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WO1996016929A1 - Neuartige, mehrfach substituierte dtpa-derivate und deren metallkomplexe, diese komplexe enthaltende pharmazeutische mittel, deren verwendung in der diagnostik und therapie, sowie verfahren zur herstellung der komplexbildner und komplexe und verfahren zur herstellung pharmazeutischer mittel - Google Patents

Neuartige, mehrfach substituierte dtpa-derivate und deren metallkomplexe, diese komplexe enthaltende pharmazeutische mittel, deren verwendung in der diagnostik und therapie, sowie verfahren zur herstellung der komplexbildner und komplexe und verfahren zur herstellung pharmazeutischer mittel Download PDF

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WO1996016929A1
WO1996016929A1 PCT/EP1995/004549 EP9504549W WO9616929A1 WO 1996016929 A1 WO1996016929 A1 WO 1996016929A1 EP 9504549 W EP9504549 W EP 9504549W WO 9616929 A1 WO9616929 A1 WO 9616929A1
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WO
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bis
carboxymethyl
ethoxybenzyl
triaza
metal
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Application number
PCT/EP1995/004549
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French (fr)
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Franz-Karl Maier
Michael Bauer
Werner Krause
Ulrich Speck
Gabriele Schuhmann-Giampieri
Andreas Mühler
Thomas Balzer
Wolf-Rüdiger Press
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
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Priority to AU42994/96A priority patent/AU4299496A/en
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Priority to NO972459A priority patent/NO972459L/no

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Definitions

  • Agents their use in diagnostics and therapy, as well as methods for producing the complexing agents and complexes and methods for producing pharmaceutical agents
  • the invention relates to novel, multiply substituted DTPA derivatives and their metal complexes, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their use in diagnostics and therapy.
  • Contrast agents are indispensable aids in modern diagnostics; many diseases would not be diagnosed without the use of contrast agents. Contrast agents can be found in all areas of diagnostics such as X-ray, radio or ultrasound diagnostics or magnetic resonance imaging.
  • the choice of the preferred method depends in part on according to the diagnostic question, but is also determined by the available device options for the doctor. Magnetic resonance imaging, in particular, does not yet have the length due to the considerable technical and associated high cost
  • the choice of a suitable contrast medium also varies depending on the particular question.
  • the suitability of the contrast medium for a specific task is determined not least by its accumulation and distribution behavior in the organism.
  • Contrast agents based on triiodobenzene have been able to establish themselves in X-ray diagnostics, since these compounds have a high X-ray density, low general and local toxicity and are very readily water-soluble.
  • the shadowing effect of an X-ray contrast medium essentially depends on the size of the mass attenuation coefficient of the elements contained in the compound in the diagnostic radiation range.
  • complexes of metals with a higher atomic number are also suitable as X-ray contrast agents.
  • Physiologically compatible complex compounds of these metals are already widely used in the field of NMR diagnostics. These are generally metal complexes, such as those e.g. be described in EP 0 071 564.
  • WO 93/16375 describes metal complexes which are linked to iodine-substituted aromatics via amide bonds. These compounds should allow both NMR and X-ray examinations to be carried out with only one application of the contrast medium. A combination of the two imaging methods is advantageous in many cases for a differentiated representation and a reliable determination of certain diseases. These compounds are said to be particularly suitable for angiography. As the reworking of the preparation examples showed, however, the compounds show no accumulation in the area of the liver which is sufficient for X-ray examinations.
  • the object of the present invention was therefore to provide new chemical compounds which are very good for the preparation compatible and water-soluble contrast agents for X-ray, NMR and radio diagnosis or radiotherapy - especially for X-ray diagnosis of the liver - are suitable.
  • R 1 5, 6 or 7 of the radicals denoted by R 1 are hydrogen and the rest independently of one another are a radical of the formula Ia
  • R 2 independently of one another represents a hydrogen atom or a branched or unbranched, saturated or unsaturated
  • R 3 represents a hydrogen atom or a branched or unbranched, saturated or unsaturated CjC ⁇ radical or a carboxyl group, L 1 for a direct bond, a sulfur atom, a
  • R 4 , R 5 independently of one another represent a hydrogen atom or a radical R 1 or
  • R 4 and R 5 together, including the common amide nitrogen atom, form a four- to eight-membered ring which can contain two further oxygen atoms and / or two carbonyl groups,
  • X 2 independently of one another represents a hydrogen atom or a metal ion equivalent of an element of atomic numbers 20-32, 39-51 or 57-83,
  • contrast media for X-ray and / or NMR and / or radio diagnostics preferably contrast media for X-ray diagnostics, especially for X-ray diagnostics of the liver Bile ducts and the bile are suitable.
  • the invention therefore relates to the compounds of the general formula I.
  • Compounds of the general formula I in which all the radicals X 2 occurring have the meaning of hydrogen atoms are referred to as complexing agents or as ligands.
  • Compounds of the general formula I in which at least one of the heteroatoms (oxygen, nitrogen or sulfur) contained are coordinatively bound to a metal atom are referred to as complexes.
  • chelate complexes Compounds of the general formula I in which at least two of the heteroatoms contained (oxygen, nitrogen or sulfur) are coordinated to the same metal atom are referred to as chelate complexes.
  • the central ion must be derived from an element with a higher atomic number in order to achieve sufficient absorption of the X-rays. It has been found that elements of atomic numbers 57-83 are particularly suitable for this purpose. Complexes of the elements lanthanum, gadolinium,
  • Terbium Terbium, dysprosium, holmium, erbium, ytterbium, lutetium, bismuth, lead and hafnium.
  • the central ion must be paramagnetic. It was found that, for this purpose, the chromium (III) -,
  • Iron (II) -, cobalt (II) -, nickel (II) -, copper (II) -, praseodymium (III) -, neodymium (III) -, samarium (III) - and the ytterbium (III) ion are suitable .
  • Complexes of the ions gadolinium (III), terbium (III), dysprosium (III), holmium (III), erbium (III), iron (III) and manganese (II) are particularly preferred.
  • Nuclear medicine determines that the central ion must be radioactive.
  • the radioisotopes of the elements copper, cobalt, gallium, germanium, yttrium, strontium, technetium, indium, ytterbium, gadolinium, samarium, silver, gold, rhenium, bismuth and iridium are suitable.
  • the radioisotopes of gallium, indium and technetium are preferred.
  • the radicals R 4 and R 5 can independently of one another be hydrogen atoms or radicals of the formula R 1 .
  • Suitable compounds are, for example, compounds in which one or two of the carboxylic acid groups present in the molecule are present as alkylamides (for example methyl, ethyl, propyl or butylamides).
  • benzylamides or derivatives thereof for example methoxybenzylamide, ethoxybenzylamide, propoxybenzylamide, butoxybenzylamide, benzyloxybenzylamide, methylbenzylamide, ethylbenzylamide, propylbenzylamide, butylbenzylamide or benzylamide.
  • the radicals R 4 and R 5 can also, together with the amide nitrogen atom, the substituents of which they are, form a four- to eight-membered ring which can contain zero to two further oxygen atoms and / or zero to two further carbonyl or sulfonyl groups. If R 4 and R 5 together represent a ring system, the morpholine ring or the SS dioxothiomorpholine is preferred. In contrast to the carboxyl functions in aqueous solution, the amide functions are not negatively charged. As a result, the charge of the complex changes when a carboxyl function is converted to an amide function. As a rule, at most so many carboxyl functions are converted into amide functions that an electrically neutral complex is formed.
  • Lipophilic radicals which are described by the formula Ia are used as radicals R 1 of the general formula I.
  • Favorable properties are in particular those radicals which contain aromatic groups or are interrupted by aromatic groups.
  • the radicals R 1 can also contain the heteroatoms oxygen and sulfur, it never being possible for two heteroatoms to be bonded to one another.
  • substituted benzyl radicals can be used as radicals R 1 , such as, for example, methoxybenzyl, ethoxybenzyl, propoxybenzyl, butoxybenzyl, pentoxybenzyl, benzyloxybenzyl, methylbenzyl, ethylbenzyl, propylbenzyl,
  • the butylbenzyl radical is particularly suitable.
  • the R 1 radicals can also contain several heteroatoms, such as, for example, (ethoxy) ethoxybenzyl, 2- (2-ethoxyethoxy) ethoxybenzyl, 2- (methoxy) ethoxybenzyl and ((ethoxy) ethoxy) methoxybenzyl radicals, preferably is the ethoxybenzyl radical.
  • the benzyl radicals can be substituted in the 2-, 3-, or 4-position, that is to say ortho, meta or para. Ortho and para-substituents are preferred, para-radicals are very particularly preferred.
  • R 1 2, 3 or 4 of the radicals denoted by R 1 can represent a group of the formula Ia.
  • the remaining radicals R 1 each represent a hydrogen atom. Those R 1 radicals which do not represent hydrogen can have different meanings within one molecule.
  • the complexing agent has more acid functions than the complexed metal carries positive elementary charges.
  • the 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -2,10-bis (4-ethoxybenzyl) -undecanedioic acid described in Example 3 carries five acid groups, while the gadolinium in gadolinium oxide (Gd 2 O 3 ) in the oxidation state + I.II.
  • the complexing agent only three of the five protons of the acid
  • a complex is thus formed which also contains two dissociable protons, an acid complex.
  • protons In aqueous solution there are two protons and one dianion - formed from the metal and the complexing agent.
  • physiologically compatible cations are sodium * , calcium 2 * , magnesium 2 * and zinc 2 * and organic cations of the organic bases meglumine, glucosamine, arginine, ornithine, lysine and ethanolamine.
  • the complexes according to the invention are prepared in the manner as has been disclosed in the patents EP 71564, EP 130934 and DE-OS 3401052 by using the metal oxide or a metal salt (for example a chloride, nitrate, acetate, carbonate or sulfate) Elements of the ordinal numbers 20-32, 39-51 or 57-83 in water and / or another polar solvent (such as methanol, ethanol, isopropanol or N, N-dimethylformamide) dissolves or suspends and with the solution or suspension the equivalent amount of the complexing agent of the general formula II
  • a metal salt for example a chloride, nitrate, acetate, carbonate or sulfate
  • Elements of the ordinal numbers 20-32, 39-51 or 57-83 in water and / or another polar solvent such as methanol, ethanol, isopropanol or N, N-dimethylformamide
  • R 1 has the meanings given above,
  • X 1b independently for a group HO- or
  • Hydrogen atoms of acid groups substituted by cations of inorganic and / or organic bases or amino acids.
  • the neutralization takes place with the help of inorganic bases (e.g.
  • Hydroxides, carbonates, or bicarbonates of, for example, sodium, calcium or lithium) and / or organic bases such as, inter alia, primary, secondary and tertiary amines, such as, for example, ethanolamine, glucamine, N-methyl- and N, N-dimethylglucamine, and also basic ones Amino acids such as lysine, arginine and ornithine.
  • bases such as, inter alia, primary, secondary and tertiary amines, such as, for example, ethanolamine, glucamine, N-methyl- and N, N-dimethylglucamine, and also basic ones Amino acids such as lysine, arginine and ornithine.
  • neutral complex salts for example, the acidic complex salts in aqueous solution or suspension can be added with enough of the desired bases that the neutral point is reached. The solution obtained can then be evaporated to dryness in vacuo.
  • acidic complexes contain several free acidic groups, it is often expedient to prepare neutral mixed salts which contain both inorganic and organic cations as counterions.
  • the order of base addition can also be reversed.
  • Another way to get neutral complex compounds is to remove the remaining acid groups, e.g. described in EP 0450742 to convert all or part of it into amides.
  • the complexes can be prepared from the complexing agents by the methods described in "Radiotracers for Medical Applications", Vol. I, CRC Press, Boca Raton, Florida.
  • Compounds of the general formula II are generally prepared by splitting off the acid protecting groups from compounds of the general formula III
  • R 1c represent hydrogen and the others independently of one another represent a radical of the formula Ia in which any carboxyl groups present are present in protected form, X 1c independently of one another for a group ZO- or
  • the invention therefore also relates to processes for the preparation of the complexes and complexing agents according to the invention.
  • the invention furthermore relates to compositions which contain at least one of the compounds according to the invention and a process for the preparation of these compositions, which is characterized in that the complex salt dissolved in water with the additives and stabilizers customary in galenics in a for the enteral or parenteral application is brought into a suitable form so that the complex salt is present in a concentration of 1 to 1500 mmol / l, preferably in a concentration of 10 to 1000 mmol / l. It is often advantageous if the pharmaceutical agent has a low
  • Excess (0.1 to 10 mol% based on the diagnostically effective Metal complex) contains complexing agents. It can be equally advantageous if the pharmaceutical composition contains small additions (0.1 to 10 mol% based on the diagnostically active metal complex) of metal complexes of weakly bound metals, in particular sodium, calcium, magnesium and zinc complexes as additives in this Senses. They can be used in the form of complexes with the complexing agents according to the invention, but also in the form of metal complexes with other complexing agents, such as DTPA, EDTA, TTHA and derivatives thereof. The resulting agents are then sterilized if desired. Depending on the diagnostic question, they are usually applied in a dose of 1 to 300 ml.
  • Suitable additives are, for example, physiologically acceptable buffers (such as tromethamine), small additions of complexing agents (such as diethylenetriaminepentaacetic acid) or, if necessary, electrolytes such as. B. sodium chloride or, if necessary, antioxidants such as. B. ascorbic acid.
