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WO2006064780A1 - 便秘治療剤 - Google Patents

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Publication number
WO2006064780A1
WO2006064780A1 PCT/JP2005/022822 JP2005022822W WO2006064780A1 WO 2006064780 A1 WO2006064780 A1 WO 2006064780A1 JP 2005022822 W JP2005022822 W JP 2005022822W WO 2006064780 A1 WO2006064780 A1 WO 2006064780A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
lower alkyl
opioid
receptor
hydrogen
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/022822
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tsutomu Suzuki
Takuko Sawada
Yasunobu Ishihara
Original Assignee
Shionogi & Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co., Ltd. filed Critical Shionogi & Co., Ltd.
Priority to EP05816775A priority Critical patent/EP1844792A4/en
Priority to US11/792,893 priority patent/US20090069363A1/en
Priority to JP2006548841A priority patent/JPWO2006064780A1/ja
Priority to CA002594987A priority patent/CA2594987A1/en
Publication of WO2006064780A1 publication Critical patent/WO2006064780A1/ja

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a constipation involved in opioid ⁇ receptors, and in particular to a therapeutic and anti-epileptic or prophylactic agent for constipation induced by a compound having a muagonist action.
  • Opioid mu receptor antagonists such as morphine are used as very effective analgesics for cancer pain patients, but they induce strong vomiting, such as nausea, constipation, urinary retention, and itchiness as side effects.
  • Various antiemetics and anti-constipation drugs have been used clinically, but none of them are effective enough, and excellent side-effect improving agents are required to improve patients' QOL.
  • Opioid / resident development is underway for gastrointestinal dysfunction and constipation caused by narcotic analgesics.
  • Methylnal ⁇ rexone bromide Albipan Patent Document 1 describes that naloxone or naltrexone is effective in improving impaired gastrointestinal activity.
  • Patent Documents 2 to 4 and Non-Patent Document 1 describe that cocoon or its derivatives, naloxone, ⁇ _methylnaloxone, etc. are effective in improving side effects induced by opioids, and constipation is also exemplified as a side effect .
  • Patent Documents 5 to 7 include piperidine- ⁇ -alkylcarboxyl which is an opioid ⁇ antagonist. It is described that sylate derivatives are effective for irritable bowel syndrome, constipation, ileus, etc.
  • the compound (I) and the similar compounds according to the present invention are disclosed in Patent Documents 8 to 20 and Non-Patent Documents 2 and 3, etc. However, none of them describes the treatment or prevention effect of constipation.
  • Patent Literature 1 International Patent Application Publication WO83 / 03197 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Patent Application Publication W099 / 22737 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Patent Application Publication WO01 / 032180 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Patent Application Publication W098 / 25613 Pamphlet
  • Patent Document 5 Japanese Patent Laid-Open No. 5-97806
  • Patent Document 6 International Patent Application Publication WO01 / 037785 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Patent Application Publication WO01 / 42207 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Patent Application Publication WO89 / 00995 Pamphlet
  • Patent Document 9 International Patent Application Publication W095 / 31463 Pamphlet
  • Patent Document 10 International Patent Application Publication WO94 / 07896 Pamphlet
  • Patent Document 11 International Patent Application Publication W097 / 11948 Pamphlet
  • Patent Document 12 International Patent Application Publication WO02 / 42309 Pamphlet
  • Patent Document 13 International Patent Application Publication WO2004 / 007503 Pamphlet
  • Patent Document 14 International Patent Application Publication W098 / 31684 Pamphlet
  • Patent Document 15 International Patent Application Publication W094 / 14445 Pamphlet
  • Patent Document 16 International Patent Application Publication WO91 / 07966 Pamphlet
  • Patent Document 17 US Patent US6271239
  • Patent Document 18 International Patent Application Publication WO95 / 13071 Pamphlet
  • Patent Document 19 International Patent Application Publication W093 / 21188 Pamphlet
  • Patent Document 20 US Patent US6476044
  • Non-special reference 1 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics ⁇ 300 (1), 118 -123, (2002)
  • Non-Patent Document 2 Heterocycles 45, 2109-2112 (1997)
  • Non-Patent Document 3 Journal of Medicinal Chemistry 41, 4177-4180 (1998) Disclosure of the Invention
  • a therapeutic and / or prophylactic agent for constipation induced by a compound having opioid mu receptor agonist activity is provided.
  • the present invention is (1) a therapeutic and / or prophylactic agent for constipation involving opioid ⁇ receptor, comprising a compound having an opioid ⁇ receptor antagonistic action.
  • a therapeutic and / or prophylactic agent for constipation induced by a compound having opioid ⁇ receptor agonist action comprising a compound having an opioid ⁇ receptor antagonistic action.
  • a compound having an opioid ⁇ receptor antagonistic activity is represented by the formula (I):
  • R 1 is hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl lower alkyl, cycloalkenyl lower alkyl, lower alkenyl, aryl, aryl lower alkyl, furyl lower alkyl or chenyl lower alkyl;
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen, hydroxy, lower alkoxy, lower alkenyloxy.
  • Ci lower aryl alkoxy, aryl lower alkenyloxy, acyloxy or lower alkoxy lower alkoxy,
  • R 4 is hydrogen, hydroxy, lower alkoxy or acyloxy
  • R 5 is hydrogen
  • R 4 and R 5 together may form 101, 1 S— or 1 CH—
  • R 6 is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, hydroxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, lower alkoxycarbonyl lower alkyl, aryl lower alkyl, aryl lower alkenyl, carboxy or lower alkoxycarbonyl,
  • R 7 , R 9a and R 9b are each independently hydrogen, halogen, nitro, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, halogeno lower alkyl, hydroxy lower alkyl, halogeno lower alkoxy, hydroxy lower alkoxy, cyan, phenyl, isothi Oceanate, SR ⁇ S ⁇ R ", SO R", (CH) r ⁇ R ", (CH kCOOR 11 SO NR 12 R 13 , CONR 12 R 13
  • R 7 and R 8 may be bonded to adjacent carbon atoms on the ring and have a substituent together with those carbon atoms to form a ring.
  • r is an integer from 0 to 5
  • R 1Q is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, aryl, lower alkyl, aryl, lower alkenyl, acyl, lower alkylsulfonyl, arylylsulfonyl, aryl lower alkylsulfonyl, or acyl.
  • Y is one N—or _ CH_
  • Z is a bridge of 2 to 5 atoms
  • R 11 is hydrogen or lower alkyl
  • R 12 and R 13 are each independently hydrogen, lower alkyl or cycloalkyl lower alkyl
  • the therapeutic and / or prophylactic agent according to the above (1) or (2) which is a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof (hereinafter referred to as compound (I)).
  • R 1 is cycloalkyl lower alkyl
  • R 2 and R 3 are hydroxy
  • R 4 and R 5 together form —0—, R 6 is hydrogen,
  • R 7 , R 9a and R 9b are each independently hydrogen, lower alkyl, carboxy or lower alkoxycarbonyl;
  • a method for treating and / or preventing constipation induced by a compound having an opioid / receptor agonistic action characterized by administering a compound having an opioid 8 receptor antagonistic action
  • Constipation involving opioids / receptors characterized by administering a compound represented by the formula (I) described in (4) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof. Treatment and / or prevention methods,
  • a compound having an opioid ⁇ receptor agonist action and an amount effective for the treatment and / or prevention of constipation induced by administration of the compound is represented by the formula (I) described in (4) above
  • An analgesic comprising a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof. I will provide a.
  • a compound having an opioid ⁇ receptor antagonistic activity (hereinafter referred to as a compound according to the present invention) is used to treat constipation associated with an opioid ⁇ receptor, particularly constipation induced by a compound having an agonistic action.
  • a compound according to the present invention is used to treat constipation associated with an opioid ⁇ receptor, particularly constipation induced by a compound having an agonistic action.
