WO1997031626A1 - Composition pulverulente destinee a une adminstration nasale - Google Patents

Description

明細書 粉末状経鼻投与組成物 技術分野

本発明は、 経鼻粘膜からの薬物の吸収性が改善された粉末状経鼻 投与用組成物に関する。 更に詳しく は、 特定の種類及び組成の基剤 を用い、 その基剤中の主薬の存在状態を特定する こ とによ り 、 高い 最高血中濃度を示すこ とのできる粉末状経鼻投与組成物に関する。 背景技術

例えば消炎ステロイ ド薬等の非ペプチ ド · 蛋白質性薬物において は、 1 . 作用部位と して鼻粘膜局所も対象にな り得る こ と、 2 . 速 効性が望まれる こと、 3 . 経口投与による吸収率が低いものがある こ と等の理由で、 経鼻投与剤の開発が望まれている。

また、 ペプチ ド · 蛋白質性薬物の多く は、 経口投与されても胃腸 管内の蛋白質分解酵素によ り分解される等の理由で容易に体内吸収 されない。 そこで、 これらの薬物を治療に使用するためには、 注射 によ り投与せざるを得ないこ とが多い。 しかし注射は、 苦痛、 通院 の必要性等によ り患者に負担をかけている。 従って、 経鼻投与剤の よ うな注射に代る非侵襲的な投与方法の開発が望まれている。

経晷投与は、 薬物を鼻粘膜を通して循環血流に移行させる投与方 法である。 こ の経龚投与は、 例えば経皮投与、 経眼投与、 経直腸投 与、 経肺投与等とと もに、 非注射型の投与方法と して精力的に研究 されている。 非注射型の投与方法のなかでも経募投与は投与も し易 い。 しかも舞粘膜は皮膚、 眼粘膜、 直腸粘膜等と比較して血管系が 発達している ので、 非注射型の投与方法のなかでも経鼻投与は薬物 の吸収性に優れている と考えられる。 そこで、 一部の薬物について は経鼻投与製剤と して実用化されている ものもある。 また、 経口投 与に比べ血中への薬物の移行が速いので、 経舞投与によって注射投 与並の即効性を期待する こ と もできる。 しか しながら、 薬物の鼻粘 膜からの吸収性は、 脂溶性等の薬物の物理的性質及び分子量等に依 存する。 一般的に、 水溶性の高い薬物、 脂溶性の高い薬物、 及び分 子量の大きいペプチ ド · 蛋白質性薬物等においては、 それらの吸収 性の低いこ とが指摘されている。 そこで、 これらの薬物の鼻粘膜か ら の吸収性を向上するための工夫が提案されている。

例えば、 鈴木ら （特公昭 6 0 — 3 4 9 2 5号公報） は、 セル口一 スエーテルと薬物とからなる持続性舆腔用製剤について報告 してい る。

同公報の持続性鼻腔用製剤は、 鼻粘膜に粘着し、 徐々 に長時間薬 物を放出する こ とを目的と した製剤であ り 、 薬物を鼻粘膜から吸収 させてその有効量を持続的に放出させた りする ことが一応可能であ る。 しかしながら、 同公報の持続性鼻腔用製剤では、 薬物の徐放に 主眼が置かれているため、 薬物の吸収を促進させる という機能が、 必ずしも十分に備わっていないと考え られる。 そして、 具体的に好 ま しい薬物と して例示されている ものは、 消炎ステロイ ド薬、 鎮痛 消炎薬、 抗ヒスタミ ン薬および抗ア レルギー作用を有する薬物等、 全身血への吸収性よ り もむしろ、 局所での薬物濃度の維持が重要な 薬物である。

従って同公報の持続性鼻腔用製剤では、 水溶性の高い薬物や脂溶 性の高い薬物、 分子量の大きいペプチ ド ' 蛋白質性薬物について、 高い経羼吸収率は認められにく いと思われる。 そこで、 これらの薬 物を治療'効果、 治療効率の点から有効利用できる鼻粘膜投与用組成 物の開発が強く望まれている。 また Nol te ら （Hormone Metabol ic Research Vol. 22, 170- 174, 1991) 、 Bruiceら （Diabet ic Medicine Vol. 8, 366-370, 1991 ) は、 グリ コ一ル酸ナ ト リ ウムも し く はタウロフシジン酸ナ ト リ ウム の吸収促進剤を含有させたイ ン ^ュ リ ン経鼻投与製剤について報告 している。 しかし、 これらの吸収促進剤は鼻粘膜への刺激性が問題 になってお り 、 実用化には至っていない。

—方、 鈴木ら （特公昭 6 2 — 4 2 8 8 8号公報） は、 ポリ べプチ ド類と水吸収性でかつ水難溶性の基剤とからなる鼻粘膜からの吸収 性に優れた粉末状経鼻投与組成物について報告している。 そ して、 かかる組成物が吸収促進剤を使用 しなく とも、 ポ リ ペプチ ド類を経 鼻吸収させる こ とができる こ とを報告 している。

しかしながら同公報の組成物の場合でも、 ポリ べプチ ド類の経鼻 吸収率 （経鼻投与後の血中漉度 · 時間曲線下面積 （ A U C ) ) は未 だ注射投与後のそれの 1 0 〜 2 0 %を越える こ とはない。 例えば、 同公報の実施例 4 によると、 家兎へのイ ンス リ ン 1 0単位投与時の 最高血中濃度は 2 0 0 i U Zm 1 以下と同単位の注射投与の 2 0 % 程度であ り 、 またその A U Cから求めた吸収率は 1 0 %以下と推定 される。

さ らに同公報には、 水吸収性でかつ水難溶性の基剤に水吸収性で かつ水易溶性の基剤を、 水吸収性でかつ水難溶性の基剤に対して 0 1 〜 6 0重量％、 特に好ま しく は 1 〜 5 0重量％の割合で併用する こ とが記載されている。

しかしながら、 そのよ うな併用の目的ない し効果と しては、 水吸 収性でかつ水難溶性の基剤単独に比べての徐放効果 （徐放性ない し 持続性） のみしか記載されていない。

さ らに、 同公報には、 ポ リ ペプチ ド類に替えて非ペプチ ド · 蛋白 質性薬物を用いる こ とについては全く記載されていない。 またさ ら に、 同公報は、 結晶セルロースを初めとする多数の水吸 収性でかつ水難溶性の基剤ゃヒ ド ロキシプロ ピルセルロースを初め とする多数の水吸収性でかつ水易溶性の基剤を例示している。 しか しながら、 これらの基剤のうちの特定の種類、 組成および粒度の基 剤の組み合わせが、 ペプチ ド · 蛋白質性薬物および非ペプチ ド · 蛋 白質性薬物について、 優れた最高血中澳度を示す粉末状経募投与組 成物を提供できる こ とについては全く記載していない。

一般的に、 ペプチ ド · 蛋白質性薬物は高価である。 また、 吸収率 が低いと血中濃度のバラツキが大きいこ とにな り期待された治療効 果が安定して得られないこ とが多い。 従って、 よ り吸収率の高いぺ プチ ド · 蛋白質性薬物の経鼻投与用組成物の提供が求められている また、 安全でかつ、 よ り吸収率の高い経鼻投与用組成物の提供が強 く求められている。 またさ ら に、 よ り高い最高血中濃度を提供でき る経募投与用組成物の提供が求められている。 このこ とは非べプチ ド ， 蛋白質性薬物でも同様である。

すなわち本発明の目的は、 薬物の吸収性に優れた経鼻投与組成物 を提供する ことにある。

また本発明の目的は、 薬物の吸収性、 なかでもよ り高い最高血中 濃度を示す経轟投与組成物を提供するこ とにある。

さ ら に本発明の目的は、 水溶性の高い薬物、 脂溶性の高い薬物や. 分子量の大きいペプチ ド · 蛋白質性薬物についてもその吸収性に優 れた、 なかでもよ り高い最高血中濃度を示す経轟投与組成物を提供 する こ とにある。

またさ ら に本発明の目的は、 水溶性の高い薬物、 脂溶性の高い薬 物以外の薬物や、 非ペプチ ド · 蛋白質性薬物などのも ともと良好な 経鼻吸収性を示す薬物についてもその吸収性のよ り優れた、 なかで もよ り高い最高血中濂度を示す経鼻投与組成物を提供する こ とにあ る。

さ らに本発明の目的は、 これらの経鼻投与組成物において、 安全 な経鼻投与組成物を提供する こ とにある。

本発明者らは上記の課題を解決すべく 鋭意検討した結果、 特定の 種類及び組成の基剤を用い、 その基剤中の主薬の存在状態を特定す る こ と によ り 、 募粘膜か ら の吸収性の低かっ た薬物及び非べプチ ド · 蛋白質性薬物についても、 その吸収性に優れた新規な粉末状経 鼻投与組成物を提供できる こ と、 特に著し く 高い最高血中濃度が得 られる新規な粉末状経鼻投与組成物を提供できる こ とを見出 して、 本発明に到達したものである。 図面の簡単な説明

図 1 は、 本発明の吸収性が改善された粉末状経鼻投与組成物 （実 施例 6 6 ： —〇一 と、 比較例の粉末状経鼻投与組成物 （比較例 5 8 〜 6 0 ： 各々、 —口— 、 一 △ 一 、 一 X —を家兎に投与した場合の F I T C — d e x t r a n濃度 （ n g Zm l ) を示している。 発明の開示

本発明は

( 1 ) ① 薬物と、

② ヒ ド ロキシプロ ピルセルロース、 ヒ ド ロキシプロ ピルメチルセ ルロース、 メチルセルロース、 ヒ ド ロキシェチルセルロース、 およ びカルボキシメチルセルロースナ ト リ ゥムからなる群から選ばれる 1 種または 2 種以上の水吸収性でかつゲル形成性の基剤と、 ③ 結晶セルロース、 ひ一セルロース、 架橋カルボキシメチルセル ロースナ ト リ ウム、 架橘デンプン、 ゼラチン、 カゼイ ン、 ト ラガン トガム、 ポリ ビニルポ リ ピロ リ ドン、 キチン、 およびキ トサンから なる群から選ばれる 1 種または 2種以上の水吸収性でかつ水難溶性 の基剤を含み、

( 2 ) 該水吸収性でかつゲル形成性の基剤の量が、 該水吸収性でか つ水難溶性の基剤と該水吸収性でかつゲル形成性の基剤の量の和の 約 5 〜 4 0重量％で、

( 3 ) 該薬物が該水吸収性でかつゲル形成性の基剤よ り も該水吸収 性でかつ水難溶性の基剤に偏在して分散している こ とを特徴とする 粉末状経 投与組成物である。 発明を実施するための最良の形態

本発明の薬物と しては、 例えば非ペプチ ド · 蛋白質性薬物および ぺプチ ド · 蛋白質性薬物を好ま しいものと して挙げる こ とができる 本発明の非ペプチ ド · 蛋白質性薬物と しては、 幅広く非べプチ ド · 蛋白質性薬物について利用可能である。 その具体例と しては、 消炎ステロイ ドまたは非ステ Eイ ド系消炎薬、 鎮痛消炎薬、 鎮静剤 鬱病治療薬、 鎮咳去痰薬、 抗ヒスタ ミ ン薬、 抗ア レルギー薬、 制吐 薬、 睡眠導入薬、 ビタ ミ ン剤、 性ステロイ ドホルモン薬、 抗腫癍薬 抗不整脈薬、 高血圧薬、 抗不安薬、 向精神薬、 抗潰瘍薬、 強心薬、 鎮痛薬、 気管支拡張薬、 肥満治療薬、 血小板凝集抑制薬、 糖尿病薬 筋弛緩薬、 および抗リ ウマチ薬等を挙げる こ とができる。 非べプチ ド ' 蛋白質性薬物と しては、 これらからなる群よ り選ばれる 1 種ま たは 2 種以上のものを用いる ことができる。 なかでも、 制吐薬、 睡 眠導入薬、 ビタ ミ ン剤、 性ステロイ ドホルモン薬、 および鎮痛薬か らなる群よ り選ばれる 1 種または 2種以上のものを好ま しいものと して挙げる こ とができる。 〜

