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WO1998000400A1 - Composes de tetrahydrobenzindole - Google Patents

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WO1998000400A1
WO1998000400A1 PCT/JP1997/002226 JP9702226W WO9800400A1 WO 1998000400 A1 WO1998000400 A1 WO 1998000400A1 JP 9702226 W JP9702226 W JP 9702226W WO 9800400 A1 WO9800400 A1 WO 9800400A1
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WO
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compound
indole
mmol
tetrahydrobenz
yield
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PCT/JP1997/002226
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Inventor
Masao Koyama
Chika Kikuchi
Osamu Ushiroda
Takashi Ando
Hiroshi Nagaso
Kazuyuki Fuji
Masayo Okuno
Toyokazu Hiranuma
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha, Ltd.
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to tetrahydrobenzindole compounds.
  • the present invention relates to various diseases caused by abnormal serotonin control function, such as manic depression, anxiety, schizophrenia, sleep disorders, since the tetrahydrobenzindole compound binds to serotonin receptors in vivo. Treatment and prevention of jet lag, gastrointestinal dysfunction, and circulatory disorders. Background art
  • serotonin receptor 5-HT 6 has a particular affinity for a group of known schizophrenia drugs that are classified as atypical, so that serotonin receptor 5-HT 6 It is said to be closely related to the efficacy of these drugs [RD-7-F (Ward) et al., Neuroscience, Vol. 64, 1105-1111 (1995)].
  • Roth B Shira Jar Pharmaceuticals and Expermental Therapy Takes (J. Pharmacol. Exp. Ther.), 1994, 268 (3), 163-170] is clozapine have atypical schizophrenia drug 5 6 strong affinity for receptors of several, including also some routine division Yamaiyaku is 5 ⁇ 6, 5 ⁇ , high affinity for both receptors To report.
  • L M. Castel et al. discloses that certain N-butylpyperidines are used.
  • serotonin receptor 5-HT 4 selectively inhibits, said to be useful in the treatment of irritable bowel syndrome, further TW port - Bemberg (Lovenberg) et al [New -D emissions (Neuron), Vo l 11, 449-458 (1993)] estimate that the serotonin receptor 5-HT plays an important role in controlling circadian rhythms in humans.
  • the present invention consists of the following constitutions c
  • A represents N, CH, C or CR 5 having a double bond
  • B and Z each independently represent N or CR 1, and when B and or Z are N, A is N It is.
  • R ' is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl, a cyano, a trihalomethyl, a hydroxy, an alkyne, an alkylthio, an alkylsulfenyl, an alkylsulfonyl, an alkoxycarbonyl, a sulfamoyl, an amino, a substituted amino, a carbamoyl, an alkyl labamoyl
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl or an aralkyl
  • IT represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl, a hydroxy, an alkoxy or an aralkyl.
  • alkoxycarbonyl nitro, amino, substituted amino, Karubamo I Le, alkyl force Rubamoiru or Ashiruokishi
  • R 5 is lower alkyl, Shiano force Rubamoiru, carboxy, Ashiru, Ashiruokishi, alkoxy, Al Alkoxycarbonyl, it represents a trihalomethyl or hydroxy
  • n represents an integer of 2-6.
  • R 1 , R 3 , R 4 and n are as defined above.
  • R ′, R 3 , IT, R 5 and n are as defined above.
  • R 1 , R 3 , IT, Z and n are as defined above.
  • R ′ is preferably a hydrogen atom, lower alkyl, trihalomethyl or alkoxy.
  • X represents a halogen atom, an alkylsulfonic acid ester residue such as methanesulfonyloxy or ethanesulfonyloxy, or an arylsulfonate ester residue such as benzenesulfonyloxy or P-toluenesulfonyloxy.
  • R 3 represents a halogen atom, an alkylsulfonic acid ester residue such as methanesulfonyloxy or ethanesulfonyloxy, or an arylsulfonate ester residue such as benzenesulfonyloxy or P-toluenesulfonyloxy.
  • R 4 and n are as defined above.
  • a pharmaceutical composition for treating or preventing a psychiatric disorder comprising the compound according to any one of the above 1 to 5, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • halogen atom means each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • a lower alkyl means a straight-chain alkyl having 1 to 4 carbon atoms represented by methyl, ethyl, etc., isopropyl, isobutyl, etc. It means branched alkyl such as t-butyl and their halogen-substituted products
  • the base used as a catalyst means sodium hydroxide, potassium carbonate, triethylamine and the like.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl, a cyano, or a trihalomethyl (where the halogen atom has the same meaning as described above, and three halogen atoms may be the same or different.
  • trifluoromethyl is used, hydroquinone, alkoxy (preferably having 1 to 4 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, etc.), alkylthio (preferably having 1 to 4 carbon atoms, for example, , Methylthio, ethylthio, etc.), alkylsulfonyl (preferably having 1 to 4 carbon atoms), alkylsulfonyl (preferably having 1 to 4 carbon atoms), alkoxycarbonyl (preferably having 1 to 4 carbon atoms), Sulfamoyl, amino, substituted amino (preferably amino substituted with lower alkyl, such as dimethylamino, getylamino, etc.), Bamoiru, (those preferably alkyl is lower alkyl, for example, dimethylcarbamoyl, etc.) alkyl force Rubamoiru, Ashiru (preferably having from 1 to 4, for example Asechiru etc.
  • R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl
  • R 3 represents a hydrogen atom, lower alkyl or aralkyl (eg, benzyl);
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, lower alkyl, hydroxy, alkoxy (preferably having 1 to 4 carbon atoms, for example, , Methoxy, ethoxyquin, etc.), acyl (preferably having 1 to 4 carbon atoms, such as acetyl), alkoxycarbonyl (preferably having 1 to 4 carbon atoms, such as methoxycarbonyl, ethoxyquin carbonyl, etc.), nitro, and amino , Substituted amino (preferably amino substituted with lower alkyl, for example, Dimethylamino, getylamino, etc.), rubamoyl, alkyl rubamoyl (preferably, alkyl is lower alkyl, such as dimethylcarbamoyl) or acyloxy
  • R 5 is lower alkyl, cyano, carbamoyl, carboxy, acyl (preferably having 1 to 4 carbon atoms, for example, acetyl), acyloxy (preferably having 1 to 4 carbon atoms), alkoxy (preferably having 1 to 4 carbon atoms). 4, for example, methoxy, ethoxy Etc.), alkoxycarbonyl (preferably having 1 to 4 carbon atoms), trihalomethyl (where the halogen atom is as defined above, and the three halogen atoms may be the same or different. Trifluoromethyl) or hydroxy.
  • R ′ can be independently substituted for all hydrogen atoms on the ring (including the case where B and Z are CR ′). Even if it is not completely substituted with a group, it may be substituted at one or more positions with the same or different substituent (s) other than a hydrogen atom.
  • the concept of such a substituent is the same for R 4 , and also for the substituents used in other general formulas ( ⁇ ) to (V).
  • compound (I) The compound of the present invention represented by the general formula (I) (hereinafter, referred to as compound (I). The same applies to the compound represented by other general formulas.) Is a compound (a-1) and a compound (b) ) Is reacted.
  • reaction for obtaining the compound (I) is a base (however, the raw material as described later) In the presence or absence of), in the absence of solvent or after dilution with an inert solvent
  • Examples of the inert solvent used include alcohols such as ethanol, ketones such as acetone and methyl ketone, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide, and the like.
  • Examples of the base include alcohol Metal salts
  • carbonates such as sodium carbonate and carbon dioxide, bicarbonates such as sodium bicarbonate and lithium bicarbonate, or trialkylamines and pyridine bases are used, and secondary amines used as raw materials are used.
  • the compound (b) itself can be used in excess to be used as a base.
  • the base also has a function as a reaction catalyst and an acid absorbent that neutralizes the acid generated as a result of the reaction.
  • the compound ( ⁇ ) can be obtained by reacting the compound (a-1) with the compound (b-1) according to the reaction conditions for producing the compound (I).
  • Compound (1 ⁇ ) can be obtained by reacting compound (a-1) with compound (b-2) according to the reaction conditions for forming compound (I).
  • Compound (W) can be obtained by reacting compound (a-1) with compound (b-3) according to the reaction conditions for producing compound (I).
  • Compound (V) can be obtained by reacting compound (a-1) with compound (b-4) according to the reaction conditions for producing compound (I).
  • the compound (b-1), which is a raw material for synthesizing the compound (II), is a 1-phenylbiperazine when Y is N, and a 4-phenylbiperidine when Y is CH.
  • Compound (b-2), which is a raw material for synthesizing compound (II), is 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines.
  • 1-phenylbiperazines are shown below; 1-phenylbiperazine, 1- (2-fluorophenyl) piperazine, 1- (4-fluorophenyl) piperazine , 1- (2-chlorophenyl) pirazine, 1- (3-chlorophenyl) pirazine, 1- (4-chlorophenyl) pirazine, 1- (4-promophenyl) pirazine, 1 1- (2-methoxyphenyl) piperazine, 1- (3-methoxyphenyl) piperazine, 1- (4-methoxyphenyl) piperazine Lazine, 1- (2-ethoxyphenyl) piperazine, 1- (2-isopropyloxyphenyl) piperazine, 1_ (3-trifluoromethylphenyl) piperazine, 1- (2-methylphenyl) Piperazine, 1- (3-methylphenyl) piperazine, 1-1 (4-methylphenyl) piperazine, 1- (2,3-dimethylphenyl)
  • 4-fluorobiperidines are shown below: 4-fluorobiperidine, 4- (4-fluorophenyl) piperidine, 4- (4-chlorophenyl) piperidine, 4- (4-Bromophenyl) piperidine, 4- (3-trifluoromethylphenyl) piperidine, 4- (4-chloro-3-phenyltrifluoromethylphenyl) piperidine, 4- (2-methoxyphenyl Le) piperidine.
  • 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines are shown below: 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, 4- (4-cloclophenyl) -1, 2,3,6-tetrahydropyridine, 4- (4-fluorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine, 4- (2-methoxyphenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine Lysine, 4_ (4-methylphenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine.
  • the compound (b-3), which is a raw material for synthesizing the compound (W), is a 4-phenylviveridine in which R 5 at the 4-position can take the above-mentioned substituent other than a hydrogen atom.
  • 4-phenylbiperidines include 4-hydroxy-4-phenylpiperidine, 4-cyano-4-phenylbiperidine, 4-methoxy-4-phenylbiberidine, and 4-methyl 4-Phenylbiperidine, 4-Acetyl-4-Phenylbiperidine, 4 -force Ruboquin-4-Phenylbiperidine, 4-Carboquinmethyl-4-phenylbiperidine, 4-(4 -Chlorophenyl) -4-hydroxypiperidine, 4- (4-bromophenyl) -4-Hydroxypiperidine, 4- (3-trifluoromethylphenyl) -4-hydroxypipidine Peridine and the like.
  • Compound (b-4), which is a raw material for synthesizing compound (V), is a piperazine having a nitrogen-containing heterocyclic ring at the 1-position.
  • the compound of the formula (a-1), which is one raw material used for the synthesis of the compound represented by the general formula (I), is produced from a commercially available reagent as follows. That is, in formula (a-1), when R 3 and R 4 are both hydrogen atoms (a-2), the first reagent is 2a, 3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indole-2 (1H) -one (a-2-0)
  • Examples of the compound (c) include those in which X is a halogen atom.
  • Examples of the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom and iodine. More preferred examples are 1,3-dibromopropane and 1,4-dibromopropane. Dibromobutane, I, 5-dibromopentane, 1,6-dibutone Mohexane is used.
  • Other examples of compound (C) include disulfonic esters, such as alkylsulfonic diesters such as 1,3-dimethyl sulfonyloxypropane or 1,4-dibenzenesulfonyloxybutane. Reel sulfonic acid diesters are used.
  • Compound (c) are those belonging to the so-called reactive intermediates, or is obtained as a normal synthesis reagents, or formula H0- (CH 2) in n-0H [wherein, n is an integer of 2 to 6 . ]
  • X represents a halogen atom.
  • the halogen atom include chlorine, bromine and iodine, and more preferable examples of the compound (d) include bromomethane, eodomethane, promoter, eodoethane, 1-bromo-2-methylpropane, 1-Ed-2-methylpronon, 1-bromopropane and 1-bromobutane are used.
  • compound (d) examples include sulfonic esters, such as alkyl sulfonic esters such as methyl methanesulfonate, or aryl sulfonic esters such as 1-benzenesulfonyloquinethane. Is done.
  • the compound (d) is usually obtained as a commercially available reagent, or H0-R 3 wherein R 3 has the same meaning as described above.
  • the compound (c) is synthesized from the alcohol represented by the formula
  • the compound (a-0-1) is catalytically reduced with hydrogen in the presence of Raney-nickel to be converted into the compound (a-3-0).
  • the reaction is carried out after dilution with a polar or non-polar solvent and proceeds under normal pressure or under pressure.
  • the solvent used include water, alcohol, and acetic acid as the polar solvent, and ether, benzene, and hexane as the non-polar solvent.
  • the compound (a-14) of the compound (a-1) in which is a hydrogen atom and not an I-hydrogen atom has a substitution reaction with at least one of the 6 to 8 positions of the aromatic ring of the compound (a-2-0).
  • a compound (a-410) and then reacting with the compound (c) a compound (a-1) wherein R 3 and R ⁇ of the compound (a-1) are hydrogen atoms. 0) can be obtained by subjecting at least one of the 6-8 positions of the aromatic ring to a substitution reaction.
  • Permutation l The introduction of a substituent into the aromatic ring is preferably performed by a conventionally known aromatic electrophilic substitution reaction.
  • aromatic electrophilic substitution reactions include halogenation, Friedel Examples include alkylation, acylation, and nitration using the Crafts reaction.
  • Preferable examples of halogenation include 0 ° C in a solvent such as carbon disulfide, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, or acetic acid in the presence or absence of a suitable catalyst. ⁇ Heated under reflux.
  • the Friedel-Crafts reaction is carried out in a solvent such as carbon disulfide, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, nitrobenzene, etc. in the presence of a catalyst at 0 ° C to heated reflux.
  • a solvent such as carbon disulfide, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, nitrobenzene, etc.
  • the alkylating agent in addition to halogenated hydrocarbons, alcohols such as methanol and ethanol, and olefin compounds such as propene are used.
  • an anhydride such as acetyl chloride, propyl chloride and the like, an acid anhydride such as acetic anhydride, and a carboxylic acid such as acetic acid and propionic acid are used.
  • catalysts include Lewis acids such as aluminum chloride, iron chloride, boron trifluoride, tin chloride, and zinc chloride, as well as proton acids such as hydrogen fluoride, sulfuric acid, and polyphosphoric acid.
  • Examples of the nitration reaction can be performed using concentrated nitric acid and concentrated sulfuric acid, or can be performed using nitric acid in a solution of water, acetic acid, or acetic anhydride.
  • acid esters such as ethyl nitrate, mixed acids such as acetyl nitrate, and salts of nitronium such as nitronium tetrafluoroborate are also used.
  • the substituent R 4 introduced on the aromatic ring may be converted to another substituent by a chemical reaction.
  • the reaction may be performed before the reaction with the compound (b) or after the reaction with the compound (b), as long as it does not affect other functional groups, structures, and the like.
  • an aromatic group such as an acetyl group is reacted with a peroxide such as m-chloroperbenzoic acid or pertrifluoroacetic acid in the presence of an acid catalyst such as trifluoroacetic acid, if necessary.
  • An oxygen atom can be inserted between the amino group and the sulfonyl group to convert it into an acyloxy group.
  • the acyloxy group is converted to a hydroxyl group by removing the acyl group by hydrolysis or the like, and further reacted with an alkylating agent such as methyl iodide in the presence of a base such as potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate to form an alkoxy group. And can be converted.
  • an ester group such as a methoxycarbonyl group is directly or hydrolyzed to a carboxylic acid, and then via a reactive derivative such as an active ester, ammonia, a primary amine, a secondary amine, or hydrazine. By reacting with hydroxylamine or the like, they can be converted into a carbamoyl group, an amide derivative, a hydrazide derivative, or a hydroxyxamic acid derivative, respectively.
  • Compound (I) can also be synthesized by the following method.
  • the desired compound (I) can be obtained by carrying out a reducing aminoalkylation reaction using a reducing agent such as sodium.
  • purification of the target compound from the reaction mixture is a method often used in synthetic chemistry, that is, the reactant is mixed with water and an organic solvent that is not arbitrarily miscible with water, such as benzene, toluene, and the like. Partitioning and extraction is performed in ethyl acetate, butyl acetate, methyl isobutyl ketone, chloroform, dichloromethane, etc., followed by concentration, crystallization, etc. If necessary, fractionation and purification by column chromatography using, for example, alumina or silica gel are also performed.
  • the compound (I) of the present invention is an amine and exists as a base. Therefore, it forms salts with many inorganic and organic acids, and this property is used in the form of pharmaceutical delivery. That is, by making it acidic during production, it is solubilized in, for example, a polar solvent such as water, extracted and purified, and isolated as a salt having favorable physicochemical properties. Can be in the form of a salt that is acceptable. Possible salt forms include acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid, or aliphatic monocarboxylic acids, dicarboxylic acids, hydroxyalkanoic acids, and hydroxyalkane diacids.
  • salts derived from non-toxic organic acids such as amino acids, and also aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids.
  • acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, acetate, Propionate, tartrate, oxalate, malonate, succinate, fumarate, maleate, mandelate, benzoate, phthalate, methanesulfonate, benzenesulfonate, O Toluenesulfonate, citrate, lactate, malate, glycolate, etc.
  • the above-mentioned acid addition salts have a meaning as a pharmacologically acceptable pharmaceutical composition, have pharmaceutical advantages as a pharmaceutical composition, and are dispersible when administered to the human body. It seems to show usefulness in aspects such as absorption.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as an active ingredient can be administered to any of human and human by oral or parenteral (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, rectal, transdermal, etc.) administration routes. Can be administered to other animals. Therefore, the pharmaceutical composition containing the compound according to the present invention as an active ingredient is in an appropriate dosage form depending on the administration route.
  • oral preparations include tablets, capsules, powders, granules, syrups, and the like.
  • Parenteral preparations include injections such as intravenous injections and intramuscular injections, rectal preparations, and oily seats. And aqueous suppositories.
  • Excipients include lactose, glucose, corn starch, sorbitol, crystalline cellulose, etc.
  • Disintegrants include starch, sodium alginate, gelatin powder, calcium carbonate, calcium citrate, dextrin, etc.
  • Lubricants such as talc, magnesium stearate, polyethylene glycol And hydrogenated vegetable oils.
  • the above injection can be produced by adding a buffer, a pH adjuster, a stabilizer and the like as necessary.
  • the content of the compound according to the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, but is usually 0.1 to 50% by weight, preferably about 0.1 to 20% by weight in the whole composition.
  • c Dosage should be determined according to the individual case, taking into account the patient's age, weight, gender, differences in disease, severity of symptoms, etc.Normal adult 1 to 100 mg / day, preferably 1 to 30 Omg, which is administered once or several times a day.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used for treating or preventing manic depression, anxiety, schizophrenia, gastrointestinal dysfunction, jet lag or the like.
  • Example 1 2a- (4-Bromobutyl) -2a, 3,4,5-tetrahydrobens [cd] indole-2 (1H)-
  • 1,2,3,6-Tetrahydro-4-phenylpyridine hydrochloride 200 mg, l.Ommol
  • 10% palladium on carbon 30 mg
  • the reaction solution was filtered, the residue was sufficiently washed with methanol, and the filtrate and the washing solution were combined and distilled off under reduced pressure to obtain 190 mg (0.95 mmolK yield 93%) of the above-mentioned target compound.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained prepolymer in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid. ⁇ 423.00 (C 26 H 31 C1N 2 0); mass spectrum E1MS m / z 386 (M- HCO * Example 7 2 a - [4 - U - (2 - Etokinfuweniru) piperazinyl 1-heptyl] - 2 a, 3, 4, 5-Tetrahi Drobens [cd] INDONORE 1 (1H) -ON
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained monolith in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained monolith in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained monolith in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • Example 15 2 a- [4-14- (3-methylphenyl) -3-methylbiperazinyl ⁇ butyl ⁇ -2a, 3,4,5-tetrahydrobenz [cd] H)-One
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained monolith in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained monolith in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained monolith in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained prepolymer in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • 2-Promoisone (5.0 g, 27 mol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (60 ml), and then dissolved in n-butyllithium hexane at 178 ° C under an argon atmosphere. The solution (17 ml, 27 mmol) was added dropwise over 20 minutes and stirred. After stirring for another 30 minutes, a solution of 1-t-butoxycarbonyl-4-piperidone (5.3 g, 27 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (40 ml) was added dropwise over 40 minutes. After further stirring for 3.5 hours, a saturated aqueous ammonium chloride solution (200 ml) was added.
  • Example 26 2a- [4- ⁇ 4- (2-Methoxyphenyl) piperidinyl 1 butyl] -2 a, 3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indole-2 (1H) -one It was synthesized in the same manner as in Example 5 except that 4- (2-methoxyphenyl) piperidine was used instead of 4- (2-methoxyphenyl) pirazine (78% yield).
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained monolith in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the reaction product was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in a mixed solvent of 1,4-dioxane (20 ml) and water (10 ml), and sodium periodate (2.6 g, 12 olol) was added, followed by stirring for 2 hours and a half.
  • Water (100 ml) was added to the reaction mixture, and the reaction product was extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. By evaporating the solvent from the extract under reduced pressure, 1.3 g (5.3 mmol, 100% yield) of the target compound was obtained.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained monolith in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • Example 30 was repeated except that 4- (4-fluorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine was used in place of 4- (4-methylphenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine. It was synthesized in a similar manner (93% yield).
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • Example 30 A method similar to that of Example 30 was used, except that 1- (2-forcerubamoylphenyl) pidazine was used instead of 4- (4-methylphenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine. It was synthesized (98% yield).
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • Example 41 3-cyanophenyl) pidazine 3-Aminobenzonitrile (6. lg, 52 mmol) and bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (10 g, 57 mmol) are dissolved in xylene (100 ml) and stirred at 150-160 ° C for 5 hours. did. The supernatant of the reaction solution was discarded, the residue was dissolved in aqueous sodium hydroxide solution (1N), and the reaction product was extracted therefrom with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated saline, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained substance was separated and purified by silica gel column chromatography, and 3.2 g (17 mmol, 34% yield) of the target compound was obtained. Obtained. A part thereof was treated with methanol saturated with hydrochloric acid to obtain a hydrochloride.
  • Example 42 2a- [4- (4- (3-Cyanophenyl) piperazinyl J_butyl 1-2a, 3, 4.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • 1,2,3,6-tetrahydro-4-phenylpyridine (410 mg, 2.6 mmol), benzaldehyde (300 mg, 2.9 mmol), sodium triacetoxyborohydride (1.lg, 5.2 mmo 1), and Acetic acid (1.5 ml, 26 ml) was stirred in dichloroethane at room temperature for 14 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution, and the solution was washed with an aqueous sodium hydroxide solution (1 N) and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography to give the desired product (330 mg, 1.3 fractions, yield 45D).
  • Example 61 1-methyl-2a, 3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indole-2 (1H) -one Ethanol and Raney nickel slurry (Aldrich) were added to trimethyl-benz [cd] indole-2 (1H) -one (4.5g, 25nimol), and catalytic reduction was performed under normal pressure. . After observing the amount of hydrogen absorption 1.I5L, the reaction was stopped, Raney nickel was removed by filtration, and the colorless oil obtained by concentrating the lipase solution was purified by silica gel gel chromatography. 3.8 g (20 mmol, 80% yield) of the desired product was obtained.
