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WO1998007417A1 - Compositions pharmaceutiques contenant de la coenzyme q¿10? - Google Patents

Compositions pharmaceutiques contenant de la coenzyme q¿10? Download PDF

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WO1998007417A1
WO1998007417A1 PCT/JP1997/002845 JP9702845W WO9807417A1 WO 1998007417 A1 WO1998007417 A1 WO 1998007417A1 JP 9702845 W JP9702845 W JP 9702845W WO 9807417 A1 WO9807417 A1 WO 9807417A1
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WO
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coenzyme
enzyme
weight
pharmaceutical composition
oxidized
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Application number
PCT/JP1997/002845
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English (en)
French (fr)
Inventor
Tatsumasa Mae
Yoshitomo Sakamoto
Souichi Morikawa
Takayoshi Hidaka
Original Assignee
Kaneka Corporation
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Publication date
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Priority to AU38654/97A priority patent/AU714644B2/en
Priority to HU9903174A priority patent/HU225266B1/hu
Priority to DE69726015T priority patent/DE69726015T2/de
Priority to DK97935798T priority patent/DK0956854T3/da
Publication of WO1998007417A1 publication Critical patent/WO1998007417A1/ja
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a capture enzyme Q, represented by the following general formula (11-A).
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition having excellent oral absorbability, comprising as an active ingredient.
  • Capture enzyme Q is a physiological component that exists as a component of the mitochondrial electron transport system in cells in a living body.
  • Coenzyme Q produces energy by acting directly as an electron carrier in oxidative phosphorylation via metabolic pathways, especially aerobic pathways.
  • the requirement for the capture enzyme Q in is expected to be large in normal individuals who have severe physical fatigue, patients with cardiovascular disorders, patients with chronic debilitating diseases, patients on long-term drug administration, and the like.
  • the enzyme Q is used in ischemic heart disease, senile myocardial sclerosis and hypertensive heart disease. Has been shown to be deficient. Therefore, the enzyme Q! .
  • Administering is therapeutically effective.
  • capture enzyme Q used as a nutrient and nutritional supplement, as well as vitamins, in addition to pharmaceutical and therapeutic uses.
  • Coenzyme Q In order to fully demonstrate the therapeutic and nutritional effects of Capture enzyme Q in body tissue cells. It is most important to increase the concentration.
  • Coenzyme Q is a fat-soluble drug and hardly soluble in water, thus limiting its solubility in gastric juice. Therefore, oral preparations such as tablets, granules, capsules, and suspensions prepared before use that contain coenzyme Q 1 () in a solid form have poor absorbability after oral administration. For this reason, a much larger amount of the fermentation cord Q, than originally required for the patient. Had to be administered and gastrointestinal discomfort, loss of appetite, nausea, diarrhea, and other adverse effects on the gastrointestinal tract.
  • JP-A-55-81813, JP-A-61-221131, and the like include a dissolution type, emulsification, and dispersion type coenzyme Q.
  • a formulation is disclosed.
  • coenzyme Q it is difficult to improve the absorptivity of satisfactorily.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 56-18914 discloses a coenzyme. Means for promoting lymphatic absorption of the thyroid are disclosed. However, such means is improved to some extent the absorbent coenzyme Q 10, have yet to yet practical.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-89442 discloses a coenzyme Q.
  • Coenzyme Q in which is encapsulated in cyclodextrin.
  • a formulation is disclosed.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-112124 discloses coenzyme Q ,.
  • a ribosome formulation containing is disclosed.
  • the formulation process is complex and the process is not practical.
  • it has a coenzyme Q, which is described in Italiana Patent No. 11904242. Not Runode with itself, a 3 ⁇ 4 source coenzyme Q in, Ashiruesuteru, and sulfuric acid esters, and derivatives such as phosphorus Sane ester, the coenzyme. Methods for increasing the absorbability by administering derivatives are disclosed. However, the effect has not been clarified by experimental data.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition having co-enzyme Q, ⁇ , as an active ingredient and having excellent oral absorbability.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found that the sender type capture enzyme Q,.
  • a pharmaceutical composition containing was prepared and orally administered to a patient, it was surprisingly found that a conventional oxidized enzyme was obtained.
  • the present invention has been found to exhibit a significantly higher bioavailability as compared with a pharmaceutical composition containing only the present invention.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, capturing enzyme, the coenzyme Q 10 is 2 0 reduction camphor enzymes more than% by weight.
  • a pharmaceutical composition comprising: BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
  • Figure 1 shows the total capture enzyme Q in plasma.
  • 4 is a graph showing the relationship between port degree and elapsed time after administration.
  • the vertical axis represents the total coenzyme Q in plasma. Indicates the concentration.
  • Figure 2 shows total enzymatic enzyme Q in plasma 3 hours after administration.
