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WO2006016530A1 - 速効性でかつ高い吸収性を可能とする経鼻投与用組成物 - Google Patents

速効性でかつ高い吸収性を可能とする経鼻投与用組成物 Download PDF

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WO2006016530A1
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agent
composition
particle size
crystalline cellulose
drugs
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PCT/JP2005/014389
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French (fr)
Inventor
Ryoichi Nagata
Shunji Haruta
Original Assignee
Translational Research, Ltd.
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Publication date
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Definitions

  • Composition for nasal administration that is fast-acting and capable of high absorption
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition characterized in that the dosage form is in the form of a powder and passes through the nasal mucosa. More specifically, the present invention relates to a powdery composition for nasal administration for a non-peptide 'tampag drug having both rapid action and high absorption.
  • Nasal administration of drugs has long been used as a route for administration of drugs that are expected to exhibit local effects such as treatment of rhinitis, but the nasal mucosa forms a highly developed vascular network, and it is difficult to absorb drugs. Because of its favorable histological characteristics; drugs absorbed from the nasal mucosa can avoid first-pass metabolism in the gastrointestinal tract and liver, and can be self-administered without pain. Recently, many studies on nasal administration of drugs that are expected to exert systemic effects have been studied.
  • a water-absorbing and poorly water-soluble base having a particle size of 10 to 100 ⁇ m and a particle of 90% by weight or more.
  • a composition for nasal administration that has both immediate effect and durability by combining with a water-absorbing and gel-forming base in which the particle size is in the range of 50 to 350 ⁇ m (see Patent Document 1). .
  • Patent Document 1 60 to 95% by weight of hydroxypropyl cellulose, which is one of water-absorbing and gel-forming bases, is blended with crystalline cellulose which is one of water-absorbing and poorly water-soluble bases.
  • a crystal cell port that is one of water-absorbing and poorly water-soluble bases
  • hydroxypropylcellulose which is one of the water-absorbing and gel-forming bases
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 9-291026
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 10-59841 (corresponding to EP-A1-943326)
  • Patent Document 3 WO03 / 004048A1 (corresponding to EP-A1-1413311)
  • nasal administration compositions using a specific carrier for a specific drug can each achieve a certain purpose.
  • certain drugs that are expected to exhibit systemic effects, and the efficacy and utility value of drugs can be increased by using nasal compositions.
  • the drug Predicted that the drug may be present.
  • Morphine plays a central role in the treatment of pain in cancer patients, and a number of products are on the market, including oral sustained-release products for continuous pain relief. However, most of them are preparations for continually relieving basic or persistent pain, and fast-acting preparations other than injections for sudden pain that suddenly attacks patients are suppository preparations and oral solutions. There is a strong demand for a simple, fast-acting and effective administration method that can be self-administered with only preparations.
  • opioid analgesics such as morphine are also affected by the first-pass metabolism in the intestinal mucosal epithelium and liver after oral administration, which reduces the bioavailability.
  • morphine side effects such as constipation, nausea, vomiting, phlegm and loss of appetite are frequent.
  • it has been plagued by the contradictory effects of analgesic effects and side effects.
  • a nasal agent that is fast-acting, avoids first-pass metabolism, and has a simple administration method can be developed, it can contribute to the advancement of this technical field as an administration method that improves the patient's QOL. I will.
  • tropisetron plays an important role in suppressing nausea and vomiting, which are side effects of cancer chemotherapy, and oral preparations are widely used.
  • oral preparations require time to manifest their efficacy, it is difficult to immediately relieve nausea and vomiting that bother patients.
  • patients with symptoms of nausea and vomiting have a reduced ability to swallow oral preparations, so that self-administration, fast-acting, and non-oral administration methods are desired.
  • Patent Documents 1 and 2 as teachings that rapid effects are achieved. Therefore, nasal administration compositions such as morphine and tropisetron described above are used by the methods described therein. However, we were able to provide a satisfactory composition. Therefore, as a result of further investigations by the present inventors, surprisingly, in Patent Document 3, a specific crystal that enables high nasal absorption with insulin, which is one of peptide / protein drugs, is disclosed. The present inventors have found that the use of a carrier substantially the same as cellulose has not only high absorbability in non-peptide / protein drugs, but also has rapid action comparable to injection administration.
  • a powdery composition for nasal administration comprising a non-peptide 'proteinaceous drug and a crystalline cellulose aggregate as a carrier thereof, the crystalline cellulose aggregate.
  • a composition is provided in which 85% by weight or more of particles are distributed over a part or the whole of a sieved particle diameter range of 20 to 60 ⁇ m.
  • a powdery composition for nasal administration comprising a non-peptide proteinaceous drug and a crystalline cellulose aggregate as a carrier thereof, comprising 85% by weight of the crystalline cellulose aggregate (total crystalline cellulose aggregate)
  • the composition is characterized in that the above are particles having a particle size over a part or the whole of the sieved particle size range of 20 to 60 m. Is provided.
  • Particles with a particle size of 53 ⁇ m or more remain (ratio that makes the total crystalline cellulose aggregate 100% by weight)
  • composition as described above using one having a particle distribution of
  • Non-peptide / protein drugs used in the composition for nasal absorption are not limited, but include, for example, antibiotics, antifungal agents, sulfa drugs, and antituberculosis.
  • Agent antibacterial agent, antiviral agent, hypnotic analgesic agent, antiepileptic agent, narcotic analgesic agent, non-narcotic analgesic agent, sedative, psychotherapeutic agent, muscle relaxant, antiallergic agent, antirheumatic agent, cardiotonic agent, Antiarrhythmic, antihypertensive, diuretic, coronary vasodilator, anti-dementia, brain activator, cerebral circulation improver, Parkinson's, hyperlipidemia, anti-ulcer, antiemetic, obesity, diabetes Disease treatment agent, hemostatic agent, thrombus prevention agent, migraine treatment agent, antitussive expectorant, respiratory stimulant agent, asthma treatment agent, antidiarrheal agent, nonsteroidal anti-inflammatory agent, g
  • non-peptide 'protein drugs include antibiotics such as penicillins, strength rubapenems, cefems, aminoglycosides, macrolides, tetracyclines, and kuramfum-chols.
  • antifungal agents such as amphotericin B, griseofulvin, nystatin, fluconazole, flucytosine, miconazole; sulfa drugs such as salazosulfapyridine, sulfamethoxazole; antituberculosis agents such as iso-azide, etampitol, rifamphicin; enoxacin, ofloxacin Antibacterial agents such as ciprofloxacin, tosufloxacin, norfloxacin; antiviral agents such as vidarabine, acyclovir, didanosine, zidovudine, oseltamivir, zanavir, valganciclovir; broti Hypnotics such as zoram, triazolam, zopiclone, antiepileptics such as carbamazepine, clonazepam, zo-samide, valproic acid,
  • Antitussive expectorant dimorphoramine, doki Respiratory stimulants such as sapram and naloxone; salbutamol, terbutaline, pro-terrorism, theophylline, ephedrine, ibudilast, ketotifen, terfenadine, trastlast, and beclomethasone; antipruritics such as oral peramide; mefenamic acid Non-steroidal anti-inflammatory agents such as aldopurinol, colchicine, and benzbromarone; urological diseases such as estramustine, chlormadinone, flavoxate, and oxybutchune; and non-steroidal anti-inflammatory agents such as indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, loxoprofen, and diclofenac; Sexual function improvers such as sildenafil, vardenafil, apomorphine; eclampsia agents such as isoxubrine, dinoprost,
  • non-peptide 'protein drugs As non-peptide 'protein drugs, satisfactory absorption and rapid efficacy can be sufficiently achieved among drugs currently used in non-injection administration routes such as oral preparations and nasal drops. You can list things that are cunning.