  • Acetyl chloride (3.1 ⁇ 43.4 ⁇ 1) was added to a carbon disulfide suspension (100 ml) of aluminum chloride (11.5 g, 86.7 ⁇ .1) and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • 6-acetoxy-2a- (4-bromobutyl) -2a, 3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indole-2 (1H) -one 300 mg (0.82 mol) of DMF solution in 2 ml
  • 315 mg (1.64 mol) of 2-methoxyphenylbiperazine and 0.57 ml (3.28 mmol) of ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction solution was extracted from ethyl acetate and washed with water.
  • Example 76 6-Methoxy-2a- [4- (2-methoxyphenylbiperazinyl) butyl] -2a, 3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indole-2 (1H) _one 6-Methoxyquin-2a- (4-bromobutyl) -2a, 3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indole-2 (1H) -one 135 mg (0.40 mmol) and 2-methoxyphenyl 159 mg (yield: 88%) of the title compound was obtained from 153 mg (0.80 g) of rubiperazine by the method described in Example (68).
  • a 10% aqueous solution of lithium hydroxide (ami) was added to a methanol solution (3 ml) of the above, and the mixture was heated under reflux for 30 hours. After returning to room temperature, 5N hydrochloric acid was added to make the reaction solution acidic. The resulting insolubles were removed, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain 92 mg (94% yield) of a carboxylic acid derivative.
  • 6-Bromo-2a_ (4-bromobutyl) -2a, 3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indole-2 (1H) -one 220 mg (0.57 mol) and 1,2,3,6-tetrahydro
  • 194 mg (yield 73%) of the title compound was obtained from 222 mg (1.14 mmol) of dro-4-phenylpyridine.
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • Ran 426.99 C 2 .H 3, C1N 4 0
  • mass spectrum LC m / z 391 (M- HC1 + H
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained monolith in methanol saturated with hydrochloric acid.
  • M 427.98 C 23 H 30 C1N 5 0
  • mass spectrum LC m / z 391 (M- HC1
  • the hydrochloride was obtained by dissolving the obtained free form in methanol saturated with hydrochloric acid. MW 494.99 (C 25 H 30 C1F 3 N 40 ); Mass spectrum TSP m / z 459 (M-HC 1) +
  • Atsusi buffer cultured cells that express the cell opening Bok Nin 5-HT 7 receptor subtype human (10mM MgCl 2, 0. 2mM EDTA , 0 ⁇ 00 pargyline and 0. 13 ⁇ 4 Asukorubin acid including 50 mM Tri s After harvesting in -HCl pH 7.4) and homogenizing with a potter-type homogenizer, the membrane fraction was centrifuged at 39,000 g for 20 minutes at 4 ° C. The resulting pellets were resuspended by adding 1 ml of Assay buffer per cell for a culture dish of 10 cm in diameter and rehomogenized. This test, final concentration 1 ⁇ [3 ⁇ ] - 5- CT ( Karubokisami Dotoriputami down) and 1 ⁇ 1000 ⁇ Example 1-9 Formula in 0 (
  • the reaction was performed with the compound represented by I).
  • the membrane fraction suspension 100 // 1 was added to make the final volume at 500 ⁇ 1, and the reaction was incubated at 37 ° C. for 15 minutes. Incubation was stopped by rapid filtration over GF / B filters and washed with 6 ml of cold 50 mM Tris-HCl (pH 7.4). Radioactivity was measured with a Packard liquid scintillation counter. Non-specific binding was determined with 10 M metergoline, and the specific binding was calculated from the difference. IC 5 for each compound. was determined by nonlinear least-squares regression analysis, from which the dissociation constant Ki was calculated.
  • the rat cerebral cortex was homogenized in 10 volumes of 0.32M sucrose solution, and the supernatant obtained by centrifugation at 900 xg for 10 minutes was further centrifuged at ll, 500 xg for 20 minutes.
  • a 500 mM Tris-HCl (pH 7.4) buffer was added to the obtained sediment, followed by resuspension, followed by centrifugation at 39,900 ⁇ g for 20 minutes.
  • the P2 fraction was [3 H] digits Nserin and 50 mM Tri s-HCl containing present compound (pH7. 4) incubate for 15 minutes at 37 ° C for a buffer in InM, after the reaction, Wa Tsu Toman GF / The mixture was filtered through a B glass filter.
  • the compounds of the present invention bind to the selected ⁇ by 5-HT 7 receptor is a serotonin receptor subtypes. Therefore, the compound represented by the general formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention include the central nervous system including manic depression, anxiety, and schizophrenia, which are considered to be associated with serotonin receptors. It is useful as a pharmaceutical composition for preventing or treating psychiatric and neurological diseases of the system.

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Description

明細書
テトラヒ ドロべンズィンドール化合物 技術分野
本発明はテトラヒドロべンズインドール化合物に関する。 また本発明はこのテ トラヒドロべンズインドール化合物が生体内のセロトニン受容体に結合すること から、 セロトニン制御機能の異常によって引き起こされる様々な疾患、 例えば、 躁うつ病、 不安、 精神分裂病、 睡眠障害、 時差ボケ、 消化管機能異常、 循環器障 害などの治療、 予防に関する。 背景技術
現代社会において、 我々をとりまく環境は激しく変化しており、 適応していく ことがますます困難となっている。 そして社会環境へ適応しきれない部分はスト レスとなって我々の身体に蓄積され、 それがやがて身体機能のみならず、 精神機 能にまで異常を来すことがある。 精神的な機能の異常に対する治療において、 心 理学的療法とともに薬物療法の重要性はますます高まっており、 有用な薬物の開 発が進められてきた。
中枢神経系におけるセロ トニン （5-HT) の作用が示唆されて以来、 セロ トニン 受容体の分類、 分布が徐々に明らかとなってきた。 そして近年の分子生物学的手 法を用いたセロ トニン受容体の詳細な解析により、 5-HT ,およびそのサブタイプ、 5-HT2およびそのサブタイプ、 5-HT3、 5- HT 5- HT6、 5_HT7などの特定がなされ、 14種類のセロ トニン受容体が提唱されている [R. D.ヮ-ド (Ward) ら， ニュ-ロサイエンス (Ne urosci ence), Vo l. 64, 1105-1111 頁 （1995年） ]。 また、 セロ卜ニン受容体の生 理機能についても研究が進み、 食欲、 体温調節、 血圧調節などの身体機能との関 連だけでなく、 鬱、 不安、 精神分裂病、 睡眠障害などの精神機能との関連も明ら かにされつつある [P. L.ボナ- KBonate) ら， クリニカルニユーロ -マコロジ -(Cl ini cal Neur opharmacol ogy), 14, 卜 16頁 (1991年) ]。 そして、 現在では実際に 5- HL A受容 体作動薬、 5- HT2受容体阻害薬および 5-HT再取り込み阻害薬が臨床的に使われて いる。 また、 セロトニン受容体 5- HT6が、 すでに知られている精神分裂病薬のうち、 非定型と分類される薬物群に特に親和性があることから、 セロ卜ニン受容体 5- HT 6はそれら薬物の有効性に密接に関連すると述べている [R. D. -7- F (Ward) ら， ニュ -Dサイ iンス（Neurosc i ence), Vol. 64, 1105- 1111頁 (1995年) ]。
ロス（Roth) Bしら [ ジャ-ナル 才ブ ファ-マコロジ- アンド ェクスペリメンタル セラビュ-テイクス（J. Pharmaco l . Exp. Ther. ), 1994, 268 (3), 163-170]は、 クロザピンをはじめとする数種の 非定型の分裂病薬が 5 6受容体に強い親和性を有し、 またいくつかの定型的分裂 病薬は 5ΗΤ6、 5ΗΤ，の両受容体に対し高親和性を示すことを報告している。
また、 トレフソン（Tol l ef son) GD ら [サイコファ-マコロジカル ブレチン（Psychophannacol. Bu l l. ), 1991, 27， 163-170] は、 5HT, Aパーシャルァゴニストであるブスピロンはう つと不安の症状を合わせ持つ患者に対して治療効果が高いことを報告している。
また、 L M. カスタ-（Cas ter)ら [ジ t-ナル ォブ メデイシナル ケミストリー（J. Med. Chem. ), Vol . 38, 4760- 4763( 1994)]はある種の N -プチルビペリジン類がセロトニン受容体 5- HT4を選択的に阻害し、 過敏性消化管症候群の治療に有用であると述べ、 更に T. W. 口-ベンベルグ（Lovenberg) ら [ニュ -Dン (Neuron), Vo l 11, 449-458( 1993)]はセロ ト ニン受容体 5- HT,がヒトにおいて概日リズムの制御に重要な機能を担っていると 推定している。
以上のように、 セロトニン受容体の機能が明らかにされつつある中で、 それぞ れのセロトニン受容体に対し単独に、 あるいは、 それらのセロトニン受容体の複 数種に同時に作用する化学物質の創製は、 中枢および末梢の神経機能の生理学的 研究のみならず、 脳内および末梢のセロ卜ニン制御機能の異常によって引き起こ されると言われる様々な疾患、 例えば、 精神分裂病、 躁うつ病、 不安、 睡眠障害 、 時差ボケ、 消化管機能障害、 偏頭痛、 血圧の異常などの循環器系の異常などの 治療と予防に役立つ医薬品を提供するものであって、 広く望まれている事である c
発明の開示
本発明は、 以下の構成からなるものである c
I . 一般式 （ I )
Figure imgf000005_0001
[式中、 Aは N、 CH、 2重結合を有した Cまたは CR5 を表し、 Bおよび Zは 各々独立して Nまたは CR1 を表し、 Bおよび または Zが Nの時は Aは Nであ る。 R' は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル、 シァノ、 トリハロメチル、 ヒドロキシ、 アルコキン、 アルキルチオ、 アルキルスルフエニル、 アルキルスル ホニル、 アルコキシカルボニル、 スルファモイル、 ァミノ、 置換アミノ、 力ルバ モイル、 アルキル力ルバモイル、 ァシルまたはカルボキシを表し、 R2 は水素原 子または低級アルキルを表わし、 R3 は水素原子、 低級アルキルまたはァラルキ ルを表し、 IT は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル、 ヒ ドロキシ、 アルコ キシ、 アンル、 アルコキシカルボニル、 ニトロ、 ァミノ、 置換アミノ、 カルバモ ィル、 アルキル力ルバモイルまたはァシルォキシを表し、 R5 は低級アルキル、 シァノ、 力ルバモイル、 カルボキシ、 ァシル、 ァシルォキシ、 アルコキシ、 アル コキシカルボニル、 トリハロメチルまたはヒドロキシを表し、 nは 2〜6の整数 を表す。 ]
で示される化合物および医薬的に許容されるその塩。
2. —般式 （Π)
•Y N— (CH2
(Π) [式中、 Yは Nまたは CHを表し、 R1, Rz 、 R3 、 IT および nは前記と同義 である。 ]
で示される前記 1に記載の化合物および医薬的に許容されるその塩。
3. 一般式 （m)
Figure imgf000006_0001
[式中、 R1 、 R3 、 R4 および nは前記と同義である。 ]
で示される前記 1に記載の化合物および医薬的に許容されるその塩
4. —般式 （W)
Figure imgf000006_0002
[式中、 R' 、 R3 、 IT 、 R5 及び nは前記と同義である。 ]
で示される前記 1に記載の化合物および医薬的に許容されるその塩 5 . 一般式 （V)
Figure imgf000007_0001
[式中、 R 1 、 R 3 、 IT 、 Z及び nは前記と同義である。 R ' は水素原子、 低 級アルキル、 卜リハロメチルまたはアルコキシが好ましい。 ]
で示される前記 1に記載の化合物および医薬的に許容されるその塩。
6 . 一般式 （ a— 1 )
Figure imgf000007_0002
(a-1)
[式中、 Xはハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ、 エタンスルホニルォキシ などのアルキルスルホン酸エステル残基またはベンゼンスルホニルォキン、 P-ト ルエンスルホニルォキシなどのァリールスルホン酸エステル残基を表わし、 R 3 、
R 4 および nは前記と同義である。 ]
で示される化合物。
7 . 前記〗〜 5の何れか 1項に記載の化合物および医薬的に許容されるその塩 を含むことを特徴とする精神疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物。
本発明によって提供される化合物は以下に述べる化学合成法によって製造され る。 ただし本発明の化学物質およびそれらの製造にかかわる記述においては、 例 えばハロゲン原子とは、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素の各原子を意味し、 ま た低級アルキルとはメチル、 ェチルなどで代表される炭素数 1〜4の直鎖のアル キル、 イソプロピル、 イソプチル、 t-ブチルなどの分枝鎖アルキルとそれらのハ ロゲン置換体を意味し、 触媒として用いられる塩基とは水酸化ナトリウム、 炭酸 カリウム、 卜リエチルァミン等を意味する。
一般式 （I ) において、 R 1 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル、 シァ ノ、 トリハロメチル （ここで、 ハロゲン原子は、 上記と同義であり、 3個のハロ ゲン原子は同一でも異なっていてもよい。 好ましくは、 トリフルォロメチルが挙 げられる） 、 ヒ ドロキン、 アルコキシ （好ましくは炭素数 1〜4、 例えば、 メ ト キシ、 エトキシ等） 、 アルキルチオ （好ましくは炭素数 1〜4、 例えば、 メチル チォ、 ェチルチオ等） 、 アルキルスルフヱニル （好ましくは炭素数 1〜4 ) 、 ァ ルキルスルホニル （好ましくは炭素数 1〜4 ) 、 アルコキシカルボニル （好まし くは炭素数 1〜4 ) 、 スルファモイル、 ァミノ、 置換アミノ （好ましくは低級ァ ルキルで置換されたァミノ、 例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等） 、 力 ルバモイル、 アルキル力ルバモイル （好ましくはアルキルが低級アルキルである もの、 例えば、 ジメチルカルバモイル等） 、 ァシル （好ましくは炭素数 1〜4、 例えばァセチル等） またはカルボキシを表し、 R 2 は水素原子または低級アルキ ルを表わし、 R 3 は水素原子、 低級アルキルまたはァラルキル （例えば、 ベンジ ル等） を表し、 R 4 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル、 ヒドロキシ、 ァ ルコキシ （好ましくは炭素数 1〜4、 例えば、 メ トキシ、 エトキン等） 、 ァシル (好ましくは炭素数 1 ~ 4、 例えばァセチル等） 、 アルコキシカルボニル （好ま しくは炭素数 1 ~ 4、 例えばメ トキシカルボニル、 エトキンカルボニル等） 、 二 トロ、 ァミノ、 置換アミノ （好ましくは低級アルキルで置換されたァミノ、 例え ば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等） 、 力ルバモイル、 アルキル力ルバモイ ル （好ましくはアルキルが低級アルキルであるもの、 例えば、 ジメチルカルバモ ィル等） またはァシルォキシ （好ましくは炭素数 1〜4、 例えばァセトキシ等） を表し、 R 5 は低級アルキル、 シァノ、 力ルバモイル、 カルボキシ、 ァシル （好 ましくは炭素数 1〜4、 例えばァセチル等） 、 ァシルォキシ （好ましくは炭素数 1〜4 ) 、 アルコキシ （好ましくは炭素数 1 ~ 4、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ 等） 、 アルコキシカルボニル （好ましくは炭素数 1〜4 ) 、 卜リハロメチル （こ こで、 ハロゲン原子は、 上記と同義であり、 3個のハロゲン原子は同一でも異な つていてもよい。 好ましくは、 トリフルォロメチルが挙げられる） またはヒドロ キシを表す。
上記一般式 （I) における置換基は、 他の一般式 （Π) ~ (V) に用いられる 置換基についても同様である。
また、 一般式 （I) において、 R' は、 該環上の全ての水素原子 （B及び Zが 、 CR' の場合も含む） に対して独立に置換し得るもので、 水素原子以外の置換 基で全く置換されていなくとも、 1箇所または複数箇所にわたり同一または異な つて水素原子以外の置換基で置換され得る。 このような置換基の概念は、 R4 も 同様であり、 かつ他の一般式 （Π) 〜 (V) に用いられる置換基についても同様 である。
本発明の一般式 （I) で表される化合物 （以下、 化合物 （I) という。 他の一 般式で表される化合物についても同様に記す。 ） は化合物 （a— 1) と化合物 （ b) を反応させることにより得ることができる。
Figure imgf000009_0001
(b) (a— 1)
(式中、 A、 B、 Z、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 Xおよび nは前記と同義である。 ） 化合物 （I) を得る反応は、 塩基 （ただし、 後述するように原料物質は除く） の存在もしくは非存在下、 無溶媒下もしくは不活性溶媒で希釈された上で行われ
、 常温〜加熱の範囲で進行する。
用いる不活性溶媒の例としては、 エタノール等のアルコール類、 アセトン、 メ チルェチルケ卜ン等のケトン類、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ァセトニト リル、 ジメチルホルムァミ ドなどがあり、 塩基の例としてはアル力リ金属の塩類 、 例えば炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥムなどの炭酸塩類、 重炭酸ナトリウム、 重 炭酸力リウムなどの重炭酸塩類もしくはトリアルキルアミン類、 ピリジン塩基類 などが使用されるほか原料物質として用いられる二級アミンである化合物 （b) 自身を過剰に用い塩基とすることもできる。 ここで、 塩基は反応触媒及び反応の 結果として生じる酸を中和する酸吸収剤としての機能をも有する。
化合物 （Π) は化合物 （a— 1) と化合物 （b— 1) を化合物 （I)の生成反 応条件に準じて反応させることにより得ることができる。
Figure imgf000010_0001
(b-l)
(式中、 Y、 R' 及び R2 は前記と同義である。 ）
化合物 （1Π) は化合物 （a— 1) と化合物 （b - 2) を化合物 （I)の生成反 応条件に準じて反応させることにより得ることができる。
Figure imgf000010_0002
(b-2)
(式中、 R1 は前記と同義である。 ）
化合物 （W) は化合物 （a— 1) と化合物 （b-3) を化合物 （I) の生成反 応条件に準じて反応させることにより得ることができる。
Figure imgf000011_0001
(b-3)
(式中、 R1 および R5 は前記と同義である。 ）
化合物 （V) は化合物 （a— 1 ) と化合物 （b— 4) を化合物 （I ) の生成反 応条件に準じて反応させることにより得ることができる。
Figure imgf000011_0002
(b-4)
(式中、 R1 、 Zおよび nは前記と同義である。 ）
上記化合物 （Π) の合成原料である化合物 （b— 1 ) は、 Yが Nの時、 1ーフ ェニルビペラジン類であり、 Yが CHの時、 4-フヱニルビペリジン類である。 ま た、 化合物 （ΠΙ) の合成原料である化合物 （b— 2) は、 4-フエニル- 1， 2， 3, 6-テトラヒ ドロピリジン類である。
1一フヱニルビペラジン類について， 代表例を具体的に以下に示す； 1一フエ 二ルビペラジン、 1— (2—フルオロフェニル） ピぺラジン、 1— (4—フルォ ロフヱニル） ピぺラジン、 1一 （2—クロ口フエニル） ピぺラジン、 1ー （3— クロロフヱニル） ピぺラジン、 1— (4一クロ口フエニル） ピぺラジン、 1— ( 4—プロモフヱニル） ピぺラジン、 1一 （2—メ 卜キシフエニル） ピぺラジン、 1— (3—メ トキシフヱニル） ピペラジン、 1一 （4ーメ トキシフエ二ル） ピぺ ラジン、 1 一 （ 2 —エトキシフエニル） ピぺラジン、 1 一 （2 —イソプロピルォ キシフエニル） ピぺラジン、 1 _ ( 3— トリフルォロメチルフエニル） ピペラジ ン、 1— ( 2 —メチルフエニル） ピぺラジン、 1— ( 3—メチルフヱニル） ピぺ ラジン、 1 一 （4—メチルフエニル） ピぺラジン、 1— ( 2， 3—ジメチルフエ ニル） ピぺラジン、 1一 （2， 5 —ジメチルフヱニル） ピぺラジン、 1 一 （2， 6 一ジメチルフヱニル） ピぺラジン、 1— ( 3 , 4 —ジメチルフエニル） ピペラジ ン、 1— ( 4一二トロフヱニル） ピぺラジン、 1 一 （4ーァセチルフエニル） ピ ペラジン、 1— ( 2 —ァセチルフヱニル） ピぺラジン、 1一 （3 —メチルフエ二 ル） 2—メチルビペラジン、 1 _ ( 4一クロルフエニル） 2—メチルビペラジン 、 1— ( 3—メ トキシフエ二ル） 2—メチルビペラジン、 4— ( 4ースルファモ ィル） ーピペラジン、 4— ( 4—力ルバモイルフヱニル） ピぺラジン。