  • FIG. 4 is a graph showing a relationship between the weight ratio and the weight ratio. The vertical axis is the total capture enzyme Q in plasma. Indicates the concentration.
  • the abscissa indicates the oxidized coenzyme Q> 0 of the sample subjected to the administration: reduced coenzyme. Represents the weight ratio of Each bar represents the average soil standard deviation (n — 4).
  • Kusunoki Enzyme Q It is known that a large part of the human body exists in a reduced form in the living body, and its ratio is usually about 40 to 90%.
  • Reduced capture enzyme Q Is easily converted to the oxidized form in vivo, and conversely, the oxidized coenzyme Ql () is easily converted to the reduced form in vivo. Therefore, a capture enzyme in vivo.
  • the general formula (1—A) represents the oxidized capture enzyme Q.
  • the general formula (1-1B) is a reduced coenzyme Q, o.
  • oxidized enzyme Q represented by the above chemical formula (1-A).
  • the medical vegetable composition of the present invention comprises a coenzyme as an active ingredient.
  • 3 ⁇ 4-dimensional coenzyme Q There is no particular limitation on the method for obtaining the coenzyme Q, by a conventionally known method such as synthesis, fermentation, or extraction from natural products. After obtaining, the common capture enzyme Q, in the effluent by chromatography. It is possible to adopt a method of enriching the category. In this case, if necessary, a common reducing agent such as sodium borohydride or sodium dithionite (hydrosulfite sodium) is added to the above-mentioned coenzymes Q and o, followed by a conventional method. The above coenzyme Q, Oxidized Kusunoki enzyme contained therein. Through the coenzyme coenzyme. After that, concentration by chromatography may be performed. In addition, existing high-purity Kusunoki enzyme Q ,. Can also be obtained by a method in which the above-mentioned reducing agent is allowed to act.
  • a common reducing agent such as sodium borohydride or sodium dithionite
  • the method for obtaining the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and for example, reduced reductase Q, obtained as described above. And commercially available oxidized coenzyme Q ,. Is dissolved in an appropriate solvent which is usually used such as isopropyl alcohol, acetone, ether or the like to obtain the above-mentioned common coenzyme Q ,. Can be obtained. In addition, the above reduced coenzyme. And the oxidized coenzyme Q ID may be simply mixed in a solid state. In addition, the oxidized coenzyme Q obtained in the above-described process of producing coenzymes Q and c , O and reduced coenzyme Q,. Can be used as it is. Furthermore, the above-mentioned existing high-purity coenzyme Q,.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can also be obtained directly by controlling the time of the reduction reaction and the type or amount of the reducing agent.
  • a reduced coenzyme In the pharmaceutical composition of the present invention, a reduced coenzyme.
  • coenzyme Q More than 20% by weight of the total amount. If the content is less than 20% by weight, the effect of improving the bioavailability of the obtained pharmaceutical composition cannot be obtained. It is preferably at least 40% by weight, more preferably at least 60% by weight.
  • the above reduced coenzyme If the content of is too high, the production process is complicated and the production cost is increased. Need not be increased.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used, for example, as an inotropic agent effective for symptoms such as ischemic heart disease, senile myocardial sclerosis, and hypertensive heart disease.
  • it can be used as a nutritional supplement, a nutritional supplement, an animal drug, and the like.
  • the dosage form of the preparation comprising the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be, for example, a powder, a binder-added granule, a compressed tablet, or a powder.
  • the capsule or capsule may be filled with the preparation or granule to prepare a capsule.
  • Natural capsules, oily higher fatty acids, higher fatty acid monoglycerides, or a mixture thereof may be added and filled as oil to form soft capsules.
  • a substance mainly composed of gelatin or another substance mainly composed of a water-soluble polymer can be used.
  • Such capsules also include microcapsules.
  • the pharmaceutical composition of the present invention further comprises the above-mentioned common type coenzyme Q.
  • other pharmaceutically acceptable drug substances may be appropriately added and mixed by a conventional method.
  • a substance is not particularly limited, and includes, for example, an excipient, a disintegrant, a lubricant, a binder, an antioxidant, a coloring agent, an anti-agglomeration agent, an absorption promoter, a solubilizing agent for a medicinal ingredient. And stabilizers.
  • the excipient is not particularly limited and includes, for example, sucrose, lactose, glucose, corn starch, mannitol, crystalline cellulose, calcium phosphate, calcium sulfate and the like.
  • the disintegrant is not particularly limited, and examples thereof include starch, agar, calcium citrate Calcium carbonate, sodium bicarbonate, dextrin, crystalline cellulose, lipoquine methylcellulose, tragacanth and the like.
  • the lubricant is not particularly limited, and examples thereof include talc, magnesium stearate, polyethylene glycol, silica, and hydrogenated vegetable oil.
