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WO1996003395A1 - Taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

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Publication number
WO1996003395A1
WO1996003395A1 PCT/FR1995/000987 FR9500987W WO9603395A1 WO 1996003395 A1 WO1996003395 A1 WO 1996003395A1 FR 9500987 W FR9500987 W FR 9500987W WO 9603395 A1 WO9603395 A1 WO 9603395A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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radical
carbon atoms
general formula
radicals
atoms
Prior art date
Application number
PCT/FR1995/000987
Other languages
English (en)
Inventor
Hervé Bouchard
Jean-Dominique Bourzat
Alain Commerçon
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S.A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority to AU30815/95A priority Critical patent/AU3081595A/en
Publication of WO1996003395A1 publication Critical patent/WO1996003395A1/fr

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems

Definitions

  • the present invention relates to new general formula taxoids:
  • - Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula:
  • Ri represents a benzoyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms or trifluoromethyl, thenoyl or furoyl or an R2-O-CO- radical in which R2 represents: - a straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, straight or branched alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, straight alkynyl or branched containing 3 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms, bicycloalkyl containing 7 to 10 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or more substituents chosen from atoms halogen and hydroxy radicals, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, dialko
  • R3 represents a straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, straight or branched alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, straight or branched alkynyl containing 2 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon, phenyl or ⁇ - or ⁇ -naphthyl atoms optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, alkoxy, alkylthio, aryloxy radicals, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoyl-amino, carboxy, alkoxy
  • the aryl radicals which can be represented by R3 are phenyl or ⁇ - or ⁇ -naphthyl radicals optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and alkyl radicals , alkenyls, alkynyls, aryls, arylalkyls, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, dialkoylcarbamoyl, cyano, nitro and trifluoromethyl radicals, including allyl and trifluoromethyl radicals, including alkyl and trifluoromethyl
  • the heterocyclic radicals which can be represented by R3 are aromatic heterocyclic radicals having 5 members and containing one or more atoms, identical or different, chosen from nitrogen, oxygen or sulfur atoms, optionally substituted by one or more substituents, identical or different, chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, aryls containing 6 to 10 carbon atoms, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms carbon, aryloxy containing 6 to 10 carbon atoms, amino, alkylamino containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino in which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, acylamino in which the acyl part contains 1 to 4 carbon atoms, alkoxycarbonylamino containing 1 to 4 carbon atoms, acyl containing 1 to 4 carbon atoms, arylcarbonyl the aryl part of which
  • the present invention relates to the products of general formula (I) in which X represents an oxygen atom, Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula (II) in which Rj represents a benzoyl radical or a R2-O-CO- radical in which R2 represents a tert-butyl radical and R3 represents an alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms, alkenyl containing 2 to 6 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, optionally phenyl substituted by one or more, identical or different atoms or radicals chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine) and alkyl (methyl), alkoxy (methoxy), dialkoylamino (dimethylamino), acylamino (acetylamino), alkoxycarbonylamino (tert -butoxycarbonylamino) or trifluoromethyl or a furyl-2 or -3, thienyl-2 or
  • the present invention relates to the products of general formula (I) in which X represents an oxygen atom, Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula (II) in which R represents a benzoyl radical or an R2-O-CO- radical in which R2 represents a tert-butyl radical and R3 represents an isobutyl, isobutenyl, butenyl, cyclohexyl, phenyl, furyl-2, furyl-3, thienyl-2, thienyl-3, thiazolyl- radical 2, thiazolyle-4 or thiazolyle-5.
  • the products of general formula (I) can be obtained by the action of a carbonyl or thiocarbonyl derivative, which makes it possible to form a carbonate or a thiocarbonate, of general formula:
  • X ⁇ -C ( X) -X 2 (III) in which X is defined as above, Xj represents a halogen atom such as a chlorine atom or an imidazolyl-1 radical and X2 represents a halogen atom such than a chlorine atom or an imidazolyl-1 radical or an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by one or more halogen atoms, on a product of general formula:
  • R5 carried or represented by Z ⁇ by hydrogen atoms.
  • Z ⁇ represents a protecting group for the hydroxy function
  • this is preferably a trialkylsilyl radical such as triethylsilyl.
  • Z represents a radical of general formula (V)
  • R4 represents a hydrogen atom and R5 represents a protective group for the hydroxy function or else R4 and R5 together form a saturated heterocycle with 5 or 6 members.
  • R5 preferably represents a methoxymethyl, 1-ethoxy-ethyl, benzyloxymethyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, ⁇ -trimethylsilylethoxymethyl, benzyloxycarbonyl or tetrahydro-pyrannyl radical.
  • R4 and R5 together form a heterocycle, the latter is preferably an oxazolidine ring optionally mono-substituted or gem-disubstituted in position -2.
  • the reactive agents which make it possible to prepare a carbonate or a thiocarbonate from an ⁇ -keto-alcohol are generally chosen from
  • the product of general formula (VI) is obtained by the action of the product of general formula (III) on the product of general formula (IV) by operating at a temperature above 80 ° C. in an organic solvent preferably chosen from aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylenes and ethers such as ethyl ether, diisopropyl ether or tetrahydrofuran optionally in the presence of a condensing agent preferably chosen from tertiary amines such as triethylamine, dimethylaniline, 4-dimethylamino pyridine or 4-pyrrolidino pyridine.
  • an organic solvent preferably chosen from aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylenes and ethers such as ethyl ether, diisopropyl ether or tetrahydrofuran
  • a condensing agent preferably chosen from tertiary amines such as triethyl
  • the product of general formula (IV) in the form of an alkali metal alcoholate which can be obtained by the action of an organometallic derivative such as a metal alkyl such as butyllithium , an alkylmagnesium halide or an amide such as lithium diisopropylamide.