4—フヱ二ルビペリジン類について具体的に以下に示す； 4—フヱ二ルビペリ ジン、 4一 （4一フルオロフェニル） ピぺリジン、 4— ( 4 一クロ口フエニル） ピぺリジン、 4— ( 4—ブロモフエニル） ピぺリジン、 4一 （3— トリフルォロ メチルフエニル） ピぺリジン、 4— ( 4 一クロ口一 3— トリフルォロメチルフエ ニル） ピぺリジン， 4— ( 2—メ トキシフエ二ル） ピぺリジン。
4-フヱニル -1， 2， 3, 6-テトラヒ ドロピリ ジン類について具体的に以下に示す 4-フエニル- 1， 2， 3， 6 -テトラヒ ドロピリジン、 4- ( 4 —クロ口フエニル） - 1， 2, 3, 6-テトラヒ ドロピリジン、 4- ( 4 一フルオロフヱニル） - 1， 2, 3， 6-テト ラヒ ドロピリジン、 4— ( 2—メ トキシフエ二ル） - 1， 2, 3, 6-テトラヒ ドロピ リジン、 4 _ ( 4 一メチルフエニル） -1, 2, 3, 6-テトラヒ ドロピリジン。
上記化合物 （W) の合成原料である化合物 （b— 3 ) は、 4位の R 5 が水素原 子以外の前記した置換基を取り得る 4-フエ二ルビベリジン類である。
この 4 -フエ二ルビペリジン類について具体的には、 4-ヒ ドロキシ- 4-フエニル ピぺリジン、 4-シァノ -4-フエ二ルビペリジン、 4-メ トキシ- 4-フエ二ルビベリジ ン、 4-メチル -4-フヱニルビペリジン、 4-ァセチル- 4-フヱニルビペリジン、 4 -力 ルボキン- 4-フェニルビペリジン、 4-カルボキンメチル -4-フェニルビペリ ジン、 4 - （4-クロロフヱニル） -4-ヒ ドロキシピペリジン、 4- ( 4 -ブロモフヱニル） -4 -ヒ ドロキシピペリジン、 4- (3-トリフルォロメチルフエニル） -4-ヒ ドロキシピ ペリジン等が挙げられる。
上記化合物 （V) の合成原料である化合物 （b— 4 ) は、 1位に含窒素複素環 を有したピぺラジン類である。
このピぺラジン類の具体例を以下に示す；
一 （2-ピリジル） ピペラジン、
- (3-トリフルォロメチルピリジン- 2-ィル） ピぺラジン、
- (4-トリフルォロメチルピリジン- 2-ィル） ピぺラジン、
一 （5-トリフルォロメチルピリジン- 2-ィル） ピぺラジン、
一 （6-卜リフルォロメチルピリジン- 2-ィル） ピぺラジン、
ピリ ミジン- 2-ィル-ピペラジン。
本発明において一般式 （ I ) で示される化合物の合成に用いられる一方の原料 である式 （a— 1 ) の化合物は、 市販の試薬から以下の如く製造される。 すなわ ち、 式 （a — 1 ) において、 R 3 および R 4 が共に水素原子である （a — 2 ) の 場合、 その第 1の試薬は、 2a, 3, 4， 5- テトラヒ ドロべンズ [cd]インドール- 2(1H) -オン （a— 2— 0 ) であり、 本物質に
Figure imgf000013_0001
(a-2-Ο) (a-2)
式 （c ) ： X - ( C H 2 ) „ —X (式中、 X及び nは前記と同義である） で示さ れる第二の試薬を不活性溶媒中、 塩基を作用させることにより製造される。 好ま しい溶媒の例としては、 ジメチルホルムアミ ド、 塩基の例としては水素化ナトリ ゥムが挙げられる。
化合物 （c ) の例としては Xがハロゲン原子のものがあり、 ハロゲン原子の例 としては塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素があげられ、 さらに好ましい例として、 1， 3-ジブロモプロパン、 1, 4-ジブロモブタン、 I, 5-ジブロモペンタン、 1，6-ジブ口 モへキサンが使用される。 また化合物 （C ) のその他の例としてはジスルホン酸 エステル類があり、 1，3-ジメ夕ンスルホニルォキシプロパンなどのアルキルスル ホン酸ジエステル類もしくは 1, 4-ジベンゼンスルホ二ルォキシブタンのごときァ リールスルホン酸ジエステル類が使用される。
化合物 （c ) はいわゆる反応性中間体に属するものであり、 通常合成試薬とし て入手されるか、 もしくは式 H0-(CH2)n- 0H [式中、 nは 2~6の整数をあらわす。 ]で示されるジオール類から合成される。 すなわちジオール類にチォニルク口リ ドもしくはチォニルブロミ ドを反応させジハライ ドとして得る力、、 あるいはメタ ンスルホニルクロライドのごときアルキルスルホン酸ハライ ド、 もしくはベンゼ ンスルホニルクロライ ドのごときァリールスルホン酸ハライ ドを反応させジスル ホネートとして得ることができる。 さらにハロゲン化反応のその他の例として、 卜リフ ニルホスフィン存在下に四塩化炭素、 もしくは四臭化炭素を用いてのハ ロゲン化も使用することができる。
また、 化合物 （a - 1 ) の R 4 が水素原子の場合で、 R 3 が水素原子でない化 合物 （a— 3 ) は、 化合物 （a— 0 ) であるべンズ [cd]インドール- 2(1H)-オン を出発原料として式 （d ) [式中、 Xはハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ 、 エタンスルホニルォキシなどのアルキルスルホン酸エステル残基、 ベンゼンス ルホニルォキシ、 P-トルエンスルホニルォキシなどのァリ一ルスルホン酸エステ ル残基を表し、 R3は低級アルキル、 及びァラルキルを表す。 ] で示される化合物 を塩基の存在下反応させて化合物 （a— 0— 1 ) とし、 次に、 これを水素雰囲気 下、 ラネーニッケルを触媒として反応させることにより （a— 3— 0 ) とし、 更 に化合物 （c ) を反応させることにより得ることができる。
Figure imgf000014_0001
(a-3-0) + (c) → (a-3) 上記反応式中に示される化合物 （d ) の例としては Xがハロゲン原子で示され る化合物があり、 そのハロゲン原子の例としては塩素、 臭素、 ヨウ素があげられ、 さらに好ましい化合物 （d ) の例としては、 ブロモメタン、 ョードメタン、 プロ モェタン、 ョードエタン、 1-ブロモ -2-メチルプロパン、 1-ョード -2-メチルプ ロノ ン、 1-ブロモプロパン、 1-ブロモブタンが使用される。 また、 化合物 （d ) のその他の例としてはスルホン酸エステル類があり、 メタンスルホン酸メチルな どのアルキルスルホン酸エステル類、 もしくは 1-ベンゼンスルホニルォキンエタ ンのようなァリールスルホン酸エステル類が使用される。
化合物 （d ) は通常市販試薬として入手されるか、 もしくは H0-R3 [式中 R3は 前記記載と同一の意味を示す。 ] で示されるアルコール類から化合物 （c ) と同 様の方法で合成される。
化合物 （a— 0— 1 ) は上記反応式に示されるように、 ラネ—ニッケル存在下 において接触水素還元され、 化合物 （a— 3— 0 ) に変えられる。 この反応は、 極性溶媒、 もしくは非極性溶媒によって希釈された上で行われ、 常圧下、 もしく は加圧下で進行する。 用いる溶媒の例として、 極性溶媒では水、 アルコール、 酢 酸、 非極性溶媒ではエーテル、 ベンゼン、 へキサンなどがあげられる。
また、 化合物 （a— 1 ) の が水素原子で I 力水素原子でない化合物 （a 一 4 ) は、 化合物 （ a— 2— 0 ) の芳香環の 6〜 8位の少なくとも一つへ置換反 応させることにより化合物 （a— 4一 0 ) を得てから化合物 （c ) と反応させて 得る力、、 化合物 （a— 1 ) の R 3 および R < が水素原子である化合物 （a— 1一 0 ) の芳香環の 6〜8位の少なくとも一つへ置換反応させることにより得ること ができる。
換反l、
Figure imgf000015_0001
該芳香環への置換基の導入は、 従来公知の芳香族求電子置換反応により行う , とが好ましい。 芳香族求電子置換反応の例としては、 ハロゲン化、 フリーデル クラフツ反応を用いたアルキル化およびァシル化、 二トロ化等があげられる。 ハロゲン化の好ましい例としては適切な触媒の存在下、 または非存在下でニ硫 化炭素、 四塩化炭素、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1, 2-ジクロロエタン、 酢 酸等の溶媒中、 0°C〜加熱還流下で行われる。 ハロゲン化剤としてフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素のほかに、 1-フルォロピリジニゥム トリフラート、 1-フルオロ- 2 ，6-ジクロロピリジニゥム テトラフルォロボラートなどの非置換の、 または置 換された N-フルォロピリジニゥム塩類、 N-フルォ口- N-プロピル- p-トルエンスル ホンアミ ドなどの N-フルォ口- N-アルキル-スルホンアミ ド類、 N-フルォロベンゼ ンスルホンィミ ドなどの N-フルォロスルホンィミ ド類、 次亜塩素酸ナトリウム、 N -プロモスクシンィミ ドなどが使用される。
フリーデル. クラフツ反応は、 触媒の存在下、 二硫化炭素、 クロ口ホルム、 ジ クロロメタン、 1, 2-ジクロロェタン、 ニトロベンゼン等の溶媒中、 0°C〜加熱還 流下で行われる。 アルキル化剤としてはハロゲン化炭化水素のほかにメタノール 、 エタノールなどのアルコール、 プロペンなどのォレフィン化合物等が使用され る。 また、 ァシル化剤としては塩化ァセチル、 塩化プロピルなどのアンルハライ ドのほかに無水酢酸などの酸無水物や酢酸、 プロピオン酸などのカルボン酸が使 用される。 さらにシユウ酸クロリ ド、 トリホスゲン等を用いて酸クロリ ド誘導体 としたのち、 水、 アルコール、 アミン類などで分解してそれぞれカルボン酸誘導 体、 エステル誘導体、 アミ ド誘導体とすることができる。 好ましい触媒として塩 化アルミニウム、 塩化鉄、 三フッ化ホウ素、 塩化スズ、 塩化亜鉛等のルイス酸の ほかにフッ化水素、 硫酸、 ポリリン酸などのプロトン酸が使用される。
ニトロ化反応の例としては、 濃硝酸と濃硫酸で行うか、 水、 酢酸、 無水酢酸溶 液中で硝酸を用いて行うことができる。 また、 硝酸ェチル等の ί肖酸エステル、 硝 酸ァセチル等の混合酸、 ニトロニゥム テトラフルォロボラート等のニトロニゥ ム塩類なども使用される。
さらに、 必要ならば該芳香環上に導入した置換基 R 4 は、 化学反応によって他 の置換基に変換しても良い。 当該反応は、 他の官能基、 構造等に影響を与えなけ れば、 化合物 （b ) と反応させる前に行ってもよく、 化合物 （b ) と反応させた 後に行ってもよい。 例えば、 ァセチル基のようなァシル基に対して、 m-クロ口過安息香酸、 過トリ フルォロ酢酸などの過酸化物を、 必要ならばトリフルォロ酢酸などの酸触媒の存 在下に反応させて芳香環と力ルポニル基の間に酸素原子を挿入してァシルォキシ 基に変換することができる。 さらに、 ァシルォキシ基は加水分解等によりァシル 基を除去して、 水酸基にかえられ、 更に炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウムなど の塩基の存在下にヨウ化メチル等のアルキル化剤を反応させてアルコキシ基へと 変換することができる。 また、 メ 卜キシカルボニル基のようなエステル基に対し て、 直接、 あるいはカルボン酸に加水分解した後、 活性エステルなどの反応性誘 導体を経由してアンモニア、 一級アミン、 二級ァミン、 ヒ ドラジン、 ヒ ドロキシ ルァミン等を反応させればそれぞれ、 力ルバモイル基、 アミ ド誘導体、 ヒドラジ ド誘導体、 ヒ ドロキサム酸誘導体等に変換することができる。
また、 R 3 及び が水素原子以外の置換基を有する化合物 （I ) を合成する 場合は、 まず化合物 （a— 3 ) または （a— 3— 0 ) を得た後に、 上述のように 該芳香環上の水素原子に対し置換反応を行い、 前者の場合は直に、 後者の場合は 化合物 （c ) と反応させて化合物 （a— 1 ) として、 これと化合物 （b ) とを反 応させることが好ましい。
また、 化合物 （I ) は、 以下の方法でも合成することができる。
化合物 （c )
Figure imgf000017_0001
[式中、 π及び Xは前記記載と同一の 意味を表す。 ]で示されるアルゲン類、 もしくは W-(CH2)„-X [式中 Wは保護された 水酸基 （例えば、 ベンジルォキシ基、 ァシルォキシ基等） を表し、 n及び Zは前 記記載と同一の意味を表す。 ]を用いても化合物 （I ) は合成されうる。 すなわ ち、 下記反応式の如く、
Figure imgf000017_0002
化合物 （a ) に、 これらの化合物を塩基の存在下反応させた後、 アルゲン類に四 酸化ォスミニゥム及び過ヨウ素酸ナトリウムを作用させてアルデヒド体に変換す る力、、 あるいは Wの脱保護、 酸化を行いアルデヒド体とした後、 そのアルデヒド 体と化合物 （b ) とをトリァセトキシホウ素化ナトリウム等の還元剤を用いて還 元的ァミノアルキル化反応を行わせることによって所望とする化合物 （ I ) を得 ることができる。
本発明の化合物の合成において、 反応混合物よりの目的物の精製は合成化学に おいてよく用いられている方法、 すなわち反応物を水と、 水に任意に混和しない 有機溶媒、 例えばベンゼン、 トルエン、 酢酸ェチル、 酢酸プチル、 メチルイソブ チルケトン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどに分配抽出し、 濃縮、 結晶化な どでおこなわれる。 また、 必要に応じて例えばアルミナ、 シリカゲルを用いた力 ラムクロマトグラフィによる分画精製も実施される。
本発明の化合物 （ I ) はァミン類であり塩基として存在する。 従って多くの無 機酸および有機酸と塩を形成し、 この性質は医薬品としての提供形態に利用され る。 すなわち製造時にあっては酸性とすることで例えば水などの極性溶媒に可溶 化、 抽出精製がされ、 好ましい物理化学的性状を示す塩の形態として単離され、 医薬の用途においては、 薬学的に許容される塩の形態をとることができる。 とり うる塩の形態としては、 塩酸、 硝酸、 臭化水素酸、 硫酸などの無機酸との酸付加 塩もしくは脂肪族のモノカルボン酸、 ジカルボン酸、 ヒ ドロキシアルカン酸、 ヒ ドロキシアルカン二酸、 アミノ酸などと、 また芳香族の酸、 脂肪族、 芳香族のス ルホン酸などの無毒な有機酸から誘導される塩がある。 このような酸付加塩の例 としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 硫酸水素塩、 リ ン酸塩、 リ ン酸一水素塩、 リン酸二水素塩、 酢酸塩、 プロピオン酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸 塩、 マロン酸塩、 コハク酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 マンデル酸塩、 安息 香酸塩、 フタル酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンス ルホン酸塩、 クェン酸塩、 乳酸塩、 リンゴ酸塩、 グリコール酸塩などがあげられ る o
上記にあげた酸付加塩は、 一方で薬理学的に許容される医薬組成物としての意 義があり、 医薬組成物として、 製剤上の利点、 また、 人体に投与される場合、 分 散性、 吸収性などの面に有用性を示すものと思われる。 本発明の化合物を有効成分とする医薬組成物は、 経口および非経口 （例えば、 静注、 筋注、 皮下投与、 直腸投与、 経皮投与など） のいずれかの投与経路で、 ヒ トおよびヒト以外の動物に投与することができる。 従って、 本発明による化合物 を有効成分とする医薬組成物は、 投与経路に応じた適当な剤型とされる。
具体的には、 経口剤としては、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 シロップ剤 などが挙げられ、 非経口剤としては、 静注、 筋注などの注射剤、 直腸投与剤、 油 脂性座剤、 水性座剤などが挙げられる。
これらの各種製剤は、 通常用いられている賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 着色剤などを用いて常法により製造することができる。
陚形剤としては例えば乳糖、 ブドウ糖、 コーンスターチ、 ソルビッ 卜、 結晶セ ルロースなどが、 崩壊剤としては例えばデンプン、 アルギン酸ナトリウム、 ゼラ チン末、 炭酸カルシウム、 クェン酸カルシウム、 デキストリンなど力く、 結合剤と しては例えばジメチルセルロース、 ポリビニルアルコール、 ポリ ビニルエーテル、 メチルセルロース、 ェチルセルロース、 アラビアゴム、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプ 口ピルセルロース、 ポリビニルピロリ ドンなど力 \ 滑沢剤としては例えばタルク、 ステアリン酸マグネシゥム、 ポリエチレングリコール、 硬化植物油などがそれぞ れ挙げられる。 また、 上記注射剤は、 必要により緩衝剤、 p H調整剤、 安定化剤 などを添加して製造することができる。
医薬組成物中の本発明による化合物の含有量は、 その剤型に応じて異なるが、 通常全組成物中 0 . 1〜5 0重量％、 好ましくは 0 . 1〜2 0重量％程度である c 投与量は患者の年齢、 体重、 性別、 疾患の相違、 症状の程度などを考慮して、 個 々の場合に応じて適宜決定される力 通常成人 1日当り 1〜 1 0 0 O m g , 好ま しくは 1〜3 0 O m gであり、 これを 1日 1回または数回に分けて投与する。 本発明の医薬組成物は、 躁うつ病、 不安、 精神分裂病、 消化管機能異常、 ある いは時差ボケなどの治療もしくは予防に使用することができる。 発明を実施するための最良の形態
本発明を以下の実施例、 試験例などにより更に詳細に説明するが、 本発明はこ れらの実施例に限定されるものではない。 実施例 1 2 a - ( 4— -ブロモプチル） -2 a, 3, 4, 5-テトラヒ ドロべンズ [cd] ィンドール- 2 ( 1 H) -才ン
2 a, 3， 4, 5-テトラヒ ドロべンズ [cd] -ィンドール- 2 ( 1 H) -オン （3.0g、 17mmol) を無水 N, N—ジメチルホルムアミ ド （120ml) に溶解した後、 油性の水素 化ナトリウム （760mg、 19ramol) を加え室温で 1時間撹拌した。 その反応液に 1， 4 -ジブロモブタン （6.3ml、 52mmol) を加えさらに 1 7時間撹拌した。 溶媒を 減圧留去し、 残査に酢酸ェチル、 水、 塩酸 （1 N) を加えた。 酢酸ェチルにより 反応生成物を抽出した後、 それを飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 溶媒を減圧留去することにより得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で分離精製し、 上記目的物を 1.8g (5.8mmo 収率 33%) 得た。
Ή-NMR (CDC ) δ 1.17 - 1.28 (1H, m), 1.32 - 1.51 (2H, m), 1.72 - 1.90 (5H, m)， 2.06 ― 2.19 (2H， m), 2.60 一 2.70 (1H, m), 2.80 -2.89 ( 1H, m), 3.30 (2H, t, J=7.0Hz), 6.67 (1H, d, J=7.4Hz), 6.81 (1H, d， J =7.8Hz)， 7.12 (1H, dd), 7.34 (1H, br s) ； 剛 308.22 (C15H,8BrN0) ； マススぺク トル ESI m / ζ 307 : 309 = 1 : 1 (Μ) +
実施例 2 2 a- (3 -ブロモプロピル） -2 a, 3， 4， 5 -テトラヒ ドロべンズ [cd ] ィンドー^; 2 ( 1H) -オン
2a， 3， 4, 5 -テトラヒ ドロべンズ [cd] -ィンドール- 2 ( 1 H) -オン （1.0g、 5.8議 ol) を無水 Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド （40ml) に溶解した後、 水素化ナト リウ厶 （230mg、 5.8mmol) を加え 6 0°Cで 1時間撹拌した。 その反応液に 1 , 3 -ジブロモプロパン （1.8ml、 17mmol) を加えさらに 2時間撹拌した。 溶媒を減圧 留去し、 残査に酢酸ェチル、 水を加えた。 酢酸ェチルにより反応生成物を抽出し た後、 それを飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去 することにより得られた物質をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離精製 し、 上記目的物を 150mg (0.51画し 収率 8.8%) 得た。
Ή-NMR (CDC ) δ 1.32 - 1.44 (1H, m), 1.62 - 1.73 (1H, m)， 1.81 - 2.03 (1H, m), 2.08 一 2.22 (2H， m), 2.62 - 2.71 (1H, m), 2.83 -2.92 ( 1H, m), 3.24 - 3.34 (2H, m), 6.69 (1H， d， J=7.6Hz), 6.82 (1H， d, J=8 .0Hz), 7.13 (1H, dd), 7.70 (1H, br s) ； MW 294.19 (0 ΗΙ 6ΒΓΝΟ) ； マススぺク トル EIMS m / z 293 ： 295 = 1 ： 1 (M)十
実施例 3 2 a- (5-ブロモペンチル） -2 a, 3, 4, 5 -テトラヒ ドロべンズ [cd
] ィンドーノレ- 2 ( 1 H) —オン
2a, 3， 4， 5 -テトラヒ ドロべンズ [cd] -ィンドール- 2 ( 1 H) -オン （1.0g、 5.8mmol) を無水 N, N—ジメチルホルムアミ ド （40ml) に溶解した後、 水素化ナト リウム （250mg、 6.3鯽 ol) を加え室温で 1時間撹拌した。 その反応液に 1， 5 - ジブロモペンタン （2.4ml、 17mmoi) を加えさらに 1 7時間撹拌した。 溶媒を減 圧留去し、 残査に酢酸ェチル、 水を加えた。 酢酸ェチルにより反応生成物を抽出 した後、 それを飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留 去することにより得られた物質をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離精 製し、 上記目的物を 230mg (0.70誦 ol、 収率 12%) 得た。
1 H-NMR (CDCU) δ 1.03 - 1.15 (1H, m)， 1.25 ― 1.44 (4H, m), 1.71 - 1.92 (5H, m), 2.02 一 2.19 (2H, m), 2.60 一 2.70 (1H, m), 2.77 -2.90 ( 1H, m), 3.32 (2H， t， J=7.0Hz), 6.67 (1H， d, J=7.4Hz), 6.81 (1H， d, J =7.4Hz), 7.12 (1H, dd)， 7.30 (1H, br s) ； 應 322.24 (Cl 6H2nBrN0) ； マススぺク トル EIMS m / z 321 : 323 = 1 : 1 (M) +
実施例 4 4 -フヱニルピペリジン塩酸塩
1 , 2， 3， 6 -テトラヒ ドロ- 4 -フエニルピリジン塩酸塩 （200mg、 l.Ommol) および 1 0 %パラジウム炭素 （30mg) をメタノール （2ml) 中、 水素雰囲気下で 1 9時間撹拌した。 反応液を濾過し、 残査をメタノールで十分に洗浄した後、 濾 液と洗液を合わせ減圧留去することによって、 上記目的物を 190mg (0.95mmoK 収率 93%) 得た。
1 H-NMR (CDC") δ 2.01 一 2.10 (2Η, m), 2.17 一 2.30 (2H， m), 2.72 ― 2.82 (1H, m), 2.98 一 3.07 (2H, m), 3.60 一 3.68 (2H, m)， 7.22 - 7.29 (3H， m)， 7.31 - 7.37 (2H, m) ； MW 197.71 (C, ,H,6C1N) ； マススぺ ク トル EIMS m / z 161 (M) +
実施例 5 2 a- [4 -_(4 - (2 -メ トキシフ ニル） ピペラジニル } プチル] - 2a， 3， 4, 5 -テトラヒ ドロべンズ 「cdl ィンドール- 2 ( 1 H) -オン
2 a- (4 -ブロモブチル） - 2 a, 3 , 4 , 5 -テトラヒ ドロべンズ [cd] ィンドー ル- 2 (1H) オン （220mg、 0.72mmol) 、 4 - (2-メ 卜キシフエニル） ピペラジ ン （150mg、 0.79mmol) 及び炭酸カリウム （ Omg、 1. lmmol) を無水 N，N—ジメチ ルホルムアミ ド （5ml) 中、 50°Cで 4時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 残査 に酢酸ェチル、 水を加えた。 酢酸ェチルにより反応生成物を抽出した後、 それを 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去することによ り得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離精製し、 上記目的 物を 280mg (0.68画し 収率 94%) 得た。
Ή-NMR (CDC ) δ 1.04 - 1.15 (4Η, m), 1.26 - 1.51 (4H， m), 1.76 -
1.92 (3H, π , 2.07 - 2.20 (2Η, m), 2.25 ― 2.38 (211, m), 2.54 -2.68 ( 5H， m), 2.80 -2.90 (111, m), 3.05 (4H, br s), 3.85 (3H, s)， 6.84 (1H
， d, J=8.2Hz), 6.88 - 7.00 (3H, m), 7.12 (1H, dd， J=7.6, 7.6Hz), 7.42
(1H， br s) ； MW 419.57 (C26H33N302 ) ； マススペク トル ESI m / z 420 (M+H)'
得られたフリ一体を塩酸飽和メ夕ノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
MW 456.03 (C26H34C1N30.) ；マススペク トル EIMS m / z 419 (M-HC1) + 実施例 6 2 a- [4- (4-フヱニル- 1， 2」 3 ,— 6 -テ トラヒ ドロピリジル） プチ ル] — 2a， 3， 4, 5-テトラヒドロべンズ [cd] ィンドール- 2 ( 1 H) -オン
4 - (2-メ トキシフエニル） ピぺラジンに代えて、 1 , 2， 3, 6 -テトラヒ ドロ -4-フヱニルピリジン塩酸塩を用いた他は実施例 5と同様の方法で合成した （収 率 56%) 。