  • the binder is not particularly limited and includes, for example, ethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, tragacanth, shellac, gelatin, gum arabic, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyacrylic acid. , Polymethacrylic acid, sorbitol and the like.
  • the antioxidant is not particularly limited, and includes, for example, ascorbic acid, tocopherol, vitamin / 5-potassium, sodium bisulfite, sodium thiosulfate, sodium pyrosulfite, and citric acid. .
  • the colorant is not particularly limited, and for example, those permitted to be added to pharmaceuticals can be used.
  • the aggregation preventing agent is not particularly restricted but includes, for example, stearic acid, talc, light silicic anhydride, hydrous silicic acid and the like.
  • the absorption promoter is not particularly limited, and examples thereof include surfactants such as higher alcohols, higher fatty acids, and glycerin fatty acid esters.
  • the solubilizer for the above-mentioned medicinal component is not particularly limited, and examples thereof include organic acids such as fumaric acid, succinic acid, and malic acid.
  • the stabilizer is not particularly limited and includes, for example, benzoic acid, sodium benzoate, ethyl ethyl paraoxybenzoate and the like.
  • the dose of the pharmaceutical composition of the present invention in the case of oral administration is appropriately determined depending on the use of the drug, animal drug, nutrient and the like.
  • Oxidized enzyme Q. Reduced capture enzyme C. After melting 0.3 g of a mixture having a weight ratio of 5:95 on a water bath at 50 ° C., an olive oil was added to bring the mixture to 6.O ml. This was melt-mixed homogeneously at 50 ° C. to obtain an oily composition.
  • Oxidative enzyme Q After 0.3 g was melted on a 50 ° C. water bath, olive oil was added to make up to 6. Oml. This was melt-mixed homogeneously at 50 ° C to obtain an oily composition.
  • Specimen sample 1 and comparative sample 1 were used as test samples.
  • the test was performed using a Crj: CD (SD) rat (weight: 260 g to 300 g) of males reared under satiety conditions. Oral administration was performed so that 10 Omg total capture enzyme Q ID Zkg was obtained. Also, the test was for total coenzyme in plasma. The changes over time before (non-administration) and after administration of the concentration were measured. Four rats were used for each test sample at each time point. Total coenzyme Q ,. What is oxidized capture enzyme Q ,? And reduced coenzyme Q ,. The total sum of the mixture consisting of Total enzymes.
  • Concentration was quantified as the concentration of oxidized coenzyme Q 10, the measurement of plasma concentrations was carried out as follows. To the collected plasma 1. Oml, water 2. Oml, ethanol 4.0 ml, n-hexane 10. 0 ml are added in this order. This was shaken vigorously for about 5 minutes and centrifuged to separate into two layers. Separate the organic solvent layer, add n-hexane 10.0 m] to the remaining aqueous layer, and repeat the same extraction operation twice. The obtained organic solvent layer is combined with the previous organic solvent layer, and evaporated to dryness. To this was added 250: 1 ethanol: 1 N hydrochloric acid (99: 1, v / v) to prepare a sample for quantitative analysis. Capture enzyme Q ,. Was quantitatively analyzed by high performance liquid chromatography under the following conditions.
  • FIG. 1 The test results are shown in FIG.
  • the vertical axis represents the total coenzyme Q in plasma.
  • the abscissa is the elapsed time after administration, and each point is the mean ⁇ standard deviation.
  • oxidized coenzyme Q As is clear from FIG. 1, oxidized coenzyme Q,. In the composition comprising alone, whereas the concentration peak in the maximum plasma has appeared 3 hours after administration, in the composition containing reduced coenzyme Q 10, 2 hours after administration it than one hour earlier Appears in question. The concentration at that time was 2.1 times higher in the case of the composition containing reduced coenzyme QM>. From these results, the pharmaceutical composition of the present invention is characterized in that the oxidized capture enzyme Q ,. It was shown to be clearly faster and more absorbed than those containing only Example 2
  • Oxidized coenzyme Q i. Reduced capture enzyme. was prepared in the same manner as the sample 1 described in Example 1 above, using a mixture having a weight ratio of 20:80.
  • Oxidized coenzyme Q,. : Reduced coenzyme Q,. was prepared in the same manner as the sample 1 described in Example 1 using a mixture having a weight ratio of 40:60.
  • Oxidized capture enzyme Ch. Reduced coenzyme QM was prepared in the same manner as sample sample 1 described in Example 1 above using a mixture having a weight ratio of 60:40.
  • Oxidative enzyme Q was prepared in the same manner as the sample 1 described in Example 1 above, using a mixture having a weight ratio of 80:20.
  • Test sample 1 test sample 2, test sample 3, test sample 4, test sample i and Comparative sample 2 were used. The test was for total coenzyme in plasma. The measurement was carried out in the same manner as in Example 1 except that the measurement of cocoa was performed 3 hours after the administration.