  • an organometallic derivative such as a metal alkyl such as butyllithium , an alkylmagnesium halide or an amide such as lithium diisopropylamide.
  • the product of general formula (VII) is obtained by operating at a temperature below 80 ° C in the absence of condensing agent.
  • the product of general formula (VI) is then obtained by heating the product of general formula (VII) at a temperature above 80 ° C. in the presence of a condensing agent as defined above.
  • the replacement of the protective groups R5 and / or R4 and R5 carried or represented by Z ⁇ by hydrogen atoms can be carried out, depending on their nature, as follows:
  • Z ⁇ represents a radical of general formula (V) in which R4 and R5 together form a saturated heterocycle with 5 or 6 members and more particularly an oxazolidine ring of general formula:
  • R 6 R- in which W ⁇ is defined as above, R ⁇ and R7, identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, or an aralkyl radical in which the alkyl part contains 1 with 4 carbon atoms and the aryl part preferably represents a phenyl radical optionally substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, or an aryl radical representing, preferably a phenyl radical optionally substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, or else R5 represents an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms or a trihalomethyl radical such as trichloromethyl or a phenyl radical substituted by a trihalomethyl radical such as trichloromethyl and R7 represents an atom hydrogen, or R $ and R7 together with the carbon atom to which they are linked form a cycle having 4 to 7 members, replaces it nt of the protective
  • OCOC 6 H 5 in which X and R3 are defined as above, which is acylated by means of benzoyl chloride in which the phenyl ring is optionally substituted, of thenoyl chloride, of f uroyl chloride or of a product of general formula : R2-O-CO-Y (X) in which R2 is defined as above and Y represents a halogen atom (fluorine, chlorine) or a residue -O-R2 or -O-CO-O-R2, to obtain a product of general formula (I) in which Z represents a radical of general formula (H).
  • the product of general formula (VI) is treated with formic acid at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the acylation of the product of general formula (IX) by means of a benzoyl chloride in which the phenyl radical is optionally substituted, of thenoyl chloride, of furoyl chloride or of a product of general formula (X ) is carried out in an inert organic solvent chosen from esters such as ethyl acetate, isopropyl acetate or n.butyl acetate and halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane or 1-dichloro, 2 ethane in the presence of a mineral base such as sodium bicarbonate or organic such as triethylamine.
  • esters such as ethyl acetate, isopropyl acetate or n.butyl acetate
  • halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane or 1-dichloro, 2 ethane in the presence of a mineral base such as sodium bicarbonate or organic such as triethylamine.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 50 ° C, preferably close to 20 ° C.
  • Rj represents an optionally substituted benzoyl radical, thenoyl or furoyl or an R2O-CO- radical in which R2 is defined as above
  • Rg represents a hydrogen atom or an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms or a radical phenyl substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms
  • R7 represents a hydrogen atom
  • the replacement of the protective group formed by Rg and R7 by hydrogen atoms is carried out in the presence of a mineral acid (hydrochloric acid, sulfuric acid) or organic (acetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p.toluenesulfonic acid) used alone or as a mixture in quantity stoichiometric or catalytic, operating in an organic solvent chosen from alcohols, ethers, esters,
  • the product of general formula (IV) can be obtained by the action of a derivative of trifluoromethanesulfonic acid such as anhydride, acid fluoride or N-phenyl trifluoromethanesulfonimide on a taxoid of general formula:
  • reaction is carried out in an inert organic solvent
  • an organic base such as an aliphatic tertiary amine (triethylamine) or pyridine at a temperature between -50 and +20 ° C.
  • the product of general formula (XI) in which Z ⁇ represents a hydrogen atom is 10-deacetyl baccatin m.
  • the products of general formula (I) can also be obtained by the action of a carbonyl or thiocarbonyl derivative of general formula (lu) on a product of general formula:
  • the process is carried out in a basic organic solvent alone or as a mixture chosen from pyridine, pyridines substituted by one or more alkyl radicals or quinoline at a temperature between 30 and 80 ° C. It is particularly advantageous to operate in pyridine.
  • the products of general formula (I) in which Z represents a radical of general formula (II) can also be obtained by estererification of a product of general formula (I) in which Z represents a hydrogen atom by means of an acid of general formula /
  • Ri, R3, R4 and R5 are defined as above, or of a derivative of this acid, followed by the replacement of the protective groups R5 and / or R4 and R5 by hydrogen atoms under the conditions described above
  • Esterification using an acid of general formula (XIV) can be carried out in the presence of a condensing agent (carbodiimide, reactive carbonate) and an activating agent (aminopyridines) in an organic solvent (ether, ester, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons) at a temperature between -10 and 90 ° C.
  • a condensing agent carbbodiimide, reactive carbonate
  • an activating agent aminopyridines
  • organic solvent ether, ester, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons
  • Esterification can also be carried out using the acid of general formula (XIV) in the form of anhydride by operating in the presence of an activating agent (aminopyridines) in an organic solvent (ethers, esters, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons) at a temperature between 0 and 90 ° C.
  • an activating agent aminopyridines
  • organic solvent ethers, esters, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons
  • the esterification can also be carried out using the acid of general formula (XIV) in the form of halide or in the form of anhydride with an aliphatic or aromatic acid, optionally prepared in situ, in the presence of a base (aliphatic amine tertiary) by operating in an organic solvent (ethers, esters, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons) at a temperature between 0 and 80 ° C.
  • a base aliphatic amine tertiary
  • organic solvent ethers, esters, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons
  • the new products of general formula (I) obtained by implementing the methods according to the invention can be purified according to known methods such as crystallization or chromatography.
  • the products of general formula (I) in which Z represents a radical of general formula (II) have been shown to be active in mice grafted with melanoma B16 at doses of between 1 and 10 mg / kg intraperitoneally, as well as other liquid or solid tumors.