Ή-NMR (CDCh) δ 1.04 - 1.16 (1Η, m), 1.25 - 1.55 (4H， m)， 1.77―
1.93 (3H， m), 2.07 ― 2.20 (2H, m), 2.29一 2.42 (2H, m), 2.50 -2.57 ( 2H， m), 2.60 2.69 (3H， m)， 2.80 - 2.89 (1H， m)， 3.10 (2H, dd, J=6.3
， 2.7Hz), 6.02 (1H, s), 6.67 (1H, d， J=7.8Hz), 6.80 (1H， d, J=7.8Hz), 7.11 (111, dd), 7.19 - 7.38 (5H, m), 7.54 (1H, br s) ； MW 386.54 (
C26H3oN20) ； マススペク トル EIMS m / z 386 (M) +
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。 穩 423.00 (C26H31C1N20) ； マススペク トル E1MS m / z 386 (M-HCO* 実施例 7 2 a - [ 4 - U - (2 -エトキンフヱニル） ピペラジニル 1 プチル] - 2 a, 3， 4， 5-テ卜ラヒ ドロべンズ [cd] ィンドーノレ一 2 ( 1 H) -オン
4 - （ 2 -メ トキシフエニル） ピぺラジンに代えて、 4 - (2-エトキシフエニル ) ピぺラジン塩酸塩を用いた他は実施例 5と同様の方法で合成した。
Ή-NMR (CDC ) δ 1.04 - 1.14 (1H, m), 1.32 ― 1.39 (1H， m), 1.44 ( 3H, t, J=7.1Hz), 1.75 ― 1.92 (3H， m), 2.08― 2.19 (2H, m), 2.25 -2.38 (2H， m), 2.53 -2.69 (5H， m), 2.80一 2.90 (1H, m)， 3.02一 3.14 (4H, b r s), 4.05 (2H, q), 6.67 (1H, d， J=7.6Hz), 6.79 一 6.98 (5H, m), 7.11 (1H, dd, J=8.0Hz), 7.39 (1H, br s) ; MW 433.59 (C"H3 02) ； マス スぺク トル TS m / z 434 (M+H) +
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
MW 470.05 (C"H36C1N302) ；マススペク トル E1MS m / τ 433 (M-HC1) + 実施例 8 2 a- [4 - (4 -フ—ェ二ルビペラジニル） プチル] -2a, 3, 4, 5 -テ トラヒ ドロベンズ 「0(1] インドール- 2 (1H) -オン
4 - （ 2 -メ トキシフエ二ル） ピぺラジンに代えて、 4-フエ二ルビペラジン塩 酸塩を用いた他は実施例 5と同様の方法で合成した （収率 91%) 。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.03- 1.15 (1H， m), 1.25 ― 1.51 (4H, m), 1.75 ― 1.92 (3H, m), 2.07 - 2.20 (2H, m), 2.24 -2.36 (2H, m), 2.49 -2.56 (4H , m), 2.60 -2.69 (1H, m)， 2.80 - 2.88 (1H， in), 3.13― 3.19 (4H, m), 6.67 (1H, d, J=7.6Hz), 6.79― 6.86 (2H, m), 6.91 (2H. d， J-8.4Hz), 7. 11 (1H, dd), 7.22 - 7.29 (2H， m), 7.50 (1H, br s) ； MW 389.54 (C25 H3,N30) ； マススペク トル EIMS m / z 389 (M) +
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
MW 426.00 (C25H32C1N30) ； マススペク トル LC m / z 390 (M+H)— 実施例 9 2 a- [4 - (4-フ 1二ルビベリジニル） ブチル] -2 a, 3， 4, 5—-テ トラヒ ドロべンズ [cd] インドール- 2 ( 1 H) -オン 4- (2-メ トキシフヱニル） ピぺラジンに代えて、 4-フエニルピペリジン塩 酸塩 （実施例 4) を用いた他は実施例 5と同様の方法で合成した （収率 91%) 。
'Η-剛 R (CDC ) δ 1.02- 1.14 (1Η, m), 1.22 - 1.54 (4H, m), 1.75 ― 1.93 (7H， m), 2.07 一 2.20 (2H, m), 2.23 -2.36 (2H， m), 2.41 -2.51 (1H ， m), 2.60 -2.70 (1H, m), 2.80 - 2.90 (1H. m), 2.95 - 3.04 (2H, m), 6.67 (1H, d, J=7.8Hz), 6.81 (1H， d， J=7.8Hz), 7.12 (1H， dd), 7.26 - 7 .24 (3H， m), 7.25 ― 7.33 (3H， m) ； MW 388.55 (C26H32N20) ； マススぺ ク トル LC m / z 389 (M+H) +
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
M 425.01 (C26H33C1N20) ； マススペク トル LC m / z 389 (M- HCl+ΗΓ 実施例 1 0 2 a— - [ 4— - ί 4 - ( 4 -メ トキシフヱニル） ピペラジニル 1 プチル， -2 a, 3, 4, 5 -テトラヒ ドロべンズ 「cd] ィンドール- 2 ( 1 H) -オン
4 - (2-メ トキシフヱニル） ピぺラジンに代えて、 4- (4-メ 卜キシフエニル ) ピぺラジン塩酸塩を用いた他は実施例 5と同様の方法で合成した （収率 61%)
Ή-NMR (CDC ) δ 1.03- 1.14 (1Η, m), 1.25 - 1.52 (4H, m), 1.75 - 1.91 (3H， m)， 2.05 - 2.20 (2H, m)， 2.23 -2.35 (2H， m), 2.50 -2.57 (4H ， m), 2.60 -2.70 (1H, m), 2.80― 2.90 (1H, m), 3.01 - 3.09 (4H, m)， 3.76 (3H， s)， 6.66 (1H, d, J:7.8Hz)， 6.79 ― 6.89 (5H, m), 7.11 (1H, dd, J=7.4Hz), 7.29 (1H, br s) ； 隱 419.57 (C26H33N302) ； マススぺ ク トル E1MS m / z 419 (M) +
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
MW 456.03 (C26H34C1N302) ；マススペク トル E1MS m / z 419 (M-HC1) + 実施例 1 1 2 a— [ 4— ( 4 _ ( 2 -メチルフ ニル） ピペラジニル ί プチル] -2 a, 3, 4, 5 -テトラヒ ドロべンズ [cd] ィンドール- 2 ( 1 H) -オン
4- (2-メ トキシフエ二ル） ピぺラジンに代えて、 4- (2-メチルフヱニル） ピぺラジン塩酸塩を用いた他は実施例 5と同様の方法で合成した （収率 91%) 。
Ή-NMR (CDC ) δ 1.04- 1.14 (111, m)， 1.28 一 1.51 (4H， m), 1.76 ― 1.93 (3H， m)， 2.06一 2.19 (2H, m), 2.25 -2.38 (511, m), 2.44 -2.70 (5H , m), 2.80 -2.93 (5H, m), 6.67 (1H， d， J=7.8Hz), 6.81 (1H, d, J=7.4Hz ), 6.95 - 7.01 (3H, m)， 7.10 - 7.17 (2H, m), 7.28 (1H, br s) ； MW 403.57 (C26H33N30) ； マススぺク トル EIMS m / z 403 (Μ)'
得られたフリ一体を塩酸飽和メタノ一ルに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
圖 440.03 (C26H34C1N30) ； マススペク トル EIMS m / z 403 (M- HC1) + 実施例 1 2 2 a- [4 - ί 4- (3-メ 卜キシフヱニル） ピペラジニル j ブチル ] - 2a， 3, 4, 5 -テトラヒ ドロべンズ [cd] ィンドール- 2 ( 1 H) -オン
4 - （2-メ トキシフエ二ル） ピぺラジンに代えて、 4- (3-メ トキシフエニル ) ピぺラジン塩酸塩を用いた他は実施例 5と同様の方法で合成した （収率 85%) 。
Ή-NMR (CDC ) δ 1.03- 1.15 (1Η, m), 1.24 一 1.50 (4H, m), 1.75 ―
1.92 (3H, m), 2.05 一 2.20 (2H, m), 2.22 -2.35 (2H, m)， 2.47 -2.55 (4H ， m), 2.60 -2.69 (1H, m), 2.79 一 2.89 (1H, m), 3.12 ― 3.18 (4H， m)，
6.40 (1H, dd， J=8.2, 2.3Hz), 6.44 (1H， dd， J-2.3Hz), 6.52 (1H, dd, J =8 .4Hz), 6.66 (1H， d, J=7.6Hz), 6.81 (1H, d， J=7.6H2), 7.09 - 7.17 (2H, m), 7.31 (111, br s) ； 應 419· 57 (C26H33N302) ； マススペク トル EI MS m / z 419 (M)+
得られたフリ一体を塩酸飽和メタノ一ルに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
W 456.03 (C2sH3,ClN302) ；マススペク トル EIMS m / z 419 (M - HCO + 実施例 1 3 2 a— [4— M- (3- リフルォロメチルフェニル） ピ ラリニ— ル} ブチル] -2 a, 3, 4， 5-テ卜ラヒ ドロべンズ [cd] インドール- 2- ( 1 H) - オン
4 - (2-メ トキシフエニル） ピぺラジンに代えて、 4- (3-トリフルォロメチ ルフエニル） ピぺラジンを用いた他は実施例 5と同様の方法で合成した （収率 79
%) 。
'H-剛 R (CDC ) 6 1.04- 1.17 (1H， m), 1.28 - 1.52 (4H， m), 1.75 -
1.93 (3H， m), 2.06一 2.20 (2H, m), 2.25 -2.36 (2H， m), 2.49 -2.55 (4H , π , 2.60 -2.70 (1Η, m)， 2.80 ― 2.87 (1H, m), 3.16 ― 3.22 (4H, m), 6.67 (1H， d， J二 7.6Hz)， 6.80 (1H, d, J-8.0Hz), 7.00 一 7.14 (1H, m), 7. 27 ― 7.36 (2H, m) ； MW 457.54 (C26H3。F3N30) ； マススぺク トル EIMS m / z 457 (M)+
得られたフリ一体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
爾 494.00 (C26H3IC1F3N30) ；マススぺク トル E1MS m / z 457 (M-HC1) + 実施例 1 4 2 a- [4 - (4- ( 2 -クロ口フエニル） ピペラジニル } プチル] -2 a, 3 , 4, 5 -テトラヒ ドロべンズ [cd] ィンド一ル- 2 ( 1 H) -才ン
4- （2-メ トキシフエ二ル） ピぺラジンに代えて、 4- (2-クロ口フエニル） ピぺラジン塩酸塩を用いた他は実施例 5と同様の方法で合成した （収率 95%) 。
Ή-NMR (CDC ) δ 1.03- 1.16 (1Η, m), 1.29 ― 1.51 (4H， m)， 1.76 - 1.92 (3H, m)， 2.06 - 2.20 (2H, m), 2.26 -2.39 (2H， m), 2.51-2.69 (5 H， m), 2.80 -2.90 (1H, m)， 3.00 - 3.08 (4H, m), 6.67 (1H, d, J-8. OH z), 6.81 (1H, d, J=7.6Hz), 6.95 (1H, ddd, J=8.0, 7.2, 1.5Hz), 7.03 ( 1H， dd, J=8.0Hz), 7.12 (1H, dd), 7.20 (1H, ddd. J = l.5Hz), 7.26 (1H, br s), 7.34 (1H, dd) ； MW 423.98 (C25H30C1N30) ； マススペク トル El MS m / z 423 : 425 - 3 : 1 (M) ;
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
MW 460.45 (C25H3,C12N30) ； マススペク トル EIMS m / z 423 ：
425 - 3 ： 1 (M-HC1)+
実施例 1 5 2 a- [4— 14- (3-メチルフヱニル） -3-メチルビペラジニル } ブチル Ί -2 a, 3, 4, 5-テトラヒ ドロべンズ [cd] ィンドーノレ一 2 ( 1 H) -ォ ン
4- (2-メ トキシフエ二ル） ピぺラジンに代えて、 2 -メチノレ- 1 - ( 3 -メチル フエニル） ピぺラジンを用いた他は実施例 5と同様の方法で合成した （収率 90%
) o
Ή-NMR (CDC ) δ 0.99 (3Η, dd, J=6.4, 4.9Hz)， 1.05 ― 1.18 (1H, m)， 1.30 ― 1.50 (5H, m), 1.75 ― 1.92 (3H， m)， 2.07 -2.40 (9H, m), 2.45 -2.51 (1H, m), 2.60 -2.70 (2H, m), 2.80 ― 2.90 (1H, m), 3.01 - 3.19 ( 2H, m), 6.64 - 6.75 (4H， m), 6.80 (1H, d, J=7.4Hz), 7.09 - 7.15 (2H, m ), 7.21 (1H， br s) ； MW 417.59 (C"H35N30) ； マススペク トル EIMS m / z 417 (M)†
得られたフリ一体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
層 454.05 (C"H36C1N30) ； マススペク トル PB m / z 418 (M-HC1+H) 実施例 1 6 2 a - [3 - (4 - (2-メ トキシフヱニル） ピペラジニル） プロピ ル] — 2 a, 3， 4 , 5—テトラヒ ドロべンズ fed] ィンドール- 2 ( 1 H) -才ン
2 a- (4 -ブロモプチル） -2a, 3, 4， 5 -テトラヒドロべンズ [cd] ィンドー ル- 2 ( 1H) オン （実施例 1 ) に代えて、 2 a- (3 -ブロモプロピル） -2 a, 3 ， 4 , 5 -テトラヒドロべンズ [cd] ィンドール- 2 ( 1 H) オン （実施例 2 ) を用 いた他は実施例 5と同様の方法で合成した （収率 98%) 。
Ή-NMR (CDCh) δ 1.24 - 1.43 (3Η, m), 1.79 ― 1.89 (3H, m)， 2.07 - 2.37 (4H， m)， 2.07 ― 2.37 (4H， m), 2.47 一 2.69 (5H, m), 2.81 -2.89 (1H， m)， 2.98 -3.11 (4H, m), 3.84 (3H, s), 6.66 (1H， d， J=7.6Hz), 6.80 (1H, d, J=8.0Hz), 6.84 (1H， d， J=8.4Hz), 6.89 ― 7.01 (3H, m), 7.11 (111， dd), 7.22 (1H, br s) ； MW 405.54 (C25H3 302) ； マススぺ ク トル TS m / z 406 (M+H)^
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
MW 442.00 (C25H32C1N302);マススペク トル EL1MS m / z 405 (M-HC1) + 実施例 1 7 2 a- [3- (4-フエニル- 1， 2， 3 , 6 -テ卜ラヒ ドロピリジル） プ 口ピル] - 2a， 3, 4, 5-テトラヒ ドロべンズ 「cd] ィンドール- 2 ( 1 H) -オン 4 - （2-メ トキシフエ二ル） ピぺラジンに代えて、 1， 2， 3, 6-テトラヒ ドロ -4-フユ二ルビリジン塩酸塩を用いた他は実施例 1 6と同様の方法で合成した （ 収率 72%) 。
Ή-NMR (CDC") δ 1.25 - 1.42 (2Η, m), 1.53 一 1.69 (1H, m), 1.78― 1.94 (3H, m), 2.08 - 2.21 (2H, m)， 2.29一 2.42 (2H， m)， 2.48 -2.56 (2
H, m), 2.56 -2.69 (3H, m), 2.81 ― 2.89 (1H, s), 3.04 (2H, dd, J=6.1， 2.7Hz), 6.00 (1H， br s)， 6.66 (1H， d， J=7.4Hz), 6.79 (1H, d， J二 7.8Hz) , 7.10 (1H, dd), 7.19一 7.37 (5H, m), 7.52 (1H， br s) ； MW 372.51 (C25H28N20) ； マススペク トル EIMS m / z 372 (M) +
得られたフリ一体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
MW 408.97 (C25H29CIN2O) ； マススペク トル E1MS m / z 372 (M) + 実施例 1 8 2 a- [5- {4- (2 -メ トキシフヱニル） ピペラジニル } ペンチル ] -2 a, 3, 4， 5-テトラヒドロべンズ [cd] ィンドール- 2 ( 1 H) -オン
2 a- (4 -ブロモブチル） - 2a, 3, 4， 5-テトラヒ ドロべンズ [ d] ィンドー ル- 2 ( 1 H) オン （実施例 1 ) に代えて、 2 a- ( 5 -ブロモペンチル） - 2 a, 3, 4, 5 -テトラヒ ドロべンズ [cd] ィンドール- 2 ( 1 H) オン （実施例 3 ) を用い た他は実施例 5と同様の方法で合成した （収率 91%) 。
Ή-NMR (CDC ) δ 1.04 - 1.15 (1H， m)， 1.17 - 1.50 (6H, m)， 1.73 -
I.90 (3H, m)， 2.06― 2.19 (2H， m)， 2.28 - 2.35 (2H, m)， 2.53 -2.69 (5 H, m), 2.80― 2.90 (1H, m), 3.01 一 3.13 (4H, m), 6.66 (1H， d, J=7.6Hz )， 6.79 一 7.00 (5H, m), 7.11 (1H， dd, J=7.6Hz), 7.21 (1H, br s) ；
MW 433.59 (C27H35N302) ； マススペク トル FAB m / z 434 (M+H)T
得られたフリ一体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
MW 470.05 (C27H36C1N302); マススペク トル EIMS m / z 433 ( -HC1)' 実施例 1 9 2 a- [5- (4 -フエニル- 1 , 2 , 3 , 6 -テトラヒ ドロピリ ジル） ぺ ンチル] -2 a, 3 , 4, 5-テトラヒ ドロべンズ Ccd] ィンドール- 2 ( 1 H) i
4 - （2-メ トキシフエニル） ピぺラジンに代えて、 1， 2, 3, 6-テトラヒドロ -4-フ 二ルビリジン塩酸塩を用いた他は実施例 1 8と同様の方法で合成した （ 収率 81%) 。
Ή-N R (CDC") δ 1.04 - 1.14 (1H， m), 1.18一 1.41 (5H. m)， 1.73 - 1.90 (3H, m), 2.04 ― 2.19 (2H, m), 2.32 ― 2.40 (211, m), 2.51 - 2.70 ( 5H, m), 2.80 -2.90 (1H, m), 3.07 ― 3.13 (2H, m), 6.03 (1H， s), 6.66 (1H, d, J=7.6Hz), 6.80 (1H, d, J=8.0Hz), 7.11 (1H, dd), 7.19 - 7.40 ( 6H, m) ； MW 400.56 (C"H32N20) ；マススペク トル E1MS mノ z 400 (MV 得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
環 437.02 (C"H33C1N20) ； マススペク トル E1MS m / z 400 (M-HC1) + 実施例 20 2 a- [ 4 - { 4 - ( 2.6 -ジメチルフヱニル） ピペラジニル i ブチル ] - 2a， 3， 4, 5-テトラヒ ドロべンズ [cdl ィンドール- 2 ( 1 H) -オン
4 - （2-メ トキシフエ二ル） ピぺラジンに代えて、 4 - (2， 6-ジメチルフエ ニル） ピぺラジンを用いた他は実施例 5と同様の方法で合成した （収率 86%) 。
Ή-NMR (CDC ) δ 1.03 - 1.17 (1H, m), 1.26一 1.53 (4H, m), 1.77 ― 1.92 (3H, m), 2.08 - 2.20 (2H, m), 2.21 - 2.38 (8H， m), 2.42 - 2.50 ( 4H， m), 2.60 - 2.70 (1H, m), 2.80一 2.90 (1H， m), 3.03 ― 3.11 (4H， m) ， 6.67 (1H， d, J=7.8Hz)， 6.81 (1H， d, J=7.8Hz), 6.90 一 7.00(3H, m), 7.12 (1H, dd), 7.40 (1H, br s) ； MW 417.59 (C27H35N30) ； マスス ぺク トル ESP m / z 418 (M+H) +。
得られたフリ一体を塩酸飽和メ夕ノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
MW 454.02(C27H36ClN3o);マススペク トル ESP m / z 418 (M - HCl+H) +。 実施例 2 1 1 -t-ブトキシカルボニル -4 -ヒ ドロキシ- 4- (2-メ 卜キシフエ二 ル） ピぺリジン
2 -プロモア二ソ一ル （5.0g、 27議 ol) を無水テトラヒ ドロフラン （60ml) に 溶解した後、 一 78°C、 アルゴン雰囲気下において n-ブチルリチウムへキサン溶 液 （17ml、 27mmol) を 20分かけて滴下、 攪拌した。 さらに 30分間攪拌した後、 1 -t-ブトキシカルボニル- 4 -ピペリ ドン （5.3g、 27mmol) の無水テトラヒドロ フラン溶液 （40ml) を 40分かけて滴下した。 さらに 3. 5時間攒拌した後、 飽 和アンモニゥムクロライ ド水溶液 （200ml) を加えた。 酢酸ェチルによって反応 生成物を抽出した後、 それを飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去することによって上記目的物を 5.2g (17mmoK 収率 63%) 得た。
'H -剛 R (CDCh) δ 1.50 (9Η, s)， 1.90 一 2.06 (4H， m), 3.24 - 3.37 (2 H， m), 3.87 - 4.08 (5H, m), 6.93 一 7.00 (2H, m), 7.22一 7.29 (2H， m)
； M 307.39 (Cl 7H25N04) ； マススペク トル EIMS in / z 307 (M) +。 実施例 22 1 -卜ブトキンカルボニル- 4 - (2-メ 卜キシフヱニル） -1, 2, 3 , 6 -テ卜ラヒ ドロピリジ
1 - 1-ブトキシカルボニル- 4-ヒ ドロキシ -4- (2-メ トキシフエ二ル） ピペリ ジン （230mg、 0.75mmol) を塩化メチレン （10ml) に溶解した後、 トリフルォロ 酢酸 （0.20π)1、 2.6腿 ol) を加え、 室温で 2. 5時間攪拌した。 反応液を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、 さらに飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去することにより得られた物質をシリ力ゲル力ラ ムクロマトグラフィーで分離精製し、 上記目的物を Omg (0.53mmoK 収率 71% ) 得た。
Ή-NMR (CDC ) δ 1.49 (9Η, s)， 2.46 一 2.53 (2H, m)， 3.56 ― 3.62 (2 H, m), 3.81 (3H, s)， 4.02 一 4.07 (2H, m), 6.80 一 6.94 (2H， m), 7.14 (1H, dd, J = l.6, 7.4Hz), 7.24 (1H, ddd, J=7.4Hz) ； MW 289.38 (C,7H23N 03) ； マススペク トル EIMS m / z 289 (M)+ 0
実施例 23 — 1 _ t -ブトキ^^ルボニル -4- (2-メ トキシフエニル） ピぺリジン
1 -t-ブトキンカルボニル- 4 - (2 -メ トキシフヱ二ル） - 1 , 2， 3, 6-テト ラヒドロピリジン （150mg、 0.52mmol) 及び 1 0%パラジウム炭素 （30mg) をメ タノール中、 水素雰囲気下、 2晚攪拌した。 反応液を濾過し、 残査をメタノール で十分に洗浄した後、 濾液と洗液を合わせ減圧留去することによって上記目的物 を 120mg (0.42mmol、 81%) 得た。
1 H-NMR (CDC ) δ 1.48 (9Η, s), 1.56 - 1.65 (2H, m), 1.75 一 1.83 (2 H, m), 2.76 - 2.90 (2H, m), 3.05 - 3.14 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.14 ― 4.30 (2H, m), 6.87 (1H, d， J二 8.2Hz)， 6.93 (1H, dd, J =6.8, 7.7Hz), 7 .13 - 7.21 (2H, m) ； 讀 291.37 (Cl7H25N03) ； マススペク トル E1MS m / z 291 (M)+。
実施例 24 J - (2 -メ トキシフヱニル） ピペリジン
1 -t-ブトキシカルボニル- 4- (2-メ トキシフヱニル） ピぺリジン （120mg、 0. 41mmol) を塩化メチレン （2ml) に溶解した後、 トリフルォロ酢酸 (2ml) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残査に酢酸ェチルを加えた。 それを 1 N. 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、 さらに飽和食塩水で洗浄した後、 溶媒を 減圧留去することによって上記目的物を 82mg (0.43讓 ol、 104%) 得た。