  • the test results are shown in FIG. In FIG. 2, the vertical line indicates the total coenzyme Q in plasma 3 hours after administration.
  • the abscissa represents the oxidized coenzyme Q, U of the sample subjected to administration, and the ⁇ -type coenzyme. And each bar is the average soil standard deviation.
  • reduced coenzyme Q As is clear from FIG. 2, reduced coenzyme Q,. Is the enzyme Q,. In a composition of 40% by weight or more of the total amount, oxidized enzyme Q, A composition consisting solely and a common capture enzyme Q,. There is a coenzyme. As compared with the composition which was 20% by weight of the total amount, an increase in plasma plasma concentration was observed. Moreover, the reduced enzyme Q contained. As the weight ratio increased, the plasma concentration further increased. From these results, the pharmaceutical composition of the present invention is a reduced-enzyme cord. The capture enzyme. Oxidized enzyme Q, by containing 40% by weight or more of the total amount. And reduced coenzyme Q, The content of coenzyme.
  • the oxidized coenzyme Q in which the weight ratio of the oxidized coenzyme QM common source capture enzyme Q IN is 15:85. And reduced enzyme.
  • the following is an example of a formulation prepared by using a mixture with the following (hereinafter referred to as the “drug”) as an active ingredient according to ordinary formulation techniques.
  • the main drug was dissolved in acetone, which was then adsorbed on microcrystalline cellulose and dried. This was mixed with corn starch and made into a powder by a conventional method.
  • the main drug was dissolved in acetone, which was then adsorbed on microcrystalline cellulose and dried.
  • corn starch, lactose, carboquin methylcellulose, and magnesium stearate were mixed, and then an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone was added as a binder and granulated by a conventional method.
  • talc was added as a lubricant and mixed Thereafter, one tablet was compressed into tablets containing 2 O mg of the active ingredient.
  • capsules containing 20 mg of the active ingredient in one capsule were filled into hard gelatin capsules.
  • the soybean oil part was heated to 60 ° C, and the main drug melted at 60 ° C was added and dissolved.