そのよ うな非ペプチ ド · 蛋白質性薬物と して詳し く は、 例えばヒ ド ロコリレチゾン、 プレ ドニゾロ ン、 ト リ アムシノ ロ ン、 デキサメ タ ゾン、 ベ夕 メ タ ゾン、 ベク ロ メ タ ゾン、 フルチ力 ゾン、 モ メ 夕 ゾン フルォコルチン、 ブデソニ ド、 サルブ夕モール、 サルメ テロールな どの消炎ス テロイ ド または非ステロイ ド系消炎薬 ； ァセ ト ア ミ ノ フ ェ ン、 フ エナセチン， アス ピ リ ン、 ア ミ ノ ビ リ ン、 スル ピ リ ン、 フ ェニルブ夕 ゾン、 メ フ エナム酸、 フルフ エナム酸、 イ ブフ エナ ッ ク イ ブプロ フ ェ ン、 アルク ロ フ エナ ッ ク 、 ジク ロ フ エナ ッ ク 、 イ ン ド メ タ シ ンな どの鎮痛消炎薬 ； ス コ ポ ラ ミ ンな どの鎮静剤 ； イ ミ ブラ ミ ンな どの鬱病治療薬 ； ク ロ モ グリ ク酸ナ ト リ ウム、 リ ン酸コディ ン、 塩酸イ ソ プロテ レ ノ ール等の鎮咳去痰薬 ； ジフ ェ ン ヒ ド ラ ミ ン ト リ プロ リ ジン、 イ ソチペンジル、 ク ロルフ エ二ラ ミ ン等の抗 ヒ ス タ ミ ン薬 ； ア ン レキサノ ク ス、 ァゼラ スチン、 ォザク レル、 ト ラニ ラ ス ト 、 ケ ト チフ ェ ン等の抗ア レルギー薬 ； オンダンセ ト ロ ン、 グ ラニセ ト ロ ン、 メ ト ク ロ ブラ ミ ド、 シサプリ ド 、 ド ンペ リ ド ン等の 制吐薬 ； プロチゾラム、 メ ラ トニ ン等の催眠導入薬 ； シァ ノ コバラ ミ ン、 メ コ バラ ミ ン等の ビタ ミ ン剤 ； エス ト ラ ジオール、 エス ト リ オール、 プロゲス テロ ン、 テス ト ステ ロ ン等の性ステ ロイ ドホルモ ン薬 ； 夕モキシフ ェ ン、 テガフール等の抗腫瘍薬 ； プロ プラ ス ロー ル、 ァテ ノ ロール等の抗不整脈薬 ； 二カルジ ピ ン等の高血圧薬 ； ジ ァゼバム等の抗不安薬 ； ニ ト ラゼパム等の向精神薬 ； シメ チジ ン、 ラニチジン等の抗潰瘍薬 ； ドパ ミ ン等の強心薬 ； モルヒ ネ、 ブプレ ノ ルフ ィ ン等の鎮痛薬 ； ォキ シ ト ロ ピウム、 ォザク レル等の気管支 拡張薬 ； マ ジン ドール等の肥満治療薬 ； ベ ラ プロス 卜 、 カルバシク リ ン等の血小板凝集抑制薬 ； ァカ ルボース、 ソ ルビニール等の糖尿 病薬 ； ピナべ リ ウム、 イ ナペ リ ゾン等の筋弛緩薬 ； ァ ク タ リ ツ ト 、 ブラ トニ ン等の抗 リ ウマチ薬等か らなる群よ り 選ばれる 1 種または 2 種以上の非ペプチ ド · 蛋白質性薬物を挙げる こ とができ る。

また本発明のペプチ ド · 蛋白質性薬物 と しては、 その分子量が 3 0 , 0 0 0 以内である も のが好ま し い。 分子量 3 0 , 0 0 0 以内の ペプチ ド ' 蛋白質性薬物と しては、 例えば黄体形成ホルモ ン放出ホ ルモ ン類、 成長ホルモ ン放出因子類、 ソマ ト ス夕チン誘導体類、 バ ゾブレ ツ シン類、 ォキシ 卜 シ ン類、 ヒルジン誘導体類、 エンケフ ァ リ ン類、 副腎皮質刺激ホルモン誘導体類、 ブラ ジキニン誘導体類、 カルシ トニ ン類、 イ ン シュ リ ン類、 グルカ ゴン誘導体類、 成長ホル モ ン類、 成長ホルモ ン放出ホルモン類、 黄体形成ホルモ ン類、 イ ン シュ リ ン様成長因子類、 カルシ トニ ン遺伝子関連ペプチ ド類、 心房 性ナ ト リ ウム利尿ペプチ ド誘導体類、 イ ンタ一 フ エ ロ ン類、 イ ンタ 一ロイ キ ン類、 エ リ ス ロポエチ ン、 顆粒球コ ロニ一形成刺激因子、 マ ク ロ フ ァ ージ形成刺激因子、 副甲状腺ホルモ ン類、 副甲状腺ホル モ ン放出ホルモ ン、 プロ ラ ク チン、 甲状腺刺激ホルモ ン放出ホルモ ン、 及びア ンギオテンシン類等を挙げる こ とができる。 本発明のぺ プチ ド · 蛋白質性薬物 と しては、 これ ら具体例か らなる群か ら選ば れる 1 種または 2 種以上の ものを用 い る こ とができる。

本発明の水吸収性でかつゲル形成性の基剤は、 ヒ ド ロキ シプロ ピ ルセルロース、 ヒ ド ロキシプロ ピルメ チルセルロース 、 メ チルセル ロース、 ヒ ド ロ キ シェチルセルロースおよびカルボキシ メ チルセル ロースナ ト リ ウ ムか らなる群か ら選ばれる 1 種または 2 種以上の基 剤である。

これ ら のなかで も本発明の水吸収性でかつゲル形成性の基剤と し ては、 ヒ ド ロキ シプロ ピルセルロース、 ヒ ド ロキシプロ ピルメ チル セルロース 、 メ チルセルロース 、 及びカルボキ シメ チルセルロース ナ 卜 リ ゥムか ら なる群か ら選ばれる 1 種または 2 種以上の ものが好 ま し く 、 なかで も特に ヒ ド ロキ シプロ ピルセリレ ロース を好ま し い も の と してあ げる こ とができ る。

また ヒ ド ロキ シプロ ピルセルロース は、 その 2 %水溶液の粘度が 1 5 0〜 4， O O O c p s であるのが好ま しい。 こ こで（^う粘度と は、 動粘度のことであ り、 キャ ノ ン一フェ ンスケ、 キャ ノ ン一フエ ンスケ不透明液用、 ウベローデ、 ォス ト ワル ドなどの粘度計によ り 測定される。 なかでもウベローデ粘度計による測定が精度が高く好 ましい。 本明細書に記載の粘度値は、 3 7 :の環境下において、 柴 田科学機械工学社製のウベローデ粘度計によ り求めたものである。 ヒ ド ロキシプロ ピルセルロースにはこれよ り低粘度のものもあるが

1 5 0 c p s よ り も低粘度のものを使用 した場合には、 本発明の最 髙血中濃度の上昇効果が必ずしも十分でないこ とがある。

本発明の水吸収性でかつ水難溶性の基剤は、 結晶セルロース、 α —セルロース、 架橋カルポキシメチルセルロースナ ト リ ウム、 架橋 デンプン、 ゼラチン、 カゼイ ン、 ト ラガン トガム、 ポ リ ビニルポ リ ピロ リ ドン、 キチン、 およびキ トサンからなる群から選ばれる 1 種 または 2種以上の基剤である。

これらのなかでも本発明の水吸収性でかつ水難溶性の基剤と して は、 結晶セルロース、 α —セルロース、 架橋カルボキシメチルセル ロースナ ト リ ウム、 架橋デンプン、 ゼラチン、 カゼイ ン、 ト ラガン 卜ガム、 ポ リ ビニルポリ ピロ リ ドン、 キチン、 およびキ トサンか ら なる群から選ばれる 1 種または 2種以上のものが好ま し く 、 なかで も特に結晶セルロースを好ま しいものと してあげる こ とができる。 水吸収性でかつゲル形成性の基剤と水吸収性でかつ水難溶性の基 剤の好ま しい組み合わせと しては、 上記のようなそれぞれの好適例 同志の組み合わせが挙げられ、 特に好ま しい組み合わせと しては水 吸収性でかつゲル形成性の基剤と してのヒ ド ロキシプロ ピルセル口 一スと水吸収性でかつ水難溶性の基剤と しての結晶セルロースを挙 げる こ とができる。

本発明で使用される水吸収性でかつゲル形成性の基剤の量は、 水 吸収性でかつ水難溶性の基剤と水吸収性でかつゲル形成性の基剤の 和の約 5 ~ 4 0重量％である。

水吸収性でかつゲル形成性の基剤の量は本発明の薬物の種類にも 依存する。 薬物が非ペプチ ド · 蛋白質性薬物の場合には約 2 0 〜 4 0重量％である場合に最高血中濃度の上昇効果が顕著であ り好ま し い。

また本発明の薬物がペプチ ド · 蛋白質性薬物の場合に、 さ らに分 子量に依存して水吸収性でかつゲル形成性の基剤の好適な量は細分 される。 ペプチ ド · 蛋白質性薬物の分子量が 5 0 0以上〜 1 , 5 0 0 未満の場合には水吸収性でかつゲル形成性の基剤の量が約 5 〜 3 0重量％である場合に最高血中濃度の上昇効果が顕著であるので好 ま し く 、 特に好ま し く は 2 0 〜 3 0 重量％である。 また、 ぺプチ ド · 蛋白質性薬物の分子量が 1 ， 5 0 0以上〜 3 0 ， 0 0 0 以内の 場合には水吸収性でかつゲル形成性の基剤の量が約 5 〜 2 0重量％ である場合に最高血中濃度の上昇効果が顕著であるので好ま し く 、 特に好ま し く は 1 0 〜 2 0重量％である。

分子量が 5 0 0以上〜 1 ， 5 0 0 未満のペプチ ド · 蛋白質性薬物 と しては、 例えばバゾプレツ シン類、 黄体形成ホルモン放出ホルモ ン類、 成長ホルモン放出因子類、 ソマ トスタチン誘導体類、 ォキシ 卜 シン類、 ヒルジン誘導体類、 エンケフ ア リ ン類、 副腎皮質刺激ホ ルモン誘導体類、 およびブラジキニン誘導体類等を挙げる こ とがで きる。 また分子量 1 , 5 0 0以上〜 3 0 ， 0 0 0 以内のペプチ ド ' 蛋白質性薬物と しては、 例えばカルシ トニン類、 ィ'ンシュ リ ン類、 グルカゴン誘導体類、 成長ホルモン類、 成長ホルモン放出ホルモン 類、 黄体形成ホルモン類、 イ ンシュ リ ン様成長因子類、 カルシ トニ ン遣伝子関連べプチ ド類、 心房性ナ ト リ ゥム利尿べプチ ド誘導体類 イ ンターフ ェ ロ ン類、 エ リ ス ロポエチ ン、 顆粒球コ ロニー形成刺激 因子、 マク ロ フ ァージ形成刺激因子、 副甲状腺ホルモン類、 副甲状 腺ホルモン放出ホルモン、 プロ ラクチン、 甲状腺刺激ホルモン放出 ホルモン、 およびアンギオテンシン類等を挙げる ことができる。

本発明の粉末状経鼻投与組成物においては、 薬物が水吸収性でか つゲル形成性の基剤よ り も水吸収性でかつ水難溶性の基剤に偏在し て分散している状態である という特徴を有する。