Ή-NMR (CDC ) δ 1.56 - 1.68 (2H， m)， 1.78 ― 1.88 (2H, m), 2.74 - 2.83 (2H, m), 3.08 (1H, tt, J=3.4, 12Hz), 3.15 ― 3.22 (2H， m), 3.83 ( 3H, s), 6.86(lh, dd, J=l.1， 8.0Hz), 6.94 (1H, ddd, J=1.2， 7.6Hz), 7.1 5 - 7.22 (2H, m) ； MW 191.28 (C,2H17N0) ； マススペク トル EIMS m /
Figure imgf000031_0001
実施例 25 4 - ( 2 -メ トキシフエ二ル） - 1， 2, 3, 6-テトラヒ ドロピリジ ン
1 -卜ブトキシカルボニル- 4 -ヒ ドロキシ- 4- (2-メ トキシフエ二ル） -ピぺ リジン （240mg、 0.78mmol) を塩化メチレン （4ml) に溶解した後、 トリフルォロ 酢酸 （4ml) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残査に酢酸ェ チルを加えた。 それを 1 N. 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、 さらに飽和食塩水 で洗浄した後、 溶媒を減圧留去することによって上記目的物を 150mg (0.78mmoK 100%) 得た。
Ή-NMR (CDC ) δ 2.43 - 2.48 (2Η, m), 3.06 一 3.10 (2H, m), 3.50 - 3.54 (2H, m), 3.81 (3H, s)， 5.79 ― 5.82 (1H, m), 6.87 (1H, dd, J = l.1, 8.4Hz)， 6.92 (1H, ddd, J =7.3, 7.6Hz), 7.15 (1H, dd, J = 1.9Hz), 7.23 ( 1H, ddd); MW 189.26 (C12H15N0); マススペク トル EIMS m / z 189 (M) 4。 実施例 26 2 a- [4- ί 4 - (2-メ トキシフヱニル） ピペリジニル 1 プチル] -2 a, 3 , 4, 5-テトラヒ ドロべンズ [cd] ィンドール- 2 ( 1 H) -オン 4 - （2-メ トキシフヱニル） ピぺラジンに代えて、 4- (2-メ トキシフヱニル ) ピぺリジンを用いた他は実施例 5と同様の方法で合成した （収率 78%) 。
Ή-NMR (CDCla) δ 1.02 - 1.16 (1H, m), 1.28 - 1.59 (3H, m)， 1.75 ―
1.93 (8H, m), 2.07 - 2.20 (4H， m), 2.30― 2.41 (2H, m), 2.60 - 2.70 ( 1H， m), 2.80 一 3.11 (4H, m), 3.81 (3H， s)， 6.67 (1H， d， J=7.8Hz), 6. 79 - 6.94 (3H, m), 7.10 - 7.22 (3H. m)， 7. 0 (1H, br s) ； MW 418.58 (C27H3<N202) ； マススペク トル E1SM m / z 418 (M)+。
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
MW 455.04 (C27Ha5ClN202); マススペク トル EIMS m / z 418 (M-HCDO 実施例 27 2 a_- [4- (4- (2-メ トキシフエ二ル） - 1， 2， 3, 6 -テトラ ヒ ドロ_^リジル} プチル] - 2 a， 3 5 -テトラヒ ドロべンズ [cd] インドール -2 ( 1 H) -オン
4- (2-メ トキシフヱニル） ピぺラジンに代えて、 4- (2-メ トキシフヱニル ) -1， 2, 3， 6-テトラヒドロピリジンを用いた他は実施例 5と同様の方法で 合成した （収率 77%) 。
Ή-N R (CDC ) δ 1.03 - 1.17 (1H, m), 1.30 - 1.57 (4H， m), 1.78 一
1.94 (3H, DI), 2.07 - 2.20 (2H, in), 2.30 - 2.43 (2H, m), 2.50 - 2.70 ( 2H, m), 2.80 - 2.91 (1H， m), 3.04 - 3.11 (2H, m), 3.79 (3H, s)， 5.71
- 5.76 (ΙΗ' m), 6.67 (1H, d, J:7.4Hz)， 6.79 一 6.94 (3H, m), 7.09 - 7 .24 (3H， m), 7.44 (1H， br s) ； MW 416.57 (C27H32N202) ； マススぺ ク トル E1SM m / z 416 (M)+ 0
得られたフリ一体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
隨 453.03 (C27H35C1N202); マススペク トル EIMS m / z 416 (M - HC1)十。 実施例 28 2a- (4-ペンテニル） - 2a， 3, 4. 5 -テトラヒ ドロべンズ [cd] ィン ドール- 2 OH) -オン
2a, 3, 4, 5 -テトラヒ ドロべンズ [cd] インドール- 2 (1H) オン （4.0g, 23 mmol) を無水 N, N-ジメチルホルムアミ ド （lOOml) に溶解した後、 水素化ナトリ ゥム （760mg， 190mmol) を加え 0°Cで 1時間撹拌した。 その反応液に 1-ブロモペン テン （3.8g， 25腦 ol) を加え- 40。Cで 2時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル、 水、 塩酸 （1N) を加えた。 酢酸ェチルにより反応生成物を抽出した後、 それを飽和食 塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去することによって得 られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、 上記目的物を 2.7g (11画 1, 収率 49¾!) 得た。
Ή-N R (CDC ) δ 1.05 - 1.22 (1H， m), 1.31 一 1.47 (2H, m), 1.73 - .8 9 (3H， m), 1.89 - 2.01 (2H, m), 2.06 ― 2.19 (2H, m), 2.59 - 2.69 (1H， m) , 2.79 - 2.89 (1H, m), 4.87 一 4.95 (2H， m), 5.68 (1H, m)， 6.67 (1H. d, J 二 7.8Hz)， 6.80 (1H， d, J=7.8Hz), 7.1K1H, dd)， 7.49 (1H, br s) ； MW 2 41.33 CC16H,9N0) ； マススペク トル El m / z 241 (M
実施例 29 2a- (3-ホルミルプロピル） -2a, 3, 4， 5 -テトラヒ ドロべンズ： [cd ] ィンドール- 2 (1H) -オン
遮光容器中において 2a- (4-ペンテニル） - 2a, 3， 4， 5 -テトラヒドロべンズ [cd] インドール- 2 (1H) -オン （1.3 5.3mmol) 及び N-メチルモルホリンォキ シド （1.9g， 16mmol) を 1,4-ジォキサン （20ml) 及び水 （10ml) の混合溶媒に溶 解した後、 四酸化オスミウム （4%水溶液 3.4ml, 0.53隨 ol) を加え室温で 2時間 撹拌した。 反応液に水 （80ml) を加え、 酢酸ェチルにより反応生成物を抽出した 後、 それを飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し た。 残渣を 1,4-ジォキサン （20ml) 及び水 （10ml) の混合溶媒に溶解した後、 過 ヨウ素酸ナトリウム （2.6g， 12翻 ol) を加え、 そのまま 2時間半撹拌した。 反応 液に水 （lOOml) を加え、 反応生成物を酢酸ェチルで抽出した後、 それを飽和食 塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 抽出液から溶媒を減圧留去するこ とによって上記目的物を 1.3g (5.3mmol,収率 100%) 得た。
Ή-N R (CDC ) δ 1.21 - 1.50 (2Η, m)， 1.55 - 1.70 (1H, m), 1.75 - 1.9 1 (1H, m), 2.06 - 2.19 (2H, m)， 2.27 一 2.42 (2H, m)， 2.60 ― 2.70 (1H, m) ， 2.79 - 2.90 (1H， m), 6.68 (1H， d, J=7.8Hz), 6.81 (1H, d, J-7.8Hz), 7.1 2(1H, dd), 7.56 (1H， br s)， 9.66 (1H, s) ； 画 243.31 (C15H,,N02) ； マススペク トル El m / 2 243 ( ) +
3 l 実施例 30 2a- [4- {4- (4-メチルフヱニル） -1, 2, 3, 6-テ卜ラヒ ドロピリジ ル} ブチル] - 2a, 3, 4, 5- テトラヒ ドロべンズ [cd] ィンドール - 2 (1H) -ォ ン
2a- (3-ホルミルプロピル） - 2a， 3， 4， 5 -テトラヒ ドロべンズ [cd] インド ール- 2 (1H) -オン （260mg， 1. lmmol) 、 4- (4_メチルフエニル） -1, 2, 3, 6- テトラヒドロピリジン （240mg, 1. lmmol) 、 酢酸 （625mg, 10.4mmol) 及びトリ ァセトキシホウ素化ナトリウム （441mg， 2. lmmol) を 1,2-ジクロロエタン （3ml ) 中、 室温で 4時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル （60ml) を加え、 水酸化ナ卜 リウム水溶液 （IN) 及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後 、 溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で分離精製することにより、 上記目的物を 460mg (1. lmmol,収率 100% ) 得た。
1 H-NMR (CDC ) δ 1.04 - 1.16 (1H， m), 1.29 ― 1.39 (2H, m), 1.51 一 1.6 4 (2H, m), 1.77 - 1.92 (3H, m), 2.04- 2.18 (2H, m), 2.33 (3H， m), 2.51 -
2.69 (3H, m)， 2.80 ― 2.90 (3H, m), 3.27 ― 3.34 (2H, m), 5.95 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=7.6Hz)， 6.80 (1H, d, J=7.9Hz), 7.09 ― 7.14 (3H， m), 7.23 - 7.28 (2H, m) ； MW 418.58 (C27H34N202) ； マススペク トル El m / z
418 (M)十
得られたフリ一体を塩酸飽和メタノ一ルに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
MW (C27H33C1N20) 437.03 ； マススペク トル El m / z 400 (M- HC1) + 実施例 31 2a- 「4- {4- (4-フルオロフヱニル） -1, 2， 3, 6-テトラヒ ドロピリ ジル } ブチル] - 2a， 3, 4， 5-テトラヒ ドロべンズ [cdl インドール- 2 (1H) -ォ ン
4 - （4-メチルフヱニル） -1, 2, 3， 6-テトラヒ ドロピリジンに代えて、 4- (4 - フルオロフェニル） - 1， 2， 3， 6-テトラヒドロピリジンを用いた他は実施例 30と 同様の方法で合成した （収率 93%) 。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.04 - 1.19 (1H， m), 1.29 一 1.56 (4H, m), 1.74 ― 1.9 3 (3H, m), 2.06 - 2.11 (2H, m), 2. 9 ― 2.41 (2H, m)， 2.45 - 2.53 (2H， m) , 2.58 - 2.69 (311, m), 2.80一 2.89 (1H， m), 3.04 ― 3.09 (2H， m), 5.69 (1 H, m), 6.67 (1H， d, J=7.6Hz), 6.80 (1H, d. J=7.8Hz), 6.94 ― 7.01 (2H, m ), 7.11 (1H, dd)， 7.28 一 7.34 (2H, m), 7.69 (1H， s) ； 爾 404.53 (C26H 29N2O2F) ； マススぺク トル EI m / z 404 (M) +
実施例 32 卜フヱニル- 2-メチルビペラジン
1- (4-クロ口フエニル） -2-メチルビペラジン （300mg, 1.4mmol) をエタノー ル （3ml) に溶解した後、 パラジウム炭素 （150 ） を加え、 水素雰囲気下、 室温 で 21時間撹拌した。 反応液をろ過し、 残渣をエタノールでよく洗浄した。 洗液と 濾液を合わせ、 そこから溶媒を減圧留去することによって、 上記目的物を 260mg
(1.4mmol，収率 100%) で得た。
Ή-N (CDC1 δ 1.11 (1H, d, J=6.5Hz), 3.06 - 3.12 (1H. m)， 3.30 - 3 .46 (5H, m), 3.78 一 3.85 (1H, m), 7.01 ― 7.09 (3H, m), 7.29 - 7.34 (2H, m) ； MW 176.26 (CMH, 6N2) ； マススペク トル El m / z 176 (M广 実施例 33 2a- 「4- (4- (4-フヱニル- 3-メチルビペラジニル } ^ル] -2a， 3， 4, 5-テトラヒ ドロべンズ [cd] インドール- 2 (1H) -オン
4- (2-メ トキシフエ二ル） ピぺラジンに代えて、 1-フヱニル -2-メチルビペラ ジンを用いた他は実施例 5と同様の方法で合成した （収率 65%) 。 .
Ή-NMR (CDC ) δ 0.96 - 1.18 (4Η, m), 1.29 ― 1.50 (4H， m), 1.76 一 1.9 2 (3H, m), 2.07 - 2.41 (6H， m), 2.47 一 2.53 (1H， m)， 2.60 - 2.72 (2H, m) ， 2.80 - 2.90 (1H, m), 3.01 一 3.10 (1H, m), 3.11 一 3.19 (1H, m), 3.72 - 3.80 (1H， m)， 6.67 (1H， d, J=7.6Hz), 6.78 - 6.94 (4H, m), 7.11(1H, dd), 7.20 - 7.28 (2H, m)， 7.74 and 7.75 (1H, s) ； MW 403.57 (C2 0) ； マススぺク トル EI m / z 403 (M) +
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
WH (C26H34C1N30) 440.03 ； マススペク トル EI m / z 403 (M-HC1)" 実施例 34 1- (2-シァノフヱニル) ピペラジン
2-ァミノべンゾニトリル （6. lg, 52mmol) 及びビス （2-クロロェチル） ァミ ン 塩酸塩 （10g， 57mmol) をキシレン （100ml) に溶解した後、 140〜150°Cで 4日間 撹拌した。 反応液に水酸化ナトリウム水溶液 （1N.) を加え、 酢酸ェチルによつ て反応生成物を抽出した後、 それを飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去することによつて得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一で分離精製することによって上記目的物を 2.3g (13讓 ol， 収率 24%) 得た。
Ή-NMR (CDC ) δ 3.36 - 3.11 (4Η, m), 3.17 一 3.21 (4H， m), 6.98 一 7.0 3 (2H, m), 7.46 - 7.51 (1H, m), 7.55 - 7.58 (1H, m) ； 隨 187.25 (C, ,Ι113Ν3) ； マススペク トル Ei m / z 187 (M)
実施例 35 2a- [4- {4- (2 -シァノフヱニル） ピペラジニル 1 ブチル] -2a, 3， 4, 5 -テ卜ラヒ ドロベンズュじ(1] ィンドニル- 2 1H) 二ォ―ン
4 - （4-メチルフエニル） -1, 2, 3, 6- テ卜ラヒ ドロピリジンに代えて、 1- ( 2-シァノフヱニル） ピぺラジンを用いた他は実施例 30と同様の方法で合成した （収 率 97%) 。
Ή-NMR (CDCI3) δ 1.03 - 1.14 (1H, m)， 1.30 一 1.50 (4H, m), 1.75 一 1.9 2 (3H, m), 2.07 一 2.19 (2H， m), 2.28 - 2.38 (2H, m), 2.55 ― 2.70 (5H, m) , 2.80 - 2.90 (1Η, m)， 3.17 一 3.22 (4H， m), 6.67 (1H, d， J=7.6Hz), 6.81 (1H, d, J=7.8Hz), 6.96 一 7.00 (2H， m)， 7.12(1H, dd), 7.36 (1H, br s)， 7 .44 - 7.49 (1H, m)， 7.54 (1H, dd, J = l.5， 7.8Hz) ； MW 414.55 (C26H3o N40) ； マススぺク トル El m / z 414 (M) +
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
画 （C26HI 3C1N40) 451.01 ： マススペク トル El m / 2 414 (M-HC1)' 実施例 36 1- (2 -力ルバモイルフヱニル） ピぺラジン
1- (2-シァノフヱニル） ピぺラジン （1.8g， 9.8mmol) を 90%硫酸水溶液 （20 ml) に溶解し、 室温で 24時間撹拌した。 その反応液を氷 （75g) 及び 28%アンモ ニァ水 （75ml) の混合物中にゆっくりと滴下、 クロ口ホルムによって反応生成物 を抽出した。 抽出液を食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧 留去することによつて得られた物質をアルミナカラムクロマトグラフィ一で分離 し、 無色結晶を得た。 得られた結晶をさらに酢酸ェチルによって再結晶すること によって、 上記目的物を 680mg (3. lmmol,収率 32%) 得た。 Ή-NMR (CDC ) δ 2.98 - 3.02 (4H， m), 3.04 - 3.08 (4H, m), 5.82 (1H， br s), 7.21 ― 7.25 (2H， m), 7.45 - 7.50 (1H, m), 8.15 - 8.18 (1H， m), 9. 57 (1H, br s) ； MW 205.26 (C, ,H,5N3o) ； マススペク トル EI m / z 205 (M)+
実施例 37 2a- [4- (4- (2-力ルバモイルフヱニル） ピペラジニル 1 ブチル] - 2a ,3, 4， 5-テトラヒ ド _ベンズ [cd] ィンドール- 2 (1H) -オン
4- (4-メチルフエニル） -1， 2, 3, 6-テトラヒドロピリジンに代えて、 1- (2 - 力ルバモイルフヱニル） ピぺラジンを用いた他は実施例 30と同様の方法で合成し た （収率 98%) 。
Ή-N R (CDCh) δ 1.07 - 1.17 (1H， m), 1.31 ― .49 (3H, m), 1.75 一 1.9 2 (4H, m), 2.05 ― 2.14 (2H, m), 2.50 一 2.70 (5H, m)， 2.80 ― 2.90 (1H, m) , 2.98 - 3.03 (4H, m), 5.85 (1H， br s), 6.68 (1H, d, J=7.8Hz), 7.12 (1H, dd)， 7.19 - 7.28 (2H, m), 7.45 一 7.60 (2H， m), 9.51 (1H, br s) ； MW 432.57 (C26H32N402) ； マススペク トル EI m / z 432 (M) +
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
MW (C26H33C1N,02) 469.03 ； マススペク トル EI m / z 432 (M-HC1) + 実施例 38 卜 t-ブトキシカルボニル -4- (2-力ルバモイルフヱニル） ピぺラジン
1- (2-力ルバモイルフヱニル） ピぺラジン （300mg， 1.5mmol) を水 （2ml)及び 1,4-ジォキサン （2ml) に溶解した後、 炭酸水素ナトリウム （250mg, 2.9mmol) 及びジ- 1 -プチルジカーボネー卜 （480mg, 2.2mmol) を加え、 室温で 4時間撹拌し た。 反応液に水 （20ml) を加え、 クロ口ホルム （80ml) によって反応生成物を抽 出、 水、 及び飽和食塩水で洗浄した後、 溶媒を減圧留去することによって無色結 晶を得た。 結晶をへキサンで洗浄した後、 乾燥させることによって上記目的物を 430mg (1.4mmol，収率 96%) 得た。
Ή-NMR (CDCh) δ 1.49 (9H， s)， 2.95 ― 3.02 (4H, m), 3.58 一 3.64 (4H， m), 5.75 (1H, br s), 7.25 (1H， m)， 7.47 (1H, ddd, 7.7Hz), 8.16 (1H， dd, J=7.8, 1.7Hz), 9.29 (1H, br s) ； 隱 305.35 (Cl 6H23N303) ； マススぺク トル EI m / z 305 (M) f 実施例 39 卜 t-ブトキンカルボニル -4- (2-N, N-ジメチルカル モイルフヱニル ) ピぺラジン
1 - 1-ブトキシカルボニル- 4- (2-力ルバモイルフヱニル） ピぺラジン （420mg, 1.4mmol ) を無水 N， N-ジメチルホルムアミ ド （10ml) に溶解した後、 水素化ナ トリウム （含量 60%, 120mg, 2.9mmol) を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。 反応液 を室温に戻した後、 ョ一ドメタン （410mg， 2.9議 ol) を加えた後、 さらに 2.5時 間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水、 及び飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去することによって無色結晶を得た。 そ の結晶をへキサンで洗浄した後、 乾燥させることによって上記目的物を 370mg ( 1.1議 ol，収率 80%) 得た。
'Η-剛 R (CDC ) δ 1.47 (9Η, s)， 2.75 ― 2.86 (5H, m)， 3.12 (3H， s)， 3.1 5 - 3.23 (2H, m), 3.38 - 3.59 (4H, m)， 6.98 (1H, dd, J=7.6Hz), 7.08 (1H, ddd, J=7.7, 7.6， 0.98Hz)， 7.25 - 7.28 (1H， m), 7.33 (1H， ddd, J = 1.7Hz) ； MW 333.43 ( 8H27N303) ； マススペク トル El m / z 333 (M)T 実施例 40 2a- [4- (4- (2-N, N -ジメチルカルバモイルフェニル) ピペラジニル ) ブチル， -2a, 3， 4， 5-テトラヒ 卜^ベンズ [cd] ィンドール- 2 (1H) -オン
1-卜ブトキシカルボニル- 4- (2-N, N-ジメチルカルバモイルフヱニル） ピペラ ジン （370mg, 1.1讓 ol) を塩酸飽和メタノール （4ml) に溶解し、 室温で 5時間撹 拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をイソプロピルエーテルで洗浄、 十分に乾 燥することによって無色粉体を 340mg得た。 そのうちの 190mgを 4- (4-メチルフ ェニル） -1, 2, 3, 6-テ卜ラヒ ドロピリジンに代えて用いた他は実施例 30 と同 様の方法で合成を行い、 上記目的物を 260mg (0.57謹 mo 1，収率 88%) 得た。
Ή-NMR (CDC ) δ 1.03 - 1.14 (1H， m), 1.30 ― 1.46 (4H, m), 1.74 ― 1.9 1 (3H, m), 2.06 - 2.16 (2H， m)， 2.20 一 2.32 (2H, ra), 2.37 - 2.48 (4H， m) , 2.60 - 2.70 (1H， m), 2.78 - 2.89 (6H, m), 3.10 (3H, s), 3.13 一 3.25 (2 H, m), 6.66 (1H， d， J=7.6Hz), 6.80 (1H， d， J=7.8Hz), 6.96 (1H， d, J=8.0Hz ), 7.03 (1H， ddd, 风 73, 6.9Hz), 7.11 (1H, dd), 7.22 - 7.35 (3H， m) ； MW 460.62 (C28H36N402) ； マススペク トル El m / z 460 (M) +
実施例 41 1- (3-シァノフヱニル） ピぺラジン 3 -ァミ ノべンゾニトリル （6. lg, 52mmol) 、 及びビス （2-クロロェチル） アミ ン塩酸塩 （10g， 57mmol) をキシレン （100ml) に溶解した後、 150〜160°Cで 5 時間撹拌した。 反応液の上澄みを捨て、 残渣を水酸化ナトリウム水溶液 （1N) に 溶解し、 そこから酢酸ェチルによって反応生成物を抽出した。 抽出液を飽和食塩 水で洗浄、 溶媒を減圧留去することによつて得られた物質をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で分離精製することによって上記目的物を 3.2g (17mmol, 収率 34%) 得た。 その一部を塩酸飽和メタノールで処理することによって塩酸塩とし た。
Ή-NMR (CDC ) δ 3.02 - 3.06 (4Η, m), 3.16一 3.20 (4H， m)， 7.07― 7.1 4 (3H, m), 7.20 - 7.34 (1H， m) ； MW 187.25 (C,,H,3N3) ； マススぺク 卜 ル El m / z 187 (M)+
実施例 42 2a- [4- (4- (3-シァノフヱニル） ピペラジニル J_ブチル 1 -2a， 3, 4.