  • the mixture was added little by little to the mixture and homogenized, and soft encapsulated by a conventional method. Soft capsules containing 2 mg of the active ingredient in one capsule were obtained.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has the above-described constitution, it has excellent oral absorbability and exhibits excellent bioavailability.

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Description

明 補酵素 。含有医薬組成物 技術分野
本発明は、 下記一般式 （ 1一 A) で表される捕酵素 Q,。を有効成分とする経口 吸収性に優れた医薬組成物に関する。
田
Figure imgf000003_0001
(1-A)
従来の技術
捕酵素 Q,。は、 生体内の細胞中におけるミ トコンドリアの電子伝達系構成因子 として存在する生理学的成分である。 補酵素 Q,。は、 代謝経路、 特に好気的経路 を通じて、 直接的に酸化的リン酸化反応における電子の運搬子として働く ことに より ATPを生成し、 エネルギーを産出する。
捕酵素 Qinの要求は、 強度の肉体疲労に陥った正常人、 心臓血管系障害患者、 慢性的衰弱病患者、 長期薬物投与患者等において增大すると思われる。 とりわけ 、 虚血性心疾患、 老人性心筋硬化症及び高血圧性心疾患においては、 捕酵素 Q,。 が欠乏することが明らかにされている。 従って、 これらの患者に捕酵素 Q！。を投 与することは冶療上有効である。
また、 捕酵素 Q,。は、 医薬品、 治療薬用途以外でも、 ビタ ミ ン類同様、 栄養剤 、 栄養補助剤として使用されている。
補酵素 Q,。による治療効果や、 栄養効果を充分に発揮させるためには、 患者の 体内組織細胞中の捕酵素 Q ,。濃度を高めることが最も重要である。
補酵素 Q ,。は、 脂溶性薬物であり水にはほとんど溶解しないので、 胃液中にお ける溶解度が制限される。 従って、 補酵素 Q1 ()を固体の形態で含有する錠剤、 顆 粒剤、 カプセル剤、 用時調製懸濁液等の経口投与製剤は、 経口投与後の吸収性が 悪い。 このため、 患者に対して本来必要とする量よりもはるかに多量の補酵索 Q ,。を投与しなければならず、 胃部不快感、 食欲減退、 吐気、 下痢等の消化管に対 する副作用が発現する欠点があつた。
このような問題を改善する目的で従来から種々の検討がなされている。 特開昭 5 5 - 8 1 8 1 3号公報、 特開昭 6 1 - 2 2 1 1 3 1号公報等には、 溶解型又は 乳化、 分散型の補酵素 Q,。製剤が開示されている。 しかしながら、 このような製 剤時における工夫では、 補酵素 Q ,。の吸収性を充分に向上させることは難しい。 特開昭 5 6 - 1 8 9 1 4号公報には、 補酵素 。のリンパ管吸収を促進せしめ る手段が開示されている。 しかしながら、 このような手段は、 ある程度補酵素 Q 10の吸収性を向上させるが、 未だ実用化には至っていない。
特開昭 6 0 - 8 9 4 4 2号公報には、 補酵素 Q ,。をンクロデキス卜リンに包接 させた補酵素 Q,。製剤が開示されている。 また、 特開昭 6 0 — 1 1 2 4号公報に は、 補酵素 Q ,。を含有するリボソーム製剤が開示されている。 しかしながら、 こ のような捕酵素 Q,。製剤は、 製剤化までの工程が複雑であり、 実用的ではない。 また、 イタリァ特許 1 1 9 0 4 4 2号明細耆には、 補酵素 Q ,。そのものを用い るのではなく、 ¾元型補酵素 Q i nを、 ァシルエステル、 硫酸エステル、 リン酸ェ ステル等の誘導体とし、 この補酵素 。誘導体を投与することにより吸収性を高 める方法が開示されている。 しかしながら、 その効果は実験データによって明確 にはされていない。
発明の要約
本発明は、 補酵素 Q , <,を有効成分とする経口吸収性に優れた医薬組成物を提供 することを目的とするものである。 本発明者らは上記課題を解決すベく鋭意研究した結果、 遣元型捕酵素 Q ,。を含 有する医薬組成物を調製し、 これを患者に経口投与したところ、 驚くべきことに 、 従来の酸化型捕酵素 。のみを含有する医薬組成物と比較して、 明らかに高い バイオアベィラビリティを発揮することを見出し、 本発明を完成した。
本発明は、 捕酵素 を有効成分とする医薬組成物であって、 上記補酵素 Q10 は、 2 0重量％を超える還元型楠酵素 。を含有するものである医薬組成物であ る。 図面の簡単な説明
図 1 は、 血漿中の総捕酵素 Q,。港度と投与後経過時間との関係を示すグラフで ある。 縦軸は血漿中の総補酵素 Q ,。濃度を表す。 横軸は投与後経過時間を表す。 各点は平均土標準偏差 （n= 4) を表す。