薬物が水吸収性でかつゲル形成性の基剤よ り も水吸収性でかつ水 難溶性の基剤に偏在して分散している状態とは、 例えば、 基剤の配 合比率に応じて薬物が基剤に付着している状態をいう。 なかでも、 薬物の 7 0重量％以上が両基剤にそれらの配合比率に応じて付着し ている状態を好ま しいものと して挙げる こ とができる。 特に好ま し く は、 薬物の 8 0重量％以上が両基剤にそれらの配合比率に応.じて 付着している状態を好ま しいものと して挙げる こ とができる。 例え ば、 薬物の 7 0重量％以上が両基剤にそれらの配合比率に応じて付 着している状態においては、 その際に水吸収性でかつゲル形成性の 基剤の量が両基剤の量の和の 4 0重量％である場合には、 薬物の 4 2 重量％は水吸収性でかつ水難溶性の基剤に付着し、 また薬物の 2 8重量％は水吸収性でかつゲル形成性の基剤に付着し、 残り の 3 0 重量％の薬物は組成物中に均一に分散している状態をいう。

またさ らに本発明でいう、 薬物が水吸収性でかつゲル形成性の基 剤よ り も水吸収性でかつ水難溶性の基剤に偏在して分散 している状 態とは、 両基剤の配合比率に応じて薬物が両基剤に付着するよ り も、 薬物が水吸収性でかつ水難溶性の基剤の方に多く付着している状態 をもいう。 なかでも、 薬物の 6 0重量％以上が水吸収性でかつ水難 溶性の基剤に付着 している状態を好ま しいものと して挙げる こ とが できる。 特に好ま し く は、 薬物の 7 0重量％以上、 なかでも特に 8 0 重量％以上、 が水吸収性でかつ水難溶性の基剤にに付着している 状態を好ま しいものと して挙げる こ とができる。 これらの場合、 残 り の薬物である 3 0重量％未満または 2 0重量％未満の薬物は、 薬 物単独およびノまたは薬物が水吸収性でかつゲル形成性の基剤に付 着した状態で組成物中に均一に分散している。

本発明において、 薬物が基剤に付着する とは、 薬物が基剤の表面 に付着して存在する状態、 薬物の一部が基剤中に存在しその他の部 分が基剤表面に存在する状態、 または薬物全体が基剤中に存在する 状態をいう。

上記のよ うな主薬が基剤中に特定に偏在して分散している状態を 有する本発明の組成物は、 例えば、 以下 1 〜 3 の製造方法によって 製造される。

1 . その 9 0重量％以上の粒子の平均粒子径が 1 0 〜 3 5 0 μ, m の範囲にある水吸収性でかつ水難溶性の基剤に薬物を機械的に混合 する。 次いで、 この混合物に、 その 9 0重量％以上の粒子の平均粒 子径が 1 0 〜 3 5 0 mの範囲にある水吸収性でかつゲル形成性の 基剤を機械的に混合する。

2 . 水吸収性でかつ水難溶性の基剤に薬物を凍結乾燥によ り付着 させて、 薬物を付着した基剤を得る。

凍結乾燥には、 薬物と水吸収性でかつ水難溶性の基剤とを水溶液中 に溶解も し く は分散させたものを用いる こ とができる。 次いで、 得 られた基剤を、 その 9 0 重量％以上の粒子の平均粒子径が 1 0 〜 3 5 0 i mとなるよ う に粉碎、 篩過して粉状物を得る。 その後、 この 粉状物に、 その 9 0 重量％以上の粒子の平均粒子怪が 1 0 〜 3 5 0 mの範囲にある水吸収性でかつゲル形成性の基剤を機械的に混合 する。 も し く は -

3 . その 9 0重量％以上の粒子の平均粒子径が 1 0 〜 3 5 0 IX m の範囲にある水吸収性でかつ水難溶性の基剤、 その 9 0重量％以上 の粒子の平均粒子径が 1 0 〜 3 5 0 mの範囲にある水吸収性でか つゲル形成性の基剤および薬物を同時に機械的に混合する。

上記の製造方法のう ち、 第 1 の製造方法と第 2 の製造方法の場合 には、 薬物が水吸収性でかつゲル形成性の基剤よ り も水吸収性でか つ水難溶性の基剤に偏在して分散している状態とする こ とが容易で あるので好ま しい。 例えば、 第 1 の製造方法で薬物と水吸収性でか つ水難溶性の基剤を混合する際には強く混合し、 次いで水吸収性で かつゲル形成性の基剤と混合する際には弱く混合する こ とができる 第 2 の製造方法の水吸収性でかつゲル形成性の基剤を機械的に混合 する際には、 強く も し く は弱く混合する こ とができる。

第 1 の製造方法では薬物の 6 0重量％以上は水吸収性でかつ水難 溶性の基剤に付着した形で分散し、 また第 2 の製造方法では薬物の 8 0重量％以上は水吸収性でかつ水難溶性の基剤に付着した状態で 分散し、 水吸収性でかつゲル形成性の基剤は全体的に均一に分散し た状態となる。

また第 3 の製造方法の場合には、 薬物が水吸収性でかつ水難溶性 の基剤と水吸収性でかつゲル形成性の基剤とにそれらの配合比率に 応じて均一に分散している状態とする こ とが容易であるので好ま し い。 こ の製造方法では、 薬物と両基剤を同時に混合する際に強く混 合する こ とができる。 例えば、 薬物の 8 0重量％以上が両基剤の配 合比率に応じて均一に分散され、 その際に水吸収性でかつ水難溶性 の基剤の量が両基剤の量の和の 6 0重量％である場合には、 薬物の 4 8重量％以上は水吸収性でかつ水難溶性基剤に付着した状態で分 散 し、 両基剤に付着しなかった薬物は均一に分散した状態となる。 この場合、 上記の薬物が水吸収性でかつ水難溶性の基剤に偏在して 分散している状態に比べる と、 水吸収性でかつゲル形成性の基剤に 付着する薬物の量が多少多いため、 本発明の効果が少し低下する場 合がある。

薬物が水吸収性でかつ水難溶性の基剤に偏在して分散 している状 態の本発明の組成物の他の製造方法と して、 薬物が脂溶性の場合、 薬物と水吸収性でかつ水難溶性の基剤とをエタノールなどの有機溶 媒中で溶解、 分散させ、 その有機溶媒を蒸発、 乾固させる こ とによ り得られた粉体を 1 0 〜 3 5 0 mの平均粒子径に整粒した後、 水 吸収性でかつゲル形成性の基剤を機械的に強く も し く は弱 く混合す る方法も用いる こ とができる。

なお、 第 3 の製造方法を実施する場合には、 薬物、 水吸収性でか つ水難溶性の基剤と水吸収性でかつゲル形成性の基剤とを水溶液中 に溶解も し く は分散させ凍結乾燥後粉砕し、 得られた粉状体を用い る こ とによ り 目的とする組成物を得る こ ともできる。

なお、 上記の第 1 の製造方法と第 3 の製造方法の場合には、 あ ら かじめ藥物もその 9 0重量％以上の粒子の粒子怪を 1 0 〜 3 5 0 mと しておく こ とが望ま しい。

こ こ でい う 薬物が偏在 し た状態 と は、 以下のよ う な方法 に よ り 確認でき る 。

すなわ ち 薬物 、 水吸収性でかつ水難溶性 の基剤、 水吸収性 でかつゲル形成性の基剤 を 、 それぞれ異な る 色に食品添加用 色素等 の色素や、 フ ルォ レセ イ ンな ど の蛍光 を有す る 物質 に よ り 着色す る方法な ど に よ り 確認で き る 。

例 え ば、 薬物が 白 い粉末 の場合、 水吸収性でかつ水難溶性 の基剤 を青色 1 号の よ う な色素 に よ り 着色 し 、 一方水吸収性 でかつ ゲル形成性 の基剤 を 、 水吸収性でかつ水難溶性 の基剤 を着色 し た色 と は異な る 色素 、 例 え ば上記 の よ う に青色 1 号 で着色 し た場合は赤色 3 号や黄色 4 号 、 で着色す る こ と に よ り 、 それぞれ 目 視 に よ る 主薬、 基剤 の分別が可能 に な る 。 色 素の着色の方法 と し ては、 水吸収性でかつ水難溶性 の基剤の 場合、 各色素 の水溶液中 に該基剤 を浸潤 さ せ、 攪拌放置後濾 過 も し く は溶媒 を蒸発乾固 さ せる こ と に り 着色す る方法や、 水吸収性でかつ ゲル形成性 の基剤 の場合、 エ タ ノ ールな どの 有機溶媒中 に色素 を溶解 さ せ、 そ の溶液中 に該基剤 を添加 し . 溶媒 を蒸発乾固 さ せる こ と に よ り 着色 し 、 得 ら れた フ ィ ルム 状の該基剤 を適 当 な粒度 に粉碎する 方法な どがあ る 。

例 え ば、 水吸収性でかつ水難溶性 の基剤 を青色 1 号で着色 し 、 水吸収性でかつゲル形成性の基剤 を赤色 3 号で着色 し 、 本文記載 の製造法 1 に従 い 、 白 い粉末状 の主薬 と 本発明 の組 成物 を調製 し 、 得 ら れた組成物 を微量 ス ラ イ ド ガ ラ ス 上 に と り 、 1 0 0 〜 1 ， 0 0 0 倍、 例 え ば 5 0 0 倍の レ ンズを備 え た顕微鏡下で観察する こ と に よ り 、 白 い主薬が、 ほ と ん ど青 く 着色 し た水吸収性でかつ水難溶性 の基剤 に吸着 し 、 赤色に 着色 し た水吸収性でかつ ゲル形成性 の基剤への吸着が少な く 、 主薬が水吸収性でかつ水難溶性の基剤 に偏在 し て吸着 し て い る こ と が確認さ れる 。

また第 2 の製造方法及び第 3 の製造方法の凍結乾燥させる方法で は、 薬物が基剤中に包含された状態で組成物を得る こ とができる。 なお本発明の組成物を製造する際、 薬物を基剤と凍結乾燥させる 製法以外の場合には、 薬物もあ らかじめ、 その 9 0重量％以上の粒 子の粒子径を 1 0 〜 3 5 0 z mと しておく こ とが望ま しい。

こ こで、 本発明の組成物を製造する際の機械的混合とは、 例えば 容器回転型の混合機である V型混合機、 ク ロス ロータ リ ーミ キサー 二重円錐型混合機等、 及び容器固定型の混合機である、 万能混合機 リ ボンミキサー、 自動乳鉢、 ボールミル等やその他の混合機である ハイ ス ピー ド ミキサー、 パワーフルオー ト ミ キサー等のほか、 乳鉢 による手動の押しつけ混合をも含む。

また混合の際に強く混合する とは、 乳鉢による手動混合や、 容器 固定型の万能混合機、 リ ポンミキサー、 自動乳鉢、 ポールミル等に よる混合、 及びハイ ス ピー ド ミキサー、 パワ フルオー ト ミキサー等 による混合をいい、 この混合によ り主に薬物は基剤に付着しながら 均一に混合される。 また弱く混合する とは、 容器回転型の V型混合 機、 ク ロス 口一タ リ ーミキサー、 二重円錐型混合機、 ボールを使用 しないポールミル等による混合を示し、 主に薬物は基剤と独立に、 均一に分散混合される。

また、 本発明の粉末状経募投与組成物は、 上記 1 〜 3 の製造法の 他、 基剤の粒子径を特定する こ とによつても調製できる。 例えば、 ①水吸収性でかつ水難溶性の基剤の 9 0 重量％以上の粒子の平均粒 子径が 1 0 /z m ~ 3 5 0 mの範囲で、 ②水吸収性でかつゲル形成 性の基剤 9 0 重量％以上の粒子の平均粒子径が 1 0 m ~ l 0 5 n mの範囲で、 かつ③水吸収性でかつ水難溶性の基剤の平均粒子径を 該水吸収性でかつゲル形成性の基剤の平均粒子径よ り大きく する こ とによ り調製される。