  • it is useful as a side effect ameliorating agent for patients who have or are administered a compound having a prophylactic action and an opioid ⁇ receptor agonist action.
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • halogen part of “halogeno lower alkyl” and “halogeno lower alkoxy” is the same as above.
  • “Lower alkyl” includes linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, and more preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • Halogeno lower alkyl “hydroxy lower alkyl”, “cycloalkyl lower alkyl”, “cycloalkenyl lower alkyl”, “lower alkoxycarbonyl lower alkyl”, “aryl aryl lower alkyl”, “furyl lower alkyl”, “chenyl lower” “Alkyl”, “aryl lower alkylsulfonyl”, “lower alkoxy lower alkyl”, “lower alkylsulfonyl”, “lower alkoxy”, “lower alkoxy lower alkoxy”, “halogeno lower alkoxy”, “hydroxy lower alkoxy”
  • the lower alkyl part of “aryl lower alkoxy” and “lower alkoxycarbonyl” is the same as the above “lower alkyl”.
  • “Lower alkenyl” is a straight chain or branched chain having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms, having one or more double bonds at any position. Includes alkenyl. Specifically, biel, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenol, preninore, butageninore, penteninole, isopenteninore, pentageninore, hexenyl, isohexenyl, hexagenyl, heptul, otatur, nonenyl and And decenyl.
  • the “aryl” includes phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like, and phenyl is particularly preferable.
  • aryl moiety of “aryl aryl lower alkyl”, “aryl aryl lower alkylsulfonyl”, “aryl aryl lower alkoxy”, “aryl lower alkenyl”, “aryl lower alkenyloxy” and “arylsulfonyl” is also referred to as “aryl”. Is the same.
  • “Asil” means a straight or branched chain aliphatic acyl having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms, 4 to 9 carbon atoms, preferably carbon atoms. Includes 4-7 cycloaliphatic asilyl and aroyl.
  • Specific examples include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, bivaloyl, hexanoyl, attaleuronole, propioroyl, methacryloyl, crotonol, cyclopropylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cyclooctylcarbonyl and benzoyl. Is included.
  • the chain aliphatic acyl may be substituted with aryl or lower alkyl aryl.
  • Cycloaliphatic asinole and aroyl may be substituted with lower alkyl.
  • acyl part of “acyloxy” is the same as the above “acyl”.
  • Cycloalkyl is a carbocyclic group having 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms, and includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptinole and cyclooctyl.
  • cycloalkyl part of “cycloalkyl lower alkyl” is the same as the above “cycloalkyl”.
  • Cycloalkenyl includes those having one or more double bonds at any position in the ring of the cycloalkyl, specifically, cyclopropenyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexane. Examples include xenyl, cycloheptynyl, cyclootatul, and cyclohexagenyl.
  • cycloalkenyl part of “cycloalkenyl lower alkyl” is the same as the above “cycloalkenyl group”. It is the same as "Le”.
  • R 7 and R 8 may be bonded to adjacent carbon atoms on the ring to form an optionally substituted ring together with these carbon atoms”.
  • R is lower alkyl, lower alkoxy, acyl, hydroxy lower alkyl, SR, S0R ", SOR", (CH kOR 11 (CH kCOOR 11 SO NR 12 R 13 , C0NR 12 R 13 , (
  • Is an integer of ⁇ 2
  • s is an integer of 0 to 4, and other symbols are as defined above.
  • p, q and r are 2 or more, each R may be the same or different. ) And so on.
  • Z is "a bridge composed of 2 to 5 atoms".
  • Z is — (CR 9a R 9b ) —, — (CR 9
  • R 9a When R 9b is present, R 9a may be different, and R 9b may be different).
  • solvate includes, for example, solvates with organic solvents, hydrates and the like. When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules.
  • Compound (I) includes a pharmaceutically acceptable salt.
  • alkali metals such as lithium, sodium or potassium
  • alkaline earth metals such as magnesium or calcium
  • Monium salts with organic bases and amino acids, or inorganic acids (such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or hydroiodic acid), and organic acids (acetic acid, citrate, lactic acid, tartaric acid, sulfur Salts with acid, maleic acid, fumaric acid, mandelic acid, gnoretalic acid, malic acid, benzoic acid, phenolic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or ethanesulfonic acid).
  • hydrochloric acid phosphoric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid and the like are preferable. These salts can be formed by a commonly performed method.
  • Compound (I) includes not only a specific isomer but also all possible isomers and racemates.
  • R 1 is preferably hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl lower alkyl, lower alkenyl, aryl lower alkyl, furyl lower alkyl or chenyl lower alkyl, and particularly preferably cyclopropylmethyl.
  • R 2 is preferably hydrogen, hydroxy, lower alkoxy, aryl lower alkoxy or acyloxy, particularly hydroxy.
  • R 3 is preferably hydrogen, hydroxy, lower alkoxy, aryl lower alkoxy or acyloxy, particularly hydroxy.
  • R 4 and R 5 are preferably those in which R 4 is hydrogen, hydroxy, lower alkoxy, or acyloxy, and R 5 is hydrogen, together, either 0 or 1 S.
  • R 6 is preferably hydrogen, lower alkyl, carboxy or lower alkoxycarboyl, and particularly preferably hydrogen.
  • R 7 and R ° are each independently hydrogen, halogen, nitro, Cl-C3 alkyl, hydroxy, C1-C3 alkoxy, halogeno C1-C3 alkoxy, hydroxy C1-C3 alkyl, sia In-phenyl, isothiocyanate, SR 14 , SOR 14 , SO R " , (CH) rOR M , (CH) rCOOR 14 , SO NR 15 R 16 , CONR 15 R 16 , (CH) rNR 15 R 16 (
  • R 14 is C 1 -C 3 alkyl
  • R 15 and R 16 are each independently hydrogen or C 1 -C 3 alkyl
  • r is an integer from 0 to 5
  • R 7 and R 8 are carbon atom and connexion benzene ring such together to which they are attached to a cyclopentane ring or a cyclo form a hexane ring
  • a hydrogen or a C1 ⁇ C3 alkyl independently
  • R 9 a and R 9b are each
  • R 1Q is Those which are hydrogen or C1-C3 alkyl are preferred.
  • the compound (I) according to the present invention can be produced by the methods described in Patent Documents 8, 9, 11 and 15 and Non-Patent Document 2 and the like.
  • Compound having opioid ⁇ receptor antagonist activity refers to a higher affinity for ⁇ receptor (for example, affinity for ⁇ receptor) than opioid receptors such as ⁇ receptor and ⁇ receptor. If it has an affinity for other opioid receptors, it is 10 times or more, preferably 20 times or more, more preferably 30 times or more) and has a ⁇ receptor antagonistic action. It ’s okay to slip.
  • the compound (I) or a salt thereof or a solvate thereof is preferable.
  • Constipation involving opioid ⁇ receptors is constipation induced by ingestion of a compound having opioid receptor agonist action in particular.
  • opioid / receptor agonistic compounds include morphine, oxycodone, fentanyl, methadone, codin, dihydrocodin, hydromorphone, levorphanol, meperidine, propoxyphene, dextropropoxyphene , Tramadol, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the therapeutic agent and / or prophylactic agent of the present invention is particularly effective particularly when it is morphine, oxycodone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound according to the present invention can be used to treat painful diseases (for example, cancer pain (bone metastasis, nerve compression, increased intracranial pressure, soft tissue infiltration, constipation or pain caused by muscle spasm, viscera, muscle / fascia, Waist Or opioid / i receptor agonists administered to patients with pain around the shoulder joint, chronic pain after surgery), AIDS, etc.) Highly effective in inhibiting small intestinal transport ability induced by receptor agonist. Therefore, the compound according to the present invention is useful as a therapeutic and / or preventive agent for irritable bowel syndrome in addition to constipation.