図 2は、 投与後 3時間の血漿中の総捕酵素 Q ,。澳度と投与に供した試料の酸化 型捕酵素 0,。：還元型補酵素 Q,。の重量比との関係を示すグラフである。 縦軸は 血漿中の総捕酵素 Q ,。濃度を表す。 横軸は投与に供した試料の酸化型補酵素 Q > 0 ：還元型補酵素 。の重量比を表す。 各棒は平均土標準偏差 （n — 4 ) を表す。
発明の詳細な開示
以下に本発明を詳述する。
楠酵素 Q,。は、 生体内においてはかなりの部分が還元型で存在することが知ら れており、 その割合は通常 4 0〜9 0 %程度である。 還元型捕酵素 Q ,。は生体内 で容易に酸化型に変換され、 逆に、 酸化型補酵素 Ql ()は生体内で容易に還元型に 変換される。 従って、 生体内における捕酵素 。は、 一般に、 下記式 （ 1 ) によ つて表すことができる。
Figure imgf000006_0001
上記式 （1) 中、 一般式 （1—A) は酸化型捕酵素 Q,。であり、 一般式 （1一 B) は還元型補酵素 Q,oである。
従来の捕酵素 。を有効成分とする医薬組成物においては、 上記化学式 （1 - A) で表される酸化型捕酵素 Q,。のみを有効成分として含有していた。 これに対 して、 本発明の医菜組成物は、 有効成分である補酵素 。として上記化学式 （1 — B) で表される i元型楠酵素 。を含有するものを用いる。 このため、 従来の 酸化型楠酵素 Q t。のみを有効成分とする医薬組成物に比べ、 経口吸収性に後れ、 より高いバイオアベィラピリティを発揮する。
上記 ¾元型補酵素 Q,。を得る方法としては特に限定されず、 例えば、 合成、 発 酵、 天然物からの抽出等の従来公知の方法により補酵素 Q,。を得た後、 クロマト グラフィ一により流出液中の通元型捕酵素 Q,。区分を濃縮する方法等を採用する ことができる。 この場合においては、 必要に応じて、 上記補酵素 Q, oに対し、 水 素化ほう素ナトリウム、 亜ジチオン酸ナトリウム （ハイ ドロサルフアイ トナトリ ゥム） 等の一般的な還元剤を添加し、 常法により上記補酵素 Q,。中に含まれる酸 化型楠酵素 。を通元して通元型補酵素 。とした後にクロマトグラフィーによ る濃縮を行ってもよい。 また、 既存の高純度楠酵素 Q,。に上記還元剤を作用させ る方法によっても得ることができる。
本発明の医薬組成物を得る方法としては特に限定されず、 例えば、 上述のよう にして得られる還元型捕酵素 Q,。と市販の酸化型補酵素 Q,。とを、 ィソプロピル アルコール、 アセ トン、 エーテル等の通常使用される適当な溶剤に溶解させるこ とにより、 上記通元型補酵素 Q ,。を所望量含有する医薬組成物を得ることができ る。 また、 上記還元型補酵素 。と上記酸化型補酵素 QIDとを固体のまま単に混 合してもよい。 また、 上述した補酵素 Q,cの製造工程で得られる酸化型補酵素 Q ，o及び還元型補酵素 Q ,。の混合物をそのまま使用することもできる。 更に、 上記 既存の高純度補酵素 Q ,。の還元反応の時間や還元剤の種類又はその量を制御する ことによつても直接本発明の医薬組成物を得ることができる。
本発明の医薬組成物においては、 還元型補酵素 。が、 補酵素 Q ,。全量の 2 0 重量％より多い。 2 0重量％以下であると、 得られる医薬組成物のバイオアベィ ラビリティ向上の効果は得られない。 好ましくは、 4 0重量％以上であり、 より 好ましくは、 6 0重量％以上である。 また、 上記還元型補酵素 。の含有率が高 すぎると、 製造プロセスが複雑となり、 製造コス トも増加するので、 極端に上記 還元型捕酵素 Q ,。の含有率を高める必要はない。
本発明の医薬組成物は、 例えば、 虚血性心疾患、 老人性心筋硬化症、 高血圧性 心疾患等の症状に有効な強心剤等として用いることができる。 また、 その他、 栄 養剤、 栄養補助剤、 動物薬等として用いることもできる。
本発明の医薬組成物からなる製剤の剤形としては特に限定されず、 例えば、 粉 末剤であってもよく、 結合剤を加えて顆粒剤としてもよく、 圧縮して錠剤として もよく、 粉末剤又は顆粒剤をカプセルに充塡してカブセル剤としてもよい。 また 、 天然油、 油状の高級脂肪酸、 高級脂肪酸モノグリセライ ド又はこれらの混合物 を加え、 油状のまま充填してソフ トカプセル剤とすることもできる。 この場合に おいては、 ゼラチンを主体としたもの又はその他の水溶性高分子物質を主体とし たもの等を使用することもできる。 また、 このようなカプセルにはマイクロカブ セルも含まれる。
本発明の医薬組成物には、 更に、 上記通元型補酵素 Q ,。の他に薬剤学的に許容 される他の製剤素材を、 常法により適宜添加混合してもよい。 このようなものと しては特に限定されず、 例えば、 賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 酸化防止剤 、 着色剤、 凝集防止剤、 吸収促進剤、 薬効成分の溶解補助剤、 安定化剤等が挙げ りれる。
上記賦形剤としては特に限定されず、 例えば、 白糖、 乳糖、 ブドウ糖、 コーン スターチ、 マンニ トール、 結晶セルロース、 リ ン酸カルシウム、 硫酸カルシウム 等が挙げられる。
上記崩壊剤としては特に限定されず、 例えば、 澱粉、 寒天、 クェン酸カルシゥ 厶、 炭酸カルシウム、 炭酸水素ナトリウム、 デキストリン、 結晶セルロース、 力 ルポキンメチルセルロース、 トラガント等が挙げられる。