  • physiologically acceptable buffers such as tromethamine
  • complexing agents such as diethylenetriaminepentaacetic acid
  • electrolytes such as. B. sodium chloride or, if necessary, antioxidants such as. B. ascorbic acid.
  • suspensions or solutions of the agents according to the invention in water or physiological saline solution are desired for enteral administration or other purposes, they are mixed with one or more adjuvants common in galenics (e.g. methyl cellulose, lactose, mannitol) and / or surfactants (for example, lecithins, tweens ®, Myrj ® and / or flavoring substances for respectivelys ⁇ correction (z. B., ethereal oils).
  • adjuvants common in galenics
  • surfactants for example, lecithins, tweens ®, Myrj ® and / or flavoring substances for respectively. B., ethereal oils.
  • the invention therefore also relates to processes for the production of the com
  • the substances according to the invention fulfill the diverse requirements that are to be placed on contrast agents in modern diagnostics.
  • the compounds and means made from them are characterized by:
  • the agents according to the invention not only have a high stability in vitro, but also a surprisingly high stability in vivo, so that a release or an exchange of the ions which are not covalently bound in the complexes - in themselves toxic - within the time in which the new contrast medium are completely excreted, did not occur.
  • the complex compounds according to the invention have a positive effect in X-ray diagnostics in that they surprisingly permit examinations in the case of short-wave X-rays than is possible with conventional contrast agents, which significantly reduces the radiation exposure of the patient, since it is known that soft radiation is absorbed by the tissue much more strongly than hard ( R. Felix, Das Röntgensent; Thieme Stuttgart 1980).
  • the complexes of the following metals according to the invention are particularly suitable for use in X-ray diagnostics: gadolinium, terbium,
  • the agents are also particularly suitable for digital subtraction techniques (which work with higher tube voltages).
  • the compounds according to the invention are distinguished by improved cardiovascular compatibility in comparison with other complex compounds.
  • the agents according to the invention which contain one of the above-mentioned paramagnetic metal ions in the complex, can be used in NMR diagnostics as well as in X-ray diagnostics. This dual character opens up further areas of application. Thus, these agents according to the invention are always to be used with advantage when differentiated Representation and reliable determination of certain diseases requires a combination of X-ray and NMR diagnostics. This applies, for example, to a relapse after tumor surgery or radiation therapy. In these cases, the patient is spared the additional burden of double application by using a contrast agent that is equally suitable for both techniques.
  • the complexing agents according to the invention and their complexes with weakly bound metals are also suitable for removing heavy metals (such as cadmium, lead, thallium or mercury) from the body remove, for example after heavy metal poisoning.
  • heavy metals such as cadmium, lead, thallium or mercury
  • the extrarenal excretion of the complexing agents and complexes according to the invention makes detoxification of the liver possible in particular.
  • the invention therefore also relates to the use of the compounds according to the invention for the preparation of agents for the treatment of heavy metal poisoning, in particular for the treatment of heavy metal poisoning of the liver.
  • the penta acid is taken up in 250 ml of water and 6.22 g (12.2 mmol) of bismuth oxycarbonate are added. The suspension is stirred at 100 ° C. for 25 hours and filtered. The pH is then adjusted to 7.2 with a normal sodium hydroxide solution. The solution is then stirred at 60 ° C. for 1 hour after the addition of 1.6 g of activated carbon and filtered. After freeze drying, the filtrate gives a colorless solid. Yield 14.7 g (95% of theory)
  • the penta acid is taken up in 100 ml of water and 1.31 g (2.5 mmol) of ytterbium carbonate are added. The suspension is stirred at 60 ° C. for two hours and filtered. The pH is then adjusted to 7.2 with a normal sodium hydroxide solution.
  • the suspension is stirred at 90 ° C for 7 hours and filtered.
  • the pH is then adjusted to 7.1 using a normal sodium hydroxide solution.
  • the solution is then stirred at 70 ° C. for 1 hour after the addition of 1.4 g of activated carbon and filtered.
  • the filtrate is lyophilized. Yield: 12.4 g (93% of theory) of a colorless solid.
  • the bromide is obtained as a pale yellow oil from 5.6 g (10.6 mmol) of the diester from Example c) and triphenylphosphine and N-bromosuccinimide in an analogous manner to Example 1e). Yield: 5.12 g (81.5% of theory)
  • the penta acid is taken up in 100 ml of water and 0.85 g (1.7 mmol) of terbium carbonate hydrate is added. The suspension is stirred at 70 ° C. for 15 hours and filtered. The pH is then adjusted to 7.1 using a normal sodium hydroxide solution. The solution is then stirred at 90 ° C. for one hour after the addition of 0.4 g of activated carbon and filtered. After freeze drying, the filtrate gives a colorless solid. Yield 3.4 g (93.1% of theory)
  • the mixture is taken up in toluene and shaken out several times against aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • the organic phase is separated off, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • the oily residue is chromatographed for purification on silica gel with hexane / diethyl ether / triethylamine.
  • the product fractions are evaporated in a vacuum and dried. Yield: 12.7 g (90.3% of theory) of colorless oil.
  • the penta acid is taken up in 250 ml of water and 1.13 g (2.99 mmol) of holmium oxide are added. The suspension is stirred at 100 ° C. for 16 hours and filtered. Then pH 7.3 is adjusted with a normal sodium hydroxide solution. The solution is then stirred at 80 ° C. for one hour after the addition of 0.6 g of activated carbon and filtered. After freeze drying, the filtrate gives a colorless solid. Yield 5.55 g (95.3% of theory)
  • mice sitting in a single compulsory cage (strain: NMRI (SPF), breeder: Schering, average weight: 20 g, same gender distribution), the contrast medium to be tested was placed in one of the caudal veins at a rate of 2 ml / min. and administered different doses. The number of animals that died by a specified time was determined (3 hours, 24 hours, 3 days and 7 days).
  • the LD50 for the ytterbium complex according to Example 2e is 15 mmol / kg body weight.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue, mehrfach substituierte Diethylentriaminpentaessigsäurederivate, deren Komplexe und Komplexsalze, enthaltend ein Element der Ordnungszahlen 20 - 32, 39 - 51 oder 57 - 83, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Kontrastmittel und Antidot und Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Mittel.

Description

Neuartige, mehrfach substituierte DTPA-Derivate und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische
Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexbildner und Komplexe und Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Mittel
Die Erfindung betrifft neuartige, mehrfach substituierte DTPA-Derivate und deren Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel und deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie.
Kontrastmittel sind unentbehrliche Hilfsmittel in der modernen Diagnostik; so wären viele Erkrankungen ohne den Einsatz von Kontrastmitteln nicht diagnostizierbar. Kontrastmittel finden in allen Bereichen der Diagnostik wie z.B. der Röntgen-, der Radio- oder der Ultraschalldiagnostik oder der magnetischen Resonanztomographie Verwendung.
Die Wahl der jeweils bevorzugten Methode richtet sich u.a. nach der diagnostischen Fragestellung, wird aber auch durch die dem Mediziner jeweils zur Verfügung stehenden apparativen Möglichkeiten bestimmt. So hat ins¬ besondere die Kernspintomographie aufgrund des erheblichen technischen und damit verbundenen hohen Kostenaufwands noch nicht die weite
Verbreitung der anderen Methoden, wie z.B. röntgendiagnostischer Methoden gefunden.
Auch die Wahl des geeigneten Kontrastmittels variiert in Abhängigkeit der jeweiligen Fragestellung. So wird die Eignung des Kontrastmittels für eine bestimmte Aufgabe nicht zuletzt durch sein Anreicherungs- und Verteilungs¬ verhalten im Organismus bestimmt.
Obgleich sowohl auf der gerätetechnischen als auch auf der Kontrastmittelseite große Fortschritte erzielt worden sind, stehen noch nicht für alle Frage¬ stellungen befriedigende Lösungen zur Verfügung. So gibt es für die verschiedenen bildgebenden Verfahren nicht für alle Indikationen die geeigneten Kontrastmittel. Insbesondere steht bis heute kein geeignetes Röntgenkontrastmittel für die Leberdiagnostik zur Verfügung.
In der Röntgendiagnostik haben sich im wesentlichen Kontrastmittel auf der Basis von Triiodbenzol durchsetzen können, da diese Verbindungen eine hohe Röntgendichte, eine geringe allgemeine und lokale Toxizität aufweisen und sehr gut wasserlöslich sind.
Derartige Verbindungen werden z.B. in EP 0 105752 und EP 0015 867 beschrieben. Diese zeigen jedoch keine, für eine röntgendiagnostische Bild- gebung ausreichende Anreicherung in der Leber.
Der schattengebende Effekt eines Röntgenkontrastmittels ist im wesentlichen von der Größe des Masseschwächungskoeffizienten der in der Verbindung enthaltenden Elemente im diagnostischen Strahlenbereich abhängig. Neben jodhaltigen Verbindungen sind prinzipiell auch Komplexe von Metallen höherer Ordnungszahl als Röntgenkontrastmittel geeignet. Physiologisch verträgliche Komplexverbindungen dieser Metalle finden bereits im Bereich der NMR- Diagnostik breite Anwendung. Es handelt sich dabei im allgemeinen um Metallkomplexe, wie sie z.B. in der EP 0 071 564 beschrieben werden.
Die WO 93/16375 beschreibt Metallkomplexe, die über Amidbindungen an iodsubstituierte Aromaten geknüpft sind. Diese Verbindungen sollen es mit nur einer Applikation des Kontrastmittels erlauben sowohl NMR- als auch Röntgen- Untersuchungen durchzuführen. Eine Kombination der beiden bildgebenden Verfahren ist in vielen Fällen für eine differenzierte Darstellung und eine zuverlässige Bestimmung bestimmter Erkrankungen von Vorteil. Diese Verbindungen sollen insbesondere für die Angiographie geeignet sein. Wie die Nacharbeitung der Herstellungsbeispiele ergab, zeigen die Verbindungen jedoch keine für Röntgenuntersuchungen ausreichende Anreicherung im Bereich der Leber.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher neue chemische Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die für die Herstellung sehr gut verträglicher und wasserlöslicher Kontrastmittel für die Röntgen-, NMR- und Radiodiagnostik oder Radiotherapie - insbesondere für die Röntgendiagnostik der Leber - geeignet sind.
Diese Aufgabe wird durch die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Stoffe, Mittel, Herstellungsverfahren und Verwendungen gelöst.
Es wurde gefunden, daß Metallkomplexe der allgemeinen Formel I
Figure imgf000005_0001
worin
5, 6 oder 7 der mit R1 bezeichneten Reste für Wasserstoff und die übrigen unabhängig voneinander für einen Rest der Formel la stehen
Figure imgf000005_0002
worin p für die Zahl 0 oder 1 steht R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten
C C6-Rest steht,
R3 für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten C-j-Cß-Rest oder eine Carboxylgruppe steht, L1 für eine direkte Bindung, ein Schwefelatom, eine
C ,-C4-Alkylenkette oder für eine durch ein Schwefelatom unterbrochene Cι-C4-Alkylenkette steht, L2, L3 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine C-*-C-*o-Alkylenkette, die gegebenenfalls ein bis drei Sauerstoff- und/oder ein bis drei
Schwefelatome enthält, wobei falls p gleich Null ist nicht zwei oder mehr Heteroatome direkt miteinander verbunden sein dürfen und
X1 unabhängig voneinander für eine Gruppe
O-X2 mit X2 in der unten angegebenen Bedeutung oder für eine
Gruppe
N(R4)R5 worin
R4, R5 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für einen Rest R1 steht oder
R4 und R5 zusammen, unter Einbeziehung des gemeinsamen Amid- Stickstoffatomes einen vier- bis achtgliedrigen Ring bilden, der zwei weitere Sauerstoffatome und/oder zwei Carbonylgruppen enthalten kann,
X2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein Metall¬ ionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 20 - 32, 39 - 51 oder 57 - 83 steht,
in Kombination mit den zum Ladungsausgleich gegebenenfalls benötigten physiologisch verträglichen anorganischen und/oder organischen Kationen hervorragend zur Herstellung von Kontrastmitteln für die Röntgen- und/oder NMR- und/oder Radiodiagnostik, bevorzugt von Kontrastmitteln für die Röntgendiagnostik, insbesondere für die Röntgendiagnostik der Leber, der Gallengänge und der Galle, geeignet sind.
Die Erfindung betrifft daher die Verbindungen der allgemeinen Formel I. Verbindungen der allgemeinen Formel I bei denen alle vorkommenden Reste X2 die Bedeutung von Wasserstoffatomen haben werden als Komplex¬ bildner oder als Liganden bezeichnet. Verbindungen der allgemeinen Formel I bei denen mindestens eines der enthaltenen Heteroatome (Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel) koordinativ an ein Metallatom gebunden ist, werden als Komplexe bezeichnet.
Verbindungen der allgemeinen Formel I bei denen mindestens zwei der enthaltenen Heteroatome (Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel) koordinativ an dasselbe Metallatom gebunden sind, werden als Chelatkomplexe bezeichnet.
Ist der erfindungsgemäße Metallkomplex zur Herstellung von Mitteln für die Röntgendiagnostik bestimmt, so muß sich das Zentralion von einem Element höherer Ordnungszahl ableiten, um eine ausreichende Absorption der Röntgenstrahlen zu erzielen. Es wurde gefunden, daß für diesen Zweck Elemente der Ordnungszahlen 57 - 83 besonders geeignet sind. Ganz besonders geeignet sind Komplexe der Elemente Lanthan, Gadolinium,
Terbium, Dysprosium, Holmium, Erbium, Ytterbium, Lutetium, Wismut, Blei und Hafnium.