  • painful diseases for example, cancer pain (bone metastasis, nerve compression, increased intracranial pressure, soft tissue infiltration, constipation or pain caused by muscle spasm, viscera, muscle / fascia, Waist Or opioid / i receptor agonists administered to patients with pain around the shoulder joint, chronic pain after surgery), AIDS, etc.
  • painful diseases for example, cancer pain (bone metastasis, nerve compression, increased intracra
  • compound (I) is very effective as a pharmaceutical because it has characteristics such as high oral absorption, low brain migration, low toxicity, and high stability in human plasma.
  • Administration of the compound according to the present invention may be performed before, after or simultaneously with administration of the compound having opioid ⁇ receptor agonist action.
  • the administration interval between these two drugs is not particularly limited.
  • the compound according to the present invention when the compound according to the present invention is administered after administration of a compound having an opioid ⁇ receptor agonist action, it is within about 3 days immediately after administration of the opioid ⁇ receptor agonist, preferably within about 1 day immediately after administration. If so, it works more effectively.
  • the compound according to the present invention when the compound according to the present invention is administered before administration of opioid / receptor agonist, it is more effective if it is administered immediately before administration of opioid / receptor agonist, about 1 day before, preferably immediately before about 12 hours. .
  • the compound according to the present invention when the compound according to the present invention is administered as a constipation therapeutic agent or prophylactic agent, it may be used in combination with another constipation therapeutic agent or prophylactic agent.
  • it can be used in combination with stimulant laxatives (such as sennoside and picosnolevate sodium), followed by osmotic laxatives (rataturose) and salt laxative
  • the compound according to the present invention when administered to humans as a therapeutic or prophylactic agent, it can be administered orally as a powder, granule, tablet, capsule, pill, liquid, etc. It can be administered parenterally as an agent, an inhalant and the like.
  • excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants, and other pharmaceutical additives suitable for the dosage form may be mixed with an effective amount of this compound as necessary to obtain a pharmaceutical preparation. Can do.
  • the compound according to the present invention may be a combination of a compound having opioid ⁇ receptor agonist action and / or other constipation therapeutic agent or prophylactic agent, and various pharmaceutical additives as necessary. .
  • the dosage will also depend on the disease state, route of administration, patient age, or weight, When administered orally to an adult, it is usually l / ig to 10 g / day, preferably 0.1 to 2000 mg / day, and usually 0.1 to Ai g to lg / day for parenteral administration. Yes, preferably 0.0:! To 200 mg / ⁇ .
  • Test Example 1 Effect on morphine-induced gastrointestinal tract transport inhibitory effect
  • Test solution for oral administration Weigh each test substance, add 0.5% methylcellulose (methylcellulose: Wako Pure Chemicals, water for injection: Otsuka Pharmaceutical Factory), stir well, and then 3 mg / mL, 1 mg / mL and 0.3 mg / Prepared to be mL.
  • methylcellulose Wako Pure Chemicals, water for injection: Otsuka Pharmaceutical Factory
  • Subcutaneous test solution Each test substance was weighed, 5% xylitol (Kirit Injection (registered trademark), Otsuka Pharmaceutical Factory) was added, and the mixture was stirred well to prepare 1 mg / mL. 0.3 mg / mL and 0.1 mg / mL solutions were diluted from 1 mg / mL solution.
  • Morphine hydrochloride (Sankyo, morphine)
  • Ventilation frequency 15-25 times / hour
  • Drinking water tap water, free intake
  • Control group 8 animals, solvent administration group: 8 animals, Compound 1: 3, 10, 30 mg / kg group each 8 animals, Compound 2: 3, 10, 30 mg / kg group each 8 animals, Compound 3: 3, 10, 30 mg / kg group 8 each,
  • Control group 8 animals, solvent administration group: 8 animals, Compound 1: 3, 10, 30 mg / kg group each 8 animals, Compound 2: 3, 10, 30 mg / kg group each 8 animals, Compound 3: 3, 10, 30 mg / kg group 8 each,
  • Administration method Oral administration was administered using a disposable syringe and an oral sonde. Subcutaneous administration was administered using a disposable syringe and a disposable needle. Administration frequency: Single
  • mice fasted overnight from the evening before the test were used.
  • the test substance was administered, and morphine was administered subcutaneously (3 mg / kg) 15 minutes later.
  • 30 minutes after administration of morphine 0.1 ml of charcoal powder (a solution of carbon powder suspended in 10% arabic gum at a rate of 5%) was orally administered to each mouse, and the amount of charcoal powder in the small intestine 30 minutes after charcoal administration.
  • the migration rate (distance from the end of charcoal Z distance from the stomach pylorus to the cecal opening X 100) was measured.
  • a solvent methylcellulose or xylitol
  • the control group consists of the test substance, morphine and The charcoal powder transfer rate was measured without administration of medium or deviation.
  • Step 1 17-Cyclopropylmethyl _ 6,7_Didehydro 1,4,5 One Epoxy 1, 3, 1 4 / 3-Dihydroxy 1 6 '_Ethoxycarbonyl 6,7-2', 3 '_India Romorphinan Known naltrexone hydrochloride (500 mg, 1.32 mmol) and o_hydrazinobenzoic acid (222 mg, 1.46 mmol) were suspended in 3 ml of ethanol and stirred with heating at 50 ° C. A solution of methanesulfonic acid (0.86 mL, 13.2 mmol) in 2 mL of ethanol was slowly added dropwise over 10 minutes. After completion of the dropwise addition, stirring was continued for 2 hours under reflux.
  • methanesulfonic acid (0.86 mL, 13.2 mmol
  • Test Example 2 Effects on morphine-induced small intestinal transport inhibitory effect
  • a 2.5 w / v% carboxymethylcellulose salt solution was prepared using 0.5 w / v% Evans Blue aqueous solution and used as a test meal.
  • Wistar male rats (Crj. Wistar, Nippon Chirasu River, 6-7 weeks old) were used. They were fasted for at least 20 hours before the start of the study, and water was given freely.
  • DMAA N, N-dimethylacetamide (Kanto Chemical)
  • Solutol Solutol (registered trademark) HS15 (BASF)
  • Morphine hydrochloride (Dainippon Pharmaceutical) was dissolved in physiological saline.
  • test substance The test substance, the above solvent and morphine were all administered at a volume of 2 mL / kg.
  • Test substances 0.03, 0.1, 0.3, 1 and 3 mg / kg (test substance administration group) or the above solvent (solvent administration group) were subcutaneously administered, and morphine 3 mg / kg was subcutaneously administered to all groups 75 minutes later.
  • the solvent was subcutaneously administered, and physiological saline was administered 75 minutes later.
  • test meal 2 mL / rat was orally administered 30 minutes after morphine administration. 15 minutes after administration of the test meal (120 minutes after administration of the test substance), the esophagus near the gastric cardia was removed from the ileocecal region. Stomach pylorus The distance from the head to the ileocecal part (full length of the small intestine) and the distance to the tip of the dye arrival point (dye transfer distance) were measured.
  • Transport rate (%) (Dye transfer distance (cm) Z Total length of small intestine (cm)) X 100
  • MPE (%) ⁇ (Small intestinal transport rate (%) of each individual in the test substance administration group—Average small intestinal transport rate (%) of the solvent administration group) / (Average small intestinal transport rate (%) of the control group—Solvent administration group Average small intestinal transport rate (%)) ⁇ X 100
  • the ED value was calculated by inverse estimation of the regression of the SAS program, using% MPE as the reference and the control group value as 100%. For the significance test, Dunnett's test was used.
  • the compound of the present invention exhibited an antagonistic action against morphine-induced small intestinal transport inhibitory action, and the ED value was 0.29 mg / kg.