上記滑沢剤としては特に限定されず、 例えば、 タルク、 ステアリン酸マグネシ ゥム、 ボリエチレングリ コール、 シリカ、 硬化植物油等が挙げられる。
上記結合剤としては特に限定されず、 例えば、 ェチルセルロース、 メチルセル ロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 トラガン ト、 シヱラ ック、 ゼラ チン、 アラビアゴム、 ポリビニルピロ リ ドン、 ポリ ビニルアルコール、 ポリアク リル酸、 ポリメタクリル酸、 ソルビトール等が挙げられる。
上記酸化防止剤としては特に限定されず、 例えば、 ァスコルビン酸、 トコフエ ロール、 ビタ ミ /5—力ロチン、 亜硫酸水素ナ ト リゥム、 チォ硫酸ナ 卜 リゥ ム、 ピロ亜硫酸ナトリウム、 クェン酸等が挙げられる。
上記着色剤としては特に限定されず、 例えば、 医薬品に添加することが許可さ れているもの等を用いることができる。
上記凝集防止剤としては特に限定されず、 例えば、 ステアリ ン酸、 タルク、 軽 質無水けい酸、 含水二酸化けい酸等が挙げられる。
上記吸収促進剤としては特に限定されず、 例えば、 高級アルコール類、 高級脂 肪酸類、 グリセリ ン脂肪酸エステル等の界面活性剤等が挙げられる。
上記薬効成分の溶解補助剤としては特に限定されず、 例えば、 フマル酸、 コハ ク酸、 りんご酸等の有機酸等が挙げられる。
上記安定化剤としては特に限定されず、 例えば、 安息香酸、 安息香酸ナ卜リウ ム、 パラォキシ安息香酸ェチル等が挙げられる。
本発明の医薬組成物からなる製剤を経口投与する場合における投与量は、 医薬 、 動物薬、 栄養剤等のそれぞれの用途に応じて適宜決定される。
家畜、 家禽等の動物に投与する際における経口投与は、 通赏の試料に添加する ことにより行うことができ、 また、 常法による強制投与も可能である。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例及び製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこ れら実施例及び製剤例のみに限定されるものではない。 実施例 1
( 1 ) 試料の調製
検体試料 1の調製
酸化型捕酵素 Q,。 ：還元型捕酵素 C 。の重量比が、 5 ： 9 5である混合物 0. 3 gを 5 0 °C水浴上で融解させた後、 オリ一ブオイルを添加して 6. O m l とし た。 これを 5 0°Cで均質に溶融混合し、 油状組成物を得た。
比較試料 1の調製
酸化型捕酵素 Q ,。0. 3 gを 5 0 °C水浴上で融解させた後、 ォリーブオイルを 添加して 6. O m l とした。 これを 5 0 °Cで均質に溶融混合し、 油状組成物を得 た。
(2 ) 経口吸収試験
試験試料として検体試料 1及び比較試料 1を使用した。 試験は、 飽食条件下て 飼育した雄の C r j ： CD (SD) ラッ ト （体重 2 6 0 g〜 3 0 0 g ) を用いて 行い、 投与量は、 試験試料がラッ 卜に対して、 1 0 Omg総捕酵素 QI DZk gと なるように経口投与した。 また、 試験は、 血漿中における総補酵素 。の濃度の 投与前 （未投与） 及び投与後の経時変化を測定した。 各時点で試験試料一つにつ き 4匹のラッ トを使用した。 総補酵素 Q,。とは、 酸化型捕酵素 Q,。及び還元型補 酵素 Q,。からなる混合物の総和を示す。 総槠酵素 。の濃度は、 酸化型補酵素 Q 10の濃度として定量され、 血漿中濃度の測定は次のように行った。 採取した血漿 1. Om lに水 2. Om l、 エタノール 4. 0 m 1 , n一へキサン 1 0. O m l をこの順で加える。 これを約 5分間激しく振盪し、 遠心分離して二層に分離した 。 有機溶媒層を分取し、 残りの水層に n—へキサン 1 0. 0 m】 を加え同様の抽 出操作を 2回繰り返す。 得られた有機溶媒層を先の有機溶媒層と一緒にし、 蒸発 乾固させる。 これに 2 5 0〃 1のェタノール： 1 N塩酸 （9 9 ： 1、 v/ v) を 加え定量分析用サンプルとした。 捕酵素 Q,。の定量分析は以下の条件に従い、 高 速液体クロマトグラフィ一によつて実施した。
カラム ：長さ 2 5 O mm、 直径 4. 6 mm
SYMMETRY C 1 8 (W a t e r s社製）
移動相 ： 0. 5M N a C 1 O, / C2 Hs OH : CH3 〇H : CH3 CN ： 7 0 %HC 1 0.
( 4 0 0 : 3 0 0 : 3 0 0 : K v : v)
検出波長： 2 7 5 n m
流速 : 1 m l /m i n
試験結果を図 1に示した。 なお、 図 1中、 縦軸は血漿中の総補酵素 Q !。濃度で あり、 横軸は投与後経過時間であり、 各点は平均 ±標準偏差である。