Ist der erfindungsgemäße Metallkomplex zur Herstellung von Mitteln für die NMR-Diagnostik bestimmt, so muß das Zentralion paramagnetisch sein. Es wurde gefunden, daß für diesen Zweck insbesondere das Chrom(lll)-,
Eisen(ll)-, Cobalt(ll)-, Nickel(ll)-, Kupfer(ll)-, Praseodym(lll)-, Neodym(lll)-, Samarium(lll)- und das Ytterbium(lll)ion geeignet sind. Besonders bevorzugt sind Komplexe der Ionen Gadolinium(lll), Terbium(lll), Dysprosium(lll), Holmium(lll), Erbium(lll), Eisen(lll) und Mangan(ll).
Ist der erfindungsgemäße Metallkomplex zur Herstellung von Mitteln für die
Nuklearmedizin bestimmt, so muß das Zentralion radioaktiv sein sein. Geeignet sind zum Beispiel die Radioisotope der Elemente Kupfer, Kobalt, Gallium, Germanium, Yttrium, Strontium, Technetium, Indium, Ytterbium, Gadolinium, Samarium, Silber, Gold, Rhenium, Wismut und Iridium. Bevorzugt sind die Radioisotope von Gallium, Indium und Technetium. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Gruppen der Formel -C(=O)X1 Carboxylate (-CO2X2) oder Carbonsäureamide (-C(=O)N(R4)R5) enthalten. Die Reste R4 und R5 können unabhängig voneinander Wasserstoff¬ atome oder Reste der Formel R1 sein. Geeignet sind zum Beispiel Verbindungen bei denen ein oder zwei der im Molekül vorhandenen Carbon¬ säuregruppen als Alkylamide (zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylamide) vorliegen. Geeignet sind ferner Verbindungen bei denen ein oder zwei der im Molekül vorhandenen Carbonsäuregruppen als Benzylamide oder Derivaten davon, zum Beispiel Methoxybenzylamid, Ethoxybenzylamid, Propoxybenzylamid, Butoxybenzylamid, Benzyloxybenzylamid Methylbenzyl- amid, Ethylbenzylamid, Propylbenzylamid, Butylbenzylamid oder Benzylbenzylamid vorliegen.
Die Reste R4 und R5 können auch gemeinsam unter Einbeziehung des Amid- Stickstoffatomes, dessen Substituenten sie sind, einen vier- bis achtgliedrigen Ring bilden, der null bis zwei weitere Sauerstoffatome und/oder null bis zwei weitere Carbonyl- oder Sulfonylgruppen enthalten kann. Stehen R4 und R5 gemeinsam für ein Ringsystem, so ist der Morpholinring oder der S.S-Dioxo- thiomorpholinhng bevorzugt. Die Amidfunktionen sind im Gegensatz zu den Carboxylfunktionen in wäßriger Lösung nicht negativ geladen. Infolgedessen ändert sich die Ladung des Komplexes bei Umwandlung einer Carboxylfunktion in eine Amidfunktion. Es werden in der Regel höchstens so viele Carboxylfunktionen in Amidfunktionen umgewandelt, daß ein elektrisch neutraler Komplex entsteht.
Als Reste R1 der allgemeinen Formel I werden lipophile Reste verwendet, die durch die Formel la beschrieben werden. Günstige Eigenschaften weisen insbesondere solche Reste auf, die aromatische Gruppen enthalten, oder durch aromatische Gruppen unterbrochen werden. Die Reste R1 können auch die Heteroatome Sauerstoff und Schwefel enthalten, wobei niemals zwei Heteroatome miteinander verbunden sein dürfen. Insbesondere können substituierte Benzylreste als Reste R1 verwendet werden, wie zum Beispiel Methoxybenzyl-, Ethoxybenzyl-, Propoxybenzyl-, Butoxybenzyl-, Pentoxybenzyl-, Benzyloxybenzyl-, Methylbenzyl-, Ethylbenzyl-, Propylbenzyl-,
€ Butylbenzyl-, Pentylbenzyl und Benzylbenzyl-reste. Besonders geeignet ist der Butylbenzylrest. Die Reste R1 können auch mehrere Heteroatome enthalten wie zum Beispiel (Ethoxy-)ethoxybenzyl-, 2-(2-Ethoxyethoxy)-ethoxybenzyl-, 2-(Methoxy-)ethoxybenzyl- und ((Ethoxy)ethoxy)methoxybenzyl-reste, bevorzugt ist der Ethoxybenzylrest. Die Benzylreste können in 2-, 3-, oder 4- Stellung, also ortho-, meta- oder paraständig substituiert sein. Ortho- und paraständige Substituenten sind dabei bevorzugt, ganz besonders bevorzugt sind paraständige Reste.
Es können 2, 3 oder 4 der mit R1 bezeichneten Reste für eine Gruppe der Formel la stehen. Die verbleibenden Reste R1 stehen jeweils für ein Wasserstoffatom. Diejenigen Reste R1, die nicht für Wasserstoff stehen, können innerhalb eines Moleküls unterschiedliche Bedeutung haben.
Gut geeignet sind solche Verbindungen bei denen zwei der Reste R1 jeweils für einen Rest der Formel la stehen. Hervorragend geeignet sind solche Verbindungen bei denen zwei der Reste R1 jeweils für einen Alkoxybenzylrest stehen. Insbesondere geeignet sind solche Verbindungen bei denen zwei der Reste R1 jeweils für einen Ethoxybenzylrest stehen.
Hervorragende Eigenschaften weisen ferner diejenigen Verbindungen auf bei denen 3 oder 4 der Reste R1 für einen Ethoxybenzylrest stehen.
Für die genannten gewerblichen Verwendungen gut geeignet sind insbesondere folgende Komplexbildner:
3,6,9-Thaza-3,9-bis-(carboxymethyl)-6- 2-[4-(1 ,4,7-thoxaoctyl)-phenyl]-1-
Figure imgf000009_0001
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4,8-bis-(4-ethoxybenzyl)- undecandisäure,
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-2,10-bis-(4-ethoxybenzyl)- undecandisäure,
3,6,9-Triaza-3,9-bis-(carboxymethyl)-6-{2-[4-{carboxymethoxy)-phenyl]-1- carboxyethyl}-4-[4-propoxybenzyl]-undecandisäure, 3,6,9-Triaza-6-(carboxymethyl)-3,9-bis-[2-(4-methoxyphenyl)-1-carboxyethyl]-
9 2, 10-bis-(4-methoxybenzyl)-undecandisäure,
3,6,9-Triaza-6,9-bis-(carboxymethyl)-3-[(4-methoxybenzyl)-carboxymethyl]-10- (4-ethoxybenzyl)-2-(4-methoxybenzyl)-undecandisäure und der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-2,10-bis-(4-ethoxybenzyl)-4,8-bis-(4- propoxybenzyl)-undecandi säure.
Für die Herstellung pharmazeutischer Mittel weisen ferner folgende Komplexe ausgezeichnete Eigenschaften auf:
Wismutkomplex der 3,6,9-Triaza-3,9-bis-(carboxymethyl)-6-{2-[4-(1 ,4,7- thoxaoctyl)-phenyl]-1-carboxyethyl}-4,8-bis-[4-(1 ,4l7-trioxaoctyl)-benzyl]- undecandisäure,
Ytterbiumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4,8-bis-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure,
Gadoliniumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-2, 10-bis-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure, Hafniumkomplex der 3,6,9-T aza-3,9-bis-(carboxymethyl)-6-{2-[4-
(carboxymethoxy)-phenyl]-1-carboxyethyl}-4-[4-propoxybenzyl]- undecandisäure,
Terbiumkomplex der 3,6,9-Triaza-6-(carboxymethyl)-3,9-bis-[2-(4- methoxyphenyl)-1 -carboxyethyl]-2, 10-bis-(4-rnethoxybenzyl)-undecandisäure, Holmiumkomplex der 3,6,9-Triaza-6,9-bis-(carboxymethyl)-3-[(4- methoxybenzyl)-carboxymethyl]-10-(4-ethoxybenzyl)-2-(4-methoxybenzyl)- undecandisäure und der
Erbiumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-ths-(carboxymethyl)-2,10-bis-(4- ethoxybenzyl)-4,8-bis-(4-propoxybenzyl)-undecandisäure sowie deren Salze und Amide.
Es ist häufig der Fall, daß der Komplexbildner mehr Säurefunktionen aufweist, als das komplexierte Metall positive Elementarladungen trägt. So trägt zum Beispiel die in Beispiel 3 beschriebene 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)- 2,10-bis-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure fünf Säuregruppen, während das Gadolinium im Gadoliniumoxid (Gd2O3) in der Oxidationsstufe +I.II vorliegt. Bei der Komplexbildung werden somit nur drei der fünf Protonen der Säure
S neutralisiert. Es bildet sich somit ein Komplex der noch zwei dissoziierbare Protonen enthält, ein saurer Komplex. In wäßriger Lösung liegen somit zwei Protonen und ein Dianion - gebildet aus dem Metall und dem Komplexbildner vor. Für viele Zwecke ist es vorteilhaft die Protonen gegen andere physiologisch verträgliche Kationen auszutauschen (Neutralisierung), so daß ein Salz gebildet wird. Als physiologisch verträgliche Kationen seien beispielhaft Natrium*, Kalzium2*, Magnesium2* und Zink2* sowie organische Kationen der organischen Basen Meglumin, Glucosamin, Arginin, Ornithin, Lysin und Ethanolamin genannt.
Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexe
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexe erfolgt in der Weise, wie sie in den Patentschriften EP 71564, EP 130934 und DE-OS 3401052 offenbart worden ist, indem man das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielsweise ein Chlorid, Nitrat, Acetat, Carbonat oder Sulfat) des Elements der Ordnungs¬ zahlen 20 - 32, 39 - 51 oder 57 - 83 in Wasser und/oder einem anderen polaren Lösungsmittel (wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder N,N-Dimethyl- formamid) löst oder suspendiert und mit der Lösung oder Suspension der äquivalenten Menge des Komplexbildners der allgemeinen Formel II
Figure imgf000012_0001
worin
R1 die oben genannten Bedeutungen hat,
X1b unabhängig voneinander für eine Gruppe HO- oder
N(R )R5 mit R4, R5 in der oben genannten Bedeutung, stehen, umsetzt und anschließend, falls gewünscht, vorhandene acide
Wasserstoffatome von Säuregruppen durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren substituiert.
Die Neutralisation erfolgt dabei mit Hilfe anorganischer Basen (z.B.
Hydroxiden, Carbonaten, oder Bicarbonaten von z.B. Natrium, Kalzium oder Lithium) und/oder organischer Basen wie unter anderem primärer, sekundärer und tertiärer Amine, wie z.B. Ethanolamin, Glucamin, N-Methyl- und N,N-Di- methylglucamin, sowie basischer Aminosäuren, wie z.B. Lysin, Arginin und Ornithin. Zur Herstellung neutraler Komplexsalze kann man beispielsweise den sauren Komplexsalzen in wäßriger Lösung oder Suspension soviel der gewünschten Basen zusetzen, daß der Neutralpunkt erreicht wird. Die erhaltene Lösung kann anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt werden. Häufig ist es von Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie z.B. niederen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.) niederen Ketonen (Aceton etc.) polaren Ethern (Tetrahydro- furan, Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan etc.) auszufällen und so leicht zu isolierende und gut zu reinigende Kristallisate zu erhalten. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die gewünschte Base bereits während der Komplexbildung der Reaktionsmischung zuzusetzen und dadurch einen Verfahrensschritt einzusparen.
Enthalten die sauren Komplexe mehrere freie acide Gruppen, so ist es oft zweckmäßig, neutrale Mischsalze herzustellen, die sowohl anorganische als auch organische Kationen als Gegenionen enthalten.
Dies kann beispielsweise geschehen, indem man den Komplexbildner in wäßriger Suspension oder Lösung mit dem Oxid oder Salz des gewünschten Elementes und der Hälfte der zur Neutralisation benötigten Menge einer organischen Base umsetzt, das gebildete Komplexsalz isoliert, es gewünschtenfalls aufreinigt und dann zur vollständigen Neutralisation mit der benötigten Menge anorganischer Base versetzt. Die Reihenfolge der Basenzugabe kann auch umgekehrt werden.
Eine andere Möglichkeit, zu neutralen Komplexverbindungen zu kommen, besteht darin, die verbleibenden Säuregruppen, wie z.B. in der EP 0450742 beschrieben, ganz oder teilweise in Amide zu überführen.
Sollen die erfindungsgemäßen Mittel Radioisotope enthalten, kann die Herstellung der Komplexe aus den Komplexbildnern nach den in "Radiotracers for Medical Applications", Vol. I, CRC Press, Boca Raton, Florida beschriebenen Methoden erfolgen.
II Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexbildner
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, erfolgt im allgemeinen durch Abspaltung der Säureschutzgruppen aus Verbindungen der allgemeinen Formel III
Figure imgf000014_0001
worin
5, 6 oder 7 der mit R1c bezeichneten Reste für Wasserstoff und die übrigen unabhängig voneinander für einen Rest der Formel la stehen, in welchem eventuell vorhandene Carboxylgruppen in geschützter Form vorliegen, X1c unabhängig voneinander für eine Gruppe ZO-oder
N(R4)R5 mit R4, R5 in der oben genannten Bedeutung, stehen, worin Z die Bedeutung einer Säureschutzgruppe hat.