  • Crystalline cellulose aggregate as used in the present invention generally refers to partially depolymerizing a-cellulose, which is also obtained as a pulp with fibrous plant power, with an acid, and purifying a water-insoluble part. Can be mentioned. Crystalline cellulose aggregates such as rayon fibers can be used as long as they are intended.
  • Avicel (trademark) (Avicel) described in JP-B-39-12469, JP-B-56-3 8128, JP-B-61-21201 and JP-B-5-38732 (Trademarks)
  • modify the size with a high-speed rotary impact pulverizer or airflow pulverizer and / or increase the bulk density and finely pulverize and then the desired size
  • a crystalline cellulose aggregate obtained by classifying or sieving into an aggregate of particles having a particle size can be used in the present invention.
  • the strong crystalline cellulose aggregate is usually obtained by depolymerization as described above, but the average degree of polymerization thereof is limited as long as it meets the purpose of the present invention. There is no. However, in the present invention, the crystalline cellulose strength having an average degree of polymerization of generally 15 to 400, preferably 80 to 350, more preferably 100 to 300 can be selected.
  • the crystal cellulose scan assemblies but are not limited, and bulk density can use those from 0.13 to 0.65 g / cm 3, preferably using those of 0.18 ⁇ 0.35 g / cm 3.
  • the bulk density such as force is a value when measured using a Scott Volumeter.
  • the crystalline cellulose aggregate that can be used in the present invention is the size and distribution pattern of the crystalline cellulose particles constituting the aggregate. When these are expressed in terms of the sieving particle size range, it is necessary that 85% by weight (ratio to the total crystalline cellulose aggregates) or more of particles exist over a part or the whole of the range of 20 to 60 ⁇ m. is there.
  • the crystalline cellulose aggregate used in the present invention has a specific sieving particle size range, and the powdery nasal administration composition of the present invention is high in non-peptide 'proteinaceous drugs. Absorbency and excellent rapidity can be demonstrated.
  • particle size hereinafter means “sieved particle size” unless otherwise specified.
  • Such aggregates can be used in combination with non-peptide 'proteinaceous drugs.
  • “Partially or over the whole area” means, for example, that 90% by weight or more of particles are distributed over a part of 10 to 100 / ⁇ ⁇ , for example, 20 to 60 ⁇ m, in accordance with the particle size distribution. It is intended to show a state where 90% by weight or more of particles are distributed over the entire area of 10 to 100 ⁇ m. According to the present invention, it is preferable that the range of the particle diameter is in the whole range of 20 to 60 / ⁇ ⁇ or over a partial region thereof.
  • crystalline cellulose aggregates include crystalline cellulose available under the trade names Avicel (trademark) PH-105 and PH-F20 from FMC Corporation of the United States or Asahi Kasei. Or those that can be obtained by classification.
  • a crystalline cellulose aggregate having such a particle size range is a water-absorbing and gel-forming property as a preferred embodiment of the composition force described in JP-A-10-59841 (or ⁇ - ⁇ -943326) described above.
  • the particle size was set to 100 to 250 ⁇ m or 50 to 350 ⁇ m. It is stated that the use of crystalline cellulose is It can be said that the composition according to the present invention in which the crystalline cellulose aggregates within the range are used alone is very unique.
  • a particularly preferred one of the more specific crystalline cellulose aggregate that can be used to exert such actions and effects is not limited,
  • Particles with a particle size of 53 ⁇ m or more remain (percent to make the total crystalline cellulose aggregate 100% by weight)
  • the powdery composition for nasal administration of the present invention can exhibit higher absorbability and excellent rapid action in non-peptide 'protein drugs.
  • composition according to the present invention can be prepared by means commonly used for homogeneously mixing a powdered drug and a solid carrier (for example, an automatic mortar, a mixer, a mixer). If necessary, a step of removing particles less than 10 m may be added thereafter, but according to the experience of the present inventors, such a removal operation has been almost necessary.
  • a powdered drug and a solid carrier for example, an automatic mortar, a mixer, a mixer.
  • the composition according to the present invention may contain other carriers or bases, pH adjusting agents, excipients in addition to the above components, as long as they do not adversely affect the purpose of the present invention.
  • Preservatives, stabilizers, lubricants, absorption enhancers and the like can be included.
  • other carriers or bases include hydroxypropylcellulose, alginic acid, polyvinylpyrrolidone, chitosan, gamma-polyglutamic acid, gum arabic, etc., preservatives such as benzalum chloride, and lubricants.
  • a magnesium stearate etc. can be mentioned.
  • the absorption promoter may be an essential oil such as Angelica (main component cyclopentadecanolide).
  • composition for powdery nasal administration of the present invention effectively treats a disease by nasally administering it to a patient having a disease that requires particularly fast action, high efficacy, and absorbability. It is possible to do.
  • the powdered composition for nasal administration according to the present invention is administered nasally, and nasal mucosal
  • any device can be used as long as it can efficiently deliver the composition.
  • the dose necessary or optimal for the treatment of a disease varies depending on the type of disease, the patient's condition, the severity of the disease, the administration schedule, etc., and cannot be limited. In consideration of the blood concentration and efficacy of the drug after subcutaneous injection, it can be easily determined with reference to the results of Examples.
  • the type of the disease is not particularly limited as long as it is a disease to which the above-mentioned non-peptide 'tumble drug is applied. Includes all diseases in patients who are in a state where absorption is required.
  • the present invention also relates to a method for treating a disease requiring a particularly rapid effect and high absorbency by spraying an effective amount of the composition for powdery nasal administration into the nasal cavity of a patient. Furthermore, the present invention relates to the use of the composition for powdery nasal administration for the manufacture of a therapeutic agent for a disease for which rapid action and high absorbency are particularly required for treatment.
  • a powdery composition for nasal administration that enables both rapid efficacy and high absorption based on a rapid increase in drug concentration in blood immediately after administration.
  • FIG. 1 is a graph showing changes in plasma morphine concentration in force-quiz monkeys.
  • - ⁇ _ corresponds to the result of Example 1
  • the black triangle corresponds to the result of Control Example 1 (average value).
  • FIG. 2 is a graph showing changes in plasma tropisetron concentration in force-quirus monkeys.
  • -o- corresponds to the result of Example 2
  • the black triangle corresponds to the result of Control Example 2 (average value).
  • FIG. 3 is a graph showing the transition of plasma oxycodone concentration in force-quizal.
  • -o- corresponds to the result of Example 3
  • the black triangle corresponds to the result of Control Example 3 (average value).
  • FIG. 4 is a graph showing changes in plasma fentanyl concentration in force-quizzal monkeys.
  • - ⁇ - The black triangle corresponds to the result (average value) of Example 4 and the black triangle corresponds to the result of Control Example 4.
  • compositions for nasal absorption of various drugs according to the present invention were administered nasally once to force-quizzed monkeys (body weight 4.3-7.2 kg).
  • the administration method was based on a method in which each composition was filled in a capsule and administered intranasally using an intranasal administration device (Bioactise Co., Ltd.).
  • the crystalline cellulose used in the examples of the present invention is a crystalline cellulose aggregate in which 90% by weight or more of the sieved particle diameter of 20 to 60 / ⁇ ⁇ is distributed, and more specifically,
  • Particles with a particle size of 53 ⁇ m or more have a particle distribution of 6.6% by weight.
  • the crystalline cellulose aggregate has a bulk density of 0.21 g / cm 3 and an average degree of polymerization of 100 to 300. The same applies to the crystal cellulose used in the examples.
  • the morphine concentration in plasma after administration was measured as the morphine concentration by the HPLC method.
  • AUC Area under the blood concentration-time curve
  • the blood morphine concentration after nasal administration was 76% of the maximum blood concentration already at 5 minutes after administration in the mean blood concentration transition. Concentration was also reached, and it was confirmed that the maximum blood concentration was reached 10 minutes after administration.