  • the new products have anti-tumor properties and more particularly an activity on tumors which are resistant to Taxol® or Taxotère®.
  • Such tumors include colon tumors which have high expression of the mdr 1 gene (multi-drug resistance gene). Multi-drug resistance is a common term referring to the resistance of a tumor to different products with different structures and mechanisms of action.
  • Taxoids are generally known to be highly recognized by experimental tumors such as P388 / DOX, a cell line selected for its resistance to doxorubicin (DOX) which expresses mdr 1.
  • DOX doxorubicin
  • the reaction mixture After cooling to a temperature in the region of 20 ° C, the reaction mixture is directly purified by chromatography at atmospheric pressure on 15 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 2 cm in diameter [eluent: acetate ethyl-dichloromethane (20-80 by volume)] by collecting 10 cm 3 fractions. The fractions containing only the sought products are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C for 2 hours.
  • the crude reaction mixture is purified by preparative chromatography on a thin layer of silica [3 Merck preparative plates, Kieselgel 60F254; 0.25 mm thick; direct deposition of the reaction mixture in solution in dichloromethane; eluent: ethyl acetate-dichloromethane mixture (20-80 by volume)].
  • the reaction mixture is stirred for 10 minutes at -35 ° C, then for 30 minutes at a temperature in the region of 0 ° C. After the reaction mixture has cooled to a temperature in the region of -35 ° C., 0.95 cm3 of pyridine are added successively and then 0.50 cm3 of trifluoromethanesulfonic anhydride is added dropwise.
  • the reaction mixture is stirred for 10 minutes at -35 ° C, for 30 minutes at a temperature in the region of 0 ° C, and for 16 hours at a temperature in the region of 20 ° C. After cooling to a temperature in the region of -10 ° C., 7 cm 3 of distilled water are added.
  • Pathological conditions include abnormal cell proliferation of malignant or non-malignant cells of various tissues and / or organs, including, but not limited to, muscle, bone or conjunctival tissue, skin, brain, lungs, sexual organs, the lymphatic or renal systems, the mammary or blood cells, the liver, the digestive system, the pancreas and the thyroid or adrenal glands.
  • pathological conditions may also include psoriasis, solid tumors, ovarian, breast, brain, prostate, colon, stomach, kidney or testicular cancer, Kaposi's sarcoma, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, neuroblastoma, Wilms tumor, Hodgkin's disease, melanomas, multiple myelomas, chronic lymphocytic leukemias, acute or chronic granulocytic lymphomas.
  • the new products according to the invention are particularly useful for the treatment of ovarian cancer.
  • the products according to the invention can be used to prevent or delay the onset or recurrence of pathological conditions or to treat these pathological conditions.
  • the products according to the invention can be administered to a patient in different forms adapted to the chosen route of administration which, preferably, is the parenteral route.
  • Parenteral administration includes intravenous, intraperitoneal, intramuscular or subcutaneous administration.
  • More particularly preferred is intraperitoneal or intravenous administration.
  • the present invention also includes pharmaceutical compositions which contain at least one product of general formula (I) in a sufficient amount suitable for use in human or veterinary therapy.
  • the compositions can be prepared according to the usual methods using one or more pharmaceutically acceptable adjuvants, carriers or excipients. Suitable carriers include diluents, sterile aqueous media and various non-toxic solvents.
  • Suitable carriers include diluents, sterile aqueous media and various non-toxic solvents.
  • the compositions are in the form of aqueous solutions or suspensions, injectable solutions which may contain emulsifying agents, dyes, preservatives or stabilizers.
  • adjuvants or excipients can be determined by the solubility and chemical properties of the product, the particular mode of administration and good pharmaceutical practices.
  • aqueous or non-aqueous sterile solutions or suspensions are used.
  • non-aqueous solutions or suspensions can be used natural vegetable oils such as olive oil, sesame oil or paraffin oil or injectable organic esters such as ethyl oleate .
  • the sterile aqueous solutions can consist of a solution of a pharmaceutically acceptable salt dissolved in water.
  • the aqueous solutions are suitable for intravenous administration as long as the pH is suitably adjusted and the isotonicity is achieved, for example, by a sufficient amount of sodium chloride or glucose. Sterilization can be carried out by heating or by any other means which does not alter the composition.
  • compositions can contain at least 0.01% of therapeutically active product.
  • the amount of active product in a composition is such that a a suitable dosage can be prescribed.
  • the compositions are prepared in such a way that a unit dose contains from 0.01 to 1000 mg approximately of active product for parenteral administration.
  • Therapeutic treatment can be carried out concurrently with other therapeutic treatments including antineoplastic drugs, monoclonal antibodies, immunological therapies or radiotherapies or modifiers of biological responses.
  • Response modifiers include, but are not limited to, lymphokines and cytokines such as interleukins, interferons ( ⁇ , ⁇ or ⁇ ) and TNF.
  • chemotherapeutic agents useful in the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation include, but are not limited to, alkylating agents such as nitrogen mustards such as mechloretamine, cyclophosphamide, melphalan and chlorambucil, alkyl sulfonates such as busulfan, nitrosoureas such as carmustine, lomustine, semustin and streptozocin, triazenes such as dacarbazine, antimetabolites such as folic acid analogs such as methotrexate, pyrimidine analogs such as fluorouracil and cytarabine, purine analogs like mercaptopurine and thioguanine, natural products like vinca alkaloids like vinblastine, vincristine and vendesine, epipodophyllotoxins like etoposide and teniposide, antibiotics like dactinomycin , daunorubicin, doxorubicin, bleomycin,
  • the doses used to implement the methods according to the invention are those which allow a prophylactic treatment or a maximum therapeutic response.
  • the doses vary according to the form of administration, the particular product selected and the specific characteristics of the subject to be treated. In general, the doses are those which are therapeutically effective for the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation.