Die Säureschutzgruppen und Verfahren zu ihrer Abspaltung sind dem
Fachmann wohlbekannt bzw. können der einschlägigen Literatur entnommen werden (z.B.: Protective Groups in Organic Syntheses, second Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991).
Die Erfindung betrifft daher auch Verahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexe und Komplexbildner.
Möglichkeiten zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III sind dem Fachmann bekannt. Konkrete Ausgestaltungen von Herstellungs- verfahren werden in den Beispielen beschrieben. Der Fachmann auf dem Gebiet verfügt über ein breites Fachwissen darüber, wie diese Herstellungsverfahren modifiziert werden können, um die jeweils gewünschten Verbindungen erhalten zu können.
Folgende Publikationen und die dort zitierte Literatur geben dem Fachmann weitere Informationen über die benötigten Reaktionsbedingungen:
• Herstellung von Ethern, insbesondere von Phenolethern: Houben-Weyl, Band VI/3, Teil A, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965
• Herstellung von Aminen , insbesondere von Aminosäurederivaten: Houben-Weyl, Band XI/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957, Houben-Weyl, Band XI/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1958
• Herstellung von Alkylhalogeniden:
Houben-Weyl, Band V/3, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1962 Houben-Weyl, Band V/4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1960
• Herstellung von Carbonsäuren und Carbonsäurederivaten: Houben-Weyl, Band VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1952
• Herstellung von Sulfonsäurederivaten:
Houben-Weyl, Band IX, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1955
• Reduktive Aminierung:
C.F. Lane, Synthesis 135 (1975) • Herstellung von DTPA Derivaten:
M.A. Williams, H. Rapoport, J.Org.Chem., 58, 1151 (1993)
Pharmazeutische Mittel
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Mittel, welche mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten sowie ein Verfahren zur Herstel¬ lung dieser Mittel, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß das in Wasser gelöste Komplexsalz mit den in der Galenik üblichen Zusätzen und Stabi¬ lisatoren in eine für die enterale bzw. parenterale Applikation geeignete Form gebracht wird, so daß das Komplexsalz in einer Konzentration von 1 bis 1500 mmol/l vorzugsweise in einer Konzentration von 10 bis 1000 mmol/l vorliegt. Oft ist es vorteilhaft, wenn das pharmazeutische Mittel einen geringen
Überschuß (0,1 bis 10 mol % bezogen auf den diagnostisch wirksamen Metallkomplex) an Komplexbildner enthält. Gleichermaßen vorteilhaft kann es sein, wenn das pharmazeutische Mittel geringe Zusätze (0,1 bis 10 mol % bezogen auf den diagnostisch wirksamen Metallkomplex) an Metallkomplexen von schwach gebundenen Metallen enthält, insbesondere Natrium-, Kalzium-, Magnesium und Zinkkomplexe sind als Zusatzstoffe in diesem Sinne geeignet. Sie können in Form von Komplexen mit den erfindungsgemäßen Komplex¬ bildnern verwendet werden, aber auch in Form von Metallkomplexen mit anderen Komplexbildnern, wie DTPA, EDTA, TTHA und Derivaten von diesen. Die resultierenden Mittel werden anschließend gewünschtenfalls sterilisiert. Sie werden in Abhängigkeit von der diagnostischen Fragestellung in der Regel in einer Dosis von 1 bis 300 ml appliziert.
Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie z. B. Tromethamin), geringe Zusätze von Komplexbildnern (wie z. B. Diethylentriaminpentaessigsäure) oder, falls erforderlich, Elektrolyte wie z. B. Natriumchlorid oder, falls erforderlich, Antioxidantien wie z. B. Ascorbinsäure.
Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik übli¬ chen Hilfsstoffen (z. B. Methylcellulose, Lactose, Mannit) und/oder Tensiden (z.B. Lecithine, Tweens®, Myrj® und/oder Aromastoffen zur Geschmacks¬ korrektur (z. B. ätherischen ölen) gemischt.
Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen diagnostischen Mittel auch ohne Isolierung der Komplexsalze herzustellen. In jedem Fall muß besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzuneh¬ men, daß die erfindungsgemäßen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen.
Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Kom-
Usr plexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexsalzes.
Die erfindungsgemäßen Substanzen erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen, die an Kontrastmittel in der modernen Diagnostik zu stellen sind. Die Verbindungen und aus ihnen hergestellte Mittel zeichnen sich aus durch:
eine bislang unerreichte physiologische Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Metallkomplexe, einen hohen Absorptionskoeffizienten für Röntgenstrahlen bei Verwendung der für diesen Zweck genannten Metalle, eine hervorragende Relaxivität bei Verwendung der genannten paramagnetischen Metalle, - eine hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten, eine gute Wasserlöslichkeit (Diese erlaubt es, hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, wie sie besonders für die Verwendung als Röntgenkontrastmittel erforderlich sind. Damit kann die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen gehalten werden.), eine geringe Viskosität, geringe Osmolalität, günstige Ausscheidungskinetik.
Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in vivo, so daß eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen nicht kovalent gebundenen - an sich giftigen - Ionen innerhalb der Zeit, in der die neuen Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, nicht erfolgt.
Neben der hohen Wasserlöslichkeit, welche überraschenderweise in einen für die Röntgendiagnostik erforderlichen Bereich gesteigert werden konnte, wirken
I sich die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen in der Röntgendiagnostik dadurch positiv aus, daß sie überraschenderweise Untersuchungen bei kurzwelligerer Röntgenstrahlung gestatten als dies mit konventionellen Kontrastmitteln möglich ist, wodurch die Strahlenbelastung des Patienten deutlich gemindert wird, da bekanntermaßen weiche Strahlung vom Gewebe sehr viel stärker absorbiert wird als harte (R. Felix, Das Röntgenbild; Thieme Stuttgart 1980).
Für die Anwendung in der Röntgendiagnostik sind die erfindungsgemäßen Komplexe folgender Metalle besonders geeignet: Gadolinium, Terbium,
Dysprosium, Holmium, Erbium, Ytterbium, Lutetium, Wismut, Blei und Hafnium.
Wegen der günstigen Absorptionseigenschaften der erfindungsgemäßen Kontrastmittel im Bereich harter Röntgenstrahlung, sind die Mittel auch besonders für digitale Substraktionstechniken (die mit höheren Röhren¬ spannungen arbeiten) geeignet.
Hervorzuheben ist weiterhin, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich mit anderen Komplexverbindungen durch eine verbesserte Herz-/Kreislaufverträglichkeit auszeichnen.
Besonders hervorzuheben ist das überraschend günstige in vivo Verteilungs¬ verhalten der erfindungsgemäßen Mittel. Dieses gestattet erstmalig, mit einer für Röntgenkontrastmittel niedrigen Dosis (0,1 - 1 mmol/kg Körpergewicht ), Röntgenaufnahmen von hohem diagnostischen Aussagewert im Bereich der Leber, sowie der Gallengänge und der Galle anzufertigen, insbesondere bei der Anwendung in der Computertomographie.
Die erfindungsgemäßen Mittel, die im Komplex eines der oben genannten paramagnetischen Metallionen enthalten, können neben der Verwendung in der Röntgendiagnostik auch in der NMR-Diagnostik eingesetzt werden. Dieser duale Charakter eröffnet weitere Einsatzgebiete. So sind diese erfindungs¬ gemäßen Mittel immer dann mit Vorteil anzuwenden, wenn zur differenzierten Darstellung und zuverlässigen Bestimmung bestimmter Erkrankungen eine Kombination der Röntgen- und NMR-Diagnostik erforderlich ist. Dies trifft z.B. zu bei Rezidiwerdacht nach Tumoroperationen oder Bestrahlungstherapien. In diesen Fällen wird dem Patienten durch Verwendung eines Kontrastmittels, das für beide Techniken gleichermaßen geeignet ist, eine zusätzlich Belastung durch doppelte Applikation erspart.
Die erfindungsgemäßen Komplexbildner und deren Komplexe mit schwach gebundenen Metallen (wie z.B. Na*, Mg2*, Ca2*, Zn2*) sind darüber hinaus dazu geeignet, Schwermetalle (wie z.B. Cadmium, Blei, Thallium oder Quecksilber) aus dem Körper zu entfernen, zum Beispiel nach einer Schwermetallvergiftung. Durch die extrarenale Ausscheidung der erfindungsgemäßen Komplexbildner und Komplexe ist insbesondere eine Entgiftung der Leber möglich. Gegenstand der Erfindung sind daher auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung von Schwermetall¬ vergiftungen, insbesondere zur Behandlung von Schwermetallvergiftungen der Leber.
Weitere Gegenstände der Erfindung sind durch die Ansprüche gekenn- zeichnet.
Insgesamt ist es gelungen, mit den genannten Komplexverbindungen neue Möglichkeiten in der diagnostischen und therapeutischen Medizin zu erschließen.
Beispiele
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des Erfindungs¬ gegenstandes ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
Beispiel 1
Bismutkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,9-bis-(carboxymethyl)- 6-{2-[4-(1 ,4,7-trioxaoctyl)-phenyl]-1 -carboxyethyl}-4.8-bis-[4-(1 ,4,7-trioxaoctyl)- benzylj-undecandisäure
a) N-Benzyloxycarbonyl-3-[4-(1 ,4,7-thoxaoctyl)-phenyl]-alanin-methylester
6,59 g (20 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-tyrosin-methylester werden in 25 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid gelöst und bei 0°C unter Argon mit 0,81 g (20,5 mmol) Natriumhydriddispersion (60 % in Mineralöl) versetzt. Man läßt den Ansatz 10 Minuten rühren, gibt dann 3,75 g (20,5 mmol) 1-Brom-2-(2- methoxyethoxy)-ethan zu, läßt die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur steigen und rührt weitere drei Stunden. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz in Toluol aufgenommen und mehrmals gegen wäss ge
Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird zur Reinigung an Kieselgel mit Hexan/DiethyletherTriethylamin chromatographiert. Ausbeute: 7,6 g (88 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 64,02 H 6,77 N 3,25 0 25,96 gef: C 64,13 H 6,59 N 3.11
b) N-Benzyloxycarbonyl-2-amino-2-[4-(1 ,4,7-trioxaoctyl)-benzyl]-ethanol
7,35 g (17 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-3-[4-(1 ,4,7-trioxaoctyl)-phenyl]-alanin- methylester (Beispiel a) werden in 35 ml tert.-Butylmethylether gelöst und mit 0,9 g (23,8 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Bei 5βC werden 10 ml Methanol addiert und man rührt vier Stunden unter Argon bei konstanter Temperatur.
15? Anschließend gibt man 1 ,5 ml Essigsäure in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst hinzu, versetzt mit 5 ml Wasser und rührt zehn Minuten bei Raumtemperatur. Man trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Trocknungsmittel wird abgesaugt, das Filtrat eingedampft und der Rückstand zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 6,4 g (93,3 % der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 65,49 H 7,24 N 3,47 0 23,79 gef.: C 65,34 H 7,32 N 3,36
c) 2-Amino-2-[4-(1 ,4,7-trioxaoctyl)-benzyl]-ethanol
6,3 g (15,6 mmol) der nach Beispiel b) hergestellten Verbindung werden in 35 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 0,6 g Palladium (10 %) auf Aktivkohle unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach Filtrieren und Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man ein farbloses öl. Ausbeute: 4,1 g (97,6% der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 62,43 H 8,61 N 5,20 0 23,76 gef.: C 62,26 H 8,67 N 5,04
d) N-{2-Hydroxy-1 -[4-(1 ,4,7-trioxaoctyl)-benzyl]-ethyl}-iminodiessigsäure-di- tert.-butylester
3,9 g (14,5 mmol) der in Beispiel c) beschriebenen Verbindung, 6,2 g (32 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 4,4 g (32 mmol) Kaliumcarbonat werden in 15 ml Tetrahydrofuran/Wasser (2:1 ) zwei Tage bei 65°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Diethylether/Hexan/Triethylamin chromatographiert. Die Produktfraktionen werden im Vakuum eingedampft und getrocknet. Ausbeute: 6,1 g (84,5% der Theorie) Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 62,76 H 8,71 N 2,82 025,72 gef.: C 62,59 H 8,88 N 2,80
e) N-{2-Brom-1 -[4-(1 ,4,7-trioxaoctyl)-benzyl]-ethyl}-iminodiessigsäure-di-tert.- butylester
Eine Lösung von 5,8 g (11 ,6 mmol) der in Beispiel d) beschriebenen Verbindung und 3,35 g (12,8 mmol) Triphenylphosphin in 50 ml Dichlormethan wird bei OβC portionsweise mit 2,28 g (12,8 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt und anschließend 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit tert.-Butylmethylether ausgerührt. Es entsteht ein Niederschlag, der abgetrennt und mit tert.-Butylmethylether gewaschen wird. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Diethylether chromatographiert. Das Eindampfen der Produktfraktionen ergibt ein farbloses öl. Ausbeute: 5,9 g (90,7% der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 55,71 H 7,55 Br 14,26 N 2,50 0 19,98 gef.: C 55,62 H 7,39 Br 14,14 N 2,38 .