  • This blood concentration pattern after nasal administration was very similar to that after subcutaneous administration, and it was confirmed that nasal administration of morphine is immediately effective for sudden pain in cancer patients.
  • the bioavailability of the composition for nasal administration reached 63.6% when compared with subcutaneous administration, confirming that it exhibits high absorbency in addition to rapid action.
  • tropisetron hydrochloride Sigma 27.5 mg (equivalent to 25 mg as tropisetron) and crystalline cellulose (Avicel (trademark) PH-F20) 72.5 mg, one of the antiemetics, in a mortar
  • tropisetron injection solution prepared by dissolving tropisetron hydrochloride similar to Example 2 in purified water.
  • the tropisetron concentration in plasma after administration was measured as the tropisetron concentration by HPLC method.
  • Fig. 2 shows the time course of plasma tropisetron concentration of the above composition
  • Tables 4 and 5 show the corresponding raw data
  • Table 6 shows the pharmacokinetic parameters calculated based on the data.
  • the change in plasma tropisetron concentration after intravenous administration was analyzed based on the theoretical plasma tropisetron concentration obtained by conducting a 2-compartment model analysis using the linear least squares method. -Area under the time curve (AUC) was calculated.
  • Control example 2 tropisetron injection
  • Plasma tropisetron concentration (ng / mL)
  • Tmax Time to reach maximum blood concentration
  • AUC Area under the blood concentration-time curve
  • oxycodone hydrochloride (Mallinckrodt Inc.), which is one of narcotic analgesics (corresponding to 90 mg as oxycodone) and 200 mg of crystalline cellulose (Avicel (trademark) PH-F20) in a mortar
  • Plasma oxycodone concentration after administration was measured by HPLC method as oxycodone concentration.
  • Example 3 Oxycodone Composition Plasma Oxycodone Concentration (ng / mL) Time Animal Number
  • Tmax Time to reach maximum blood concentration
  • AUC Area under the blood concentration-time curve
  • the blood oxycodone concentration after nasal administration increased immediately after administration, and the mean blood concentration transitioned and the maximum blood concentration at 20 minutes after administration. It was confirmed that the concentration was reached.
  • This blood concentration pattern after nasal administration achieved the maximum time to reach blood concentration similar to that after subcutaneous administration, and nasal administration of oxycodone was effective immediately for sudden pain in cancer patients. It was confirmed that.
  • the bioavailability of the composition for nasal administration reached 71.7% when compared with subcutaneous administration, confirming high absorbency in addition to rapid action.
  • Tmax Time to reach maximum blood concentration
  • AUC Area under the blood concentration-time curve
  • the composition for nasal administration of the present invention exhibits high absorbability in addition to the fast-acting drug, so that a preparation having a new administration mode of a certain drug can be provided.

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Abstract

　非ペプチド・タンパク性薬物とそれらの担体としての特定の篩過粒径を有する結晶セルロース集合体とを含んでなる粉末状経鼻投与用組成物。この組成物は、薬物の速効性に加えて高い吸収性をもたらす。

Description

明 細 書
速効性でかつ高い吸収性を可能とする経鼻投与用組成物
技術分野
[0001] 本発明は、投与形態が粉末状でありかつ鼻粘膜を介することにより特徴付けられる 医薬組成物に関する。より具体的には、速効性と高い吸収性を兼ね備えた、非ぺプ チド 'タンパグ性薬物のための粉末状経鼻投与用組成物に関する。
背景技術