  • the products according to the invention can be administered as often as necessary to achieve the desired therapeutic effect. Some patients may respond quickly to relatively large or low doses and may require low or no maintenance doses. Generally low doses will be used at the start of treatment and, if necessary, increasing doses will be administered until an optimum effect is obtained. For other patients it may be necessary to administer maintenance doses 1 to 8 times a day, preferably 1 to 4 times, depending on the physiological needs of the patient concerned. It is also possible that for some patients it is necessary to use only one or two daily administrations. In humans, the doses are generally between 0.01 and
  • the doses will generally be between 0.1 and 100 mg / kg and, preferably between 0.5 and 50 mg / kg and, even more specifically between 1 and 10 mg / kg.
  • the doses are generally between 0.1 and 50 mg / kg and, preferably between 0.1 and 5 mg / kg and, even more specifically between 1 and 2 mg / kg. It is understood that, in order to choose the most appropriate dosage, the route of administration, the patient's weight, his general state of health, his age and all the factors which may influence the effectiveness of the treatment must be taken into account. .
  • Example 2 40 mg of the product obtained in Example 1 are dissolved in 1 cm 3 of Emulphor EL 620 and 1 cm 3 of ethanol then the solution is diluted by adding 18 cm 3 of physiological saline.
  • composition is administered by infusion for 1 hour by introduction into physiological saline.

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Abstract

Nouveaux taxoïdes de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un radical benzoyle éventuellement substitué ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle éventuellement substitué ou hétérocyclyle, R3 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, phényle, naphtyle ou hétérocyclique aromatique. Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables.

Description

TAXOIDES, LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
Laprésenteinventionconcernedenouveauxtaxoïdesdeformulegénérale:
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
- X représente un atome d'oxygène ou de soufre,
- Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale :
RjNH O
OH dans laquelle : Ri représente un radical benzoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, thénoyle ou furoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente : - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone), cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - un radical phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons choisi de préférence parmi les radicaux furyle et thiényle, - ou un radical hétérocyclyle saturé contenant 4 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone,
R3 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes carbone, phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoyl- amino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoyl-carbamoyle, cyano, nitro, trifluorométhoxy et trifluoro-méthyle, ou un hétérocycle aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, aryles, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoyl¬ carbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoxycarbonyle, étant entendu que, dans les substituants des radicaux phényle, α- ou β-naphtyle et hétérocyclyles aromatiques, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles.
De préférence les radicaux aryles pouvant être représentés par R3 sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou β-naphtyles.
De préférence les radicaux hétérocycliques pouvant être représentés par R3 sont des radicaux hétérocycliques aromatiques ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone.
Plus particulièrement, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle Rj représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore) et les radicaux alcoyles (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino), alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) ou trifluorométhyle ou un radical furyle-2 ou -3, thiényle-2 ou -3 ou thiazolyle-2, -4 ou -5. Plus particulièrement encore, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert- butyle et R3 représente un radical isobutyle, isobutényle, butényle, cyclohexyle, phényle, furyle-2, furyle-3, thiényle-2, thiényle-3, thiazolyle-2, thiazolyle-4 ou thiazolyle-5.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un dérivé carbonylé ou thiocarbonylé, qui permet de former un carbonate ou un thiocarbonate, de formule générale :
Xι -C(=X)-X2 (III) dans laquelle X est défini comme précédemment, Xj représente un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou un radical imidazolyl-1 et X2 représente un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou un radical imidazolyl-1 ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, sur un produit de formule générale :
Figure imgf000006_0001
OCOC6H5 dans laquelle Z\ représente un atome d'hydrogène, un groupement protecteur de la fonction hydroxy ou un radical de formule générale :
R,
N 4 O
(V)
O-R. dans laquelle Rj et R3 sont définis comme précédemment, ou bien R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, ou bien R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle, pour obtenir un produit de formule générale :
Figure imgf000007_0001
OCOC6H5 suivi éventuellement du remplacement des groupements protecteurs R5 et/ou R4 et
R5 portés ou représentés par Z\ par des atomes d'hydrogène.
Lorsque Z\ représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, celui-ci est de préférence un radical trialcoylsilyle tel que triéthylsilyle. Lorsque Z représente un radical de formule générale (V), de préférence, R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy ou bien R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons.
Lorsque R4 représente un atome d'hydrogène, R5 représente de préférence un radical méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, β-triméthylsilyléthoxyméthyle, benzyloxycarbonyle ou tétrahydro- pyrannyle.
Lorsque R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle, celui-ci est de préférence un cycle oxazolidine éventuellement mono-substitué ou gem-disubstitué en position -2.