  • a granule containing the following ingredients is produced.
  • the compound of formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass cornstarch through a 120 mesh screen. Mix these with a V-type mixer. HPC-L (low viscosity hydroxypropylcellulose) aqueous solution is added to the mixed powder, kneaded, granulated (extruded granulated pore diameter 0.5 to lmm), and dried. The obtained dried granules are combed with a vibrating sieve (12/60 mesh) to obtain granules.
  • HPC-L low viscosity hydroxypropylcellulose
  • a capsule filling granule containing the following ingredients is produced.
  • the compound represented by formula (I), lactose, is passed through a 60 mesh sieve. Pass cornstarch through a 120 mesh sieve. Mix these, add the HPC-L solution to the mixture, knead, granulate, and dry. After sizing the resulting dried granules, 150 mg of them are filled into No. 4 hard gelatin capsules.
  • a tablet containing the following ingredients is produced.
  • the compound according to the present invention can be a medicament effective as a therapeutic or prophylactic agent for constipation.
  • FIG. 1 The effect of oral administration of a compound according to the present invention on the ability to transport in the gastrointestinal tract. It is a graph to show.

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Abstract

　オピオイドδ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物、例えば式（Ｉ）： （式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル等であり、Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素、ヒドロキシ等であり、Ｒ４は水素、ヒドロキシ等であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ４およびＲ５は一緒になって－Ｏ－等を形成してもよく、 Ｒ６は水素、低級アルキル等であり、 （ここでＸは－Ｏ－または－Ｎ（Ｒ１０）－等であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは各々独立して水素、低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニル等であり、ｒは０～５の整数であり、Ｙは－ＣＨ－等であり、Ｚは２～５個の原子からなる架橋である） で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする、オピオイドμ受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される便秘の治療および／または予防剤。

Description

明 細 書
便秘治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、ォピオイド μ受容体に関与する便秘、特に μァゴニスト作用を有するィ匕 合物により誘発される便秘の治療および Ζまたは予防剤に関する。
背景技術
[0002] モルヒネ等のォピオイド μ受容体ァゴニストは癌疼痛患者に対して非常に有効な鎮 痛剤として使用されているが、副作用として強い嘔吐'嘔気、便秘、尿閉、痒みなどを 誘発する。種々の制吐薬ゃ抗便秘薬が臨床上使用されているが、いずれも十分な効 果を示すとは言えず、患者の QOL改善のためにも優れた副作用改善剤が求められ ている。
麻薬性鎮痛剤投与による消化管機能不全や便秘を適応症として、ォピオイド/ 受 在開発中である。
[化 1]
Figure imgf000003_0001
メチルナル卜レキソンブロマイド アルビ パン 特許文献 1には、ナロキソンまたはナルトレキソン等が胃腸能動作用障害改善に有 効である旨記載されてレ、る。
特許文献 2〜4および非特許文献 1等には、 ΜΝΤΧまたはその誘導体、ナロキソン 、Ν_メチルナロキソン等がォピオイド誘発の副作用改善に有効である旨記載されて おり、副作用として便秘も例示されている。
特許文献 5〜7には、ォピオイド μ拮抗剤であるピペリジン— Ν—アルキルカルボキ シレート誘導体が過敏性腸症候群、便秘、ィレウス等に有効である旨記載されている 本発明に係る化合物 (I)およびその類似化合物が特許文献 8〜20ならびに非特許 文献 2および 3等に開示されているが、いずれも便秘の治療または予防効果につい ては記載されていない。
特許文献 1：国際特許出願公開 WO83/03197号パンフレット
特許文献 2：国際特許出願公開 W099/22737号パンフレット
特許文献 3：国際特許出願公開 WO01/032180号パンフレット
特許文献 4：国際特許出願公開 W098/25613号パンフレット
特許文献 5：特開平 5-97806号公報
特許文献 6：国際特許出願公開 WO01/037785号パンフレット
特許文献 7：国際特許出願公開 WO01/42207号パンフレット
特許文献 8：国際特許出願公開 WO89/00995号パンフレット
特許文献 9：国際特許出願公開 W095/31463号パンフレット
特許文献 10：国際特許出願公開 WO94/07896号パンフレット
特許文献 11：国際特許出願公開 W097/11948号パンフレット
特許文献 12：国際特許出願公開 WO02/42309号パンフレット
特許文献 13：国際特許出願公開 WO2004/007503号パンフレット
特許文献 14：国際特許出願公開 W098/31684号パンフレット
特許文献 15：国際特許出願公開 W094/14445号パンフレット
特許文献 16：国際特許出願公開 WO91/07966号パンフレット
特許文献 17：米国特許 US6271239号公報
特許文献 18：国際特許出願公開 WO95/13071号パンフレット
特許文献 19：国際特許出願公開 W093/21188号パンフレット
特許文献 20：米国特許 US6476044号公報
非特午文献 1： Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Λ 300 (1)， 118 -123, (2002)
非特許文献 2 : Heterocycles 45, 2109-2112 (1997) 非特許文献 3 : Journal of Medicinal Chemistry 41, 4177-4180 (1998) 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] ォピオイド μ受容体ァゴニスト作用を有する化合物により誘発される便秘の治療お よび/または予防剤を提供する。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明は、（1)ォピオイド δ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物を含有するこ とを特徴とする、ォピオイド μ受容体が関与する便秘の治療および/または予防剤。
(2)ォピオイド δ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物を含有することを特徴とす る、ォピオイド μ受容体ァゴニスト作用を有する化合物により誘発される便秘の治療 および/または予防剤。
(3)ォピオイド δ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物が、ォピオイド μ受容体よ りもォピオイド δ受容体に対して高い親和性を有するものである、上記（1)または（2) 記載の治療および/または予防剤。
(4)ォピオイド δ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物が、式 (I)：
[化 2]
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1は水素、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルケニル低 級アルキル、低級アルケニル、ァリール、ァリール低級アルキル、フリル低級アルキル またはチェニル低級アルキルであり、