[0002] 薬物の経鼻投与は古くから鼻炎治療などの局所作用発現を期待する薬物の投与 経路として用いられてきたが、鼻粘膜は非常に発達した血管網を成しており薬物吸 収には有利な組織学的特徴を有して ヽること、鼻粘膜から吸収された薬物は消化管 や肝臓での初回通過代謝を回避できること、自己投与が可能で痛みを伴わないこと 等の理由から、最近全身作用発現を期待する薬物の経鼻投与に関する研究が数多 く検討されている。
[0003] 研究成果の中で興味深いものとしては、特に好ましい態様として、 90重量 %以上の 粒子が粒子径 10〜100 μ mの範囲にある水吸収性で水難溶性基剤と 90重量％以上の 粒子が粒子径 50〜350 μ mの範囲にある水吸収性でかつゲル形成性基剤との組み 合わせにより、即効性と持続性を兼ね備えた経鼻投与組成物がある (特許文献 1参 照。）。特許文献 1によれば、水吸収性で水難溶性基剤の一つである結晶セルロース に水吸収性でかつゲル形成性基剤の一つであるヒドロキシプロピルセルロースを 60 〜95重量％配合することで、結晶セルロース単独基剤に比べて、持続性には変わり がないが、即効的な吸収が認められることが実施例により明らかにされている。
[0004] また、特に好まし!/、態様として、 90重量％以上の粒子が粒子径 10〜250 μ mの範囲 にある水吸収性で水難溶性基剤と 90重量％以上の粒子が粒子径 10〜50 μ mの範囲 にある水吸収性でかつゲル形成性基剤との組み合わせにより、吸収性が改善された 経鼻投与組成物が提案されており、結晶セルロース等の水吸収性で水難溶性基剤 としては 150 m以上の粒子を積極的に使用することが主張されている（特許文献 2 参照。 )。特許文献 2によれば、水吸収性で水難溶性基剤の一つである結晶セル口 一スに水吸収性でかつゲル形成性基剤の一つであるヒドロキシプロピルセルロース を 5〜40重量％配合することで、結晶セルロース単独基剤に比べて、高い最高血中 濃度が達成されることが実施例により明らかにされている。
[0005] さらに、本出願人が提案したものとして、本発明で使用されるものと実質的に同様の ものである 20〜60 μ mの篩過粒径範囲内の一部または全域にわたって 85重量％以 上の粒子が分布する結晶セルロース集合体を担体として用いるインスリン経鼻投与 剤も公知であり、この投与剤はインスリンの吸収性を向上させることに成功している（ 特許文献 3参照。）。
特許文献 1：特開平 9-291026公報
特許文献 2：特開平 10-59841公報（EP-A1-943326に相当する）
特許文献 3： WO03/004048A1 (EP-A1-1413311に相当する）
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 以上のとおり、特定の薬物について、特定の担体を使用した経鼻投与組成物が、 それぞれ、ある一定目的を達成できることが知られている。しかしながら、未だ、ある 一定の薬物の中には、特に全身的な作用の発現が期待される薬物であって、経鼻 投与組成物とすることで、薬物の効能および利用価値を高めることのできる薬物が存 在する可能性があるものと予測した。
[0007] 本発明者らは、このような薬物として、まず、モルヒネをはじめとしたォピオイド鎮痛 剤に注目した。モルヒネは、癌患者の疼痛治療の中心的な役割を担っており、持続 的に疼痛を緩和させるための経口徐放性製剤など、数多くの製剤が発売されている 。し力しながら、そのほとんどが基礎的または持続的な疼痛を持続的に緩和させるた めの製剤であり、患者を突然襲ってくる突発痛に対する注射剤以外の速効型製剤は 坐薬製剤や経口溶液製剤等しか無ぐ自己投与が可能で簡便かつ速効性で有効な 投与方法が強く望まれている。さらに、モルヒネをはじめとしたォピオイド鎮痛剤は、 経口投与後に腸管粘膜上皮や肝臓における初回通過代謝の影響を顕著に受けるこ とから、生体利用率が減少してしまうことも問題である。それに伴った経口投与量の 漸増により、モルヒネの副作用である便秘、嘔気、嘔吐、ロ渴、食欲不振等が高頻度 に出現してしまう結果、鎮痛効果と副作用発現の相反する作用に悩まされている。こ のような状況下、仮に、速効性で、初回通過代謝を回避でき、投与方法が簡便な経 鼻投与剤が開発できれば患者の QOLを向上させる投与方法として当該技術分野の 進歩に貢献できるであろう。
[0008] また、本発明者らは、全身的な作用の発現が期待される薬物として、トロピセトロン をはじめとした制吐剤に注目した。トロピセトロンは、癌化学療法時の副作用である嘔 気や嘔吐を抑える重要な役割を担っており、経口剤が汎用されている。しかしながら 、経口剤では薬効発現までに時間を要するため、患者を悩ませている嘔気ゃ嘔吐を 即座に緩和させることが困難となっている。さらに、嘔気ゃ嘔吐の症状にある患者は 、経口剤を嚥下する能力も低下しているため、自己投与が可能で、速効性で、かつ 経口以外の投与方法が望まれて 、る。
課題を解決するための手段
[0009] 特に速効性が達成されることを教示するものとしては、上記の特許文献 1および 2が 存在するので、それらに記載された方法で上記のモルヒネ、トロピセトロン等の経鼻 投与組成物を提供することを検討してみたが、満足できる組成物を提供することがで きな力つた。そこで、本発明者等はさらに検討を重ねた結果、意外にも、特許文献 3 にお 、てペプチド ·タンパク性薬物の一つであるインスリンで高 、経鼻吸収性を可能 にした特定の結晶セルロースと実質的に同じ担体の使用が、非ペプチド ·タンパク性 薬物においては、高い吸収性のみならず、注射投与に匹敵する速効性をも兼ね備え ていることを見出し、本発明を完成した。
[0010] したがって、本発明によれば、非ペプチド 'タンパク性薬物とそれらの担体としての 結晶セルロース集合体とを含んでなる粉末状経鼻投与用組成物であって、該結晶セ ルロース集合体が 20〜60 μ mの篩過粒径範囲内の一部または全域にわたって 85重 量％以上の粒子が分布するものであることを特徴とする組成物が提供される。
換言すると、非ペプチド ·タンパク性薬物とそれらの担体としての結晶セルロース集 合体とを含んでなる粉末状経鼻投与用組成物であって、該結晶セルロース集合体の 85重量％ (総結晶セルロース集合体に対する割合)以上が、 20〜60 mの篩過粒径 範囲内の一部または全域にわたる粒径を有する粒子であることを特徴とする組成物 が提供される。
[0011] また、好ましい態様の本発明としては、上記の結晶セルロース集合体が篩過粒径で 表した場合に、
25 μ m未満の粒径の粒子が 25重量％以下、
25〜38 μ mの粒径の粒子が 20〜60重量％、
38〜53 μ mの粒径の粒子が 20〜60重量％、
53 μ m以上の粒径の粒子が残余（総結晶セルロース集合体を 100重量％にする 割合）
の粒子分布を有するものを使用した上記の組成物が提供される。
[0012] 本発明が提供する経鼻吸収用組成物に使用される非ペプチド ·タンパク性薬物とし ては、限定されるものではないが、例えば、抗生物質、抗真菌剤、サルファ剤、抗結 核剤、抗菌剤、抗ウィルス剤、催眠鎮痛剤、抗てんかん剤、麻薬性鎮痛剤、非麻薬 性鎮痛剤、鎮静剤、精神病治療剤、筋弛緩剤、抗アレルギー剤、抗リウマチ剤、強心 剤、抗不整脈，降圧剤、利尿剤、冠血管拡張剤、抗痴呆剤、脳賦活剤、脳循環改善 剤、パーキンソン治療剤、高脂血症治療剤、抗潰瘍剤、制吐剤、肥満治療剤、糖尿 病治療剤、止血剤、血栓予防剤、偏頭痛治療剤、鎮咳去痰剤、呼吸興奮剤、喘息 治療剤、止瀉薬、非ステロイド性抗炎症剤、痛風治療剤、泌尿器疾患治療剤、性機 能改善剤、子宮作用剤、ステロイド類、プロスタグランジン類、ビタミン類、ヒスタミン、 薬物拮抗剤、重金属中毒治療剤、禁煙補助剤、アナフィラキシー治療剤、抗腫瘍剤 等力 選ばれる 1種以上の薬物を挙げることができる。