5-テトラヒ ドロべンズ 「cdl インドール- 2 (1H) -オン
4 - （4-メチルフエニル） -テトラヒ ドロピリジンに代えて、 1- (3-シァノフェ ニル） -ピペラジンを用いた他は実施例 30と同様の方法で合成した （収率 82%) 。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.04 - 1.16 (1H, m), 1.29 ― 1.39 (2H, m), 1.51 - 1 .64 (2H, m), 2.04 - 2.18 (2H， m), 2.33 (311, s)， 2.51 ― 2.69 (5H, m), 2.8 0 - 2.90 (3H, m), 3.27 - 3.34 (2H, m), 5.95 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.80 (1H， d， J=7.9Hz), 7.09 一 7.14 (3H, m), 7.23 一 7.28 (2H, m), 7. 63 (1H， br s) ； 國 414.55 (C26H30N40) ； マススペク トル El m / z
414 (M)+
実施例 43 1- (3-力ルバモイルフヱニル） ピぺラジン
1- (3-シァノフヱニル） ピぺラジン （1.6g， 8.3iranol) を 90%硫酸水溶液 （17 ml) に溶解し、 室温で 2日間撹拌した。 その反応液を氷 （65g) 及び 28%アンモニ ァ水 （65ml) の混合物中にゆっくりと滴下、 クロ口ホルムによって反応生成物を 抽出した。 抽出液を食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留 去することによって得られた物質を、 上記目的物を 990mg (4.9mmol，収率 58%) 得た。
Ή-N R (CDC1. δ 3.02 - 3.04 (4Η, m)， 3.19 - 3.22 (4H, m), 5.68 (1H， br s)， 6.08 (1H, br s) 7.06 一 7.09 (1H， m), 7.16 - 7.18 (1H, m), 7.31 ( 1H, dd, J=7.8, 8.0Hz), 7.44 - 7.45 (1H, m) ； MW 205.26 (C, ,H15N30) ； マススぺク トル El m / z 205 (M) +
実施例 44 2a- [4- i4- (3-力ルバモイルフヱニル） ピペラジニル } ブチル 1 - 2a , 3, 4, 5-テトラヒ ドロべンズ [cdl ィンドール- 2 (1H) -オン
4- (4-メチルフエニル） -1, 2, 3, 6-テトラヒ ドロピリジンに代えて、 卜 （3- 力ルノくモイルフヱニル） ピペラジンを用いた他は実施例 30と同様の方法で合成し た （収率 95%) 。
Ή-NMR (CDC ) δ 0.92 - 1.05 (1H， m), 1.10 一 1.28 (2H， m), 1.30 - 1.4 0 (2H, m)， 1.67 - 1.77 (3H， m), 2.01 - 2.15 (1H, m), 2.15 - 2.27 (2H, m) ， 2.40 - 2.47 (4H, m), 2.52 ― 2.62 (1H, m), 2.75 一 2.85 (1H, m)， 3.09 ― 3.17 (4H, m)， 6.60 (1H， d, J=7.6 Hz), 6.71 (1H, d， J=7.8Hz), 7.00 - 7.07
(2H， m), 7.20 一 7.29 (3H, m), 7.39 (1H， br s)， 7.87 (1H, br s), 10.07 ( 1H， br s) ； MW 432.57 (C26H3zN,02) ； マススペク トル EI m / z 432
(M
実施例 45 2a- [4- 14- し2 -ヒ ドロキシフヱニル） ピペラジニル } プチル] -2a, 3, 4, 5-テトラヒ ドロべンズ [cd] ィンドール二 2 (1H) -オン
2a - [4- {4- (2-メ トキシフヱニル） ピペラジニル） プチル） - 2a， 3, 4, 5-テ トラヒ ドロべンズ [cd] インドール- 2 (1H) -オン （lOOmg, 0.24襲 ol) をベン ゼン （2πι1) に溶解した後、 三臭化ホウ素 （240mg, 0.96ranol) を滴下、 室温で 2時間、 更に 60°Cで 24時間撹拌した。 反応液にメタノール、 及び酢酸ェチルを加 え、 それを水、 及び飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ卜リウムで乾燥した後に溶媒 を减圧留去することによって上記目的物を 57mg (0. Hmmol, 収率 59%) 得た。 'H-NMR (CD30D) δ 1.07 - 1.20 (1H, m), 1.20 ― 1.40 (2H, m), 1.61 - 1.7 6 (2H, m), 1.80 - 1.96 (3H, m), 2.00 - 2.10 (1H, m), 2.12 - 2.25 (1H, m) ， 2.62 - 2.71 (1H, m), 2.82 一 2.93 (1H, br s), 2.97 一 3.13 (4H， m), 3.18 - 3.27 (211, m), 3.43 ― 3.60 (4H, m)， 6.70 (1H, d, J-7.6Hz), 6.79 - 6.85 (3H, m)， 6.93 - 7.01 (2H， m), 7.12 (1H, dd, J=7.8Hz) ； MW 405.54 ( C25H3 lN302) ； マススペク トル El m / z 405 (M) ' 実施例 46 1- (2-ブロモェチル） -2a, 3, 4， 5 -テトラヒ ドロべンズ [cd] イン ドール- 2 (1H) -オン
2a, 3, 4, 5 -テトラヒ ドロベンズ [cd] -インドール- 2 (1H) -オン （3. 46g, 20mmo l ) を無水 N， Nジメチルホルムアミ ド （20ml) に溶解した後、 水素化ナト リウ厶 （0. 8g, 20mmol ) を加え室温で 1時間撹拌した。 その反応液に 1, 2-ジブ口 モェタン （10ml, 115mmol ) を加えさらに 1時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル lOOmK 水 100mlを加え抽出し、 酢酸ェチル層を分液、 水洗後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去することにより得られた物質をジメチルホルムァ ミ ド-水混液より結晶化して上記目的物を 1. 9g (収率 34%) 得た。
Ή-NMR (CDC ) δ 1. 39 (1H， m)， 1. 92 1H， m), 2. 17 (2H, m), 2. 34 (1H ， m), 2. 46 (1H, m)， 2. 69 (1H, m), 2. 88 (1H， m)、 3. 18 (1H, m), 2. 47 (1H ， m), 6. 75 (1H, d, J二 7. 4Hz)， 6. 82 (1H, d, J=7. 8Hz), 7. 15 (1H， dd), 8 . 5K1H, br s) ； マススぺク トル EI m / z 279 : 281 = 1 : 1 (M) + 。 実施例 47 2a- [2- {4- (2-メ トキシフヱニル） ピペラジニル 1 ェチル] - 2a， 3 ， 4, 5-テトラヒ ドロ—ベンズ ^ [cd] ィンドール- 2 (1H) -オン
2a- (2-ブロモェチル） - 2a， 3， 4, 5-テトラヒ ドロべンズ [cd] インドール- 2 (1H) -オン （140mg、 0. 5mmol ) 、 4- (2-メ トキシフエ二ル） ピぺラジン （148 mg, 0. 77mmol ) 及び炭酸カリウム （138mg， 1議 ol) を無水 N， Nジメチルホルムァ ミ ド （5ml) 中、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に酔酸ェチル （50ml )、 水 （50ml )を加えた。 酢酸ェチルを水洗し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留 去することにより得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離精 製し、 上記目的物を 63mg (収率 32%) 得た。
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。
Ή-NMR (CDCU 一 D20) δ 1. 31 (1Η, m)， 1. 75 (1H, m)， 2. 08 - 2. 30 (4H, m), 2. 45 一 3. 02 (8H, m), 3. 17 (4H, m), 3. 83 (3H, s)， 6. 69 (1H, d), 6. 79 - 7. 03 (5H, m), 7. 12 (1H， dd) ；マススペク トル El m / z 391 ( ) 実施例 48 2a- [2- ( 4 -フヱニルビペラジニル） ェチル] - 2 a, 3 , 4 , 5 -テトラ ヒ ドロべ ズ [Cd] ィンドール- 2 ( 1 H) -オン
2a - （2 -プロモェチル） - 2a， 3, 4， 5-テトラヒ ドロべンズ [cd] インドール -
2 (1H) -オン （280mg、 1議 ol) 、 4-フエ二ルビペラジン 344mg (lmmol) 及び炭 酸カリウム 0.3g、 無水 Ν,Νジメチルホルムアミ ド （10ml) を用い、 実施例 47と同 様にして上記化合物 37mgを得た (収率 9.7%) 。
Ή-NMR (CDCh) δ 1.26 (1H， m), 1.83 (1H, m), 2.01 (2H, m), 2.27 (3 H， n>)、 2.24 (2H, m), 2.45 (4H， m)， 2.63 (1H, m), 2.63 (1H, m)、 3.05 (4H, m), 6.68 (1H， d), 6.81 ― 6.91 (4H, m), 7.13 (1H, dd), 7.23 (1 H, br s) ；マススぺク トル El m / z 361 (M)+ 。
実施例 49 2a- [3- (4-フエ二ルビペラジニル） プロピル] -2a， 3, 4， 5-テトラ ヒドロべンズ 「cd， インドール- 2 (1H) -ォ
2a- (3-ブロモプロピル） - 2a， 3, 4, 5-テトラヒ ドロべンズ [cd] インドール -2 (1H) -オン （140mg、 0.5mmol) 、 4-フヱニルビペラジン （162mg、 lmmol) 及び炭酸カリウム （210mg、 1.5議 ol) を無水 N， Nジメチルホルムアミ ド （6ml) を 用い、 実施例 47と同様にして上記化合物 95mgを得た （収率 51%) 。
Ή-NMR (CDCh) δ 1.34 (3Η, m), 1.86 (3H, m), 2.12 (2H, m), 2.29 (2 H, m), 2.50 (4H, m), 2.65 (1H, m), 2.83 (1H, m), 3.16 (4H， m), 6.68 (1H， d), 6.80 ― 6.95 (4H, m), 7.12 (1H, dd), 7.23 ― 7.28 (3H, m), 7.4
3 (1H， br s) ；マススペク トル EI m / z 375 (M)+ 。
実施例 50 2a- [4- {4- (4-クロロフ ニル） -4-ヒ ドロキシ-ピペリジニル } ブチル] -2a， 3, 4， 5 -テトラヒ ドロべンズ [c— d] インドール- 2 (1H) -オン
2a- (4 -プロモブチル） -2a, 3, 4， 5 -テトラヒ ドロべンズ [cd] インドール- 2 (1H) -オン （390mg， 1.3讓 ol) 、 4- (4-クロ口フエニル） -4-ヒ ドロキシピペリ ジン （290mg， 1.4議 ol) 、 及び炭酸カリウム （260mg， 1.9mmol) を無水 N， N-ジ メチルホルムアミ ド （10ml) 中、 60°Cで 3時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残 渣に酢酸ェチル、 水を加えた。 酢酸ェチルにより反応生成物を抽出した後、 それ を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去することに より得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、 上記目 的物を 490mg (1. lmmol, 収率 90J 得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.01 - 1.16 (1Η, m), 1.27 - 1.40 (2H, m), 1.41 - 1. 58 (1H， m), 1.67 - 1.92 (6H, m), 2.05 ― 2.23 (4H, m), 2.32 一 2.52 (4H, m ), 2.60 一 2.70 (1Η, m), 2.77 ― 2.90 (3H, m), 6.68 (1H， d, J=8.0Hz), 6.80 (1H, d, J=7.6Hz), 7. lKlH, dd), 7.30 (2H， d, J=8.0Hz)， 7.42 (2H, d), 7. 68 (1H, br s) ； MW 439.00 (C26H3 IC1N202) ； マススペク トル EI m / z 438 ： 440 (強度比 3 : 1 ) (M) +
得られたフリ一体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得た o MW (C26H32C12N202) 475.46 ； マススペク トル El m / z 438 ： 440 ( 強度比 3 : 1 ) (M-HC1) +
実施例 51 2a- 「4- (4-ヒ ドロキン- 4-フエ二ル-ピペリジニル） プチル] -2a， 3 ， 4, 5 -テトラヒ ドロべンズ [cd] インドール- 2 (1H) -オン
4- (4-クロロフヱニル） -4-ヒ ドロキン-ピぺリジンに代えて、 4-ヒ ドロキン- 4 -フエ二ル-ピペリジンを用いた他は実施例 50 と同様の方法で合成した （収率 99
%) 。
'H -匪 (CDC13) δ 1.02 - 1.15 (1Η, m), 1.28 - 1.91 (9H， m), 2.05 一 2.20 (4H, m), 2.25 - 2.43 (4H， m), 2.59 ― 2.69 (1H， m), 2.71 - 2.90 (3H, m), 6.67 (1H, d, J=7.6Hz), 6.81 (1H, d, J=7.6H2), 7.12(1H, dd), 7.23 - 7.51 (6H, m) ； MW 404.55 (C26H32N202) ； マススペク トル El m / z 404 (M)- 得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸 塩を得た。 M (C26H33C1N202) 441.02 ； マススペク トル ES m / z 405 (M-HC1+H)†
実施例 52 2a- [4 - (4-シァノ -4-フエ二ル-ピベリジニル） プチル] -2a, 3, 4, 5 -テトラヒ ドロべンズ fed] ィンドール- 2 (1H) -オン
4- (4-クロ口フエニル） -4-ヒ ドロキシ-ピぺリジンに代えて、 4-シァノ -4 -フ ヱ二ル-ピペリジンを用いた他は実施例 50 と同様の方法で合成した （収率 35%) 。 Ή-NMR (CDC ) δ 1.03 - 1.14 (1H, m), 1.25 一 1.50 (4H， m), 1.75 - 1.92
(3H, m), 2.03 ― 2.20 (6H, m)， 2.30 一 2.47 (4H， m), 261 一 2.70 (1H， m), 6.67 (1H, d, J=7.6Hz), 6.81 (1H， d， J:7.6Hz)， 7.12(1H, dd), 7.23 - 7.51 (6H, m) ； MW 413.56 (C27H3 lN30) ； マススペク トル EI m / z 413 ( M)+ 得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩 を得た。 MW (C"H32C1N30 ) 450.2 ； マススぺク トル PB m / τ 414 (Μ - HCl+ΗΓ
実施例 53 1- t -ブトキシカルボニル -4-ヒ ドロキシ -4-フユ二ルビペリジン
4-ヒ ドロキシ- 4-フエ二ルビペリジン （l.Og, 5.6mmol) を水 （5ml) と 1,4-ジォ キサン （5ml) の混合溶媒に溶解し、 その溶液に炭酸水素ナトリウム （950mg, 11 mmol) 、 及び、 ジ-いプチルジカーボネート （1.9g， 8.5mmol) を加え、 室温で 4 時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣にジクロロメタン、 水を加えた。 ジクロ ロメタンにより反応生成物を抽出した後、 それを水、 及び、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ卜リウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去することによって得られた物質を へキサンでよく洗浄し、 上記目的物を 1.5g (5.3讓 ol， 94 ) 得た。
Ή-N R (CDCh) δ 1.48 (9Η, s)， 1.70 - 1.77 (2H, m)， 1.91 一 2.08 (2H, m )， 3.18 ― 3.32 (2H, m), 3.92 - 4.15 (2H， m), 7.26 - 7.30 (1H， m), 7.37 ( 1H, dd, J=6.1Hz, 6.9Hz), 7.37 (1H， dd, J=6. lHz， 7.3Hz), 7.47 - 7.49 (2H, m) ； MW 277.36 (Cl 6H23N03) ； マススペク トル ES m / z 278 (M+H)1 実施例 54 1-t-ブトキンカルボニル- 4-メ トキシ- 4-フヱ二ルビペリジン
卜いブトキシカルボニル- 4-ヒ ドロキシ- 4-フエ二ルビペリジン （300mg, 1. lmmo 1) をテトラヒ ドロフラン （9ml) に溶解した後、 水素化ナトリウム （43mg， 1.1m mol) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 その反応液にヨウ化メチル （0.1ml, 1.6mm ol) を加え、 更に 17時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣に酢酸ェチル、 水を 加えた。 酢酸ェチルにより反応生成物を抽出した後、 それを水、 及び、 飽和食塩 水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去することによって得ら れた物質をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離精製し、 上記目的物質を 240mg (0.82mmol, 収率 76%) で得た。
Ή-NMR (CDC ) δ 1.47 (9H， s)， 1.77 - 1.92 (2H, m)， 1.95 一 2.07 (2H, m )， 3.17 ― 3.10 (2H， m), 3.83 ― 4.06 (2H, m)， 7.25 ― 7.40 (5H, m) ； MW
291.39 (Cl7H25N03) ； マススペク トル EI m / z 291 (M) +
実施例 55 4-メ トキシ- 4-フ三ニルビペリジン
1 -いブトキシカルボニル- 4-メ 卜キシ -4-フエ二ルビペリジン （ Omg， 0.51mmol ) を 1,4-ジォキサン （20ml) と濃塩酸 （10ml) の混合溶媒に溶解し、 0°Cでしば らく攪拌した後、 徐々に昇温し、 1時間半かけて室温にした。 反応液に水酸化ナ トリウム水溶液 （1N) を加えて中和した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣に酢酸ェ チル、 水を加え、 酢酸ェチルで反応生成物を抽出した後、 それを水、 及び、 飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去することにより、 上記目的物を 49mg (0.25圆 ol， 収率 49¾!) 得た。
Ή-NMR (CDC ) δ 1.84 - 1.92 (2Η, m)， 1.99 - 2.05 (2H， m)， 2.90― 2.99 (5H, m), 3.03 - 3.11 (2H, m), 7.24 - 7.43 (5H, m) ； 層 191.27 (C,2 Η,τΝΟ) ； マススペク トル EI m / τ 191 (Μ) +
実施例 56 2a- [4- (4 -メ トキシ- 4-フエ二ル-ピペリジニル） プチル] - 2a， 3, 4, 5 -テトラヒ ドロべンズ [cd] インドール- 2 (1H) -オン
4 - （4-クロロフヱニル） -4-ヒ ドロキシ-ピぺリジンに代えて、 4-メ 卜キシ- 4 - フエ二ルビペリジンを用いた他は実施例 50 と同様の方法で合成した （収率 96 ) 。 Ή-NMR (CDC13) δ 1.04 - 1.16 (1H, m), 1.25― 1.31 (2H, m), 1.36 - 1.50 (1H, m)， 1.76 一 1.92 (4H, m), 1.99― 2.20 (6H， m), 2.38 一 2.53 (4H， m)， 2.60 - 2.69 (1H, m), 2.77 - 2.89 (3H, m), 2.95 (3H, s)， 6.67 (1H, d, J= 7.4Hz), 6.80 (1H, d， J=7.8Hz), 7. lKlH, dd)， 7.24 一 7.40 (5H, m), 7.43 ( 111, br s) ； MW 418.58 (C27H N202) ； マススペク トル EI m / z 41 8 (M)- 得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸 塩を得た。 W (C2TH3SC1N202) 455.04 ； マススぺク トル El m / z 418 ( 実施例 57 1-ベンジル- 4-フ iニル - 1. 2, 3, 6-テトラヒ ドロピリジン
1,2,3,6-テトラヒ ドロ- 4-フヱニルピリジン （410mg， 2.6mmol) 、 ベンズアル デヒ ド （300mg, 2.9mmol) 、 トリァセ卜キシホウ素化ナトリウム （1. lg, 5.2mmo 1) 、 及び、 酢酸 （1.5ml, 26議 ol) をジクロルエタン中、 室温で 14時間攪拌した 。 反応液に酢酸ェチルを加え、 その溶液を水酸化ナトリゥム水溶液 （ 1 N) 、 及 び、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した 。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、 上記目的物を 330m g (1.3画1， 収率 45D 得た。
Ή-NMR (CDCh) δ 2.54 - 2.60 (2Η, m), 2.72 (2H, dd, J:5.9Hz, 5.5Hz), 3 .18 (2H， dd, J:2.7Hz, 6.3Hz), 3.64 (2H, s), 6.05 一 6.08 (1H， m)， 7.20 ― 7.40 (10H, m) ； MW 249.36 (C,8H,9N) ； マススペク トル El m / z 2
49 y
実施例 58 1-ベンジル- 4-メチル -4-フヱニル- ペリジン塩酸塩
1-ベンジル- 4-フヱニル- 1， 2, 3， 6-テトラヒ ドロピリジン （160mg, 0.64mmol ) を無水テ トラヒ ドロフラン （2ml) に溶解し、 アルゴン棼囲気下、 - 10〜- 20°C において n-ブチルリチウムへキサン溶液 （0.64讓 ol) を滴下した後、 15分間攪拌 した。 反応液を- 50〜- 60°Cに冷却した後、 ョードメタン （0.13ml， 2. lmmol) を滴 下し、 -20°Cまで徐々に温度を上げながら更に 2時間攪拌した。 反応液に飽和食 塩水を加えた後、 酢酸ェチルにより反応生成物を抽出、 抽出液を水、 及び飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 その残渣をメ タノール （2rol) に溶解した後、 パラジウム炭素 （40mg) を加え、 水素雰囲気下 、 室温で 38時間攪拌した。 反応液を濾過し、 母液に塩酸飽和メタノールを加えた 後、 溶媒を減圧留去することにより得られた結晶を少量の酢酸ェチルで洗浄する ことにより、 上記目的物を 83mg (0.28mmol, 収率 43!¾) 得た。
Ή-NMR (CDCh) δ 1.21 (3Η, s)， 1.72- 1.83 (2H， m)， 2.08 ― 2.19 (2H, m) , 2.36 - 2.56 (4H， m), 3.46 (2H, s), 7.20 - 7.40 (10H, m) ； MW 265.40 (C, 9H23N) ； マススペク トル FAB m / z 266 ( +H) + 実施例 59 2a- Γ4- (4-メチル -4-フヱニル-ピペリジニル） ブチル] - 2a， 3, 4， 5 -テトラヒ ドロべンズ [cd] ィンドール- 2 (1H) -オン
卜ベンジゾレ -4-メチル -4 -フエ二ルビペリジン （62mg， 0.24mmol) をエタノール
(2ml) に溶解した後、 パラジウム炭素（lOmg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 17 時間攪拌した。 反応液を濾過し、 母液から溶媒を減圧留去することによって得ら れた物質を無水 N，N-ジメチルホルムアミ ド （2ml) に溶解し、 更に、 2a- (4-プロ モブチル） - 2a， 3， 4, 5 -テトラヒ ドロべンズ [cd] インドール- 2 (1H) -オン
(79mg, 0.26mmol) 、 及び炭酸カリウム （51mg, 0.37mmol) を加えた後、 60°Cで 3時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル、 水を加え、 酢酸ェチルによって反応生成 物を抽出した後、 それを飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒 を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一によつて分離精製し、 上記目的物を 50nig (0.12mmol, 収率 535 得た。
' H-NMR (CDCh) δ 1.00 - 1.40 (6H， m), 1.43 - 1.60 (1H, m)， 1.70 - 1.95
(6H, m)， 2.00 ― 2.70 (2H, m), 2.75 - 2.89 (2H, m), 6.65 (1H, d, J=7.8Hz ), 6.79 (1H， d， J=7.8Hz), 7. lKlH, dd), 7.17 一 7.35 (5H, m), 7.41 (1H， b r s) ； MW 402.58 (C27H34N20) ； マススペク トル TS m / 2 403 (M+H) + 得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。 MW (C28H35C1N20) 439.04 ； マススペク トル El m / z 402 (M-HCD^ 実施例 60 丄-メチルベンズ [cd] ィンドール- 2(1H)-オン