Les agents réactifs qui permettent de préparer un carbonate ou un thiocarbonate à partir d'un α-céto-alcool sont généralement choisis parmi le
N-carbonyldiimidazole, le N-thiocarbonyldiimidazole, le phosgène, le thiophosgène, les chloro ormiates d'alcoyle et les chlorothiof ormiates d'alcoyle. Selon les conditions de mise en réaction du produit de formule générale (III) avec le produit de formule générale (IV), il est possible de passer intermédiairement par un produit de formule générale :
Figure imgf000008_0001
OCOC6H5 dans laquelle X, X2 et Z\ sont définis comme précédemment
Généralement, le produit de formule générale (VI) est obtenu par action du produit de formule générale (III) sur le produit de formule générale (IV) en opérant à une température supérieure à 80°C dans un solvant organique choisi de préférence parmi les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène ou les xylènes et les éthers tels que l'éther éthylique, l'éther diisopropylique ou le tétrahydrofuranne éventuellement en présence d'un agent de condensation choisi de préférence parmi les aminés tertiaires telles que la triéthylamine, la diméthylaniline, la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine. Il peut être avantageux d'activer la fonction hydroxy en position 10 du produit de formule générale (IV) sous forme d'un alcoolate de métal alcalin qui peut être obtenu par action d'un dérivé organométallique tel qu'un alcoylure métallique comme le butyllithium, un halogénure d'alcoylmagnésium ou un amidure tel que le diisopropylamidure de lithium. Généralement, le produit de formule générale (VII) est obtenu en opérant à une température inférieure à 80°C en l'absence d'agent de condensation. Le produit de formule générale (VI) est alors obtenu par chauffage du produit de formule générale (VII) à une température supérieure à 80°C en présence d'un agent de condensation tel que défini ci-dessus. Le remplacement des groupements protecteurs R5 et/ou R4 et R5 portés ou représentés par Z\ par des atomes d'hydrogène peut être effectué, selon leur nature de la manière suivante :
1) lorsque Z\ représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy ou un radical de formule générale (V) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène s'effectue au moyen d'un acide minéral ou organique utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température comprise entre -10 et 60°C ou par hydrogénation catalytique ou par action d'un complexe acide fluorhydrique-triéthylamine ou acide fluorhydrique- pyridine.
2) lorsque Z\ représente un radical de formule générale (V) dans laquelle R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et plus particulièrement un cycle oxazolidine de formule générale :
Figure imgf000009_0001
R6 R-, dans laquelle W\ est défini comme précédemment, Rβ et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R5 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle et R7 représente un atome d'hydrogène, ou bien R$ et R7 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, le remplacement du groupement protecteur formé par R$ et R7 par des atomes d'hydrogène peut être effectué, selon les significations de W\, R$ et R7, de la manière suivante : a) lorsque Ri représente un radical tert-butoxycarbonyle, R et R7, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical aralcoyle (benzyle) ou aryle (phényle), ou bien R représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle, et R7 représente un atome d'hydrogène, ou bien R et R7 forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, le traitement de l'ester de formule générale (VI) par un acide minéral ou organique éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool conduit au produit de formule générale :
Figure imgf000010_0001
OCOC6H5 dans laquelle X et R3 sont définis comme précédemment, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle, de chlorure de f uroyle ou d'un produit de formule générale : R2-O-CO-Y (X) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et Y représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R2 ou -O-CO-O-R2, pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (H). De préférence, le produit de formule générale (VI) est traité par l'acide formique à une température voisine de 20°C.
De préférence, l'acylation du produit de formule générale (IX) au moyen d'un chlorure de benzoyle dans lequel le radical phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle, de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale (X) est effectuée dans un solvant organique inerte choisi parmi les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle et les hydrocarbures aliphatiques halogènes tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou organique telle que la triéthylamine. La réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence voisine de 20°C. b) lorsque Rj représente un radical benzoyle éventuellement substitué, thénoyle ou furoyle ou un radical R2O-CO- dans lequel R2 est défini comme précédemment, Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et R7 représente un atome d'hydrogène, le remplacement du groupement protecteur formé par Rg et R7 par des atomes d'hydrogène s'effectue en présence d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide méthanesulfonique, acide trifluoro- méthanesulfonique, acide p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélange en quantité stoechiométrique ou catalytique, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 60°C, de préférence entre 15 et 30°C.
Le produit de formule générale (IV) peut être obtenu par action d'un dérivé de l'acide trifluorométhanesulfonique tel que l'anhydride, le fluorure d'acide ou le N-phényl trifluorométhanesulfonimide sur un taxoïde de formule générale :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle Z est défini comme précédemment Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique inerte
(hydrocarbures aliphatiques éventuellement halogènes, hydrocarbures aromatiques) en présence d'une base organique telle qu'une aminé tertiaire aliphatique (triéthylamine) ou la pyridine à une température comprise entre -50 et +20 °C.
Les produits de formule générale (XI) dans laquelle Z\ représente un radical de formule générale (V) peuvent être obtenus selon les procédés décrits plus particulièrement dans les demandes internationales PCT WO 92/09589 et
WO 93/16060.
Le produit de formule générale (XI) dans laquelle Z\ représente un atome d'hydrogène est la désacétyl-10 baccatine m. Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) peuvent aussi être obtenus par action d'un dérivé carbonylé ou thiocarbonylé de formule générale (lu) sur un produit de formule générale :
Figure imgf000011_0002
OCOC6H5 dans laquelle Z\ est défini comme précédemment dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générale (III) sur un produit de formule générale (IV) en passant éventuellement par rintermédiaire d'un produit de formule générale :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle X, X2 et Z\ sont définis comme précédemment, suivi éventuellement du remplacement des groupements protecteurs R5 et/ou R4 et R5 portés ou représentés par Zj par des atomes d'hydrogène.
Les produits de formule générale (XII) peuvent être obtenus par traitement en milieu basique d'un taxoïde de formule générale (IV) dans laquelle Z\ est défini comme précédemment
Généralement le procédé est mis en oeuvre dans un solvant organique basique seul ou en mélange choisi parmi la pyridine, les pyridines substituées par un ou plusieurs radicaux alcoyles ou la quinoléine à une température comprise entre 30 et 80°C. Il est particulièrement avantageux d'opérer dans la pyridine.
Le remplacement des groupements protecteurs R5 et/ou R4 et R5 portés ou représentés par Zj par des atomes d'hydrogène peut être effectué dans les conditions décrites précédemment
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) peuvent aussi être obtenus par esrtérification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène au moyen d'un acide de formule générale /
Figure imgf000012_0002
dans laquelle Ri , R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment, ou d'un dérivé de cet acide, suivi du remplacement des groupements protecteurs R5 et/ou R4 et R5 par des atomes d'hydrogène dans les conditions décrites précédemment
L'estérification au moyen d'un acide de formule générale (XIV) peut être effectuée en présence d'un agent de condensation (carbodiimide, carbonate réactif) et d'un agent d'activation (aminopyridines) dans un solvant organique (éther, ester, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre -10 et 90°C.