[0013] そのような非ペプチド 'タンパク性薬物として具体的には、例えばペニシリン類、力 ルバぺネム類、セフエム類、アミノグリコシド類、マクロライド類、テトラサイクリン類、ク 口ラムフエ-コール類などの抗生物質；アムホテリシン B、グリセオフルビン、ナイスタ チン、フルコナゾール、フルシトシン、ミコナゾールなどの抗真菌剤；サラゾスルファピ リジン、スルファメトキサゾールなどのサルファ剤；イソ-アジド、エタンプトール、リファ ンピシンなどの抗結核剤；エノキサシン、オフロキサシン、シプロフラキサシン、トスフロ キサシン、ノルフロキサシンなどの抗菌剤；ビダラビン、ァシクロビル、ジダノシン、ジド ブジン、ォセルタミビル、ザナビビル、バルガンシクロビルなどの抗ウィルス剤；ブロチ ゾラム、トリァゾラム、ゾピクロンなどの催眠導入剤、カルバマゼピン、クロナゼパム、ゾ -サミド、バルプロ酸、フエ-トイン、フエノバルビタール、プリミドンなどの抗てんかん 剤；モルヒネ、フェンタニール、ペチジンなどの麻薬性鎮痛剤；ブプレノルフィン、ペン タゾシン、塩酸トラマドールなどの非麻薬性鎮痛剤；ミダゾラムなどの鎮静剤；クロルプ ロマジン、ハロペリドール、トリプタノール、イミプラミン、クロミプラミン、ェチゾラム、ォ キサゾラム、ジァゼパムなどの精神病治療剤；エベリゾン、チザ-ジン、ノ クロフェン、 塩化スキサメトニゥム、臭化パンクロ-ゥム、ダントロレンなどの筋弛緩剤；クロルフエ- ラミン、シプロへプタジン、メキタジン、ジフェンヒドラミン、クロモグリク酸ナトリウムなど の抗アレルギー剤；オーラノフィン、ブシラミン、 D-ぺ-シラミンなどの抗リウマチ剤；ジ ゴキシン、ジギトキシンなどの強心剤；ァテノロール、プロプラノロール、メトプロロール 、アミオダロン、キ-ジン、プロ力インアミド、メキシレチン、 -カルジピン、ェナラプリル 、カプトプリル、プラゾシン、ヒドララジン、レセルピン、クロ-ジンなどの抗不整脈'降 圧剤；ヒドロクロ口チアジド、カンレノ酸カリウム、スピロノラタトン、マン-トーノレ、ァセタ ゾラミド、フロセミドなどの利尿剤；ジルチアゼム、二フエジピン、ベラパミル、ジピリダモ ールなどの冠血管拡張剤;塩酸ドネぺジル、ガランタミン、メマンチンなどの抗痴呆剤 ；シチコリン、チアプリドなどの脳賦活剤; ATP、イソソルビド、 -セルゴリンなどの脳循 環改善剤；トリへキシフエ-ジル、ピペリデン、レボドパ、ドノミン、ァマンタジンなどの パーキンソン治療剤;クロフイブラート、プラバスタチンなどの高脂血症治療剤;シメチ ジン、ファモチジン、オメブラゾール、ランソプラゾール、ピレンゼピン、アルジォキサ、 ソファルコン、テプレノンなどの抗潰瘍剤；ダラ-セトロン、オンダンセトロン、トロピセト ロン、シサプリド、ドンペリドン、メトクロブラミドなどの制吐剤；マジンドールなどの肥満 治療剤;塩酸ピオグリダゾン、ボグチボース、ダリクラジド、ァカルボース、シグリタゾン 、ソルビニール、グムピリド、ェパルレスタツト、ガンダリオシド、塩酸ミダグリゾール、ポ ナルレスタツトなどの糖尿病治療剤;カルバゾクロム酸、トラネキサム酸などの止血剤； へパリン、低分子へパリン、ヮルフアリン、シロスタゾール、チクロビジン、ィコサベント 酸ェチル、ベラブロストなどの血栓予防剤；エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、ィミグ ラミンなどの偏頭痛治療剤；コディン、チぺピジン、デキストロメトルファン、ァセチルシ スティン、カルボシスティン、ブロムへキシンなどの鎮咳去痰剤；ジモルホラミン、ドキ サプラム、ナロキソンなどの呼吸興奮剤；サルブタモール、テルブタリン、プロ力テロ一 ル、テオフィリン、エフェドリン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフエナジン、トラ-ラス ト、ベクロメタゾンなどの喘息治療剤；口ペラミドなどの止瀉薬;メフエナム酸、インドメタ シン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ジクロフエナックなどの非ステ ロイド性抗炎症剤；ァロプリノール、コルヒチン、ベンズブロマロンなどの痛風治療剤； エストラムスチン、クロルマジノン、フラボキサート、ォキシブチュンなどの泌尿器疾患 治療剤；シルデナフィル、バルデナフィル、アポモルヒネなどの性機能改善剤;イソク スブリン、ジノプロスト、リトドリン、エストリオール、ェコナゾールなどの子宫作用剤；デ キサメタゾン、トリムシノロン、ヒドロコノレチゾン、プレドニゾロン、テストステロン、エストラ ジオール、クロルマジノンなどのステロイド類；アルプロスタジル、リマプロスト、ジノプ ラストなどのプロスタグランジン類；レチノール、チアミン、リボフラビン、ピリドキサール 、コバラミン、パントテン酸などのビタミン類;プラリドキシムヨウ化メチル、プロタミン、口 ィコボリンなどの薬物拮抗剤；ジメルカプロール、チォ硫酸ナトリウムなどの重金属中 毒治療剤；ニコチンなどの禁煙補助剤；ェピネフイリンなどのアナフィラキシー治療剤 ；シクロフォスフアミド、ダカルバジン、シタラビン、テガフール、 5— FU、メトトレキサー ト、メノレカプトプリン、ェピノレビシン、ドキソルビシン、マイトマイシン、およびエトポシド などの抗腫瘍剤等を挙げることができる。
また、治療上、特に速効性が求められる非ペプチド 'タンパク性薬物としては、ジダ ノシン、ジドブジン、ラミブジン、ァタザナビル、ネルフエナビル、サニルブジン、ェムト リシタビン、ォセルタミビル、ザナビビル、バルガンシクロビル、ァマンタジン、ケタミン 、ペントバルビタールナトリウム、リドカイン、エスタゾラム、ミダゾラム、トリァゾラム、 -ト ラゼパム、フル-トラゼパム、リルマザホン、ゾピクロン、ブロチゾラム、抱水クロラール 、カルバマゼピン、クロナゼパム、ゾ-サミド、バルプロ酸ナトリウム、フエニトイン、フエ ノバルビタール、プリミドン、ガバペンチン、ァヘン、モルヒネ、ェチルモルヒネ、ォキシ コドン、コディン、ジヒドロコディン、フェンタ -ル、ドロペリドール、レボルファノール、メ サドン、メぺリジン、ペチジン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、トラマドール、ナル フラフィン、ペンタゾシン、スルピリン、アスピリン、ァセトァミノフェン、エルゴタミン、ジ ヒドロエルゴタミン、スマトリブタン、エレトリプタン、ゾルミトリブタン、リザトリブタン、ナラ トリブタン、ドネぺジル、スキサメトニゥム、パンクロ-ゥム、シルデナフィル、バルデナ フィル、アポモルヒネ、タダラフィル、アト口ピン、スコポラミン、ジギトキシン、ジゴキシン 、メチルジゴキシン、イソソルビド、ニトログリセリン、キニジン、ジソビラミド、ドパミン、ド ブタミン、ェピネフリン、ェチレフリン、ノノレェピネフリン、フエ二レフリン、ジモノレホラミン
、ドキサプラム、ナロキソン、フルマゼニル、チぺピジン、デキストロメトルファン、アン ブロキノール、ブロムへキシン、サノレブタモーノレ、テルブタリン、プロ力テロール、テオ フィリン、エフヱドリン、クロモグリク酸ナトリウム、ケトチフェン、ォキサトミド、トラ-ラスト 、ダラ-セトロン、ァザセトロン、ラモセトロン、トロピセトロン、インジセトロン、ノ ロノセト ロン、シサプリド、ドンペリドン、メトクロブラミド、トリメブチン、口ペラミド、メフエナム酸、 インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プラノブロフ ェン、ロキソプロフェン、ジクロフエナック、チアプロフェン酸、チアラミド、カルバゾクロ ムスルホン酸、トラネキサム酸、プラリドキシムヨウ化メチル、プロタミン、ロイコボリン、 ジメルカプロール、デフエロキサミンおよびチォ硫酸ナトリウム等を挙げることができる
[0015] さらに、非ペプチド 'タンパク性薬物としては、現在、経口剤や点鼻剤などの非注射 投与経路で使用されている薬物のうち、満足しうる吸収性や速効性を十分に達成で きて ヽな 、ものを挙げることができる。
[0016] 本発明にいう「結晶セルロース集合体」とは、一般的に、繊維性植物力もパルプとし て得られる a -セルロースを酸で部分的に解重合し、水に不溶性の部分を精製したも のを挙げることができる。レーヨン繊維等カゝら得られる結晶セルロース集合体をも本目 的に沿う限り使用できる。より具体的には、例えば、特公昭 39-12469号、特公昭 56-3 8128号、特公昭 61-21201号および特公平 5-38732号公報に記載されているようなァ ビセル (商標）（Avicel (商標)）類およびそれらの改変体から、必要であれば高速回転 衝撃粉砕機もしくは気流式粉砕機でサイズを低下し、そして/または嵩密度を高める とともに微粉砕し、次 、で所望のサイズを持つ粒子の集合体に分級または篩分けし て得られる結晶セルロース集合体を本発明で使用できる。