ベンズ [cd]インドール- 2(1H)-オン （5.1g, 30mmol) を無水 Ν,Ν-ジメチルホ ルムアミ ド （100ml) に溶解した後、 水素化ナトリウム （60%含量， 1.2g， 30mm ol) を加え、 氷浴下で 20分攪拌した。 反応液にヨウ化 ^チル （2.6ml, 42mmol) を加えた後、 更に室温で 1時間反応させた。 反応液に酢酸ェチル （300ml) 、 及び 水 （200ml) を加え、 反応物を酢酸ェチル中に抽出した。 酢酸ェチル層を分液、 水洗後、 無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。 酢酸ェチルを減圧留去することに よって上記目的物 4.7g (26mmol, 収率 7«) を黄色結晶として得た。
MW 183.21 (C,2H9N0) ； マススペク トル EI m / z 183 (M) +
実施例 61 1-メチル -2a, 3, 4， 5 -テトラヒ ドロべンズ [cd] ィンドール- 2(1 H)-オン 卜メチル -ベンズ [cd] イン ドール- 2(1H)-オン （4.5g， 25nimol) にェタノ ール、 及びラネ一ニッケル ·スラリー （アルドリッチ社） を添加し、 常圧下に接 触還元を行った。 水素吸収量 1.I5Lを観察した後反応を停止し、 ラネーニッケル を濾過して除去し、 濂液を濃縮して得た無色の油状物をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一で精製することによって、 上記目的物を 3.8g (20mmol, 収率 80%) 得た。
Ή-NMR (CDCh) δ 1.3K1H, m), 1.91(1H， m), 2.14 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.64 (1H， m)， 2.92 (1H, dd), 3.17 (3H, s), 3.28 (1H, dd), 6.61 (1H， d), 6.82 (1H, d)， 7.17 (1H, t) ； MW 187.24 (CiZH13N0) ； マススぺク ト ル El m / z 187 (M)+
実施例 62 2a- (4-ブロモブチル） -1-メチル -2a, 3, 4, 5 -テトラヒ ドロベン ズ [cd] ィンドール- 2(1H)-オン
卜メチル - 2a， 3， 4, 5-テトラヒ ドロべンズ [cd] インドール- 2(1H)-オン (3.7g, 20mmol) を無水 N， N-ジメチルホルムアミ ド （50ml) に溶解し、 水素化 ナトリウム （60%含量， 800mg, 20mmol) を加え、 室温で 30分攪拌した。 反応液 を- 10°Cの氷浴で冷却し、 1,4-ジブロモブタン （7.0ml) を加え、 1時間反応させ ると共に反応液の温度を室温まで上昇させた。 反応液にジイソプロピルエーテル (150ml) 、 及び水 （100ml) を加え、 反応生成物を抽出した後、 有機層を 3回水 洗、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ジイソプロピルエーテルを減圧留去するこ とによって得られた油状残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系 ： ジイソプロピルエーテル） によって分離精製することにより、 上記目的物を 4. 8g (15mmol, 収率 75%) 得た。
Ή-N R (CDCU) δ 1.15(1H, m)， 1.30C2H, m), 1.66 ― 1.92 (5H, m), 2.00 ― 2.20 (2H, m)， 2.66 (1H, m), 2.86 (1H， m)， 3.17 (3H, s)， 3.29 (2H, t), 6.64 (1H, d), 6.83 (1H, d), 7.17 (1H, t) ； MW 322.25 (C,6H20N0Br ) ； マススペク トル El m / z 321:323 (強度比 1:1 ) (M) +
実施例 63 2a- [4- (4-ヒドロキシ -4-フヱニルビベリジニル） プチル] -卜メ チル -2a, 3, 4， 5 -テトラヒ ドロべンズ [cd] ィンドール- 2(1H)-オン
2a- (4 -プロモブチル） -1-メチル -2a, 3, 4, 5-テトラヒ ドロべンズ [cd] インドール- 2(1H)-オン （322mg， lmmol) 、 4-ヒ ドロキシ- 4 -フヱニルビベリジ ン （210mg. 1.2mmol) 、 炭酸水素ナトリウム （102mg, 1.2mmol) 、 及びエタノー ル （15ml) の混合物を油浴上で 6.3時間加熱還流した、 反応液を冷却し、 析出し た結晶を濾過することによって、 上記目的物を 226mg (0.54讓 ol， 収率 54%) 得た
Ή-NMR (CDCh) δ 0.93 - 1.05 (1H, m), 1.12 - 1.49 (4H, m), 1.67 - 1.92 (5H, m), 2.06 - 2.20 (4H, m)， 2.22 - 2.41 (4H, m), 2.60 ― 2.77 (4H， m), 2.81 - 2.91 (1H， m)， 3.17 (3H, s), 6.64 (1H, d， J-7.8Hz), 6.82 (1H， d，
J=7.6Hz), 7.18 (1H, dd), 7.25 (1H, t, J=7.3Hz), 7.34 (2H， dd, J=8.0Hz), 7.50 (211, d) ； W 418.58 (C27H34N202) ； マススペク トル EI m / z 418 (M)+
実施例 64 2a- [4- (4-メ トキシ- 4-フヱニル-ピペリジニル） プチル] - 1-メチ ル- 2a， 3， 4， 5 -テトラヒ ドロべンズ [cd] インド "^い 2(1H)-オン
1 - t -ブトキシカルボニル -4 -メ トキシ- 4-フエ二ル-ピペリジン （510mg, 1.7mm ol) をジクロロメタン （2ml) に溶解した後、 トリフルォロ酢酸 （4ml) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 それを水酸化ナトリウム 水溶液 （1N) で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去することに よって得られた物質を無水 N，N-ジメチルホルムアミ ド （2ml) に溶解し、 更に、 1 -メチル- 2a- (4-ブロモブチル） -2a, 3, 4， 5 -テトラヒ ドロべンズ [cd] イン ドール- 2(1H)-オン （450mg， 1.4mmol) 、 及び炭酸カリウム （290mg， 2. lmmol) を加えた後、 60°Cで 3時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル、 水を加え、 酢酸ェチ ルによって反応生成物を抽出した後、 それを飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去することによつて得られた物質をシリ力ゲル力ラ ムクロマトグラフィーによって分離精製し、 上記目的物を 79mg (0.31跏 01， 収率 18¾) 得た。
Ή-NMR (CDCh) δ 0.93 - 1.06 (1H, m), 1.13 一 1.34 (2H, m), 1.40 ― 1. 51 (1H, m), 1.72 - 1.93 (4H， m), 1.96 ― 2.20 (6H, m), 2.28 一 2.47 (4H, m ), 2.60 - 2.81 (3H, m)， 2.81 ― 2.92 (1H, m), 2.95 (3H， s)， 3.17 (3H, s)， 6.63 (1H， d, J=7.6Hz), 6.82 (1H, d， J二 8.0Hz), 7.18(1H, dd), 7.24 ― 7.39 (5H, m) ； 層 432.59 (C2BH36N202) ； マススペク トル El m / z 432 (M) +
実施例 65 2a- 「4- (4-ァセチル- 4-フ i二ル-ピペリジニル） ブチル] - 2a， 3, 4， 5 -テトラヒ ドロベンズ [cdl インドール- 2 (1H) -オン
2a- (3-ホルミルプロピル） -2a, 3, 4, 5 -テトラヒ ドロべンズ [cd] インド ール- 2 (1H) -オン （180mg, 0.72mmol) 、 4-ァセチル- 4-フエ二ルビペリジン塩 酸塩 （190mg， 0.79mmol) 、 酢酸 （430mg, 7.2mmol) 及びトリァセトキシホウ素 化ナトリウム （310mg， 1.4議 οθ を 1,2-ジクロロェタン （3ml) 中、 室温で 20時 間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （80ml) を加え、 水酸化ナトリウム水溶液 （1N .) 及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留 去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ 一で分離 精製することにより、 上記目的物を 74mg (0.17議 ol， 収率 24%) 得た。
'Η-剛 R (CDCh) δ 0.98 - 1.11 (1H， m), 1.22 一 1.45 (5H, m)， 1.72 - 1.93 (7H, m), 1.98 ― 2.27 (6H, m), 2.37 一 2.49 (2H， m)， 2.58 - 2.71 (311, m), 2.77 ― 2.87 (1H, m), 6.66 (1H, d, J=7.6Hz), 6.79 (1H, d, J二 7.8Hz)， 7.10 (1H, dd), 7.22 一 7.36 (5H, m), 7.48 (1H, br s) ； MW 430.59 (C28H N202) ； マススペク トル EI m / z 430 (M) +
実施例 66 6-ァセチル- 2a, 3,4, 5-テトラヒ ドロべンズ [cd]インドール- 2(1H)-ォ ン .
塩化アルミニウム 11.5g(86.7隱。 1 )の二硫化炭素懸濁液（100ml )に塩化ァセチル 3. 1ΠΙΚ43.4 ΙΟ1)を加えて室温で 30分間攪拌したのち、 2a， 3, 4, 5-テ卜ラヒドロベン ズ [cd]インドール- 2(1H)-オン 5.0g(28.9nunol)の二硫化炭素溶液（150ml)を 2時間 かけて滴下した。 さらに 2時間加熱還流して、 薄層クロマトグラフィーにて原料 の消失を確認した後、 室温にもどしてイソプロピルエーテルを加えた。 上澄み液 を傾斜により除き、 残ったガム状物を酢酸ェチルに溶解して水で洗浄した。 水層 は酢酸ェチルより抽出して、 有機層は合わせて乾燥して (Na2SD4)、 減圧下溶媒を 留去した。 得られた油状物は酢酸ェチルーイソプロピルエーテル、 次いでメタノ —ルーイソプロピルエーテルより再結晶させ、 標題化合物 3.5g (収率 56%) を得 た。 Ή-NMR (CDCh) ： δ 1.36 (1H, m) , 1.86 (1H, m) ，2.20 (lH,m) ，2.42 (1H, m) , 2.56 (3H. s) ,2.97 (lH.m) ,3.37 (2H, m) ,6.81 (1H, d) ，7.78 (lH,d) ，9.46 (1 H, s) . EI m/z 215(M)+
さらに濾液は減圧下濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （300cc;酢酸 ェチルーへキサン二 1:2より溶出） により精製して標題化合物 1. lg (収率 18%) と 8 -ァセチル- 2a, 3, 4， 5-テトラヒ ドロべンズ [cd]ィンドール- 2(1H)-オン 1. Og (収 率 17%) を得た。
Ή-NMR (CDC1 ： δ 1.33 (1H, m) ，1.90 (1H, m) ,2.17 (1H, m) ，2.45 (1H, m) , 2.57 (311, s) , 2.65 (1H， m) ， 2.95 (1H， dd) ， 3.27 (2H, dd) ' 6.83 (1H, d) ， 7.57 (lH，d) ，9.32 (1H， s) . EI m/z 215(M) +
実施例 67 6-ァセチル -2a- (4 -プロモブチル）- 2a, 3， 4, 5-テトラヒ ドロべンズ「^1 ィンドール- 2(1H)_オン
6 -ァセチル- 2a， 3， 4, 5-テトラヒ ドロべンズ [cd]ィンドール- 2(1H)-オン 3.2g(14.9 mmol)の DMF溶液 170mlを- 5°Cに冷却して、 水素化ナトリゥム 0.7g(i6.4闘 ol)を加 えて 0°Cにて 30分間攪拌したのち、 - 40°Cに冷却した。 1, 4-ジブロモブタン 8.9ml( 74.5mmol)を加えてアルゴン雰囲気下、 徐々に昇温させながらー晚攪拌した。 反 応液は酢酸ェチルより抽出して、 水で洗浄した。 乾燥 (Na2S0J後、 減圧下溶媒を 留去して得られた油状物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （700cc:酢酸ェ チル—へキサン^ :3より溶出） により精製し、 さらに酢酸ェチルーへキサンより 再結晶させて標題化合物 2.26g (収率 43%) を得た。
Ή-NMR (CDC ) ： δ 1.43 (2Η, m) ,1.72-1.91 (4H,m) ,2.12 (2H, m) ，2.57 (3H , s) ,3.11 (1H, m) ，3.23 (1H, m) ,3.30 (2H, t) ，6.79 (1H, d) ，7.76 (lH'd) ，8. 37 (lH.s) .
実施例 68 6-ァセチル- 2a- [4-(2-メ トキシフヱ二ルビペラジニル）ブチル ]- 2a, 3, 4， 5-テトラヒ ドロべンズ [cd]インドール- 2(1H)-オン
6 -ァセチル- 2a- (4-ブロモブチル）-2a， 3， 4， 5-テトラヒ ドロべンズ [cd]ィンドール 2(1H)- オン 0.27g(0.77瞧 ol)の DMF溶液 7mlnに 2 -メ トキシフエ二ルビペラジン 0. 22g(l.16mmol)と炭酸力リウム 0.32g(2.31mmol)を加えて室温でー晚攪拌した。 反 応液は酢酸ェチルより抽出して、 水で洗浄した。 乾燥 (Na2S04)後、 減圧下溶媒を 留去して得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （80cc;クロ口 ホルム一メタノール =40:1より溶出） により精製して標題化合物 0.28g (収率 79% ) を得た。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 1.06 (lH,m) ,1.24-1.48 (4H，m) ，1.85 (3H, m) ,2.10 (2H ,m) ，2.32 (2H,m) ，2.56 (3H, s) ,2.58 (4H, m) ，3.05-3.14 (5H, m) ,3.24 (lH,m ) ，3.84 (3H, s) ，6.74 (1H, d) ,6.83-7.00 (4H，m) ,7.73 (1H， d) ,8.77 (lH.s) . LC m/z 462(M+H)+
実施例 69 6 -ァセチル- 2a-[4- (1, 2, 3, 6-テトラヒ ドロ- 4-フエニルピリジニル）ブ チル] - 2a，3,4，5-テトラヒ ドロべンズ [cd]ィンドール- 2(1H)-オン
6 -ァセチル- 2a-(4-ブロモブチル）- 2a, 3,4， 5-テ卜ラヒ ドロべンズ [cd]イン ドール -
2(1H)-オン 0.20g(0.57議 ol)と 1，2,3，6-テトラヒ ドロ- 4-フヱニルピリジン 168mg(
0.86ranol)より実施例 （68) に記載の方法で標題化合物 57.6mg (収率 24%) を得 た。
Ή-NMR (CDC ) ： δ 1.09 (lH,m) , 1.29-1.52 (4Η, m) ，1.85 (3H, m) ，2.12 (2H ，m) ，2.36 (2H, m) ，2.54 (2H, m) ,2.55 (3H， s) ,2.64 (2H, m) ,3.11 (3H, m) ，3. 23 (1H, m) ,6.01 (1H, m) ，6.75 (1H, d) ,7.19-7.36 (5H，m) ，7.72 (lH,d) ，8.73
(1H, s) . LC m/z 429(M+H)+
実施例 70 6-ァセトキシ- 2a-(4-ブロモブチル）-2a, 3,4, 5-テトラヒ ドロべンズ [c d]イン ドール - 2(1H)-オン
2a -（4-ブロモブチル）-2a, 3， 4, 5-テトラヒ ドロべンズ [cd]ィンドール- 2(1H)-オン 94mg(0.26画 ol)の塩化メチレン溶液 2mlを 0°Cに冷却して、 nt-クロ口過安息香酸 93 mg(0.52mmol)とトリフルォロ酢酸 21 l(0.26mmol)を加えた。 室温、 暗所で 2時 間攪拌した後、 反応液はクロ口ホルムで抽出して、 亜硫酸ナトリウム、 炭酸水素 ナトリウムの順で洗浄した。 乾燥（Na2S04)後、 減圧下溶媒を留去して得られた油 状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （20cc;酢酸ェチル一へキサン二 1:2 より溶出） により精製して標題化合物 88mg (収率 89%) を得た。
Ή-NMR (CDCh) ： δ 1.27-1.52 (3Η. m) , 1.71-1.90 (5Η, m) ，2.12 (2H, m) ,2.3 0 (3H，s) ，2.59 (2H,m) ,3.32 (2H, t) ,6.71 (lH.d) ,6.84 (lH,d) ，8.72 (1H, s) 実施例 71 6-ァセトキシ -2a- [4- (2-メ トキシフエ二ルビペラジニル）ブチル ]- 2a, 3,4， 5-テトラヒ ドロべンズ [cd]ィンドール- 2(1H)_オン
6 -ァセ卜キシ- 2a- (4-ブロモブチル）- 2a, 3,4, 5-テトラヒ ドロべンズ [cd]インドー ル - 2(1H)-オン 300mg(0.82瞧 ol)の DMF溶液 2mlに、 2-メ トキシフヱ二ルビペラジン 315mg(1.64議 ol)と Ν,Ν-ジィソプロピルェチルァミ ン 0.57ml(3.28mmol)を加えて 室温で一晩攪拌した。 反応液は酢酸ェチルより抽出して、 水で洗浄した。 乾燥 (N a2S04)後、 減圧下溶媒を留去して得られた油状物をシリ力ゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （80cc;クロ口ホルム一メタノール =30:1より溶出） により精製して標題 化合物 143mg (収率 36%) を得た。
Ή-NMR (CDC ) ： δ 1.16 (lH,m) , 1.36 (3Η, m) , 1.44 (2H, m) , 1.73-1.90 (4H ， m) ,2.30 (3H， s) ， 2.33 (2H, m) ， 2.59 (4H， m) ， 3.06 (4H, m) ， 3.85 (3H, s) , 6. 67 (1H, d) ,6.83-7.00 (5H, m) ，8.66 (1H, s) .
し C m/z 462(M+H
実施例 72 6-ヒ ドロキシ -2a- [4- (2-メ トキシフエ二ルビペラジニル）プチル] -2a, 3, 4, 5-テトラヒ ドロべンズ [cd]ィン ドール- 2 (1H)-オン
6 -ァセトキシ- 2a- [4- (2-メ トキシフヱニルピペラジニル）プチル] -2a, 3, 4, 5- テトラヒ ドロべンズ [cd]インドール - 2(1H)-オン 121mg(0.25讓 ol)のメタノール 溶液にナトリウムメ トキシ ドのメタノール溶液 30mgを加えて室温で 3時間攪拌し た。 減圧下溶媒を留去して、 クロ口ホルム—酢酸ェチルより再結晶させて標題化 合物を定量的に得た。
Ή-NMR (CDCh) ： δ 1.15 (1H, m) , 1.34 (2H， m) , 1.59 (3Η, m) ，1.76-1.85 (4H ,m) ，2.09 (2H, m) ，2.49 (2H, m) , 2.67-2.78 (4H, m) ,3.20 (4H， m) ,3.85 (3H, s ) ,6.54 (1H, d) ,6.60 (lH,d) ，6.85-7.03 (4H, m) ，7.18 (1H, s) . LC m/z 43 6(Μ+ΗΓ
実施例 73 6-ァセ卜キシ- 2a-「4- (1，2, 3,6-テトラヒ ドロ- 4-フヱニルピリジニル) プチルト 2a，3，4, 5-テトラヒ ドロべンズ [cd]ィンドール- 2(1H)-オン
6-ァセトキシ- 2a- (4-ブロモブチル）-2a， 3， 4， 5-テ卜ラヒ ドロべンズ [cd]イン ドール-2(111)-ォン0.148(0.38國01)と1，2,3，6-テトラヒ ドロ- 4-フエニルピリジン 0.15g(0.76隱 ol)より実施例 （71) に記載の方法で標題化合物 64mg (収率 38%) を得た。 Ή-NMR (CDC ) ： δ 1.16 (1H, m) , 1.34 (2H, m) , 1.48 (2H，m) , 1.84 (3H, m) , 2.09 (2H, m) ,2.29 (3H, s) ,2.38 (2H, m) ,2.57 (4H, m) ,2.64 (2H，m) ，3.10 (2 H, m) ,6.02 (lH，m) ,6.68 (1H， d) ,6.82 (1H, d) ,7.19-7.37 (5H. m) ,8.51 (1H, s) · LC m/z 445(M+H)+
実施例 74 6-ヒ ドロキン- 2a-[4-(l，2,3，6-テトラヒドロ- 4-フヱニルピリジニル) ブチル]-2&，3,4，5-テトラヒドロべンズ [cd]ィンドール- 2(1H)-オン
6 -ァセトキシ- 2a- [4- (1,2,3, 6-テトラヒ ドロ- 4-フヱニルピリジニル）ブチル ]- 2a .3,4,5-テトラヒ ドロべンズ [cd]インドール- 2(1H)-オンより実施例 （72) に記 載の方法で標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDCL ： δ 1.11 (1H, m) ，1.30 (2H， m) , 1.47 (2H, m) , 1.82 (3H, m) ， 2.08 (2H，m) ,2.37 (2H, m) , 2.56-2.69 (5H, m) ,2.77 (2H, m) ,3.11 (2H, m) ,6. 04 (lH,m) ,6.53 (1H, d) ,6.59 (1H, d) ,7.19-7.38 (5H,m) ,7.98 (1H， s) · し C m/z 403(M+H)+
実施例 75 6-メ トキシ- 2a-(4-ブロモブチル）-2a, 3,4, 5-テトラヒドロべンズ [cd] ィンドール- 2(1H)-オン
6-ァセト トキシ- 2a- (4-ブロモブチル）-2a， 3, 4, 5-テトラヒ ドロべンズ [cd]イン ドール- 2(1H)-オン 0.60ga.64mmol)のメタノ一ル溶液 16mlにナ卜リゥムメ トキシ ドを加えて室温で 3時間攪拌した。 ィォン交換樹脂ァンバーリス卜 15で反応液を 中和した後、 樹脂を濾別して減圧下溶媒を留去した。 得られた油状物をアセトン 4mlに溶解して、 ヨウ化メチル 2mlと炭酸力リウム水溶液 2π)1を加えて室温で一晩 攪拌した。 反応液は酢酸ェチルで抽出して、 1N塩酸で洗浄した。 乾燥 (Na2S0 後 、 減圧下溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー
(lOOcc;酢酸ェチル—へキサン =1:2より溶出） により精製して標題化合物 0.31g
(収率 56%) を得た。
Ή-NMR (CDC") ： δ 1.18-1.48 (3Η, m) , 1.70-1.93 (5Η, m) ，2.09 (2H, m) ,2.6 1 (1H, m) ，2.78 (1H, m) ，3.07 (2H, t) ，3.79 (3H， s) ,6.61 ClH, d) ，6.65 (lH.d ) ,8.22 (1H, s) .
実施例 76 6 -メ トキシ- 2a-[4-(2-メ トキシフヱ二ルビペラジニル）ブチル ]-2a， 3， 4, 5-テトラヒ ドロべンズ [cd]ィンドール- 2(1H)_オン 6-メ 卜キン- 2a- (4-ブロモブチル )- 2a, 3, 4, 5-テトラヒ ドロべンズ [cd]インド一 ル- 2(1H)-オン 135mg(0.40mmol)と 2-メ トキシフヱ二ルビペラジン 153mg(0.80動 1 )より実施例 （68) に記載の方法で標題化合物 159mg (収率 88%) を得た。
Ή-NMR (CDCh) ： δ 1.12 (1H, m) ，1.25-1.48 (5H, m) , 1.73-1.89 (3Η, m) ,2.0 9 (2Η, m) ,2.30 (2H, m) ，2,61 (5H, m) ，2.78 (lH，m) ,3.05 (3H, m) ，3.77 (3H， s ) ,3.83 (3H, s) ，6.58 (1H, d) ,6.62 (1H, d) , 6.82-6.99 (4H, m) ,8.87 (1H, s) . LC m/z 450(M+H)+
実施例 77 § -メ トキシ -2a- [4- (し 2, 3, 6-テトラヒ ドロ- 4-フヱニルビリジ二ル）ブ チル]—2a, 3, 4, 5-テトラヒ ドロべンズ [cd]ィンドール- 2(1H)-オン
6-メ トキシ- 2a- (4-ブロモブチル）-2a，3, 4， 5-テトラヒ ドロべンズ [cd]インドー ル- 2(1H)-オン 135mg(0.40mmol)と 1,2, 3, 6-テ卜ラヒ ドロ- 4-フエニルピリジン 15 6mg(0.80mmol)より実施例 （68) に記載の方法で標題化合物 83mg (収率 50%) を得 た。
Ή-NMR (CDC ) ： δ 1.14 (1H, m) , 1.34 (2Η, m) , 1.47 (2H, m) , 1.75-1.90 (3H ,m) ，2.10 (2H, m) ，2.35 (2H, m) ，2.52-2.64 (5H，m) ,2.77 (1H. m) ,3.08 (2H,m ) ,3.79 (3H，s) ，6.01 (1H, m) ,6.59 (1H, d) ,6.63 (lH,d) , 7.19-7.37 (5H, m) ，8.07 (1H, s) . LC m/z 417( +H) +
実施例 78 6-メ トキシカルボニル -2a- (4-ブロモブチル）-2a， 3， 4， 5-テトラヒ ド 口べンズ [cd]ィンドール- 2(1H)-オン
塩化アルミニウム 1.95g(14.61mmol)の 1，2-ジクロロエタン懸濁液（30ml)に卜リ ホスゲン 1.44g(4.87mmol)を加えて 0°Cに冷却した。 2a- (4-ブロモブチル）- 2a, 3， 4 ，5-テトラヒ ドロべンズ [cd]ィンドール- 2(1H)-オン 1.50g(l.64ΜΙΟ1)の 1，2-ジク ロロエタン溶液 30mlを加えて、 さらに 0°Cで 2時間攪拌した。 反応液にメタノール を 50ml加えて室温で I時間攪拌した後、 クロ口ホルムで抽出して、 1N塩酸で洗浄し た。 乾燥 (Na2S0J後、 減圧下溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （300cc;酢酸ェチルーへキサン = 1:1より溶出） により精製し て、 さらに酢酸ェチルーへキサンより再沈殿させて標題化合物 0.63g (収率 35% ) を得た。
Ή-NMR (CDC ) ： δ 1.23 (ΙΗ,πι) , 1.41 (1Η, m) , 1.71-1.92 (5H, m) ,2.14 (2H ,m) ，3.08 (IH, m) ，3.30 (3H, m) ，3.87 (3H, s) ,6.81 (IH, d) ,7.94 (IH, d) ,8. 76 (lH，s) .