なかでも、 水吸収性でかつ水難溶性の基剤の 9 0重量％以上の粒 子の平均粒子径を 1 0 〜 2 5 0 ju m、 かつ水吸収性でかつゲル形成 性の基剤の 9 0重量％以上の粒子の平均粒子径を 1 0 〜 1 0 5 m と した場合には、 最高血中濃度の增加を得る こ とができるので好ま しい。 さ らに、 水吸収性でかつ水難溶性の基剤の 9 0重量％以上の 粒子の平均粒子径を 1 0 〜 2 5 0 μ m、 かつ水吸収性でかつゲル形 成性の基剤の 9 0 重量％以上の粒子の平均粒子径を 1 0 〜 6 5 w m と した場合には、 さ らなる最高血中濃度の増加を得る こ とができる ので好ま しい。 なお、 これらのいずれの場合においても、 水吸収性 でかつ水難溶性の基剤の平均粒子径が、 該水吸収性でかつゲル形成 性の基剤の平均粒子径ょ り大きい。

こ こで、 例えば、 基剤の 9 0重躉％以上の粒子の平均粒子径が 1 0 ~ 2 5 0 ;u mの範囲にある という こ とは、 試験篩い器を用い、 手 動も し く は機械によ り振動を与え、 粉を分級する こ とによ り特定さ れ、 目 の開きが 2 5 0 /z mの篩いを通過し、 Ι Ο πιの篩いを通過 しなかったものをいう。 この際、 振動を与える間、 各篩い上の粉体 の重量を秤量し、 その重量の変動が 0 . 1 %以下になった時点を振 動の終点と し、 粉体の分級が完了 した時点である。

また、 水吸収性でかつ水難溶性の基剤の平均粒子径が、 水吸収性 でかつゲル形成性の基剤の平均粒子怪よ り大きいとは、 両基剤の平 均粒子径がそれぞれ上記の数値範囲内にある場合でも、 水吸収性で かつ水難溶性の基剤の平均粒子径の数値の方が水吸収性でかつゲル 形成性の基剤の平均粒子径の数値よ り大きいことをいう。

このよ う に、 水吸収性でかつ水難溶性の基剤の平均粒子径が、 水 吸収性でかつゲル形成性の基剤の平均粒子径よ り大き く する こ と に よ り調製された場合の本発明の粉末状経鼻投与組成物は、 主薬と水 吸収性でかつ水難溶性の基剤及び水吸収性でかつゲル形成性の基剤 を機械的に混合するなどの当業者の者にとっては一般的な粉末状製 剤の製造法によって調製する ことができる。

さ ら には上述の 1 〜 3 の製造法によ り調製する こ とによ り 、 よ り 高 い効果を得る こ とができるので好ましい。

なお、 本発明の水吸収性でかつ水難溶性の基剤及び水吸収性でか つゲル形成性の基剤と しては、 本発明の目的に反 しない限り 、 前記 特定の性質を有 し特定の種類の基剤からなる、 例えばスターチ、 結 晶セルロース等の経鼻投与用粉状組成物に用いる こ とのできる基剤 と して公知の、 ミ ク ロス フエアを使用する こ とができ、 その場合に はその粒子の粒径と して上記数値範囲のものを使用するのが好ま し い

なお本発明で使用される薬物の量は有効治療量であ り 、 それぞれ の薬物、 疾患の種類や程度、 患者の年齢や体重等に応じて決める こ とができる。 通常それぞれの薬物が注射投与に用いられている量の 同量から 2 0倍量、 よ り好ま し く は同量から 1 0倍量である。

また本発明の組成物の薬物と、 基剤 （水吸収性でかつ水難溶性の 基剤と水吸収性でかつゲル形成性の基剤の量の和） の量は、 鼻腔に 適用できる粉の量に限界があるため、 薬物の治療必要量に依存して く るので一概に限定できないが、 薬物 1 重量に対し、 同量以上が好 ま し く 、 特に好ま し く は薬物 1 重量に対し 5重量以上、 さ らに好ま し く は 1 0 重量以上である。

また、 本発明の組成物には、 製剤と しての物性、 外観、 あるいは 臭い等を改良するため、 必要に応じて公知の滑沢剤、 結合剤、 希釈 剤、 着色剤、 保存剤、 防腐剤、 矯臭剤等を添加してもよい。 滑沢剤 と しては、 例えばタルク、 ステア リ ン酸およびその塩、 ワ ッ クス等 が ； 結合剤と しては、 例えばデンプン、 デキス ト リ ン等が ； 希釈剤 と しては、 例えばデンプン、 乳糖等が ； 着色剤と しては、 例えば赤 色 2号等が ： 保存剤と レては、 ァスコルビン酸等が ； 防腐剤と して は、 例えばパラォキシ安息香酸エステル類等が ； 矯臭剤と しては、 例えばメ ン トール等が挙げられる。

また、 本発明の組成物は製剤と して投与されるために適当な投与 形態とされる。 そのような形態と しては、 本発明を投与単位ごとに 充填したカプセル剤があ り 、 これを適当な投与器によ り鼻腔内に噴 霧する。 また、 投与単位量の本発明の組成物も し く は複数回分の投 与単位量の本発明の組成物を、 適当な容器に収納し、 投与操作時に 投与単位量の本発明の組成物を、 単回投与も し く は分割投与しても よい。 産業上の利用可能性

かく して本発明によ り 、 水溶性の高い薬物、 脂溶性の高い薬物、 分子量の大きいペプチ ド ' 蛋白質性薬物についても、 鼻腔からの吸 収性に優れ、 最高血中濃度が従来の経鼻投与組成物よ り も著し く 増 加された、 粉末状経鼻投与組成物が提供される。

このよ うな本発明の粉末状経鼻投与組成物によ り 、 高価なぺプチ ド · 蛋白質性薬物だけでなく非ペプチ ド · 蛋白質性薬物についても 従来と同様の使用量でも、 よ り著しく 高い最高血中濃度を得る こ と が可能となる。 従って、 薬物の使用量を低減する こ とができる。 更 に、 血中濃度のバラツキを小さ く して、 所望の治療効果を安定して 得る こ とができる。

さ らに本発明の粉末状経鼻投与組成物は、 従来の粉末状経募投与 組成物と同様に薬物の吸収性 （血中濃度の持続性） にも優れ、 刺激 性のある吸収促進剤などを特に用いる必要がなく 安全で、 所望の治 療効果を安定して得られる こ とが予想される。

従って、 本発明は、 非注射型の薬物の投与による薬物療法にとつ ても極めて高い意義がある ものと考える。 実施例

以下に、 実施例、 比較例を挙げて本発明を詳述するが、 これらは 本発明を何ら限定する も のではない。

以下の実施例等において結晶セルロースを微結晶セルロースと表現 し、 C C と略記する こ とがある。 また ヒ ド ロキシプロ ピルセル口一 ス を H P C と略記する こ とがある。

[実施例 1 〜 4 および比較例 1 〜 5 ]

消炎ステロイ ドの一つであるプロ ピオン酸べク ロ メタ ゾン （ S I C O R社製） l O m g に、 表 1 に記載した組成の基剤をそれぞれ 1 5 O m gづっ乳鉢中で混合し、 滑択剤と してステア リ ン酸マグネシ ゥム 0 . 1 6 m g を加え、 粉末組成物を調製した （実施例 1 〜 4 、 比較例 1 ~ 5 ) 。

このとき、 微結晶セルロース （旭化成社掣 ： A v i c e 1 P H 1 0 1 ) は、 その 9 0重量％以上の粒子の平均粒子径を 1 0 0 〜 2 5 0 mと したもの、 ヒ ド ロキシプロ ピルセルロース （日本曹達社 製 ： H P C— H ) は、 その 9 0重量％以上の粒子の平均粒子径を 1 0 〜 1 0 0 mと したものをそれぞれ使用 した。

これ ら の組成物を白色在来種雄性家兎 （体重 2 . 5 〜 3 . O k g ) の鼻腔内に粉末投与器 （帝人社製 ： パブライザ一） にて組成物 の投与量が、 2 m g Z k g となるよう に投与した。 一定時間後に耳 静脈よ り採血し、 血中プロ ピオン酸べク ロメタゾンを R I A法によ り測定した。 結果を表 1 に示す。 基剤全体中に しめる ヒ ド ロキシプロ ピルセルロース の割合が 5 〜

4 0重量％ の場合に、 0 % (比較例 1 ) よ り も高い最高血中濃度を 示し、 さ ら に 3 0 ~ 4 0 %の場合 （実施例 3 、 4 ) によ り高い最高 血中濃度を示し、 本発明の組成物は、 著し く 吸収性を改善し最高血 中濃度を上昇させている こ とがわかる。

表 1 各組成物投与後のプロピオン酸べクロメタゾン血中濃度の時間変化

( P g /m I )

?¾) 表中、 cc, HPCttsa比を示す。 （以下の表においても、 特に断らない限り同じ） また、 実施例 1 〜 4 によ り得られた組成物は、 薬物が C C に基剤 の比に応じて偏在して分散した状態であった。

[実施例 5 〜 8 および比較例 6 〜 1 0 ]

制吐薬の一つであるメ ト ク 口プラ ミ ド （ S I G M A社製） 1 0 0 m g に、 表 2 に記載した各種の基剤をそれぞれ 2 0 O m gづっボー ルミルによ り混合し、 滑択剤と してステア リ ン酸マグネシウム 0 . 3 O m g を加え、 粉末組成物を調製した （実施例 5 〜 8 および比較 例 6 〜 ： 1 0 ) 。 このとき、 微結晶セルロース （旭化成社製 ： A v i c e 1 P H I 0 1 ) は、 その 9 0重量％以上の粒子の平均粒子径 を 5 0 ~ 3 5 0 mと したもの、 ヒ ド ロキシプロ ピルセルロース

(日本曹達社製 ： H P C— H ) は、 その 9 0重量％以上の粒子の平 均粒子径を 1 0 〜 1 0 O ju mと したものをそれぞれ使用 した。

これらの組成物を白色在来種雄性家兎 （体重 2 . 5 〜 3 . 0 k g ) の鼻腔内に粉末投与器 （帝人社製 ： パブライザ一） にて組成物 の投与量が、 3 m g / k g となるよう に投与した。 一定時間後に耳 静脈よ り採血し、 血中メ 卜 ク ロブラ ミ ド濃度 （ n g Zm l ) を H P L C法によ り測定した。 結果を表 2-に示す。 基剤全体中に しめる ヒ ド ロキシプロ ピルセルロースの割合が 5 〜 4 0重量％の場合に、 0 % (比較例 6 ) よ り も高い最高血中濃度を示し、 さ ら に 3 0 〜 4 0 %の場合 （実施例 7 、 8 ) によ り高い最高血中濃度を示し、 本発 明の組成物は、 著し く 吸収性を改善し最高血中濃度を上昇させてい る こ とがわかる。

表 2 物投" ^のメトク口プラミド血中 m¾の時間変化

(. n g/m I )

また、 実施例 5 〜 8 によ り得られた組成物は、 薬物が C C に基剤 の比に応じて偏在して分散 した状態であった。

[実施例 9 〜 1 1 および比較例 1 1 〜 1 5 ]

黄体形成ホルモ ンの一つである酢酸リ ュープロ ライ ド （ B a c h e m社製） 1 0 m g に、 表 3 に記載した各種の基剤をそれぞれ 2 0

O m gづっ混合し、 滑択剤と してステア リ ン酸マグネシウム 0 . 2 l m g を加え、 粉末組成物を調製した （実施例 9 〜 1 1 および比較 例 1 1 〜 1 5 ) 。 このとき、 酢酸リ ュープロライ ドは凍結乾燥品を 乳鉢で粉砕し、 その 9 0重量％以上の粒子の粒径を 1 0 〜 1 5 0 mと したものを、 微結晶セルロース （旭化成社製 ： A v i c e 1 P H I 0 1 ) は、 その 9 0 重量％以上の粒子の平均粒子径を 5 0 〜 3 5 0 mと したものを、 ヒ ド ロキシプロ ピルセルロース （日本曹 達社製 ： H P C— H ) は、 その 9 0重量％以上の粒子の平均粒子径 を 1 0 ~ 1 0 0 mと したものをそれぞれ使用 した。