[0017] 力 うな結晶セルロース集合体は、通常上記のように解重合でもたらされるものであ るが、それらの平均重合度は本発明の目的に沿うものである限り、限定されるもので はない。し力し、本発明では、一般的に 15〜400、好ましくは 80〜350、より好ましくは 1 00〜300の平均重合度の結晶セルロース力 選ぶことができる。また、結晶セルロー ス集合体は、限定されるものではないが、嵩密度が 0.13〜0.65 g/cm3のものを使用で きるが、好ましくは 0.18〜0.35 g/cm3のものを使用できる。なお、力ような嵩密度は、 Sc ott Volumeterを用いて測定した場合の値である。
[0018] 本発明で使用できる結晶セルロース集合体に要求される重要なファクタ一は、集合 体を構成する結晶セルロース粒子のサイズ及び分布様式にある。これらを篩過粒径 範囲で表すと、 20〜60 μ mの範囲内の一部または全域にわたって 85重量％ (総結晶 セルロース集合体に対する割合)以上の粒子が存在して ヽることが必要である。 このように本発明で用いる結晶セルロース集合体は、特定の篩過粒径範囲を有し ており、本発明の粉末状経鼻投与用組成物では、非ペプチド 'タンパク性薬物にお いて、高い吸収性と優れた速効性を発揮できる。
[0019] なお、本明細書において、以後粒径を表すときは、特記しない限り、「篩過粒径」を 意味する。
[0020] このような集合体は、非ペプチド 'タンパク性薬物と組み合わせて使用できる。「一 部または全域にわたって」とは、例えば、粒度分布に準じて、 10〜100 /ζ πιの一部、例 えば 20〜60 μ mの粒径の範囲にわたって 90重量％以上の粒子が分布している力、あ るいは 10〜100 μ mの全域にわたって 90重量％以上の粒子が分布している状態を示 すことを意図している。本発明に従えば、上記粒径の範囲は、 20〜60 /ζ πι全域にわ たるか、またその一部領域にわたるものが好ま 、。
[0021] このような結晶セルロース集合体の具体的なものとしては、米国エフエムシ一社ま たは旭化成から商品名アビセル (商標） PH-105や PH-F20の下で入手できる結晶セ ルロースをそのまま、あるいは分級して得ることのできるものを挙げることができる。か ような粒径の範囲にある結晶セルロース集合体は、上述の特開平 10-59841号 (また は ΕΡ-Α-943326)に記載の組成物力 好ましい様態として、水吸収性でかつゲル形 成性の基剤と併用されるものの、粒径が 10〜250 mにわたる結晶セルロースの使用 力 また、例えば、低分子薬物の実施例では、粒径を 100〜250 μ mあるいは 50〜350 μ mとした結晶セルロースの使用が記載されていること力 すると、上述の粒径の範 囲内にある結晶セルロース集合体を単独で使用する本発明に従う組成物は、極めて 独有のものであると言える。
[0022] このような作用、効果を奏さしめるのに使用できる、より具体的な結晶セルロース集 合体の特に好ましいものとしては、限定されるものではないが、
25 μ m未満の粒径の粒子が 25重量％以下、
25〜38 μ mの粒径の粒子が 20〜60重量％、
38〜53 μ mの粒径の粒子が 20〜60重量％、
53 μ m以上の粒径の粒子が残余（総結晶セルロース集合体を 100重量％にする割 合）
となるような粒子分度を有するものを挙げることができる。
このような篩過粒径範囲であると、本発明の粉末状経鼻投与用組成物では、非べ プチド'タンパク性薬物において、より高い吸収性と優れた速効性を発揮できる。
[0023] 本発明に従う組成物は、粉末状の薬物と固体担体を均質に混合するのに常用され ている手段 (例えば、自動乳鉢、混合機、ミキサー)を用いて調製することができる。 必要があれば、その後に、 10 m未満の粒子を除去する段階を加えても良いが、本 発明者らの経験によれば、そのような除去作業は殆ど必要としな力つた。
[0024] また別法もしくは別の態様として、本発明に従う組成物は、上記成分に加えて、本 発明の目的上悪影響を及ぼさない限り、他の担体または基剤、 pH調整剤、賦形剤、 保存剤、安定化剤、滑沢剤、吸収促進剤等を含めることができる。例えば、他の担体 または基剤としてはヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、 キトサン、ガンマ-ポリグルタミン酸、アラビアゴム等を、保存剤としては塩化べンザル コ-ゥム等を、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム等を挙げることができる。また 、吸収促進剤としては、米国特許第 5,731,303に記載されているように、精油のアンジ エリカ（主成分シクロペンタデカノリド）のようなものであることもできる。
[0025] また、本発明の粉末状経鼻投与用組成物は、治療上特に速効性と高!、吸収性を 求められる疾患の患者に経鼻投与することにより、その疾患の治療を有効に行うこと を可能とする。
経鼻投与は、本発明に係る粉末状経鼻投与用組成物を経鼻投与し、鼻腔粘膜状 に該組成物を効率よく送達できるデバイスであれば、如何なるデバイスを用いても実 施することができる。たとえば、ジェットライザ一、株式会社ュ-シアジエックスを用い ることがでさる。
[0026] 疾患の治療に必要または最適な投与量は、疾患の種類、患者の状態、疾患の重 篤度、投与スケジュール等により変動し限定できないが、専門医であれば、必要に応 じ、通常の皮下注射を行った後の薬物の血中濃度と効能等を考慮した上で、実施例 の結果も参照して容易に決定できる。
治療上特に速効性と高い吸収性を求められる疾患としては、前記非ペプチド 'タン バグ性薬物を適用する疾患であればよぐ疾患の種類は特に限定されず、治療上特 に速効性と高い吸収性を求められる状態にある患者の全ての疾患を含む。
したがって、本発明は、前記粉末状経鼻投与用組成物の有効量を患者の鼻腔内 へ噴霧する、治療上特に速効性と高い吸収性を求められる疾患の治療方法にも関 する。さらに、本発明は、治療上特に速効性と高い吸収性を求められる疾患の治療 薬の製造のための、前記粉末状経鼻投与用組成物の使用に関する。
なお本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に 組み入れられる。
発明の効果
[0027] 本発明によれば、投与直後から急激に血中薬物濃度を上昇させることに基づいた 速効性と高い吸収性とを同時に可能にする粉末状経鼻投与用組成物が提供される 図面の簡単な説明
[0028] [図 1]力-クイザルにおける血漿中モルヒネ濃度推移を示すグラフ。図中、-〇_は実 施例 1の、黒三角は対照例 1の結果 (平均値）に相当する。
[図 2]力-クイザルにおける血漿中トロピセトロン濃度推移を示すグラフ。図中、 -〇- は実施例 2の、黒三角は対照例 2の結果 (平均値）に相当する。
[図 3]力-クイザルにおける血漿中ォキシコドン濃度推移を示すグラフ。図中、 -〇-は 実施例 3の、黒三角は対照例 3の結果 (平均値）に相当する。
[図 4]力-クイザルにおける血漿中フェンタニール濃度推移を示すグラフ。図中、 -〇- は実施例 4の、黒三角は対照例 4の結果 (平均値）に相当する。
発明を実施するための最良の形態
[0029] 以下、本発明に従う各種薬物の経鼻吸収用組成物の具体的な試験例を参照しな 力 Sら本発明をさらに説明する力 S、これらに本発明を限定することを意図するものでは ない。なお、経鼻吸収用組成物は力-クイザル (体重 4.3〜7.2kg)に単回経鼻投与し た。投与方法は、各組成物をカプセルに充填し、鼻腔内投与デバイス (株式会社バ ィオアクテイス）を用いて、鼻腔内に投与する方法によった。
[0030] (1)力-クイザルにおけるモルヒネの経鼻投与試験
〔実施例 1〕