図 1より明らかなごとく、 酸化型補酵素 Q ,。単独からなる組成物においては、 最高血漿中濃度ピークが投与後 3時間で現れているのに対して、 還元型補酵素 Q 10を含有する組成物においては、 それより 1時間早く投与後 2時問で現れている 。 また、 その時の濃度も還元型補酵素 Q M>を含有する組成物における場合の方が 2. 1倍髙い。 この結果より、 本発明の医薬組成物は、 酸化型捕酵素 Q ,。のみを 含有するものに比して、 明らかに早くかつより多く吸収されることが示された。 実施例 2
( 1 ) 試料の調製
検体試料 2の調製
酸化型補酵素 Q i。 ：還元型捕酵素 。の重量比が、 2 0 ： 8 0である混合物を 用いて、 上記実施例 1記載の検体試料 1 と同様にして調製した。
検体試料 3の調製
酸化型補酵素 Q ,。 ：還元型補酵素 Q ,。の重量比が、 4 0 ： 6 0である混合物を 用いて、 上記実施例 1記載の検体試料 1 と同様にして調製した。
検体試料 4の調製
酸化型捕酵素 Ch。 ：還元型補酵素 Q Mの重量比が、 6 0 ： 4 0である混合物を 用いて、 上記実施例 1記載の検体試料 1 と同様にして調製した。
比較試料 2の調製
酸化型捕酵素 Q ,。 ：還元型補酵素 Q ,。の重量比が、 8 0 ： 2 0である混合物を 用いて、 上記実施例 1記載の検体試料 1 と同様にして調製した。
( 2 ) 経口吸収試験
試験試料として検体試料 1、 検体試料 2、 検体試料 3、 検体試料 4、 比較試料 i及び比較試料 2を使用した。 試験は、 血漿中における総補酵素 。の澳度の測 定を投与後 3時間に行う以外は、 上記実施例 1記載と同様にして行った。
試験結果を図 2に示した。 なお、 図 2中、 縦蚰は投与後 3時間の血漿中の総補 酵素 Q ,。濃度であり、 横軸は投与に供した試料の酸化型補酵素 Q , U ：遝元型補酵 素 。の重量比であり、 各棒は平均土標準偏差である。
図 2より明らかなごとく、 還元型補酵素 Q ,。が捕酵素 Q ,。全量の 4 0重量％以 上の組成物では、 酸化型桷酵素 Q ,。単独からなる組成物及び通元型捕酵素 Q ,。が 補酵素 。全量の 2 0重量％である組成物に比して、 血漿中澳度の上昇が認めら れた。 しかも、 含有される還元型捕酵素 Q ,。の重量比が增加するに従い、 血漿中 濃度はよりいっそう增加した。 この結果より、 本発明の医薬組成物は、 還元型捕 酵索 。を捕酵素 。全量の 4 0重量％以上含むことにより、 酸化型捕酵素 Q ,。 のみを含有するものや、 還元型補酵素 Q ,。の含有量が補酵素 。全量の 2 0重量 %以下であるものに比して、 明らかにより多く吸収されることが示された。 次に、 酸化型補酵素 Q M 通元型捕酵素 Q I Nの重量比が、 1 5 : 8 5である酸 化型補酵素 Q ,。と還元型捕酵素 。との混合物 （以下、 「主薬」 という） を有効 成分とし、 通常の製剤技術に従って調合した製剤例を示す。
製剤例 1 (散剤）
主薬をアセトンに溶解し、 次いでこれを微結晶セルロースに吸着させた後、 乾 燥した。 これをトウモロコシ澱粉と混合し、 常法により散剤とした。
主薬 1 0重量部
微結晶セルロース 4 0重量部
トウモロコシ澱粉 5 5重量部 製剤例 2 (錠剤）
主薬をアセトンに溶解し、 次いでこれを微結晶セルロースに吸着させた後、 乾 燥した。 これにトウモロコシ澱粉、 乳糖、 カルボキンメチルセルロース、 ステア リ ン酸マグネシウムを混合し、 次いでポリビニルピロリ ドンの水溶液を結合剤と して加えて常法により顆粒化した。 これに滑沢剤としてタルクを加えて混合した 後、 1錠に主薬 2 O m gを含有する錠剤に打錠した。
主薬 2 0重量部
トウモロコシ澱粉 2 5重量部
乳糖 1 5重量部
カルボキシメチルセルロースカルシウム 1 0重量部
微結晶セルロース 4 0重量部
ポリ ビニルピロ リ ドン 5重量部
ステアリ ン酸マグネシウム 3重量部
タルク I 0重量部 製剤例 3 (カプセル剤）
下記成分を常法により顆粒化した後、 ゼラチン硬カプセルに充填した, 1 カブ セル中に主薬 2 0 m gを含有するカプセル剤を得た。
主薬 2 0重量部
微結晶セルロース 4 0重量部
トウモロコ 'ン澱粉 2 0重量部
乳糖 6 2重量部
ステアリン酸マグネシウム 2重量部
ポリ ビニルピ口リ ドン 3重量部 製剤例 4 (ソフ トカプセル剤）
大豆油部を 6 0 °Cに加温し、 6 0 °Cで熔融した主薬を加え溶解した。 これにビ 夕ミ ン Eを少しづつ加えて均質とし、 常法によりソフ トカプセル化した。 1 カブ セル中に主薬 2 O m gを含有するソフ トカプセル剤を得た。
主薬 2 0重量部
ビタミ ン E 1 5重量部
大豆油 3 5 0重量部 産業上の利用可能性
本発明の医薬組成物は、 上述の構成よりなるので、 経口吸収性に優れており 優れたバイオアベィラピリティを発揮する。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 捕酵素 Q >。を有効成分とする医薬組成物であつて、
前記補酵素 Q ,。は、 2 0重量％を超える通元型捕酵素 Q ,。を含有するものである ことを特徴とする医薬組成物。
2. 還元型補酵素 Q ,。が、 捕酵素 Q ,。全量の 4 0重量％以上である請求項 1記 載の医薬組成物。
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