これらの組成物を白色在来種雄性家兎 （体重 2 . 5 〜 3 . O k g ) の鼻腔内に粉末投与器 （帝人社製 ： パブライザ一） にて組成物 の投与量が、 2 . S m g Z k g となるよ う に投与した。 一定時間後 に耳静脈よ り採血し、 血中の酢酸リ ュープロ ライ ド濃度 （ng/ml) を R I A法によ り測定した。 また対照例 1 と して、 酢酸リ ュープロ ラ ィ ドの水溶液を同時に投与した。 結果を表 3 に示す。 基剤全体中に しめる ヒ ド ロキシプロ ピルセルロースの割合が 5 〜

3 0重量％の場合に、 0 % (比較例 1 1 ) よ り も高い最高血中濃度 を示し、 さ ら に 2 0 〜 3 0 %の場合 （実施例 1 0 、 1 1 ) によ り高 い最高血中濃度を示し、 実施例の組成物は、 著し く吸収性を改善 し 最高血中濃度を上昇させている こ とがわかる。

表 3 物投^の酢酸リュープロライド血中 の時間変化

(n g/m I )

なお、 上記の実施例 9 〜 1 1 の組成で、 微結晶性セルロース をそ れぞれ 1 0 O m l の精製水に加え、 分散、 溶解させ、 凍結乾燥 し、 得 られた ものを乳鉢によ り粉枠 し、 その 9 0重虽％以上の粒子の平 均粒子径 5 0 〜 3 5 0 mとなる よ う に分級 し 、 つ いで ヒ ド ロキ シ プロ ピルセルロース を添加 しハイ ス ピー ド ミ キサーによ り 混合 し、 滑択剤を加え、 粉末組成物を調製 した。

得 られた粉末組成物は、 薬物が水可溶性かつ水難溶性の基剤に偏 在 して分散 している状態であ っ た。

また、 これ ら の実施例 9 〜 1 1 の各粉末組成物の場合には、 いずれ も投与後 4 5 分で 1 0 0 n g / m 1 以上の極めて高 い最高血中濃度 であ っ た。

[実施例 1 2 〜 1 4 および比較例 1 6 〜 2 1 ]

カリレシ ト ニ ン類の一つであるサケカルシ ト ニ ン （ B a c h e m社 製） 0 . 1 0 m g に、 表 4に記載 した各種の基剤をそれぞれ 1 5 0 m gづっ混合し、 滑択剤と してステア リ ン酸マグネシウム 0 . 1 6 m g を加え、 粉末組成物を調製した （実施例 1 2 ~ 1 4および比較例 1 6 〜 2 1 ) 。 このとき、 サケカルシ トニンは凍結乾燥品を乳鉢で 粉砕し、 その 9 0重量％以上の粒子の粒径を 1 0 〜 1 5 0 μ πιと し たものを、 微結晶セルロース （旭化成社製 ： A v i e e l P H I 0 1 ) は、 その 9 0重量％以上の粒子の平均粒子径を 5 0 - 3 5 0 /x mと したものを、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース （日本曹達社 製 ： H P C— H ) は、 その 9 0重量％以上の粒子の平均粒子径を 1 0 〜 1 0 0 mと したものをそれぞれ使用 した。 これらの組成物を白色在来種雄性家兎 （体重 2 . 5 〜 3 . 0 k g ) の鼻腔内に粉末投与器 （帝人社製 ： パブライザ一） にて組成物の投 与量が、 0 . 6 m g Z k g となるよう に投与した。 一定時間後に耳 静脈よ り採血し、 血中のサケカルシ 卜ニン濃度 （ p g Zm l ) を R

1 A法によ り測定した。 また対照例 2 と して、 サケカルシ 卜ニンの 水溶液を同時に投与した。 結果を表 4に示す。 基剤全体中に しめる ヒ ド ロキシプロ ピルセルロースの割合が 5 〜 2 0重量％の場合に、 0 % (比較例 1 6 ) よ り も高い最高血中濃度を示し、 さ らに 1 0 〜

2 0 %の場合 （実施例 1 3 、 1 4 ) によ り高い最高血中濃度を示し、 実施例の組成物は、 著し く 吸収性を改善し最高血中濃度を上昇させ ている こ とがわかる。 表 4 ケカルシトニン血中 jg¾<¾B#»iヒ

(P g/m I )

なお、 上記の実施例 1 2 〜 1 4 の組成で、 薬物 と微結晶セル ロー ス をそれぞれ 1 0 O m l の精製水に加え、 分散、 溶解させ、 凍結乾 燥 し 、 得 られた ものを乳鉢によ り 粉枠 し、 その 9 0 重量％以上の粒 子の平均粒子径 5 0 〜 3 5 0 μ ηιとなる よ う に分級 し、 つ いで ヒ ド ロ キ シプロ ピルセルロース を添加 し V型混合機によ り混合 し 、 滑択 剤を加え、 粉末組成物を調製 した。

得 られた粉末組成物は、 薬物の 9 0 重 ¾ %以上が水可溶性かつ水 難溶性の基剤に偏在 して分散 している状態であっ た。 また、 これら 実施例 1 2 〜 1 4 の各粉末組成物の場合には、 投与後 3 0 分〜 4 5 分でいずれ も 5 0 p g /m 1 以上の極めて高 い最高血中濃度であ つ た。

[実施例 1 5 〜 1 7 および比較例 2 2 〜 2 7 ]

成長ホルモ ン類の一つである ヒ ト成長ホルモ ン （ B a c h e m社 製） 1 0 m g に、 表 5 に記載 し各種の基剤をそれぞれ 2 4 O m gづ つ混合し、 滑択剤と してステアリ ン酸マグネシウム 0 . 2 5 m g を 加え、 粉末組成物を調製した （実施例 1 5 〜 1 7 および比較例 2 2 〜 2 7 ) 。 このとき、 ヒ ト成長ホルモンは凍結乾燥品を乳鉢で粉砕 し、 その 9 0重量％以上の粒子の平均粒径を 1 0 〜 1 5 0 /z mと し たものを、 微結晶セルロース （旭化成社製 ： A v i e e l P H I 0 1 ) は、 その 9 0重量％以上の粒子の平均粒子径を 5 0 〜 3 5 0 i mとしたものを、 ヒ ド ロキシプロ ピルセルロース （日本曹達社 製 ： H P C — H ) は、 その 9 0重量％以上の粒子の平均粒子径を 1 0 〜 1 0 0 mと したものをそれぞれ使用 した。 これ ら の組成物を白色在来種雄性家兎 （体重 2 . 5 ~ 3 . O k g ) の鼻腔内に粉末投与器 （帝人社製 ： パブライザ一） にて組成物の投 与量が、 2 . 5 m gノ k g となるよう に投与した。 一定時間後に耳 静脈よ り採血し、 血中のヒ ト成長ホルモンを R I A法によ り測定し た。 また対照例 3 と して、 ヒ ト成長ホルモンの水溶液を同時に投与 した。 結果を表 5 に示す。 基剤全体中に しめるヒ ド ロキシプロ ピル セルロースの割合が 5 〜 2 0 重量％の場合に、 0 % (比較例 2 4 ) よ り も高い最高血中濃度を示し、 さ らに 1 0 〜 2 0 %の場合 （実施 例 1 6 、 1 7 ) によ り高い最高血中濂度を示し、 実施例の組成物は , 著し く 吸収性を改善 し最高血中濃度を上昇させている こ とがわかる（ 表 5 各組成物投与後のヒ卜成長ホルモン血中濃度の時間変化

( n g Zm I )

[実施例 1 8 ~ 2 6および比較例 2 8 〜 3 6 ]

下記表 6 に記載した 2種の基剤を用いて、 主薬と して酢酸リ ュー プロ ライ ド （ B a c h e m社製） を含有した、 水吸収性でかつ水難 溶性の基剤と水吸収性でかつゲル形成性の基剤の重量比が 8 0 ： 2 0 の組成物を調製し （実施例 1 8 〜 2 6 ) 、 実施例 9 〜 1 1 と同様 の条件で、 家兎に投与した。 また、 同表に示した基剤を用いて同様 に組成物を調製し （比較例 2 8 〜 3 6 ) 、 家兎への投与を行った。 こ こで、 表 6 記載の水吸収性でかつ水難溶性の基剤の 9 0重量％以 上の粒子の平均粒子径は 5 0 〜 3 5 0 mと、 水吸収性でかつゲル 形成性の基剤の 9 0 重量％以上の粒子の平均粒子径は 1 0 〜 1 0 0 mと したものをそれぞれ用いた。

得 られた最高血中濃度並びにその時間を表 6 に示す。 実施例 1 8 〜 2 6 が、 著 し く 高い最高血中濃度を与えるのに対 し、 比較例 2 8 〜 3 6 は吸収する ものの実施例 と比較し、 最高血中濃度が低い こ と がわかる。 表 6 各組成物投与後の酢酸リ プロライドの最高血中澳度とその時期

[実施例 2 7 3 0 及び比較例 3 7 4 2 ]

下記表 7 に記載した 2 種の基剤を用 いて、 主薬と して齚酸 リ ュ一プロ ライ ド （ B a c h e m社製） を含有 した、 水吸収性でかつ水難溶性の基 剤と水吸収性でかつゲル形成性の基剤の重量比が 8 0 ： 2 0 の組成物を 調製 し 、 実施例 9 1 1 と同様の条件で、 家兎に投与した。 また、 比較 例 3 7 4 2 と して同表 7 に示 した基剤を用 いて実施例 2 7 3 0 同様 に組成物を調製 し、 家兎への投与を行っ た。 こ こ で 、 表 7 記載の水吸収 性でかつ水難溶性の基剤の 9 0 重量％以上の粒子の平均粒子径は 5 0 ~ 3 5 0 u rnと、 水吸収性でかつゲル形成性の基剤の 9 0 重量％以上の粒 子の平均粒子径は 1 0 1 0 0 m と した ものをそれぞれ用 いた。 得 られた最高血中濃度並びにその時間を表 7 に示す。 実施例 2 7 〜 3 0 が、 著 し く 高い最高血中濃度を与えるのに対し、 比較例 3 7 〜 4 2 は 吸収される ものの、 実施例と比較 して最高血中濃度が低い こ とがわかる 表 7 各組成物投与後の酢酸リユープロライドの最高血中澳度とその時期

[実施例 3 1 〜 5 7 ]

下記の表 8 に記載の各種の薬物について、 ヒ ド ロキシプロ ピルセ ルロース と微結晶セルロ ース との重量の和に しめる ヒ ド ロ キシプロ ピルセルロース の割合を 5 、 1 0 、 2 0 、 3 0 、 4 0 、 5 0 重量％ と した基剤を用 いた粉末状組成物を調製 し、 先の実施例 と同様に家 兎に投与 してその血中濃度を放射能によ り 測定 した。

同様に各種の薬物の微結晶セルロースのみか らなる粉末状組成物を 調製 し 、 家兎へ投与 した。 こ こ で微結晶セル口—スはその 9 0 重 量 ％以上の粒子の平均粒子径が 5 0 〜 3 5 0 mの ものを、 ヒ ド ロ キ シプロ ピルセルロース はその 9 0 重量 ％以上の粒子の平均粒子径 力 1 0 〜 1 0 0 /z mの も のをそれぞれ使用 した。 微結晶セルロース 単独時の最高血中濮度を 1 . 0 と したときのそれぞれの最高血中濃 度の相対値を表 8 に示した。 これよ り 、 非ペプチ ド · 蛋白質性薬物 の場合は、 ヒ ド ロキシプロ ピルセルロースが 5 〜 4 0重量％のとき に最高血中濃度の増加が著し く 、 特に 3 0 〜 4 0重量％のときに最 高血中濃度の増加はさ らに著しい、 また分子量が 5 0 0以上〜 1 ， 5 0 0未満のペプチ ド · 蛋白質性薬物の場合は、 ヒ ド ロキシプロ ピ ルセルロースが 5 ~ 3 0重量％のときに最高血中濃度の増加が著し く 、 特に 2 0 〜 3 0重量％のときに最高血中濃度の増加はさ らに著 しい、 また分子量が 1 , 5 0 0以上〜 3 0 , 0 0 0以内のぺプチ ド ' 蛋白質性薬物の場合は、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロースが 5 〜 2 0重量％のときに最高血中濃度の増加が著し く 、 特に 1 0 〜 2 0 重量％のときに最高血中濃度の増加はさ らに著しいこ とがわかる。