麻薬性鎮痛剤の 1種である塩酸モルヒネ (武田薬品工業) 65 mg (モルヒネとして 50 mgに相当）と結晶セルロース (旭化成社製: Avicel (商標） PH- F20) 135 mgとを乳鉢内 でよく混合することによって得られたモルヒネ組成物を調製し、一匹あたり 5.2 mgの塩 酸モルヒネ（モルヒネとして 4.0 mgに相当）を体重 5.5〜6.2 kgの雄性力-クイザル（n= 3)に経鼻投与した。
[0031] 本発明の実施例で用いた前記結晶セルロースは、その篩過粒径が 20〜60 /ζ πιのも のが 90重量％以上が分布する結晶セルロース集合体で、より詳細には、
25 μ m未満の粒径の粒子が 6.8重量％、
25〜38 μ mの粒径の粒子が 49.7重量％、
38〜53 μ mの粒径の粒子が 36.9重量％、
53 μ m以上の粒径の粒子が 6.6重量％の粒子分布を有する。
また、該結晶セルロース集合体は、嵩密度が 0.21g/cm3、平均重合度が 100〜300で ある。以下、実施例で用いた結晶セルロールについて同様である。
[0032] 〔対照例 1〕
塩酸モルヒネ (武田薬品工業)を精製水で溶解したモルヒネ注射液 (モルヒネ濃度と して 4 mg/mL)を調製し、体重 lkgあたり 0.52 mgの塩酸モルヒネ（モルヒネとして 0.4 m gに相当）を体重 5.4と 6.1 kgの雄性力-クイザル (n=2)に皮下投与した。
[0033] 投与後の血漿中モルヒネ濃度は、 HPLC法によりモルヒネ濃度として測定した。
[0034] 上記組成物の血漿中モルヒネ濃度推移を図 1に、対応する生データをそれぞれ表 1 および 2に、それを基に算出された薬物動態学的パラメータを表 3に示した。
[0035] [表 1]
Figure imgf000013_0001
[0036] [表 2]
Figure imgf000013_0002
[0037] [表 3] モルヒネの薬物動態学的パラメータ 組成物 投与量 n Gmax Tmax AUC 0-480 BA(%)
(ng/mL) (min) (ng ' itii n/ mL)
4mg/body
実施例 1 3 21 7.2 10.0 21038.5 63.6
(0.66mg/kg) 対照例 1 0.4mg/kg 2 286.4 7.5 20040.7 ― 注） Cmax:最高血中濃度
AUC：血中濃度-時間曲線下面積
BA ：生物学的利用率
[0038] 表 1〜3及び図 1の結果から明らかなように、経鼻投与後の血中モルヒネ濃度は、平 均した血中濃度推移で投与後 5分において既に最高血中濃度の 76 %濃度にも達し、 さらに投与後 10分には最高血中濃度に達することが確認された。この経鼻投与後血 中濃度パターンは、皮下投与後のそれと酷似しており、モルヒネの経鼻投与が癌患 者の突発性疼痛に対して投与即座に有効であることが確認された。さらに、皮下投 与と比較したときの経鼻投与用組成物の生物学的利用率は 63.6 %にも達し、速効性 に加えて高 、吸収性を示すことが確認された。
[0039] (2)力-クイザルにおけるトロピセトロンの経鼻投与試験
〔実施例 2〕
制吐剤の 1種である塩酸トロピセトロン（シグマ社) 27.5 mg (トロピセトロンとして 25 m gに相当）と結晶セルロース (旭化成社製: Avicel (商標） PH- F20) 72.5 mgとを乳鉢内 でよく混合することによって得られたトロピセトロン組成物を調製し、一匹あたり 4.4 mg の塩酸トロピセトロン（トロピセトロンとして 4.0 mgに相当）を体重 6.3〜7.2 kgの雄性力 二クイザル (n=3)に経鼻投与した。
[0040] 〔対照例 2〕
実施例 2と同様の塩酸トロピセトロンを精製水で溶解したトロピセトロン注射液（トロピ セトロン濃度として 2 mg/mL)を調製し、体重 1 kgあたり 0.22 mgの塩酸トロピセトロン（ トロピセトロンとして 0.20 mgに相当）を体重 6.9と 7.2 kgの雄性力-クイザル (n=2)に静 脈内投与した。
[0041] 投与後の血漿中トロピセトロン濃度は、 HPLC法によりトロピセトロン濃度として測定 した。
[0042] 上記組成物の血漿中トロピセトロン濃度推移を図 2に、対応する生データをそれぞ れ表 4および 5に、それを基に算出された薬物動態学的パラメータを表 6に示す。なお 、静脈内投与後の血漿中トロピセトロン濃度推移は、線形最小二乗法による 2-コンパ 一トメントモデル解析を実施し、算出された理論血漿中トロピセトロン濃度を基に、理 論的血中濃度-時間曲線下面積 (AUC)を算出した。
[0043] [表 4]
Figure imgf000015_0001
[0044] [表 5] 対照例 2 :トロピセトロン注射液
血漿中トロピセトロン濃度 (ng/mL)
時間 動物番号
平均
(分） Νο.1 Νο.2
2 95.7 81.0 88.4
5 49.5 79.8 64.6
10 35.2 59.4 47.3
30 35.0 39.7 37.3
60 26.5 32.0 29.2
120 14.1 20.8 17.4
240 9.6 12.3 10.9
[0045] [表 6]
Figure imgf000016_0001
注） Cmax:最高血中濃度
Tmax:最高血中濃度に達するまでの時間
AUC：血中濃度-時間曲線下面積
BA ：生物学的利用率
[0046] 表 4〜6及び図 2の結果から明らかなように、経鼻投与後の血中トロピセトロン濃度は 、平均した血中濃度推移で投与後 5分において既に最高血中濃度に達することが確 認された。この即吸収型の経鼻投与後血中濃度パターンは、癌患者の化学療法時 に誘発される嘔気ゃ嘔吐に対して投与即座に有効であることが確認された。さらに、 静脈内投与と比較したときの経鼻投与用組成物の生物学的利用率は 73.4 %にも達し 、速効性に加えて高い吸収性が確認された。
[0047] (3)力-クイザルにおけるォキシコドンの経鼻投与試験
〔実施例 3〕
麻薬性鎮痛剤の 1種である塩酸ォキシコドン（Mallinckrodt Inc.) 100 mg (ォキシコド ンとして 90 mgに相当）と結晶セルロース（旭化成社製: Avicel (商標） PH- F20) 200 mg とを乳鉢内でよく混合することによって得られたォキシコドン組成物を調製し、一匹あ たり 16.7 mgの塩酸ォキシコドン（ォキシコドンとして 15.0 mgに相当）を体重 4.9〜5.2 k gの雄性力二クイザル (n=3)に経鼻投与した。
[0048] 〔対照例 3〕
塩酸ォキシコドン (Mallinckrodt Inc.)を精製水で溶解したォキシコドン注射液 (ォキ シコドン濃度として 25.0 mg/mL)を調製し、体重 lkgあたり 2.8 mgの塩酸ォキシコドン（ ォキシコドンとして 2.5 mgに相当）を体重 4.8と 4.9 kgの雄性力-クイザル (n=2)に皮下 投与した。
[0049] 投与後の血漿中ォキシコドン濃度は、 HPLC法によりォキシコドン濃度として測定し た。
[0050] 上記組成物の血漿中ォキシコドン濃度推移を図 3に、対応する生データをそれぞれ 表 7および 8に、それを基に算出された薬物動態学的パラメータを表 9に示した。
[0051] [表 7]
実施例 3：ォキシコドン組成物 血漿中ォキシコドン濃度 (ng/mL) 時間 動物番号
平均
(分） No. 1 No. 2 No. 3
5 215. 3 197. 3 241. 4 218. 0
10 283. 0 294. 5 447. 1 341. 5
20 493. 9 415. 9 585. 4 498. 4
30 480. 7 440. 2 573. 9 498. 3
60 402. 3 335. 0 391. 7 376. 3
120 251. 2 205. 0 217. 5 224. 6
_* *
240
*定量限界以下
[0052] [表 8]
Figure imgf000018_0001
*定量限界以下
[0053] [表 9] ォキシコドンの薬物動態学 パラメ-—タ
組成物 投与量 n omax Tmax AUC o-4
(ng/mL) (m i n) (ng- h/mL) BA(%)
15 mg/body
実施例 3 3 506. 5 23. 3 929. 1 71. 7
(2. 96 mg/kg)