f) N-Benzyloxycarbonyl-3-[4-(1 ,4,7-trioxaoctyl)-phenyl]-alanin-tert.-butylester
7,43 g (20 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-tyrosin-tert.-butylester werden in Analogie zu Beispiel a) mit 1-Brom-2-(2-methoxyethoxy)-ethan zum alkylierten Phenol umgesetzt. Ausbeute: 8,2 g (86,6 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 65,94 H 7,45 N 2,96 0 23,65 gef.: C 65,98 H 7,52 N 2,78
2 g) 3-[4-(1 ,4,7-Trioxaoctyl)-phenyl]-alanin-tert.-butylester
7,9 g (16,7 mmol) der nach Beispiel f) hergestellten Verbindung werden in 40 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 0,8 g Palladium (10 %) auf Aktivkohle unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach Filtrieren und Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man ein farbloses öl. Ausbeute: 5,5 g (97,0% der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 63,69 H 8,61 N 4.13 0 23,57 gef: C 63,57 H 8,71 N 4,05
h) 3,6,9-Triaza-3,9-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-{2-[4-(1 ,4r7-trioxaoctyl)- phenyl]-1 -tert.-butoxycarbonylethyl}-4.8-bis-[4-(1 ,4,7-trioxaoctyl)-benzyl]- undecandisäure-di-tert.-butylester
5,2 g (15,3 mmol) des nach Beispiel g) hergestellten Amins und 18,9 g (33,7 mmol) des nach Beispiel e) hergestellten Bromids werden in 65 ml Acetonitril vorgelegt und mit 30 ml 2 n Phosphatpufferlösung (pH 8,0) versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur 30 Stunden kräftig gerührt, wobei die wäßrige Phosphatpufferphase nach 2, 8 und 18 Stunden gegen frische Pufferlösung ausgetauscht wird. Dann wird die organische Phase im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester/T ethylamin chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 16,3 g (82,0 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 64,74 H 8,62 N 3,24 0 23,41 gef: C 64,58 H 8,70 N 3,29
2 i i) Bismutkomplex des Dinatri Umsatzes der S.δ.θ-T aza-S.Θ-bis-
(carboxymethyl)-6- 2-[4-(1 ,4,7-trioxaoctyl)-phenyl]-1-carboxyethyl}-4.8-bis-[4-
(1,4,7-trioxaoctyl)-benzyl]-undecandisäure
15,9 g (12,2 mmol) der nach Beispiel h) hergestellten Verbindung werden in 65 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 75 ml zweinormaler Natronlauge versetzt, man rührt vier Stunden bei 55°C, stellt mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 ,3 ein, engt am Rotationsverdampfer stark ein und reinigt den Rückstand durch lonenaustauschchromatographie (Kationenaustauscher (H+-Form), Eluens: wässrige Ammoniaklösung). Das Eluat wird eingedampft und am Hochvakuum scharf getrocknet, wodurch der freie Komplexbildner erhalten wird.
Die Pentasäure wird in 250 ml Wasser aufgenommen und mit 6,22 g (12,2 mmol) Bismutoxycarbonat versetzt. Die Suspension wird 25 Stunden bei 100°C gerührt und filtriert. Dann wird mit einnormaler Natronlauge pH 7,2 eingestellt. Anschließend wird die Lösung bei 60βC nach Zugabe von 1 ,6 g Aktivkohle eine Stunde gerührt und filtriert. Das Filtrat ergibt nach Gefriertrocknung einen farblosen Feststoff. Ausbeute 14,7 g (95 % der Theorie)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 47,36 H 5,25 N 3,31 O 23,97 Bi 16,48 Na 3,63 gef.: C 47,21 H 5,44 N 3,26 Bi 16,27 Na 3,29
Beispiel 2
Ytterbiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)-4,8-bis-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure
a) 2-(4-Ethoxybenzyl)-2-aminoethanol
45,0 g (136,7 mmol) [2-(4-Ethoxyphenyl)-1-hydroxyphenyl)-ethyl]- carbaminsäurebenzylester (DE 4302287 A1 ), gelöst in 300 ml Ethanol, werden mit 3,0 g Palladium (10 %) auf Aktivkohle versetzt und bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 26,7 g (100 % der Theorie) farbloses Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 69,28 H 7,04 N 4,25 0 19,43 gef: C 69,25 H 7.11 N 4.13
b) N,N-[1 -(4-Ethoxybenzyl)-2-hydroxyethyl]-iminodiessigsäure-di-tert.- butylester
20 g (102,4 mmol) 2-(4-Ethoxybenzyl)-2-aminoethanol (Beispiel a) werden mit 40 g (205 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester in analoger Weise zu Beispiel 1d) umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung erhält man das Dialkylierungsprodukt als farbloses öl. Ausbeute: 37,6 g (86,7% der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 65,22 H 8,81 N 3,31 0 22,66 gef: C 65,07 H 8,92 N 3,28
c) N,N-[2-Brom-1-(4-ethoxybenzyl)-ethyl]-iminodiessigsäure-di-tert.-butylester
2.3- Durch Umsetzung 9,3 g (21 ,9 mmol) des Diesters aus Beispiel b) mit Triphenylphosphin und N-Bromsuccinimid in analoger Weise zu Beispiel 1e) erhält man das Bromid als blaßgelbes öl. Ausbeute: 8,9 g (83,5% der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 56,79 H 7,46 Br 16,43 N 2,88 0 16,44 gef: C 56,63 H 7,50 Br 16,29 N 2,69
d) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4,8-bis-(4-ethoxybenzyl)- undecandisäure-di-tert.-butylester
1 ,4 g (8,5 mmol) Glycin-tert.-butylester Hydrochlorid und 8,5 g (17,5 mmol) des nach Beispiel c) hergestellten Bromids werden in 45 ml Acetonitril vorgelegt und mit 20 ml 2 n Phosphatpufferlösung (pH 8,0) versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur 28 Stunden kräftig gerührt, wobei die wäßrige Phosphatpufferphase nach 2, 8 und 16 Stunden gegen frische Pufferlösung ausgetauscht wird. Anschließend wird die organische Phase im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 5,3 g (66,2 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 66,29 H 8,88 N 4,46 0 20,38 gef: C 66,37 H 8,79 N 4,33
e) Ytterbiumkomplex des Dinat umsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)-4,8-bis-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure
4,7 g (5 mmol) des Penta-tert.-butylesters (Beispiel d) werden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 20 ml zweinormaler Natronlauge versetzt, man rührt zwei Stunden bei 50βC, stellt mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 , engt am Rotationsverdampfer stark ein und reinigt den Rückstand durch lonenaustauschchromatographie (Kationenaustauscher (H+-Form), Eluens:
2k wässrige Ammoniaklösung). Das Eluat wird eingedampft und am Hochvakuum getrocknet, wodurch der freie Ligand erhalten wird.
Die Pentasäure wird in 100 ml Wasser aufgenommen und mit 1,31 g (2,5 mmol) Ytterbiumcarbonat versetzt. Die Suspension wird zwei Stunden bei 60°C gerührt und filtriert. Dann wird mit einnormaler Natronlauge pH 7,2 eingestellt.
Anschließend wird die Lösung bei 50°C nach Zugabe von 0,5 g Aktivkohle eine
Stunde gerührt und filtriert. Das Filtrat ergibt nach Gefriertrocknung einen farblosen Feststoff.
Ausbeute: 4,1 g (94 % der Theorie)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 43,89 H 4,37 N 4,80 021,92 Yb 19,76 Na 5,25 gef: C 43,71 H 4,47 N 4,63 Yb 19,58 Na 4,96
2 ζ Beispiel 3
Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)-2, 10-bis-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure
a) 3,6,9-Triaza-2, 10-bis-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure-di-isopropylester, Tri hydrochlorid
10,4 g (50 mmol) α-Oxo-4-ethoxyphenylessigsäure (Bandyopahyay et al., J. Ind. Chem. Soc. 66(4), 239, 1989) werden in 55 ml Methanol gelöst und mit 2,58 g (25 mmol) Diethylentriamin umgesetzt. Nach sechs Stunden bei 60°C läßt man auf Raumtemperatur abkühlen und addiert 0,76 g (20 mmol) Natriumborhydrid. Man läßt über Nacht rühren und versetzt anschließend die Reaktionsmischung vorsichtig mit verdünnter Salzsäure bis keine Gasentwicklung mehr zu beobachten ist. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und am ölpumpenvakuum mehrere Stunden bei 100°C getrocknet. Der Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen. Man leitet Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung ein, rührt zwei Stunden bei Raumtemperatur und anschließend acht Stunden bei 85βC. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand zwischen Essigester und
Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. In die Lösung des Rückstandes in tert.-Butylmethylether leitet man Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung ein und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab. Ausbeute: 13,7 g (80,4 % der Theorie) schwachgelber Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 56,43 H 7,70 Cl 15,62 N 6.17 0 14,09 gef: C 56,51 H 7,61 Cl 15,29 N 6,30
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-2, 10-bis-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure-di-isopropylester
13,3 g (19,5 mmol) Diester aus Beispiel a) werden mit 12,57 g (64,4 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester in analoger Weise zu Beispiel 1d) umgesetzt.
16 Nach chromatographischer Reinigung erhält man die Titelverbindung als farbloses öl.
Ausbeute: 14,6 g (81 ,9% der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 65,69 H 8,71 N 4,60 0 21 ,00 gef: C 65,53 H 8,84 N 4,50
c) Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)-2, 10-bis-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure
14,2 g (15,5 mmol) der nach Beispiel b) hergestellten Verbindung werden in 45 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 55 ml zweinormaler Natronlauge versetzt, man rührt drei Stunden bei 55°C, stellt mit konzentrierter Salzsäure pH 1 ein, engt am Rotationsverdampfer stark ein und reinigt den Rückstand durch lonenaustauschchromatographie (Kationenaustauscher (H+-Form), Eluens: wässrige Ammoniaklösung). Das Eluat wird eingedampft und am Hochvakuum scharf getrocknet, wodurch der freie Komplexbildner erhalten wird. Die Pentasäure wird in 120 ml
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und mit 2,81 g (7,77 mmol) Gadoiiniumoxid versetzt. Die Suspension wird 7 Stunden bei 90°C gerührt und filtriert. Dann wird mit einnormaler Natronlauge pH 7,1 eingestellt. Anschließend wird die Lösung bei 70°C nach Zugabe von 1 ,4 g Aktivkohle eine Stunde gerührt und filtriert. Das Filtrat wird lyophilisiert. Ausbeute: 12,4 g (93 % der Theorie) farblosen Feststoff.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 44,70 H 4,45 N 4,89 0 22,33 Gd 18,29 Na 5,35 gef: C 44,56 H 4,52 N 4,81 Gd 18,14 Na 5,09
29- Beispiel 4
Hafniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,9-bis-(carboxymethyl)- 6-(2-[4-(carboxymethoxy)-phenyl]-1-carboxyethyl}-4-[4-propoxybenzyl]- undecandisäure
a) N-Benzyloxycarbonyl-3-[4-propoxyphenyl]-alanin-methylester
4,94 g (15 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-tyrosin-methylester werden in 25 ml wasserfreiem N,N-Dimethylfoιmamid gelöst und bei 5βC unter Argon mit 0,61 g (15,5 mmol) Natriumhydriddispersion (60 % in Mineralöl) versetzt. Man läßt den Ansatz 10 Minuten rühren, gibt dann 1 ,91 g (15,5 mmol) Propylbromid zu, läßt die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur steigen und rührt weitere zwei Stunden. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz in Essigsäureethylester aufgenommen und mehrmals gegen wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird zur Reinigung an Kieselgel mit Hexan/Diethylether /Triethylamin chromatographiert. Ausbeute: 4,3 g (74,7 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 67,91 H 6,78 N 3,77 0 21 ,54 gef: C 67,78 H 6,64 N 3,83
b) N-Benzyloxycarbonyl-2-amino-2-[4-propoxybenzyl]-ethanol
4,15 g (11 ,2 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-3-[4-propoxyphenyl]-alanin- methylester werden in 20 ml tert.-Butylmethylether gelöst und mit 0,17 g (4,5 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Bei 0βC werden 6 ml Methanol addiert und man rührt drei Stunden unter Argon bei einer Temperatur unter 5βC. Anschließend gibt man 0,8 ml Essigsäure in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst hinzu, versetzt mit 3 ml Wasser und rührt zehn Minuten bei Raumtemperatur. Man trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Trocknungsmittel wird abgesaugt, das Filtrat eingedampft und der Rückstand zur Reinigung an Kieselgel (Eluent: Essigsäureethyl- ester/Hexan) chromatographiert.