R2および R3は各々独立して水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルォキ シ、ァリール低級アルコキシ、ァリール低級アルケニルォキシ、ァシルォキシまたは低 級アルコキシ低級アルコキシであり、
R4は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはァシルォキシであり、
R5は水素であり、
R4および R5は一緒になつて一〇一、一 S—または一 CH—を形成してもよく、
2
R6は水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキ シ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、ァリール低級アルキル、 ァリール低級アルケニル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルであり、
[化 3]
Figure imgf000006_0001
R7、 R9aおよび R9bは各々独立して水素、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、ヒドロ キシ、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロゲノ低 級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、シァノ、フエニル、イソチオシアナート、 SR \ S〇R"、 SO R"、 (CH ) r〇R"、 (CH kCOOR11 SO NR12R13、 CONR12R13
2 2 2 2
、 (CH ) rNR12R13または（CH ) rN (R12) COR13であり、
2 2
R7および R8が環上の隣接する炭素原子に結合し、それらの炭素原子と一緒になつ て置換基を有してレ、てもよレ、環を形成してもよぐ
破線は結合の存在または不存在を示し、破線が結合の不存在を示す場合、 R7およ び R8は一緒になつて = 0を形成してもよぐ
rは 0〜5の整数であり、
R1Qは水素、低級アルキル、低級アルケニル、ァリール低級アルキル、ァリール低級 アルケニル、ァシル、低級アルキルスルホニル、ァリールスルホニル、ァリール低級ァ ルキルスルホニルまたはァシルであり、
Yは一 N—または _ CH_であり、
Zは 2〜5個の原子からなる架橋であり、
R11は水素または低級アルキルであり、
R12および R13は各々独立して水素、低級アルキルまたはシクロアルキル低級アルキ ルである）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物（以下、化合 物（I)とする）である、上記（1)または（2)記載の治療および/または予防剤。
(5) R1がシクロアルキル低級アルキルであり、 R2および R3がヒドロキシであり、
[化 4]
Figure imgf000007_0001
であり、
R4および R5が一緒になつて— 0—を形成し、 R6は水素であり、
R7、 R9aおよび R9bが各々独立して水素、低級アルキル、カルボキシまたは低級ァ ルコキシカルボニルであり、
R1Qが水素または低級アルキルである、上記 (4)記載の治療および/または予防剤、 (6)ォピオイド μ受容体ァゴニスト作用を有する化合物がモルヒネ、ォキシコドンまた はそれらの製薬上許容される塩である、上記（2)〜（5)のいずれかに記載の治療お よび/または予防剤、 を提供するものである。
また、
(7)ォピオイド μ受容体が関与する便秘の治療および/または予防のためのォピオ イド δ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物の使用、
(8)ォピオイド μ受容体ァゴニスト作用を有する化合物により誘発される便秘の治療 および/または予防のためのォピオイド δ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物 の使用、
(9)ォピオイド μ受容体が関与する便秘の治療および/または予防のための上記 (4 )記載の式 (I)で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物 の使用、
(10)ォピオイド μ受容体ァゴニスト作用を有する化合物により誘発される便秘の治 療および/または予防のための上記 (4)記載の式 (I)で示される化合物、その製薬 上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
(11)ォピオイド 8受容体アンタゴニスト作用を有する化合物を投与することを特徴と する、ォピオイド/ 受容体が関与する便秘の治療および/または予防方法、
(12)ォピオイド 8受容体アンタゴニスト作用を有する化合物を投与することを特徴と する、ォピオイド/ 受容体ァゴニスト作用を有する化合物により誘発される便秘の治 療および/または予防方法、
(13)上記 (4)記載の式 (I)で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物を投与することを特徴とする、ォピオイド/ 受容体が関与する便秘の治 療および/または予防方法、
(14)上記 (4)記載の式 (I)で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物を投与することを特徴とする、ォピオイド μ受容体ァゴニスト作用を有 する化合物により誘発される便秘の治療および Ζまたは予防方法
(15)ォピオイド μ受容体ァゴニスト作用を有する化合物と、当該化合物投与により誘 発される便秘の治療および/または予防のために効果的な量の上記 (4)記載の式（ I)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物とを組 み合わせてなる鎮痛剤 を提供する。
発明の効果
[0006] ォピオイド δ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物（以下、本発明に係る化合 物とする）はォピオイド μ受容体に関与する便秘、特にァゴニスト作用を有する化合 物により誘発される便秘の治療および Ζまたは予防作用を有し、ォピオイド μ受容体 ァゴニスト作用を有する化合物を投与されるまたは投与中の患者の副作用改善剤と して有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0007] 本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「ハロゲノ低級アルキル」および「ハロゲノ低級アルコキシ」のハロゲン部分も上記と 同様である。
「低級アルキル」とは、炭素数 1〜： 10、好ましくは炭素数 1〜6、さらに好ましくは炭 素数 1〜3の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、ェチル、 η—プロ ピル、イソプロピル、 η—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 n—ペン チル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、イソへキシル、 n—へプチル、イソへ プチル、 n—オタチル、イソォクチル、 n_ノニルおよび n_デシル等が挙げられる。
「ハロゲノ低級アルキル」、 「ヒドロキシ低級アルキル」、 「シクロアルキル低級アルキ ノレ」、 「シクロアルケニル低級アルキル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルキル」 、「ァリール低級アルキル」、 「フリル低級アルキル」、「チェニル低級アルキル」、「ァリ ール低級アルキルスルホニル」、「低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルキルス ルホニル」、「低級アルコキシ」、「低級アルコキシ低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級ァ ルコキシ」、 「ヒドロキシ低級アルコキシ」、 「ァリール低級アルコキシ」および「低級アル コキシカルボニル」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。
「低級アルケニル」とは、任意の位置に 1以上の二重結合を有する炭素数 2〜： 10、 好ましくは炭素数 2〜8、さらに好ましくは炭素数 3〜6の直鎖または分枝状のアルケ ニルを包含する。具体的にはビエル、プロぺニル、イソプロぺニル、ブテニル、イソブ テニノレ、プレニノレ、ブタジェニノレ、ペンテニノレ、イソペンテニノレ、ペンタジェ二ノレ、へ キセニル、イソへキセニル、へキサジェニル、ヘプテュル、オタテュル、ノネニルおよ びデセニル等を包含する。
「ァリール低級アルケニル」、「低級アルケニルォキシ」および「ァリール低級アルケ ニルォキシ」の低級アルケニル部分は上記「低級アルケニル」と同様である。
「ァリール」とは、フエニル、ナフチル、アントリルおよびフエナントリル等を包含し、特 にフエニルが好ましい。
「ァリール低級アルキル」、 「ァリール低級アルキルスルホ二ル」、 「ァリール低級アル コキシ」、「ァリール低級アルケニル」、「ァリール低級アルケニルォキシ」および「ァリ 一ルスルホニル」のァリール部分も上記「ァリール」と同様である。