実施例 79 6-メ 卜キシカルボニル- 2a- [4 - トキ フエ^レビペラジニル）ブ チル] -2a, 3, 4, 5-テトラヒ ドロ ンズ [cdHンドール- 2(1H) -才ン
6-メ 卜キシカルボニル -2a- (4-ブロモブチル）- 2a, 3， 4, 5-テトラヒ ドロべンズ
[cd]ィンドール- 2(1H)-オン 300mg(0.82mmol)と 2-メ トキシフヱ二ルビペラジン 31 5mg(1.64mmol)より実施例 （68) に記載の方法で標題化合物 31img (収率 79%) を得た
0
Ή-NMR (CDC ) ： δ 1.06 (IH, m) , 1.34 (3H， m) , 1.50 (2Η, m) , 1.86 (4Η, m) ， 2.11 (2H, m) ,2.41 (2H, m) ,2.71 (3H, m) ,3.07 (4H, m) ,3.29 (IH, m) ,3.84 (3 H, s) ，3.86 (3H, s) ,6.74 (IH, d) ,6.83-7.01 (4H, m) ,7.91 (lH.d) ，9.20 (1H， s) . LC m/z 478 (M+H)^
実施例 80 6-メ トキシカルボニル -2a- [4- (1,2, 3， 6-テトラヒ ドロ- 4-フヱ二ルビ リジニル）ブチル ]- 2a, 3,4,5-テトラヒ ドロベン [cd インド ル- 2(1H)-オン
6-メ トキシカルボニル -2a- (4-ブロモブチル）- 2a, 3,4, 5-テトラヒ ドロべンズ
[cd]ィンドール- 2(1H)-オン 270mg(0.74ramol)と 1，2，3,6-テトラヒ ドロ- 4-フヱニ ルビリジン 288mg(1.48mmol)より実施例 （68) に記載の方法で標題化合物 267rog ( 収率 81%) を得た。
Ή-NMR (CDC ) ： δ 1.07 (IH, m) , 1.30-1.49 (4H,m) , 1.85 (3H, m) ，2.12 (2H ,m) ,2.35 (2H,m) ,2.52 (2H, m) ,2.63 (2H, t) ,3.08 (3H, m) ,3.28 (IH, m) ,3. 85 (3H, s) ，6.01 (IH, m) ,6.74 (IH, d) ，7.18-7.35 (5H, m) ,7.91 (IH, d) ，9.32 (lH，s) . LC m/z 445(M+H) +
実施例 81 6 -力ルバモイル- 2a-[4- (2-メ トキシフ 二ルビペラジニル）プチル] - 2 a, 3, 4, 5- テトラヒ ドロべンズ [cd]ィンドール- 2(1H)-オン
6-メ トキシカルボニル -2a- [4- (2-メ トキシフエ二ルビペラジニル）ブチル ]-2a， 3,4 ,5- テトラヒ ドロべンズ [cd]インドール- 2(1H)-オン 100mg(0.21inmol)のメ夕ノ 一ル溶液 (3ml )に 10%水酸化リチウム水溶液 ami )を加えて 30時間加熱還流した。 室温にもどして 5N塩酸を加えて反応液を酸性にした。 生じた不溶物を澳過して、 水で洗浄した後、 減圧下乾燥してカルボン酸誘導体 92mg (収率 94%) を得た。 次い で、 このカルボン酸誘導体 30mg(0.06mmol)を DMF(lml)に溶解して、 ジシクロへキ シルカルボジィミ ド（DCC)20mg(0. lOmmol)と 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール（HOB t)13mg(0. lOmmol)を加えて室温で 3時間攪拌した後、 0°Cに冷却して 28%アンモ ニァ水 lmlを加えてさらに室温で 2時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去して、 ダイヤ イオン HP- 20 (三菱化学） に吸着させた。 水：メタノール =10： l(300ml)、 同 1： l(200ml)次いでメタノール (300ml)で溶出して標題化合物 26mg (収率 86%) を得た o
Ή-NMR (CD30D) ： 5 0.91 (1H, m) ,1.19 (3H, m) ,1.34 (2H, m) , 1.67-1.84 (3Η ,πι) ，1.96 (lH，m) ,2.06 (1Η, m) ，2.23 (2H, m) ，2.50 (4H, br s) ,2.92 (5H, m) ，3.73 (3H, s) ，6.66 (lH.d) , 6.76-6.91 (4H, m) ，7.36 (1H, d) .
LC m/z 463(M+H)+
実施例 82 6-力ルバモイル- 2a-「4_(1， 2, 3, 6 -テトラヒ ドロ- 4-フエニルピリジニ ル）ブチル ]-2a，3, 4, 5-テトラヒ ドロべンズ [cd]インドール- 2(1H)-オン
6-メ トキシカルボニル- 2a-[4- (1,2,3,6-テトラヒ ドロ- 4-フヱニルピリジニル） ブチル ]- 2a，3,4，5-テトラヒ ドロべンズ [cd]インドール- 2(1H)-オンより実施例 81 に記載の方法で標題化合物 （収率 48%) を得た。
Ή-NMR (CD30D) ： δ 1.03 (ΙΗ,π , 1.33 (2Η, m) ，1.64 (1H, m) , 1.72 (1H, m) , 1.86 (2H,m) ,2.07 (1H, m) ，2.20 (1H, m) ,2.37 (2H, m) ,2.56 (2H, m) ,2.69 (2 H， t) ,2.95-3.11 (3H, m) ，3.45 (lH，m)，6.07 (1H, m) ,6.76 (1H, d) ，7.19-7.40
(5H, m) ,7.46 (1H， d) . LC m/z 430(M+H) +
実施例 83 6-ブロモ -2a- (4-ブロモブチル）- 2a, 3， 4， 5-テトラヒ ドロべンズ [cd] ゴンドール- 2(1H)-オン
2a-(4-ブロモブチル）-2a，3，4, 5-テトラヒ ドロべンズ [cd]ィンドール- 2(1H)-ォ ン 0.50g(l.62麵 1)の 1, 2-ジクロロエタン溶液 20mlを- 20°Cに冷却して臭素 0.10ml (1.94mmol)を加えた。 さらに- 20°Cで 1時間攪拌して反応液をクロ口ホルムで抽 出して、 飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の順で 洗浄した。 乾燥 (Na OJ後、 減圧下溶媒を留去して、 酢酸ェチルーへキサンより 再沈殿させて標題化合物 0.54g (収率 86%) を得た。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 1.19-1.52 (3Η, m) , 1.70-2.00 (5Η, m) ,2.14 (2H, m) ,2.7 4 (2H, t) ,3.31 (2H, t) ,6.64 (1H， d) ,7.34 (lH.d) ,8.61 (1H， s) .
実施例 84 6-ブロモ - 2a- [4-(2 -メ トキシフエ二ルビペラジニル）ブチル ]-2a， 3,
4,5-テ卜ラヒ ドロべンズ [cd]インドール- 2(1H)-オン
6 -ブロモ -2a- (4-ブロモブチル）-2a， 3， 4, 5-テトラヒ ドロべンズ [cd]インドール -2(1H)-オン 220mg(0.57讓 ol)と 2 -メ トキシフェニルビペラジン 219mg(l.14劃 1) より実施例 68に記載の方法で標題化合物 246mg (収率 87%) を得た。
Ή-NMR (CDCh) ： δ 1.08 (1H, m) , 1.26 - 1.46 (4H, m) , 1.72-1.96 (3Η, m) ,2.1 4 (2H, m) ,2.31 (2H, m) ,2.59 (4H, br s) ,2.73 (2H, t) ，3.06 (4H, br s) ,3.84
(3H, s) ,6.57 (1H, d) , 6.83-7.00 (4H,m) ,7.31 (1H, d) ，9.04 (1H, s) .
LC-MS m/z 498， 500(1 : 1)(M+H) +
実施例 85 6 -ブロモ -2a- [4- (し2.3，6 -テトラヒ ドロ- 4 -フヱニルピリジニル）プチ ル]- 2a, 3， 4， 5-テ卜ラヒ ドロべンズ [cd]インドール- 2(1H)-オン
6-ブロモ - 2a_(4-ブロモブチル）- 2a,3,4，5-テトラヒ ドロべンズ [cd]ィンドール - 2(1H)-オン 220mg(0.57睡 ol)と 1，2，3, 6 -テトラヒ ドロ- 4-フエニルピリジン 222m g(l.14mmol)より実施例 68に記載の方法で標題化合物 194mg (収率 73%) を得た。 Ή-NMR (CDC ) ： δ 1.11 (1H, m) , 1.31 (2Η, m) , 1.46 (2H, m) , 1.72-1.93 (3H ,m) ,2.13 (2H, m) ，2.35 (2H, m) ,2.52 (2H, m) ，2.63 (2H, t) ,2.72 (2H, t) ,3. 08 (2H,m) ,6.01 (1H, m) ,6.59 (1H, d) ,7.19-7.31 (6H, m) ，9.16 (1H, s) . LC m/z 465, 467(1 :1)(M+H) +
実施例 86 6-ニトロ- 2a- (4-ブロモブチル）- 2a, 3,4,5-テトラヒ ドロべンズ [cd，ィ ンドール- 2(1H)-オン
2a -（4-ブロモブチル）- 2a, 3,4,5-テトラヒ ドロべンズ [cd]インドール- 2(1H) -才 ン 100mg(0.32ramoUを酢酸 2mlに溶解して 15°Cに冷却した。 これに無水酢酸 46 1( 0.48瞧 ol)と碓酸 19 ii(0.48mmol)の酢酸溶液（lml)を加えて、 さらに 15°Cで一晚 攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで抽出して、 水、 炭酸水素ナトリウム水溶液の 順で洗浄した。 乾燥 (Na2S04)後、 減圧下溶媒を留去して、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィー （20cc;酢酸ェチルーへキサン二 1:2より溶出） により精製して標 題化合物 84mg (収率 73%) を得た。
Ή-NMR (CDCh) ： δ 1.25 (1H, m) , 1.46 (2Η. m) , 1.73-2.02 (5H, m) ，2.18 (2H ,m) ,3.24 (2H, m) ,3.33 (2H， t) ，6.89 (1H, d) ,8.15 (lH,d) ,9.07 (1H, s) . EI m/z 352, 354(1 :1)(M+H)'
実施例 87 2a- [4- (4- (2-ピリジル） ピペラジニル } プチル] - 2a， 3, 4, 5- テトラヒ ドロべンズ [cdl ィンド一ル- 2 (1H) -オン
2a- (4 -プロモブチル） -2a, 3, 4, 5-テトラヒ ドロべンズ [cd] インド一ル- 2 (1H) -オン （147mg、 0.48議 ol) 、 1- (2-ピリジル） ピぺラジン （86mg、 0.53mm ol) 及び炭酸カリウム （99mg、 0.72mmol) を無水 N, Nジメチルホルムアミ ド （2m 1) 中、 60°Cで一晩攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残査に酢酸ェチル、 水を加えた 。 酢酸ェチルにより反応生成物を抽出した後、 それを飽和食塩水で洗浄、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去することにより得られた物質をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、 上記目的物を 190mg (0.48mmoK 収 率 100%) 得た。
Ή-NMR (CDCh) 6 1.03 - 1.52 (5H， m)， 1.75 一 1.92 (5H， m)， 2.06 - 2.19 (2H, m), 2.22 - 2.34 (2H， m), 2.60 -2.69 (1H, m), 2.79 -2.89 (1H ， m), 3.47 - 3.52 (4H， m), 6.59 ― 6.63 (2H, s)， 6.67 (1H， d, J=7.4Hz) ， 6.80 (1H， d, J=7.8Hz), 7.17 (1H, dd), 7.46 (1H, d, J=8.0, 7.6, 2. OH z)， 7.62 (1H， br s)， 8.17 (1H, m) ； MW 390.53 (C24H3。N40) マスス ベク トル LC m / z 391 (M+H)+。
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。 蘭 426.99 (C2.H3,C1N40) ； マススペク トル LC m / z 391 (M-HC1+H
)+ o
実施例 88 2a- [4- (4- (2-—ピリ ミジル） ピペラジニル } プチル] _2a, 3, 4， 5 -テトラヒ ドロベンズ [cd] インドール- 2 (1H) -オン
1- (2-ピリジル） ピぺラジンに代えて、 1- (2-ピリ ミジル） ピぺラジン塩酸塩 を用いた他は、 実施例 87と同様に合成した （収率 79%) 。
Ή-NMR (CDC ) δ 1.02 - 1.14 (1H, m), 1.26 - 1.51 (4H, m), 1.75 ― 1.92 (3H， m), 2.06 - 2.18 (2H, m), 2.22 ― 2.34 (2H, m), 2.60 -2.70 (1
H, m), 2.80 -2.90 (1H, m), 3.77 ― 3.79 (4H， m), 6.47 (1H， dd, J=4.7,
I.6Hz), 6.66 (1H. d, J=7.8Hz), 6.80 (1H， d, J=7.8Hz), 7.28 (1H, br s) , 8.29 (2H, dd) ； M 391.52 (C23H2eN50) ； マススペク トル FAB m / z 392 (M+H)+。
得られたフリ一体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。 M 427.98 (C23H30C1N50) ； マススペク トル LC m / z 391 (M- HC1 実施例 89 2a- [4- (4- (6- (トリフルォロメチル） ピリ ド -2-ィル) ピペラジ ニル } ブチ^] -2a, 3, 4， 5-テトラヒ ドロべンズ [cd] インド一ル- 2 (1H) -オン
1- (2-ピリジル） ピぺラジンに代えて、 1_ (6- (トリフルォロメチル） ピリ ド - 2-ィル） ピぺラジンを用いた他は、 実施例 87 と同様に合成した （収率 80%) 。
Ή-NMR (CDCh) δ 1.04 - 1.17 (1Η, m), 1.29 一 1.52 (4H, m)， 1.71 - 1.92 (3H, m), 2.06 ― 2.20 (2H, m), 2.22 ― 2.36 (2H, m), 2.41 - 2.50 (4
H, m), 2.60 -2.70 (1H, m), 2.80 -2.90 (1H, m)， 3.52 - 3.60 (4H, m), 6 .67 (1H, d, J二 7.6Hz), 6.74 (1H， d, J=8.8Hz), 6.81 (1H， d, J=7.6Hz), 6 .92 (1H， d, J-7.6Hz), 7.12 (1H， dd), 7.40 (1H, br s), 7.55 (1H, dd) ； MW 458.53 (C25H29F3N40) ； マススペク トル TSP m / z 459 (M+H)+。
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。 MW 494.99 (C25H30C1F3N40) ； マススペク トル TSP m / z 459 (M-HC 1)+
実施例 90 2a- [4- {4- (3- (トリフルォロメチル） ピリ ド- 2-ィル） ピペラジ 二ル} ブチル] -2a, 3， 4, 5-テトラヒ ドロべンズ [cd] ィンドール- 2 (1H) -ォ ン
1- (2-ピリジル） ピぺラジンに代えて、 1- (3- (トリフルォロメチル） ピリ ド - 2-ィル） ピぺラジンを用いた他は、 実施例 87 と同様に合成した （収率 81%) 。
Ή-NMR (CDCh) δ 1.03 - 1.14 (1H, m), 1.30 - 1.50 (4H, m)， 1.76 -
I.92 (3H, m), 2.06 一 2.19 (2Η， π , 2.25 ― 2.35 (2Η, m)， 2.47 一 2.54 (4 H, m), 2.60 —2.70 (1H, m), 2.80 -2.90 (1H, m), 3.26 - 3.34 (4H， m), 6 .67 (1H, d, J二 7.6Hz), 6.80 (1H, d, J二 8.0Hz), 6.91 - 6.95 (1H， m)， 7.1 1 (1H, dd), 7.31 (1H, br s), 7.81 一 7.83 (1H, m)， 8.39 - 8.40 (1H， m) ；
MW 458.53 (C25H29F3N,0) ； マススペク トル TSP m / z 459 (MiH)O 得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解することによって、 塩酸塩を得 た。 讀 494. 99 (C2 5H3。C1 F3^0) ； マススペク トル TSP m / z 459 (M-HC 1"
試験例 1 5- HT7受容体との結合親和性試験
ヒ トのセ口卜ニン 5- HT7受容体サブタイプを発現する培養細胞をアツセィ緩衝 液 （10mM MgCl 2, 0. 2mM EDTA, 0· 00 パルジリンおよび 0. 1¾ァスコルビン酸を含 む 50mM Tri s-HCl pH7. 4) 中で収穫し、 ポッター型ホモジヱナイザーでホモジェ ナイズした後に、 膜画分を 4°Cで 39000gで 20分間遠心分離した。 得られたペレツ 卜に、 直径 10cmの培養シャーレ 1枚分の細胞当たり lmlのァッセィ緩衝液を加え て再懸濁させ、 再度ホモジェナイズした。 この試験は、 最終濃度 1ηΜ[3Η] - 5- CT ( カルボキサミ ドトリプタミ ン） および 1〜1000ηΜの実施例 1〜 9 0中の一般式 （
I ) で表される化合物で行った。 反応系には、 膜画分懸濁液 100 // 1を加えて最終 アツセィ容量を 500〃 1にし、 反応は 37°Cで 15分間ィンキュベーションして行った 。 GF/Bフィルター上で迅速濾過させることによりインキュベーションを停止させ、 6mlの冷却 50mM Tr i s-HCl (pH7. 4) で洗浄した。 放射活性はパッカード液体シ ンチレーションカウンターで計測した。 非特異的結合は 10 Mメテルゴリンによ り決定し、 これとの差から特異的結合を算出した。 各化合物の IC5。を非線形最小 二乗法回帰分析により決定し、 これから解離定数 Kiを計算した。
この試験において本発明によって提供される一般式 （I ) で表される化合物の 多くの 5-HT7受容体に対する Ki値が 0. 001 M〜l Mであることが確認された。 試験例 2 5- HT2受容体との結合親和性試験
ラッ ト脳大脳皮質を 1 0倍量の 0. 32M シユウクロース液中でホモジナイズし、 900xgで 10分間の遠心分離により得た上清を、 さらに ll, 500xgで 20分間遠心分離 した。 得られた沈査に 500mM Tris- HCl (pH7. 4) 緩衝液を加え再懸濁後、 39, 900xg で 20分間遠心分離し、 得られた沈査を P2画分とした。 P2画分を、 InM の [3H]ケタ ンセリンおよび本発明化合物を含む 50mM Tri s-HCl (pH7. 4)緩衝液中で 37°Cで 15分 間インキュベートし、 反応後、 ヮッ トマン GF/Bグラスフィルタ一で濾過した。 フ ィルターの3 H放射活性を液体シンチレ一シヨンカウンタ一により計測した。 非特 異的結合は 10 Mケタンセリン存在下により決定し、 これとの差から特異的結合 を算出した。 各化合物の 1C5。を非線形最小二乗法回帰分析により決定し、 これか ら解離定数 Kiを計算した。 それにより求めた 5- HT2 の解離定数と試験例 1より得 られた 5-HT7 の解離定数とその比を下表に示した。 下表の結果からわかるように 、 5-HT2 の受容体に対しても本願発明の化合物は親和性を示すが、 それらは 5-HT の受容体により選択的に結合することが明らかになつた。
Figure imgf000062_0001
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 セロトニン受容体サブタイプである 5-HT7 受容体により選 択的に結合する。 従って、 本発明による一般式 （I ) で表される化合物および医 薬的に許容されるその塩は、 セロトニン受容体と関連するとされている躁うつ病 、 不安、 精神分裂病を含めた中枢神経系の精神、 神経疾患の予防もしくは治療の ための医薬組成物として有用である。

Claims

請求の範囲
1 . 一般式 （ I )
Figure imgf000063_0001
[式中、 Aは N、 C H、 2重結合を有した Cまたは C R 5 を表し、 Bおよび Zは 各々独立して Nまたは C R ' を表し、 Bおよび Zまたは Zが Nの時は Aは Nであ る。 R ' は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル、 シァノ、 トリノ、ロメチル、 ヒ ドロキン、 アルコキン、 アルキルチオ、 アルキルスルフエニル、 アルキルスル ホニル、 アルコキシカルボニル、 スルファモイル、 ァミノ、 置換アミノ、 力ルバ モイル、 アルキル力ルバモイル、 ァシルまたはカルボキシを表し、 R 2 は水素原 子または低級アルキルを表わし、 R 3 は水素原子、 低級アルキルまたはァラルキ ルを表し、 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル、 ヒ ドロキシ、 アルコ キン、 ァシル、 アルコキシカルボニル、 ニトロ、 ァミノ、 置換アミノ、 カルバモ ィル、 アルキル力ルバモイルまたはァシルォキシを表し、 R 5 は低級アルキル、 シァノ、 力ルバモイル、 カルボキシ、 ァシル、 ァシルォキシ、 アルコキシ、 アル コキシカルボニル、 トリハロメチルまたはヒ ドロキシを表し、 nは 2〜6の整数 を表す。 ]
で示される化合物および医薬的に許容されるその塩。
2. —般式 （Π)
Figure imgf000064_0001
[式中、 Υは Νまたは CHを表し、 R' 、 R2 、 R3 、 R' および nは前記と同 義である。 ]
で示される請求項 1に記載の化合物および医薬的に許容されるその塩。
3. —般式 （BI)
Figure imgf000064_0002
[式中、 R1 、 R3 、 R4 および nは前記と同義である。 ]
で示される請求項 1に記載の化合物および医薬的に許容されるその塩
4， 一般式 （W)
Figure imgf000064_0003
[式中、 R1 、 R3 、 R4 、 R5 及び nは前記と同義である。 ] で示される請求項 1に記載の化合物および医薬的に許容されるその塩
5. 一般式 （V)
Figure imgf000065_0001
[式中、 R' 、 R3 、 R* 、 Z及び nは前記と同義である。 ]
で示される請求項 1に記載の化合物および医薬的に許容されるその塩
6. 一般式 （ a - 1 )
X—
Figure imgf000065_0002
(a-1)
[式中、 Xはハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ、 エタンスルホニルォキシ などのアルキルスルホン酸エステル残基またはベンゼンスルホニルォキシ、 p -ト ルエンスルホニルォキシなどのァリ一ルスルホン酸エステル残基を表わし、 R3 、 R および nは前記と同義である。 ]
で示される化合物。
7. 請求項 i〜 5の何れか 1項に記載の化合物および医薬的に許容されるその 塩を含むことを特徴とする精神疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物。
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