対照例 3 2. 5 mg/kg 2 749. 4 20. 0 1 088. 8 ― 注） Cmax:最高血中濃度
Tmax:最高血中濃度に達するまでの時間
AUC：血中濃度-時間曲線下面積
BA ：生物学的利用率
[0054] 表 7〜9及び図 3の結果から明らかなように、経鼻投与後の血中ォキシコドン濃度は 、投与直後から上昇し、平均血中濃度推移で投与後 20分には最高血中濃度に達す ることが確認された。この経鼻投与後血中濃度パターンは、皮下投与後と同様の最 高血中濃度到達時間を達成しており、ォキシコドンの経鼻投与が癌患者の突発性疼 痛に対して投与即座に有効であることが確認された。さらに、皮下投与と比較したとき の経鼻投与用組成物の生物学的利用率は 71.7 %にも達し、速効性に加えて高い吸 収性を示すことが確認された。
[0055] (4)力-クイザルにおけるフェンタニールの経鼻投与試験
〔実施例 4〕
麻薬性鎮痛剤の 1種であるクェン酸フェンタニール（Fine Chemical Corp.) 2.8 mg ( フェンタニールとして 1.8 mgに相当）と結晶セルロース（旭化成社製: Avicel (商標） PH -F20) 297.2 mgとを乳鉢内でよく混合することによって得られたフェンタニール組成物 を調製し、一匹あたり 0.47 mgのクェン酸フェンタニール（フェンタニールとして 0.30 m gに相当）を体重 4.3〜6.1 kgの雄性力-クイザル (n=3)に経鼻投与した。
[0056] 〔対照例 4〕
実施例 4と同様のクェン酸フェンタニールを精製水で溶解したフェンタニール注射 液（フェンタニール濃度として 0.5 mg/mL)を調製し、体重 1 kgあたり 0.079 mgのクェン 酸フェンタニール（フェンタニールとして 0.05 mgに相当）を体重 4.7kgと 5.4 kgの雄性 力-クイザル (n=2)に皮下投与した。
[0057] 投与後の血漿中フェンタニール濃度は、 HPLC法によりフェンタニール濃度として測 定した。
[0058] 上記組成物の血漿中フェンタニール濃度推移を図 4に、対応する生データをそれ ぞれ表 10および 11に、それを基に算出された薬物動態学的パラメータを表 12に示し た。
[0059] [表 10]
Figure imgf000020_0001
*定量限界以下
[表 11]
Figure imgf000020_0002
*定量限界以下
[表 12] フェンタニールの薬物動態学的パラ ータ
AU
組成物 投与量 n max Tmax CO-4
(ng/mL) (mi n) (ng- h/mL) BA(%)
0. 30 mg/body
実施例 4 3 6. 8 10 9. 9 98. 9
(0. 06 mg/kg)
対照例 4 0. 05 mg/kg 2 6. 5 20 8. 5 ― 注） Cmax:最高血中濃度
Tmax:最高血中濃度に達するまでの時間
AUC：血中濃度-時間曲線下面積
BA ：生物学的利用率
[0062] 表 10〜12及び図 4の結果から明らかなように、経鼻投与後の血中フェンタニール濃 度は、平均した血中濃度推移で投与後 10分において既に最高血中濃度に達するこ とが確認された。この経鼻投与後血中濃度パターンは、皮下投与時の最高血中濃度 到達時間よりも早ぐフ ンタニールの経鼻投与が癌患者の突発性疼痛に対して投 与即座に有効であることが確認された。さらに、皮下投与と比較したときの経鼻投与 用組成物の生物学的利用率は 98.9 %にも達し、速効性に加えて高い吸収性を示す ことが確認された。
産業上の利用可能性
[0063] 上述したように本発明の経鼻投与組成物は、薬物の速効性に加えて高い吸収性を 示すので、一定の薬物の新たな投与様式を持つ製剤を提供できる。

Claims

請求の範囲
[1] 非ペプチド 'タンパク性薬物とそれらの担体としての結晶セルロース集合体とを含ん でなる粉末状経鼻投与用組成物であって、該結晶セルロース集合体が 20〜60 μ m の篩過粒径範囲内の一部または全域にわたって 85重量％以上の粒子が分布するも のである。
[2] 結晶セルロース集合体が篩過粒径で表した場合に、
25 μ m未満の粒径の粒子が 25重量％以下、
25〜38 μ mの粒径の粒子が 20〜60重量％、
38〜53 μ mの粒径の粒子が 20〜60重量％、
53 μ m以上の粒径の粒子が残余（総結晶セルロース集合体を 100重量％にする 割合）
の粒子分布を有する請求項 1に記載の組成物。
[3] 結晶セルロース集合体が 0.18〜0.35 g/cm3の嵩密度を有する請求項 1または 2に記 載の組成物。
[4] 非ペプチド 'タンパク性薬物が、抗生物質、抗真菌剤、サルファ剤、抗結核剤、抗菌 剤、抗ウィルス剤、催眠鎮痛剤、抗てんかん剤、麻薬性鎮痛剤、非麻薬性鎮痛剤、 鎮静剤、精神病治療剤、筋弛緩剤、抗アレルギー剤、抗リウマチ剤、強心剤、抗不整 脈，降圧剤、利尿剤、冠血管拡張剤、抗痴呆剤、脳賦活剤、脳循環改善剤、パーキ ンソン治療剤、高脂血症治療剤、抗潰瘍剤、制吐剤、肥満治療剤、糖尿病治療剤、 止血剤、血栓予防剤、偏頭痛治療剤、鎮咳去痰剤、呼吸興奮剤、喘息治療剤、止 瀉薬、非ステロイド性抗炎症剤、痛風治療剤、泌尿器疾患治療剤、性機能改善剤、 子宮作用剤、ステロイド類、プロスタグランジン類、ビタミン類、ヒスタミン、薬物拮抗剤
、重金属中毒治療剤、禁煙補助剤、アナフィラキシー治療剤および抗腫瘍剤力ゝら選 ばれる請求項 1〜3のいずれかに記載の組成物。
[5] 非ペプチド ·タンパク性薬物が治療上、特に速効性が求められる薬物である請求項
1〜3のいずれかに記載の組成物。
[6] 治療上、特に速効性が求められる薬物力 ジダノシン、ジドブジン、ラミブジン、ァタ ザナビル、ネルフエナビル、サニルブジン、ェムトリシタビン、ォセルタミビル、ザナビ ビル、バルガンシクロビル、ァマンタジン、ケタミン、ペントバルビタールナトリウム、リド 力イン、エスタゾラム、ミダゾラム、トリァゾラム、ニトラゼパム、フル-トラゼパム、リルマ ザホン、ゾピクロン、ブロチゾラム、抱水クロラール、カルバマゼピン、クロナゼパム、ゾ -サミド、バルプロ酸ナトリウム、フエ-トイン、フエノバルビタール、プリミドン、ガバぺ ンチン、ァヘン、モルヒネ、ェチルモルヒネ、ォキシコドン、コディン、ジヒドロコディン 、フェンタニール、ドロペリドール、レボルファノール、メサドン、メぺリジン、ペチジン、 ブプレノルフィン、ブトルファノール、トラマドール、ナルフラフィン、ペンタゾシン、スル ピリン、アスピリン、ァセトァミノフェン、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタ ン、エレトリプタン、ゾノレミトリブタン、リザトリブタン、ナラトリプタン、ドネぺジル、スキサ メト-ゥム、パンクロ-ゥム、シルデナフィル、バルデナフィル、アポモルヒネ、タダラフ ィル、アト口ピン、スコポラミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、イソソル ビド、ニトログリセリン、キ-ジン、ジソビラミド、ドノ ミン、ドブタミン、ェピネフリン、ェチ レフリン、ノルェピネフリン、フエ二レフリン、ジモルホラミン、ドキサプラム、ナロキソン、 フルマゼニル、チぺピジン、デキストロメトルファン、アンブロキノール、ブロムへキシン 、サルブタモール、テルブタリン、プロ力テロール、テオフィリン、エフェドリン、クロモグ リク酸ナトリウム、ケトチフェン、ォキサトミド、トラ-ラスト、ダラ-セトロン、ァザセトロン 、ラモセトロン、トロピセトロン、インジセトロン、パロノセトロン、シサプリド、ドンペリドン 、メトクロブラミド、トリメブチン、口ペラミド、メフエナム酸、インドメタシン、
スリンダク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、口キソプ 口フェン、ジクロフエナック、チアプロフェン酸、チアラミド、カルバゾクロムスルホン酸、 トラネキサム酸、プラリドキシムヨウ化メチル、プロタミン、ロイコボリン、ジメルカプロー ル、デフヱロキサミンおよびチォ硫酸ナトリウム等力 選ばれる請求項 5に記載の組成 物。
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