「ァシル」とは炭素数 1〜10、好ましくは炭素数 1〜6、さらに好ましくは炭素数 1〜4 の直鎖または分枝の鎖状脂肪族ァシル、炭素数 4〜9、好ましくは炭素数 4〜7の環 状脂肪族ァシルおよびァロイルを包含する。具体的には、ホルミル、ァセチル、プロ ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ビバロイル、へキサノィル、アタリロイノレ、 プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノィル、シクロプロピルカルボニル、シクロへキシ ルカルボニル、シクロォクチルカルボ二ルおよびベンゾィル等を包含する。
鎖状脂肪族ァシルはァリールまたは低級アルキルァリール等で置換されていてもよ レ、。また、環状脂肪族アシノレおよびァロイルは低級アルキルで置換されていてもよい
「ァシルォキシ」のァシル部分も上記「ァシル」と同様である。
「シクロアルキル」とは炭素数 3〜8、好ましくは炭素数 3〜6の炭素環式基であり、例 えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチノレ およびシクロォクチル等を包含する。
「シクロアルキル低級アルキル」のシクロアルキル部分は上記「シクロアルキル」と同 様である。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に 1以上の二重 結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロぺニル、シクロブテュル、シク 口ペンテュル、シクロへキセニル、シクロへプチニル、シクロオタチュルおよびシクロ へキサジェニル等が挙げられる。
「シクロアルケニル低級アルキル」のシクロアルケニル部分は上記「シクロアルケ二 ル」と同様である。
「R7および R8が環上の隣接する炭素原子に結合し、それらの炭素原子と一緒にな つて置換基を有していてもよい環を形成してもよく」とは、例えば
[化 5]
Figure imgf000011_0001
(ここで Rは低級アルキル、低級アルコキシ、ァシル、ヒドロキシ低級アルキル、 SR 、 S〇R"、 SO R"、 (CH kOR11 (CH kCOOR11 SO NR12R13、 C〇NR12R13、 (
2 2 2 2
CH ) rNR12R13または（CH ) rN (R12) COR13であり、 pは 0〜3の整数であり、 qは 0
2 2
〜2の整数であり、 sは 0〜4の整数であり、その他の各記号は前記と同義である。 p、 qおよび rが 2以上である場合、 Rはそれぞれ同一または異なっていてもよい。 ) 等を形成することを意味する。
[0010] Zが「2〜5個の原子からなる架橋」であるとは、例えば Zが—（CR9aR9b) ―、—（CR
2
9aR9b) ―、 _ (CR9aR9b) ―、 - (CR9aR9b) ―、 - (CR9aR9b) 0_、 - (CR9aR9b) S
3 4 5 2 2
―、一（CR9aR9b) N (R10)—、一〇（CR9aR9b) ―、一 S (CR9aR9b) —または一 Ν θ 1
2 2 2
°) (CR9aR9b) - (ここで R9a、 R9bおよび R1Qは前記と同義であり、複数個の R9aおよび
2
R9bが存在する場合には、 R9aはそれぞれ異なっていてもよぐ R9bもそれぞれ異なつ ていてもよい）等であることを示す。
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含す る。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
[0011] 化合物 (I)は製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナト リウムまたはカリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウムまたはカルシウム等）、アン モニゥム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸 (塩酸、硫酸、硝酸、臭化水 素酸、リン酸またはヨウ化水素酸等）、および有機酸 (酢酸、クェン酸、乳酸、酒石酸 、シユウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グノレタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フ タノレ酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはェタン スルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、リン酸、酒石酸またはメタンスルホン 酸等が好ましい。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。 また、化合物（I)は特定の異性体に限定するものではなぐ全ての可能な異性体や ラセミ体を含むものである。
R1としては、水素、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、 ァリール低級アルキル、フリル低級アルキルまたはチェニル低級アルキルが好ましく 、特にシクロプロピルメチルが好ましい。
R2としては、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ァリール低級アルコキシまたはァシ ルォキシが好ましぐ特にヒドロキシが好ましい。
R3としては、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ァリール低級アルコキシまたはァシ ルォキシが好ましぐ特にヒドロキシが好ましい。
R4および R5としては、 R4が水素、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはァシルォキシで あり、 R5が水素である力、一緒になつて 〇一または一 S であるものが好ましい。
R6は水素、低級アルキル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボエルが好ましく 、特に水素が好ましい。
[化 6]
Figure imgf000012_0001
が好ましぐ特に上記の内 R7および R°が各々独立して水素、ハロゲン、ニトロ、 Cl〜 C3アルキル、ヒドロキシ、 C1〜C3アルコキシ、ハロゲノ C1〜C3アルコキシ、ヒドロキ シ C1〜C3アルキル、シァ入フエニル、イソチオシアナート、 SR14、 SOR14、 SO R" 、 (CH ) rORM、 (CH ) rCOOR14、 SO NR15R16、 CONR15R16、 (CH ) rNR15R16 (
2 2 2 2
R14は C1〜C3アルキルであり、 R15および R16は各々独立して水素または C 1〜C3ァ ルキルであり、 rは 0〜5の整数）である力、 R7および R8が、それらが結合する炭素原 子と一緒になつてベンゼン環、シクロペンタン環またはシクロへキサン環を形成し、 R9 aおよび R9bが各々独立して水素または C1〜C3アルキルであり、 R1Qが水素または C 1 〜C3アルキルであるものが好ましい。
[0013] 本発明に係る化合物（I)は上記特許文献 8、 9、 1 1および 15ならびに非特許文献 2 等に記載された方法により製造することができる。
[0014] 「ォピオイド δ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物」とは、 μ受容体や κ受容 体などのォピオイド受容体と比較して、 δ受容体に対して高い親和性 (例えば δ受容 体に対する親和性が他のォピオイド受容体に対する親和性と比較して 10倍以上、好 ましくは 20倍以上、さらに好ましくは 30倍以上）を有し、かつ δ受容体アンタゴニスト 作用を有するものであればレ、ずれでもよレ、。
例えば 7—ベンジリデンナルトレキソン（BNTX)、 [D-Ala2, Leu5, Cys6]エンケファリ ン（DALCE)、ナルトリベン、ナルトリインドール 5 '—イソチオシァネート (5 ' - NTII) 、 H— Tyr— Tic— Phe— Phe— OH (TIPP)、ナルトリインドール、 N, N—ジァリル — Tyr— Aib— Aib— Phe— Leu—〇H (ICI174, 864)、 （N, N—ビスァリル）一 Ty r- Gly- Gly- ψ - (CH S)— Phe— Leu—〇H (ICI— 154, 129)等が挙げられ
2
る。好ましくは上記化合物（I)もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である。
ォピオイド μ受容体が関与する便秘とは、特にォピオイド 受容体ァゴニスト作用 を有する化合物を摂取することにより誘発される便秘である。 「ォピオイド/ 受容体ァ ゴニスト作用を有する化合物」としては、具体的にはモルヒネ、ォキシコドン、フェンタ ニル、メサドン、コディン、ジヒドロコディン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリ ジン、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、トラマドール、またはそれらの製 薬上許容される塩が挙げられ、特にモルヒネ、ォキシコドンまたはそれらの製薬上許 容される塩である場合には本発明治療剤および/または予防剤は特に有効である。
[0015] 本発明に係る化合物は、疼痛を伴う疾患 (例えば癌性疼痛 (骨転移、神経圧迫、頭 蓋内圧亢進、軟部組織浸潤、便秘または筋の攣縮による痛み、内臓、筋 ·筋膜、腰ま たは肩関節周囲の痛み、術後の慢性的な痛み）、 AIDS等）の患者に対して投与さ れるォピオイド /i受容体ァゴニスト作用を有する化合物の鎮痛作用をほとんど阻害す ることなく、 μ受容体ァゴニストにより誘発される小腸輸送能抑制作用に対して高い 改善効果を示す。従って、本発明に係る化合物は便秘の他、過敏性腸症候群等治 療および/または予防剤としても有用である。