表 8 各薬物を含有する各組成物投与後の最高血中濃度の相対値

[実施例 5 8 ~ 6 0 及び比較例 4 3〜 4 8 ]

性ステロイ ドホルモ ンの一つである ジプロ ピオ ン酸エス ト ラ ジオ ール （和光純藥工業 （株） 社製） 1 0 m g に、 表 9 に記載 した粒度 にあ らかじめ調製した微結晶セルロース （旭化成社製 ： A v i c e

1 P H I 0 1 ) およびヒ ド ロキシプロ ピルセルロース （日本曹達 社製 ： H P C — H ) をそれぞれ 1 4 0 m g 、 および 6 0 m gづっ混 合し、 滑択剤と してステア リ ン酸マグネシウム 0 . 2 1 m g を加え、 粉末組成物を調整した （実施例 5 8 〜 6 0 および比較例 4 3 〜 4

8 ) 。 ·

これ ら の組成物を白色在来種雄性家兎 （体重 2 . 5 ~ 3 . O k g ) の鼻腔内に粉末投与器 （帝人社製 ： パブライザ一） にて組成物 の投与量が、 2 m g k g となるよ う に投与した。 一定時間後に耳 静脈よ り採血し、 血中のジプロ ピオン酸ェス ト ラ ジオ一ルを R I A 法によ り測定した。 結果を表 9 に示す。 水吸収性でかつ水難溶性の 基剤である微結晶セルロースの粒度が、 その 9 0 %重量が 5 0 〜 3 5 0 mにあ り 、 水吸収性でかつゲル形成性の基剤である ヒ ド ロキ シプロ ピルセルロースの粒度が、 その 9 0 重量％カ 1 0 〜 1 0 0 β mの場合 （実施例 5 8 ) に、 他の場合 （比較例 4 3 〜 4 8 ) よ り も 高い最高血中濃度を示し、 さ ら に水吸収性でかつ水難溶性の基剤で ある微結晶セルロース の粒度が、 その 9 0 %重量が 5 0 〜 3 5 0 mにあ り 、 水吸収性でかつゲル形成性の基剤である ヒ ド ロキシプロ ピルセルロースの粒度が、 その 9 0重量％が 2 0 〜 5 0 mの場合 (実施例 5 9 ) およびに水吸収性でかつ水難溶性の基剤である微結 晶セルロースの粒度が、 その 9 0 %重量が 1 0 0 ~ 2 5 0 ii mにあ り 、 水吸収性でかつゲル形成性の基剤である ヒ ド ロキシプロ ピルセ ルロースの粒度が、 その 9 0 重量％が 2 0 〜 5 0 mの場合 （実施 例 6 0 ) さ らに著しい最高血中濃度を示し、 この組成物は、 著 し く 吸収性を改善し最高血中濃度を上昇させている こ とがわかる。 表 9 各組成物投与後のジプロピオン酸エストラジオール血中濃度の時間変化

( n g/m I )

[実施例 6 1 - 6 3及び比較例 4 9 〜 5 4 ]

カルシ トニン類の一つであるサケカルシ 卜ニン （ B a c h e m社 製） 0 . 1 0 m g に、 表 1 0 に記載した粒度にあらかじめ調製した 微結晶セルロース （旭化成社製 ： A v i c e 1 P H I 0 1 ) およ びヒ ド ロキシプロ ピルセルロース （日本曹達社製 ： H P C — H ) を それぞれ 1 2 0 m g、 および 3 O m gづっ混合し、 滑択剤と してス テア リ ン酸マグネシウム 0 . 1 6 m g を加え、 粉末組成物を調製し た （実施例 6 1 〜 6 3 および比較例 4 9 〜 5 4 ) 。

これらの組成物を白色在来種雄性家兎 （体重 2 . 5 〜 3 . O k g ) の鼻腔内に粉末投与器 （帝人社製 ： パブライザ一） にて組成物 の投与量が、 0 . 6 m g Z k g となるよ う に投与した。 一定時間後 に耳静脈よ り採血し、 血中のサケカルシ トニンを R I A法によ り測 定した。 結果を表 10 に示す。 微結晶セルロース力 その 9 0 重量％ 以上の粒子の平均粒子径が 5 0 〜 3 5 0 X mにあ り、 ヒ ド ロキシプ 口 ピルセルロース力 その 9 0重量％以上の粒子の平均粒子径が 1 0 〜 1 0 0 11 の場合 （実施例 6 1 ) に、 他の場合 （比較例 4 9 〜 5 4 ) よ り も高い最高血中濃度を示 し、 さ ら に微結晶セルロースが、 その 9 0 重量％以上の粒子の平均粒子径が 1 0 0 〜 2 5 0 j mにあ り 、 ヒ ド ロキ シプロ ピルセルロースが、 その 9 0 重量％以上の粒子 の平均粒子径が 1 0 〜 1 0 0 mの場合 （実施例 6 2 ) 、 およびに 微結晶セルロースが、 その 9 0 重量％以上の粒子の平均粒子径が 1

0 0 〜 2 5 0 ix mにあ り 、 ヒ ド ロキシプロ ピルセルロースが、 その

9 0 重量％以上の粒子の平均粒子径が 2 0 〜 5 0 mの場合 （実施 例 6 3 ) 、 さ ら に著 し い最高血中濃度を示 し、 実施例の組成物は、 著 し く 吸収性を改善 し最高血中濃度を上昇させている こ とがわかる。 また微結晶セル ロース及びヒ ド ロ キ シプロ ピルセルロース の 9 0 重 量 ％以上の粒子の平均粒子径が 2 0 ο〜 1 5 0 /i mの場合 （比較例 4 9 ) には、 微結晶セル ロ ース単独の場合 （比較例 5 4 ) に比べ最高 血 中濃度での差は認め られず、 若干の持続性が認め られた。 また、 微結晶セル ロ ース の 9 0 重量％以上の粒子の平均粒子径を 2 0 ~ 5 0 { m . ヒ ド ロキ シプロ ピルセル ロース の 9 0 重量％以上の粒子の 平均粒子径を 1 0 0 〜 2 5 0 /z m と して組成物 を調製 し た場合 （比 較例 5 1 ) 、 微結晶セル ロ ース単独に比べ最高血中濃度の著 し い低 下が確認された。 表 1 0 各組成物投与後のサケカルシトニン血中濃度の時間変化

( p g/m I )

CC H PC 15分 45分 60分 90分 120 180

分 分

実施例 61 50〜350 10-100 30 70 75 65 55 35 20

実施例 62 100〜250 10-100 30 75 85 75 65 35 20

実施例 63 100〜250 20~50 25 75 90 85 65 40 25

比較例 49 20〜150 20-150 5 25 40 30 25 10 5

比較例 50 100〜350 20-150 10 25 35 35 25 15 5

比較例 51 20-50 100〜250 0 5 10 5 0 0 0

比較例 52 10〜50 100〜250 5 15 10 5 5 0 0

比較例 53 150~250 100〜250 5 25 30 25 10 5 0

比較例 54 -20〜150 5 25 40 20 10 0 0 [ 実施例 6 4 、 6 5及び比較例 5 5 ~ 5 7 ]

黄体形成ホルモン放出ホルモン類の一つである リ ユ ープロ ライ ド ( B a c h e m社製） 1 0 m g に、 その 9 0重量％以上の粒子の平 均粒子径を 5 0 〜 3 5 0 mに調製した微結晶セルロース （旭化成 社製 ： A v i c e l P H 1 0 1 ) およびその 9 0重量％以上の粒 子の平均粒子径を 1 0 〜 1 0 0 ju mに調製したヒ ドロキシプロ ピル セルロース （日本曹達社製 ： H P C ) をそれぞれ 1 6 0 m g、 およ び 4 O m gづっ混合し、 滑択剤と してステア リ ン酸マグネシウム 0 2 1 m g を加え、 粉末組成物を調整した （実施例 6 4 、 6 5および 比較例 5 5 〜 5 7 ) 。 ただし、 使用 したヒ ド ロキシプロ ピルセル口 ースの粘度は 2 %水溶液で 2 . 0 〜 2 . 9 c p s のもの （比較例 5 5 ) , 3 . 0 〜 5 . 9 c p s のもの （比較例 5 6 ) 、 6 . 0 ~ 1 0 O c p s の もの （比較例 5 7 ) 、 1 5 0 〜 4 0 0 c p s のもの （実 施例 6 4 ) 、 および 1 0 0 0 〜 4 0 0 0 c p s (実施例 6 5 ) のも のを使用 した。 これ ら の組成物 （実施例 6 4 、 6 5 、 比較例 5 5 〜 5 7 ) を白色在来種雄性家兎 （体重 2 . 5 ~ 3 . O k g ) の鼻腔内 に粉末投与器 （帝人社製 ： パブライザ一） にて組成物の投与量が、 2 . 5 m g Z k g となるよう に投与した。 一定時間後に耳静脈よ り 採血し、 血中のリ ュープロ ライ ドを R I A法によ り測定した。 結果 を表 1 1 に示す。 ヒ ド ロキシプロ ピルセルロースの粘度が 1 5 0 c P S 以上の時に、 著し く 吸収性を改善し最高血中濃度を上昇させて いる ことがわかる。 各組成物投与後のリュープロライド血中濃度の時間変化

注） 2%水溶液の粘度。 [実施例 6 6 及び比較例 5 8 〜 6 0 ]

ぺプチ ド · 蛋白質性薬物のモデル化合物 とな り 得る親水性多糖の F I T C - d e x t r a n ( S i g m a 社製、 平均分子量 4 4 0 0 ) 1 0 m g に、 表 1 2 に記載 したよ う な平均粒子径をその 9 0 重 量％以上の粒子がもつ、 ヒ ド ロキシプロ ピルセル ロース （ 日 本曹達 社製 ： H P C ) 、 微結晶セルロース （旭化成社製 ： A v i c e 1 P H I 0 1 ) をそれぞれ 1 9 m g 、 1 7 l m g づっ混合 （実施例 6 6 、 比較例 5 8 、 5 9 ) 、 も し く は、 微結晶セルロース （旭化成社 製 ： A v i c e 1 P H 1 0 1 ) のみ 1 9 0 m g を混合 （比較例 6 0 ) し、 粉末状組成物を調製 した。

これら の組成物を白色在来種雄性家兎 （体重 3 k g ) の鼻腔内に 粉末投与器 （帝人社製 ： パブライザ一） にて組成物の投与量が 4 m g / k g とな る よ う に投与 した。 一定時間後に耳静脈よ り 採血 し 、 血中の F I T C — d e x t r a n ( F D 4 ) 濃度 （ n g / m 】 ） を H P L C に よ り 測定 した。 結果を図 1 に示す。

水吸収性でかつ水難溶性の基剤であ る微結晶セルロース に、 その 1 1 重量％ の水吸収性でかつゲル形成性の基剤である ヒ ド ロキ シプ 口 ピルセル ロース を組み合わせる こ と によ り 、 微結晶セル ロース の みよ り も最高血中濃度を向上さ せる こ とができ、 さ ら には ヒ ド ロキ シプロ ピルセルロース の平均粒子径を 3 8 〜 5 0 inと した本発明 の組成物によ り 、 さ ら に有意に最高血中濃度を向上させる こ とがで き る こ とがわかる。