2.8 Ausbeute: 3,55 g (92,3 % der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 69,95 H 7,34 N 4,08 0 18,64 gef: C 69,74 H 7,42 N 3,96
c) 2-Amino-2-[4-propoxybenzyl]-ethanol
3,4 g (10 mmol) des Z-geschützten Amins aus Beispiel b) werden in Analogie zu Beispiel 1c) unter Palladiumkatalyse hydriert. Ausbeute: 2,0 g (96,5 % der Theorie) farbloses öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 68,87 H 9.15 N 6,69 0 15,29 gef: C 69,02 H 9,08 N 6,47
d) N-[1-(4-Propoxybenzyl)-2-hydroxyethyl]-iminodiessisäure-di-tert.-butylester
1,9 g (9,1 mmol) des Amins aus Beispiel c) werden mit 3,9 g (20 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester in analoger Weise zu Beispiel 1d) umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel erhält man das Dialkylierungsprodukt als farbloses Öl. Ausbeute: 3,6 g (90,4 % der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 65,88 H 8,98 N 3,20 0 21 ,94 gef: C 65,97 H 9,06 N 3,14
e) N-[2-Brom-1-(4-propoxybenzyl)-ethyl]-iminodiessisäure-di-tert.-butylester
Aus 3,4 g (7,77 mmol) des Diesters aus Beispiel d) und Triphenylphosphin und N-Bromsuccinimid erhält man in analoger Weise zu Beispiel 1e) das Bromid als gelbes öl. Ausbeute: 3,25 g (83,6% der Theorie) Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 56,60 H 7,65 Br 15,97 N 2,80 0 15,98 gef: C 56,51 H 7,47 Br 16,04 N 2,64
f) N-Benzyloxycarbonyl-3-[4-(tert.-butoxycarbonylmethoxy)-phenyl]-alanin-tert. butylester
5,57 g (15 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-tyrosin-tert.-butylester werden in Analogie zu Beispiel 1a) mit Bromessigsäure-tert. -butylester zum alkylierten Phenol umgesetzt. Ausbeute: 6,1 g (83,7 % der Theorie) farbloses öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 66,79 H 7,26 N 2,88 0 23,06 gef: C 66,62 H 7.17 N 2,81
g) N-[N\N'-Bis-(tert.-butoxy∞rbonylmethyl)-2-aminoethyl]-N- benzyloxycarbonyl-3-[4-(tert.-butoxycarbonylmethoxy)-phenyl]-alanin-tert- butylester
5,9 g (12,1 mmol) des Amins aus Beispiel f) werden in 20 ml N,N- Dimethylformamid bei 0°C mit 0,56 g (14,0 mmol) Natriumhydrid versetzt. Nach 15 Minuten werden 4,69 g (13,3 mmol) N,N-Bis-[(tert.-butoxycarbonyl)-methyl]- 2-bromethylamin (M. Williams und H. Rapoport, J. Org. Chem. 58, 1151 (1993)) zugegeben und man läßt den Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur weiterrühren. Anschließend wird die organische Phase mit tert.- Butylmethylether/Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, die tert.- Butylmethylether-Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Dann wird die organische Phase im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester/Triethylamin chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 6,9 g (75,3 % der Theorie) gelbliches Öl. Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 65,06 H 7,99 N 3,70 0 23,25 gef: C 65,20 H 8,14 N 3,53
h) N-[N',N'-Bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-2-aminoethyl]-3-[4-(tert.- butoxycarbonylmethoxy)-phenyl]-alanin-tert. -butylester
6,75 g (8,9 mmol) des Benzyloxycarbonyl-geschützten Amins (Beispiel g) werden unter Zusatz von 0,7 g Palladium (10%) auf Aktivkohle bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoff-Aufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 5,5 g (99,2 % der Theorie) farbloses öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 63,64 H 8,74 N 4,50 0 23,12 gef: C 63,49 H 8,87 N 4,63
i) 3,6,9-Triaza-3,9-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-{2-[4-(tert.- butoxycarbonylmethoxy)-phenyl]-1-(tert.-butoxycarbonyl)-ethyl}-4-[4- propoxybenzyl]-undecandisäure-di-tert. -butylester
5,2 g (8,3 mmol) des nach Beispiel h) hergestellten Amins und 4,36 g (8,7 mmol) des nach Beispiel e) erhaltenen Bromids werden in 35 ml Acetonitril gelöst und mit 15 ml 2 n Phosphatpufferlösung (pH 8,0) versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur 36 Stunden kräftig gerührt, wobei die wäßrige Phosphatpufferphase nach 2, 8 und 24 Stunden gegen frische Pufferlösung ausgetauscht wird. Dann wird die organische Phase im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Diethylether/Triethylamin chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 7,6 g (87,8 % der Theorie) gelbliches öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 65,68 H 8,80 N 4,03 0 21 ,49 gef: C 65,54 H 8,91 N 3,89
3/ j) 3,6, 9-Triaza-3,9-bis-(carboxymethyl)-6- 2-[4-(carboxymethoxy)-phenyl]-1 - carboxyethyl}-4-[4-propoxybenzyl]-undecandisäure
7,3 g (7 mmol) des Hexaesters aus Beispiel i) werden in 35 ml Methanol gelöst und mit 20 ml zweinormaler Natronlauge bei 70°C für fünf Stunden gerührt. Anschließend wird das Methanol abdestilliert, in Wasser aufgenommen und mit konz. Salzsäure gefällt. Man saugt den Feststoff ab, wäscht ihn mit Wasser neutral und trocknet den Liganden bei 50°C im Vakuum. Ausbeute: 4,36 g (88,3 % der Theorie) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 56,17 H 6.14 N 5,95 0 31 ,74 gef: C 56,03 H 6,01 N 6.13
k) Hafniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,9-bis- (carboxymethyl)-6-{2-[4-(carboxymethoxy)-phenyl]-1-carboxyethyl}-4-[4- propoxybenzylj-undecandi säure
4,2 g (6 mmol) Hexasäure aus Beispiel j) werden in 120 ml Wasser suspendiert und mit 1 ,47 g (6 mmol) Hafniumhydroxid (D . Williams et al., J. Chem. Soc. Dalton Trans. 2475.1992) versetzt. Die Reaktionslösung wird 36 Stunden bei 100°C gerührt. Nach abgeschlossener Komplexierung wird filtriert, auf ca. die Hälfte des vorherigen Volumens eingeengt und gefriergetrocknet. Ausbeute: 5,1 g (92 % der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 42,89 H 4,04 N 4,55 0 24,24 Hf 19,31 Na 4,98 gef: C 42,76 H 4,20 N 4,41 Hf 19,13 Na 4,72 Beispiel 5
Terbiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-6-(carboxymethyl)-3,9- bis-[2-(4-methoxyphenyl)-1 -carboxyethyl]-2, 10-bis-(4-methoxybenzyl)- undecandisäure
a) 3-[4-Methoxyphenyl]-alanin-tert. -butylester
7,12 g (30 mmol) Tyrosin-tert. -butylester werden in 28 ml wasserfreiem N,N- Dimethylformamid gelöst und bei 5°C unter Argon mit 1 ,21 g (31 mmol)
Natriumhydriddispersion (60 % in Mineralöl) versetzt. Man läßt den Ansatz 15 Minuten rühren, gibt dann 4,4 g (31 mmol) Methyliodid zu, läßt die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur steigen und rührt eine weitere Stunde. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz in Essigsäureethylester aufgenommen und mehrmals gegen wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird zur Reinigung an Kieselgel mit Hexan/Diethylether /Triethylamin chromatographiert. Ausbeute: 6,8 g (90,2 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 66,91 H 8,42 N 5,57 0 19,10 gef: C 66,98 H 8,55 N 5,33
b) 3-[4-Methoxyphenyl]-2-brom-propionsäure-tert. -butylester
6,55 g (26,1 mmol) des Aminosäureesters aus Beispiel a) werden analog zur Methode von A. Spaltenstein, et al. (THL 34, S. 1457, 1993) in das entsprechende Bromid umgewandelt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel erhält man das Produkt als blaßgelben Feststoff. Ausbeute: 6,4 g (77,8 % der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 53,35 H 6,08 Br 25,35 0 15,23 gef: C 53,24 H 5,97 Br 25,21 c) N-(2-Hydroxyethyl)-2,4-bis-(4-methoxybenzyl)-3-azaglutarsäure-di-tert.- butylester
6,2 g (20 mmol) des Bromids aus Beispiel b) werden bei 0°C in 15 ml N,N- Dimethylformamid gelöst und mit 2,2 g (22 mmol) Kaliumhydrogencarbonat versetzt. Anschließend gibt man 0,54 g (8,9 mmol) Ethanolamin zu, rührt 30 Minuten bei tiefer Temperatur und danach drei Tage bei Raumtemperatur. Man versetzt den Ansatz mit 100 ml tert.-Butylmethylether, extrahiert mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung, und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Nach dem Filtrieren dampft zur Trockne ein.
Ausbeute: 5,8 g (49 % der Theorie) farbloses öl, das langsam durchkristallisiert.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 68,03 H 8.18 N 2,64 0 21 ,14 gef: C 67,76 H 8,23 N 2,88
d) N-(2-Bromethyl)-2,4-bis-(4-methoxybenzyl)-3-azaglutarsäure-di-tert.- butylester
Aus 5,6 g (10,6 mmol) des Diesters aus Beispiel c) und Triphenylphosphin und N-Bromsuccinimid erhält man in analoger Weise zu Beispiel 1e) das Bromid als schwachgelbes öl. Ausbeute: 5,12 g (81 ,5% der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 60,81 H 7,14 Br 13,48 N 2,36 0 16,20 gef: C 60,70 H 7,08 Br 13,29 N 2.44 e) 3,6,9-Triaza-6-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-3,9-bis-[2-(4-methoxyphenyl)-1-
(tert.-butoxycarbonyl)-ethyl]-2,10-bis-(4-methoxybenzyl)-undecandisäure-di- tert.-butylester
4,85 g (8,2 mmol) des nach Beispiel d) hergestellten Bromids und 0,67 g (4 mmol) Glycin-tert.-butylester-Hydrochlorid werden in 35 ml Acetonitril vorgelegt und mit 20 ml 2 n Phosphatpufferlösung (pH 8,0) versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur 30 Stunden kräftig gerührt, wobei die wäßrige Phosphatpufferphase nach 2 und 18 Stunden gegen frische Pufferlösung ausgetauscht wird. Dann wird die organische Phase im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Diethylether/Triethylamin chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 4,1 g (88,8 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 68,66 H 8,29 N 3,64 0 19,40 gef: C 68,73 H 8,31 N 3,50
f) Terbiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-6-(carboxymethyl)- 3,9-bis-[2-(4-methoxyphenyl)-1-carboxyethyl]-2,10-bis-(4-methoxybenzyl)- undecandisäure
3,9 g (3,4 mmol) des nach Beispiel e) hergestellten Pentaesters werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 15 ml zweinormaler Natronlauge versetzt, man rührt drei Stunden bei 55°C, stellt mit konzentrierter Salzsäure pH 1 ein, engt am Rotationsverdampfer stark ein und reinigt den Rückstand durch lonenaustauschchromatographie (Kationenaustauscher (H+-Form), Eluens: wässrige Ammoniaklösung). Das Eluat wird eingedampft und am Hochvakuum scharf getrocknet, wodurch der freie Komplexbildner erhalten wird.
Die Pentasäure wird in 100 ml Wasser aufgenommen und mit 0,85 g (1 ,7 mmol) Terbiumcarbonathydrat versetzt. Die Suspension wird 15 Stunden bei 70°C gerührt und filtriert. Dann wird mit einnormaler Natronlauge pH 7,1 eingestellt. Anschließend wird die Lösung bei 90°C nach Zugabe von 0,4 g Aktivkohle eine Stunde gerührt und filtriert. Das Filtrat ergibt nach Gefriertrocknung einen farblosen Feststoff. Ausbeute 3,4 g (93,1 % der Theorie)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 51,45 H 4.69 N 3,91 020,86 Tb 14,80 Na 4,28 gef: C 51,27 H 4.73 N 3,76 Tb 14,68 Na 3,94
3 Beispiel 6
Holmiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-6,9-bis- (carboxymethyl)-3-[(4-methoxybenzyl)-carboxymethyl]-10-(4-ethoxybenzyl)-2- (4-methoxybenzyl)-undecandisäure
a) N-Benzyl-N-(2-hydroxyethyl)-glycin-tert. -butylester
15,1 g (100 mmol) N-Benzylethanolamin werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 15 ml Wasser und 13,8 g (100 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Nach Zutropfen von 20,5 g (105 mmol) Bromessigsäure-tert. -butylester wird 6 Stunden bei 65βC gerührt. Nach dem Abkühlen wird filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Diethylether/Hexan/Triethylamin chromatographiert. Die Produktfraktionen werden im Vakuum eingedampft und getrocknet.
Ausbeute: 24,8 g (93,3 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 67,90 H 8,74 N 5,28 0 18,09 gef: C 67,87 H 8,88 N 5.19
b) N-Benzyl-N-(2-bromethyl)-glycin-tert.-butylester
Eine Lösung von 20 g (75,4 mmol) der unter a) beschriebenen Verbindung und 22,9 g (87,1 mmol) Triphenylphosphin in 400 ml Dichlormethan wird bei 0°C portionsweise mit 15,5 g (87,1 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt und anschließend 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit tert.-Butylmethylether ausgerührt. Es entsteht ein Niederschlag, der abgetrennt und mit tert.-Butylmethylether gewaschen wird. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Diethylether chromatographiert. Das Eindampfen der Produktfraktionen ergibt ein farbloses Öl. Ausbeute: 20,3 g (81 ,7 % der Theorie) farbloses Öl.
