß als Triodaromat ein Anion von Diatrizoat, loxaglat oder Metrizoat vorliegt.
9. lonenpaare gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex Mf ein Metallion der Ordnungszahlen 20-32, 39-51 oder 57-83 enthält.
10. lonenpaare gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex M' EDTA, DTPA, TTHA, EOB-DTPA, BOPTA, 3,6,9-Triaza-
3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butylbenzyl)-undecansäure, DOTA, D03A oder Butriol als chelatbildenden Liganden enthält.
11. lonenpaare gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex Mf substituierte Derivate von EDTA, DTPA, TTHA, EOB-DTPA, BOPTA, 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butylbenzyl)-undecan- säure, DOTA, DO3A oder Butriol als chelatbildende Liganden enthält.
12. lonenpaare gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der
Metallkomplex M' für [Gd-DTPA]2", [Yb-DTPA]2", [Dy-DTPA]2", [Tb-DTPA]2', [Ho-DTPA]2", [Er-DTPA]2", [Fe-DTPA]2", [Mn-DTPA]3", [Cr-DTPA]2", [Fe-DTPA]3", [Co-DTPA]3", [Ni-DTPA]3", [Cu-DTPA]3", [Pr-DTPA]2", [Nd-DTPA]2", [Sm-DTPA]2", [Hf-DTPA]-, [Gd-EOB-DTPA]2", [Yb-EOB-DTPA]2",
[Dy-EOB-DTPA]2**, [Tb-EOB-DTPA]2", [Ho-EOB-DTPA]2", [Er-EOB-DTPA]2-, [Fe-EOB-DTPA]2", [Mn-EOB-DTPA]3", [Cr-EOB-DTPA]2", [Fe-EOB-DTPA]3", [Co-EOB-DTPA]3", [Ni-EOB-DTPA]3-, [Cu-EOB-DTPA]3", [Pr-EOB-DTPA]2**, [Nd-EOB-DTPA]2", [Sm-EOB-DTPA]2", [Hf-EOB-DTPA]", [Gd-TTHA]3**, [Yb-TTHA]3", [Dy-TTHA]3", [Tb-TTHA]3-, [Ho-TTHA]3", [Er-TTHA]3",
[Fe-TTHA]3", [Mn-TTHA]3", [Cr-TTHA]3", [Fe-TTHA]4", [Co-TTHA]4", [Ni- TTHA]4", [Cu-TTHA]4", [Pr-TTHA]3-, [Nd-TTHA]3", [Sm-TTHA]3", [Hf-TTHA]2", [Gd-DOTA]", [Yb-DOTA]", [Dy-DOTA]-, [Tb-DOTA]-, [Ho-DOTA]", [Er-DOTA]", [Fe-DOTA]-, [Mn-DOTA]2-, [Cr-DOTA]-, [Fe-DOTA]2", [Co-DOTA]2-, [Ni-DOTA]2", [Cu-DOTA]2-, [Pr-DOTA]-, [Nd-DOTA]-, [Sm-DOTA]-, [Fe-EDTA]",
[Mn-EDTA]2-, [Cr-EDTA]", [Fe-EDTA]2-, [Co-EDTA]2", [Ni-EDTA]2", [Cu-EDTA]2", [Fe-D03A]", [Mn-D03A]", [Ni-DO3A]-, [Co-D03A]", [Cu-D03A]", [Hf-D03A]+, [Fe- Butriol]", [Mn-Butriol]", [Ni-Butriol]-, [Co-Butriol]-, [Cu-Butriol]- oder [Hf-Butriol]+ steht.
13. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Mitteln für die MR-Diagnostik, die Röntgen-Diagnostik, die kombinierte MR- und Röntgen-Diagnostik.
14. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Mitteln für die MR-Diagnostik der Leber, die Röntgen-Diagnostik der Leber, die kombinierte MR- und Röntgen-Diagnostik der Leber.
15. Pharmazeutische Mittel enthaltend mindestens eine physiologisch verträgliche Verbindung nach Anspruch 1 , gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen.
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