L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (XIV) sous forme d'anhydride en opérant en présence d'un agent d'activation (aminopyridines) dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 90°C.
L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (XIV) sous forme d'halogénure ou sous forme d'anhydride avec un acide aliphatique ou aromatique, éventuellement préparé in situ, en présence d'une base (aminé aliphatique tertiaire) en opérant dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 80°C. Les nouveaux produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre des procédés selon l'invention peuvent être purifiés selon les méthodes connues telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés biologiques remarquables. In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuline extraite de cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, ZQ, 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtubules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., C.R. Acad. Sci., 222, série II, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) se sont montrés au moins aussi actifs que le Taxol® et le Taxotère®.
In vivo, les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) se sont montrés actifs chez la souris greffée par le mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg par voie intrapéritonéale, ainsi que sur d'autres tumeurs liquides ou solides. Les nouveaux produits ont des propriétés anti-tumorales et plus particulièrement une activité sur les tumeurs qui sont résistantes au Taxol® ou au Taxotère®. De telles tumeurs comprennent les tumeurs du colon qui ont une expression élevée du gène mdr 1 (gène de la multi-drug résistance). La multi-drug résistance est un terme habituel se rapportant à la résistance d'une tumeur à différents produits de structures et de mécanismes d'action différents. Les taxoïdes sont généralement connus pour être fortement reconnus par des tumeurs expérimentales telles que P388/DOX, une lignée cellulaire sélectionnée pour sa résistance à la doxorubicine (DOX) qui exprime mdr 1. L'exemple suivant illustre la présente invention.
E2ŒMELE
Une solution de 100 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ.lOβ trifluorométhanesulfonate-7β taxène-11 yle-13α et 72 mg de carbonyl-l,r-diimidazole dans 1,5 cm3 de toluène anhydre est chauffée, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 60°C pendant 3 heures. Après refroidissement jusqu'à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est directement purifié par chromatographie à pression atmosphérique sur 15 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant : acétate d'éthyle-dichlorométhane (20-80 en volumes)] en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que les produits cherchés sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 95 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy~4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ (imidazolyl-1 carbonyloxy)- lOβ trifluorométhanesulfonate-7β taxène-11 yle-13ct sous forme d'une meringue blanche.
Une solution de 87,6 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthyl- silyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ (imidazolyl-1 carbonyloxy)-10β trifluorométhanesulfonate-7β taxène-11 yle-13α et de 20 mg de N,N'-diméthylamino-4 pyridine dans 2 cm3 de toluène anhydre est chauffée, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 110°C pendant 22 heures. Après refroidissement jusqu'à une température voisine de 20°C, le solvant est évaporé sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi un solide brun que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince de silice [4 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254 ; épaisseur 0,25 mm ; dépôt en solution dans le dichlorométhane ; éluant : mélange acétate d'éthyle-dichlorométhane (10-90 en volumes)]. Après élution de la zone correspondant au produit principal par 50 cm3 d'acétate d'éthyle, filtration sur verre fritte, puis évaporation du solvant sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 46,3 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α carbonyldioxy- 9,10 époxy-5β,20 hydroxy-lβ taxatriène-6,9,11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.
A une solution de 35,6 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α carbonyldioxy- 9,10 époxy-5β,20 hydroxy-lβ taxatriène-6,9,11 yle-13α dans 1 cm3 de dichloro¬ méthane, on ajoute, à une température voisine de 20°C, sous atmosphère inerte d'argon, 0,25 cm3 de complexe acide fluorhydrique-triéthylamine (3HF,Et3N). Après 1 heure d'agitation à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel brut est purifié par chromatographie préparative sur couche mince de silice [3 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254 ; épaisseur 0,25 mm ; dépôt directe du mélange réactionnel en solution dans le dichlorométhane ; éluant : mélange acétate d'éthyle-dichlorométhane (20-80 en volumes)]. Après élution de la zone correspondant au produit principal par 50 cm3 d'acétate d'éthyle, filtration sur verre fritte, puis évaporation du solvant sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 25,1 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 ρropionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α carbonyldioxy-9,10 époxy-5β,20 hydroxy-lβ taxatriène-6,9,11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. !H (400 MHz ; CDCI3 . δ en ppm) : 1,22 (s, 3H : CH3) ; 1,30 (s, 3H : CH3) ; 1,40 (s, 9H : C(CH )3) ; 1,65 (s, 3H : CH3) ; 1,80 (s, 3H : CH3) ; 1,88 (s, 1H : OH en 1) ; 2,20 et 2,45 (2 mt, 1H chacun : CH2 en 14) ; 2,34 (s, 3H : COCH3) ; 3,18 (d, J = 5 Hz, 1H : H en 3) ; 3,70 (d large, 1H : OH en 2') ; 4,33 et 4,48 (2 d, J = 8 Hz, 1H chacun : CH2 en 20) ; 4,64 (mt, 1H : H en 2') ; 5,08 (d, J = 6 Hz, 1H : H en 5) ; 5,27 (d large, J,=10 Hz, 1H : H en 3') ; 5,48 (d, J =10 Hz, 1H : CONH) ; 5,92 (d, J = 5 Hz, 1H : H en 2) ; 6,01 (dd, J = 10 et 6 Hz, 1H : H en 6) ; 6,15 (t large, J = 9 Hz, 1H : H en 13) ; 6,32 (d, J = 10 Hz, 1H : H en 7) ; de 7,30 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3") ; 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,65 (t, J = 7,5 Hz, 1H : OCOC6H5 H en para) ; 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho). Le tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate- (2R.3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α éρoxy-5β,20 dihydroxy-lβ.lOβ trifluoro- méthanesulfonate-7β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :
A une suspension de 1,1 g de tert-butoxycarbonylamino-3 ρhényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7β,10β taxène-11 yle-13α et une spatule de tamis moléculaire 4 Â activé dans 10 cm3 de dichlorométhane anhydre et 0,485 cm3 de pyridine anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de -35°C, on ajoute goutte à goutte 0,30 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique. Le mélange réactionnel est agité pendant 10 minutes à -35°C, puis pendant 30 minutes à une température voisine de 0°C. Après refroidissement du mélange réactionnel à une température au voisinage de -35°C, on ajoute successivement 0,95 cm3 de pyridine puis goutte à goutte 0,50 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique. Le mélange réactionnel est agité 10 minutes à -35°C, pendant 30 minutes à une température voisine de 0°C, et pendant 16 heures à une température voisine de 20°C. Après refroidissement à une température voisine de -10°C, on ajoute 7 cm3 d'eau distillée. Après filtration sur verre fritte garni de Célite, et décantation, la phase aqueuse est extraite par 5 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritte et concentrées sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 2,35 g d'une mousse orangée que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 150 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 4,5 cm de diamètre [éluant : acétate d'éthyle-dichlorométhane (5-95 en volumes)] en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 856 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate- (2R.3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ.lOβ trifluoro- méthanesulfonate-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue jaune pâle.