3r Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 54,89 H 6,76 Br 24,34 N 4,27 0 9,75 gef: C 54,77 H 6,81 Br 24,12 N 4,34
c) 2,4-Bis-(4-hydroxybenzyl)-3-azaglutarsäure-di-isopropylester
9,01 g (50,0 mmol) 4-Hydroxyphenylbrenztraubensäure und 9,06 g (50,0 mmol) Tyrosin werden in 60 ml Methanol gelöst und sechs Stunden bei 60βC gerührt. Anschließend läßt man auf Raumtemperatur abkühlen und addiert 0,76 g (20 mmol) Natriumborhydrid. Man läßt über Nacht rühren und versetzt anschließend die Reaktionsmischung vorsichtig mit verdünnter Salzsäure bis keine Gasentwicklung mehr zu beobachten ist. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und am ölpumpenvakuum mehrere Stunden bei 100°C getrocknet. Der Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen. Man leitet Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung ein, rührt zwei Stunden bei Raumtemperatur und anschließend acht Stunden bei 85°C. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand zwischen Essigester und Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigester als Laufmittel. Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 16,0 g (74,5 % der Theorie) blaßgelbes Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 67,11 H 7,28 N 3,26 0 22,35 gef: C 67,04 H 7,33 N 3,16
d) N-(3-Aza-3-benzyl-4-tert.-butoxycarbonyl-butyl)-2,4-bis-(4-hydroxybenzyl)-3- azag I utarsäure-d i-isopropy lester
10,8 g (33,0 mmol) der nach Beispiel b) hergestellten Verbindung und 12,9 g (30 mmol) der in Beispiel c) beschriebenen Verbindung werden in 45 ml Acetonitril vorgelegt und mit 25 ml 2 n Phosphatpufferlösung (pH 8,0) versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur 22 Stunden kräftig gerührt, wobei die wäßrige Phosphatpufferphase nach 2 und 7 Stunden gegen frische Pufferlösung ausgetauscht wird. Dann wird die organische Phase im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester/T ethylamin chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 13,9 g (68,3 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 69,21 H 7,74 N 4.14 0 18,91 gef: C 69,13 H 7,78 N 4.16
e) N-(3-Aza-3-benzyl-4-tert.-butoxycarbonyl-butyl)-2,4-bis-(4-methoxybenzyl)- 3-azaglutarsäure-di-isopropylester
12,5 g (18,5 mmol) der in Beispiel d) beschriebenen Verbindung werden in 50 ml wasserfreiem N.N-Dimethylformamid gelöst und bei 0βC unter Argon mit 1,60 g (40,0 mmol) Natriumhydriddispersion (60 % in Mineralöl) versetzt. Man läßt den Ansatz 15 Minuten rühren, gibt dann 6,81 g (48,0 mmol) Methyliodid zu, läßt die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur steigen und rührt weitere vier Stunden. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz in Toluol aufgenommen und mehrmals gegen wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel mit
Hexan/Diethylether/Triethylamin chromatographiert, die produkthaltigen Fraktionen werden vereint und eingedampft. Ausbeute: 11 ,6 g (89,2 % der Theorie) farbloses öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 69,86 H 8,01 N 3,97 0 18,16 gef: C 69,78 H 8,23 N 3,78 f) N-(3-Aza-4-tert.-butoxycarbonyl-butyl)-2,4-bis-(4-methoxybenzyl)-3- azaglutarsäure-di-isopropylester
11 ,0 g (15,5 mmol) der nach Beispiel e) hergestellten Verbindung werden in 50 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 1 ,0 g Palladium (10 %) auf Aktivkohle unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur bis zur beendeten
Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach Filtrieren und Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man ein farbloses öl. Ausbeute: 9,35 g (97,5% der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 66,43 H 8,20 N 4,56 0 20,82 gef: C 66,54 H 8,33 N 4,46
g) N-[3-Aza-4-tert.-butoxycarbonyl-3-(2-hydroxyethyl)-butyl]-2,4-bis-(4- methoxybenzyl)-3-azaglutarsäure-di-isopropylester
8,99 g (14,6 mmol) der in Beispiel f) beschriebenen Verbindung werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 2 ml Wasser und 2,02 g (14,6 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Nach Zutropfen von 2,2 g (17,5 mmol) Bromethanol wird 6 Stunden bei 65°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Diethylether/Hexan/Triethylamin chromatographiert. Die Produktfraktionen werden im Vakuum eingedampft und getrocknet. Ausbeute: 7,84 g (81 ,4 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 65,63 H 8,26 N 4,25 0 21 ,86 gef: C 65,78 H 8,40 N 4.11
h) N-[3-Aza-4-tert.-butoxycarbonyl-3-(2-bromethyl)-butyl]-2,4-bis-(4- methoxybenzyl)-3-azaglutarsäure-di-isopropylester
Eine Lösung von 7,73 g (11 ,7 mmol) der unter Beispiel g) beschriebenen
Verbindung und 3,39 g (12,9 mmol) Triphenylphosphin in 50 ml Dichlormethan
UO wird bei 0°C portionsweise mit 2,30 g (12,9 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt und anschließend 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit Hexan ausgerührt. Es entsteht ein Niederschlag, der abgetrennt und mit Hexan gewaschen wird. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit
Hexan/Diethylether chromatographiert. Das Eindampfen der Produktfraktionen ergibt ein farbloses öl.
Ausbeute: 7,07 g (83,5 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 59,91 H 7,40 Br 11 ,07 N 3,88 0 17,74 gef: C 60,04 H 7,52 Br 10,89 N 3,95
i) N-Benzyl-tyrosin-tert.-butylester
16,9 g (71 ,5 mmol) Tyrosin-tert. -butylester und 8,33 g (78,6 mmol) Benzaldehyd werden in 50 ml Methanol 3 Stunden bei 24βC gerührt und anschließend mit 3,37 g (53,6 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Nach 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz durch vorsichtige Zugabe von halbkonzentrierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt, dann mit konzentrierter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und nach weitgehendem Abdampfen von Methanol mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Diethylether/Hexan/Triethylamin chromatographiert; die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 15,7 g (67 % der Theorie) farbloses öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 73,37 H 7,70 N 4,28 0 14,66 gef: C 73,25 H 7,84 N 4.16
-i j) N-Benzyl-2-(4-hydroxybenzyl)-3-azaglutarsäure-di-tert.-butylester
15,1 g (46,1 mmol) N-Benzyl-tyrosin-tert. -butylester (Beispiel i) werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 5 ml Wasser und 9,54 g (69 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Nach Zutropfen von 9,89 g (51 mmol) Bromessigsäure-tert. -butylester wird zwei Tage bei 65βC gerührt. Nach dem Abkühlen wird filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Diethylether/Hexan/T ethylamin chromatographiert. Die Produktfraktionen werden im Vakuum eingedampft und getrocknet. Ausbeute: 14,9 g (73,3 % der Theorie) farbloses öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 74,33 H 8,22 N 3,94 0 13,50 gef: C 74,27 H 8,26 N 3,74
k) N-Benzyl-2-(4-ethoxybenzyl)-3-azaglutarsäure-di-tert.-butylester
13,2 g (30 mmol) N-Benzyl-2-(4-hydroxybenzyl)-3-azaglutarsäure-di-tert.- butylester (Beispiel j) werden in 50 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid gelöst und bei 0°C unter Argon mit 1 ,31 g (33 mmol) Natriumhydriddispersion (60 % in Mineralöl) versetzt. Man läßt den Ansatz 15 Minuten rühren, gibt dann 8,05 g (51 ,7 mmol) Ethyliodid zu, läßt die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur steigen und rührt weitere drei Stunden. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz in Toluol aufgenommen und mehrmals gegen wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird zur Reinigung an Kieselgel mit Hexan/Diethylether/Triethylamin chromatographiert. Die Produktfraktionen werden im Vakuum eingedampft und getrocknet. Ausbeute: 12,7 g (90,3 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 71 ,61 H 8,37 N 2,98 0 17,03 gef: C 71 ,72 H 8,43 N 2,87 l) 2-(4-Ethoxybenzyl)-3-azaglutarsäure-di-tert. -butylester
14,2 g (30,2 mmol) der nach Beispiel k) hergestellten Verbindung werden in 75 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 1 ,4 g Palladium (10 %) auf Aktivkohle unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach Filtrieren und Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man ein farbloses öl. Ausbeute: 11 ,3 g (98,6% der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 66,46 H 8,77 N 3,69 0 21 ,08 gef: C 66,44 H 8,63 N 3,57
m) 3,6I9-Triaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-9,9-bis- [2-(4-methoxyphenyl)-1-((1-methylethoxy)-carbonyl)-ethyl]-nonansäure-tert.- butylester
6,85 g (9,49 mmol) der nach Beispiel h) hergestellten Verbindung und 3,60 g (9,49 mmol) der in Beispiel I) beschriebenen Verbindung werden in 15 ml Acetonitril vorgelegt und mit 7,5 ml 2 n Phosphatpufferlösung (pH 8,0) versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur 22 Stunden kräftig gerührt, wobei die wäßrige Phosphatpufferphase nach 2 und 7 Stunden gegen frische Pufferlösung ausgetauscht wird. Dann wird die organische Phase im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester/Triethylamin chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 6,26 g (64,6 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 67,10 H 8,40 N 4.12 0 20,38 gef: C 67,21 H 8,54 N 4.17
W n) Holmiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-6,9-bis-
(carboxymethyl)-3-[(4-methoxybenzyl)-carboxymethyl]-10-(4-ethoxybenzyl)-2-
(4-methoxybenzyl)-undecandisäure
6,11 g (5,99 mmol) der nach Beispiel m) hergestellten Verbindung werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 24 ml zweinormaler Natronlauge versetzt, man rührt zwei Stunden bei 60°C, stellt mit konzentrierter Salzsäure pH 1 ein, engt am Rotationsverdampfer stark ein und reinigt den Rückstand durch lonenaustauschchromatographie (Kationenaustauscher (H+-Form), Eluens: wässrige Ammoniaklösung). Das Eluat wird eingedampft und am Hochvakuum scharf getrocknet, wodurch der freie Komplexbildner erhalten wird.
Die Pentasäure wird in 250 ml Wasser aufgenommen und mit 1 ,13 g (2,99 mmol) Holmiumoxid versetzt. Die Suspension wird 16 Stunden bei 100°C gerührt und filtriert. Dann wird mit einnormaler Natronlauge pH 7,3 eingestellt. Anschließend wird die Lösung bei 80°C nach Zugabe von 0,6 g Aktivkohle eine Stunde gerührt und filtriert. Das Filtrat ergibt nach Gefriertrocknung einen farblosen Feststoff. Ausbeute 5,55 g (95,3 % der Theorie)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 48,11 H 4,56 N 4,32 0 21,36 Ho 16,94 Na 4,72 gef: C 48,12 H 4,64 N 4,21 Ho 16,76 Na 4,55
•+ •4- Beispiel 7
Erbiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Thaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)-2,10-bis-(4-ethoxybenzyl)-4,8-bis-(4-propoxybenzyl)- undecandisäure
a) α-Oxo-4-ethoxyphenylessigsäure-propylester
10,4 g (50 mmol) α-Oxo-4-ethoxyphenylessigsäure (Bandyopahyay et al., J. Ind. Chem. Soc. 66(4), 239, 1989) und 1 ,0 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat werden in einem Gemisch aus 100 ml Toluol und 50 ml n-Propanol solange am Wasserabscheider rückflußgekocht, bis sich kein Wasser mehr abscheidet. Anschließend wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute: 10,9 g (87,3 % der Theorie) gelbliches Öl.
Analyse (bezogen auf lösemittelfreie Substanz): ber.: C 67,18 H 7,25 0 25,57 gef: C 67,33 H 7,32
b) 3-Aza-2-(4-ethoxybenzyl)-5-hydroxy-4-(4-propoxybenzyl)-valeriansäure- propylester
10,1 g (40,4 mmol) der in Beispiel a) und 8,44 g (40,4 mmol) der in Beispiel 4c) beschiebenen Verbindungen werden in 80 ml Methanol zwei Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend werden bei 0°C 0,76 g (20,2 mmol) Natriumborhydrid portionsweise zugegeben. Man läßt über Nacht rühren und versetzt anschließend die Reaktionsmischung vorsichtig mit verdünnter Salzsäure bis keine Gasentwicklung mehr zu beobachten ist. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand zwischen Essigester und Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigester als Laufmittel. Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 14,1 g (78,7 % der Theorie) blaßgelbes Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 70,40 H 8,41 N 3.16 0 18,03 gef: C 70,28 H 8,53 N 3.17
c) 3-Aza-2-(4-ethoxybenzyl)-5-hydroxy-4-(4-propoxybenzyl)-3-(tert. butoxycarbonylmethyl)-valehansäure-propylester
13,6 g (30,7 mmol) der unter Beispiel b) beschriebenen Verbindung werden in 150 ml Toluol gelöst. Man gibt 4,24 g (30,7 mmol) gepulvertes Kaliumcarbonat und 6,58 g (33,7 mmol) Bromessigsäure-tert. -butylester zu und rührt bis zur vollständigen Umsetzung bei 70°C Innentemperatur. Anschließend wird filtriert, eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester chromatographiert. Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 12,4 g (72,6 % der Theorie) gelbliches Öl.
Analyse: ber.: C 68,91 H 8.49 2.51 O 20.08 gef: C 70,06 H 8.55 N 2.24
d) 3-Aza-5-brom-2-(4-ethoxybenzyl)-4-(4-propoxybenzyl)-3-(tert.- butoxycarbonylmethyl)-valeriansäure-propylester
Eine Lösung von 12,0 g (21 ,5 mmol) der unter c) beschriebenen Verbindung und 6,21 g (23,7 mmol) Triphenylphosphin in 70 ml Dichlormethan wird bei 0°C portionsweise mit 4,21 g (23,7 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt und anschließend 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit Hexan ausgerührt. Es entsteht ein Niederschlag, der abgetrennt und mit Hexan gewaschen wird. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Diethylether chromatographiert. Das Eindampfen der Produktfraktionen ergibt ein farbloses öl. Ausbeute: 10,9 g (81 ,4 % der Theorie) farbloses Öl.