特に化合物（I)は、高い経口吸収性、低い脳移行性、低毒性、ヒト血漿中における 高い安定性等の特徴を有しており、医薬品として非常に有効である。
本発明に係る化合物の投与はォピオイド μ受容体ァゴニスト作用を有する化合物 の投与前、投与後または同時投与のいずれであってもよい。
これらの 2種の薬物の投与間隔は特に限定されるものではなレ、。例えば、本発明に 係る化合物をォピオイド μ受容体ァゴニスト作用を有する化合物の投与後に投与す る場合、ォピオイド μ受容体ァゴニストの投与直後〜約 3日以内、好ましくは投与直 後〜約 1日以内であれば、より有効に作用する。また、ォピオイド/ 受容体ァゴニスト 投与前に本発明にかかる化合物を投与する場合、ォピオイド/ 受容体ァゴニスト投 与直前〜約 1日前、好ましくは直前〜約 12時間前であれば、より有効に作用する。 本発明に係る化合物を便秘治療剤または予防剤として投与する際には、他の便秘 治療剤または予防剤と併用してもよい。例えば、刺激性緩下薬（センノシド、ピコスノレ フアートナトリウムなど）、次に浸透圧性緩下薬 (ラタツロース)や塩類緩下薬 (酸化マ グネシゥムなど）との併用が可能である。
本発明に係る化合物を、治療剤または予防剤としてヒトに投与する場合は、散剤、 顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経 皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効 量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添カロ 剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。
本発明に係る化合物は、ォピオイド μ受容体ァゴニスト作用を有する化合物および /または他の便秘治療剤または予防剤、ならびに必要に応じて各種医薬用添加剤 を配合した合剤とすることも可能である。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、 成人に経口で投与する場合、通常 l /i g〜10g/日であり、好ましくは 0. l〜2000m g/日であり、非経口投与の場合には通常 0. l Ai g〜lg/日であり、好ましくは 0. 0 ：!〜 200mg/曰である。
[0017] 以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は これらにより限定されるものではなレ、。
実施例
[0018] 試験例 1 モルヒネ誘発胃腸管内輸送能抑制作用に対する影響
1)被験物質
[化 7]
Figure imgf000015_0001
化合物 1 化合物 2 化合物 3
2)被験液の調製方法
経口投与用被験液:各被験物質を秤量後、 0.5 %メチルセルロース (メチルセルロース ：和光純薬、注射用水:大塚製薬工場)を加え、よく攪拌して 3 mg/mL, 1 mg/mL及び 0.3 mg/mLになるように調製した。
皮下投与用被験液:各被験物質を秤量後、 5 %キシリトール (キリット注 (登録商標）、 大塚製薬工場）を加え、よく攪拌して 1 mg/mLに調製した。 0.3 mg/mL及び 0.1 mg/m L液は 1 mg/mL液を希釈した。
3)その他の薬物
塩酸モルヒネ（三共、以後モルヒネ）
調製方法:秤量後、生理食塩液を加えてよく攪拌し、 0.3 mg/mLに調製した。
[0019] 4)動物
Crj:CD-l (ICR)マウス（SPF、雄性、 5週齢、体重 25·6〜32.0 g (経口投与）、 26.3〜33 .0g (皮下投与）、 日本チヤ一ルス'リバ一） 5)飼育条件
温度： 20〜26°C
湿度： 35〜75%
照明時間： 12時間/日（7時〜 19時）
換気回数： 15〜25回/時
飼料:固型飼料 F-2 (船橋農場)、 自由摂取
飲水：水道水、自由摂取
6)試験群
経口投与：
対照群： 8匹、溶媒投与群: 8匹、化合物 1 : 3、 10、 30 mg/kg群各 8匹、化合物 2 : 3、 10 、 30 mg/kg群各 8匹、化合物 3 : 3、 10、 30 mg/kg群各 8匹、
皮下投与：
対照群： 8匹、溶媒投与群: 8匹、化合物 1 : 3、 10、 30 mg/kg群各 8匹、化合物 2 : 3、 10 、 30 mg/kg群各 8匹、化合物 3 : 3、 10、 30 mg/kg群各 8匹、
7)投与
投与容量： 10 mL/kg
投与方法：経口投与はデイスポーザブル注射筒及び経口用ゾンデを用いて投与した 皮下投与はデイスポーザブル注射筒及びディスポーザブル注射針を用いて投与した 投与頻度:単回
8)試験手順
試験前日の夕方から一晩絶食したマウスを使用した。被験物質を投与し、その 15分 後にモルヒネを皮下投与（3 mg/kg)した。モルヒネ投与 30分後に炭末（10%アラビアゴ ムに炭素末を 5%の割合で懸濁させた液）を各マウスに 0.1 mLずつ経口投与し、炭末 投与後 30分間の小腸における炭末の移行率 (炭末到達距離 Z胃幽門部から盲腸開 口部までの距離 X 100)を測定した。溶媒投与群には被験物質の代わりに溶媒 (メチ ルセルロースまたはキシリトール）を投与した。対照群は被験物質、モルヒネおよび溶 媒のレ、ずれも投与せずに炭末移行率を測定した。
9)結果
被験物質を経口投与した結果を表 1および図 1に示す。
[表 1]
Figure imgf000017_0001
**：く 0.01 被験物質を皮下投与した結果を表 2および図 2に示す。
[表 2]
Figure imgf000017_0002
**：く 0.01 以上の結果より、化合物 (I)はモルヒネ投与により誘発された胃腸管内輸送能抑制 作用に対する拮抗作用を示した。
実施例 1 17—シクロプロピルメチル _6， 7—ジデヒドロー 4， 5ひ一エポキシ一 3, 1 4 /3—ジヒドロキシ一 6，一カルボキシ一 6, 7- 2' , 3，一インドロモルヒナン（4)の合 成
[化 8]
Figure imgf000018_0001
(第 1工程） 17—シクロプロピルメチル _ 6， 7_ジデヒドロ一 4, 5ひ 一エポキシ一 3, 1 4 /3—ジヒドロキシ一 6 ' _エトキシカルボニル一6, 7- 2' , 3 ' _インドロモルヒナン 公知のナルトレキソン塩酸塩（500mg、 1. 32mmol)および o_ヒドラジノ安息香酸（2 21mg、 1. 46mmol)をエタノール 3mlに懸濁させ、 50°Cで加熱撹拌した。そこにメタン スルホン酸（0. 86mL、 13. 2mmol)のエタノール 2mL溶液を 10分かけてゆっくりと 滴下した。滴下終了後、還流下に 2時間撹拌を続けた。室温まで冷却後、反応液に 飽和重曹水及び酢酸ェチルを加え、有機層を分離し、水及び飽和食塩水で順次洗 浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム クロマト（クロ口ホルム：メタノール = 99 : 1)で精製し、標題化合物 379mg (59%)を淡 黄色固体として得た。
NMR(300MHz、 CDC1 )
3
5 0.14-0.18 (m， 2H), 0.55-0.59 (m， 2H), 0.89 (m， 1H), 1.41 (t, 3H, J = 6.9 Hz)，l. 75 (d, 1H， J = 11.4 Hz), 2.20-2.91 (m, 8H)， 3.10 (d, 1H, J = 18.6 Hz), 3.38 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 4.38 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 5.5 (br s, 1H)， 5.69 (s, 1H)， 6.46 (d, 1H, J = 8 .1 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.34 (d, J = 8.4 Hz), 7.67 (d, J = 8.4 Hz), 7.92 (s, 1 H)， 8.36 (s, 1H).
(第 2工程） 17—シクロプロピルメチル一6， 7_ジデヒドロ一 4, 5ひ 一エポキシ一 3, 1 4 /3—ジヒドロキシ一 6 ' _カルボキシ一6, 7- 2' , 3 ' _インドロモルヒナン
第 1工程で得られた化合物（654mg、 1. 20mmol)のメタノール（2. 4mL)溶液に 2 nmlZL—水酸化ナトリウム水溶液（2. 4mL)を加えて、 1時間還流下に撹拌した。反 応液を室温まで冷却後、メタノールで希釈し、希塩酸で pHを 6. 0に調整した。析出し た結晶を濾取し、水で洗浄し、乾燥することにより、標題化合物 534mg (97%)を無 色結晶として得た。
NMR (300MHz, d6- DMSO)
δ 0.14-0.18 (m, 2H), 0.48-0.54 (m, 2H), 0.90 (m， 1H), 1.59 (d, 1H， J = 11.7 Hz), 2.09-2.82 (m， 8H), 3.07 (d, 1H， J = 18.6 Hz), 5.55 (s， 1H)， 6.49 (d， 1H, J = 7.8 Hz) ， 6.52 (d， 1H, J = 7.8Hz), 7.42 (d, J = 8.4 Hz), 7.55 (dd， J = 1.5, 8.4 Hz), 7.97 (d， J = 1.5 Hz, 1H)， 8.98 (br s， 1H)， 11.54 (s, 1H).