Le tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate- (2R.3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α éρoxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7β,10β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 12 g de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7β,10β taxène-11 yle-13α (ou Taxotère®) dans 120 cm3 de pyridine anhydre, à une température voisine de 20°C, sous atmosphère inerte d'argon, on ajoute goutte à goutte 5 cm3 de chlorure de triéthylsilyle. Le mélange réactionnel est agité, à une température voisine de 20°C, pendant 4 heures, puis on ajoute goutte à goutte 1 cm3 de chlorure de triéthylsilyle. Après 20 heures à une température voisine de 20°C, on ajoute 60 cm3 d'eau distillée et 180 cm3 de dichlorométhane. Après décantation, la phase organique est lavée par 40 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritte et concentrée sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 23 g d'une meringue beige que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 700 g de silice (0,063- 0,2 mm) contenus dans une colonne de 6 cm de diamètre [éluant : méthanol- dichlorométhane (2-98 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 8,9 g de tert- butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue j aune pâle.
Le tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7β,10β taxène-11 yle-13α peut être préparé dans les conditions décrites dans le brevet européen EP 0336841.
Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjoncufs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.
Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administrations intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée.
Plus particulièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.
La présente invention comprend également les compositions pharmaceu- tiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émulsifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants.
Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.
Pour l'aclrninistration parentérale, on utilise des solutions ou des suspen¬ sions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérilisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.
Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées.
Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti- quement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour administration par voie parentérale.
Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (α, β ou δ) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocorticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et réthynylestradiol, les antioestrogènes comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone. Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières. Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et
200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement.
L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.
EXEMELE
On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.
La composition est administrée par perfusion pendant 1 heure par introduction dans du soluté physiologique.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Nouveaux taxoïdes de formule générale :
Figure imgf000021_0001
dans laquelle : - X représente un atome d'oxygène ou de soufre,
- Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale :
Figure imgf000021_0002
dans laquelle :
Rj représente un radical benzoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, thénoyle ou furoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente : - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone), cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- un radical phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons choisi de préférence parmi les radicaux furyle et thiényle,
- ou un radical hétérocyclyle saturé contenant 4 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone,
R3 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de cerbone, phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl-amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoyl- carbamoyle, cyano, nitro, trifluorométhoxy et trifluoro-méthyle, ou un hétérocycle aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, aryles, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxycartxjnylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoyl¬ carbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoxycarbonyle, étant entendu que, dans les substituants des radicaux phényle, α- ou β-naphtyle et hétérocyclyles aromatiques, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles.
2 - Nouveaux taxoïdes selon la revendication 1 pour lesquels X représente un atome d'oxygène, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R\ représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, dial∞ylamino, acylamino, alcoxycarbonyl¬ amino ou trifluorométhyle ou un radical furyle-2 ou -3, thiényle-2 ou -3 ou thiazolyle-2, -4 ou -5.
3 - Nouveaux taxoïdes selon la revendication 1 pour lesquels X représente un atome d'oxygène, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R^ représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical isobutyle, isobutényle, butényle, cyclohexyle, phényle, furyle-2, furyle-3, thiényle-2, thiényle-3, thiazolyle-2, thiazolyle-4 ou thiazolyle-5.
4 - Procédé de préparation d'un nouveau taxoïde selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé carbonylé ou thiocarbonylé de formule générale : X!-C(=X)-X2 (IID dans laquelle X est défini comme précédemment, Xj représente un atome d'halogène ou un radical imidazolyl-1 et X2 représente un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou un radical imidazolyl-1 ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, sur un produit de formule générale :
Figure imgf000023_0001
OCOC6H5 dans laquelle Z\ représente un atome d'hydrogène, un groupement protecteur de la fonction hydroxy ou un radical de formule générale :
(V)
Figure imgf000023_0002
dans laquelle Rj et R3 sont définis comme précédemment, ou bien R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, ou bien R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle, pour obtenir un produit de formule générale :
Figure imgf000024_0001
suivi éventuellement du remplacement des groupements protecteurs R5 et/ou R4 et R5 portés ou représentés par Zj par des atomes d'hydrogène.
5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'on effectue la réaction dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures aromatiques et les éthers éventuellement en présence d'un agent de condensation choisi parmi les aminés tertiaires à une température comprise entre -40°C et la température de reflux du mélange réactionnel en passant éventuellement par un intermédiaire de formule générale :
Figure imgf000024_0002
dans laquelle X, X2 et Z\ sont définis comme dans la revendication 4.