各基剤の 90重量％以上がしめる粒度の範囲

[ 実施例 6 7 、 6 8 及び比較例 6 1 〜 6 3 ]

低分子薬物のモデル化合物 と し て 5 — カ ルボキ シ フルォ レセィ ン ( S i g m a 社製、 分子量 3 7 6 . 3 ) を用 い、 これを 5 m g に、 その 9 0 重量 ％以上の粒子が表 1 3 に記載 し たよ う な平均粒子径 を 持つ、 ヒ ド ロ キ シプロ ピルセル ロ ース （ 日 本曹達社製 ： H P C ) 、 微結晶セル ロ ース （旭化成社製 ： A v i c e 1 P H 1 0 1 ) をそ れぞれ 1 0 0 m g 、 4 0 0 m gずつ混合 し、 粉末状組成物を調製 し た （実施例 6 7 、 6 8 、 比較例 6 1 〜 6 3 ) 。

これ ら の組成物 を 日 本 白 色在来種雄性家兎 （体重 2 . 5 k g ) の 鼻腔内に粉末投与器 （帝人社製 ： パブライ ザ一） にて組成物の投与 量が 2 . 5 m g k g と な る よ う に投与 し た。 一定時間後に耳静脈 よ り 採血 し 、 血中 の 5 — カ ルボキ シ フ ルォ レセイ ン濃度 を H P L C によ り 測定 した。 結果を表 1 3 に示す。

表 1 3 か ら 本発明の組成物が有意に血中濃度 を向上 さ せる こ と が わ力⁵¹る

3 各組成物投与後の 5—力ルポキシフルォレセィン血中濃度の時間変化

( n g/m I )

[ 実施例 6 9 〜 7 1 および比較例 6 4 、 6 5 ]

カルシ トニ ン類の一つであ るサケカ ルシ ト ニ ン （ B a c h e m社 製） と、 その 9 0重量％以上の粒子の平均粒子径を 1 0 〜 3 5 0 mに調製 した微結晶セル ロース （旭化成社製 ： A v i c e 1 P H 1 0 1 ) 、 及びその 9 0重量％以上の粒子の平均粒子径が 1 0 〜 3 5 0 mに調製した ヒ ド ロキシプロ ピルセルロース （ 日 本曹達社 製 ： H P C ) を用 い以下の方法によ り 組成物を作製 した （実施例 6 9 〜 7 1 および比較例 6 4 、 6 5 ) 。

サケカルシ ト ニ ン 0 . 1 O m g と微結晶セル ロース 1 2 O m g を あ らか じめ乳鉢によ り混合 し、 こ の粉体に ヒ ド ロキシプロ ピルセル ロース 3 O m g を添加 し.ボールミ ルによ り 混合 した （実施例 6 9 ) サケカルシ ト ニ ン 0 . 1 O m g と微結晶セルロース 1 2 O m g を 1 0 0 m 1 の水に加えて分散させ凍結乾燥後、 乳鉢上で粉枠 しその 9 0 重量％以上の粒子の平均粒子径が 1 0 〜 3 5 0 w mとなる よ う に 篩過 し、 こ の後 ヒ ド ロキ シプロ ピルセル ロース 3 0 m g を乳鉢上で 混合 した （実施例 7 0 ) 。 サケカルシ 卜 ニ ン 0 . 1 O m g と微結晶 セル ロース 1 2 O m g 、 ヒ ド ロ キ シプロ ピルセルロース 3 O m g を 同時にボールミ ルで混合 した （実施例 7 1 ) 。 サケカルシ トニ ン 0 . 1 O m g と ヒ ド ロ キ シプロ ピルセルロ ース 3 O m g を乳鉢上で混合 し、 この後結晶セルロース 1 2 O m g を添加 しポール ミ ルによ り混 合 した （比較例 6 4 ) 。 サケカルシ 卜 ニン 0 . 1 O m g と ヒ ド ロキ シプロ ピルセルロース 3 O m g を 1 0 O m 1 の水に溶解させ凍結乾 燥後、 乳鉢上で粉砕 しその 9 0重量％以上の粒子の平均粒子径が 1 0 〜 3 5 0 mとなる よ う に篩過 し、 こ の後微結晶セルロース 1 2 O m g をボール ミ ルによ り 混合 した （比較例 6 5 ) 。

これら の製法によ り 得 ら れた組成物を （実施例 6 9 〜 7 1 、 比較 例 6 4 、 6 5 ) を 白色在来種雄性家兎 （体重 2 . 5 〜 3 . O k g ) の鼻腔内 に粉末投与器 （帝人社製 ： パブライ ザ一） にて組成物の投 与量が、 0 . 6 m g / k g となる よ う に投与 した。 一定時間後に耳 静脈よ り 採血 し、 血中のサケカルシ 卜 ニンを R I A法によ り 測定 し た。 結果を表 1 4 に示す。 これよ り 、 本発明の組成物 （実施例 6 9 〜 7 1 ) を投与 した場合には著 し い最高血中濃度の上昇が認め られ たのに対 して、 比較例 6 4 および 6 5 の組成物を投与 した場合、 著 し い最高血中浪度の上昇は認め られない こ とが明 らか となっ た。

表 1 4 各組成物投与後のサケカルシトニン血中瀵度の時間変化

(p g/m I )

[ 実施例 7 2 〜 7 4及び比較例 6 6 、 6 7 ] 低分子薬物のモデル化合物で あ る 5 — 力 ルポキ シ フルォ レセィ ン ( S i g m a 社製） と 、 その 9 0 重量％以上の粒子の平均粒子径を 1 0 〜 1 5 O mに調製 し た微結晶セル ロース （旭化成社製 ： A v i c e 1 P H I 0 1 ) 、 及びその 9 0 重量 ％以上の粒子の平均粒 子径を 1 0 〜 3 5 0 // m に調製 し た ヒ ド ロ キ シプロ ピルセル ロ ース ( 日 本曹達社製 ： H P C — H ) を用 い以下の方法によ り 、 粉末状組 成物を調製 した （実施例 7 2 〜 7 4 、 および比較例 6 6 、 6 7 ) 。

5 — カ ルボキ シ フルォ レセイ ン 5 m g と 、 微結晶セルロ ース 3 5 0 m g 、 ヒ ド ロ キ シプロ ピルセル ロ ース 1 5 O m g を秤量 し 、 同時 にハイ ス ピー ド ミ キサーで混合 し た （実施例 7 2 ) 。 5 — カ ルボキ シ フ ルォ レセイ ン 5 m g と 、 微結晶セル ロ ース 3 5 O m g を乳鉢に よ り 混合 し 、 次いで ヒ ド ロ キ シプロ ピルセル ロ ース 1 5 0 m g を添 加 し ク ロ ス ロータ リ 一 ミ キサーに よ り 混合 した （実施例 7 3 ) 。 5 — カ ルボキ シ フルォ レセイ ン 5 m g と 、 微結晶セル ロース 3 5 0 m g を 1 0 m 1 の精製水中 に溶解分散 させ、 凍結乾燥後得 ら れた ケー キを粉枠 し 、 その平均粒子径が 1 0 — 3 5 0 m となる よ う に篩過 し た後、 2 8 0 m g 秤量 し 、 次いで ヒ ド ロ キ シプロ ピルセル ロ ース 1 2 O m g を添加 し ボールを使用 し な いポール ミ ルに よ り 混合 した (実施例 7 4 ) 。

5 — カルボキ シ フルォ レセイ ン 5 m g と 、 微結晶セルロース 3 5 O m g , ヒ ド ロ キ シプロ ピルセル ロース 1 5 O m g を秤量 し 、 同時 にボールを使用 しな いボールミ ルで混合 した （比較例 6 6 ) 。 5 - カ リレボキ シ フルォ レセ イ ン 5 m g と 、 ヒ ド ロ キ シプロ ピルセル 口 一 ス 1 5 0 m g を 1 0 m 1 の精製水中 に溶解分散 さ せ、 凍結乾燥後得 ら れたケーキ を粉砕 し 、 その平均粒子径が 1 0 — 3 5 0 i m と な る よ う に篩過 し た後、 9 O m g 秤量 し 、 次 いで微結晶セル ロ ース 2 1 0 m g を添加 し ポール を使用 し な いボール ミ ルに よ り 混合 し た （比 較例 6 7 ) 。

これらの製法によ り得られた組成物を日本白色在来種家兎 （雄性、 体重 2 . 5 k g ) の舞腔内 に粉末投与器 （帝人社製 ： パ ブライ ザ ―) にて組成物の投与量が、 7 . 5 m g となるよ う に投与 した。 一 定時間後に耳静脈よ り採血し、 血中の 5 —カルボキシフルォ レセィ ン濃度を H P L C によ り測定 した。 結果を表 1 5 に示す。 これよ り 、 本発明の組成物である実施例 7 2 - 7 4 を投与 した場合、 比較例に 比べ著し く 高い血中濃度が得られる こ とが明 らかとなった。

表 1 5 各組成物投与後の 5—カルボキシフルォレセイン血中濃度の時間変化

( n g/m I )

[ 実施例 7 5 〜 7 7 及び比較例 6 8 、 6 9 ]

脂溶性低分子薬物のモデル化合物である フルォレセィ ン （和光純 薬社製） と、 その 9 0 重量％以上の粒子の平均粒子径を 1 0 — 3 5 Ο μ πιに調製 した微結晶セル ロ ース （旭化成社製 ： A v i c e 1 P H I 0 1 ) 、 及びその 9 0 重量％以上の粒子の平均粒子径を 1 0 一 3 5 0 mに調製したヒ ド ロキシプロ ピルセルロース （ 日本曹達 社製 ： H P C — H ) を用い以下の方法によ り 、 粉未状組成物を調製 した （実施例 7 5 〜 7 7 、 および比較例 6 8 、 6 9 ) 。

フルォレセイ ン 5 m g と、 微結晶セルロース 4 0 0 m g 、 ヒ ド ロ キシプロ ピルセルロース 1 0 0 m g を秤量 し、 同時にパワ フルォー 卜 ミ キサーで混合 し た （実施例 7 5 ) 。 フルォ レセイ ン 5 m g と 、 微結晶セル ロ ース 4 0 O m g を乳鉢によ り 混合 し、 次 いで ヒ ド ロ キ シプロ ピルセル ロース 1 0 O m g を添加 しボール を使用 しな いボー ル ミ ルによ り 混合 した （実施例 7 6 ) 。 フ ルォ レセイ ン 5 m g と 、 微結晶セル ロース 4 0 O m g を 1 O m l のエタ ノ ール中 に溶解分散 さ せ、 蒸発乾固後得 られた粉体を再粉砕 し 、 その平均粒子径が 1 0 一 3 5 0 t mとなる よ う に篩過 し た後、 3 2 O m g秤量 し 、 次いで ヒ ド ロ キ シプロ ピルセリレ ロ ース 8 0 m g を添加 しボールを使用 し な いボールミ ルによ り 混合 し た （実施例 7 7 ) 。

フ ルォ レセイ ン 5 m g と 、 微結晶セルロ ース 4 0 0 m g 、 ヒ ド ロ キ シ プロ ピルセル ロ ース 1 0 O m g を秤量 し 、 同時にボールを使用 し な いボール ミ ルで混合 した （比較例 6 8 ) 。 フルォ レセイ ン 5 m g と 、 ヒ ド ロ キ シプロ ピルセル ロ ース l O O m g を 1 0 m l のエ タ ノ ール中 に溶解分散 さ せ、 蒸発乾固後得 ら れた フ ィ ルム を粉砕 し 、 その平均粒子径が 1 0 — 3 5 0 mとな る よ う に篩過 し た後、 8 0 m g秤量 し 、 次いで微結晶セル ロース 3 2 O m g を添加 し ボールを 使用 しないボール ミ ルによ り 混合 した （比較例 6 9 ) 。 これ ら の製法によ り 得 ら れた組成物 を 日 本白色在来種家兎 （雄性、 体重 2 . 5 k g ) の鼻腔内 に粉末投与器 （帝 人社製 ： パ ブ ラ イ ザ —） にて組成物の投与量が、 7 . 5 m g とな る よ う に投与 し た。 一 定時間後に耳静脈よ り 採血 し 、 血 中の フルォ レセィ ン濃度 を H P L