LrG Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 61,93 H 7,47 Br 12,88 N 2.26 0 15,47 gef: C 62,14 H 7,31 Br 12,69 N 2,42
e) 3,6,9-Triaza-3,6,9-t s-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-2, 10-bis-(4- ethoxybenzyl)-4,8-bis-(4-propoxybenzyl)-undecandisäure-di-propylester
10,5 g (16,9 mmol) der nach Beispiel d) hergestellten Verbindung und 1,11 g (8,46 mmol) Glycin-tert.-butylester werden in 30 ml Acetonitril vorgelegt und mit 15 ml 2 n Phosphatpufferlösung (pH 8,0) versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur 22 Stunden kräftig gerührt, wobei die wäßrige Phosphatpufferphase nach 2 und 7 Stunden gegen frische Pufferlösung ausgetauscht wird. Dann wird die organische Phase im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester/Triethylamin chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 6,83 g (66,7 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 69,45 H 8,58 N 3,47 0 18,50 gef: C 69,27 H 8,50 N 3,59
f) Erbiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-
(carboxymethyl)-2,10-bis-(4-ethoxybenzyl)-4,8-bis-(4-propoxybenzyl)- undecandisäure
6,64 g (5,48 mmol) der nach Beispiel e) hergestellten Verbindung werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 24 ml zweinormaler Natronlauge versetzt, man rührt zwei Stunden bei 60βC, stellt mit konzentrierter Salzsäure pH 1 ein, engt am Rotationsverdampfer stark ein und reinigt den Rückstand durch lonenaustauschchromatographie (Kationenaustauscher (H+-Form), Eluens: wässrige Ammoniaklösung). Das Eluat wird eingedampft und am Hochvakuum scharf getrocknet, wodurch der freie Komplexbildner erhalten wird.
Lr? Die Pentasäure wird in 250 ml Wasser aufgenommen und mit 1 ,04 g (2,74 mmol) Erbiumoxid versetzt. Die Suspension wird 16 Stunden bei 100βC gerührt und filtriert. Dann wird mit einnormaler Natronlauge pH 7,3 eingestellt. Anschließend wird die Lösung bei 80βC nach Zugabe von 0,6 g Aktivkohle eine Stunde gerührt und filtriert. Das Filtrat ergibt nach Gefriertrocknung einen farblosen Feststoff. Ausbeute 5,78 g (90,3 % der Theorie)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 53,55 H 5,36 N 3,60 0 19,20 Er 14,34 Na 3,94 gef: C 53,63 H 5,42 N 3,51 Er 14,21 Na 3,77
-v* Beispiel 8
Untersuchung der akuten Toxizität (LD50) nach einmaliger intravenöser Gabe an der Maus
Den in einem Einzelzwangskäfig sitzenden Mäusen (Stamm: NMRI (SPF), Züchter: Schering, Durchschnittsgewicht: 20 g, gleiche Geschlechterverteilung) wurde das zu prüfende Kontrastmittel in eine der Caudalvenen mit einer Geschwindigkeit von 2 ml/min. und unterschiedlichen Dosierungen verabreicht. Die Anzahl der bis zu einem festgelegten Zeitpunkt verstorbenen Tiere wurde ermittelt (3 Stunden, 24 Stunden, 3 Tage und 7 Tage). Die LD50 für den Ytterbiumkomplex nach Beispiel 2e liegt bei 15 mmol/kg Körpergewicht.

Claims

Patentanprüche:
1. Metallkomplexe der allgemeinen Formel I
Figure imgf000052_0001
worin
5, 6 oder 7 der mit R1 bezeichneten Reste für Wasserstoff und die übrigen unabhängig voneinander für einen Rest der Formel la stehen
Figure imgf000052_0002
worin p für die Zahl 0 oder 1 steht
R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten
C-*-C6-Rest steht,
R3 für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten C-i-Cß-Rest oder eine Carboxylgruppe steht,
L1 für eine direkte Bindung, ein Schwefelatom, eine
Cι-C -Alkylenkette oder für eine durch ein Schwefelatom unterbrochene Cι-C4-Alkylenkette steht, L2, L3 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, ein
Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine C-*-Cιo-Alkylenkette, die gegebenenfalls ein bis drei Sauerstoff- und/oder ein bis drei Schwefelatome enthält, wobei falls p gleich Null ist nicht zwei oder mehr Heteroatome direkt miteinander verbunden sein dürfen und
X1 unabhängig voneinander für eine Gruppe
O-X2 mit X2 in der unten angegebenen Bedeutung oder für eine
Gruppe
N(R4)R5 worin
R4, R5 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für eine Gruppe R1 steht oder
R4 und R5 zusammen, unter Einbeziehung des gemeinsamen Amid- Stickstoffatomes einen vier- bis achtgliedrigen Ring bilden, der zwei weitere Sauerstoffatome und/oder zwei Carbonylgruppen und/oder zwei Sulfonylgruppen enthalten kann,
X2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein Metall¬ ionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 20 - 32, 39 - 51 oder 57 - 83 steht,
in Kombination mit den zum Ladungsausgleich gegebenenfalls benötigten physiologisch verträglichen anorganischen und/oder organischen Kationen.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , worin alle mit X1 bezeichneten
Gruppen für einen Rest O-X2 stehen, worin X2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 20 - 32, 39 - 51 oder 57 - 83 steht.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , worin ein oder zwei der mit X1 bezeichneten Gruppen für einen Rest N(R )R5 stehen, worin R4 und R5 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , worin als physiologisch verträgliche Kationen Natrium-, Kalzium-, Magnesium-, Zink- oder organische Kationen der Basen Meglumin, Glucosamin, Arginin, Ornithin, Lysin und/oder Ethanolamin vorliegen.
5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , worin mindestens einer der mit R1 bezeichneten Reste für einen Methoxybenzyl-, Ethoxybenzyl-, Propoxybenzyl-, Butoxybenzyl-, Pentoxybenzyl-, 2-(2-Ethoxyethoxy)-ethoxybenzyl-, Benzyloxybenzyl-, Methylbenzyl-, Ethylbenzyl-, Propylbenzyl-, Butylbenzyl-, Pentylbenzyl oder Benzylbenzyl-rest steht.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , worin zwei der mit R1 bezeichneten Reste für einen Rest der Formel la stehen.
7. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , worin zwei der mit R1 bezeichneten Reste für einen Ethoxybenzylrest stehen.
8. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , worin drei der mit R1 bezeichneten Reste für einen Rest der Formel la stehen.
9. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , worin drei der mit R1 bezeichneten Reste für einen Ethoxybenzylrest stehen.
10. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , worin vier der mit R1 bezeichneten Reste für einen Ethoxybenzylrest stehen.
11. 3,6,9-Triaza-3,9-bis-(carboxymethyl)-6-{2-[4-(1 ,4,7-trioxaoctyl)-phenyl]- 1-carboxyethyl}-4,8-bis-[4-(1,4,7-trioxaoctyl)-benzyl]-undecandisäure, 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4,8-bis-(4-ethoxybenzyl)- undecandisäure, 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-2, 10-bis-(4-ethoxybenzyl)- undecandisäure, 3,6,9-Triaza-3,9-bis-(carboxymethyl)-6-{2-[4-(carboxymethoxy)-phenyl]-
SZ 1-carboxyethyl}-4-[4-propoxybenzyl]-undecandisäure,
3,6,9-Triaza-6-(carboxymethyl)-3,9-bis-[2-(4-methoxyphenyl)-1- carboxyethyl]-2, 10-bis-(4-methoxybenzyl)-undecandisäure,
3,6,9-Triaza-6,9-bis-(carboxymethyl)-3-[(4-methoxybenzyl)- carboxymethyl]-10-(4-ethoxybenzyl)-2-(4-methoxybenzyl)- undecandisäure und
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-2,10-bis-(4-ethoxybenzyl)-4,8- bis-(4-propoxybenzyl)-undecandisäure
Wismutkomplex 3,6,9-Triaza-3,9-bis-(carboxymethyl)-6- 2-[4-(1 ,4,7- trioxaoctyl)-phenyl]-1 -carboxyethyl}-4.8-bis-[4-(1 ,4,7-trioxaoctyl)-benzyl]- undecandisäure,
Ytterbiumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4,8-bis-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure,
Gadoliniumkomplex der 3,6,9-T aza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-2, 10-bis- (4-ethoxybenzyl)-undecandisäure,
Hafniumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,9-bis-(carboxymethyl)-6-{2-[4-
(carboxymethoxy)-phenyl]-1-carboxyethyl}-4-[4-propoxybenzyl]- undecandisäure,
Terbiumkomplex der 3,6,9-Triaza-6-(carboxymethyl)-3,9-bis-[2-(4- methoxyphenyl)-1 -carboxyethyl]-2, 10-bis-(4-methoxybenzyl)- undecandisäure,
Holmiumkomplex der 3,6,9-Triaza-6,9-bis-(carboxymethyl)-3-[(4- methoxybenzyl)-carboxymethyl]-10-(4-ethoxybenzyl)-2-(4- methoxybenzyl)-undecandisäure und Erbiumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-2, 10-bis-(4- ethoxybenzyl)-4,8-bis-(4-propoxybenzyl)-undecandisäure.
12. Metallkomplexe gemäß Anspruch 1 , wobei als Metall ein paramagnetisches Metall enthalten ist.
13. Metallkomplexe gemäß Anspruch 1 , wobei das Metall radioaktiv ist.
14. Metallkomplexe gemäß Anspruch 1 , wobei als Metall ein Metall der
Lanthanoidenreihe enthalten ist.
15. Metallkomplexe gemäß Anspruch 14, wobei als Metall Gadolinium,
Dysprosium, Holmium, Erbium, Lanthan, Lutetium, Terbium oder Ytterbium enthalten ist.
16. Metallkomplexe gemäß Anspruch 1 , wobei als Metall Wismut, Blei oder Hafnium enthalten ist.
17. Metallkomplexe gemäß Anspruch 12, wobei als Metall Mangan oder Eisen enthalten ist.
18. Metallkomplexe gemäß Anspruch 13, wobei als Metall Gallium, Indium oder Technetium enthalten ist.
19. Metallkomplexe gemäß Anspruch 1 wobei als Metall Kalzium, Magnesium, Natrium oder Zink enthalten ist.
20. Pharmazeutische Mittel enthaltend mindestens eine physiologisch verträgliche Verbindung nach Anspruch 1 , gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen.
21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000057_0001
worin
5, 6 oder 7 der mit R1 bezeichneten Reste für Wasserstoff und die übrigen unabhängig voneinander für einen Rest der Formel la stehen
R2
I 1 2
-C-L1— C6H4— L2- C6H4 " L3— R3
R2 (la) worin p für die Zahl 0 oder 1 steht
R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten
C C6-Rest steht,
R3 für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten C-j-Cß-Rest oder eine Carboxylgruppe steht,
L1 für eine direkte Bindung, ein Schwefelatom, eine
Cι-C4-Alkylenkette oder für eine durch ein Schwefelatom unterbrochene Cι-C4-Alkylenkette steht, L2, L3 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, ein
Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine C-|-Cιo-Alkylenkette, die gegebenenfalls ein bis drei Sauerstoff- und/oder ein bis drei
Schwefelatome enthält, wobei falls p gleich Null ist nicht zwei oder mehr Heteroatome direkt miteinander verbunden sein dürfen und
X1 unabhängig voneinander für eine Gruppe
O-X2 mit X2 in der unten angegebenen Bedeutung oder für eine Gruppe
N(R4)R5 worin
R4, R5 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für eine Gruppe R1 steht oder R4 und R5 zusammen, unter Einbeziehung des gemeinsamen Amid- Stickstoffatomes einen vier- bis achtgliedrigen Ring bilden, der zwei weitere Sauerstoffatome und/oder zwei Carbonylgruppen und/oder zwei Sulfonylgruppen enthalten kann,
X2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein Metall¬ ionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 20 - 32, 39 - 51 oder 57 - 83 steht, dadurch gekennzeichnet, daß aus Verbindungen der allgemeinen Formel III
Figure imgf000058_0001
worin 5, 6 oder 7 der mit R1c bezeichneten Reste für Wasserstoff und die übrigen unabhängig voneinander für einen Rest der Formel la stehen in denen gegebenenfalls enthaltene Carboxylgruppen in geschützter Form vorliegen, worin ferner X1c unabhängig voneinander für eine Gruppe
ZO-oder
N(R4)R5 mit R4, R5 in der oben genannten Bedeutung, stehen, worin Z die Bedeutung einer Säureschutzgruppe hat,
alle Schutzgruppen abgespalten werden und die resultierenden Komplexbildner mit Metallsalzen oder -oxiden der Elemente der Ordnungszahlen 20 - 32, 39 - 51 oder 57 - 83 in einem polaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umgesetzt werden und abschließend gegebenenfalls vorhandene acide Wasserstoffatome durch Neutralisation mit Basen gegen physiologisch verträgliche Katione ausgetauscht werden.
22. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung von Mitteln für die Röntgendiagnostik.
23. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung von Mitteln für die NMR-Diagnostik.
24. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung von Mitteln für die
Radiodiagnostik.
25. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung von Mitteln für die Röntgen-, NMR- und/oder Radiodiagnostik der Leber, der Galle und/oder der Gallengänge.
26. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen
Verbindung nach Anspruch 25 für die Herstellung von Mitteln für die computertomographische Diagnostik der Leber, der Galle und/oder der Gallengänge.
27. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen
Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung von Mitteln für die Radiotherapie.
28. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung nach Anspruch 19 für die Herstellung von pharmazeutischen Mitteln.
29. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung nach Anspruch 19 für die Herstellung von Mitteln zur Entfernung unerwünschter Schwermetalle aus dem Organismus.
30. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung nach Anspruch 19 für die Herstellung von Mitteln zur
Entfernung unerwünschter Schwermetalle aus der Leber.
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