試験例 2 モルヒネ誘発小腸輸送能抑制作用に対する影響
1)試験食 (色素)の調製
0.5 w/v%エバンスブルー水溶液を用いて 2.5w/v%カルボキシメチルセルロース塩 溶液を調製し、試験食とした。
2)使用動物
Wistar系雄性ラット（Crj. Wistar, 日本チヤ一ルスリバ一、 6-7週齢）を用いた。試験開 始の 20時間以上前から絶食にし、水は自由に摂取させた。
3)被験物質ならびに媒体
実施例 1で合成した化合物（1—1)を溶媒（DMAA/Solutol/5%メグルミン= 15/15/70) に溶解した。
DMAA : N,N-ジメチルァセトアミド（関東化学）
Solutol： Solutol (登録商標） HS15 (BASF社）
メグルミン： D (-) -N-メチルダルカミン（Merck社）
モルヒネ塩酸塩 (大日本製薬）は生理食塩液に溶解した。
被験物質、上記溶媒およびモルヒネは全て 2 mL/kgの液量を投与した。
4)試験方法
被験物質 0.03, 0.1， 0.3, 1および 3mg/kg (被験物質投与群）または上記溶媒 (溶媒 投与群）を皮下投与し、 75分後に全ての群にモルヒネ 3 mg/kgを皮下投与した。対照 群として、上記溶媒を皮下投与し、 75分後に生理食塩液を投与した。
試験食 2 mL/ラットはモルヒネ投与 30分後に経口投与した。試験食の投与 15分後（ 被験物質投与 120分後）に胃噴門部近傍の食道から回盲部までを摘出した。胃幽門 部から回盲部までの距離 (小腸の全長）および色素到達先端部までの距離 (色素移 動距離)を測定した。
5)データ処理
輸送率 (%) = (色素移動距離 (cm)Z小腸の全長 (cm)) X 100
M.P.E(%)={ (被験物質投与群の各個体の小腸輸送率 (%)—溶媒投与群の平均小腸 輸送率 (%)) / (対照群の平均小腸輸送率 (%)—溶媒投与群の平均小腸輸送率 (%)) } X 100
ED 値は％MPEを用レ、、対照群の値を 100%として、 SASプログラムの回帰の逆推定に よって算出した。有意差検定は Dunnett ' s検定を用レ、た。
6)結果
本発明化合物はモルヒネによる小腸輸送抑制作用に対して拮抗作用を示し、 ED 値は 0.29mg/kgであった。
製剤例 1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式 (I)で表わされる化合物 10mg
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
HPC-L 16m£
lOOOmg
式 (I)で表わされる化合物と乳糖を 60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを 12 0メッシュのふるいに通す。これらを V型混合機にて混合する。混合末に HPC-L (低粘 度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添カ卩し、練合、造粒（押し出し造粒孔径 0. 5〜 lmm)、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し 顆粒剤を得る。
製剤例 2
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式 (I)で表わされる化合物 15mg
乳糖 90mg コーンスターチ 42mg
HPC-L 3mg
150mg
式（I)で表わされる化合物、乳糖を 60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを 120 メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末に HPC-L溶液を添カ卩して練合、造 粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その 150mgを 4号硬ゼラチンカプセルに 充填する。
[0027] 製剤例 3
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式 (I)で表わされる化合物 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
CMC-Na 15mg
ステア1 Jン璧マグネシ ム 5nig
150mg
式 (I)で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、 CMC-Na (力ノレボキシメチル セルロース ナトリウム塩）を 60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリ ン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、 150mgの錠剤を 得る。
[0028] 製剤例 4
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とした。
本発明化合物 3 mg
非イオン界面活性剤 15 mg
注射用精製水 1 ml
産業上の利用可能性
[0029] 本発明に係る化合物は、便秘治療剤または予防剤として有効な医薬となり得る。
図面の簡単な説明
[0030] [図 1]本発明に係る化合物を経口投与した場合の、胃腸管内輸送能に対する影響を 示すグラフである。
園 2]本発明に係る化合物を皮下投与した場合の、胃腸管内輸送能に対する影響を 示すグラフである。

Claims

請求の範囲
[1] ォピオイド δ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物を含有することを特徴とする、 ォピオイド μ受容体が関与する便秘の治療および/または予防剤。
[2] ォピオイド δ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物を含有することを特徴とする、 ォピオイド μ受容体ァゴニスト作用を有する化合物により誘発される便秘の治療およ び/または予防剤。
[3] ォピオイド δ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物が、ォピオイド μ受容体よりも ォピオイド δ受容体に対して高い親和性を有するものである、請求項 1または 2記載 の治療および/または予防剤。
[4] ォピオイド δ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物が、式 (I)：
[化 1]
Figure imgf000023_0001
(式中、 R1は水素、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルケニル低 級アルキル、低級アルケニル、ァリール、ァリール低級アルキル、フリル低級アルキル またはチェニル低級アルキルであり、
R2および R3は各々独立して水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルォキ シ、ァリール低級アルコキシ、ァリール低級アルケニルォキシ、ァシルォキシまたは低 級アルコキシ低級アルコキシであり、
R4は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはァシルォキシであり、
R5は水素であり、
R4および R5は一緒になつて一〇一、一 S—または一 CH—を形成してもよく、
2
R6は水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキ シ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、ァリール低級アルキル、 ァリール低級アルケニル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルであり、
[化 2]
Figure imgf000024_0001
(ここで Xは O S CH = CH または N (R10)—であり、
R7、 R8、 R9aおよび R9bは各々独立して水素、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、ヒドロ キシ、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロゲノ低 級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、シァノ、フエニル、イソチオシアナート、 SR1 SOR11, SO R"、 (CH kOR11 (CH ) rC〇ORU、 SO NR12R13、 C〇NR12R13
2 2 2 2
、 (CH ) rNR12R13または（CH ) rN (R12) C〇R13であり、
2 2
R7および R8が環上の隣接する炭素原子に結合し、それらの炭素原子と一緒になつ て置換基を有してレ、てもよレ、環を形成してもよぐ
破線は結合の存在または不存在を示し、破線が結合の不存在を示す場合、 R7およ び R8は一緒になつて =0を形成してもよぐ
rは 0〜5の整数であり、
R1Qは水素、低級アルキル、低級アルケニル、ァリール低級アルキル、ァリール低級 ァルケエル、ァシル、低級アルキルスルホニル、ァリールスルホニル、ァリール低級ァ ルキルスルホニルまたはァシルであり、
Yは N または CH であり、
Zは 2〜5個の原子からなる架橋であり、 R は水素または低級アルキルであり、
R12および R13は各々独立して水素、低級アルキルまたはシクロアルキル低級アルキ ルである）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求 項 1または 2記載の治療および Zまたは予防剤。
R1がシクロアルキル低級アルキルであり、 R2および R3がヒドロキシであり、
[化 3]
Figure imgf000025_0001
であり、
R4および Ruが一緒になつて— 0—を形成し、 R6は水素であり、
R7、 R8、 R9aおよび R9bが各々独立して水素、低級アルキル、カルボキシまたは低級ァ ノレコキシカルボニルであり、
R1Qが水素または低級アルキルである、請求項 4記載の治療および/または予防剤。
[6] ォピォイド μ受容体ァゴニスト作用を有する化合物がモルヒネ、ォキシコドンまたはそ れらの製薬上許容される塩である、請求項 2〜5のいずれかに記載の治療および/ または予防剤。
[7] ォピオイド μ受容体が関与する便秘の治療および/または予防のためのォピオイド
δ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物の使用。
[8] ォピオイド μ受容体ァゴニスト作用を有する化合物により誘発される便秘の治療およ び/または予防のためのォピオイド δ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物の 使用。
[9] ォピオイド a受容体が関与する便秘の治療および/または予防のための請求項 4記 載の式 (I)で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の 使用。
[10] ォピオイド μ受容体ァゴニスト作用を有する化合物により誘発される便秘の治療およ び/または予防のための請求項 4記載の式 (I)で示される化合物、その製薬上許容 される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
[11] ォピオイド δ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物を投与することを特徴とする、 ォピオイド μ受容体が関与する便秘の治療および/または予防方法。
[12] ォピオイド δ受容体アンタゴニスト作用を有する化合物を投与することを特徴とする、 ォピオイド μ受容体ァゴニスト作用を有する化合物により誘発される便秘の治療およ び/または予防方法。
[13] 請求項 4記載の式 (I)で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶 媒和物を投与することを特徴とする、ォピオイド μ受容体が関与する便秘の治療およ び/または予防方法。
[14] 請求項 4記載の式 (I)で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶 媒和物を投与することを特徴とする、ォピオイド/ 受容体ァゴニスト作用を有するィ匕 合物により誘発される便秘の治療および/または予防方法。
[15] ォピオイド μ受容体ァゴニスト作用を有する化合物と、当該化合物投与により誘発さ れる便秘の治療および/または予防のために効果的な量の請求項 4記載の式 (I)で 示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物とを組み合 わせてなる鎮痛剤。
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