6 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que le remplacement des groupements protecteurs R5 et/ou R4 et R5 portés par Z\ par des atomes d'hydrogène est effectué de la manière suivante :
1) lorsque Z\ représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy ou un radical de formule générale (V) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène s'effectue au moyen d'un acide minéral ou organique utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température comprise entre -10 et 60°C ou par hydrogénation catalytique ou par action d'un complexe acde fluorhydrique-triéthylamine ou acide fluohydrique-pyridine. 2) lorsque R4 et R5 forment ensemble un cycle oxazolidine de formule générale :
Figure imgf000025_0001
dans laquelle R est défini comme dans l'une des revendications 1 à 3, Ré et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien Rg représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle et R7 représente un atome d'hydrogène, ou bien Rg et R7 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, le remplacement du groupement protecteur formé par Rg et R7 par des atomes d'hydrogène peut être effectué, selon les significations de Rj, Rg et R7, de la manière suivante : a) lorsque Rj représente un radical tert-butoxycarbonyle, Rg et R7, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical aralcoyle ou aryle, ou bien Rg représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle, et R7 représente un atome d'hydrogène, ou bien Rg et R7 forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, le traitement de l'ester de formule générale (VI) par un acide minéral ou organique éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool conduit au produit de formule générale :
Figure imgf000026_0001
OCOC6H5 dans laquelle X et R3 sont définis comme dans l'une des revendications 1 à 3, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle, de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale :
R2-O-CO-Y (X) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et Y représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R2 ou -O-CO-O-R2. pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) b) lorsque Rj représente un radical benzoyle éventuellement substitué, thénoyle ou furoyle ou un radical R2O-CO- dans lequel R2 est défini comme précédemment, Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et R7 représente un atome d'hydrogène, le remplacement du groupement protecteur formé par Rg et R7 par des atomes d'hydrogène s'effectue en présence d'un acide minéral ou organique utilisé seul ou en mélange en quantité stoechiométrique ou catalytique, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 60°C, de préférence entre 15 et 30°C.
7 - Procédé de préparation d'un nouveau taxoïde selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé carbonylé ou thiocarbonylé de formule générale (lu) sur un produit de formule générale :
Figure imgf000027_0001
OCOC6H5 dans laquelle Z\ est défini comme dans la revendication 4 en passant éventuellement par l'intermédiaire d'un produit de formule générale :
Figure imgf000027_0002
OCOC6H5 dans laquelle X, X2 et Z\ sont définis comme précédemment en opérant dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures aromatiques et les éthers éventuellement en présence d'un agent de condensation choisi parmi les aminés tertiaires à une température comprise entre -40°C et la température de reflux du mélange réactionnel, puis remplace les groupements protecteurs en opérant dans les conditions de la revendication 6.
8 - Procédé de préparation d'un nouveau taxoïde selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'on estérifie un produit selon la revendications 1 pour lequel Z représente un atome d'hydrogène au moyen d'un acide de formule générale :
Figure imgf000027_0003
O-R. dans laquelle R\, R3, R4 et R5 sont définis comme dans la revendication 4, ou d'un dérivé de cet acide, suivi du remplacement des groupements protecteurs R5 et/ou R4 et R5 par des atomes d'hydrogène dans les conditions de la revendication 6. 9 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon l'une des revendications 1 à 3 pour lequel Z représente un radical de formule générale (II) en association avec un ou plusieurs produits pharmaceuti¬ quement acceptables qu'ils soient inertes ou pharmacologiquement actifs.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6075140A (en) * 1995-04-28 2000-06-13 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pentacyclic compound

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993002064A1 (fr) * 1991-07-16 1993-02-04 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Nouveau derive de la 7-desacetoxy baccatine iv, sa preparation et son emploi
EP0559019A1 (fr) * 1992-03-06 1993-09-08 INDENA S.p.A. 14-bêta-hydroxy-10-desacetyl-baccatine III et son dérivés comme agents antitumoraux
WO1993021173A1 (fr) * 1992-04-17 1993-10-28 Abbott Laboratories Derives de taxol
WO1994017051A1 (fr) * 1993-01-29 1994-08-04 Florida State University Procede de preparation d'analogues de baccatine iii portant de nouveaux groupes fonctionnels c2 et c4
WO1995011247A1 (fr) * 1993-10-18 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1995013270A1 (fr) * 1993-11-08 1995-05-18 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Nouveaux derives de taxicine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ES2141727T3 (es) * 1991-09-23 2000-04-01 Univ Florida State Derivados de 10-desacetoxitaxol.

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993002064A1 (fr) * 1991-07-16 1993-02-04 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Nouveau derive de la 7-desacetoxy baccatine iv, sa preparation et son emploi
EP0559019A1 (fr) * 1992-03-06 1993-09-08 INDENA S.p.A. 14-bêta-hydroxy-10-desacetyl-baccatine III et son dérivés comme agents antitumoraux
WO1993021173A1 (fr) * 1992-04-17 1993-10-28 Abbott Laboratories Derives de taxol
WO1994017051A1 (fr) * 1993-01-29 1994-08-04 Florida State University Procede de preparation d'analogues de baccatine iii portant de nouveaux groupes fonctionnels c2 et c4
WO1995011247A1 (fr) * 1993-10-18 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1995013270A1 (fr) * 1993-11-08 1995-05-18 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Nouveaux derives de taxicine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6075140A (en) * 1995-04-28 2000-06-13 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pentacyclic compound
US6211363B1 (en) * 1995-04-28 2001-04-03 Daiichi Pharamaceutical Co., Ltd. Pentacyclic compound
US6545151B2 (en) 1995-04-28 2003-04-08 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pentacyclic compound
US6646123B2 (en) 1995-04-28 2003-11-11 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pentacyclic Compound

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