C によ り 測定 した。 結果を表 1 6 に示す。 これよ り 、 本発明 の組成 物であ る実施例 7 5 〜 7 7 を投与 した場合、 比較例に比べ著 し く 高 い血中濃度が得 られる こ とが明 らかとなっ た。 表 1 6 各組成物投与後のフルォレセイン血中濃度の時間変化

( n g/m I )

15分 30分 45分 60分 90分 実施例 7 5 11. 2 8. 5 7. 1 4. 8 3. 2 実施例 7 6 12. 3 9. 8 9. 0 8. 2 5. 6 実施例 7 7 15. 7 18. 3 13. 2 8. 6 5. 7 比較例 6 8 7. 1 5. 8 4. 3 3. 5 2. 8 比較例 6 9 2. 8 3. 6 3. 6 3. 0 1. 8

Claims

請求の範囲

1 . ( 1 ) ①. 薬物と、

② . ヒ ド ロ キ シプロ ピルセル ロー ス 、 ヒ ド ロ キ シプロ ピル メ チルセ ル ロース 、 メ チルセルロース 、 ヒ ド ロ キ シェチルセルロース 、 およ びカ ルポキ シ メ チルセル ロ ースナ 卜 リ ゥムか ら なる群か ら 選ばれる

1 種または 2 種以上の水吸収性でかつゲル形成性の基剤 と 、

③ . 結晶セル ロース、 α — セル ロ ース 、 架橋カルボキ シ メ チルセル ロ ース ナ ト リ ウム、 架橋デンプン、 ゼラチ ン、 カゼイ ン、 ト ラ ガ ン ト ガム 、 ポ リ ビニルポ リ ピ ロ リ ド ン、 キチ ン、 およびキ トサ ンか ら なる群か ら選ばれる 1 種または 2 種以上の水吸収性でかつ水難溶性 の基剤 と を含み、

( 2 ) 該水吸収性でかつゲル形成性の基剤の量が、 該水吸収性でか つ水難溶性の基剤 と該水吸収性でかつゲル形成性の基剤の量の和の 約 5 〜 4 0 重量％で、

( 3 ) 該薬物が該水吸収性でかつゲル形成性の基剤よ り も該水吸収 性でかつ水難溶性の基剤 に偏在 し て分散 し て い る こ と を特徴 とする 粉末状経鼻投与組成物。

2 . 該組成物において、

①該水吸収性でかつゲル形成性の基剤および該水吸収性でかつ水難 溶性の基剤の 9 0 重量％以上の粒子の平均粒子径が 1 0 m 〜 3 5 0 w mの範囲で、

②該薬物が該水吸収性でかつゲル形成性の基剤よ り も該水吸収性で かつ水難溶性の基剤に偏在 して分散 して いる状態が、 それ ら の配合 比率に応 じて付着 している状態である請求の範囲第 1 項記載の粉末 状経鼻投与組成物。

3 . 該薬物の 6 0 重量％以上が該水吸収性でかつ水難溶性の基剤 に付着 している状態である請求の範囲第 1 項または第 2 項に記載の 粉末状経鼻投与組成物。

4 . 該薬物が該水吸収性でかつ ゲル形成性の基剤よ り も該水吸収 性でかつ水難溶性の基剤 に偏在 し て分散 し て い る状態が、 該水吸収 性でかつ水難溶性の基剤の平均粒子径が、 該水吸収性でかつゲル形 成性の基剤の平均粒子径よ り 大き く する こ と によ り 得 ら れる請求の 範囲第 1 項に記載の粉末状経鼻投与組成物。

5 . 該水吸収性でかつ水難溶性の基剤の 9 0 重量％以上の平均粒 子径が 1 0 i m〜 3 5 0 mの範囲であ り 、 該水吸収性でかつゲル 形成性の基剤の 9 0 重量 ％以上の平均粒子径が 1 0 m〜 1 0 5 u mの範囲であ る請求の範囲第 4 項に記載の粉末状経鼻投与組成物。

6 . 該水吸収性でかつ水難溶性の基剤の 9 0 重量％以上の平均粒子 径が 1 0 m〜 2 5 0 mの範囲であ り 、 該水吸収性でかつゲル形 成性の基剤の 9 0 重量％以上の平均粒子径が 1 0 ！〜 6 5 u mの 範囲である請求の範囲第 4 項に記載の粉末状経鼻投与組成物。

7 . 該薬物が、 非ペプチ ド · 蛋白質性薬物および分子量が 3 0 ， 0 0 0 以内である ペプチ ド · 蛋白質性薬物か らなる群よ り 選ばれた 薬物である請求の範囲第 1 〜第 6 項のいずれか 1 項に記載の粉末状 経鼻投与組成物。

8 . 該非ペプチ ド · 蛋白質性薬物が、 消炎ス テ ロイ ド または非ス テ ロイ ド系消炎薬、 鎮痛消炎薬、 鎮咳去痰薬、 抗 ヒス タ ミ ン薬、 抗 ア レルギー薬、 制吐薬、 睡眠導入薬、 ビタ ミ ン剤、 性ス テ ロ イ ド ホ ルモ ン薬、 抗腫瘍薬、 抗不整脈薬、 高血圧薬、 抗不安薬、 向精神薬、 抗潰瘍薬、 強心薬、 鎮痛薬、 気管支拡張薬、 肥満治療薬、 血小板凝 集抑制薬、 糖尿病薬、 筋弛緩薬、 および抗 リ ウマチ薬か ら な る群よ り 選ばれた 1 種または 2 種以上の薬物であ る請求の範囲第 7 項記載 の粉末状経鼻投与組成物。

9 . 該ペプチ ド ' 蛋白質性薬物が、 黄体形成ホルモ ン放出ホルモ ン類、 成長ホルモ ン放出因子類、 ソ マ ト ス 夕チ ン誘導体類、 バゾプ レ ツ シ ン類、 ォキシ ト シ ン類、 ヒルジン誘導体類、 エ ンケ フ ア リ ン 類、 副腎皮質刺激ホルモ ン誘導体類、 ブラ ジキニ ン誘導体類、 カル シ ト ニ ン類、 イ ン シュ リ ン類、 グルカ ゴン誘導体類、 成長ホルモ ン 類、 成長ホルモ ン放出ホルモ ン類、 黄体形成ホルモ ン類、 イ ンシュ リ ン様成長因子類、 カ ルシ 卜ニ ン遺伝子関連ペプチ ド類、 心房性ナ ト リ ウム利尿ペプチ ド誘導体類、 イ ンターフ ェ ロ ン類、 エ リ ス ロボ ェチン、 顆粒球コ ロニー形成刺激因子、 マク ロ フ ァー ジ形成刺激因 子、 副甲状腺ホルモ ン類、 副甲状腺ホルモ ン放出ホルモ ン、 プロ ラ ク チン、 甲状腺刺激ホルモ ン放出ホルモ ン、 およびア ンギオテン シ ン類からなる群か ら選ばれる 1 種または 2 種以上の薬物である請求 の範囲第 7 項に記載の粉末状経鼻投与組成物。

1 0 . 該薬物が、 その分子量 5 0 0 〜 1. , 5 0 0 のペプチ ド ' 蛋 白質性薬物であ り 、 該水吸収性でかつゲル形成性の基剤の量が、 該 水吸収性でかつ水難溶性の基剤と該水吸収性でかつゲル形成性の基 剤の和の約 5 〜 3 0 重量％である請求の範囲第 1 〜 6 項のいずれか 1 項に記載の粉末状経鼻投与組成物。

1 1 . 該ペプチ ド · 蛋白質性薬物が、 バゾプレ ツ シ ン類、 黄体形 成ホルモ ン放出ホルモ ン類、 成長ホルモ ン放出因子類、 ソ マ ト ス 夕 チ ン誘導体類、 ォキ シ ト シ ン類、 ヒルジ ン誘導体類、 エンケ フ ァ リ ン類、 副腎皮質刺激ホルモ ン誘導体類、 およびブラ ジキニ ン誘導体 類か ら なる群か ら選ばれる 1 種または 2 種以上の薬物である請求の 範囲第 1 0 項に記載の粉末状経鼻 与組成物。

1 2 . 該薬物が、 その分子量 1 ， 5 0 0 ~ 3 0 ， 0 0 0 のべプチ ド · 蛋白質性薬物であ り 、 該水吸収性でかつゲル形成性の基剤の量 が、 該水吸収性でかつ水難溶性の基剤 と該水吸収性でかつゲル形成 性の基剤の和の約 5〜 2 0 重量％である請求の範囲第 1〜 6 項のい ずれか 1 項に記載の粉末状経鼻投与組成物。

1 3 . 該ペプチ ド · 蛋白質性薬物が、 カ ルシ 卜 ニン類、 イ ン シュ リ ン類、 グルカ ゴン誘導体類、 成長ホルモ ン類、 成長ホルモ ン放出 ホルモ ン類、 黄体形成ホルモ ン類、 イ ン シュ リ ン様成長因子類、 力 ルシ 卜ニ ン遺伝子関連べプチ ド類、 心房性ナ ト リ ゥム利尿べプチ ド 誘導体類、 イ ンター フ ェ ロ ン類、 エ リ ス ロポエチ ン、 顆粒球コ ロニ 一形成剌激因子、 マク ロ フ ァ ージ形成刺激因子、 副甲状腺ホルモ ン 類、 副甲状腺ホルモ ン放出ホルモン、 プロ ラ ク チン、 甲状腺刺激ホ ルモ ン放出ホルモ ン、 およびア ンギオテ ン シ ン類、 か らなる群か ら 選ばれる 1 種または 2 種以上の薬物である請求の範囲第 1 2 項に記 載の粉末状経粪投与組成物。

1 4 . 該水吸収性でかつ水難溶性の基剤が、 結晶セル ロース 、 ひ 一セルロース 、 架橋カルボキ シメ チルセルロースナ ト リ ウム、 架橋 デンプン、 ゼラチ ン、 カゼイ ン、 ト ラ ガ ン ト ガム、 ポ リ ビニルポ リ ピ ロ リ ド ン、 キチン、 およびキ トサ ンか らなる群か ら選ばれる 1 種 または 2 種以上の基剤である請求の範囲第 1〜 1 3 項のいずれか 1 項に記載の粉末状経鼻投与組成物。

1 5 . 該水吸収性でかつ水難溶性の基剤が、 結晶セル ロースであ る請求の範囲第 1 〜 1 3 項のいずれか 1 項に記載の粉末状経鼻投与 組成物。

1 6 . 該水吸収性でかつゲル形成性の基剤が、 ヒ ド ロキ シプロ ピ ルセル ロース 、 ヒ ド ロ キ シプロ ピル メ チルセル ロース 、 メ チルセル ロース、 およ びカルボキ シメ チルセルロース ナ 卜 リ ウムか らなる群 か ら選ばれる 1 種または 2 種以上の基剤であ る請求の範囲第 1〜 1 3 項のいずれか 1 項に記載の粉末状経鼻投与組成物。

1 7 . 該水吸収性でかつゲル形成性の基剤が、 ヒ ド ロキ シプ口 ピ ルセルロースである請求の範囲第 1 〜 1 3 項のいずれか 1 項に記載 の粉末状経鼻投与組成物。

1 8 . 該 ヒ ド ロキ シプロ ピルセルロ ー スが、 その 2 %水溶液での 粘度が 1 5 0 〜 4 , 0 0 0 c p s の ヒ ド ロキ シプロ ピルセルロース であ る請求の範囲第 1 7 項に記載の粉末状経鼻投与組成物。